BRPI0115483B1 - preparation of freeze-dried pantoprazole and injection of pantoprazole - Google Patents
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Abstract
"preparação de pantoprazol seco por congelação e injeção de pantoprazol". a presente invenção refere-se a preparações de pantoprazol liofilizado que são obteníveis através de secagem por congelação de uma solução aquosa de pantoprazol, ácido etilenodiamina tetracético e/ou um sal adequado do mesmo, e hidróxido de sódio e/ou carbonato de sódio. as preparações apresentam propriedades vantajosas quando reconstituídas para injeção."Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection". The present invention relates to lyophilized pantoprazole preparations which are obtainable by freeze drying of an aqueous pantoprazole solution, tetracetic ethylenediamine acid and / or a suitable salt thereof, and sodium hydroxide and / or sodium carbonate. The preparations have advantageous properties when reconstituted for injection.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARAÇÃO DE PANTOPRAZOL SECO POR CONGELAÇÃO E INJEÇÃO DE PANTOPRAZOL".Patent Descriptive Report for "PREPARATION OF DRY PANTOPRAZOLE BY FREEZING AND INJECTION OF PANTOPRAZOLE".
Campo Técnico A presente invenção refere-se ao campo de tecnologia farmacêutica e descreve preparações de 5-difluorometóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol seco por congelação e uma injeção de 5-difluorometóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol. Além disso, a invenção também refere-se a um processo para a produção de 5-difluorometóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol seco por congelação e uma injeção de 5-difluorometóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol.Technical Field The present invention relates to the field of pharmaceutical technology and describes preparations of freeze-dried 5-difluoromethoxy-2 - [(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole and a 5-injection difluoromethoxy-2 - [(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole. In addition, the invention also relates to a process for the production of freeze-dried 5-difluoromethoxy-2 - [(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole and an injection of 5-difluoromethoxy -2 - [(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole.
Estado da técnica WO 94/02141 descreve uma injeção que compreende um composto de 2-[(2-piridil)metilsulfinil]-benzimidazol em um solvente aquoso adicionado sem nenhum solvente não-aquoso, onde o pH da injeção não é menor que 9,5 e não maior que 11,5. Menciona-se que essa injeção não causa hemólise e causa menos irritação local. DE 43 24 014 descreve a preparação de um liofilizado de panto-prazol sódio sesquiidratado na presença de sacarose como um auxiliar nas temperaturas de produção de -25 a -30°C. Revela-se que o liofilizado é de estabilidade aperfeiçoada sob armazenagem e pode ser armazenado sob temperatura ambiente por pelo menos 18 meses e é facilmente reconstituído em forma líquida em doses adequadas para uso. CN 1235018 descreve uma injeção de pantoprazol sódio em pó seco por congelação não contendo água cristalizada com valor de pH de 9 -12,5, a qual é composta de pantoprazol sódio, agente de suporte de pó seco por congelação, agente de complexão de íon metálico e regulador de pH. WO 99/18959 descreve composições aquosas farmacêuticas que são química e fisicamente estáveis para injeção intravenosa, as quais compreendem composto antiulcerativo e glicina como estabilizante em veículo.State of the art WO 94/02141 describes an injection comprising a compound of 2 - [(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole in an aqueous solvent added without any non-aqueous solvent, where the injection pH is not less than 9, 5 and not greater than 11.5. It is mentioned that this injection does not cause hemolysis and causes less local irritation. DE 43 24 014 describes the preparation of a panto-prazol sodium sesquihydrate lyophilisate in the presence of sucrose as an aid at production temperatures of -25 to -30 ° C. The lyophilisate is shown to be of improved shelf life and can be stored at room temperature for at least 18 months and is readily reconstituted in liquid form at suitable doses for use. CN 1235018 describes an injection of freeze dried sodium pantoprazole powder containing no crystallized water with a pH value of 9-12.5 which is composed of pantoprazole sodium, freeze dried powder carrier, ion complexing agent. metallic and pH regulator. WO 99/18959 describes aqueous pharmaceutical compositions which are chemically and physically stable for intravenous injection, which comprise antiulcerative compound and glycine as vehicle stabilizer.
Descrição da Invenção Reconstituição de compostos farmacêuticos liofilizados com soluções veículo para aplicação poderá levar à formação de partículas visíveis e/ou subvisíveis na solução. Soluções injetáveis, incluindo soluções constituídas de sólidos estéreis pretendidas para uso parenteral devem ser essencialmente livres de partículas que podem ser observadas sobre inspeção visual e para segurança do paciente, também é desejável ter um baixo número de partículas subvisíveis. FEU (Farmacopéia dos Estados Unidos) 24 descreve testes físicos efetuados com o fim de enumerar partículas estranhas subvisíveis nas faixas de tamanhos específicos e também define limites de materiais particulados apresentados para o teste que é aplicado para injeções em grande volume para infusão em dose única e injeções em pequeno volume (FEU 24, <788> Material Particulado em Injeções).Description of the Invention Reconstitution of lyophilized pharmaceutical compounds with carrier solutions for application may lead to the formation of visible and / or subvisible particles in the solution. Injectable solutions, including solutions consisting of sterile solids intended for parenteral use should be essentially free of particles that can be observed upon visual inspection and for patient safety, it is also desirable to have a low number of visible particles. FEU (United States Pharmacopoeia) 24 describes physical tests performed to enumerate subvisible foreign particles in specific size ranges and also defines particulate material limits presented for the test that is applied for bulk injections for single dose infusion and small injections (FEU 24, <788> Particulate Injections).
Surpreendentemente, verificou-se agora que através de secagem por congelação de uma solução aquosa de pantoprazol, ácido etileno-diamina tetracético e/ou um sal adequado do mesmo, e hidróxido de sódio e/ou carbonato de sódio, obtém-se um liofilizado que apresenta número de partículas subvisíveis significativamente mais baixo após reconstituição com um solvente em comparação com liofilizados do estado da técnica. O liofilizado de acordo com a invenção é muito estável e é facilmente reconstituído com solventes adequados. Em particular, a injeção de pantoprazol de acordo com a invenção apresenta menos de 130, preferencialmente menos de 120 partículas subvisíveis/por frasco, as partículas que apresentam um tamanho igual ou maior que 10 μιη, o número de partículas determinado de acordo com FEU 24 (<788> Material Particulado em Injeções) através de contagem de teste de partículas por obscurecimento de luz. 5-Difluorometóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol (INN: pantoprazol, em relação à invenção também referido como pantoprazol) é conhecido de EP-A-0 166 287. Pantoprazol é um composto quiral. Com relação à invenção o termo pantoprazol também inclui os enantiômeros puros de pantoprazol e suas misturas em qualquer razão de mistura. (S)-pantoprazol[(-)-pantoprazol] poderá ser mencionado à guisa de exemplo. Pantoprazol está presente aqui como tal ou preferencialmente em forma de seu sal com uma base. Exemplos de sais com uma base que poderão ser mencionados são sais de sódio, potássio, magnésio e cálcio. Pantoprazol e/ou um sal do mesmo poderão conter várias quantidades de solvente quando isoladas em forma cristalina. Em relação à invenção, pantoprazol também refere-se a todos os solvatos e, em particular, a hidratos de 5-difluorometóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol e sais dos mesmos. Esse hidrato do sal de pantoprazol com uma base é apresentado, por exemplo, in WO91/19710. Pantoprazol convenientemente refere-se a pantoprazol sódio sesquiidratado (= pantoprazol sódio x 1,5 H20) e pantoprazol magnésio diidratado.Surprisingly, it has now been found that freeze drying of an aqueous solution of pantoprazole, tetraacetic ethylene diamine acid and / or a suitable salt thereof, and sodium hydroxide and / or sodium carbonate yields a lyophilate which shows significantly lower number of visible particles after reconstitution with a solvent compared to prior art lyophilisates. The lyophilisate according to the invention is very stable and is easily reconstituted with suitable solvents. In particular, the pantoprazole injection according to the invention has less than 130, preferably less than 120 subvisible particles / per vial, particles having a size equal to or larger than 10 μιη, the number of particles determined according to FEU 24. (<788> Particulate Injections) by light obscuration particle test count. 5-Difluoromethoxy-2 - [(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (INN: pantoprazole, in connection with the invention also referred to as pantoprazole) is known from EP-A-0 166 287. Pantoprazole It is a chiral compound. With respect to the invention the term pantoprazole also includes pure pantoprazole enantiomers and mixtures thereof in any mixing ratio. (S) -pantoprazole [(-) - pantoprazole] may be mentioned by way of example. Pantoprazole is present herein as such or preferably in the form of its salt with a base. Examples of salts with a base which may be mentioned are sodium, potassium, magnesium and calcium salts. Pantoprazole and / or a salt thereof may contain various amounts of solvent when isolated in crystalline form. With regard to the invention, pantoprazole also refers to all solvates and in particular to 5-difluoromethoxy-2 - [(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1 H -benzimidazole hydrates and salts thereof. same. Such a pantoprazole salt hydrate with a base is disclosed, for example, in WO91 / 19710. Pantoprazole conveniently refers to pantoprazole sodium sesquihydrate (= pantoprazole sodium x 1.5H20) and pantoprazole magnesium dihydrate.
De acordo com a invenção, a solução de pantoprazol usada no processo de secagem por congelação pode ser obtida através de adição de ácido etilenodiamina tetracético e/ou um sal adequado do mesmo, e hidróxido de sódio e/ou carbonato de sódio a um solvente aquoso. Sais adequados de ácido etilenodiamina tetracético que poderão ser mencionados em relação à invenção à guisa de exemplo são sal dissódico de ácido etilenodiamina tetracético, sal de cálcio dissódico de ácido etilenodiamina tetracético, sal trissódico de ácido etilenodiamina tetracético e sal tetrassódico de ácido etilenodiamina tetracético. A proporção em peso de ácido etilenodiamina tetracético e/ou um sal adequado do mesmo, baseada na quantidade de pantoprazol usada é de 0,05 a 25%, preferencialmente de 0,25 a 12,5% ou particularmente preferida de 1 a 5%. O solvente aquoso preferencialmente é água para injeção. Subseqüentemente, pantoprazol é adicionado à solução e dissolvido através de agitação. Prefere-se apresentar uma solução onde a proporção em peso (m/m) de pantoprazol é de 0,5 a 10%, particularmente preferido de 1 a 6%. Em uma modalidade adicionalmente preferida da invenção, o pH da solução usada no processo de secagem por congelação é de 8 ou superior a 8, o pH particularmente preferido situa-se na faixa de 10 a 13. Em seguida, essa solução é filtrada para esterilização e carregada em frascos. A solução é então seca por congelação através de um método intrinse-camente conhecido.According to the invention, the pantoprazole solution used in the freeze drying process can be obtained by adding tetracetic ethylenediamine acid and / or a suitable salt thereof, and sodium hydroxide and / or sodium carbonate to an aqueous solvent. . Suitable salts of tetraacetic ethylenediamine acid which may be mentioned in connection with the invention by way of example are tetraacetic ethylenediamine disodium salt, tetraacetic ethylenediamine disodium calcium salt, tetraacetic ethylenediamine acid trisodium salt and tetraacetic ethylenediamine salt. The weight ratio of tetracetic ethylenediamine and / or a suitable salt thereof based on the amount of pantoprazole used is from 0.05 to 25%, preferably from 0.25 to 12.5% or particularly preferably from 1 to 5%. . The aqueous solvent is preferably water for injection. Subsequently, pantoprazole is added to the solution and dissolved by stirring. It is preferred to present a solution where the weight ratio (w / w) of pantoprazole is from 0.5 to 10%, particularly preferably from 1 to 6%. In a further preferred embodiment of the invention, the pH of the solution used in the freeze drying process is 8 or higher, the particularly preferred pH is in the range of 10 to 13. Thereafter, this solution is filtered for sterilization. and loaded in vials. The solution is then freeze dried by an intrinsically known method.
Uma injeção de pantoprazol de acordo com a invenção pode ser produzida dissolvendo o produto liofilizado assim obtido em um solvente adequado, por exemplo, solução salina fisiológica, solução aquosa de glicose a 5% ou água destilada para injeção. Preferencialmente, a injeção de pantoprazol de acordo com a invenção é usada em forma de injeção intrave-nosa. O produto liofilizado e injeção de pantoprazol de acordo com a invenção contêm preferencialmente pantoprazol na dose usual para o tratamento da respectiva doença. O produto liofilizado e injeção de pantoprazol de acordo com a invenção podem ser empregados para o tratamento e prevenção de todas as doenças que são consideradas como tratáveis ou evitá-veis pelo uso de piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-benzimidazóis. Em particular, o produto liofilizado e injeção de pantoprazol de acordo com invenção podem ser empregados no tratamento de distúrbios do estômago. Os produtos liofi-lizados, em particular, contêm entre 5 e 150 mg, preferencialmente entre 5 e 60 mg, de pantoprazol. Exemplos que poderão ser mencionados são produtos liofilizados ou injeções que contêm 10, 20, 40, 50 ou 96 mg de pantoprazol. A administração da dose diária (por exemplo, 40 mg de composto ativo) pode ser realizada, por exemplo, em forma de uma dose individual ou por meio de várias doses das formas de administração de acordo com a invenção (por exemplo, 2 vezes 20 mg de composto ativo). A concentração de pantoprazol na injeção de acordo com a invenção poderá variar dependendo da via de administração e geralmente varia em uma proporção de 0,05 - 10 mg/ml, preferencialmente de 0,1 a 5 mg/ml, com base em um composto livre. Por exemplo, para administração em bolo, 20 a 120 mg de produto liofilizado de acordo com a invenção podem ser reconstituídos com 10 ml de solução salina fisiológica. A produção do produto liofilizado e injeção de pantoprazol é descrita à guisa de exemplos abaixo. Os seguintes exemplos ilustram a invenção em maiores detalhes, sem restringi-la.An injection of pantoprazole according to the invention may be produced by dissolving the freeze-dried product thus obtained in a suitable solvent, for example, physiological saline, 5% aqueous glucose solution or distilled water for injection. Preferably, the pantoprazole injection according to the invention is used as an intravenous injection. The pantoprazole lyophilized product and injection according to the invention preferably contains pantoprazole at the usual dose for the treatment of the respective disease. The pantoprazole lyophilized product and injection according to the invention may be employed for the treatment and prevention of all diseases which are considered treatable or preventable by the use of pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoles. In particular, the pantoprazole lyophilized product and injection according to the invention may be employed in the treatment of stomach disorders. Lyophilized products in particular contain from 5 to 150 mg, preferably from 5 to 60 mg, of pantoprazole. Examples that may be mentioned are lyophilized products or injections containing 10, 20, 40, 50 or 96 mg pantoprazole. Administration of the daily dose (eg 40 mg of active compound) may be carried out, for example, as a single dose or by various doses of the administration forms according to the invention (eg 2 times). mg of active compound). The concentration of pantoprazole in the injection according to the invention may vary depending on the route of administration and generally ranges from 0.05 - 10 mg / ml, preferably from 0.1 to 5 mg / ml, based on a compound. free. For example, for bolus administration, 20 to 120 mg of lyophilized product according to the invention may be reconstituted with 10 ml of physiological saline. The production of the lyophilized product and pantoprazole injection is described by way of examples below. The following examples illustrate the invention in greater detail without restricting it.
Exemplos Produção de uma preparação de pantoprazol liofilizado Exemplo 1 Sob atmosfera de nitrogênio, 0,276 g de sal dissódico de ácido etilenodiamina tetracético e 6,7 g de hidróxido de sódio (solução aquosa 1 N) são adicionados a 480 g de água para injeção de 4°C a 8°C. 12,47 g de pantoprazol sódio sesquiidratado são adicionados enquanto sob agitação para fornecer uma solução clara. O peso da solução é ajustado em 500 g através de adição de água para injeção. O pH da solução é de 11,76. A solução é filtrada através de um filtro de membrana de 0,2 μιτι e enchida em frascos de vidro (1,81 g por frasco). Frascos cheios são semitampados e colocados em um secador por congelação (GT4 Edwards/Kniese ou GT8 Amsco) para liofilização. Os frascos são esfriados a -45°C, em seguida, a temperatura é elevada a -20 a -5°C sob vácuo 10 Pa a 50 Pa (0,1 a 0,5 mbar) para secagem. Após término da secagem principal, a temperatura é elevada a 30°C, o vácuo é ajustado em 1 Pa (0,01 mbar) e a secagem é continuada por 3 horas adicionais. É obtido um produto liofilizado esbranquiçado que é facilmente reconstituído com solução salina fisiológica para fornecer uma solução clara.Examples Production of a lyophilized pantoprazole preparation Example 1 Under nitrogen atmosphere, 0.276 g of tetraacetic ethylenediamine disodium salt and 6.7 g of sodium hydroxide (1 N aqueous solution) are added to 480 g of 4 ml injection water. ° C to 8 ° C. 12.47 g pantoprazole sodium sesquihydrate are added while stirring to provide a clear solution. The weight of the solution is adjusted to 500 g by adding water for injection. The pH of the solution is 11.76. The solution is filtered through a 0.2 μιτι membrane filter and filled into glass vials (1.81 g per vial). Filled vials are semi-capped and placed in a freeze dryer (GT4 Edwards / Kniese or GT8 Amsco) for freeze drying. The vials are cooled to -45 ° C, then the temperature is raised to -20 to -5 ° C under vacuum 10 Pa to 50 Pa (0.1 to 0.5 mbar) for drying. Upon completion of the main drying, the temperature is raised to 30 ° C, the vacuum is adjusted to 1 Pa (0.01 mbar) and drying is continued for an additional 3 hours. An off-white lyophilized product is obtained which is easily reconstituted with physiological saline solution to provide a clear solution.
Exemplos Comparativos Exemplo 2 Sob atmosfera de nitrogênio, 12,47 g de pantoprazol sódio sesquiidratado são adicionados a 480 g de água para injeção de 4°C a 8°C enquanto sob agitação para fornecer uma solução clara. O volume da solução é ajustado em 500 g através de adição de água para injeção. O pH da solução é de 10,85. A solução é filtrada através de um filtro de membrana de 0,2 μιη e enchida em frascos de vidro (1,81 g por frasco). Frascos cheios são semi tampados e colocados em um secador por congelação (GT4 Edwards/Kniese ou GT8 Amsco) para liofilização. Os frascos são esfriados a -45°C, em seguida, a temperatura é elevada a -20 a -5°C sob vácuo 10 Pa a 50 Pa (0,1 a 0,5 mbar) para secagem. Após término da secagem principal, a temperatura é elevada a 30°C, o vácuo é ajustado em 1 Pa (0,01 mbar) e a secagem é continuada por 3 horas adicionais. É obtido um produto liofilizado esbranquiçado.Comparative Examples Example 2 Under nitrogen atmosphere, 12.47 g pantoprazole sodium sesquihydrate is added to 480 g water for injection at 4 ° C to 8 ° C while under stirring to provide a clear solution. The volume of the solution is adjusted to 500 g by the addition of water for injection. The pH of the solution is 10.85. The solution is filtered through a 0.2 μιη membrane filter and filled into glass vials (1.81 g per vial). Filled vials are semi-capped and placed in a freeze dryer (GT4 Edwards / Kniese or GT8 Amsco) for freeze drying. The vials are cooled to -45 ° C, then the temperature is raised to -20 to -5 ° C under vacuum 10 Pa to 50 Pa (0.1 to 0.5 mbar) for drying. Upon completion of the main drying, the temperature is raised to 30 ° C, the vacuum is adjusted to 1 Pa (0.01 mbar) and drying is continued for an additional 3 hours. An off-white lyophilized product is obtained.
Exemplo 3 Sob atmosfera de nitrogênio, 2,45 g de hidróxido de sódio (solução aquosa 1 N) são adicionados a 480 g de água para injeção de 4°C a 8°C. 12,47 g de pantoprazol sódio sesquiidratado são adicionados enquanto sob agitação para fornecer uma solução clara. O peso da solução é ajustado em 500 g através de adição de água para injeção. O pH da solução é de 12,02. A solução é filtrada através de um filtro de membrana de 0,2 μιτι e enchida em frascos de vidro (1,81 g por frasco). Frascos cheios são semi tampados e colocados em um secador por congelação (GT4 Edwards/Kniese ou GT8 Amsco) para liofilização. Os frascos são esfriados a -45°C, em seguida, a temperatura é elevada a -20 a - 5°C sob vácuo 10 a 50 Pa (0,1 a 0,5 mbar) para secagem. Após término da secagem principal, a temperatura é elevada a 30°C, o vácuo é ajustado em 1 Pa (0,01 mbar) e a secagem é continuada por 3 horas adicionais. É obtido um produto liofilizado esbranquiçado.Under nitrogen atmosphere 2.45 g of sodium hydroxide (1 N aqueous solution) are added to 480 g of water for injection at 4 ° C to 8 ° C. 12.47 g pantoprazole sodium sesquihydrate are added while stirring to provide a clear solution. The weight of the solution is adjusted to 500 g by adding water for injection. The pH of the solution is 12.02. The solution is filtered through a 0.2 μιτι membrane filter and filled into glass vials (1.81 g per vial). Filled vials are semi-capped and placed in a freeze dryer (GT4 Edwards / Kniese or GT8 Amsco) for freeze drying. The vials are cooled to -45 ° C, then the temperature is raised to -20 to -5 ° C under vacuum 10 to 50 Pa (0.1 to 0.5 mbar) for drying. Upon completion of the main drying, the temperature is raised to 30 ° C, the vacuum is adjusted to 1 Pa (0.01 mbar) and drying is continued for an additional 3 hours. An off-white lyophilized product is obtained.
Exemplo 4 Sob atmosfera de nitrogênio, 0,05 g de sal dissódico de ácido etilenodiamina tetracético é adicionado a 480 g de água para injeção de 4°C a 8°C. 12,47 g de pantoprazol sódio sesquiidratado são adicionados enquanto sob agitação para fornecer uma solução clara. O peso da solução é ajustado em 500 g através de adição de água para injeção. O pH da solução é de 10,2. A solução é filtrada através de um filtro de membrana de 0,2 μιτι e enchida em frascos de vidro (1,81 g por frasco). Frascos cheios são semi tampados e colocados em um secador por congelação (GT4 Edwards/Kniese ou GT8 Amsco) para liofilização. Os frascos são esfriados a -45°C, em seguida, a temperatura é elevada a -20 a - 5°C sob vácuo 10 a 50 Pa (0,1 a 0,5 mbar) para secagem. Após término da secagem principal, a temperatura é elevada a 30°C, o vácuo é ajustado em 1 Pa (0,01 mbar) e a secagem é continuada por 3 horas adicionais. É obtido um produto liofilizado esbranquiçado.Example 4 Under nitrogen atmosphere, 0.05 g of tetraacetic ethylenediamine disodium salt is added to 480 g of water for injection at 4 ° C to 8 ° C. 12.47 g pantoprazole sodium sesquihydrate are added while stirring to provide a clear solution. The weight of the solution is adjusted to 500 g by adding water for injection. The pH of the solution is 10.2. The solution is filtered through a 0.2 μιτι membrane filter and filled into glass vials (1.81 g per vial). Filled vials are semi-capped and placed in a freeze dryer (GT4 Edwards / Kniese or GT8 Amsco) for freeze drying. The vials are cooled to -45 ° C, then the temperature is raised to -20 to -5 ° C under vacuum 10 to 50 Pa (0.1 to 0.5 mbar) for drying. Upon completion of the main drying, the temperature is raised to 30 ° C, the vacuum is adjusted to 1 Pa (0.01 mbar) and drying is continued for an additional 3 hours. An off-white lyophilized product is obtained.
Contagem de teste de partículas por obscurecimento de luz Material particulado/por frasco em soluções constituídas dos produtos liofilizados obtidos de acordo com os Exemplos 1 a 4 foram determinados de acordo com FEU 24 (<788> Material Particulado em Injeções) através de contagem de teste de partículas por obscurecimento de luz. O número de partículas estranhas por frasco que apresenta um tamanho igual ou maior que 10 μιτι detectado é resumido na Tabela 1. Como poderá ser evidente da tabela 1, o número de partículas subvisíveis por frasco (igual ou maior que 10 μιτι) em soluções constituídas dos produtos obtidos de acordo com a invenção (EXEMPLO 1) é menor em relação a produtos obtidos por métodos que diferem da presente invenção (EXEMPLOS 2 a 4).Light obscuration particle test count Particulate material / vial in solutions consisting of the lyophilized products obtained according to Examples 1 to 4 were determined according to FEU 24 (<788> Particulate Injections) by test count of particles by obscuring light. The number of foreign particles per vial having a size equal to or greater than 10 μιτι detected is summarized in Table 1. As may be apparent from table 1, the number of subvisible particles per vial (equal to or greater than 10 μιτι) in solutions made up. of the products obtained according to the invention (EXAMPLE 1) is smaller than products obtained by methods which differ from the present invention (EXAMPLES 2 to 4).
Tabela 1: REIVINDICAÇÕESTable 1: CLAIMS
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