BRPI0616462A2 - Composto; composição; método para o tratamento ou prevenção de uma condição melhorada pela recaptação de monoamina em um sujeito necessitado; e seus usos - Google Patents

Abstract

COMPOSTO; COMPOSIçãO; MéTODO PARA O TRATAMENTO OU PREVENçãO DE UMA CONDIçãO MELHORADA PELA RECAPTAçãO DE MONOAMINA EM UM SUJEITO NECESSITADO; E SEUS USOS. A presente invenção se refere a derivados de benzotiadiazolilfenilalquilamina derivatives de fórmula I: ou seu sal farmaceuticamente aceitável, composições contendo esses derivados, e métodos de seu uso para a prevenção e tratamento de condições melhoradas pela recaptação de monoamina incluindo, entre outros, sintomas vasomotores (SVM) , disfunção sexual, transtornos gastrointestinais e genitourinários, síndrome da fadiga crónica, síndrome de fibromialgia, transtornos do sistema nervoso e suas combinações, particularmente aquelas condições selecionadas do grupo que consiste em transtorno depressivo maior, sintomas vasomotores, incontinência urinária por estresse e com urgência, fibromialgia, dor, neuropatia diabética e suas combinações.

Description

"COMPOSTO; COMPOSIÇÃO; MÉTODO PARA OTRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE UMA CONDIÇÃO MELHORADA PELARECAPTAÇÃO DE MONOAMINA EM UM SUJEITO NECESSITADO; ESEUS USOS"

REFERÊNCIA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica a prioridade do pedidonorte-americano n° 60/721.693, depositado em 29 desetembro de 2005, cujo exposição inteira é aquiincorporada por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a derivados debenzotiadiazolilfenilalquilamina, a composiçõescontendo esses derivados e a métodos de seu uso para aprevenção e tratamento de condições melhoradas pelarecaptação de monoamina incluindo, entre outros,sintomas vasomotores (SVM), disfunção sexual,transtornos gastrointestinais e genitourinários,sindrome da fadiga crônica, sindrome de fibromialgia,transtornos do sistema nervoso e suas combinações,particularmente aquelas condições selecionadas do grupoque consiste em transtorno depressivo maior, sintomasvasomotores, incontinência urinária por estresse e comurgência, fibromialgia, dor, neuropatia diabética esuas combinações.FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Sintomas vasomotores (SViM), chamados defogachos e suores noturnos, são os sintomas mais comunsassociados à menopausa, ocorrendo em 60% a 80% de todasas mulheres após a menopausa natural ou induzidacirurgicamente. SVM são provavelmente uma respostaadaptativa do sistema nervoso central (SNC) ao declíniodos esteróides sexuais. Até agora, as terapias maiseficazes para SVM são os tratamentos à base dehormônios, incluindo estrogênios e/ou algumasprogestinas. Tratamentos hormonais são muito eficazespara aliviar SVM, mas não são apropriados para todas asmulheres. Reconhece-se que SVM sejam causados porflutuações dos níveis de esteróides sexuais e possamser aflitivos e incapacitantes, tanto em homens, quantoem mulheres. Um fogacho pode durar até trinta minutos evaria em sua freqüência de várias vezes por semana amúltiplas ocorrências por dia. O paciente experimentaum fogacho como uma sensação súbita de calor que seespalha rapidamente da face para o peito e de volta e,então, sobre o resto do corpo. Normalmente se acompanhade surtos de sudorese profusa. Às vezes, pode ocorrervárias vezes em uma hora e freqüentemente ocorre ànoite. Fogachos e surtos de sudorese que ocorremdurante a noite podem causar privação do sono. Ossintomas psicológicos e emocionais observados, comonervosismo, fadiga, irritabilidade, insônia, depressão,perda de memória, cefaléia, ansiedade, nervosismo ouincapacidade de se concentrar são considerados comocausados pela privação de sono após o fogacho e suoresnoturnos (Kramer et al., In: Murphy et al., 3rd IntrISymposium on Recent Advances in Urological CâncerDiagnosis and Treatment-Proceedings, Paris, França:SCI: 3-7 (1992)).

Fogachos podem ser ainda mais graves emmulheres tratadas para câncer de mama por váriasrazões: 1) muitas sobreviventes de câncer de mamarecebem tamoxifen, cujo efeito colateral maisprevalente é o fogacho, 2) muitas mulheres tratadaspara câncer de mama sofrem de menopausa prematura porcausa da quimioterapia, 3) recusa-se, em geral, amulheres com histórico de câncer de mama a terapia comestrogênio, por causa das preocupações quanto àrecorrência em potencial do câncer de mama (Loprinzi,et al., Lancetf 2000, 356(9247): 2059-2063).

Homens também experimentam fogachos após ainterrupção do hormônio esteróide (androgênio). Isso éverdadeiro em casos de declínio do androgênio associadoà idade (Katovich, et al., Proceedings of the Societyfor Experimental Biology & Medicine, 1990, 193(2): 129-35), assim como em casos extremos de privação dehormônio associada a tratamentos para câncer depróstata (Berendsen, et al., European Journal ofPharmacology, 2001, 419(1): 47-54). Até um terço dessespacientes experimentarão sintomas persistentes efreqüentes, suficientemente graves para causardesconforto e inconveniência significativos.

O mecanismo preciso desses sintomas édesconhecido, mas se acredita, em geral, querepresentem perturbações dos mecanismos homeostáticosnormais que controlam a termorregulação e atividadevasomotora (Kronenberg, et al., "ThermoregulatoryPhysiology of Menopausal Hot Flashes: A Review," Can.J. Physiol. Pharmacol., 1987, 65:1312-1324).

O fato de que o tratamento com estrogênio(por exemplo, terapia de reposição de estrogênio)alivia os sintomas estabelece a ligação entre essessintomas e a deficiência de estrogênio. Por exemplo, oestágio menopáusico da vida está associado a uma amplagama de outros sintomas agudos, conforme acimadescrito, e esses sintomas em geral são sensíveis aoestrogênio.Foi sugerido que estrogênios podem estimulara atividade tanto os sistemas da norepinefrina (NE),quanto da serotonina (5-HT) (J. Pharmacology &Experimental Therapeutics, 1986, 236(3) 646-652).

Levanta-se a hipótese de que estrogênios modulem osníveis de NE e 5-HT, proporcionando a homeostase nocentro termorregulador do hipotálamo. As viasdescendentes do hipotálamo pelo tronco cerebral/medulaespinhal e adrenais até a pele estão envolvidas namanutenção da temperatura normal da pele. Sabe-se que aação de inibidores da recptação de NE e 5-HT atua tantono SNC, quanto no sistema nervoso periférico (SNP). Afisiopatologia de SVM é mediata tanto por mecanismoscentrais, quanto periféricos e, conseqüentemente, ainter-relação entre o SNC e o SNP pode explicar aeficácia de SRI/NRIs de dupla ação no tratamento dadisfunção termorreguladora. De fato, os aspectosfisiológicos e o envolvimento do SNC/SNP em SVM podeexplicar as doses mais baixas propostas para tratar SVM(Loprinzi, et al. , Lancet, 2000, 356:2059-2063; Stearnset al., JAMA1 2003, 28 9:2827-2834), em comparação comas doses usadas para tratar os aspectos comportamentaisda depressão. A inter-relação do SNC/SNP nafisiopatologia de SVM e os dados apresentados nestedocumento foram usados para sustentar a reivindicaçãode que o sistema da norepinef rina poderia ser o alvopara o tratamento de SVM.

Embora SVM sejam mais comumente tratados porterapia hormonal (por via oral, transdérmica oumediante um implante), alguns pacientes não conseguemtolerar o tratamento com estrogênio (Berendsen,Maturitas, 2000, 36(3): 155-164, Fink et al., Nature,1996, 383(6598): 306). Além disso, a terapia dereposição hormonal normalmente não é recomendada paramulheres ou homens com ou com o risco de cânceressensíveis a hormônios (por exemplo, câncer de mama oude próstata). Assim, terapias não hormonais (porexemplo, fluoxetina, paroxetina [SRIs] e clonidina)estão sendo clinicamente avaliadas. O W09944601apresenta um método para diminuir fogachos em umamulher por administração de fluoxetina. Outras opçõesforam estudadas para o tratamento de fogachos,incluindo esteróides, agonistas alfa-adrenérgicos ebeta-bloqueadores, com graus variáveis de sucesso(Waldinger et al.t Maturitas, 2000, 36(3): 165-168).

Relatou-se que receptores a2-adrenérgicosdesempenham um papel em disfunções termorreguladoras(Freedman et alFertility & Sterilityf 2000, 74(1):20-3) . Esses receptores estão localizados tanto pré-,quanto pós-sinapticamente e medeiam uma funçãoinibidora nos sistemas nervosos central e periférico.Há quatro subtipos distintos de receptores adrenégicosa2, isto é, OL2Ar ot2B/ Ot2C e oc2D (Mackinnon et al., TIPS,1994, 15: 119; French, Pharmacol. Ther., 1995, 68:175) . Relatou-se que um antagonista de a2-adrenoceptornão seletivo, yohimbina, induz um fogacho, e umagonistas de receptor a2-adrenérgico, clonidina, aliviao efeito da yohimbina (Katovich, et al., Proceedings ofthe Society for Experimental Biology & Medicine, 1990,193(2): 129-35, Freedman et al., Fertility & Sterility,2000, 74(1): 20-3). A clonidina foi usada para tratarfogachos. Entretanto, o uso desse tratamento estáassociado a inúmeros efeitos colaterais indesejáveiscausados pelas altas doses necessárias para mitigar osfogachos aqui descritos e conhecidos nas técnicasrelacionadas.

Dada a complexa natureza multifacetada datermorregulação e a inter-relação entre o SNC e o SNPna manutenção da homeostase termorreguladora, podem-sedesenvolver múltiplas terapias e abordagens que tenhamcomo alvo sintomas vasomotores. A presente invençãovisa a novos compostos e composições contendo essescompostos dirigidos a esses e outros importantes usos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a derivados debenzotiadiazolilfenilalquilamina, a composiçõescontendo esses derivados e a métodos de seu uso para aprevenção e tratamento de condições melhoradas pelarecaptação de monoamina incluindo, entre outros,sintomas vasomotores (SVM), disfunção sexual,transtornos gastrointestinais e genitourinários,sindrome da fadiga crônica, sindrome de fibromialgia,transtornos do sistema nervoso e suas combinações,particularmente aquelas condições selecionadas do grupoque consiste em transtorno depressivo maior, sintomasvasomotores, incontinência urinária por estresse e comurgência, fibromialgia, dor, neuropatia diabética esuas combinações.

Em uma modalidade, a invenção se refere acompostos de fórmula I:

<formula>formula see original document page 9</formula>ou seu sal farmaceuticamente aceitável;

em que:

Z é CR5Re, ou NR7;

R1 é, independentemente em cada ocorrência,alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, arilalcóxisubstituído com O a 3 Rn, arilóxi substituído com O a3 Rn, arila substituída com O a 3 Rn, heteroarilasubstituída com O a 3 Rn, hidróxi, alcanoilóxi, nitro,ciano, alcenila, alcinila, alquilsulfóxido,arilsulfóxido substituído com 0 a 3 Rn, alquilsulfona,arilsulfona substituída com 0 a 3 Rn,alquilsulfonamida, arilsulfonamida substituída com 0 a3 Rn, heteroarilóxi substituído com 0 a 3 Rn,heteroarilmetóxi substituído com 0 a 3 Rn,alquilamido, ou arilamido substituído com 0 a 3 Rn; oudois Ri adjacentes representam metilenodióxi;

R2 é arila substituída com 0 a 3 Rx, ouheteroarila substituída com 0 a 3 Ri;

R3 é H, F, Ci a C4 alquila, ou OR12;

R12 é H ou Ci a C4 alquila;

R4 é, independentemente em cada ocorrência,

H, C1 a C4 alquila, arilalquila, heteroarilmetila,

cicloeptilmetila, cicloexilmetila, ciclopentilmetila,ou ciclobutilmetila, ouambos os grupos R4, juntamente com onitrogênio ao qual estão ligados, formam um anelheterociclico de 4 a 6 átomos de anel, em que umcarbono pode ser opcionalmente substituído por N, 0, S,ou SO2, e em que qualquer átomo de carbono de anel ouátomo de N adicional pode ser opcionalmente substituídocom Ci a C4 alquila, F, ou CF3;

R5 e Rô são, independentemente em cadaocorrência, H, Ci a C4 alquila, alcenila, alcinila,alcóxi, arila substituída com 0 a 3 Ri, heteroarilasubstituída com 0 a 3 Ri, ou ciano; ou

R5 e Rg, juntamente com o carbono ao qualestão ligados, formam um anel carbocíclico de 3 a 7átomos de carbono, em que 1 a 3 átomos de carbono podemser opcionalmente substituídos por N, 0, S, ou SO2, eem que qualquer átomo de carbono de anel ou átomo de Nadicional pode ser opcionalmente substituído com Ci aC4 alquila, F, ou CF3;

R7 é H, Ci a C6 alquila, alcenila, alcinila,C3 a C6 cicloalquila, arila substituída com 0 a 3 Ri, ouheteroarila substituída com 0 a 3 Ri;

Rg é H ou Ci a C4 alquila;

R9 é H, F, ou Ci a C4 alquila;

R10 é, independentemente em cada ocorrência,Η, ou Ci a C4 alquila; ou Ri0 e R4, juntamente comonitrogênio ao qual R4 está ligado, formam um anelcontendo nitrogênio contendo 3 a 6 átomos de carbono;η é um inteiro de O a 4;

m é um inteiro de 1 a 2;

Rn é alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3,hidróxi, alcanoilóxi, nitro, ciano, alcenila, alcinila,alquilsulfóxido, alquilsulfona, alquilsulfonamida, oualquilamido; ou dois Rn adjacentes também representammetilenodióxi;

em que 1 a 3 átomos de carbono no anel Apodem ser opcionalmente substituídos por N; e

em que a linha pontilhada entre os doisgrupos R4 representa um anel heterocíclico opcional de4 a 6 átomos de anel que pode ser formado entre os doisgrupos R4, juntamente com o nitrogênio ao qual estãoligados.

Em ainda outras modalidades, a presenteinvenção se refere a composições compreendendo:

a. pelo menos um composto de fórmula I; e

b. pelo menos um veículo farmaceuticamenteaceitável.

Em outra modalidade, a presente invenção serefere a métodos para o tratamento ou prevenção de umacondição melhorada pela recaptação de monoamina em umsujeito necessitado, compreendendo a etapa de:

administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de um composto de fórmula I ou seusal farmaceuticamente aceitável.

As condições melhoradas pela recaptação demonoamina incluem aquelas selecionadas do grupo queconsiste em sintomas vasomotores, disfunção sexual,transtornos gastrointestinais e genitourinários,sindrome da fadiga crônica, sindrome de fibromialgia,transtornos do sistema nervoso e suas combinações,particularmente aquelas condições selecionadas do grupoque consiste em transtorno depressivo maior, sintomasvasomotores, incontinência urinária por estresse e comurgência, fibromialgia, dor, neuropatia diabética esuas combinações.

Em outra modalidade, a presente invenção serefere a métodos para o tratamento ou prevenção desintomas vasomotores em um sujeito necessitado,compreendendo a etapa de:

administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmulaI ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

Em ainda outra modalidade, a presenteinvenção se refere a métodos para o tratamento ouprevenção de um transtorno depressivo em um sujeitonecessitado, compreendendo a etapa de:

administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmulaI ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

Em ainda outras modalidades, a presenteinvenção se refere a métodos para o tratamento ouprevenção de disfunção sexual em um sujeitonecessitado, compreendendo a etapa de:administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmulaI ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

Em modalidades adicionais, a presenteinvenção se refere a métodos para o tratamento ouprevenção de dor em um sujeito necessitado,compreendendo a etapa de:

administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmulaI ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

Em outra modalidade, a presente invenção serefere a métodos para o tratamento ou prevenção detranstorno gastrointestinal ou genitourinário,particularmente incontinência por estresse ouincontinência urinária com urgência, em um sujeitonecessitado, compreendendo a etapa de:

administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmulaI ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

Em outra modalidade, a presente invenção serefere a métodos para o tratamento ou prevenção desindrome da fadiga crônica em um sujeito necessitado,compreendendo a etapa de:

administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmulaI ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

Em outra modalidade, a presente invenção serefere a métodos para o tratamento ou prevenção desindrome de fibromialgia em um sujeito necessitado,compreendendo a etapa de:

administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmulaI ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A invenção pode ser melhor compreendida com adescrição detalhada a seguir e os desenhos anexos, quefazem parte deste pedido.

A Figura 1 é uma visão geral da ação doestrogênio sobre a termorregulação mediada pornorepinefrina/serotonina.

A Figura 2 é uma representação esquemáticadas interações da norepinefrina e serotonina com seusrespectivos receptores (5-HT2a, oii e a2-adrenérgicos).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a derivados debenzotiadiazolilfenilalquilamina, a composiçõescontendo esses derivados e a métodos de seu uso para aprevenção e tratamento de condições melhoradas pelarecaptação de monoamina incluindo, entre outros,sintomas vasomotores (SVM), disfunção sexual,transtornos gastrointestinais e genitourinários,sindrome da fadiga crônica, sindrome de fibromialgia,transtornos do sistema nervoso e suas combinações,particularmente aquelas condições selecionadas do grupoque consiste em transtorno depressivo maior, sintomasvasomotores, incontinência urinária por estresse e comurgência, fibromialgia, dor, neuropatia diabética esuas combinações.

As definições a seguir são apresentadas paramelhor compreensão dos termos e abreviações usadosneste relatório.

Conforme aqui usado e nas reivindicaçõesanexas, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a"incluem a referência plural, a menos que o contextoindique claramente de outra forma. Assim, por exemplo,uma referência a "um antagonista" inclui umapluralidade desses antagonistas, e uma referência a "umcomposto" é uma referência a um ou mais compostos eseus equivalentes conhecidos por aqueles versados natécnica, e assim por diante.

As abreviações no relatório correspondem aunidades de medida, técnicas, propriedades oucompostos, da seguinte maneira: "min" significaminutos, "h" significa hora (s), "μΐ/' significamicrolitro (s), "mL" significa mililitro(s), "mM"significa milimolar, "M" significa molar, "mmol"significa milimol(s), "cm" significa centímetros, "SEM"significa erro padrão da média, e "UI" significaUnidades Internacionais. "A°C" e Δ "valor de ED50"significa dose que resulta em 50% de alívio da condiçãoou efeito observado (50% do ponto final máximo médio).

"Transportador de norepinefrina" é abreviadocomo NET.

"Transportador de norepinefrina humano" éabreviado como hNET.

"Transportador de serotonina" é abreviadocomo SERT.

"Transportador de serotonina humano" éabreviado como hSERT.

"Inibidor da recaptação de norepinefrina" éabreviado como NRI.

"Inibidor seletivo da recaptação denorepinefrina" é abreviado como SNRI.

"Inibidor da recaptação de serotonina" éabreviado como SRI.

"Inibidor seletivo da recaptação deserotonina" é abreviado como SSRI.

"Norepinefrina" é abreviada como NE.

"Serotonina" é abreviada como 5-HT.

"Subcutâneo" é abreviado como sc.

"Intraperitoneal" é abreviado como ip.

"Oral" é abreviado como po.

No contexto desta exposição, serão utilizadosinúmeros termos. O termo "tratamento", conforme aquiusado, inclui tratamento preventivo (por exemplo,profilático), curativo ou paliativo, e "tratar",conforme aqui usado, também inclui tratamentopreventivo, curativo e paliativo.

O termo "quantidade eficaz", conforme aquiusado, refere-se a uma quantidade eficaz, em dosagens edurante períodos de tempo necessários, para seconseguir o resultado desejado com relação à prevençãoou tratamento de sintomas vasomotores, transtornosdepressivos, disfunção sexual, ou dor. Em particular,com relação a sintomas vasomotores, "quantidade eficaz"refere-se à quantidade de composto ou composição decompostos que aumente os níveis de norepinefrina paracompensar parcial ou totalmente a falta dedisponibilidade de esteróides em sujeitos afligidos porum sintoma vasomotor. Níveis variáveis de hormônioinfluenciarão a quantidade de composto requerida napresente invenção. Por exemplo, o estado pré-menopáusico pode requerer um nível de composto menor,devido aos níveis hormonais mais elevados do que noestado peri-menopáusico.

Deve-se notar que a quantidade eficaz decomponentes da presente invenção variará de pacientepara paciente, não apenas com o composto particular,componente ou composição selecionada, via deadministração e capacidade dos componentes(isoladamente ou em combinação com um ou mais fármacosde combinação) de provocar uma resposta desejada noindivíduo, mas também com fatores como o estadopatológico ou gravidade da condição a ser aliviada,niveis hormonais, idade, sexo, peso do indivíduo,estado geral do paciente e gravidade da condiçãopatológica que está sendo tratada, medicaçãoconcomitante ou dietas especiais então seguidas pelopaciente particular, e outros fatores que aquelesversados na técnica reconhecerão, com a dosagemapropriada estando, por fim, a critério do médicoencarregado. Os regimes de dosagem podem ser ajustadospara proporcionar a resposta terapêutica aperfeiçoada.

Uma quantidade eficaz também é uma em que quaisquerefeitos tóxicos ou prejudiciais dos componentes sejamcompensados pelos efeitos terapeuticamente benéficos.

De preferência, os compostos da presenteinvenção são administrados a uma dosagem e durante umtempo suficientes para que o número de fogachos sejareduzido em comparação com o número de fogachos antesdo início do tratamento. Esse tratamento também podeser benéfico para reduzir a gravidade global ou adistribuição de intensidade de quaisquer fogachos aindaexperimentados, em comparação com a gravidade dosfogachos antes do início do tratamento. Com relação atranstornos depressivos, disfunção sexual, e dor, oscompostos da presente invenção são administrados a umadosagem e durante um tempo suficientes para que hajaprevenção, alivio ou eliminação do sintoma ou condição.

Por exemplo, para um paciente afligido,compostos de fórmula I, ou seu sal farmaceuticamenteaceitável, podem ser administrados, de preferência, auma dosagem de cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 500mg/dia, dosados uma ou duas vezes ao dia, maispreferivelmente de cerca de 1 mg/dia a cerca de 200mg/dia e, o mais preferivelmente, de cerca de 1 mg/diaa 100 mg/dia, durante um tempo suficiente para reduzire/ou eliminar substancialmente o número e/ou gravidadedos fogachos ou sintoma ou condição do transtornodepressivo, disfunção sexual, ou dor.

Os termos "componente", "composição decompostos", "composto", "fármaco" ou "agentefarmacologicamente ativo" ou "agente ativo" ou"medicamento" são aqui usados de maneira intercambiávelpara se referir a um composto ou compostos oucomposição de matéria que, quando administrada a umsujeito (humano ou animal), induz um efeitofarmacológico e/ou fisiológico desejado por ação locale/ou sistêmica.

O termo "modulação" refere-se à capacidade deintensificar ou inibir uma propriedade funcional de deuma atividade ou processo biológico, por exemplo,atividade de ligação a receptor ou sinalização. Essaintensificação ou inibição pode ser contingente àocorrência de um evento especifico, como a ativação deuma via de transdução de sinal, e/ou pode se manifestarapenas em tipos de células particulares. Moduladorpretende compreender qualquer composto, por exemplo,anticorpo, pequena molécula, peptidio, oligopeptidio,polipeptidio ou proteína, de preferência pequenamolécula ou peptidio.

Conforme aqui usado, o termo "inibidor"refere-se a qualquer agente que iniba, suprima, reprimaou diminua uma atividade específica, como a atividadede recaptação de serotonina ou a atividade derecaptação de norepinefrina, por exemplo, anticorpo,pequena molécula, peptidio, oligopeptidio, polipeptidioou proteína, de preferência molécula pequena oupeptidio, que exiba um efeito parcial, completo,competitivo e/ou inibidor na recaptação denorepinefrina ou tanto na recaptação de serotonina,quanto na recaptação de norepinefrina em mamíferos, depreferência um ser humano, portanto, diminuindo oubloqueando, de preferência diminuindo, alguns dos outodos os efeitos biológicos da recaptação denorepinefrina endógena ou tanto da recaptação deserotonina, quanto da recaptação de norepinefrina.

Na presente invenção, os compostos de fórmulaI podem ser preparados na forma de saisfarmaceuticamente aceitáveis. Conforme aqui usado, otermo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se asais preparados a partir de ácidos não tóxicosfarmaceuticamente aceitáveis, incluindo saisinorgânicos e sais orgânicos. Sais não orgânicosadequados incluem ácidos inorgânicos e orgânicos, comoácido acético, benzenossulfônico, benzóico,canforsulfônico, citrico, etenossulfônico, fumárico,glucônico, glutâmico, bromidrico, clorídrico,isetiônico, lático, málico, maléico, mandélico,metanossulfônico, múcico, nitrico, pamóico,pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico,tartárico, p-toluenossulfônico e outros. Sãoparticularmente preferidos os ácidos clorídrico,bromidrico, fosfórico e sulfúrico, e o mais preferido éo sal cloridrato.

"Administrar", conforme aqui usado, significaadministrar diretamente um composto ou composição dapresente invenção, ou administrar um pró-fármaco,derivado ou análogo que forme uma quantidadeequivalente do composto ou substância ativa dentro docorpo.

0 termo "sujeito" ou "paciente" refere-se aum animal, incluindo a espécie humana, que sejatratável com as composições e/ou métodos da presenteinvenção. 0 termo "sujeito" ou "sujeitos" pretende sereferir tanto ao sexo masculino, quanto ao feminino, amenos que um sexo seja especificamente indicado.Portanto, o termo "paciente" compreendem qualquermamífero que possa se beneficiar do tratamento ouprevenção de sintomas vasomotores, transtornosdepressivos, disfunção sexual, ou dor, como um serhumano, particularmente se o mamífero for uma fêmea, noperíodo pré-menopáusico, peri-menopáusico ou pós-menopáusico. Além disso, o termo paciente incluianimais fêmeos, incluindo seres humanos, e, entre oshumanos, não apenas mulheres de idade avançada quetenham passado da menopausa, mas também mulheres quetenham sofrido histerectomia ou, por alguma outrarazão, tenham a produção de estrogênio suprimida, comoaquelas que tenham sofrido administração de longo prazode corticosteróides, sofram de síndrome de Cushing outenham disgenesia gonadal. Entretanto, o termo"paciente" não deve se limitar a uma mulher.Os termos "menopausa prematura" ou "menopausaartificial" referem-se à insuficiência ovariana decausa desconhecida que pode ocorrer antes da idade de40 anos. Pode estar associada ao tabagismo, vida emaltas altitudes ou estado nutricional pobre. Δmenopausa artificial pode resultar de ooforectomia,quimioterapia, radiação da pélvis ou qualquer processoque prejudique o suprimento sangüíneo ovariano.

O termo "pré-menopáusico" significa antes damenopausa, o termo "peri-menopáusico" significa durantea menopausa, e o termo "pós-menopáusico" significadepois da menopausa. "Ovariectomia" significa a remoçãode um ovário ou dos ovários, que pode ser realizada deacordo com Merchenthaler et al., Maturitas, 1998,30 (3) : 307-316.

O termo "efeito colateral" refere-se a umaconseqüência diferente daquela(s) para a(s) qual(ais)se usa um agente ou medida, como os efeitos adversosproduzidos por um fármaco, particularmente em um tecidoou sistêmica orgânico diferente do que se buscabeneficiar por sua administração. No caso, por exemplo,de altas doses de compostos NRIs ou NRI/SRIisoladamente, o termo "efeito colateral" pode sereferir a condições como, por exemplo, vômitos,náuseas, sudorese e fogachos (Janowsky, et ai., Journalof Clinicai Psychiatry, 1984, 45(10 Pt 2): 3-9).

"Alquila", conforme aqui usado, refere-se aum hidrocarboneto linear, ramificado ou ciclicosaturado, opcionalmente substituído, com cerca de 1 acerca de 20 átomos de carbono (e todas as combinações esubcombinações de faixas e números específicos deátomos de carbono), com cerca de 1 a cerca de 8 átomosde carbono sendo preferidos, e com cerca de 1 a cercade 4 átomos de carbono, aqui chamado de "alquilainferior", sendo mais preferidos. Grupos alquilaincluem, mas não se limitam a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, n-pentila, ciclopentila, isopentila, neopentila, n-hexila, isoexila, cicloexila, ciclooctila, adamantila,3-metilpentila, 2,2-dimetilbutila e 2,3-dimetilbutila.

"Heteroalquila", conforme aqui usado, refere-se a um substituinte de fórmula genérica (alquil-X)n-alquil-, em que cada "alquila" é independentementeconforme acima definida, "X" é um enxofre, oxigênio, oufração contendo o heteroátomo N, e η é 1 - 4, depreferência um. Grupos heteroalquila incluem, mas nãose limitam a, metoximetila, etoxietila, metoxietila,metilsulfaniImetila, etilsulfaniletila,metilsulfaniletila, metilaminoetila, etilaminoetila emetilaminoetila.

"Alcenila", conforme aqui usado, refere-se aum grupo alquila de pelo menos dois átomos de carbonocom uma ou mais duplas ligações, em que a alquila éconforme aqui definida. Grupos alcenila podem seropcionalmente substituídos. 0 grupo alcenila éadequadamente uma C2-C20 alcenila, de preferência umaC2-Cg alcenila ou uma C2-C6 alcenila, por exemplo, umaC2-C4 alcenila.

"Alcinila", conforme aqui usado, refere-se aum grupo alquila de pelo menos dois átomos de carbonocom uma ou mais triplas ligações, em que a alquila éconforme aqui definida. Grupos alcinila podem ser15 opcionalmente substituídos. O grupo alcinila éadequadamente uma C2-C2O alcinila, de preferência umaC2-Cg alcinila ou a C2-C6 alcinila, por exemplo uma C2-C4alcinila.

"Arila", conforme aqui usado, refere-se a umsistema de anel aromático mono-, di-, tri- ou outromulticíclico, opcionalmente substituído, com cerca de 5a cerca de 50 átomos de carbono (e todas as combinaçõese subcombinações de faixas e números específicos deátomos de carbono) , com cerca de 6 a cerca de 10carbonos sendo preferidos. Exemplos não limitativosincluem, por exemplo, fenila, naftila, antracenila efenantrenila.

"Heteroarila", conforme aqui usado, refere-sea um sistema de anel aromático mono-, di-, tri- ououtro multiciclico, opcionalmente substituído, queinclua pelo menos um e, de preferência, de 1 a cerca de4 elementos de anel heteroatômicos selecionados deenxofre, oxigênio e nitrogênio. Grupos heteroarilapodem ter, por exemplo, de cerca de 3 a cerca de 50átomos de carbono (e todas as combinações esubcombinações de faixas e números específicos deátomos de carbono), com cerca de 4 a cerca de 10carbonos sendo preferidos. Heteroarila pode, porexemplo, grupo com 5 a 14 elementos de anel, com 4 a 10átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados deenxofre, oxigênio e nitrogênio. Exemplos nãolimitativos de grupos heteroarila incluem, por exemplo,pirrila, furila, piridila, 1,2,4-tiadiazolila,pirimidila, tienila, isotiazolila, imidazolila,tetrazolila, pirazinila, pirimidila, quinolila,isoquinolila, tiofenila, benzotienila, isobenzofurila,pirazolila, indolila, purinila, carbazolila,benzimidazolila e isoxazolila."Anel heterocíclico", conforme aqui usado,refere-se a um anel heterociclico monocíclico oubiciclico de 5 a 7 elementos estável ou biciclico de 7a 10 elementos, que seja saturado, parcialmenteinsaturado ou insaturado (aromático) e que contenhaátomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomosindependentemente selecionados do grupo que consiste emN, OeSe incluindo qualquer grupo biciclico em quequalquer um dos anéis hetericlicos acima definidosesteja fusionado a um anel benzeno. Os heteroátomos denitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados.O anel heterociclico pode estar ligado a seu grupopendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbonoque resulte em uma estrutura estável. Os anéisheterociclicos aqui descritos podem ser substituído emum átomo de carbono ou de nitrogênio, se o compostoresultante for estável. Caso especificamente indicado,um átomo de nitrogênio no heterociclo pode seropcionalmente quaternizado. É preferível que, quando onúmero total de átomos de S e 0 no heterociclo excedeum, então, esses heteroátomos não estejam adjacentesentre si. É preferível que o número total de átomos deS e 0 no heterociclo não seja maior que um. Exemplos deheterociclos incluem, mas não se limitam a, IH-indazol,2-pirrolidonila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, 2H-pirrolila,3H-indolila, 4-piperidonila, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, acridinila,azocinila, benzimidazolila, benzofuranila,benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila,benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila,benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazalonila,carbazolila, 4H-carbazolila, α-, β- ou γ-carbolinila,cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila,2H, 6H-1,5,2-ditiazinila, diidrofuro[2,3-£>] tetraidrofurano, furanila, furazanila,imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila,indolila, isobenzofuranila, isocromanila,isoindazolila, isoindolinila, isoindolila,isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila,naftiridinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila,1, 2 , 3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila.,oxazolila, oxazolidinilpirimidinila, fenantridinila,fenantrolinila, fenoxazinila, fenazinila,fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila,ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila,piperidonila, 4-piperidonila, pteridinila, purinila,piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila,pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol,piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila,pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, quinazolinila,quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila,quinuclidinila, carbolinila, tetraidrofuranila,tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, 6 H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1, 2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila,tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila,tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila,triazinila, 1, 2,3-triazolila, 1, 2, 4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1, 3, 4-triazolila, xantenila. Heterociclospreferidos incluem, mas não se limitam a, piridinila,furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila,indolila, benzimidazolila, líf-indazolila,oxazolidinila, benzotriazolila, benzisoxazolila,oxindolila, benzoxazolinila ou isatinila. Também estãoincluídos compostos de anel fusionado e espirocontendo, por exemplo, os heterociclos acima.

"Alcóxi", conforme aqui usado, refere-se aogrupo R-O-, em que R é um grupo alquila conforme aquidefinido."Arilóxi", conforme aqui usado, refere-se aogrupo R-O-, em que R é um grupo arila, conforme aquidefinido.

"Heteroarilóxi", conforme aqui usado, refere-se ao grupo R-O-, em que R é um grupo heteroarila,conforme aqui definido.

"Heteroarilmetila", conforme aqui usado,refere-se ao grupo R-CH2-, em que R é um grupoheteroarila, conforme aqui definido.

"Heteroarilmetóxi", conforme aqui usado,refere-se ao grupo R-CH2-O-, em que R é um grupoheteroarila, conforme aqui definido.

"Arilalcóxi", conforme aqui usado, refere-seao grupo Rz-Rx-O-, em que R2 é um grupo arila, e Rx é umgrupo alquila, conforme aqui definidos.

"Alcanoilóxi", conforme aqui usado, refere-seao grupo R-C(=0)-0-, em que R é um grupo alquila de 1 a5 átomos de carbono.

"Arilalquila", conforme aqui usado, refere-seao grupo Rz-Ry-, em que Rz é um grupo arila, conformeaqui definido, e em que Ry é um grupo alquila, conformeaqui definido."Alquilsulfóxido", conforme aqui usado,refere-se a -S(=0)-R, em que R é alquila, conformeacima definido.

"Alquilsulfona", conforme aqui usado, refere-se a -S(=0)2~R, em que R é alquila, conforme acimadefinido.

"Arilsulfóxido", conforme aqui usado, refere-se a -S(=0)-R, em que R é arila, conforme acimadefinido.

"Arilsulfona", conforme aqui usado, refere-sea -S (=0)2-R, em que R é arila, conforme acima definido.

"Alquilsulfonamida", conforme aqui usado,refere-se a -NR-S(=0)2-R, em que cada R éindependentemente alquila, conforme acima definido, oua parte NR também pode ser NH.

"Arilsulfonamida", conforme aqui usado,refere-se a -NR-S(=0)2-R, em que cada R éindependentemente arila, conforme acima definido, ou aparte NR também pode ser NH (contanto que o outro Rseja arila).

"Heteroarilmetóxi", conforme aqui usado,refere-se a -OCH2-R, em que R é heteroarila, conformeacima definido."Alquilamido", conforme aqui usado, refere-sea -NR-C(=0)-R, em que cada R é independentementealquila, conforme acima definido, ou a parte NR tambémpode ser NH.

"Arilamido", conforme aqui usado, refere-se a-NRy-C (=0)-Rz, em que Ry e Rz são H ou arila (contantoque pelo menos um de Ry e Rz seja arila) , conformeacima definido.

"Halo", conforme aqui usado, refere-se acloro, bromo, flúor e iodo.

Quando qualquer variável ocorre mais de umavez em qualquer constituinte ou qualquer fórmula, suadefinição em cada ocorrência é independente de suadefinição em qualquer outra ocorrência. Combinações desubstituintes e/ou variáveis e/ou átomos ou grupos desubstituições somente são possíveis se essascombinações resultarem em um composto estável.

Em uma modalidade, a invenção se refere acompostos de fórmula I:<formula>formula see original document page 35</formula>ou seu sal farmaceuticamente aceitável;

em que:

Z é CR5R6, ou NR7;

Ri é, independentemente em cada ocorrência,alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, arilalcóxisubstituído com O a 3 Rn, arilóxi substituído com O a3 Rn, arila substituída com O a 3 Rn, heteroarilasubstituída com O a 3 Rn, hidróxi, alcanoilóxi, nitro,ciano, alcenila, alcinila, alquilsulfóxido,

arilsulfóxido substituído com O a 3 Rn, alquilsulfona,arilsulfona substituída com O a 3 Rn,alquilsulfonamida, arilsulfonamida substituída com O a3 Rn, heteroarilóxi substituído com O a 3 Rn,heteroarilmetóxi substituído com O a 3 Rn,alquilamido, ou arilamido substituído com O a 3 Rn; oudois Ri adjacentes representam metilenodióxi;

R2 é arila substituída com O a 3 Ri, ouheteroarila substituída com O a 3 Rx;R3 é Η, F, C1 a C4 alquila, ou OR12;R12 é H ou C1 a C4 alquila;

R4 é, independentemente em cada ocorrência,H, C1 a C4 alquila, arilalquila, heteroarilmetila,cicloeptilmetila, cicloexilmetila, ciclopentilmetila,ou ciclobutilmetila, ou

ambos os grupos R4, juntamente com onitrogênio ao qual estão ligados, formam um anelheterociclico de 4 a 6 átomos de anel, em que umcarbono pode ser opcionalmente substituído por N, O, S,ou SO2, e em que qualquer átomo de carbono de anel ouátomo de N adicional pode ser opcionalmente substituídocom Ci a C4 alquila, F, ou CF3;

R5 e R6 são, independentemente em cadaocorrência, H, C1 a C4 alquila, alcenila, alcinila,alcóxi, arila substituída com O a 3 R1, heteroarilasubstituída com O a 3 Ri, ou ciano; ou

R5 e R6, juntamente com o carbono ao qualestão ligados, formam um anel carbocíclico de 3 a 7átomos de carbono, em que 1 a 3 átomos de carbono podemser opcionalmente substituídos por N, 0, S, ou SO2, eem que qualquer átomo de carbono de anel ou átomo de Nadicional pode ser opcionalmente substituído com C1 aC4 alquila, F, ou CF3;R7 é Η, C1 a C6 alquila, alcenila, alcinila,C3 a C6 cicloalquila, arila substituída com 0 a 3 R1, ouheteroarila substituída com 0 a 3 R1;

R8 é H ou C1 a C4 alquila;

R9 é H, F, ou Ci a C4 alquila;

R1O é, independentemente em cada ocorrência,H, ou C1 a C4 alquila; ou R10 e R4, juntamente comonitrogênio ao qual R4 está ligado, formam um anelcontendo nitrogênio contendo 3 a 6 átomos de carbono;

η é um inteiro de 0 a 4;

m é um inteiro de 1 a 2;

R1I é alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3,hidróxi, alcanoilóxi, nitro, ciano, alcenila, alcinila,alquilsulfóxido, alquilsulfona, alquilsulfonamida, oualquilamido; ou dois R11 adjacentes também representammetilenodióxi;

em que 1 a 3 átomos de carbono no anel Apodem ser opcionalmente substituídos por N; e

em que a linha pontilhada entre os doisgrupos R4 representa um anel heterocíclico opcional de4 a 6 átomos de anel que pode ser formado entre os doisgrupos R4, juntamente com o nitrogênio ao qual estãoligados.Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I,

Z é CR5R6;

R5 e R6 são, independentemente em cadaocorrência, Ci a C4 alquila, ou

R5 e R6, juntamente com o carbono ao qualestão ligados, formam um anel carbociclico de 3 a 7átomos de carbono, em que qualquer átomos de carbono deanel pode ser opcionalmente substituído com F ou CF3;

Ri é, independentemente em cada ocorrência,metila, metóxi, hidróxi, halo, CN, CF3, ou OCF3,

R2 é arila substituída com 0 a 2 Ri, ouheteroarila substituída com 0 a 2 R1;

R3 é H ou OH;

um de R4 é metila, e o outro R4 é H;R8 é H;

R9 é H;Rio é H;

m é 1,

η é 0 a 2; e

nenhum átomo de carbono no anel Δ ésubstituído por N.

Em certas outras modalidades preferidas decompostos de fórmula I,Z é NR7;

Ri é Ci a C4 alquila, ou arila substituída com

0 a 2 R1;

Ri é, independentemente em cada ocorrência,5 metila, metóxi, hidróxi, halo, CN, CF3, ou OCF3,

R2 é arila substituída com 0 a 2 Ri, ouheteroarila substituída com 0 a 2 R1;

R3 é H ou OH;

um de R4 é metila, e o outro R4 é H;

10 R8 é H;

R9 é H;R10 é H;

m é 1 ;

η é 0 a 2; e

15 nenhum átomo de carbono no anel A é

substituído por N.

Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I, Zé CR5Rg, particularmente CH2.

Em certas modalidades preferidas de compostos

20 de fórmula I, Zé NR7, particularmente NH.

Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I, R1 é, independentemente em cadaocorrência, alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3,arilalcóxi, arilóxi, arila, heteroarila, hidróxi,alcanoilóxi, nitro, ciano, alcenila, alcinila,alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona,arilsulfona, alquilsulfonamida, arilsulfonamida,heteroarilóxi, heteroarilmetóxi, ou arilamido,particularmente alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3,arilalcóxi, arilóxi, arila, heteroarila, heteroarilóxi,hidróxi, alcanoilóxi, nitro, ciano, alcenila ealcinila. Em certas modalidades mais preferidas dafórmula I, R1 é alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, arila,heteroarila, hidróxi, alcanoilóxi, nitro e ciano. Emcertas modalidades ainda mais preferidas da fórmula I,R1 é alquila (particularmente metila, etila, propila ebutila), alcóxi (particularmente metóxi e etóxi), halo(particularmente flúor e cloro), CF3, OCF3, arila(particularmente fenila e naftila), heteroarila(particularmente pirrila, furila, piridila, 1,2,4-tiadiazolila, pirimidila, tienila, isotiazolila,imidazolila, tetrazolila, pirazinila, pirimidila,quinolila, isoquinolila, tiofenila, benzotienila,isobenzofurila, pirazolila, indolila, purinila,carbazolila, benzimidazolila e isoxazolila), hidróxi,alcanoilóxi (particularmente aceto), nitro e ciano. Ripode ser adequadamente metila, metóxi, hidróxi, halo,CN, CF3, ou OCF3.Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I, dois Ri adjacentes representammetilenodióxi.

Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I, R2 é arila substituída com 0 a 3 Ri. Emcertas modalidades particularmente preferidas, R2 éarila opcionalmente substituída (particularmente fenilae naftila opcionalmente monossubstituída oudissubstituída com halo, incluindo flúor e cloro), comofenila, naftila, fenila cloro substituída, fenila flúorsubstituída e fenila cloro, flúor substituída.

Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I, R2 é heteroarila substituída com 0 a 3Ri. Em certas modalidades particularmente preferidas,R2 é heteroarila (particularmente pirrila, furila,piridila, 1,2,4-tiadiazolila, pirimidila, tienila,isotiazolila, imidazolila, tetrazolila, pirazinila,pirimidila, quinolila, isoquinolila, tiofenila,benzotienila, isobenzofurila, pirazolila, indolila,purinila, carbazolila, benzimidazolila e isoxazolila).R2 pode ser adequadamente arila substituída com 0 a 2Ri, ou heteroarila substituída com 0 a 2 Ri.

Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I, R3 é H, F, ou Ci a C4 alkila. Em certasmodalidades preferidas de compostos de fórmula I, R3 éOR12 · Em certas modalidades particularmente preferidas,R3 é H, F, metila, etila, hidróxi, ou metoxi. R3 podeser adequadamente H ou OH.

Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I, R12 é H ou metila.

Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I, R4 é, independentemente em cadaocorrência, H, Ci a C4 alquila, arilalquila,heteroarilmetila, cicloeptilmetila, cicloexilmetila,ciclopentilmetila, ou ciclobutilmetila. Em certasmodalidades mais preferidas, R4 é, independentemente emcada ocorrência, H ou Ci a C4 alquila (particularmentemetila e etila).

Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I, ambos os grupos R4, juntamente com onitrogênio ao qual estão ligados, formam um anelheterociclico de 4 a 6 átomos de anel, em que umcarbono pode ser opcionalmente substituído por N, 0, S,ou SO2, e em que qualquer átomo de carbono de anel ouátomo de N adicional pode ser opcionalmente substituídocom Ci a C4 alquila, F, ou CF3. Em certas modalidades,um de R4 é metila, e o outro R4 is H.

Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I, R5 e R6 são, independentemente em cadaocorrência, H, C1 a C4 alquila, arila, heteroarila, ouciano. Em certas modalidades mais preferidas, R5 e R6são, independentemente em cada ocorrência, H, metila,ou etila.

Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I, R5 e R6, juntamente com o carbono ao qualestão ligados, formam um anel carbociclico de 3 a 7átomos de carbono, em que 1 a 3 átomos de carbono podemser opcionalmente substituídos por N, 0, S, ou SO2, eem que qualquer átomo de carbono de anel ou átomo de Nadicional pode ser opcionalmente substituído com C1 aC4 alquila, F, ou CF3. Em certas modalidades, R5 e R6,juntamente com o carbono ao qual estão ligados, formamum anel carbociclico de 3 a 7 átomos de carbono, em quequalquer átomos de carbono de anel pode seropcionalmente substituído com F ou CF3.

Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I, R7 é H, C1 a C6 alquila, C3 a C6cicloalquila, arila (particularmente opcionalmentemonossubstituída com R1), ou heteroarila(particularmente opcionalmente monossubstituída comR1). Em certas modalidades mais preferidas, R7 é H,metila, etila, propila, butila, ciclopentila,cicloexila, arila (particularmente fenila e naftila,ambas opcionalmente monossubstituídas com halo,particularmente cloro), ou heteroarila, particularmentepirrila, furila, piridila, 1,2,4-tiadiazolila,pirimidila, tienila, isotiazolila, imidazolila,tetrazolila, pirazinila, pirimidila, quinolila,isoquinolila, tiofenila, benzotienila, isobenzofurila,pirazolila, indolila, purinila, carbazolila,benzimidazolila e isoxazolila). Em modalidadesparticularmente preferidas, R7 é H, Ci a C4 alquila(como metila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila) ou fenila substituída (como fenila clorosubstituída e fenila flúor substituída). Em outrasmodalidades particularmente preferidas, R7 é metila,isopropila, ou fenila cloro substituída. Em certasmodalidades, R7 é Ci a C4 alquila, ou arila substituídacom 0 a 2 R1.

Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I, R8 é H, metila, ou etila, particularmente H.

Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I, Rg é H, metila, ou etila, particularmente H.

Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I, Rio é, independentemente em cadaocorrência, H, metila, ou etila, particularmente H;

Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I, Rio e R4, juntamente como nitrogênio aoqual R4 está ligado, formam um anel contendo nitrogêniocontendo 3 a 6 átomos de carbono.

Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I, η é um inteiro de 0 a 2, particularmente0 a 1, more particularmente 0.

Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I, m é 1.

Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I, Rn é alquila (particularmente metila,etila, propila e butila), alcóxi (particularmentemetóxi e etóxi), halo (particularmente flúor e cloro),CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi (particularmenteaceto), nitro, ou ciano.

Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I, dois Rn adjacentes também representammetilenodióxi.

Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I, 1 a 3 átomos de carbono no anel A podemser opcionalmente substituídos por N. Em certasmodalidades, nenhum átomo de carbono no anel A ésubstituído por Ν.

Em certas modalidades preferidas de compostosde fórmula I, a linha pontilhada entre os dois gruposR4 representa um anel heterocíclico opcional de 4 a 6átomos de anel, que pode ser formado entre os doisgrupos R4, juntamente com o nitrogênio ao qual estãoligados.

Compostos preferidos de fórmula I incluem:

3-[3-(4-clorofenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metil-3-fenilpropan-1-amina;

3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(3-isopropil-2, 2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il)-N-metilpropan-1-amina;

3-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-metil-3-(3-metil-2,2-dióxido-2,l,3-benzotiadiazol-1(3H)-il)propan-1-amina;

N-metil-3-(3-metil-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il)-3-fenilpropan-1-amina;

N-metil-3-(3-metil-2,2-dióxido-2, 1, 3-benzotiadiazol-1(3H)-il)-3-fenilpropan-l-amina;

3-(3-isopropil-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1 (3H) -il) -Af-metil-3-fenilpropan-1-amina;3-(3-fluorofenil)-3- (3-isopropil-2,2-dióxido-2, 1, 3-benzotiadiazol-l(3H)-il)-N-metilpropan-1-amina;

ou

seu sal farmaceuticamente aceitável.

Compostos particularmente preferidos incluem:

(3R)-3-[3-(4-clorofenil)-2,2-dióxido-2, 1, 3-benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metil-3-fenilpropan-l-amina;

cloridrato de (3R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(3-isopropil-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il)-N-metilpropan-l-amina;

cloridrato de (3R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-metil-3-(3-meti1-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il)propan-l-amina;

cloridrato de (3R)-N-metil-3-(3-metil-2,2-dióxido-2,1,3-benzo tiadiazol-1(3H)-il)-3-fenilpropan-1-amina;

cloridrato de ( 3S)-N-metil-3-(3-metil-2, 2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il)-3-fenilpropan-1-amina;

(32) -3- (3-isopropil-2, 2-dióxido-2, 1,3-benzotiadiazol-1 (3H) -il) -A7-metil-3-fenilpropan-1-amina;

cloridrato de (3R)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-isopropil-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -il) -N-metilpropan-l-amina; ouseu sal farmaceuticamente aceitável.Alguns dos compostos da presente invençãopodem conter centros quirais, e esses compostos podemexistir na forma de estereoisômeros (isto é,enantiômeros). A presente invenção inclui todos essesestereoisômeros e quaisquer de suas misturas, incluindomisturas racêmicas. Misturas racêmicas dosestereoisômeros, assim como os estereoisômerossubstancialmente puros estão dentro do âmbito dainvenção. O termo "substancialmente puro", conformeaqui usado, refere-se a pelo menos cerca de 90 moles %,mais preferivelmente pelo menos cerca de 95 moles % e,o mais preferivelmente, pelo menos cerca de 98 moles %do estereoisômero desejado presentes com relação aosoutros estereoisômeros possíveis. Enantiômerospreferidos podem ser isolados de misturas racêmicas proqualquer método conhecido por aqueles versados natécnica, incluindo cromatografia líquida de altodesempenho (HPLC) e a formação e cristalização de saisquirais, ou preparados por métodos aqui descritos.Veja, por exemplo, Jacques, et al., Enantiomers,Racemates e Resolutions (Wiley Interscience, New York,1981); Wilen, S.H., et alTetrahedronl 33:2725(1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of CarbonCompoundsr (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268(E.L. Eliel, Ed., University of Notre Dame Press, NotreDame, IN 1972).

A presente invenção inclui pró-fármacos doscompostos de fórmula I. "Pró-fármaco", conforme aquiusado, significa um composto que seja conversível invivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise)em um composto de fórmula I. Várias formas de pró-fármacos são conhecidas na técnica, por exemplo,conforme discutido em Bundgaard, (ed.), Design ofProdrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.),Methods in Enzymologyr vol. 4, Academic Press (1985);Krogsgaard-Larsen, et al., (ed) . "Design andApplication of Prodrugs", Textbook of Drug Design andDevelopmentr Capítulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard, etal., Journal of Drug Deliver Reviewsr 1992, 8:1-38,Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 1988, 77:285et seq.; e Higuchi e Stella (eds.) Prodrugs as NovelDrug Delivery Systems, American Chemical Society(1975).

Além disso, os compostos de fórmula I podemexistir em formas não solvatadas, assim como solvatadascom solventes farmaceuticamente aceitáveis, como água,etanol e outros. Em geral, as formas solvatadas sãoconsideradas equivalentes às formas não solvatadas parafins da presente invenção.

Os compostos da presente invenção podem serpreparados de inúmeras maneiras bem conhecidas poraqueles versados na técnica. Os compostos podem sersintetizados, por exemplo, pelos métodos descritosabaixo, ou variações deles, conforme percebido poraqueles versados na técnica. Todos os processosapresentados em associação com a presente invenção sãoconsiderados como praticáveis em qualquer escala,incluindo miligrama, grama, multigrama, quilograma,multiquilograma ou escala industrial comercial.

Conforme se compreenderá prontamente, gruposfuncionais presentes podem conter grupos protetores nodecorrer da síntese. Grupos protetores são conhecidospor si mesmos como grupos químicos funcionais que podemser seletivamente anexados a e removidos defuncionalidades, como grupos hidroxila e gruposcarboxila. Esses grupos estão presentes em um compostoquímico para tornar essa funcionalidade inerte àscondições de reação química às quais o composto éexposto. Qualquer um da variedade de grupos protetorespode ser empregado com a presente invenção. Gruposprotetores que podem ser empregados de acordo com apresente invenção podem estar descritos em Greene, T.W.e Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis2d. Ed., Wiley & Sons, 1991.

Compostos da presente invenção sãoadequadamente preparados de acordo com a descriçãogenérica e os exemplos específicos a seguir. Asvariáveis usadas são conforme definidas para a fórmulaI, a menos que indicado de outra forma. Os reagentesusados na preparação dos compostos desta invenção podemser comercialmente obtidos ou podem ser preparados porprocedimentos padronizados descritos na literatura.

Os compostos desta invenção contêm centrosquirais, fornecendo várias formas estereoisoméricascomo misturas enantioméricas, assim como isômerosópticos. Os isômeros ópticos individuais podem serpreparados diretamente mediante síntese assimétricae/ou estereoespecífica ou por separação quiralconvencional de isômeros ópticos da misturaenantiomérica.

Os compostos da presente invenção podem serpreparados de inúmeras maneiras bem conhecidas poraqueles versados na técnica. Os compostos podem sersintetizados, por exemplo, pelos métodos descritosabaixo, ou variações deles, conforme percebido poraqueles versados na técnica. Todos os processosapresentados em associação com a presente invenção sãoconsiderados como praticáveis em qualquer escala,incluindo miligrama, grama, multigrama, quilograma,multiquilograma ou escala industrial comercial.Compostos da presente invenção são adequadamentepreparados de acordo com a descrição genérica e osexemplos específicos a seguir. As variáveis usadas sãoconforme definidas para a fórmula I, a menos queindicado de outra forma. Os reagentes usados napreparação dos compostos desta invenção podem sercomercialmente obtidos ou podem ser preparados porprocedimentos padronizados descritos na literatura.

Os compostos desta invenção contêm centrosquirais, fornecendo várias formas estereoisoméricascomo misturas enantioméricas, assim como isômerosópticos. Os isômeros ópticos individuais podem serpreparados diretamente mediante síntese assimétricae/ou estereoespecífica ou por separação quiralconvencional de isômeros ópticos da misturaenantiomérica.

Conforme se compreenderá prontamente, gruposfuncionais presentes podem conter grupos protetores nodecorrer da síntese. Grupos protetores são conhecidospor si mesmos como grupos químicos funcionais que podemser seletivamente anexados a e removidos defuncionalidades, como grupos hidroxila e gruposcarboxila. Esses grupos estão presentes em um compostoquímico para tornar essa funcionalidade inerte àscondições de reação química às quais o composto éexposto. Qualquer um da variedade de grupos protetorespode ser empregado com a presente invenção. Gruposprotetores que podem ser empregados de acordo com apresente invenção podem estar descritos em Greene, T.W.e Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis2d. Ed., Wiley & Sons, 1991.

De acordo com esta invenção, compostos defórmula I são produzidos pelos seguintes esquemas dereação {Esquemas I a VI). De acordo com esta invenção,compostos de fórmula I são produzidos pelos seguintesesquemas de reação (Esquemas I a VI). Dependendo dodiastereômero desejado, os compostos podem serpreparados mediante duas vias sintéticas diferentes (Ae B, Esquemas I e II). Se se desejar sintetizarcompostos de fórmula I-a, eles podem ser preparados apartir de compostos de fórmula 4 por conversão seletivado álcool primário em um grupo removível e seudeslocamento com uma amina desejada (Via Δ, Esquema I).Qualquer método convencional para a conversão seletivade um álcool primário em um grupo removível e qualquermétodo convencional para o deslocamento de um gruporemovível primário com uma amina pode ser utilizadopara essa conversão. De acordo com a modalidadepreferida desta invenção, o diol de fórmula 4 é tratadocom cloreto de para-toluenossulfonila em piridina paraformar o tosilato de fórmula 5, que é convertido nocomposto de fórmula I-a por tratamento com um excessode solução alcoólica de amina, à temperatura ambienteou aquecida de cerca de 40°C a cerca de 80°C em um tubolacrado. Compostos de fórmula I-a podem ser convertidosem um sal farmaceuticamente aceitável usando-sequalquer método convencional.Esquema I

<formula>formula see original document page 55</formula>

em que: A, Z, R1, n, R2, R4, R8, R9, Ri0, Ri2são conforme anteriormente descritos;

P = grupo protetor; de preferência,trimetilsilila, tert-butildimetilsilila, para-nitrobenzoila; e

OTs = para-toluenossulfonilato ou qualquergrupo removível convencional.

Se se desejar formar compostos de fórmula ]>aa, eles podem ser preparados a partir de compostos defórmula 4 mediante proteção seletiva do álcoolprimário, seguida por alquilação do álcool secundário edesproteção do álcool primário. Quaisquer gruposprotetores de álcool convencionais podem ser utilizadospara essa conversão e qualquer método para a proteçãoseletiva de um álcool primário pode ser empregado. Deacordo com a modalidade preferida desta invenção, areação é realizada a baixa temperatura em diclorometanocom cloreto de trimetilsilila e trietilamina como basepara formar compostos de fórmula 6. A alquilação doálcool secundário pode ser realizada mediante qualquermétodo convencional de alquilação de um álcoolsecundário encontrado na literatura. De acordo com amodalidade preferida desta invenção, compostos defórmula 6 são reagidos com um haleto de alquila usando-se hidreto de sódio como base para formar compostos defórmula 8, que podem ser desprotegidos para formarcompostos de fórmula 9 mediante qualquer métodoconvencional para a desproteção de um álcool primário.

De acordo com a modalidade preferida desta invenção,compostos de fórmula 8 são tratados com ácidoclorídrico aquoso diluído ou ácido trifluoroacético emdiclorometano para formar compostos de fórmula 9. Aconversão do álcool primário em compostos de fórmula 9para completar a síntese de compostos de fórmula I-aapode ser realizada conforme anteriormente descrito paraa síntese de compostos de fórmula I-a. Compostos defórmula I-aa podem ser convertidos em um salfarmaceuticamente aceitável usando-se qualquer métodoconvencional.

Alternativamente, compostos de fórmula 10podem ser preparados diretamente a partir de compostosde fórmula 5. Qualquer método de alquilação de um grupohidroxila na presença de um grupo tosila pode serempregado para essa conversão. De acordo com amodalidade preferida desta invenção, compostos defórmula _5 são tratados com um trifluorometanossulfonatode alquila, por exemplo, trifluorometanossulfonato demetila, na presença de uma base bloqueada, por exemplo,2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina. A reação pode serconduzida à temperatura ambiente ou aquecida de cercade 40 °C a cerca de 80°C. Compostos de fórmula 10 podemser convertidos em compostos de fórmula I-aa conformeanteriormente descrito para a síntese de compostos defórmula I-a. Compostos de fórmula I-aa podem serconvertidos em um sal farmaceuticamente aceitávelusando-se qualquer método convencional.

Se se desejar formar compostos de fórmula I-b, eles também podem ser preparados a partir decompostos de fórmula 4 pela Via B (Esquema II) . Essavia envolve a proteção seletiva do álcool primárioseguida por conversão do álcool secundário em um gruporemovível. Qualquer método convencional para a proteçãoseletiva de um álcool primário e qualquer métodoconvencional para a conversão de um álcool secundárioem um grupo removível podem ser utilizados para essaconversão. De acordo com a modalidade preferida destainvenção, compostos de fórmula 4 são tratados comcloreto de para-nitrobenzoíIa em piridina a baixatemperatura (de preferência abaixo de cerca de 0°C)para formar compostos de fórmula 11. Compostos defórmula 11_ podem ser convertidos em um mesilatosecundário de fórmula 12 mediante reação com cloreto demetanossulfonila em diclorometano usando-setrietilamina como base. A reação é, de preferência,realizada a temperaturas entre cerca de -15°C e cercade 10°C. A desproteção do álcool primário em compostosde fórmula 12 permite a formação de um epóxido primáriomediante uma reação SN2 que resulta em uma inversão doestereocentro em C2. Qualquer método convencional paradesproteção de um álcool primário e qualquer métodoconvencional para formação de epóxido em um gruporemovível alfa podem ser empregados para essaconversão. De acordo com a modalidade preferida destainvenção, compostos de fórmula 12 são tratados com umasolução aquosa de uma base adequada em solventeorgânico, de preferência, hidróxido de sódio aquoso emdioxano. 0 epóxido resultante de fórmula 13 pode terseu anel aberto regio-seletivamente com uma aminaadequada para produzir o aminoálcool desejado defórmula I-b. Qualquer método convencional para aabertura de anel regio-seletiva de um epóxido primáriopode ser empregado para essa conversão. De acordo com amodalidade preferida desta invenção, compostos defórmula 13 são tratados com um excesso de uma soluçãoalcoólica de amina em um balão lacrado, à temperaturaambiente ou aquecida a cerca de 40°C a cerca de 90°C.

Compostos de fórmula I-b podem ser convertidos em umsal farmaceuticamente aceitável usando-se métodosconvencionais.

Esquema II

<formula>formula see original document page 59</formula>em que: A, Z, R1, n, R2 e R4, R8, R10 sãoconforme anteriormente descritos;

R9 é H;

PNB = para-nitrobenzoila ou qualquer grupoprotetor convencional; e

OMs = metanossulfonato ou qualquer gruporemovível convencional

Se se desejar formar compostos de fórmula I-bb, eles podem ser preparados a partir de compostos defórmula I-b mediante proteção da amina, alquilação doálcool secundário e desproteção da amina (Esquema III).Qualquer método convencional para proteção de umaamina, alquilação de um álcool secundário e desproteçãode uma amina pode ser utilizado para essa conversão. Deacordo com a modalidade preferida desta invenção,compostos de fórmula I-b são tratados com anidrido deboc, em que boc = tert-butoxicarbonila, para formarcompostos de fórmula 14, que podem ser alquilados comum haleto de alquila usando-se hidreto de sódio comobase para formar compostos de fórmula 15. A desproteçãoé realizada usando-se um ácido, de preferência ácicotrifluoroacético em diclorometano para formar compostosde fórmula I-bb que podem ser convertidos em um salEsquema III

<formula>formula see original document page 61</formula>

em que: A, Z, Ri, n, R2 e R4, R8, R9, Ri0 sãoconforme anteriormente descritos

R12 = Ci-C3 alquila inferior,

P = grupo protetor, de preferência tert-butoxicarbonil.

Compostos de fórmula I-a (em que R3 édiferente de ORi2) podem ser preparados a partir decompostos de fórmula 16 por deslocamento de um gruporemovível terminal com uma amina desejada (Esquema IV).

Qualquer método convencional para o deslocamento de umgrupo removível primário com uma amina pode serutilizado para essa conversão. De acordo com amodalidade preferida desta invenção, o cloreto dealquila de fórmula 3J5 é tratado com uma amina adequadana presença de um reagente de iodeto nucleofilico comoiodeto de potássio ou iodeto de sódio em um solventealcoólico, por exemplo, metanol ou etanol, parafornecer compostos de fórmula I-a (em que R3 édiferente de ORi2). A reação é, em geral, executada emum tubo lacrado a uma temperatura elevada variando de40 a 90 °C. Compostos de fórmula I-a (em que R3 édiferente de ORi2) podem ser convertidos em um salfarmaceuticamente aceitável usando-se métodosconvencionais.

Esquema. IV

<formula>formula see original document page 62</formula>

Compostos de fórmula 4 podem ser formadosmediante uma abertura de anel regio- e estéreo-seletivade um epóxido apropriadamente substituído de fórmula 18(formado mediante epoxidação de um álcool alilicoapropriadamente substituído) com um compostoapropriadamente substituído de fórmula 17 (Esquema. V).

Qualquer método convencional para a abertura de anelregio- e estéreo-seletiva de um epóxido pode serempregado para essa conversão. De acordo com amodalidade preferida desta invenção, compostos defórmula 1/7 são tratados com uma base, por exemplo,hidróxido de sódio, hidreto de sódio, tert-butóxido desódio, hidróxido de potássio, tert-butóxido depotássio, então, tratados com o epóxido de fórmula 18em um solvente adequado, incluindo, mas não limitadosa, THF, DMF, água, cloreto de metileno e etanol. Oepóxido de fórmula ]L8 pode ser pré-tratado com um ácidode Lewis, por exemplo, iso-propóxido de titânio,trifluoreto de boro e outros, para intensificar aabertura de anel regio-seletiva. A reação pode serefetuada a uma temperatura variando da temperaturaambiente a 80°C durante um período de cerca de 2 horasa cerca de 72 horas. Alternativamente, compostos defórmula 17 que sejam adequadamente nucleofilico, porexemplo, indolina, podem ser aquecidos com o epóxido defórmula 18 a temperaturas de cerca de 50°C a cerca de170°C para formar compostos de fórmula 4.

A epoxidação de álcoois trans-alilicos podeser efetuada racêmica ou assimetricamente usando-semétodos descritos na literatura. De acordo com amodalidade preferida desta invenção, a epoxidaçãoracêmica é conduzida com ácido peracético ou ácidojneta-cloroperbenzóico. Se se desejar produzir um únicoenantiômero de compostos de fórmula I, a epoxidaçãoassimétrica de um álcool alilico pode ser efetuada comhidroperóxido de tert-butila ou hidroperóxido decumeno, na presença do éster tartarato apropriado,isopropóxido de titânio (IV) e crivos moleculares. Essemétodo está bem estabelecido na literatura (porexemplo, Κ. B. Sharpless, et. al., J. Org. Chem. 1986,51, 3710). Compostos de fórmula 17 e os álcooisalilicos de partida estão disponíveis em fontescomerciais ou são acessíveis mediante métodos bemestabelecidos na literatura.

Esquema V

<formula>formula see original document page 64</formula>

em que: Δ, Υ, Z, Ri, n, R8, R9, R10 e R2 sãoconforme anteriormente descritos.

Compostos de fórmula 16 podem ser preparadosconforme ilustrado no Esquema VI. 0 grupo hidroxila decompostos de fórmula 19 pode ser ativado esubseqüentemente substituído por um ânion gerado apartir de compostos de fórmula 17 para produzircompostos de fórmula 16. Qualquer método convencionalpara ativar um grupo hidroxila de compostos de fórmula19 e qualquer método convencional para gerar um ânionde compostos de fórmula of 3/7 e subseqüentementesubstituir o grupo hidroxila ativado podem serutilizados para essa conversão. De acordo com amodalidade preferida desta invenção, o grupo hidroxilade um 3-cloropropanol apropriadamente substituído defórmula 19 pode ser ativado mediante um protocolo deMitsunobu e tratado com compostos de fórmula 17 paraproduzir compostos de fórmula IjJ. 0 procedimento deMitsunobo está bem documentado (por exemplo, Hughes,David L., Organic Preparations and ProceduresInternational (1996), 28(2), 127-64.). De acordo com amodalidade preferida desta invenção, compostos defórmula 1_6 podem ser produzidos pelo tratamento de umamistura de composto 1/7, 19 e trif enilf osf ina em umsolvente aprótico, como THF, com DIAD (azodicarboxilatode diisopropila). A reação é, em geral, executada àtemperatura ambiente sob uma camada de gás inerte comuma duração aproximada de 2 a 72 horas.Em outras modalidades, a invenção se refere acomposições farmacêuticas compreendendo:

a. pelo menos um composto de fórmula I, ouseu sal farmaceuticamente aceitável; e

b. pelo menos um veiculo farmaceuticamenteaceitável.

Genericamente, o composto de fórmula I, ouseu sal farmaceuticamente aceitável, estará presente emum nivel de cerca de 0,1% em peso a cerca de 90% empeso, com base no peso total da composiçãofarmacêutica. De preferência, o composto de fórmula I,ou seu sal farmaceuticamente aceitável, estará presenteem um nivel de pelo menos cerca de 1%, em peso, combase no peso total da composição farmacêutica. Maispref erivelmente, o composto de fórmula I, ou seu salfarmaceuticamente aceitável, estará presente em umnivel de pelo menos cerca de 5%, em peso, com base nopeso total da composição farmacêutica. Ainda maispreferivelmente, o inibidor da recaptação denorepinefrina ou seu sal farmaceuticamente aceitávelestará presente em um nivel de pelo menos cerca de 10%,em peso, com base no peso total da composiçãofarmacêutica. Ainda mais preferivelmente, o composto defórmula I, ou seu sal farmaceuticamente aceitável,estará presente em um nivel de pelo menos cerca de 25%,em peso, com base no peso total da composiçãofarmacêutica.

Essas composições são preparadas de acordocom procedimentos farmacêuticos aceitáveis, comodescrito em Remingtonf s Pharmaceutical Sciences, 17aedição, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack PublishingCompany, Easton, PA (1985). Veículos farmaceuticamenteaceitáveis são aqueles que são compatíveis com osoutros ingredientes na formulação e biologicamenteaceitáveis.

Os compostos desta invenção podem seradministrados por via oral ou parenteral, puros ou emcombinação com veículos farmacêuticos convencionais.Veículos sólidos aplicáveis podem incluir uma ou maissubstâncias que também podem agir como agentes desabor, lubrificantes, solubilizadores, agentes desuspensão, cargas, agentes de deslizamento, auxiliaresde compressão, aglutinantes ou agentes de desintegraçãode comprimidos ou um material de encapsulação. Em pós,o veiculo é um sólido finamente dividido que está emmistura com o ingrediente ativo finamente dividido. EMcomprimidos, o ingrediente ativo é misturado com umveiculo com as propriedades de compressão necessárias,em proporções adequadas, e compactado no formato etamanho desejados. Os pós e comprimidos contêm, depreferência, até 99% do ingrediente ativo. Veículossólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato decálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares,lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metilcelulose, carboximetil celulose sódica,polivinilpirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão eresinas de troca de íons.

Veículos líquidos podem ser usados napreparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes eelixires. O ingrediente ativo desta invenção pode serdissolvido ou posto em suspensão em um veículo líquidofarmaceuticamente aceitável, como água, um solventeorgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gordurasfarmaceuticamente aceitáveis. 0 veículo líquido podeconter outros aditivos farmacêuticos adequados, comosolubilizadores, emulsificadores, tampões,preservativos, adoçantes, agentes de sabor, agentes desuspensão, agentes espessantes, corantes, reguladoresde viscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores.Exemplos adequados de veículos líquidos paraadministração oral e parenteral incluem água(particularmente contendo aditivos como acima, porexemplo, derivados de celulose, de preferência soluçãode carboximetil celulose sódica), álcoois (incluindoálcoois monoídricos e álcoois poliídricos, por exemplo,glicóis) e seus derivados e óleo (por exemplo, óleo decoco fracionado e óleo de amendoim). Para administraçãoparenteral, o veículo também pode ser um éster oleoso,como oleato de etila e miristato de isopropila.Veículos líquidos estéreis são usados em composições emforma líquida estéril para administração parenteral.

Composições farmacêuticas líquidas, que sejamsoluções ou suspensões estéreis, podem seradministradas, por exemplo, por injeção intramuscular,intraperitoneal ou subcutânea. Soluções estéreis tambémpodem ser administradas por via intravenosa. Aadministração oral pode ser na forma de composiçãolíquida ou sólida.

De preferência, a composição farmacêuticaestá em forma de dosagem unitária, por exemplo, comocomprimidos, cápsulas, pós, soluções, suspensões,emulsões, grânulos ou supositórios. Nessa forma, acomposição é subdividida na dose unitária contendoquantidades apropriadas do ingrediente ativo; as formasde dosagem unitária podem ser composições embaladas,por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas, seringaspré-enchidas ou sachês contendo líquidos. A forma dedosagem unitária pode ser, por exemplo, a própriacápsula ou comprimido, ou pode ser o número apropriadode qualquer uma dessas composições em forma embalada.

Em outra modalidade da presente invenção, oscompostos utilizáveis na presente invenção podem seradministrados a um mamífero com um ou mais outrosagentes ativos farmacêuticos, como os agentes que sãousados para tratar qualquer outra condição médica nomamífero. Exemplos desses agentes ativos farmacêuticosincluem agentes para alívio de dor, agentesantiangiogênicos, agentes antineoplásicos, agentesantidiabéticos, agentes antiinfecciosos ou agentesgastrointestinais, ou combinações desses.

Os um ou mais outros agentes ativosfarmacêuticos podem ser administrados em uma quantidadeterapeuticamente eficaz simultaneamente (comoindividualmente ao mesmo tempo ou juntos em umacomposição farmacêutica) e/ou sucessivamente com um oumais compostos da presente invenção.

O termo "terapia de combinação" refere-se àadministração de dois ou mais agentes ou compostosterapêuticos para tratar uma condição ou transtornoterapêutico descrito na presente exposição, porexemplo, fogacho, sudorese, condição ou transtornorelacionado à termorregulação ou outro. Essaadministração inclui o uso de cada tipo de agenteterap-eutico de maneira concomitante. Em qualquer caso,o regime de tratamento proporcionará efeitos benéficosda combinação medicamentosa no tratamento das condiçõesou transtornos aqui descritos.

A via de administração pode ser qualquer viaque transporte eficazmente o composto ativo de fórmulaI, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para o sitiode ação apropriado ou desejado, como oral, nasal,pulmonar, transdérmica, como distribuição passiva ouiontoforética, ou parenteral, por exemplo, retal,depósito, subcutânea, intravenosa, intrauretral,intramuscular, intranasal, solução oftálmica ou umungüento. Além disso, a administração de composto defórmula I, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, comoutros ingredientes ativos pode ser concomitante ousimultânea.

Acredita-se que a presente invenção descritarepresente um avanço substancial no campo dotratamento, alivio, inibição e/ou prevenção decondições melhoradas pela recaptação de monoamina,incluindo, entre outras, sintomas vasomotores (SVM),disfunção sexual, transtornos gastrointestinais egenitourinários, sindrome da fadiga crônica, sindromede fibromialgia, transtornos do sistema nervoso e suascombinações, particularmente aquelas condiçõesselecionadas do grupo que consiste em transtornodepressivo maior, sintomas vasomotores, incontinênciaurinária por estresse e com urgência, fibromialgia,dor, neuropatia diabética e suas combinações.

Portanto, em uma modalidade, a presenteinvenção se refere a métodos para o tratamento ouprevenção de uma condição melhorada pela recaptação demonoamina em um sujeito necessitado, compreendendo aetapa de:

administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de um composto de fórmula I ou seusal farmaceuticamente aceitável.

As condições melhoradas pela recaptação demonoamina incluem aquelas selecionadas do grupo queconsiste em sintomas vasomotores, disfunção sexual,transtornos gastrointestinais e genitourinários,sindrome da fadiga crônica, sindrome de fibromialgia,transtornos do sistema nervoso e suas combinações,particularmente aquelas condições selecionadas do grupoque consiste em transtorno depressivo maior, sintomasvasomotores, incontinência urinária por estresse e comurgência, fibromialgia, dor, neuropatia diabética esuas combinações.

"Sintomas vasomotores", "sintomas deinstabilidade vasomotora" e "perturbações vasomotoras"incluem, mas não se limitam a, fogachos (rubores),insônia, perturbações do sono, transtornos do humor,irritabilidade, transpiração excessiva, suoresnoturnos, fadiga e outros, caused por, entre outros,disfunção da termorregulação.

0 termo "fogacho" é um termo reconhecido natécnica, que se refere a uma perturbação episódica natemperatura corporal, tipicamente consistindo em ruborcutâneo súbito, normalmente acompanhado detranspiração, em um sujeito.

O termo "disfunção sexual" inclui, mas não selimita a, uma condição relacionada ao desejo e/ouexcitação.Conforme aqui usado, "transtornosgastrointestinais e genitourinários" incluem a sindromedo intestino irritável, GERD sintomática, esôfagohipersensivel, dispepsia não causada por úlcera, dortorácica não cardíaca, discinesia biliar, disfunção doesfíncter de Oddi, incontinência (isto é, incontinênciade urgência, incontinência de estresse, incontinênciade estresse genuína e incontinência mista) (incluindo oesvaziamento involuntário de fezes ou urina egotejamento ou vazamento de fezes ou urina que possaser devido a uma ou mais causas, incluindo, mas nãolimitadas a, patologia que altere o controleesfincteriano, perda de função cognitiva,superdistensão da bexiga, hiper-reflexia e/ourelaxamento uretral involuntário, debilidade demúsculos associados à bexiga ou anormalidadesneurológicas), cistite intersticial (bexiga irritável)e dor pêlvica crônica (incluindo, mas não limitada a,vulvodinina, prostatodinia e proctalgia).

Conforme aqui usado, "sindrome da fadigacrônica" (SFC) é uma condição caracterizada porsintomas fisiológicos selecionados de fraqueza, dor esensibilidade muscular, sono excessivo, mal-estar,febre, garganta inflamada, linfonodos sensíveis,memória e/ou concentração mental prejudicadas, insônia,sono desordenado, sensibilidade localizada, dor difusae fadiga e suas combinações.

Conforme aqui usado, "síndrome dafibromialgia" (SFM) inclui SFM e outros transtornossomatoformes, incluindo SFM associada a depressão,transtorno de somatização, transtorno de conversão,transtorno de dor, hipocondriase, transtorno dismórficocorporal, transtorno somatoforme não diferenciado e NOSsomatoforme. SFM e outros transtornos somatoformes seacompanham de sintomas fisiológicos selecionados de umapercepção aumentada generalizada de estímulossensoriais, anormalidades na percepção da dor na formade alodinia (dor com estimulação inócua), anormalidadesna percepção da dor na forma de hiperalgesia(sensibilidade aumentada a estímulos dolorosos) e suascombinações.

Conforme aqui usado, "transtornos do sistemanervoso", incluem transtornos de abuso de substâncias(incluindo aqueles devido a álcool, nicotina e outrassubstâncias psicoativas) e síndrome de abstinência,transtornos de aprendizagem e mentais associados àidade (incluindo doença de Alzheimer), anorexianervosa, bulimia nervosa, transtorno de déficit deatenção com ou sem transtorno de hiperatividade,transtorno bipolar, dor, transtorno ciclotimico,transtorno depressivo (incluindo transtorno depressivomaior, depressão refratária de adolescentes e depressãomenor), transtorno distimico, transtorno de ansiedadegeneralizado (TAG), obesidade (isto é, redução do pesode pacientes obesos ou com excesso de peso),transtornos obsessivo-compulsitovs e transtornos deespectro relacionado, transtorno de desafiooposicional, transtorno de pânico, transtorno deestresse pós-traumático, transtorno disfórico pré-menstrual (isto é, sindrome pré-menstrual e transtornodisfórico da fase lútea tardia), transtornos psicóticos(incluindo esquizofrenia, transtornos esquizoafetivos eesquizofreniformes), transtorno afetivo sazonal,transtornos do sono (como narcolepsia e enurese), fobiasocial (incluindo transtorno de ansiedade social),sindrome de "exasutão" da recaptação seletiva deserotonina (SSRI) (isto é, quando um paciente é incapazde manter uma resposta satisfatória à terapia de SSRIapós um período inicial de resposta satisfatória).

Conforme aqui usado, "dor" inclui tanto doraguda, quanto dro crônica, que pode ser dorcentralizada, dor periférica ou suas combinações. Otermo inclui muitos tipos diferentes de dor, incluindo,mas não limitadas a, dor neuropática, dor visceral, dormúsculo-esquelética, dor óssea, dor de câncer, dorinflamatória e suas combinações, como dor na parteinferior das costas, dor torácica atípica, cefaléia,como cefalgia, enxaqueca, neuralgia por herpes, dor demembro fantasma, dor pélvica, dor miofascial, dorabdominal, dor no pescoço, dor central, dor de dente,dor de resistência a opiáceos, dor visceral, dorcirúrgica, dor por lesão óssea, dor durante o trabalhode parto e o parto, dor resultante de queimaduras, dorpós-parto, dor de angina, dor neuropática, comoneuropatia periférica e neuropatia diabética, dor pós-operatória e dor que seja co-mórbida com transtornos dosistema nervoso aqui descritos.

Conforme aqui usado, o termo "dor aguda"refere-se a dor centralizada ou periférica que sejaintensa, localizada, aguda ou penetrante e/ou denatureza imprecisa, contínua, difusa ou em queimação eque ocorra durante curtos períodos de tempo.

Conforme aqui usado, o termo "dor crônica"refere-se a dor centralizada ou periférica que sejaintensa, localizada, aguda ou penetrante e/ou denatureza imprecisa, contínua, difusa ou em queimação eque ocorra durante períodos de tempo prolongados (istoé, persistente e/ou regularmante recorrentes),incluindo, para fins da presente invenção, dorneuropática e dor de câncer. A dor crônica inclui dorneuropática, hiperalgesia e/ou alodinia.

Conforme aqui usado, o termo "dorneuropática" refere-se a dor crônica causada por lesãoa ou alterações patológicas nos sistemas nervososperiférico ou central. Exemplos de alteraçõespatológicas relacionadas a dor neuropática incluemsensibilização neuronal periférica ou centralprolongada, sensibilização central relacionada a lesõesàs funções inibidoras e/ou excitadoras do sistemanervoso e interações anomais entre os sistemas nervosossimpático e parassimpático. Uma ampla gama de condiçõesclínicas pode estar associada a ou formar a base da dorneuropática, incluindo, por exemplo, diabetes, dor pós-traumática da amputação (danos ao nervo causados pelalesão, resultando em sensibilização periférica e/oucentral como dor de membro fantasma) , dor na parteinferior das costas, câncer, lesão química, toxinas,outras grandes cirurgias, danos a nervos periféricosdevido a compressão com lesão traumática, neuralgiapós-herpética, neuralgia do trigêmeo, radiculopatiaslombar ou cervical, fibromialgia, neuralgiaglossofaringea, distrofia simpática reflexa, casualgia,sindrome talâmica, avulsão da raiz do nervo, distrofiasimpática reflexa ou dor pós-toracotomia, deficiênciasnutricionais ou infecções virais ou bacterianas, comoherpes-zóster ou virus da imunodeficiência humana (HIV)e suas combinações. Também se inclui na definição dedor neuropática uma condição secundária à infiltraçãometastática, adipose dolorosa, queimaduras, condiçõesde dor central relacionadas a condições talâmicas esuas combinações.

Conforme aqui usado, o termo "hiperalgesia"refere-se a dor em que há um aumento na sensibilidadeum estimulo tipicamente nocivo.

Conforme aqui usado, o termo "alodinia"refere-se a um aumento na sensibilidade a um estimulotipicamente não nocivo.

Conforme aqui usado, o termo "dor visceral"refere-se a dor associada a ou resultante de doençasdos órgãos internos como, por exemplo, coliteulcerativa, sindrome do intestino irritável, bexigairritável, doença de Crohn, dor reumatológica(artralgias), tumores, gastrite, pancreatite, infecçõesdos órgãos, transtornos do trato biliar e suascombinações.

Conforme aqui usado, o termo "dor especificade mulheres" refere-se a dor que pode ser aguda e/oucrônica associada a condições femininas. Esses gruposde dores incluem aquelas que são encontradas única oupredominantemente em mulheres, incluindo dor associadaà menstruação, ovulação, gravidez ou parto,abortamento, gravidez ectópica, menstrução retrógrada,ruptura de um cisto folicular ou corpo lúteo, irritaçãodas vísceras pélvicas, fibróides uterinos, adenomiose,endometriose, infecção e inflamação, isquemia de órgãospélvicos, obstrução, adesões intra-abdominais,distorção anatômica das vísceras pélvicas, abscessoovariano, perda de suporte pélvico, tumores, congestãopélvica ou dor referida de causas não ginecológicas esuas combinações.

Em uma modalidade, a presente invenção serefere a métodos para o tratamento ou prevenção desintomas vasomotores em um sujeito necessitado,compreendendo a etapa de:

administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmulaI ou seu sal farmaceuticamente aceitável.Quando os níveis de estrogênio estão baixosou o estrogênio está ausente, os níveis normais entreNE e 5-HT estão alterados, e essa alteração nos níveisde neurotransmissores pode resultar em alterações nasensibilidade do centro termorregulador. Os níveisquímicos alterados podem ser traduzidos no centrotermorregulador como uma sensação de calor, e, comoresposta, o hipotálamo pode ativar as vias autônomasdescendentes e resultar na dissipação do calor mediantevasodilação e sudorese (fogacho) (Figura 1). Portanto,a privação de' estrogênio pode resultar em atividadealterada da norepinefrina.

A norepinefrina sintetizada no pericário dotronco cerebral é liberada nas terminações nervosas nohipotálamo e tronco cerebral. No hipotálamo, a NEregula a atividade de neurônios que residem no centrotermorregulador. No tronco cerebral, a NE inervaneurônios serotoninérgicos (5HT) e, agindo mediantereceptores pós-sinápticos adrenérgicos α1 eadrenérgicos a2, estimula a atividade do sistemaserotoninérgico. Em resposta, neurônios 5-HT tambémmodulam a atividade do centro termorregulador eretroalimentam os neurônios NE. Por essaretroalimentação, 5-HT, agindo mediante receptores 5-HT2 a, inibe a atividade de neurônios NE. Anorepinefrina na fissura sináptica também é captadapelo transportador de NE (TNE) localizado em neurôniosNE. 0 transportador recicla NE e a torna disponívelpara neurotransmissão múltipla (Figura 2).

A presente invenção apresenta um tratamentopara sintomas vasomotores por métodos de recuperação daatividade reduzida da norepinefrina. A atividade danorepinefrina no hipotálamo ou no tronco cerebral podeser elevada por (i) bloqueio da atividade dotransportador de NE, (ii) bloqueio da atividade doreceptor adrenérgico a2 pré-sináptico com umantagonista, ou (iii) bloqueio da atividade da 5-HT emneurônios NE com um antagonista de 5-HT2a.

Em outra modalidade, a presente invenção serefere a métodos para o tratamento ou prevenção de umtranstorno depressivo em um sujeito necessitado,compreendendo a etapa de:

administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmulaI ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

Em ainda outras modalidades, a presenteinvenção se refere a métodos para o tratamento ouprevenção de disfunção sexual em um sujeitonecessitado, compreendendo a etapa de:

administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmulaI ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

Em outra modalidade, a presente invenção serefere a métodos para o tratamento ou prevenção detranstorno gastrointestinal ou genitourinário,particularmente incontinência por estresse ouincontinência urinária com urgência, em um sujeitonecessitado, compreendendo a etapa de:

administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de um composto de fórmula I ou seusal farmaceuticamente aceitável.

Em outra modalidade, a presente invenção serefere a métodos para o tratamento ou prevenção desindrome da fadiga crônica em um sujeito necessitado,compreendendo a etapa de:

administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de um composto de fórmula I ou seusal farmaceuticamente aceitável.

Em outra modalidade, a presente invenção serefere a métodos para o tratamento ou prevenção desindrome de fibromialgia em um sujeito necessitado,compreendendo a etapa de:administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de um composto de fórmula I ou seusal farmaceuticamente aceitável.

Em modalidades adicionais, a presenteinvenção se refere a métodos para o tratamento ouprevenção de dor em um sujeito necessitado,compreendendo a etapa de:

administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmulaI ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

A dor pode ser, por exemplo, dor aguda (decurta duração) ou dor crônica (regularmente recorrenteou persistente). A dor também pode ser centralizada ouperiférica.

Exemplos de dores que podem ser agudas oucrônicas e que podem ser tratadas de acordo com osmétodos da presente invenção incluem dor inflamatória,dor músculo-esquelética, dor óssea, dor lombossacral,dor do pescoço ou parte superior das costas, dorvisceral, dor somática, dor neuropática, dor de câncer,dor causada por lesão ou cirurgia, como dor dequeimadura ou dor de dente, ou cefaléias, comoenxaquecas ou cefaléias de tensão, ou combinaçõesdessas dores. Aqueles versados na técnica reconhecerãoque essas dores podem ser superpor umas às outras. Porexemplo, a dor causada por inflamação também pode serde nautreza visceral ou músculo-esquelética.

Em uma modalidade preferida da presenteinvenção, os compostos utilizáveis na presente invençãosão administrados a mamíferos para tratar dor crônica,como dor neuropática associada, por exemplo, a lesõesou alterações patológicas nos sistemas nervososperiférico ou central; dor de câncer; dor visceralassociada a, por exemplo, as regiões abdominal, pélvicae/ou perineal ou pancreatite; dor músculo-esqueléticaassociada, por exemplo, à parte inferior ou superiordas costas, espinha, fibromialgia, articulaçãotemporomandibular, ou síndrome de dor miofascial; doróssea associada a, por exemplo, transtornos dedegeneração óssea ou articular, como osteoartrite,artrite reumatóide, ou estenose espinhal; cefaléias,como enxaqueca ou cefaléias de tensão; ou dor associadaa infecções, como HIV, anemia falciforme, transtornosautoimunes, esclerose múltipla, ou inflamação, comoosteoartrite ou artrite reumatóide.

Em uma modalidade mais preferida, oscompostos utilizáveis nesta invenção são usados paratratar dor crônica que seja dor neuropática, dorvisceral, dor músculo-esquelética, dor óssea, dor decâncer ou dor inflamatória ou suas combinações, deacordo com os métodos aqui descritos. A dorinflamatória pode estar associada a uma variedade decondições médicas, como osteoartrite, artritereumatóide, cirurgia ou lesão. A dor neuropática podeestar associada a, por exemplo, neuropatia diabética,neuropatia periférica, neuralgia pós-herpética,neuralgia do trigêmeo, radiculopatias lombar oucervical, fibromialgia, neuralgia glossofaringea,distrofia simpática reflexa, casualgia, sindrometalâmica, avulsão da raiz do nervo ou danos ao nervocausados por lesão, resultando em sensibilizaçãoperiférica e/ou central, como dor de membro fantasma,distrofia simpática reflexa ou dor pós-toracotomia,câncer, lesão química, toxinas, deficiênciasnutricionais, ou infecções virais ou bacterianas, comoherpes-zóster ou HIV, ou suas combinações. Os métodosde uso de compostos desta invenção também incluemtratamentos em que a dor neuropática é uma condiçãosecundária a infiltração metastática, adipose dolorosa,queimaduras ou codições de dor central relacionadas acondições talâmicas.Conforme anteriormente mencionado, os métodosda presente invenção podem ser usados para tratar dorque seja de natureza somática e/ou visceral. Porexemplo, dores somáticas que podem ser tratadas deacordo com os métodos da presente invenção incluemdores associadas a lesões de tecidos estruturais oumacios experimentadas durante cirurgia, procedimentosodontológicos, queimaduras ou lesões corporaistraumáticas. Exemplos de dores viscerais que podem sertratadas de acordo com os métodos da presente invençãoincluem aqueles tipos de dor associados a ouresultantes de doenças dos órgãos internos, como coliteulcerativa, síndrome do intestino irritável, bexigairritável, doença de Crohn, reumatológicas(artralgias), tumores, gastrite, pancreatite, infecçõesdos órgãos, ou transtornos do trato biliar, ou suascombinações. Aqueles versados na técnica tambémreconhecerão que a dor tratada de acordo com os métodosda presente invenção também podem estar relacionadas acondições de hiperalgesia, alodinia, ou ambas. Alémdisso, a dor crônica pode ser com ou sem sensibilizaçãoperiférica ou central.

Os compostos utilizáveis nesta invençãotambém podem ser usados para tratar dores agudas e/oucrônicas associadas a condições femininas, que tambémpodem ser chamadas de dores especificas de mulheres.Esses grupos de dores incluem aquelas que sãoencontradas única ou predominantemente em mulheres,incluindo dor dor associada à menstruação, ovulação,gravidez ou parto, abortamento, gravidez ectópica,menstrução retrógrada, ruptura de um cisto folicular oucorpo lúteo, irritação das vísceras pélvicas, fibróidesuterinos, adenomiose, endometriose, infecção einflamação, isquemia de órgãos pélvicos, obstrução,adesões intra-abdominais, distorção anatômica dasvísceras pélvicas, abscesso ovariano, perda de suportepélvico, tumores, congestão pélvica ou dor referida decausas não ginecológicas e suas combinações.

A presente invenção é adicionalmente definidanos Exemplos a seguir, em que todas as partes eporcentagens estão em peso, e os graus são Celsius, amenos que indicado de outra forma. Deve-se entender queesses exemplos, embora indicando modalidades preferidasda invenção, são dados apenas a título de ilustração.Pela discussão acima e com esses exemplos, aquelesversados na técnica podem determinar as característicasessenciais desta invenção e, sem sair de seu espírito eâmbito, podem fazer várias alterações e modificações dainvenção para adaptá-la a vários usos e condições

EXEMPLOS

Exemplo 1: (3R)-3-[3-(4-clorofenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N-metil-3-fenilpropan-1-amina2,1,3-benzotiadiazol

<formula>formula see original document page 89</formula>

Diglima seca (10 mL) foi adicionada a umbalão sob uma atmosfera de nitrogênio e levada a umrefluxo vigoroso (banho de óleo mantido a 190 °C) . Umasolução de N-(4-cloro-fenil)-benzeno-1,2-diamina (1,09g, 5,0 mmoles) e sulfamida (0,58 g, 6 mmoles) emdiglima (5 mL) foi adicionada gota a gota à solução emrefluxo durante 15 minutos. A mistura foi levada aorefluxo durante mais 15 minutos e, então, resfriada ediluída com éter, lavada com HCl a 2 N, água e salmourasaturada. A camada orgânica foi separada, secada sobresulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada avácuo. 0 produto bruto foi dissolvido em éter e passadoatravés de um tampão de gel de sílica para fornecer2,2-dióxido de 1-(3-bromopropil)-3-(4-clorofenil)-1, 3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,66 g, 47%).

MS (ESI) m/z 279;

Pureza por HPLC 94,7% a 210 - 370 nm, 9,3min; coluna Xterra RP18, 3,5 μ, 150 χ 4,6 mm, 1,2mL/min, 85/15-5/95 (Amon. Form. Tamp. pH3,5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, manter 4 minutos.

2,2-Dióxido de 1-( 4-cloro-fenil)-3-(3-cloro-1-fenil-propil)-1,3-diidro-benzo[1,2,5]-tiadiazol

A uma mistura de 2,2-dióxido de l-(3-bromopropil)-3-(4-clorofenil)-1,3-diidro-2, 1, 3-benzotiadiazol (0,28 g, 1,0 mmol), (S)-(-)-3-cloro-l-fenil-l-propanol (0,17 g, 1,0 mmol) e trifenilfosfina(314 mg, 1,2 mmoles) em THF anidro (15 mL), adicionou-se DIAD (0,23 mL, 1,2 mmoles) sob nitrogênio a 25 °C. Amistura foi agitada durante 16 horas, seguido porconcentração da mistura a vácuo. O produto bruto foipurificado por cromatografia Isco (Redisep, silica,gradiente de 5 - 40% de acetato de etila em hexano)para fornecer 0,17 g de 2,2-dióxido de l-(4-cloro-fenil)-3-(3-cloro-l-fenil-propil)-1,3-diidro-benzo[1,2,5]-tiadiazol, que foi imediatamente levadopara a etapa seguinte. MS (ESI) m/z [M-H]" 431.

(3R)-3-[3-(4-Clorofenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metil-3-fenilpropan-1-amina

<formula>formula see original document page 91</formula>

2,2-Dióxido de 1-( 4-cloro-fenil)-3-(3-cloro-1-fenil-propil)-1,3-diidro-benzo[1,2,5]-tiadiazol (0,12g) foi dissolvido em metilamina (8M em etanol, 20 mL) ,iodeto de sódio (58 mg, 0,39 mmoles) foi adicionado, ea mistura foi agitada durante 96 horas. A mistura foiconcentrada a vácuo e purificada por cromatografia(silica, 5% de metanol saturado com amônia emclorofórmio) para fornecer (3R)-3-[3-(4-clorofenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-11]-N-metil-3-fenilpropan-1-amina como um óleo incolor. A base livrefoi dissolvida em metanol (5 mL) e tratada com ácidoclorídrico aquoso a 2 N (1,0 equivalente) econcentrada. 0 resíduo foi dissolvido em água eliofilizado para fornecer 130 mg (72%) de (3R)-3-[3-(4-clorofenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N-metil-3-fenilpropan-1-amina como o sal cloridratocomo um pó branco. MS (ES) m/z 427.8.

Exemplo 2: cloridrato de (3R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3- (3-isopropil-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il)-N-metilpropan-l-amina

<formula>formula see original document page 92</formula>

Etapa 1: Um balão de reação (500 mL) contendocloreto de zinco (6,98 g, 51,2 mmoles) foi secado poraquecimento usando-se uma pistola térmica sob vácuo.Depois de resfriar à temperatura ambiente, uma soluçãode brometo de 3-cloro-5-fluorofenilmagnésio (0,5 M emtetraidrofurano seco, 100 mL, 50,0 mmoles) foiadicionada ao balão de reação mediante uma cânula, e amistura foi agitada até que todo o cloreto de zincosólido se dissolvesse, e se formasse uma soluçãoamarelo brilhante viscosa (~1 h). Um banho morno (40°C)pode ser aplicado para completar esse processo.Adicionou-se tetraidrofurano anidro (100 mL) , seguidopor tetraquis(trifenilfosfina)paládio (2,89 g, 2,50mmoles, 0,05 equiv.). Depois de resfriar a 0°C, cloretode 3-cloropropionila (5,05 mL, 52,5 mmoles, 1,05equiv. ) foi adicionado gota a gota, e a mistura foiagitada a 0°C durante 2 horas. A mistura de reação foiacidificada com uma solução aquosa de ácido clorídrico(3 Ν), então, extraída com éter dietílico (2 χ 250 mL).Os extratos em éter combinados foram lavados com umasolução aquosa saturada de bicarbonato de sódio,salmoura, secados (sulfato de sódio anidro) econcentrados. 0 óleo bruto foi purificado porcromatografia em coluna Isco CombiFlash Companion (gelde sílica, 0 - 15% de acetato de etila/hexano) , e osólido branco resultante foi recristalizado (éterdietílico mínimo/hexano/-25°C) para fornecer 3-cloro-l-(3-cloro-5-fluorofenil)propan-l-ona pura como um póbranco (5,54 g, 50%).Etapa 2: A uma mistura de (R) -2-metil-CBS-oxazaborolidina (1,0 M em tolueno, 1,5 mL, 1,5 mmoles,0,1 equiv.) em tetraidrof urano (10 mL) sob umaatmosfera de nitrogênio a -25°C, adicionou-se umasolução de borano (1,0 M em tetraidrofurano, 9,0 mL,9,0 mmoles, 0,6 equiv.). Uma solução de 3-cloro-l-(3-cloro-5-fluorofenil)propan-l-ona (3,32 g, 15,0 mmoles)em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionada gota a gotadurante um período de 25 min, e a mistura de reação foiagitada durante mais 30 min a -25°C. Metanol (10 mL)foi adicionado lentamente para finalizar a reação,seguido pela adição lenta de solução de cloreto dehidrogÊnio (1,0 M em éter dietílico, 20 mL) a -25°C.Todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida.Adicionou-se hexano (100 mL), e o sal branco doauxiliar quiral foi filtrado através de um chumaço deCelite e lavado com hexano (2 χ 25 mL) . 0 filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida para fornecer (IS)-3-cloro-1-(3-cloro-5-fluorofenil)propan-l-ol como um óleoincolor viscoso (Rendimento: 3,34 g (100%). Purezaquiral: 93,4 %; [a]D25 = -10,3° (c = 10 mg/mL, CHCl3)).Esse material foi dissolvido em 70 mL demetanol/acetonitrila. 500 pL da solução resultanteforam respectivamente injetados no instrumento deCromatografia Fluida Supercritica, e os enantiômerosresolvidos na linha basal foram separadamente coletadosusando-se as condições descritas abaixo. A purezaquiral de cada enantiômero foi determinada sob asmesmas condições de Cromatografia Fluida Supercriticausando-se uma coluna Chiralpak AD-H 5 μπι, 250 mm χ 4,6mm DI a 2,0 mL/min de taxa de fluxo, usando-seCromatografia Fluida Supercritica Analítica (BergerInstruments, Inc. Newark, DE). Encontrou-se uma purezaquiral do produto de 99.8%.

Instrumento SFC: Berger MultiGram Prep SFC(Berger Instruments, Inc. Newark, DE)

Column: Chiralpak AD-H; 5 pm; 250 mm L χ 20mm DI (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA)

Temperatura da coluna: 35°C

Modificador de SFC: 20% de MeOH/80% de CO2

Taxa de fluxo: 50 mL/min

Pressão de saída: 100 bar

Detector: UV a 220 nm

Etapa 3: A uma solução de l-fluoro-2-nitrobenzeno (14,11 g, 100 mmoles) em etanol (50 mL) ,adicionou-se isopropilamina (30 mL, 350 mmol, 3,5equiv.), e a mistura foi aquecida a 55°C com agitaçãoem um recipiente de reação lacrado durante 3 horas.Todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida.O resíduo foi dissolvido em éter dietílico (300 mL) , ea solução foi lavada com uma solução aquosa saturada debicarbonato de sódio, salmoura, secada (sulfato desódio anidro) e concentrada para fornecer N-isopropil-2-nitroanilina como um líquido laranja brilhante. Aisso, adicionou-se etanol (50 mL) e níquel Raney (2,8g) . A mistura foi agitada sob uma atmosfera dehidrogênio (2,1 kg/cm2 (30 psi)) até que todo omaterial de partida fosse consumido (conformeevidenciado pelo desaparecimento da cor laranjabrilhante, ~ 3 h) . A mistura de reação foi filtradaatravés de um chumaço de Celite e concentrada parafornecer 14,92 g (98%) de W-isopropil-l,2-fenilenodiamina como um líquido preto viscoso.

Etapa 4: A uma solução de N-isopropil-l, 2-fenilenodiamina (7.52 g, 50,0 mmoles) em piridina (200mL) , adicionou-se sulfamida (7,21 g, 75 mmoles, 1,5equiv.), ea mistura foi levada ao refluxo durante 1hora. Depois do resfriamento, a piridina foi removidasob pressão reduzida. A piridina residual foi removidapor evaporação azeotrópica usando-se tolueno. O resíduopreto foi dissolvido em clorofórmio (150 mL) , e asolução foi lavada com uma solução aquosa de ácidoclorídrico (2 Ν, 2 χ 50 mL) , água, salmoura, secada(sulfato de sódio anidro) e concentrada para fornecerum óleo preto bruto, que foi purificado porcromatografia em coluna Isco CombiFlash Companion (gelde sílica, 0 - 40% de acetato de etila/hexano, com 1%de aditivo ácido fórmico), para fornecer 8,61 g (81%)de 2,2-dióxido de 1-isopropil-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol como um líquido marrom viscoso.

MS (ES) m/z 211 ( [M-H]").

Etapa 5: À mistura de 2,2-dióxido de 1-isopropil-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (1,28 g, 6,00mmoles), (lS)-3-cloro-1-(3-cloro-5-fluorofenil)propan-l-ol (1,34 g, 6,00 mmoles) e trifenilfosfina (1,73 g,6,60 mmoles, 1,1 equiv.) em tetraidrofurano (20 mL) sobnitrogênio, adicionou-se lentamente azodicarboxilato dediisopropila (1,28 mL, 6,60 mmoles, 1,1 equiv.) por umaseringa a 0°C. A solução resultante foi agitada àtemperatura ambiente durante uma noite. 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida, e o resíduo líquidomarrom viscos foi purificado usando-se cromatografia emcoluna Isco CombiFlash Companion (gel de sílica, 0 -15% de acetato de etila/hexano) para fornecer 2,06 g(82%) de 2,2-dióxido de 1-[(1R)-3-cloro-1-(3-cloro-5-fluorofenil)propil]-3-isopropil-l,3-diidro-2, 1,3-benzotiadiazol como um sólido branco.

Etapa 6: 2,2-dióxido de 1-[(IR)-3-cloro-l-(3-cloro-5-fluorofenil)propil]-3-isopropil-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (1,75 g, 4,19 mmoles) e soluçãoetanólica de metilamina (33% em etanol, 30 mL) foramaquecidos a 85°C durante 4 horas com agitação em umrecipiente de reação lacrado. Com o resfriamento, todosos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. 0resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (50mL) , lavado com carbonato de potássio aquoso (20 mL) ,secado (sulfato de sódio anidro) e concentrado. Apurificação por cromatografia em coluna Isco CombiFlashCompanion (gel de sílica, 0 - 15% demetanol/diclorometano, com 0,5% de aditivotrietilamina) forneceu 1,22 g (70%) de (3R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(3-isopropil-2,2-dióxido-2, 1,3-benzotia diazol-1(3H)-il)-N-metilpropan-l-amina comouma espuma branca, que foi dissolvida em diclorometano(20 mL) e tratada com uma solução etérea de ácidoclorídrico (1 M, 3,3 mL, 3,3 mmoles). A soluçãoresultante, adicionou-se hexano, até se formar um póbranco, que foi coletado, lavado com hexano e secado avácuo para fornecer cloridrato de (3R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(3-isopropil-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il)-N-metilpropan-l-amina como umpó branco. MS (ES) m/z 411,9 ([M+H]+); HRMS: calculadopara Ci9H23ClFN3O2S + H+, 412, 1256; encontrado (ESI,[M+H] +) , 412, 1266.

Exemplo 3: cloridrato de (3R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-metil-3-(3-metil-2,2-dióxido-2,1, 3-benzotiadiazol-1(3H)-il)propan-l-amina

<formula>formula see original document page 99</formula>

De maneira análoga ao Exemplo 2, etapa 4,2,2-dióxido de 1-metil-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazolfoi preparado a partir de N-metil-1,2-fenilenodiaminacomo um sólido branco. MS (ES) m/z 183,1 ([M-H]").

De maneira análoga ao Exemplo 2, etapa 5,2,2-dióxido de 1- [ (IR)-3-cloro-l-(3-cloro-5-fluorofenil)propil]-3-metil-l,3-diidro-2,1,3-benzo-tiadiazol foi preparado a partir de 2,2-dióxido de 1-metil-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol e (IS)-3-cloro-l-(3-cloro-5-fluorofenil)propan-l-ol (Exemplo 2, etapa 2)como um liquido incolor viscoso.De maneira análoga ao Exemplo 2, etapa 6,cloridrato de (3R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-metil-3-(3-metil-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il)propan-l-amina foi preparado a partir de 2,2-dióxido de1-[(IR)-3-cloro-l- ( 3-cloro-5-fluorofenil)propil]-3-metil-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol como um póbranco. MS (ES) m/z 383,8 ([M+H]+); HRMS: calculadopara Ci7Hi9ClFN3O2S + H+, 384, 0943; encontrado (ESI,[M+H] +) , 384, 0951.

Exemplo 4: cloridrato de (3R)-N-metil-3-(3-metil-2,2-dióxido-2,1,3-benzo tiadiazol-1(3H)-il)-3-fenilpropan-1-amina

<formula>formula see original document page 100</formula>

De maneira análoga ao Exemplo 2, etapa 5,2.2-dióxido de 1-[(IR)-3-cloro-l-fenilpropil]-3-metil-

1.3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol foi preparado a partirde 2,2-dióxido de 1-metil-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (Exemplo 5, etapa 1) e (S) -(-)-3-cloro-

1-fenil-l-propanol como um sólido branco.De maneira análoga ao Exemplo 2, etapa 6,cloridrato de (3R)-N-metil-3-(3-metil-2 , 2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il)-3-fenilpropan-1-aminafoi preparado a partir de 2,2-dióxido de l-[(lR)-3-cloro-l-fenilpropil]-3-metil-l,3-diidro-2,1,3-benzo-tiadiazol como um pó branco. MS (ES) m/ζ 331,9( [M+H]+) ; HRMS: calculado para Ci7H2IN3O2S + H+,332,1427; encontrado (ESI, [M+H]+), 332,1423.

Exemplo 5: cloridrato de (3S)-N-metil-3-(3-metil-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il)-3-fenilpropan-1-amina

<formula>formula see original document page 101</formula>

De maneira análoga ao Exemplo 2, etapa 5,2,2-dióxido de 1-[(IS)-3-cloro-l-fenilpropil]-3-metil-1, 3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol foi preparado a partirde 2,2-dióxido de 1-metil-1,3-diidro-2 , 1, 3-benzotiadiazol (Exemplo 5, etapa 1) e (R)-(+)-3-cloro-l-f enil-l-propanol como um sólido branco. MS (ES) m/ζ336, 8 ( [M+H] +).De maneira análoga ao Exemplo 2, etapa 6,cloridrato de (3S)-N-metil-3-(3-metil-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l (3H)-il)-3-fenilpropan-1-aminafoi preparado a partir de 2,2-dióxido de 1— [ (IS) —3-cloro-1-fenilpropil]-3-metil-1,3-diidro-2,1,3-benzo-tiadiazol como um pó branco. MS (ES) m/z 331,9( [M+H]+) ; HRMS: calculado para Ci7H2IN3O2S + H+,332,1427; encontrado (ESI, [M+H]+), 332,1429.

Exemplo 6: (3R)-3-(3-isopropil-2,2-dióxido-2,1, 3-benzotiadiazol-l(3H) -il)-N-metil-3-fenilpropan-1-amina

De maneira análoga ao Exemplo 2, etapa 5,2,2-dióxido de 1-[ (IR)-3-cloro-1-fenilpropil]-3-isopropil-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol foi preparadoa partir de 2,2-dióxido de 1-isopropil-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol e (S)-(-)-3-cloro-l-fenil-1-propanol. MS (ES) m/z 364,9.

De maneira análoga ao Exemplo 2, etapa 6,cloridrato de 1-isopropil-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (3R)-3-(3-isopropil-2, 2-dióxido-2, 1, 3-benzotiadiazol-l (3Η) -il) -iV-metil-3-fenilpropan-1-amina foi preparado a partir de 2,2-dióxido de 1-[ (IR)-3-cloro-l-fenilpropil]-3-isopropil-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol e metil amina. MS (ES)m/z 360, 1; HRMS: calculado para Ci9H25N3O2S + H+,360,17402; encontrado (ESI, [M+H]+), 360, 1754; [a]D25 =57,4° (c = 10 mg/mL, MeOH).

Exemplo 7: cloridrato de (3f?) -3— (3-fluorofenil)-3-(3-isopropil-2,2-dióxido-2 ,1,3-benzotiadiazol-1 (3H) -il) -A/-metilpropan-l-amina

<formula>formula see original document page 103</formula>

De maneira análoga ao Exemplo 2, etapas 1 e2, (1S)-3-cloro-l-(3-fluorofenil)propan-l-ol foipreparado a partir de brometo de 3-fluorofenilmagnésioe cloreto de 3-cloropropionil como um óleo incolor. MS(ES) m/z 187,2; [a]D25 = -15,2° (c = 10 mg/mL, CHCl3).

De maneira análoga ao Exemplo 2, etapa 5,2, 2-dióxido de 1-[(li?)-3-cloro-l- (3-f luorof enil)propil]-3-isopropil-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol foipreparado a partir de 2,2-dióxido de 1-isopropil-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol e (1S)-3-cloro-l-(3-

fluorofenil)propan-l-ol. MS m/z 382,1.

De maneira análoga ao Exemplo 2, etapa 6cloridrato de (3R)-3- (3-fluorofenil)-3-(3-isopropil-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H) -il)-N-metil-

propan-l-amina foi preparado a partir de 2,2-dióxido de1-[{IR)-3-cloro-l-(3-fluorofenil)propil]-3-isopropil-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol e metilamina. MS (ES)m/z 377, 9; HRMS: calculado para Ci9H24FN3O2S + H+,378,16460; encontrado (ESI, [M+H]+), 378,1682.

Linhagens Celulares, Reagentes de Cultura e

Ensaios

Células MDCK-Net 6, transfectadas de maneiraestável com hNET humano (Pacholczyk, T., R.D. Blakely eS. G. Amara, Naturel 1991, 350(6316): p. 350-4) foramcultivadas em meio de crescimento contendo DMEM de altaglicose (Gibco, Cat. N0 11995), 10% de FBS (dialisado,inativado termicamente, US Bio-Technologies, LoteFBD1129HI) e 500 pg/mL de G418 (Gibco, Cat. N0 10131).As células foram plaqueadas a 300.000/balão T75, e ascélulas foram divididas duas vezes por semana. Alinhagem celular JAR (coriocarcinoma placentáriohumano) foi adquirida na ATCC (Cat. N0 HTB-144). Ascélulas foram cultivadas em meio de crescimentocontendo RPMI 1640 (Gibco, Cat. N0 72400), 10% de FBS(Irvine, Cat. N0 3000), 1% de piruvato de sódio (Gibco,Cat. N0 1136) e 0,25% de glicose. As células foramplaqueadas a 250.00 células/balão T75 e divididas duasvezes por semana. Para todos os ensaios, as célulasforam plaqueadas em placas estéreis de 96 poços Wallac(PerkinElmer, Cat. N0 3983498)

Ensaio de Captação de Norepinefrina (NE)

No dia 1, as células foram plaqueadas a 3.000células/poço em meio de crescimento e mantidas em umincubador de células (37°C, 5% de CO2). No dia 2, omeio de crescimento foi substituído por 200 μί detampão de ensaio (25 mM de HEPES; 120 mM de NaCl; 5 mMde KCl; 2,5 mM de CaCl2; 1,2 mM de MgSO4; 2 mg/mL deglicose (pH 7,4, 37°C) ) contendo 0,2 mg/mL de ácidoascórbico e 10 μΜ de pargilina. Placas contendo célulascom 200 μία de tampão de ensaio foram equilibradasdurante 10 minutos a 37 C antes da adição doscompostos. Uma solução de estoque de desipramina foipreparada em DMSO (10 mM) e distribuída em poços emtriplicata contendo células para uma concentração deteste final de 1 μΜ. Os dados desses poços foram usadospara definir captação não específica de NE (captaçãomínima de NE). Os compostos de teste foram preparadosem DMSO (10 mM) e diluídos em tampão de ensaio deacordo com a faixa de teste (1 a 10.000 nM) . Vinte ecinco microlitros de tampão de ensaio (captação máximade NE) ou composto de teste foram adicionadosdiretamente aos poços em triplicata contendo células em200 de tampão de ensaio. As células no tampão deensaio com compostos de teste foram incubadas duranteminutos a 37°C. Para iniciar a captação de NE,[3HJNE diluído em tampão de ensaio (120 nM deconcentração de ensaio final) foi distribuído emalíquotas de 25 μΐ, a cada poço, e as placas foramincubadas durante 5 minutos (37°C) . A reação foiterminada por decantação do sobrenadante da placa. Asplacas contendo células foram lavadas duas vezes com200 μΐ, de tampão de ensaio (37°C) para remover oradioligante livre. As placas foram, então, invertidas,deixadas secar durante 2 minutos, então, reinvertidas esecadas ao ar durante mais 10 minutos. As células foramlisadas em 25 \xL de solução de NaOH a 0,25 N (4°C),colocadas sobre uma mesa agitadora e vigorosamenteagitadas durante 5 minutos. Depois da Iise das células,75 μί de coquetel de cintilação foram adicionados acada poço, e as placas foram lacradas com uma película.As placas foram devolvidas à mesa de agitação evigorosamente agitadas durante um mínimo de 10 minutospara assegurar uma divisão adequada das soluçõesorgânica e aquosa. As placas foram contadas em umcontador Wallac Microbeta (PerkinElmer) para coletar osdados de cpm brutos.

Ensaio de Captação de Serotonina (5-HT)

Os métodos para a recaptação funcional de 5-HT usando a linhagem celular JAR foram modificadosusando-se um relato da literatura anterior (Prasad, etal., Placentar 1996. 17(4): 201-7). No dia 1, ascélulas foram plaqueadas a 15.000 células/poço emplacas de 96 poços contendo meio de crescimento (RPMI1640 com 10% de FBS) e mantidas em um incubador decélulas (37°C, 5% de CO2). No dia 2, as células foramestimuladas com estaurosporina (40 nM) para aumentar aexpressão do transportador de 5-HT [17]. No dia 3, ascélulas foram removidas do incubador de células duashoras antes do ensaio e mantidas à temperatura ambientepara equilibrar o meio de crescimento à concentração deoxigênio ambiente. Subseqüentemente, o meio decrescimento foi substituído por 200 μl; de tampão deensaio (25 mM de HEPES; 120 mM de NaCl; 5 mM de KCl;2,5 mM de CaCl2; 1,2 mM de MgSO4; 2 mg/mL de glicose(pH 7,4, 37 C)) contendo 0,2 mg/mL de ácido ascórbico e10 μΜ de pargilina. Uma solução de estoque deparoxetina (AHR-4389-1) foi preparada em DMSO (10 mM) edistribuída em poços em triplicata contendo célulaspara uma concentração de teste final de 1 μΜ. Os dadosdesses poços foram usados para definir a captação nãoespecífica de 5-HT (captação mínima de 5-HT). Oscompostos de teste foram preparados em DMSO (10 mM) ediluídos em tampão de ensaio de acordo com a faixa deteste (1 a 1.000 nM) . Vinte e cinco microlitros detampão de ensaio (captação máxima de 5-HT) ou compostode teste foram adicionados diretamente aos poços emtriplicata contendo células em 200 μΐ; de tampão deensaio. As células foram incubadas com o compostodurante 10 minutos (37°C). Para iniciar a reação,sulfato de [3H]hidroxitriptamina creatinina diluído emtampão de ensaio foi distribuído em alíquotas de 25 μΐ;a cada poço para uma concentração de teste final de 15nM. As células foram incubadas com a mistura de reaçãodurante 5 minutos a 37°C. A reação de captação de 5-HTfoi determinada por decantação do tampão de ensaio. Ascélulas foram lavadas duas vezes com 200 μΐ; de tampãode ensaio (37 C) para remover o radioligante livre. Asplacas foram invertidas e deixadas secar durante 2minutos, então, reinvertidas e secadas ao ar durantemais 10 minutos. Subseqüentemente, as células foramlisadas em 25 μL de NaOH a 0,25 N (4°C), então,colocadas em uma mesa de agitação e agitadasvigorosamente durante 5 minutos. Depois da lise dascélulas, 75 μL de coquetel de cintilação foramadicionados aos poços, as placas foram lacradas com umapelícula e recolocadas na mesa de agitação durante ummínimo de 10 minutos. As placas foram contadas em umcontador Wallac Microbeta (PerkinElmer) para coletar osdados de cpm brutos.

Avaliação dos Resultados

Para cada experimento, uma corrente de dadosde valores de cpm coletados do contador WallacMicrobeta counter foi baixada para um programa deaplicação estatística Microsoft Excel. Os cálculos devalores EC50 foram feitos usando-se o programa deresposta a dose logístico transformado de ambos oslados escrito pelo Departamento de Biometria da Wyeth.O programa estatístico usa valores de cpm médios depoços que representem ligação ou captação ma'xima(tampão de enaio) e valores de cpm médios de poços querepresentem ligação ou captação mínima ((1 μΜ dedesipramina (hNET) ou 1 μΜ de paroxetine (hSERT)). Aestimativa do valor EC5Q foi completada em uma escalalogaritmica, e a linha foi ajustada entre os valores deligação ou captação máximo e mínimo. Todas asrepresentações gráficas de dados foram geradas pornormalização de cada ponto de dado a uma porcentagemmédia baseada nos valores de ligação ou captação máximoe mínimo. Os valores de EC50 relatados em múltiplosexperimentos foram calculados reunindo-se os dadosbrutos de cada experimento e analisando-se os dadosreunidos como um experimento.

Os compostos dos Exemplos 1 a 4 e 6 a 7tinham uma IC50 (NET) variando entre cerca de 50 nM emenos de cerca de 10 μΜ. 0 Exemplo 5 tinha 33% deinibição a hNET a 6 μΜ.

Quando aqui se usam faixas para propriedadesfísicas, como peso molecular, ou propriedades químicas,como fórmulas químicas, devem ser incluídas todas ascombinações e subcombinações de modalidades específicasde faixas.

As exposições de cada patente, pedido depatente e publicação aqui citada ou descrita nestedocumento são aqui incorporadas por referência em suainteireza.

Aqueles versados na técnica perceberão queinúmeras alterações e modificações podem ser feitas nasmodalidades preferidas da invenção, e que essasalterações e modificações podem ser feitas sem sair doespirito da invenção. Conseqüentemente, pretende-se queas reivindicações anexas cubram todas essas variaçõesequivalentes que se encontrem dentro do verdadeiroespirito e âmbito da invenção.

Claims (55)

1. Composto de fórmula I:<formula>formula see original document page 112</formula>ou seu sal farmaceuticamente aceitável;CARACTERIZADO pelo fato de que:Z é CR5R6, ou NR7;R1 é, independentemente em cada ocorrência,alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, arilalcóxisubstituído com O a 3 Rn, arilóxi substituído com O aR11, arila substituída com O a 3 Rn, heteroarilasubstituída com O a 3 R11, hidróxi, alcanoilóxi, nitro,ciano, alcenila, alcinila, alquilsulfóxido,arilsulfóxido substituído com O a 3 R11, alquilsulfona,arilsulfona substituída com O a 3 R11,alquilsulfonamida, arilsulfonamida substituída com O aR11, heteroarilóxi substituído com O a 3 R11,heteroarilmetóxi substituído com O a 3 R11,alquilamido, ou arilamido substituído com O a 3 R11; oudois R1 adjacentes representam metilenodióxi;R 2 é arila substituída com 0 a 3 Ri, ouheteroarila substituída com 0 a 3 Ri;R3 é H, F, Cx a C4 alquila, ou ORi2;R12 é H ou Ci a C4 alquila;R4 é, independentemente em cada ocorrência,H, Ci a C4 alquila, arilalquila, heteroarilmetila,cicloeptilmetila, cicloexilmetila, ciclopentilmetila,ou ciclobutilmetila, ouambos os grupos R4, juntamente com onitrogênio ao qual estão ligados, formam um anelheterocí clico de 4 a 6 átomos de anel, em que umcarbono pode ser opcionalmente substituído por N, 0, S,ou SO2, e em que qualquer átomo de carbono de anel ouátomo de N adicional pode ser opcionalmente substituídocom Ci a C4 alquila, F, ou CF3;R5 e Rô são, independentemente em cadaocorrência, H, Ci a C4 alquila, alcenila, alcinila,alcóxi, arila substituída com 0 a 3 Ri, heteroarilasubstituída com 0 a 3 Ri, ou ciano; ouR5 e Rõ, juntamente com o carbono ao qualestão ligados, formam um anel carbocíclico de 3 a 7átomos de carbono, em que 1 a 3 átomos de carbono podemser opcionalmente substituídos por N, 0, S, ou SO2, eem que qualquer átomo de carbono de anel ou átomo de Nadicional pode ser opcionalmente substituído com Ci aC4 alquila, F, ou CF3;R7 é H, Ci a C6 alquila, alcenila, alcinila,C3 a C6 cicloalquila, arila substituída com 0 a 3 R1, ouheteroarila substituída com 0 a 3 R1;R8 é H ou Ci a C4 alquila;R9 é H, F, ou Ci a C4 alquila;R10 é, independentemente em cada ocorrência,H, ou Ci a C4 alquila; ou Ri0 e R4, juntamente comonitrogênio ao qual R4 está ligado, formam um anelcontendo nitrogênio contendo 3 a 6 átomos de carbono;η é um inteiro de 0 a 4;m é um inteiro de 1 a 2;R11 é alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3,hidróxi, alcanoilóxi, nitro, ciano, alcenila, alcinila,alquilsulfóxido, alquilsulfona, alquilsulfonamida, oualquilamido; ou dois Rn adjacentes também representammetilenodióxi;em que 1 a 3 átomos de carbono no anel Apodem ser opcionalmente substituídos por N; eem que a linha pontilhada entre os doisgrupos R4 representa um anel heterocíclico opcional de-4 a 6 átomos de anel que pode ser formado entre os doisgrupos R4, juntamente com o nitrogênio ao qual estãoligados.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que:Z é NR7.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1ou claim 2, CARACTERIZADO pelo fato de que:R3 é H, F, C1 a C4 alquila.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que:Z é CR5R6.

5. Composto, de acordo com · qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato deque:R1 é, independentemente em cada ocorrência,alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, arila, heteroarila,hidróxi, alcanoilóxi, nitro e ciano.

6. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato deque:R2 é arila substituída com 0 a 3 R1.

7. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que:R2 é fenila, naftila, fenila clorosubstituída, fenila flúor substituída, ou fenila cloro,flúor substituída.

8. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato deque:R2 é heteroarila substituída com 0 a 3 Ri.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1,-2 ou qualquer uma das reivindicações de 4 ao 8,CARACTERIZADO pelo fato de que:R3 é ORi2-

10. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato deque:R4 é, independentemente em cada ocorrência,H, C1 a C4 alquila, arilalquila, heteroarilmetila,cicloeptilmetila, cicloexilmetila, ciclopentilmetila,ou ciclobutilmetila.

11. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato deque:R4 é, independentemente em cada ocorrência, Hou Ci a C4 alkila.

12. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato deque :R5 e Rõ são, independentemente em cadaocorrência, H, Ci a C4 alquila, alcenila, alcinila,arila, heteroarila, ou ciano.

13. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato deque:R7 é H, C1 a C6 alquila, alcenila, alcinila,C3 a C6 cicloalquila, arila substituída com Ri, ouheteroarila substituída com Ri.

14. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato deque:R7 é H, Ci a C4 alquila, ou fenilasubstituída.

15. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato deque:R8 é H, metila, ou etila.

16. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato deque:R9 é H, metila, ou etila.

17. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato deque:R10 é H, metila, ou etila.

18. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 17, CARACTERIZADO pelo fato deque:η é um inteiro de 0 a 2.

19. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 17, CARACTERIZADO pelo fato deque:η é um inteiro de 0 a 1.

20. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 17, CARACTERIZADO pelo fato deque:η é 0.

21. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 20, CARACTERIZADO pelo fato deque:m é 1.

22. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 21, CARACTERIZADO pelo fato deque:R11 é alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3,hidróxi, alcanoilóxi, nitro, ou ciano.

23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que:Z é CR5R6;R5 e R6 são, independentemente em cadaocorrência, C1 a C4 alquila, ouR5 e R6, juntamente com o carbono ao qualestão ligados, formam um anel carbociclico de 3 a 7átomos de carbono, em que qualquer átomos de carbono deanel pode ser opcionalmente substituído com F ou CF3;R1 é, independentemente em cada ocorrência,metila, metóxi, hidróxi, halo, CN, CF3, ou OCF3,R2 é arila substituída com 0 a 2 Ri, ouheteroarila substituída com 0 a 2 R1;R3 é H ou 0H;um de R4 é metila, e o outro R4 é H;R8 é H;R9 é H;R10 é H;m é 1,η é 0 a 2; enenhum átomo de carbono no anel A ésubstituído por N.

24. Composto, de acordo com a reivindicação-1, CARACTERIZADO pelo fato de que:Z é NR7;R7 é Ci a C4 alquila, ou arila substituída com00 a 2 R1;R1 é, independentemente em cada ocorrência,metila, metóxi, hidróxi, halo, CN, CF3, ou OCF3,R2 é arila substituída com 0 a 2 R1, ouheteroarila substituída com 0 a 2 R1;R3 é H ou OH;um de R4 é metila, e o outro R4 é H;R8 é H;R9 é H;R10 é H;m é 1;η é 0 a 2, enenhum átomo de carbono no anel A ésubstituído por N.

25. Composto, de acordo com a reivindicação-1, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto é:-3- [3- (4-clorofenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)—±1]-N-metil-3-fenilpropan-1-amina;3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(3-isopropil-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il)-N-metilpropan-1-amina;-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-metil-3-(3-metil--2 , 2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il)propan-1-amina;N-metil-3-(3-metil-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il)-3-fenilpropan-1-amina;N-metil-3-(3-metil-2,2-dióxido-2, 1, 3-benzotiadiazol-1(3H)-il)-3-fenilpropan-1-amina;-3-(3-isopropil-2,2-dióxido-2, 1, 3-benzotiadiazol-1 (3H) -il) -IV-metil-3-fenilpropan-1-amina;-3-(3-fluorofenil)-3-(3-isopropil-2,2-dióxido--2,1, 3-benzotiadiazol-l (3H) -il) -AJ-metilpropan-l-amina;ouseu sal farmaceuticamente aceitável.

26. Composto, de acordo com a reivindicação-1, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto é:(3R)-3-[3-(4-clorofenil)-2,2-dióxido-2 , 1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metil-3-fenilpropan-l-amina;cloridrato de ( 3R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)--3-(3-isopropil-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il)-N-metilpropan-l-amina;cloridrato de (3R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-N-metil-3-(3-meti1-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il)propan-1-amina;cloridrato de (3R)-N-metil-3-(3-metil-2,2-dióxido-2,1,3-benzo tiadiazol-1 (3H)-il)-3-fenilpropan-1-amina;cloridrato de (3S)-N-metil-3-(3-metil-2 , 2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il)-3-fenilpropan-1-amina;(3R)-3-(3-isopropil-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1 (3H)-il)-N-metil-3-fenilpropan-1-amina;cloridrato de (3R)-3- (3-fluorofenil)-3-(3-isopropil-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il)-N-metilpropan-1-amina; ouseu sal farmaceuticamente aceitável.

27. Composição, CARACTERIZADA pelo fato deque compreende:a. pelo menos um composto de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 26; eb. pelo menos um veiculo farmaceuticamenteaceitável.

28. Método para o tratamento ou prevenção deuma condição melhorada pela recaptação de monoamina emum sujeito necessitado, CARACTERIZADO pelo. fato de quecompreende a etapa de:administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de composto, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 26, ou seu salfarmaceuticamente aceitável.

29. Método, de acordo com a reivindicação 28,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita condiçãomelhorada pela recaptação de monoamina é selecionada dogrupo que consiste em sintomas vasomotores, disfunçãosexual, transtornos gastrointestinais egenitourinários, sindrome da fadiga crônica, sindromede fibromialgia, transtornos do sistema nervoso e suascombinações.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita condiçãomelhorada pela recaptação de monoamina é selecionada dogrupo que consiste em transtorno depressivo maior,sintomas vasomotores, incontinência urinária porestresse e com urgência, fibromialgia, dor, neuropatiadiabética e suas combinações.

31. Método para o tratamento ou prevenção depelo menos um sintoma vasomotor em um sujeitonecessitado, CARACTERIZADO pelo fato de que compreendea etapa de:administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de composto, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 26, ou seu salfarmaceuticamente aceitável.

32. Método, de acordo com a reivindicação 31,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito sintoma vasomotoré fogacho.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito sujeito é umafêmea humana.

34. Método, de acordo com a reivindicação 33,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita fêmea humana épré-menopáusica.

35. Método, de acordo com a reivindicação 33,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita fêmea humana éperi-menopáusica.

36. Método, de acordo com a reivindicação 33,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita fêmea humana épós-menopáusica.

37. Método, de acordo com a reivindicação 32,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito sujeito é ummacho.

38. Método, de acordo com a reivindicação 37,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito macho humano estánatural, química ou cirurgicamente na andropausa.

39. Método para o tratamento ou prevenção depelo menos um transtorno depressivo em um sujeitonecessitado, CARACTERIZADO pelo fato de que compreendea etapa de:administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de composto, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 26, ou seu salfarmaceuticamente aceitável.

40. Método, de acordo com a reivindicação 39,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito transtornodepressivo é transtorno depressivo maior, ansiedade,perturbação do sono ou fobia social.

41. Método para o tratamento ou prevenção depelo menos um disfunção sexual em um sujeitonecessitado, CARACTERIZADO pelo fato de que compreendea etapa de:administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de composto, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 26, ou seu salfarmaceuticamente aceitável.

42. Método, de acordo com a reivindicação 41,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita disfunção sexualestá relacionada ao desejo ou relacionada à excitação.

43. Método para o tratamento ou prevenção dedor em um sujeito necessitado, CARACTERIZADO pelo fatode que compreende a etapa de:administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de composto, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 26, ou seu salfarmaceuticamente aceitável.

44. Método, de acordo com a reivindicação 43,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita dor é dorcentralizada aguda, dor periférica aguda ou umacombinação dessas.

45. Método, de acordo com a reivindicação 43,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita dor é dorcentralizada crônica, dor periférica crônica ou umacombinação dessas.

46. Método, de acordo com a reivindicação 43,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita dor is dorneuropática, dor visceral, dor músculo-esquelética, doróssea, dor de câncer, dor inflamatória ou umacombinação dessas.

47. Método, de acordo com a reivindicação 46,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita dor neuropáticaestá associada a diabetes, dor pós-traumática deamputação, dor na parte inferior das costas, câncer,lesão química, toxinas, grande cirurgia, danosperiféricos a nervos devidos a compressão com lesãotraumática, neuralgia pós-herpética, neuralgia dotrigêmeo, radiculopatias lombar ou cervical,fibromialgia, neuralgia glossofaríngea, distrofiasimpática reflexa, casualgia, síndrome talâmica,avulsão de raiz de nervo, distrofia simpática reflexaou dor pós-toracotomia, deficiências nutricionais,infecção viral, infecção bacteriana, infiltraçãometastática, adipose dolorosa, queimaduras, condiçõesde dor central relacionadas a condições talâmicas esuas combinações.

48. Método, de acordo com a reivindicação 4 6,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita dor visceral estáassociada a colite ulcerativa, síndrome do intestinoirritável, bexiga irritável, doença de Crohn,reumatológica (artralgias), tumores, gastrite,pancreatite, infecções de órgãos, transtornos do tratobiliar e suas combinações.

49. Método, de acordo com a reivindicação 43,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita dor é dorespecífica de mulheres.

50. Método para o tratamento ou prevenção deum transtorno gastrointestinal ou genitourinário em umsujeito necessitado, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende a etapa de:administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de composto, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 26, ou seu salfarmaceuticamente aceitável.

51. Método, de acordo com a reivindicação 50,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito transtorno éincontinência por estresse ou incontinência urináriacom urgência.

52. Método para o tratamento ou prevenção desindrome da fadiga crônica em um sujeito necessitado,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a etapa de:administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de composto, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 26, ou seu salfarmaceuticamente aceitável.

53. Método para o tratamento ou prevenção desindrome de fibromialgia em um sujeito necessitado,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a etapa de:administração ao dito sujeito de umaquantidade eficaz de composto, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 26, ou seu salfarmaceuticamente aceitável.

54. Uso de um composto, de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 26,CARACTERIZADO pelo fato de que é como um medicamento.

55. Uso de um composto, de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 26,CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação deum medicamento para o tratamento de uma condiçãomelhorada pela recaptação de monoamina em um sujeitonecessitado ou para o tratamento ou prevenção de:pelo menos um sintoma vasomotor em um sujeitonecessitado,pelo menos um transtorno depressivo em umsujeito necessitado,dor em um sujeito necessitado,transtorno gastrointestinal ou genitourinárioem um sujeito necessitado, sindrome da fadiga crônicaem um sujeito necessitado; ou sindrome de fibromialgiaem um sujeito necessitado.