BRPI0615654A2 - inibidores da pi3k para o tratamento de endometriose - Google Patents

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BRPI0615654A2
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Stephen S Palmer
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Serono Lab
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Abstract

INIBIDORES DA PI3K PARA O TRATAMENTO DE ENDOMETRIOSE. A presente invenção refere-se a um método de tratar e/ou prevenir a endometriose, compreendendo administrar um inibidor da PI3K. O inibidor da PI3K pode também ser administrado combinado com um supressor hormonal. A invenção adicionalmente refere-se ao tratamento da infertilidade relacionada à endometriose.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDA PI3K PARA O TRATAMENTO DE ENDOMETRIOSE".
Antecedentes da Invenção
A presente invenção refere-se à endometriose que é uma dasdoenças mais freqüentes das mulheres em seu período de vida reprodutivo.Ela é caracterizada pela presença de tecido endometrial fora da cavidadeuterina, consistindo histologicamente em glândulas e estroma. Os locaisanatômicos mais freqüentemente afetados são os ovários, os Iigamentosuterossacros, o peritônio pélvico, o septo retovaginal, o cérvix, a vagina, astubas de Falópio e a vulva.
A endometriose é considerada ser uma doença benigna, porémas lesões endometrióticas ocasionalmente tornam-se malignas. Como emoutro tipo de malignidades, o desenvolvimento de neoplasmas derivados daendometriose é devido a eventos simultâneos, envolvendo alterações nosfatores do crescimento e/ou regulação de oncogenes (Kyama et al. 2003).Ademais, a endometriose é considerada como uma causa principal deinfertilidadè (Giudice et al. 2004).
O tratamento atual de endometriose consiste em terapia hormo-nal e/ou cirurgia. As terapias hormonais incluem alta dose de progestogê-nios, contraceptivos orais (combinações de estrogênio e progesterona),Danazol (um derivado androgênico de etisterona) e, mais recentemente,agonistas de GnRH. Estas terapias hormonais são eficazes sobre a dorpélvica e podem induzir uma regressão objetiva das lesões, porém têmdiversas limitações. O estrogênio pode estimular e causar a proliferação detecido endometriótico, visto que ele pode ser incapaz de responder àprogesterona (Dawood et al., 1993). Os agentes progestacionais podemprovocar sangramento irregular juntamente com depressão, ganho de peso,e retenção de fluido. O Danazol pode melhorar os sintomas em aproximada-mente 66-100% das pacientes que sofrem de dor, porém as taxas derecorrência após até 4 anos são aproximadamente 40% - 50%. As outrasdesvantagens da terapia com Danazol são o ganho de peso e os efeitoscolaterais androgênicos. Os análogos de GnRH são mais potentes e de açãolonga do que o GnRH nativo, que atuam por remoção do estímulo estrogê-nico para o crescimento de todos os tecidos sensíveis ao estrogênio. Osefeitos colaterais dos análogos de GnRH são principalmente secundários àhipoestrogenemia profunda, como a densidade óssea diminuída, e as taxasde recorrência são até 50% após 5 anos (Waller et al., 1993).
A intervenção cirúrgica pode ser conservativa, se a fertilidade fordesejada, ou pode resultar na remoção do útero, tubas e ovários no caso dedoença grave. Em qualquer caso, mesmo o tratamento cirúrgico limitadoresulta em uma diminuição significativa na fertilidade.
Embora a endometriose ache-se como um dos distúrbios maisinvestigados da ginecologia, o entendimento atua! da patofisiologia dadoença permanece evasivo. De acordo com uma teoria preferida, as lesõesendometrióticas desenvolvem-se por células endométricas eutópicas quedeixam o seu local primário, possivelmente por menstruação retrógrada, eimplantam -se em locais distantes, seguido por invasão do tecido hospedeiroe proliferação.
Além disso, parece que a endometriose é uma doençainvasiva e metastática. Embora as células endometrióticas proliferem-se atécerto ponto, elas não são neoplásticas como tipicamente verificado noscarcinomas. Aparentemente, as células endometrióticas tornam-se senes-centes, apoptóticas e necróticas. As respostas inflamatórias que são indu-zidas ou acompanhadas por formação de lesão finalmente resultam emfibrose e na formação de cicatrizes.
A sobrevivência dos implantes ectópicos é devido a uma mortecelular (apoptose) reduzida destes implantes, e presume-se ser devido àexpressão aumentada das vias de sinalização de células de sobrevivência.As proteínas ou os compostos específicos de moléculas pequenas queinduzem à morte celular específica para alvo das células endometrióticasectópicas, sem afetar o endométrio eutópico ou outras células normais,poderiam ser usados como um tratamento para eliminar a endometriose.Com relação a isto, o efeito dos inibidores de PI3K sobre a sua capacidadede induzir a morte celular de células endometrióticas, uma célula endome-triótica epitelial humana imortalizada, foi examinado.As PI3Ks (Fosfoinositida 3-cinases) têm uma função de sinali-zação crítica na proliferação das células, sobrevivência das células, vascula-rização, tráfego da membrana, transporte de glicose, crescimento de neurite,ondulação da membrana, produção de superóxido, reorganização da actinae quimiotaxia (Cantley (2000) e Vanhaesebroeck (2001)). A PI3K consisteem duas subunidades, uma subunidade P110 catalítica e uma subunidadereguladora e de localização, P85. A função catalítica principal da PI3K é nasubunidade P110, que atua para fosforilar os fosfolipídios de inositol (PIP2:inositol 4,5 bis-fosfato de fosfatidila) na membrana plasmática na posição 3dentro do anel de açúcar de inositol. A via de sinalização intracelular dosfosfolipídios de inositol (fosfoinositidas) começa com a ligação de umamolécula de sinalização (ligantes extracelulares, estímulos, dimerização doreceptor, transativação por receptor heterólogo (por exemplo, a tirosinacinase receptora), a um receptor de transmembrana ligado à proteína G,integrado na membrana plasmática.
A PI3K converte o fosfolipídio damembrana PIP(4,5)2 no PIP(3,4,5)3, o qual, por sua vez, pode ser adicio-nalmente convertido em uma outra forma 3" fosforilada de fosfoinositidas porfosfoinositida fosfatases específicas em 5', assim a atividade enzimática daPI3K resulta direta ou indiretamente na geração de dois subtipos de 3'-fosfoinositida que funcionam com mensageiros secundários na transduçãode sinal intracelular.
As isoformas conservadas evolucionárias P110 α e β sãoexpressas de modo ubíquo, enquanto que as δ e γ são mais especificamenteexpressas no sistema celular hematopoético, nas células do músculo liso,nos miócitos e nas células endoteliais (Vanhaesebroeck 1997). A suaexpressão poderia também ser regulada em um modo induzível, depen-dendo do sistema de tecido, celular, e dos estímulos, bem como do contextoda doença.
Até o momento, oito PI3Ks de mamíferos foram identificadas,divididas em três classes principais (I, II, e III) com base na homologia deseqüência, estrutura, pares de ligação, modo de ativação, e preferência porsubstrato in vitro.Dois compostos, o LY294002 e a wortmanina, são inibidores dasPI3-cinases conhecidos. Estes compostos são inibidores das PI3Ks não-seletivos.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Os derivados de azolidinona-vinil benzeno, que são descritos noWO 04/007491, e os derivados de 2-imino-azolinona-vinil benzeno fundido,que são descritos no WO 05/011686, são ditos serem inibidores das PI3Cinases, em particular da PI3 Cinase gama. Estes compostos são ditosserem úteis no tratamento e/ou na profilaxia de distúrbios auto-imunes e/oudoenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenera-tivas, infecções bacterianas ou virais, doenças dos rins, agregação deplaquetas, câncer, rejeição ao enxerto ou lesões do pulmão.
A invenção descrita neste documento claramente mostra oresultado inesperado que a inibição da PI3K, por meio de um inibidor daPI3K, reduz a endometriose. A redução das lesões endometrióticas usando"os inibidores das PI3Ks pode também melhorar as taxas de fertilidade, vistoque a normalização da estrutura genital tem um efeito positivo sobre a taxade implantação.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a um método de tratar e/ouprevenir a endometriose em uma pessoa, compreendendo administrar umaquantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da PI3K.
A invenção adicionalmente refere-se a um método de tratar e/ouprevenir a endometriose, por tratamento combinado de supressor hormonal(por exemplo, antagonistas de GnRH, agonistas de GnRH, inibidores da a-romatase, moduladores do receptor de progesterona, moduladores do recep-tor de estrogênio), juntamente com um inibidor da PI3K.
A invenção também refere-se a um método de tratar a infertilida-de relacionada à endometriose em uma fêmea, compreendendo a adminis-tração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da PI3K,sozinho ou em combinação com outros fármacos de fertilidade.
A invenção finalmente refere-se a uma composição farmacêuticaque compreende um inibidor da PI3K, um supressor hormonal e umexcipiente farmaceuticamente aceitável.
Descrição da Invenção
Os parágrafos a seguir proporcionam definições das diversasporções químicas que constituem os compostos de acordo com a invenção esão pretendidos para aplicarem-se uniformemente por todo o relatóriodescritivo e reivindicações, a não ser que uma definição de outro modoexpressamente descrita proporcione uma definição mais ampla.
"Arila" refere-se a um grupo carbocíclico aromático insaturado de6 a 14 átomos de carbono, tendo um único anel (por exemplo, fenila) oumúltiplos anéis condensados (por exemplo, naftila). A arila preferida inclui afenila, a naftila, a fenantrenila e similares.
"CrC6 alquil arila" refere-se aos grupos Ci-C6-alquila tendo umsubstituinte de arila, incluindo a benzila, a fenetila e similares.
"Heteroarila" refere-se a um grupo heteroaromático monocíclico,ou um heteroaromático de anel fundido bicíclico ou um tricíclico. Os exem-plos particulares de grupos heteroaromáticos incluem a piridila opcional-mente substituída, pirrolila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila,tiazolila, isotiazolila, pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadiazo-lila, 1,2,4-oxadia-zolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazinila,1,2,3-triazinila, benzofurila, [2,3-diidro]benzofurila, isobenzofurila, benzotieni-la, benzotriazolila, isobenzotienila, indolila, isoindolila, 3H-indolila, benzimida-zolila, imidazo[1,2-a]piridila, benzotiazolila, benzoxa-zolila, quinolizinila, qui-nazolinila, ptalazinila, quinoxalinila, cinolinila, naptiridinila, pirido[3,4-b]piridila,pirido[3,2-b]piridila, pirido[4,3-b]piridila, quinolila, isoquinolila, tetrazolila,5,6,7,8-tetraidroquinolila, 5,6,7,8-tetraidroisoquinolila, purinila, pteridinila,carbazolila, xantenila ou benzoquinolila.
"C1-C6-alquil heteroarila" refere-se aos grupos C1-C6-alquilatendo um substituinte de heteroarila, incluindo a 2-furilmetila, a 2-tienilmetila,a 2-(1 H-indol-3-il)etila e similares.
"C2-C6-alquenila" refere-se aos grupos alquenila preferivelmente
tendo de 2 a 6 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 ou 2 locais deinsaturação da alquenila, os grupos alquenila preferíveis incluem a etenila (-CH=CH2), a n-2-propenila (alila, -CH2CH=CH2) e similares.
"C2-C6-alquenil arila" refere-se aos grupos C2-C6-alquenila tendo1üm substituinte de arila, incluindo a 2-fenilvinila e similares.
"C2-C6-aÍquenÜ heteroarila" refere-se aos grupos C2-C6-aiqueniiatendo um substituinte de heteroarila, incluindo a 2-(3-piridinil)vinila esimilares.
"C2-C6-alquinila" refere-se aos grupos alquinila preferivelmentetendo de 2 a 6 átomos de carbono e tendo pelo menos 1-2 locais deinsaturação da alquinila. Os grupos alquinila preferidos incluem a etinila(-CH=CH), a propargila (-CH2Cs=CH), e similares.
"C2-C6-alquinil arila" refere-se aos grupos C2-C6-alquinila tendoum substituinte de arila, incluindo a feniletinila e similares.
"C2-C6-alquinil heteroarila" refere-se aos grupos C2-C6-alquinilatendo um substituinte de heteroarila, incluindo a 2-tieniletinila e similares.
"C3-C8-CiCloaIquiIa" refere-se a um grupo carbocíclico saturadode 3 a 8 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, cicloexila) oumúltiplos anéis condensados (por exemplo, norbornila). As cicloalquilaspreferidas incluem a ciclopentila, a cicloexila, a norbornila e similares.
"Heterocicloalquila" refere-se a um grupo C3-C8-cicloalquila deacordo com a definição acima, em que até 3 átomos de carbono sãosubstituídos por heteroátomos escolhidos a partir do grupo que consiste emO, S, NR, R sendo definido como hidrogênio ou metila. A heterocicloalquilapreferida inclui a pirrolidina, a piperidina, a piperazina, a 1-metilpiperazina, amorfolina, e similares.
"C1-C6-alquil cicloalquila" refere-se aos grupos C1-C6-alquilatendo um substituinte de cicloalquila, incluindo a cicloexilmetila, a ciclopentil-propila, e similares.
"Ci-C6-alquil heterocicloalquila" refere-se aos grupos Ci-C6-alquila tendo um substituinte de heterocicloalquila, incluindo a 2-(1-pirrolidnil)etila, a 4-morfolinilmetila, a (1 -metil-4-piperidinil)metila e similares.
"Carbóxi" refere-se ao grupo -C(O)OH.
"CrC6-alquil carbóxi" refere-se aos grupos CrC6-alquila tendoum substituinte de carbóxi, incluindo a 2-carboxietila e similares.
"Acila" refere-se ao grupo -C(O)R, onde R inclui "CrC6-alquila","arila", "heteroarila", "CrCe-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila".
"Ci-C6-alquil acila" refere-se aos grupos CrC6-alquila tendo umsubstituinte de acila, incluindo a 2-acetiletila e similares.
"Aril acila" refere-se aos grupos arila tendo um substituinte deacila, incluindo a 2-acetilfenila e similares.
"Heteroaril acila" refere-se aos grupos heteroarila tendo umsubstituinte de acila, incluindo a 2-acetilpiridila e similares.
"C3-C8-(hetero)cicloalquil acila" refere-se aos grupos cicloalquilaou heterocicloalquila de 3 a 8 elementos tendo um substituinte de acila.
"Acilóxi" refere-se ao grupo -OC(O)R, onde R inclui H, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-CiCloaIquiIa", "heterociclo-alquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "CrC6-alquil arila" ou "CrCe-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-Ce-alquinil arila", "C2-C6-alquinileteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila".
"Ci-C6-alquil acilóxi" refere-se aos grupos Ci-C6-alquila tendo umsubstituinte de acilóxi, incluindo a 2-(acetilóxi)etila e similares.
"Alcóxi" refere-se ao grupo -0-R, onde R inclui "CrC6-alquila" ou"arila" ou "heteroarila" ou "Ci-C6-alquil arila" ou "Ci-C6-alquil heteroarila". Osgrupos alcóxi preferidos incluem, como forma de exemplo, metóxi, etóxi,fenóxi e similares.
"CrC6-alquil alcóxi" refere-se aos grupos CrC6-alquila tendo umsubstituinte de alcóxi, incluindo 2-etoxietila e similares."Alcoxicarbonila" refere-se ao grupo -C(O)OR, onde R inclui H,"C1-CVaIquiIa" ou "arila" ou "heteroarila" ou "CrC6-alquil arila" ou "C1-C6-alquil heteroarila".
"C1-C6-alquil alcoxicarbonila" refere-se aos grupos Ci-C5-alquilatendo um substituinte de alcoxicarbonila, incluindo a 2-(benziloxicarbonil)etilae similares.
"Aminocarbonila" refere-se ao grupo -C(O)NRR1, onde cada R, R1inclui, independentemente, hidrogênio ou CrC6-alquila ou arila ou hetero-arila ou "Ci-C6-alquil arila" ou "Ci-C6-alquil heteroarila".
"C1-C6-alquil aminocarbonila" refere-se aos grupos CrC6-alquilatendo um substituinte de aminocarbonila, incluindo a 2-(dimet!!aminocarboni!)etila e similares.
"Acilamino" refere-se ao grupo -NRC(O)R1, onde cada R, R1 éindependentemente hidrogênio, "Ci-C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-CiCloaIquiIa", """heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "C1-C6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinileteroarila", "C1-C6-alquil cicloalquila", "Ci-C6-alquil heterocicloalquila".
"CrC6-alquil acilamino" refere-se aos grupos C-i-C6-alquila tendoum substituinte de acilamino, incluindo a 2-(propionilamino)etila e similares.
"Ureído" refere-se ao grupo -NRC(O)NR1R", onde cada R, R', R"é independentemente hidrogênio, "Ci-C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-CiCloaIquiIa", """heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "C1-C6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinileteroarila", "C1-C6-alquil cicloalquila", "C-i-Ce-alquil heterocicloalquila", e onde R1 e R", junta-mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos, podemopcionalmente formar um anel de heterocicloalquila de 3-8 elementos.
"CrC6-alquil ureído" refere-se aos grupos C1-C6^lquila tendoum substituinte de ureído, incluindo a 2-(A/'-metilureído)etila e similares.
"Carbamato" refere-se ao grupo -NRC(O)OR', onde cada R, R1 éindependentemente hidrogênio, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "C1-Ce-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinileteroarila", "C1-C6-alquil cicloalquila", "CrCe-alquil heterocicloalquila".
"Amino" refere-se ao grupo -NRR', onde cada R, R' é indepen-dentemente hidrogênio ou "Ci-C6-alquila" ou "arila" ou "heteroarila" ou "C1-C6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", ou "cicloalquila", ou "hetero-cicloalquila", e onde R e R', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão unidos, podem opcionalmente formar um anel de heterociclo-alquila de 3-8 elementos.
"C1-C6-alquil amino" refere-se aos grupos CrC5-alquila tendo umsubstituinte de amino, incluindo a 2-(1-pirrolidinil)etila e similares.
"Amônio" refere-se a um grupo positivamente carregado-N+RR1R", onde cada R, R', R" é independentemente "CrC6-alquila" ou "C1-Ce-alquil arila" ou "C1-Ceralquil heteroarila", ou "cicloalquila", ou "hetero-cicloalquila", e onde R e R', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão unidos, podem opcionalmente formar um anel de heterociclo-alquila de 3-8 elementos.
"CrC6-alquil amônio" refere-se aos grupos CrC6-alquila tendoum substituinte de amônio, incluindo a 2-(1-pirrolidinil)etila e similares.
"Halogênio" refere-se aos átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
"Sulfonilóxi" refere-se a um grupo -OSO2-R, onde R é selecio-nado a partir de H1 "CrC6-alquila", "CrC6-alquila" substituída com halogê-nios, por exemplo, um grupo -OSO2-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila","Cs-Ce-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "CrC6-alquilarila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenilheteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinileteroarila", "CrC6-alquilcicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila".
"CrC6-alquil sulfonilóxi" refere-se aos grupos CrC5-alquila tendoum substituinte de sulfonilóxi, incluindo a 2-(metilsulfonilóxi)etila e similares.
"Sulfonila" refere-se ao grupo "-SO2-R", onde R é selecionado apartir de H, "arila", "heteroarila", "C1-Cfralquila", "CrC6-alquila" substituídacom halogênios, por exemplo, um grupo -SO2-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "CrCe-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinileteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila".
"CrC6-alquil sulfonila" refere-se aos grupos Ci-C5-alquila tendoum substituinte de sulfonila, incluindo a 2-(metilsulfonil)etila e similares.
"Sulfinila" refere-se a um grupo "-S(O)-R", onde R é selecionadoa partir de H, "CrC6-alquila", "CrC6-alquila" substituída com halogênios, porexemplo, um grupo -SO-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cícioaiquiia",.....'heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "Ci-C6-a!qui! arila" ou"CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila","C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinileteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila".
"CrC6-alquil sulfinila" refere-se aos grupos Ci-C5-alquila tendoum substituinte de sulfinila, incluindo a 2-(metilsulfinil)etila e similares.
"Sulfanila" refere-se aos grupos -S-R, onde R inclui H, "CrC6-alquila", "CrC6-alquila" substituída com halogênios, por exempio, um grupo -SO-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heteroci-cloalquila", "arila", "heteroarila", "CrC6-alquil arila" ou "CrC6-alquil hetero-arila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila","C2-C6-alquinileteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterociclo-alquila". Os grupos sulfanila preferidos incluem a metilsulfanila, a etilsulfa-nila, e similares.
"CrC6-alquil sulfanila" refere-se aos grupos CrC5-alquila tendoum substituinte de sulfanila, incluindo a 2-(etilsulfanil)etila e similares.
"Sulfonilamino" refere-se a um grupo -NRSO2-R', onde cada R,R' inclui independentemente o hidrogênio, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila","C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "hetero-arila", "CrC6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila","C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinileteroarila","CrC6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila"."C1-C6-alquil sulfonilamino" refere-se aos grupos C1-C5-alquilatendo um substituinte de sulfonilamino, incluindo a 2-(etilsulfonilamino)etila esimilares.
"Aminossulfonila" refere-se a um grupo -SO2-NRR', onde cadaR, R1 inclui independentemente hidrogênio, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila","C2-C6-alquinila", "C3-C8-CiCloaIquiIa", "heterocicloalquila", "arila", "hetero-arila", "Ci-C6-alquil arila" ou "C1-C6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila","C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinileteroarila","C1-C6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila"."C1-C6-alquil aminossulfonila" refere-se aos grupos C1-C6-alquilatendo um substituinte de aminossulfonila, incluindo a 2-(cicloexilaminossulfo-nil)etila e similares.
"Substituído(a) ou não substituído(a)": a não ser que de outromodo forçado pela definição do substituinte individual, os grupos acimadescritos, como os grupos "alquila", "alquenila", "alquinila", "arila" e "hetero-arila" etc., podem opcionalmente ser substituídos com de 1 a 5 substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em "Ci-C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "cicloalquila", "heterocicloalquila", "Ci-C6-alquilarila", "Ci-C6-alquil heteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "Ci-C6-alquilheterocicloalquila", "amino", "amônio", "acila", "acilóxi", "acilamino", "amino-carbonila", "alcoxicarbonila", "ureído", "arila", "carbamato", "heteroarila","sulfinila", "sulfonila", "alcóxi", "sulfanila", "halogênio", "carbóxi", trialometila,ciano, hidróxi, mercapto, nitro, e similares. Alternativamente, a dita substi-tuição poderia também compreender situações onde os substituintesadjacentes tenham sofrido fechamento do anel, notavelmente quando ossubstituintes funcionais vicinais estiverem envolvidos, assim formando, porexemplo, lactans, lactonas, anidridos cíclicos, porém também acetais,tioacetais, aminais formados por fechamento do anel, por exemplo, em umatentativa de obter um grupo protetor.
"Sais ou complexos catiônicos farmaceuticamente aceitáveis"pretende -se definir tais sais como os sais de metais álcali (por exemplo,sódio e potássio), os sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, cálcio oumagnésio), os sais de alumínio, os sais de amônio e os sais com aminasorgânicas, tais como com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina,trietilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina, N,N'-bis(fenilmetil)-1,2-etanodi-amina, etanolamina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilmorfolina, piperi-dina, benzatina, (Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina), colina, etileno-diamina, meglu-mina (N-metilglucamina), benetamina (N-benzilfenetilamina), dietilamina,piperazina, trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), procaína,bem como as aminas de fórmula -NR,R',R", onde R, R1, R" são, indepen-dentemente, hidrogênio, alquila ou benzila. Os sais especialmente preferidossão os sais de sódio e potássio.
Os "sais ou complexos farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos sais ou aos complexos dos compostos abaixo definidos da presenteinvenção que conservam a atividade biológica desejada. Os exemplos detais sais incluem, porém não estão restritos aos sais de adição de ácidosformados com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, e similares), e aossais formados com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido oxálico,ácido tartárico, ácido succínico, ácido máiico, ácido fumárico, ácido maiéico,ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido pamóico, ácido algínico,poli(ácido glutâmico), ácido naftaleno sulfônico, ácido naftaleno dissulfônico,e poli(ácido galacturônico). Os ditos compostos podem também ser adminis-trados como sais quaternários farmaceuticamente aceitáveis, conhecidos poruma pessoa versada na técnica, os quais especificamente incluem o sal deamônio quaternário da fórmula -NR,R',R"+Z", onde R, R1, R" são indepen-dentemente hidrogênio, alquila, ou benzila, Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila,C2-C6-alquinila, CrC6-alquil arila, CrC6-alquil heteroarila, cicloalquila,heterocicloalquila, e Z é um contra-íon, incluindo cloreto, brometo, iodeto,-O-alquila, toluenossulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, ou carboxila-to (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumara-to, citrato, tartarato, ascorbato, cinamoato, mandeloato, e difenilacetato).
"Derivado farmaceuticamente ativo" refere-se a qualquer com-posto que mediante administração ao recipiente é capaz de a atividadedescrita aqui direta ou indiretamente.
Os "tautômeros" dos compostos de acordo com a Fórmula I sãosomente aqueles onde R2 e/ou R0 são hidrogênio e que mostram asFórmulas (Ia) e (Ib).
O "excesso enantiomérico" (ee) refere-se aos produtos que sãoobtidos por uma síntese assimétrica, isto é, uma síntese envolvendomateriais de partida e/ou reagentes não racêmicos ou uma síntese compre-endendo pelo menos uma etapa enantiosseletiva, pelo que é produzido umexcesso de um enantiômero na ordem de pelo menos cerca de 52% de ee.
Os "inibidores da aromatase" referem-se aos fármacos queinibem a enzima aromatase e pelo que diminuem o nível do estradiol. Osinibidores da aromatase preferidos incluem, como forma de exemplo, oanastrozol, o letrozol, o vorozol e o exemestano.
Os "moduladores do receptor de estrogênio (SERM)" referem-seaos fármacos que bloqueiam as ações do estrogênio por ocupação dosreceptores de estrogênio sobre as células. Os SERMS também incluem osantagonistas de receptor de estrogênio beta e os agonistas de receptor deestrogênio beta. Os SERMs preferidos incluem, como forma de exemplo, oTamoxifeno, o Raloxifeno.
Os "antagonistas de GnRH" referem-se aos análogos sintéticosde GnRH, que são fármacos que bloqueiam competitivamente o receptor deGnRH pituitário, o qual está localizado sobre a membrana plasmática dosgonadotrofos, induzindo uma supressão rápida, reversível, da secreção degonadotrofina. Os antagonistas de GnRH preferidos incluem, como forma deexemplo, o Cetrorelix, o Ganirelix.
Os "agonistas de GnRH" referem-se às modificações decapeptí-dicas do hormônio natural GnRH, que são fármacos que dessensibilizam osreceptores de GnRH da glândula pituitária em exposição continuada, o quecausa um estímulo inicial do eixo pituitário-ovariano, seguido por umaredução na concentração de gonadotrofina no soro circulante e inibição dafunção ovariana. Os agonistas de GnRH preferidos incluem, como forma deexemplo, o acetato de Buserelina, a Nafarelina, a Leuprolida, a Triptolerina,a Goserelina.
O "inibidor da PI3K" refere-se a um composto, um peptídeo ouuma proteína que inibe a atividade das Fosfatoinositidas 3-cinases (PI3K).Quando a enzima PI3K for inibida, a PI3K é incapaz de exercer os seusefeitos enzimáticos, biológicos e/ou farmacológicos. Em uma modalidade, aatividade da PI3K alfa é inibida. Em uma outra modalidade, a atividade daPI3K beta é inibida. Em uma outra modalidade, a atividade da PI3K gama éinibida. Em mais uma outra modalidade, a atividade da PI3K delta é inibida.Em uma modalidade preferida, a atividade da PI3K gama é inibida. Talatividade inibitória pode ser determinada por ensaios ou modelos de animaisbastante conhecidos na técnica. Em uma modalidade, o inibidor da P!3K éum composto selecionado a partir do grupo que consiste nas Fórmulas (I),(II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) e (VIII).
"Moduladores do receptor de progesterona (SPRMs)": o receptorde progesterona, um membro da superfamília de receptores nucleares, é oreceptor para a progesterona que desempenha uma função central nareprodução feminina. Os moduladores do receptor de progesterona seletivossão fármacos que podem ter atividades agonistas, antagonistas ou agonis-tas/antagonistas parciais (mistas), dependendo do local de ação. Um SPRMpreferido inclui, como forma de exemplo, o asoprisnil.
Um primeiro aspecto da presente invenção é proporcionar úmmétodo de tratar e/ou prevenir a endometriose em uma pessoa, compreen-dendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidorda PI3K. Em uma modalidade preferida, a pessoa é uma mulher.
Em um segundo aspecto, a invenção refere-se a um método detratar e/ou prevenir a endometriose, por tratamento seqüencial ou combi-nado de supressor hormonal (por exemplo, antagonistas de GnRH, agonis-tas de GnRH, inibidores da aromatase, moduladores do receptor de proges-terona, moduladores do receptor de estrogênio), juntamente com um inibidorda PI3K.
A segunda administração ou as administrações subseqüentesdas quantidades terapeuticamente eficazes podem ser efetuadas em umadosagem que é igual à, menor do que a, ou maior do que a, dose inicial ouprévia administrada à pessoa. A segunda administração ou as adminis-trações subseqüentes podem ser administradas durante a, ou antes da,recidiva da endometriose ou dos sintomas relacionados. Os termos "reci-diva" ou "recorrência" são definidos para incluir o surgimento de um ou maissintomas da endometriose.
Em um terceiro aspecto, a invenção refere-se a um método detratar a infertilidade relacionada à endometriose, em uma fêmea, compreen-dendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uminibidor da PI3K, sozinho ou em combinação com outros fármacos deinfertilidade.
Em uma modalidade, o regime de tratamento seqüencial oucombinado minimiza a doença por supressão das células endócrinas-dependentes.
Um quarto aspecto da presente invenção consiste em umacomposição farmacêutica que compreende um inibidor da PI3K, um supres-sor hormonal (por exemplo, antagonistas de GnRH, agonistas de GnRH,inibidores da aromatase, moduladores do receptor de progesterona, modula-dores do receptor de estrogênio) e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Um quinto aspecto da presente invenção consiste no uso de uminibidor da PI3K na fabricação de um medicamento, para o tratamento e/ou aprevenção de endometriose.
O termo "prevenir", conforme usado neste documento, deve serentendido como prevenindo, inibindo, aliviando, ou revertendo, parcial outotalmente, um ou mais sintomas ou causa(s) da endometriose.
Um modelo proposto para a progressão da doença endometrió-tica prediz este progresso das lesões a partir de lesões inflamatóriasbenignas, sensíveis à intervenção endócrina, até lesões parcial ou completa-mente hormonalmente não sensíveis, que envolvem as vias de sobrevivên-cia supra-reguladas, além das vias inflamatórias.
Portanto, em uma modalidade, o inibidor da PI3K pode interferircom as vias de sobrevivência na endometriose.
Um sexto aspecto da invenção refere-se ao uso de um inibidorda PI3K juntamente com um supressor hormonal (por exemplo, antagonistasde GnRH, agonistas de GnRH1 inibidores da aromatase, moduladores doreceptor de progesterona, moduladores do receptor de estrogênio) e umveículo farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamentopara o tratamento e/ou a prevenção de endometriose.
O uso de um inibidor da PI3K juntamente com um supressorhormonal (por exemplo, antagonistas de GnRH, agonistas de GnRH, inibido-res da aromatase, moduladores do receptor de progesterona, moduladoresdo receptor de estrogênio) pode ser um uso seqüencial ou um combinado doinibidor da PI3K e o supressor hormonal.
Um sétimo aspecto da invenção refere-se ao uso de um inibidorda PI3K, sozinho ou em combinação com outros fármacos, na fabricação deum medicamento para o tratamento de infertilidade relacionada à endome-triose.
Um oitavo aspecto da invenção refere-se ao uso de um inibidorda PI3K para o tratamento de endometriose.
Em particular, quando a infertilidade relacionada à endometriosefor pretendida ser tratada ou curada, podem ser administrados fármacospara o tratamento de infertilidade; por exemplo, a gonadotrofina coriônicahumana (hCG) biologicamente ativa, o hormônio Iuteinizante (LH) ou ohormônio estimulador de folículo (FSH), em uma forma purificada altamente,natural, ou recombinante. Tais moléculas e métodos de sua produção foramdescritos nos Pedidos de Patentes Europeus EP 160.699, EP 211.894 e EP322.438.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem seradministradas por uma variedade de rotas, incluindo orais, retais, transdér-micas, subcutâneas, intravenosas, intramusculares e intranasais. As compo-sições para a administração oral podem tomar a forma de soluções oususpensões líquidas de volume, ou pós de volume. Mais comumente, entre-tanto, as composições são apresentadas em formas de dosagens de unida-des, para facilitar a dosagem exata. O termo "formas de dosagens de unida-des" refere-se às unidades fisicamente distintas, adequadas como dosagensunitárias para pacientes humanos e outros mamíferos, cada unidadecontendo uma quantidade predeterminada de material ativo, calculada paraproduzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipientefarmacêutico adequado. As formas de dosagens de unidades típicas incluemas ampolas ou as seringas pré-medidas, preenchidas, das composiçõeslíquidas, ou as pílulas, os comprimidos, as cápsulas ou similares, no caso demente um componente em pequena escala (de cerca de 0,1 a cerca de 50%em peso ou preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 40% em peso), com orestante sendo diversos veículos ou portadores e auxiliares de processa-mento, úteis para formar a forma de dosagem desejada.
As formas líquidas, adequadas para a administração oral, podemincluir um veículo aquoso ou não-aquoso adequado, com tampões, agentesde suspensão e dispersantes, corantes, flavorizantes e similares.
As formas sólidas podem incluir, por exemplo, quaisquer dosingredientes que se seguem, ou compostos de uma natureza similar: umaglutinante, tal como a celulose microcristalina, a goma do tragacanto ou agelatina; um excipiente, tal como o amido ou a lactose, um agente desinte-grante, tal como o ácido algínico, o Primogel, ou amido de milho; um lubrifi-cante, tal como o estearato de magnésio; um agente de deslizamento, talcomo dióxido de silício coloidal; um agente adoçante, tal como sacarose ousacarina; ou um agente flavorizante, tal como a menta, salicilato de metila,ou flavorizante de laranja.
As composições injetáveis são tipicamente baseadas em solu-ção salina estéril injetável ou solução salina tamponada com fosfato ououtros veículos injetáveis conhecidos na técnica. Conforme acima menciona-do, o inibidor da PI3K em tais composições é tipicamente um componenteem menor escala, freqüentemente variando entre 0,05 a 10% em peso, como restante sendo o veículo injetável e similar.
Os componentes acima descritos para as composições oral-mente administradas ou injetáveis são meramente representativos. Materiaisadicionais, bem como técnicas de processamento e similares são descritosna Parte 5 do Remington1S Pharmaceutical Sciences, 20a Edição, 2000,Marck Publishing Company, Easton1 Pensilvânia, que é incorporado nestedocumento por referência.
Os compostos desta invenção podem também ser administradosem formas de liberação continuada ou a partir de sistemas de distribuição defármaco de liberação continuada. Uma descrição dos materiais de liberaçãocontinuada representativos pode também ser encontrada nos materiaisincorporados no Remington1S Pharmaceutical Sciences.
A definição de "farrnaceuticarnente aceitável" é pretendida incluirqualquer veículo que não interfira com a eficácia da atividade biológica doingrediente ativo e que não seja tóxico para o hospedeiro ao qual ele éadministrado. Por exemplo, para a administração parenteral, o inibidor daPI3K pode ser formulado em uma forma de dosagem de unidade, para ainjeção em veículos tais como a solução salina, a solução de dextrose, asoro albumina e a solução de Ringer.
Para a administração parenteral (por exemplo, intravenosa,subcutânea, intramuscular), os inibidores da PI3K podem ser formuladoscomo uma solução, suspensão, emulsão ou pó liofilizado, em associaçãocom um veículo parenteral farrnaceuticarnente aceitável (por exemplo, aágua, a solução salina, a solução de dextrose) e aditivos que mantenham aisotonicidade (por exemplo, o manitol) ou a estabilidade química (porexemplo, os conservantes e os tampões). A formulação é esterilizada portécnicas comumente usadas.
As quantidades terapeuticamente eficazes de um inibidor daPI3K serão uma função de muitas variáveis, incluindo o tipo de inibidor, aafinidade do inibidor pela PI3K, qualquer atividade citotóxica residual exibidapelo inibidor da PI3K, a rota de administração ou a condição clínica dopaciente.
Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" é tal que, quandoadministrada, o inibidor da PI3K resulte na inibição da atividade biológica daΡΙ3Κ. A dosagem administrada, como doses individuais ou múltiplas, a umapessoa variará dependendo de uma variedade de fatores, incluindo aspropriedades farmacocinéticas do inibidor da PI3K, a rota de administração,as condições e as características dos pacientes (sexo, idade, peso do corpo,saúde, tamanho), a dimensão dos sintomas, os tratamentos simultâneos, afreqüência do tratamento e o efeito desejado. O ajuste e a manipulação dasfaixas de dosagens estabelecidas estão bem dentro da capacidade daquelesversados, bem como os métodos in vitro e in vivo de determinar a inibição daPI3K em uma pessoa.
Os inibidores da PI3K podem ser da Fórmula (I)
<formula>formula see original document page 20</formula>
Os ditos compostos são descritos no WO 04/007491 (AppliedResearch Systems ARS Holding NV), que são descritos, em particular, parao tratamento de distúrbios auto-imunes e/ou doenças inflamatórias, doençascardiovasculares, doenças neurodegenerativas, infecções bacterianas ouvirais, doenças dos rins, agregação de plaquetas, câncer, complicações dotransplante, rejeição ao enxerto ou lesões do pulmão.
Nos compostos de acordo com a Fórmula (I), bem como os seusisômeros geométricos, as suas formas opticamente ativas, como os enanti-ômeros, os diastereoisômeros e as suas formas de racemato, e também ossais farmaceuticamente aceitáveis e os seus derivados farmaceuticamenteativos.
Os substituintes dentro da Fórmula (I) são definidos como a se-guir:
A é um grupo heterocíclico de 5-8 elementos, não-substituído ousubstituído, ou um grupo carbocíclico não-substituído ou substituído.
O dito grupo carbocíclico pode estar fundido com uma arila não-substituída ou substituída, uma heteroarila não-substituída ou substituída,uma cicloalquila não-substituída ou substituída ou uma heterocicloalquilanão-substituída ou substituída.
Tais grupos heterocíclicos ou carbocíclicos compreendem a ari-la, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, incluindo fenila, fenantrenila,ciclopentila, cicloexila, norbornila, pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpi-perazina, morfolina, pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazoli-la, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadi-azolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila,1,3,4-triazini-la, 1,2,3-triazinila, benzofurila, [2,3-diidro]benzofurila, isobenzofurila, benzoti-enila, benzotriazolila, isobenzotienila, indolila, isoindolila, 3H-indolila, benzi-midazolila, imidazo[1,2-a]piridila, be.nzotiazolüa, benzoxazolila, quinolizinüa,quinazolinila, ptalazinila, quinoxalinila, cinolinila, naptiridinila, pirido[3,4-b]piridila, pirido[3,2-b]piridila, pirido[4,3-b]piridila, quinolila, isoquinolila, tetrazo-lila, 5,6,7,8-tetraidroquinolila, 5,6,7,8-tetraidroisoquinolila, purinila, pteridinila,carbazolila, xantenila ou benzoquinolila.
Os grupos heterocíclicos ou carbocíclicos A ilustrativos adicio-nais incluem o dioxol não-substituído ou substituído, a dioxina não-subs-tituída ou substituída, o diidrofurano não-substituído ou subsíiíuído, a (diiaro)furanila não-substituída ou substituída, a (diidro)oxazinila não-substituída ousubstituída, a oxazinoíla não-substituída ou substituída, a piridinila não-substituída Ou substituída, a isooxazolila não-substituída ou substituída, aoxazolila não-substituída ou substituída, a (diidro)naptalenila não-substituídaou substituída, a pirimidinila não-substituída ou substituída, a triazolila não-substituída ou substituída, a imidazolila não-substituída ou substituída, a pi-razinila não-substituída ou substituída, a tiazolila não-substituída ou substitu-ída, a tiadiazolila não-substituída ou substituída, a oxadiazolila não-substituída ou substituída.
X é S, O ou NH, preferível mente S.
Y1 e Y2 são, independentemente um do outro, selecionados apartir do grupo que consiste em S, O ou -NH, preferivelmente O.
Z é S ou O, preferivelmente O.
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, CN, car-bóxi, acila, C1-C6-alcóxi, halogênio, hidróxi, acilóxi, um Ci-C6-alquil carbóxinão-substituído ou substituído, um CrC6-alquil acilóxi não-substituído ousubstituído, um Ci-C6-alquil alcóxi não-substituído ou substituído, alcoxicar-bonila, uma CrC6-alquil alcoxicarbonila não-substituída ou substituída, ami-nocarbonila, uma CrC6-alquil aminocarbonila não-substituída ou substituída,acilamino, um Ci-C6-alquil acilamino não-substituído ou substituído, ureído,um CrC6-alquil ureído não-substituído ou substituído, amino, um CrC6-alquil amino não-substituído ou substituído, amônio, sulfonilóxi, um CrC6-alquil sulfonilóxi não-substituído ou substituído, sulfonila, uma Ci-C6-alquilsulfonila não-substituída ou substituída, sulfinila, uma Ci-C6-alquil sulfinilanão-substituída ou substituída, sulfanila, uma CrC6-alquil sulfanila não-substituída ou substituída, sulfonilamino, um CrC6-alquil sulfonilamino não-substituído ou substituído e carbamato. Em uma modalidade específica, R1 é H.
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio,acila, amino, uma Ci-C6-alquila não-substituída ou substituída, uma C2-C6-alquenila não-substituída ou substituída, uma C2-C6-alquinila não-substituídaou substituída, um CrC6-alquil carbóxi não-substituído ou substituído, umaC1-C6-alquil acila não-substituída ou substituída, uma CrC6-alquil alcoxicar-bonila não-substituída ou substituída, uma Ci-C6-alquil aminocarbonila não-substituída ou substituída, um Ci-C6-alquil acilóxi não--substituído ou substi-tuído, um CrC6-alquil acilamino não-substituído ou substituído, um CrC6-alquil ureído não-substituído ou substituído, um carbamato de CrC6-alquilanão-substituído ou substituído, um CrC6-alquil amino não-substituído ousubstituído, um CrC6-alquil alcóxi não-substituído ou substituído, uma CrC6-alquil sulfanila não-substituída ou substituída, uma CrC6-alquil sulfinilanão-substituída ou substituída, uma CrC6-alquil sulfonila não-substituída ousubstituída, uma CrC6-alquil sulfonilaminoarila não-substituída ou substituí-da, uma arila não-substituída ou substituída, uma C3-C8-cicloalquila ou hete-rocicloalquila não-substituída ou substituída, uma CrC6-alquil arila não-substituída ou substituída, uma C2-C6-alquenil-arila não-substituída ou subs-tituída, uma C2-C6-alquinil arila não-substituída ou substituída, carbóxi, cia-no, hidróxi, Ci-Ccalcoxi, nitro, acilamino, ureído, sulfonilamino, sulfanila esulfonila.
η é um número inteiro selecionado a partir de 0, 1 ou 2, preferi-velmente η é 0 ou 1. Ainda mais preferido é η = 0.
De acordo com uma modalidade específica da invenção, R1 e R2são ambos H.
Em uma modalidade específica adicional de acordo com ainvenção, X é S, Y1 e Y2 são ambos O, R1 e R2 são como definidos acima eη é 0.
Em uma modalidade, o inibidor da PI3K é um derivado detiazoiidindiona-vinii benzeno fundido de Fórmula (!!):
A é selecionado a partir do grupo que consiste em dioxol não-substituído ou substituído, dioxina não-substituída ou substituída, diidrofura-no não-substituído ou substituído, (diidro) furanila não-substituída ou substi-tuída, (diidro)oxazinila não-substituída ou substituída, oxazinoíla não-substi-tuída ou substituída, piridinila não-substituída ou substituída, isooxazolilanão-substituída ou substituída, oxazolila não-substituída ou substituída, (dii-dro)naptalenila não-substituída ou substituída, pirimidinila não-substituída ousubstituída, triazolila não-substituída ou substituída, imidazolila não-substi-tuída ou substituída, pirazinila não-substituída ou substituída, tiazolila não-substituída ou substituída, tiadiazolila não-substituída ou substituída, oxadi-azolila não-substituída ou substituída.
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio,acila, amino, CrC6-alquila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquenilanão-substituída ou substituída, C2-C6-alquinila não-substituída ou substituí-da, C1-C6^lquil carbóxi não-substituído ou substituído, CrC6-alquil acilanão-substituída ou substituída, CrC6-alquil alcoxicarbonila não-substituídaou substituída, CrC6-alquil aminocarbonila não-substituída ou substituída,Ci-C6-alquil acilóxi não-substituído ou substituído, CrC6-alquil acilaminonão-substituído ou substituído, CrC6-alquil ureído não-substituído ou substi-tuído, carbamato de Ci-C6-alquila não-substituído ou substituído, CrC6-alquil amino não-substituído ou substituído, CrC6-alquil alcóxi não-substi-tuído ou substituído, Ci-C6-alquil sulfanila não-substituída ou substituída, CrCe-alquil sulfinila não-substituída ou substituída, CrC6-alquil sulfonila não-substituída ou substituída, Ci-Ç6-alquil sulfonilaminoarila não-substituída ousubstituída, uma arila não-substituída ou substituída, C3-Ce-Cicloalquila ouheterocicloalquila não-substituída ou substituída, CrC6-alquil arila não-subs-tituída ou substituída, C2-C6-alquenil-arila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquinil arila não-substituída ou substituída, carbóxi, ciano, hidróxi, CrC6-alcóxi, nitro, acilamino, ureído, sulfonilamino, sulfanila e sulfonila.
Em uma outra modalidade, o inibidor da PI3K é um derivado detiazolidinona-vinil benzeno fundido da Fórmula (II1). Os compostos de Fórmu-las (II) - (VI), bem como a sua síntese, são descritos no WO 04/007491(Applied Research Systems ARS Holding N.V.):
<formula>formula see original document page 24</formula>
bem como os seus isômeros geométricos, as suas formas opticamenteativas, como os enantiômeros, os diastereoisômeros e as suas formas deracemato, e também os sais farmaceuticamente aceitáveis e os seusderivados farmaceuticamente ativos, onde Y1, Z, R1, R2 são como acimadefinidos e η é O ou 1.
Em uma modalidade específica, R1 é uma CrC6-alquila não-substituída ou substituída, uma CrC6-alquil arila não-substituída ousubstituída, uma arila não-substituída ou substituída, uma C3-C8-cicloalquilaou -heterocicloalquila não-substituída ou substituída, uma CrC6-alquil arilanão-substituída ou substituída, uma C2-C6-alquenil-arila não-substituída ousubstituída, uma C2-C6-alquinil arila não-substituída ou substituída.
Em uma outra modalidade preferida, Y1 é O.
Em uma outra modalidade, o inibidor da PI3K é um derivado detiazolidinona-vinil benzeno fundido da Fórmula (III):
<formula>formula see original document page 25</formula>
bem como os seus isômeros geométricos, as suas formas opticamenteativas, como os enantiômeros, os diastereoisômeros e as suas formas deracemato, e também os sais farmaceuticamente aceitáveis e os seusderivados farmaceuticamente ativos, onde R1 e R2 são como acima definidos(a linha pontilhada representa a presença opcional de uma ligação dupla).
Em uma outra modalidade, o inibidor da PI3K é um compostodas Fórmulas (IV), (V) e (VI):
<formula>formula see original document page 25</formula>
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,halogênio, ciano, CrC6-alquila, Ci-C6-alcóxi, acila e alcóxi carbonila,enquanto R2 é como acima definido. Em uma modalidade específica, R2 éuma porção de amino.
Em uma outra modalidade, o inibidor da PI3K é um composto daFórmula (Γ), pelo que R1, Y1 são como acima definidos e W é selecionado apartir de O, S ou -NR3, onde R3 é H ou um grupo CrC6-alquila não-substituída ou substituída. Em uma modalidade preferida, R1 é um grupo CrC4 não-substituída ou substituída ou um grupo CrC5 alquenila não-substituída ou substituída, carbóxi, ciano, Ci-C4-alcóxi, nitro, acilamino,ureído.
<formula>formula see original document page 26</formula>
Os compostos da presente invenção incluem, em particular,aqueles do grupo que consiste em:
5-(1,3-benzodioxol-5-ilmetileno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona5-(1,3-benzodioxol-5-ilmetileno)-2-tioxo-1,3-tiazolidin-4-ona5-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetileno)-1,3-tiazolidina-2,4-
diona
diona
2,4-diona
diona
diona
5-(2,3-diidro-1-benzofuran-5-ilmetileno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona5-[(7-metóxi-1,3-benzodioxol-5-il)metileno]-1,3-tiazolidina-2,4-
5-[(9,10-dioxo-9,10-diidroantracen-2-il)metileno]-1,3-tiazolidina-
(5-[(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)metileno]-1,3-tiazolidina-2,4-
(5Z)-5-(1,3-diidro-2-benzofuran-5-ilmetileno)-1,3-tiazolidina-2,4-
5-(1 -benzofuran-5-ilmetileno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona5-[(4-metil-3-oxo-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)metileno]-1,3-tiazolidina-2,4-diona
5-(1,3-benzodioxol-5-ilmetileno)-2-imino-1,3-tiazolidin-4-ona
5-Quinolin-6-ilmetileno-tiazolidina-2,4-diona
5-Quinolin-6-ilmetileno-2-tioxo-tiazolidin-4-ona
2-lmino-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazolidin-4-ona
5-(3-Metil-benzo[d]isoxazol-5-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
5-(4-Fenil-quinazolin-6-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona5-({4-[(piridin-3-ilmetil)amino]quinazolin-6-il}metileno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona
1 -{6-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metil]quinazolin-4-il}piperidina-3-carboxilato de etila
1 -{6-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metil]quinazolin-4-il}piperidina-4-carboxilato de etila
1-{6-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metil]quinazolin-4-il}-L-prolinato de terc-butila
5-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)quinazolin-6-il]metileno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona
5-{[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)quinazolin-6-il]metileno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona
5-({4-[4-(4-fluorfenil)piperidin-1 -il]quinazolin-6-il}metileno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona
5-{[4-(4-benzilpiperidin-1 -il)quinazolin-6-il]metileno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona
5-({4-[4-(2-feniletil)piperidin-1-il]quinazolin-6-il}metileno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona
5-{[4-(4-metilpiperidin-1 -il)quinazolin-6-il]metileno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona
5-(4-Dimetilamino-quinazolin-6-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
5-[(4-aminoquinazolin-6-il)metileno]-1,3-tiazolidina-2,4-diona
5-[(4-piperidin-1-ilquinazolin-6-il)metileno]-1,3-tiazolidina-2,4-
5-[(4-morfolin-4-ilquinazolin-6-il)metileno]-1,3-tiazolidina-2,4-
5-{[4-(benzilamino)quinazolin-6-il]metileno}-1,3-tiazolidina-2,4-
5-{[4-(dietilamino)quinazolin-6-il]metileno}-1,3-tiazolidina-2,4-
5-({4-[(piridin-2-iÍmetiÍ)amino]quinazoíin-6-ii}meu!eno)-1,3-5-{[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)quinazolin-6-il]metileno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona
Ácido 1-[6-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-quinazolin-4-il]-piperidina-4-carboxílico
Ácido 1-[6-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-quinazolin-4-il]-piperidina-3-carboxílico
Ácido 1-[6-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-quinazolin-4-il]-pirrolidina-2-carboxílico
5-(4-Metilamino-quinazolin-6-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona5-(4-Metóxi-quinazolin-6-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona2-lmino-5-(4-metilamino-quinazolin-6-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona2-lmino-5-(4-piperidina-quinazolin-6-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona2-lmino-5-(4-dimetilamino-quinazolin-6-ilmetileno)-tiazolidin-4-5-(2-Metil-2H-benzotriazol-5-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona5-(3-Metil-3H-benzotriazol-5-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona5-(3-Etil-3H-benzoimidazol-5-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona5-{[1 -(4-fenilbutil)-1 H-benzimidazol-6-il]metileno}-1,3-tiazolidina-5-[(1 -prop-2-in-1 -il-1 H-benzimidazol-6-il)metileno]-1,3-tiazolidina-5-[(1-{2-[4-(trifluormetil)fenil]etil}-1H-benzimidazol-6-il)metileno]-1,3-tiazolidina-2,4-diona5-({1 -[2-(4-hidroxifenil)etil]-1 H-benzimidazol-6-il}metileno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona4-{6-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metil]-1 H-benzimidazol-1 -iljcicloexanocarboxilato de metila5-({1 -[2-(5-metóxi-1 H-indol-3-il)etil]-1 H-benzimidazol-6-il}metileno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona5-({1 -[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil]-1 H-benzimidazol-6-il}metileno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona5-({1-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-1H-benzimidazol-6-il}metileno)-ona
2,4-diona2,4-diona1.3-tiazolidina-2,4-diona
5-({1 -[2-(4-fenoxifenil)etil]-1 H-benzimidazol-6-il}metileno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona
5-({1 -[4-(trifluormetil)benzil]-1 H-benzimidazol-6-il}metileno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona
ácido 4-{6-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metil]-1 H-benzimidazol-1-il}cicloexanocarboxílico
5-[(1 -isobutil-1 H-benzimidazol-6-il)metileno]-1,3-tiazolidina-2,4-diona
5-({1 -[2-(1,3-benzodioxol-4-il)etil]-1 H-benzimidazol-6-il}metileno)-1,3=tiazo!Ídina-2,4-diona
5-({1 [2-(2-fenoxifenil)etil]-1 H-benzimidazol-6-il}metileno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona
5-{[1 -(3,3-difenilpropil)-1 H-benzimidazol-6-il]metileno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona
5-{[1 -(2-metoxibenzil)-1 H-benzimidazol-6-il]metileno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona
5-{[1 -(3-furilmetil)-1 H-benzímidazoÍ-6-ii]metiieno}-i ,3-tiazolidina-2.4-diona
5-[(1 -propil-1 H-benzimidazol-6-il)metileno]-1,3-tiazolidina-2,4-diona
5-Quinoxalin-6-ilmetileno-tiazolidina-2,4-diona5-Quinoxalin-6-ilmetileno-2-tioxo-tiazolidin-4-ona2-lmino-5-quinoxalin-6-ilmetileno-tiazolidin-4-ona5-Benzotiazol-6-ilmetileno-tiazolidina-2,4-diona
5-(3-Metil-benzofuran-5-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona5-(2-Bromo-3-metil-benzofuran-5-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona5-(3-bromo-benzofuran-5-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
Éster etílico do ácido 3-[5-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-benzofuran-3-il]-acrílico
Ácido 3-[5-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-benzofuran-3-il]-acrílico5-[3-(3-Oxo-3-piperidin-1-il-propenil)-benzofuran-5-ilmetileno]-tiazolidina-2,4-diona
1 -((3-{5-[(2,4-Dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metil]-1 -benzofuran-3-il}prop-2-enoil)prolinato de metila
1 -((3-{5-[(2,4-Dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metil]-1 -benzofuran-3-il}prop-2-enoil)-D-prolinato de metila
(5-({3-[(3-oxo-3-pirrolidin-1 -ilprop-1 -en-1 -il]-1 -benzofuran-5-il}metileno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona
5-({3-[3-morfolin-4-il-3-oxoprop-1 -en-1 -il]-1 -benzofuran-5-il}metileno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona
1 -(3-{5-[(2,4-Dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metil]-1 -benzofuran-3-il}prop-2-enoil)-L-prolinato de metila
N-cicloexil-3-{5-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metil]-1-benzofuran-3-il}-N-metilacrilamida
3-{5-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metil]-1 -benzofuran-3-il}-N-etil-N-(2-hidroxietil)acrilamida
N-ciclobutil-3-{5-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metil]-1-benzofuran-3-il}acrilamida
5-({3-[3-azetidin-1 -il-3-oxoprop-1 -en-1 -il]-1 -benzofuran-5-il}metileno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona
5-({3-[3-(1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il]-1 -benzofuran-5-il}metileno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona
5-({3-[3-azepan-1-il-3-oxoprop-1-en-1-il]-1-benzofuran-5-il}metileno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona
3-{5-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metil]-1 -benzofuran-3-il}-N-piperidin-1-ilacrilamida
3-{5-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metil]-1-benzofuran-3-il}-N-(piridin-3-ilmetil)acrilamida
N-cicloexil-3-{5-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metil]-1-benzofuran-3-il}acrilamida
5-({3-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il]-1 -benzofuran-5-il}metileno)-1,3-tiazolidina-2,4-dionaN-cicloeptil-3-{5-[(2>4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metil]-1-benzofuran-3-il}acrilamida
5-({3-[3-(2,5-diidro-1 H-pirrol-1 -il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il]-1 -benzofuran-5-il}metileno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona
N-ciclopentil-3-{5-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno)metil]-1 -benzofuran-3-il}acrilamida
Éster etílico do ácido 3-[5-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-benzofuran-3-il]-propiônico
Ácido 3-[5-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-benzofuran-3-il]-propiônico
5-[3-(3-Oxo-3-piper!d!r!-1-i!-propi!)-benzofuran-5-i!meti!eno]-tiazolidina-2,4-diona
Éster terc-butílico do ácido 6-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazina-4-carboxílico
5-(3,4-Diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
5-(4-Benzoil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
5-(4-Acetil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
Éster terc-butílico do ácido 6-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilídenometil)-benzo[1,4]oxazina-4-carboxílico
Éster metílico do ácido [6-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]-oxazin-4-il]-acético
N-Benzil-2-[6-(2)4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il]-acetamida
5-(4-Butil-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
5-(4-Benzil-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
5-(2-Cloro-benzofuran-5-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona5-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-5-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona5-(3-Feniletinil-benzofuran-5-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-cliona
5-Benzo[1,2)5]tiadiazol-5-ilmetileno-tiazolidina-2)4-diona
5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetileno-tiazolidina-2(4-diona
5-(2-Metil-benzofuran-6-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
5-(2-Carboximetil-benzofuran-6-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
5-(3-Bromo-2-flúor-2,3-diidro-benzofuran-6-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
5-(2-Flúor-benzofuran-6-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona.
A síntese dos compostos das Fórmulas (I)-(VI) é descrita emdetalhe no WO 04/007491.
Em uma outra modalidade, o inibidor da PI3K é um composto daFórmula (VII):
<formula>formula see original document page 32</formula>
AeX são definidos como acima. Em uma modalidade preferida,A é uma porção heterocíclica.
X é S, O ou -NR3, preferivelmente S. R3 é H ou e CrC6-alquilaopcionalmente substituída.
Y é S ou O1 preferivelmente O.
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, CN, car-bóxi, acila, C1-C6-alcóxi opcionalmente substituído, halogênio, hidróxi, aciló-xi, um C1-C6-alquil carbóxi não-substituído ou substituído, um C1-C6-alquilacilóxi não-substituído ou substituído, um C1-C6-alquil alcóxi não-substituídoou substituído, alcoxicarbonila, uma C1-C6-alquil alcoxicarbonila não-substituída ou substituída, aminocarbonila, uma C1-C6-alquil aminocarbonilanão-substituída ou substituída, acilamino, um CrC6-alquil acilamino não-substituído ou substituído, ureído, um C1-C6-alquil ureído não-substituído ousubstituído, amino, um C1-C6-alquil amino não-substituído ou substituído,amônio, sulfonilóxi, um C1-C6-alquil sulfonilóxi não-substituído ou substituído,sulfonila, uma CrC6-alquil sulfonila não-substituída ou substituída, sulfinila,uma CrC6-alquil sulfinila não-substituída ou substituída, sulfanila, uma CrC6-alquil sulfanila não-substituída ou substituída, sulfonilamino, um CrC6-alquil sulfonilamino não-substituído ou substituído e carbamato. De preferên-cia, R1 é H.
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio,acila, amino, uma CrC6-alquila não-substituída ou substituída, uma C2-C6-alquenila não-substituída ou substituída, uma C2-C6-alquinila não-substituídaou substituída, um CrÇ6-alquil carbóxi não-substituído ou substituído, umaC1-C6-alquil acila não-substituída ou substituída, uma CrC6-alquil alcoxicar-bonila não-substituída ou substituída, uma CrC6-a!quil arninocarbonüa não-substituída ou substituída, um CrC6-alquil acilóxi não-substituído ou substi-tuído, um CrC6-alquil acilamino não-substituído ou substituído, um CrC6-alquil ureído não-substituído ou substituído, um carbamato de CrC6-alquilanão-substituído ou substituído, um CrC6-alquil amino não-substituído ousubstituído, um CrC6-alquil alcóxi não-substituído ou substituído, uma CrC6-alquil sulfanila não-substituída ou substituída, uma CrC6-alquil sulfinilanão-substituída ou substituída, uma CrC6-alquil sulfonila não-substituída ousubstituída, uma CrC6-alquil sulfonilaminoarila não-substituída ou substituí-da, uma arila não-substituída ou substituída, uma heteroarila não-substituídaou substituída, uma C3-C8-cicloalquila ou hetêrocicloalquila não-substituídaou substituída, uma CrC6-alquil arila não-substituída ou substituída, uma CrC6-alquil heteroarila não-substituída ou substituída, uma C2-C6-alquenil-arilaou -heteroarila não-substituída ou substituída, uma C2-C6-alquinil arila ou -heteroarila não-substituída ou substituída, carbóxi, ciano, hidróxi, CrC6-alcóxi, nitro, acilamino, ureído, sulfonilamino, sulfanila e sulfonila. De prefe-rência, R2 é H. Em uma modalidade específica, R1 e R2 são ambos H.
G é selecionado a partir do grupo que consiste em uma CrC6-alquila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquienila substituída ou não-substituída, C2-C6-alquinila substituída ou não-substituída, heteroarila substi-tuída ou não-substituída, CrC6-alquil arila não-substituída ou substituída,uma CrC6-alquil heteroarila não-substituída ou substituída, uma C2-C6-alquenil-arila ou -heteroarila não-substituída ou substituída, uma C2-C6-alquinil arila ou -heteroarila não-substituída ou substituída, um CrC6-alcóxisubstituído ou não-substituído, ciano, CrC6-acila substituída ou não-substituída e uma porção de sulfonila.
Em uma modalidade preferida, G é selecionado a partir do grupoque consiste em um Ci-C6-alcóxi substituído ou não-substituído, ciano euma porção de sulfonila substituída ou não-substituída.
Em uma outra modalidade preferida, G é selecionado a partir dogrupo que consiste em uma CrC6-alquila substituída ou não-substituída,incluindo a propila e a metila; C2-C6-alquenila; C2-C6-alquinila e CrCe-alquilarila, incluindo fenil metila.
Em uma outra modalidade preferida, G é selecionado a partir dogrupo que consiste em uma porção de sulfonila opcionalmente substituída,incluindo fenil sulfonila, 4-metilfenil sulfonila, metil sulfonila, etil sulfonila, 6-cloropiridina-3-sulfonila, éster metílico do ácido tiofeno-2-carboxílico-3-sulfo-nila, 5-cloro-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4 sulfonila, 3-clorofenil sulfonila, 2-clorofe-nil sulfonila, quinolina-8-sulfonila, bifenil-2-sulfonila, piridina-3-sulfonila, umgrupo ciano e um Ci-C6-alcóxi substituído ou não-substituído.
Em uma modalidade, G é uma porção de sulfonila da fórmula-SO2-R4, pelo que R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, CrCe-alquila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquenila não-substituída ousubstituída, C2-C6-alquinila não-substituída ou substituída, Ci-C6-alquil car-bóxi não-substituído ou substituído, uma Ci-C6-alquil acila não-substituídaou substituída, uma CrC6-alquil alcoxicarbonila não-substituída ou substituí-da, uma Ci-C6-alquil aminocarbonila não-substituída ou substituída, um CrC6-alquil acilóxi não-substituído ou substituído, um CrC6-alquil acilaminonão-substituído ou substituído, um C1-Ceralquil ureído não-substituído ousubstituído, um carbamato de CrCe-alquila não-substituído ou substituído,um Ci-C6-alquil amino não-substituído ou substituído, um CrC6-alquil alcóxinão-substituído ou substituído, uma Ci-C6-alquil sulfanila não-substituída ousubstituída, uma CrC6-alquil sulfinila não-substituída ou substituída, uma CrC6-alquil sulfonila não-substituída ou substituída, uma Ci-C6-alquil sulfonila-minoarila não-substituída ou substituída, arila, heteroarila, uma C3-C8-cicloalquila ou heterocicloalquila não-substituída ou substituída, uma CrC6-alquil arila não-substituída ou substituída, uma CrC6-alquil heteroarila não-substituída ou substituída, uma C2-C6-alquenil-arila ou -heteroarila não-substituída ou substituída, uma C2-C6-alquinil arila ou -heteroarila não-substituída ou substituída, carbóxi, hidroxila, Ci-C6-alcóxi, acilamino e sulfo-nilamino.
Em uma modalidade, R4 é selecionado a partir do grupo queconsiste em uma arila não-substituída ou substituída, uma heteroarila não-substituída ou substituída, uma Ci-C3 alquila não-substituída ou substituída.
Em uma modalidade específica, X é S; Y é O; R1 e R2 são Η; θ Aé selecionado a partir do grupo que consiste em uma dioxolenila, uma piridi-nila ou uma porção de pirazinila, preferivelmente uma dioxolenila e uma por-ção de piridinila.
Os compostos da Fórmula (VII) podem ser obtidos como misturade isômeros E/Z ou como isômeros E ou isômeros Z essencialmente puros.O isomerismo E/Z preferivelmente refere-se à porção de vinila que liga a fe-nila com a porção de azolidinona. Em uma modalidade específica, os com-postos da Fórmula (I) são isômeros Z.
Em uma modalidade, o inibidor da PI3K é selecionado a partir dogrupo que consiste em:
N-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-4-oxo-tiazolidin-2-ilideno)-2-cloro-benzenossulfonamida;
(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-4-oxo-tiazolidin-2-ilideno)-amidado ácido etanossulfônico;
N-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-4-oxo-tiazolidin-2-ilideno)-3-cloro-benzenossulfonamida;
(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il metileno-4-oxo-tiazolidin-2-ilideno)-amida do ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfônico;
Éster metílico do ácido 3-(5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenossulfamoil)-tiofeno-2-carboxílico;
(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-4-oxo-tiazolidin-2-ilideno)-amidado ácido 6-cloro-piridina-3-sulfônico;
(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-4-oxo-tiazolidin -2-ilideno)-amida do ácido quinolina-8-sulfônico;
N-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-4-oxo-tiazolidin-2-ilideno)-benzeno sulfonamida;
N-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-4-oxo-tiazolidin-2-ilideno)-4-metil-benzenossulfonamida;
N-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-4-oxo-tiazolidin-2-ilideno)-metano sulfonamida;
N-[5-(2,2-Diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno)-4-oxo-tiazolidin-2-ilideno]-benzenossulfonamida;
N-[5-(2,2-Diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno)-4-oxo-tiazolidin-2-ilideno]-4-metil-benzenossulfonamida;
N-[5-(2,2-Diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno)-4-oxo-tiazolidin-2-ilideno]-metanossulfonamida;
(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-4-oxo-tiazolidin-2-ilideno)-amidado ácido bifenil-2-sulfônico
(5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-4-oxo-tiazolidin-2-ilideno)-amidado ácido piridina-3-sulfônico;
Éster metílico do ácido 3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazolidin-2-ilidenossulfamoil)-tiofeno-2-carboxílico;
2-Cloro-N-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazolidin-2-ilideno)-benzeno sulfonamida;
Ácido 3-(5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenossulfamoil)-tiofeno-2-carboxílico;
5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-4-oxo-tiazolidin-2-ilideno-cianamida;
S-Benzofl.SJdioxol-S-ilmetileno-tiazolidina^-diona 2-(0-metil-oxima);
4-Oxo-5-quinoxalin-6-ilmetileno-tiazolidin-2-ilideno-cianamida;
5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-2-benzilimino-tiazolidin-4-ona;
2-Benzilimino-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazolidin-4-ona;2-Propilimino-5-quinolin-6-ilmetileno-tiazolidin-4-ona;
5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetileno-2-propilimino-tiazolidin-4-ona;
5-(4-Dimetilamino-quinazolin-6-ilmetileno)-2-metilamino-tiazol-4-ona.
A síntese dos compostos de Fórmula (VII) é descrita em detalheno WO 05/011686 (Applied Research Systems, ARS Holding N.V.).
Em uma outra modalidade, o inibidor da PI3K pode ser um com-posto conforme mostrado na Fórmula (VIII) (WO 04/17950, Piramed):
A presente invenção agora será ilustrada pelo exemplo, o qualnão é pretendido ser Iimitativo de modo algum.
Exemplos
Exemplo 1: Modelos para endometriose
O efeito dos inibidores das PI3Ks foi avaliado em modelos tantoin vitro quanto in vivo de endometriose. A eficácia do tratamento com fárma- co na inibição da endometriose foi testada em dois modelos in vivo, i) mode-lo de camundongos nus e ii) modelo de ratos.Exemplo 1.1: Indução da morte celular em células endometrióticas
Está bem-estabelecido que os tecidos glandulares e estromaisdo implante de endométrio eutópico em locais ectópicos resultam na endo- metriose. A sobrevivência dos implantes ectópicos é devida a uma mortecelular (apoptose) reduzida destes implantes, e presume-se ser devida àexpressão aumentada de vias de sinalização de células de sobrevivência. Asproteínas ou os compostos de moléculas pequenas específicos, que indu-zem a morte celular específica para alvo das células endometrióticas ectópi-cas, sem afetar o endométrio eutópico ou outras células normais, poderiamser usados como um tratamento para eliminar a endometriose. Com relaçãoa isto, foi examinado o efeito do inibidor da PI3K 1 (5-Quinoxalin-6-ilmetile-no-tiazolidina-2,4-diona) sobre a sua capacidade de induzir a morte celulardas células endometrióticas (células 12Z), uma célula endometriótica epiteli-al humana imortalizada (Zeitvogel et al. 2001). Estas células desenvolvem-se em cultura e secretam citocinas em resposta ao TNFa que tenha sidodescrito estar elevado no fluido peritoneal de pacientes endometrióticas. Ascélulas 12Z foram tratadas com o inibidor da PI3K 1 por 24 h e a morte celu-lar foi medida por coloração com violeta cristal. Visto que os fluidos peritone-ais contêm concentrações elevadas de TNFa1 o inibidor foi também testadona presença desta citocina. As células mortas foram separadas da placa decultura de tecido e lavadas durante a coloração com violeta cristal. A intensi-dade da cor determinará a quantidade de células vivas presentes na placa.O inibidor da PI3K 1 foi testado nestas células e foi verificado reduzir a quan-tidade de células vivas na cultura, sozinho ou na presença de TNFa. A EC50do inibidor é proporcionada na Tabela 1. A quantidade de morte celular indu-zida pelo inibidor foi maior na presença do TNFa. O TNFa sozinho não tevenenhum efeito de viabilidade celular (dados não mostrados).
Tabela 1: Concentração de inibidor da PI3K 1 requerido para induzir umamorte celular de 50% (EC50 em μΜ) das células endometrióticashumanas. As células foram incubadas com concentrações varia-das de inibidor 1 sozinho ou na presença de 15 ng/ml de TNFa,por 24 h, e a viabilidade celular foi medida usando coloraçãocom violeta cristal.
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Exemplo 1.2: Modelo de Camundonaos Nus
O tecido endometrial humano foi injetado em camundongos nusovariectomizados para estabelecer a doença (Bruner-Tran et al. 2002). Emresumo, as biopsias endometriais obtidas de voluntários normais ou de paci-entes endometrióticas foram cortadas em pequenos pedaços e cultivadas napresença de estradiol, por 24 h. Os tecidos tratados foram injetados de modosubcutâneo ou intraperitoneal nos camundongos nus ovariectomizados comimplante de estradiol. Dentro de 2-4 dias da injeção, as lesões endometrióti-cas ectópicas desenvolvem-se nos animais. O tratamento com progesteronaou inibidor da PI3K 1 foi iniciado 10 dias após a injeção de tecido. O com-posto foi administrado em uma dose de 10 mg/kg e 30 mg/kg/animal, por 28dias. Um trabalho anterior usando este modelo estabeleceu que o tratamen-to com progesterona previne a progressão da doença, portanto isto foi usadocomo controle. Seguindo o término do tratamento, os animais foram sacrifi-cados, as lesões desenvolvidas do tecido transplantado encontrado em Ιο-cais tanto subcutâneos quanto intraperitoneais foram medidas (tanto o ta-manho quanto o número).
A Tabela 2 abaixo ilustra os resultados dos estudos efetuadosem camundongos nus. O inibidor da PI3K em uma dose de 10 mg/kg e 30mg/kg foi eficaz na regressão da doença estabelecida em 53% e 80%, res-pectivamente, comparado ao tratamento com progesterona. O tamanho mé-dio da lesão foi também reduzido em 10% e 30%, respectivamente, pelo tra-tamento. Estes resultados são significativos, visto que o modelo mede ocrescimento/regressão do tecido endometrial humano e, assim, tem umarelevância direta para tratar a doença humana. O tratamento com inibidor daPI3K não teve nenhum efeito sobre o peso e o tamanho uterino dos animais.
Tabela 2: Efeitos do inibidor da PI3K 1 sobre a regressão "das lesõesendometrióticas no modelo de camundongos nus com xenoen-xertos.
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Exemplo 1.3: Modelo de Ratos
A endometriose foi induzida em ratos, conforme descrito anteri-ormente (D1Antonio et al. 2000). Em resumo, o fragmento do chifre uterinoautólogo foi transplantado na superfície interna da parede abdominal no rato.Três semanas após o transplante, o tamanho e a viabilidade do tecido enxer-tado foram medidos. Uma semana após a confirmação da união do tecido,os tratamentos foram iniciados. O grupo de controle recebeu o veículo, oinibidor da PI3K 1 foi administrado oralmente (po) em uma única dose de 30mg/kg por dia. O tratamento com o inibidor foi conduzido por nove dias, osanimais foram anestesiados 2 h após o último tratamento e as amostrassangüíneas foram coletadas. A área de superfície dos focos similares à en-dometriose foi medida. Os focos similares à endometriose foram removidospara a histologia.
O inibidor 1 induziu significativamente a regressão (64%) daslesões endometrióticas estabelecidas. O tratamento com antide (para com-paração) causou uma regressão de 94% (dados não mostrados). Estes re-sultados a partir dos modelos in vitro e in vivo sugerem uma atividade impor-tante da molécula diretamente sobre o tecido endometriótico. Uma outra di-ferença importante do modelo de ratos é que os tecidos miométricos e en-dometriais são cirurgicamente ressecados nos animais experimentais.
Considerados juntos, os resultados dos estudos in vitro e estesdois sistemas de modelo in vivo mostram que os inibidores das cinases, osquais alvejam a via da PI3K, são agentes eficazes para o tratamento de en-dometriose.
Lista de Referências
Bruner-Tran et al. (2002) Ann NY Acad Sci., 955:328-339Cantley, 2000, Science, 296,1655-1657
D1Antonio et al. (2000) J. Reprod Immunol. 48:81-98
Dawood, M.Y et al. (1993) Int. J. Gynaecol.Obstet. 40 (Suppl.), 29-42
Giudice et al. (2004) Lancet 364, 1789-99Kyama et al. (2003) Reprod Biol Endocrinol.1,123
Vanhaesebroeck et al., 2001, Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602
Waller et al. (1993) Fértil. Steril. 59, 511-515Zeitvogel et al. (2001) Am. J. Pathol. 159 1839-52EP 160.699
EP 211.894EP 322.438WO 04/17950WO 04/007491WO 05/011686

Claims (28)

1. Método de tratar e/ou prevenir a endometriose em uma pes-soa, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficazde um inibidor da PI3K.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o dito inibi-dor da PI3K é administrado em combinação com um supressor hormonal.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o ditosupressor hormonal é selecionado a partir do grupo que consiste em anta-gonista de GnRH, agonista de GnRH, inibidor da aromatase, modulador doreceptor de progesterona e um modulador do receptor de estrogênio.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-3, em que o dito inibidor da PI3K é administrado sozinho ou em combinaçãocom fármacos para o tratamento de infertilidade relacionada à endometriose.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-4, em que o dito inibidor da PI3K é um composto de acordo com a Fórmulad):bem como os seus isômeros geométricos, as suas formas opticamenteativas, como os enantiômeros, os diastereoisômeros e as suas formas deracemato, e também os sais farmaceuticamente aceitáveis e os seusderivados farmaceuticamente ativos, em queA é um grupo heterocíclico de 5-8 elementos ou carbocíclico, emque o dito grupo carbocíclico pode estar fundido com arila, heteroarila, ciclo-alquila ou heterocicloalquila;X é S1Oou NH;Y1 e Y2 são, cada um independentemente, selecionados a partirdo grupo que consiste em S, O ou -NH;Z é S ou O; eR1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H1 CN1 car-bóxi, acila, Ci-C6-alcóxi, halogênio, hidróxi, acilóxi, CrC6-alquil carbóxi, CrC6-alquil acilóxi, CrC6-alquil alcóxi, alcoxicarbonila, CrC6-alquil alcoxicarbo-nila, aminocarbonila, Ci-C6-alquil aminocarbonila, acilamino, CrC6-alquil aci-lamino, ureído, CrC6-alquil ureído, amino, CrC6-alquil amino, amônio, sul-fonilóxi, CrC6-alquil sulfonilóxi, sulfonila, CrC6-alquil sulfonila, sulfinila, CrC6-alquil sulfinila, sulfanila, CrC6-alquil sulfanila, sulfonilamino, CrC6-alquilsulfonilamino e carbamato;R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio,acila, amino, CrC6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, CrC6-alquil car-bóxi, Ci-C6-alquil acila, C1-C6-Blquil alcoxicarbonila, CrCe-alqui! aminocar-bonila, CrC6-alquil acilóxi, Ci-C6-alquil acilamino, Ci-C6-alquil ureído, CrC6-alquil amino, Ci-C6-alquil alcóxi, Ci-C6-alquil sulfanila, Ci-C6-alquil sulfinila,CrC6-alquil sulfonila, CrC6-alquil sulfonilaminoarila, arila, C3-Ce-cicloalquilaou heterocicloalquila, CrC6-alquil arila, C2-C6-alquenil-arila, C2-C6-alquinilarila, carbóxi, ciano, hidróxi, CrC6-alcóxi, nitro, acilamino, ureído, carbamatode Ci-C6-alquila, sulfonilamino, sulfanila e sulfonila; eη é O, 1 ou 2.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, em que Y1 e Y2 sãoambos O.
7. Método de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que η é 1ou 2; e R1 e R2 são ambos H.
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a-7, em que X é S; Y1 e Y2 são ambos O; R1 e R2 são como acima definidos eη é 0.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-4, em que o dito inibidor da PI3K é um composto de acordo com a Fórmula(I'):bem como os seus isômeros geométricos, as suas formas opticamenteativas, como os enantiômeros, os diastereoisômeros e as suas formas deracemato, e também os sais farmaceuticamente aceitáveis e os seusderivados farmaceuticamente ativos, em que R1, Y1 são como acima defini-dos, e W é selecionado a partir de O, S, -NR3, em que R3 é H ou um grupoC1-C6-alquila não-substituída ou substituída.
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-4, em que o dito inibidor da PI3K é um composto de acordo com a Fórmula (II): <formula>formula see original document page 44</formula> bem como os seus isômeros geométricos, as suas formas opticamenteativas, como os enantiômeros, os diastereoisômeros e as suas formas deracemato, e também os sais farmaceuticamente aceitáveis e os seusderivados farmaceuticamente ativos, em queA é selecionado a partir do grupo que consiste em dioxol, dioxi-na, diidrofurano, (diidro) furanila, (diidro)oxazinila, piridinila, isooxazolila, o-xazolila, (diidro)naptalenila, pirimidinila, triazolila, imidazolila, pirazinila, tiazo-lidinila, tiadiazolila e oxadiazolila;R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio,acila, amino, CrC6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, Ci-C6-alquil car-bóxi, Ci-C6-alquil acila, CrC6-alquil alcoxicarbonila, CrC6-alquil aminocar-bonila, Ci-C6-alquil acilóxi, CrC6-alquil acilamino, CrC6-alquil ureído, car-bamato de CrC6-alquila, CrC6-alquil amino, CrC6-alquil alcóxi, CrC6-alquilsulfanila, CrC6-alquil sulfinila, Ci-C6-alquil sulfonila, CrC6-alquil sulfonilami-noarila, arila, C3-C8-cicloalquila ou heterocicloalquila, CrC6-alquil arila, C2-Ce-alquenil-arila, C2-C6-alquinil arila, carbóxi, ciano, hidróxi, Ci-C6-alcóxi,nitro, acilamino, ureído, sulfonilamino, sulfanila e sulfonila.
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-4, em que o dito inibidor da PI3K é um composto de acordo com a Fórmula(II1):bem como os seus isômeros geométricos, as suas formas opticamenteativas, como os enantiômeros, os diastereoisômeros e as suas formas deracemato, e também os sais farmaceuticamente aceitáveis e os seusderivados farmaceuticamente ativos, em que:Z, Y11 R11 R2 são como acima definidos, η é 0 ou 1.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que Y1 é O.
13. Método de acordo com a reivindicação 11 ou 12, em que R1é selecionado no grupo que consiste em Ci-C6-alquila, Ci-C6-alquil arila, ari-la, C3-C8-cicloalquila, heterocicloalquila, Ci-C6-alquil arila, C2-C6-alquenil ari-la e C2-C6-alquinil arila.
14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-4, em que o dito inibidor da PI3K é um composto de acordo com a Fórmula(III):bem como os seus isômeros geométricos, as suas formas opticamenteativas, como os enantiômeros, os diastereoisômeros e as suas formas deracemato, e também os sais farmaceuticamente aceitáveis e os seusderivados farmaceuticamente ativos, em queR1 e R2 são como acima definidos.
15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-4, em que o dito inibidor da PI3K é um composto de acordo com qualqueruma das Fórmulas (IV)1 (V) e (VI):<formula>formula see original document page 46</formula>
16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que o dito ini-bidor da PI3K é a 5-Quinoxalin-6-ilmetileno-tiazolidina-2,4-diona.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-4, em que o dito inibidor da PI3K é um composto de acordo com a Fórmula(VII):<formula>formula see original document page 46</formula>bem como os seus isômeros geométricos, as suas formas opticamenteativas, como os enantiômeros, os diastereoisômeros e as suas formas deracemato, e também os sais farmaceuticamente aceitáveis e os seusderivados farmaceuticamente ativos, em queA é um grupo heterocíclico de 5-8 elementos ou um grupo car-bocíclico, o qual pode estar fundido com uma arila, uma heteroarila, umacicloalquila ou uma heterocicloalquila;X é S1Oou-NR3;Y é S ou O;R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, CN, car-bóxi, acila, C1-C6-alcóxi, halogênio, hidróxi, acilóxi, C1-C6-alquil carbóxi, C1C6-alquil acilóxi, C1-C6-alquil alcóxi, alcoxicarbonila, C1-C6-alquil alcoxicarbo-nila, aminocarbonila, C1-C6-alquil aminocarbonila, acilamino, C1-C6-alquil aci-lamino, ureído, Ci-C6-alquil ureído, amino, CrC6-alquil amino, amônio, sul-fonilóxi, Ci-C6-alquil sulfonilóxi, sulfonila, Ci-C6-alquil sulfonila, sulfinila, CrC6-alquil sulfinila, sulfanila, Ci-C6-alquil sulfanila, sulfonilamino, CrC6-alquilsulfonilamino e carbamato;R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio,acila, amino, CrC6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, CrC6-alquil car-bóxi, CrC6-alquil acila, CrC6-alquil alcoxicarbonila, Ci-C6-alquil aminocar-bonila, CrC6-alquil acilóxi, Ci-C6-alquil acilamino, CrC6-alquil ureído, car-bamato de CrCe-alquila, CrC6-alquil amino, Ci-C6-alquil alcóxi, Ci-C6-alquilsulfanila, CrC6-alquil sulfinila, CrC6-alquil sulfonila, Ci-C6-alquil sulfonilami-noariía, ariía, heteroarila, C3-C8-cicloalquila ou heterocicloalquila, Ci-C6-alquilarila, CrC6-alquil heteroarila, C2-C6-alquenil-arila ou -heteroarila, C2-C6-alquinil arila ou -heteroarila, carbóxi, ciano, hidróxi, CrC6-alcóxi, nitro, acila-mino, ureído, sulfonilamino, sulfanila e sulfonila;G é selecionado a partir do grupo que consiste em CrC6-alcóxi,C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, Ci-C6-alquil arila, ciano e umaporção de sulfonila; eR3 é H ou Ci-C6-alquila.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, em que A é sele-cionado a partir do grupo que consiste em 2H-(benzo-1,3-dioxolanila), 2H,3-H-benzo-1,4-dioxanila, 2,3-diidrobenzofuranila, antraquinonila, 2,2-difluor-benzo-1,3-dioxolenila, 1,3-diidrobenzofuranila, benzofuranila, 4-metil-2H-benzo-1,4-oxazin-3-onila, piridinila, pirazinila, 4-metil-2H e 3H-benzo-1,4-oxazinila.
19. Método de acordo com a reivindicação 17 ou 18, em que A éuma dioxolenila ou uma porção de piridinila.
20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 17a 19, em que R1 e/ou R2 são H.
21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 17a 20, em que G é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci-C6-alcóxi, ciano ou uma porção de sulfonila.
22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 17a 21, em que G é uma porção de sulfonila da fórmula -SO2-R4, pelo que R4 éselecionado a partir do grupo que consiste em H, CrC6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, CrC6-alquil carbóxi, Ci-C6-alquil acila, Ci-C6-alquilalcoxicarbonila, Ci-C6-alquil aminocarbonila, CrC6-alquil acilóxi, CrC6-alquilacilamino, CrC6-alquil ureído, carbamato de CrC6-alquila, CrC6-alquil ami-no, Ci-C6-alquil alcóxi, CrC6-alquil sulfanila, CrC6-alquil sulfinila, CrC6-alquil sulfonila, CrC6-alquil sulfonilaminoarila, arila, heteroarila, C3-Ce-cicloalquila ou heterocicloalquila, CrC6-alquil arila, Ci-C6-alquil heteroarila,C2-C6-alquenil-arila ou -heteroarila, C2-C6-alquinil arila ou -heteroarila, carbó-xi, hidróxi, Ci-C6-alcóxi, acilamino e sulfonilamino.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, em que R4 é sele-cionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila e CrC6 alquila.
24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 17a 23, em que X é S; Y é O; R1 e R2 são H e A é uma porção de dioxolenilaou piridinila.
25. Composição farmacêutica compreendendo um inibidor daPI3K, um supressor hormonal e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25,em que o dito supressor hormonal é selecionado a partir do grupo que con-siste em antagonista de GnRH, agonista de GnRH, inibidor da aromatase,modulador do receptor de progesterona e um modulador do receptor de es-trogênio.
27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25ou 26, em que o dito inibidor da PI3K é um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 5 a 24.
28. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 25 a 27, em que o dito inibidor da PI3K é a 5-Quinoxalin-6-ilmetileno-tiazolidina-2,4-diona.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101229647B1 (ko) * 2004-09-03 2013-02-05 메르크 세로노 에스.에이. 피리딘 메틸렌 아조리디논 및 포스포이노시타이드 저해제의용도
WO2009026345A1 (en) * 2007-08-20 2009-02-26 Targegen Inc. Thiazolidinone compounds, and methods of making and using same
ES2587738T3 (es) 2007-12-21 2016-10-26 Ucb Biopharma Sprl Derivados de quinoxalina y quinolina como inhibidores de quinasa
CN102348798A (zh) 2009-01-16 2012-02-08 麻省理工学院 孤独症谱系障碍的诊断和治疗
US20100316639A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Genentech, Inc. Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy
MX2013002046A (es) 2010-08-20 2013-04-03 Novartis Ag Anticuerpos para el receptor del factor de crecimiento epidermico 3 (her3).
ES2758433T3 (es) 2011-12-05 2020-05-05 Novartis Ag Anticuerpos contra el receptor 3 del factor de crecimiento epidérmico (HER3)
EP3268005A1 (en) * 2015-03-09 2018-01-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines
US11179365B2 (en) 2017-11-16 2021-11-23 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising LSZ102 and ribociclib
CN111386113A (zh) 2017-12-01 2020-07-07 诺华股份有限公司 包含lsz102和阿培利司的药物组合

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7799766B2 (en) * 1998-04-08 2010-09-21 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Composition for treating hormonally-dependent cancers
US20040087613A1 (en) * 2002-01-29 2004-05-06 Molmenti Ernesto P. Prevention of adhesions with rapamycin
RS115904A (en) * 2002-07-10 2006-12-15 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Azolidinone-vinyl fused benzene derivatives
EP1531813A1 (en) * 2002-07-10 2005-05-25 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Use of compounds for increasing spermatozoa motility
JP2006516117A (ja) * 2002-11-21 2006-06-22 ジェネンテック・インコーポレーテッド 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた非悪性疾病または疾患の治療
AU2003303231A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Warner-Lambert Company Llc Benzoxazines and derivatives thereof as inhibitors of pi3ks
CA2531140C (en) * 2003-07-28 2013-06-18 Applied Research Systems Ars Holding N.V. 2-imino-4-(thio) oxo-5-polycyclovinylazolines for use as pi3 kinase inhibitors
CA2566436C (en) * 2004-05-13 2011-05-10 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
MX2007001155A (es) * 2004-07-29 2007-08-14 Creabilis Therapeutics Spa Uso de inhibidores de k-252a y de quinasa para la prevencion o el tratamiento de patologias asociadas con hmgb1.

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