BRPI0620106A2 - composições farmacêuticas que compreendem substáncias antiagregantes plaquetárias combinadas para uso no tratamento e prevenção de eventos vasculares de origem isquêmica - Google Patents

Abstract

COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE COMPREENDEM SUBSTáNCIAS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIAS COMBINADAS PARA. USO NO TRATAMENTO E PREVENçãO DE EVENTOS VASCULARES DE ORIGEM ISQUêMICA A presente invenção se refere à indústria farmacêutica em geral e à indústria farmacêutica produtora de medicamentos para o controle e prevenção de eventosvasculares isquêmicos em particular. Mais especificamente trata-se de uma composição formada pela combinação de substâncias antiagregantes plaquetárias. A composição se caracteriza pelo fato de que a combinação ou associação consiste em uma substância agregante plaquetária selecionada conhecida como clopidogrel e em uma substância antiagregante plaquetária com atividade hipolipemiante conhecida como policonasol, os quais produzem um produto com efeito sinérgico para o tratamento e prevenção de eventos vasculares isquêmicos.

Description

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE COMPREENDEM SUBSTÂNCIAS ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIAS COMBINADAS PARA USO NO TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE EVENTOS VASCULARES DE ORIGEM

ISQUÊMICA

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere à indústria farmacêutica em geral, e em particular à indústria farmacêutica preparadora de medicamentos para o controle de eventos vasculares. Mais especificamente, trata-se de uma composição formada por antiagregantes plaquetários como um inibidor dos receptores plaquetários IIb/IIIa como o clopidogrel e por uma mistura natural de álcoois alifáticos, tais como o policosanol, para o uso farmacológico da composição na prevenção de eventos vasculares de origem isquêmica; a composição produz um produto de combinação com propriedades melhoradas e um efeito sinérgico.

ANTECEDENTES

A causa mais freqüente de isquemia miocardiaca é a aterosclerose das artérias coronárias epicardíacas. A redução destes vasos dá lugar a uma diminuição absoluta da perfusão do miocárdio no estado basal ou limita o aumenta adequado da perfusão quando aumenta a demanda de fluxo.

A cardiopatia isquêmica (CI) é o índice mais confiável de que se dispõe atualmente para se diagnosticar a aterosclerose que é a causa fundamental de morte em pacientes de sexo masculino acima de 35 anos e em todas as pessoas depois dos 45. Ocorre com mais freqüência em homens de raça branca do que em mulheres da mesma raça. A freqüência com que se menciona a mesma nos certificados de óbito é 4,5 vezes mais como causa condicionante do que como causa básica.

Em 2003 foram relatados no México 50 mil casos de enfermidades isquêmicas do coração, sendo a segunda causa de morte em nosso país e a primeira em homens de mais de 60 anos, sendo o fator de risco mais comum para o desenvolvimento de afecções cardíacas a dislipidemia, o diabetes melito e a hipertensão.

As artérias coronárias epicardíacas são uma das principais localizações da doença aterosclerõtica. Pensa-se que os principais fatores de risco de arteriosclerose (elevação dos níveis de LDL plasmático, redução de HDL, cigarros, diabetes melito e hipertensão), alteram as funções normais do endotélio vascular. A disfunção do endotélio vascular e uma interação anormal com os monócitos e plaquetas do sangue conduzem ao acúmulo, sob a íntima, de gordura, células e resíduos anormais (isto é, a placa aterosclerõtica) , que se desenvolvem irregularmente em diferentes segmentos da árvore epicardíaca e que finalmente produzem reduções segmentares da sua seção.

Formação do trombo plaquetário

A formação do trombo plaquetário desempenho um papel central na patogênese das síndromes coronarianas agudas (SCA) incluindo a angina instável (AI), o infarto do miocárdio sem onda Q (IMNQ) e o infarto do miocárdio com onda Q e elevação de ST.

Na formação do trombo plaquetário intervém processos de adesão, ativação e agregação plaquetária. Quando se produz o dano endotelial, começa a adesão das plaquetas circulantes a ligantes da parede vascular lesada, como o colágeno exposto, a vitronectina, o fator von Willebrand e a trombina. A adesão é seguida da ativação plaquetária por múltiplos mecanismos que envolvem diversos agonistas incluindo o colágeno, a trombina, o difosfato de adenosina (ADP), o tromboxano A2, a serotonina, a noradrenalina e a adrenalina, muitos dos quais se encontram a concentrações elevadas no sítio da lesão vascular.

Como conseqüência da ativação, produz-se a desgranulação plaquetária com a liberação de mais ADP, tromboxano A2 e a geração de mais trombina a partir da protrombina circulante. Tudo isso aumenta o grau de ativação plaquetária e recruta um número maior de plaquetas para o sítio do trombo.

A ativação plaquetária induz uma alteração conformacional na plaqueta, o que acarreta a exposição e a ativação dos receptores da GP IIb/IIIa plaquetários armazenados no interior da plaqueta, para a sua superfície;. Uma vez ativado, o receptor IIb/IIIa se une ao fibrinogênio que é o seu ligante primário, as plaquetas se agregam e formam um verdadeiro trombo.

A conversão do fibrinogênio em fibrina por parte da trombina estabilizará finalmente o trombo. A união do fibrinogênio ao receptor IIb/IIIa é o único mediador da agregação plaquetária e é independente dos mecanismos de ativação plaquetária. Por este motivo a união do fibrinogênio ao receptor IIb/IIIa foi denominada a via final comum na formação do trombo plaquetário.

O receptor da GP IIb/IIIa pertence à família das integrinas. É a proteína mais abundante na superfície plaquetária, com 50.000 a 80.000 cópias, além do número que se mantém nas reservas intracelulares. Ele é composto por 2 unidades protéicas: a subunidade a (IIb), constituída por uma cadeia pesada extracelular e por outra cadeia leve com 3 segmentos situados no citoplasma, na membrana celular e no nível extracelular, respectivamente; na membrana celular e no nível extracelular respectivamente; e pela subunidade b (IIIa) formada por uma única cadeia com uma cauda intracitoplasmática, um segmento transmembrana e outro situado fora da célula.

Continua sendo a instabilidade da placa aterosclerótica, complicada com a ruptura e a trombose, o elemento fundamental a ser controlado; para tal fim se dispõe de diversos medicamentos de eficácia comprovada na fase aguda, encontrando-se entre os principais: anticoagulantes e antiagregantes plaquetãrios.

Como se comentou, dentre os medicamentos utilizados como antiagregantes plaquetários é nosso interesse revisar os inibidores dos receptores plaquetários IIb/IIIa e uma mistura natural de álcoois alifáticos como o policosanol que além de ter uma atividade como antiagregante plaquetário foi amplamente utilizado como hipocolesterolemiante.

INIBIDORES DOS RECEPTORES PLAQUETÁRIOS Ilb/IIIa

Os inibidores dos receptores IIb/IIIa são bloqueadores potentes do receptor que medeia a agregação

plaquetária e deste modo bloqueiam a via final comum da formação do trombo plaquetário.

CLOPIDOGREL

O clopidogrel é inativo in vitro e exige uma ativação hepática para exercer os seus efeitos como antiagregante plaquetário. O metabólito ativo inibe seletiva e irreversivelmente a agregação plaquetária induzida pelo ADP, impedindo a união de difosfato de adenosina ao receptor plaquetário. Desta maneira, é alterada a ativação do complexo glicoprotéico GlIb/IIIa. Como este complexo é o receptor mais importante para o fibrinogênio, sua inativação impede a união do fibrinogênio às plaquetas, o que finalmente inibe a agregação plaquetária.

Como o metabólito ativo do clopidogrel modifica de forma irreversível o receptor plaquetário, as plaquetas expostas ao fármaco permanecem alteradas durante o resto da sua vida. O metabólito ativo do clopidogrel também inibe a agregáção plaquetária induzida por outros agonistas. No entanto, não inibe a fosforodiesterase.

O clopidogrel é administrado por via oral. In vitro é inativo e necessita de uma biotransformação que se realiza no fígado para adquirir a sua ativação. Acredita-se que esta ativação seja levada a cabo pelo sistema de isoenzimas pertencente à subfamília CYP IA do citocromo P450. O composto ativo é muito instável e não pôde ser identificado, correspondendo o perfil farmacocinético ao de um metabólito primário inativo, um ácido carboxílico que se supõe constituindo aproximadamente 85% dos metabólitos circulantes no plasma.

A absorção do clopidogrel é de 50% e não é afetada significativamente pelos alimentos. As concentrações plasmáticas máximas do metabólito primário se conseguem uma hora depois da dose de 75 mg. Duas horas depois de uma dose oral, não se detectam mais as concentrações plasmáticas do fármaco inalterado. O clopidogrel e o seu metabólito principal se unem de forma reversível às proteínas plasmáticas (98 e 94% respectivamente). Aproximadamente 50% do clopidogrel marcado radioativamente são eliminados na urina, ao passo que 48% são eliminados nas fezes no decorrer de um período de cinco dias; a meia-vida plasmática é de aproximadamente 8 horas.

Duas horas depois de uma única dose oral, já se observa uma inibição da agregação plaquetária. Com doses repetidas de 75 mg por dia, o máximo de inibição da agregação plaquetária é obtido com 3-7 dias. Em condições de equilíbrio, a agregação plaquetária é inibida em 40-60%. O prolongamento do tempo de hemorragia não é afetado de forma significativa pela idade, a disfunção renal ou o gênero. A agregação plaquetária e o tempo de hemorragia voltam gradualmente ao seu nível basal uns cinco dias depois da interrupção do tratamento.

POLICOSANOL

O policosanol é um produto constituído por uma mistura natural de álcoois alifáticos primários superiores isolados da cera da cana de açúcar. Trata-se de um medicamento que atua inibindo a síntese do colesterol.

O seu efeito principal é o de reduzir a concentração do colesterol total, fundamentalmente às custas do LDL. Também aumenta moderadamente a concentração de HDL, ao passo que o seu efeito sobre os triglicerídeos é discreto. Por este motivo sua indicação como hipocolesterolemiante é em pacientes com hiperlipoproteinemia primárias do tipo II a (elevação dos valores de colesterol e de LDL-C), ou do tipo II b (elevação dos índices de colesterol, LDL-C e triglicerídeos séricos). No entanto, é sempre conveniente recordar que a dieta constitui a base do tratamento hipolipemiante. Por isso, o policosanol deve ser indicado a pacientes que não reduzem os seus índices de LDL-C e colesterol com a dieta e a dieta deve ser mantida durante o tratamento medicamentoso.

Testes em hipercolesterolemia associada a diabetes melito confirmam o critério de que o tratamento com policosanol não interfere no controle glicêmico.

Além do efeito sobre o metabolismo dos lipídios, o policosanol demonstrou que reduz a concentração de tromboxano associada a uma diminuição da agregação plaquetária. Esta ação antiagregante plaquetária foi comprovada em voluntários sãos.

A baixa toxicidade e a eficácia do policosanol foi comprovada em diversos testes pré-clínicos e clínicos.

Resumindo, a formação do trombo plaquetário desempenha um papel central na patogênese das síndromes coronarianas agudas (SCA), incluindo a angina instável

(AI) , o infarto do miocárdio sem onda Q (IMNQ) e o infarto do miocárdio com onda Q e elevação de ST. A instalibidade do trombo plaquetário é o elemento fundamental a ser controlado.

Atualmente uma vasta maioria de pacientes utiliza combinações de medicamentos com a finalidade de reduzir ao mínimo a doença vascular isquêmica, mas as características demográficas da população, o tipo de alimentos ingeridos ricos em carboidratos, as atividades cotidianas e o sedentarismo são fatores de risco silenciosos, que hoje em dia contribuem para a apresentação de eventos vasculares isquêmicos em pacientes acima de 60 anos de idade.

Por este motivo realizamos testes com nossa combinação com o objetivo de avaliar a sinergia dos dois compostos como antiagregantes plaquetários, assim como o efeito hipocolesterolêmico, utilizando-se as menores doses dos ingredientes.

DESCRIÇÃO SUCINTA DA INVENÇÃO

A presente invenção é colocada em prática em composições que compreendem substâncias antiagregantes plaquetárias como um inibidor dos receptores plaquetários IIb/IIIa, como é o clopidogrel e uma mistura natural de álcoois alifáticos, como é o policosanol, para o uso farmacológico da composição na prevenção de eventos vasculares de origem isquêmica; a composição produz um produto de combinação com propriedades melhoradas e um efeito sinérgico.

Em uma das modalidades preferidas, a composição se caracteriza pelo fato de que o medicamento que requer uma dose menor é o policosanol. Em outras modalidades também preferidas o policosanol se encontra presente a uma concentração abaixo de 20 mg de policosanol por unidade de dosagem. Também se pôde constatar a partir de diversos testes que o policosanol também podia se encontra presente a uma concentração de 10 mg por unidade de dosagem, dando resultados muito bons.

No que diz respeito ao clopidogrel, em uma das modalidades ele se encontra presente na forma de bissulfato de clopidogrel a uma concentração de 7 5 mg por unidade de dosagem. Além das características da presente invenção, foi determinado o uso das composições já descritas, para o tratamento e a prevenção de eventos vasculares isquêmicos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, realizamos uma composição farmacológica que compreende uma combinação de um inibidor dos receptores plaquetários IIb/IIIa conhecida como clopidogrel e uma mistura natural de álcoois alifáticos conhecida como policosanol, cuja combinação produz um efeito sinérgico como antiagregante plaquetário com doses menores dos ingredientes, assim como um efeito hipocolesterolêmico, sendo mais bem tolerada e apresentando menos efeitos adversos na prevenção de eventos vasculares isquêmicos.

EXEMPLO 1

Realizamos um estudo CLOPOL (clopidogrel contra policosanol) comparativo para avaliar a eficácia e segurança de um inibidor dos receptores plaquetários IIb/IIIa como é o clopidogrel sozinho contra uma mistura natural de álcoois alifáticos como o policosanol sozinho, a fim de avaliar o seu efeito como antiagregante plaquetário e comprovar sua eficácia quando foi utilizado em combinação (clopidogrel/policosanol). O estudo teve 10 dias de duração, foi de duplo cego e foi realizado com 20 voluntários sadios com idades compreendidas entre os 26 e os 40 anos. A ativação plaquetária foi medida por alterações na transmissão de luz do plasma rico me plaquetas estimuladas por um análogo sintético do TXA2, o U46619.

Resultados O U46619 estimulou a agregação das plaquetas, que foi significativamente inibida por clopidogrel de modo dependente de dose em comparação com policosanol sozinho; mas, quando se utilizou em combinação clopidogrel/policosanol produziu-se uma sinergia que reduziu a agregação plaquetária induzida por U46619 em menos tempo e com ausência de efeitos colaterais.

Conclusoes

Os resultado deste trabalho trazem novas evidências que demonstram efeitos antiagregantes com a combinação clopidogrel/policosanol produzindo um efeito sinérgico e reduzindo a possibilidade de efeitos colaterais.

EXEMPLO 2

Realizamos um estudo CLOPOL-I (clopidogrel policosanol) comparativo para avaliar a eficácia e a tolerância de uma combinação que compreendeu um inibidor dos receptores plaquetários IIb/IIIa clopidogrel com uma mistura natural de álcoois alifáticos como o policosanol, comparada com a combinação de um inibidor dos receptores plaquetários como o clopidogrel, e um antiagregante plaquetário como o ácido acetilsalicílico. O estudo foi de 4 semanas, de duplo cego, e incluiu 100 pacientes com fatores de risco para evento vascular isquêmico; os critérios de inclusão foram acima de 4 0 anos de idade, ambos so sexos, tabagismo positivo, obesidade moderada IMC 32-34,9 kg/m2, colesterol total <200, sedentarismo e histórico de transtornos gastrintestinais (doença ácido péptica). Os pacientes foram aleatoriamente separados para receber, o Grupo 1 (n = 50) a combinação de uma vez ao dia de clopidogrel/policosanol, o Grupo 2 (n = 50) clopidogrel/ácido acetilsalicíIico uma vez ao dia.

Resultados.

Os dados demográficos incluíram: idade média 45,6 anos, tabagismo em 96% dos pacientes, IMC médio de 33,1 kg/m2, colesterol total médio 234, sedentarismo em 96% do pacientes e histórico de doença ácido péptica nos 100% dos pacientes incluídos. Dos pacientes que receberam a combinação clopidogre1/policosanei (n = 50), 100% concluíram o estudo, somente em 4% do pacientes se documentaram eventos adversos caracterizados por: evacuações semilíquidas que não justificaram a suspensão da terapia de estudo nem a associação de uma terapia concomitante. No grupo 2 em que os pacientes receberam a combinação clopidogrel/ácido acetilsalicílico, somente 60% concluíram o estudo de investigação, relatando-se em 40% deles eventos adversos caracterizados por dor abdominal (12%), náuseas (16%), e evacuações melênicas (12%).

O grupo que recebeu a combinação de clopidogrel/policosanol teve uma porcentagem de redução dos níveis de colesterol sérico de 35% em relação a visita basal.

Conclusões: Em pacientes com antecedentes de doença ácido péptica que precisam de uma terapia preventiva com antiagregante plaquetário, a combinação de clopidogrel/policosanol é uma excelente alternativa terapêutica.

- Efeito sinérgico como antiagregante plaquetário.

- Reduz significativamente o risco de morte por causa cardiovascular, infarto do miocárdio, icto e isquemia refratária. - Reduz significativamente os níveis de colesterol sérico (implicado na gênese da placa aterosclerótica).

Os benefícios do clopidogrel/policosanol como terapia preventiva na doença vascular isquêmica.

- Os benefícios dos eventos mínimos adversos relatados, com uma excelente tolerância.

- Combinação única de antiagregantes plaquetários e hipocolesterolêmico indicada em pacientes com doença ácido péptica ou naqueles em que é contra-indicada a administração simultânea de ácido acetilsalicílico.

Exemplo 3

Conduzimos um estudo comparativo CLOPOL-II para avaliar a eficácia e tolerância de uma combinação que compreendeu um inibidor de receptores plaquetários IIb/IIIa, o clopidogrel, com uma mistura natural de álcoois alifáticos como o policosanol, comparando a combinação de um inibidor dos receptores plaquetários como o clopidogrel e um antiagregante plaquetário como o ácido acetilsalicílico, em indivíduos com doença arterial coronariana.

O estudo teve 12 semanas de duração, foi de duplo cego, separando-se aleatoriamente em dois grupos de tratamento. 0 Grupo 1 recebeu a combinação clopidogrel/policosanol, o Grupo 2 clopidogrel/ácido acetilsalicílico; estudaram-se 20 pacientes com antecedentes de doença arterial coronariana (EAC): infarto do miocárdio, angina estável, ou instável, todos eles candidatos para o tratamento antiagregante plaquetário, e que não tinham recebido nenhum fármaco deste tipo 7 dias antes do seu ingresso no estudo. O diagnóstico de cardiopatia isquêmica foi fundamentado no quadro clinico e eletrocardiográfico, assim como por arteriografia coronariana; a cada pacientes foi pedido o consentimento por escrito para participar do estudo.

Resultados

Os dados demográficos para a população do estudo foram: idade média 63,4 anos, para se avaliar a ação de clopidogrel/policosanol contra clopidogrel/ácido

acetilsalicílico, conduziram-se os seguintes testes antes de se iniciar a terapia do estudo (amostra basal) e em cada uma das consultas de acompanhamento, teste de agregação plaquetária induzida com ADP e colágeno, tempo de sangria (normal 3 a 7 minutos) e se determinou a concentração do fibrinogênio plasmático.

Foram incluídos no estudo 20 pacientes com doença arterial coronariana, dos quais 16 chegaram ao final do estudo, as características demográficas foram sexo masculino (80%). O tempo de evolução da doença foi de 3,4 anos. Os antecedentes pessoais patológicos relatados com maior freqüência foram: diabetes melito tipo II (45%), hiperlipidemia (95%) e hipertensão arterial essencial (85%).

Foi observada uma redução progressiva da agregação plaquetária induzida por ADP durante as 12 semanas de observação; a agregação foi de 90,7% a 54,6% no Grupo 1 de tratamento, no Grupo 2 foi de 91,3 % a 55,3 %. A porcentagem de redução da agregação plaquetária a partir da administração da terapia do estudo confirma uma redução considerável nos dois grupos de tratamento, que foi análoga para os dois grupos de tratamento. Os tempos de sangria se prolongamento significativamente de 4,1 a 15,4 no grupo 2, em comparação com o Grupo 1 de 4,3 a 14,6 minutos na 6a. e 12a. semanas respectivamente, o que representou um aumento 2,8 a 2,5 vezes em relação ao valor basal. Na determinação do fibrinogênio plasmático não se observaram modificações significativas durante o tratamento.

Ao todo 4 pacientes (20%) tiveram que ser retirados antes do término do estudo. Os pacientes corresponderam ao Grupo 2 (clopidogrel/ácido acetilsalicllico). Os eventos que motivaram a suspensão foram· náuseas, acidez gástrica e dor abdominal.

Conclusões: Podemos concluir que a combinação clopidogrel/policosanol produz uma redução significativa da agregação plaquetária dependente de ADP similar à de clopidogrel/ácido acetilsalicllico em pacientes com doença arterial coronariana, mas a ausência de eventos adversos de clopidogrel/policosanol demonstrou um excelente perfil de segurança.

Claims (11)

1. Composição.farmacêutica sinérgica caracterizada por compreender uma combinação sinérgica de um inibidor dos receptores plaquetários IIb/IIIa e de uma mistura natural de álcoois alifáticos para a prevenção de eventos vasculares de origem isquêmica.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, que compreende a combinação sinérgica, caracterizada pelo fato de que o inibidor dos receptores plaquetários IIb/IIIa é o clopidogrel e/ou qualquer um de seus sais e uma mistura natural de álcoois alifáticos tais como o policosanol e/ou qualquer um de seus sais.

3. Composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 2, 3 ou 4, caracterizada pelo fato de que o medicamento que exige uma dose menor é o policosanol.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o clopidogrel se encontra na forma de bissulfato de clopidogrel.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o clopidogrel se encontra presente numa concentração de 7 5 mg por unidade de dosagem.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o policosanol se encontra presente a uma concentração abaixo de 20 mg de policosanol por unidade de dosagem.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o policosanol se encontra presente a uma concentração de 10 mg por unidade de dosagem.

8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer um das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que se excluem da formulação ácido acetilsalicilico, dipiridamol, ticlopidina, abciximab, eptifibatida, tirofiban, indobufeno, triflusal ou picotamida.

9. Composicao farmaceutica, de acordo com qualquer um das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que se excluem da formulação inibidores dos receptores plaquetários Ilb/IIIa, tais com: xemilofiban, ordobofiban, sibrafiban, roxifiban, lotrafiban, Iefradafiban.

10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer um das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizada pelo fato de que se excluem da formulação substâncias tais como: inibidores dos receptores da glicoproteína plaquetária Ilb/IIIa, tais como abcximab, epifibatida, tirofiban.

11. Uso da composição da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um medicamento para o tratamento e prevenção de eventos vasculares isquêmicos.