BRPI0612594A2 - composições farmacêuticas de liberação modificada e processo de pereparação das mesmas - Google Patents

Abstract

COMPOSIçõES FARMACêUTICAS DE LIBERAçãO MODIFICADA E PROCESSO DE PREPARAçãO DAS MESMAS. A presente invenção proporciona nova composição farmacêutica de liberação modificada que compreende pelo menos um agente ativo ou agentes ativos; um sistema polimérico em uma quantidade menor que cerca de 80% p/p da composição que compreende pelo menos dois polímeros intumescíveis independents de pH, em que pelo menos um é hidrófilo; opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Processo para preparação dessas composições e métodos de uso das mesmas são também proporcionados. As composições são formuladas sob formas de dosagens adequadas que proporcionam concentrações terapêuticas de agente ativo por períodos de tempo prolongados.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA E PROCESSODE PREPARAÇÃO DAS MESMAS".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a nova composição farmacêuticade liberação modificada que compreende pelo menos um ou mais agentesativos ou seus sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivadosfarmaceuticamente aceitáveis; um sistema polimérico em uma quantidademenor que cerca de 80% p/p da composição que compreende pelo menosdois polímeros intumescíveis independentes de pH, em que pelo menos umé hidrófilo; opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis;em que a composição proporciona concentrações terapêuticas de agente(s)ativo(s) por períodos de tempo prolongados. A presente invenção tambémdescreve processo para preparação dessas composições e método de usodessas composições. A composição de liberação controlada é útil em pro-porcionar níveis terapeuticamente eficazes do(s) agente(s) ativo(s) por perí-odos de tempo prolongados.

Antecedente da Invenção

Os níveis de fármaco podem ser mantidos acima do menor nívelda concentração plasmática terapêutica por períodos de tempo mais longosmediante administração de doses maiores de formas de dosagem conven-cionalmente formuladas, mas essa abordagem poderia produzir efeitos tóxi-cos devido a alta concentração plasmática do fármaco. Alternativamente,uma outra abordagem é administrar um fármaco em certos intervalos detempo, resultando em níveis oscilantes de fármaco, o chamado efeito picos evales. Essa abordagem é geralmente associada a problemas potenciais gra-ves, tais como um grande efeito de pico (efeito tóxico) e de vale (nível não-ativo de fármaco), e uma falta de complacência pelo paciente que leva a ine-ficiência ou falha na terapia com o fármaco. Para superar tais problemas,composições de liberação modificada podem ser formuladas com o objetivode liberar o fármaco de uma maneira sustentada ou controlada por um perí-odo de tempo prolongado.Vários fármacos coletivamente conhecidos como estatinas sãosabidos reduzir níveis séricos de colesterol LDL. Tem sido mostrado que al-tos níveis de colesterol LDL são um importante fator de risco no desenvolvi-mento de arteriosclerose e doença cardíaca isquêmica. Tem sido verificadoque estatinas baixam níveis séricos de colesterol LDL de uma maneira de-pendente de dose. Adicionalmente, esses fármacos baixam níveis séricos detriglicerídeos, o que é um outro fator de risco para doença cardíaca. Estati-nas baixam níveis séricos de colesterol LDL por inibição competitiva de 3-hidroxil-3-metilglutaril-coenzima A reductase (HMG CoA reductase), umaenzima envolvida na biossíntese de colesterol. Ao ligar-se firmemente aosítio ativo da enzima, estatinas bloqueiam a redução de HMG CoA1 uma eta-pa necessária na biossíntese de colesterol. Essa inibição de biossíntese decolesterol por uma estatina resulta em uma diminuição na produção e secre-ção de colesterol LDL. Adicionalmente, uma indução de receptores de LDL,especialmente no fígado, leva à remoção de LDLs do soro. Assim, reduzindoa produção de colesterol LDL e levando colesterol LDL a ser removido dosoro, estatinas reduzem eficazmente níveis séricos globais de colesterol L-DL.

Atorvastatina e Simvastatina são agentes de baixamento de co-lesterol. Atorvastatina é um inibidor competitivo seletivo de HMG-CoA reduc-tase, a enzima limitadora de velocidade que converte 3-hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A em mevalonato, um precursor de esteróis, incluindocolesterol. Simvastatina é um derivado pró-fármaco de lovastatina. Após ab-sorção, ele sofre rápida hidrólise enzimática do anel Iactona para formar ometabólito principal, simvastatina-p-hidroxiácido. Esse metabólito atua comoum potente inibidor competitivo reversível de HMG CoA reductase que cata-lisa a conversão de glutarato de hidroximetila em mevalonato. Essa conver-são é uma etapa inicial e limitadora de velocidade na biossíntese de coleste-rol. Simvastatina inibe a produção de colesterol através do fígado e baixacolesterol sangüíneo total, bem como níveis sangüíneos de colesterol LDL.Tacrolimus é um imunossupressor de macrolídeo produzido por Streptomy-ces tsukubaensis. Ele inibe ativação de linfócitos T, embora o mecanismoexato de ação não seja conhecido. Quetiapina é um agente psicotrópico quepertence à classe química de derivados de dibenzotiazepina. É um antago-nista em receptores múltiplos de neurotransmissores no cérebro: serotonina5HT1A e 5HT2, dopamina D1 e D2, histamina Hi e receptores adrenérgicos otie CC2. Oxcarbazepina é um fármaco antiepiléptico, que exerce a atividadefarmacológica essencialmente por meio do metabólito 10-monidróxi (MHD)de oxcarbazepina. Levetiracetam é um fármaco antiepiléptico indicado comoterapia adjuntiva no tratamento de ataques iniciais parciais em adultos e cri-anças de 4 anos de idade e mais velhas com epilepsia. Tolterodine é umantagonista competitivo de receptores muscarínicos e é indicado para o tra-tamento de bexiga superativa com sintomas de incontinência, urgência efreqüência urinárias intensas. Famciclovir é um pró-fármaco oralmente ad-ministrado do agente antiviral penciclovir. Ele sofre rápida biotransformaçãono composto antiviral ativo penciclovir, que tem atividade inibidora contravírus tipos 1 (HSV-1) e 2 (HSV-2) da herpes simples e vírus da varicela zós-ter virus (VZV).

No passado, foram feitas diversas tentativas de desenvolverformulações de liberação modificada/liberação controlada compreendendovários fármacos. Tais composições de liberação modificada/controlada pro-porcionam melhor complacência ao paciente em comparação com composi-ções convencionais, uma vez que elas precisam ser administradas geral-mente uma vez ao dia em comparação com forma de dosagem b.i.d. out.i.d..

A Patente Estados Unidos N9 4.444.784 descreve um agenteanti-hipercolesterolêmico, que é conhecido como simvastatina, que um inibi-dor eficaz de HMG-CoA reductase. Simvastatina é comercialmente vendidanos Estados Unidos e alhures sob o nome comercial ZOCOR® de Merck &Company, Inc. A Patente Estados Unidos Nq 5.916.595 descreve uma formu-lação de liberação controlada que compreende um núcleo de comprimidosubmetido a compressão que contém um éster alquílico de um composto denaftaleno substituído por hidróxi, um polímero intumescível em água farma-ceuticamente aceitável e um agente osmótico; e uma camada de revesti-mento externo que cobre completamente o núcleo osmótico e compreendeum agente de revestimento sensível a pH, um agente formador de canais eum polímero celulósico insolúvel em água usado sob uma razão ponderai de0,1:1 a 0,75:1 e sob um peso de revestimento combinado de 0,5-5% em peso.

A Patente Estados Unidos N9 5.007.790, Patente Estados Uni-dos Ne 5.582.837 e Patente Estados Unidos N5 5.972.389 descrevem formasde dosagem de liberação sustentada para administração oral, elaboradaspara liberar um agente farmacologicamente ativo no estômago e trato gas-trointestinal por um período de tempo prolongado. As formas de dosagemdescritas nas patentes acima mencionadas são compreendidas de partículasde um polímero hidrófilo intumescível em água com o fármaco disperso nele.As partículas poliméricas em que o fármaco se dispersa absorvem água,levando as partículas a intumescerem, o que por sua vez promove sua re-tenção no estômago e também permite que o fármaco contido nas partículasse dissolva e em seguida se difunda das partículas. As partículas poliméri-cas também liberam fármaco devido a erosão ou degradação física.

As publicações PCT n25 W003035041 e W003035029 essenci-almente descrevem uma forma de dosagem oral de liberação controlada pa-ra a administração sustentada contínua de um agente farmacologicamenteativo, em que a composição compreende uma matriz de um polímero hidrófi-lo biocompatível erodível com um agente ativo incorporado nele, em que opolímero é um polímero que tanto intumesce na presença de água quantoerode gradualmente durante um período de tempo de horas, com intumes-cimento e erosão começando após contato com fluido gástrico.

A publicação PCT que contém nQ W0200421972 descreve umaformulação que compreende um núcleo que compreende pelo menos umaestatina pobremente solúvel em água e pelo menos um agente de superfícieativa; e um revestimento controlado por membrana polimérica que compre-ende menos de 50% em peso de pelo menos um polímero solúvel em águaou permeável a água e maior que 50% em peso de pelo menos um polímeroinsolúvel em água ou impermeável a água e métodos de uso de tais compo-sições no tratamento, prevenção e/ou controle de uma ou mais doenças car-diovasculares.

Uma outra publicação PCT que contém o nQ W02004002445proporciona um novo sistema de liberação gastrorretentor para liberaçãocontrolada de agente ativo no estômago ou parte superior do trato gastroin-testinal, em forma de dosagem bicamada em que uma camada (Camada A)é responsável por retenção da forma de dosagem no estômago ou parte su-perior do trato gastrointestinal (controle espacial) por período prolongado e écomposta de excipientes farmacêuticos com baixa densidade aparente, taiscomo derivados celulósicos naturais, semi-sintéticos ou sintéticos, etilcelulo-se, em particular oxido de polietileno, ácidos graxos, óleos hidrogenados,ceras, gomalaca e similares, seja isoladamente ou em combinação, e junta-mente com outros excipientes farmacêuticos opcionais. A segunda camada(Camada B) é responsável por liberação prolongada ou controlada de fár-maco (controle temporal) e compreende polímeros matriciais de liberaçãocontrolada tais como derivados celulósicos sitéticos ou semi-sintéticos comohidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose e similares, e/ou polímeros naturais ougomas tais como goma xantana, gelatina, derivados de ácido acrílico, aceta-to de polivinila e similares, juntamente com outros excipientes farmacêuticosopcionais.

Diversas tentativas de proporcionar formas de dosagem paraliberação de agentes ativos que permaneçam no estômago por períodos detempo prolongados foram descritas anteriormente. Entretanto, existe aindauma necessidade de desenvolver composições de formas de dosagem deliberação modificada que podem proporcionar liberação sustentada de agen-te ativo, que são mais fáceis de produzir e envolvem um baixo custo de for-mulação. A presente invenção proporciona essas novas composições deliberação modificada.

Sumário da Invenção

É um objetivo da presente invenção proporcionar nova composi-ção farmacêutica de liberação modificada que compreende pelo menos umou mais agentes ativos ou seus sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidra-tos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis; um sistema polimérico emuma quantidade menor que cerca de 80% p/p da composição, compreen-dendo pelo menos dois polímeros intumescíveis independentes de pH emque pelo menos um é hidrófilo; opcionalmente outros excipientes farmaceuti-camente aceitáveis; em que a composição proporciona concentrações tera-pêuticas de agente(s) ativo(s) por períodos de tempo prolongados.

É um objetivo da presente invenção proporcionar nova composi-ção farmacêutica de liberação modificada que compreende pelo menos umou mais agentes ativos ou seus sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidra-tos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis; um sistema polimérico emuma quantidade menor que cerca de 80% p/p da composição, compreen-dendo pelo menos dois polímeros intumescíveis independentes de pH emuma razão de 1:20 a 20:1, em que pelo menos um é hidrófilo; opcionalmenteoutros excipientes farmaceuticamente aceitáveis; em que a composição pro-porciona concentrações terapêuticas de agente(s) ativo(s) por períodos detempo prolongados.

É um objetivo da presente invenção proporcionar nova composi-ção farmacêutica de liberação modificada que compreende pelo menos umou mais agentes ativos ou seus sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidra-tos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis; pelo menos um ou mais di-luentes em uma quantidade maior que 5% p/p da composição; um sistemapolimérico em uma quantidade menor que cerca de 80% p/p da composição,compreendendo pelo menos dois polímeros intumescíveis independentes depH em uma razão de 1:20 a 20:1, em que pelo menos um é hidrófilo; opcio-nalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis; em que a com-posição proporciona concentrações terapêuticas de agente(s) ativo(s) porperíodos de tempo prolongados.

É um objetivo da presente invenção proporcionar nova composi-ção farmacêutica de liberação modificada que compreende pelo menos umou mais agentes ativos ou seus sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidra-tos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis; um sistema polimérico emuma quantidade menor que cerca de 80% p/p da composição, compreen-dendo pelo menos dois polímeros intumescíveis independentes de pH emuma razão de 1:20 a 20:1, em que pelo menos um é hidrófilo, e, adicional-mente, pelo menos um polímero hidrófilo de controle de liberação dependen-te de pH; opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis;em que a composição proporciona concentrações terapêuticas de agente(s)ativo(s) por períodos de tempo prolongados.

É um objetivo da presente invenção proporcionar nova composi-ção farmacêutica de liberação modificada que compreende pelo menos umou mais agentes ativos ou seus sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidra-tos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis; pelo menos um ou mais di-Iuentes em uma quantidade maior que 5% p/p da composição; um sistemapolimérico em uma quantidade menor que cerca de 80% p/p da composição,compreendendo pelo menos dois polímeros intumescíveis independentes depH em uma razão de 1:20 a 20:1, em que pelo menos um é hidrófilo; pelomenos um ou mais lubrificantes em uma quantidade menor que 6% p/p dacomposição; e opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitá-veis; em que a composição proporciona concentrações terapêuticas de a-gente(s) ativo(s) por períodos de tempo prolongados.

É também de um objetivo da presente invenção proporcionarnova composição farmacêutica de liberação modificada que compreendepelo menos um ou mais agentes ativos selecionados de um grupo que com-preende inibidor de HMG CoA reductase tais como estatinas e similares, ouseus sais, hidratos, polimorfos, ésteres e derivados farmaceuticamente acei-táveis.

É também de um objetivo da presente invenção proporcionarnova composição farmacêutica de liberação modificada que compreendepelo menos um ou mais agentes ativos selecionados de um grupo que com-preende tacrolimus, oxcarbazepina, Ievetiracetam, quetiapina, tolterodine,famciclovir e similares, ou seus sais, hidratos, polimorfos, ésteres e deriva-dos farmaceuticamente aceitáveis.

É também de um objetivo da presente invenção proporcionarnova composição farmacêutica de liberação modificada que compreendepelo menos um ou mais agentes ativos selecionados de um grupo que com-preende pelo menos um inibidor de HMG CoA reductase, preferencialmenteuma estatina, mais preferencialmente atorvastatina ou simvastatina, ou seussais, hidratos, polimorfos, ésteres e derivados farmaceuticamente aceitáveiscomo agente(s) ativo(s); um sistema polimérico em uma quantidade menorque cerca de 80% p/p da composição, compreendendo pelo menos dois po-límeros intumescíveis independentes de pH, preferencialmente em uma ra-zão de 1:20 a 20:1, em que pelo menos um é hidrófilo; e opcionalmente ou-tros excipientes farmaceuticamente aceitáveis; em que a composição pro-porciona concentrações terapêuticas de agente(s) ativo(s) por períodos detempo prolongados.

É de um outro objetivo da presente invenção proporcionar pro-cesso para a preparação dessa nova composição, processo este que com-preende as seguintes etapas:

i) misturar o(s) agente(s) ativo(s) e componentes do sistema polimérico,

ii) opcionalmente adicionar um ou mais outros excipientes farmaceutica-mente aceitáveis, e

iii) formular a mistura em uma forma de dosagem adequada.

É ainda de um outro objetivo da presente invenção proporcionarum método de uso dessa composição, método este que compreende admi-nistrar a um paciente com necessidade desse tratamento uma quantidadeeficaz da composição.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção proporciona nova composição farmacêuticade liberação modificada que compreende pelo menos um ou mais agentesativos ou seus sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivadosfarmaceuticamente aceitáveis; um sistema polimérico em uma quantidademenor que cerca de 80% p/p da composição, compreendendo pelo menosdois polímeros intumescíveis independentes de pH em que pelo menos um éhidrófilo; opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis;em que a composição proporciona concentrações terapêuticas de agente(s)ativo(s) por períodos de tempo prolongados. Em uma modalidade, preferen-cialmente os dois polímeros intumescíveis independentes de pH estão pre-sentes em uma razão de 1:20 a 20:1. Em uma outra modalidade, o sistemapolimérico está preferencialmente presente em uma quantidade menor quecerca de 70% p/p da composição.

Em uma modalidade, as composições adicionalmente compre-endem pelo menos um ou mais diluentes em uma quantidade maior que cer-ca de 2,5% p/p da composição e/ou pelo menos um ou mais lubrificantes emuma quantidade menor que cerca de 8% p/p da composição.

Em uma modalidade, a presente invenção proporciona novacomposição farmacêutica de liberação modificada que compreende pelomenos um ou mais agentes ativos ou seus sais, ésteres, pró-fármacos, sol-vatos, hidratos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis; um sistema po-limérico em uma quantidade menor que cerca de 80% p/p da composição,compreendendo pelo menos dois polímeros intumescíveis independentes depH em que pelo menos um é hidrófilo, e, adicionalmente, pelo menos umpolímero hidrófilo de controle de liberação dependente de pH; opcionalmenteoutros excipientes farmaceuticamente aceitáveis; em que a composição pro-porciona concentrações terapêuticas de agente(s) ativo(s) por períodos detempo prolongados.

O agente ativo da presente invenção poderá ser selecionado de,mas sem se limitar aos mesmos, um grupo que compreende agentes ativostais como anti-hipertensivos; imunossupressores; antiinflamàtórios; diuréti-cos; antiepilépticos; antifúngicos; fármacos de baixamento de colesterol;hormônios; hipoglicêmicos; fármacos antivirais; descongestionantes nasais;antimicrobianos; anti-artríticos; analgésicos; fármacos anticâncer; antiparasí-ticos; proteínas; peptídeos; estimulantes do SNC; depressores do SNC; ini-bidores de 5HT; inibidores de HMG CoA reductase; anti-esquizofrênicos;fármacos anti-alzheimer; anti-psoriáticos; esteróides; oligonucleotídeos; fár-macos anti-úlcera; inibidores de bomba de prótons; anti-asmáticos; imuno-moduladores; trombolíticos e vitaminas, ou seus sais, hidratos, polimorfos,ésteres e derivados farmaceuticamente aceitáveis; ou misturas dos mesmos.Em uma modalidade, o(s) agente(s) ativo(s) da presente invenção é(são)selecionado(s) de, mas sem se limitar aos mesmos, um grupo que compre-ende tacrolimus, oxcarbazepina, Ievetiracetam, quetiapina, tolterodine, fam-ciclovir e similares, ou seus sais, hidratos, polimorfos, ésteres e derivadosfarmaceuticamente aceitáveis.

Em uma modalidade preferida, o(s) agente(s) ativo(s) da presen-te invenção é um inibidor de HMG CoA reductase, preferencialmente umaestatina ou seus sais, hidratos, polimorfos, ésteres e derivados farmaceuti-camente aceitáveis. A estatina é selecionada de, mas sem se limitar aomesmo, um grupo que compreende simvastatina, atorvastatina, pravastatina,lovastatina, cerivastatina, rosuvastatina e fluvastatina, ou sais, hidratos, po-limorfos, ésteres e derivados farmaceuticamente aceitáveis, usados isola-damente ou em combinação. Em uma outra modalidade preferida o agenteativo da presente invenção é um imunomodulador tais como tacrolimus ousais, hidratos, polimorfos, ésteres e derivados farmaceuticamente aceitáveis.

A composição é formulada em uma forma de dosagem adequa-da e proporciona concentrações terapêuticas de agente(s) ativo(s) por perí-odos de tempo prolongados. As novas composições da presente invençãoliberam o agente ativo por um período de cerca de 10-24 horas, preferenci-almente de cerca de 15-24 horas. Em uma modalidade, a composição pro-porciona um tempo de retardo inicial para a liberação do(s) agente(s) ativo(s)da forma de dosagem, seja no estudo de dissolução in vitro ou in vivo apósadministração ao corpo, ou proporciona um tempo de retardo para absorçãodo(s) agente(s) ativo(s) in vivo. Em uma modalidade, a composição propor-ciona um tempo de retardo inicial a partir do qual somente cerca de 5-15%de agente(s) ativo(s) ou menos são liberados, seguidos de uma liberaçãosustentada de agente(s) ativo(s), particularmente no caso de agentes ativospobremente solúveis. A liberação é controlada por erosão tal que o agenteativo Iixivie no ambiente circundante logo que a mistura polimérica que con-tém o(s) agente(s) ativo(s) eroda da formulação de maneira controlada. Osistema polimérico usado na presente invenção é único e atua para produziro perfil de liberação desejado do agente ativo. Em uma modalidade, a com-posição é uma preparação de liberação modificada com mais de dois poli-meros de controle com taxas diferentes que atuam sinergicamente ou emque um polímero potencializa a atividade do outro quando incorporado jun-tamente; portanto, exige-se menos quantidade de polímero em comparaçãocom quando incorporado isoladamente ou sem qualquer um polímero. Tam-bém, o tempo de retardo no perfil de liberação do agente ativo pode ser obti-do com o sistema polimérico da presente invenção sem qualquer necessida-de de um revestimento funcional ou qualquer outro mecanismo tal comopressão osmótica, etc. Além disso, a técnica de compressão direta ou técni-ca de granulação por compactação preferencialmente usada para formularas composições da presente invenção são simples e, assim, envolvem baixocusto de processamento. Em uma modalidade, as composições da presenteinvenção são preferencialmente úteis para agentes ativos para os quais oestômago e/ou a parte superior do trato gastrointestinal são os locais prefe-ridos de absorção. Em uma outra modalidade, as composições da presenteinvenção são formuladas como formas de dosagem gastrorretentoras, emque a forma de dosagem é retida para uma duração prolongada no tratogastrointestinal, proporcionando desse modo uma liberação sustentada oucontrolada do(s) agente(s) ativo(s).

Em uma modalidade da presente invenção em que uma estatinaé usada como agente ativo, as composições preferencialmente liberam oagente ativo após um tempo de retardo de pelo menos cerca de 0,5 hora,preferencialmente após um tempo de retardo de cerca de 1 hora, mais prefe-rencialmente após um tempo de retardo de 2-3 horas. Em uma modalidadeadicional, tais composições que compreendem estatina como agente ativosão preferencialmente administradas durante a hora de dormir e mais prefe-rencialmente uma vez ao dia. Acredita-se que o corpo humano sintetize altasquantidades de colesterol durante as horas de sono e assim é desejávelproporcionar níveis terapêuticos dos inibidores de HMG CoA reductase du-rante esse tempo. Portanto, em uma modalidade, as composições da pre-sente invenção que compreendem estatina como agente ativo são elabora-das de modo que durante o tempo inicial de retardo, isto é, durante o diamenor quantidade de agente ativo seja liberada e subseqüentemente umaquantidade sustentada de fármaco seja liberada durante as horas de sono afim de proporcionar o aumento de efeito terapêutico desejável do agente ati-vo. Em uma modalidade adicional, as composições da presente invençãoque compreendem estatina como agente ativo são particularmente eficazesem inibir a biossíntese de colesterol no fígado mediante inibição da HMGCoA reductase, uma vez que essas composições são formuladas de tal ma-neira a transferir a quantidade máxima do agente ativo aos tecidos do fígadoe quantidade mínima aos tecidos periféricos, de modo a minimizar quaisquerefeitos adversos associados à presença de uma quantidade maior do agenteativo nestes últimos.

Em uma modalidade da presente invenção, o diluente é selecio-nado de, mas sem se limitar aos mesmos, um grupo que compreende Iacto-se, celulose, celulose microcristalina, manitol, fosfato dicálcico, amido pré-gelatinizado e similares, usados isoladamente ou em combinação entre si.Preferencialmente, o(s) diluente(s) está(ão) presente(s) em uma quantidademaior que cerca de 2,5% p/p da composição, mais preferencialmente emuma quantidade maior que cerca de 20% p/p da composição, ainda maispreferencialmente em uma quantidade maior que cerca de 70% p/p da com-posição. Em uma outra modalidade, o(s) diluente(s) usado(s) nas composi-ções da presente invenção pode(m) também adicionalmente funcionar comoagentes formadores de canais, preferencialmente quando usado(s) em con-centrações mais baixas tal como em uma quantidade menor que cerca de50% p/p da composição.

A composição da presente invenção compreende um sistemapolimérico em uma quantidade menor que cerca de 80% p/p da composiçãoque compreende pelo menos dois polímeros intumescíveis independentesde pH, em que pelo menos um é hidrófilo. Opcionalmente, o sistema polimé-rico compreende adicionalmente pelo menos um polímero hidrófilo de con-trole de liberação dependente de pH.

Polímeros adequados para uso nas composições da presenteinvenção poderão ser polímeros lineares, ramificados, dendriméricos ou emestrela, e incluem polímeros hidrófilos sintéticos, bem como polímeros hidró-filos semi-sintéticos e de ocorrência natural. Os polímeros poderão ser ho-mopolímeros ou copolímeros; se copolímeros, copolímeros estatísticos, co-polímeros em bloco ou copolímeros enxertados. Polímeros hidrófilos sintéti-cos úteis nesta invenção incluem, mas sem se limitar aos mesmos, óxidosde polialquileno, particularmente copolímeros de poli(óxido de etileno) e po-li(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno); polímeros, copolímeros e ésteresde ácido acrílico e ácido metacrílico, preferencialmente formados de ácidoacrílico, ácido metacrílico, acrilato de metila, acrilato de etila, metacrilato demetila, metacrilato de etila e copolímeros destes; gomas de polissacarídeos;e similares isoladamente ou misturas.

Em uma modalidade adicional da presente invenção, o polímerointumescível independente de pH do sistema polimérico é particularmenteum óxido de polialquileno, preferencialmente poli(óxido de etileno), que é umpolímero linear de óxido de etileno não-substituído. Poli(óxido de etileno)spreferidos são aqueles disponíveis na família de marcas registradas Pol-yox®, por exemplo Polyox® 303, Polyox® Coag, Polyox® 301, Polyox®WSR N-60K, Polyox® WSR 1105 e Polyox® WSR N-80 (Union CarbideChemicals e Plastics Company, Inc. de Danbury, Conn., EUA) usados isola-damente ou em combinação entre si.

Em uma modalidade adicional, o polímero hidrófilo intumescívelindependente de pH usado no sistema polimérico da presente invenção éselecionado de, mas sem se limitar aos mesmos, um grupo que compreendegomas de polissacarídeo que são naturais e modificadas (semi-sintéticas) ousintéticas ou suas combinações, incluindo, mas sem se limitar as mesmas,goma xantana, veegum, ágar, goma guar, goma alfarroba, goma arábica,goma ocra, bentonita, arabinoglactina, pectina, tragacanto, escleroglucano,dextrano, amilose, amilopectina, dextrina e similares ou misturas dos mes-mos. Preferencialmente, goma xantana é usada na presente invenção.

Em uma modalidade ainda adicional, pelo menos um polímerohidrófilo de controle de liberação dependente de pH adicional usado na pre-sente invenção é selecionado de um grupo que compreende ácido algínicoou outros alginatos tais como derivados de ácido algínico, por exemplo HV-CR alginato de sódio (grade de liberação controlada de alta viscosidade dealginato de sódio) e alginato de propileno glicol, ou ácidos poliacrílicos reticu-lados, preferencialmente aqueles com uma viscosidade que varia de cercade 4.000 a cerca de 40.000 centipoises para uma solução aquosa a 1% a25°C. Exemplos incluem, mas sem se limitar aos mesmos, Carbopol® 971P,974P e 934P e 71G; grades de poliacrilato de sódio tais como Water LocA®A180, A220 e similares que são copolímeros amido/acrilatos/acrilamida. Emuma modalidade adicional da presente invenção, o sistema polimérico adi-cionalmente compreende beenato de glicerila tal como Compritol® 888.

Em uma modalidade ainda adicional, as composições da presen-te invenção adicionalmente compreendem um agente de solubilização. Sa-be-se que o desafio associado particularmente ao(s) agente(s) ativo(s) po-bremente solúveis em água é aumentar a solubilidade intrínseca, aperfeiço-ando desse modo a biodisponibilidade oral. Pelo menos um ou mais agentesde solubilização, e mais preferencialmente um surfatante, opcionalmentejuntamente com um ou mais outros solubilizantes é adicionalmente usado napresente invenção. Esses surfatantes, que são totalmente de natureza hidró-fila, especialmente surfatantes de copolímero óxdo de etileno-óxido de propi-leno (às vezes referidos como 'poloxâmeros') são preferidos. A classe desurfatantes comercializada sob a marca registrada Pluronic® e vendida sobos nomes comerciais Lutrol® e Monolani® são também úteis. Da classe desurfatantes Pluronic®, Pluronic® F68 é especialmente preferido. Outros a-gentes solubilizantes incluem o polialquileno glicol e seus derivados, por e-xemplo Gelucire® tal como Gelucire® 50/13 (Gattefosse), que é um ésterpalmitoestearato de polietileno glicol-32 glicerila (HLB 13); palmitoestearatede glicerila; éteres polioxietileno alquílicos tais como éter polioxietileno este-arílico, éter polioxietileno oleílico e éter polioxietileno cetílico que são dispo-níveis sob os nomes comerciais da série Brifà e Cetomacrogol®·, polivinilpir-rolidona (tais como PVP K30, PVPK90, Kollidor® VA 64 e similares); solven-tes polares tais como álcool, acetona, alquileno glicol, polialquileno glicol esimilares; usados isoladamente ou em combinação entre si. Em uma moda-lidade preferida, o solvente polar como descrito neste relatório é preferenci-almente um polialquileno glicol, incluindo, por exemplo, polietileno glicol(PEG) tais como aqueles que apresentam um peso molecular médio quevaria de cerca de 1.000 a cerca de 15.000, e mais preferencialmente de cer-ca de 1.500 a cerca de 12.000, por exemplo PEG 3350.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, o sistemapolimérico compreende oxido de polietileno e goma xantana como os doispolímeros intumescíveis independentes de pH e CarbopoI® 71G como umpolímero hidrófilo de controle de liberação dependente de pH. Em uma mo-dalidade, a razão dos dois polímeros intumescíveis independentes de pH dosistema polimérico da presente invenção é de 1:20 a 20:1, preferencialmentede 1:10 a 10:1, em peso da composição.

Na presente invenção, o lubrificante usado é selecionado de,mas sem se limitar aos mesmos, um grupo que compreende estearato demagnésio, estearato de cálcio, estearato de sódio, ácido esteárico, estearilfumarato de sódio, óleo de caroço de algodão hidrogenado (sterotex), talco eceras, incluindo, mas sem se limitar aos mesmos, cera de abelha, cera decarnaúba, álcool cetílico, estearato de glicerila, palmitato de glicerila, beena-to de glicerila, óleos vegetais hidrogenados, álcool estearílico e similares,usados isoladamente ou em combinação entre si.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis da presente inven-ção são selecionados de, mas sem se limitar aos mesmos, um grupo quecompreende diluentes, agentes de desintegração, ligantes, cargas, agentesde expansão, antiaderentes, antioxidantes, agentes de tamponamento, colo-rantes, agentes de aromatização, agentes de revestimento, plastificantes,solventes orgânicos, estabilizantes, conservantes, lubrificantes, agentes dedeslizamento, agentes quelantes e similares conhecidos no estado da técni-ca, usados isoladamente ou em combinação entre si.

Em uma outra modalidade, a forma de dosagem de liberaçãomodificada da presente invenção está na forma de liberação controlada,forma de liberação sustentada, forma de liberação em intervalos de tempo,forma de liberação pulsátil, forma de liberação prolongada ou forma de libe-ração retardada, ou em uma combinação de forma de liberação imediata eforma de liberação controlada. Em uma modalidade, as composições de libe-ração modificada podem ser formuladas com o objetivo de liberar o fármacode uma maneira sustentada ou controlada por um período de tempo prolon-gado ou liberar uma porção do fármaco imediatamente seguido de uma Iibe-ração sustentada ou controlada de fármaco. Será entendido que certos exci-pientes usados na presente composição podem servir a mais de um fim.

Em uma outra modalidade da presente invenção, proporciona-seum processo para a preparação dessas novas composições. Em uma moda-lidade, o processo de preparação compreende as seguintes etapas:

i) misturar o(s) agente(s) ativo(s) e componentes do sistema polimérico,

ii) opcionalmente adicionar um ou mais lubrificantes e/ou um ou mais ou-tros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e

iii) formular a mistura em uma forma de dosagem adequada.

Em uma outra modalidade da presente invenção, proporciona-seum processo para a preparação dessa nova composição, processo este quecompreende as seguintes etapas:

i) misturar o(s) agente(s) ativo(s) com agente(s) de solubilização, opcio-nalmente com diluente(s),

ii) derreter o material da etapa (i) para formar uma massa líquida seguidode resfriamento para obter uma massa semi-sólida,

iii) adicionar os componentes do sistema polimérico opcionalmente comdiluente(s) ao material da etapa (ii) seguido de mistura,

iv) adicionar um lubrificante ao material da etapa (iii) com mistura,

v) opcionalmente adicionar um ou mais outros excipientes farmaceutica-mente aceitáveis, e

vi) formular a mistura em uma forma de dosagem adequada.

Em uma modalidade, as composições da presente invenção sãopreferencialmente preparadas como formas de dosagem oral, mais prefe-rencialmente na forma de comprimidos submetidos a compressão, compri-midos moldados, comprimidos multicamada tais como comprimidos bicama-da, minicomprimidos, cápsulas, péletes, grânulos e produtos preparados porextrusão ou técnica de fusão de filme e similares. Os comprimidos poderãoser opcionalmente revestidos com um revestimento não-funcional para for-mar uma camada não-funcional. Os comprimidos/minicomprimidos poderãoser opcionalmente enchidos em cápsulas. Os comprimidos podem ser pre-parados por compressão direta, compressão seca ("slugging') ou por granu-lação. Em uma modalidade preferida da presente invenção, a composiçãooral é preparada por compressão direta ou granulação por compactação. Atécnica de granulação é aquosa ou não-aquosa. O solvente não-aquoso u-sado é selecionado de um grupo que compreende etanol, álcool isopropílicoou cloreto de metileno.

Em ainda uma outra modalidade, as novas composições farma-cêuticas de liberação controlada da presente invenção destina-se a reduziros efeitos adversos ou efeitos colaterais do(s) agente(s) ativo(s) mediantecontrole da concentração plasmática de pico (Cmáx.) tal que a concentraçãodo(s) agente(s) ativo(s) se situe substancialmente abaixo dos níveis tóxicosem qualquer ponto de tempo. Também, as concentrações em estado esta-cionário do(s) agènte(s) ativo(s) não exibem flutuações substanciais. A redu-zida incidência de efeitos colaterais pretende assim melhorar a complacên-cia do paciente à terapia.

Em uma modalidade ainda adicional da presente invenção, pro-porciona-se um método de uso dessas novas composições de liberação mo-dificada. O método de tratamento ou uso das composições da presente in-venção compreende administrar a um paciente com necessidade desse tra-tamento uma quantidade eficaz da composição. As composições da presen-te invenção são úteis para o tratamento de doenças ou distúrbios específicospara os quais o agente ativo específico usado na produção da composição éindicado como conhecido no estado da técnica. Por exemplo, as composi-ções que compreendem estatina como agente ativo são úteis para baixar osníveis de colesterol e para o tratamento de hiperlipidemia. Em uma modali-dade, a composição da presente invenção que compreende tacrolimus é útilparticularmente para a profilaxia de rejeição a órgão em pacientes que rece-beram transplantes alogenéticos de fígado ou rim, ou qualquer ou quaisqueroutros distúrbios indicados para imunomoduladores.Exemplos

Exemplo 1

S. N2 Ingrediente Quantidade (% p/p)

i) Simvastatina 15,53

ii) Lactose anidra 62,97

iii) Goma xantana 4,00

iv) Óxido de polietileno 12,00

v) Ácidos poliacrílicos reticulados (Carbopol® 71G) 4,00

vi) Estearato de magnésio 1,50

Procedimento:

1) Peneirar simvastatina e Iactose anidra em peneira N2 40.

2) Misturar o material da etapa (1) em misturador poligonal para obteruma mistura uniforme.

3) Peneirar goma xantana em peneira N9 60 e misturar com o material daetapa (2).

4) Lubrificar os grânulos da etapa (3) com estearato de magnésio passadoem peneira Ns 60.

5) Compactar os grânulos da etapa (4) e passar o compacto em peneiraN2 30.

6) Peneirar óxido de polietileno e Carbopol® 71G em peneira N9 30.

7) Misturar grânulos da etapa (6) com os grânulos da etapa (5) em ummisturador poligonal.

8) Lubrificar os grânulos da etapa (7) com estearato de magnésio passadoem peneira N2 60.

9) Comprimir o material da etapa (8) em comprimidos usando uma máqui-na de compressão de comprimidos.

Exemplo 2

S. Ns Ingrediente Quantidade (% p/p)

i) Tacrolimus 1>06

ii) PEG 32 Estearato de glicerila (Gelucire® 44/14) 5,00

iii) Laetose anidra 82,44

iv) Goma alfarroba 3,00<table>table see original document page 20</column></row><table>

Procedimento:

1) Derreter a quantidade especificada de PEG 32 estearato de glicerila acerca de 60°C.

2) Peneirar tacrolimus em peneira Ne 60 e adicionar o material da etapa (1).

3) Permitir que o tacrolimus dissolva-se em PEG 32 estearato de gliceriladerretido.

4) Peneirar quantidade parcial (cerca de 60%) de Iactose anidra em penei-ra Nq 40 e misturar com o material da etapa (3).

5) Misturar o material da etapa (4) e resfriar para obter uma mistura sólidauniforme que escoa livremente.

6) Dividir a mistura da etapa (5) em duas partes sob razão de 1:3 e adi-cionar Lactose anidra (cerca de 20%) à menor parte e comprimir emminicomprimidos de liberação imediata (LI).

7) Adicionar a quantidade restante de Iactose anidra (cerca de 20%) egoma alfarroba (passada em peneira Ne 60) à parte maior da misturada etapa (6) e misturar.

8) Peneirar óxido de polietileno e Carbopol-71G em peneira Nq 30 e mistu-rar com os grânulos da etapa (7).

9) Lubrificar os grânulos da etapa (8) com estearato de magnésio passadoem peneira Nq 60 e comprimir em minicomprimidos de liberação sus-tentada (LS).

10) Encher os minicomprimidos (um minicomprimido Ll e três minicompri-midos LS) em cápsula de gelatina dura.

Exemplo 3

<table>table see original document page 20</column></row><table>iv) Óxido de polietileno 15,0

v) Estearato de magnésio 1,5Procedimento:

1) Peneirar simvastatina e manitol em peneira Nq 40.

2) Misturar o material da etapa (1) para obter uma mistura uniforme.

3) Peneirar amilose em peneira Nq 60 e misturar com o material da etapa(2).

4) Lubrificar os grânulos da etapa (3) com estearato de magnésio passadoem peneira N- 60.

5) Compactar os grânulos da etapa (4) e passar o compacto em peneiraN9 30 completamente.

6) Peneirar óxido de polietileno em peneira N9 30.

7) Misturar grânulos da etapa (6) com os grânulos da etapa (5) em ummisturador poligonal.

8) Lubrificar os grânulos da etapa (7) com estearato de magnésio passadoem peneira Ne 60.

9) Comprimir a granulação da etapa (8) em comprimidos usando umamáquina de compressão de comprimidos.

Exemplo 4

S. N9 Ingrediente Quantidade (% p/p)

i) Fluvastatina sódica 28,14

ii) Lactose anidra 42,36

iii) Óxido de polietileno 20,00

iv) Goma xantana 1.50

v) Ácidos poliacrílicos reticulados 6,00

vi) Água purificada q.s. (perdido no processamento)

vii) Estearato de magnésio 2,00

Procedimento:

1) Peneirar fluvastatina sódica e Iactose anidra em peneira Ne 40.

2) Misturar o material da etapa (1) em misturador poligonal para obteruma mistura uniforme.

3) Peneirar óxido de polietileno, goma xantana e ácidos poliacrílicos reti-culados em peneira Ne 30 e misturar com o material da etapa (2).

4) Granular o material da etapa (3) com água purificada.

5) Peneirar o material da etapa (4) em peneira N9 24 e secar os grânulos.

6) Peneirar os grânulos secos em peneira Nq 30.

7) Lubrificar o material da etapa (6) com estearato de magnésio passadoem peneira N5 60.

8) Comprimir a granulação da etapa (7) em comprimidos usando umamáquina de compressão de comprimidos.

Exemplo 5

S. N9 Ingrediente Quantidade (% p/p)

i) Pravastatinaspdica 10,0

ii) Celulose microcristalina 67,0

iii) Gomaalfarroba 10,0

iv) Copolímero poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno) 12,0

v) Estearil fumarato de sódio 1.0

Procedimento:

1) Peneirar pravastatina sódica e celulose microcristalina em peneira N9 40.

2) Misturar o material da etapa (1) para obter uma mistura uniforme.

3) Peneirar goma alfarroba em peneira N9 60 e misturar com o material daetapa (2).

4) Peneirar copolímero poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno) empeneira N9 30.

5) Misturar o material da etapa (3) com o material da etapa (4).

6) Lubrificar o material da etapa (5) com estearato de magnésio passadoem peneira N9 60.

7) Encher o material da etapa 6 em cápsula de gelatina dura.

Exemplo 6

S. N9 Ingrediente Quantidade (% p/p)

i) Lovastatina 10,0

ii) Maltodextrina 61,5

iii) HVCR alginato de sódio 3,0

iv) Amilopectina 7.0ν) Óxido de polietileno 15,0

vi) Poloxâmero 2>0

vii) Água purificada q.s. (perdido no processamento)

viii) Ácido esteárico 1.5

Procedimento:

1) Peneirar Iovastatina e maltodextrina em peneira No. 40.

2) Misturar o material da etapa (1) para obter uma mistura uniforme.

3) Peneirar HVCR alginato de sódio e amilopectina em peneira N9 60 emistura-los com o material da etapa (2).

4) Peneirar óxido de polietileno em peneira Nq 30.

5) Misturar o material da etapa (3) com o material da etapa (4).

6) Dissolver poloxâmero em água purificada e granular o material da e-tapa (5) com a solução assim obtida.

7) Secar os grânulos da etapa (6) e passar o material em peneira N9 30.

8) Lubrificar os grânulos da etapa (7) com ácido esteárico passado atra-vés de peneira N- 60.

9) Comprimir a granulação da etapa (8) em comprimidos usando máqui-na de compressão de comprimidos.

Exemplo 7

S. N9 Ingrediente Quantidade (% p/p)

i) Atorvastatina cálcica 15,0

ii) Lactose 43,5

iii) Celulosemicrocristalina 15,0

iv) Gomaxantana 5,0

v) Óxido de polietileno 15,0

vi) Ácidos poliacrílicos reticulados (CarbopofB) 971P) 5,0

vii) Estearato de glicerila 1.5

Procedimento:

1) Peneirar atorvastatina, Iactose e celulose microcristalina em peneiraN9 40.

2) Misturar o material da etapa (1) para obter uma mistura uniforme.

3) Peneirar goma xantana em peneira N9 60 e misturar com o materialda etapa (2).

4) Peneirar oxido de polietileno e ácidos poliacrílicos reticulados em pe-neira Ne 30.

5) Misturar material da etapa (3) com o material da etapa (4) em um mis-turador poligonal.

6) Lubrificar o material da etapa (5) com estearato de glicerila passadoem peneira N9 60.

7) Comprimir o material da etapa (6) em comprimidos usando máquinade compressão de comprimidos.

Exemplo 8

S. Ns Ingrediente Quantidade (% p/p)

i) Tacrolimus 1,06

ii) Gliceril palmitoestearato de polietileno glicol-32 5,00{Gelucire® 50/13)

iii) Fosfato dicálcio anidro 8,94

iv) Gomaxantana 5,00

v) Lactose anidra 59,00

vi) Óxido de polietileno 15,00

vii) Ácidos poliacrílicos reticulados 5,00

viii) Estearato de magnésio 1,00

Procedimento:

1) Peneirar tacrolimus em peneira N9 40 e misturar com gliceril palmito-estearato de polietileno glicol-32.

2) Derreter o material da etapa (1) para formar uma massa líquida.

3) Peneirar fosfato dicálcio anidro em peneira N9 40 e misturar com omaterial da etapa (2) para formar uma massa semi-sólida.

4) Peneirar goma xantana em peneira N9 60 e misturar com o materialda etapa (3).

5) Peneirar Iactose anidra em peneira N9 60 e misturar com o materialda etapa (4).

6) Peneirar óxido de polietileno e ácidos poliacrílicos reticulados em pe-neira N9 30 e misturar com o material da etapa (5).7) Lubrificar o material da etapa (6) com estearato de magnésio passadoem peneira N9 60.

8) Comprimir a granulação da etapa (7) para obter os comprimidos.

<table>table see original document page 25</column></row><table>

1) Peneirar rosuvastatina em peneira Ne 40 e misturar com beenato deglicerila.

2) Derreter o material da etapa (1) para formar uma massa líquida.

3) Resfriar o material da etapa (3) para formar uma massa semi-sólida.

4) Peneirar goma xantana em peneira N- 60 e misturar com o materialda etapa (3).

5) Peneirar Iactose anidra em peneira N- 60 e misturar com o materialda etapa (4).

6) Peneirar oxido de polietileno e ácidos poliacrílicos reticulados em pe-neira N- 30 e misturar com o material da etapa (5).

7) Lubrificar o material da etapa (6) com estearato de magnésio passadoem peneira N9 60.

8) Encher a granulação da etapa (7) em cápsula de gelatina dura.

Exemplo 10

S. N9 Ingrediente Quantidade (% p/p)

i) Levetiracetam 62,8

ii) Celulose microcristalina 6,2

iii) Goma xantana 5,0

iv) Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC® K100M) 5,0v) Óxido de polietileno 15,0

vi) Ácidos poliacrílicos reticulados (Carbopot® 971P) 5,0

vii) Estearato de magnésio 1.0

Procedimento:

1) Peneirar Ievetiracetam, celulose microcristalina, goma xantana e áci-dos poliacrílicos reticulados em peneira N9 40.

2) Misturar o material da etapa (1) para obter uma mistura uniforme.

3) Compactar a mistura da etapa (2) e passar o compacto em peneira N9 22.

4) Peneirar óxido de polietileno em peneira N9 30 e misturar com o mate-rial da etapa (3).

5) Peneirar hidroxipropilmetilcelulose em peneira N9 60 e misturar com omaterial da etapa (4).

6) Lubrificar os grânulos da etapa (5) com estearato de magnésio pas-sado em peneira N9 60.

7) Comprimir a granulação da etapa (6) em comprimidos usando máqui-na de compressão de comprimidos.

Exemplo 11

S. N9 Ingrediente Quantidade (% p/p)

i) Famciclovir 68,63

ii) Lactose 10,37

iii) Gomaxantana 5,00

iv) Óxido de polietileno (PEO® 301) 10,00

v) Ácidos poliacrílicos reticulados 5,00

vi) Beenato de glicerila 1,00

Procedimento:

1) Peneirar famciclovir, Iactose e ácidos poliacrílicos reticulados em pe-neira N9 40.

2) Misturar o material da etapa (1) para obter uma mistura uniforme.

3) Compactar os grânulos da etapa (2).

4) Passar o compacto em peneira N9 20 completamente.

5) Peneirar óxido de polietileno em peneira N9 30 e misturar com o mate-rial da etapa (4).

6) Peneirar goma xantana em peneira N9 60 e misturar com grânulos da

etapa (5). 7) Lubrificar os grânulos da etapa (6) com beenato de glicerila passado em peneira Ne 60. 8) Comprimir a granulação da etapa (7) em comprimidos usando máqui- na de compressão de comprimidos. Exemplo 12

<table>table see original document page 27</column></row><table>

1) Peneirar fumarato de quetiapina e monidrato de Iactose em peneiraNq 40.

2) Misturar o material da etapa (1) para obter uma mistura uniforme.

3) Peneirar goma xantana em peneira N6 60 e misturar com o materialda etapa (2).

4) Peneirar ácidos poliacrílicos reticulados em peneira N- 30 e misturarcom o material da etapa (3).

5) Lubrificar os grânulos da etapa (4) com estearil fumarato de sódiopassado em peneira Ne 60.

6) Compactar os grânulos da etapa (5).

7) Passar o compacto em peneira Ne 20 completamente.

8) Peneirar oxido de polietileno em peneira N- 30 e misturar com o mate-rial da etapa (7).

9) Peneirar hidroxipropilmetilcelulose em peneira Ns 40 e misturar comgrânulos da etapa (8).10) Lubrificar os grânulos da etapa (9) com estearil fumarato de sódiopassado em peneira N2 60.

11) Comprimir a granulação da etapa (10) em comprimidos usando má-quina de compressão de comprimidos.

<table>table see original document page 28</column></row><table>

Procedimento:

1) Derreter palmitoestearato de glicerila a uma temperatura de cerca de55-60°C.

2) Peneirar tartrato de tolterodine em peneira Ne 40 e adicionar ao mate-rial da etapa (1) e misturar para formar dispersão uniforme.

3) Peneirar fosfato dicálcio anidro em peneira N9 40 e misturar com omaterial da etapa (2) para obter grânulos secos.

4) Peneirar celulose microcristalina silicificada em peneira N- 40 e mistu-rar com o material da etapa (3).

5) Passar o material da etapa (4) em peneira N- 40.

6) Peneirar goma xantana em peneira Nq 40 e misturar com o materialda etapa (5).

7) Peneirar oxido de polietileno em peneira N- 30 e misturar com o mate-rial da etapa (6).

8) Peneirar ácidos poliacrílicos reticulados em peneira Nq 30 e misturarcom o material da etapa (7).

9) Peneirar estearil fumarato de sódio em peneira N9 40 e misturar commaterial of etapa (8).10) Comprimir os grânulos da etapa (9) para formar minicomprimidos.

11) Encher os minicomprimidos em cápsula de gelatina dura de tamanhoadequado.

Exemplo 14

A) Composição Para Camada de Liberação Imediata (LI):

S. N9 Ingrediente Quantidade (% p/p)

i) Oxcarbazepina 60,25

ii) Lactoseanidra 16,75

iii) Hidroxietilcelulose 2,00

iv) Crospovidona 5,00

v) Celulosemicrocristalina 15,00

vi) Estearato de magnésio 1.00

Procedimento:

1) Peneirar oxcarbazepina e Iactose anidra em peneira No. 40.

2) Misturar o material da etapa (1) em misturador poligonal por 10 min.

3) Peneirar hidroxietilcelulose em peneira Nq 40 e misturar com o mate-rial da etapa (2).

4) Peneirar metade da quantidade de estearato de magnésio em peneiraNe 60 e misturar com o material da etapa (3).

5) Compactar o material da etapa (4) em um compactador a cilindros.

6) Passar o compacto em peneira Ne 20 completamente.

7) Peneirar crospovidona em peneira N2 40 e misturar com material daetapa (6).

8) Peneirar celulose microcristalina em peneira N9 40 e misturar comgrânulos da etapa (7).

9) Peneirar a quantidade restante de estearato de magnésio em peneiraN9 60 e misturar com o material da etapa (8).

B) Composição Para Camada de Liberação Sustentada (SR):S-Ns Ingrediente Quantidade (% p/p)

i) Oxcarbazepina 70,29

ii) Lactoseanidra 12,71

iii) Goma xantana 4,00iv) Óxido de polietileno 8,00

v) Ácidos poliacrílicos reticulados (Carbopot® 71G) 4,00

vi) Estearato de magnésio 1,00

Procedimento:

1) Peneirar oxcarbazepina e Iactose anidra em peneira Nq 40.

2) Misturar o material da etapa (1) em misturador poligonal.

3) Peneirar goma xantana em peneira N9 60 e misturar com o material daetapa (2).

4) Peneirar metade da quantidade de estearato de magnésio em peneiraNg 60 e misturar com o material da etapa (3).

5) Compactar a mistura da etapa (4) em um compactador a cilindros.

6) Passar o compacto em peneira Ng 20 completamente.

7) Peneirar ácidos poliacrílicos reticulados em peneira Ng 30 e misturarcom o material da etapa (6).

8) Peneirar óxido de polietileno em peneira Ng 30 e misturar com o mate-rial da etapa (7).

9) Lubrificar os grânulos da etapa (8) com a quantidade restante de estea-rato de magnésio passado em peneira Ng 60.

C) Preparação de comprimido bicamada:

Comprimidos bicamada foram produzidos em uma Prensa Rota-tiva de Comprimidos Multicamada enchendo a matriz gradualmente com oconteúdo de duas camadas (grânulos de A e B da Etapa-9) com subseqüen-te compressão em comprimidos. Após a matriz ser enchida com o conteúdode uma camada, os furadores de formação de comprimidos comprimem oleito de pó ligeiramente antes de a matriz ser adicionalmente enchida com oconteúdo da camada subseqüente e compressão final que leva a comprimi-do bicamada.

Claims (21)

1. Composição farmacêutica de liberação modificada, caracteri-zada pelo fato de que compreende pelo menos um agente ativo ou agentesativos, ou seus sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivadosfarmaceuticamente aceitáveis; um sistema polimérico em uma quantidademenor que cerca de 80% p/p da composição compreendendo pelo menosdois polímeros intumescíveis independentes de pH em que são oxido de po-lialquileno e um polímero hidrófilo em uma proporção de 1:20 a 20:1; opcio-nalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis; em que a ditacomposição proporciona um tempo de retardo inicial em que 5 a 15% doagente ativo ou agentes ativos ou menos é liberado seguido de uma libera-ção prolongada de agente ativo ou agentes ativos, tal que a composição for-nece concentrações terapêuticas de agente ativo ou agentes ativos por perí-odos de tempo prolongados.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o agente ativo é selecionado de um grupo que compreendeinibidores de HMG CoA reductase, imunomoduladores, e sais farmaceutica-mente aceitáveis, hidratos, polimorfos, ésteres e derivados destes.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o agente ativo é selecionado de um grupo que compreendeestatina, tacrolimus, oxcarbazepina, Ievetiracetam, quetiapina, tolterodina,famciclovir, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, polimorfos,ésteres e derivados destes.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o diluente é selecionado do grupo que compreende lactose,celulose, celulose microcristalina, manitol, fosfato dicálcico e amido pré-gelatinizado, usados isoladamente ou em combinação entre si.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o polímero hidrófilo é selecionado do grupo que compreen-de gomas de polissacarídeo, ácido algínico, derivados de ácido algínico, a-rabinoglactina, pectina, tragacanto, escleroglucano, dextrano, amilose, ami-Iopectina e dextrina.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizadapelo fato de que a goma de polissacarídeo é selecionado de um grupo quecompreende goma xantana, veegum, ágar, goma guar, goma alfarroba, go-ma arábica e goma de quiabo.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o sistema polimérico compreende um polímero hidrófilo adi-cional dependente do pH.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadapelo fato de que o polímero hidrófilo dependente do pH é selecionado dogrupo que compreende ácidos poliacrílicos reticulados e poliacrilatos, ácidoalgínico e seus derivados.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o sistema polimérico consiste em óxido de polietileno e go-ma xantana como os dois polímeros intumescíveis independentes de pH; eum ácido poliacrílico reticulado como o polímero hidrófilo dependente de pH.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizadapelo fato de que o sistema polimérico consiste em goma xantana, óxido depolietileno e um ácido poliacrílico reticulado ou poliacrilato em uma propor-ção de 1:1,5:1 a 1:13,3:4.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a composição adicionalmente compreende um agente solu-bilizante.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracteriza-da pelo fato de que o agente de solubilização é selecionado de um grupoque compreende tensoativos de copolímero óxido de etileno-óxido de propi-leno, polialquileno glicol e seus derivados, éteres polioxietileno alquílicos,polivinilpirrolidona e solventes polares, usados isoladamente ou em combi-nação entre si.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que compreende adicionalmente um lubrificante em uma quanti-dade menor que 8% p/p da composição.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracteriza-da pelo fato de que o lubrificante é selecionado de um grupo que compreen-de estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de sódio, ácidoesteárico, estearil fumarato de sódio, óleo de caroço de algodão hidrogena-do, talco e ceras usados isoladamente ou em combinação entre si.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são seleciona-dos de um grupo que compreende diluentes, agentes de desintegração, Ii-gantes, cargas, agentes de expansão de volume, antiaderentes, antioxidan-tes, agentes de tamponamento, colorantes, agentes de aromatização, agen-tes de revestimento, plastificantes, solventes orgânicos, estabilizantes, con-servantes, lubrificantes, agentes de deslizamento e agentes de quelaçãousados isoladamente ou em combinação entre si.

16. Processo de preparação da composição como definida nareivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende as seguintesetapas:i) misturar o(s) agente(s) ativo(s) e componentes do sistema po-limérico,ii) opcionalmente adicionar um lubrificante ou lubrificantes e/ouum ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, eiii) formular a mistura em uma forma de dosagem adequada.

17. Processo para a preparação da composição como definidana reivindicação 1 ou 7, caracterizada pelo fato de que compreende as se-guintes etapas:i) misturar o(s) agente(s) ativo(s) com agente(s) de solubilizaçãoopcionalmente com diluente(s),ii) fundir o material da etapa (i) para formar uma massa líquidaseguido de resfriamento para obter uma massa semi-sólida,iii) adicionar os componentes do sistema polimérico opcional-mente com diluente(s) ao material da etapa (ii) seguido de mistura,iv) adicionar um lubrificante ao material da etapa (iii) com mistura,v) opcionalmente adicionar um ou mais outros excipientes far-maceuticamente aceitáveis, evi) formular a mistura em uma forma de dosagem adequada.

18. Método de uso de uma composição como definida na reivin-dicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um pa-ciente com necessidade desse tratamento uma quantidade eficaz da compo-sição.

19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de sersubstancialmente como descrita aqui e ilustrada pelos exemplos.

20. Processo para a preparação de uma composição farmacêu-tica, caracterizado pelo fato de que substancialmente como descrito aqui eilustrado pelos exemplos

21. Uso de uma composição como definida em qualquer umadas reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para fabricaçãode um medicamento.