BRPI0616800A2 - n-[1,3,4]-tiadiazol-2-il-benzeno sulfonamidas, processos para sua preparação e seu uso como produtos farmacêuticos - Google Patents

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BRPI0616800A2
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phenyl
thiadiazol
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Hans Matter
Karl Schoenafinger
Matthias Urmann
Wolfgang Wendler
Hans-Ludwig Schaefer
Eugen Falk
Stfanie Keil
Maike Glien
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Sanofi Aventis
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Abstract

N-[1,3,4]-TIADIAZOL-2-IL-BENZENO SULFONAMIDAS, PROCESSOS PARA SUA PREPARAçãO E SEU USO COMO PRODUTOS FARMACêUTICOS. A presente invenção refere-se a N-[1,3,4]-tiadiazol-2-il-benzeno sulfonam idas e a seus sais fisiologicamente aceitáveis e derivados fisiologicamente funcionais mostrando atividade agonista de PPARdelta e PPAR-gama. m que os radicais são como definidos, e seus sais fisiologicamente aceitáveis e processos para suas preparações. Os compostos são adequados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios de metabolismo de ácido graxo distúrbios de utilização de glicose bem como de distúrbios em que a resistência à insulina está envolvida e desmielinação e outros distúrbios neurodegenerativos do sistema nervoso central e periférico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "N-[1,3,4]-TIADIAZOL-2-IL-BENZENO SULFONAMIDAS, PROCESSOS PARA SUAPREPARAÇÃO E SEU USO COMO PRODUTOS FARMACÊUTICOS".
A invenção refere-se a N-[1,3,4]-tiadiazol-2-il-benzeno sulfona-midas e a seus sais fisiologicamente aceitáveis e derivados fisiologicamentefuncionais mostrando atividade agonista de PPARdelta ou PPARdelta ePPARgama.
Compostos de benzenossulfonamino que se ligam a PPARs sãodescritos no WO 2005/005421. Compostos de sulfonamida compreendendomostrar atividade hipoglicêmica são descritos em Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal (1987), 21(8), 965-8. De WO 97/40017 compos-tos tendo um grupo fenila ligado a heterociclos são conhecidos como modu-ladores de moléculas com unidades de reconhecimento de fosfotirosina.
A invenção é baseada no objetivo de fornecer compostos que15 permitam a modulação terapeuticamente utilizável de metabolismo de lipídeoe/ou carboidrato e sejam desse modo adequados para a prevenção e/outratamento de doenças tais como diabetes tipo 2 e aterosclerose e as diver-sas seqüelas destas. Outro propósito da invenção é tratar desmielinação eoutros distúrbios neurodegenerativos dos sistemas nervosos central e periférico.
Uma série de compostos que modulam a atividade de receptoresde PPA foi descoberta. Os compostos são adequados em particular paraativação de PPARdeIta ou PPARdeIta e PPARgama, entretanto é possívelque a ativação relativa varia dependendo dos compostos específicos.
Os compostos da presente invenção são descritos pela fórmula I:
<formula>formula see original document page 2</formula>em que
η é 0,1,2;
R1 é (C1-C6) alquila, (C0-C6) alquileno (C3-C6) cicloalquila, (C0-C6) alquileno-0-(C1-C6) alquila, (C0-C6) alquileno-0-(C3-C6) cicloalquila,(C0-C6) alquileno-(C6-C14) arila, (C0-C6) alquileno-(C5-Cl5) heteroarila, emque alquila, alquileno, arila, heteroarila e cicloalquila podem ser não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F, Cl, Br, (C1-C6) alquila,0-(C1-C6) alquila, CF3, OCF3, CN, CO-(C1-C6) alquila, COO(C1-C6) alquila,CON((CO-C6) alquileno-H)((C0-C6) alquileno-H), S(O)m (C1-C6) alquila;R2, R3 são independentemente H, halogênio, (C1-C6) alquila, (C0-C4) alqui-leno-O-(C0-C4) alquileno-H, CN1 COO(C1-C6) alquila, CON((CO-C6) alquile-no-H)((C0-C6) alquileno-H), S(0)m(C1-C6) alquila, em que alquila e alquilenosão não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F;
A é (C6-C14) arila ou (C3-C12) heteroarila;
R4, R5 são independentemente H, (C1-C6) alquila, CN, CO-(C1-C6) alquila,COO-(C1-C6) alquila, CON((CO-C6) alquileno-H((C0-C6) alquileno-H),S(0)m(C1-C6) alquila, N((C0-C6) alquileno-H)((C0-C6) alquileno-H), N((C0-C6) alquileno-H)-CO-(C1 -C6) alquila, N((C0-C6) alquileno-H)-CO-(C1-C6)alquila, halogênio, (C0-C6) alquileno-0-(CO-C6) alquileno-H, (C0-C6) alqui-leno-0-(C6-C14) arila, SCF3, S(0)2CF3, N02, em que alquila e alquilenosão não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F;R6, R7, R8 e R9 são independentemente H, (C1-C6) alquila, (C0-C6) alqui-leno-(C3-C6) cicloalquila, (C0-C6) alquileno-(C6-C14) arila, (C0-C6) alquile-no-(C5-C15) heteroarila, (C0-C6) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquila, (C0-C6) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquenila, em que alquila, alquileno e ci-cloalquila são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por halogê-nio, (C1-C6) alquila, (C0-C6) alquileno-O-(C0-C6)-alquileno-H, CF3, OCF3,CN1 CO-(C1-C6) alquila, COO-(C1-C6) alquila, CON((CO-C6)alquileno-H)((C0-C6)alquileno-H), S(0)m(C1-C6) alquila, e em que arila, cicloalquila,heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroarila são não-substituídos oumono-, di- ou trissubstituídos por halogênio, CF3, (C1-C6) alquila e (C0-C4)alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H;m é 0,1,2;
em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantioméricas e mistu-ras em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveis e formastautoméricas,em que
5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e
5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos de
fórmula I, em que
A é (C6-C14) arila ou (C5-C15) heteroarila.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula I, em que um ou mais substituintes têm os seguintes significados:
η é 0, 1;
R1 é (C1-C6) alquila, (C0-C6) alquileno-0-(C1-C6) alquila, (C0-C6)alquileno-(C6-C14) arila, (C3-C6) cicloalquila em que alquila, alquileno e arilasão não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituído por F;
A é (C6-C14) arila, (C5-C6) heteroarila;R2 e R3 são H;
R4 é halogênio, (C1-C4) alquila, 0-(C1-C4) alquila, CN, em que al-quila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituído por F;
é H, halogênio, (C1-C4) alquila, 0-(C1-C4) alquila, S02CH3, emque alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituído por F;R6, R7, R8, R9 um dos substituintes é H, (C1-C6) alquila, (C0-C2) alqui-leno-(C3-C6) cicloalquila, (C0-C2) alquileno-(C6-C10) arila, (C0-C2) alquile-no-(C5-C10) heteroarila, (C0-C2) alquileno-(C3-C10) heterocicloalquila, (C0-C2) alquileno-(C3-C10) heterocicloalquenila, em que alquila, cicloalquila,arila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroarila são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituído por F, Cl, CF3, (C1-C4) alquila e(C0-C4)-alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H;e os outros três dos substituintesR6, R7, R8, R9 é H1
em que
5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e
5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula I, em que um ou mais substituintes têm os seguintes significados:
η é 0, 1;
R1 é (C1-C6) alquila, (C0-C6) alquileno-0-(C1-C6) alquila, (C0-C6)alquileno-(C6-C14) arila, em que alquila, alquileno e arila são não-substituídos ou mono- ou dissubstituídos por F;
A é (C6-C14) arila;
R2 e R3 são H;
R4 é 0-(C1-C4) alquila;
R5 é (C1-C4) alquila, mono-, di- ou trissubstituído por F;
R6, R7, R8, R9 um dos substituintes é (C1-C6) alquila, (C0-C2) alquile-no-(C3-C6) cicloalquila, (C0-C2) alquileno-(C6-C10) arila, (C0-C2) alquileno-(C5-C10) heteroarila, (C0-C2) alquileno-(C3-C10) heterocicloalquila, (C0-C2)alquileno-(C3-C10) heterocicloalquenila, em que alquila, cicloalquila, arila,heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroarila são não-substituídos oumono-, di- ou trissubstituído por F, Cl, CF3, (C1-C4) alquila e (C0-C4)-alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H;e os outros três dos substituintes
R6, R7, R8, R9 são H .
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula I, em que um ou mais substituintes têm os seguintes significados:
η é 0, 1;
R1 é (C1-C6) alquila, ciclopropila, fenila, em que alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituído por F;
A é fenila, naftalina, piridina, tiofeno;
R2 e R3 são H;R4 é F1 Cl1 Br, (C1-C4) alquila, 0-(C1-C4) alquila, CN1 em que alqui-la é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituído por F;
R5 é H, F, Cl, (C1-C4) alquila, 0-(C1-C4) alquila, S02CH3, em quealquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituído por F;
R6 é H, (C1-C4) alquila, (C0-C2) alquileno-(C6-C10) arila, em quealquila, alquileno e arila são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídopor F e (C0-C4)-alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H;
R7, R8, R9 são H,
em que
5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e
5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula I, em que
R1 é (C1-C6) alquila, fenila, (C3-C6) cicloalquila,
em que
5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e
5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula I, em que
R1 é isopropila,
em que
5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e
5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula I, em que
A é fenila,R4 é CF3 e em posição para,
em que
5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e
5 5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula I, em que
η é 1 eA é (C6-C14) arila,
em que
5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e
5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etÍI}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula I, em que
A é fenila, naftila ou piridila,
em que
5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e
5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula I, em que
A é fenila,em que
5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e
5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula I, em que
A é fenila,
R4 está em posição orto e
R5 está em posição para,
em que
5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e
5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula I, em que
A é fenila,
R4 é 0-(C1-C4) alquila e em posição orto,em que
5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamidae
5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula I, em que
R4 é metóxi ou etóxi,
em que
5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e
5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula I, em que
A é fenila,
R4 é metóxi ou etóxi e em posição orto,
em que
5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e
5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula I, em que
A é fenila,
R4 é etóxi e em posição orto.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula I, em que
A é fenila,
R5 é (C1-C4) alquila, mono-, di- ou trissubstituído por F e em posi-ção para.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula I, em que
R5 é CF3.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula I, em que
R6 é (C1-C6) alquila.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula I, em queR7 é H,
em que
5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e
5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostos:N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-4-trifluorometil-benzamida5-terc-Butil-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-4-metil-benzamida
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]ltiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenin-etil}-2,4-dimetóxi-benzamida
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2,6-dimetóxi-nicotinamida
N-{2-[4-(5-!sopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-5-trifluorometóxi-benzamida
{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-amida de ácido 1-metóxi-naftaleno-2-carboxílico
- 4-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida
{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-amida de ácido 3,6-dimetóxi-piridina-2-carboxílico
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metoxi-5-trifluorometil-benzamida
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-5-metil-benzamida
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-3,5-dimetil-benza-mida
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2,6-dimetil-benza-mida
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-4-tri-fluorometóxi-benzamida
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-propóxi-4-trifluorometil-benzamida
2-Etóxi-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-4-trifluoro-metil-benzamida
N-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-benzil]-2-metóxi-5-metil-benza-mida
N-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-benzil]-3,5-dimetil-benzamida
N-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-benzil]-2,6-dimetil-benzamida
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazòl-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-4-metóxi-benza-mida
3-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida
4-Ciano-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida
4-Ciano-N-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-benzil]-benzamidaN-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-benzil]-4-trifluorometil-benza-mida
N-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-benzil]-4-metóxi-benzamida3-Cloro-N-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-benzil]-benzamida
5-Cloro-N-{2-[4-(5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida
N-{2-[4-(5-terc-Butil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-5-cloro-2-metóxi-benzamida
5-Cloro-2-metóxi-N-{2-[4-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida
5-Cloro-2-metóxi-N-{2-[4-(5-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida
2,5-Dicloro-N-{2-[4-(5-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida5-Cloro-2-metil-N-{2-[4-(5-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida
2,5-Dicloro-N42-[4-(5-trifluorometil-[1)3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida
5-Cloro-2-metil-N-{2-[4-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida
N-{2-[4-(5-terc-Butil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2,5-dicloro-benzamida
N-{2-[4-(5-terc-Butil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-5-cloro-2-metil-benzamida
2,5-Dicloro-N-{2-[4-(5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida
5-Cloro-N-{2-[4-(5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metil-benzamida
2,5-Dicloro-N42-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida
5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metil-benzamida
2-lsopropóxi-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-4-trifluorometil-benzamida
2-Etóxi-4-trifluorometil-N-{2-[4-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida
2-Etóxi-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-propil}-4-trifluorometil-benzamida
(R)- 2-Etóxi-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-propil}-4-trifluorometil-benzamida
(S)- 2-Etóxi-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-propil}-4-trifluorometil-benzamida
2-Etóxi-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-butil}-4-trifluorometil-benzamida
(R)-2-Etóxi-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-butil}-4-trifluorometil-benzamida
(S)-2-Etóxi-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-butil}-4-trifluorometil-benzamida
N-{2-[4-(5-Difluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-etóxi-4-trifluorometil-benzamida
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1)3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-(2>2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzamida
{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-amida de ácido 3-bromo-5-metil-tiofeno-2-carboxílico
2-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-4-metanossulfonil-benzamida
2,4-Dicloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida
2,4-Diflúor-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzam ida
2-Fluoro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-4-trifluorometil-benzamida
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-trifluorometóxi-benzamida
2-Etóxi-N-{4-etóxi-2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-butil}-4-trifluorometil-benzamida
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metil-6-trifluorometil-nicotinamida
N-{2-[4-(5-Difluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-etóxi-4-trifluorometil-benzamida
2-Etóxi-N-{3-(4-flúor-fenil)-2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-propil}-4-trifluorometil-benzamida
2-Etóxi-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-2-metil-propil}-4-trifluorometil-benzamida
{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-amida de ácido 3-etóxi-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico
2-Etóxi-N-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-propil}-4-trifluorometil-benzamida
Esta invenção também abrange todas as combinações de as-pectos preferidos da invenção descrita aqui.
Como aqui usado, o termo alquila deve ser entendido no sentidomais amplo significar resíduos de hidrocarboneto saturado que podem serlineares, isto é, de cadeia linear, ou ramificados. Se não de outra maneiradefinido, alquila tem 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos de "-(C1-C8)-alquila" são resíduos alquila contendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de car-bono são metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila ou octila, os n-isômeros de todos estes resíduos, isopropila, isobutila, 1- metilbutila, isopen-tila, neopentila, 2,2 dimetilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, isoexila, sec-butila, terc-butila ou terc-pentila. O termo "-(C0-C8)-alquila" é um resíduo dehidrocarboneto contendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em queo termo "-CO-alquila" é uma ligação covalente. Todas estas afirmações apli-cam-se também ao termo alquileno.
Como aqui usado, o termo alquenila deve ser entendido no sen-tido mais amplo para significar resíduos de hidrocarboneto que têm 1 a 4ligações duplas e podem ser lineares, isto é, de cadeia linear, ou ramifica-dos. Se não de outra maneira definido, alquenila tem 2 a 8 átomos de carbo-no. Exemplos de "-(C2-C8)-alquenila" são resíduos alquenila contendo 2, 3,4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono são, por exemplo vinila, 1-propenila, 2-propenila (= alila), 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 5-hexenila ou 1,3-pentadienila. Todas estas afirmações aplicam-setambém ao termo alquenileno.
Como aqui usado, o termo alquinila deve ser entendido no senti-do mais amplo para significar resíduos de hidrocarboneto, que têm 1 a 4 li-gações triplas e podem ser lineares, isto é, de cadeia linear, ou ramificados.
Se não de outra maneira definido, alquinila tem 2 a 8 átomos de carbono.Exemplos de "-(C2-C8)-alquinila" são resíduos alquinila contendo 2, 3, 4, 5,6, 7 ou 8 átomos de carbono são, por exemplo etinila, 1-propinila, 2-propinila(= propargila) ou 2-butinila. Todas estas afirmações aplicam-se também aotermo alquilideno.
Todas estas afirmações também aplicam-se se um grupo alquilaocorrer como um substituinte em outro resíduo, por exemplo, em um resíduoalquilóxi, um resíduo alquiloxicarbonila ou um resíduo arilalquila.
Se não de outra maneira definido, alquila, alquileno, alquenila,alquenileno, alquinila e alquinileno são não-substituídos ou mono-, di- outrissubstituído independentemente um do outro por grupos adequados taiscomo, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOH, CO-O-(C0-C4) alqui-leno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4) alquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-D-(CO-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C6-C10) arila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C13)cicloalquila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C15)heterociclo, (C0-C4) alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C0-C6)-alquila, O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, 0-(CO-C4) alquileno-(C3-C12)cicloalquila, O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, 0-C0-0-(C1-C4)alquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, O-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, S-(C1-C4)alquila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, SO-(C1-C4)alquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO-(CO-C4) alquile-no-(C3-C15) heterociclo, S02-(C1-C4)alquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO2-(C0-C4) alqui-leno-(C3-C15) heterociclo, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, SO2-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel arila ouanel heterocíclico é não-substituído ou mono- ou dissubstituídos por F, Cl,Br, OH, CF3, N02, CN, 0CF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((CO-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H; N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H)-(C1 -C6)cicloalquila,N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquila,N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alqui-leno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15) hete-rociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4) alquile-no-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4) alqui-leno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel arila ou anel heterocí-clico é não-substituído ou mono- ou dissubstituídos por F, Cl, Br, I, OH, CF3,Ν02, CN, 0CF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, S02-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, SF5, CO-NH2.
O termo cicloalquila deve ser entendido significar ciclo de hidro-carboneto saturado contendo de 3 a 13 átomos de carbono em um anel mo-no- ou bicíclico, fundido, em ponte ou espirocíclico. Exemplos de resíduos dealquila cíclica de (C3-C13)-cicloalquila são resíduos cicloalquila contendo 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de carbono de anel como ciclopropi-la, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclononila, ciclo-decila, cicloundecila ou ciclododecila. O termo cicloalquila também incluigrupos bicíclicos em que qualquer dos anéis cicloalquila acima é fundido aum anel benzeno, por exemplo, indano e 1,2,3,4-tetraidronaftaleno.
O termo cicloalquenila deve ser entendido significar ciclo de hi-drocarboneto insaturado contendo de 3 a 8 átomos de carbono em um anelmono- ou bicíclico, fundido ou em ponte, em que uma, duas ou três ligaçõesduplas não são localizadas dentro de um grupo alquila cíclico em uma talmaneira que um sistema aromático resulte. Exemplos de grupos cicloalque-nila insaturados são ciclopentenila ou cicloexenila, que podem ser ligadaspor meio de qualquer átomo de carbono. O termo cicloalquenila também in-clui grupos bicíclicos em que qualquer dos anéis de cicloalquenila acima éfundido a um anel benzeno, por exemplo, 1,2-diidronaftaleno, 1,4-diidronaftaleno e 1H-indeno.
Se não de outra maneira definido, cicloalquila ou cicloalquenilasão não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente umdo outro por grupos adequados tais como, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3,N02, CN, COOH, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4)alquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-O-(C0-C4) alqui-leno-(C3-C15)heterociclo, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1 -C6)alquileno-H,CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, CON((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (C3-C6)alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-(C0-C6)-alquila, (CO-C4) alquileno-0-(CO-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-C>-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (CO-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, 0-CO-C>-(CO-C4)alquileno-(C6-C10) arila, 0-C0-0-(C1-C4) alquila, O-CO-O-(C0-C4) alquile-no-(C3-C13)cicloalquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C6-C10) arila, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno- (C3-C13)cicloalquila, C>-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alqui-leno- (C3-C15) heterociclo,S-(C1 -C4)alquila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, SO-(C1-C4)alquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO-(CO-C4) alquile-no-(C3-C15) heterociclo, S02-(C1-C4)alquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO2-(C0-C4) alqui-leno-(C3-C15) heterociclo, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, SO2-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel arila ouanel heterocíclico é não-substituído ou mono- ou dissubstituídos por F, Cl,Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H; N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alqui-leno-H, N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H)-(C1 -C6)cicloalquila,N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquila,N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alqui-leno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)hetero-ciclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4) alquile-no-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel arila ou heterocíclico énão-substituído ou mono- ou dissubstituído por F1 Cl, Br, I, OH, CF3, N02,CN1 0CF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H,S02-CH3, COOH, C00-(C1-C6)-alquila, SF5, C0NH2.
O termo "arila" é entendido significar anel de hidrocarboneto a-romático contendo de 6 a 14 átomos de carbono em um anel mono- ou bicí-clico. Exemplos de anéis (C6-C14)-arila são fenila, naftila, por exemplo, 1-naftila e 2-naftila, bifenilila, por exemplo, 2-bifenilila, 3-bifenilila e 4-bifenilila,antrila ou fluorenila. Anéis bifenilila, anel naftila e, em particular, anel fenilasão outras modalidades de anel arila.
O termo heterociclo é entendido significar (heterocicloalquila)saturado, (heterocicloalquenil) parcialmente insaturado ou anéis de hidrocar-boneto de (heteroarila) insaturado contendo de 3 a 15 átomos de carbonoem um anel mono- ou bicíclico, fundido, em ponte ou espirocíclico em que 1a 5 átomos de carbono dos 3 a 15 átomos de carbono de anel são substituí-dos por heteroátomos tal como nitrogênio, oxigênio ou enxofre em que tam-bém os heteroátomos podem ser oxidados, por exemplo, N=O, S=O, S02.Exemplos de heterociclos são acridinila, azaindol (1 H-pirrolopiridinila), aza-benzimidazolila, azaspirodecanila, azepinila, azetidinila, aziridinila, benzimi-dazolila, benzofuranila, diidrobenzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila,benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila,benzisotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromeni-Ia, cinnolinila, decaidrochinolinila, 4,5-diidrooxazolinila, dioxazolila, dioxazini-la, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxolenila, 3,3-dioxo[1,3,4]oxatiazinila, 6H-1,5,2-ditiazinila, diidrofuro[2,3-b]-tetraidrofuranila, furanila, furazanila, imidazolidini-la, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila,isoquinolinil (benzimidazolil), isotiazolila, isotiazolidinila, isotiazolinila, isoxa-zolila, isoxazolinila, isoxazolidinila, 2-isoxazolinila, cetopiperazinila, morfolini-la, naftiridinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2-oxa-tiepanila, 1,2-oxatiolanila, 1,4-oxazepanila, 1,4-oxazepinila, 1,2-oxazinila, 1,3-oxazinila,1,4-oxazinila, oxazolidinila, oxazolinila, oxazolila, oxetanila, oxocanila, fenan-thridinila, fenanthrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxathiinila, fenoxazinila,ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila,pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazo-lila, piridotiazolila, piridiriila, piridil, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolidinonil, pirro-linila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxa-linila, quinuclidinila, tetraidrofuranila, tetrãidroisoquinolinila, tetraidroquinolini-Ia, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidropiridinila, tetraidrotiofenila, te-trazinila, tetrazolila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila,1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, 1,2-tiazinila, 1,3-tiazinila, 1,4-tiazinila, 1,3-tiazolila, tiazolila, tiazolidinila, tiazolinila, tienila, tietanila, tienoti-azolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiomorfolinila, tiofenolila, tiofenila, tio-piranila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolil e xantenila.
Os anéis heterocíclicos são não-substituídos ou mono-, di- outrissubstituído por grupos adequados tais como, por exemplo: F, Cl, Br, I,CF3, N02, CN, COOH, CO-C)-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4) alquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo„ CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1-C6)alquileno-H, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, CON((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (C3-C6)alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-(C0-C6)-alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, 0-C0-0-(C1-C4) alquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C6-C10)arila, 0-C0-N((CQ-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, 0-C0-N((CQ-C4)alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C13)cicloalquila, 0-CO-N((CO-C4) alqui-leno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C15) heterociclo,S-(C1-C4)alquila, S-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, SO-(C1-C4)alquila, SO-(CO-C4) alquile-no-(C3-C13)cicloalquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15) heterociclo, S02-(C1-C4)alquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO2-(C0-C4)alquileno-(C3-C15) heterociclo, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquile-no-(C6-C10)arila, S02-N((CO-C4)alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-H, S02-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel arila ouanel heterocíclico é não-substituído ou mono- ou dissubstituídos por F, Cl,Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H; N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila,N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquila,N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alqui-leno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15) hete-rociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4) alquile-no-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4) alqui-leno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel arila ou heterocíclicoé não-substituído ou mono- ou dissubstituído por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02,CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H,S02-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, SF5, CONH2.
O termo "resíduo-oxo" ou "=0" refere-se a resíduos tais como carbonil (-CO-), nitroso (-N=O), sulfinila (-so- ou sulfonila (-so2-).
Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo.
Átomos de carbono oticamente ativos presentes nos compostosde fórmula I podem independentemente um do outro ter a configuração R ouconfiguração S. Os compostos de fórmula I podem estar presente na formade enantiômeros puros ou diastereômeros puros ou na forma de misturas deenantiômeros e/ou diastereômeros, por exemplo, na forma de racematos. Apresente invenção refere-se a enantiômeros puros e misturas de enantiôme-ros bem como a diastereômeros puros e misturas de diastereômeros. A in-venção compreende misturas de dois ou mais do que dois estereoisômerosda fórmula I e compreende todas as proporções dos estereoisômeros nasmisturas. No caso dos compostos de fórmula I puderem estar presente comoisômeros E ou isômeros Z (ou isômeros eis ou isômetros trans) a invençãorefere-se tanto a isômeros E puros quanto a isômeros Z puros quanto a mis-turas de E/Z em todas as proporções. A invenção também compreende to-das as formas tautoméricas dos compostos de fórmula I.
Diastereômeros, incluindo isômeros E/Z, podem ser separadosnos isômeros individuais, por exemplo, por cromatografia. Racematos po-dem ser separados nos dois enantiômeros por métodos habituais, por e-xemplo, por cromatografia em fases quirais ou por resolução, por exemplo,por cristalização de sais diastereoméricos obtidos com ácidos ou bases oti-camente ativos. Compostos estereoquimicamente uniformes da fórmula Ipodem também ser obtidos empregando materiais de partida estereoquimi-camente uniformes ou usando reações estereosseletivas.
Os compostos da fórmula I podem existir na forma de seus ra-cematos, misturas racêmicas, enantiômeros puros, diastereômeros e mistu-ras de diastereômeros também em suas formas tautoméricas. A presenteinvenção abrange todas estas formas isoméricas e tautoméricas dos com-postos de fórmula I. Estas formas isoméricas podem ser obtidas por méto-dos conhecidos mesmo se não especificamente descritos em alguns casos.
Sais farmaceuticamente aceitáveis são, por que sua solubilidadeem água é maior do que aquela dos compostos iniciais ou básicos, particu-Iarmente adequados por aplicações médicas. Estes sais devem ter um ânionou cátion farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácido farmaceuti-camente aceitáveis adequados dos compostos da invenção são sais de áci-dos inorgânicos tais como ácido clorídrico, hidrobrômico, fosfórico, metafos-fórico, nítrico e sulfúrico, e de ácidos orgânicos tais como, por exemplo, áci-do acético, benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfônico, fumárico,glucônico, glicólico, isetiônico, lático, lactobiônico, maléico, málico, metanos-sulfônico, sucínico, p-toluenossulfônico e tartárico. Sais básicos farmaceuti-camente aceitáveis adequados são sais de amônio, sais de metal de álcali(tais como sais de sódio e potássio), sais de metal alcalino terroso (tal comosais de magnésio e cálcio), e sais de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, Iisina ou etilenodiamina.
Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável tais como, porexemplo, trifluoroacetato igualmente fazem parte da estrutura da invençãocomo intermediários úteis para a preparação ou purificação de sais farma-ceuticamente aceitáveis e/ou para uso em aplicações não terapêuticas, porexemplo, in vitro.
O termo "derivado fisiologicamente funcional" usado aqui refere-se a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um composto da fórmulaI da invenção, por exemplo, um éster, que em administração a um mamíferotais como, por exemplo, um ser humano é capaz de formar (diretamente ouindiretamente) um composto da fórmula I ou um metabólito ativo deste.
Derivados fisiologicamente funcionais também incluem pró-fármacos dos compostos da invenção, como descrito, por exemplo, em H.Okada e outro, Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacos po-dem ser metabolizados in vivo para um composto da invenção. Estes pró-fármacos podem em si ser ativos ou não.
Os compostos da invenção podem também existir em váriasformas polimorfas, por exemplo, como formas amorfas e polimorfas cristali-nas. Todas as formas polimorfas dos compostos da invenção fazem parte daestrutura da invenção e são um outro aspecto da invenção .
Todas as referências a "composto(s) de fórmula I" a seguir refe-rem-se a composto(s) da fórmula I como acima descrito, e seus sais, solva-tos e derivados fisiologicamente funcionais como aqui descrito.
Uso
Esta invenção refere-se também ao uso de compostos de fórmu-la I e suas composições farmacêuticas como Iigandos de PPAR. Os Iigandosde PPAR da invenção são adequados como moduladores de atividade dePPAR.
Receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPAR)são fatores de transcrição que podem ser ativados por Iigandos e pertencemà classe de receptores de hormônio nuclear. Existem três isoformas dePPAR, PPARalfa, PPARgama e PPARdeIta (idênticas à PPARbeta), que sãocodificadas por diferentes genes (Receptor ativado por proliferador de pero-xissoma (PPAR): estrutura, mecanismos de ativação e funções diversas:Motojima K., Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77).
Em seres humanos, PPARgama existe em três variantes,PPARgama1, gama2, e gama3, que são o resultado de uso que são oresultado de uso alternativo de promotores e união de mRNA diferencial.PPARs diferenciais têm diferente distribuição de tecido e modulam diferentesfunções fisiológicas. Os PPARs desempenham um papel-chave em váriosaspectos da regulação de um grande número de genes, os produtos decujos genes estão diretamente ou indiretamente crucialmente envolvidos emmetabolismo de lipídeo e carboidrato. Desse modo, por exemplo, o receptorde PPARalfa desempenha uma importante parte na regulação decatabolismo de ácido graxo ou metabolismo de lipoproteína no fígado,enquanto o PPARgama está crucialmente envolvido, por exemplo, naregulação de diferenciação de célula de adipose, além disso, entretanto, OsPPARs estão também envolvidos na regulação de muitos outros processosfisiológicos, incluindo aqueles que não estão diretamente ligados com ometabolismo de carboidrato ou lipídeo. A atividade de PPARs diferenciaispode ser modulada por vários ácidos graxos, derivados de ácido graxo ecompostos sintéticos em extensões variáveis. Para revisões relevantessobre as funções, efeitos fisiológicos e patofisiologia, veja: Berger, J. e outro,Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, Τ. e outro, J. Med. Chem.,2000, 43 (4), 527-550; Kliewer, S. e outro, Recent Prog Horm Res., 2001, 56,239-63; Moller, D.E. E Berger, J.P., Int J Obes Relat Metab Disord., 2003, 27Supl. 3, 17-21; Ram, V.J., Drugs Todia, 2003, 39(8),609-32).
Entre as três isoformas de PPAR as funções fisiológicas dePPARdeIta permaneceram por muito tempo um enigma. O primeiro papelfarmacológico proposto para PPARdeIta foi a regulação de homeostase decolesterol. Foi mostrado que o ligando de PPARdeIta pouco seletivo L-165041 eleva o colesterol de plasma em um modelo de animal diabético(Berger J. e outro, J. Biol. Chem., 1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M.D. eoutro, FEBS Lett., 2000, 473(3), 333-336). Em macacos obesos resistentes àinsulina, o ligando de PPARdeIta potente e seletivo GW501516 eleva o co-lesterol HDL, diminui os níveis de colesterol LDL de plasma, triglicerídeos einsulina (Oliver, W. e outro, Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 5306-5311). Oagonista de PPARdeIta / PPARaIfa YM-16638 significantemene reduz oslipídeos de plasma em macacos resos e cinomolgos (Goto, S. e outro, Br. J.Pharm., 1996, 118, 174-178) e age de uma maneira similar em experiênciasclínicas de duas semanas em voluntários sadios (Shimokawa, T. e outro,Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92). Publicações mais recentes ressaltam queo PPARdeIta é um alvo importante para o tratamento de dislipidemia, resis-tência à insulina, diabetes tipo 2, aterosclerose e síndrome X (Wang1Y-X. eoutro, Cell, 2003, 113, 159-170; Luquet, S. e outro, FASEB J., 2003, 17, 209-226 ; Tanaka, T. e outro, PNAS, 2003, 100, 15924-15929 ; Holst, D. e outro,BioChem. Biophys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. e outro, Mol. Endo-crin., 2003, 17, 2477-2493 ; Lee, C.H. e outro, Science, 2003, 302, 453-457).
Além de suas ações como um regulador do metabolismo de lipí-deo, glicose e colesterol, o PPARdeIta é conhecido desempenhar um papelno desenvolvimento embriônico, implante e formação óssea (Lim, Η. E Dey,S.K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4),137-42; Ding, N.Z. e outro, MolReprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. e outro, J Biol Chem., 2000,275(11), 8126-32).
Numerosas publicações demonstram que PPARdeIta está inici-ando a proliferação e diferenciação de ceratinócitos, o que ressalta seu pa-pel em distúrbios da pele e cicatrização de ferimento (Di-Poi, N. e outro, JEsteróide Biochem Mol Biol., 2003, 85(2-5), 257-65; Tan, N.S. e outro, Am JClin Dermatol., 2003,4(8), 523-30; Wahli1 W., Swiss Med Wkly., 2002, 132(7-8),83-91).
PPARdeIta parece ser significantemente expresso no CNS; en-tretanto muito de sua função neste contexto ainda permanece desconhecido.De interesse singular, entretanto, é a descoberta de que o PPARdeIta foiexpresso em oligodendrócitos de roedor, as maiores células produtoras delipídeo do CNS (J. Granneman, e outro, J. Neurosci. Res., 1998, 51, 563-- 573). Além disso, foi também descoberto que um agonista seletivo dePPARdeIta foi descoberto significantemente aumentar a expressão de genede mielina oligodendroglial e diâmetro da bainha de mielina em culturas decamundongo (I. Saluja e outro, Glia, 2001, 33, 194-204). Desse modo, osativadores de PPARdeIta podem ser de uso para o tratamento de doençasde desmielinação e dismielinação. O uso de agonistas de receptor delta ati-vado por proliferador de peroxissoma para o tratamento de MS e outras do-enças de desmielinação pode ser mostrado como descrito noW02005/097098.
Condições de desmielinação são manifestadas em perda demielina - as camadas densas múltiplas de lipídeos e proteína que cobremmuitas fibras nervosas. Estas camadas são fornecidas por oligodendrógliano sistema nervoso central (CNS), e células Schwann no sistema nervosoperiférico (PNS). Em pacientes com condições de desmielinação, a desmie-linação pode ser irreversível; ela é usualmente acompanhada ou seguida pordegeneração axonal, e freqüentemente por degeneração celular. A desmieli-nação pode ocorrer como um resultado de dano neuronal ou dano à própriamielina - se devido à respostas imunes aberrantes, dano local, isquemia,distúrbios metabólicos, agentes tóxicos, ou infecções virais (Prineas e Mc-Donald, Desmielinação Diseases. Em GreenfieId1S Neuropathology, 6.sup.thed. (Edward Arnold: New York, 1997) 813-811, Beers e Berkow, eds., TheMerck Manual of Diagnosis e Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station,Ν.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483).
A desmielinação central (desmielinação do CNS) ocorre em di-versas condições, freqüentemente de etiologia incerta, que veio a ser co-nhecida como as doenças de desmielinação primária. Destas, a esclerosemúltipla (MS) é a mais predominante. Outras doenças de desmielinação pri-mária incluem adrenoleucodistrofia (ALD), adrenomieloneuropatia, Mielopa-tia vacuolar de AIDS, Mielopatia associada com HTLV, Atrofia ótica hereditá-ria de Leber, Ieucoencefalopatia multifocal progressiva (PML), papencefaliteesclerosante subaguda, Síndrome Guillian-Barre e paraparese espásticotropical. Além disso, existem condições agudas em que a desmielinação po-de ocorrer no CNS, por exemplo, encefalomielite disseminada aguda (A-DEM) e encefalite viral aguda. Além disso, mielite transversa aguda, umasíndrome em que uma transecção do cordão espinhal aguda de causa des-conhecida afeta tanto a substância cinzenta quanto a branca em um ou maissegmentos torácicos adjacentes, pode também resultar em desmielinação.Além disso, distúrbios em que as células gliais formadoras de mielina sãodanificadas incluindo danos do cordão espinhal, neuropatias e dano de ner-vo.
A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I ade-quados para modular a atividade de PPARs, especialmente a atividade dePPARdeIta e PPARalfa. dependndo do perfil de modulação, os compostosde fórmula I são adequados para o tratamento, controle e profilaxia das indi-cações descritas a seguir, e para diversas outras aplicações farmacêuticasligadas a elas (veja, por exemplo, Berger, J., e outro, Annu. Rev. Med., 2002,53, 409-435; Wilson, T. e outro, J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550; Klie-wer, S. e outro, Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Fruchart, J.C. eoutro, 2001, Pharmacological Research, 44(5), 345-52; Kersten, S. e outro,Nature, 2000, 405, 421-424; Torra, I.P. e outro, Curr Opin Lipidol, 2001,12,245-254).
Compostos deste tipo são particularmente adequados para otratamento e/ou prevenção de:
1. - Distúrbios de metabolismo de ácido graxo e distúrbios deutilização de glicose.
- Distúrbios em que a resistência à insulina está envolvida
2. Diabetes melito, especialmente diabetes tipo 2, incluindo a pre-venção das seqüelas associadas com ela.
Aspectos particulares neste contexto sãohiperglicemia,
melhora em resistência à insulina,melhora em tolerância à glicose,proteção das células β-pancreáticasprevenção de distúrbios macro-e microvasculares
3. Dislipidemias e suas seqüelas tais como, por exemplo,aterosclerose, doença cardíaca coronariana, distúrbios cerebrovascularesetc. especialmente aqueles (porém não restrito a eles) que sãocaracterizados por um ou mais dos seguintes fatores:
- concentrações elevadas de triglicerídeo de plasma,concentrações elevadas de triglicerídeo de plasma posprandial,baixas concentrações de colesterol HDLbaixas concentrações de lipoproteína ApoAconcentrações elevadas de colesterol LDL
- pequenas partículas de colesterol LDL densasconcentrações elevadas de lipoproteína ApoB
4. Várias outras condições que podem estar associadas com a sín-drome metabólica, tais como:
obesidade (excesso de peso), incluindo obesidade central
- tromboses, estados hipercoaguláveis e protrombóticos (arterial evenoso)
pressão sangüínea altainsuficiência cardíaca tais como, por exemplo, (porém nãorestrita a elas), após infarto do miocárdio, doença cardíaca hipertensiva oucardiomiopatia
5. Distúrbios ou condições em que reações inflamatórias estão en-volvidas:aterosclerose tais como, por exemplo, (porém não restrita a elas), esclarosecoronariana incluindo angina pectoris ou infarto do miocárdio, acidentevascular cerebralrestenose vascular ou reoclusãodoenças do intestino inflamatórias crônicas tais como, por exemplo, Doençade Crohn e colite ulcerativaasma
lúpus eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatórios tais como, porexemplo, artrite reumatóideoutros estados inflamatórios
6. Distúrbios de ciclo celular ou processos de diferenciação celular:tumores celulares de adiposecarcinomas Iipomatosos tais como, por exemplo, Iipossarcomastumores sólidos e neoplasmas tais como, por exemplo, (porém não restrita aelas), carcinomas do trato gastrointestinal, do fígado, do trato biliar e dopâncreas, tumores endócrinos, carcinomas dos pulmões, dos rins e do tratourinário, do trato genital, carcinomas da próstata etc.distúrbios mieIoproIiferativos agudos e crônicos e Iinfomasangiogênese
7. Desmielinação e outros distúrbios neurodegenerativos dos sistemasnervosos central e periférico incluindo:Doença de AlzheimerEsclerose múltiplaDoença de ParkinsonAdrenoleucodistrofia (ALD)AdrenomieloneuropatiaMielopatia vacuolar de AIDSMielopatia associada com HTLVAtrofia ótica hereditária de LeberLeucoencefalopatia multifocal progressiva (PML)Papencefalite esclerosante subagudaSíndrome Guillian-BarreParaparese espástico tropical
Encefalomielite disseminada aguda (ADEM)
Encefalite viral aguda
Mielite transversa aguda
Trauma do cordão espinhal e cerebral
Doença Charcot-Marie-Tooth
8. Distúrbios da pele e/ou distúrbios de processos de cicatrização de feri-mento:
dermatoses eritemato-escamosas tais como, por exemplo, psoríaseacne vulgar
outros distúrbios da pele e condições dermatológicas que são moduladaspor PPAR
eczemas e neurodermatite
dermatite tais como, por exemplo, dermatite seborréica ou fotodermatiteceratite e ceratoses tais como, por exemplo, ceratoses seborréicas,ceratoses senís, ceratose actínica, ceratoses fotoinduzidas ou ceratosefolicular
quelóides e profilaxia de quelóide
verrugas, incluindo condilomas ou condilomas acuminadosinfecções por papiloma humano viral (HPV) tais como, por exemplo,papiloma venéreo, verrugas virais tais como, por exemplo, moluscocontagioso, leucoplaquia
dermatoses papulares tais como, por exemplo, Líquen planocâncer de pele tais como, por exemplo, carcinomas de célula basal,melanomas ou Iinfomas de célula T cutânea
tumores epidérmicos benignos localizados tais como, por exemplo,ceratoderma, naeviepidérmicoeritemas pérnioscicatrização de ferimento
9. Outros distúrbiospressão sangüínea altapancreatitesíndrome X
síndrome de ovário policístico (PCOS)asma
osteoartrite
lúpus eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatórios tais como, porexemplo, artrite reumatóidevasculite
emaciação (caquexia)gota
síndrome de isquemia/reperfusao
síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS)
Formulações
A quantidade de um composto de fórmula I necessária para ob-ter o efeito biológico desejado depende de diversos fatores, por exemplo, ocomposto específico escolhido, o uso pretendido, o modo de administração ea condição clínica do paciente. A dose diária é geralmente na faixa de 0,001mg a 100 mg (tipicamente de 0,01 mg a 50 mg) por dia e por quilograma depeso corporal, por exemplo, 0,1-10 mg/kg/dia. Uma dose intravenosa podeser, por exemplo, na faixa de 0,001 mg a 1,0 mg/kg, que pode adequada-mente ser administrada como infusão de 10 ng a 100 ng por quilograma epor minuto. Soluções de infusão adequadas para estes propósitos podemconter, por exemplo, de 0,1 ng a 10 mg, tipicamente de 1 ng a 10 mg, permililitro. Doses adequadas podem conter, por exemplo, de 1 mg a 10 g de doingrediente ativo. Desse modo, ampolas para injeções podem conter, porexemplo, de 1 mg a 100 mg, e formulações de dose única que podem seradministradas oralmente, tais como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos,podem conter, por exemplo, de 0,05 a 1000 mg, tipicamente de 0,5 a600 mg. Para a terapia das condições acima mencionadas, os compostos defórmula I podem ser usados como o composto propriamente dito, porém elessão preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica com um por-tador aceitável. O portador deve, de fato, ser aceitável no sentido de que eleé compatível com os outros ingredientes da composição e e não é nocivopara a saúde do paciente. O portador pode ser um sólido ou um líquido ouambos e é preferivelmente formulado com o composto como uma dose úni-ca, por exemplo, como um comprimido, que pode conter de 0,05% a 95%em peso do ingrediente ativo. Outras substâncias farmaceuticamente ativaspodem igualmente estar presente, incluindo outros compostos de fórmula I.As composições farmacêuticas da invenção podem ser produzidas por umdos métodos farmacêuticos conhecidos, que essencialmente consiste emmisturar os ingredientes com veículos e/ou excipientes farmacologicamenteaceitáveis.
Composições farmacêuticas da invenção são aquelas adequa-das para para administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo, sublin-gual) e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ouintravenosa), embora o modo de administração mais adequado dependa emcada caso individual da natureza e severidade da condição a ser tratada eda natureza do composto de fórmula I usado em cada caso. As formulaçõesrevestidas e formulações de liberação lenta revestidas também fazem parteda estrutura da invenção/Preferência é dada às formulações resistentes aácido e suco gástrico. Revestimentos adequados resistentes a suco gástricocompreendem ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinila,ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos de ácido metacríli-co e metacrilato de metila.
Preparações farmacêuticas adequadas para administração oralpodem ser na forma de unidades separadas tais como, por exemplo, cápsu-las, selos, comprimidos chupáveis ou comprimidos, cada um dos quais con-têm uma quantidade definida do composto de fórmula I; como pós ou grânu-los, como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso; oucomo uma emulsão de óleo-em-água ou água-em-óleo. Estas composiçõespodem, como já mencionado, ser preparadas por qualquer método farma-cêutico adequado que inclui uma etapa em que o ingrediente ativo e o porta-dor (que pode consistir em um ou mais ingredientes adicionais) são trazidosem contato. As composições são geralmente produzidas por mistura unifor-me e homogênea do ingrediente ativo com um líquido e/ou portador sólidofinamente dividido, após o que o produto é modelado se necessário. Dessemodo, por exemplo, um comprimido pode ser produzido prensando-se oumoldando-se um pó ou grânulos do composto, onde apropriado com um oumais ingredientes adicionais. Comprimidos prensados podem ser produzidospor tabletagem do composto em forma de fluxo livre tal como, por exemplo,um pó ou grânulos, onde apropriado misturados com um aglutinante, desli-zante, diluente inerte e/ou um (ou mais) agente(s) tensoativos/de dispersãoem uma máquina adequada. Comprimidos moldados podem ser produzidospor moldagem do composto, que é na forma de pó e é umidecido com umdiluente líquido inerte, em uma máquina adequada.
Composições farmacêuticas que são adequadas para adminis-tração peroral (sublingual) compreendem comprimidos chupáveis que con-têm um composto de fórmula I com um aromatizante, normalmente sacarosee goma arábica ou tragacanto, e pastilhas que compreendem o compostoem uma base inerte tal como gelatina e glicerol ou sacarose e goma arábica.
Composições farmacêuticas adequadas para administração pa-renteral compreendem preferivelmente preparações aquosas estéreis de umcomposto de fórmula I, que são preferivelmente isotônicas com o sangue doreceptor pretendido. Estas preparações são preferivelmente administradasintravenosamente, embora a administração possa também ocorrer por inje-ção subcutânea, intramuscular ou intradérmica. Estas preparações podempreferivelmente ser produzidas misturando-se o composto com água e tor-nando a solução resultante estéril e isotônica com o sangue. Composiçõesinjetáveis da invenção geralmente contêm de 0,1 a 5% em peso do compos-to ativo .
Composições farmacêuticas adequadas para administração retalsão preferivelmente na forma de supositórios de dose única. Estes podemser produzidos misturando-se um composto da fórmula I com um ou maisveículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau, e mode-lando a mistura resultante.
Composições farmacêuticas adequadas para uso tópico sobre apele são preferivelmente na forma de ungüento, creme, loção, pasta, spray,aerossol ou óleo. Veículos que podem ser usados são petrolato, lanolina,polietileno glicóis, álcoois e combinações de duas ou mais destas substân-cias. O ingrediente ativo está geralmente presente em uma concentração de0,1 a 15% em peso da composição, por exemplo, de 0,5 a 2%.
Administração transdérmica é também possível. Composiçõesfarmacêuticas adequadas para usos transdérmicos podem ser na forma deemplastros simples que são adequados para contado íntimo a longo prazocom a epiderme do paciente. Tais emplastros adequadamente contêm o in-grediente ativo em uma solução aquosa que é tamponada onde apropriado,dissolvida e/ou dispersa em um adesivo ou dispersa em um polímero. Umaconcentração de ingrediente ativo adequada é de cerca de 1% a 35%, prefe-rivelmente cerca de 3% a 15%. Uma possibilidade particular é para o ingre-diente ativo a ser liberado por eletrotransporte ou iontoforese como descrito,por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Os compostos da fórmula I são distingüidos por efeitos favorá-veis sobre distúrbios metabólicos. Eles de modo benéfico influenciam o me-tabolismo de lipídeo e açúcar, em particular eles reduzem o nível de triglice-rídeo e são adequados para a prevenção e tratamento de diabetes tipo Il eaterosclerose e as diversas seqüelas destas.
Combinações com Outros Medicamentos
Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhosou em combinação com uma ou mais outras substâncias farmacologicamen-te ativas. Em particular, os compostos da invenção podem ser administradosem combinação com ingredientes ativos tendo uma ação farmacológica simi-lar. Por exemplo, eles podem ser administrados em combinação com ingre-dientes ativos que têm efeitos favoráveis sobre distúrbios metabólicos oudistúrbios freqüentemente associados com eles.
Exemplos de tais medicamentos sãomedicamentos que reduzem a glicose sangüínea, antidiabéticos,ingredientes ativos para o tratamento de dislipidemias,medicamentos antiateroscleróticos,agentes antiobesidade,ingredientes ativos antiinflamatórios
ingredientes ativos para o tratamento de tumores malignos
ingredientes ativos antitrombóticos
ingredientes ativos para o tratamento de pressão sangüínea alta
ingredientes ativos para o tratamento de insuficiência cardíaca e
ingredientes ativos para o tratamento e/ou prevenção de complications cau-sadas por diabetes ou associadas com diabetes,
ingredientes ativos para o tratamento de doenças neurodegenerativasingredientes ativos para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso cen-tral
ingredientes ativos para o tratamento de adicção de droga, nicotina e álcoolanalgésicos
Eles podem ser combinados com os compostos da invenção dafórmula I em particular para um realce sinérgico de atividade. A administra-ção da combinação de ingrediente ativo pode ocorrer ou por administraçãoseparada dos ingredientes ativos ao paciente ou na forma de produtos decombinação em que uma pluralidade de ingredientes ativos está presenteem uma preparação farmacêutica.
Outros ingredientes ativos particularmente adequados para as preparaçõesde combinação são:
Todos os antidiabéticos mencionados na Rote Liste 2006, Capí-tulo 12; todos os agentes de viscosidade/supressores de apetite menciona-dos na Rote Liste 2006, Capítulo 1; todos os agentes de redução de Iipfdeomencionados na Rote Liste 2006, Capítulo 58. Eles podem ser combinadoscom o composto da fórmula I de acordo com a invenção em particular paraum realce sinérgico de atividade. A combinação de composto ativo pode seradministrada ou por administração separada dos compostos ativos ao paci-ente ou na forma de preparações de combinação em que uma pluralidade decompostos ativos está presente em preparação de produto farmacêutico. A maioria dos compostos ativos listados abaixo é descrita em USP Dictionaryof USAN e International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Antidiabéticos incluem insulina e derivados de insulina, tais co-mo, por exemplo, Lantus® (veja www.lantus.com) ou HMR 1964 ou aquelesdescritos no W02005005477 (Novo Nordisk), insulinas de rápida ação (vejaUS 6.221.633), insulinas inaláveis, tais como, por exemplo, Exubera® ou in-sulinas orais, tais como, por exemplo, IN-105 (Nobex) ou Oral-lyn® (GenerexBiotechnology), GLP-1 derivatives, tais como, por exemplo, Exenatide, Lira-glutide ou aqueles descritos no WO 98/08871 ou W02005027978 por NovoNordisk A/S, em WO 01/04156 por Zealand ou em WO 00/34331 por Beau-four-lpsen, acetato de pramlintida (Symlin; Amilin Pharmaceuticals), e tam-bém ingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente eficazes.
Os compostos ativos preferivelmente incluemsulfoniluréias,biguanidinas,meglitinidas,oxadiazolidinadionas,tiazolidinadionas,
inibidores de glicosidase,inibidores de glicogênio fosforilase ,antagonistas de glucagon,ativadores de glucocinase,inibidores de fructose-1,6-bisfosfatase,
moduladores do transportador de glicose 4 (GLUT4),
inibidores de glutamina:fructose-6-fosfato amidotransferase (GFAT),
Agonistas de GLP-1,
abridores de canal de potássio, tais como, por exemplo, aqueles descritos noWO 97/26265 e WO 99/03861 por Novo Nordisk A/S,inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV),sensibilizantes de insulina,
inibidores de enzimas de fígado envolvidas na estimulação de gliconeogêne-se e/ou glicogenólise,
moduladores de captação de glicose, transporte de glicose e nova reabsor-ção de glicose,
inibidores de 11B-HSD1,inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B),moduladores do cotransportador 1 ou 2 de sódio/glicose (SGLT1, SGLT2),compostos que alteram o metabolismo de lipídeo, tal como ingredientes ati-vos anti-hiperlipidêmicos e ingredientes ativos antilipidêmicos,compostos que reduzem a ingestão de alimento ou absorção de alimento,compostos que aumentam a termogênese,
Moduladores de PPAR e RXR eingredientes ativos que agem sobre o canal de potássio dependente de ATPdas células-beta.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de HMGCoA redutase, talcomo simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, ceri-vastatina, rosuvastatina ou L-659699.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de reabsorção de colesterol,tal como, por exemplo, ezetimibe, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (fosfatode ascorbila de campesterol/sitostanol; Forbes Medi-Tech, W02005042692),MD-0727 (Microbia Inc., W02005021497) ou com compostos como descritoem W02002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), W02005062824(Merck & Co.) ou W02005061451 e W02005061452 (AstraZeneca AB).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPARgama, tal como, porexemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570, R-483 ou CS-011(rivoglitazona).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPAR alfa, tais como, porexemplo, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 ou DRF-10945.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPAR alfa/gama misto,tais como, por exemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929,ONO-5129, E-3030 ou como descrito em WOOO/64888, WOOO/64876,W003/020269, W02004075891, W02004076402, W02004075815,W02004076447, W02004076428, W02004076401, W02004076426,W02004076427, W02006018118, W02006018115, e W02006018116 ouem J.P. Berger e outro, TRENDS em Pharmacological Sciences 28(5), 244-251,2005.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPAR delta, tal como, porexemplo, GW-501516 ou como descrito em W02005097762,W02005097786, W02005097763, e W02006029699.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com metaglidasen ou com MBX-2044 ou ou-tros agonistas/antagonistas de PPAR gama parciais.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um fibrato, tais como, por exemplo, feno-fibrato, clofibrato ou bezafibrato.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de MTP, tal como, por exem-plo, implitapida, BMS-201038, R-103757 ou aqueles descritos noW02005085226.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de CETP, tal como, por e-xemplo, torcetrapib ou JTT-705.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de reabsorção de ácido biliar(veja, por exemplo, US 6.245.744, US 6.221.897 ou WO 00/61568), tal co-mo, por exemplo, HMR 1741 ou aqueles descritos no DE 10 2005 033099,1e DE 10 2005 033100,9.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um absorvente de ácido biliar polimérico,tais como, por exemplo, colestiramina ou colesevelam.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um indutor de receptor de LDL (veja US6,342,512), tais como, por exemplo, HMR1171, HMR1586 ou aqueles descri-tos no W02005097738.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administradoem combinação com Omacor® (ácidos graxos de ômega-3; ésteres de etilaaltamente concentrados de ácido eicosapentaenóico e ácido docosaexae-nóico).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de ACAT, tal como, por e-xemplo, avasimibe.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um antioxidante, tal como, por exemplo,OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno ou selênio.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma vitamina, tais como, por exemplo,vitamina B6 ou vitamina B12.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um modulador de lipoproteína lipase, taiscomo, por exemplo, ibrolipim (NO-1886).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de ATP-citrato liase, tais co-mo, por exemplo, SB-204990.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de esqualeno sintetase, taiscomo, por exemplo, BMS-188494 ou como descrito em W02005077907.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um antagonista de lipoproteína(s), taiscomo, por exemplo, gemcabene (CI-1027).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de receptor de HM74A, taiscomo, por exemplo, ácido nicotínico.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de lipase, tal como, por e-xemplo, orlistat ou cetilistat (ATL-962).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com insulina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma sulfoniluréia, tal como, por exemplo,tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com a biguanida, tais como, por exemplo, met-formina.
Em outra modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com a meglitinida, tais como, por exemplo,repaglinida ou nateglinida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com a tiazolidinadiona, tais como, por exem-pio, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostosdescritos em WO 97/41097 por Dr. Reddy1S Research Foundation, em parti-cular 5-[[4-[(3,4-diidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de alfa-glicosidase, tal como,por exemplo, miglitol ou acarbose.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um ingrediente ativo que age sobre o ca-nal de potássio dependente de ATP das células beta, tais como, por exem-pio, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com mais do que um dos compostos acimamencionados, por exemplo, em combinação com uma sulfoniluréia e met-formina, uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina euma sulfoniluréia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina elovastatina, etc.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de glicogênio fosforilase, talcomo, por exemplo, PSN-357 ou FR-258900 ou aqueles descritos noW02003084922, W02004007455, W02005073229-31 ou W02005067932.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com antagonistas de receptor de glucagon,tais como, por exemplo, A-770077, NNC-25-2504 ou tal como emW02004100875 ou W02005065680.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com ativadores de glicocinase, tais como, porexemplo, RO-4389620, LY-2121260 (W02004063179), PSN-105, PSN-110,GKA-50 ou aqueles descritos, por exemplo, por Prosidion emW02004072031, W02004072066, WO 05103021 ou WO 06016178, porRoche em WO 00058293, WO 00183465, WO 00183478, WO 00185706,WO 00185707, WO 01044216, GB 02385328, WO 02008209, WO02014312, WO 0246173, WO 0248106, DE 10259786, WO 03095438, US04067939 ou WO 04052869, por Novo Nordisk em EP 1532980, WO03055482, WO 04002481, WO 05049019, WO 05066145 ou WO 05123132,por Merck/Banyu em WO 03080585, W003097824, WO 04081001, WO05063738 ou WO 05090332, por Eli Lilly em WO 04063194, ou por AstraZeneca em WO 01020327, WO 03000262, WO 03000267, WO 03015774,WO 04045614, WO 04046139, WO 05044801, WO 05054200, WO05054233, WO 05056530, WO 05080359, WO 05080360 ou WO 05121110.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de gliconeogênese, tal como,por exemplo, FR-225654.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de fructose-1,6-bisfosfatase(FBPase), tal como, por exemplo, CS-917.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do transportador de glicose4 (GLUT4), tal como, por exemplo, KST-48 (D.-O. Lee e outro: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de glutamina:fructose-6-fosfatoamidotransferase (GFAT), como descrito, por exemplo, em W02004101528.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV), tais como, por exemplo, vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431),saxagliptina ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619,TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X ou como descrito emW02003074500, W02003106456, W0200450658, W02005058901,W02005012312, W02005/012308, PCT/EP2005/007821,PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004,PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874,2 ou DE 10 2005 012873,4.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de 11-beta-hidroxiesteróidedesidrogenase-1 (113-HSD1), tais como, por exemplo, BVT-2733 ou aquelesdescritos, por exemplo, em W0200190090-94, W0200343999,W02004112782, W0200344000, W0200344009, W02004112779,W02004113310, W02004103980, W02004112784, W02003065983,W02003104207, W02003104208, W02004106294, W02004011410,W02004033427, W02004041264, W02004037251, W02004056744,W02004065351, W02004089367, W02004089380, W02004089470-71,W02004089896, W02005016877 ou W02005097759.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de proteína tirosina fosfatase1B (PTP1B), como descrito, por exemplo, em W0200119830-31,W0200117516, W02004506446, W02005012295, PCT/EP2005/005311,PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/ ou DE 10 2004060542,4.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do cotransportador 1 ou 2de sódio/glicose (SGLT1, SGLT2), tais como, por exemplo, KGA-2727, T-1095 e SGL-0010 ou como descrito, por exemplo, em W02004007517,W0200452903, W0200452902, W02005121161 , W02005085237,JP2004359630 ou por A. L. Handlon em Expert Opin. Ther. Patents (2005)15(11), 1531-1540.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de Iipase sensível a hormônio(HSL), tal como aqueles descritos, por exemplo, em W001/17981,W001/66531, W02004035550, W02005073199 ou W003/051842.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de acetil-CoA carboxilase(ACC) tal como aqueles descritos, por exemplo, em W0199946262,W0200372197, W02003072197 ou W02005044814.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de fosfoenolpiruvato carboxi-cinase (PEPCK), tal como aqueles descritos, por exemplo, no WO2004074288.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de glicogênio sintase cinase-3beta (GSK-3 beta), tal como aqueles descritos, por exemplo, emUS2005222220, W02004046117, W02005085230, W02005111018,W02003078403, W02004022544, W02003106410, W02005058908,US2005038023, W02005009997, US2005026984, W02005000836,W02004106343, EP1460075, W02004014910, W02003076442,W02005087727 ou W02004046117.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de proteína cinase C beta(PKC beta), tal como, por exemplo, ruboxistaurina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um antagonista de receptor de endoteli-na-A, tal como, por exemplo, avosentan (SPP-301).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de "Ι-kapaB cinase" (Inibidoresde IKK), tais como aqueles descritos, por exemplo, em W02001000610,W02001030774, W02004022553 ou W02005097129.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do receptor de glicocorticói-de como descrito, por exemplo, em W02005090336.
Em uma outra modalidade da invenção, o composto da fórmula Ié administrado em combinação com moduladores de CART (veja "Cocaine-amfetamina-regulated transcript infIuences energy metabolism, anxiety andgastric emptying in mice" Asakawa, A. e outro: Hormone e Metabolic Rese-arch (2001), 33(9), 554-558);
Antagonistas de NPY tais como, por exemplo, cloridrato de {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]cicloexilmetil}naftaleno-1-sulfonamida (CGP71683A);
peptídeo YY 3-36 (ΡΥΥ3-36) ou compostos análogos, tais como, por exem-plo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado com albumina de soro humano por meiode Cys34), CJC-1643 (derivado de PYY3-36 que conjuga-se in vivo à albu-mina de soro) ou aqueles descritos no W02005080424;
antagonistas de receptor 1 de canabinóide, tais como, por exemplo, rimona-bant, SR147778 ou aqueles descritos, por exemplo, em EP 0656354, WO00/15609, WO 02/076949, W02005080345, W02005080328,W02005080343, W02005075450, W02005080357, W0200170700,W02003026647-48, W0200302776, W02003040107, W02003007887,W02003027069,W02003087037,W02003084943,W02004035566,W02004069838,W02004096209,W02004099157,W02004000817,W02004111033-34, W0200411038-39, W02005016286, W02005007111,W02005007628, US20050054679, W02005027837, W02005028456,W02005063761 -62, W02005061509 ou W02005077897;US6,509,367, W0200132663, W02003086288,W02004048317, W02004058145, W02003084930,W02004058744, W02004013120, W02004029204,W02004058249, W02004058255, W02004058727,US20040214837, US20040214855, US20040214856,W02004096763, W02004096794, W02005000809,US20040266845, W02004110453, W02004108728,W02005000820, US20050009870, W0200500974,Agonistas MC4 (por exemplo, [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1 -(4-clorofenil)-2-oxoetil]-1 -amino-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-2-carboxamida; (WO 01/91752)) ou LB53280, LB53279,LB53278 ou THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 ou aqueles descritosno W02005060985, W02005009950, W02004087159, W02004078717,W02004078716, W02004024720, US20050124652, W02005051391,W02004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914,US20050124636, US20050130988, US20040167201, W02004005324,W02004037797, W02005042516, W02005040109, W02005030797,US20040224901, W0200501921, W0200509184, W02005000339,EP1460069, W02005047253, W02005047251, EP1538159,W02004072076, W02004072077 ou W02006024390;antagonistas de receptor de orexina (por exemplo, cloridrato de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-iluréia (SB-334867-A) ou aquelesdescritos, por exemplo, em W0200196302, W0200185693, W02004085403ou W02005075458);
agonistas de receptor de histamina H3 (por exemplo, sal de ácido oxálico de3-cicloexil-1 -(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-1 -ona (WO 00/63208) ou aqueles descritos no WO 200064884, WO2005082893);
Antagonistas de CRF (por exemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585));Antagonistas de CRF BP (por exemplo, urocortina);agonistas de urocortina;agonistas β3 (tal como, por exemplo, cloridrato de 1-(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-ilóxi)etilamino]etanol(WO 01/83451));
Agonistas de MSH (hormônio estimulador de melanócito);Antagonistas de receptor de MCH (hormônio de concentração de melanina)(tal como, por exemplo, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 ou aqueles compostos descritos noW02003/15769, W02005085200, W02005019240, W02004011438,W02004012648, W02003015769, W02004072025, W02005070898,W02005070925, W02006018280, W02006018279, W02004039780,W02003033476, W02002006245, W02002002744, W02003004027 ouFR2868780);
Agonistas de CCK-A (tal como, por exemplo, sal de ácido trifluoroacético deácido , {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-cicloexiletil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1 -iljacético (WO 99/15525), SR-146131 (WO 0244150) ouSSR-125180);
inibidores de recaptação de serotonina (por exemplo, dexfenfluramina);compostos mistos de serotonina e noradrenérgicos (por exemplo, WO00/71549);
agonistas de receptor de 5-HT, por exemplo, sal de ácido oxálico de 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (WO 01/09111);
agonistas de receptor de 5-HT2C (tal como, por exemplo, APD-356, BVT-933 ou aqueles descritos no W0200077010, W020077001-02,W02005019180, W02003064423, W0200242304 ou W02005082859);antagonistas de receptor de 5-HT6 , tal como descrito, por exemplo, noW02005058858;
agonistas de receptor de bombesina (Agonistas de BRS-3);antagonistas de receptor de galanina;
hormônio de crescimento (por exemplo, hormônio de crescimento humanoou AOD-9604);
compostos de liberação de hormônio de crescimento (terc-butila 6-benzilóxi-1-(2-diisopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato(WO 01/85695));
antagonistas de receptor de secretagogo de hormônio de crescimento (anta-gonistas de grelina) tais como, por exemplo, A-778193 ou aqueles descritosno W02005030734;
Antagonistas de TRH (veja, por exemplo, EP 0 462 884);moduladores de proteína de desacoplamento 2 ou 3;
agonistas de Ieptina (veja por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.;Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Agonistas de Ieptina como ummétodo potencial para o tratamento de obesidade. Drugs of the Future(2001), 26(9), 873-881);
Agonistas de DA (bromocriptina ou Doprexina);
inibidores de lipase/amilase (como descrito, por exemplo, em WO 00/40569);inibidores de diacilglicerol O-aciltransferases (DGATs) tal como descrito, porexemplo, em US2004/0224997, W02004094618, W0200058491,W02005044250, W02005072740, JP2005206492 ou W02005013907;inibidores de sintase de ácido graxo (FAS) tal como, por exemplo, C75 ouaqueles descritos no W02004005277;
oxintomodulina;
oleoil-estrona
ou agonistas de receptor de hormônio da tireóide, tal como, por exemplo,KB-2115 ou aqueles descritos no W020058279, W0200172692,W0200194293, W02003084915, W02004018421 ou W02005092316.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo é aleptina;
veja por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador,Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Phar-macotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo édexanfetamina ou anfetamina.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo éfenfluramina ou dexfenfluramina.
Em outra modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo ésibutramina.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo émazindol ou fentermina.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com agentes de volume, preferivelmente agentes devolume insolúveis (veja, por exemplo, alfarroba/Caromax® (Zunft H J; e ou-tro, Preparação de polpa de alfarroba para o tratamento de hipercolestero-lemia, ADVANCES IN THERAPY (Setembro-Outubro de 2001), 18(5), 230-6). Caromax é um produto contendo alfarroba de Nutrinova, Nutrition Speci-alties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hóchst, 65926 Frank-furt/Main). Combinação com Caromax® é possível em uma preparação oupor administração separada de compostos de fórmula I e Caromax®. Caro-max® pode neste contexto também ser administrado na forma de produtosalimentares tais como, por exemplo, em produtos de padaria ou barras decereais.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com Inibidores de PDE (fosfodiesterase), co-mo descrito, por exemplo, em W02003/077949 ou W02005012485.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de NAR-1 (receptor de ácidonicotínico) como descrito, por exemplo, em W02004094429.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de CB2 (receptor de canabinói-de) como descrito, por exemplo, em US2005/143448.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de histamina 1 como descrito,por exemplo, em W02005101979.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com bupropion, como descrito emW02006017504.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com antagonistas de opióide como descrito,por exemplo, em W02005107806 ou W02004094429.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de endopeptidase neutra comodescrito, por exemplo, em W0200202513, W02002/06492, WO2002040008, W02002040022 ou W02002047670.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de NPY (neuropeptídeo Y) co-mo descrito, por exemplo, em W02002047670.Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de permuta de sódio/hidrogêniocomo descrito, por exemplo, em WO 2003092694.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do receptor de gIicocorticói-de como descrito, por exemplo, em W02005090336.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de receptor de nicotina comodescrito, por exemplo, em W02004094429.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com NRIs (inibidores de recaptação de norepi-nefrina) como descrito, por exemplo, em W02002053140.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com MOA (E-beta-metoxiacrilato), tais como,por exemplo, segelina, ou como descrito, por exemplo, em W02002053140.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com ingredientes ativos antitrombóticos, taiscomo, por exemplo, clopidrogel.
Deve ser entendido que cada combinação adequada dos com-postos de acordo com a invenção com um ou mais dos compostos mencio-nados acima e opcionalmente uma ou mais outras substâncias farmacologi-camente ativas deve ser inclusa no escopo da presente invenção.
As fórmulas para alguns dos códigos de desenvolvimento men-cionados acima são dados abaixo.
<formula>formula see original document page 48</formula><formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula><formula>formula see original document page 52</formula><formula>formula see original document page 53</formula>
A atividade dos compostos foi testada como segue:
Determinação de valores de EC50 de agonistas de PPAR noensaio de PPARaIfa celular
Princípio
A potência de substâncias que se ligam a PPARaIfa humano e oativam de uma maneira agonística é analisada usando uma linhagem de cé-lula HEK estavelmente transfectada (HEK= rim de embrião humano) que éreferida aqui como linhagem de célula repórter de PPARalfa. Ela contémdois elementos genéticos, um elemento repórter de Iuciferase (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) e uma proteína de fusão de PPARalfa (GR-GAL4-humanPPARalfa-LBD) que media a expressão do elemento repórter de Iuci-ferase dependendo de um ligando de PPARalfa. A proteína de fusão GR-GAL4-humanPPARalfa-LBD estavelmente e constitutivamente expressa liga-se no núcleo celular da linhagem de célula repórter de PPARalfa por meio daporção de proteína GAL4 ao motivo de ligação de DNA GAL4 5'-a montantedo elemento repórter de Iuciferase que está estavelmente integrado no ge-noma da linhagem celular. Existe apenas fraca expressão do gene repórterde Iuciferase na ausência de um ligando de PPARalfa se o soro de bezerrofetal depauperado de ácido graxo (cs-FCS) for usado no ensaio. Os Iigandosde PPARalfa ligam e ativam a proteína de fusão de PPARalfa e desse modoestimulam a expressão do gene repórter de luciferase. A Iuciferase que éformada pode ser detectada por métodos de quimioluminescência por meiode um substrato apropriado .
Construção da linhagem de célula repórter de PPARalfa
A linhagem de célula repórter de PPARalfa foi preparada emdois estágios. Primeiro, o elemento repórter de luciferase foi construído eestavelmente transfectado em células HEK. Para este propósito, cinco sítiosde ligação do fator de transcrição de levedura GAL4 (Acessão # AF264724)foram clonados em 5'-a montante de um promotor de MMTV mínimo de 68pares de base de comprimento (Acessão # V01175). A seção promotora deMMTV mínima contém uma caixa CCAAT e um elemento TATA a fim depossibilitar a transcrição eficiente por RNA polymerase II. A clonagem e se-qüenciamento da construção de GAL4-MMTV ocorre em analogia à descri-ção de Sambrook J. e outro (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Labora-tory Press, 1989). Então o gene Photinus piralis completo (Acessão #M15077) foi clonado em 3'-a jusante do elemento GAL4-MMTV. Após se-qüenciamento, o elemento repórter de luciferase consistindo em cinco sítiosde ligação de GAL4, promotor de MMTV e gene de Iuciferase foi reclonadoem um plasmídeo que confere resistência à zeocina a fim de obter o plasmí-deo pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo. Este vector foi transfectado em células HEK deacordo com as afirmações em Ausubel, F.M. e outro (Current protocols inmolecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995). Em seguida omeio contendo zeocina (0,5 mg/ml) foi usado para selecionar um clone celu-lar estável adequado que mostrou expressão basal muito baixa do gene deluciferase.
Em uma segunda etapa, a proteína de fusão de PPARaIfa (GR-GAL4-humanPPARalfa-LBD) foi introduzida no clone celular estável descrito.Para este propósito, inicialmente o cDNA codificando para os 76 aminoáci-dos de terminal N do receptor de glucocorticóide (Acessão # P04150) foi li-gado à seção de cDNA codificando para os aminoácidos 1-147 do fator detranscrição de levedura GAL4 (Acessão # P04386). O cDNA do domínio deligação de ligando do receptor humano de PPARaIfa (aminoácidos S167-Y468; Acessão # S74349) foi clonado na extremidade 3' desta construçãoGR-GAL4. A construção de fusão preparada desta maneira (GR-GAL4-humanPPARalfa-LBD) foi reclonada no plasmídeo pcDNA3 (Invitrogen) a fimde possibilitar a expressão constitutiva ali pelo promotor de citomegalovírus.Este plasmídeo foi Iinearizado com uma endonuclease de restrição e esta-velmente transfectado no clone celular previamente descrito contendo o e-Iemento repórter de luciferase. A linhagem acabada de célula repórter dePPARaIfa que contém um elemento repórter de luciferase e constitutivamen-te expressa a proteína de fusão PPARaIfa (GR-GAL4-human PPARaIfa-LBD) foi isolada por seleção com zeocina (0,5 mg/ml) e G418 (0,5 mg/ml).Procedimento de Ensaio
A atividade de agonistas de PPARaIfa é determinada em um en-saio de 3 dias que é descrito abaixo:Dia 1
A linhagem celular repórter de PPARaIfa é cultivada para 80%de confluência em DMEM (# 41965-039, Invitrogen) que é misturada com asseguintes adições: 10% cs-FCS (soro de bezerro fetal; #SH-30068,03, Hy-clone), 0,5 mg/ml de zeocina (#R250-01, Invitrogen), 0,5 mg/ml de G418(#10131-027, Invitrogen), solução a 1% de penicilina-estreptomicina(#15140-122, Invitrogen) e 2 mM de L-glutamina (#25030-024, Invitrogen). Ocultivo ocorre frascos de cultura celular padrão (# 353112, Becton Dickinson)em um incubador de cultura celular a 37°C na presença de C02 a 5%. Ascélulas confluentes a 80% são lavadas uma vez com 15 ml de PBS (#14190-094, Invitrogen), tratadas com 3 ml de solução de tripsina (#25300-054, Invi-trogen) a 37°C durante 2 minutos, apreendidas em 5 ml do DMEM descrito econtadas em uma registradora celular. Após diluição para 500.000 célu-Ias/ml, 35.000 células são semeadas em cada cavidade de uma placa demicrotítulo de 96 cavidades com uma base de plástico transparente (#3610,Corning Costar). As placas são incubadas no incubador de cultura celular a37°C e C02 a 5% durante 24 horas.Dia 2
Os agonistas de PPARaIfa a serem testados são dissolvidos emDMSO em uma concentração de 10 mM. Esta solução de matéria-prima édiluída em DMEM (#41965-039, Invitrogen) que é misturado com 5% cs-FCS(#SH-30068,03, Hyclone), 2 mM de L-glutamina (#25030-024, Invitrogen) eos antibióticos anteriormente descritos (zeocina, G418, penicilina e estrep-tomicina).
Substâncias-teste são testadas em 11 diferentes concentraçõesna faixa de 10 μΜ a 100 pM. Os compostos mais potentes são testados emfaixas de concentração de 1 μΜ a 10 pM ou entre 100 nM e 1 pM.
O meio da linhagem de célula repórter de PPARaIfa semeada nodia 1 é completamente removido por aspiração, e as substâncias teste diluí-das em meio são imediatamente adicionadas às células. A diluição e adiçãodas substâncias é realizada por um robô (Beckman FX). O volume final dassubstâncias teste diluídas em meio é de 100 μΙ por cavidade de uma placade microtítulo de 96 cavidades. A concentração de DMSO no ensaio é me-nor do que 0,1 % v/v a fim de evitar os efeitos citotóxicos do solvente.
Cada placa foi carregada com um agonista de PPARaIfa padrão,que foi igualmente diluído em 11 diferentes concentrações, a fim de demons-trar o funcionamento do ensaio em cada placa individual. As placas de en-saio são incubadas em uma incubadora a 37°C e C02 a 5% durante 24 ho-ras.Dia 3
As células repórter de PPARaIfa tratadas com as substânciasteste são removidas da incubadora, e o meio é aspirado. As células são Iisa-das por pipetagem de 50 μΙ de reagente Bright Glo (de Promega) em cadacavidade de uma placa de microtítulo de 96 cavidades. Após incubação emtemperatura ambiente no escuro durante 10 minutos, as placas de microtítu-Io são avaliadas no luminômetro (Trilux from Wallac). O tempo de avaliaçãopara cada cavidade de uma placa de microtítulo é de 1 segundo.Avaliação
Os dados brutos do luminômetro são transferidos para dentro deum arquivo do Microsoft Excel . Plotes de efeito de dose e valores EC5O deagonistas de PPAR são calculados usando o programa XL. Fit como especi-ficado pelo fabricante (IDBS).
Determinação de valores de EC50 de agonistas de PPAR no ensaio de
PPARdeIta celular
Princípio
A potência de substâncias que se ligam a PPARdeIta humano eo ativam de uma maneira agonística é analisada usando uma linhagem decélula HEK estavelmente transfectada (HEK= rim de embrião humano) que éreferida aqui como linhagem de célula repórter de PPARdelta. Em analogiaao ensaio descrito para PPARalfa, a linhagem de célula repórter de PPAR-delta também contém dois elementos genéticos, um elemento repórter deIuciferase (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) e a Proteína de fusão de PPARdelta(GR-GAL4-humanPPARdelta-LBD) que media a expressão do elemento re-pórter de Iuciferase dependendo de um ligando de PPARdelta. A proteína defusão que estavelmente e constitutivamente expressa GR-GAL4-humanPPARdelta-LBD liga-se no núcleo celular de uma linhagem de célularepórter de PPARdelta por meio da porção de proteína GAL4 ao motivo deligação de DNA GAL4 5'-a montante do elemento repórter de Iuciferase queestá estavelmente integrado no genoma da linhagem celular. Existe apenaspouca expressão do gene repórter de luciferáse na ausência de um ligandode PPARdeIta se o soro de bezerro fetal depauperado de ácido graxo (cs-FCS) for usado no ensaio, os Iigandos de PPARdeIta ligam-se e ativam aproteínade fusão de PPARdeIta e desse modo estimulam a expressão dogene repórter de luciferáse. A luciferáse que é formada pode ser detectadapor métodos de quimioluminescência por meio de um substrato apropriado .Construção da linhagem de célula repórter de PPARdeIta
A produção da linhagem de célula repórter de PPARdeIta estávlé baseada em um clone de célula HEK estável que foi estavelmente trans-fectado com um elemento repórter de luciferáse. Esta etapa já foi descritaacima na seção "Construção da linhagem de célula repórter de PPARalfa".Em uma segunda etapa, a proteína de fusão de PPARdeIta (GR-GAL4-humanPPARdelta-LBD foi estavelmente introduzida neste clone celular. Paraeste propósito, a codificação de cDNA para os 76 aminoácidos de terminal Ndo receptor de glicocorticóide (Acessão # P04150) foi ligada à seção de cD-NA codificando para os aminoácidos 1-147 do fator de transcrição de levedu-ra GAL4 (Acessão # P04386). O cDNA do domínio de ligação de ligando doreceptor humano de PPARdeIta (aminoácidos S139-Y441; Acessão #L07592) foi clonado na extremidade 3' desta construção de GR-GAL4. Aconstrução de fusão preparada desta maneira (GR-GAL4-humanPPARdelta-LBD) foi reclonada no plasmídeo pcDNA3 (Invitrogen) a fim de possibilitar aexpressão constitutiva para o promotor de citomegalovírus. Este plasmídeofoi Iinearizado com um endonuclease de restrição e estavelmente transfec-tado no clone celular previamente descrito contendo o elemento repórter deluciferáse. A linhagem celular repórter de PPARdeIta resultante que contémum elemento repórter de luciferáse e constitutivamente expressa a proteínade fusão de PPARdeIta (GR-GAL4-human PPARdelta-LBD) foi isolada porseleção com zeocina (0,5 mg/ml) e G418 (0,5 mg/ml).
Procedimento de Ensaio e Avaliação
A atividade de agonistas de PPARdeIta é determinada em umensaio de 3 dias em analogia exata ao procedimento já descrito para a Ii-nhagem de célula repórter de PPARaIfa exceto que uma linhagem de célularepórter de PPARdeIta e um agonista de PPARdeIta específico foi usadocomo um padrão para controlar a eficácia de teste.
Os valores EC50 de PPARdeIta na faixa de 5 nM a > 10 μΜ fo-ram avaliados para os agonistas de PPAR de Exemplos 1 a 59 descritosneste pedido. Compostos da invenção da fórmula I ativam o receptor dePPARdelta.
Determinação de valores de EC50 de agonistas de PPAR noensaio de PPARgama celular
Princípio
Um sistema de transfecção transitório é empregado para deter-minar a atividade de PPARgama celular de agonistas de PPAR. Ele é base-ado no uso de um plasmídeo repórter de Iuciferase (pGL3basic-5xGAL4-TK)e de um plasmídeo de expressão de PPARgama (pcDNA3-GAL4-humanPPARgamaLBD). Ambos os plasmídeos são transitoriamente trans-fectados em células de rim embriônico humano (Células HEK). Existe entãoexpressão nestas células da proteína de fusão GAL4-humanaPPARGgamaLBD que liga-se aos sítios de ligação de GAL4 doplasmídeo repórter, na presença de um ligando ativo PPARgama, a proteínade fusão ativada GAL4-humanoPPARgamaLBD induz a expressão do generepórter de luciferase, que pode ser detectada na forma de um sinal de qui-mioluminescência após a adição de um substrato de luciferase. Como umadiferença da linhagem estavelmente transfectada de célula repórter dePPARalfa, no ensaio de PPARgama celular os dois componentes (plasmí-deo repórter de luciferase e plasmídeo de expressão de PPARgama) sãotransitoriamente transfectados em células HEK porque a expressão estável epermanente da proteína de fusão PPARgama é citotóxica.Construção dos plasmídeos
O plasmídeo repórter de luciferase pGL3basic-5xGAL4-TK é ba-seado no vetor pGL3basic de Promega. O plasmídeo repórter é preparadopor clonagem de cinco sítios de ligação do fator de transcrição de leveduraGAL4 (cada sítio de ligação com a seqüência5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'), juntamente com uma seção promotorade timidina cinase de 160 pares de base de comprimento (Acessão Genbank# AF027128) 5'-a montante em pGL3basic. 3'-a jusante do promotor de timi-dina cinase é o gene de Iuciferase completo de Photinus piralis (AcessãoGenbank # M15077) que já é um constituinte do plasmídeo pGL3basic usa-do. A clonagem e seqüenciamento do plasmídeo repórter pGL3basic-5xGAL4-TK ocorre em analogia à descrição em Sambrook J. e outro (Mole-cular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989).
O plasmídeo de expressão de PPARgama pcDNA3-GAL4-humanPPARgamaLBD foi preparado primeiro clonando o cDNA codificandopara aminoácidos 1-147 do fator de transcrição de levedura GAL4 (AcessãoGenbank # P04386) no plasmídeo pcDNA3 (from Invitrogen) 3'-a jusante dopromotor de citomegalovírus. Subseqüentemente, o cDNA do domínio deligação de ligando (LBD) do receptor de PPARgama humano (aminoácidosI152-Y475; Acessão # g1480099) 3'-a jusante do domínio de ligação de DNAde GAL4. A clonagem e seqüenciamento do plasmídeo de expressão dePPARgama pcDNA3-GAL4-humanPPARgamaLBD novamente ocorre emanalogia à descrição em Sambrook J. e outro (Molecular cloning, Cold S-pring Harbor Laboratory Press, 1989). Além do plasmídeo repórter de Iucife-rase pGL3basic-5xGAL4-TK e do plasmídeo de expressão de PPARgamapcDNA3-GAL4-humanPPARgamaLBD, também usados para o ensaio dePPARgama celular são o plasmídeo de referência pRL-CMV (de Promega) eo plasmídeo pBluescript SK(+) de Stratagene. Todos os quatro plasmídeosforam preparados usando um kit de preparação de plasmídeo de Qiagen,que garantiu uma qualidade de plasmídeo com um conteúdo de endotoxinamínimo, antes da transfecção em células HEK.Procedimento de Ensaio
A atividade de agonistas de PPARgama é determinada em umensaio de 4 dias que é descrito abaixo. Antes da transfecção, as célulasHEK são cultivadas em DMEM (#41965-039, Invitrogen) que é misturadacom as seguintes adições: 10% FCS (#16000-044, Invitrogen), solução a 1%de penicilina-estreptomicina (#15140-122, Invitrogen) e 2 mM de L-glutamina(#25030-024, Invitrogen).Dia 1
Primeiro, solução A, uma mistura de transfecão que contém to-dos os quatro plasmídeos previamente descritos além de DMEM, é prepara-da. As seguintes quantidades são usadas para preparar 3 ml de solução Apara cada placa de microtítulo de 96 cavidades para um ensaio: 2622 μΙ deDMEM livre de antibiótico e de soro (# 41965-039, Invitrogen), 100 μΙ deplasmídeo pRL-CMV de referência (1 ng/μΙ), 100 μΙ de plasmídeo repórter deIuciferase pGL3basic-5xGAL4-TK (10 ng/μΙ), 100 μΙ de plasmídeo de expres-são de PPARgama pcDNA3-GAL4-humanPPARgamal_BD (100 ng/μΙ) e 78μΙ de plasmídeo pBluescript SK(+) (500 ng/μΙ). Em seguida 2 ml de soluçãoB são preparados misturando-se 1,9 ml de DMEM (# 41965-039, Invitrogen)com 100 μΙ de reagente de transfecção PoIyFect (from Qiagen) para cadaplaca de microtítulo de 96 cavidades. Subseqüentemente, 3 ml de solução Asão misturados com 2 ml de solução B para fornecer 5 ml de solução C1 quesão cuidadosamente misturados por múltipla pipetagem e incubados emtemperatura ambiente durante 10 minutos.
80% de células HEK confluentes de um frasco de cultura celularcom uma capacidade de 175 cm2 são lavados uma vez com 15 ml de PBS(#14190-094, Invitrogen) e tratados com 3 ml de solução de tripsina(#25300-054, Invitrogen) a 37°C durante 2 minutos. As células são em se-guida apreendidas em 15 ml de DMEM (# 41965-039, Invitrogen) que sãomisturados com 10% FCS (# 16000-044, Invitrogen), solução a 1% de peni-cilina-estreptomicina (#15140-122, Invitrogen) e 2 mM de L-glutamina(#25030-024, Invitrogen). Após a suspensão celular ter sido contada em umaregistradora celular, a suspensão é diluída para 250.000 células/ml. 15 mldesta suspensão celular são misturados com 5 ml de solução C para umaplaca de microtítulo. 200 μΙ da suspensão são semeados em cada cavidadede uma placa de microtítulo de 96 cavidades com uma base de plásticotransparente (#3610, Corning Costar). As placas são incubadas em um incu-bador de cultura celular a 37°C e C02 a 5% durante 24 horas.Dia 2Os agonistas de PPAR a serem testados são dissolvidos emDMSO em uma concentração de 10 mM. Esta solução de matéria-prima édiluída em DMEM (# 41965-039, Invitrogen) que é misturado com 2% Ultro-ser (#12039-012, Biosepra), solução a 1% de penicilina-estreptomicina(#15140-122, Invitrogen) e 2 mM de L-glutamina (#25030-024, Invitrogen).Substâncias teste são testadas em a total de 11 diferentes concentrações nafaixa de 10 μΜ a 100 pM. Os compostos mais potentes são testados em fai-xas de concentração de 1 μΜ a 10 pM.
O meio das células HEK transfectadas e semeadas no dia 1 écompletamente removido por aspiração, e as substâncias teste diluídas emmeio são imediatamente adicionadas às células. A diluição e adição dassubstâncias é realizada por um robô (Beckman FX). O volume final dassubstâncias teste diluídas em meio é de 100 μΙ por cavidade de uma placade miçrotítulo de 96 cavidades. Cada placa é carregada com um agonista dePPARgama padrão, que é igualmente diluído em 11 diferentes concentra-ções, a fim de demonstrar o funcionamento do ensaio em cada placa indivi-dual. As placas de ensaio são incubadas em uma incubadora a 37°C e C02a 5%.
Dia 4
Após remoção do meio por aspiração, 50 μΙ de reagente GIoTM
Dual (DuaI-GIoTM Luciferase Assay System; Promega) são adicionados acada cavidade de acordo com as instruções do fabricante a fim de Iisar ascélulas e fornecer o substrato para a Iuciferase de vaga-lume (Photinus pira-lis) formada nas células. Após incubação em temperatura ambienteno escu-ro durante 10 minutos, a quimioluminescência mediada por Iuciferase de va-ga-lume é medida em um instrumento de medição (tempo de medição / ca-vidade 1 segundo; Trilux from Wallac). Em seguida 50 μΙ do reagente Dual-GIoTM Stop & Glo (DuaI-GIoTM Luciferase Assay System; Promega) sãoadicionados a cada cavidade a fim de interromper a atividade da Iuciferasede vaga-lume pRL-CMV. Após incubação em temperatura ambiente no escu-ro durante mais 10 minutos, uma quimioluminescência mediada pela RenillaIuciferase é novamente medida durante 1 segundo/cavidade no instrumentode medição.
Avaliação
Os dados brutos do luminômetro são transferidos para dentro deum arquivo Microsoft Excel. A relação de atividade de vaga-lume / RenilaIuciferase é determinada para cada medição derivada de uma cavidade daplaca de microtítulo . Os plotes de efeito de dose e valores EC5O de agonis-tas de PPAR são calculados das relações para o programa XL. Fit como es-pecificado pelo fabricante (IDBS).
Os valores EC50 de PPARgama na faixa de 90 nM a > 10 μΜforam avaliados para os agonistas de PPAR de Exemplos 1 a 59 descritosneste pedido. Compostos da invenção da fórmula I ativam o receptor dePPARgama.
Os exemplos mencionados na Tabela I servem para ilustrar ainvenção, porém sem limitá-la.
<formula>formula see original document page 63</formula>
Tabela I
onde R3, R7, R8, R9 = H,
e uma linha pontilhada significa o ponto de ligação à amida.
<table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table>
A potência de alguns dos exemplos é indicada na seguinte tabela:
<table>table see original document page 67</column></row><table>
Processos
Os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção po-dem ser obtidos como demonstrado para os esquemas de reação abaixo:
Processo A
Este processo é usado para sintetizar compostos de fórmula ge-ral A-7, onde A1 n, R1, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são como definido.<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma acetamida de fórmula geral A-1 onde n, R2, R3, R6, R7, R8e R9 são como definido é tratada com ácido clorossulfônico para obter o clo-reto de benzenossulfonila de fórmula geral A-2. O cloreto de benzenossulfo-nila de fórmula geral A-2 é acoplado com a [1,3,4]tiadiazol-2-ilamina de fór-mula geral A-3, onde R1 é como definido em piridina com uma quantidadecatalítica de Ν,Ν-dimetilaminopiridina para obter uma sulfonil amida de fór-mula geral A-4. Em refluxo em 2N de ácido clorídrico o grupo de N-acetila éremovido para obter a amina de fórmula geral A-5 como seu sal de ácidoclorídrico.
A amina de fórmula geral A-5 é acoplada com a carboxílico ácidode fórmula geral A-6, onde X = OH e A, R4, R5 são como definido, com umreage nte- de acoplamento tal como tetrafIuoroborato de O-((etoxicarbonil)cianometilenoamino)-N,N,N',N'-tetrametilurônio na presençade uma base tal como trietilamina em um solvente como dimetilformamidapara obter um composto de fórmula geral A-7. Alternativamente, a amina defórmula geral A-5 é acoplada com um cloreto de carbonila de fórmula geralA-6, onde X = Cl e A, R4, R5 são como definido em um solvente como diclo-rometano para obter um composto de fórmula geral A-7.
Exemplos 1-26 e 41 - 59 foram obtidos de acordo com o processo A.
Outros compostos podem ser obtidos conseqüentemente ou porprocessos conhecidos.
Processo B:
Este processo é usado para sintetizar compostos de fórmula ge-ral B-6, onde A, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R7 são como definido.<formula>formula see original document page 69</formula>
Uma amina de fórmula geral B-2 onde n, R2, R3, R6, R7, R8 eR9 são como definidos, é acoplada com a carboxílico ácido de fórmula geralB-1, onde X = OH e A, R4, R5 são como definido, com um reagente de aco-plamento como 0-((etoxicatbonil)cianometilenoamino)-N,N,N',N'-tetrametil-tetrafluoroborato na presença de uma base as trietilamina em um solventecomo dimetilformamida para obter um composto de fórmula geral B-3. Alter-nativamente, a amina de fórmula geral B-2 é acoplada com um cloreto decarbonila de fórmula geral B-1, onde X = Cl e A, R4, R5 são como definidoem um solvente como diclorometano para obter um composto de fórmulageral B-3. O composto de fórmula geral'B-3 é tratado com ácido clorsulfônicopara obter o cloreto de benzenossulfonila de fórmula geral B-4. O cloreto debenzenossulfonila de fórmula geral B-4 é acoplado com a [1,3,4]tiadiazol-2-ilamina de fórmula geral B-5, onde R1 é como definido, em piridina com umaquantidade catalítica de Ν,Ν-dimetilaminopiridina para obter uma sulfonil a-mida de fórmula geral B-6.
Exemplos 27-40 foram obtidos de acordo com o processo B.
Outros compostos podem ser obtidos conseqüentemente ou porprocessos conhecidos.
Lista de abreviação:<table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table>
Outros compostos de fórmula I podem ser preparados conse-qüentemente ou por processos conhecidos.
Os procedimentos experimentais para preparar os exemplosmencionados acima são descritos abaixo:
Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o processo A:
Exemplo 1
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-4-trifluorometil-benzamida.
<formula>formula see original document page 71</formula>
Exemplo 1
cloreto de 4-(2-acetilamino-etil)-benzenossulfonila.
<formula>formula see original document page 71</formula>
30,6 ml de ácido clorsulfônico foram adicionados em uma porçãoa 25,0 g de N-fenotil-acetamida. A mistura de reação foi agitada em tempe-ratura ambiente durante uma hora, em seguida 100 ml de diclorometano fo-ram adicionados e a mistura de reação foi despejada sobre água gelada. Acamada orgânica foi separada, lavada duas vezes com 50 ml de salmoura eem seguida secada sobre MgS04. O solvente foi removido em vácuo paraobter 22,0 g de cloreto de 4-(2-acetilamino-etil)-benzenossulfonila como umsólido branco.
C10H12CIN03S (261,73), MS(ESI): 262,2 (M+H+).
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-acetamida
<formula>formula see original document page 72</formula>
22,0 g de cloreto de 4-(2-acetilamino-etil)-benzenossulfonila,12,0 g de 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il-amina e 1,0 g de 4-dimetilaminopiridina foram dissolvidos em 300 ml de piridina e agitados a60°C durante trinta minutos. A piridina foi removida em vácuo e o resíduocoevaporado três vezes com porções de 100 ml de tolueno. O resíduo foipurificado por cromatografia em sílica gel com com os eluentes diclorometa-no: metanol = 95: 5 para obter 16,8 g de N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-acetamida como um sólido.
C15H20N403S2 (368,48), MS(ESI): 369,0 (M+H+), Rf(diclorometano: meta-nol = 10:1) = 0,36 .
Cloridrato deT 4-(2-amino-etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzenossulfonamida.
<formula>formula see original document page 72</formula>
16,8 g de N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-acetamida foram suspensos em 120 ml de ácido clorídrico de um molare aquecidos sob refluxo durante seis horas. A mistura de reação resfriada foievaporada em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em 300 ml de eta-nol e secado sobre MgS04. O etanol foi removido em vácuo para obter 21,0g de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzenossulfonamida como um sólido amorfo, adulterado com sais. Estematerial foi usado sem outra purificação.C15H17N402S2.CI (362,86), MS(ESI): 327,0 (Μ+Η+).N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-4-
<formula>formula see original document page 73</formula>
trifluorometil-benzamida.
6,53 g de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzeno sulfonamida foram dissolvidos em 150 ml dimetilformamida. 8,54 mlΝ,Ν-diisopropiletilamina, 3,6 g de ácido 2-metóxi-4-(trifluorometil)benzóico e6,44 g de O-((EtoxicatboniI)CianometiIenoamino)-N,N,N',N'-tetrametiltetrafluoroborato foram adicionados. A mistura de reação foi agita-da em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido emvácuo e o resíduo resultante foi purificado por RP-HPLC para obter 5,0 g deN-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-4-trifluorometil-benzamida como sólido branco.C22H23F3N404S2 (528,58), MS(ESI): 529,1 (M+H+).
Exemplo 2
5-terc-Butil-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida.
<formula>formula see original document page 73</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, 5-terc-butil-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamidafoi obtido de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzeno sulfonamida e ácido 5-terc-butil-2-metóxi-benzóico.C25H32N404S2 (516,69), MS(ESI): 517,2 (M+H+).
Exemplo 3
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-4-metil-benzam ida.<formula>formula see original document page 74</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-4-metil-benzamidafoi obtido de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzeno sulfonamida e ácido 2-metóxi-4-metil-benzóico.
C22H26N404S2 (474,60), MS(ESI): 475,2 (M+H+).
Exemplo 4
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2,4-dimetóxi-benzamida.
<formula>formula see original document page 74</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1 N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2,4-dimetóxi-benzamida foiobtido de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzeno sulfonamida e ácido 2,4-dimetóxi-benzóico.
C22H26N405S2 (490,60), MS(ESI): 491,2 (M+H+).
Exemplo 5
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2,6-dimetóxi-nicotinamida.
<formula>formula see original document page 74</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2,6-dimetóxi-nicotinamida foiobtido de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiãzol-2-il)-benzeno sulfonamida e ácido 2,6-dimetóxi-nicotínico.
C21H25N505S2 (491,59), MS(ESI): 492,2 (M+H+).
Exemplo 6
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-5-trifluorometóxi-benzamida.<formula>formula see original document page 75</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-5-trifluorometóxi-benzamida foi obtido de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzeno sulfonamida e ácido 2-metóxi-5-trifluorometóxi-benzóico.
C22H23F3N405S2 (544,48), MS(ESI): 545,2 (M+H+).
Exemplo 7
{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-amida de ácido 1-Metóxi-naftaleno-2-carboxílico.
<formula>formula see original document page 75</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, {2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-amida de ácido 1-metóxi-naftaleno-2-carboxílico foi obtido de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzeno sulfonamida e ácido 1-metóxi-naftaleno-2-carboxílico.C25H26N404S2 (510,64), MS(ESI): 511,2 (M+H+).
Exemplo 8
4-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida.
<formula>formula see original document page 75</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, 4-cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida foiobtido de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzeno sulfonamida e ácido 4-cloro-2-metóxi-benzóico.C21H23CIN404S2 (495,02), MS(ESI): 495,2 (M+H+).
Exemplo 9{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-amida de ácido 3,6-dimetóxi-piridina-2-carboxílico.
<formula>formula see original document page 76</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, {2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-amida de ácido 3,6-dimetóxi-piridina-2-carboxílico foi obtido de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzeno sulfonamida e ácido 3,6-dimetóxi-piridina-2-carboxílico.
C21H25N505S2 (491,59), MS(ESI): 492,1 (M+H+).
Exemplo 10
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-5-trifluorometil-benzamida.
<formula>formula see original document page 76</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-5-trifluorometil-benzamida foi obtido de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzeno sulfonamida e ácido 2-metóxi-5-trifluorometil-benzóico.
C22H23F3N404S2 (528,58), MS(ESI): 529,1 (M+H+).
Exemplo 11
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-5-metil-benzamida.
<formula>formula see original document page 76</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-5-metil-benzamidafoi obtido de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzeno sulfonamida e ácido 2-metóxi-5-metil-benzóico.C22H26N404S2 (474,60), MS(ESI): 475,2 (Μ+Η+).
Exemplo 12
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-3,5-dimetil-benzamida.
<formula>formula see original document page 77</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1 N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-3,5-dimetil-benzamida foiobtido de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzeno sulfonamida e ácido 3,5-dimetil-benzóico.C22H26N403S2 (458,61), MS(ESI): 459,1 (M+H+).
Exemplo 13
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2,6-dimetil-benzamida
<formula>formula see original document page 77</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1 N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2,6-dimetil-benzamida foiobtido de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzeno sulfonamida e ácido 2,6-dimetil-benzóico.C22H26N403S2 (458,61), MS(ESI): 459,1 (M+H+).
Exemplo 14
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-4-trifluorometóxi-benzamida.
Éster de metila de ácido 2-metóxi-4-trifluorometóxi-benzóico.
<formula>formula see original document page 77</formula>
1,0 g de ácido 2-hidróxi-(trifluormetóxi)benzóico foi dissolvido em30 ml de dimetilformamida. 640 mg de iodometano e 4,70 g de carbonato decésio foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante três horas. A mistura de reação foi diluída pela adição de100 ml de acetato de etila, lavada com 30 ml de água e salmoura e em se-guida secada sobre MgS04. O solvente foi removido em vácuo para obter590 mg de éster de metila de ácido 2-metóxi-4-trifluorometóxi-benzóico.C10H9F304 (250,18), MS(ESI): 251,1 (M+H+).
Ácido 2-metóxi-4-trifluorometóxi-benzóico.
<formula>formula see original document page 78</formula>
590 mg de éster de metila de ácido 2-metóxi-4-trifluorometóxi-benzóico foram dissolvidos em uma mistura de 30 ml de tetraidrofurano e 10ml de água. 367 mg hidróxido de lítio foram adicionados e a mistura de rea-ção agitada a 60°C durante duas horas. A mistura de reação resfriada foiacidificada por adição em gotas de ácido clorídrico concentrado, em seguidaa mistura foi extraída três vezes com porções de 80 ml de acetato de etila.As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04. O solven-te foi removido em vácuo para obter 518 mg de ácido 2-metóxi-4-trifluorometóxi-benzóico.
C9H7F304 (236,15), MS(ESI): 237,1 (M+H+).
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-4-trifluorometóxi-benzamida.
<formula>formula see original document page 78</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-4-trifluorometóxi-benzamida foi obtido de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzeno sulfonamida e ácido 2-metóxi-4-trifluorometóxi-benzóico.
C22H23F3N405S2 (544,48), MS(ESI): 545,3 (M+H+).
Exemplo 15
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-propóxi-4-trifluorometil-benzamida.
De acordo com o método descrito no exemplo 1, N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-propóxi-4-trifluorometil-benzamida foi obtido de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ii)-benzeno sulfonamida e ácido 2-propóxi-4-trifluorometil-benzóico (derivado dé ácido 2-hidróxi-4-trifluorometil-benzóico e 1-iodopropano de acordo com o método descrito no exemplo 14).
C24H27F3N404S2 (556,63), MS(ESI): 557,3 (M+H+).
Exemplo 16
2-Etóxi-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-4-trifluorometil-benzamida.
<formula>formula see original document page 79</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, 2-etóxi-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-4-trifluorometil-benzamidafoi obtido de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzeno sulfonamida e ácido 2-etóxi-4-trifluorometil-benzóico (derivado deácido 2-hidróxi-4-trifluorometil-benzóico e iodoetano de acordo com o méto-do descrito no exemplo 14).
C23H25F3N404S2 (542,60), MS(ESI): 543,3 (M+H+).
Exemplo 17
N-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-benzil]-2-metóxi-5-metil-benzamida.
<formula>formula see original document page 79</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, N-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-benzil]-2-metóxi-5-metil-benzamida foiobtido de cloridrato de 4-aminometil-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzenossulfonamida [derivado de N-benzilacetamida e 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il-amina de acordo com o método descrito no exemplo 1] eácido 2-metóxi-5-metil-benzóico.
C21H24N404S2 (460,58), MS(ESI): 461,1 (M+H+).
Exemplo 18
N-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-benzil]-3,5-dimetil-benzamida.
<formula>formula see original document page 80</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo N-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-benzil]-3,5-dimetil-benzamida foi obtido de clori-drato de 4-aminometil-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzenossul-fonamida [derivado de N-benzilacetamida e 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il-amina de acordo com o método descrito no exemplo 1] e ácido 3,5-dimetil-benzóico.
C21H24N403S2 (444,58), MS(ESI): 445,1 (M+H+).
Exemplo 19
N-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-benzil]-2,6-dimetil-benzamida.
<formula>formula see original document page 80</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo N-[4-(5-lsopropil-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-benzil]-2,6-dimetil-benzamida foi obtidode cloridrato de 4-aminometil-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzenossulfonamida [derivado de N-benzilacetamida e 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il-amina de acordo com o método descrito no exemplo 1] eácido 2,6-dimetil-benzóico.
C21H24N403S2 (444,58), MS(ESI): 445,1 (M+H+).
Exemplo 20
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-4-metóxi-benzamida.<formula>formula see original document page 81</formula>
21,4 mg de cloreto de 4-metóxi-benzoíla e 50 mg de cloridratode 4-(2-amino-etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzeno sulfonamidaforam dissolvidos em 2 ml de diclorometano e agitados em temperatura am-biente durante duas horas. A mistura de reação foi diluída pela adição de 50ml de diclorometano, lavada três vezes com porções de 30 ml de água e emseguida secada sobre MgS04. O solvente foi removido em vácuo. O resíduofoi purificado por RP-HPLC para obter 21,4 mg de N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-4-metóxi-benzamida.
C21H24N404S2 (460,58), MS(ESI): 461,2 (M+H+).
Exemplo 21
3-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida
<formula>formula see original document page 81</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 20, 3-cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida foi obtido decloridrato de 4-(2-aminO"etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzeno sul-fonamida e cloreto de 3-cloro-benzoíla.
C20H21CIN403S2 (465,00), MS(ESI): 465,1 (M+H+).
Exemplo 22
4-Ciano-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida.
<formula>formula see original document page 81</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 20, 4-ciano-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida foi obtido decloridrato de 4-(2-amino-etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzeno sul-fonamida e cloreto de 4-cianobenzoíla.C21Η21N503S2 (455,56), MS(ESI): 456,1 (Μ+Η+).Exemplo 23
4-Ciano-N-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-benzil]-benzamida.
<formula>formula see original document page 82</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 20, 4-ciano-N-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-benzil]-benzamida foi obtido de clo-ridrato de 4-aminometil-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzenossulfo-namida [derivado de N-benzilacetamida e 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il-amina de acordo com o método descrito no exemplo 1] e cloreto de 4-cianobenzoíla.
C20H19N503S2 (441,53), MS(ESI): 442,1 (M+H+).
Exemplo 24
N-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-benzil]-4-trifluorometil-benzamida.
<formula>formula see original document page 82</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 20, N-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-benzil]-4-trifluorometil-benzamida foiobtido de cloridrato de 4-aminometil-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzenossulfonamida [derivado de N-benzilacetamida e 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il-amina de acordo com o método descrito no exemplo 1] ecloreto 4-(trifluormetil)benzoíla.
C20H19F3N403S2 (484,52), MS(ESI): 485,1 (M+H+).
Exemplo 25
N-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-benzil]-4-metóxi-benzamida.
<formula>formula see original document page 82</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 20, N-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-benzil]-4-metóxi-benzamida foi obtidode cloridrato de 4-aminometil-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzenossulfonamida [derivado de N-benzilacetamida e 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il-amina de acordo com o método descrito no exemplo 1] ecloreto de 4-metóxi-benzoíla.
C20H22N404S2 (446,55), MS(ESI): 447,1 (M+H+).
Exemplo 26
3-Cloro-N-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-benzil]-benzamida.
<formula>formula see original document page 83</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 20, 3-cloro-N-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-benzil]-benzamida foi obtido de clo-ridrato de 4-aminometil-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzenossulfonamida [derivado de N-benzilacetamida e 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il-amina de acordo com o método descrito no exemplo 1] ecloreto de 3-cloro-benzoíla.
C19H19CIN403S2 (450,97), MS(ESI): 451,1 (M+H+).
Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o pro-cesso B:
Exemplo 27
5-Cloro-N-{2-[4-(5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2- ^metóxi-benzamida.
<formula>formula see original document page 83</formula>
5-Cloro-2-metóxi-N-fenotil-benzamida.
<formula>formula see original document page 83</formula>3,0 g de fenotilamina, 5,0 g de ácido 5-cloro-2-metóxi-benzóico,e 2,72 ml de trietilamina foram dissolvidos em 100 ml de dimetilformamida.8,80 g de O-((EtoxicatboniI)CianometiIenoamino)-N, N, N', N'-tetrametil-tetrafluoroborato foram adicionados em porções. A mistura de reação é agi-tada em temperatura ambiente durante três horas. 300 ml de acetato de etilaforam adicionados e a mistura foi lavada três vezes com porções de 50 mlde solução de NaHC03 saturada e salmoura. A fase orgânica foi secadasobre MgS04 e em seguida o solvente foi removido em vácuo para obter 6,5g de 5-cloro-2-metóxi-N-fenotil-benzamida.
C16H16CIN02 (289,76), MS(ESI): 290,1 (M+H+).
Cloreto de 4-[2-(5-cloro-2-metóxi-benzoilamino)-etil]-benzenossulfonila.
<formula>formula see original document page 84</formula>
4,5 ml de ácido clorsulfônico foram adicionados em uma porçãoa 6,5 g de 5-cloro-2-metóxi-N-fenotil-benzamida. A mistura de reação foi agi-tada em temperatura ambiente durante uma hora, em seguida 100 ml dediclorometano foram adicionados e a mistura de reação foi despejada sobreágua gelada. A camada orgânica foi separada, lavada duas vezes com 50 mlde salmoura e em seguida secada sobre MgS04. Q solvente foi removidoem vácuo para obter 5,53 g de cloreto de 4-[2-(5-cloro-2-metóxi-benzoilamino)-etil]-benzenossulfonila.
C16H15CI2N04S (388,27), MS(ESI): 388,3 (M+H+).
5-Cloro-N-{2-[4-(5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida.
<formula>formula see original document page 84</formula>
1,1 g de cloreto de 4-[2-(5-cloro-2-metóxi-benzoilamino)-etil]-benzenossulfonila, 483 mg de 5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina e 35,0mg de 4-dimetilaminopiridina foram dissolvidos em 5 ml de piridina e agita-dos sob irradiação de microondas a 115°C durante duas horas. A piridina foiremovida em vácuo e o resíduo coevaporado três vezes com porções de 20ml de tolueno. O resíduo foi purificado por RP-HPLC para obter 590 mg de5-cloro-N-{2-[4-(5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida.
C21H21CIN404S2 (493,01), MS(ESI): 493,3 (M+H+).
Exemplo 28
N-{2-[4-(5-terc-Butil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-5-cloro-2-metóxi-benzamida.
<formula>formula see original document page 85</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 27, N-{2-[4-(5-terc-butil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-5-cloro-2-metóxi-benzamidafoi obtido de cloreto de 4-[2-(5-cloro-2-metóxi-benzoilamino)-etil]-benzenossulfonila e 5-terc-butil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina.
C22H25CIN404S2 (509,05), MS(ESI): 509,3 (M+H+).
Exemplo 29
5-Cloro-2-metóxi-N-{2-[4-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida.
<formula>formula see original document page 85</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 27, 5-cloro-2-metóxi-N-{2-[4-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida foi obtido de cloreto de 4-[2-(5-cloro-2-metóxi-benzoilamino)-etil]-benzenossulfonila e 5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina.
C19H16CIF3N404S2 (520,94), MS(ESI): 521,2 (M+H+).
Exemplo 30
5-Cloro-2-metóxi-N-{2-[4-(5-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida.
<formula>formula see original document page 86</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 27, 5-cloro-2-metóxi-N-{2-[4-(5-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida foiobtido de cloreto de 4-[2-(5-cloro-2-metóxi-benzoilamino)-etil]-benzenossulfonila e 5-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina.
C24H21CIN404S2 (529,04), MS(ESI): 529,3 (M+H+).
Exemplo 31
2,5-Dicloro-N-{2-[4-(5-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida.
<formula>formula see original document page 86</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 27, 2,5-dicloro-N-{2-[4-(5-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida foi obtido defenotilamina, ácido 2,5-dicloro-benzóico e 5-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina.
C23H18CI2N4Ò3S2 (533,46), MS(ESI): 533,2 (M+H+).
Exemplo 32
5-Cloro-2-metil-N-{2-[4-(5-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida.
<formula>formula see original document page 86</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 27, 5-cloro-2-metil-N-{2-[4-(5-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida foiobtido de fenotilamina, ácido 5-cloro-2-metil-benzóico e 5-fenil-[1,3,4] tiadia-zol-2-ilamina.
C24H21CIN403S2 (513,04), MS(ESI): 513,3 (M+H+).Exemplo 33
2,5-Dicloro-N-{2-[4-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida.
<formula>formula see original document page 87</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 27, 2,5-dicloro-N-{2-[4-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida foiobtido de fenotilamina, ácido 2,5-dicloro-benzóico e 5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina.
C18H13CI2F3N403S2 (525,36), MS(ESI): 525,2 (M+H+).
Exemplo 34
5-Cloro-2-metil-N-{2-[4-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida.
<formula>formula see original document page 87</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 27, 2,5-dicloro-N-~ metil-N-{2-[4-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida foi obtido de fenotilamina, ácido 5-cloro-2-metil-benzóico e 5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina.
C19H16GIF3N403S2 (504,94), MS(ESI): 505,2 (M+H+).
Exemplo 35
N-{2-[4-(5-terc-Butil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2,5-dicloro-benzamida.
<formula>formula see original document page 87</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 27, N-{2-[4-(5-terc-butil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2,5-dicloro-benzamida foiobtido de fenotilamina, ácido 2,5-dicloro-benzóico e 5-terc-butil-[1,3,4] tiadia-zol-2-ilamina.
C21H22CI2N403S2 (513,47), MS(ESI): 513,2 (M+H+).Exemplo 36
N-{2-[4-(5-terc-Butil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-5-cloro-2-metil-benzamida.
<formula>formula see original document page 88</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 27, N-{2-[4-(5-terc-butil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-5-cloro-2-metil-benzamida foiobtido de fenotilamina, ácido 5-cloro-2-metil-benzóico e 5-terc-butil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina.
C22H25CIN403S2 (493,05), MS(ESI): 493,3 (M+H+).
Exemplo 37
2,5-Dicloro-N-{2-[4-(5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida.
<formula>formula see original document page 88</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 27, 2,5-dicloro-N-{2-[4-(5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida foi obti-do de fenotilamina, ácido 2,5-dicloro-benzóico e 5- ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina.
C20H18CI2N403S2 (497,43), MS(ESI): 497,2 (M+H+).
Exemplo 38
5-Cloro-N-{2-[4-(5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metil-benzamida.<formula>formula see original document page 89</formula>
De acordo com ο método descrito no exemplo 27, 5-cloro-N-{2-[4-(5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metil-benzamida foiobtido de fenotilamina, ácido 5-cloro-2-metil-benzóico e 5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina.
C21H21CIN403S2 (477,01), MS(ESI): 477,3 (M+H+).
Exemplo 39
2,5-Dicloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida
<formula>formula see original document page 89</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 27, 2,5-dicloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida foi obtidode fenotilamina, ácido 2,5-dicloro-benzóico e 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina.
C20H20CI2N403S2 (499,44), MS(ESI): 499,2 (M+H+).
Exemplo 40
5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metil-benzamida.
<formula>formula see original document page 89</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 27, 5-cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metil-benzamida foiobtido de fenotilamina, ácido 5-cloro-2-metil-benzóico e 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina.
C21H23CIN403S2 (479,02), MS(ESI): 479,3 (M+H+).Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o pro-cesso A:
Exemplo 41
2-lsopropóxi-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-4-trifluorometil-benzamida.
<formula>formula see original document page 90</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, 2-lsopropóxi-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-4-trifluorometil-benzamida foi obtido de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzeno sulfonamida e ácido 2-isopropóxi-4-trifluoro-metil-benzóico (derivado de ácido 2-hidróxi-4-trifluorometil-benzóico e 1-iodoisopropano de acordo com o método descrito no exemplo 14).
C24H27F3N404S2 (556,63), MS(ESI): 557,3 (M+H+).
Exemplo 42
2-Etóxi-4-trifluorometil-N-{2-[4-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida.
<formula>formula see original document page 90</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, 2-etóxi-4-trifluorometil-N-{2-[4-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)- fenil]-etil}-benzamida foi obtido de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-N-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzeno sulfonamida e ácido 2-etóxi-4-trifluorometil-benzóico (derivado de ácido 2-hidróxi-4-trifluorometil-benzóico e 1-iodoetanode acordo com o método descrito no exemplo 14).
C21H18F6N404S2 (568,52), MS(ESI): 569,2 (M+H+).
Exemplo 43
2-Etóxi-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-propil}-4- triflu-orometil-benzamida.De acordo com o método descrito no exemplo 1 2-Etóxi-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-propil}-4-trifluorometil-benza-mida foi obtido de N-(2-Fenil-propil)-acetamida, 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina e ácido 2-etóxi-4-trifluorometil-benzóico (derivado de ácido 2-hidróxi-4-trifluorometil-benzóico e 1 -iodoetano de acordo com o método descrito noexemplo 14).
Os racematos podem ser separados em seus enantiômeros (E-xemplos: 43a e 43b) por métodos conhecidos no estado da técnica, por e-xemplo, por cromatografia em fase quiral.
C24H27F3N404S2 (556,63), MS(ESI): 557,3 (M+H+).
Exemplo 44
2-Etóxi-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-butil}-4-trifluorometil-benzamida.
<formula>formula see original document page 91</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, 2-etóxi-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-butil}-4-trifluorometil-benza-mida foi obtido de N-(2-fenil-butil)-acetamida, 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina e ácido 2-etóxi-4-trifluorometil-benzóico (derivado de ácido 2-hidróxi-4-trifluorometil-benzóico e 1 -iodoetano de acordo com o método descrito noexemplo 14). Os racematos podem ser separados em seus enantiômeros,(Exemplos: 44a e 44b) por métodos conhecidos no estado da técnica, porexemplo, por cromatografia em fase quiral.
C25H29F3N404S2 (570,66), MS(ESI): 571,2 (M+H+).
Exemplo 45
N-{2-[4-(5-Difluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-etóxi-4-trifluorometil-benzamida.<formula>formula see original document page 92</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, N-{2-[4-(5-difluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-etóxi-4- trifluorometil-benzamida foi obtido de 5-difluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina1, cloreto de4-(2-acetilamino-etil)-benzenossulfonila e ácido 2-etóxi-4-trifluorometil-benzóico (derivado de ácido 2-hidróxi-4-trifluorometil-benzóico e 1-iodoetanode acordo com o método descrito no exemplo 14).
C21H19F5N404S2 (550,53), MS(ESI): 551,1 (M+H+).
Exemplo 46
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzamida.
<formula>formula see original document page 92</formula>
Éster de 2,2,2-triflúor-etila de ácido 2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzóico.
<formula>formula see original document page 92</formula>
1,0 g de ácido 2-hidróxi-4-trifluorometil-benzóico foi dissolvidoem 50 ml de butano-2-ona. 1,54 g de carbonato de potássio foram adiciorra-dos seguido pela adição em gotas de 4,26 g de 2,2,2-trifluoroetilnonafluorobutanossulfonato. A suspensão foi agitada a 80°C du-rante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo dissolvido emtolueno e lavado com água. A fase orgânica foi secada sobre MgS04 emseguida o solvente foi removido em vácuo para obter 1,48 g de éster de2,2,2-triflúor-etila de ácido 2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzóicocomo óleo incolor.
C12H7F903 (370,17), MS(ESI): 371,1 (M+H+).
ácido 2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzóico.<formula>formula see original document page 93</formula>
1,48 g de éster de 2,2,2-triflúor-etila de ácido 2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzóico foram dissolvidos em 10 ml etanol. 0,34 g dehidróxido de sódio dissolvido em 10 ml de água foram adicionados e a mistu-ra de reação agitada sob refluxo durante a noite. Em seguida o etanol foiremovido em vácuo. O resíduo foi diluído pela adição de 30 ml de água. Emseguida o ácido clorídrico concentrado foi adicionado para acidificar a solu-ção. Desse modo ácido 2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzóico preci-pitou-se como sólido branco. O sólido foi coletado por filtração, dissolvido em50 ml de acetato de etila e secado sobre MgS04. O solvente foi removidoem vácuo para obter 826 mg de ácido 2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzóico como um sólido branco.
C10H6F603 (288,15), MS(ESI): 329,9 (aduzido de acetonitrilo), 288,9(M+H+).N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-(2,2,2-triflúor-etoxi)-4-triflourometil-benzamida.
<formula>formula see original document page 93</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-(2,2,2-triflúor- etóxi)-4-trifluorometil-benzamida foi obtido de cloridrato de 4-(2-amino-etil)-N-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzeno sulfonamida e ácido 2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzóico.
C23H22F6N404S2 (596,97), MS(ESI): 597,4 (M+H+).
Os seguintes exemplos 47 a 59 foram preparados de acordocom o processo A.Exemplo 47
3-Bromo-5-metil-tiofeno-2-carboxílico ácido {2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-amida.
MS(ESI): 530 (M+H+).
<formula>formula see original document page 94</formula>
Exemplo 48
2-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-4-metanossulfonil-benzamida.
MS(ESI): 543 (M+H+).
<formula>formula see original document page 94</formula>
Exemplo 49
2,4-Dicloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida.
MS(ESI): 499 (M+H+).
<formula>formula see original document page 94</formula>
Exemplo 50
2,4-Diflúor-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-benzamida.
MS(ESI): 467 (M+H+).
<formula>formula see original document page 94</formula>
Exemplo 51
2-Fluoro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-4-trifluorometil-benzamida.MS(ESI): 517 (M+H+).
<formula>formula see original document page 95</formula>
Exemplo 52
N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-trifluorometóxi-benzamida.
MS(ESI): 515 (M+H+).
<formula>formula see original document page 95</formula>
Exemplo 53
2-Etóxi-N-{4-etóxi-2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadtotrifluorometil-benzamida.MS(ESI): 615 (M+H+).
<formula>formula see original document page 95</formula>
Exemplo 54
N-{2-[4-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metil-6-trifluorometil-nicotinamida.MS(ESI): 514 (M+H+).
<formula>formula see original document page 95</formula>
Exemplo 55
N-{2-[4-(5-Difluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil0-fenil]-etil}-2-etoxi-4-trifluorometil-benzamida.MS(ESI): 551 (Μ+Η+).
<formula>formula see original document page 96</formula>
Exemplo 56
2-Etóxi-N-{3-(4-flúor-fenil)-2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-propil}-4-trifluorometil-benzamida.
MS(ESI): 651 (M+H+).
<formula>formula see original document page 96</formula>
Exemplo 57
2-Etóxi-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-2-metil-propil}-4-trifluorometil-benzamida.
MS(ESI): 571 (M+H+).
<formula>formula see original document page 96</formula>
Exemplo 58
{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-amida de ácido 3-etóxi-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico.
MS(ESI): 549 (M+H+).
<formula>formula see original document page 96</formula>
Este composto foi preparado por reação de cloridrato de 4-(2-amino-etiO-N-íõ-isopropiKI.S^ltiadiazol^-iO-benzenossulfonamida com áci-do 3-etóxi-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico (ponto de fusão: 143,7°C) ob-tido de éster de metila de ácido 3-etóxi-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílicopor hidrólise com hidróxido de lítio em água/metanol.
O éster de metila de ácido 3-etóxi-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico (ponto de fusão: 93,6°C) foi preparado do conhecido eduto ésterde metila de ácido 3-hidróxi-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico (Synthesis2000, nQ 8, 1078-1080) por alquilação com etiliodeto na presença de carbo-nato de césio em DMF como solvente.
Exemplo 59
2-Etóxi-N-{2-metil-2-[4-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-propil}-4-trifluorometil-benzamida.
MS(ESI): 597 (M+H+).
<formula>formula see original document page 97</formula>

Claims (31)

1. Compostos de fórmula I:<formula>formula see original document page 98</formula>Formula 1em queη é 0,1,2;R1 é (C1-C6) alquila, (C0-C6) alquileno (C3-C6) cicloalquila, (C0-C6) alquileno-0-(C1 -C6) alquila, (C0-C6) alquileno-0-(C3-C6) cicloalquila,(C0-C6) alquileno-(C6-C14) arila, (C0-C6) alquileno-(C5-C15) heteroarila, emque alquila, alquileno, arila, heteroarila e cicloalquila podem ser não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F, Cl, Br, (C1-C6) alquila,0-(C1-C6) alquila, CF3, OCF3, CN, CO-(C1-C6) alquila, COO(C1-C6) alquila,CON((CO-C6) alquileno-H)((C0-C6) alquileno-H), S(O)m (C1-C6) alquila;R2, R3 são independentemente H, halogênio, (C1-C6) alquila, (C0-C4) alqui-leno-O-(C0-C4) alquileno-H, CN, COO(C1-C6) alquila, CON((CO-C6)alquileno-H)((C0-C6)alquileno-H), S(O)m(CI-Co) alquila, em que alquila ealquileno são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F;A é (C6-C14) arila ou (C5-C15) heteroarila;R4, R5 são independentemente H, (C1-C6) alquila, CN, C0-(C1-C6) alquila,C00-(C1-C6) alquila, CON((CO-C6) alquileno-H)((C0-C6) alquileno-H),S(0)m(C1-C6) alquila, N((C0-C6) alquileno-H)((C0-C6) alquileno-H), N((CO-C6) alquileno-H)-CO-(C1-C6) alquila, N((C0-C6) alquileno-H)-CO-(C1-C6)alquila, halogênio, (C0-C6) alquileno-O-(C0-C6) alquileno-H, (C0-C6) alqui-leno-0-(C6-C14) arila, SCF3, S(0)2CF3, N02, em que alquila e alquilenosão não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F;R6, R7, R8 e R9 são independentemente H, (C1-C6) alquila, (C0-C6) alqui-leno-(C3-C6) cicloalquila, (C0-C6) alquileno-(C6-C14) arila, (C0-C6) alquile-no-(C5-C15) heteroarila, (C0-C6) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquila, (CO-C6) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquenila, em que alquila, alquileno e ci-cloalquila são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por halogê-nio, (C1-C6) alquila, (C0-C6) alquileno-O-(C0-C6)-alquileno-H, CF3, OCF3,CN, C0-(C1-C6) alquila, C00-(C1-C6) alquila, CON((CO-C6)alquileno-H)((C0-C6)alquileno-H), S(0)m(C1-C6) alquila, e em que arila, cicloalquila,heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroarila são não-substituídos oumono-, di- ou trissubstituídos por halogênio, CF3, (C1-C6) alquila e (C0-C4)alquilen-C)-(C0-C4) alquileno-H;m é 0,1,2;em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantioméricas e mistu-ras em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveis e formastautoméricas,em que-5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e-5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
2. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emqueη é 0, 1;R1 é (C1-C6) alquila, Tc0-C6) alquileno-0-(C1-C6) alquila, (C0-C6)alquileno-(C6-C14) arila, (C3-C6) cicloalquila em que alquila, alquileno e arilasão não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituído por F;A é (C6-C14) arila, (C5-C6) heteroarila;R2 e R3 são H;R4 é halogênio, (C1-C4) alquila, 0-(C1-C4) alquila, CN, em que al-quila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituído por F;R5 é H, halogênio, (C1-C4) alquila, 0-(C1-C4) alquila, S02CH3, emque alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituído por F;R6, R7, R8, R9 um dos substituintes é H, (C1-C6) alquila, (C0-C2) alqui-leno-(C3-C6) cicloalquila, (C0-C2) alquileno-(C6-C10) arila, (C0-C2) alquile-no-(C5-C10) heteroarila, (C0-C2) alquileno-(C3-C10) heterocicloalquila, (CO-C2) alquileno-(C3-C10) heterocicloalquenila, em que alquila, cicloalquila,arila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroarila são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituído por F, Cl, CF3, (C1-C4) alquila e(C0-C4)-alquileno-C)-(C0-C4) alquileno-H;e os outros três dos substituintesR6, R7, R8, R9 é H,em que-5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e-5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
3. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em queη é O, 1;Rl é (C1-C6) alquila, ciclopropila, fenila, em que alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituído por F;A é fenila, naftalina, piridina, tiofeno;R2 e R3 são H;R4 é F, Cl, Br, (C1-C4) alquila, 0-(C1-C4) alquila, CN, em que alqui-Ia é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituído por F;R5 é H, F, Cl, (C1-C4) alquila, 0-(C1-C4) alquila, S02CH3, em quealquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituído por F;R6 é H, (C1-C4) alquila, (C0-C2) alquileno-(C6-C10) arila, em quealquila, alquileno e arila são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídopor F e (C0-C4)-alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H;R7, R8, R9 são H,em que-5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e-5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
4. Compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a-3, em queR1 é (C1-C6) alquila, fenila, (C3-C6) cicloalquila,em que-5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiacliazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e-5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
5. Compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a-4, em queR1 é isopropila,em que-5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e-5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etÍI}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
6. Compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a-5, em queA é fenila,R4 é CF3 e em posição para.
7. Compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a-6, em queη é 1 eA é (C6-C14) arila,em que-5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e-5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
8. Compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 7, em queA é fenila, naftila ou piridila,em que- 5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e- 5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
9. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 a 8,em queA é fenila,em que- 5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e- 5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
10. Compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 9, em queA é fenila,R4 está em posição orto eR5 está em posição para.
11. Compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 10, em queA é fenila,R4 é 0-(C1 -C4) alquila e em posição orto,em que- 5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e- 5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
12. Compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 11, em queR4 é metóxi ou etóxi,em que- 5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e-5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
13. Compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a-12, em queA é fenila,R4 é metóxi ou etóxi e em posição orto,em que-5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e-5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
14. Compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a-13, em queA é fenila,R4 é etóxi e em posição orto.
15. Compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a-14, em queA é fenila,R5 é (C1-C4) alquila, mono-, di- ou trissubstituído por F e em posição para.
16. Compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a-15, em queR5 é CF3.
17. Compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 16, em queR6 é (C1-C6) alquila.
18. Compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a-17, em queR7 é H,em que-5-Cloro-N-{2-[4-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida e-5-Cloro-N-{2-[4-(5-(2-metilpropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-etil}-2-metóxi-benzamida não são inclusos.
19. Produto farmacêutico compreendendo um ou mais compos-tos de fórmula I como definida em uma ou mais das reivindicações 1 a 18.
20. Produto farmacêutico compreendendo um ou mais compos-tos de fórmula I, como definida em uma ou mais das reivindicações 1 a 18, euma ou mais substâncias ativas que têm efeitos favoráveis sobre distúrbiosmetabólicos ou distúrbios freqüentemente associados com eles.
21. Produto farmacêutico compreendendo um ou mais compos-tos de fórmula I como definida em uma ou mais das reivindicações 1 a 18, eum ou mais antidiabéticos.
22. Produto farmacêutico compreendendo um ou mais compos-tos de fórmula I como definida em uma ou mais das reivindicações 1 a 18, eum ou mais moduladores de lipídeo.
23. Uso dos compostos de fórmula I, como definida em uma oumais das reivindicações 1 a 18, para o tratamento e/ou prevenção de distúr-bios de metabolismo de ácido graxo e distúrbios de utilização de glicose.
24. Uso dos compostos de fórmula I, como definida em uma oumais das reivindicações 1 a 18, ou o tratamento e/ou prevenção de distúr-bios em que a resistência à insulina está envolvida.
25. Uso dos compostos de fórmula I, como definida em uma oumais das reivindicações 1 a 18, para o tratamento e/ou prevenção de diabe-tes melito incluindo a prevenção das seqüelas associadas com ela.
26. Uso dos compostos de fórmula I, como definida em uma oumais das reivindicações 1 a 18, para o tratamento e/ou prevenção de dislipi-demias e suas seqüelas.
27. Uso dos compostos de fórmula I como definida em uma oumais das reivindicações 1 a 17, para o tratamento e/ou prevenção de condi-ções que podem estar associadas com a síndrome metabólica.
28. Uso dos compostos de fórmula I, como definida em uma oumais das reivindicações 1 a 18, para o tratamento e/ou prevenção de desmi-elinação e outros distúrbios neurodegenerativos do sistema nervoso centrale periférico.
29. Uso de compostos como definida em uma ou mais das rei-vindicações 1 a 18, em combinação com pelo menos um outro compostoativo para o tratamento de distúrbios de metabolismo de ácido graxo e dis-túrbios de utilização de glicose.
30. Uso de compostos como definida em uma ou mais das rei-vindicações 1 a 18, em combinação com pelo menos um outro compostoativo para o tratamento de distúrbios em que a resistência à insulina estáenvolvida.
31. Processo para preparar produto farmacêutico compreenden-do um ou mais dos compostos como definida em uma ou mais das reivindi-cações 1 a 18, que compreende misturar o composto ativo com um portadorfarmaceuticamente adequado e trazer esta mistura em uma forma adequadapara administração.
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