BRPI0504046B1

BRPI0504046B1 - controlled release pharmaceutical composition of polycarbophil-containing mebeverine, use of a pharmaceutical composition and tablet containing small size mebeverine

Info

Publication number: BRPI0504046B1
Application number: BRPI0504046A
Authority: BR
Inventors: Menegatti Luciana; Da Cunha Sais Tiago
Original assignee: Libbs Farm Ltda
Priority date: 2005-09-12
Filing date: 2005-09-12
Publication date: 2018-07-17
Also published as: BRPI0504046A; BRPI0504046B8

Abstract

composição farmacêutica de liberação controlada, uso de uma composição farmacêutica, método pra tratar os sintomas da síndrome do intestino irritável e comprimido de dimensões reduzidas a presente invenção se refere a formulações farmacêuticas de liberação controlada contendo (a) pelo menos um agente antiespamódico e (b) pelo menos uma fibra semi-sintética não solúvel, em combinação com agentes de liberação controlada, voltadas para uso no tratamentos dos sintomas associados à síndrome do intestino irritável.Controlled release pharmaceutical composition, use of a pharmaceutical composition, method for treating the symptoms of irritable bowel syndrome and small size tablet The present invention relates to controlled release pharmaceutical formulations containing (a) at least one antispasmodic agent and (b) ) at least one non-soluble semi-synthetic fiber in combination with controlled release agents intended for use in the treatment of symptoms associated with irritable bowel syndrome.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE MEBEVERINA CONTENDO POLICARBOFILA, USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E COMPRIMIDO CONTENDO MEBEVERINA DE DIMENSÕES REDUZIDAS (51) Int.CI.: A61K 31/235; A61K 47/00; A61K 9/22; A61P 1/00 (73) Titular(es): LIBBS FARMACÊUTICA LTDA (72) Inventor(es): LUCIANA MENEGATTI; TIAGO DA CUNHA SAIS(54) Title: PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF CONTROLLED RELEASE OF MEBEVERINE CONTAINING POLYCARBOPHILE, USE OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND TABLET CONTAINING MEBEVERINE OF REDUCED DIMENSIONS (51) Int.CI .: A61K 31/235; A61K 47/00; A61K 9/22; A61P 1/00 (73) Holder (s): LIBBS FARMACÊUTICA LTDA (72) Inventor (s): LUCIANA MENEGATTI; TIAGO DA CUNHA SAIS

1/8 “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE MEBEVERINA CONTENDO POLICARBOFILA, USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E COMPRIMIDO CONTENDO MEBEVERINA DE DIMENSÕES REDUZIDAS”1/8 "PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF CONTROLLED RELEASE OF MEBEVERINE CONTAINING POLYCARBOPHILA, USE OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND TABLET CONTAINING MEBEVERINE OF REDUCED DIMENSIONS"

Campo da Invenção [001 ] A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas de liberação controlada contendo (a) pelo menos um agente antiespasmódico e (b) pelo menos uma fibra sintética ou semissintética não solúvel, em combinação com baixo teor de agentes de liberação controlada, e opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para uso no tratamento dos sintomas associados à síndrome do intestino irritável.Field of the Invention [001] The present invention relates to controlled-release pharmaceutical formulations containing (a) at least one antispasmodic agent and (b) at least one insoluble synthetic or semi-synthetic fiber, in combination with a low content of release agents controlled, and optionally other pharmaceutically acceptable excipients, for use in the treatment of symptoms associated with irritable bowel syndrome.

Antecedentes da Invenção [002] A síndrome do intestino irritável (SII) é uma doença gastrointestinal funcional crônica ou recorrente, de causa desconhecida, não associada a alterações estruturais ou bioquímicas do organismo, que afeta uma grande porcentagem da população do mundo ocidental.Background of the Invention [002] Irritable bowel syndrome (IBS) is a chronic or recurrent functional gastrointestinal disease, of unknown cause, not associated with structural or biochemical changes in the organism, which affects a large percentage of the population in the Western world.

[003] Acredita-se que a doença tenha etiologia multifatorial, sendo geralmente desencadeada por alterações motoras e sensoriais do tubo digestivo, fatores psicológicos, emocionais, cognitivos e comportamentais, agravados durante períodos de estresse.[003] It is believed that the disease has a multifactorial etiology, being generally triggered by motor and sensory changes in the digestive tract, psychological, emotional, cognitive and behavioral factors, aggravated during periods of stress.

[004] Ela se caracteriza por episódios de desconforto, dor do tipo cólica ou distensão abdominal, amolecimento e presença de muco nas fezes, flatulência excessiva, esforço para evacuar, urgência evacuatória, alteração na forma das fezes, frequência evacuativa, sensação de evacuação incompleta, diarreia e/ou constipação (prisão de ventre) crônicas e intermitentes. Períodos sintomáticos longos (semanas ou meses) podem se alternar com períodos assintomáticos de até anos, mas que, por fim, tendem a recorrer.[004] It is characterized by episodes of discomfort, colic-type pain or abdominal distention, softening and presence of mucus in the stools, excessive flatulence, effort to evacuate, urgent evacuation, change in the shape of the stools, evacuation frequency, feeling of incomplete evacuation chronic and intermittent diarrhea and / or constipation. Long symptomatic periods (weeks or months) may alternate with asymptomatic periods of up to years, but which, in the end, tend to recur.

[005] O alívio desses sintomas e uma boa qualidade de vida para[005] The relief of these symptoms and a good quality of life for

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2/8 os pacientes não são facilmente alcançados. Os tratamentos convencionais da SII são baseados na gravidade e na natureza de cada sintoma individualmente, assim como os fatores psicológicos envolvidos.2/8 patients are not easily reached. Conventional IBS treatments are based on the severity and nature of each symptom individually, as well as the psychological factors involved.

[006] Para o tratamento e profilaxia da dor abdominal utilizam-se antiespasmódicos, antidepressivos tricíclicos, anti-inflamatórios ou até morfina nos casos mais graves. Dentre esses, os antiespasmódicos são os mais utilizados.[006] For the treatment and prophylaxis of abdominal pain, antispasmodics, tricyclic antidepressants, anti-inflammatory drugs or even morphine are used in the most severe cases. Among these, antispasmodics are the most used.

[007] Os antiespasmódicos mais eficazes são os agentes sem efeito anticolinérgico, particularmente a mebeverina. A mebeverina é um antiespasmódico conhecido, que auxilia na regularização da frequência das evacuações e das dores, de nome químico ácido 3,4-dimetoxibenzóico 4-[etil-[2(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]butil éster, cuja estrutura está ilustrada abaixo.[007] The most effective antispasmodics are agents with no anticholinergic effect, particularly mebeverine. Mebeverine is a well-known antispasmodic, which helps regulate the frequency of bowel movements and pain, with the chemical name 3,4-dimethoxybenzoic acid 4- [ethyl- [2 (4-methoxyphenyl) -1-methylethyl] amino] butyl ester, whose structure is illustrated below.

[008] A mebeverina é comumente administrada 2 vezes ao dia, por via oral ou retal, em composições de liberação controlada compreendendo 200 mg da substância. Formas de dosagens de liberação controlada de mebeverina estão descritas, por exemplo, nos documentos de patente BE 887.186 (publicada em 1981) ou EP 393.747 (publicada em 1990).[008] Mebeverine is commonly administered twice a day, orally or rectally, in controlled-release compositions comprising 200 mg of the substance. Controlled release dosage forms of mebeverine are described, for example, in patent documents BE 887,186 (published in 1981) or EP 393,747 (published in 1990).

[009] Além dos tratamentos comentados anteriormente, é costumeiro um tratamento/acompanhamento psicológico e mudança na alimentação. Medicamentos que aumentam a consistência do bolo alimentar e reduzem a frequência dos movimentos intestinais, tal como as fibras, também são empregados na maioria dos casos.[009] In addition to the treatments mentioned above, psychological treatment / monitoring and changes in diet are customary. Medicines that increase the consistency of the bolus and reduce the frequency of bowel movements, such as fibers, are also used in most cases.

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3/8 [010] As fibras podem ser naturais, semissintéticas ou sintéticas. Essas atuam como formadoras de bolo fecal e retêm água, mantendo as fezes hidratadas e aumentando seu volume fisiologicamente, assim como a frequência das evacuações. Além desse efeito hidratante, o volume adicionado ao bolo fecal pela presença das fibras facilita a geração de ondas peristálticas por distensão das paredes do intestino, o que contribui para o alívio da prisão de ventre.3/8 [010] The fibers can be natural, semi-synthetic or synthetic. These act as fecal cake makers and retain water, keeping feces hydrated and increasing its volume physiologically, as well as the frequency of bowel movements. In addition to this moisturizing effect, the volume added to the fecal cake by the presence of fibers facilitates the generation of peristaltic waves by distention of the intestinal walls, which contributes to the relief of constipation.

[011] Fibras sintéticas, como a policarbofila, apresentam vantagens em relação às fibras naturais, como a Psyllium, pois possuem maior capacidade de retenção de água (três a quatro vezes), além de não serem metabolizadas pela flora bacteriana do intestino, como acontece com fibras naturais, não gerando gases ou substâncias voláteis no intestino grosso.[011] Synthetic fibers, such as polycarbophyll, have advantages over natural fibers, such as Psyllium, as they have greater water retention capacity (three to four times), in addition to not being metabolized by the bacterial flora of the intestine, as it happens with natural fibers, not generating gases or volatile substances in the large intestine.

[012] Encontram-se disponíveis no mercado medicamentos contendo mebeverina em associação com fibras naturais, por exemplo Psyllium, entretanto, esses medicamentos são de liberação imediata e proporcionam os efeitos colaterais do uso de fibras naturais mencionados.[012] Medicines containing mebeverine in combination with natural fibers, for example Psyllium, are available on the market, however, these medications are of immediate release and provide the side effects of the use of natural fibers mentioned.

[013] A preparação de uma composição de liberação controlada contendo mebeverina e uma fibra semissintética ou sintética não era possível até o momento, pois este tipo de formulação necessita de altas quantidades de um agente de controle de liberação, que associado às quantidades de ambos ingredientes ativos, resulta em uma forma farmacêutica de volume muito grande e por isso dificilmente deglutível.[013] The preparation of a controlled release composition containing mebeverine and a semi-synthetic or synthetic fiber has not been possible until now, as this type of formulation requires high amounts of a release control agent, which associated with the quantities of both ingredients active, results in a pharmaceutical form of very large volume and therefore difficult to swallow.

[014] Assim, o uso concomitante da mebeverina na forma de liberação controlada e fibras semissintéticas ou sintéticas somente seria possível utilizando-se formas farmacêuticas separadas, dificultando o tratamento.[014] Thus, the concomitant use of mebeverine in the form of controlled release and semi-synthetic or synthetic fibers would only be possible using separate pharmaceutical forms, making treatment difficult.

[015] Portanto, verifica-se que o tratamento dos sintomas associados à síndrome do intestino irritável seria vantajosamente aprimorado com uma composição farmacêutica oral de liberação controlada contendo mebeverina em associação com fibras, em particular fibras semissintéticas,[015] Therefore, it appears that the treatment of symptoms associated with irritable bowel syndrome would be advantageously improved with a controlled-release oral pharmaceutical composition containing mebeverine in association with fibers, in particular semi-synthetic fibers,

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4/8 como as derivadas de celulose, ou sintéticas, como a policarbofila.4/8 as those derived from cellulose, or synthetic, such as polycarbophyll.

[016] A taxa de liberação e a biodisponibilidade de composições orais contendo mebeverina e policarbofila foram testadas por Hosny et al. em “Release kinetics and availability of mebeverine hydrochloride from polycarbophil loaded by swelling”, publicado por Drug Development and Industrial Pharmacy, 20(16), 2593-2605, 1994. Como resultado verificou-se que a taxa de liberação de mebeverina é acelerada em composições que empregam policarbofila, claramente indicando que a liberação lenta ou controlada não seria adequada por esta via.[016] The release rate and bioavailability of oral compositions containing mebeverine and polycarbophyll were tested by Hosny et al. in “Release kinetics and availability of mebeverine hydrochloride from polycarbophil loaded by swelling”, published by Drug Development and Industrial Pharmacy, 20 (16), 2593-2605, 1994. As a result, the rate of release of mebeverine is accelerated in compositions that employ polycarbophyll, clearly indicating that slow or controlled release would not be adequate in this way.

[017] Assim, ainda existe a necessidade de uma forma farmacêutica oral de liberação controlada contendo o agente antiespasmódico em combinação com fibras semissintéticas ou sintéticas.[017] Thus, there is still a need for a controlled release oral dosage form containing the antispasmodic agent in combination with semi-synthetic or synthetic fibers.

Descrição dos Gráficos [018] Em relação aos gráficos anexos:Graphs Description [018] Regarding the attached graphs:

[019] O gráfico 1 demonstra o perfil de dissolução, em HCl 0,1 N, da composição farmacêutica oral de liberação controlada de mebeverina e policarbofila descrita no exemplo 1, sem revestimento, em comparação com um medicamento de liberação prolongada de mebeverina disponível comercialmente.[019] Graph 1 shows the dissolution profile, in 0.1 N HCl, of the oral pharmaceutical composition of controlled release of mebeverine and polycarbophyll described in example 1, without coating, compared to a commercially available extended release mebeverine drug .

[020] O gráfico 2 demonstra o perfil de dissolução, em HCl 0,1 N, da composição farmacêutica oral de liberação controlada de mebeverina e policarbofila descrita no exemplo 1, com revestimento, em comparação com um medicamento de liberação prolongada de mebeverina disponível comercialmente.[020] Graph 2 shows the dissolution profile, in 0.1 N HCl, of the oral pharmaceutical composition of controlled release of mebeverine and polycarbophyll described in example 1, with coating, compared to a commercially available prolonged release mebeverine drug .

[021] O gráfico 3 demonstra o perfil de dissolução, em água, da composição farmacêutica oral de liberação controlada de mebeverina e policarbofila descrita no exemplo 1 com revestimento em comparação com um medicamento de liberação prolongada de mebeverina disponível[021] Graph 3 demonstrates the dissolution profile, in water, of the oral pharmaceutical composition of controlled release of mebeverine and polycarbophyll described in example 1 with coating compared to an available prolonged-release medicine of mebeverine

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5/8 comercialmente.5/8 commercially.

Descrição da Invenção [022] A presente invenção fornece uma nova composição de liberação controlada oral compreendendo mebeverina em associação com fibras semissintéticas ou sintéticas, útil no tratamento dos sintomas associados à síndrome do intestino irritável, que ao contrário do esperado no estado da técnica, proporciona uma forma farmacêutica de elevada densidade e tamanho pequeno, portanto fácil de deglutir.Description of the Invention [022] The present invention provides a new oral controlled release composition comprising mebeverine in combination with semi-synthetic or synthetic fibers, useful in the treatment of symptoms associated with irritable bowel syndrome, which, contrary to what is expected in the prior art, provides a pharmaceutical form of high density and small size, therefore easy to swallow.

[023] A composição farmacêutica da presente invenção compreende:[023] The pharmaceutical composition of the present invention comprises:

(a) cerca de 10 a cerca de 30%, preferencialmente cerca de 20% em peso de mebeverina, ou seu sal cloridrato;(a) about 10 to about 30%, preferably about 20% by weight of mebeverine, or its hydrochloride salt;

(b) cerca de 50 a cerca de 80%, preferencialmente cerca de 70% em peso de uma fibra semissintética ou sintética;(b) about 50 to about 80%, preferably about 70% by weight, of a semi-synthetic or synthetic fiber;

(c) cerca de 0,1 a cerca de 1,5%, preferencialmente 0,6% em peso de um agente de liberação controlada; e (d) opcionalmente excipientes farmaceuticamente aceitáveis.(c) about 0.1 to about 1.5%, preferably 0.6% by weight of a controlled release agent; and (d) optionally pharmaceutically acceptable excipients.

[024] A Depositante verificou que as fibras semissintéticas ou sintéticas atuam como uma fibra no tratamento dos sintomas associados à síndrome do intestino irritável e também como agente controlador da liberação, uma vez que a mebeverina se acomoda entre as fibras. Assim, quantidades menores de agente de liberação podem ser utilizadas, de forma a obter um comprimido de tamanho pequeno (facilmente deglutível) e com perfil de dissolução apropriado.[024] The Depositor found that semi-synthetic or synthetic fibers act as a fiber in the treatment of symptoms associated with irritable bowel syndrome and also as a controlling agent of release, since mebeverine accommodates between the fibers. Thus, smaller amounts of release agent can be used, in order to obtain a tablet of small size (easily swallowed) and with an appropriate dissolution profile.

[025] Realizações particulares da presente invenção incluem as fibras semissintéticas derivadas de celulose, como a metilcelulose, e a fibra sintética policarbofila, mais particularmente policarbofila cálcica.[025] Particular embodiments of the present invention include semisynthetic fibers derived from cellulose, such as methylcellulose, and polycarbophil synthetic fiber, more particularly calcium polycarbophil.

[026] Os agentes de liberação controlada de acordo com a[026] Controlled release agents according to

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6/8 presente invenção podem compreender todos aqueles de conhecimento do técnico no assunto, sendo preferencialmente preferidas resinas de carbômero e os derivados de celulose, como hidroxietilcelulose (HEC), etilcelulose, particularmente hidropropilmetilcelulose (HPMC).The present invention may comprise all those of skill in the art, with carbomer resins and cellulose derivatives, such as hydroxyethylcellulose (HEC), ethylcellulose, particularly hydropropylmethylcellulose (HPMC) being preferred.

[027] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis tal como lubrificantes, solventes, pigmentos, entre outros, podem ser utilizados na formulação da invenção, como bem sabe o homem da técnica. Em realizações preferidas utiliza-se polivinilpirrolidona, estearato de magnésio, dióxido de silício, celulose microcristalina, álcool etílico. Outros excipientes úteis podem ser mencionados, como lactose, amido, sacarose, glicose, metil celulose, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol, glicerol, água e similares. Uma obra de referência para formulação de tais formas farmacêuticas é o livro RemingtonS Pharmaceutical Sciences, da editora americana Mack Publishing.[027] Pharmaceutically acceptable excipients such as lubricants, solvents, pigments, among others, can be used in the formulation of the invention, as the man skilled in the art knows. In preferred embodiments, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, silicon dioxide, microcrystalline cellulose, ethyl alcohol are used. Other useful excipients can be mentioned, such as lactose, starch, sucrose, glucose, methyl cellulose, dicalcium phosphate, calcium sulfate, mannitol, sorbitol, glycerol, water and the like. A reference work for the formulation of such pharmaceutical forms is the book RemingtonS Pharmaceutical Sciences, by the American publisher Mack Publishing.

[028] A composição da presente invenção pode ser veiculada na forma de comprimidos apresentando volume de cerca de 0,98 cm³, que proporciona maior facilidade na deglutição.[028] The composition of the present invention can be delivered in the form of tablets having a volume of about 0.98 cm ³ , which provides greater ease in swallowing.

[029] A composição da presente invenção pode opcionalmente compreender um revestimento para proteção física dos ditos comprimidos.[029] The composition of the present invention can optionally comprise a coating for physical protection of said tablets.

[030] São apresentados, a seguir, exemplos meramente expositivos da realização particular da presente invenção, sem criar quaisquer limitações ao seu escopo que não aquelas contidas nas reivindicações em anexo.[030] Below are merely expository examples of the particular realization of the present invention, without creating any limitations to its scope other than those contained in the appended claims.

Exemplo 1Example 1

Composição Farmacêutica de acordo com a presente invençãoPharmaceutical composition according to the present invention

Ingrediente Ingredient % em peso % by weight Núcleo Core Cloridrato de mebeverina Mebeverine hydrochloride 22,4 22.4 Policarbofila cálcica Calcium polycarbophyll 69,45 69.45

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Ingrediente Ingredient % em peso % by weight Núcleo Core Carbopol 971 P fornecido pela Noveon Carbopol 971 P supplied by Noveon 0,60 0.60 PVP K 90 fornecido pela Basf PVP K 90 supplied by Basf 1,00 1.00 Estearato de magnésio Magnesium stearate 0,70 0.70 Dióxido de silício coloidal Colloidal silicon dioxide 0,30 0.30 Celulose microcristalina e álcool etílico Microcrystalline cellulose and ethyl alcohol q.s.p. q.s.p. Revestimento Coating Opadry fornecido pela Colocon Opadry provided by Colocon 4,25 4.25 Dióxido de titânio Titanium dioxide 0,9 0.9 Talco Baby powder 0,78 0.78 Óxido de ferro marrom Brown iron oxide 0,006 0.006 Óxido de ferro amarelo Yellow iron oxide 0,003 0.003 Água e álcool etílico Water and ethyl alcohol q.s.p. q.s.p.

Exemplo 2Example 2

Preparação da Composição Descrita no Exemplo 1 [031] A composição farmacêutica descrita no exemplo 1 foi preparada dissolvendo-se inicialmente a PVP K 90 em álcool etílico. Policarbofila, mebeverina, celulose microcristalina e carbopol foram peneirados e misturados. A mistura obtida foi granulada com a solução de PVP e álcool, previamente obtida. O produto resultante foi seco em estufa até uma umidade máxima de 3,5%. O produto seco foi misturado com estearato de magnésio e dióxido de titânio e, finalmente, comprimido.Preparation of the Composition Described in Example 1 [031] The pharmaceutical composition described in example 1 was prepared by initially dissolving PVP K 90 in ethyl alcohol. Polycarbophyll, mebeverine, microcrystalline cellulose and carbopol were sieved and mixed. The obtained mixture was granulated with the PVP and alcohol solution previously obtained. The resulting product was kiln dried to a maximum humidity of 3.5%. The dry product was mixed with magnesium stearate and titanium dioxide and finally compressed.

[032] O revestimento, conforme descrito no exemplo 1, foi aplicado até ganho de peso de 2 a 5% para obtenção de um comprimido de 900 mg.[032] The coating, as described in example 1, was applied until a weight gain of 2 to 5% was obtained to obtain a 900 mg tablet.

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Exemplo 2Example 2

Testes de controle de dissolução [033] O perfil de dissolução da composição do exemplo 1, com e sem revestimento foi comparado com o medicamento de liberação controlada contendo apenas mebeverina disponível comercialmente. Verificam-se nos gráficos 1, 2 e 3 aqui incluídos que a composição de acordo com a presente invenção proporciona um perfil de dissolução similar ao produto de mercado.Dissolution control tests [033] The dissolution profile of the composition of Example 1, with and without coating, was compared with the controlled-release drug containing only commercially available mebeverine. It can be seen in the graphs 1, 2 and 3 included here that the composition according to the present invention provides a dissolution profile similar to the market product.

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Claims

1. PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF CONTROLLED RELEASE, characterized by comprising:

(a) 10 to 30% by weight of mebeverine, or its hydrochloride salt;

(b) 50 to 80% by weight of a fiber selected from polycarbophyll or calcium polycarbophyll, and (c) 0.1 to 1.5% by weight of a controlled release agent.

2. COMPOSITION, according to claim 1, characterized by comprising:

(a) 16 to 24% by weight of mebeverine, or its hydrochloride salt;

(b) 66 to 74% by weight of a fiber selected from polycarbophyll or calcium polycarbophyll; and (c) 0.3 to 0.9% by weight of a controlled release agent.

COMPOSITION according to any one of claims 1 to 2, characterized in that the controlled release agent is selected from carbomer resins or cellulose derivatives.

COMPOSITION according to claim 3, characterized in that cellulose derivatives are one or more between hydroxyethylcellulose (HEC), ethylcellulose and hydropropylmethylcellulose (HPMC).

COMPOSITION according to any one of claims 1 to 4, characterized in that it further comprises polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, silicon dioxide, microcrystalline cellulose and ethyl alcohol.

COMPOSITION according to any one of claims 1 to 5, characterized in that it additionally comprises a coating.

7. USE OF A CONTROLLED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION, characterized by the formulation being in accordance

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2/2 defined in any one of claims 1 to 6, in the preparation of a medicament useful in the treatment of irritable bowel syndrome.

8. SMALL DIMENSION TABLET characterized by the fact that it comprises a pharmaceutical composition, as defined in any one of claims 1 to 4.

TABLET according to claim 8, characterized in that it has a volume of 0.98 cm ³ .

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