DE102004007854A1 - Aqueous composition containing a benzimidazole derivative, particularly omeprazole, useful for treating ulcers, is adjusted to weakly basic pH and contains no organic solvent - Google Patents

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Abstract

Aqueous pharmaceutical composition (A) comprising a 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazole (I) or its salt and at least one buffer (II), has pH 7-8 and is free of organic solvent. An independent claim is also included for a lyophilizate or powder (B) containing (I) or its salt and (II), free of organic solvents. ACTIVITY : Antiulcer. No details of tests for antiulcer activity are given. MECHANISM OF ACTION : Proton pump inhibition.

Description

Gegenstand der Erfindung sind stabile, wässrige Formulierungen mit hydrolyse- und säureempfindlichen 2-[(2-Pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazolen oder deren Salzen, insbesondere Omeprazol-Natrium, Lyophilisate oder Pulver mit 2-[(2-Pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazolen oder deren Salzen, sowie Arzneimittel-Kits, die diese Lyophilisate oder Pulver enthalten.object The invention is stable, aqueous Formulations with hydrolysis- and acid-sensitive 2 - [(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazoles or their salts, in particular omeprazole sodium, lyophilisates or powder with 2 - [(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazoles or their salts, as well as drug kits containing these lyophilisates or powder.

Zu den 2-[(2-Pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazolen zählen beispielsweise Omeprazol, Lansoprazol oder Pantoprazol. Omeprazol (5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridylmethyl-sulfinyl)-1H-benzimidazol) gehört zu den Protonenpumpeninhibitoren und wird zur Ulcustherapie eingesetzt. Bekanntermaßen zersetzt sich Omeprazol sehr rasch im sauren Milieu. Auch Feuchtigkeit, organische Lösungsmittel oder UV-Licht beschleunigen die Zersetzung von Omeprazol, wobei sich die Verbindung nicht nur in Lösung sondern auch in fester Form verfärbt. Gemäß M. Mathew (Drug Dev. Ind. Pharm., 21, 965–971, 1995) ist eine Omeprazol-Lösung mit einem pH = 5.9–7.0 einen Tag stabil, eine Lösung mit pH = 2.2–4.7 zersetzt sich innerhalb weniger Stunden. Laut A. Brändström (Acta Chem. Scand. 43, 536, 1989) stellt der säure-katalysierte Abbau von Omeprazol einen sehr komplexen Reaktionsablauf dar.To For example, the 2 - [(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazoles include Omeprazole, lansoprazole or pantoprazole. Omeprazole (5-methoxy-2- (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridylmethylsulfinyl) -1H-benzimidazole) belongs to the proton pump inhibitors and is used for ulcer therapy. As is known, Omeprazole decomposes very rapidly in an acidic environment. Also moisture, organic solvents or UV light accelerate the decomposition of omeprazole, wherein the connection not only in solution but also in solid Discolored shape. According to M. Mathew (Drug Dev. Ind. Pharm., 21, 965-971, 1995) is an omeprazole solution with a pH = 5.9-7.0 stable one day, a solution with pH = 2.2-4.7 decomposes within a few hours. According to A. Brändström (Acta Chem. Scand. 43, 536, 1989) represents the acid-catalyzed degradation of Omeprazole is a very complex reaction process.

Für Omeprazol wurden verschiedene Formen zur oralen Verabreichung entwickelt. Auch parenterale Formulierungen wurden beschrieben.For omeprazole Various forms have been developed for oral administration. Parenteral formulations have also been described.

EP 124 495 B offenbart eine parenterale, wässrige Formulierung mit Omeprazol-Natrium, Polyethylenglycol 400 und Natriumdihydrogenphosphat. Lyophilisiertes Omeprazol-Natrium wird hier mit Wasser, Polyethylenglycol 400 und Natriumdihydrogenphosphat gemischt. EP 124 495 B discloses a parenteral aqueous formulation with omeprazole sodium, polyethylene glycol 400 and sodium dihydrogen phosphate. Lyophilized omeprazole sodium is mixed here with water, polyethylene glycol 400 and sodium dihydrogen phosphate.

In EP 0 652 751 B wird ein injizierbares Mittel mit 2-[(2-Pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazolen in einem wässrigen Lösungsmittel beschrieben, wobei der pH-Wert der Lösung zwischen 9.5 und 11.5 liegt.In EP 0 652 751 B describes an injectable agent with 2 - [(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazoles in an aqueous solvent, the pH of the solution being between 9.5 and 11.5.

Der pH-Wert der Körperflüssigkeiten liegt im schwach alkalischen Bereich bei pH = 7.4. Bei Injektionslösungen machen sich geringe Abweichungen vom pH-Wert und dem osmotischen Druck des Blutes nur wenig hinsichtlich des Schmerzempfindens bei der Injektion bemerkbar. Dagegen sollten Infusionslösungen isohydrisch und isotonisch sein, da die Gefahr einer Hämolyse besteht. Eine stark alkalische Formulierung mit einem pH-Wert größer 9.5 wie in EP 0 652 751 ist somit zur Infusion bzw. Injektion ungeeignet. Die Verwendung organischer Lösungsmittel wie in EP 124 495 B beschrieben, kann zu lokalen Irritationen führen. Laut EP 0 652 751 benötigt man einen Zusatz an organischen Lösungsmitteln wie Polyethylenglycol, um eine ausreichende Löslichkeit von Omeprazol-Natrium in Wasser bei einem pH-Wert kleiner 9 zu erzielen. Demnach bestand ein Vorurteil, eine wässrige Omeprazol-Natrium Lösung mit einem pH-Wert kleiner 9, ohne Zusatz von Lösungsvermittlern zu entwickeln.The pH of the body fluids is in the weak alkaline range at pH = 7.4. In injection solutions, small deviations from the pH value and the osmotic pressure of the blood make little difference with regard to pain sensation during the injection. In contrast, infusion solutions should be isohydric and isotonic as there is a risk of hemolysis. A strongly alkaline formulation with a pH greater than 9.5 as in EP 0 652 751 is therefore unsuitable for infusion or injection. The use of organic solvents as in EP 124 495 B described, can lead to local irritations. Loud EP 0 652 751 It requires an addition of organic solvents such as polyethylene glycol to achieve sufficient solubility of omeprazole sodium in water at a pH of less than 9. Accordingly, there was a prejudice to develop an aqueous omeprazole sodium solution having a pH of less than 9, without the addition of solubilizers.

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer parenteralen Formulierung mit 2-[(2-Pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazolen oder deren Salzen, deren pH-Wert im Bereich von 7–9 liegt. Die Formulierung soll frei von organischen Lösungsmittel sein.task The invention is to provide a parenteral formulation with 2 - [(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazoles or salts thereof whose pH is in the range of 7-9. The formulation should be free of organic solvents.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß eine stabile parenterale Formulierung mit 2-[(2-Pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazolen oder deren Salzen, insbesondere mit Omeprazol-Natrium unter Verwendung einer schwach basischen Puffersubstanz erreicht werden kann. Als Puffer eignen sich Maleinsäure, Phosphorsäure und Arginin oder deren physiologisch verträglichen Salze. Zur Herstellung der Puffersubstanzen können sowohl die freien Säuren als auch die entsprechenden Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze eingesetzt werden. Es können auch organische Puffersubstanzen wie N,N-Bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethansulfonsäure (BES), 3-(N-Morpholino)propansulfonsäure (MOPS), Tris(hydroxymethyl)aminomethan (TRIS), N-Tris-(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethansulfonsäure (TES), N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-aminoethansulfonsäure (HEPES), N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-aminopropansulfonsäure (EPPS) oder N-Tris(hydroxymethyl)methyl-3-aminopropansulfonsäure verwendet werden. Es können auch Mischungen verschiedener Puffersubstanzen und/oder deren Salze vorliegen. Die Konzentrationen der Puffersubstanzen werden vorteilhaft so gewählt, daß sowohl der gewünschte pH-Wert als auch eine ausreichende Pufferkapazität erzielt werden. In der Regel liegen die Konzentrationen, in der die Puffersubstanzen in der wässrigen Zusammensetzung eingesetzt werden, zwischen 0.5 und 300 mMol/l, vorzugsweise zwischen 2 und 150 mMol/l.Surprisingly has now been found that one stable parenteral formulation with 2 - [(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazoles or their salts, especially with omeprazole sodium using a weak basic buffer substance can be achieved. Suitable as a buffer maleic acid, phosphoric acid and Arginine or its physiologically acceptable salts. For the production the buffer substances can both the free acids as well as the corresponding alkali, alkaline earth or ammonium salts be used. It can also organic buffer substances, such as N, N-bis (2-hydroxyethyl) -2-aminoethanesulfonic acid (BES), 3- (N-morpholino) propanesulfonic acid (MOPS), tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS), N-tris (hydroxymethyl) methyl-2-aminoethanesulfonic acid (TES), N-2-hydroxyethylpiperazine-N'-2-aminoethanesulfonic acid (HEPES), N-2-Hydroxyethylpiperazine-N'-2-aminopropanesulphonic acid (EPPS) or N-tris (hydroxymethyl) methyl-3-aminopropanesulfonic acid become. It can also mixtures of different buffer substances and / or salts thereof available. The concentrations of the buffer substances will be advantageous chosen so that both the desired one pH as well as a sufficient buffer capacity can be achieved. Usually are the concentrations in which the buffer substances in the aqueous Composition can be used, between 0.5 and 300 mmol / l, preferably between 2 and 150 mmol / l.

Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Zusammensetzung liegt im Bereich von 7 bis 9. Falls erforderlich kann der pH-Wert auch noch mit Hilfe anderer Säuren oder Basen auf den gewünschten pH-Wert eingestellt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Essigsäure oder Citronensäure. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkali- und/oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate, Alkaliacetate, Alkalicitrate, z. B. Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumcitrat oder Ammoniak.The pH of the composition according to the invention is in the range from 7 to 9. If necessary, the pH can also be adjusted to the desired pH with the aid of other acids or bases. Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, acetic acid or citric acid. Suitable bases are, for example, alkali metal and / or alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal acetates, alkali citrates, z. For example, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium citrate or ammonia.

In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt das 2-[(2-Pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazol oder dessen Salz in einer Konzentration zwischen 0.01 und 50 mg/ml, vorzugsweise zwischen 0.1 und 0.8 mg/ml vor.

  • – Der pH-Wert der flüssigen Formulierung mit einem Maleat-Puffer liegt bevorzugt im Bereich von 7–8.
  • – Der pH-Wert der flüssigen Formulierung mit einem Phosphat-Puffer liegt im Bereich von 7-9, insbesondere zwischen pH = 7 und pH = 8. Bevorzugt werden Puffer mit Natriumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat bzw. Kaliumdihydrogenphosphat und Dikaliumhydrogenphosphat eingesetzt.
  • – Der pH-Wert der flüssigen Formulierung mit einem Arginin-Puffer liegt im Bereich von 7–9, insbesondere 8–9. Bevorzugt wird Argininphosphat, Arginincitrat oder Argininchlorid als Puffer eingesetzt.
  • – Der pH-Wert der flüssigen Formulierung mit einem TRIS-Puffer liegt bevorzugt im Bereich von 7–9.
In the pharmaceutical compositions according to the invention, the 2 - [(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole or its salt is present in a concentration between 0.01 and 50 mg / ml, preferably between 0.1 and 0.8 mg / ml.
  • The pH of the liquid formulation with a maleate buffer is preferably in the range of 7-8.
  • The pH of the liquid formulation with a phosphate buffer is in the range of 7-9, in particular between pH = 7 and pH = 8. Preference is given to using buffers with sodium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate or potassium dihydrogen phosphate and dipotassium hydrogen phosphate.
  • The pH of the liquid formulation with an arginine buffer is in the range of 7-9, especially 8-9. Arginine phosphate, arginine citrate or arginine chloride is preferably used as the buffer.
  • The pH of the liquid formulation with a TRIS buffer is preferably in the range of 7-9.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können weitere Stabilisierungsmittel und/oder Hilfsstoffe wie isotonisierende Mittel, Antioxidantien und/oder Komplexbildner enthalten.The Compositions of the invention can further stabilizers and / or auxiliaries such as isotonizing Contains agents, antioxidants and / or complexing agents.

Als isotonisierende Mittel eignen sich Zucker oder Zuckeralkohole wie Saccharose, Maltose, Fructose, Lactose, Mannit, Sorbit und/oder Glycerin.When isotonizing agents are sugars or sugar alcohols such as Sucrose, maltose, fructose, lactose, mannitol, sorbitol and / or Glycerol.

Als Antioxidantien können beispielsweise Ascorbinsäure oder ihre Salze, Ascorbinsäurepalmitat, Ascorbinsäurestearat, Triamylgallat, alpha-Tocopherol, Tocopherolacetat und/oder Butylhydroxyanisol verwendet werden.When Antioxidants can for example, ascorbic acid or their salts, ascorbic acid palmitate, Ascorbinsäurestearat, Triamyl gallate, alpha-tocopherol, tocopherol acetate and / or butylhydroxyanisole be used.

Als Komplexbildner geeignet sind beispielsweise Citrat, Dinatriumethylendiamintetraacetat (EDTA), Natriumpyrophosphat und/oder Natriummetaphosphat.When Suitable complexing agents are, for example, citrate, disodium ethylenediaminetetraacetate (EDTA), sodium pyrophosphate and / or sodium metaphosphate.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden die Puffersubstanzen und gegebenenfalls weitere Stabilisierungsmittel und/oder Hilfsstoffe zunächst in sterilem Wasser gelöst. Falls erforderlich wird der pH-Wert der Pufferlösung mit anderen Säuren oder Basen, wie oben genannt, eingestellt. Nach einem Sterilisierungsschritt wird das 2-[(2-Pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazol zugegeben.to Preparation of the compositions of the invention be the buffer substances and optionally further stabilizers and / or auxiliaries first dissolved in sterile water. If necessary, the pH of the buffer solution with other acids or Bases, as mentioned above, set. After a sterilization step becomes 2 - [(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole added.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann als Infusions- oder Injektionslösung, insbesondere zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Verabreichung vorliegen.The Composition according to the invention can be used as an infusion or injection solution, in particular for intravenous, intramuscular or subcutaneous administration.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner 2-[(2-Pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazol-haltige Lyophilisate und Pulver, die eine Puffersubstanz umfassen. Solche Lyophilisate und Pulver lasssen sich beispielsweise durch Lyophilisieren oder Sprühtrocknen aus den zuvor beschriebenen wässrigen Zusammensetzungen erhalten. In diesen Lyophilisaten oder Pulvern liegt ein 2-[(2-Pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazol oder dessen Salz, ein oder mehrere Puffersubstanzen sowie gegebenfalls Stabilisierungsmittel und/oder Hilfsstoffe in solchen Mengen vor, daß nach dem Auflösen in Wasser eine 2-[(2-Pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazol-haltige Zusammensetzung mit einem pH-Wert zwischen 7 und 9 erhalten wird.object The present invention further includes 2 - [(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole-containing lyophilisates and powders comprising a buffer substance. Such lyophilisates and powder can be, for example, by lyophilization or spray drying from the aqueous described above Get compositions. In these lyophilisates or powders is a 2 - [(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole or its Salt, one or more buffer substances and optionally stabilizing agent and / or auxiliaries in such amounts that after dissolving in water a 2 - [(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole-containing Composition having a pH between 7 and 9 is obtained.

Die erfindungsgemäßen Lyophilisate oder Pulver können beispielsweise in Form eines Arzneimittel-Kits bereitgestellt werden, in dem Lyophilisat oder Pulver räumlich getrennt von einer geeigneten Menge eines wässrigen Lösungsmittels vorliegen. Die gepufferte wässrige Zusammensetzung kann beispielsweise vom medizinischen Personal hergestellt werden.The Lyophilisates according to the invention or powder can for example, in the form of a drug kit, in the lyophilisate or powder spatially separated from a suitable amount of an aqueous solvent. The buffered aqueous Composition can be made, for example, by medical personnel become.

Alternativ können die zur Herstellung der stabilen wässrigen Zusammensetzungen erforderlichen Puffersubstanzen und gegebenfalls die weiteren Stabilisierungsmittel und/oder Hilfsstoffe nur im wässrigen Lösungsmittel vorliegen, während Lyophilisat oder Pulver lediglich das 2-[(2-Pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazol, insbesondere Omeprazol-Natrium enthalten. Puffersubstanzen, Stabilisierungsmittel und/oder Hilfsstoffe können sowohl im Lyophilisat oder Pulver als auch im wässrigen Lösungsmittel vorliegen.alternative can those required to prepare the stable aqueous compositions Buffer substances and optionally the other stabilizers and / or auxiliaries only in aqueous solvent present while Lyophilisate or powder only the 2 - [(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole, in particular Contain omeprazole sodium. Buffer substances, stabilizers and / or auxiliaries both in the lyophilisate or powder and in the aqueous solvent.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind frei von organischen Lösungsmitteln wie Polyethylenglycol, Propylenglycol oder Ethanol.The Compositions of the invention are free of organic solvents such as polyethylene glycol, propylene glycol or ethanol.

Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert, ohne aber den Erfindungsumfang damit einzuschränken.The Invention will be explained in more detail by the following examples, but without the scope of the invention thus limit.

Beispiel 1example 1

Die folgenden Stoffe werden zur Herstellung einer wässrigen Omeprazol-Natrium Lösung verwendet.The The following substances are used to prepare an aqueous omeprazole sodium solution.

Figure 00050001
Figure 00050001

Dikaliumhydrogenphosphat wird in sterilem, destilliertem Wasser gelöst und mit Kaliumdihydrogenphophat auf pH = 8 eingestellt. Nach Zugabe von Omeprazol-Natrium wird die Lösung durch ein Sterilfilter filtriert.dipotassium is dissolved in sterile, distilled water and with potassium dihydrogen phosphate adjusted to pH = 8. After adding omeprazole sodium, the solution filtered through a sterile filter.

Zur Bestimmung der Stabilität wurde die Konzentration an Omeprazol-Natrium mittels HPLC gemessen.to Determination of stability the concentration of omeprazole sodium was measured by HPLC.

Figure 00060001
Figure 00060001

Wie aus der Tabelle hervorgeht, ist eine wässrige, phosphatgepufferte Lösung mit Omeprazol-Natrium über einen Zeitraum von 10 Stunden stabil.As from the table is an aqueous, phosphate buffered solution with omeprazole sodium over stable for a period of 10 hours.

Claims (17)

Wässrige pharmazeutische Zubereitung umfassend ein 2-[(2-Pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazol oder eines seiner Salze und mindestens eine Puffersubstanz, gekennzeichnet durch einen pH-Wert der Formulierung zwischen 7 und 9, wobei die Zubereitung frei von organischen Lösungsmitteln ist.aqueous pharmaceutical preparation comprising a 2 - [(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole or one of its salts and at least one buffer substance by a pH of the formulation between 7 and 9, wherein the Preparation is free of organic solvents. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 mit Omeprazol-Natrium als Salz eines 2-[(2-Pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazols.Composition according to claim 1 with omeprazole sodium as the salt of a 2 - [(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, mit Maleinsäure, Phosphorsäure und deren Salze oder Arginin und seiner Salze als Puffersubstanz.A composition according to claim 1 or 2, with maleic acid, phosphoric acid and their salts or arginine and its salts as buffer substance. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, mit N,N-Bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethansulfonsäure (BES), 3-(N-Morpholino)propansulfonsäure (MOPS), Tris(hydroxymethyl)aminomethan (TRIS), N-tris-(Hydroxymethyl)methyl-2-aminoethansulfonsäure (TES), N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-aminoethansulfonsäure (HEPES), N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-aminopropansulfonsäure (EPPS) oder N-Tris(hydroxymethyl)methyl-3-aminopropansulfonsäure (TAPS) als Puffersubstanz.A composition according to claim 1 or 2, comprising N, N-bis (2-hydroxyethyl) -2-aminoethanesulfonic acid (BES), 3- (N-morpholino) propanesulfonic acid (MOPS), tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS), N-tris (hydroxymethyl) methyl-2-aminoethanesulfonic acid (TES), N-2-hydroxyethylpiperazine-N'-2-aminoethanesulfonic acid (HEPES), N-2-Hydroxyethylpiperazine-N'-2-aminopropanesulphonic acid (EPPS) or N-tris (hydroxymethyl) methyl-3-aminopropanesulfonic acid (TAPS) as a buffer substance. Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch eine Konzentration der Puffersubstanzen) von 0.5 bis 300 mMol/l, bevorzugt von 2 bis 150 mMol/l.Composition according to claim 3 by a concentration of the buffer substances) of 0.5 to 300 mmol / l, preferably from 2 to 150 mmol / l. Zusammensetzung nach mindestes einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ein oder mehrere Stabilisierungsmittel und/oder Hilfsstoffe wie isotonisierende Mittel, Antioxidantien oder Komplexbildner umfasst.Composition according to at least one of the preceding Claims, which one or more stabilizers and / or auxiliaries such as isotonizing agents, antioxidants or complexing agents. Zusammensetzung nach Anspruch 5, mit einem Zucker und/oder Zuckeralkohol als isotonisierendes Mittel.A composition according to claim 5, comprising a sugar and / or sugar alcohol as an isotonizing agent. Zusammensetzung nach Anspruch 5, mit Ascorbinsäure oder einem seiner Salze, Ascorbinsäurepalmitat, Ascorbinsäurestearat, Triamylgallat, alpha-Tocopherol, Tocopherolacetat und/oder Butylhydroxyanisol als Antioxidans.A composition according to claim 5, comprising ascorbic acid or one of its salts, ascorbic acid palmitate, Ascorbinsäurestearat, Triamyl gallate, alpha-tocopherol, tocopherol acetate and / or butylhydroxyanisole as an antioxidant. Zusammensetzung nach Anspruch 5 mit Citrat, Dinatriumethylendiamintetraacetat, Natriumpyrophosphat und/oder Natriummetaphosphat als Komplexbildner.A composition according to claim 5 with citrate, disodium ethylenediaminetetraacetate, Sodium pyrophosphate and / or sodium metaphosphate as complexing agent. Zusammensetzung nach mindestes einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das pharmazeutische Präparat eine Injektions- oder Infusionslösung ist.Composition according to at least one of the preceding Claims, wherein the pharmaceutical preparation an injection or infusion solution is. Lyophilisat oder Pulver, umfassend ein 2-[(2-Pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazol oder eines seiner Salze und mindestens eine Puffersubstanz, wobei die Formulierung frei von organischen Lösungsmitteln ist.Lyophilisate or powder comprising a 2 - [(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole or one of its salts and at least one buffer substance, wherein the formulation is free of organic solvents. Lyophilisat oder Pulver nach Anspruch 11, mit Maleinsäure, Phosphorsäure und deren Salze oder Arginin und seiner Salze als Puffersubstanz.Lyophilisate or powder according to claim 11, with maleic acid, phosphoric acid and their salts or arginine and its salts as buffer substance. Lyophilisat oder Pulver nach Anspruch 11, mit N,N-Bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethansulfonsäure (BES), 3-(N-Morpholino)propansulfonsäure (MOPS), Tris(hydroxymethyl)aminomethan (TRIS), N-tris-(Hydroxymethyl)methyl-2-aminoethansulfonsäure (TES), N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-aminoethansulfonsäure (HEPES), N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-aminopropansulfonsäure (EPPS) oder N-Tris(hydroxymethyl)methyl-3-aminopropansulfonsäure (TAPS) als Puffersubstanz.Lyophilisate or powder according to claim 11, with N, N-bis (2-hydroxyethyl) -2-aminoethanesulfonic acid (BES), 3- (N-morpholino) propanesulfonic acid (MOPS), tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS), N-tris (hydroxymethyl) methyl-2-aminoethanesulfonic acid (TES), N-2-hydroxyethylpiperazine-N'-2-aminoethanesulfonic acid (HEPES), N-2-Hydroxyethylpiperazine-N'-2-aminopropanesulphonic acid (EPPS) or N-tris (hydroxymethyl) methyl-3-aminopropanesulfonic acid (TAPS) as a buffer substance. Lyophilisat oder Pulver nach einem der Ansprüche 11 bis 13, welches ferner ein oder mehrere Stabilisierungsmittel und/oder Hilfsstoffe wie isotonisierende Mittel, Antioxidantien oder Komplexbildner umfasst.Lyophilisate or powder according to one of claims 11 to 13, which further comprises one or more stabilizers and / or Excipients such as isotonizing agents, antioxidants or complexing agents includes. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–9, wobei ein 2-[(2-Pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazol oder dessen Salz und mindestens eine Puffersubstanz sowie ggf. Stabilisierungsmittel und/oder Hilfsstoffe in Wasser gelöst werden.Process for the preparation of a composition according to one of the claims 1-9, where a 2 - [(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole or its salt and at least one buffer substance and optionally stabilizing agent and / or auxiliaries are dissolved in water. Lyophilisat oder Pulver, hergestellt aus einer Zubereitung gemäß Anspruch 15.Lyophilisate or powder prepared from a preparation according to claim 15th Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zubereitung kein organisches Lösungsmittel umfasst, – insbesondere kein Polyethylenglycol, – insbesondere kein Propylenglycol, – insbesondere kein Ethanol.A preparation according to any one of the preceding claims, wherein the preparation does not comprise an organic solvent, - especially no polyethylene glycol, - especially no propylene glycol, - especially no ethanol.
DE102004007854A 2004-02-17 2004-02-17 Aqueous composition containing a benzimidazole derivative, particularly omeprazole, useful for treating ulcers, is adjusted to weakly basic pH and contains no organic solvent Withdrawn DE102004007854A1 (en)

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CASTRO,D.,et.al.: Comparison of derivative spectrophotometric and liquid chromatograpic methods for the determination of ome- prazole in aqueous solutions during stability studies. In: Jour- nal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 21,1999,S.291-S.298 *
CASTRO,D.,et.al.: Comparison of derivative spectrophotometric and liquid chromatograpic methods for the determination of ome- prazole in aqueous solutions during stability studies. In: Jour- nal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 21,1999,S.291-S.298;
SHIM,C.K.,et.al.: Yakche Hakhoechi,Vol.23,1993,S.225-229 (eng- lische Zusammenfassung) *
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