BRPI0318503B1 - Quinolinas substituídas e composição farmacêutica compreendendo as mesmas - Google Patents
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(54) Título: QUINOLINAS SUBSTITUÍDAS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO AS MESMAS (73) Titular: WYETH, Sociedade Norte-Americana. Endereço: Five Giralda Farms, Madison, NJ 07940, ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA(US) (72) Inventor: ALLAN WISSNER; SRIDHAR KRISHNA RABINDRAN; HWEI-RU TSOU
Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 02/10/2018, observadas as condições legais
Expedida em: 02/10/2018
Assinado digitalmente por:
Liane Elizabeth Caldeira Lage
Diretora de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para QUINOLINAS SUBSTITUÍDAS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO AS MESMAS.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a certos compostos de quinolina de 3ciano substituído bem como a sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos da presente invenção inibem a enzima de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) e HER-2, desse modo inibindo o crescimento anormal de certos tipos de célula. Os compostos desta invenção são agentes anticâncer e são úteis para o tratamento de câncer em mamíferos. Esta invenção também se refere ao uso de quinolinas de 3-ciano no tratamento de câncer e as preparações farmacêuticas contendo-as.
As proteína tirosina cinases são uma classe de enzimas que catalisam a transferência de um grupo de fosfato de ATP para um resíduo de tirosina localizado sobre um substrato de proteína. As proteína tirosina cinases claramente desempenham um papel em crescimento de célula normal. Muitas das proteínas receptoras de fator de crescimento funcionam como tirosina cinases e é por este processo que elas realizam a sinalização. A interação de fatores de crescimento com estes receptores é um evento necessário em regulação normal de crescimento de célula. Entretanto, sob certas condições, como um resultado de mutação ou superexpressão, estes receptores podem tornar-se desregulados, o resultado do que é a proliferação celular descontrolada que pode induzir ao crescimento de tumor e finalmente à doença conhecida como câncer [Walks, A., F., Adv. Câncer Res., 60, 43 (1993) e Parsons, J., T.; Parsons, S., J., Important Advances in Oncology, DeVita, V. T. Ed., J. B. Lippincott CO., Phila., 3 (1993)]. Entre as cinases receptoras de fator de crescimento e seus proto-oncogenes que foram identificados e que são alvos dos compostos desta invenção são a cinase receptora de fator de crescimento epidérmico (cinase EGF-R, o produto de proteína do oncogene erbB), e o produto produzido pelo oncogene erbB-2 (também referido como o neu ou HER-2). Uma vez que o evento de fosforilação é um sinal necessário para a divisão celular ocorrer e uma vez que as cina2 ·*· ·· ·«·· « ** ·*«« ♦« ··«· »·«· »·♦««· · · ·
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ses superexpressas ou mutadas foram associadas com o câncer, um inibidor deste evento, um inibidor de proteína tirosína cinase, terá valor terapêutico para o tratamento de câncer e outras doenças caracterizadas por crescimento celular descontrolado ou anormal. Por exemplo, a superexpressão do pror 5 duto de cinase receptora do oncogene erbB-2 foi associada com cânceres de mama e ovário humanos [Slamon, D. J., e outros, Science, 244,707 (1989) r e Science, 235, 1146 (1987)]. A desregulação de EGF-R cinase foi associada com tumores de epidermóides [Reiss, M., e outros, Câncer Res., 51,
6254 (1991)], tumores de mama [Macias, A., e outros, Anticancer Res., 7,
459 (1987)], e tumores que envolvem outros órgãos principais [Gullick, W. J., ;s c Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)]. Por causa da importância do papel desempenhado por cinases receptoras desreguladas na patogênese de câncer, muitos recentes estudos lidaram com o desenvolvimento de inibidores de PTK específicos como agentes terapêuticos anticâncer potenciais [algumas re15 centes revisões: Burke. T. R., Drugs Future, 17, 119 (1992) e Chang, C. J.;
$ Geahlen, R. L., J., Nat. Prod., 55, 1529 (1992) ]. Os compostos desta invenção inibem a atividade de cinase de EGF-R e são portanto úteis para tratar certos estados de doença, tais como câncer, que resultam, pelo menos em parte, da desregulação deste receptor.
O gene HER-2 (c-erbB-2, neu} codifica um receptor de tirosína cinase de transmembrana de 185 kDa que tem homologia parcial com outros
Jít membros da família de receptor de fator de crescimento epidérmico [Shih, C.,
Padhy, L., C., Murray, M., e outros. Genes transformantes de carcinomas e neuroblastomas introduzidos nos fibroblastos de camundongo, Nature, 290,
261-264 (1981)]. É conhecido atualmente que as células humanas normais expressam uma pequena quantidade constitutiva de proteína HER-2 sobre a membrana plasmática. A ativação do oncogene HER-2 é suposta seguir a ligação de um ligando de fator de crescimento não identificado ao complexo receptor de HER-2, que induz à heterodimerização, disparando uma cascata de sinais de crescimento que culmina em ativação de gene. Mais especificamente, a família de fator de crescimento epidérmico pode ser subdividida em quatro grupos com base em suas especificidades de ligação a receptor · ·· 4 »4 · I · * «ν t I I t (HER-1, HER-2, HER-3, e HER-4). O HER-2 é o parceiro de heterodimerização preferido de todos os outros receptores de HER. A superexpressão de HER-2 foi demonstrada para induzir à turno rigenicid ade aumentada, invasividade de tumor, potencial metastático aumentado, e sensibilidade alterada * 5 aos agentes hormonais e quimioterapêuticos em estudos de transfecção em modelos celulares e animais [Pegram, M. D., Finn, R., S., Arzoo, K., e outros. O efeito de superexpressão de HER-2/neu sobre a sensibilidade de droga quimioterapêutica em células ovarianas e de mama humanas, Oncogene, 15, 537-547(1997)].
A superexpressão de proteína HER-2 foi relatada ocorrer em aproximadamente 30% de canceres de mama humana invasivos, com amplificação de gene HER-2 detectada em 95% ou mais das espécimes descobriu-se superexpressar a protein HER-2, [Gebhardt, F., Zánker, K.„ Brandt, B., Differential expression of alternatively spliced c-erbB-2 mRNA in primary tumors, lymph node metastases, and bone marrow micro metastases from breast cancer patients Biochem. Biophys. Res. Commun., 247, 319-323 (1998)].
A Patente dos Estados Unidos n° 6.288.082 emitida em 11 de setembro de 2001 (a patente Ό82) descreve os compostos de quinolina de
3-ciano substituído que inibem o receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR). Os compostos deste pedido são distingüidos daqueles da patente Ό82 em sua capacidade de agir como inibidores de HER-2.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção fornece uma combinação de fórmula 1:
em que:
Ri é halogênio:
• · · · · · · ······ · « ··· ♦·· · f · · ··♦ · • · · · · · 4 · ·· · · ·· ♦
R2 é uma piridinila, pirimidina opcionalmente substituída, tiazol, ou um anel de fenila opcionalmente substituído em que o anel de fenila ou pirimidina pode ser não-substituído, monossubstituído, ou dissubstituído; e
R3 é -O- ou -S-.
Em uma modalidade, os compostos desta invenção incluem:
(E)-N-{4-[4-(benzilóxi)-3-cloroanilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida;
(E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi) anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinoiinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida;
(E)-N-(4-{3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)óxi]anilino}-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil)-4(dimetilamino)-2-butenamÍda;
(2E)-N-(4-{[3-cloro-4-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)fenil]amino}-3-ciano-7-metóxi-6quinolinil)-4-(dimetilamino)-2-butenamida;
(E)-N-(4-{3-cloro-4-[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)sulfanil] anilino}-3-ciano-7-etóxi6-quinolinil)-4-(dimetilamino)-2-butenamida;
(E)-N“{4-[3-cloro-4-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)anilino]-3-cÍano-7-metóxi-6-quinolinil}-4-[(2-metoxietil)(metil)amino]-2-butenamida;
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os seguintes detalhes experimentais são mencionados para ajudar em uma compreensão da invenção, e não se pretende, e não devem 10 ser construídos, para limitar de modo algum a invenção estabelecida nas reivindicações que seguem depois disso.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos desta invenção são certas quinolinas de 3-ciano substituído. Ao longo deste pedido de patente, o sistema de anel de quinoli15 na será numerado como indicado na fórmula abaixo; as numerações para o
44« 4« 4444 4 *4 4444 ·« 4 4 44 • * 4 4 4 4 ·· 444 4 * 4 .J
4 4 4 4 · 4 φ 4 «44 4 sistema de anel de quinazolina são também mostradas:
4 5 4
β 1 8 1 *
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção são aqueles derivados de tais ácidos orgânicos e inorgânicos como: ácido acético, láctico, cítrico, tartárico, succínico, maléico, malônico, glucônico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanossulfônico, e os semelhantemente conhecidos aceitáveis.
Para propósitos desta invenção halogênio é F, Cl, Br, ou l.
Como aqui usado, o termo substituído inclui iigar em um grupo de metila a um carbono de anel.
Os compostos desta invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos; em tais casos, os compostos desta invenção incluem os diasterômeros individuais, os racematos, e os enantiômeros R e S individuais dos mesmos. Alguns dos compostos desta invenção podem conter uma ou mais ligações duplas; em tais casos, os compostos desta invenção incluem cada dos isômeros configuracionais possíveis bem como misturas destes isômeros.
Para propósitos desta invenção um neoplasma é definido como células selecionadas de mama, rim, bexiga, boca, laringe, esôfago, estômago, cólon, ovário, pâncreas, cérebro, próstata e pulmão que tem uma morfoiogia não encontrada na maioria das células de um mamífero.
Em uma modalidade, a invenção presente fornece um método de inibir o neoplasma. O método compreende contatar uma célula com uma quantidade de um composto eficaz para diminuir ou prevenir a função de HER-2. A célula pode ser uma célula mamífera e mais especificamente uma célula humana. A célula também pode ser uma célula bacteriana tal como por exemplo E. coli. A célula pode incluir porém não está limitada a, uma célula neuronal, uma célula endotelial, uma célula glial, uma célula microglial, uma célula de músculo liso, uma célula somática, uma célula de medula ó
ssea, uma célula de fígado, uma célula intestinal, uma célula germinativa, um miócito, um fagócito mononuclear, uma célula endotelial, uma célula de tumor, uma célula de linfócito, uma célula mesangial, uma célula epitelial retinal, uma célula vascular retinal, uma célula de gânglio ou uma célula tronco. A célula pode ser uma célula normal, uma célula ativada, uma célula neoplásica, uma célula doente, ou uma célula infectada.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou prevenção de um neoplasma em um mamífero. A presente invenção consequentemente fornece a um mamífero, uma composição farmacêutica que inclui um composto desta invenção em combinação ou associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. O composto desta invenção pode ser administrado sozinho ou em combinação com outros compostos ou terapias terapeuticamente eficazes para o tratamento ou prevenção do neoplasma.
Os compostos podem ser fornecidos oralmente, por injeção intralesional, intraperitoneal, intramuscular ou intravenosa; infusão; liberação mediada por lipossoma; liberação tópica, nasal, anal, vaginal, sublingual, ureteral, transdérmica, intratecal, ocular ou ótica. A fim de obter consistência no fornecimento do composto desta invenção prefere-se que um composto da invenção seja na forma de uma dose unitária. As formas de dose unitária adequadas incluem comprimidos, cápsulas e pós em sachês ou frasconetes. Tais formas de dose unitária podem conter de 0,1 a 300 mg de um composto da invenção e preferivelmente de 2 a 100 mg. Todavia outras formas de dosagem unitária preferidas contêm de 5 a 50 mg de um composto da presente invenção. Os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente em uma faixa de dose de cerca de 0,01 a 100 mg/kg ou preferivelmente a uma faixa de dose de 0,1 a 10 mg/kg. Tais compostos podem ser administrados de 1 a 6 vezes por dia, mais usualmente de 1 a 4 vezes por dia. A quantidade eficaz será conhecida por alguém versado na técnica; ela será também dependente da forma do composto. Alguém versado na técnica rotineiramente realizará testes de atividade empírica para determinar a bioatividade do composto em bioensaios, e desse modo determinar qual a dosa30 ♦ «· ·« ·*«* * «« ··♦· ·· »·«· ♦ · « ♦·*♦·♦ · · · » · « · ♦ ««·»*« · 4 c® gem a administrar.
Os compostos da invenção podem ser formulados com excipientes convencionais, tais como um agente de enchimento, um agente desintegrante, um aglutinante, um lubrificante, um agente flavorizante, um aditivo de ·· 5 cor, ou um veículo. O veículo pode ser por exemplo um diluente, um aerossol, um veículo tópico, uma solução aquosa, uma solução não-aquosa ou um veículo sólido. O veículo pode ser um polímero ou uma pasta de dentes. Um veículo nesta invenção abrange quaisquer dos veículos farmaceuticamente aceitos padrão, tais como solução de salina tamponada por fosfato, solução de salina tamponada por acetato, água, emulsões tais como uma emulsão de óleo/água ou uma emulsão de triglicerídeo, vários tipos de agentes umectantes, comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas.
Quando fornecidos oralmente ou topicamente, tais compostos são fornecidos a um indivíduo por liberação em diferentes veículos. Tipica15 mente, tais veículos contêm excipientes tais como amido, leite, açúcar, certos tipos de argila, gelatina, ácido esteárico, talco, gorduras ou óleos vegetais, gomas, ou glicóis. O veículo específico precisa ser selecionado com base no método de liberação desejado, por exemplo, solução salina tamponada por fosfato (PBS) pode ser usada para liberação intravenosa ou sistê mica e gorduras vegetais, cremes, pomadas, ungüentos ou géis podem ser usados para liberação tópica.
Os compostos da presente invenção podem ser liberados juntamente com diluentes, conservantes, solubilizantes, emulsificantes, adjuvantes e/ou veículos úteis adequados no tratamento ou prevenção de neoplas25 ma. Tais composições são formulações líquidas ou liofilizadas, ou de outro modo secadas e incluem diluentes de vários conteúdos de tampão (por exemplo, Tris-HCI, acetato, fosfato), pH e resistência iônica, aditivos tais como albuminas ou gelatina para prevenir absorção a superfícies, detergentes (por exemplo, TWEEN 20, TWEEN 80, PLURONIC F68, sais de ácido de bílis), agentes solubilizantes (por exemplo, glicerol, polietileno glicerol), antioxidantes (por exemplo ácido ascórbico, metabissulfato de sódio), conservantes (por exemplo, timerosal, álcool de benzila, parabenos), substâncias
A# de volume ou modificadores de tonicidade (por exemplo, lactose, manitol), ligação covalente de polímeros tais como polietileno glicol, complexação com íons de metal, ou incorporação do composto em ou sobre preparações em partículas de hidrogéis ou lipossomas, microemufsões, micelas, vesículas * 5 unilamelares ou multilamelares, espectros de eritrócito, ou esferoblastos. Tais composições influenciarão o estado físico, solubilidade, estabilidade, taxa de liberação ín vivo, e taxa de depuração in vivo do composto ou composição. A escolha de composições dependerá das propriedades físicas e químicas do composto capaz de tratar ou prevenir um neoplasma.
O composto da presente invenção pode ser liberado localmente por meio de uma cápsula que permite uma liberação contínua do composto durante um período de tempo. As composições de liberação controlada ou contínua incluem formulação em depósitos lipofílicos (por exemplo, ácidos graxos, ceras, óleos).
A presente invenção também fornece um composto para uso como substância terapêutica ativa para prevenir neoplasma.
A presente invenção também fornece um método de tratar neoplasma em seres humanos, que compreende administrar ao indivíduo infectado uma quantidade eficaz de um composto ou uma composição farmacêu20 tica da invenção.
Os compostos desta invenção podem ser preparados como resumido na Folha de Acompanhamento 1, em que R1t R2, e R3 são como descritos acima. O grupo amina de composto 1 pode ser protegido como um grupo de amida por acetilação empregando anidrido acético em um solvente como ácido acético. O grupo de hidroxila de 2 pode ser alquilado com um brometo de alquila, iodeto, tosilato, ou mesilato empregando carbonato de potássio em um solvente em refluxo tal como acetona. O grupo de nitro de 3 pode ser reduzido empregando hidrogenação catalítica para fornecer a anilina substituída 4. O aquecimento de 4 com reagente 5 com ou sem um sol30 vente fornece o intermediário 6. O refluxo 6 em um solvente em alta ebulição, tal como Dowtherm resulta em ciclização para a quinolina de hidróxi 7. Este pode ser clorado por aquecimento em oxicloreto fosforoso para fornecer o ** ·«·· *« ·«)
I « · * « ·· «·· · « ( derivado de cloro 8. A condensação de 8 com uma anilina de fórmula 9 em um solvente em refluxo tal como etanol na presença de uma quantidade catalítica de ácido produz o intermediário 10. O grupo de acetato de 10 pode ser removido por hidrólise empregando-se condições acídicas ou básicas seguido por neutralização para fornecer 11. O intermediário 11 pode ser acilado com um cloreto de aminoácido 12 (como o sal de cloridrato) para fornecer os compostos desta invenção de fórmula 13. Métodos empregados para preparar os compostos na Patente dos Estados Unidos n° 6.288.082, WO9633978 e WO-9633980 podem também ser empregados para preparar os compostos desta invenção e são pelo presente incorporados por referência.
CH3SO3H, EtOH
Folha de Acompanhamento 1
Além do método descrito neste acima, existem vários pedidos de patente que descrevem métodos que são úteis para a preparação dos compostos desta invenção. Embora estes métodos descrevam a preparação de certas quinazolinas, eles são também aplicáveis para a preparação de correspondentemente 3-cianoquinolinas substituídas e são por meio deste incorporados por referência. Os procedimentos químicos descritos no pedido
WO-9633980 podem ser empregados para preparar os intermediários de 311
Μ
cianoquinolina usados nesta invenção, em que a substituição na posição 6 é um grupo de aminoalquilalcóxi. Os procedimentos químicos descritos no pedido WO-9633978 podem ser empregados para preparar os intermediários de 3-cianoquinolina empregados nesta invenção em que a substituição na posição 6 é um grupo de aminoalquilamino.
Exemplo 1 (E)-N-{4-[4 - (benzilóxi)-3-cloroanilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida.
Uma porção de 1,74 ml (2,54 g, 0,02 mol) de cloreto de oxalila foi adicionada a 3,31 gramas (0,02 mol) de cloridrato de ácido (E)-4(dimetilamino)-2-butenóico em 75 ml de acetonitrila. A esta adicionado uma pequena gota de dimetilformamida. A reação foi aquecida e agitada em um banho de óleo a 63° durante 20 minutos, fornecendo uma solução laranja. Esta solução foi concentrada em vácuo sem a aplicação de calor para cerca de metade de seu volume original. Esta solução foi resfriada em um banho de gelo e uma solução de 4,45 g (0,01 mol) do 6-amino-4-[4- (benzilóxi)-3cloroanilino]-7-etóxi-3-quinolinacarbonitrila em 50 ml de N-metil pirrolidona foram adicionados em uma corrente. A reação foi resfriada e agitada durante 2 horas. A reação foi despejada sobre 100 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado em gelo. Em repouso a goma resultante solidificou-se e o sólido foi filtrado. Este sólido foi cromatografado em sílica-gel. A coluna foi lavada com 3 litros de 1: 19 metanol - acetato de etila, em seguida o produto foi eluído com 3 litros de 1: 5: 94 de trietilamina-metanol-acetato de etila. A concentração do eluato forneceu um sólido que foi filtrado para fornecer 2,96 gramas do composto do título, A partir do filtrado foi obtido mais 1,0 grama de produto.
Total: 3,96 g.
Exemplo 2 (E)-N-4-[3-cloro-4-(2-piridinílmetóxi)anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida.
Uma solução de cloridrato de ácido (E)-4-(dimetilamino)-2butenóico em 1,2 L de tetrahidrofurano (THF) e uma quantidade catalítica de dimetilformamida (DMF) (1,2 ml) foi resfriada a 0-5°C. Cloreto de oxalila (0,95 eq) foi adicionado em gotas e a mistura foi aquecida para 25 a 30°C e agitada durante 2 horas. A suspensão laranja foi checada para consumo completo de cloreto de oxalila por HPLC, em seguida resfriada para 0 a 5°C.
* 5 Uma solução de 111 g de 4-[4 - (2-piridilmetóxi)-3-cloro]amino-6-amino-3ciano-7-etoxiquinolina em 1,47 L de 1-metil-2-pirrolidÍnona foi adicionado em ‘ gotas e a mistura foi agitada até < 1,0% da anilina de partida permanecer (3 a 16 horas). A reação foi extinguida com água e a mistura foi aquecida para 40°C. Hidróxido de sódio aquoso foi adicionado para trazer o pH para 10 a
11. Os precipitados resultantes foram filtrados quentes e lavados com água.
Os sólidos úmidos foram aquecidos até o refluxo (70 a 75°C) em acetonitrila:THF (1,5: 1) e a solução resfriada durante 3 horas para a temperatura ambiente. O produto foi filtrado e lavado com acetonitrila: THF. O produto foi secado (50°C, 10 mm de Hg, 24 horas) para fornecer 80 a 85% de produção.
Ponto de fusão de sal de maleato 178 a 183°C.
Exemplo 3 (E)-N-(4-{3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)óxi]anilino}-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil)-4(dimetilamino)-2-butenamida.
Uma solução de 108 g de cloridrato de ácido (E)-4-(dime20 tilamino)-2-butenóico em 1,1 L de tetrahidrofurano (THF) e uma quantidade catalítica de dimetilformamida (DMF) (1,2 ml) foi resfriada para 0 a 5°C. Cloreto de oxalila (0,95 eq.) foi adicionado em gotas e a mistura foi aquecida para 25 a 30°C e agitada durante 2 horas. A suspensão laranja foi checada para consumo completo de cloreto de oxalila por HPLC, em seguida resfria25 da para 0 a 5°C. Uma solução de 150 g de 6-amino-4-[3-cloro-4-(3fluorobenzilóxi)]anilino-3-ciano-7-etóxi quinolina em 1,5 L de 1 -metil-2-pirrolidinona foi adicionada em gotas e a mistura foi agitada até < 1,0% da anilina de partida permanecer (3 a 16 horas). A reação foi extinguida com água e a mistura foi aquecida para 40°C. Hidróxido de sódio aquoso (101 g em
750 ml) foi adicionado para trazer o pH para 10 a 11. Os precipitados resultantes foram filtrados quentes e lavados com água. Os sólidos úmidos foram aquecidos até o refluxo (70 a 75°C) em acetonitrila:THF (1,5: 1) e a solução
ÒO
foi resfriada durante 3 horas para a temperatura ambiente. O produto foi filtrado e lavado com acetonitrila:THF. O produto foi secado (50°C, 10 mm de Hg, 24 horas) e obtido em 80 a 85% de produção. Ponto de fusão 165 a 167°C.
Exemplo 4
4-Benzilóxi-3-cloro-nitrobenzeno.
Uma porção de 15,43 g (0,275 mol) de hidróxido de potássio só lido (péletes) foi adicionada a uma solução de 43,89 g (0,25 mol) de nitrobenzeno de 3-cloro-4-flúor e 32,34 ml (33,79 gramas, 0,373 mol) de álcool de benzila em 220 ml de acetonitrila. A reação foi vigorosamente agitada com um agitador mecânico durante a noite. O sólido resultante foi filtrado. A concentração do filtrado forneceu uma segunda colheita que também foi filtrada. Em repouso mais sólido resultou deste filtrado. Esta mistura foi tratada com éter, e o sólido filtrado. Todos os sólidos foram lavados completamente com água, e combinados para fornecer 49,71 g do composto do título. Exemplo 5
4-Benzilóxi-3-cloro-fenilamina.
Uma mistura de 6,59 g (0,025 mol) do nitrobenzeno de 4benzilóxi-3-cloro (exemplo 4), 4,19 g (0,075 mol) de pó de ferro, e 12,04 g (0,225 mol) de cloreto de amônio em 100 ml de etanol e 25 ml de água foi agitada mecanicamente e refluxada durante meia hora. A reação foi deixada resfriar e agitar durante 1 hora. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com etanol. Os filtrados combinados foram levados até a secura em vácuo. Este sólido foi dissolvido em cloreto de metileno e passado por Magnesol. A remoção do solvente do filtrado em vácuo forneceu 5,60 g de composto do título.
Exemplo 6
N-{4-[4-(Benzilóxi)-3-cloroanilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}acetamida.
Uma mistura de 4,17 g (0,0149 mol) do N-(4-cloro-3-ciano-7etóxi-6-quinolinil)acetamida, 4,04 g (0,0173 mol) de 4-benzilóxi-3-clorofenilamína (exemplo 5), e 2,0 g (0,017 mol) de cloridrato de piridina em 85 ml de isopropanol foi agitada e refluxada em um banho de óleo durante 30 mi14 ► ♦ · · · · • * · · · · • · * · · ♦ nutos. A reação foi resfriada em um banho de gelo, e o sólido foi coletado através de filtração e lavado com isopropanol, e em seguida com éter produzindo 7,26 g de produto bruto como o sal de cloridrato. Este material foi purificado por cromatografia da base livre em sílica-gel por eluição com 1:39 me* 5 tanol- cloreto de metileno.
Exemplo 7
6-amino-4-[4 - (benzilóxi)-3-cloroanilino]-7-etóxi-3-quinolinacarbonitrila.
Uma solução de 293 mg (0,612 mmoles) do N-{4-[4 -(benzilóxi)3- cloroanilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil} acetamida purificada (exemplo 6) e 97 mg (1,73 mmol) de hidróxido de potássio em 10 ml de metanol foi agitada e refiuxada durante 60 horas. Em resfriamento um sólido formou-se. Esta mistura foi despejada sobre gelo, e o sólido resultante foi filtrado e lavado com água. Em secagem, foram obtidos 242 mg do composto do título. Exemplo 8
2-Acetamido-5-nitrofenol.
A 400 g de 2-amino-5-nítrofenol em um frasco de múltiplos gargalos de 5 litros, equipado com um agitador mecânico, condensador de refluxo, entrada de nitrogênio, funil de adição de 500 mL, manta de aquecimento, e um termoacoplador ligado em um controlador de temperatura foram adicionados 1,6 L de ácido acético. A mistura foi agitada a 60°C quando 398 g de anidrido acético foi adicionado durante 1,5 hora. Depois de 1 hora, mais 37 g de anidrido acético foram adicionados. Depois de mais 1 hora, a mistura foi resfriada e diluída com 2 L de água. O sólido foi coletado através de filtração e lavado com água e heptano. O sólido foi secado em um forno a vácuo para fornecer 509 g do composto do título.
Exemplo 9
4- Acetamido-3-etóxinitrobenzeno.
A 400 g de 2-acetamido-5-nitrofenol em um frasco de 4 gargalos, de 12 L, equipado com um condensador de refluxo, entrada de nitrogênio, termoacloplador, funil de adição, e agitador mecânico foram adicionados 790 g de carbonato de potássio e 2,0 L de dimetilformamida. A mistura foi agitada a 60°C quando 294 g de brometo de etila foram adicionados durante 30 mi• 4« ·* 4 44 4 4 44 4 4 44 ·♦ 4444 • 4 ♦ 4 444444 · 4 • · « 4 ♦ 4 * 4 · ·
4 4 4 4 « 44 44 44 4 nutos. Depois de 1 hora, mais 27 g de brometo de etila foram adicionados e a mistura foi agitada a 60°C durante mais uma hora. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e derramada em 4 L de água. Após 30 minutos, o produto foi coletado através de filtração e lavado com água e heptano. O produto foi secado em um forno a vácuo 60°C para fornecer 457 g do composto do título.
Exemplo 10
Éster de etila de ácido 3-(4-acetamido-3-etoxianilina)-2-cianopropenóico.
Uma suspensão de composto de 4-acetamido-3-etoxinitrobenzeno em tetrahidrofurano (10 partes) foi reduzida para o derivado de anilina empregando-se 10% de Pd/C úmido a 3,51 Kg/cm2 (50 psi) de hidrogê nio e 30°C durante 2 horas. A solução resultante foi filtrada e concentrada para 2 partes de tetrahidrofurano. O concentrado foi diluído com tolueno e deixado reagir com (etoximetileno)cianoacetato de etila ao refluxo durante 16 horas. Após a conclusão da reação, a mistura foi resfriada. O produto precipitado foi coletado através de filtração, lavado e secado. O produto foi obtido em 90% de produção.
Exemplo 11
3-Ciano-7-etóxi-4-hidróxi-6-N-acetilquinolÍna.
Uma solução de 210 g de éster de etila de ácido 3-(4-acetamido3- etoxianilina)-2-cianopropenóico em 12 L de Dowtherm foi agitada sob nitrogênio a 250°C durante 15 a 20 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e o sólido foi coletado através de filtração. O sólido foi lavado com tolueno e misturado com 1,2 L de tetrahidrofurano. A mistura foi refluxada durante 30 minutos e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O sólido foi coletado e lavado com tetrahidrofurano. Após a secagem foram obtidos 179,4 g do composto do título.
Exemplo 12
4- cloro-3-cíano-7-etóxi-6-nitro quinolina.
Uma mistura agitada de 300 g de 3-ctano-7-etóxi-4-hidróxi-6-Nacetilquinolina em 2,53 L de 1,2-dietoxietano foi aquecida para 80 a 85°C. A esta foram adicionados 224 ml de oxicloreto de fósforo durante 30 a 40 mi16 nutos. A mistura foi agitada a 80 a 85°C durante 2 a 4 horas. A mistura foi resfriada, filtrada em um almofada de celite e lavada com 1,2-dietoxietano. Os filtrados foram adicionados durante 1,5 hora a uma solução de carbonato de potássio (0 a 10°C) (537 g em 1,5 L de água). A mistura amarela resultante foi agitada durante um mínimo de 12 horas. A mistura foi filtrada e lavada com água quente. Os sólidos foram secados (50°C, 10 mm de Hg, 24 horas) para fornecer o composto do título em 30 a 50% de produção. O material foi empregado diretamente na etapa seguinte.
Exemplo 13
3-Cloro-4-(2-piridilmetóxi)nitrobenzeno.
Uma mistura de 160 g de hidróxido de potássio e 2-piridilcarbinol em 8 L de acetonitrila foi agitada durante 20 a 30 minutos. A esta foram adicionados 400 g de 3-cloro-4-fluoronitrobenzeno e a mistura foi agitada a 40°C durante um mínimo de 18 horas até a reação ser completada. Água foi adicionada e os sólidos amarelos precipitados foram filtrados e lavados com água. O produto foi secado (40 a 50°C, 10 mm de Hg, 24 horas) para o produto em 85 a 95% de produção.
Exemplo 14
3-Cloro-4-(3-fluorobenzilóxi)nitrobenzeno.
Este composto foi preparado de 3-cloro-4-fluoronÍtrobenzeno e álcool de 3-fluorobenzila empregando-se o método descrito acima no Exemplo 13.
Exemplo 15
6-amino-4-(3-cloro-4-(3-fIuorobenzilóxi))anilino-3-ciano-7-etóxi quinolina.
A uma mistura de 400 g de 3-cloro-4-(3-fluorobenzilóxi) nitrobenzeno (exemplo 14) e 464 g de pó de zinco em 4 L de etanol a 40 a 50°C foi adicionado cloreto de amônio aquoso (152 g em 800 ml de água). Após agitar um mínimo de 2 horas, a mistura de reação foi filtrada quente através de almofada de celite e lavada com etanol quente. O filtrado foi evaporado e 1,72 L de THF de 2-metila, água e salmoura foram adicionados. A camada orgânica foi separada e lavada com água. A camada orgânica foi evaporada e substituída com 3,8 L de etanol. 4-Cloro-3-ciano-7-etóxi-6-N-acetilamino17
3S
quinolina foi adicionada com uma quantidade catalítica de ácido de metanossulfônico e a mistura foi aquecida para 70 a 75°C durante um mínimo de 2 horas até conclusão da reação. 1,69 L de HCI concentrado foi adicionado a 70 a 75°C e mantidos durante um mínimo de 2 horas até hidrólise completa.
Água foi adicionada e a mistura foi resfriada a 40°C, o sólido foi coletado e lavado com água. A torta filtrante foi fluidizada em pasta em 5,4 L de metanol, 10% de carbonato de potássio aquoso (315 g em 2,8 L de água) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 2,5 horas. A mistura foi filtrada e lavada com 1:1 de metanoLágua. O produto foi secado (50°C, 10 mm de Hg,
24 horas) para fornecer o composto do título em 80 a 90% de produção.
Exemplo 16
6-Amino-4-(4-(2-piridilmetóxi)-3-cloro)anilino-3-ciano-7-etoxiquinolina
O composto acima identificado foi preparado de 3-cloro-4-(2piridilmetóxi)nitrobenzeno e 4-cloro-3-ciano-7-etóxi-6-N-acetilamino-quinolina empregando-se o método descrito anteriormente no exemplo 15.
Exemplo 20 [4-(3-clorO“4-flúor-fenilamino)-3-ciano-7-etóxi-quinolin-6-il]-amida de ácido de 4-dimetil-but-2-enóico.
Exemplo 21
N-{4-[3-Cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-3-ciano-quinolin6-il}-acrilamida.
Exemplo 22
6,7-dietóxi-4-(1 H-indol-6-ilamino)-quinolina-3-carbonitrila
Exemplo 23
4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-6,7-dietóxi-quinolina-3-carbonÍtrila
Exemplo 24
4-(1H-lndazol-6-ilamino)-6,7-bts-(2-metóxi-etóxi)-qijinolina-3-carbonitrila.
Exemplo 25
4-(1,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-ilamino)-6,7-dietóxi-quinolina-3carbo nitrila.
Exemplo 26
6,7-dietóxi-4-(indan-5-ilamino)-quinolina-3-carbonÍtrila.
Exemplo 27
4-(2,4-Dioxo-1,4-Dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-ilamino)-6,7-dÍetóxi-quinolina-3-carbonitrila.
Exemplo 28
6,7-dietóxi-4-(1-oxo-indan-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrila.
Exemplo 29
6,7-dietóxi-4-(3-oxo-1,3-Dihidro-isobenzofuran-5-ilarnÍno)-quinolina-3-carbonitrila.
Exemplo 30 ί>Υ
4-(1,1-Dioxo-1H-1-benzo[b]tiofen-6-ilamino)-6,7-dietóxi-quinolina-3-carbonitrila.
Exemplo 31
7-etóxi-4-(1 H-indazol-6-ilamino)-6-metóxi-quinolina-3-carbonitrila.
Exemplo 32
6-etóxi-4-(l H-indazol-6-ilamino)-7-metóxi-quÍnolina-3-carbonitrila.
CHj
Exemplo 33
6,7-dietóxi-4-(1-metil-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahídro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-7ilamino)-quinolina-3-carbonitrila.
Exemplo 34
4-( 1 H-lndazol-6-ilamino)-6-metóxi-7-(3-morfolin-4-il-propóxi)-quinolina-3carbonitrila.
• Μ · · ···· ♦ ♦ · *·· ·» ····
Exemplo 35
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1 H-ímidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-metóxi-6-nitro-3quinolinacarbonitrila.
Exemplo 36
6-amino-4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanÍI]fenil}amino)-7-metóxi3-q ui no I i naca rbo n itri Ia.
Exemplo 37 (2E)-N-[4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenÍI}amino)-3-ciano-7metóxi-6-quinolinil]-4-(dimetilamino)-2-butenamída.
Exemplo 38
4-{[3-cloro-4-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)fenil]amino}-7-metóxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrila.
··♦· * ♦· ♦··· ♦· « « t * · ♦ · · · · « 9 ♦ « ··«·»* ♦ • · « » ♦ · · * 1
Exemplo 39
6-amino-4-{[3-cloro-4-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)fenil]amino}-7-metóxi-3-quinolinacarbonitríla.
Exemplo 40 (2E)-N-(4-{[3-cloro-4-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)fenil]amino}-3-ciano-7-metóxi-6quinolinil)-4-(dimetilamino)-2-butenamida.
Exemplo 41
4-[3-cloro-4-(1H-imidazol-1-il)anilino]-7-metóxi-6-nitro-3-idazol-1-il)anilino]-7metóxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrila.
Exemplo 42
6-amino-4-[3-cloro-4-(1 H-imidazol-1 -il)anilino]-7-metóxi-3-4-( 1 H-imidazol-1 23 • 1 *·· *· »»·· * ·» ·»·· <·· ····
il)anílino]-7-metóxi-3-quinolinacarbonitrila.
Exemplo 43 (E)-N-{4-[3-cloro“4“(1H-imidazol-1-il)anilino]-3-cianO“7-metóxÍ-6-quinolinil}azol-1-il)anilino]-4(diinetilamino)-2-)anilino-2-butenamida.
Exemplo 44
4-{3-cloro-4-[(4-oxO“3,4-Dihidro-2-quinazolinil)sulfanil]anilino}-7-metóxi-6-hidro-2-quinazolinil)sulfanil]anilino}-7-metóxi-6-nitro-3“quinolinacarbonttrila.
Exemplo 45
6-amino-4-{3-cloro-4-[(4-oxo-3, 4-Dihidro-2-quinazolinil)sulfanil]anilino}-7-3,410 Dihidro-2-quinazolinil)sulfanil]anilÍno}-7-metóxi-3-quinolinacarbonitrila.
Exemplo 46 (E)-N-(4-{3“Cloro-4-[(4-oxo-3,4-Dihidro-2-quinazolinil)sulfanil]anilino}-3-fanil]anilino}-3-cianO“7-metóxi-6-quinolinil)-4-(dimetilamino)-2-butenamida.
·· ·«· ·· ···· · ·· ···» ·· ···· • · · · **···· · · « * · · · · ·· ··· · · · ·· ·«· ···· · · · · ·· ·· · ·· · · ·· ·· *
SI
Exemplo 47 (E)-N-(4-{4-[acetil(3-piridinilmetil)amino]-3-cloroantlino}-3-ciano-7-metóxi-]-3cloroanilino}-3-ciano-7-metóxi-6-quinolinil)-4-(dimetilamino)-2-oanilino}-3-ciano-7-metóxi-6-quinolinil)-4-(dimetilamino)-2-butenamida.
Exemplo 48
N-{2-cloro-4-[(3-ciano-7-metóxi-6-nitro-4-quinolinil)amino]fenil}-N-(3-7-metóxi-6-nitro-4-quinolinil)amino]fenil}-N-(3-piridinilmetil)acetamida.
Exemplo 49
N-{4-[(6-amino-3-ciano-7-metóxi-4-quinolinil)amino]-2-clorofenil}“N-(3-rnetóxi10 4-quinolinil)amino]-2-clorofeni!}-N-(3-piridinilmetil)acetamida.
Exemplo 50
N-(4-{[6-(acetilamino)-3-ciano-7-metóxi-4-quinolinil]amino}-2-clorofenil)-Nciano-7-metóxi-4-quinolinil]amino}-2-clorofenil)-N-(3-piridinilmetil)acetamida.
Exemplo 51
4-{3-cloro-4-[( 1 -metil-1 H-imidazol^-iOsulfaniOanilinoJ-G-metóxi-Z-p^- morfolinil)propóxi]-3-quinolinacarbonitrila.
Exemplo 52
4-(3-cloro-4-{[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]amino}anilino)-7-etóxi“6nitro-3-quinolinacarbonitrila.
Exemplo 53 (E)-N-[4-(3-cloro-4-{[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]amino}anilino)-3ciano-7-etóxi-6-quinolinil]-4-(dimetilamino)-2-butenamida.
Exemplo 54
4-[3-cloro-4-(4-piridinilóxi)anilino]-7-etóxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrila.
Exemplo 55
6-amino-4-[3-clorO“4-(4“piridinilóxÍ)anilino]-7-etóxi-3-quinolinacarbonitrila.
Exemplo 56 (E)-N-{4-[3-cloro-4-(4-piridinilóxi)anilino]-3-cÍano-7-etóxi-6-quinolÍnil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida.
Exemplo 57
4-{3-cloro-4-[(3-piridinilmetil)amino]anilíno}-7-metóxi“6“nitro-3-quinolinacarbonitrila.
««·· * * »«··
Exemplo 58 (E)-N-(4-{3-cloro-4-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]anilino}-3-cianO“7-metóxi-6quinolinil)-4-(dimetilamino)-2-butenamida.
Exemplo 59
6-amino-4-(3-cloro-4-{[5-(trifluorometil)“1,3, 4-tiadiazol-2-il] amino} anilino)-7etóxi-3-quinolinacarbonÍtrila.
Exemplo 60
4-[3-cloro-4-(1H-Ímidazol-1-ilmetil)anilino]-7-etóxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrila.
* · · · • · • · ·
Ή
Exemplo 61
6-amino-4-[3-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)anilino]-7-etóxi-3-quinolinacarbonitrila.
Exemplo 62 (E)-N-{4-[3-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}4-(dimetilamino)-2-butenamida.
Exemplo 63
4-3-cloro-4-[(4-metil-2-pirimidinil)sulfanil]anilino}-7-etóxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrila.
Exemplo 64
6-amino-4-{3“Cloro-4-[(4-metil-2-piriinidinil)sulfaniljanilino}-7-etóxÍ-3quinolinacarbonitrila.
Exemplo 65 (E)-N-(4-{3-cloro-4-[(4-metÍI-2-pirimidinil)sulfanil]anílino}-3-ciano-7-etóxi-6quinolinil)-4-(dimetilamino)-2-butenamida.
Exemplo 66 (E)-N-(4-{3-cloro-4-[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)su!fanil]anilino}-3-ciano-7-etóxi6-quinolinil)-4-(dimetilamino)-2-butenamída.
Exemplo 67
7-etóxi-6-nitro-4-[4-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-3-(trifluorometil)anilino]-3qulnolinacarbonitrila.
Exemplo 68
6-Amino-7-etóxi-4-[4-(4-fenil-tiazol-2-ilsulfanil)“3-trifluorometil-feni lamino]quinolina-3-carbonitrila.
Exemplo 69 (E)-N-{3-ciano-7-etóxÍ-4-[4-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-3-(trif!uorometil) anilino]-6-quinolinil}-4-(dímetilamino)-2-butenamida.
Exemplo 70 (E)-N-(4-{3-cloro-4-[(5-fenil-1,3-tiazol-2-i!)sulfanil]anilino}-3-ciano-7-metóxi-6quinolinil)-4-(dimetilamino)-2-butenamída.
Exemplo 71 (E)-N-{4-[3-cloro-4-(1,3-tiazol-2-ilsulfanÍl)anilino]-3-ciano-7-metóxi-6quinoliníl}-4-[(2-metoxietil)(metil)amino]-2-butenamida.
(E)-N-{4-[3-cloro-4-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)anilino]-3-ciano-7-metóxi-6-quinolinÍI}-4-[(2-metoxietil)(metil)amino]-2-butenamida foi preparado adicionando-se em gotas, 3,43 g (18,71 mmoles, 1,95 mL) de cloreto de 4bromocrotonila em 12 mL de THF durante 45 minutos a uma solução agitada de 4,7 g (10,69 mmoles) de 6-amino-4-[3-cloro-4-(tiazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-7-metóxi-quinolin-3-carbonitrila em 588 mL de THF contendo 3,73 mL (21,36 mmoles) de diisopropiletilamina, a 0°C sob nitrogênio. A reação produziu uma mistura {4-[3-cloro-4-(tiazol-2-ílsulfanil)-fenilamino]-3-ciano-7-metóxi-quinolin-6-il}-amida de ácido 4-bromo-(e cloro)-but-2-enóico. Uma por10 ção de 300 mL da solução foi resfriada para 0°C e 2,38 g (26,7 mmoles) (2metoxietil)-metilamino em 11 mL de THF foi adicionada em gotas. Após a reação ter aquecido para a temperatura ambiente, 401 mg (0,5 eq.) de iodeto de sódio foram adicionados e a solução foi agitada durante a noite. Os solvents foram evaporados para deixar uma goma vermelha, que foi dividida entre EtOAc e NaHCO3 saturado. Após descansar durante a noite, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada e evaporada. Cromatografia do resíduo em uma coluna curta de Kieselgel 60, eluindo com EtOAc, em seguida EtOAc/15% de MeOH, e finalmente EtOAc/15% MeOH/1% Et3N produziu 1,3 g (41%) do produto como um vidro amarelo;
HRMS (ESI) m/z 595,13338 (M)t1, A = - 2,28 mmu.
Exemplo 72 (E)-N-(4-{3-cloro-4-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-íl)sulfanil]anilino}-3-ciano-7-etóxi-6quinolinÍI)-4-(dimetilamino)-2-butenamida.
Ί3
Exemplo 73
4-{3-clora-4-[(1-metil-1 H-imidazol-2-il)sulfanil]anilino}-6-metóxi-7-[3-(1 H-1,2, 3-triazol-1-il)propóxi]-3-quinolinacarbonitrila.
Exemplo 74
4-{3-cloro-4-[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)sulfanil]anilino}-7-etóxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrila.
6-amino-4-{3-cloro-4-[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)sulfanil]anilino}-7-etóxi-3quinolinacarbonitrila.
Exemplo 76 (2E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-tienilmetóxi)anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quínolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida.
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Os compostos representativos desta invenção foram avaliados em vários procedimentos de teste farmacológico padrão que mostraram que os compostos desta invenção possuem atividade significante como inibidores de HER-2 e são agentes antiproüferativos. Com base na atividade mos5 trada nos procedimentos de teste farmacológico padrão, os compostos desta invenção são portanto úteis como agentes antineoplásicos. Os procedimentos de teste empregados e os resultados obtidos são mostrados abaixo. Ensaios de Cinase:
Exemplo 1, exemplo 2 e exemplo 3 são inibidores potentes da enzima HER-2, o exemplo 20 não é. O fragmento de terminal C recombinante purificado de cada enzima é incubado com ATP na ausência ou presença de uma faixa de concentrações de composto. A autofosforilação dos receptores foi avaliada com anticorpos de fosfotirosina em um formato de ELISA. Em um ensaio de autofosforilação livre de célula empregando-se o domínio citoplásmico recombinante de HER-2, todos os três inibidores reduziram a atividade de enzima em 50% (IC5O) em concentrações entre 33 a 65 nM (Tabela 1).
Tabela 1
| Enzima IC50(pg/mL) | ||
| Composto | HER-2 | EGFR |
| Exemplo 1 | 0,036 | 0,028 |
| Exemplo 2 | 0,033 | 0,051 |
| Exemplo 3 | 0,019 | 0,019 |
| Exemplo 20 | 0,58 | 0,02 |
Eles também inibiram EGFR sob condições de ensaio semelhan20 tes a 33-92 nM.
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Ensaios de Proliferação Celular:
O exemplo 1, exemplo 2, e exemplo 3 reprimiram a proliferação de uma linhagem de célula de fibroblasto de camundongo transfectada com o oncogene HER-2 (3T3/neu) em 50% (IC5o) a 3-5 nM (Tabela 2). Este valor foi substancialmente menor do que aquele obtido com as células não-transfectadas isogênicas (3T3; IC5o 683-906 nM), indicando um grau elevado de seletividade para esta trilha oncogênica. As células foram incubadas com vá rias concentrações de composto durante 2 dias (6 dias para as células BT474). A sobrevivência celular foi determinada empregando-se um ensaio de tintura de ligação de proteína (SRB), (Rubinstein LV, Shoemaker RH, Paull KD, Simon RM, Tosini S, Skehan P, Scudiero DA, Monks A, Boyd MR. A comparação de dados de avaliação de droga anticâncer in vitro gerados com um ensaio de tetrazólio versus um ensaio de proteína contra um grupo diverso de linhagens de célula de tumor humanas. J. Natl. Câncer Inst. 82 (13): 1113-8, 1990, Skehan P, Storeng R, Scudiero D, Monks A, McMahon J, Vistica D, Warren JT, Bokesch H, Kenney S, Boyd MR. Novo ensaio de citotoxicidade colorimétrico para avaliação de droga anticâncer. J. Natl. Câncer Inst. 82(13): 1107-12, 1990).
A concentração de droga (nM) que inibe a atividade de enzima ou proliferação celular em 50% é mostrada. Os três inibidores também inibiram duas outras linhagens de célula de câncer de mama superexpressando HER -2, SK-Br-3 e BT474 (IC5o 2-4 nM), porém foram menos ativos em células MDA-MB-435 e SW620 (um câncer de mama e uma linhagem de célula de câncer de cólon, respectivamente), que são EGFR- e HER-2-negativo. Os compostos reprimiram a linhagem de célula de carcinoma epidérmico, A431 que superexpressa EGFR (IC5o 81-120 nM) (Tabela 2).
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Tabela 2
| Célula IC5o (pg/mL) | |||||||
| EGFR | - | - | +++ | - | + | - | - |
| Her-2 | - | +++ | + | +++ | +++ | - | - |
| COMPOSTO | 3T3 | 3T3/NEU | A431 | SKBr3 | BT474 | MDA-MB-435 | Sw620 |
| Exemplo 1 | 0,38 | 0,0029 | 0,062 | 0,0015 | 0,0014 | 0,47 | 0,24 |
| Exemplo 2 | 0,39 | 0,0018 | 0,045 | 0,001 | 0,0013 | 0,44 | 0,44 |
| Exemplo 3 | 0,52 | 0,0023 | 0,069 | 0,0015 | 0,0024 | 0,51 | 0,29 |
| Exemplo 20 | 0,26 | 0,0230 | 0,030 | 0,0071 | 0,020 | 0,34 | 0,32 |
| Exemplo 21 | 0,463 | 0,62 | 0,01 | 4,57 | 1,84 | ||
| Exemplo 22 | 0,933 | 0,123 | 0,0374 | 0,365 | 0,286 | ||
| Exemplo 23 | 0,375 | 0,27 | 0,281 | 0,235 | 0,411 | ||
| Exemplo 24 | >5 | 1,961 | >5 | 2,045 | >5 | ||
| Exemplo 25 | >5 | >5 | >5 | >5 | >5 | ||
| Exemplo 26 | 0,0198 | 0,342 | 0,294 | 0,352 | 0,294 | ||
| Exemplo 27 | 4,616 | >5 | >5 | >5 | 2,922 | ||
| Exemplo 28 | 0,0311 | 0,0181 | 0,0281 | 0,028 | 0,0244 | ||
| Exemplo 29 | 3,301 | >5 | >5 | 3,404 | 1,565 | ||
| Exemplo 30 | 0,251 | 0,257 | 0,336 | 0,00328 | 0,146 | ||
| Exemplo 31 | 0,0267 | 0,0368 | 0,022 | 0,0359 | 0,0212 | ||
| Exemplo 32 | 4,801 | 0,786 | 2,094 | 2,626 | 4,313 | ||
| Exemplo 33 | >5 | >5 | >5 | >5 | >5 | ||
| Exemplo 34 | >5 | >5 | >5 | >5 | >5 | ||
| Exemplo 35 | 4,09 | 2,88 | 0,669 | 1 | 1,55 | ||
| Exemplo 36 | 1,06 | 3,04 | 0,011 | 0,39 | 3,16 | ||
| Exemplo 37 | 0,02 | 0,02 | 0,0004 | 0,43 | 0,43 | ||
| Exemplo 38 | 0,262 | 0,148 | 0,124 | 0,35 | 0,15 | ||
| Exemplo 39 | 0,333 | 0,663 | 0,236 | 0,65 | 0,55 | ||
| Exemplo 40 | 0,002 | 0,017 | 0,0007 | 0,33 | 1,13 | ||
| Exemplo 41 | 1,09 | 1,79 | 1,48 | 0,95 | 1,66 | ||
| Exemplo 42 | 0,53 | 1,63 | 1,73 | 1,27 | 5,99 | ||
| Exemplo 43 | 1,46 | 0,51 | 0,32 | 0,57 | 1,45 | ||
| Exemplo 44 | 4,54 | 2,28 | 4,54 | 5 | 1,96 | ||
| Exemplo 45 | 1,88 | 1,22 | 2,15 | 4,58 | 4,66 | ||
| Exemplo 46 | 0,15 | 0,34 | 0,06 | >5 | >5 | ||
| Exemplo 47 | >5 | 0,646 | >5 | 1,16 | 1,64 | ||
| Exemplo 48 | 1,79 | 1,6 | 0,68 | 2,61 | 2,57 | ||
| Exemplo 49 | 2,4 | >5 | 3,41 | 3,76 | >5 | ||
| Exemplo 50 | >5 | 3,68 | 3,84 | >5 | >5 | ||
| Exemplo 51 | 0,196 | 0,775 | 0,32 | 2,18 |
·· «·· »· ·»·· * ·· ♦ ··· »· ···· • ( · » ··»··· » · · < · · · * · ···«·» * * « » · · 3 · · * · *·· ·
Tabela 2
| Célula lC5o (pg/mL) | |||||||
| EGFR | - | - | +++ | - | + | - | - |
| Her-2 | - | +++ | + | +++ | +++ | - | - |
| COMPOSTO | 3T3 | 3T3/NEU | A431 | SKBr3 | BT474 | MDA-MB-435 | Sw620 |
| Exemplo 52 | 1,89 | 1,79 | 1,22 | 1,84 | 2,54 | ||
| Exemplo 53 | 0,89 | 0,728 | 0,179 | 0,95 | 1,05 | ||
| Exemplo 54 | >5 | >5 | >5 | 2,54 | >5 | ||
| Exemplo 55 | >5 | >5 | >5 | 1,61 | >5 | ||
| Exemplo 56 | >5 | 3,27 | 1,51 | 2,06 | >5 | ||
| Exemplo 57 | 4,03 | 1,6 | 0,726 | 1,87 | 3,21 | ||
| Exemplo 58 | 0,028 | 0,162 | 0,005 | 0,23 | 0,57 | ||
| Exemplo 59 | >5 | >5 | 0,551 | 0,91 | 1,38 | ||
| Exemplo 60 | >5 | >5 | 2,44 | >5 | >5 | ||
| Exemplo 61 | >5 | >5 | 0,75 | >5 | >5 | ||
| Exemplo 62 | 0,99 | 0,95 | 0,045 | 2,1 | 3,8 | ||
| Exemplo 63 | 1,49 | 1,2 | 0,45 | 1,3 | 0,9 | ||
| Exemplo 64 | 3,03 | 1,53 | >5 | 1,8 | 2 | ||
| Exemplo 65 | 0,003 | 0,12 | 0,001 | 0,3 | 0,2 | ||
| Exemplo 66 | 0,01 | 0,24 | 0,006 | 0,2 | 0,32 | ||
| Exemplo 67 | 0,68 | 0,76 | 0,268 | 0,4 | 0,4 | ||
| Exemplo 68 | 2,52 | >5 | 0,943 | 2,5 | 3,1 | ||
| Exemplo 69 | 0,42 | 0,3 | >5 | 0,3 | 0,6 | ||
| Exemplo 70 | 0,12 | 0,22 | 0,01 | 0,08 | 0,5 | ||
| Exemplo 71 | 0,002 | 0,03 | 0,002 | 0,09 | 0,4 | ||
| Exemplo 72 | 0,02 | 0,24 | 0,006 | 0,18 | 0,54 | ||
| Exemplo 73 | 0,973 | 1,83 | 0,104 | 3,69 | |||
| Exemplo 74 | >5 | >5 | >5 | 4,1 | >5 | ||
| Exemplo 75 | 2,12 | 0,76 | 0,98 | 1,3 | 1,36 | ||
| Exemplo 76 | 0,41 | 0,0039 | 0,066 | 0,004 | 0,003 | 0,77 | 0,25 |
Fosforilação de receptor:
Os compostos que reprimiram a proliferação de uma linhagem de célula de fibroblasto de camundongo transfectada com o oncogene HER5 2 (3T3/neu) em 50% (IC50) < 0,05, ug/ml na Tabela 2 acima foram testados para fosforilação in vitro. Para ensaios de fosforilação de Her-2 e EGFR, células (BT474 e A431, respectivamente) foram incubadas com várias concentrações de composto durante 3 horas a 37°C. Extratos de proteína foram analisados por imunomanchamento empregando-se anticorpos de fosfo·· ··*· »· · * · · · · ·« ··· * · * · · · · • · · · · · · ··· ·· *··· • · · « · « · · · • « · · • * «· · ··· ·♦ ♦* · tirosina. Manchas foram quantificadas por varredura densitométrica. A concentração de composto (nM) que inibe a fosforilação em 50% foi determinada. Exemplo 1, Exemplo 3 e HKI - 272 diminuíram a fosforilação de receptor independente de ligando em 50% (IC5o) a 5-23 nM em células BT474 (Tabe5 Ia 3). Eles também reprimiram a fosforilação de EGFR dependente de EGF em células A431 em uma dose comparável (IC50 3-7 nM).
Tabela 3
| Enzima IC5o(pg/mL) | ||
| Composto | BT474 | A431 |
| Exemplo 1 | 0,0075 | 0,0031 |
| Exemplo 2 | 0,0026 | 0,0014 |
| Exemplo 3 | 0,013 | 0,0042 |
| Exemplo 20 | 0,080 | 0,0031 |
| Exemplo 37 | <1 | |
| Exemplo 40 | 10-50 | |
| Exemplo 58 | 50-500 | |
| Exemplo 76 | 0,0015 | 0,0025 |
IN VIVO:
A atividade antitumor in vivo de exemplo 3 foi avaliada em mode10 los de xenoenxerto de tumor. As células de tumor (desenvolvidas em cultura de tecido) ou fragmentos de tumor foram implantados subcutaneamente em camundongos nus fêmea. O tratamento foi iniciado após os tumores terem alcançado um tamanho de 90 a 200 mg, seguindo a designação aleatória dos animais para diferentes grupos de tratamento (encenação). Alternativa15 mente (3T3/neu), o tratamento foi iniciado no dia seguinte ao implante de tumor, devido ao rápido super crescimento destes tumores. Os compostos foram formulados em 0,5% de Methocel - 0,4% de polissorbato-80 (Tween80) e administrados diariamente, PO, através de gavagem. A massa de tumor [(L X W2)/2] foi determinada a cada 7 dias. A signifícância estatística de efeitos do composto foi avaliada empregando-se 0 teste t de Student.
A atividade de exemplo 3 foi avaliada primeiro em xenoenxertos de células 3T3/neu, o exemplo 3 inibiu o crescimento de tumor quando administrado a animais a 20 mg/kg/dia (65% de inibição, dia 21), 40 mg/kg/dia
(97% de inibição), e 80 mg/kg/dia (99% de inibição). Estes resultados foram quase idênticos àqueles obtidos com o tratamento de exemplo 2 (53%, 95%, e 98% de inibição, respectivamente a 20, 40 e 80 mg/kg/dia). Em dois outros testes independentes, o tratamento de EXEMPLO 3 produziu uma inibição estatisticamente significante de crescimento de tumor (21 a 33%) em uma dose de 10 mg/kg/dia. Com base nestes estudos, a dose eficaz mínima (MED) foi estimada ser de 10 mg/kg/dia. Esta é a menor dose que produz uma redução estatisticamente significante, contínua (p < 0,05) redução de crescimento de tumor.
O efeito de exemplo 3 foi em seguida estudado em xenoenxertos de linhagens de célula de tumor humanas dependente de HER2. Em animais transportam xenoenxertos de BT474, o tratamento de exemplo 3 reduziu o crescimento de tumor quando dosado entre 10 mg/kg/dia e 40 mg/kg/dia.
A inibição máxima foi observada no dia 21, e variou de 59% (10/mg/kg/dia) a 96% (40 mg/kg/dia). Para o exemplo 2, a inibição variou de 76% (10 mg/kg/dia) a 95% (40 mg/kg/dia). Resultados semelhantes foram obtidos em duas outras experiências independentes. Em animais que transportam xenoenxertos de SUM-190 (uma segunda linhagem de célula de câncer de mama dependente de HER-2) o tratamento de exemplo 3 resultou em repressão substancial de crescimento de tumor quando dosado a 40 mg/kg/dia (94% de inibição, dia 28). O Exemplo 3 foi também eficaz contra xenoenxertos de SK-OV-3 (uma linhagem de célula de carcinoma de ovário humano dependente de HER-2). Aqui, o exemplo 3 foi ativo entre 20 mg/kg/dia (86% de inibição, dia 35) e 60 mg/kg/dia (91% de inibição). O MED nos modelos de xenoenxerto humano superexpressando HER-2 foi estimado em 10 mg/kg/dia, semelhante ao exemplo 2. Nestes estudos, não houve nenhum decréscimo em tamanho de tumor abaixo do tamanho inicial no início da dosagem. Além disso, os tumores mostraram evidência de recrescimento quando o tratamento foi completado, o que é consistente com um modo não-citotóxico de ação para o exemplo 3.
I
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto, caracterizado pelo fato de que é (E)-N-{4-[3-cloro4-(
- 2-piridinilmetóxi)anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolirtil}-4-(dimetilamino)-2butenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.5 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é o maleato de (E)-N-{4[3-cloro-4-(2-piridinilmetóx!)anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida.
- 3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que10 compreende (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilino]-3-ciano-7-etóxi-6quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é o malea15 to de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anÍIÍno]-3-ciano-7-etóxi-6-quinoliníl}-4-(dimetilamino)-2-butenamida.
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