WO2007073131A1 - Composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias antiagregantes plaquetarios combinadas para su uso en el tratamiento y prevención de eventos vasculares de origen isquémico - Google Patents

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platelet
policosanol
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llla
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María Elena GARCIA ARMENTA
Víctor Guillermo ÁLVAREZ OCHOA
Josefina Santos Murillo
Patricia GARCÍA ARMENTA
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention is related to the pharmaceutical industry in general and to the pharmaceutical industry preparing drugs for the control of cardiovascular events. More specifically, it is a composition formed by platelet antiaggregants as an inhibitor of platelet receptors llb / llla, such as clopidogrel and a natural mixture of aliphatic alcohols, such as policosanol, for the pharmacological use of the composition in prevention. of vascular events of ischemic origin; The composition produces a combination product with improved properties and a synergistic effect.
  • the most frequent cause of myocardial ischemia is the atherosclerosis of the epicardial coronary arteries.
  • the reduction of these vessels results in an absolute decrease in myocardial perfusion at baseline or limits the appropriate increase in perfusion when the flow demand increases.
  • Ischemic heart disease (Cl) is the most reliable index currently available to diagnose atherosclerosis, and is the fundamental cause of death in men over 35 years of age and in all people after 45. It is more frequent in white males than in women of the same race. The frequency with which it is mentioned in death certificates is 4.5 times greater as a conditioning cause than as a basic cause.
  • the epicardial coronary arteries one of the main locations of atherosclerotic disease. It is thought that the main risk factors for atherosclerosis (elevation of plasma LDL, decrease in HDL 1 smoking cigarettes, diabetes mellitus and hypertension), alter the normal functions of the vascular endothelium.
  • the dysfunction of the vascular endothelium and an abnormal interaction with the monocytes and platelets of the blood leads to the accumulation under the intimate fat, abnormal cells and wastes (that is, atherosclerotic plaque) that develop irregularly in different segments of the epicardial tree and that finally pro there are segmental reductions in its section.
  • ACS acute coronary syndromes
  • Al unstable angina
  • INNQ myocardial infarction without Q wave
  • ST myocardial infarction with Q wave and elevation of the ST.
  • the platelet thrombus formation involves processes of adhesion, activation and platelet aggregation.
  • endothelial damage occurs, the adhesion of circulating platelets to ligands of the damaged vascular wall begins, such as the exposed collagen, vitronectin, von Willebrand factor and thrombin.
  • Adhesion is followed by platelet activation, by multiple mechanisms that involve several agonists, including collagen, thrombin, adenosine diphosphate (ADP), thromboxane A2, serotonin, norepinephrine and adrenaline, many of which are in high concentrations at the site of the vascular lesion.
  • ADP adenosine diphosphate
  • thromboxane A2 serotonin
  • norepinephrine norepinephrine
  • adrenaline many of which are in high concentrations at the site of the vascular lesion.
  • platelet degranulation occurs, with the release of more ADP, thromboxane A2 and generation of more thrombin from the circulating prothrombin. All of which increases the degree of platelet activation and recruits more platelets to the thrombus scene.
  • the platelet activation induces a conformational change in the platelet, which entails the exposure and activation of the receptors of the GP lib / lla platelets stored inside the platelet, towards its surface. Once activated the llb / llla receptor binds to the fibrinogen that is its primary ligand, the platelets are added and form a true thrombus.
  • the conversion of fibrinogen to fibrin by thrombin will finally stabilize the thrombus.
  • the binding of the fibrinogen to the receptor llb / llla is the only mediator of platelet aggregation and is independent of the mechanisms of platelet activation. Therefore, the binding of the fibrinogen to the llb / llla receptor has been called the common final pathway in thromboplatelet formation.
  • the GP llb / llla receptor belongs to the family of institutions. It is the most abundant protein in the platelet surface, with 50,000 to 80,000 copies, another number is kept in the intracellular reserves. It is composed of 2 protein units: the subunit a (Hb), consisting of an extracellular heavy chain and another light chain with 3 segments located in the cytoplasm, in the cell membrane and at the extracellular level, respectively; and by the subunit b (Illa), formed by a single chain with an intracytoplasmic tail, a transmembrane segment and another located outside the cell.
  • Hb subunit a
  • Illa subunit b
  • the inhibitors of the llb / llla receptors are potent blockers of the receptor that mediates platelet aggregation and thereby blocks the common final pathway of platelet thrombus formation.
  • CLOPIDOGREL Clopidogrel is inactive in vitro and requires hepatic activation to exert its effects as a platelet antiaggregant.
  • the active metabolite selectively and irreversibly inhibits ADP-induced platelet aggregation, preventing the binding of adenosine diphosphate to the platelet receptor. In this way the activation of the glycoprotein complex Gllb / llla is altered.
  • this complex is the most important receptor for fibrinogen, its inactivation prevents the binding of fibrinogen to platelets, finally inhibits platelet aggregation.
  • the active metabolite of clopidogrel irreversibly modifies the platelet receptor, platelets exposed to the drug remain altered for the rest of their lives.
  • the active metabolite of clopidogrel also inhibits platelet aggregation induced by other agonists. However, it does not inhibit phosphodiesterase.
  • Clopidogrel is administered orally. In vitro it is inactive and needs a biotransformation that is performed in the liver to acquire its activation. It is believed that this activation is carried out by the isoenzyme system belonging to the CYP 1A subfamily of the cytochrome P450.
  • the active compound is very labile and could not be identified, so the pharmacokinetic profile corresponds to that of an inactive primary metabolite, a carboxylic acid that accounts for approximately 85% of the circulating metabolites in the plasma.
  • the absorption of clopidogrel is 50% and is not significantly affected by food. Maximum plasma concentrations of the primary metabolite are achieved one hour after the dose of 75 mg.
  • Clopidogrel and its main metabolite bind reversibly to plasma proteins (98 and 94% respectively). Approximately 50% of the radioactively labeled clopidogrel is removed mine in the urine while 46% do so in the stool over a period of five days; The plasma half-life is approximately 8 hours.
  • Policosanol is a product constituted by a natural mixture of higher primary aliphatic alcohols isolated from the sugar cane wax. It is a medicine that acts by inhibiting the synthesis of cholesterol.
  • policosanol has been shown to reduce the concentration of thromboxane associated with a decrease in platelet aggregation. This platelet antiaggregant action has been proven in healthy volunteers.
  • the formation of the platelet thrombus plays a central role in the pathogenesis of acute coronary syndromes (ACS), including unstable angina (Al), myocardial infarction without Q wave (IMNQ) and myocardial infarction with Q wave and ST elevation.
  • ACS acute coronary syndromes
  • Al unstable angina
  • INNQ myocardial infarction without Q wave
  • ST elevation myocardial infarction with Q wave and ST elevation.
  • the instability of the platelet thrombus is the fundamental element to control.
  • a large majority of patients use combinations of medications, with the purpose of minimizing ischemic vascular disease, however the demographic characteristics of the population, the type of carbohydrate-ingested foods, daily activities and sedentary lifestyle are silent risk factors, which today contribute to the presentation of ischemic vascular events in subjects under 60 years of age.
  • the present invention is embodied in compositions comprising platelet antiaggregant substances as an inhibitor of the platelet receptors llb / llla, such as clopidogrel and a natural mixture of aliphatic alcohols, such as policosanol, for the pharmacological use of the composition in Ia prevention of vascular events of ischemic origin;
  • the composition produces a combination product with improved properties and a synergistic effect.
  • the composition is characterized in that the drug that requires a lower dose is Po-cosanol.
  • Policoanol is present in a concentration of less than 20 mg of policosanol per dosage unit. It was also possible to verify, from several tests that Policosanol could also be present in a concentration of 10 mg per dosage unit, giving very good results.
  • clopidog re ⁇ in one of the modalities it is present as clopidogrel bisulfate in a concentration of at a concentration of 75 mg per dosage unit.
  • compositions described above were determined for the treatment and prevention of ischemic vascular events.
  • a pharmacological composition comprising a combination of an inhibitor of the platelet receptors llb / llla known as Clopidogrel and a natural mixture of aliphatic alcohols known as Polico-sanol, whose combination produces a synergistic effect as an antia- Greasy platelet with lower doses of the ingredients as well as a hypocholesterolemic effect, being better tolerated and with less adverse effects in the prevention of ischemic vascular events.
  • U46619 stimulated platelet aggregation, being significantly inhibited by Clopidogrel in a dose-dependent manner compared to policosanol alone; however, when used in combination Clopidogrel / policosanol produced synergy by decreasing platelet aggregation induced by U46619, in less time, and with no side effects.
  • the patients who received the Clopidogrel / Polico-sanol combination (n 50) 100% concluded the study, only in 4% of the subjects were adverse events characterized by: semi-liquid evacuations which did not warrant suspending the study therapy or add concomitant therapy.
  • group 2 who received the Clopidogrel / Acetylsalicylic Acid combination only 60% concluded the research study, reporting in 40% adverse events characterized by abdominal pain (12%), nausea (16%), and melanin evacuations (12 %).
  • ⁇ Synergistic effect as platelet antiaggregant. ⁇ Significantly reduces the risk of cardiovascular death, myocardial infarction, stroke and refractory ischemia. ⁇ Significantly reduces serum cholesterol levels ( involved in the genesis of the atherosclerotic plaque). a The benefits of clopidogrel / policosanol as a preventive therapy in ischemic vascular disease, ⁇ The benefits of the minimum adverse events reported, with excellent tolerance. a Unique combination of platelet and hypocholesterolemic antiaggregants indicated in subjects with peptic acid disease or in those who contraindicate the simultaneous administration of acetylsalicylic acid.
  • Group 2 Clopidogrel / Acetylsalicylic acid, 20 subjects with a history of coronary artery disease (CAD) were studied: myocardial infarction, stable or unstable angina, all of them candidates to receive platelet antiaggregant treatment, and who had not received any drug from this type 7 days before entering the study.
  • CAD coronary artery disease
  • the demographic data for the study population were: average age 63.4 years, to evaluate the action of clopidogrel / Policosanol vs clopidogrel acetylsalicylic acid, the following tests were performed before starting with the study therapy (baseline sample) and in each one of the follow-up consultations, platelet aggregation test induced with ADP and collagen, bleeding time (normal 3 to 7 minutes) and the concentration of plasma fibrinogen was determined.
  • a progressive decrease in platelet aggregation induced by ADP was observed during the 12 weeks of surveillance: the aggregation was from 90.7% to 54.6% in the treatment group 1, in the Group 2 was 91.3% to 55.3%.
  • the percentage reduction of platelet aggregation from the administration of the study therapy confirms a considerable decrease in both treatment groups, which was similar for both treatment groups.
  • Bleeding times were significantly prolonged from 4.1 to 15.4 in group 2, compared to group 1 from 4.3 to 14.6 minutes at the 6th and 12th weeks respectively, which represented an increase of 2.8 to 2.5 times in relation to the baseline value .
  • the determination of plasma fibrinogen no significant changes were observed during treatment.

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Abstract

La presente invención está relacionada con la industria farmacéutica en general y con la industria farmacéutica productora de medicamentos para el control y prevención de eventos vasculares isquémicos en particular. Más específicamente se trata de una composición formada por la combinación de sustancias antiagregantes plaquetarios. La composición se caracteriza en que dicha combinación o asociación consiste de una sustancia seleccionada antiagregante plaquetario conocido como Clopidogrel y una sustancia antiagregante plaquetario con actividad hipolipemiante conocida como Policosanol; los cuales producen un producto con efecto sinérgico para el tratamiento y prevención de eventos vasculares isquémicos.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN SUSTANCIAS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS COMBINADAS PARA SU USO EN EL TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE EVENTOS VASCULARES DE ORIGEN ISQUÉMICO
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención esta relacionada con Ia industria farmacéuti- ca en general y con Ia industria farmacéutica preparadora de medicamentos para el control de eventos cardiovasculares. Más específicamente se trata de una composición formada por antiagregantes plaquetarios como un inhibidor de los receptores plaquetarios llb/llla, como Io es clopidogrel y una mezcla natural de alcoholes alifáticos, como Io es el policosanol, para el uso farmacológico de Ia composición en Ia prevención de eventos vasculares de origen isquémico; Ia composición produce un producto de combinación con propiedades mejoradas y un efecto sinérgico.
ANTECEDENTES
La causa más frecuente de isquemia miocárdica es Ia aterosclerosis de las arterias coronarias epicárdicas. La reducción de estos va- sos da lugar a una disminución absoluta de Ia perfusión del miocardio en estado basal o limita el incremento apropiado de Ia perfusión cuando aumenta Ia demanda de flujo.
La cardiopatía isquémica (Cl) es el índice más confiable de que se dispone en Ia actualidad para diagnosticar Ia aterosclerosis, y es Ia causa fundamental de muerte en varones mayores de 35 años y en todas las personas después de los 45. Resulta más frecuente en varones de raza blanca que en mujeres de Ia misma raza. La frecuencia con que se Ie menciona en los certificados de defunción es 4.5 veces mayor como causa condicionante que como causa básica.
En el 2003 se reportaron en México 50 mil casos de enfermedades Isquémicas del corazón, siendo Ia segunda causa de muerte en nuestro país y Ia primera en hombres de más de 60 años, el factor de riesgo más común para desarrollar afecciones cardíacas es Ia dislipidemia, diabetes mellitus e hipertensión.
Las arterias coronarias epicárdicas una de las principales localiza- ciones de Ia enfermedad aterosclerótica. Se piensa que los principales factores de riesgo de arterosclerosis (elevación de las LDL plasmáticas, descenso de las HDL1 fumar cigarrillos, diabetes mellitus e hipertensión), alteran las funciones normales del endotelio vascular. La disfunción del endotelio vascular y una anormal interacción con los monocitos y plaquetas de Ia sangre conduce a Ia acumulación bajo Ia íntima de grasa, células y desechos anormales (es decir, placa ateroscleróticas) que se desarrollan irregularmente en diferentes segmentos del árbol epicárdico y que finalmente pro- ducen reducciones segmentarias de su sección.
Formación del trombo plaquetario
La formación del trombo plaquetario desempeña un papel central en Ia patogenia de los síndromes coronarios agudos (SCA), incluyendo Ia angina inestable (Al), el infarto del miocardio sin onda Q (IMNQ) y el infarto del miocardio con onda Q y elevación del ST.
En Ia formación del trombo plaquetario intervienen procesos de ad- hesión, activación y agregación plaquetaria. Cuando se produce el daño endotelial, comienza Ia adhesión de las plaquetas circulantes a ligandos de Ia pared vascular dañada, como el colágeno expuesto, Ia vitronectina, el factor von Willebrand y Ia trombina. La adhesión va seguida de Ia activación plaquetaria, por múltiples meca- nismos que involucran a varios agonistas, incluyendo el colágeno, Ia trombina, el difosfato de adenosina (ADP), el tromboxano A2, Ia serotonina, Ia noradrenalina y Ia adrenalina, muchos de los cuales se encuentran en concentraciones elevadas en el sitio de Ia lesión vascular.
Como consecuencia de Ia activación, se produce degranulación plaquetaria, con liberación de más ADP, tromboxano A2 y generación de más trombina a partir de Ia protrombina circulante. Todo Io cual aumenta el grado de activación plaquetaria y recluta mayor número de plaquetas a Ia escena del trombo. La activación plaquetaria induce un cambio conformacional en Ia plaqueta, que conlleva Ia exposición y Ia activación de los receptores de Ia GP lib/llla plaquetarios almacenados en el interior de Ia plaqueta, hacia su superficie. Una vez activado el receptor llb/llla se une al fibrinógeno que es su ligando primario, las plaquetas se agregan y forman un verdadero trombo.
La conversión del fibrinógeno en fibrina por parte de Ia trombina, estabilizará finalmente el trombo. La unión del fibrinógeno al re- ceptor llb/llla es el único mediador de Ia agregación plaquetaria y es independiente de los mecanismos de activación plaquetaria. Por Io tanto, a Ia unión del fibrinógeno al receptor llb/llla se Ie ha llamado Ia vía final común en Ia formación del tromboplaquetario.
El receptor de Ia GP llb/llla pertenece a Ia familia de las in te g riñas . Es Ia proteína más abundante en Ia superficie plaquetaria, con 50 000 a 80 000 copias, otro número se mantiene en las reservas intracelulares. Está compuesto por 2 unidades proteicas: Ia subuni- dad a (Hb), constituida por una cadena pesada extracelular y por otra cadena ligera con 3 segmentos situados en el citoplasma, en Ia membrana celular y en el nivel extraceluar, respectivamente; y por Ia subunidad b (Illa), formada por una única cadena con una cola intracitoplasmática, un segmento transmembrana y otro situado fuera de la célula.
Continúa siendo Ia inestabilidad de Ia placa aterosclerótica compli- cada con ruptura y trombosis, el elemento fundamental a controlar; para Io cual se disponen de varios medicamentos de probada eficacia en Ia fase aguda, entre los principales encontramos: anticoagulantes, y antiagregantes plaquetarios.
Como se comentó, dentro de los medicamentos utilizados como antiagregantes plaquetarios es nuestro interés revisar los inhibidores de los receptores plaquetarios llb/llla, y una mezcla natural de alcoholes alifáticos como el policosanol que además de tener activi- dad como antiagregante plaquetario ha sido ampliamente utilizado como hipocolesterolemiante.
INHIBIDORES DE LOS RECEPTORES PLAQUETARIOS llb/llla Los inhibidores de los receptores llb/llla, son potentes bloqueado- res del receptor que media Ia agregación plaquetaria y de ese modo bloquean Ia vía final común de Ia formación del trombo plaquetario.
CLOPIDOGREL El clopidogrel es inactivo in vitro y requiere una activación hepática para ejercer sus efectos como antiagregante plaquetario. El me- tabolito activo inhibe selectiva- e irreversiblemente Ia agregación plaquetaria inducida por el ADP, impidiendo Ia unión de Ia adenosi- na difosfato al receptor plaquetario. De esta manera Ia activación del complejo glicoproteico Gllb/llla resulta alterada. Como este complejo es el receptor más importante para el fibrinógeno, su inactivación impide Ia unión del fibrinógeno a las plaquetas, Io que finalmente inhibe Ia agregación plaquetaria.
Dado que el metabolito activo dei clopidogrel modifica de forma irreversible el receptor plaquetario, las plaquetas expuestas al fár- maco permanecen alteradas el resto de su vida. El metabolito activo del clopidogrel también inhibe Ia agregación plaquetaria inducida por otros agonistas. Sin embargo, no inhibe Ia fosforodiestera- sa.
El clopidogrel se administra por vía oral. In vitro es inactivo y necesita una biotransformación que se realiza en el hígado para adquirir su activación. Se cree que esta activación se lleva a cabo por el sistema de isoenzimas perteneciente a Ia subfamilia CYP 1A del citocromo P450. El compuesto activo es muy lábil y no ha podi- do ser identificado, por Io que el perfil farmacocinéico corresponde al de un metabolito primario inactivo, un ácido carboxílico que supone aproximadamente el 85% de los metabolitos circulantes en el plasma. La absorción del clopidogrel es del 50% y no es afectada significa- tivamente por los alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas del metabolito primario se consiguen una hora después de Ia dosis de 75 mg. Dos horas después de una dosis oral, ya no son detectables concentraciones plasmáticas del fármaco sin alterar. El clopidogrel y su principal metabolito se unen de forma reversible a las proteínas plasmáticas (98 y 94% respectivamente). Aproximadamente el 50% del clopidogrel marcado radioactivamente se eli- mina en Ia orina mientras que el 46% Io hace en las heces a Io largo de un período de cinco días; Ia semi-vida plasmática es de aproximadamente 8 horas.
Dos horas después de una única dosis oral, ya se observa una inhibición de Ia agregación plaquetaria. Con dosis repetidas de 75 mg por día, el máximo de inhibición de Ia agregación plaquetaria se consigue a los 3-7 días. En condiciones de equilibrio, Ia agregación plaquetaria es inhibida en un 40-60%. La prolongación del tiempo de hemorragia no es afectada de forma significativa por Ia edad, Ia disfunción renal o el género. La agregación plaquetaria y el tiempo de hemorragia vuelven gradualmente a su nivel basal unos cinco días después de Ia discontinuación del tratamiento.
POLICOSANOL
El policosanol es un producto constituido por una mezcla natural de alcoholes alifáticos primarios superiores aislado de Ia cera de Ia caña de azúcar. Se trata de un medicamento que actúa inhibiendo Ia síntesis de colesterol.
Su efecto principal es reducir Ia concentración de colesterol total, fundamentalmente a expensas de Ia LDL. También aumenta moderadamente Ia concentración de HDL, mientras que su efecto sobre los triglicéridos es discreto. Por esto su indicación como hipocoleste- rolemiante es en pacientes con hiperlipoproteinemias primarias del tipo Il a (elevación de los valores de colesterol y las LDL-C) o de tipo II b (elevación de los valores de colesterol, las LDL-C y trigli- céridos séricos). Sin embargo siempre es conveniente recordar que Ia dieta constituye Ia base del tratamiento hipolipemiante. Por tal motivo, el policosanol debe indicarse a pacientes que no reduzcan sus cifras de LDL-C y colesterol con Ia dieta, y Ia dieta debe mantenerse durante el tratamiento medicamentoso.
Estudios en hipercolesterolemia asociada a diabetes mellitus avalan el criterio de que el tratamiento con policosanol no interfiere con el control glicémico.
Además del efecto sobre el metabolismo de los lípidos, el policosanol ha demostrado que reduce Ia concentración de tromboxano asociado a una disminución de Ia agregación plaquetaria. Esta acción antiagregante plaquetaria ha sido comprobada en voluntarios sanos.
La baja toxicidad y Ia eficacia del policosanol ha sido comprobada en diversos estudios preclínicos y clínicos.
Para resumir, Ia formación del trombo plaquetario desempeña un papel central en Ia patogenia de los síndromes coronarios agudos (SCA), incluyendo Ia angina inestable (Al), el infarto del miocardio sin onda Q (IMNQ) y el infarto del miocardio con onda Q y elevación del ST. La inestabilidad del trombo plaquetario, es el elemento fundamental para controlar. En Ia actualidad una basta mayoría de pacientes utilizan combinaciones de medicamentos, con Ia finalidad de reducir al mínimo Ia enfermedad vascular isquémica, sin embargo las características demográficas de Ia población, el tipo de alimentos ingeridos ricos en carbohidratos, las actividades cotidianas y el sedentarismo son factores de riesgo silenciosos, los cuales hoy en día contribuyen a Ia presentación de eventos vasculares isquémicos en sujetos menores de 60 años de edad.
Por esta razón realizamos pruebas con nuestra combinación con el objetivo de evaluar Ia sinergia de ambos compuestos, como antia- gregantes plaquetarios, así como el efecto hipocolesterolemico, utilizando menores dosis de los ingredientes,
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se materializa en composiciones que comprenden sustancias antiagregantes plaquetarios como un inhibidor de los receptores plaquetarios llb/llla, como Io es clopidogrel y una mezcla natural de alcoholes alifáticos, como Io es el policosanol, para el uso farmacológico de Ia composición en Ia prevención de eventos vasculares de origen isquémico; Ia composición produce un producto de combinación con propiedades mejoradas y un efecto sinérgico. En una de las modalidades preferidas, Ia composición se caracteriza porque el medicamento que requiere una dosis menor es el PoIi- cosanol. En otras de las modalidades también preferidas el Polico- sanol se encuentra presente en una concentración menor de 20 mg de policosanol por unidad de dosificación. También se pudo constatar, a partir de varias pruebas que el Policosanol también podía encontrarse presente en una concentración de 10 mg por unidad de dosificación, dando muy buenos resultados.
En Io que respecta al clopidog reí , en una de las modalidades se encuentra presente como bisulfato de clopidogrel en una concentración de en una concentración de 75 mg por unidad de dosificación.
En otra de las facetas de Ia presente invención, se determinó el uso de las composiciones antes descritas, para el tratamiento y prevención de eventos vasculares isquémicos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL INVENTO
De acuerdo a Ia presente invención, realizamos una composición farmacológica que comprende una combinación de un inhibidor de los receptores plaquetarios llb/llla conocida como Clopidogrel y una mezcla natural de alcoholes alifáticos conocida como Polico- sanol, cuya combinación produce un efecto sinérgico como antia- gregante plaquetario con menores dosis de los ingredientes, así como un efecto hipocolesterolemico, siendo mejor tolerada y con menos efectos adversos en Ia prevención de eventos vasculares isquémicos.
EJEMPLO 1:
Realizamos un estudio CLOPOL ( clopidogrel vs policosanol) comparativo para evaluar Ia eficacia y seguridad de un inhibidor de los receptores plaquetarios llb/llla como es el Clopidogrel solo vs una mezcla natural de alcoholes alifáticos como Io es el Policosanol so- lo, a fin de evaluar su efecto como antiagregante plaquetario y comprobar su eficacia cuando se utilizó en combinación (Clopidogrel / Policosanol). El estudio fue de 10 días de duración doble ciego el cual se realizó en 20 voluntarios sanos con edades comprendidas entre los 26 y 40 años. La activación plaquetaria fue me- dida por cambios en Ia transmisión de luz del plasma rico en plaquetas estimuladas por un análogo sintético del TXA2 el U46619.
Resultados
El U46619 estimuló Ia agregación de las plaquetas, siendo signifi- cativamente inhibida por el Clopidogrel de manera dosis dependiente en comparación con policosanol solo; sin embargo cuando se utilizó en combinación Clopidogrel / policosanol produjo sinergia disminuyendo Ia agregación plaquetaria inducida por U46619, en menor tiempo, y con ausencia de efectos colaterales. Conclusiones
Los resultados de este trabajo aportan nuevas evidencias que demuestran efectos antiagregantes con Ia combinación clopidogrel / policosanol produciendo un efecto sinérgico y reduciendo Ia posi- bilidad de efectos colaterales.
EJEMPLO 2:
Realizamos un estudio CLOPOL-I (clopidogrel policosanol) comparativo para evaluar Ia eficacia y tolerancia de una combinación que comprendió un inhibidor de los receptores plaquetarios llb/llla Clopidogrel con una mezcla natural de alcoholes alifáticos como es el Policosanol, comparada con Ia combinación de un inhibidor de los receptores plaquetarios como el Clopidogrel, y un antiagregante plaquetario como el ácido aceti Isal ic í I ico . El estudio fue de 4 se- manas , doble ciego, que incluyo 100 pacientes con factores de riesgo para evento vascular isquémico, los criterios de inclusión fueron mayores de 40 años de edad, ambos sexos, tabaquismo positivo, obesidad moderada IMC32-34.9 kg/m2, colesterol total < 200 sedentarismo y antecedentes de trastornos gastrointestinales (en- fermedad ácido péptica). Los pacientes fueron randomizados para recibir Grupo 1 (n = 50) Ia combinación una vez al día clopidogrel / Policosanol, el Grupo 2 (n = 50) clopidogrel / Ácido acetilsalicílico una vez al día.
Resultados
Los datos demográficos incluyeron: edad promedio 45,6 años, taba- quismo en el 96% de los sujetos, IMC promedio de 33.1 kg/m2, co- lesterol total promedio 234, sedentarismo en el 96% y antecedentes de enfermedad ácido péptica en el 100% de los sujetos enrolados. Los pacientes que recibieron Ia combinación Clopidogrel / Polico- sanol (n = 50) el 100% concluyo el estudio, sólo en el 4% de los sujetos se documentaron eventos adversos caracterizados por: evacuaciones semilíquidas las cuales no ameritaron suspender Ia terapia de estudio ni agregar terapia concomitante. En el grupo 2 que recibieron Ia combinación Clopidogrel / Ácido acetilsalicílico, sólo el 60% concluyo el estudio de investigación, reportándose en el 40% eventos adversos caracterizados por dolor abdominal (12%), nauseas (16%), y evacuaciones melénicas (12%).
El grupo que recibió Ia combinación Clopidogrel / Policosanol tuvo un porcentaje de reducción en los niveles de colesterol sérico de (35%) en relación a visita basal.
Conclusiones; En pacientes con antecedentes de enfermedad ácido péptica que ameriten terapia preventiva con antiagregantes plaquetarios Ia combinación de Clopidogrel / Policosanol es una excelente alternativa terapéutica.
α Efecto sinérgico como antiagregante plaquetario. α Reduce significativamente el riesgo de muerte de causa car- diovascular, infarto al miocardio, ictus e isquemia refractaria. α Reduce significativamente los niveles de colesterol sérico ( implicado en Ia génesis de Ia placa ateroesclerótica). a Los beneficios del clopidogrel / policosanol como terapéutica preventiva en Ia enfermedad vascular isquémica, α Los beneficios de los mínimos eventos adversos reportados, con excelente tolerancia. a Única combinación de antiagregantes plaquetarios e hipoco- lesterolémico indicada en sujetos con enfermedad ácido péptica o en aquellos que se contraindique Ia administración simultanea de ácido acetilsalicílico.
EJEMPLO 3.
Realizamos un estudio comparativo CLOPOL-II para evaluar Ia eficacia y tolerancia de una combinación que comprendió un inhibidor de los receptores plaquetarios llb/llla Clopidogrel, con una mezcla natural de alcoholes al ifáticos como es el Policosanol, comparando Ia combinación de un inhibidor de los receptores plaquetarios como el Clopidogrel, y un antiagregante plaquetario como el ácido acetilsalicílico, en individuos con enfermedad arterial coronaria.
El estudio fue de 12 semanas de duración, doble ciego, aleatoriza- do a dos grupos de tratamiento. Grupo 1 a recibir Ia combinación Clopidogrel / Policosanol. Grupo 2 Clopidogrel / Ácido acetilsalicílico, se estudiaron 20 sujetos con antecedentes de enfermedad arterial coronaria (EAC): infarto del miocardio, angina estable, o in- estable, todos ellos candidatos a recibir tratamiento antiagregante plaquetario, y que no hubieran recibido ningún fármaco de este tipo 7 días antes de su ingreso al estudio. El diagnóstico de cardiopatía isquémica estuvo fundamentado en el cuadro clínico y electrocar- diográfico, así como por arteriografía coronaria; a cada sujeto se Ie pidió su consentimiento por escrito para participar en el estudio.
Resultados
Los datos demográficos para Ia población de estudio fueron: edad promedio 63.4 años, para evaluar Ia acción de clopido- grel/Policosanol vs clopidogrel ácido acetilsalicílico, se practicaron las siguientes pruebas antes de iniciar con Ia terapia de estudio (muestra basal) y en cada una de las consultas de seguimiento, prueba de agregación plaquetaria inducida con ADP y colágena, tiempo de sangrado (normal 3 a 7 minutos) y se determinó Ia concentración de fibrinógeno plasmático.
Se incluyeron en el estudio 20 sujetos con enfermedad arterial coronaria, de los cuales, 16 llegaron al final del estudio, las características demográficas fueron sexo masculino (80%). El tiempo de evolución de Ia enfermedad fue de 3.4 años, los antecedentes per- sonales patológicos reportados con mayor frecuencia fueron: diabetes mellitus tipo Il (45%), hiperlipidemia (95%) e hipertensión arterial esencial (85%).
Se observó una disminución progresiva de Ia agregación plaqueta- ria inducida por ADP durante las 12 semanas de vigilancia: Ia agregación fue de 90.7% a 54.6% en el grupo 1 de tratamiento, en el grupo 2 fue 91.3% a 55.3%. El porcentaje de reducción de Ia agregación plaquetaria a partir de Ia administración de Ia terapia de estudio confirma una disminución considerable en ambos grupos de tratamiento, Ia cual fue similar para ambos grupos de tratamiento.
Los tiempos de sangrado se prolongaron significativamente de 4.1 a 15.4 en el grupo 2, en comparación con el grupo 1 de 4.3 a 14.6 minutos a Ia 6ta y 12da semanas respectivamente, Io que representó un incremento de 2.8 a 2.5 veces en relación al valor basal. La determinación del fibrinógeno plasmático no se observaron modificaciones significativas durante el tratamiento.
En total 4 sujetos (20%) tuvieron que ser retirados antes del término del estudio. Los sujetos correspondieron al Grupo 2 Clopidogrel / ácido acetilsalicílico). Los eventos que motivaron Ia suspensión fueron náuseas, acidez gástrica, y dolor abdominal.
Conclusiones: Podemos concluir que Ia combinación clopidogrel / policosanol produce una reducción significativa de Ia agregación plaquetaria dependiente de ADP similar a clopidogrel / ácido acetil- salicílico en sujetos con enfermedad arterial coronaria, sin embargo Ia ausencia de eventos adversos de clopidogrel / policosanol, demostró un excelente perfil de seguridad.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓNHabiendo descrito Ia presente invención, se considera como nove- dad y, por Io tanto, se relaciona como propiedad Io contenido en las siguientes reivindicaciones:R E I V I N D I C A C I O N E S
1. Composición farmacéutica sinérgica que comprende una combinación sinérgica de un inhibidor de los receptores plaquetarios llb/llla y una mezcla natural de alcoholes alifáticos para Ia prevención de eventos vasculares de origen isquémico.
2. Composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 1 que comprende Ia combinación sinérgica, en Ia cual el inhibidor de los receptores plaquetarios llb/llla es el Clopidogrel y/o cualquiera de sus sales y una mezcla natural de alcoholes alifáticos como el Policosanol y/o cualquiera de sus sales.
3. Una composición farmacéutica en conformidad con las reivindicaciones, 2 y 3 4 en Ia que el medicamento que requiere una dosis menor es el Policosanol.
4. Una composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 2 en Ia que el clopidogrel se encuentra como bisulfato de clopidogrel.
5. Una composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 2 en Ia cual el clopidogrel se encuentra presente en una concentración de 75 mg por unidad de dosificación.
6. Una composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 2 en Ia cual el Pollcosanol se encuentra presente en una concentración menor de 20 mg de policosanol por unidad de dosifi- cación.
7. Una composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 8 en Ia cuál el Policosanol se encuentra presente en una concentración de 10 mg por unidad de dosificación.
8. Composiciones farmacéuticas en conformidad con todas las reivindicaciones anteriores caracterizada porque se excluyen de Ia formulación ácido acetilsalicílico, dipiridamol, ticlopldina, abcixi- mab, eptifibatida , tirof iban , indobufeno, triflusal o picotamida.
9. Composiciones farmacéuticas en conformidad con todas las reivindicaciones anteriores caracterizada por que se excluyen de Ia formulación inhibidores de los receptores plaquetarios llb/llla, tales como: xemilofiban. ordobofiban, sibrafiban, roxifiban, lotrafi- ban, lefradafiban.
10. Composiciones farmacéuticas en conformidad con todas las reivindicaciones anteriores caracterizada por que se excluyan de Ia formulación sustancias tales como: inhibidores de los receptores de Ia glucoproteina plaquetaria llb/llla, tales como: abcixi- mab, epifibatide, tirofiban.
11. El uso de las composiciones de conformidad con Ia reivindicación 2, para el tratamiento y prevención de eventos vasculares isquémicos.
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5663156A (en) * 1992-09-29 1997-09-02 Laboratorios Dalmer Sa Mixture of higher primary aliphatic alcohols, its obtention from sugar cane wax and its pharmaceutical uses
US20040152787A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-05 Unigen Pharmaceuticals, Inc. Polycosanols from ericerus pela wax
WO2005032533A1 (fr) * 2003-10-03 2005-04-14 Les Laboratoires Servier Nouvelle association d'un anti-atherothrombotique et d’un antiagregant plaquettaire
EP1555032A1 (en) * 2002-07-18 2005-07-20 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for treating arteriosclerosis

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5663156A (en) * 1992-09-29 1997-09-02 Laboratorios Dalmer Sa Mixture of higher primary aliphatic alcohols, its obtention from sugar cane wax and its pharmaceutical uses
EP1555032A1 (en) * 2002-07-18 2005-07-20 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for treating arteriosclerosis
US20040152787A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-05 Unigen Pharmaceuticals, Inc. Polycosanols from ericerus pela wax
WO2005032533A1 (fr) * 2003-10-03 2005-04-14 Les Laboratoires Servier Nouvelle association d'un anti-atherothrombotique et d’un antiagregant plaquettaire

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