BRPI0615670A2 - composição de liberação prolongada, formulação multiparticulada, e, uso de uma composição e do composto - Google Patents

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BRPI0615670A2
BRPI0615670A2 BRPI0615670-3A BRPI0615670A BRPI0615670A2 BR PI0615670 A2 BRPI0615670 A2 BR PI0615670A2 BR PI0615670 A BRPI0615670 A BR PI0615670A BR PI0615670 A2 BRPI0615670 A2 BR PI0615670A2
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disorder
disease
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Kadum Ali
Christopher R Diorio
Eric C Ehrnsperger
Mahdi B Fawzi
Syed Muzafar Shah
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Solvay Pharm Bv
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Abstract

COMPOSIçãO DE LIBERAçãO PROLONGADA, FORMULAçãO MULTIPARTICULADA, E, USO DE UMA COMPOSIçãO E DO COMPOSTO A presente invenção fornece formulações de liberação prolongada úteis e métodos para o uso das mesmas.

Description

"COMPOSIÇÃO DE LIBERAÇÃO PROLONGADA, FORMULAÇÃOMULTIPARTICULADA, E, USO DE UMA COMPOSIÇÃO E DOCOMPOSTO"
REFERENCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS
A presente invenção reivindica a prioridade quanto ao pedidode patente condicional dos Estados Unidos número de sério 60/716.066,depositado em 12 de setembro de 2005, cuja totalidade é incorporada nestepor referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece formas de sal e composiçõesdestes, úteis como moduladores de um ou mais GPCRs.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A família do receptor ligado pela proteína G (GPCR) é a maiorfamília de genes conhecida representando mais do que 1 % do genomahumano e que abrange uma faixa ampla de funções biológicas (incluindovários processos autócrinos, parácrinos e endócrinos). A superfamília deGPCR também é a família genética mais explorada pela indústriafarmacêutica para o desenvolvimento de compostos terapêuticos. Os GPCRsforam categorizados em GPCRs semelhantes à rodopsina, os GPCRssemelhantes à secretina, os receptores de cAMP, os receptores de feromôniosque unem-se aos fungos e a família do receptor de glutamato metabotrópico.Os GPCRs semelhantes à rodopsina por si só representam uma família deproteína comum que inclui hormônio, neurotransmissor e receptores leves,todos os quais convertem os sinais extracelulares através da interação comproteínas de ligação de guanina nucleotídeo (G). Embora seus ligandos deativação variem amplamente em estrutura e caráter, as seqüências deaminoácidos de GPCRs semelhantes à rodopsina são muito similares e sãoacreditados adotar uma rede estrutural comum que compreende 7 a-hélicesque circundam a transmembrana (TM) e são ligados às proteínas G dentro dacélula que se dissocia na ligação de agonista e iniciam ou inibem osmecanismos de sinalização de mensageiro secundário. Ver: Lander et ai.Nature 409:860 (2001); Basic and clinicai pharmacology, 8o Ed., Katzung.
USA: The McGraw Hill Companies, Inc. (2001).
A família de GPCR semelhante à rodopsina inclui diversasclasses de receptores que são variadamente distribuídos por todo o sistemanervoso central (CNS) e muitos locais periféricos foram implicados em umavariedade de condições do CNS e neuropsiquiátricas. Incluídos entre estesreceptores estão os receptores de dopamina ("D") e 6 de 7 principais subtiposde receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina, "5HT") (subtipos dereceptor de 5HT]; 2 e 4 a ι são GPCRs enquanto os subtipos de receptor de5HT3 são canal de íon de Na+/K+ preso por ligando).
Os neurônios de dopamina no sistema nervoso centralvertebrado estão envolvidos na iniciação e execução de movimento, amanutenção da estabilidade emocional e a regulação da função da pituitária.A ligação da dopamina ao sulco de ligação extracelular de receptores D ativaas proteínas G - os subtipos de receptor Di e D5 ("como Di") são ligados àsproteínas G estimuladoras, visto que os sub-tipos de receptor 2 a 4("semelhante a D2 ") são ligados às proteínas G inibidoras. Os receptoressemelhantes a D2 são observados por todo o cérebro e no músculo liso eterminais nervosos pré-sinápticos e tem um efeito inibidor naneurotransmissão quando ligados por um agonista. Especificamente, osreceptores D2 são abundantes e difundidos no sistema límbico estriado,tálamo, hipotálamo e glândula pituitária). Os antagonistas que ligam-se aosreceptores de D2 inibem a ligação de agonista e, portanto, previnem a inibiçãodos mecanismos sinalizadores a jusante. Os antagonistas de receptores de D2são usados no tratamento de psicoses (por exemplo, esquizofrenia, mania,depressão psicótica e distúrbio) e apresentam utilidade para sedação de curtoprazo em agressão e agitação (por exemplo, amisulprida, clozapina,haloperidol, nemonaprida, pimozida, remoxiprida, espiperona, sulpirida) epodem ser úteis para o tratamento de vício em drogas, enquanto os agonistasde D2 são usados no tratamento de mal de Parkinson a para suprimir asecreção de prolactina que originam-se de tumores da glândula pituitária (porexemplo, apomorfina, bromocriptina, disidroergotamina, piribedila, quinpirol)e para tratar a síndrome das pernas inquietas (RLS; por exemplo, pramipexol,ropinirol). Ver: Basic and clinicai pharmacology, 8o Ed., Katzung. USA: TheMcGraw Hill Companies, Inc. (2001); Pharmacology, 4° Ed., Rang et al.Edinburgh, UK: Harcourt Publishers Ltd. (2001); Sedvall et al. The Lancet,346:743-749, (1995); Hietala. The Lancet, 346:1130-1131 (1995);Kemppainen et al. Eur J Neurosci., 18:149-154 (2003)
A 5-hidroxitriptamina é ubíqua em plantas e animais. Este éum neurotransmissor e hormônio local importante no CNS e intestino e estáimplicado em uma vasta série de caminhos fisiológicos e patofisiológicos. A5-Hidroxitriptamina liga-se ao sulco de ligação extracelular de proteínas Gque ativam os receptores de 5HT - os subtipos de receptor de 5HTi sãoconhecidos serem ligados às proteínas inibidoras G, visto que os subtipos 2, 4,6 e 7 são conhecidos serem ligados às proteínas G estimuladoras. Destes, ossubtipos de receptor de 5HTi (pelo menos 5 são conhecidos) são conhecidosocorrerem primariamente no cérebro e vasos sangüíneos cerebrais onde estemediam a inibição e a vasoconstrição neural. Os agonistas específicos emreceptores 5ΗΤχ são usados na terapia contra enxaqueca (por exemplo,sumatriptan) e no tratamento de tensão/ansiedade (por exemplo, buspirona),enquanto os antagonistas foram recomendados no tratamento de psicoses (porexemplo, espiperona, metiotepina). Adicionalmente, a regulação dos subtiposde receptor de 5HTi foram implicados na toxicomania, mal de Alzheimer,mal de Parkinson, depressão, êmese e distúrbios de alimentação. Os subtiposde receptor de 5HT2 (pelo menos 3 são conhecidos) são observados por todo oCNS e em muitos locais periféricos onde estes produzem efeitos de estímuloneuronal e do músculo liso. Os antagonistas do receptor de 5HT2 sãoutilizados na terapia contra enxaqueca (por exemplo, metissergida) eapresentaram potencial no tratamento de escleroderma e fenômeno de Raynaud (por exemplo, cetanserina). Os receptores de 5HT3 são conhecidosocorrer principalmente no sistema nervoso central e os antagonistas sãoutilizados como anti-eméticos (por exemplo, ondansetron, tropisetron). Osreceptores de 5 HT4 são observados no cérebro, bem como no coração, bexigae trato gastrointestinal (GI). Dentro do trato GI estes produzem a excitaçãoneuronal e mediam o efeito de 5HT na estimulação de peristalse. Osantagonistas do receptor de 5HT4 específicos são usados para o tratamento dedistúrbios do GI (por exemplo, metoclopramida). Os subtipos de receptor de5HT 5 (pelo menos 5 são conhecidos), 6 e 7 são observados por todo o CNS epodem ser alvos potenciais para medicamentos de molécula pequena. Emparticular, o subtipo do receptor de 5HT7 foi implicado na depressão, psicose,mal de Parkinson, mal de Alzheimer, doença de Huntington, enxaqueca,tensão/ansiedade, distúrbios de alimentação e êmese. Ver: Basic and clinicaipharmacology, 8o Ed., Katzung. USA: The McGraw Hill Companies, Inc.(2001); Pharmacology, 4th Ed., Rang et al Edinburgh, UK: HarcourtPublishers Ltd. (2001); Kleven et al. European Journal of Pharmacology,281:219-228 (1995); Patente U. S. N0 5.162.375; Leone et al. Neuro Report,9:2605-2608(1998); Patente U. S. N0 4.771.053; WO 01/52855; De Yry et al.European Journal of Pharmacology, 357:1-8 (1998); Wolff et al. EuropeanJournal of Pharmacology, 340:217-220 (1997); Alfieri et al. British Journal ofCâncer, 72:1013-1015 (1995); Wolff et al, Pharmacology Biochemistry andBehavior, 52:571-575 (1995); Lucot. European Journal of Pharmacology,253:53-60 (1997); Patente U. S. N0 5.824.680; Patente U. S. N0 4.687.772;Rasmussen et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry, 30:1-9 (1995); WO00/16777; Patente U. S. N0 4.438.119; Millan, Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics, 295:853-861 (2000); WO 93/04681; Miyamoto,et al. Current Opinion in CPNS Investigational Drugs, 2:25 (2000); Hagger, etal. Biol. Psychiatry, 34:702 (1993); Sharma et al. J. Clin. Psychopharmacol.,18:128 (1998); Lee et al. J. Clin. Psychiatry, 55:82 (1994); Fujii, et al. J.
Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 9:240 (1997); Mason et al. Eur. J.Pharmacol., 221:397 (1992); Newman-Tancredi et al. Neuropharmacology,35:119, (1996); Sumiyoshi et al. J. Clin. Pharmacol., 20:386 (2000); Carli etal. Eur. J. Neurosei., 10:221 (1998); Meneses et al. Neurobiol. Learn. Mem.,71:207 (1999); and Glennon et al. Neuroseience and Behavioral Reviews,14:3547(1990).
A ação de 5HT nas sinapses é terminada por sua reentradamediada por Na+/K+ através da membrana pré-sináptica. Os inibidores dareentrada de 5HT são utilizados no tratamento de depressão,tensão/ansiedade, distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo compulsivo,distúrbios de alimentação e fobias sociais, (por exemplo, citalopram,clomipramina, fluoxetina, fluvoxamina, indatralina, zimelidina) e podem serúteis no tratamento de enxaqueca, psicose, mal de Alzheimer, mal deParkinson, doença de Huntington, toxicomania, distúrbios de alimentação,escleroderma e fenômeno de Raynauds, distúrbios do trato GI relacionadoscom a regulação da peristalse e/ou êmese. Ver: Basic and clinicaipharmacology, 8o Ed., Katzung. USA: The McGraw Hill Companies, Inc.(2001); Pharmacology, 4o Ed., Rang et al. Edinburgh, UK: HarcourtPublishers Ltd. (2001); Masson et al. Pharm. Rev. 51:439 (1999) eadicionalmente, as referências nos parágrafos precedentes.
Conseqüentemente, deve ser desejável fornecer compostos quemodulam GPCRs em uma forma adequada para a administração a umpaciente em necessidade de tratamento para qualquer um dos distúrbiosmencionados acima. Em particular, deve ser desejável que tais compostosapresentem características adicionais, tais como boa solubilidade, estabilidadee facilidade de formulação, etc.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Foi observado agora que a nova forma de sal da presenteinvenção e as suas composições, são úteis como um modulador de um oumais GPCRs e apresentam características desejáveis para os mesmos. Nogeral, esta forma de sal e as composições farmaceuticamente aceitáveisdestes, são úteis para o tratamento ou diminuição da gravidade de umavariedade de doenças ou distúrbios que incluem, mas não limitam-se a, mal deParkinson, psicoses (por exemplo, esquizofrenia, mania, depressão psicótica edistúrbio bipolar), depressão, tensão/ansiedade, mal de Alzheimer, doença deHuntington, distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbiosde alimentação, toxicomania, fobias sociais, agressão ou agitação, enxaqueca,escleroderma e fenômeno de Raynaud, êmese, distúrbios do trato GIrelacionados com a regulação da peristalse, RLS e secreção de prolactina queorigina-se de tumores da glândula pituitária.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 descreve o padrão de difração do raio X no pó paraa Forma I do composto 2.
A Figura 2 descreve o Espectro de IH-RMN do composto 2.
A Figura 3 descreve o espectro de 13C RMN do composto 2.
A Figura 4 descreve o espectro de 1H RMN do composto 1.
A Figura 5 descreve o padrão de difração do raio X no pó paraa Forma I do composto 2.
A Figura 6 descreve o padrão de DSC para a Forma I docomposto 2.
A Figura 7 descreve o padrão de difração do raio X no pó parao composto amorfo 2.
A Figura 8 descreve o padrão de DSC para o composto amorfo 2.A Figura 9 descreve o padrão de difração do raio X no pó parao Hidrato I do composto 2.
A Figura 10 descreve o padrão de DSC para o Hidrato I docomposto 2.
A Figura 11 descreve o padrão de difração do raio X no pópara o Hidrato II do composto 2.
A Figura 12 descreve o padrão de DSCs para o Hidrato I(varredura de topo) e Hidrato II (varredura de fundo) do composto 2.
A Figura 13 descreve o padrão de difração do raio X no pópara o Metanolato do composto 2.
A Figura 14 descreve o padrão de difração do raio X no pópara o Etanolato I do composto 2.
A Figura 15 descreve o padrão de difração do raio X no pópara o Etanolato II do composto 2.
A Figura 16 descreve o padrão de DSC para o Etanolato II docomposto 2.
A Figura 17 descreve o padrão de difração do raio X no pópara o Isopropanolato I (+ DMF) do composto 2.
A Figura 18 descreve o padrão de DSC para o Isopropanolato I(+ DMF) do composto 2.
A Figura 19 descreve o padrão de difração do raio X no pópara o Isopropanolato II do composto 2.
A Figura 20 descreve o padrão de DSC para o IsopropanolatoII do composto 2.
A Figura 21 descreve o padrão de difração do raio X no pópara o Acetonato do composto 2.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Descrição Geral de Certos Aspectos da Invenção:O Pedido de patente internacional número PCT/EP/00/08190(Publicação internacional número WQ 01/14330) descreve vários derivadosde piperazina contendo indóis, incluindo o composto 1 (8-{4-[3-(5-fluoro-lH-indol-3 -il)-propil] -piperazin-1 -il} -2-metil-4H-benzo [ 1,4] oxazin-3 -ona,mostrado), que apresenta atividade antagonística em receptores D2 e atividadeinibidora contra a reabsorção de 5HT nos modelos terapêuticos.
Adicionalmente, o composto 1 é ativo em modelosterapêuticos que são sensíveis a antipsicóticos, antidepressivos e anxiolíticosclinicamente relevantes, bem como mal de Parkinson. Conseqüentemente, ocomposto 1 é útil para o tratamento do mal de Parkinson, psicoses (porexemplo, esquizofrenia, mania, depressão psicótica e distúrbio bipolar),depressão, tensão/ansiedade, distúrbio de pânico, mal de Alzheimer, distúrbioobsessivo compulsivo, distúrbios de alimentação, toxicomania, fobias sociais,agressão ou agitação, enxaqueca, escleroderma e fenômeno de Raynaud,êmese, distúrbios do trato GI relacionados com a regulação da peristalse, RLSe para suprimir a secreção de prolactina que origina-se de tumores da glândulapituitária. Além disso, o composto 1 tem uma propensão baixa a induzir acatalepsia em roedores e é, portanto, menos provável de induzir os efeitoscolaterais extrapiramidais do que os antipsicóticos existentes. Ver: WO01/14330; van der Heyden and Bradford. Behav. Brain Res. 31:61 (1988); vander Poel et ai. Psychopharmacology, 97:147 (1989); and Ldngerstedt. ActaPhysiol. Scand. 82: (suppl. 367) 69 (1971).
Deve ser desejável fornecer uma forma de sal do composto 1que, em comparação com o composto 1, comunica as características, taiscomo tais como solubilidade aquosa melhorada, estabilidade e facilidade deformulação. Em particular, a solubilidade aquosa melhorada deve servantajosa fornecendo uma dissolução melhorada no trato GI, desta maneira,melhorando a absorção e a biodisponibilidade. A biodisponibilidademelhorada deve permitir uma dose menor, que por sua vez pode produzirmenos efeitos adversos no GI, tais como náusea ou êmese. A dosagem menortambém pode permitir o desenvolvimento de uma forma de dosagem menor(por exemplo, tablete, cápsula) que deve ser benéfico a partir do ponto devista do processamento de medicamento e deve melhorar a condescendênciado paciente (isto é, os pacientes preferem tomar tabletes ou cápsulasmenores). Adicionalmente, uma forma de dosagem diária única também devemelhorar a condescendência do paciente sobre a dosagem múltipla, o que éuma consideração importante para a população de pacientes relevante, taiscomo indivíduos que sofrem de esquizofrenia ou outras psicoses.
Conseqüentemente, a presente invenção fornece o sal de glucuronato docomposto 1 em uma forma adequada para a formulação de liberaçãoestendida, cuja forma deve ter os benefícios adicionados de reduzir os efeitosadversos do GI superior, tais como náusea ou êmese limitando-se aquantidade de liberação de medicamento neste e desviando-se os receptoresno GI superior que são responsáveis pelos ditos efeitos.
De acordo com uma forma de realização, a presente invençãofornece um sal de glucuronato do composto 1, representado pelo composto 2:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Será estimado por uma pessoa habilitada na técnica que oácido glucurônico e o composto 1 são ionicamente ligados para a formação docomposto 2. É considerado que o composto 2 pode existir em uma variedadede formas físicas. Por exemplo, o composto 2 pode estar na forma de solução,suspensão ou sólida. Em certas formas de realização, o composto 2 está naforma sólida. Quando o composto 2 está na forma sólida, o dito compostopode ser amorfo, cristalino ou uma mistura destes. As formas sólidasexemplares são descritas em mais detalhes abaixo.
Como usado neste, entretanto, a estrutura do composto 2descrita acima, a frase "sal do ácido glucurônico" e termos, refere-se ao sal doácido D-glucurônico, ao sal do ácido L-glucurônico, ao sal do ácido DL-glucurônico ou mistura destes. Em certas formas de realização, o composto 2é o sal do ácido D-glucurônico. Em outras formas de realização, o composto 2é o sal do ácido D-glucurônico que é substancialmente isento do sal do ácidoL-glucurônico, em que "substancialmente isento" significa que o compostonão contém quantidade significante de sal do ácido L-glucurônico. Em certasformas de realização, pelo menos cerca de 95 % em peso do composto 2 estápresente como o sal do ácido D-glucurônico. Ainda, em outras formas derealização da invenção, pelo menos cerca de 99 % em peso do composto 2está presente como o sal do ácido D-glucurônico.
Uma pessoa habilitada na técnica reconhecerá que o ácidoglucurônico pode existir na forma cíclica, como descrito acima ou em umaforma de anel aberto. Conseqüentemente, a presente invenção considera que osal de glucuronato, composto 2, inclui tanto o sal do ácido glucurônico cíclicoe as formas de sal do ácido glucurônico de anel aberto.
Em outras formas de realização, a presente invenção fornececomposto 2 substancialmente isento e impurezas. Como usado neste, o termo"substancialmente isento de impurezas" significa que o composto não contémquantidade significante de matéria estranha. Tal matéria estranha pode incluirácido glucurônico em excesso, excesso de composto 1, solventes residuais ouquaisquer outras impurezas que podem resultar da preparação de, e/ouisolamento do, composto 2. Em certas formas de realização, pelo menos cercade 95 % em peso do composto 2 está presente. Ainda, em outras formas derealização da invenção, pelo menos cerca de 99 % em peso do composto 2está presente.
De acordo com uma forma de realização, o composto 2 estápresente em uma quantidade de pelo menos cerca de 97, 97,5, 98,0, 98,5, 99,99,5, 99,8 por cento em peso onde as porcentagens são fundamentadas nopeso total da composição no peso total da composição. De acordo com umaoutra forma de realização, composto 2 contém não mais do que cerca de 2,0por cento de área de HPLC das impurezas orgânicas totais em certas formasde realização, não mais do que cerca de 1,5 por cento de área de HPLC dasimpurezas orgânicas totais com relação à área total do cromatograma deHPLC. Em outras formas de realização, o composto 2 contém não mais doque cerca de 0,6 por cento de área de HPLC de qualquer impureza simples e,em certas formas de realização, não mais do que cerca de 0,5 por cento deárea de HPLC de qualquer impureza simples, com relação à área total docromatograma de HPLC.
A estrutura descrita para o composto 2 também é entendidaincluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enancioméricas ouconformacionais) da estrutura. Por exemplo, tanto as configurações R quantoS no carbono estereogênico estão incluídas nesta invenção. Portanto, osisômeros estereoquímicos simples, bem como as misturas enancioméricas econformacionais do presente composto estão dentro do escopo da invenção.Além disso, todas as formas tautoméricas do composto 2 estão dentro doescopo da presente invenção. Adicionalmente, as estruturas descritas aqui,também são entendidas incluir os compostos que diferem apenas na presençade um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, oscompostos tendo a presente estrutura exceto para a substituição de hidrogêniopor deutério ou trítio ou a substituição de um carbono por um carbonoenriquecido por 13C ou 14C estão dentro do escopo desta invenção.Formas Sólidas do Composto 2:
Foi observado que composto 2 pode existir em uma variedadede formas sólidas. Tais formas incluem formas cristalinas puras, tambémconhecidas como polimorfos, solvatos, hidratos e amorfos. Todas as taisformas são abrangidas pela presente invenção. Em certas formas derealização, a presente invenção fornece composto 2 como uma mistura deuma ou mais formas sólidas selecionadas de polimorfos, solvatos, hidratos eamorfos do composto 2.
Como usado neste, o termo "polimorfo" refere-se às estruturascristalinas diferentes (de formas não solvatadas) em que um composto podecristalizar. Como usado neste, o termo "solvato" refere-se a uma formacristalina com uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica desolvente que é incorporada na estrutura cristalina. Similarmente, o termo"hidrato" refere-se a uma forma cristalina com uma quantidadeestequiométrica ou não estequiométrica de água é incorporado na estruturacristalina.
Em certas formas de realização, o composto 2 é um sólidocristalino. Em outras formas de realização, o composto 2 é um sólidocristalino substancialmente isento de compostos amorfos 2. Como usadoneste, o termo "substancialmente isento de compostos amorfos 2" significaque o composto não contém quantidade significante de compostos amorfos 2.Em certas formas de realização, pelo menos cerca de 95 % em peso decomposto cristalino 2 está presente. Ainda, em outras formas de realização dainvenção, pelo menos cerca de 99 % em peso de composto cristalino 2 estápresente.
Em certas formas de realização, composto 2 é uma formacristalina pura e, desta maneira não tem qualquer água ou solventeincorporados na estrutura cristalina. Foi observado que o composto 2 podeexistir em pelo menos duas formas cristalinas puras distintas ou polimorfos.Duas tais formas polimórficas são referidas aqui como Forma I e Forma II.
Em certas formas de realização, a presente invenção fornece aForma I do composto 2. De acordo com um aspecto, a Forma I do composto 2tem um padrão de difração de raio X em pó substancialmente similar àqueledescrito na Figura 1 ou 5. De acordo com uma outra forma de realização, aForma I do composto 2 é caracterizado em que este tem um ou mais picos emseu padrão de difração de raio X em pó selecionados daqueles em torno de17,5, 22,5, 19,9, 3,9 e 12,2 graus 2-teta. Como usado neste, o termo "em tornode", quando usado em referência a um valor de grau 2-teta refere-se ao valorestabelecido grau 2-teta ± 0,1. Os métodos para a preparação da Forma I docomposto 2 são descritos infra.
Em outras formas de realização, a presente invenção fornece aForma II do composto 2. De acordo com uma forma de realização, a Forma IIdo composto 2 tem um pico característico em seu padrão de difração de raioX em pó selecionadas daqueles em cerca de 18,7 graus 2-teta. Os métodospara a preparação da Forma II do composto 2 são descritos infra.
De acordo com uma outra forma de realização, a presente invenção fornece o composto 2 como um sólido amorfo. O padrão de difraçãode raio X em pó de compostos amorfos 2 é descrito na Figura 7. Os sólidosamorfos são bem conhecidos de uma pessoa habilitada na técnica e sãotipicamente preparados por tais métodos como a liofilização, fusão eprecipitação de fluido supercrítico, entre outros. Outros métodos de preparação de composto amorfos 2 são descritos neste infra.
Foi observado que o composto 2 pode existir em pelo menosduas formas hidratadas. As duas formas hidratadas são referidas neste comoFQdrato I e Hidrato II.
Em certas formas de realização, a presente invenção fornece oHidrato I do composto 2. De acordo com uma forma de realização, o Hidrato Ié caracterizado em que este tem um ou mais picos em seu padrão de difraçãode raio X em pó selecionados daqueles de cerca de 9,49, 16,40 e 17,61 graus2-teta. De acordo com um aspecto, o Hidrato I do composto 2 tem um padrãode difração de raio X em pó substancialmente similar àquele descrito naFigura 9. Os Métodos para a preparação do Hidrato I do composto 2 sãodescritos infra.
A Tabela 1 abaixo apresenta os picos de difração de raio Xobservados para o Hidrato I do composto 2 em que cada valor está em graus2-teta.
Tabela 1. Picos de difração de raio X observados para o Hidrato I do
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Em certas formas de realização, a presente invenção forneceHidrato II do composto 2. De acordo com uma forma de realização, o HidratoII é caracterizado em que tem um ou mais picos em seu padrão de difração deraio X em pó selecionadas daqueles em torno de 8,252, 10,015, 16,511 e24,42 graus 2-teta. De acordo com um aspecto, o Hidrato II do composto 2tem um padrão de difração de raio X em pó substancialmente similar àqueledescrito na Figura 11. Os métodos para a preparação do Hidrato II docomposto 2 são descritos infra.
A Tabela 2 abaixo mostra os picos de difração de raio Xobservados para o Hidrato II do composto 2 em que cada valor está em graus2-teta.
Tabela 2. Observados picos de difração de raio X para o Hidrato II docomposto 2
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Foi observado que o composto 2 pode existir em umavariedade de formas cristalinas solvatadas. Em certas formas de realização, apresente invenção fornece um metanolato cristalino do composto 2. Deacordo com um aspecto, o Metanolato do composto 2 tem um padrão dedifração de raio X em pó substancialmente similar àquele descrito na Figura13. De acordo com uma outra forma de realização, o Metanolato do composto2 é caracterizado em que tem um ou mais picos em seu padrão de difração deraio X em pó selecionadas daqueles em torno de 11.048, 15.211, 17.363,19.047 e 22.897 graus 2-teta. Os métodos para a preparação do Metanolato docomposto 2 são descritos infra.
A Tabela 3 apresenta os picos de difração de raio Xobservados para o Metanolato do composto 2 em que cada valor está emgraus 2-teta.
Tabela 3. Picos de difração de raio X observados para o Metanolato docomposto 2
<table>table see original document page 16</column></row><table>5,553 15,90081 3,5 19,047 4,65574 25,25,724 15,42685 3,2 19,329 4,58852 5,16,01 14,69341 3,2 21,514 4,12704 11,76,645 13,29039 3,2 22,313 3,98108 8,86,665 13,25056 3,3 22,897 3,8809 27,67,591 11,63654 10,8 23,641 3,76042 3,88,233 10,73127 5 24,516 3,62806 3,111,048 8,00213 19,5 24,815 3,5851 8,511,902 7,42993 5 25,265 3,52217 4,713,232 6,68584 9,9 25,769 3,45441 5,814,138 6,25942 5,6 25,858 3,44277 4,914,215 6,2254 5 26,778 3,32659 9,215,211 5,82005 100 28,614 3,11719 4,416,012 5,53058 9,1
Em outras formas de realização, o composto cristalino 2 éfornecido como um etanolato. Duas formas de etanolato do composto 2 foramidentificadas. De acordo com um aspecto, o etanolato cristalino do composto2 é o Etanolato I e tem um padrão de difração de raio X em pósubstancialmente similar àquele descrito na Figura 14. De acordo com umaoutra forma de realização, o Etanolato I do composto 2 é caracterizado emque tem um ou mais picos em seu padrão de difração de raio X em póselecionadas daqueles em torno de 8,32, 9,81, 16,56, 20,88 e 24,47 graus 2-teta. Os métodos para a preparação do Etanolato I do composto 2 sãodescritos infra.
A Tabela 4 abaixo apresenta os picos de difração de raio Xobservados para o Etanolato I do composto 2 em que cada valor está em graus2-teta.
Tabela 4. Picos de difração de raio X observados para o Etanolato I do
<table>table see original document page 17</column></row><table>8,84 9,99 3,50 23,42 3,79 4,609,81 9,01 77,70 23,93 3,72 11,8010,10 8,75 13,50 24,47 3,63 47,3010,51 8,41 5,90 25,22 3,53 24,8012,20 7,25 33,60 26,39 3,37 22,4012,90 6,86 13,60 26,81 3,32 18,1013,80 6,41 7,50 27,56 3,23 24,9014,68 6,03 12,30 28,31 3,15 8,7014,96 5,92 9,40 29,20 3,06 3,1015,73 5,63 15,50 29,50 3,03 4,4016,56 5,35 83,30 29,57 3,02 3,50
Em certas formas de realização, o etanolato cristalino docomposto 2 é o Etanolato II e tem um padrão de difração de raio X em pósubstancialmente similar àquele descrito na Figura 15. De acordo com umaoutra forma de realização, Etanolato II do composto 2 é caracterizado em queeste tem um ou ambos os picos em seu padrão de difração de raio X em póselecionadas daqueles em torno de 15.09 and 16.9 graus 2-teta. Métodos paraa preparação do Etanolato II do composto 2 são descritos infra.
A Tabela 5 abaixo apresenta os picos de difração de raio Xobservados para o Etanolato II do composto 2 em que cada valor está emgraus 2-teta.
Tabela 5. Picos de difração de raio X para o Etanolato II do composto 2
Ângulo Valor d Intensidade %2-Teta ° Angstrom 7,52 11,75 24,8115,09 5,87 100,0025,53 3,49 69,9216,9 5,24 97,7417,52 5,06 57,1418,85 4,70 51,1322,65 3,92 43,6123,4 3,80 23,3125,57 3,48 23,3126,5 3,36 13,53
Em outras formas de realização, o composto cristalino 2 éfornecido como um isopropanolato do composto 2. Duas formas deisopropanolato do composto 2 foram identificadas. De acordo com umaspecto, o isopropanolato cristalino do composto 2 é Isopropanolato I, quecontém DMF. De acordo com um aspecto, o Isopropanolato I do composto 2tem um padrão de difração de raio X em pó substancialmente similar àqueledescrito na Figura 17 e/ou um padrão de DSC como descrito na Figura 18. Deacordo com uma outra forma de realização, o Isopropanolato I do composto 2é caracterizado em que tem um ou mais picos em seu padrão de difração deraio X em pó selecionados daqueles em torno de 6,59, 13,23, 16,55, and 23,31graus 2-teta. Métodos para a preparação do Isopropanolato I do composto 2são descritos infra.
Tabela 6 abaixo apresenta os picos de difração de raio Xobservados para o Isopropanolato I (+ DMF) do composto 2 em que cadavalor está em graus 2-teta.
Tabela 6. Observados picos de difração de raio X para o Isopropanolato I (+DMF) do composto 2
<table>table see original document page 19</column></row><table>
De acordo com um outro aspecto, o isopropanolato cristalinodo composto 2 é Isopropanolato II, que contém no DMF. De acordo com umaspecto, o Isopropanolato II do composto 2 tem um padrão de difração de raioX em pó substancialmente similar àquele descrito na Figura 19. De acordocom uma outra forma de realização, o Isopropanolato II do composto 2 écaracterizado em que tem um ou mais picos em seu padrão de difração de raioX em pó selecionadas daqueles em torno de 3,79, 15,54 e 23,32 graus 2-teta.Os métodos para a preparação do Isopropanolato II do composto 2 sãodescritos infra.
A Tabela 7 abaixo apresenta os picos de difração de raio Xobservados para o Isopropanolato II do composto 2 em que cada valor está emgraus 2-teta.
Tabela 7. Picos de difração de raio X observados para o Isopropanolato II docomposto 2<table>table see original document page 20</column></row><table>
Em outras formas de realização, composto cristalino 2 éfornecido como um acetonato. De acordo com um aspecto, o Acetonato docomposto 2 tem um padrão de difração de raio X em pó substancialmentesimilar àquele descrito na Figura 21. De acordo com uma outra forma derealização, o acetonato do composto 2 é caracterizado em que tem um ou maispicos em seu padrão de difração de raio X em pó selecionadas daqueles emtorno de 11,04, 15,20, 15,47, and 20,81 graus 2-teta. Os métodos para apreparação do Acetonato do composto 2 são descritos infra.
A Tabela 8 abaixo apresenta os picos de difração de raio Xobservados para o Acetonato do composto 2 em que cada valor está em graus 2-teta.
Tabela 8. Picos de difração de raio X observados para o Acetonato docomposto 2
<table>table see original document page 20</column></row><table>Em certas formas de realização, a presente invenção fornece a
Forma I do composto 2 que compreende uma ou mais formas sólidas docomposto 2 adicionais. Em outras formas de realização, a presente invençãofornece Forma I do composto 2 que compreende uma ou mais da Forma II, ahidrato do composto 2, um solvato do composto 2 ou compostos amorfos 2.
Métodos Gerais de Fornecer o Composto 2:
O Composto 1 é preparado de acordo com os métodosdescritos em detalhes no número de publicação PCT WO 01/14330, cujatotalidade é, desse modo, incorporada neste por referência.
Um outro aspecto da presente invenção fornece um métodopara a preparação do composto 2:
<formula>formula see original document page 21</formula>
que compreende as etapas de:fornecer o composto 1:<formula>formula see original document page 21</formula>
combinar o composto 1 com ácido glucurônico em umsolvente adequado e
opcionalmente isolar o composto 2.Um solvente adequado pode solubilizar uma ou mais dos
componentes de reação, ou, alternativamente, o solvente adequado podefacilitar a agitação de uma suspensão de uma ou mais dos componentes dereação. Os exemplos de solventes adequados úteis na presente invenção sãoum solvente prótico, um solvente aprótico polar ou misturas destes. Em certasformas de realização, os solventes adequados incluem um éter, um éster, umálcool, uma cetona ou uma mistura destes. Em certas formas de realização, osolvente adequado é metanol, etanol, isopropanol ou acetona em que o ditosolvente é anidro ou em combinação com água ou heptano. Em outras formasde realização, os solventes adequados incluem tetraidrofurano,dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, glima, diglima, éter metil t-butílico,t-butanol, n-butanol e acetonitrila. Em uma outra forma de realização, osolvente adequado é etanol anidro.
De acordo com uma outra forma de realização, a presenteinvenção fornece um método para a preparação do composto 2:
<formula>formula see original document page 22</formula>
que compreende as etapas de:
combinar o composto 1:
<formula>formula see original document page 22</formula>com um solvente adequado e aquecer opcionalmente paraformar uma solução destes; adicionar o ácido glucurônico à dita solução eopcionalmente isolar o composto 2.
No geral, como descrito acima, o composto 1 é dissolvido emum solvente adequado, opcionalmente com aquecimento. Em certas formas derealização composto 1 é dissolvido em torno de 60° C. Em outras formas derealização, composto 1 é dissolvido em torno de 40° C. Ainda em outrasformas de realização, o composto 1 é dissolvido em uma temperatura entrecerca de 40° C e cerca de 60° C. Ainda, em outras formas de realização, ocomposto 1 é dissolvido na temperatura de ebulição do solvente. Em outrasformas de realização, o composto 1 é dissolvido sem aquecimento.
Em certas formas de realização, a solução do composto 1 éfiltrada antes da adição de ácido glucurônico. Em outras formas de realização,a solução do composto 1 não é filtrada antes da adição de ácido glucurônico.
Em certas formas de realização, quando a solução docomposto 1 foi aquecida a qualquer temperatura entre cerca de 40° C e cercade 60° C, a solução é subseqüentemente esfriada a qualquer temperaturainferior que está entre cerca de 20° C e cerca de 40° C antes da adição deácido glucurônico. Em certas formas de realização, quando a solução docomposto 1 foi aquecido a qualquer temperatura entre cerca de 40° C e cercade 60° C, a solução não é subseqüentemente esfriada a qualquer temperaturainferior antes da adição de ácido glucurônico.
Em certas formas de realização, cerca de 1 equivalente deácido glucurônico é adicionado ao composto 1 para a produção do composto2. Em outras formas de realização, menos do que 1 equivalente de ácidoglucurônico é adicionado ao composto 1 para a produção do composto 2.Ainda em outras formas de realização, mais do que 1 equivalente de ácidoglucurônico é adicionado ao composto 1 para a produção do composto 2. Emoutras formas de realização, cerca de 1,0 a cerca de 1,2 equivalentes de ácidoglucurônico é adicionado ao composto 1 para a produção do composto 2.Ainda, em outras formas de realização, cerca de 0,9 a cerca de 1,1equivalentes de ácido glucurônico é adicionado ao composto 1 para aprodução do composto 2. Em uma outra forma de realização, cerca de 0,99 acerca de 1,01 equivalentes de ácido glucurônico é adicionado ao composto 1para a produção do composto 2.
Será estimado que o ácido glucurônico pode ser adicionado àmistura do composto 1 e um solvente adequado em qualquer forma adequada.Por exemplo, o ácido glucurônico pode ser adicionado na forma sólida oucomo uma solução ou uma solução em um solvente adequado. O solventeadequado pode ser o mesmo solvente adequado como aquele que écombinado com o composto 1 ou pode ser um solvente diferente. De acordocom uma forma de realização, o ácido glucurônico é adicionado na formasólida. Em certas formas de realização, o ácido glucurônico combinado comum solvente adequado antes da adição ao composto 1. De acordo com umaoutra forma de realização, o ácido glucurônico é adicionado como umasolução em um solvente adequado. Em outras formas de realização, osolvente adequado em que o ácido glucurônico é dissolvido é um solventeprótico polar ou aprótico polar. Tais solventes incluem água, álcoois, éteres ecetonas. Os exemplos de tais solventes incluem água, metanol, etanol,isopropanol, acetona, tetraidrofurano, dimetilformamida, sulfóxido dedimetila, glima, diglima, éter metil t-butílico, t-butanol, n-butanol eacetonitrila. Em certas formas de realização o solvente adequado éselecionado daqueles acima e é anidro. De acordo com uma forma derealização, o ácido glucurônico é dissolvido em água.
Em certas formas de realização, a mistura resultante contendoo composto 2 é esfriado. Em certas formas de realização quando a misturacontendo o composto 2 é aquecida acima de cerca de 20° C, a solução édeixada esfriar a cerca de 20° C. Em outras formas de realização, a misturacontendo o composto 2 é esfriado abaixo 20° C.
Em certas formas de realização, o composto 2 precipita-se apartir da mistura. Em uma outra forma de realização, o composto 2 cristaliza-se a partir da mistura. Em outras formas de realização, o composto 2cristaliza-se a partir da solução seguindo a semeadura da solução (isto é,adição dos cristais do composto 2 à solução).
O composto cristalino ou amorfo 2 pode precipitar-se damistura de reação ou ser gerado pela remoção de parte ou de todo o solventeatravés dos métodos, tais como evaporação, destilação, filtração (ex.nanofiltração, ultrafiltração), osmose reversa, absorção e reação, pela adiçãode um anti-solvente, tal como heptano, por esfriamento ou pelas combinaçõesdiferentes destes métodos.
No geral, como descrito acima, o composto 2 é opcionalmenteisolado. Será estimado que o composto 2 pode ser isolado por quaisquermeios físicos adequados conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica. Emcertas formas de realização, o composto sólido precipitado 2 é separado dosobrenadante por filtração. Em outras formas de realização, composto sólidoprecipitado 2 é separado do sobrenadante pela decantação do sobrenadante.
Em certas formas de realização, o composto sólido precipitado2 é separado do sobrenadante por filtração.
Em certas formas de realização, composto isolado 2 é secadoem ar. Em outras formas de realização composto isolado 2 é secado sobpressão reduzida, opcionalmente em temperatura elevada.
De acordo com uma outra forma de realização, a presenteinvenção fornece um método para a preparação do composto 2:<formula>formula see original document page 26</formula>
que compreende as etapas de:
combinar o composto 1:
<formula>formula see original document page 26</formula>
com um solvente adequado e aquecer para formar uma soluçãoadicionar uma solução aquosa ao ácido glucurônico à ditaopcionalmente isolar o composto 2.
Em certas formas de realização, o método para a preparação docomposto 2 ainda compreende a etapa de destilar a mistura de reação. Deacordo com um outro aspecto da presente invenção, a mistura de reação édestilada enquanto adiciona-se solvente adicional tal que o teor de água édiminuído. Em outras formas de realização, o método ainda compreende aetapa de esfriar a pasta resultante que compreende o composto 2 e isolar ocomposto 2 por meios físicos adequados.
De acordo com uma forma de realização, a razão molar deácido glucurônico para o composto 1 obtido é de cerca de 0,5 a cerca de 1,0.Em outras formas de realização, a razão de ácido glucurônico para ocomposto 1 obtido está entre cerca de 0,8 e cerca de 2,0. Em certas formas derealização, a razão está entre cerca de 0,9 e cerca de 1,2. Em outras formas derealização, a razão está entre cerca de 0,94 e cerca de 1,06. Ainda, em outrasformas de realização, a razão está entre cerca de 0,94 e cerca de 0,95.Usos de Compostos e Composições Farmaceuticamente Aceitáveis
Como debatido acima, a presente invenção fornece o composto2 que é útil como um modulador de receptores D, receptores de 5HT,reentrada de 5HT e síntese de prostaglandina e apresenta utilidade em modelos clinicamente relevantes de psicose, depressão, tensão/ansiedade emal de Parkinson. Em certas formas de realização, o presente composto é útilcomo um modulador de um ou mais de subtipo de receptor D2, reentrada de5HT ou síntese de prostaglandina. Em outras formas de realização, o presentecomposto é útil para o tratamento de psicose, depressão, tensão/ansiedade emal de Parkinson.
Conseqüentemente, em um outro aspecto da presenteinvenção, as composições farmaceuticamente aceitáveis são fornecidas, emque estas composições compreendem o composto 2 e compreendemopcionalmente um carregador, adjuvante ou veículo farmaceuticamenteaceitáveis. Em certas formas de realização, estas composições aindacompreendem, opcionalmente, uma ou mais agentes terapêuticos adicionais.
Como descrito acima, as composições farmaceuticamenteaceitáveis da presente invenção adicionalmente compreendem um carregador,adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitáveis, que, como usado neste,inclui qualquer um e todos os solventes, diluentes ou outros veículos líquidos,auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes ativos de superfície, agentesisotônicos, agentes espessantes ou emulsificantes, conservantes, aglutinantessólidos, lubrificantes e outros, como adequado para a forma de dosagemparticular desejada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition,Ε. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) divulga várioscarregadores usados na formulação das composições farmaceuticamenteaceitáveis e técnicas conhecidas para a sua preparação. Exceto, na medida emque qualquer meio de carregador convencional for incompatível com o sal dainvenção, tal como pela produção de qualquer efeito biológico indesejável ou,de outra maneira, interação de uma maneira nociva com quaisquer outroscomponentes da composição farmaceuticamente aceitável, seu uso éconsiderado estar dentro do escopo desta invenção. Alguns exemplos demateriais que podem servir como o carregadores farmaceuticamenteaceitáveis incluem, mas não são limitados a, trocadores iônicos, alumina,estearato de alumínio, lecitina, proteínas de soro, tais como albumina de sorohumano, substâncias de tampão, tais como fosfatos, glicina, ácido ascórbicoou sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxosvegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina,hidrogeno fosfato de dissódio, hidrogeno fosfato de potássio, cloreto de sódio,sais de zinco, ílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona,poliacrilatos, ceras, copolímeros de bloco polietileno-polioxipropileno,gordura de lã, açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, taiscomo amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais comocarboximetil celulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto empó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras desupositório; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão;óleo de cártamo; óleo de gergelim; óleo de oliva; óleo de amendoim e óleo desoja; glicóis; tais como propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres, taiscomo oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponação, tais comohidróxido de magnésio e hidróxido alumínio; ácido algínico; água isenta depirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico esoluções de tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveisnão tóxicos, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bemcomo, agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento,adoçante, agentes flavorizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantestambém podem estar presentes na composição, de acordo com o julgamentodo formulador.
Ainda, em um outro aspecto, um método para tratar oudiminuir a gravidade de um distúrbio associado com a modulação dereceptores D, receptores 5HT, reentrada de 5HT e síntese de prostaglandinae/ou para tratar ou diminuir a gravidade de psicose, depressão,tensão/ansiedade e/ou mal de Parkinson é fornecido, que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto 2 ou uma composiçãofarmaceuticamente aceitável deste, a um paciente em necessidade deste. Emcertas formas de realização da presente invenção uma "quantidade eficaz" docomposto ou composição farmaceuticamente aceitável é que a quantidadepara tratar ou diminuir a gravidade de um distúrbio associado com amodulação de receptores D, receptores 5HT, reentrada de 5HT, e síntese deprostaglandina e/ou para tratar ou diminuir a gravidade de psicose, depressão,tensão/ansiedade e/ou mal de Parkinson. Em outras formas de realização, uma"quantidade eficaz" de um composto é uma quantidade que atua como ummodulador de um ou mais de receptores D, receptores 5HT, reentrada de 5HTe síntese de prostaglandina. Uma "quantidade eficaz" de um composto podeatingir um efeito terapêutico e/ou profilático desejado, tal como umaquantidade que resulta na prevenção de ou uma diminuição nos sintomasassociados com, uma doença associada com um ou mais de receptor D,receptor 5HT, reentrada de 5HT e síntese de modulação de prostaglandinae/ou com psicose, depressão, tensão/ansiedade e/ou mal de Parkinson.
O composto e as composições, de acordo com o método dapresente invenção, podem ser administrados usando-se qualquer quantidade equalquer via de administração eficaz para tratar ou diminuir a gravidade deum distúrbio associado com a modulação de um ou mais de receptores D,receptores 5HT, reentrada de 5HT e síntese de prostaglandina e/ou para tratarou diminuir a gravidade de psicose, depressão, tensão/ansiedade e/ou mal deParkinson. A quantidade exata requerida variará de paciente para paciente,dependendo das espécies, idade e condição geral do paciente, a gravidade dainfecção, o agente particular, seu modo de administração e outros. O sal dainvenção é preferivelmente formulado na forma de unidade de dosagem (porexemplo, como um tablete, cápsula ou ampola) para facilitar a administraçãoe uniformidade de dosagem. A expressão "forma de unidade de dosagem"como usado neste refere-se a uma unidade fisicamente distinta de agenteapropriado para o paciente a ser tratado. Será entendido, entretanto, que o usodiário total do sal e composições da presente invenção será decidido pelomédico atendente dentro do escopo do julgamento médico do exame. O nívelde dose eficaz específica para qualquer paciente particular ou organismodependerá de uma variedade de fatores que incluem o distúrbio sendo tratadoe a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico utilizado; acomposição específica utilizada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo edieta do paciente; o tempo de administração, via de administração e taxa deexcreção do composto específico utilizado; a duração do tratamento;medicamentos usados em combinação ou simultaneamente com o compostoespecífico utilizado e outros fatores bem conhecidos nas técnicas médicas. Otermo "paciente", como usado neste, significa um animal, preferivelmente,um mamífero e mais preferivelmente um ser humano.
As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invençãopodem ser administradas a seres humanos e a outros animais oralmente,nasalmente, retalmente, parenteralmemte, intracisternalmente,intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós,ungüentos ou gotas), bucalmente ou coisa parecida, dependendo da gravidadeda infecção sendo tratada. Em certas formas de realização, o sal da invençãopode ser administrado oralmente ou parenteralmente em níveis de dosagem decerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e preferivelmente de cerca de 1mg/kg a cerca de 25 mg/kg do peso corporal do paciente por dia, uma ou maisvezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
As formas de dosagem líquida para a administração oral ou nasal incluem, m,s não limitam-se a emulsões, soluções, suspensões,aerossóis, géis, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do salativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertescomumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outrossolventes, agentes de solubilização e emulsificadores, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico,benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida,óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe,oliva, castóreo e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas. Além de diluentesinertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais comoagentes umectantes, emulsificantes e de suspensão, adoçantes, flavorizantes eperfumantes. As formulações de aerossol, tipicamente compreendem umasolução ou suspensão fina da substância ativa em um solvente aquoso ou nãoaquoso fisiologicamente aceitável e são usualmente apresentados emquantidades de dose simples ou múltipla na forma estéril em um recipienteselado, que pode tomar a forma de um cartucho ou refil para o uso com umdispositivo de atomização. Alternativamente, o recipiente selado pode ser umdispositivo de dispensa unitário, tal como um inalador nasal de dose simplesou um dispensador de aerossol adaptado com uma válvula de medição que épretendida para a disposição uma vez que os conteúdos do recipiente foramsubmetidos à exaustão. Quando a forma de dosagem compreende umdispensador de aerossol, este conterá um propelente farmaceuticamenteaceitável. As formas de dosagem de aerossol também podem tomar a formade um atomizador de bomba.As preparações injetáveis, por exemplo, as suspensões aquosasou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com atécnica conhecida usando-se agentes dispersantes ou umectantes e agentes desuspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma soluçãoinjetável estéril, suspensão ou emulsão em um diluente ou solventeparenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em1,3-butanodiol. Entre os veículos aceitáveis e os solventes que podem serutilizados estão água, solução de Ringer, solução de cloreto de sódio U.S.P. eisotônico. Além disso, os óleos fixos estéreis são convencionalmenteutilizados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito,qualquer óleo fixo brando pode ser utilizado incluindo mono ou diglicerídeossintéticos. Além disso, os ácidos graxos, tais como ácido oléico são usados napreparação de injetáveis.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, porexemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana ouincorporando-se agentes esterilizantes na forma de composições sólidasestéreis que podem ser dissolvidas ou dispersadas em água estéril ou outromeio injetável estéril antes do uso.
Vantajosamente, o composto 2, como descrito neste, temsolubilidade de água intensificada. Conseqüentemente, o presente composto éútil para a liberação intravascular e intramuscular. Sem desejar estar ligadopor qualquer teoria particular, acredita-se que a solubilidade intensificada docomposto 2 deve permitir um volume de injeção menor resultando em menosdor e desconforto para o paciente. Conseqüentemente, a presente invençãotambém diz respeito a uma formulação injetável para a liberação intravascularou intramuscular.
A fim de prolongar o efeito de um composto da presenteinvenção, é freqüentemente desejável diminuir a absorção do composto dainjeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de umasuspensão líquida de material cristalino ou amorfo com uma solubilidadeaquosa deficiente. A taxa de absorção do composto, então, depende de suataxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho de cristal e daforma cristalina. Alternativamente, a absorção atrasada de uma forma decomposto administrado parenteralmente é realizada pela dissolução oususpensão do composto em um veículo oleoso. As formas de depósitoinjetáveis são feitas pela formação de matrizes de microcápsula do compostoem polímeros biodegradáveis, tais como polilactídeo-poliglicolídeo.Dependendo da razão do composto para o polímero e da natureza do polímeroparticular utilizado, a taxa de liberação do pode ser controlada. Os exemplosde outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) epoli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito também são preparadasaprisionando-se o composto em lipossomas ou microemulsões que sãocompatíveis com os tecidos corporais.
As composições parenterais típicas consistem de uma soluçãoou suspensão do composto ou sal fisiologicamente aceitável em umcarregador aquoso ou não aquoso estéril ou óleo parenteralmente aceitável,por exemplo, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, lecitina, óleo deamendoim ou óleo e gergelim. Alternativamente, a solução pode serliofilizada e depois reconstituída com um solvente adequado logo antes daadministração.
As composições para a administração retal ou vaginal estãoconvenientemente na forma de supositórios, pessários, faixas vaginais,espumas ou enemas. As composições para a administração retal ou vaginalsão, preferivelmente supositórios que podem ser preparados pela mistura dosal desta invenção com excipientes ou carregadores não irritantes adequados,tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositórioque são sólidos em temperatura ambiente mas líquidos na temperaturacorporal e portanto, fundem-se no reto ou na cavidade vaginal e liberam ocomposto ativo.
As formas de dosagem sólida para a administração oralincluem cápsulas, tabletes, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas dedosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipienteou carregador farmaceuticamente aceitável inerte, tal como citrato de sódio oufosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose,sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes, tais como, porexemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona,sacarose e acácia, c) umectantes, tais como glicerol, d) agentes desintegrantes,tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácidoalgínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes retardantes desolução, tais como parafina, f) aceleradores de absorção, tais como sais deamônio quaternário, g) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcoolcetílico e monoestearato de glicerol, h) absorvedores, tais como caulim eargila de bentonita e i) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio,estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, emisturas destes, no caso de cápsulas, tabletes e pílulas, a forma de dosagemtambém pode compreender agentes tamponantes.
As composições adequadas para a administração bucal ousublingual incluem tabletes, losangos e pastilhas, em que o ingrediente ativo éformulado com um carregador, tal como açúcar e acácia, tragacanto ougelatina e glicerina.
As composições sólidas de um tipo similar também podem serutilizadas como cargas em cápsulas de gelatina enchidas duras e macias,usando-se tais excipientes, como lactose ou açúcar de leite bem comopolietileno glicóis de peso molecular alto e outros, as formas de dosagemsólidas de tabletes, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadoscom revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outrosrevestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Estespodem conter, opcionalmente, agentes opacificantes e também podem ser seuma composição que libera os ingredientes ativos apenas ou preferivelmente,em um carta parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneiraatrasada. Os exemplos de composições de fixação que podem ser usadasincluem substâncias poliméricas e ceras. As composições sólidas de um tiposimilar também podem ser utilizadas como cargas em cápsulas de gelatinaenchidas moles ou duras usando-se tais excipientes como lactose ou açúcar deleite bem como, polietileno glicóis de peso molecular alto e outros.
O composto 2 também pode estar na forma micro-encapsuladacom um ou mais excipientes como observado acima. As formas de dosagemsólida de tabletes, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadoscom os revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos,revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidosna técnica da formulação farmacêutica, em tais formas de dosagem sólida, ocomposto 2 pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal comosacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podemcompreender, como é a prática normal, outras substâncias adicionais que nãodiluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de formação de tablete e outrosauxiliares de formação de tablete, tais como um estearato de magnésio ecelulose microcritalina. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, as formas dedosagem também podem compreender agentes de tamponação. Estes podemconter, opcionalmente, agentes opacificantes e também podem ser de umacomposição que libera os ingredientes ativos apenas ou preferivelmente, emuma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira atrasada.
Os exemplos de composições fixadoras que podem ser usadas incluemsubstâncias poliméricas e ceras.
As composições para a administração oral podem serprojetadas para proteger o ingrediente ativo contra a degradação quando estepassa através do trato alimentar, por exemplo, por um revestimento externo daformulação em um tablete ou cápsula.
Em uma outra forma de realização, composto 2, deve serfornecido em uma composição de liberação estendida (ou "atrasada" ou"prolongada"). Esta composição de liberação atrasada compreende ocomposto 2 em combinação com um componente de liberação atrasada. Estacomposição permite a liberação alvejada do composto 2 no tratogastrointestinal inferior; por exemplo, no intestino delgado, no intestinogrosso, no cólon e/ou no reto. Em certas formas de realização, a composiçãode liberação atrasada que compreende composto 2 ainda compreende umrevestimento entérico ou dependente de pH, tal como ftalatos de acetato decelulose e outros ftalatos (por exemplo, ftalato de acetato de polivinila,metacrilatos (Eudragits)). Alternativamente, a composição de liberaçãoatrasada fornece a liberação controlada ao intestino delgado e/ou cólon pelofornecimento de revestimentos de metacrilato sensíveis ao pH, as microesferas poliméricas sensíveis ao pH ou polímeros que sofrem adegradação por hidrólise. A composição de liberação atrasada pode serformulada com excipientes ou revestimentos hidrofóbicos ou formadores degel. A liberação colônica ainda pode ser fornecida pelos revestimentos quesão digeridos por enzimas bacterianas, tais como amilose ou pectina, porpolímeros dependentes de pH, por tampões de hidrogel que se dilatam com otempo (Pulsincap), por revestimentos de hidrogel dependentes do tempo e/oupor ácido acrílico ligados a revestimentos de ligações azoaromáticos.
Em certas formas de realização, as composições de liberaçãoatrasada da presente invenção compreende hipromelose, celulosemicrocristalina e um lubrificante. A mistura do composto 2, hipromelose ecelulose microcristalina podem ser formuladas em um tablete ou cápsula paraadministração oral. Em certas formas de realização, a mistura é granulada ecomprimida em tabletes.
Em outras formas de realização, as composições de liberaçãoatrasadas da presente invenção são fornecidas em uma formulaçãomultiparticulada. Uma mistura do composto 2 em um polímero adequado égranulado para a formação de grânulos que são revestidos. Em certas formasde realização, os grânulos são revestidos com vedação com um revestimentonão funcional. Em outras formas de realização, os grânulos são primeirorevestidos com vedação com um revestimento não funcional e então revestidocom um revestimento funcional.
Como usado neste o termo "revestimento não funcional" é umrevestimento que não afeta a taxa de liberação do medicamento. Os exemplosde um revestimento não funcional incluem hidroxipropil celulose,hipromelose ou álcool polivinílico. Em certas formas de realização, orevestimento não funcional é Opadry® Clear, que contém, hidroxipropilmetilcelulose e polietileno glicol.
Como usado neste, o termo "revestimento funcional" é umrevestimento que afeta a taxa de liberação do medicamento a partir da formade dosagem. Os exemplos de um revestimento funcional incluem etilcelulosee derivados de polimetacrilato (Eudragits).
Conseqüentemente, uma outra forma de realização forneceuma formulação multiparticulada que compreende um núcleo de grânulo quecompreende o composto 2, um revestimento de vedação não funcional e umrevestimento de vedação funcional.
As formas de dosagem para a administração tópica outransdérmica de um composto desta invenção inclui ungüentos, pastas,cremes, loções, géis pós, soluções, pulverizações, inalantes ou emplastros. Ocomponente ativo é misturado sob condições estéreis com um carregadorfarmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessárioscomo pode ser requerido. A formulação oftálmica, gotas para o ouvido e gotasoculares também são abrangidas como estado dentro do escopo destainvenção. Adicionalmente, a presente invenção abrange o uso de emplastrostransdérmicos, que tem a vantagem adicionada de fornecer a liberaçãocontrolada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem serfabricadas pela dissolução ou dispensa do composto no meio apropriado. Osintensificadores de também podem ser usados para aumentar o fluxo docomposto através da pele. A taxa pode ser controlada fornecendo-se umamembrana controladora da taxa ou pela dispersão do composto em umamatriz ou gel polimérico.
As composições podem conter de 0,1 % ao 99 % (p/p)preferivelmente de 0,1 a 60 % (p/p), mais preferivelmente de 0,2 a 20 % empeso e mais preferivelmente de 0,25 a 12 % (p/p) do composto 2, dependendodo método de administração.
No geral, como descrito acima, o sal da presente invenção éútil como moduladores de um ou mais de receptores D, receptores 5HT,reentrada de 5HT, e síntese de prostaglandina e, desta maneira, a invençãoainda diz respeito a um método de tratar (por exemplo, paliativo, curativo,profilático) ou diminuir a gravidade de uma doença ou distúrbio associadocom a modulação de um ou mais de receptores D, receptores 5HT, reentradade 5HT e síntese de prostaglandina.
Em uma forma de realização, composto 2 é um modulador deum ou mais de receptores D, receptores 5HT, reentrada de 5HT e síntese deprostaglandina e, desta maneira, sem desejar estar ligado por qualquer teoriaparticular, o presente composto e composições são particularmente úteis paratratar ou diminuir a gravidade de uma doença ou condição ou distúrbio onde amodulação de um ou mais de receptores D, receptores 5HT, reentrada de 5HTe síntese de prostaglandina é implicada na doença, condição ou distúrbio.Quando a modulação de um ou mais de receptores D, receptores 5HT,reentrada de 5HT e síntese de prostaglandina é implicada em uma doença,condição ou distúrbio particulares, a doença, condição ou distúrbio tambémpodem ser referidos como uma " doença mediada por receptor D, receptor5ΗΤ, reentrada de 5HT ou síntese de prostaglandina" ou sintoma de doença.
Em certas formas de realização, os sais e as composições dapresente invenção fornecem um método para tratar ou diminuir a gravidade deum ou mais distúrbios que incluem, mas não limitam-se a, mal de Parkinson,psicose (por exemplo, esquizofrenia, mania, depressão psicótica e distúrbiobipolar), depressão, tensão/ansiedade, mal de Alzheimer, doença deHuntington, distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbiosde alimentação, toxicomania, fobias sociais, agressão ou agitação, enxaqueca,escleroderma e fenômeno de Raynaud, êmese, distúrbios do trato GIrelacionados com a regulação da peristalse, RLS e secreção de prolactina queorigina-se de tumores da glândula pituitária, em que o dito métodocompreende administrar a um paciente, o composto 2 ou uma composiçãodestes.
Também será estimado que o sal e as composiçõesfarmaceuticamente aceitáveis da presente invenção possam ser utilizadas emterapias de combinação, isto é, o composto 2 e as suas composições, podemser administradas concorrentemente com, antes de ou subseqüente a uma oumais outros procedimentos terapêuticos ou médicos desejados. Ascombinações particulares de terapias (terapêuticos ou procedimentos) para autilização em uma regime de combinação levará em conta a compatibilidadedos terapêuticos e/ou dos procedimentos e do efeito terapêutico desejado a seratingido. Também será estimado que as terapias utilizadas podem atingir umefeito desejado para o mesmo distúrbio (por exemplo, um composto inventivopode ser administrado concorrentemente com um outro agente usado para otratamento do mesmo distúrbio) ou estes podem atingir efeitos diferentes (porexemplo, controle de quaisquer efeitos adversos). Como usado neste, osagentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados paraevitar ou prevenir uma doença ou condição particular são conhecidos como"apropriado contra a doença ou condição sendo tratada".A quantidade de agente terapêutico adicional presente nascomposições desta invenção não será maior do que a quantidade que,normalmente, deve ser administrada em uma composição que compreendeaquele agente terapêutico apenas como o agente ativo. Em certas formas derealização, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composiçõespresentemente divulgadas variarão de cerca de 50 % a 100 % da quantidadenormalmente presente em uma composição que compreende aquele agenteapenas como o agente terapeuticamente ativo.
Um outro aspecto da invenção diz respeito à modulação dereceptores D, receptores 5HT, reentrada de 5HT e síntese da atividade deprostaglandina em uma amostra biológica ou um paciente, cujo métodocompreende administrar ao paciente ou contatar a amostra biológica com, ocomposto 2 ou uma combinação destes. O termo "amostra biológica", comousado neste, inclui, sem limitação, as culturas celulares ou extratos destes;material submetido à biópsia obtido de um mamífero ou extratos destes esangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas ou outros fluidos corporais ouextratos destes.
A modulação da atividade de receptores D, receptores 5HT,reentrada de 5HT e síntese de prostaglandina em uma amostra biológica é útilpara uma variedade de propósitos que são conhecidos por uma pessoahabilitada na técnica. Os exemplos de tais propósitos incluem, mas nãolimitam-se a, ensaios biológicos.
A quantidade do composto 2 eficaz para o tratamento de umdistúrbio como apresentado acima depende da natureza e da gravidade dodistúrbio sendo tratado e do peso do paciente em necessidade deste.Entretanto, uma dose unitária simples para um adulto de 70 kg conterá,normalmente, de 0,01 a 100 mg, por exemplo, 0,1 a 50 mg, preferivelmentede 0,5 a 16 mg do composto da invenção por dia. As doses unitárias podemser administradas uma vez ou mais do que uma vez por dia, por exemplo, 2, 3ou 4 vezes por dia, usualmente de 1 a 3 vezes ao dia, mais preferivelmente 1ou 2 vezes por dia. Será estimado que as faixas de dose apresentadas acimaforneçam orientação para a administração do composto 2 a um adulto. Aquantidade a ser administrada, por exemplo, uma criança ou bebê pode serdeterminada por um médico ou pessoa habilitada na técnica e pode ser menordo que ou a mesma como aquela administrada a um adulto. A dose única épreferivelmente fornecida na forma de uma cápsula ou tablete.
Todas as características de cada um dos aspectos da invençãoaplicam-se a todos os outros aspectos mutatis mutandis.
A fim de que a invenção descrita aqui possa ser maistotalmente entendida, os seguintes exemplos são apresentados. Deve serentendido que estes exemplos são para os propósitos ilustrativos apenas e nãodevem ser construídos como limitantes desta invenção de maneira alguma.
EXEMPLOS
ProcedimentosGerais
Os padrões de difração de raio X no pó foram obtidos em umRigaku Miniflex Diffraction System (Rigaku MSC Inc.). as amostras de póforam depositadas em um recipiente de amostra de silício de fundo zero. Umtubo de raio X de cobre de foco normal em 0,45 kW equipado com um filtrode Ni Κβ que realiza a varredura em 2 graus/minuto a partir de 3,00 a 40,00graus 2-teta foi usado como a fonte de raio X. o processamento de dados foirealizado usando-se o software Jade 6.0.
Os espectros de Ressonância Magnética Nuclear de Próton (1HRMN) foram obtidos em um espectrômetro Bruker modelo Avance DRX-500MHz RMN, equipado com uma sonda de 5 mm QNP. Cerca de 5 a 25 mg decada composto foi dissolvido em 0,6 ml de DMSO-d6 (99,9 % D), contendo0,05 % de TMS como uma referência interna. Os espectros de 1H RMN foramregistrados em 500,133 MHz, usando-se um pulso de 30 graus 30, com umatraso de pulso de 20 segundos, pontos de dados de 32 k, 64 varreduras. Umafunção da janela exponencial com amplificação de linha de 0,3 Hz foiaplicada aos pontos de dados de 16 k para o processamento dos dados sem opreenchimento do zero e o TMS foi referido como 0,00 ppm. O 13C RMNQuantitativo foi obtido em 125,7 MHz, usando-se o desligamento presoinvertido, um pulso de 30 graus e 8 segundos de atraso.
Os dados de DSC foram obtidos em um Calorímetro deVarredura Diferencial TA Ql 000. O instrumento aqueceu a amostra de 40° Ca 200° C em 10° C/minuto com uma purgação de nitrogênio de 50 ml/minuto.
Exemplo 1
Preparação do composto 2 (Forma I)
Composto 1 (500 mg) foi transformado em pasta em 20 ml deetanol anidro e aquecido a 60° C para obter uma solução clara. Uma soluçãofoi filtrada através de um filtro 0,45 μιη e esfriado a 40° C. Para esta solução,275 mg de ácido glucurônico (1,2 equiv) foi adicionado. Uma pasta brancafina foi obtida. A pasta foi esfriada a 20° C e agitada com um agitadormagnético por 16 horas. A pasta foi filtrada e a fase sólida resultante foisecada ao ar em temperatura ambiente e analisada por Difração de raio X (verFigura 1) e microscopia óptica e observou ser o composto cristalino 2. AFigura 2 descreve o espectro de 1H RMN obtido para o composto 2. AFigura 3 descreve o espectro de 13C RMN obtido para o composto 2, e aFigura 4 descreve o espectro de 1H RMN obtido para o composto 1.
Exemplo 2
Preparação do composto 2 (Forma I) por destilação reativa a partir de etanol/água
Ácido D-glucurônico (4,6 g) foi adicionado em 25 ml de águae dissolvido em temperatura ambiente. O Composto 1 (10 g) foi adicionadoem 320 ml de etanol anidro e aquecido de 50 a 70° C para obter uma soluçãoclara. O ácido glucurônico preparado (1 eq) de solução de água foi adicionadopara uma solução de base livre e solução de etanol. A solução permaneceuclara e foi então naturalmente esfriada em temperatura ambiente e agitada por16 horas. A solução resultante foi azeotropicamente destilada a 78°C.Aproximadamente 400 ml de etanol anidro total foi adicionado de volta àsolução, 200 ml a cada 0,5 horas durante destilação. o sólido brancoprecipitou-se durante a destilação. a destilação foi interrompida quando 600ml de solução foi destilada, e 150 ml de pasta branca foram deixadas. A pastafoi filtrada e secada durante a noite a 50°C a vácuo para a produção docomposto 2. O produto final (12 g, 84 % de rendimento) foi cristalino comocaracterizado na difração de raio X no pó (Figura 5) e DSC (Figura 6).
A Tabela 9 abaixo apresenta os picos de difração de raio Xobservados para a Forma I do composto 2 em que cada valor está em graus 2-teta.
Tabela 9. Picos de difração de raio X observados para o composto 2 (Forma I)
<table>table see original document page 43</column></row><table>
Exemplo 3
Preparação do composto 2 (Forma I) por reação heterogênea em etanolComposto 1 (500 mg) foi dissolvido em 70 ml de etanol anidroem temperatura ambiente. 230 mg de ácido glucurônico (1,0 eq) foiadicionado à solução e base livre para formar uma pasta. A pasta comoagitada por 16 horas em temperatura ambiente e foi então filtrada. A fasesólida foi secada sob vácuo a 50°C para a produção do composto 2. O produtofinal (235 mg, 32,2 % de rendimento) como caracterizado na difração de raioX, espectroscópio DSC e RMN.Exemplo 4
Preparação do composto 2 (Forma I) por reação heterogênea a 60°C emetanol
Composto 1 (400 mg) foi transformado em pasta em 13 ml de etanol anidro e aquecido a 60° C para obter uma solução clara. A solução foifiltrada através de um filtro 0,45 μπι e esfriado a 40° C. Para esta solução, 202mg de ácido glucurônico (1,1 eq) foi adicionado. Uma pasta branca fina foiobtida. A pasta foi esfriada a 20° C e agitada com um agitador magnético por16 horas. A pasta foi filtrada e a fase sólida resultante (224 mg, 38 %) foisecada a 50°C a vácuo.
Exemplo 5
Métodos Gerais para preparação do Composto 2 (Forma I)
adicionar 25,3 kg de etanol para 1 kg do composto 1 e aquecera mistura a 60°C. Adicionar 2 kg de água a 0,46 kg de ácido glucurônico;agitar para permitir que todos os ácidos dissolvam em água. Adicionar asolução de ácido glucurônico à solução de base livre, controlar quanto àsolução clara, esfriar a solução a 50° C. Filtrar a solução de reação a 50 Catravés de um filtro 0,5 μιη. Esfriar a solução de reação a 24° C e agitarlevemente por 16 horas. Aquecer a solução de reação a 78° C para iniciar adestilação. destilar 15,8 kg de solução, adicionar 15,8 kg de etanol, destilar15,8 kg de solução, adicionar 15,8 kg de etanol e finalmente destilar 20 litrosde solução, (destilar 60 litros, adicionar 40 litros, volume de soluçãoremanescente 15,5 litros), esfriar a reação a 20°C em 1 hora e manter a reaçãoa 20° C por 1 hora. Filtrar o líquido principal e lavar a torta duas vezes com4,0 kg (8 kg totais) de etanol. Secar a torta a 50° C sob vácuo por 12 horas.
Exemplo 6
Métodos alternativos para preparação do composto 2 (Forma I) a partirde acetonitrila
Em um outro método para preparar Forma I, compostosamorfos 2 foram transformados em pasta em acetonitrila em temperaturaambiente por três dias. Os sólidos amorfos transformados na forma de cristalpuro do composto 2 (Forma I).
Exemplo 7
Preparação de compostos amorfos 2
Método A: 0,92 g de ácido D-glucurônico foi adicionado em 5ml de água e dissolvido em temperatura ambiente. 2 g de base livre SLV-314(32797-94-01) foi adicionado em 20 ml de acetona e aquecido de 40 a 50° Cpara obter uma solução clara. O ácido glucurônico preparado (1 eq) desolução de água foi adicionado para esta solução e agitado. A soluçãopermaneceu clara e foi então naturalmente esfriada em temperatura ambientee agitada por 16 horas. A solução resultante foi destilada a -56° C. 50 ml deacetona foi adicionado de volta na solução em dois intervalos durantedestilação. Alguns sólidos brancos apareceram brevemente durante destilaçãoe então dissolvidos. A destilação foi interrompida quando 35 ml de soluçãofoi destilada, e 35 ml de solução clara deixados. O solvente foi evaporado emum secador a 50° C sob vácuo gerando-se um sólido amorfo seco marromclaro, que como caracterizado na difração de raio X no pó (Figura 7) e DSC(Figura 8).
Método B: Composto 2 foi dissolvido em 32 volumes deetanol e 4 volumes de água a temperaturas elevadas. O solvente foi evaporadoem pressão atmosférica pelo aquecimento até a temperatura de refluxo. umgel foi produzido. O gel foi secado sob vácuo a 50° C. um sólido amorfo foiproduzido.
Exemplo 8
Preparação do composto 2 (Forma II)
A Forma I do Composto 2 converte a Forma II na formação depasta na Forma I em uma variedade de solventes. Esta conversão ocorredurante vezes em temperatura ambiente ou em temperaturas elevadas. AForma I foi transformada em pasta novamente em tolueno, acetona, tBME,acetonitrila ou acetato de isopropila em temperatura ambiente ou 50° C poruma a duas semanas, foi observado que as temperaturas elevadas facilitaram aconversão. A formação da Forma II foi monitorada pelo pico característico a18,7 graus 2-teta no padrão de difração de raio X em pó.
Exemplo 9
Preparação do Composto 2 Hidrato IO Composto 2 Forma I foi transformado em pasta novamenteem água por mais do que 2 semanas em temperatura ambiente ou 50° C. Aconversão total foi muito lento para produzir o composto do título como umamistura de Forma I e Hidrato I caracterizado pela difração do cristal de raio Xno pó e DSC. Ver Figuras 9 e 10.
Exemplo 10
Preparação do composto 2 Hidrato IIComposto 2 amorfo foi dissolvido em 6 volume de água emtemperatura ambiente e o composto deixado cristalizar em temperaturaambiente, a suspensão resultante como agitada durante a noite e o compostodo título coletado por filtração e caracterizado pela difração do cristal de raioX no pó e DSC. Ver Figuras 11 e 12, respectivamente.
Exemplo 11
Preparação de solvatos do Composto 2
Metanolato
O Composto 2 amorfo foi dissolvido em 6 volumes de metanolem temperatura ambiente e deixado para cristalizar em temperatura ambiente.A mistura resultante como agitada durante a noite e o sólido Metanolatocoletado por filtração. Ver Figura 13. O Metanolato foi observado ser instávelsob secagem e convertido para Forma I.Etanolato
O Composto 1 foi dissolvido em 32 volumes de etanol IJl atemperaturas elevadas. Uma quantidade estequiométrica de ácidoglucurônico, dissolvido em 3 a 4 volumes de água, foi adicionado de uma vez.A nucleação iniciou imediatamente. A mistura resultante como agitada emgelo por 30 minutos então deixados durante a noite sem agitação. O compostodo título foi coletado por filtração e caracterizado pela difração do cristal deraio X no pó como Etanolato I. Ver Figuras 14. O Etanolato I converteu paraForma I na secagem.
Alternativamente, um segundo etanolato do composto 2,Etanolato II, foi preparado por dissolver compostos amorfos 2 em 6 volumesde etanol IJl (etanol etil acetato). A mistura como agitada durante a noite eEtanolato II foi coletado por filtração. Figura 15 descreve o padrão dedifração de raio X em pó de Etanolato II e Figura 16 descreve o DCS deEtanolato II.
Isopropanolato
O Composto 2 foi dissolvido em 10 volumes de DMF emtemperatura ambiente. 60 volumes de IPA foram adicionados durante 10minutos. A mistura resultante como agitada por 30 minutos. O IsopropanolatoI composto foi coletado por filtração e caracterizado pela difração do cristalde raio X no pó e DSC. Ver Figuras 17 e 18. A torta de filtro úmida mostrou oIsopropanolato + DMF. A Secagem da amostra destruiu a estrutura paracompostos amorfos que continham solvente.
Alternativamente, um segundo isopropanolato, IsopropanolatoII, do composto 2 foi preparado por transformando os compostos amorfos 2em pasta em IPA em temperatura ambiente por 2 ou 3 dias. Ver Figuras 19 e20, que descreve o padrão de difração de raio X em pó e traço de DSC,respectivamente.
Acetonato
O Composto 1 foi dissolvido em 32 volumes de acetona atemperaturas elevadas. Uma quantidade estequiométrica de ácidoglucurônico, dissolvido em 3 a 4 volume de água, foi adicionado de uma vez.Nucleação iniciou imediatamente. A mistura resultante como agitada em gelopor 30 minutos então deixados durante a noite sem agitação. O composto dotítulo foi coletado por filtração. Figura 21 descreve o padrão de difração deraio X em pó do Acetonato. O acetonato do composto 2 converte-se a Forma Ina secagem.
Exemplo 12
As integrações de sinais a partir de ácido glucurônico foramcomparados com o pico único do composto 1 (Figura 4) para obter razãomolar de ácido glucurônico para o composto 1. A razão do ácido para 1observada variou a partir de 0,94 a 0,95.
Solubilidades de equilíbrio comparativo do cloridreto,bromidreto, e sais de glucuronatos do composto 1 são listados na Tabela 10.Tabela 10. Solubilidades de equilíbrio comparativo de Sais de Composto 1
<table>table see original document page 48</column></row><table>
Exemplo 12
Preparação de formulações de liberação estendida
Formulação A
Uma formulação de tablete de liberação estendida é preparadado composto 2 (30 % p/p), celulose microcristalina (29 % p/p), hipromelose(40 % p/p), e estearato de magnésio (1 % p/p) por combinação do composto 2,uma porção de celulose microcristalina, hipromelose, e no estearato demagnésio, e então granulação a seco da mistura por intermédio dacompactação por rolos. Os compactos resultantes são então dimensionandopor trituração e/ou peneiramento. A celulose microcristalina remanescente écombinada e na granulação é lubrificada com o estearato de magnésioremanescente e comprimido em tabletes.
Formulação B
Um outro exemplo de uma forma de dosagem de liberaçãoestendida é uma formulação multiparticulada com um núcleo compreendidodo composto 2 (70 % p/p) e celulose microcristalina (30 % p/p). O núcleo épreparado pela combinação dos componentes e granulação destes com águaem um misturador planetário. Então, usando o Nica® System, a massa úmidaresultante é extrusado através de uma tela 1,0 mm. Os extrusados são entãotransferidos ao esferonizador e rotacionados a aproximadamente 700 rpm atégrânulos esféricos serem obtidos (2 a 3) minutos. Os grânulos úmidos sãoentão secados em um leito fluido secado a um nível de umidade de 2 a 5 %.
Os grânulos secados são passados através de uma tela de trama 18 pararemover grânulos desproporcionais grandes. Os grânulos são então revestidoscom um revestimento de vedação compreendido de Opadry® Clear (5 % p/p)e água (95 % p/p). Este é realizado pelo primeiro ajuste do mecanismo deleito fluido com uma coluna Wurster e sistema de bico de pulverizaçãoinferior, então aplicando o revestimento de vedação Opadry® em umatemperatura de entrada de aproximadamente 60° C, uma taxa de pulverizaçãode solução de revestimento de 5 a 10 gramas/minuto, pressão de atomizaçãode barra de 1 a 2. A temperatura do produto desejado é 38 a 43° C. Apósaproximadamente 2 % de peso ganho do revestimento de vedação é atingido,um revestimento de etilcelulose pode ser aplicado. Este revestimento écompreendido de Surelease® (dispersão de etilcelulose aquosa, sólidos 25 %;5 % p/p) e água (95 % p/p) e é aplicado de uma maneira similar como orevestimento de vedação para um de peso ganho de 3 a 8 %. Após orevestimento de etilcelulose é aplicado, os grânulos são secados para umadicional de 5 a 10 minutos. Os grânulos são então removidos e peneiradosatravés de uma tela de trama 18 para remover aglomerados e as partículasdesproporcionais.

Claims (13)

1. Composição de liberação prolongada, caracterizada pelofato de que compreende o composto 2:<formula>formula see original document page 50</formula>
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a dita composição compreende hipromelose, celulosemicrocristalina e um lubrificante.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a dita composição é comprimida em um tablete.
4. Formulação multiparticulada, caracterizada pelo fato de quecompreende um núcleo de grânulo que compreende o composto 2:<formula>formula see original document page 50</formula>um revestimento de vedação não funcional e um revestimentode vedação funcional.
5. Uso de uma composição como definida na reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser para manufatura de um medicamento para tratarou diminuir a gravidade de um ou mais distúrbios selecionados de mal deParkinson, psicoses incluindo esquizofrenia, mania, depressão psicótica,distúrbio bipolar, depressão, tensão/ansiedade, mal de Alzheimer, doença deHuntington, distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo compulsivo, umdistúrbio de alimentação, toxicomania, fobias sociais, agressão ou agitação,enxaqueca, escleroderma, fenômeno de Raynaud, êmese, um distúrbio dotrato GI relacionado com a regulação da peristalse, RLS ou secreção deprolactina que origina-se de tumores da glândula pituitária.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio é o mal de Parkinson.
7. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio é uma psicose selecionada de esquizofrenia,mania, depressão psicótica e distúrbio bipolar.
8. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio é depressão, tensão/ansiedade, distúrbio de pânico,distúrbio obsessivo compulsivo, um distúrbio de alimentação, toxicomania ouuma fobia social.
9. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio é agressão ou agitação.
10. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio é mal de Alzheimer, doença de Huntington,enxaqueca, escleroderma, fenômeno de Raynaud, êmese, um distúrbio dotrato GI relacionado com a regulação da peristalse, RLS, ou secreção deprolactina que origina-se de tumores da glândula pituitária.
11. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que compreende a Forma I do composto 2 e uma oumais formas sólidas adicionais do composto 2.
12. Composição de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato de que compreende a Forma I do composto 2 e uma oumais da Forma II, um hidrato do composto 2, um solvato do composto 2 oucomposto amorfo 2.
13. Uso do composto 2:<formula>formula see original document page 52</formula>caracterizado pelo fato de ser para a preparação de ummedicamento na forma de uma composição de liberação prolongada paratratar ou diminuir a gravidade de um ou mais distúrbios selecionados de malde Parkinson, psicoses que incluem esquizofrenia, mania, depressão psicótica,distúrbio bipolar, depressão, tensão/ansiedade, mal de Alzheimer, doença deHuntington, distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo compulsivo, umdistúrbio de alimentação, toxicomania, fobias sociais, agressão ou agitação,enxaqueca, escleroderma, fenômeno de Raynaud, êmese, um distúrbio dotrato GI relacionado com a regulação da peristalse, RLS ou secreção deprolactina que origina-se de tumores da glândula pituitária.
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