BR122024010134A2 - Uso de um agente anti-c5 para reduzir o crescimento de uma lesão de atrofia geográfica - Google Patents

Uso de um agente anti-c5 para reduzir o crescimento de uma lesão de atrofia geográfica Download PDF

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BR122024010134A2
BR122024010134A2 BR122024010134-3A BR122024010134A BR122024010134A2 BR 122024010134 A2 BR122024010134 A2 BR 122024010134A2 BR 122024010134 A BR122024010134 A BR 122024010134A BR 122024010134 A2 BR122024010134 A2 BR 122024010134A2
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Inventor
Samir Patel
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Ophthotech Corporation
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Abstract

A presente invenção refere-se aos métodos para o tratamento e prevenção de doenças e distúrbios oftalmológicos, que compreende a administração do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em combinação com outro tratamento, a um sujeito em necessidade do mesmo. A presente invenção também se refere aos métodos para o tratamento e prevenção de doenças e distúrbios oftalmológicos, compreendendo a administração de um agente anti-C5 (por exemplo, ARC1905), opcionalmente em combinação com outro tratamento, a um sujeito em necessidade do mesmo.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA PARA PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US 61/845.938, depositado em 12 de julho de 2013, 61/845.935, depositado em 12 de julho de 2013, 61/845.936, depositado em 12 de julho de 2013, 61/866.502, depositado em 15 de agosto de 2013, 61/866.503, depositado em 15 de agosto de 2013, 61/866.507, depositado em 15 de agosto de 2013, 61/911.854, depositado em 4 de dezembro de 2013, 61/911.860, depositado em 4 de dezembro de 2013, 61/911.894, depositado em 4 de dezembro de 2013, 61/926.812, depositado em 13 de janeiro de 2014, 61/926.825, depositado em 13 de janeiro de 2014, 61/926.848, depositado em 13 de janeiro de 2014, 61/931.116, depositado em 24 de janeiro de 2014, 61/931.125, depositado em 24 de janeiro de 2014 e 61/931.135, depositado em 24 de janeiro de 2014, cada um dos quais é incorporado como referência aqui em suas totalidades.
LISTAGEM DAS SEQUÊNCIAS
[002] A Listagem das Sequências associada com este pedido é fornecida no formato de texto em vez de uma cópia em papel, e é por este meio incorporada como referência na especificação. O nome do arquivo de texto contendo a Listagem das Sequências é OPHT_012_06WO_SeqList_ST25.txt. O arquivo de texto tem cerca de 372 KB, foi criado em 10 de julho de 2014, e está sendo enviado eletronicamente através do EFS-Web.
CAMPO DA INVENÇÃO
[003] Esta invenção refere-se aos métodos e composições úteis para tratar ou prevenir de uma doença ou distúrbio oftalmológico, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
[004] Vários distúrbios do olho são caracterizados, causados por, ou resultam em neovascularização de coroide, da retina ou íris ou edema da retina. Um desses distúrbios é a degeneração macular. A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é uma doença que afeta aproximadamente um em cada dez americanos acima de 65 anos. Um tipo de AMD, “AMD exsudativa”, contabiliza somente aproximadamente 10% dos casos de degeneração macular relacionada à idade, mas resulta em cerca de 90% dos casos de cegueira legal de degeneração macular nos idosos. Outro distúrbio do olho é a retinopa- tia diabética. A retinopatia diabética pode afetar até 80% de todos os pacientes com diabetes por 10 anos ou mais e é a terceira causa principal de cegueira adulta, representando quase 7% de cegueira nos EUA. Outros distúrbios incluem retinopatia hipertensiva, coroidorreti- nopatia serosa central, edema macular cistoide, doença de Coats e neoplasias oculares ou anexiais como hemangioma coroide, carcinoma epitelial do pigmento da retina, oclusões de veia central da retina e linfoma intraocular.
[005] Portanto, embora os avanços na compreensão dos eventos moleculares que acompanham a neovascularização tenham sido feitos, existe uma necessidade de utilizar este conhecimento para desenvolver métodos melhorados para tratar ou prevenir distúrbios de doenças neovasculares, incluindo doenças e distúrbios neovasculares oculares como a neovascularização que ocorre com AMD, retinopatia diabética, e oclusões de veia central da retina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] A presente invenção refere-se aos métodos e composições úteis para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio oftalmológico.
[007] A presente invenção fornece um método para tratar ou pre venir degeneração macular relacionada à idade exsudativa (AMD ex- sudativa), compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo (a) antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (b) um antagonista VEGF, em que (a) e (b) são administrados em uma quantidade que é eficaz para tratar ou prevenir de AMD exsudativa, e em que a administração ocorre uma vez por mês, ± cerca de sete dias, para um primeiro período de administração de pelo menos 3 meses consecutivos, seguido pela administração (a) e (b) por um segundo período de administração com uma frequência de pelo menos a cada dois meses ± cerca de sete dias a partir de dois meses ± cerca de sete dias após o dia do último mês do primeiro período de administração em que (a) e (b) são administrados.
[008] Também é fornecido aqui é um método para tratar ou pre venir fibrose subretiniana, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo (a) Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade que é eficaz para tratar ou prevenir fibrose subretiniana.
[009] Um método para tratar ou prevenir doença de Von Hippel- Lindau (VHL), compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade que é eficaz para tratar ou prevenir doença VHL também é fornecido.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0010] Remete-se para a seguinte descrição detalhada, que esta belece modalidades ilustrativas e os desenhos de acompanhamento dos quais:
[0011] As FIGS. 1A-F mostram a estrutura química do Antagonista A, em que a extremidade 5’ do seu aptâmero (SEQ ID NO: 1) é modificado com Me(OCH2CH2)nOC(O)NH(CH2)4CH(NHC(O)O(CH2CH2O) nMe)C(O)NH(CH2)6-, onde n é cerca de 450. As designações (B)—(F) indicam uma continuação de um painel anterior.
[0012] A FIG. 2 mostra um gráfico mostrando a mudança média de acuidade visual em pacientes com AMD exsudativa em um ensaio clínico de fase 2b, que foram tratados com 0,5 mg de Lucentis® sozinho ou com 0,5 mg de Lucentis® e 1,5 mg de Antagonista A ou 0,3 mg de Antagonista A.
[0013] A FIG. 3 mostra um gráfico de barras mostrando a vanta gem comparativa de acuidade visual em pacientes com AMD exsudativa com tratamento com 0,5 mg de Lucentis® e 1,5 mg ou 0,3 mg de Antagonista A em comparação com o tratamento com monoterapia com Lucentis® (0,5 mg).
[0014] A FIG. 4 mostra um gráfico mostrando a melhoria de acui dade visual precoce e sustentada ao longo do tempo em pacientes com AMD exsudativa tratados com monoterapia de Lucentis® (0,5 mg) ou com 0,5 mg de Lucentis® e 1,5 mg de Antagonista ou 0,3 mg de Antagonista A.
[0015] As FIGS. 5A e 5A fornecem gráficos de barra mostrando que a maior eficácia do tratamento com 0,5 mg de Lucentis® e 1,5 mg ou 0,3 mg de Antagonista A em comparação com o tratamento com Lucentis® em monoterapia (0,5 mg) em pacientes com AMD exsudativa é independente do tamanho da lesão de linha de base ou visão de linha de base. A FIG. 5A mostra a mudança média na acuidade visual para pacientes em cada um dos quartis de lesão indicado de linha de base, e FIG. 5B mostra a mudança média na acuidade visual para pacientes com a visão de linha de base indicada.
[0016] As FIGS. 6A e 6B fornecem gráficos de barra mostrando que a coorte de pacientes tratados com uma combinação de 0,5 mg de Lucentis® e 1,5 mg de antagonista A incluiu uma maior proporção de pacientes com ganho visual significativo (FIG. 6A) e menos pacientes com perda visual (FIG. 6B) em comparação com a coorte de pacientes tratados com monoterapia de Lucentis® (0,5 mg).
[0017] As FIGS. 7A-C fornecem gráficos de barra mostrando que os pacientes tratados com 0,5 mg de Lucentis® e 1,5 mg de Antagonista A apresentaram uma melhoria média maior na acuidade visual final em comparação com pacientes tratados com monoterapia de Lucentis® (0,5 mg). A FIG. 7A mostra a porcentagem de pacientes que demonstraram uma acuidade visual de 20/40 ou melhor; a FIG. 7B mostra a porcentagem de pacientes que demonstraram uma acuidade visual de 20/25 ou melhor; e a FIG. 7C mostra o percentual de pacientes que demonstraram uma acuidade visual de 20/200 ou pior.
[0018] As FIGS. 8A e 8B fornecem gráficos de barra mostrando redução aumentada no tamanho da lesão de neovascularização da coroide (CNV) em lesões CNV de linhas de base pequenas e grandes em pacientes com AMD exsudativa tratados com 0,5 mg de Lucentis® e 1,5 mg de um Antagonista A em comparação com pacientes tratados com monoterapia de Lucentis® (0,5 mg). A FIG. 8A mostra os resultados em todos os pacientes, e a FIG. 8B mostra os resultados em pacientes com um resultado visual >3-linhas.
[0019] A FIG. 9 mostra um gráfico mostrando a mudança média na área de lesão de atrofia geográfica (GA) em pacientes com AMD seca medida em 24 semanas em pacientes tratados com dose de 0,3 mg ou 1 mg de ARC 1905 mensalmente das semanas 0 a 24 em um teste de fase 2a.
[0020] A FIG. 10 mostra um gráfico mostrando a mudança média na área de lesão GA em pacientes com AMD seca medida em 24 semanas e 48 semanas em pacientes tratados com dose de 0,3 mg ou 1 mg de ARC 1905 mensalmente das semanas 0 a 48 em um teste de fase 2a.
[0021] A FIG. 11 mostra o Tratamento Precoce para Estudo de Retinopatia Diabética (“ETDRS”) Gráfico 1.
[0022] A FIG. 12 mostra o Tratamento Precoce para Estudo de Retinopatia Diabética (“ETDRS”) Gráfico 2.
[0023] A FIG. 13 mostra o Tratamento Precoce para Estudo de Retinopatia Diabética (“ETDRS”) Gráfico R.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0024] Em certos aspectos, a presente invenção fornece métodos e composições novas e melhoradas para tratar e prevenir doenças e distúrbios oftalmológicos, incluindo, por exemplo, novos usos, terapias de combinação, esquemas de tratamento e dosagem, e coformula- ções.
[0025] Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio oftalmológico, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos uma quantidade eficaz de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em modalidades particulares, ao sujeito é administrado Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e não administrado um agente anti-C5. Em algumas modalidades, ao sujeito é administrado Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e não administrado um antagonista VEGF.
[0026] Em modalidades particulares, o Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em combinação com um antagonista VEGF. Em uma modalidade, Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em combinação com ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, pegapta- nib de sódio ou ESBA1008.
[0027] Em modalidades particulares, o Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em combinação com um antagonista VEGF e um agente anti-C5. Em uma modalidade, Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em combinação com um antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, pegaptanib de sódio ou ESBA1008), e ARC 1905.
[0028] A invenção também fornece esquemas de tratamento, in cluindo esquemas de tratamento e dosagem, relacionados com coad- ministração de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista VEGF, opcionalmente também em combinação com um agente anti-C5.
[0029] Em outras modalidades, outro agente (por exemplo, um agente que não é Antagonista A, antagonista VEGF ou um agente anti-C5) que é útil para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio oftalmológico é administrado. Em algumas modalidades, os métodos compreendem administrar um ou mais (por exemplo, dois) antagonistas VEGF e/ou um ou mais (por exemplo, dois) agentes anti-C5 para o sujeito em necessidade dos mesmos.
[0030] Em outro aspecto, a invenção fornece métodos para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio oftalmológico, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos uma quantidade eficaz de um agente anti-C5 (por exemplo, ARC 1905). Em modalidades particulares, ao sujeito não é administrado Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, ao sujeito não é administrado um antagonista VEGF.
[0031] Além disso, a invenção fornece coformulações que com preendem Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista VEGF. Em certas modalidades, as coformulações ainda compreendem um agente anti-C5. Em certas modalidades, as coformulações são composições farmaceuticamente compreendendo uma quantidade eficaz de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e antagonista VEGF, e um carrea- dor ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, as coformulações são composições farmaceuticamente compreendendo uma quantidade eficaz de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antagonista VEGF, e agente anti-C5, e um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0032] Em uma modalidade, a presente invenção fornece métodos para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio oftalmológico, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e opcionalmente um antagonista VEGF, em que os métodos ainda compreendem realizar uma cirurgia para tratar a doença ou distúrbio oftalmológico e/ou administrar um agente anti-C5.
Definições e Abreviaturas
[0033] Como usado aqui, os seguintes termos e frases terão os significados descritos abaixo. Salvo se definido o contrário, todos os termos científicos e técnicos usados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido por um especialista na técnica a que pertence esta invenção.
[0034] O termo “cerca de” quando usado em conexão com uma indicação numérica referenciada significa a indicação numérica referenciada mais ou menos até 10% da indicação numérica referenciada. Por exemplo, “cerca de 100” significa de 90 a 110 e “cerca de” significa 6 de 5,4 a 6,6.
[0035] O termo “antagonista” refere-se a um agente que inibe, par cialmente ou totalmente, a atividade ou a produção de uma molécula alvo. Em particular, o termo “antagonista”, conforme aplicado seletivamente aqui, significa um agente capaz de diminuir os níveis de expressão de gene, níveis de mRNA, níveis de proteína ou atividade de proteínas da molécula alvo. Formas ilustrativas de antagonistas incluem, por exemplo, proteínas, polipeptídeos, peptídeos (como peptídeos cíclicos), anticorpos ou fragmentos de anticorpos, miméticos de peptí- deo, moléculas de ácido nucleico, moléculas antissenso, ribozimas, aptâmeros, moléculas de RNAi, e pequenas moléculas orgânicas. Me-canismos não limitantes ilustrativos de inibição de antagonista incluem repressão da síntese do ligante e/ou estabilidade (por exemplo, usando composições antissenso, ribozimas ou de RNAi direcionadas ao gene ligante/ácido nucleico), bloqueio da ligação do ligante ao seu receptor cognato (por exemplo, usando aptâmeros antiligante, anticorpos ou um receptor cognato solúvel, isca), repressão da síntese do receptor e/ou estabilidade (por exemplo, usando composições antissenso, ribozimas ou de RNAi direcionadas ao gene do receptor ligante/ácido nucleico), bloqueio da ligação do receptor ao seu receptor cognato (por exemplo, usando anticorpos do receptor) e bloqueio da ativação do receptor pelo seu ligante cognato (por exemplo, usando inibidores da quinase de tirosina do receptor). Além disso, o antagonista pode diretamente ou indiretamente inibir a molécula alvo.
[0036] O termo “fragmento de anticorpo” inclui uma porção de um anticorpo que é um fragmento de ligação de antígeno ou cadeias únicas do mesmo. Um fragmento de anticorpo pode ser um polipeptídeo sinteticamente ou geneticamente projetado. Exemplos de fragmentos de ligação incluídos no termo “porção de ligação de antígeno” de um anticorpo incluem (i) um fragmento Fab, um fragmento monovalente que consiste nos domínios VL, VH, CL e CHI; (ii) um fragmento F(ab’)2, um fragmento bivalente compreendendo dois fragmentos Fab ligados por uma ponte dissulfeto na região de dobradiça; (iii) um fragmento Fd que consiste nos domínios VH e CHI; (iv) um fragmento Fv que consiste nos domínios VL e VH de um único braço de um anticorpo, (v) um fragmento de dAb (Ward Ward et al., (1989) Nature 341 :544- 546), que consiste em um domínio VH; e (vi) uma região determinante de com-plementaridade (CDR) isolada. Além disso, embora os dois domínios do fragmento Fv, VL e VH, sejam codificados por genes separados, os mesmos podem ser unidos, usando métodos recombinantes, por um ligante sintético que lhes permite ser preparados como uma única cadeia de proteína em que o par das regiões VL e VH forma moléculas monovalentes (conhecidas como Fv de cadeia única (scFv;) ver, por exemplo, Bird et al. (1988) Science 242:423-426; e Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Esses anticorpos de cadeia única também se destinam a ser incluídos dentro do termo “fragmento de ligação de antígeno” de um anticorpo. Esses fragmentos de anticorpos são obtidos usando técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas, e os fragmentos são triados para utilidade da mesma maneira geral como os anticorpos inteiros.
[0037] O termo “aptâmero” refere-se a um peptídeo ou ácido nu- cleico que tem um efeito inibitório sobre um alvo. A inibição do alvo pelo aptâmero pode ocorrer pela ligação do alvo, alterando catalitica- mente o alvo, reagindo com o alvo de uma forma que modifica o alvo ou a atividade funcional do alvo, ligando iônica ou covalentemente ao alvo como um inibidor suicida ou facilitando a reação entre o alvo e outra molécula. Aptâmeros podem ser peptídeos, ribonucleotídeos, desoxirribonucleotídeos, outros ácidos nucleicos ou uma mistura dos diferentes tipos de ácidos nucleicos. Aptâmeros podem compreender um ou mais aminoácidos, bases, açúcares, espaçadores de polietileno glicol ou unidades de estrutura de fosfato modificados, conforme descrito em mais detalhes aqui.
[0038] Uma sequência de nucleotídeo é “complementar” para ou tra sequência de nucleotídeo se cada uma das bases das duas sequências se corresponderem, ou seja, forem capazes de formar pares de bases de Watson-Crick. O complemento de uma fita de ácido nu- cleico pode ser o complemento de uma fita de codificação ou o complemento de uma fita de não codificação.
[0039] A frase “resíduo conservado” refere-se a um aminoácido de um grupo de aminoácidos tendo propriedades comuns particulares. Uma forma funcional para definir propriedades comuns entre aminoácidos individuais é analisar as frequências normalizadas de alterações de aminoácido entre proteínas correspondentes de organismos homólogos. De acordo com essas análises, grupos de aminoácidos podem ser caracterizados onde aminoácidos dentro de um grupo trocam preferencialmente uns com os outros e, portanto, assemelham-se uns aos outros mais em seu impacto sobre a estrutura da proteína total (Schulz, G. E. and R. H. Schirmer, Principles of Protein Structure, Springer-Verlag). Exemplos de grupos de aminoácidos definidos desta forma incluem:
[0040] (i) um grupo carregado, que consiste em Glu e Asp, Lys, Arg e His,
[0041] (ii) um grupo positivamente carregado, que consiste em Lys, Arg e His,
[0042] (iii) um grupo carregado negativamente, que consiste em Glu e Asp,
[0043] (iv) um grupo aromático, que consiste em Phe, Tyr e Trp,
[0044] (v) um grupo de anel de nitrogênio, que consiste em His e Trp,
[0045] (vi) um grande grupo alifático apolar, que consiste em Val, Leu e Ile,
[0046] (vii) um grupo ligeiramente polar, que consiste em Met e Cys,
[0047] (viii) um grupo de resíduo pequeno, que consiste em Ser, Thr, Asp, Asn, Gly, Ala, Glu, Gln e Pro,
[0048] (ix) uma grupo alifático que consiste em Val, Leu, Ile, Met e Cys, e
[0049] (x) um grupo hidroxil pequeno que consiste em Ser e Thr.
[0050] Membros de cada um dos grupos acima são resíduos con- servados.
[0051] O termo “marcador” inclui, entre outros, um isótopo radioa tivo, um fluoróforo, uma fração quimioluminescente, uma enzima, um substrato de enzima, um cofator de enzima, um inibidor de enzima, um corante, um íon metálico, um ligante (por exemplo, biotina ou um hap- teno) e afins. Exemplos de marcadores fluoróforos incluem fluoresceí- na, rodamina, dansil, umbeliferona, vermelho do Texas, luminol, NADPH, alfa-beta-galactosidase e peroxidase de rábano.
[0052] O termo “ácido nucleico” refere-se a um polinucleotídeo como ácido desoxirribonucleico (DNA) ou ácido ribonucleico (RNA). O termo inclui também os análogos da RNA ou DNA preparados de análogos de nucleotídeo e, conforme aplicável para a modalidade sendo descrita, polinucleotídeos de fita simples (senso ou antissenso) e de fita dupla, ESTs, cromossomos, cDNAs, mRNAs e rRNAs.
[0053] Os termos “Interferência de RNA,” “RNAi”, “miRNA” e “siR NA” referem-se a qualquer método pelo qual a expressão de um gene ou produto de gene é diminuída pela introdução em uma célula alvo de um ou mais RNAs de fita dupla, que são homólogos a um gene de interesse (particularmente para o RNA mensageiro do gene de interesse, por exemplo, PDGF ou VEGF).
[0054] O termo “neovascularização” refere-se à formação de no vos vasos sanguíneos no tecido anormal ou em posições anormais.
[0055] O termo “angiogênese” refere-se à formação de novos va sos sanguíneos em tecido ou posição normal ou anormal.
[0056] O termo “doença oftalmológica” inclui doenças do olho e os seus anexos oculares.
[0057] O termo “distúrbio neovascular ocular” refere-se a um dis túrbio ocular caracterizado por neovascularização. Em uma modalidade, o distúrbio neovascular ocular é um distúrbio diferente de câncer. Exemplos de distúrbios neovasculares oculares incluem retinopatia diabética e degeneração macular relacionada à idade.
[0058] O termo “mamífero” inclui um ser humano, macaco, vaca, porco, ovelha, cavalo, cão, gato, coelho, rato e camundongo. Em certas modalidades, um sujeito é um mamífero.
[0059] O termo “PDGF” refere-se a um fator de crescimento deri vado de plaqueta que regula o crescimento ou divisão celular. Como usado aqui, o termo “PDGF” inclui os vários subtipos de PDGF incluindo PDGF-B (ver SEQ ID NOS: 2 (ácido nucleico) e 3 (polipeptídeo)), PDGF- A (ver SEQ ID NOS: 4 (ácido nucleico) e 5 (polipeptídeo), PDGF-C (ver SEQ ID NOS: 6 (ácido nucleico) e 7 (polipeptídeo)), PDGF-D, variantes l (ver SEQ ID NOS: 8 (ácido nucleico) e 9 (polipeptídeo )) e 2 (ver SEQ ID NOS: 10 (ácido nucleico) e 11 (polipeptídeo)), e formas dimerizadas dos mesmos, incluindo PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-BB, PDGF-CC, e PDGF-DD. Fatores de crescimento derivados de plaqueta inclui homo e heterodímeros de cadeia A (PDGF-A) e cadeia B (PDGF-B) que exercem a sua ação por meio de ligação a dime- rização de dois receptores de superfície celular de fator de crescimento derivado de plaqueta de tirosina-quinase de receptor relacionados (ou seja, PDGFR), PDGFRα (ver SEQ ID NOS: 12 (ácido nucleico) e 13 (polipeptídeo)) e PDGFR-β (ver SEQ ID NOS: 14 (ácido nucleico) e 15 (polipeptídeo)). Além disso, PDGF-C e PDGF-D, dois ligantes ativados por protease adicionais para os complexos de PDGFR, foram identificados (Li et al, (2000) Nat. Cell. Biol. 2: 302-9; Bergsten et al, (2001) Nat. Cell. Biol. 3: 512-6; e Uutele et al, (2001) Circulation 103: 2242-47). Devido às especificidades de ligação de ligante diferentes dos PDGFRs, sabe-se que PDGFR-α/α se liga a PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, e PDGF-CC; PDGFR-β/β se liga a PDGF-BB e PDGF-DD; enquanto que PDGFR-α/β se liga a PDGF-AB, PDGF-BB, PDGF-CC e PDGF-DD (Betsholtz et al, (2001) BioEssavs 23: 494-507). Como usado aqui, o termo “PDGF” também se refere a esses membros da clas- se de fatores de crescimento que induzem a síntese de DNA e a mito- gênese através da ligação e ativação de um PDGFR em um tipo de célula sensível. PDGFs pode efetuar, por exemplo: migração celular direcionada (quimiotaxia) e ativação de células; ativação da fosfoli- pase; turnover de fosfatidilinositol e metabolismo de prostaglandina aumentado; estimulação da síntese de colágeno e colagenase pelas células sensíveis; alteração das atividades metabólicas celulares, incluindo a síntese de matriz, produção de citocinas, e captação de lipo- proteína; indução, indiretamente, de uma resposta proliferativa em células sem receptores PDGF; e atividade vasoconstritora potente. O termo “PDGF” pode ser usado para se referir a um polipeptídeo “PDGF”, um gene de codificação ou ácido nucleico “PDGF” ou uma forma dimerizada dos mesmos.
[0060] O termo “PDGF-A” refere-se a um polipeptídeo de cadeia A de PDGF ou seus genes de codificação ou ácidos nucleicos corres pondentes.
[0061] O termo “PDGF-B” refere-se a um polipeptídeo de cadeia B de PDGF ou seus genes de codificação ou ácidos nucleicos corres pondentes.
[0062] O termo “PDGF-C” refere-se a um polipeptídeo de cadeia C de PDGF ou seus genes de codificação ou ácidos nucleicos corres pondentes.
[0063] O termo “PDGF-D” refere-se a um polipeptídeo de cadeia D de PDGF ou seus genes de codificação ou ácidos nucleicos corres pondentes, incluindo variantes 1 e 2 do polipeptídeo de cadeia D de PDGF.
[0064] O termo “PDGF-AA” refere-se a um dímero tendo dois poli peptídeos de cadeia PDGF-A.
[0065] O termo “PDGF-AB” refere-se a um dímero tendo um poli peptídeo de cadeia PDGF-A e um polipeptídeo de cadeia PDGF-B.
[0066] O termo “PDGF-BB” refere-se a um dímero tendo dois poli- peptídeos de cadeia PDGF-B.
[0067] O termo “PDGF-CC” refere-se a um dímero tendo dois poli- peptídeos de cadeia PDGF-C.
[0068] O termo “PDGF-DD” refere-se a um dímero tendo dois poli- peptídeos de cadeia PDGF-D.
[0069] O termo “VEGF” refere-se a um fator de crescimento endo- telial vascular que induz angiogênese ou um processo angiogênico. Como aqui utilizado, o termo “VEGF” inclui os vários subtipos de VEGF (também conhecido como fator de permeabilidade vascular (VPF) e VEGF-A) (ver SEQ ID NOS: 16 (ácido nucleico) e 17 (polipep- tídeo)) que surgem por, por exemplo, recombinação alternativa do gene VEGF-A/VPF incluindo VEGF121, e VEGF165 e VEGF189. Além disso, como usado aqui, o termo “VEGF” inclui fatores angiogênicos relacionados com VEGF como PIGF (fator de crescimento da placenta), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D e VEGF-E, que atuam através de um receptor VEFG cognato (ou seja, VEGFR) para induzir a angiogênese ou um processo angiogênico. O termo “VEGF” inclui qualquer membro da classe de fatores de crescimento que se liga a um receptor VEGF como VEGFR-1 (Flt-1) (ver SEQ ID NOS: 18 (ácido nucleico) e 19 (poli-peptídeo)), VEGFR-2 (KDR/Flk-1) (ver SEQ ID NOS: 20 (ácido nucleico) e 21 (polipeptídeo)), ou VEGFR- 3 (FLT-4). O termo “VEGF” pode ser usado para se referir a um polipeptídeo “VEGF” ou um gene de codificação ou ácido nucleico “VEGF”.
[0070] O termo “antagonista PDGF” refere-se a um agente que reduz ou inibe, parcialmente ou totalmente, a atividade ou produção de um PDGF. Em certas modalidades, o antagonista PDGF inibe um ou mais de PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C e PDGF-D. Em certas modalidades, o antagonista PDGF inibe um ou mais de PDGF-A, PDGF-B, e PDGF-C. Em algumas modalidades, o antagonista PDGF inibe uma forma dimerizada de PDGF, como PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-BB, PDGF-CC, e PDGF-DD. Em certas modalidades, o antagonista PDGF inibe PDGF-BB. Em outras modalidades, o antagonista PDGF inibe PDGF-AB. Um antagonista PDGF pode diretamente ou indiretamente reduzir ou inibir a atividade ou produção de um PDGF específico como PDGF-B. Além disso, “antagonistas PDGF” consistentes com a definição acima de “antagonista”, incluem agentes que atuam em um ligante de PDGF ou seu receptor cognato a fim de reduzir ou inibir um sinal de receptor associado a PDGF. Exemplos de “antagonistas PDGF” incluem moléculas antissenso, ribozimas ou RNAi que se direcionam para um ácido nucleico PDGF; aptâmeros anti-PDGF, anticorpos anti-PDGF para o próprio PDGF ou seu receptor, ou iscas de receptor PDGF solúveis que impedem a ligação de um PDGF para seu receptor cognato; moléculas antissenso, ribozimas ou RNAi direcionados a um receptor PDGF cognato (PDGFR) ácido nucleico; aptâmeros anti-PDGFR ou anticorpos anti-PDGFR que se ligam a um receptor PDGFR cognato; e inibidores de tirosina quinase de PDGFR.
[0071] O termo “antagonista VEGF” refere-se a um agente que re duz ou inibe, parcialmente ou totalmente, a atividade ou produção de um VEGF. Em certas modalidades, o antagonista VEGF inibe um ou mais de VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C e VEGF-D. Um antagonista VEGF pode diretamente ou indiretamente reduzir ou inibir a atividade ou produção de um VEGF específico como VEGF165. Além disso, “antagonistas VEGF” consistentes com a definição acima de “antagonista”, incluem agentes que atuam em um ligante de VEGF ou seu receptor cognato a fim de reduzir ou inibir um sinal de receptor associado a VEGF. Exemplos de “antagonistas VEGF” incluem moléculas antissenso, ribozimas ou RNAi direcionadas a um ácido nucleico VEGF; aptâmeros anti-VEGF, anticorpos anti-VEGF para o próprio VEGF ou seu receptor, ou iscas de receptor VEGF solúvel que impedem a ligação de um VEGF ao seu receptor cognato; moléculas antissenso, ribozimas ou RNAi direcionados a um receptor VEGF cognato (VEGFR) ácido nu- cleico; aptâmeros anti-VEGFR ou anticorpos anti-VEGFR que se ligam a um receptor VEGFR cognato; e inibidores de tirosina quinase de VEGFR. Em certas modalidades, o antagonista VEGF é um peptídeo, por exemplo, um peptídeo compreendendo três ou mais resíduos de aminoácidos. Em certas modalidades, o antagonista VEGF é um peptídeo bicíclico.
[0072] O termo “quantidade eficaz” quando usado em conexão com um agente ativo, refere-se a uma quantidade do agente ativo, por exemplo, um antagonista PDGF, um antagonista VEGF ou um agente anti-C5, sozinho ou em combinação com outro agente ativo, que é útil para tratar ou prevenir uma condição ou distúrbio oftalmológico. A “quantidade eficaz” pode variar dependendo do modo de administração, lócus específico da doença ou distúrbio oftalmológico, a idade, peso corporal, e saúde geral do sujeito. A quantidade eficaz de dois ou mais agentes ativos é a quantidade combinada dos agentes ativos que é útil para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios oftalmológicos, mesmo se a quantidade de um dos agentes, na ausência de um ou mais dos outros agentes, é ineficaz para tratar ou prevenir as doenças ou distúrbios oftalmológicos.
[0073] Uma “variante” do polipeptídeo X refere-se a um polipeptí deo tendo a sequência de aminoácidos do polipeptídeo X em que é alterada em um ou mais resíduos de aminoácidos. A variante pode ter alterações “conservadoras”, em que um aminoácido substituído tem propriedades estruturais ou químicas semelhantes (por exemplo, substituição de leucina com isoleucina). Mais raramente, uma variante pode ter alterações “não conservadoras” (por exemplo, substituição da glici- na com triptofano). Variações menores análogas podem também incluir deleções ou inserções de aminoácido, ou ambas. Orientação na de- terminação de quais resíduos de aminoácidos podem ser substituídos, inseridos ou deletados sem eliminar a atividade biológica ou imunoló- gica pode ser determinada usando programas de computador conhecidos na técnica, por exemplo, um software LASERGENE (DNAS- TAR).
[0074] O termo “variante”, quando usado no contexto de uma se quência de polinucleotídeos, pode incluir uma sequência de polinu- cleotídeos relacionada à do gene ou a sequência de codificação do mesmo. Essa definição também inclui, por exemplo, variantes de “alé- licas”, “recombinantes”, “de espécie”, ou “polimórficas”. Uma variante de recombinação pode ter identidade significativa para uma molécula de referência, mas geralmente terá um número maior ou menor de po-linucleotídeos devido à recombinação alternativa de éxons durante o processamento do mRNA. O polipeptídeo correspondente pode possuir domínios funcionais adicionais ou uma ausência de domínios. Variantes de espécies são sequências de polinucleotídeo que variam de uma espécie para outra. Os polipeptídeos resultantes geralmente terão identidade de aminoácidos significativa em relação uns aos outros. Uma variante polimórfica é uma variação na sequência de polinucleotídeo de um gene particular entre indivíduos de uma determinada espécie.
[0075] O termo “agente anti-C5” refere-se a um agente que reduz, ou inibe, parcialmente ou totalmente, a atividade ou produção de uma proteína de complemento C5 ou uma variante da mesma. Um agente anti-C5 pode diretamente ou indiretamente reduzir ou inibir a atividade ou produção de uma proteína de complemento C5 ou variante da mesma. Um agente anti-C5 pode reduzir ou inibir a conversão de proteína de complemento C5 em seus polipeptídeos componentes C5a e C5b. Agentes anti-C5 também podem reduzir ou inibir a atividade ou produção de C5a e/ou C5b. Exemplos de “agentes anti-C5” incluem moléculas antissenso, ribozimas ou RNAi direcionados para ácidos nucleico de C5; aptâmeros de anti-C5 incluindo aptâmeros anti-C5a e anti-C5b, anticorpos anti-C5 direcionados contra C5, C5a, C5b, ou C5b-9 ou iscas de receptor C5 solúveis que impedem a ligação de uma proteína ou variante do complemento C5 ou fragmento do mesmo (por exemplo, C5a ou C5b) para um parceiro de ligação ou receptor.
Agentes Úteis para Tratamento ou Prevenção de uma Doença ou Distúrbio Oftalmológico Antagonista A
[0076] O Antagonista A é um aptâmero anti-PDGF, PEGuilado tendo a sequência CAGGCUACGC GTAGAGCAUC ATGATCCUGT (SEQ ID NO: 1) (ver Exemplo 3 de Publicação de Pedido de Patente US 20050096257, incorporado aqui como referência em sua totalidade) tendo 2’-fluoro-2’-desoxiuridina nas posições 6, 19 e 28; 2’-fluoro- 2’-deoxicitidina nas posições 8, 20, 26 e 27; 2’-O-metil-2’- desoxiguanosina nas posições 9, 14, 16 e 29; 2’-O-metil-2’- desoxiadenosina na posição 21; uma orientação invertida T (ou seja, 3’-3’-ligados) na posição 30; e duas ligações fosforamidita hexaetileno- glicol que unem os 9° e 10° nucleotídeos e 21° e 22° nucleotídeos através de ligações fosfodiéster entre o ligante e os nucleotídeos respectivos.
[0077] O nome químico do Antagonista A é [(monometoxi 20K po- lietileno glicol carbamoil-N2-) (monometoxi 20K polietileno glicol car- bamoil-N6-)]-lisina-amido-6-hexandilil-(1-5’)-2’-deoxicitidilil-(3’-5’)-2’- deoxiadenilil-(3’-5’)-2’-deoxiguanilil-(3’-5’)-2’-deoxiguanilil-(3’-5’)-2’- deoxicitidilil-(3’-5’)-2’-deoxi-2’-fluorouridilil-(3’-5’)-2’-deoxiademlil-(3’-5’)- 2’-deoxi-2’-fluorocitidilil-(3’-5’)-2’-deoxi-2’-metoxiguanilil-(3’-1)-PO3- hexa(etiloxi)-(18-5 )-2 -deoxicitidilil-(3 -5 )-2 -deoxiguanilil-(3 -5 )-timidilil- (3’-5’)-2’-deoxiadenilil-(3’-5’)-2’-deoxi-2’-metoxiguanilil-(3’-5’)-2’- deoxiadenilil-(3’-5’)-2’-deoxi-2’-metoxiguanilil-(3’-5’)-2’-deoxicitidilil-(3’- 5’)-2’-deoxiadenilil-(3’-5’)-2’-deoxi-2’-fluorouridilil-(3’-5’)-2’-deoxi-2’- fluorocitidilil-(3’-5’)-2’-deoxi-2’-metoxiadenilil-(3’-1)-Pθ3-hexa(etiloxi)- (18-5 )-timidilil-(3 -5 )-2 -deoxiguanilil-(3 -5 )-2,-deoxiadenilil-(3 -5 )- timidilil-(3 -5,2’-deoxi-2,-fluorocitidilil-(3 -5 )-2,-deoxi-2,-fluorocitidilil-(3 - 5)-2,-deoxi-2’ -fluorouridilil-(3 ’-5 ’ )-2’-deoxi-2’-metoxiguanilil-(3 ’-3 ’ )- timidina.
[0078] A estrutura do Antagonista A é mostrada na Figura 1.
[0079] A sequência do Antagonista A é:
[0080] 5’-[mPEG2 40kD]- [HN-(CH2)6O] CAGGCUfACfGm [PO3(CH2CH2O)6] CGTAGmAGmCAUfCfAm [PO3(CH2CH2O)6]TGATCfCfUfGm-[3T]-3’,cuja sequência de aptâmero é estabelecida em (SEQ ID NO: 1),
[0081] onde [3T] refere-se a um nucleotídeo de timidina invertido que é ligado à extremidade 3’ do oligonucleotídeo na posição 3’ do açúcar ribose, e [mPEG2 40 kD] representa duas cadeias de polímero de polietileno glicol (PEG) de 20 kD, em uma modalidade duas cadeias de polímeros PEG de cerca de 20 kD, que estão covalentemente ligadas a dois grupos amino de um resíduo de lisina através de ligações de carbamato. Esta fração está ligada com o oligonucleotídeo através do ligante amino descrito abaixo.
[0082] [HN-(CH2)6O] representa um ligante α-hidroxi-w-amino bi- funcional que está covalentemente ligado ao polímero PEG através de uma ligação amida. O ligante é ligado ao oligonucleotídeo na extremidade 5’ do Antagonista A por uma ligação fosfodiéster.
[0083] [PO3(CH2CH2O)6] representa as frações de hexaetileno gli col (HEX) que unem segmentos do oligonucleotídeo através de ligações fosfodiéster. O Antagonista A tem duas ligações HEX que unem os 9° e 10° nucleotídeos e 21° e 22° nucleotídeos através de ligações fosfodiéster entre o ligante e os respectivos nucleotídeos.
[0084] C, A, G e T representam o código de letra única para os derivados de ácidos nucleicos 2’-deoxi de citosina, adenosina, guano- sina, e timidina, respectivamente. O Antagonista A tem quatro 2’- deoxirribocitosina, seis 2’-deoxirriboadenosina, quatro 2’- deoxirriboguanosina, e quatro 2’-deoxirribotimidina.
[0085] Gm e Am representam formas 2’-metoxi substituídas de guanosina e adenosina, respectivamente. O Antagonista A tem quatro 2’-metoxiguanosinas e um 2’-metoxiadenosina. Cf e Uf representam as formas 2’-fluoro substituídas de citosina e uridina, respectivamente. Antagonista A tem quatro 2’-fluorocitosinas e três 2’-fluorouridinas.
[0086] As ligações fosfodiéster no oligonucleotídeo, com exceção de 3’-terminal, conectam os oxigênios 5’ e 3’ do anel de ribose com ligações fosfodiéster de nucleosídeos padrão. A ligação fosfodiéster entre a timidina 3’-terminal e a penúltima Gm liga seus respectivos oxigênios 3’, que é referido como o 3’,3’-cap.
[0087] O Antagonista A tem um peso molecular de 40.000 a 60.000 Daltons, em uma modalidade, de cerca de 40.000 a cerca de 60.000 Daltons, e pode ser incolor a ligeiramente amarelo em solução. O Antagonista A pode estar presente em uma solução de fosfato de sódio monobásico mono-hidratado e fosfato de sódio dibásico hepta- hidratado como agentes tamponantes e cloreto de sódio como um ajustador de tonicidade. O Antagonista A é um polímero hidrofílico. O Antagonista A é solúvel em água e em solução salina tamponada de fosfato (PBS), como avaliado por inspeção visual, a pelo menos 50 mg (baseado no peso do oligonucleotídeo)/mL solução.
[0088] O Antagonista A pode ser sintetizado usando um procedi mento iterativo de síntese química para produzir a porção do oligonucleotídeo, que então é covalentemente ligada a um reagente de pegui- lação, como descrito no Exemplo 4 da Publicação de Patente US 2012/0100136.
[0089] O Antagonista A é um sal de persódio. Outros sais farma- ceuticamente aceitáveis, no entanto, de Antagonista são úteis nas composições e métodos divulgados aqui.
[0090] Antagonistas VEGF
[0091] Em algumas modalidades, o antagonista VEGF é ranibizu- mab (comercialmente disponível sob o nome comercial Lucentis® (Ge- nentech, San Francisco, CA); ver Figura 1 de Patente US 7.060.269 para as sequências da região variável de cadeia pesada e cadeia leve), bevacizumab (comercialmente disponível sob o nome comercial Avastin® (Genentech, San Francisco, CA); ver Figura 1 de Patente US 6.054.297 para as sequências da região variável de cadeia pesada e cadeia leve), aflibercept (comercialmente disponível sob o nome comercial Eylea® (Regeneron, Tarrytown, NY), KH902 proteína de fusão receptor VEGF-Fc (ver Zhang et al. (2008) Mol Vis. 14:37-49), anticorpo 2C3 (ver Patente US 6.342.221, Coluna 8, linhas 48-67, Coluna 9, linhas 1- 21), ORA102 (disponível de Ora Bio, Ltd.), pegaptanib (por exemplo, pegaptanib de sódio; comercialmente disponível sob o nome comercial Macugen® (Valeant Pharmaceuticals, Bridgewater, NJ; ver Figura 1 de Patente US 6.051.698)), bevasiranib (ver Dejneka et al. (2008) Mol Vis. 14:997-1005), SIPvNA-027 (Shen et al. (2006) Gene Ther. 13:225-34), decursina (ver Patente US 6.525.089 (Coluna 3, linhas 5-16)), decursinol (ver Ahn et al. (1997) Planta Med. 63:360-1), picropodofilina (ver Economou (2008) Investigative Ophthalmology & Visual Science. 49:2620-6), guggulsterona (ver Kim et al. (2008) Oncol. Rep. 20:1321-7), PLG101 (ver Ahmadi and Lim (2008) Expert Opin Pharmacother. 9:3045-52), PLG201 (ver Ahmadi and Lim (2008)), ei- cosanoide LXA4 (ver Baker et al (2009) J Immun. 182:3819-26), PTK787 (comercialmente disponível sob o nome comercial Vitalanib™; ver Barakat and Kaiser (2009) Expert Opin Investig Drugs 18:637-46), pazopanib (ver Takahashi et al. (2009) Arch Ophthalmol. 127:494-9), axitinib (ver Hu-Lowe et al. (2008) Clin Cancer Res. 14:7272-83), CDDO-Me (ver Sogno et al. (2009) Recent Results Cancer Res. 181 :209-12), CDDO-Imm (ver Sogno et al. (2009)), shikonin (ver Hisa et al. (1998) Anticancer Res. 18:783-90), beta-hidroxiisovalerilxiconina (ver Hisa et al. (1998)), gangliosídeo GM3 (Chung et al. (2009) Glycobio. 19:229-39), anticorpo DC101 (ver Patente US 6.448.077, Coluna 2, linhas 61-65), anticorpo Mab25 (ver Patente US 6.448.077, Coluna 2, linhas 61-65), anticorpo Mab73 (ver Patente US 6.448.077, Coluna 2, linhas 61-65), anticorpo 4A5 (ver Patente US 6.383.484, Coluna 12, linhas 50-54), anticorpo 4E10 (ver Patente US 6.383.484, Coluna 10, linhas 66-67, Coluna 11, linhas 1-2), anticorpo 5F12 (ver Patente US 6.383.484, Coluna 10, linhas 62-65), anticorpo VA01 (ver Patente US 5.730.977, Coluna 6, linhas 26-30), anticorpo BL2 (Patente US 5.730.977, Coluna 6, linhas 30-32), proteína relacionada a VEGF (ver Patente US 6.451.764, Figura 1), sFLT0l (ver Pechan et al. (2009) Gene Ther. 16: 10-6), sFLT02 (ver Pechan et al. (2009)), Peptídeo B3 (ver Lacal et al. (2008) Eur J Cancer 44: 1914-21), TG 100801 (ver Pa- lanki et al. (2008) J Med Chem. 51 : 1546- 59), sorafenib (comercialmente disponível sob o nome comercial Nexavar™; ver Kernt et al. (2008) Acta Ophthalmol. 86:456-8), anticorpo G6-31 (ver Crawford et al. (2009) Cancer Cell 15:21-34), ESBA1008 (ver Patente US 8.349.322), tivozanib (ver Patente US 6.821.987, incorporados aqui como referência em suas totalidades; Campas et al. (2009) Drugs Fut 2009, 34(10): 793), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0092] Em outra modalidade, o antagonista VEGF é um anticorpo ou um fragmento de anticorpo que se liga a um epítopo VEGF-A (SEQ ID NO: 22) ou VEGF-B (SEQ ID NO: 23) ou qualquer porção dos epí- topos. Em uma modalidade, o antagonista VEGF é um anticorpo ou fragmento de anticorpo que se liga a um ou mais de um epítopo de VEGF (por exemplo, SEQ ID NOS: 22 e 23). Em outra modalidade, o antagonista VEGF é um anticorpo ou um fragmento de anticorpo que se liga a um epítopo de VEGF, como um epítopo de VEGF-A, VEGF- B, VEGF-C, VEGF-D ou VEGF-E. Em algumas modalidades, o antagonista VEGF se liga a um epítopo de VEGF de forma que a ligação de VEGF e VEGFR é inibida. Em uma modalidade, o epítopo inclui uma componente de estrutura tridimensional de VEGF que é apresentada, de forma que o epítopo é exposto na superfície da molécula de VEGF enovelada. Em uma modalidade, o epítopo é uma sequência de aminoácidos linear de VEGF.
[0093] Em algumas modalidades, um anticorpo inibitório direcio nado contra VEGF é conhecido na técnica, por exemplo, aqueles descritos em Patente US 6.524.583, 6.451.764 (anticorpos VRP), 6.448.077, 6.416.758, 6.403.088 (para VEGF-C), 6.383.484 (para VEGF-D), 6.342.221 (anticorpos anti-VEGF), 6.342.219 6.331.301 (anticorpos de VEGF-B) e 5.730.977, e publicações PCT W096/30046, WO 97/44453 e WO 98/45331, cujo conteúdo é incorporado como referência em sua totalidade.
[0094] Outros antagonistas VEGF não anticorpo incluem miméti- cos de anticorpo (por exemplo, moléculas Affibody®, affilins, affitins, anticalins, avimers, peptídeos de domínio Kunitz, e monobodies) com atividade antagonista VEGF. Isto inclui proteínas de ligação recombi- nantes compreendendo um domínio de repetição anquirina que se liga a VEGF- A e impede que se ligue a VEGFR-2. Um exemplo é MP0112, também conhecido como AGN 150998 (DARPin®). O domínio de ligação de anquirina pode ter uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 97.
[0095] Proteínas de ligação recombinantes compreendendo um domínio de repetição anquirina que se liga a VEGF- A e impede que se ligue a VEGFR-2 são descritas em mais detalhes em WO2010/060748 e WO2011/135067.
[0096] Outros miméticos de anticorpo específicos com atividade antagonista VEGF são os PRS-050 anticalina peguilado de 40 kD e o monobody angiocept (CT-322).
[0097] O antagonista VEGF não anticorpo acima mencionado po de ser modificado para melhorar ainda mais suas propriedades farma- cocinéticas ou biodisponibilidade. Por exemplo, um antagonista VEGF não anticorpo pode ser quimicamente modificado (por exemplo, peguilado) para estender sua meia-vida in vivo. Alternativamente ou adicionalmente, pode ser modificado por glicosilação ou adição de outros sítios de glicosilação não presentes na sequência de proteína da proteína natural do qual o antagonista VEGF foi derivado.
[0098] Outra imunoadesina antagonista VEGF não anticorpo atu almente em desenvolvimento pré-clínico é uma proteína da fusão de receptor VEGF solúvel humana recombinante semelhante ao VEGF- trap contendo domínios extracelulares de ligação de ligante 3 e 4 de VEGFR2/KDR e domínio 2 de VEGFR1/Flt-1; estes domínios são fundidos a um fragmento de proteína Fc de IgG humana (Li et al., 2011 Molecular Vision 17:797-803). Este antagonista se liga a isoformas VEGF-A. VEGF-B e VEGF-C. A molécula é preparada usando dois processos de produção diferentes resultando em padrões diferentes de glicosilação nas proteínas finais. As duas glicoformas são referidas como KH902 (conbercept) e KH906. A proteína de fusão pode ter a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 98 e, como VEGF-trap, pode estar presente como um dímero. Esta proteína da fusão e moléculas relacionadas são ainda caracterizadas em EP 1767546.
[0099] Agentes Anti-C5
[00100] Em certas modalidades, o agente anti-C5 modula uma função de uma proteína do complemento C5 ou uma variante da mesma. Em algumas modalidades, o agente anti-C5 inibe uma função de uma proteína do complemento C5 ou uma variante da mesma. Em uma modalidade, a função inibida pelo agente anti-C5 é a clivagem da proteína de complemento C5.
[00101] Uma variante da proteína de complemento C5 como usada aqui inclui uma variante que substancialmente realiza a mesma função da função da proteína de complemento C5. Uma variante de proteína de complemento C5 em algumas modalidades compreende substancialmente a mesma estrutura, e em algumas modalidades compreende pelo menos 80% de identidade de sequência, em algumas modalidades pelo menos 90% de identidade de sequência, e em algumas modalidades pelo menos 95% de identidade de sequência para a sequência de aminoácidos da proteína de complemento C5 compreendendo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 24.
[00102] Em algumas modalidades, o agente anti-C5 é selecionado de uma molécula de ácido nucleico, uma aptâmero, uma molécula an- tissenso, uma molécula de RNAi, uma proteína, um peptídeo, um peptídeo cíclico, um anticorpo ou fragmento de anticorpo, um açúcar, um polímero, ou uma pequena molécula. Em certas modalidades, o agente anti-C5 é um agente anti-C5 descrito na Publicação de Pedido de Patente PCT No. WO 2007/103549.
[00103] Em modalidades particulares, o agente anti-C5 é um aptâmero anti-C5. Aptâmeros são moléculas de ácido nucleico tendo afinidade de ligação específica para moléculas através de interações diferentes do emparelhamento de base de Watson-Crick clássico. Aptâmeros, como peptídeos gerados por phage display ou anticorpos mo- noclonais (“mAbs”), são capazes de se ligar especificamente a alvos selecionados e modular a atividade do alvo, por exemplo, através de aptâmeros de ligação pode bloquear a capacidade do seu alvo para funcionar. O aptâmeros podem ser não peguilados ou peguilados. Em modalidades particulares, os aptâmeros podem conter uma ou mais modificações de açúcar 2’, como modificações 2’-O-alquil (por exem- plo, 2’-O-Metil ou 2’-O-metoxietil) ou 2’-fluoro.
[00104] Aptâmeros específicos C5 ilustrativos incluem o aptâmeros divulgados na publicação PCT No. WO 2007/103549, que está incorporada como referência em sua totalidade. Aptâmeros específicos C5 ilustrativos incluem os aptâmeros ARC185 (SEQ ID NO: 25), ARC186 (SEQ ID NO: 26), ARC188 (SEQ ID NO: 27), ARC 189 (SEQ ID NO: 28), ARC243 (SEQ ID NO: 29), ARC244 (SEQ ID NO: 30), ARC250 (SEQ ID NO: 31), ARC296 (SEQ ID NO: 32), ARC297 (SEQ ID NO: 33), ARC330 (SEQ ID NO: 34), ARC331(SEQ ID NO: 35), ARC332 (SEQ ID NO: 36), ARC333 (SEQ ID NO: 37), ARC334 (SEQ ID NO: 38), ARC411 (SEQ ID NO: 39), ARC412 (SEQ ID NO: 40), ARC413 (SEQ ID NO: 41), ARC414 (SEQ ID NO: 42), ARC415 (SEQ ID NO: 43), ARC416 (SEQ ID NO: 44), ARC417 (SEQ ID NO: 45), ARC418 (SEQ ID NO: 46), ARC419 (SEQ ID NO: 47), ARC420 (SEQ ID NO: 48), ARC421 (SEQ ID NO: 49), ARC422 (SEQ ID NO: 50), ARC423 (SEQ ID NO: 51), ARC424 (SEQ ID NO: 52), ARC425 (SEQ ID NO: 53), ARC426 (SEQ ID NO: 54), ARC427 (SEQ ID NO: 55), ARC428 (SEQ ID NO: 56), ARC429 (SEQ ID NO: 57), ARC430 (SEQ ID NO: 58), ARC431 (SEQ ID NO: 59), ARC432 (SEQ ID NO: 60), ARC433 (SEQ ID NO: 61), ARC434 (SEQ ID NO: 62), ARC435 (SEQ ID NO: 63), ARC436 (SEQ ID NO: 64), ARC437 (SEQ ID NO: 65), ARC438 (SEQ ID NO: 66), ARC439 (SEQ ID NO: 67), ARC440 (SEQ ID NO: 68), ARC457 (SEQ ID NO: 69), ARC458 (SEQ ID NO: 70), ARC459 (SEQ ID NO: 71), ARC473 (SEQ ID NO: 72), ARC522 (SEQ ID NO: 73), ARC523 (SEQ ID NO: 74), ARC524 (SEQ ID NO: 75), ARC525 (SEQ ID NO: 76), ARC532 (SEQ ID NO: 77), ARC543 (SEQ ID NO: 78), ARC544 (SEQ ID NO: 79), ARC550 (SEQ ID NO: 80), ARC551 (SEQ ID NO: 81), ARC552 (SEQ ID NO: 82), ARC553 (SEQ ID NO: 83), ARC554 (SEQ ID NO: 84), ARC657 (SEQ ID NO: 85), ARC658 (SEQ ID NO: 86), ARC672 (SEQ ID NO: 87), ARC706 (SEQ ID NO: 88), ARC913 (SEQ ID NO: 89), ARC874 (SEQ ID NO: 90), ARC954 (SEQ ID NO: 91), ARC1537 (SEQ ID NO: 92), ARC1730 (SEQ ID NO: 93), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00105] Em algumas modalidades, o agente anti-C5 é um aptâmero com SEQ ID NO: 94, 95 ou 96.
[00106] Em uma modalidade particular, o agente anti-C5 é um aptâmero C5 específico compreendendo a sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 26 conjugada com uma fração de polietileno glicol através um ligante. Em algumas modalidades, a fração de polietileno glicol tem um peso molecular maior que cerca de 10 kDa, particularmente um peso molecular de cerca de 20 kDa, mais particularmente cerca de 30 kDa e mais particularmente cerca de 40 kDa. Em algumas modalidades, a fração de polietileno glicol é conjugada através um ligante para a extremidade 5’ do aptâmero. Em algumas modalidades, o PEG conjugado para a extremidade 5’ é um PEG de peso molecular de cerca de 40 kDa. Em modalidades particulares, o PEG de cerca de 40 kDa é um PEG ramificado. Em algumas modalidades, o PEG de cerca de 40 kDa ramificado é 1, 3-bis(mPEG-[cerca de 20 kDa])-propil-2-(4’- butamida). Em outras modalidades, o PEG de cerca de 40 kDa ramificado é 2,3-bis(mPEG-[cerca de 20 kDa])-propil-1 -carbamoil.
[00107] Em uma modalidade particular, o aptâmero específico C5 é um composto, ARC 187, tendo a estrutura estabelecida abaixo: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde Aptâmero = fCmGfCfCGfCmGmGfUfCfUfCmAmGmGfCGfCfUmG- mAmGfUfCfUmGmAmGfUfUfUAfCf CfUmGfCmG-3T (SEQ ID NO: 26) em que fC e fU= 2’-fluoro nucleotídeos e mG e mA = 2’- OMe nucleotídeos e todos os outros nucleotídeos são 2’-OH e onde 3T indica uma timidina deoxi invertida. Em algumas modalidades, cada mPEG de 20 kDa da estrutura acima tem um peso molecular de cerca de 20 kDa.
[00108] Em outra modalidade particular, o aptâmero específico C5 é um composto, ARC 1905, tendo a estrutura descrita abaixo:
[00109] ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, onde Aptâmero = fCmGfCfCGfCmGmGfUfCfUfCmAmGmGfCGfCfUmG- mAmGfUfCfUmGmAmGfUfUfUAfCf CfUmGfCmG-3T (SEQ ID NO: 26)
[00110] em que fC e fU= 2’-fluoro nucleotídeos, e mG e mA = 2’- OMe nucleotídeos e todos os outros nucleotídeos são 2’-OH e onde 3T indica uma timidina deoxi invertida. Em algumas modalidades, cada mPEG de 20 kDa da estrutura acima tem um peso molecular de cerca de 20 kDa.
[00111] Em outras modalidades, o agente anti-C5 é um oligonucleotídeo antissenso ou ribozima direcionada para C5 essa efetua inibição de C5 inibindo a tradução de proteínas do RNA mensageiro ou direcionando para a degradação do mRNA de C5 correspondente.
[00112] Ainda em outras modalidades, o agente anti-C5 é um cons- truto de interferência de RNA (RNAi) anti-C5. Determinados oligonu- cleotídeos de fita dupla úteis para efetuar RNAi contra proteínas de complemento C5 têm menos de 30 pares de bases de comprimento e podem compreendem cerca de 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18 ou 17 pares de base de ácido ribonucleico e compreender uma sequência com identidade de sequência substancial para a sequência de mRNA da proteína C5 do complemento, particularmente proteína C5 do complemento humano. Opcionalmente, os oligonucleotídeos dsRNA podem incluir extremidades salientes 3’. Saliências 3’ de 2 nucleotídeos ilustrativas não limitantes são compostas de resíduos de ribonucleotídeo de qualquer tipo e podem ser compostas de resíduo de 2’- deoxitimidina, que reduz o custo da síntese de RNA e pode potencializar a resistência da nuclease de siRNAs em meio de cultura de célula e dentro de células transfectadas (ver Elbashi et al, (2001) Nature, 411: 494-8).
Outros Agentes para Tratamento ou Prevenção de uma Doença ou Distúrbio Oftalmológico
[00113] Em outra modalidade, outro agente útil no tratamento ou prevenção de doença ou distúrbio oftalmológico é volociximab ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (Ramakrishnan et al. (2008) J Exp Ther Oncol. 5:273-86, aqui incorporado como referência em sua totalidade).
[00114] Em algumas modalidades, uma pluralidade de aptâmeros pode ser associada com um Composto de Alto Peso Molecular, Não Imunogênico, como Polialquileno Glicol ou PEG, ou um Composto Li- pofílico, como um glicerolipídio. Os aptâmeros podem ser para um alvo ou alvos diferentes. Em modalidades onde um composto compreende mais de um aptâmero PDGF, pode haver um aumento na avidez devido a várias interações de ligação com um alvo, como PDGF ou VEGF. Ainda em outras modalidades, uma pluralidade de Polialquileno Glicol, PEG, moléculas de lipídios de glicerol podem ser ligadas entre si. Nestas modalidades, um ou mais aptâmeros podem ser associados com cada Polialquileno Glicol, PEG, ou lipídio de glicerol. Isso pode resultar em um aumento na avidez de cada aptâmero para o seu alvo. Além disso, em modalidades onde há aptâmeros para PDGF ou aptâmeros para PDGF e Alvos diferentes associados com Polialquileno Glicol, PEG, ou lipídio de glicerol, uma droga pode também ser associada com, por exemplo, covalentemente ligada a, Polialquileno Glicol, PEG ou glicerol de lipídio. Assim, o composto forneceria liberação direcionada da droga, com Polialquileno Glicol, PEG, ou lipídio de glicerol servindo como um Ligante, opcionalmente, com um ou mais ligantes adicionais.
[00115] Aptâmeros podem ser 5’-protegidos e/ou 3’-protegidos com uma estrutura de proteção de nucleosídeo invertido 5’-5’ na extremidade 5’ e/ou uma estrutura de proteção de nucleosídeo invertido 3’-3’ na extremidade 3’. Em várias modalidades, Antagonista A, Antagonista B, Antagonista C, Antagonista D, pegaptanib, bevasiranib e Sirna-027 são protegidos na extremidade 5’ ou 3’.
Métodos para Tratar ou Prevenir uma Doença ou Distúrbio Oftalmológico
[00116] A invenção fornece métodos e composições úteis para tratar ou prevenir doenças e distúrbios oftalmológicos, incluindo, entre outros, qualquer uma das doenças e distúrbios oftalmológicos descritos aqui.
[00117] Em algumas modalidades, os métodos para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio oftalmológico divulgados aqui melhoram o sucesso da fixação da retina, melhoram a acuidade visual, ou estabilizam a visão. Em algumas modalidades, os métodos divulgados aqui impedem ou retardam a taxa de perda de visão adicional em um sujeito.
[00118] Em algumas modalidades, a administração de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável em combinação com um antagonista VEGF ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmos e/ou um agente anti-C5 melhora o sucesso da fixação da retina, melhora a acuidade visual, ou estabiliza a visão a um grau maior do que a administração do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo sozinho, o antagonista VEGF ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo sozinho , ou o agente anti-C5 sozinho. Em algumas modalidades, a administração do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antagonista VEGF ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e opcionalmente, um agente anti-C5, tem um efeito sinérgico para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio oftalmológico. Por exemplo, a administração de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista VEGF ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode melhorar o sucesso da fixação da retina, melhorar a acuidade visual, ou estabilizar a visão a um grau que é maior do que um efeito aditivo de administrar o Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antagonista VEGF ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a administração do Antagonista A, isoladamente ou em combinação com um antagonista VEGF e/ou um agente anti-C5, de acordo com os métodos descritos aqui, por exemplo, tratamento ou esquemas de dosagem, melhora o sucesso da fixação da retina, melhora a acuidade visual, ou estabiliza a visão a um grau que é maior do que a administração do Antagonista A, isoladamente ou em combinação com um antagonista VEGF e/ou de um agente anti-C5, de acordo com os métodos anteriormente descritos.
[00119] Em modalidades particulares, qualquer um dos métodos e composições da presente invenção é usado para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio oftalmológico em sujeitos particulares. Por exemplo, em certas modalidades, sujeitos tratados de acordo com um método descrito aqui são definidos ou identificados com base em seus tratamentos anteriores para a doença ou distúrbio, manifestações específicas de sua doença ou distúrbio sendo tratado, e/ou outras características. Em uma modalidade, o sujeito tem um fenótipo ou história médica definida.
[00120] Nesse sentido, qualquer um dos métodos descritos aqui pode incluir ainda identificar o sujeito a ser tratado, como determinando se ao sujeito foi previamente administrado um antagonista VEGF para tratar ou prevenir a doença ou distúrbio ou se o sujeito falhou an-teriormente em monoterapia com um antagonista VEGF, por exemplo, questionando o sujeito ou seu prestador de cuidados de saúde, ou revisando os registros médicos do sujeito.
[00121] Em uma modalidade, o sujeito foi anteriormente tratado com monoterapia de VEGF antagonista ou anti-VEGF para qualquer doença ou distúrbio ocular para que um antagonista VEGF é usado, ou para qualquer uma das doenças ou distúrbios oculares descritos aqui (por exemplo, AMD tipo exsudativo).
[00122] Em modalidades particulares, os métodos e composições aqui descritas são úteis para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio oftalmológico em um sujeito que é resistente a anti-VEGF, foi previamente administrado ou tratado com monoterapia de anti-VEGF, não responde ou não respondeu favoravelmente ou adequadamente à monoterapia anti-VEGF, e/ou falhou em monoterapia com um antagonista VEGF. Em algumas modalidades, um sujeito que falhou em monoterapia é resistente a anti-VEGF, tem inflamação mediada por complemento, e/ou não respondeu adequadamente para monoterapia de anti- VEGF. Em uma modalidade, o sujeito que falhou em monoterapia com um antagonista VEGF é um sujeito que experimentou um resultado visual ou anatômico ruim após tratamento ou administração com um antagonista VEGF. Em uma modalidade, o sujeito não apresentou visão melhorada ou apresentou visão reduzida após monoterapia com anti-VEGF.
[00123] Em certas modalidades, o sujeito não responde ou não respondeu favoravelmente ou adequadamente à monoterapia anti-VEGF, conforme determinado pela perda de visão do sujeito ou por falta de ganho de visão significativa do sujeito após monoterapia com anti- VEGF. Em uma modalidade, a falta de ganho de visão significativa do sujeito após monoterapia com anti-VEGF é determinada pela perda do sujeito da capacidade de ler uma ou mais, em algumas modalidades, três ou mais, e em algumas modalidades quinze ou mais, letras de um gráfico padronizado de teste de visão, por exemplo, o Gráfico de Estudo de Retinopatia Diabética para Tratamento Precoce (“gráfico ETDRS”). Em algumas modalidades, o teste de visão é conforme descrito no Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group (ETDRS), Manual of Operations, Baltimore: ETDRS Coordinating Center, University of Maryland. Disponível de: National Technical Information Service, 5285 Port Royal Road, Springfield, VA 22161; No. de Adesão PB85 223006/AS; Ferris et al, Am J Ophthalmol 94:91- 96, 1982; ou Exemplo 4, como descrito aqui. Em algumas modalidades, o teste de visão usa um ou mais gráficos disponíveis de http://www.nei.nih.gov/photo/keyword.asp?conditions=Eye+Charts&ma tch=all, por exemplo, Gráfico de acuidade visual ETDRS Gráfico 1, 2 e/ou R.
[00124] Em outra modalidade, a perda da visão do sujeito após monoterapia com anti-VEGF é determinada pela perda do sujeito da capacidade de ler uma ou mais, em algumas modalidades três ou mais, letras ou linhas de um gráfico padronizado de teste de visão, por exemplo, o gráfico ETDRS, da linha de base. Em uma modalidade, a falta de ganho de visão significativa do sujeito após monoterapia com anti-VEGF é determinada pela incapacidade de o sujeito ler uma ou mais, em algumas modalidades, três ou mais, e em algumas modalidades quinze ou mais, letras adicionais de um gráfico padronizado de teste de visão, por exemplo, o gráfico ETDRS, da linha de base. Em outra modalidade, a falta de ganho de visão significativa do sujeito após monoterapia com anti-VEGF é determinada pela incapacidade de o sujeito ler uma ou mais, em algumas modalidades três ou mais, linhas adicionais de um gráfico padronizado de teste de visão, por exemplo, o gráfico ETDRS, da linha de base. Em algumas modalida- des, a perda de visão ou falta de ganho de visão significativa de um sujeito é determinada pela perda visual ou sinais anatômicos da resposta de tratamento ruim, por exemplo, escapamento persistente, hemorragia aumentada, descolamento do epitélio de pigmento da retina (RPE) persistente ou aumentado, sinais de atividade neovascular, ou crescimento de neovascularização ou aumento da deposição de matriz anormal ou fibrose. Em modalidades particulares, a perda de visão ou falta de ganho de visão significativa de um sujeito é determinada em 12 semanas ou em 24 semanas após o início do tratamento.
[00125] Em certas modalidades, o sujeito é resistente a anti-VEGF a um antagonista VEGF, por exemplo, em monoterapia com anti- VEGF. Em uma modalidade, um sujeito é resistente a anti-VEGF se o sujeito foi anteriormente administrado com um antagonista VEGF, por exemplo, em monoterapia com anti-VEGF, que não resultou no tratamento ou prevenção da doença ou distúrbio oftalmológico; resultou em só um tratamento temporário ou prevenção da doença ou distúrbio oftalmológico e fez com que o sujeito ficasse em mais necessidade de tratamento ou prevenção da doença ou distúrbio oftalmológico; ou que resultou em uma diminuição visual do sujeito e fez com que o sujeito ficasse em mais necessidade de tratamento ou prevenção da doença ou distúrbio oftalmológico.
[00126] Em outra modalidade, um sujeito é resistente a anti-VEGF, se o sujeito foi previamente tratado ou administrado com um tratamento anti-VEGF, por exemplo, monoterapia com anti-VEGF, e falhou em alcançar qualquer ganho visual ou declínio visual experimentado. Em algumas modalidades, o sujeito não respondeu adequadamente ao tratamento anti-VEGF. Em uma modalidade, ao sujeito foi administrado o tratamento anti-VEGF por um ano ou mais. Em algumas dessas modalidades, o sujeito está em necessidade de tratamento para AMD exsudativa.
[00127] Nesse sentido, a presente invenção fornece métodos para tratar, prevenir, ou estabilizar AMD exsudativa em um sujeito, como um sujeito que falhou em monoterapia com um antagonista VEGF (por exemplo, é resistente anti-VEGF, tem inflamação mediada por complemento, e/ou não respondeu adequadamente à monoterapia com anti-VEGF). Em modalidades particulares, os métodos compreendem determinar se o sujeito foi previamente administrado ou tratado com monoterapia com anti-VEGF. Em certas modalidades, monoterapia com anti-VEGF significa administração de apenas um ou mais antagonistas VEGF. Em certas modalidades, monoterapia com anti-VEGF inclui a administração opcional de outras drogas que não são agentes especificamente adaptados para o tratamento de uma doença ou dis-túrbio oftalmológico, por exemplo, AMD exsudativa.
[00128] Em certas modalidades, os métodos e composições aqui descritas são úteis para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio oftalmológico em um sujeito que é naive de tratamento. Em algumas modalidades, o sujeito é naive de tratamento se o sujeito não foi anteriormente tratado para a doença ou distúrbio oftalmológico. Em algumas modalidades, o sujeito é naive de tratamento se o sujeito não foi anteriormente administrado ou tratado com monoterapia de antagonista VEGF ou anti-VEGF (“naive de tratamento anti-VEGF). Em modalidades particulares, os métodos ainda compreendem determinar se o sujeito foi tratado anteriormente para a doença ou distúrbio oftalmológico ou administrado com uma monoterapia de antagonista VEGF ou anti-VEGF, por exemplo, questionando o sujeito ou o seu prestador de cuidados de saúde, ou revisando os registros médicos do sujeito. Em certas modalidades, monoterapia com anti-VEGF significa administração de apenas um ou mais antagonistas VEGF. Em certas modalidades, monoterapia com anti-VEGF inclui a administração opcional de outras drogas que não são agentes especificamente adaptados para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftalmológico, por exemplo, AMD exsudativa. Em algumas modalidades, o sujeito é naive de tratamento se o sujeito não foi tratado anteriormente para AMD (por exemplo, AMD exsudativa). Em algumas modalidades, o sujeito é naive de tratamento se o sujeito não foi tratado anteriormente, ou não tiver sido submetido a tratamento anterior para AMD (por exemplo, AMD exsudativa) em cada olho. Ainda em outras modalidades, o sujeito é naive de tratamento se o sujeito não foi tratado anteriormente, ou não tiver sido submetido a tratamento anterior para AMD (por exemplo, AMD exsudativa, por exemplo, em cada olho) exceto por um ou mais suplementos de vitaminas e minerais. Em algumas modalidades, o su-jeito é naive de tratamento se ao sujeito não foi anteriormente administrado um agente terapêutico utilizado para o tratamento de DMRI (por exemplo, AMD exsudativa).
[00129] Em certas modalidades, o sujeito tem inflamação mediada por complemento. Em certas modalidades, o sujeito é resistente a anti- VEGF e tem inflamação mediada por complemento. Em certas modalidades, a inflamação mediada por complemento está presente em um olho do sujeito. Em certas modalidades, a inflamação mediada por complemento resulta da administração anterior de monoterapia com anti-VEGF. Em outras modalidades, o sujeito foi diagnosticado com inflamação mediada por complemento. Ainda em outras modalidades, o sujeito não respondeu adequadamente à monoterapia com anti- VEGF e foi diagnosticado com inflamação mediada por complemento. Em certas modalidades, inflamação mediada por complemento é diagnosticada no sujeito usando um método de triagem genética. Esses métodos de triagem genética são conhecidos pelos especialistas na técnica e incluem, entre outros, triagem para mutações em genes de complemento, como fator de complemento H (CFH), genes CFI, CFHR5, e MCP, BF e C2.
[00130] Em certas modalidades, os métodos e composições aqui descritas são úteis para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio oftalmológico em um sujeito recém-diagnosticado com a doença ou distúrbio oftalmológico. Em algumas modalidades, o sujeito é recém- diagnosticado se o assunto não foi diagnosticado anteriormente com a doença ou distúrbio oftalmológico. Em algumas modalidades, o sujeito é recém-diagnosticado com degeneração macular relacionada à idade. Em algumas modalidades, o sujeito é recém-diagnosticado com degeneração macular relacionada à idade seca. Em algumas modalidades, o sujeito é recém-diagnosticado com AMD tipo exsudativo. Em modalidades particulares, os métodos ainda compreendem determinar se o sujeito foi diagnosticado anteriormente para a doença ou distúrbio oftalmológico, por exemplo, questionando o sujeito ou o seu prestador de cuidados de saúde, ou revisando os registros médicos do sujeito.
[00131] Em algumas modalidades da invenção, os métodos e composições aqui descritos são úteis para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio oftalmológico em um sujeito que é um distúrbio neovascular. Em outras modalidades da invenção, a doença ou distúrbio oftalmológico resulta em edema da retina. Doenças ou distúrbios oftalmológicos ilustrativos que podem ser tratados ou prevenidos são aqui descritos.
Tratamento ou Prevenção da Degeneração Macular Relacionada à Idade
[00132] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio oftalmológico tratado ou prevenido por qualquer um dos métodos ou composições aqui descritos é a degeneração macular relacionada à idade. Mudanças na visão que podem ser associadas com a degeneração macular incluem distorções e/ou pontos cegos (escotoma) detectados usando uma tela de Amsler, mudanças na adaptação ao escuro (diagnóstico de saúde dos bastonetes), mudanças na interpretação de cor (diag- nóstica de saúde de célula cone), ou uma diminuição da acuidade visual. Exemplos de degeneração macular relacionada à idade são degenerações marulares não neovasculares (também conhecidas como “secas”) e neovasculares (também conhecidas como “exsudativa” ou “úmida”).
[00133] Em uma modalidade, a degeneração macular relacionada à idade seca está associada com a formação de drusa. Em uma modalidade, tratar ou prevenir a degeneração macular seca inclui tratar ou prevenir uma anormalidade do epitélio de pigmento da retina e/ou vas- culatura subjacente, conhecida como coriocapilares. Exemplos de anormalidades do epitélio do pigmento da retina incluem atrofia geográfica, atrofia não geográfica, hipopigmentação focal, e hiperpigmen- tação focal. Em outra modalidade, tratar ou prevenir a degeneração macular relacionada à idade exsudativa inclui tratar ou prevenir neo- vascularização da coroide ou desprendimento epitelial de pigmento.
[00134] Em uma modalidade, a invenção fornece métodos para tratar ou prevenir a degeneração macular relacionada à idade exsudativa. Outro aspecto da presente invenção é método para tratar, prevenir, ou inibir um neovascular coroide complexo em um sujeito, por exemplo, inibindo a formação ou crescimento de um complexo neovascular coroide.
[00135] Em outro aspecto da invenção, a invenção fornece métodos para tratar ou prevenir neovascularização de coroide em um sujeito. Em algumas modalidades, a neovascularização de coroide é neovascularização de coroide subfoveal. Em algumas modalidades, a neovascularização de coroide subfoveal é devido à degeneração macular relacionada à idade. Em uma modalidade, a neovascularização de coroide subfoveal é secundária à AMD tipo exsudativo. Em outras modalidades, a neovascularização de coroide subfoveal está presente em sujeitos que têm AMD tipo exsudativo, e em outras modalidades, a ne- ovascularização de coroide subfoveal está presente em indivíduos que não têm o AMD tipo exsudativo. Em algumas modalidades, a neovascularização de coroide subfoveal é secundária às aflições inflamatórias, traumáticas, míopes, idiopáticas ou neoplásicas da mácula.
[00136] Em algumas modalidades, a degeneração macular relacionada à idade exsudativa é classificada de acordo com a aparência da sua neovascularização coroide (CNV), em tipos de CNV clássicas, ocultas ou mistas (clássicas e ocultas), conforme determinado por uma angiografia, conhecida como angiografia de fluorescência. A classificação de CNV clássica, oculta ou mista (clássica e oculta) pode se basear sobre o tempo, intensidade e o nível de definição da aparência da tintura, e vazamentos do CNV, como avaliado por angiografia de fluo- resceína. Em algumas modalidades, o sujeito tem CNV clássico (por exemplo, puro clássico) ou CNV misto (predominantemente ou minimamente CNV clássico). Em algumas modalidades, o sujeito tem CNV oculto (por exemplo, CNV puro oculto).
[00137] A administração do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antagonista VEGF e/ou agente anti- C5 pode ter um efeito sinérgico no tratamento ou prevenção de CNV clássico ou CNV oculto. Por exemplo, a administração do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antagonista VEGF pode melhorar a acuidade visual ou estabilizar a visão a um grau maior do que um efeito aditivo do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antagonista VEGF. Em outro exemplo, a administração do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antagonista VEGF pode reduzir CNV ou inibir o crescimento de CNV para um grau maior do que a administração do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o antagonista VEGF. Em algumas modalidades, a administração do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antagonista VEGF pode reduzir CNV em um prazo mais curto ou com uma quantidade de dosagem ou frequência mais baixa, em comparação com o prazo ou quantidade de dosagem com administração de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o antagonista VEGF. Em algumas modalidades, a administração do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antagonista VEGF pode reduzir CNV ou inibir o crescimento de CNV para um grau maior do que um efeito aditivo do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o antagonista VEGF. Em algumas modalidades, a administração do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antagonista VEGF pode reduzir CNV em um prazo mais curto ou com uma quantidade de dosagem ou frequência mais baixa, em comparação com o prazo adicionado, ou quantidade de dosagem ou frequência com administração de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o antagonista VEGF.
[00138] Em uma modalidade, a presente invenção fornece métodos para tratar, prevenir, ou estabilizar AMD tipo não exsudativo (“tipo seco”). Em uma modalidade, Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um agente anti-C5, a combinação do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um agente anti-C5, ou a combinação de um agente anti-C5 e um antagonista VEGF é administrada em uma quantidade eficaz para manter aproximadamente o mesmo nível de drusa ou reduzir o nível de drusa (por exemplo, quantidade, tamanho, número, área e/ou morfologia) (por exemplo, tamanho, número, área e/ou morfologia) em comparação com o nível de drusa do sujeito antes da administração do Anta-gonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o agente anti-C5, a combinação do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e agente anti-C5, ou a combinação de um agente anti-C5 e um antagonista VEGF, respectivamente. Em uma modalidade particular, o nível de drusa é reduzido em pelo menos ou cerca de 5%, em pelo menos ou cerca de 10%, em pelo menos ou cerca de 20%, ou pelo menos ou cerca de 30%, pelo menos ou cerca de 40%, ou pelo menos ou cerca de 50%.
[00139] Em algumas modalidades, Antagonista A ou outro sal far-maceuticamente aceitável do mesmo, um agente anti-C5, a combinação do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o agente anti-C5, ou a combinação do agente anti-C5 e um antagonista VEGF é administrada em uma quantidade eficaz para inibir, retardar, ou impedir a progressão do AMD tipo não exsudativo para atrofia geográfica (GA). GA é uma forma avançada de AMD tipo não exsudativo. Em outras modalidades, o Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou o agente anti-C5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade eficaz para reduzir o crescimento ou a área de uma lesão de GA ao longo do tempo em comparação com a de um sujeito que não recebe Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou o agente anti-C5. Em outras modalidades, o agente anti- C5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista VEGF é administrado em uma quantidade eficaz para reduzir o crescimento ou a área de uma lesão de GA ao longo do tempo em comparação ao de um sujeito que não está recebendo o agente anti- C5 e/ou o antagonista VEGF. Em uma modalidade particular, a mudança na área o crescimento da lesão de atrofia geográfica ao longo do tempo é reduzido em pelo menos ou cerca de 5%, pelo menos ou cerca de 10%, pelo menos ou cerca de 20%, pelo menos ou cerca de 30%, pelo menos ou cerca de 40%, ou pelo menos ou cerca de 50%. Métodos para identificar e avaliar o tamanho das lesões geográficas são conhecidos por especialistas na técnica e incluem imageamento de autofluorescência e tomografia de coerência óptica.
[00140] Em modalidades particulares, um sujeito em quem AMD não exsudativa se converte para AMD exsudativa, por exemplo, quando novos vasos sanguíneos invadem a retina sobrejacente, é tratado. A presente invenção ainda fornece métodos para tratar, prevenir ou estabilizar retinopatia de drusa secundária a distúrbios imunes mediados por complemento, incluindo retinopatia de drusa secundária para a doença de glomerulonefrite membranoproliferativa tipo II. Em algumas modalidades, Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou um agente anti-C5 e/ou um antagonista VEGF é administrado em uma quantidade eficaz para reduzir a drusa da retina em sujeitos tendo ou diagnosticados com doença de glomerulonefrite membranoproliferativa tipo II ou AMD tipo exsudativo em comparação com o nível de drusa da retina antes da administração de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou um agente anti-C5 e/ou antagonista VEGF. Em certas modalidades, o nível de drusa é reduzido em pelo menos ou cerca de 5%, em pelo menos ou cerca de 10%, em pelo menos ou cerca de 20%, pelo menos ou cerca de 30%, pelo menos ou cerca de 40%, ou pelo menos ou cerca de 50%.
[00141] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio oftalmológico é vasculopatia coroide polipoidal (PCV), uma variante da AMD exsudativa.
Tratamento ou Prevenção de uma Condição Associada com Neovascularização Coroide
[00142] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio oftalmológico é uma condição associada com neovascularização de coroide. Exemplos de condições associadas com neovascularização de coroide incluem uma condição degenerativa, inflamatória, traumática ou idiopáti- ca. Tratar ou prevenir um distúrbio degenerativo associado com neo- vascularização de coroide também inclui tratar ou prevenir um distúrbio heredodegenerativo. Exemplos de distúrbios heredodegenerativos incluem distrofia macular viteliforme, fundo flavimaculatus, e drusa da cabeça do nervo óptico. Exemplos de condições degenerativas associadas com neovascularização de coroide incluem degeneração míope ou estrias angioides. Em algumas modalidades, tratar ou prevenir um distúrbio inflamatório associado com neovascularização de coroide inclui tratar ou prevenir a síndrome de histoplasmose ocular, coroidite multifocal, coroidite serpiginosa, toxoplasmose, toxocaríase, rubéola, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, síndrome de Behçet ou oftalmia simpática. Em algumas modalidades, tratar ou prevenir um distúrbio traumático associado com neovascularização de coroide inclui tratar ou prevenir a ruptura de coroide ou uma condição traumática causada por fotocoagulação intensa.
Tratamento ou Prevenção da Retinopatia Proliferativa
[00143] Um aspecto particular da invenção fornece métodos e composições para tratar ou prevenir vitreorretinopatia proliferativa (PVR). Em algumas modalidades, PVR é uma forma moderada. Em outras modalidades, PVR é uma forma grave. Em algumas modalidades, PVR é uma forma recorrente. Em uma modalidade, o sujeito com PVR também tem ou teve descolamento de retina, o sujeito tem PVR associado com descolamento da retina, ou cicatriz relacionada com PVR (por exemplo, cicatrizes resultantes de PVR, por exemplo, cicatrizes da retina). Em algumas modalidades, o PVR é caracterizado com base na configuração da retina e a localização do tecido da cicatriz, como mostrado na Tabela 2 (Ver Lean J et al. Classification of proliferative vitreoretinopathy used in the silicone study. The Silicone study group. Ophthalmology 1989;96: 765-771). Qualquer destas categorias ou tipos de PVR podem ser tratados ou prevenidos de acordo com a presente invenção. Tabela 2. Classificação de PVR
[00144] Os métodos presentes para tratar PVR podem incluir ainda administrar outro agente útil para tratar PVR, como um corticosteroide; drogas antineoplásicas, como 5-fluorouracil; colchicina; retinoide; he- parina; inibidor do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), como gefitinib ou erlotinib.
[00145] Outro aspecto da invenção é método para tratar ou prevenir uma retinopatia proliferativa, como aquele relacionado com PVR (por exemplo, tratar ou prevenir relativas uma manifestação ocular de uma retinopatia proliferativa), como retinopatia diabética proliferativa, retinopatia falciforme, retinopatia pós-traumática, síndromes de hiperviscosi- dade, síndromes do arco aórtico, síndromes isquêmicas oculares, fístula carótida-cavernosa, esclerose múltipla, vasculite retiniana, lúpus erite- matoso sistêmico, arteriolite com autoanticorpos SS-A, vasculite hemor-rágica multifocal aguda, vasculite resultante de infecção, vasculite resul-tante de doença Behçet, sarcoidose, coagulopatias, hemoglobinopatias falciformes, AC e C-β talassemia, hialinose de pequeno vaso, inconti-nência pigmentar, doença de Eales, oclusão de artéria ou veia retiniana do ramo, angiite do ramo congelado, vasculite retiniana idiopática, aneurismas, neurorretinite, embolização da retina, retinopatia da prema-turidade, uveíte, pars planitis, necrose aguda da retina, retinocoroidopa- tia de birdshot, descolamento de retina de longa data, melanoma da co-roide, retinopatia de radiação, vitreorretinopatia exsudativa familiar, gra-nulação venosa da retina hereditária, retinosquise, retinite pigmentosa, ou vitreorretinocoroidopatia dominante autossômica.
[00146] Outro aspecto da invenção é método para tratar ou prevenir uma doença ou condição que é uma causa que resulta em retinopatia proliferativa ou PVR. Em uma modalidade, o descolamento pós retina (por exemplo, que provoca ou resulta em PVR) é tratado ou prevenido. Em outra modalidade, a retinopatia diabética proliferativa (por exemplo, que provoca ou resulta em PVR) ou retinopatia falciforme (por exemplo, que provoca ou resulta em PVR), como a cicatrização causada por um ou mais destes distúrbios é tratada ou prevenida.
Tratamento ou Prevenção de Glaucoma
[00147] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio oftalmológico é glaucoma. Em uma modalidade, o glaucoma é glaucoma de ângulo aberto, glaucoma primário de ângulo aberto, glaucoma secundário de ângulo aberto, glaucoma de ângulo fechado, glaucoma que está associado ao diabetes, glaucoma que está associado com retinopatia diabética, glaucoma de ângulo de fechamento, glaucoma de ângulo estreito ou glaucoma agudo.
Tratamento ou Prevenção de uma Neoplasia
[00148] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio oftalmológico é uma neoplasia. Exemplos de neoplasias incluem um tumor da pálpebra, um tumor conjuntival, tumor de coroide, um tumor da íris, um tumor do nervo óptico, um tumor da retina, um tumor intraocular infiltrati- vo, ou um tumor orbital. Exemplos de um tumor de pálpebra incluem carcinoma basocelular, carcinoma escamoso, carcinoma sebáceo, melanoma maligno, hemangioma capilar, hidrocistoma, nevo ou querato- se seborreica. Exemplos de um tumor conjuntival incluem sarcoma de Kaposi conjuntival, carcinoma escamoso, neoplasia intraepitelial da conjuntiva, dermoide epibular, linfoma da conjuntiva, melanoma, pin- guécula, ou pterígio. Exemplos de tumor da coroide incluem nevo de coroide, hemangioma de coroide, tumor metastático de coroide, osteoma de coroide, melanoma de coroide, melanoma de corpo ciliar ou Nevo de Ota. Exemplos de um tumor da íris incluem metástase da úvea anterior, cisto da íris, melanocitoma da íris, melanoma da íris, ou cisto pérola da íris. Exemplos de um tumor do nervo óptico incluem melanocitoma de nervo óptico, meningioma de bainha do nervo óptico, melanoma da coroide, que afeta o nervo óptico, ou metástase circopa- pilar com neuropatia óptica. Exemplos de um tumor da retina incluem hipertrofia epitelial de pigmento da retina (RPE), adenoma RPE, carcinoma RPE, retinoblastoma, ou hamartoma de RPE. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece métodos para inibir o epitélio do pigmento da retina (RPE) ou células gliais, como a inibição da mi gração de RPE ou células gliais. Exemplos de tumores intraoculares infiltrativos incluem leucemia linfocítica crônica, coroidopatia infiltrativa, ou linfoma intraocular. Exemplos de um tumor orbital incluem carcinoma cístico adenoide da glândula lacrimal, hemangioma cavernoso da órbita, linfangioma da órbita, mucocele orbital, pseudotumor orbital, rabdomiossarcoma orbital, hemangioma periocular da infância, ou pseudotumor orbital esclerosante.
[00149] Outro aspecto da invenção é método para tratar ou prevenir doença de von Hippel-Lindau (VHL) (por exemplo, tratar ou prevenir doença de perda visual associada com VHL). Em algumas modalidades, a doença VHL é caracterizada por tumores. Os tumores podem ser malignos ou benignos. Em outra modalidade, um tumor benigno ou maligno no olho (por exemplo, tumor ocular) ou um cisto (por exemplo, um cisto ocular), associado com VHL é tratado ou prevenido. Em algumas modalidades, os tumores são hemangioblastomas. Em algumas modalidades, os tumores são angioma de von Hippel ou os hemangiomas capilares da retina (por exemplo, hemangioma justapapi- lar).
[00150] Em algumas modalidades, o sujeito com doença VHL tem uma deficiência da proteína “pVHL.”
[00151] Em algumas modalidades, a doença VHL é grave (por exemplo, um sujeito com doença VHL grave tem uma lesão que não pode ser eficazmente tratada com uma modalidade não farmacológica (por exemplo, laser ou crioterapia), por exemplo, uma vez que a lesão reside acima ou adjacente a uma estrutura neural significativa (por exemplo, nervo óptico, mácula, feixe papilomacular) que pode ser danificado com laser ou crioterapia).
[00152] Em algumas modalidades, os métodos para tratar ou prevenir a doença VHL compreendem tratar uma manifestação ocular ou não ocular (por exemplo, neoplasia benigna ou maligna ou cisto do rim, glândula adrenal, pâncreas, cérebro, medula espinhal, ouvido interno, epidídimo, ou ligamento largo) de VHL.
[00153] Em algumas modalidades, o sujeito a ser tratado tem um histórico familiar de doença de VHL ou um ou mais de hemangioma capilar retinal (RCH), hemangioblastoma cerebelar ou espinal, feocro- mocitoma, cistos no múltiplos pâncreas, cistadenoma no epidídimo ou ligamento amplo, múltiplos cistos renais, e carcinoma de células renais. Em algumas modalidades, o sujeito tem um ou mais RCH, hemangioblastoma espinal ou cerebelar, feocromocitoma, cistos no pâncreas múltiplos, cistadenoma no epidídimo ou ligamento amplo, múltiplos cistos renais, ou carcinoma de células renais antes dos 60 anos de idade. Em algumas modalidades, o sujeito tem dois ou mais hemangioblastomas da retina ou cérebro ou um único hemangioblastoma em associação com uma manifestação visceral, como os cistos no rim ou pâncreas; carcinoma de células renais; feocromocitomas adrenais ou extra-adrenais; tumores do saco endolinfático; cistadenoma papilar do epidídimo ou ligamento amplo; ou tumores neuroendócrinos do pâncreas. Em algumas modalidades, o sujeito tem uma mutação de linhagem germinativa causadora de doença no gene VHL.
[00154] Em algumas modalidades, o sujeito tem RCH que apresenta atividade, como exsudação intra ou subretinal associada ou deposição de lipídio (que pode refletir incompetência vascular em curso e não é reflexiva de alterações residuais após tratamento anterior ou secundária para tração da retina coexistente); aumento do tamanho do tumor em relação a um ponto de tempo anterior como avaliado pela fotografia de fundo ou angiografia de fluoresceína (FA); hemorragia, intra, sub ou pré-retiniana associada não secundária ao tratamento anterior, como avaliada por fotografia de fundo ou FA; aparecimento de novos vasos alimentadores ou maior dilatação ou tortuosidade dos vasos alimentadores existentes em relação a um ponto de tempo ante- rior; e/ou célula vítrea ou embaçamento indicativo de exsudação vítrea, na ausência de outras características oculares potencialmente responsáveis por esses achados. Em algumas modalidades, o sujeito tem RCH que não é facilmente tratável com crioterapia ou laser térmico por causa de seu tamanho, localização posterior, má resposta anterior à terapia convencional, ou outros fatores.
[00155] Em algumas modalidades, métodos ou composições da invenção são usados para tratar ou prevenir uma complicação de VHL, disfunção visual (por exemplo, de VHL) ou uma complicação fibrosa de VHL (por exemplo, meningioma fibroso). Em certas modalidades, os métodos ou composições da presente invenção são usados para tratar uma manifestação de VHL como proliferação vascular que compreende vasos finos, superficiais, justapapilares que são frequentemente associados com proliferação fibrovascular e formação de membrana epirretinal.
Tratamento ou Prevenção de Cicatrizes ou Fibrose
[00156] Outro aspecto da invenção fornece métodos para tratar, inibir ou prevenir a cicatrização ou fibrose (por exemplo, cicatriz ou fibrose está sob a região macular da retina). Em algumas modalidades, a cicatriz é uma cicatriz fibrovascular (por exemplo, na retina). Em algumas modalidades, a fibrose é fibrose hepática, pulmonar ou renal. Em algumas modalidades, a fibrose é fibrose ocular. Em algumas modalidades, a fibrose é fibrose subretiniana (por exemplo, associada com AMD neovascular). Em algumas modalidades, a fibrose subretiniana não está associada com AMD neovascular. Em algumas modalidades, a fibrose é fibrose subfoveal. Em algumas modalidades, a fibrose subfoveal está com atrofia da retina. Em algumas modalidades, fibrose subfoveal ou fibrose subretiniana se desenvolve após a administração de um antagonista VEGF, por exemplo, monoterapia anti- VEGF.
[00157] Em algumas modalidades, a cicatriz resulta da cirurgia de glaucoma, ou segue a cirurgia de glaucoma, como trabeculectomia, cirurgia de filtragem (como cirurgia de filtragem de espessura parcial), procedimentos de filtragem de glaucoma, cirurgia de glaucoma mini-mamente invasiva, cirurgia de implante de válvula de glaucoma, cirurgia seton de glaucoma, colocação de anastomose de tubo de glaucoma, colocação de stents de glaucoma, ou cirurgia combinada de catarata e glaucoma. Em algumas modalidades, os métodos da presente invenção são úteis para tratar ou prevenir cicatrizes relacionadas com, ou resultantes da, cirurgia de glaucoma (por exemplo, isso pode resultar em cicatriz relacionada com proliferação). Em algumas modalidades, a cicatriz é cicatriz subretiniana. Em algumas modalidades, a cicatriz é cicatriz subretiniana que ocorre após a regressão neovascular da coroide.
[00158] Em modalidades particulares, métodos para tratar, inibir ou prevenir fibrose subretiniana (por exemplo, reduzindo a formação de fibrose subretiniana) compreendem administrar a um sujeito em ne-cessidade dos mesmos uma quantidade eficaz de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista VEGF. Em algumas modalidades, o sujeito tem ou é diagnosticado com AMD (por exemplo, AMD exsudativa). Em algumas modalidades, o sujeito tem ou é diagnosticado com AMD exsudativa avançada.
Tratamento ou Prevenção de Outras Doenças e Distúrbios Oftalmológicos
[00159] Em certas modalidades, a doença ou distúrbio oftalmológico é uma catarata (por exemplo, catarata relacionada à idade), edema de mácula diabética, telangiectasia macular (por exemplo, telangiectasia macular tipo 1 ou 2), degeneração macular atrófica, coriorretinopa- tia (por exemplo, coriorretinopatia serosa central), vasculopatia inflamatória da retina, angiogênese patológica da retina, maculopatia rela- cionada à idade, retinoblastoma, Pseudoxantoma elástico, doença vi- treorretinal, neovascularização subretiniana da coroide, coriorretinopa- tia serosa central, retinopatia isquêmica, retinopatia hipertensiva ou retinopatia diabética (por exemplo, retinopatia diabética proliferativa ou não proliferativa, como o edema macular ou isquemia macular), retinopatia da prematuridade (por exemplo, associada com crescimento anormal dos vasos sanguíneos no leito vascular suportando a retina em desenvolvimento), doença oclusiva venosa (por exemplo, uma oclusão da veia retiniana, oclusão de ramo da veia retiniana ou oclusão da veia central retiniana), doença oclusiva arterial (por exemplo, oclusão de artéria retiniana do ramo (BRAO), oclusão da artéria retiniana central ou síndrome isquêmica ocular), coriorretinopatia serosa central (CSC), edema macular cistoide (CME) (por exemplo, que afeta a retina central ou mácula, ou após a cirurgia de catarata), telangiectasia retiniana (por exemplo, caracterizada por dilatação e tortuosidade dos vasos da retina e formação de aneurismas múltiplos, JXT idiopáti- ca, aneurisma miliar de Leber, ou doença de Coat), macroaneurisma arterial, angiomatose retiniana, retinopatia induzida por radiação (RIRP) ou rubeosis iridis (por exemplo, associada com a formação de glaucoma neovascular, retinopatia diabética, oclusão da veia retiniana central, síndrome isquêmica ocular, ou descolamento de retina crônico).
[00160] Em outras modalidades, a doença ou distúrbio oftalmológico é doença falciforme (SCD), anemia, ou retinopatia falciforme (por exemplo, manifestações não neovasculares ou oculares não prolifera- tivas). Em algumas modalidades, fenômenos vaso-oclusivas ou hemó- lise associada com SCD é tratada ou prevenida. Em algumas modalidades, manifestações oculares da SCD incluem oclusões vasculares na conjuntiva, íris, retina, ou coroide. Manifestações oculares não neo-vasculares ou não proliferativas podem incluir oclusões vasculares conjuntivais que transformam os vasos lisos em fragmentos em forma de vírgula, atrofia de íris, hemorragias “manchas salmão” da retina, alterações pigmentares da retina e outras anormalidades da vasculatu- ra da retina, mácula, coroide, e disco óptico. Em algumas modalidades, a neovascularização ou a manifestação ocular proliferativa envolve o crescimento de frondes vasculares anormais que podem levar à hemorragia vítrea, descolamento de retina, e membranas epirretinais, resultando em perda de visão. Em algumas modalidades, os métodos ainda compreendem a realização de outro tratamento, como diatermia, crioterapia, fotocoagulação de laser ou cirurgia (por exemplo, vitrecto- mia).
[00161] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio oftalmológico é uma condição associada com neovascularização da retina periférica. Exemplos de condições associadas com neovascularização da retina periférica incluem doença vascular isquêmica, doença inflamatória com possível isquemia, incontinência pigmentar, retinite pigmentosa, retinosquise ou descolamento de retina crônico.
[00162] Exemplos de doença vascular isquêmica incluem retinopa- tia diabética proliferativa, oclusão da veia retiniana de ramo, oclusão arteriolar retiniana do ramo, fístula cavernosa da carótida, hemoglobi- nopatia falciforme, hemoglobinopatia não falciforme, síndrome IRVAN (distúrbio vasculares da retina caracterizado por vasculite retiniana idi- opática, um aneurisma, e neurorretinite), embolização da retina, reti- nopatia da prematuridade, vitreorretinopatia exsudativa familiar, síndrome de hiperviscosidade, síndrome do arco aórtico ou doença Eales. Exemplos de hemoglobinopatia falciforme incluem hemoglobinopatia SS e hemoglobinopatia SC. Exemplos de hemoglobinopatia não falciforme incluem hemoglobinopatia AC e hemoglobinopatia AS. Exemplos de síndrome de hiperviscosidade incluem leucemia, macroglobuli- nemia Waldenstrom, mieloma múltiplo, policitemia ou distúrbio mielo- proliferative.
[00163] Em algumas modalidades, tratar ou prevenir uma doença inflamatória com possível isquemia inclui tratar ou prevenir vasculite retiniana associada com doença sistêmica, vasculite retiniana associada com uma agente infeccioso, uveíte ou retinopatia de birdshot. Exemplos de doenças sistêmicas incluem lúpus eritematoso sistêmico, doença de Behçet, doença inflamatória intestinal, sarcoidose, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener e poliarterite nodosa. Exemplos de agentes infecciosos incluem um agente bacteriano que é o agente causador para sífilis, tuberculose, doença de Lyme, ou doença da arranhadura do gato, um vírus como o herpesvirus, ou um parasita como Toxocara canis ou Toxoplasma gondii. Exemplos de uveíte incluem pars planitis ou síndrome de uveíte de Fuchs.
Composições para Administração Terapêutica ou Profilática
[00164] Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antagonistas VEGF, ou agentes anti-C5 podem ser administrados como um componente de uma composição que ainda compreende um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma composição farmacêutica. Em certas modalidades, cada agente terapêutico é administrado para o sujeito em uma composição separada. No entanto, em outras modalidades, dois ou mais agentes terapêuticos podem ser administrados para o sujeito na mesma composição. Em uma modalidade, uma composição da invenção compreende uma quantidade eficaz de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um antagonista VEGF, e/ou um agente anti-C5 e um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, uma composição compreendendo Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e outra composição compreendendo um antagonista VEGF são administrados. Em algumas modalidades, outra composição compreendendo um agente anti- C5 é administrada. Em algumas modalidades, uma composição com-preendendo Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista VEGF é administrada. Em algumas mo-dalidades, outra composição compreendendo um agente anti-C5 é também administrada.
[00165] A administração de cada antagonista pode ser por qualquer meio adequado que resulta em uma quantidade de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antagonista VEGF, e/ou agente anti-C5 que é eficaz para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio oftalmológico. Cada antagonista, por exemplo, pode ser misturado com uma substância carreadora adequada, e é geralmente presente em uma quantidade de 1-95% em peso do peso total da composição. A composição pode ser fornecida em uma forma farmacêutica que é adequada para administração oftálmica, oral, parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular, subcutânea), retal, trans- dérmica, nasal, ou inalante. Em uma modalidade, a composição está em uma forma que é adequada para injeção diretamente no olho. A composição pode ser em forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, granulados, suspensões, emulsões, soluções, géis, incluindo hidrogel, pastas, pomadas, cremes, emplastros, dispositivos de liberação, supositórios, enemas, injetáveis, implantes, sprays, gotas ou aerossóis. As composições compreendendo um ou mais antagonistas podem ser formuladas de acordo com a prática farmacêutica convencional (ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed.) ed. A. R. Gennaro, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa. and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds., J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-2002, Marcel Dekker, New York).
[00166] As composições são, em um aspecto útil, administradas por via parenteral (por exemplo, injeção ou implante, intramuscular, intra- peritoneal, intravenoso, retrobulbar, subconjuntival, subtenon ou sub-cutâneo) ou via sistêmica. As preparações para administração parenteral ou sistêmica incluem soluções, suspensões, ou emulsões aquosas ou não aquosas estéreis. Uma variedade de carreadores aquosos pode ser usada, por exemplo, água, água tamponada, solução salina, e afins. Exemplos de outros veículos incluem polipropileno glicol, polie- tileno glicol, óleos vegetais, gelatina, hidrogel, naftalenos hidrogena- dos, e ésteres orgânicos injetáveis, como o oleato de etil. Essas formulações também podem conter substâncias auxiliares, como agentes conservantes, exsudativos, tamponantes, emulsificantes, e/ou de dis-persão. Polímero de lactida biocompatível, biodegradável, copolímero de lactida/glicolídeo, ou copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno podem ser usados para controlar a liberação dos ingredientes ativos.
[00167] Alternativamente, as composições podem ser administradas por ingestão oral. As composições destinadas ao uso oral podem ser preparadas em formas sólidas ou líquidas, de acordo com qualquer método conhecido na técnica para fabricação de composições farma-cêuticas.
[00168] Formas farmacêuticas sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Geralmente, estas preparações farmacêuticas contêm ingredientes ativos misturados com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. Estas incluem, por exemplo, diluentes inertes, como o carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, sacarose, glicose, manitol, celulose, amido, fosfato de cálcio, fosfato de sódio, caulim e afins. Agentes ligantes, agentes tamponantes, e/ou agentes lubrificantes (por exemplo, estea- rato de magnésio) podem também ser utilizados. Comprimidos e pílulas podem adicionalmente ser preparados com revestimento entérico. As composições opcionalmente podem conter agentes edulcorantes, flavorizantes, corantes, perfumantes e conservantes, a fim de fornecer uma preparação mais palatável.
[00169] Composições úteis para uso oftalmológico incluem comprimidos compreendendo um ou mais antagonistas em mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes ou diluentes (por exemplo, sacarose e sorbitol), agentes lubrificantes, glidantes e antiadesivos (por exemplo, estearato de magnésio, estearato de zinco, ácido esteárico, sílicas, óleos vegetais hidrogenados, ou talco).
[00170] Os antagonistas da presente invenção podem ser misturados em um comprimido ou outro veículo, ou podem ser particionados. Em um exemplo, um antagonista está contido no interior do comprimido, e o outro antagonista está do lado de fora, de forma que uma porção substancial do outro antagonista é liberada antes da liberação do antagonista contido. Se desejado, antagonistas em forma de um comprimido podem ser administrados utilizando um dispositivo de liberação de droga (ver abaixo).
[00171] Por exemplo, composições da presente invenção podem ser administradas por via intraocular por injeção intravítrea dentro do olho, bem como por injeções subconjuntivais e subtenon. Outras vias de administração incluem transcleral, retrobulbar, intraperitoneal, in-tramuscular, e intravenosa. Alternativamente, composições podem ser administradas usando um dispositivo de liberação de droga ou um im-plante intraocular (ver abaixo).
[00172] Em uma modalidade, Antagonista A ou outro sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo ou antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, pegaptanib de sódio ou ES- BA1008) é administrado por via intravítrea com uma agulha de calibre 30 ou calibre 27. Em algumas modalidades, uma agulha de 0,5 polegadas é usada. Em uma modalidade, Antagonista A ou outro sal far-maceuticamente aceitável do mesmo é administrado por via intravítrea com uma agulha de 0,5 polegada de calibre 30 e um antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, pegaptanib de sódio ou ESBA1008) é administrado por via intravítrea com uma agulha de calibre 27. Em algumas modalidades, 50 μL (1,5 mg em 0,05 mL) de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por via intravítrea com uma agulha de 0,5 polegada de calibre 30 e 50 μL de um antagonista VEGF (por exemplo, 0,5 mg de ranibizumab, 1,25 mg de bevacizumab ou 2,0 mg de aflibercept) é administrado por via intravítrea com uma agulha de calibre 27.
[00173] Formas farmacêuticas líquidas para administração oral podem incluir emulsões, soluções, suspensões, xaropes, e cápsulas de gelatina mole farmaceuticamente aceitáveis. Estas formas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, como um meio de água ou óleo, e também podem incluir adjuvantes, como agentes ex- sudativos, agentes emulsificantes e agentes de suspensão.
[00174] Em alguns casos, as composições também podem ser ad-ministradas topicamente, por exemplo, por adesivo ou pela aplicação direta em uma região, como a epiderme ou o olho, suscetível a ou afetado por um distúrbio neovascular, ou por iontoforese.
[00175] Em uma modalidade, as composições podem compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, excipientes para composições que compreendem um antagonista incluem, entre outros, agentes tamponantes, tensoativos não iô- nicos, conservantes, agentes de tonicidade, açúcares, aminoácidos e agentes de ajuste de pH. Agentes tamponantes adequados incluem, entre outros, fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, e acetato de sódio. Tensoativos não iônicos adequados incluem, entre outros, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano, como po- lissorbato 20 e polissorbato 80. Conservantes adequados incluem, en tre outros, álcool benzílico. Agentes de tonicidade adequados incluem, entre outros, cloreto de sódio, manitol, e sorbitol. Açúcares adequados incluem, entre outros, α,α-trealose. Aminoácidos adequados incluem, entre outros, glicina e histidina. Agentes de ajuste de pH adequados incluem, entre outros, ácido clorídrico, ácido acético, e hidróxido de sódio. Em uma modalidade, o agente ou agentes de ajuste de pH estão presentes em uma quantidade eficaz para fornecer um pH de cerca de 3 a cerca de 8, cerca de 4 a cerca de 7, cerca de 5 a cerca de 6, cerca de 6 a cerca de 7, ou cerca de 7 a cerca de 7,5. Em uma modalidade, as composições não compreendem um conservante. Em outra modalidade, a composição não compreende um agente antimicrobia- no. Em outra modalidade, a composição não compreende um bacteri- ostático. Excipientes adequados para um antagonista VEGF também incluem aqueles descritos em Patente US 7.365.166, cujo conteúdo é aqui incorporado como referência em sua totalidade.
[00176] Em uma modalidade, a composição está em uma forma de uma solução aquosa que é adequada para injeção. Em uma modalidade, uma composição está em uma forma de uma solução aquosa que é adequada para injeção. Em uma modalidade, uma composição compreende Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um agente tamponante, um agente de ajuste de pH, e água para injeção. Em outra modalidade, uma composição compreende Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, ácido clorídrico, e hidróxido de sódio.
[00177] Em uma modalidade, a composição compreende um antagonista VEGF, um agente tamponante, um açúcar, um tensoativo não iônico, e água para injeção. Em outra modalidade, a composição compreende um antagonista VEGF, fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, α,α-trealose desidratado, e polissorbato 20. Em uma modalidade, a composição compreende um antagonista VEGF, um agente tamponante, um agente de ajuste de pH, um agente de tonicidade, e água que é adequada para injeção. Em outra modalidade, a composição compreende um antagonista VEGF, fosfato de sódio mo- nobásico, fosfato de sódio dibásico, cloreto de sódio, ácido clorídrico, e hidróxido de sódio. Em uma modalidade, o antagonista VEGF é um aptâmero anti-VEGF peguilado, por exemplo, pegaptanib de sódio.
[00178] Em outra modalidade, o antagonista VEGF é ranibizumab, bevacizumab, aflibercept ou ESBA1008. Esta invenção fornece os sais farmaceuticamente aceitáveis dos antagonistas. Um antagonista da presente invenção pode possuir um grupo funcional suficientemente básico, que pode reagir com qualquer um de um número de ácidos orgânicos e inorgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável é formado de um ácido farmaceuticamente aceitável, como é bem conhecido na técnica. Esses sais incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados em Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) e The Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, e Use. P. H. Stahl and C. G. Wermuth (ED.s), Verlag, Zurich (Switzerland) 2002, que é aqui incorporado como referência em sua totalidade.
[00179] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorba- to, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossul- fonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, canforsulfonato, pa- moato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, clorobenzoato, dinitro- benzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o- acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, isobutirato, fenilbutirato, α- hidroxibutirato, butino-1,4-dicarboxilato, hexina-1,4-dicarboxilato, ca- prato, caprilato, cinamato, glicolato, heptanoato, hipurato, malato, hi- droximaleato , malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, ftalato, teraf- talato, propiolato, propionato, fenilpropionato, sebacato, suberato, p- bromobenzenossulfonato, clorobenzenossulfonato, etilsulfonato, 2- hidroxietilsulfonato, metilsulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2- sulfonato, naftaleno-1,5-sulfonato, xilenossulfonato, e tartarato. O termo “sal farmaceuticamente aceitável” inclui um hidrato de um composto da invenção e também se refere a um sal de um antagonista da presente invenção tendo um grupo funcional ácido, como um grupo funcional de ácido carboxílico ou um grupo funcional fosfato de hidrogênio, e uma base. Bases adequadas incluem, entre outras, hidróxidos de metais alcalinos como sódio, potássio, e lítio; hidróxidos de metais alcalinos terrosos, como cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, como alumínio e zinco; amônia, e aminas orgânicas, mono, di, ou trialquilaminas substituídas com hidróxido ou não substituídas, diciclo- hexilamina; tributil amina; piridina; N-metil, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono, bis ou tris-(2-OH-alquilaminas inferiores), como mono; bis, ou tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-tert-butilamina, ou tris(hidroximetil)metilamina, N,N-di-alquil inferior-N-(hidroxil-alquil infe- rior)-aminas, como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2- hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; e aminoácidos como arginina, lisina, e afins. Em uma modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de sódio. Em outra modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal persódio.
[00180] A presente invenção ainda fornece compreender Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, as presentes composições compreendem cerca de 30,0 mg de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 0,3 mg de fosfato de sódio monobásico mono- hidratado, cerca de 2,1 mg de fosfato de sódio dibásico hepta- hidratado e cerca de 9,0 mg de cloreto de sódio por cerca de 1 mL. Em algumas modalidades, ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio estão presentes conforme necessário para ajustar o pH da composição. Em algumas modalidades, o pH é cerca de pH 5,5 a cerca de pH 7,5 ou cerca de pH 6,0.
[00181] Em algumas modalidades, as composições compreendem cerca de 3% (p/v) do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 0,03% (p/v) de fosfato de sódio monobásico mono-hidratado, cerca de 0,2% (p/v) de fosfato de sódio dibásico hepta-hidratado, cerca de 0,9% (p/v) de cloreto de sódio e cerca de 95,9% (p/v) de água. Em algumas modalidades, ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio estão presentes conforme necessário para ajustar o pH da composição. Em algumas modalidades, o pH é cerca de pH 5,5 a cerca de pH 7,5 ou cerca de pH 6,0.
[00182] Em certas modalidades, a concentração de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, ES- BA1008 ou pegaptanib de sódio), e/ou um agente anti-C5 (por exemplo, ARC1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) em uma composição de cerca de 0,002 mg/mL a cerca de 50 mg/mL. Em algumas modalidades, a concentração de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, ESBA1008 ou pegaptanib de sódio), e/ou um agente anti-C5 (por exemplo, ARC1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) em uma composi ção é menor que ou cerca de 100 mg/mL, menor que cerca de 50 mg/mL, ou menor que cerca de 5 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, ESBA1008 ou pegaptanib de sódio) e/ou um agente anti-C5 (por exemplo, ARC1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) em uma composição é cerca de 0,3 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, cerca de 0,3 mg/mL a cerca de 50 mg/mL, cerca de 0,3 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, cerca de 0,3 mg/mL a cerca de 30 mg/mL, cerca de 0,3 a cerca de 25 mg/mL, cerca de 0,3 mg/mL a cerca de 20 mg/mL, cerca de 0,3 mg/mL a cerca de 15 mg/mL, cerca de 0,3 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 50 mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 30 mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 25 mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 20 mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 15 mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, cerca de 1 mg/ mL a cerca de 5 mg/mL, cerca de 5 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, ou cerca de 5 mg/mL a cerca de 50 mg/mL.
[00183] Em certas modalidades, métodos da invenção compreendem administrar Antagonista A e opcionalmente um ou ambos de um antagonista VEGF e um agente anti-C5 como um componente de uma composição farmacêutica. Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições compreendendo uma quantidade efetiva de: (a) Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um antagonista VEGF ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, as composições ainda compreendem uma quantidade eficaz de um agente anti-C5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, as composições estabilizam um ou mais do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o antagonista VEGF, e o agente anti- C5. Em certas modalidades, o Antagonista A ou outro sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo, o antagonista VEGF e/ou o agente anti- C5 não afeta negativamente a atividade dos outros agentes ativos presentes na composição. Em modalidades particulares, pelo menos cerca de 90% de um ou mais dos agentes ativos na composição, por exemplo, Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antagonista VEGF, ou agente anti-C5, é quimicamente estável quando a composição é armazenada a uma temperatura de cerca de 2,0° C a cerca de 8,0° C por pelo menos cerca de doze semanas.
[00184] Em modalidades particulares, Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o antagonista VEGF ou o agente anti-C5 é quimicamente estável quando não mostra sinais de decomposição ou modificação resultando na formação de uma nova entidade química. Em modalidades particulares, Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o antagonista VEGF ou o agente anti-C5 é quimicamente estável quando pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 99% do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o antagonista VEGF ou o agente anti-C5 não mostra nenhum sinal de decomposição ou modificação resultando na formação de uma nova entidade química, por exemplo, quando armazenado a uma temperatura de cerca de 2,0° C a cerca de 8,0° C por pelo menos cerca de doze semanas.
[00185] Em certas modalidades, o Antagonista A ou outro sal far-maceuticamente aceitável do mesmo não afeta negativamente a atividade do antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, pegaptanib de sódio, ou ESBA1008) ou o ARC 1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, o antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, afliber- cept, pegaptanib de sódio, ou ESBA1008) não afeta negativamente a atividade do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou ARC 1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, ARC 1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo não afeta negativamente a atividade do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, afliber- cept, pegaptanib de sódio, ou ESBA1008).
[00186] Em modalidades particulares, as composições compreendem Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, pegaptanib de sódio ou ESBA1008, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e as composições são fisicamente ou quimicamente estáveis em relação a ambos os agentes ativos em um pH particular ou adequado para administração parenteral. Em modalidades particulares, as composições compreendem Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, pegaptanib de sódio ou ESBA1008, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e ARC 1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e as composições são fisicamente ou quimicamente estáveis em relação a ambos os agentes ativos em um pH particular ou adequado para administração parenteral. Em modalidades particulares, uma composição é fisicamente estável se pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 99% de todos os agentes ativos, ou seja, o Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o antagonista VEGF, e o agente anti-C5 (quando presente) presente na composição não mostra nenhum sinal de agregação, precipitação ou desnaturação ao exame visual da cor ou clareza, ou como medido por espalhamento de luz UV ou por cromatografia de exclusão de tamanho (SEC) ou calorimetria de varredura diferencial (DSC).
[00187] Em modalidades particulares, as composições da invenção são consideradas fisicamente estáveis se após armazenamento o número médio de partículas detectado não ultrapassa cerca de 50 partí- culas/mL, onde as partículas têm um diâmetro > cerca de 10 μm e não excede 5 partículas/mL, onde as partículas têm um diâmetro >25μm, conforme medido pelo Teste de Contagem de Partículas de Obscura- ção de Luz descrito em (788) Particulate Matter in Injections, Revised Bulletin, Official October 1, 2011, The United States Pharmacopeial Convention.
[00188] Em modalidades particulares, as composições são consideradas fisicamente estáveis se após armazenamento o número médio de partículas detectadas não ultrapassar 50 partículas/mL, onde as partículas têm um diâmetro >10μm; não ultrapassar 5 partículas/mL, onde as partículas têm um diâmetro >25μm; e não ultrapassar 2 par- tículas/mL, onde as partículas têm um diâmetro >50μm, como medido pelo teste de contagem de partículas de método microscópico descrito em (788) Particulate Matter in Injections, Revised Bulletin, Official October 1,2011, The United States Pharmacopeial Convention.
[00189] Em modalidades particulares, as composições compreendem Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, ESBA1008 ou pegaptanib de sódio) e, opcionalmente, um agente anti-C5 (por exemplo, ARC 1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e são quimicamente estáveis por pelo menos oito semanas ou pelo menos doze semanas a 25°C ou pelo menos doze semanas ou pelo menos dezesseis semanas ou pelo menos 24 semanas a 4°C. Em modalidades particulares, pelo menos 80% de cada um de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antagonista VEGF, e agente anti-C5 (se presente) não mostram nenhum sinal de decomposição ou modificação resultando na formação de uma nova entidade química sob pelo menos uma destas condições.
[00190] Em modalidades particulares, composições compreendem o seguinte: (1) Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2) um antagonista VEGF; opcionalmente, (3) um agente anti-C5; (4) um tampão; opcionalmente, (5) um modificador de tonicidade; e, opcionalmente, (6) um tensoativo. Em modalidades específicas dessas composições, o tampão é um tampão de acetato, fosfato, Tris ou histidina, ou uma mistura dos mesmos; o modificador de tonicidade é cloreto de sódio, manitol, sorbitol, ou trealose, ou uma mistura dos mesmos; e o tensoativo é polissorbato 20. Em várias modalidades, Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está presente em composições da invenção em uma concentração de cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 200 mg/mL; e o antagonista VEGF está presente em uma concentração de cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 200 mg/mL. Quando presente, o agente anti-C5 está presente em uma concentração de cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 200 mg/mL. O tampão está presente em uma concentração de cerca de 1 mM a cerca de 200 mM; o modificador de tonicidade está presente em uma concentração de cerca de 10 mM a cerca de 200 mM (cloreto de sódio), cerca de 1% a cerca de 10% (p/v) (sorbitol), ou cerca de 1% a cerca de 20% (p/v) (trealose); e o tensoativo, quando presente, está presente em uma concentração de cerca de 0,005% a cerca de 0,05% ou uma con-centração de cerca de 0,001 % a cerca de 0,05%.
[00191] Em modalidades particulares, a razão da concentração (massa de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo menor do que de seu grupo -R/volume da composição) do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a concentração (massa/volume da composição) do antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, pegaptanib de sódio ou ESBA1008), ARC1905, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente na composição é menor que, ou menor que ou igual a 25,0, menor que, ou menor que ou igual a, 10,0, menor que, ou menor que ou igual a, 9,0, menor que, ou menor que ou igual a, 8,0, menor que, ou menor que ou igual a, 7,0, menor que, ou menor que ou igual a, 6,0, menor que, ou menor que ou igual a, 5,0, menor que, ou menor que ou igual a, 4,0, menor que, ou menor que ou igual a, 3,0, menor que, ou menor que ou igual a, 2,0 ou menor que, ou menor que ou igual a, 1,0. O grupo R do Antagonista A é mostrado na FIG. 1. Em modalidades particulares, a razão da concentração (massa de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo menor do que de seu grupo -R/volume da composição) do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a concentração (massa/volume da composição) do antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, pegaptanib de sódio ou ESBA1008), ARC1905, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente na composição na faixa de cerca de 1 a cerca de 10, a cerca de 2 a cerca de 5, cerca de 3, cerca de 4, ou cerca de 5. Em certas modalidades, as composições compreendem Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, pegaptanib de sódio, ou ESBA1008), e ARC 1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00192] Em uma modalidade particular, as composições compreendem Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, ESBA1008, ou pegaptanib de sódio) e, opcionalmente, um agente anti-C5 (por exemplo, ARC 1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), em que a razão da concentração do antagonista PDGF para a concentração do antagonista VEGF (e/ou agente anti- C5) é menor que 2; e as composições ainda compreendem cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 10 mM a cerca de 200 mM, his- tidina em uma concentração de cerca de 1 mM a cerca de 100 mM, e polissorbato (por exemplo, polissorbato 20) em uma concentração de cerca de 0,005% a cerca de 0,05%, onde o pH da composição é cerca de 5,5 a cerca de 7,0.
[00193] Em certas modalidades, as composições compreendem um ou mais de um modificador de tonicidade, um tensoativo, e um tampão adequado para alcançar ou manter o pH particular ou ser adequado para administração parenteral. Tampões apropriados incluem os descritos aqui bem como outros conhecidos na técnica, como, por exemplo, tampões de Good, por exemplo, MES.
[00194] Em certas modalidades, as composições compreendem Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, ESBA1008 ou pegaptanib de sódio), e um modificador de tonicidade que é sorbitol ou cloreto de sódio, ou misturas dos mesmos. Em certas modalidades, as composições ainda compreendem um agente anti-C5 (por exemplo, ARC 1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em modalidades particulares, o modificador de tonicidade é sorbitol, e o pH da composição é cerca de 5,0 a cerca de 8,0, cerca de 5,0 a cerca de 7,0, a cerca de 6,0 ou cerca de 7,0. Em modalidades particulares, o modificador de tonicidade é cloreto de sódio, e o pH da composição é cerca de 5,0 a cerca de 8,0, cerca de 5,0 a cerca de 7,0, cerca de 5,5 a cerca de 7,5, cerca de 6,0 a cerca de 8,0, cerca de 8,0, cerca de 7,0, ou cerca de 6,0. Em certas modalidades, o modificador de tonicidade é sorbitol em cerca de 1% a cerca de 10 % (p/v), ou cerca de 1% (p/v), cerca de 2% (p/v), cerca de 3% (p/v), cerca de 4% (p/v), cerca de 5% (p/v), cerca de 6% (p/v), cerca de 7%) (p/v), cerca de 8% (p/v), cerca de 9% (p/v), ou cerca de 10% (p/v). Em modalidades particulares, o modificador de tonicidade é cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 10 mM a cerca de 200 mM, cerca de 50 mM a 200 mM, cerca de 75 mM a cerca de 200 mM, cerca de 50 mM a cerca de 150 mM, cerca de 100 mM, cerca de 110 mM, cerca de 120 mM, cerca de 130 mM cerca de 140 mM ou cerca de 150 mM. Em uma modalidade, o modificador de tonicidade é cloreto de sódio em uma concentração de cerca de 130 mM. Em outras modalidades, o modificador de tonicidade é cloreto de sódio em uma concentração de cerca de 75 mM ou cerca de 120 mM. Em relação à concentração do modificador de tonicidade, “mM” refere-se a milimoles do modificador de tonicidade por litro de composição.
[00195] Em certas modalidades, as composições compreendem Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, ESBA1008 ou pegaptanib de sódio), e um tampão capaz de alcançar ou manter o pH da composição dentro de uma faixa desejada. Em certas modalidades, as composições ainda compreendem um agente anti-C5 (por exemplo, ARC1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em certas modalidades, as composições compreendem histidina (por exemplo, L-histidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma) ou fosfato como um tampão, por exemplo, fosfato de sódio, fosfato de potássio, ou ambos. Em certas modalidades, o tampão está presente em uma concentração de cerca de 1 mM a cerca de 200 mM, cerca de 1 mM a cerca de 150 mM, cerca de 1 mM a cerca de 20 mM, cerca de 1 mM a cerca de 10 mM, cerca de 2 mM a cerca de 100 mM, cerca de 2 mM a cerca de 20 mM, cerca de 5 mM a cerca de 20 mM, ou cerca de 10 mM. Em modalidades particulares, o pH da composição tamponada é cerca de 5,0 a cerca de 8,0, cerca de 5,0 a cerca de 7,0, cerca de 5,5 a cerca de 7,5, cerca de 5,5 a cerca de 7,0, ou cerca de 6,0. Em uma modalidade, a composição tamponada tem um pH de cerca de 5,5 a cerca de 7,0. Em certas mo-dalidades, o tampão compreende histidina em uma concentração de cerca de 1 mM a cerca de 200 mM, cerca de 1 mM a cerca de 150 mM, cerca de 2 mM a cerca de 100 mM, cerca de 5 mM a cerca de 20 mM, ou cerca de 10 mM, e a composição tamponada tem um pH de cerca de 5,5 a cerca de 7,0, ou cerca de 6.0. Em uma modalidade particular, o tampão compreende histidina em uma concentração de cerca de 10 mM e o pH da composição tamponada com histidina é cerca de 6,0. Em relação à concentração de tampão, “mM” refere-se aos mili- moles do tampão (por exemplo, histidina) por litro de composição.
[00196] Em certas modalidades, as composições compreendem Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, ESBA1008 ou pegaptanib de sódio), e um tampão que compreende fosfato, sozinho ou em combinação com histidina. Em certas modalidades, as composições ainda compreendem um agente anti-C5 (por exemplo, ARC 1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). O tampão de fosfato pode ser, por exemplo, um tampão de fosfato de sódio ou fosfato de potássio. Em certas modalidades, o tampão compreende fosfato em uma concentração de cerca de 1 mM a cerca de 200 mM, cerca de 1 mM a cerca de 50 mM, cerca de 2 mM a cerca de 200 mM, cerca de 2 mM a cerca de 50 mM, cerca de 5 mM a cerca de 200 mM, cerca de 5 mM a cerca de 100 mM, cerca de 5 mM a cerca de 50 mM, cerca de 10 mM a cerca de 150 mM, cerca de 10 mM a cerca de 100 mM, cerca de 5 mM, cerca de 10 mM, cerca de 25 mM, ou cerca de 50 mM. Em modalidades particulares, o pH da composição tamponada é cerca de 5,0 a cerca de 8,0, cerca de 6,0 a cerca de 8,0, cerca de 5,5 a cerca de 7,5, cerca de 5,5 a cerca de 7,0, cerca de 6,0, cerca de 7,0, ou cerca de 8,0. Em uma modalidade, o tampão compreende fosfato, e a composição tamponada tem um pH de cerca de 6,0 a cerca de 8,0. Em certas modalidades, o tampão compreende fosfato em uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 200 mM, cerca de 5 mM a cerca de 150 mM, cerca de 5 mM a cerca de 100 mM, cerca de 5 mM, cerca de 8 mM, cerca de 10 mM, cerca de 25 mM, ou cerca de 50 mM, e a composição tamponada tem um pH de cerca de 5,5 a cerca de 7,5, cerca de 5,5 a cerca de 7,0, ou cerca de 6,0. Em uma modalidade particular, o tampão compreende fosfato em uma concentração de cerca de 10 mM, e a composição tamponada tem um pH de cerca de 6,2.
[00197] Em certas modalidades, as composições compreendem Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, ESBA1008 ou pegaptanib de sódio), e um tensoativo. Em certas modalidades, as composições ainda compreendem um agente anti-C5 (por exemplo, ARC1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em modalidades particulares, o tensoativo é polissorbato 20 em uma concentração de cerca de 0,001% (p/v) a cerca de 0,05% (p/v), cerca de 0,002% (p/v) a cerca de 0,05% (p/v), cerca de 0,005% (p/v) a cerca de 0,05% (p/v), cerca de 0,01% (p/v), a cerca de 0,05% (p/v), ou cerca de 0,02% (p/v).
[00198] Em uma modalidade, as composições compreendem Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, ESBA1008 ou pegaptanib de sódio), histidina, e NaCl. Em certas modalidades, as composições ainda compreendem um agente anti-C5 (por exemplo, ARC1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). A composição ainda pode compreender polissorbato.
[00199] Em certas modalidades, as composições compreendem uma quantidade eficaz de: (a) cerca de 0,3 mg/mL a cerca de 30 mg/mL de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) cerca de 0,5 mg/mL a cerca de 20 mg/mL de um antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, ES- BA1008 ou pegaptanib de sódio); e um ou ambos de: (c) um tampão capaz de alcançar ou manter o pH das composições em cerca de pH 5,0 a cerca de pH 8,0; e (d) um modificador de tonicidade. Em certas modalidades, as composições ainda compreendem (e) cerca de 0,3 mg/mL a cerca de 30 mg/mL de um agente anti-C5 (por exemplo, ARC1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em certas modalidades, o tampão é cerca de 1 mM a cerca de 20 mM L- histidina ou cerca de 1 mM a cerca de 20 mM fosfato de sódio, e o modificador de tonicidade é cerca de 10 mM a cerca de 200 mM NaCl, cerca de 1% a cerca de 20% (p/v) sorbitol, ou cerca de 1% a cerca de 20% (p/v) trealose. Em modalidades particulares, as composições ainda compreendem: (f) cerca de 0,001% (p/v) a cerca de 0,05% (p/v) tensoativo.
[00200] Em certas modalidades, as composições compreendem: (a) cerca de 0,3 mg/mL a cerca de 30 mg/mL de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) cerca de 0,5 mg/mL a cerca de 20 mg/mL de um antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, ESBA1008 ou pegaptanib de sódio). Em certas modalidades, as composições ainda compreendem (c) cerca de 0,3 mg/mL a cerca de 30 mg/mL de um agente anti-C5 (por exemplo, ARC1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em certas modalidades, qualquer uma destas composições ainda compreendem um ou ambos de: (d) cerca de 1 mM a cerca de 20 mM L-histidina; e (e) cerca de 10 mM a cerca de 200 mM NaCl. Em outras modalidades, as composições ainda compreendem: (f) a cerca de 0,001% (p/v) a cerca de 0,05% (p/v) tensoativo, que é opcionalmente polissorbato. Em uma modalidade particular, as composições compre- endem: (a) cerca de 0,3 mg/mL a cerca de 30 mg/mL de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) cerca de 0,5 mg/mL a cerca de 20 mg/mL de um antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, ESBA1008 ou pegaptanib de sódio); (c) cerca de 1 mM a cerca de 20 mM L-histidina; e (d) cerca de 10 mM a cerca de 200 mM NaCl, em que o pH das composições é cerca de pH 5,0 a cerca de pH 7,0. Em certas modalidades, as composições ainda compreendem (e) cerca de 0,3 mg/mL a cerca de 30 mg/mL de um agente anti-C5 (por exemplo, ARC1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em certas modalidades, as composições ainda compreendem: (f) cerca de 0,01% (p/v) polissorba- to 20.
[00201] Em certas modalidades, composições compreendem: (a) cerca de 1,0 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, ou cerca de 5,0 mg/mL a cerca de 50 mg/mL de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); e (b) cerca de 1,0 mg/mL a cerca de 50 mg/mL de um antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, ESBA1008 ou pegaptanib de sódio). Em certas modalidades, as composições ainda compreendem (c) cerca de 1,0 mg/mL a cerca de 100 mg/mL de um agente anti-C5 (por exemplo, ARC1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em outras modalidades, qualquer uma das composições ainda compreende um ou ambos de (d) cerca de 1 mM a cerca de 20 mM L-histidina; e (e) cerca de 10 mM a cerca de 200 mM NaCl. Em outras modalidades, qualquer uma das composições ainda compreendem: (f) cerca de 0,001% (p/v) a cerca de 0,05% (p/v) tensoativo, que é opcionalmente polissorbato.
[00202] Em certas modalidades, composições compreendem: (a) cerca de 0,3 mg/mL a cerca de 30 mg/mL de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) cerca de 0,5 mg/mL a cerca de 20 mg/mL de um antagonista VEGF (por exemplo, ranibizu- mab, bevacizumab, aflibercept, ESBA1008 ou pegaptanib de sódio); e um ou ambos de (c) um tampão capaz de alcançar ou manter o pH da composição em cerca de pH 5,0 a cerca de pH 8,0; e (d) um modificador de tonicidade. Em certas modalidades, as composições ainda compreendem cerca de 0,3 mg/mL a cerca de 30 mg/mL de um agente anti-C5 (por exemplo, ARC1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em modalidades particulares, o tampão, quando presente, é cerca de 1 mM a cerca de 20 mM L-histidina ou cerca de 1 mM a cerca de 20 mM fosfato de sódio, e o modificador de tonicidade, quando presente, é cerca de 10 mM a cerca de 200 mM NaCl, cerca de 1% a cerca de 20% (p/v) sorbitol, ou cerca de 1% a cerca de 20% (p/v) trealose. Em certas modalidades, o tampão é cerca de 1 mM a cerca de 20 mM L-histidina; e o modificador de tonicidade é cerca de 10 mM a cerca de 200 mM NaCl, em que o pH das composições é cerca de pH 5,0 a cerca de pH 7,0.
[00203] Qualquer uma das composições também pode compreender um tensoativo, por exemplo, cerca de 0,001% (p/v) a cerca de 0,05% (p/v) tensoativo.
[00204] Em certas modalidades, as composições compreendem: (a) cerca de 3 mg/mL a cerca de 90 mg/mL de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) cerca de 1,0 mg/mL a cerca de 30 mg/mL de um antagonista VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, ESBA1008 ou pegaptanib de sódio); e um ou ambos de (c) um tampão capaz de alcançar ou manter o pH da composição em cerca de pH 5,0 a cerca de pH 8,0; e (d) um modificador de tonicidade. Em certas modalidades, qualquer uma das composições ainda compreende (e) cerca de 3 mg/mL a cerca de 90 mg/mL de um agente anti-C5 (por exemplo, ARC1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em modalidades particulares, o tampão, quando presente, compreende cerca de 1 mM a cerca de 100 mM fosfato de sódio ou cerca de 1,0 mM a cerca de 10 mM histidina.HCl; e o modificador de tonicidade, quando presente, é cerca de 0,5% (p/v) a cerca de 10% (p/v) trealose.
[00205] Em certas modalidades, a composição da invenção compreende: (a) cerca de 0,3 mg/mL a cerca de 30 mg/mL Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) cerca de 0,5 mg/mL a cerca de 20 mg/mL ranibizumab ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um ou ambos de: (c) um tampão capaz de alcançar ou manter o pH das composições em cerca de pH 5,0 a cerca de pH 8,0; e (d) um modificador de tonicidade. Em certas modalidades, o tampão é cerca de 1 mM a cerca de 20 mM L-histidina ou cerca de 1 mM a cerca de 20 mM fosfato de sódio, e o modificador de tonicidade é cerca de 10 mM a cerca de 200 mM NaCl, cerca de 1% a cerca de 20% (p/v) sorbitol, ou cerca de 1% a cerca de 20% (p/v) trealose. Em modalidades particulares, as composições da invenção ainda compreendem: (e) cerca de 0,001% (p/v) a cerca de 0,05% (p/v) tensoativo. Em modalidades particulares, a composição ainda compreende: (f) um agente anti-C5, outro antagonista PDGF, ou outro antagonista VEGF. Em modalidades particulares, o agente anti-C5 é ARC 186, ARC 187, ou ARC 1905, e a outro antagonista VEGF é bevacizumab ou aflibercept.
[00206] Em certas modalidades, uma composição da invenção compreende: (a) cerca de 0,3 mg/mL a cerca de 30 mg/ml de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável; e (b) cerca de 0,5 mg/mL a cerca de 25 mg/mL de bevacizumab ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um ou ambos de: (c) um tampão capaz de atingir ou manter o pH da composição em cerca de pH 5,0 a cerca de pH 8,0; e (d) um modificador de tonicidade. Em certas modalidades, o tampão é de cerca de 5 mM de fosfato de sódio a cerca de 200 mM ou cerca de 5 mM a cerca de 200 mM de Tris-HCl, e o modifi- cador de tonicidade é cerca de 10 mM a cerca de 200 mM de NaCl, cerca de 1% a cerca de 20% (p/v) de sorbitol, ou cerca de 1% a cerca de 20% (p/v) de trealose. Em modalidades particulares, a composição da invenção compreende ainda: (e) de cerca de 0,001% (p/v) a cerca de 0,05% (p/v) de surfactante. Em modalidades particulares, a composição compreende ainda: (f) um agente anti-C5, um outro antagonista de PDGF, e/ou outro antagonista de VEGF. Em modalidades particulares, o agente anti-C5 é ARC186, ARC187, ou ARC1905, e outro antagonista de VEGF é ranibizumab ou aflibercept.
[00207] Em certas modalidades, uma composição da invenção compreende: (a) cerca de 0,3 mg/mL a cerca de 30 mg/ml Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável; (b) cerca de 5 mg/mL a cerca de 40 mg/mL aflibercept ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um ou mais de: (c) um tampão capaz de atingir ou manter o pH da composição em cerca de pH 5,0 a cerca de pH 8,0; (d) um modificador da tonicidade; e (e) 0 a cerca de 10% (p/v) de sacarose. Em certas modalidades, o tampão é de cerca de 5 mM a cerca de 50 mM de fosfato, e o modificador de tonicidade é cerca de 10 mM a cerca de 200 mM de NaCl. Em modalidades particulares, a composição da invenção compreende ainda: (f) cerca de 0,001% (p/v) a cerca de 0,05% (p/v) de surfactante. Em modalidades particulares, a composição compreende ainda: (g) um agente anti-C5, um outro antagonista de PDGF, e/ou outro antagonista de VEGF. Em modalidades particulares, o agente anti-C5 é ARC186, ARC187, ou ARC1905, e outro antagonista de VEGF é ranibizumab ou bevacizumab.
[00208] Em certas modalidades, uma composição da invenção compreende: (a) cerca de 3 mg/mL a cerca de 90 mg/ml Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável; (b) cerca de 1,0 mg/mL a cerca de 30 mg/mL ranibizumab ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um ou ambos de: (c) um tampão capaz de atingir ou manter o pH da composição em cerca de pH 5,0 a cerca de pH 8,0; e (d) um modificador de tonicidade. Em certas modalidades, o tampão compreende cerca de 1 mM a cerca de 100 mM de fosfato de sódio ou de cerca de 1,0 mM a cerca de 10 mM histidina.HCl, e o modificador de tonicidade é cerca de 0,5% (p/v) a cerca de 10% (p/v) de trealose. Em modalidades particulares, a composição compreende ainda: (e) um agente anti-C5, um outro antagonista de PDGF, e/ou outro antagonista de VEGF. Em modalidades particulares, o agente anti-C5 é ARC186, ARC187, ou ARC1905, e outro antagonista de VEGF é o bevacizumab ou aflibercept.
[00209] As composições ilustrativas incluem F1-F31, como descrito nas Tabelas 3 e 4. As composições ilustrativas também são descritas no Pedido de Publicação PCT WO2013/181495. Qualquer uma destas composições pode compreender ainda um agente anti-C5, como ARC1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tabela 3. Composição da matriz para Antagonista A ilustrativo: As composições de ranibizumab “Ant. A” é um antagonista; “ran.” é ranibizumab Tabela 4. Composição de Matriz para Antagonista ilustrativo A: Com-
Administração e Dosagem
[00210] Os métodos ou composições de acordo com a invenção podem ser administrados isoladamente ou em conjunto com outra terapia e podem ser fornecidos em casa, um consultório médico, em uma clínica, ambulatório de um hospital, ou num hospital. O tratamento pode começar em um hospital para que o médico possa observar os efeitos da terapia de perto e fazer os ajustes que são necessários. A duração da administração pode depender do tipo de doença oftalmológica ou distúrbio a ser tratado ou evitado, a idade e a condição do sujeito, a fase e o tipo de doença ou distúrbio do sujeito, e como o sujeito responde ao tratamento. Além disso, um sujeito que tem um maior risco de desenvolver uma doença ou distúrbio oftalmológico (por exemplo, um paciente diabético) pode receber tratamento para inibir ou retardar o aparecimento de sintomas. Em uma modalidade, os presentes métodos ou composições permitem a administração de uma dose relativamente baixa de cada antagonista.
[00211] A dosagem e frequência de administração de cada antagonista podem ser controladas de forma independente. Por exemplo, um antagonista pode ser administrado três vezes por dia, enquanto o outro antagonista pode ser administrado uma vez por dia. A administração pode ser realizada em ciclos “on-and-off” que incluem períodos de descanso de modo a que o corpo do sujeito tenha uma oportunidade de se recuperar de um efeito colateral, se houver. Os antagonistas podem também estar presentes na mesma composição.
[00212] Em outras modalidades, um antagonista ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e opcionalmente, um antagonista de VEGF e/ou agente anti-C5 são administrados antes, durante e/ou depois de outro tratamento. Em uma modalidade, um antagonista ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antagonista de VEGF e/ou agente anti-C5 são administrados simultaneamente, tal como em uma coformulação, antes, durante e/ou após o outro tratamento. Em outras modalidades, um antagonista ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antagonista de VEGF são administrados sequencialmente, antes, durante e/ou após o outro tratamento. Em algumas modalidades, um antagonista ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado antes da administração do antagonista de VEGF. Em outras modalidades, um antagonista ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado após a administração do antagonista de VEGF. Em al- gumas modalidades, o tratamento é outra realização da cirurgia. Exemplos de outros tratamentos incluem retinopexia pneumática, reti- nopexia a laser, deformação escleral, e vitrectomia pars plana (PPV), fotocoagulação a laser ou crioterapia.
[00213] A administração de uma composição aqui revelada com a realização de um outro tratamento pode melhorar o sucesso de fixação da retina, melhorar a acuidade visual, reduzir neovascularização coroi- dal ou estabilizar visão a um grau que é maior do que a realização de outro tratamento sozinho. Por exemplo, em algumas modalidades, a administração de ambos o Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com a realização de um outro tratamento pode melhorar o sucesso de fixação da retina, melhorar a acuidade visual, ou estabilizar a visão a um grau que é maior do que um efeito aditivo de ambas Antagonista A ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com a realização de outras formas de tratamento. Em algumas modalidades, o efeito sinérgico na redução do tamanho ou o crescimento de um tumor (por exemplo, no tratamento ou prevenção da doença de VHL, hemangioma capilar da retina, ou angioma de von Hippel). Em algumas modalidades, o efeito sinérgico é reduzir ou inibir a formação de cicatrizes ou fibrose (por exemplo, formação de cicatrizes oculares de fibrose, tal como fibrose sub-retiniana).
[00214] A administração de ambos Antagonista A ou outro sal far-maceuticamente aceitável, e o antagonista de VEGF pode melhorar o sucesso de fixação da retina, melhorar a acuidade visual, ou estabilizar a visão a um grau que é maior do que a administração de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável ou o antagonista de VEGF. Em algumas modalidades, a administração de antagonista A ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antagonista de VEGF pode ter um efeito sinérgico no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio oftalmológico. Por exemplo, a administração de ambos o Antagonista A ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antagonista de VEGF pode melhorar o sucesso de fixação da retina, melhorar a acuidade visual, ou estabilizar visão a um grau que é maior do que um efeito aditivo de administrar ambos Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antagonista de VEGF. Em algumas modalidades, o efeito sinérgico na redução do tamanho ou o crescimento de um tumor (por exemplo, no tratamento ou prevenção da doença de VHL, hemangioma capilar da retina, ou angioma de von Hippel). Em algumas modalidades, o efeito sinérgico é reduzir ou inibir a formação de cicatrizes ou fibrose (por exemplo, formação de cicatrizes oculares de fibrose, tal como fibrose sub-retiniana).
[00215] Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração do antagonista ou outro um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo, antagonista de VEGF e agente anti-C5, em que dois ou mais de antagonista ou um outro sal farmaceuticamente aceitável, o antagonista de VEGF e o agente anti-C5 estão presentes na mesma composição. Em certas modalidades, o antagonista de PDGF e o an-tagonista de VEGF estão presentes na mesma composição; em certas modalidades, um antagonista ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o agente anti-C5 estão presentes na mesma composição; e em certas modalidades, o antagonista de VEGF e o agente anti-C5 estão presentes na mesma composição. Em algumas modalidades, todos os três de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o antagonista de VEGF e o agente anti-C5 estão presentes na mesma composição.
[00216] Em algumas modalidades, Antagonista A ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o antagonista de VEGF e o agente anti-C5 são administrados sequencialmente. Em uma modalidade, um antagonista ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado antes do antagonista de VEGF ou o agente anti-C5. Em uma modalidade, o antagonista de VEGF é administrado antes do antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável ou o agente anti-C5. Em uma modalidade, o agente anti-C5 é administrado antes do antagonista de VEGF ou um antagonista ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, um an-tagonista ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado antes do antagonista de VEGF e agente anti-C5. Em uma modalidade, o antagonista de VEGF é administrado antes do antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o agente anti-C5. Em uma modalidade, o agente anti-C5 é administrado antes do antagonista de VEGF e antagonista de PDGF.
[00217] Em certas modalidades, o sujeito é administrado com dois ou mais agentes ativos (por exemplo, um Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF) em um regime de dosagem escalonada, em que um ou mais dos dois ou mais agentes ativos são administrados antes de um outro ou mais dos dois ou mais agentes ativos ser administrado ao sujeito.
[00218] Em certas modalidades, o um ou mais agentes ativos são administrados pelo menos um dia antes do outro ou mais dos agentes ativos. Por conseguinte, em algumas modalidades os presentes métodos compreendem a administração de um ou mais dias de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um ou mais antagonistas de VEGF ou de um ou mais agentes anti-C5.
[00219] Em uma modalidade, a ordem de administração é: Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável, seguido por antagonista de VEGF, seguido por agente anti-C5. Em outra modalidade, a ordem de administração é: Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, seguido por agente anti-C5, seguido por antagonista de VEGF. Em outra modalidade, a ordem de administra- ção é: antagonista de VEGF, seguido por agente anti-C5, seguido por um antagonista ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, a ordem de administração é: antagonista de VEGF, seguido por um antagonista ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, seguido por agente anti-C5. Em ainda outra modalidade a ordem de administração é: agente anti-C5, seguido por Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável, seguido por antagonista de VEGF. Em outra modalidade da ordem de administração é: agente anti-C5, seguido por antagonista de VEGF, seguido por antagonista de PDGF.
[00220] Em algumas modalidades, o antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o antagonista de VEGF são administrados ao mesmo tempo, e o agente anti-C5 é administrado antes de ou subsequente à administração do antagonista de PDGF e antagonista de VEGF. Em algumas modalidades, Antagonista A ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o agente anti-C5 são administrados ao mesmo tempo, e o antagonista de VEGF é administrado antes de ou subsequente à administração de antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antagonista de VEGF. Em algumas modalidades, o antagonista de VEGF e agente anti-C5 são administrados ao mesmo tempo, e o Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado antes de ou subsequente à administração do agente anti-C5 e antagonista de VEGF.
[00221] Em outras modalidades, a ordem de administração é: Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável, seguido por antagonista de VEGF e agente anti-C5, em que o antagonista de VEGF e agente anti-C5 estão presentes na mesma composição. Em outra modalidade, a ordem de administração é: antagonista de VEGF, seguido por agente anti-C5 e Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o agente anti-C5 e antagonista de PDGF estão presentes na mesma composição. Em ainda outra modalidade a ordem de administração é: agente anti-C5, seguido por um antagonista ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF, em que o antagonista de PDGF e antagonista de VEGF estão presentes na mesma composição.
[00222] Em ainda outras modalidades, a ordem de administração é: Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF, em que o Antagonista A ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antagonista de VEGF estão presentes na mesma composição, seguido por agente anti-C5. Em outra modalidade, a ordem de administração é: Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e agente anti-C5, em que o Antagonista A ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o agente anti-C5 estão presentes na mesma composição, seguido por antagonista de VEGF. Em outra modalidade, a ordem de administração é: antagonista de VEGF e agente anti-C5, em que o antagonista de VEGF e agente anti-C5 estão presentes na mesma composição, seguido por Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00223] Por exemplo, um antagonista ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado antes de ou subsequente à administração de um antagonista de VEGF e/ou um agente anti-C5; um antagonista de VEGF pode ser administrado antes de ou subsequente à administração de Antagonista A ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou agente anti-C5; ou um agente anti-C5 pode ser administrado antes de ou subsequente à administração de Antagonista A ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou um antagonista de VEGF.
[00224] Em algumas modalidades, os presentes métodos compre- endem a administração de um primeiro agente antes de se administrar um segundo agente. Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração de um primeiro agente antes de se administrar um segundo agente e administrar o segundo agente antes de se administrar um terceiro agente.
[00225] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração concomitantemente de um primeiro agente e um segundo agente. Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração concomitantemente de um primeiro agente e um segundo agente antes de se administrar um terceiro agente.
[00226] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem concomitantemente a administração de um primeiro agente antes da administração de um segundo agente e terceiro agente.
[00227] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração concomitantemente de um primeiro agente, um segundo agente e um terceiro agente.
[00228] Os grupos ilustrativos de primeiro agente, segundo agente e terceiro agente são indicados a seguir no Tabelas 5 e 6. Tabela 5 Tabela 6
[00229] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração do antagonista ou outro um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e dois ou mais antagonistas de VEGF. Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e dois ou mais agentes anti-C5. Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração de um antagonista de VEGF e dois ou mais agentes anti-C5.
[00230] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes da administração de dois ou mais antagonistas de VEGF. Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes da administração de um antagonista de VEGF antes de administrar o primeiro antagonista de VEGF antes de administrar um segundo antagonista de VEGF.
[00231] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração concomitantemente de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF. Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração concomitantemente de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um primeiro antagonista de VEGF antes da administração de um segundo antagonista de VEGF.
[00232] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes da administração concomitantemente de um primeiro antagonista de VEGF e um segundo antagonista de VEGF.
[00233] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração concomitantemente de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um primeiro antagonista de VEGF e um segundo antagonista de VEGF.
[00234] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração de um antagonista de VEGF para administração antes de dois antagonistas de PDGF (por exemplo, um antagonista ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e outro antagonista de PDGF). Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração de um antagonista de VEGF antes de se administrar um antagonista de PDGF primeiro e administrar o primeiro antagonista de PDGF antes da administração de um segundo antagonista de PDGF.
[00235] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração concomitantemente de antagonista de VEGF e Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem administrar concomitantemente um antagonista de VEGF e um primeiro antagonista de PDGF antes da administração de um segundo antagonis- ta de PDGF.
[00236] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração de um antagonista de VEGF antes de concomitantemente a administração de um antagonista de um primeiro PDGF e um segundo antagonista de PDGF.
[00237] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem administrar concomitantemente um antagonista de VEGF, um primeiro antagonista de PDGF e um segundo antagonista de PDGF.
[00238] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes de se administrar dois ou mais agentes anti-C5. Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes da administração de um primeiro agente anti-C5 e administrar o primeiro agente anti-C5 antes da administração de um segundo agente anti-C5.
[00239] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração concomitantemente de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um agente anti-C5. Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração concomitantemente de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um primeiro agente anti-C5 antes da administração de um segundo agente anti-C5.
[00240] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes da administração concomitantemente de um primeiro agente anti-C5 e um segundo agente anti-C5.
[00241] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração concomitantemente de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um primeiro agente anti- C5 e um segundo agente anti-C5.
[00242] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração de um agente anti-C5 antes de administrar dois ou mais antagonistas de PDGF. Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração de um agente anti- C5 antes da administração de um primeiro antagonista de PDGF e administrar o primeiro antagonista de PDGF antes da administração de um segundo antagonista de PDGF.
[00243] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem administrar concomitantemente um agente anti-C5 e Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem administrar concomitantemente um agente anti-C5 e um primeiro antagonista de PDGF antes da administração de um segundo antagonista de PDGF.
[00244] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração de um agente anti-C5 antes de concomitantemente a administração de um primeiro antagonista de PDGF e um segundo antagonista de PDGF.
[00245] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem administrar concomitantemente um agente anti-C5, um primeiro antagonista de PDGF e um segundo antagonista de PDGF.
[00246] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração de um antagonista de VEGF antes de administrar dois ou mais agentes anti-C5. Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração de um antagonista de VEGF antes de administrar um primeiro agente anti-C5 e administrar o primeiro agente anti-C5 antes da administração de um segundo agente anti-C5.
[00247] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem administrar concomitantemente um antagonista de VEGF e um agente anti-C5. Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem administrar concomitantemente um antagonista de VEGF e um primeiro agente anti-C5 antes da administração de um segundo agente anti-C5.
[00248] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração de um antagonista de VEGF antes de concomitantemente a administração de um primeiro agente anti-C5 e um segundo agente anti-C5.
[00249] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem administrar concomitantemente um antagonista de VEGF, um primeiro agente anti-C5 e um segundo agente anti-C5.
[00250] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração de um agente anti-C5 antes de administrar dois ou mais antagonistas de VEGF. Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração de um agente anti- C5 antes da administração de um primeiro antagonista de VEGF e administrar o primeiro antagonista de VEGF antes de se administrar um segundo antagonista de VEGF.
[00251] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem administrar concomitantemente um agente anti-C5 e um antagonista de VEGF. Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem administrar concomitantemente um agente anti-C5 e um primeiro antagonista de VEGF antes de se administrar um segundo antagonista de VEGF.
[00252] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem a administração de um agente anti-C5 antes de concomitantemente a administração de um primeiro antagonista de VEGF e um segundo antagonista de VEGF.
[00253] Em algumas modalidades, os presentes métodos compreendem administrar concomitantemente um agente anti-C5, um primei- ro antagonista de VEGF e um segundo antagonista de VEGF.
[00254] Em algumas modalidades, o primeiro agente e o segundo agente são antagonistas do PDGF, que podem ser os mesmos ou diferentes. Em algumas modalidades, o primeiro agente e o segundo agente são antagonistas de VEGF, que podem ser o mesmo ou dife-rentes. Em algumas modalidades, o primeiro agente e o segundo agente são agentes anti-C5, que podem ser os mesmos ou diferentes.
[00255] Em algumas modalidades, o primeiro agente e o terceiro agente são antagonistas de PDGF, que podem ser os mesmos ou diferentes. Em algumas modalidades, o primeiro agente e o terceiro agente são antagonistas de VEGF, que podem ser os mesmos ou diferentes. Em algumas modalidades, o primeiro agente e o terceiro agente são agentes anti-C5, que podem ser os mesmos ou diferentes.
[00256] Em algumas modalidades, o segundo agente e terceiro agente são antagonistas do PDGF, que podem ser os mesmos ou diferentes. Em algumas modalidades, o segundo agente e terceiro agente são antagonistas de VEGF, que podem ser os mesmos ou diferentes. Em algumas modalidades, o segundo agente e terceiro agente são agentes anti-C5, que podem ser os mesmos ou diferentes.
[00257] Os grupos ilustrativos de primeiro agente, segundo agente e terceiro agente são apresentados abaixo nas Tabelas 7, 8, 9 e 10. Tabela 7 Tabela 8 Tabela 9 Tabela 10
[00258] Em uma modalidade, dois ou mais agentes são administrados concomitantemente. Em uma modalidade, os dois ou mais agentes administrados ao mesmo tempo estão presentes na mesma composição. Em outra modalidade, os dois ou mais agentes administrados ao mesmo tempo, estão cada um presente em uma composição separada.
[00259] Em certas modalidades, o período de tempo desde a admi-nistração de um primeiro agente para administração de um segundo agente é pelo menos 1 minuto, pelo menos 5 min, pelo menos 10 min, pelo menos 15 min, pelo menos 30 min, ou pelo menos uma hora. Em certas modalidades, o período de tempo desde a administração de um primeiro agente para administração de um segundo agente está entre 1 minuto e 2 horas, entre 5 min e 2 horas, entre 10 min e 2 horas, entre 15 min e 2 horas, entre 30 min e 2 horas, entre 45 min e 2 horas, entre 1 hora e 2 horas, ou entre 30 min e 1 hora. Em certas modalidades, o período de tempo desde a administração de um primeiro agente para administração de um segundo agente é de cerca de 1 min, cerca de 2 min, cerca de 3 min, cerca de 5 min, cerca de 10 min, cerca de 15 min, cerca de 20 min, cerca de 25 min, cerca de 30 min, cerca de 35 min, cerca de 40 min, cerca de 45 min, cerca de 50 min, cerca de 55 min, cerca de 60 min, cerca de 90 min, ou cerca de 120 min. Em cer tas modalidades, um segundo agente é administrado dentro de 90 dias, 30 dias, 10 dias, 5 dias, 2 dias, 1 dia, 24 horas, 1 hora, 30 min, 10 min, 5 min, ou 1 minuto após a administração de um segundo agente.
[00260] Em certas modalidades, o período de tempo desde a admi-nistração de um segundo agente para administração de um terceiro agente é pelo menos 1 min, pelo menos 5 min, pelo menos 10 min, pelo menos 15 min, pelo menos 30 min, ou pelo menos 1 hora. Em certas modalidades, o período de tempo entre a administração de um segundo agente e a administração de um terceiro agente é entre 1 min e 2 horas, entre 5 min e 2 horas, entre 10 min e 2 horas, entre 15 min e 2 horas, entre 30 min e 2 horas, entre 45 min e 2 horas, entre 1 hora e 2 horas, ou entre 30 min e 1 hora. Em certas modalidades, o período de tempo entre a administração de um segundo agente e a administração de um terceiro agente é de cerca de 1 min, cerca de 2 min, cerca de 3 min, cerca de 5 min, cerca de 10 min, cerca de 15 min, cerca de 20 min, cerca de 25 min, cerca de 30 min, cerca de 35 min, cerca de 40 min, cerca de 45 min, cerca de 50 min, cerca de 55 min, cerca de 60 min, cerca de 90 min, ou cerca de 120 min. Em certas modali dades, um terceiro agente é administrado dentro de 90 dias, 30 dias, 10 dias, 5 dias, 2 dias, 1 dia, 24 horas, 1 hora, 30 min, 10 min, 5 min, ou 1 min após a administração de um segundo agente.
[00261] Em certas modalidades, o período de tempo entre a administração simultânea de um primeiro agente e um segundo agente e a administração de um terceiro agente é pelo menos 1 min, pelo menos 5 min, pelo menos 10 min, pelo menos 15 min, pelo menos 30 min, ou pelo menos uma hora. Em certas modalidades, o período de tempo entre a administração simultânea de um primeiro agente e um segundo agente e administração de um terceiro agente é entre 1 min e 2 horas, entre 5 min e 2 horas, entre 10 min e 2 horas, entre 15 min e 2 horas, entre 30 min e 2 horas, entre 45 min e 2 horas, entre 1 hora e 2 horas, ou entre 30 min e 1 hora. Em certas modalidades, o período de tempo desde a administração simultânea de um primeiro agente e um segundo agente para administração de um terceiro agente é de cerca de 1 min, cerca de 2 min, cerca de 3 min, cerca de 5 min, cerca de 10 min, cerca de 15 min, sobre 20 min, cerca de 25 min, cerca de 30 min, cerca de 35 min, cerca de 40 min, cerca de 45 min, cerca de 50 min, cerca de 55 min, cerca de 60 min, cerca de 90 min, ou cerca de 120 min. Em certas modalidades, a administração de um terceiro agente é dentro de 90 dias, 30 dias, 10 dias, 5 dias, 2 dias, 1 dia, 24 horas, 1 hora, 30 min, 10 min, 5 min, ou 1 min de administração simultânea de um primeiro agente e um segundo agente.
[00262] Em certas modalidades, o período de tempo desde a admi-nistração de um primeiro agente para a administração simultânea de um segundo agente e um terceiro agente é pelo menos 1 min, pelo menos 5 min, pelo menos 10 min, pelo menos 15 min, pelo menos 30 min, ou pelo menos 1 hora. Em certas modalidades, o período de tempo desde a administração de um primeiro agente para a administração simultânea de um segundo agente e um terceiro agente é entre 1 min e 2 horas, entre 5 min e 2 horas, entre 10 min e 2 horas, entre 15 min e 2 horas, entre 30 min e 2 horas, entre 45 min e 2 horas, entre 1 hora e 2 horas, ou entre 30 min e 1 hora. Em certas modalidades, o período de tempo desde a administração de um primeiro agente para a administração simultânea de um segundo agente e um terceiro agente é de cerca de 1 min, cerca de 2 min, cerca de 3 min, cerca de 5 min, cerca de 10 min, cerca de 15 min, sobre 20 min, cerca de 25 min, cerca de 30 min, cerca de 35 min, cerca de 40 min, cerca de 45 min, cerca de 50 min, cerca de 55 min, cerca de 60 min, cerca de 90 min, ou cerca de 120 min. Em certas modalidades, a administração simultânea de um segundo agente e um terceiro agente é dentro de 90 dias, 30 dias, 10 dias, 5 dias, 2 dias, 1 dia, 24 horas, 1 hora, 30 min, 10 min, 5 min ou 1 min de administração de um primeiro agente.
[00263] A administração de dois ou mais, tal como três ou mais, agentes ativos (por exemplo, antagonista A ou outro sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, um antagonista de VEGF e um agente anti-C5) pode ter um efeito sinérgico no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio, por exemplo, uma doença ou distúrbio oftalmológico. Por exemplo, a administração de Antagonista A ou outro sal far-maceuticamente aceitável do mesmo, antagonista de VEGF e agente anti-C5 (ou qualquer dois destes agentes ativos) pode melhorar o sucesso de fixação da retina, melhorar a acuidade visual, reduzir a neovascularização da coroideia ou estabilizar a visão a um grau que é maior do que um efeito aditivo dos agentes ativos.
[00264] Em certas modalidades, a invenção proporciona métodos para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio oftalmológico, que compreende a administração a um sujeito com necessidade do mesmo de um ou mais, em algumas modalidades de dois ou mais, ou três ou mais, agentes ativos através de um aparelho. Em outras modalidades, os métodos compreendem ainda a realização de cirurgia no sujeito. Em outras modalidades, os métodos compreendem ainda a administração de um outro agente ativo, tal como uma droga antineoplásica, incluindo, entre outras, qualquer uma das aqui descritas. Em modalidades particulares, os métodos compreendem ainda a administração de um outro agente ativo e realizar a cirurgia no sujeito.
[00265] Em algumas modalidades, a administração de Antagonista A ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente, um antagonista de VEGF e/ou um agente anti-C5 a um sujeito resulta na melhoria da visão, como o aumento da acuidade visual. Em algumas modalidades, o sujeito experimentou perda de visão moderada, definida como a perda de 15 letras ou mais da linha de base em testes de acuidade visual ETDRS, medido em 24 semanas, antes do tratamento com o Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00266] Em algumas modalidades, teste da acuidade visual é como descrito no Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group (ETDRS), Manual of Operations, Baltimore: ETDRS Coordinating Center, Universidade de Maryland. Disponível de: National Technical Information Service, 5285 Port Royal Road, Springfield, VA 22161; No. de Acessão PB85 223006/AS; Ferris et al., Am J Ophthalmol 94: 91-96, 1982; ou Exemplo 4, tal como aqui descrito. Em algumas modalidades, o teste de acuidade visual utiliza um ou mais gráficos disponíveis a partir http://www.nei.nih.gov/photo/keyword.asp?conditions=Eye+Charts&matc h=all, por exemplo, gráfico de acuidade visual ETDRS 1,2 e/ou R.
[00267] Em outras modalidades, a administração do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF resulta em menos efeitos adversos oculares, uma diminuição no tamanho de RCH (por exemplo, medido por fotografia de fundo e FA), uma diminuição em exsudação (medido por fotografia de fundo, OCT e FA), ou uma diminuição na proliferação epirretiniana ou tração da retina (avaliado por fotografia de fundo), em comparação com aqueles experimentados por um sujeito que não foi administrado com o Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o sujeito não necessita de, e os métodos não compreendem, tratamento ablativo de RCH ou cirurgia ocular.
[00268] Em algumas modalidades, a administração de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, opcionalmente, um antagonista de VEGF e/ou um agente anti-C5, a um sujeito resulta na melhoria da visão independentes do tamanho da lesão na linha de base ou visão na linha de base, em comparação com visão de um sujeito que não foi administrado com o Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou em comparação a um sujeito administrado em monoterapia de anti-VEGF. Em algumas modalidades, a administração de antagonista A ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente, um antagonista de VEGF e/ou um agente anti-C5, a um sujeito resulta no sujeito possuindo uma acuidade visual de 20/40 ou melhor, ou 20/25 ou uma melhor visão. Em algumas modalidades, a administração de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, opcionalmente, um antagonista de VEGF e/ou um agente anti-C5 a um sujeito resulta em uma maior redução no tamanho CNV no sujeito, em comparação com o tamanho de CNV em um paciente que não foi administrado com o Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou em comparação a um sujeito administrado em monoterapia de anti- VEGF. Em algumas modalidades, a administração de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, opcionalmente, um antagonista de VEGF e/ou um agente anti-C5, a um sujeito resulta na redução do tamanho da CNV, por exemplo, redução em tamanho da área do disco (DA)). Em algumas modalidades, a administração de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, opcionalmente, um antagonista de VEGF e/ou um agente anti-C5 a um sujeito resultado em um aumento da redução em DA no sujeito, em comparação com DA em um paciente que estava foi administrado com o Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou em comparação a um sujeito administrado com monoterapia de anti-VEGF. Em algumas modalidades, o aumento da redução de tamanho de CNV é em sujeitos com pequeno CNV na linha de base, por exemplo, menos do que ou igual a 1,62 DA (área do disco). Em algumas modalidades, o aumento da redução do tamanho de CNV (por exemplo, na área do disco) é em sujeitos com CNV grande na linha de base, por exemplo, maior do que 1,62 DA. Em algumas modalidades, a administração de antagonista A ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente, um antagonista de VEGF e/ou um agente anti-C5, a um sujeito resulta na regressão neovascular. Em algumas modalidades, a administração de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, opcionalmente, um antagonista de VEGF e/ou um agente anti-C5, a um sujeito resulta na redução do crescimento neovascular, em comparação com a que ocorre num sujeito que não foi administrado com antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou em comparação a um sujeito administrado com monoterapia de anti-VEGF. Em algumas modalidades, a redução do crescimento neovascular é anti-fibrose. Em algumas modalidades, a administração de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, opcionalmente, um antagonista de VEGF e/ou um agente anti-C5, a um sujeito resulta numa diminuição em ou ausência de material hiper-reflexivo, por exemplo, material subretiniano hiper-reflexivo, tal como uma diminuição no tamanho de material hiper-reflexivo subretiniano (SHRM), como evidenciado por tomografia de coerência óptica de domínio espectral (SD-OCT). Em algumas modalidades, a administração de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, opcionalmente, um antagonista de VEGF e/ou um agente anti-C5, a um sujeito resulta em um aumento na resolução de material hiper-reflexivo, por exemplo, material hiper-reflexivo subretiniano, como em relação a um sujeito que não foi administrado com o Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou em comparação a um sujeito administrado um antagonista de VEGF, monoterapia de anti-VEGF, e/ou um agente anti-C5.
[00269] Em algumas modalidades, um sujeito com uma visão melhor tem um ganho de mais do que a linha 3, linha 4 ou linha 5 na acuidade visual. Em uma modalidade, a acuidade visual de um sujeito é determinada usando um protocolo como Early Treatment for Diabetic Retinopathy Study (“ETDRS”) ou o protocolo Age-Related Eye Disease Study (“AREDS”). Em algumas modalidades, a acuidade visual é medida utilizando um protocolo ETDRS e/ou AREDS modificado, como a medição de acuidade visual descrita em Ferris et al., Am J Ophthalmol. 94: 91-96, 1982. Em algumas modalidades, a acuidade visual é medida como descrito no Early Treatment Diabetic Retinipathy Study Research Group (ETDRS), Manual of Operations, Baltimore: ETDRS Coordinating Center, Universidade de Maryland. Disponível a partir de: National Technical Information Service, 5285 Port Royal Road, Springfield, VA 22161; No. de Acessão PB85 223006/AS. Em outras modalidades, o teste de acuidade visual é medido como descrito no Exemplo 4 abaixo. Em algumas modalidades, o teste de acuidade visual utiliza um ou mais gráficos disponíveis a partir de http://www.nei.nih.gov/photo/keyword.asp?conditions=Eye+Charts&ma tch=all, por exemplo, gráfico de acuidade visual ETDRS 1,2 e/ou R.
[00270] Em uma modalidade, a acuidade visual de um sujeito é de-terminada por um ou mais dos seguintes procedimentos: (1) medição da acuidade visual corrigida (BCVA) com refração manifesta; (2) medição da acuidade visual corrigida com refração manifesta condicional; ou (3) medição da acuidade visual corrigida sem refração manifesta.
[00271] Em uma modalidade, cada um dos antagonistas de PDGF e VEGF é administrado em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio oftalmológico. A quantidade de antagonista que é misturada com os materiais transportadores para produzir uma única dose pode variar dependendo do sujeito sendo tratado e o modo particular de administração.
[00272] A dose de cada antagonista pode depender de vários fatores, incluindo a gravidade da condição, se a condição sendo tratada ou prevenida, e a idade, peso e saúde da pessoa sendo tratada. Além disso, informações de farmacogenômica (o efeito do genótipo no perfil farmacocinético, farmacodinâmica ou de eficácia de um agente tera-pêutico) sobre um paciente particular pode afetar a dosagem utilizada. Além disso, as doses exatas individuais podem ser ajustadas um pou- co dependendo de uma variedade de fatores, incluindo a combinação específica de antagonistas sendo administrados, o tempo de adminis-tração, a via de administração, a natureza da formulação, a taxa de excreção, a doença ou distúrbio oftalmológico específico sendo tratado, a gravidade do distúrbio, e a localização anatômica do distúrbio neovascular. Algumas variações na dosagem podem ser esperadas.
[00273] De um modo geral, quando administrada oralmente a um sujeito, a dosagem de um antagonista da presente invenção é normalmente de 0,001 mg/kg/dia a 100 mg/kg/dia, 0,01 mg/kg/dia a 50 mg/kg/dia, ou 0,1 mg/kg/dia a 10 mg/kg/dia. De um modo geral, quando administrada oralmente a um ser humano, a dosagem de um antagonista da presente invenção é normalmente de 0,001 mg a 300 mg por dia, 1 mg a 200 mg por dia, ou 5 mg a 50 mg por dia. Doses de até 200 mg por dia podem ser necessárias. Para a administração de um antagonista da presente invenção por injeção parenteral, a dosagem é normalmente 0,1 mg a 250 mg por dia, 1 mg a 20 mg por dia, ou 3 mg a 5 mg por dia. As injeções podem ser administradas até quatro vezes por dia. Em algumas modalidades, a dosagem de um antagonista de VEGF ou PDGF para utilização na presente invenção é normalmente 0,1 mg a 1500 mg por dia, ou 0,5 mg a 10 mg por dia, ou 0,5 mg a 5 mg por dia. Uma dosagem de até 3000 mg por dia pode ser administrada.
[00274] Em algumas modalidades, para administração por injeção parenteral de três agentes ativos (por exemplo, um Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um antagonista de VEGF e um agente anti-C5, ou outra combinação aqui divulgada), a dosagem de cada um dos antagonistas de PDGF, antagonista de VEGF e agente anti-C5, é tipicamente de 0,1 mg a 250 mg por dia, 1 mg a 20 mg por dia, ou 3 mg a 5 mg por dia. As injeções podem ser administradas até quatro vezes por dia. De um modo geral, quando administrada por via parenteral, a dosagem de antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um antagonista do VEGF, ou agente anti-C5 é tipicamente 0,1 mg a 1500 mg por dia, ou 0,5 mg a 10 mg por dia, ou 0,5 mg a 5 mg por dia. Uma dosagem de, pelo menos, até 3000 mg por dia pode ser administrada.
[00275] Em algumas modalidades, em que Antagonista A ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antagonista de VEGF e/ou agente anti-C5 administrados oftalmologicamente a um ser humano, por exemplo por via intravítrea, a dosagem de antagonista de cada um ou de outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antagonista de VEGF e agente anti-C5 é, tipicamente, 0,003 mg a 5,0 mg por olho por administração, ou 0,03 mg a 3,0 mg por olho por administração, ou 0,1 mg a 1,0 mg por olho por administração. Em uma modalidade, a dosagem de cada um de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antagonista de VEGF e agente anti-C5 é de cerca de 0,03 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 1,25 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2,0 mg ou cerca de 3,0 mg por olho. Em uma modalidade, a dosagem ou antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 0,03 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 1,25 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de 3,0 mg, ou cerca de 4,0 mg por olho. Em outra modalidade, a dosagem de um antagonista de VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, ESBA1008 ou pegaptanib sódico) é cerca de 0,03 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 1,25 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 1,65 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de 3,0 mg, ou cerca de 4,0 mg por olho. Em outra modalidade, a dosagem do agente anti- C5 (por exemplo, ARC1905 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é de cerca de 0,03 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 1,25 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 1,65 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de 3,0 mg, ou cerca de 4,0 por olho.
[00276] Em certas modalidades em que um sujeito é administrado com ambos Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF, e opcionalmente um agente anti- C5, a dosagem de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é de cerca de 1,5 mg, e a dosagem do antagonista de VEGF (por exemplo, ranibizumab) é de cerca de 0,5 mg. Em certas modalidades em que um sujeito é administrado com ambos Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF, a dosagem de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 3,0 mg, e a dose do antagonista de VEGF (por exemplo, ranibizumab) é cerca de 0,5 mg. Em certas modalidades, o sujeito é administrado com ambos Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF, em que a dosagem de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é de cerca de 1,5 mg, e a dose do antagonista de VEGF (por exemplo, bevacizumab) é de cerca de 1,25 mg. Em certas modalidades, o sujeito é administrado com ambos Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF, em que a dosagem de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 3,0 mg, e a dose do antagonista de VEGF (por exemplo, bevacizumab) é de cerca de 1,25 mg. Em certas modalidades, o sujeito é administrado com ambos Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF, em que a dosagem de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 1,5 mg, e a dose do antagonista de VEGF (por exemplo, aflibercept) é de cerca de 2,0 mg. Em certas modalidades, o sujeito é administrado com ambos Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF, em que a dosagem de Antagonis- ta A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 3,0 mg, e a dose do antagonista de VEGF (por exemplo, aflibercept) é de cerca de 2,0 mg. Em certas modalidades, o sujeito é administrado com ambos Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF, em que a dosagem de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 1,5 mg, e a dose do antagonista de VEGF, por exemplo, pegaptanib sódico, é de cerca de 1,65 mg. Em certas modalidades, o sujeito é administrado com ambos Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF, em que a dosagem de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 3,0 mg, e a dose do antagonista de VEGF, por exemplo, pegaptanib sódico, é de cerca de 1,65 mg.
[00277] A dosagem pode variar de cerca de 0,01 ml a cerca de 0,2 mL administrada por olho, ou cerca de 0,03 ml a cerca de 0,15 mL administrada por olho, ou cerca de 0,05 ml a cerca de 0,10 mL admi-nistrada por olho.
[00278] Antagonista A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser entregue por via intravítrea em até cerca de 30 mg/ml com volumes de injeção até 100 μl.
[00279] Pares de combinação ilustrativos de Antagonista A/anta gonista de VEGF e suas dosagens são apresentados na Tabela 11: Tabela 11
[00280] Em modalidades particulares em que o sujeito é administrado um agente anti-C5 em combinação com o Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antagonista de VEGF, o agente anti-C5 pode ser administrado a uma dosagem de cerca de 0,03 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 1,25 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2,0 mg ou cerca de 3,0 mg por olho.
[00281] Em certas modalidades, as dosagens oculares de composições compreendendo aptâmeros anti-C5, como ARC1905, e ARC187, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode variar entre cerca de 0,01 mg a cerca de 5 mg/olho ou de cerca de 0,1 mg a cerca de 3 mg/olho. Por exemplo, as dosagens oculares das composições compreendendo ARC1905, ARC187, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser de cerca de 0,01 mg, cerca de 0,03 mg, cerca de 0,05 mg, cerca de 0,1 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,5 mg, cerca 1 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 3 mg, cerca de 3,5 mg, cerca de 4 mg, cerca de 4,5 mg, ou cerca de 5 mg. Tais dosagens podem ser administradas ocularmente, por exemplo, por injeção intravítrea, semanal, bissemanal, mensal, ou tri- mestralmente, opcionalmente por um dispositivo de liberação sustentada ou formulação. Em algumas modalidades, aptâmeros anti-C5 (por exemplo, ARC1905, ARC187, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) podem ser administradas em injeções múltiplas (por exemplo, injeções intravítreas) ao longo de um período de meses, separados por intervalos de tempo variados. Em algumas destas modalidades, injeções iniciais recebidas no início do regime de tratamento estão separadas por um intervalo menor do que injeções recebidas depois no regime de tratamento. Por exemplo, um regime de dosagem, particularmente útil em métodos para o tratamento, prevenção ou estabilização da AMD (por exemplo, do tipo não exsudativa da AMD ou atrofia geográfica), compreende a administração de injeções iniciais no início do tratamento (por exemplo, uma, duas, três, quatro, ou cinco injeções) de aptâmero anti-C5 (por exemplo, ARC1905, ARC187, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) numa base mensal e administrar as injeções subsequentes em intervalos mais longos (por exemplo, a cada três, quatro, cinco, ou seis meses). A título de exemplo, as três primeiras injeções de aptâmero anti-C5 são administradas a um sujeito a cada mês, enquanto que a quarta e quinta injeções são administradas três ou quatro meses depois da injeção anterior. Os intervalos entre as injeções de aptâmero anti-C5 podem ser ajustados com base na resposta do sujeito ao tratamento conforme medida, por exemplo, por alteração do tamanho da lesão de atrofia geográfica ou estabilização ou melhoria da acuidade visual.
[00282] Em algumas modalidades, um aptâmero anti-C5 é administrado a um sujeito com um antagonista de VEGF, em que a dosagem do aptâmero anti-C5 é de cerca de 0,03 mg, e a dose do antagonista de VEGF, por exemplo, ranibizumab, é sobre 0,5 mg. Em certas modalidades, o sujeito é administrado com ambos um aptâmero anti-C5 e um antagonista de VEGF, em que a dosagem do aptâmero anti-C5 é de cerca de 1,0 mg, e a dose do antagonista de VEGF, por exemplo, ranibizumab, é de cerca de 0,5 mg. Em certas modalidades, o sujeito é administrado com ambos um aptâmero anti-C5 e um antagonista de VEGF, em que a dosagem do aptâmero anti-C5 é de cerca de 2,0 mg, e a dose do antagonista de VEGF, por exemplo, ranibizumab, é de cerca de 0,5 mg.
[00283] Em algumas modalidades, um aptâmero anti-C5 é administrado a um sujeito com um antagonista de VEGF, em que a dosagem do aptâmero anti-C5 é de cerca de 0,03 mg, e a dose do antagonista de VEGF, por exemplo, bevacizumab, é cerca de 1,25 mg. Em certas modalidades, um sujeito é administrado com ambos um aptâmero anti- C5 e um antagonista de VEGF, em que a dosagem do aptâmero anti- C5 é de cerca de 1,0 mg, e a dose do antagonista de VEGF, por exemplo, bevacizumab, é de cerca de 1,25 mg. Em certas modalidades, o sujeito é administrado com ambos um aptâmero anti-C5 e um antagonista de VEGF, em que a dosagem do aptâmero anti-C5 é de cerca de 2,0 mg, e a dose do antagonista de VEGF, por exemplo, bevacizumab, é de cerca de 1,25 mg.
[00284] Em algumas modalidades, um aptâmero anti-C5 é administrado a um sujeito com um antagonista de VEGF, em que a dosagem do aptâmero anti-C5 é de cerca de 0,03 mg, e a dosagem do antagonista de VEGF, por exemplo, aflibercept, é cerca de 2,0 mg. Em certas modalidades, o sujeito é administrado com ambos um aptâmero anti- C5 e um antagonista de VEGF, em que a dosagem do aptâmero anti- C5 é de cerca de 1,0 mg, e a dose do antagonista de VEGF, por exemplo, aflibercept, é de cerca de 2,0 mg. Em certas modalidades, o sujeito é administrado com ambos um aptâmero anti-C5 e um antagonista de VEGF, em que a dosagem do aptâmero anti-C5 é de cerca de 2,0 mg, e a dose do antagonista de VEGF, por exemplo, aflibercept, é de cerca de 2,0 mg.
[00285] A administração de cada antagonista pode, independentemente, ser uma a quatro vezes por dia ou uma a quatro vezes por mês ou uma a seis vezes por ano ou uma vez a cada dois, três, quatro ou cinco anos. A administração pode ser para a duração de um dia ou um mês, dois meses, três meses, seis meses, um ano, dois anos, três anos, e pode até mesmo ser para a vida do paciente. Em uma modalidade, a administração é realizada uma vez por mês durante três meses. A administração crônica de longo prazo será indicada em muitos casos. A dosagem pode ser administrada como uma dose única ou dividida em doses múltiplas. Em geral, a dose desejada deve ser administrada em intervalos definidos, durante um período prolongado, geralmente, pelo menos, ao longo de várias semanas ou meses, embora possam ser necessários períodos mais longos de administração de vários meses ou anos ou mais.
[00286] Em adição ao tratamento de doenças e distúrbios oftalmológicos pré-existentes, as composições podem ser administradas profi- laticamente de modo a prevenir ou retardar o aparecimento destas do-enças e distúrbios. O termo “prevenir” inclui inibição ou retardamento do início ou a progressão de uma doença ou distúrbio. Em aplicações profiláticas, a composição pode ser administrada a um paciente sus-ceptível a, ou de outro modo em risco de uma doença ou distúrbio of-talmológico em particular.
[00287] Em uma modalidade, Antagonista A ou um outro sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo e o antagonista de VEGF são admi-nistrados a um sujeito em necessidade de tratamento com os mesmos, tipicamente sob a forma de uma composição farmacêutica injetável. Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antagonista de VEGF podem ser administrados em composições se-paradas ou em uma composição farmacêutica compreendendo ambos o antagonista de PDGF e antagonista de VEGF. A administração pode ser por injeção, por exemplo por injeção intra-ocular, ou utilizando um dispositivo de liberação de droga. Administração parenteral, transdér- mica ou sistêmica também estão dentro do escopo da invenção. A administração de antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antagonista de VEGF pode ser sequencial no tempo ou simultânea. Quando administrada sequencialmente, a administração de cada um pode ser pela mesma ou diferente via. Em uma modalidade, um Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado dentro de 90 dias, 30 dias, 10 dias, 5 dias, 24 horas, 1 hora, 30 min, 10 min, 5 min, ou 1 min da administração de um antagonista de VEGF. Onde Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado antes do antagonista de VEGF, o antagonista de VEGF é administrado dentro de um tempo e numa quantidade tal que a quantidade total de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF é eficaz para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio oftalmológico. Onde o antagonista de VEGF é administrado antes do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado dentro de um tempo e numa quantidade tal que a quantidade total de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e antagonista de VEGF é eficaz para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio oftalmológico.
[00288] Em uma modalidade, antagonista A ou um outro sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo ou antagonista de VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, pegaptanib sódico, ESBA1008 ou aflibercept) é administrado por via intravítrea com uma agulha de calibre 30 ou de calibre 27. Em algumas modalidades, uma agulha de 0,5 polegada é usada. Em uma modalidade, um Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por via intravítrea com uma agulha de calibre 30 de 0,5 polegada e um anta-gonista de VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, pegaptanib sódico, ESBA1008 ou aflibercept) é administrado por via intravítrea com uma agulha de calibre 27. Em algumas modalidades, 50μl (1,5 mg em 0,05 ml) de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por via intravítrea com uma agulha de calibre 30 de 0,5 polegada e 50μl (0,5 mg em 0,05 ml) de um antagonista de VEGF (por exemplo, ranibizumab, bevacizumab, pegaptanib sódico ou aflibercept) é administrado por via intravítrea com uma agulha de calibre 27.
[00289] Em certas modalidades onde Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tal como um Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado em com-binação com um antagonista de VEGF, como ranibizumab, bevacizumab, ESBA1008, pegaptanib sódico ou aflibercept, um desses dois agentes é administrado em primeiro lugar para o sujeito, e, em seguida, o outro agente é administrado ao sujeito. Em modalidades particulares, os dois agentes são ambos administrados ao mesmo olho do sujeito. Em modalidades particulares, os dois agentes são ambos administrados a ambos os olhos do sujeito. Os dois agentes podem ser administrados a um olho, em qualquer ordem, ou seja, um Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em primeiro lugar, e, em seguida, o antagonista de VEGF administrado, ou o antagonista de VEGF pode ser administrado em primeiro lugar, e, em seguida, Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado. O segundo agente administrado pode ser administrado imediatamente após a administração do agente administrado primeiro, ou o segundo agente administrado pode ser administrado depois de um período de tempo após a administração do agente administrado em primeiro lugar.
[00290] Em certas modalidades, o período de tempo desde a admi-nistração do primeiro agente para a administração do segundo agente é pelo menos 1 min, pelo menos 5 min, pelo menos 10 min, pelo menos 15 min, pelo menos 30 min, ou pelo menos 1 hora. Em certas modalidades, o período de tempo desde a administração do primeiro agente para a administração do segundo agente é entre 1 min e 2 horas, entre 5 min e 2 horas, entre 10 min e 2 horas, entre 15 min e 2 horas, entre 30 min e 2 horas, entre 45 min e 2 horas, entre 1 hora e 2 horas, ou entre 30 min e 1 hora. Em certas modalidades, o período de tempo desde a administração do primeiro agente para a administração do segundo agente é de cerca 1 min, cerca de 2 min, cerca de 3 min, cerca de 5 min, cerca de 10 min, cerca de 15 min, cerca de 20 min, cerca de 25 min, cerca de 30 min, cerca de 35 min, cerca de 40 min, cerca de 45 min, cerca de 50 min, cerca de 55 min, cerca de 60 min, cerca de 90 min, ou cerca de 120 min.
[00291] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona métodos para o tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças oftalmológicas aqui descritas, que compreende o fornecimento a um sujeito com necessidade do mesmo de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo num primeiro ponto de tempo, e fornecendo ao sujeito um antagonista de VEGF, por exemplo, aflibercept, bevacizumab, ranibizumab, ESBA1008, ou pegaptanib sódico, num segundo ponto de tempo, em que a quantidade de tempo entre o primeiro ponto de tempo e o segundo ponto de tempo é de cerca 1 min, cerca de 2 min, sobre 5 min, cerca de 10 min, cerca de 15 min, cerca de 20 min, cerca de 25 min, cerca de 30 min, cerca de 40 min, cerca de 50 min, cerca de 60 min, cerca de 90 min, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas , cerca de 8 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 36 horas, cerca de 48 horas, cerca de três dias, cerca de quatro dias, cerca de cinco dias, cerca de seis dias, ou cerca de sete dias.
[00292] Em certas modalidades, um antagonista ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antagonista de VEGF são administrados por via intravítrea. Em certas modalidades, cerca de 1,5 mg ou 3,0 mg de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de um olho, e cerca de 0,5 mg, cerca de 1,25 mg, cerca de 1,65 mg, ou cerca de 2,0 mg do antagonista de VEGF é administrado a um olho. Em algumas modalidades, o antagonista de VEGF é administrado por via intravítrea cerca de 30 min após o Antagonista A ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ser administrado por via intravítrea. Em algumas modalidades, antagonista A ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por via intravítrea cerca de 30 min após o antagonista de VEGF ser administrado por via intravítrea.
[00293] Em uma modalidade, um antagonista de VEGF é administrado a pelo menos um olho do paciente, cerca 1 hora e é deixado decorrer após a administração do antagonista de VEGF, e, em seguida, Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado ao mesmo olho. Em uma modalidade, Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado a pelo menos um olho do paciente, cerca 1 hora é deixado decorrer após a administração do antagonista de PDGF, e, em seguida, um antagonista de VEGF é administrado ao mesmo olho.
[00294] Em certas modalidades, o antagonista de PDGF e o antagonista de VEGF são administrados a cada um dos olhos, num volume total combinado de menos de ou cerca de 50 μl, menos de ou cerca de 60 μl, menos de ou cerca de 70 μl, menos do que ou cerca de 80 μl, menos de ou cerca de 90 μl, menos do que ou cerca de 100 μl, ou menos do que cerca de 120 μl, ou menos do que cerca de 150 μl, ou menos de ou cerca de 200 μl.
[00295] Em certas modalidades, Antagonista A ou um outro sal far-maceuticamente aceitável do mesmo, antagonista de VEGF e agente anti-C5 são administrados intra-ocularmente, por exemplo, por via intravítrea. Em modalidades particulares, Antagonista A ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antagonista de VEGF e agente anti-C5 são administrados ao mamífero através de uma única injeção, por exemplo, uma única injeção intra-ocular ou intravítrea. Em modalidades particulares, Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antagonista de VEGF e agente anti-C5 são administrados sequencialmente. Em certas modalidades, dois ou mais de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um antagonista de VEGF e um agente anti-C5 são administrados ao mesmo tempo, por exemplo, na mesma composição. Em modalidades particulares, Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um antagonista de VEGF e um agente anti-C5 são administrados, e dentro de cerca de 30 segundos, um ou dois dos outros são subsequentemente administrados. Em modalidades particulares, todos os três de Antagonista A ou um outro sal farmaceuticamente aceitável, um antagonista de VEGF e um agente anti- C5 são administrados dentro de cerca de 30 segundos ou um minuto de cada outro. Em outras modalidades, um de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um antagonista de VEGF e um agente anti-C5 é administrado, e um ou ambos os outros são administrados cerca 1 min, cerca de 2 min, cerca de 5 min, cerca de 10 min, cerca de 15 min, cerca de 20 min, cerca de 25 min, cerca de 30 min, cerca de 40 min, cerca de 50 min, cerca de 60 min, cerca de 90 min, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 8 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 36 horas, cer ca de 48 horas, cerca de três dias, cerca de quatro dias, cerca de cinco dias, cerca de seis dias, ou cerca de sete dias depois. Em outras modalidades, um ou dois de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o antagonista de VEGF e agente anti-C5 são administrados, e o outro é administrado cerca 1 min, cerca de 2 min, cerca de 5 min, cerca de 10 min, cerca de 15 min, cerca de 20 min, cerca de 25 min, cerca de 30 min, cerca de 40 min, cerca de 50 min, cerca de 60 min, cerca de 90 min, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 8 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 36 horas, cerca de 48 horas, cerca de três dias, cerca de quatro dias, cerca de cinco dias, cerca de seis dias, ou cerca de sete dias depois. Em certas modalidades, um antagonista de PDGF, antagonista VEGF e agente anti-C5 é administrado; e um outro é administrado cerca 1 min, cerca de 2 min, cerca de 5 min, cerca de 10 min, cerca de 15 min, cerca de 20 min, cerca de 25 min, cerca de 30 min, cerca de 40 min, cerca de 50 min, cerca de 60 min, cerca de 90 min, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 8 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 36 horas, cerca de 48 horas, cerca de três dias, cerca de quatro dias, cerca de cinco dias, cerca de seis dias, ou cerca de sete dias depois; e o restante é administrado cerca de 1 min, cerca de 2 min, cerca de 5 min, cerca de 10 min, cerca de 15 min, cerca de 20 min, cerca de 25 min, cerca de 30 min, cerca de 40 min, cerca de 50 min, cerca de 60 min, cerca de 90 min, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 8 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 36 horas, cerca de 48 horas, cerca de três dias, cerca de quatro dias, cerca de cinco dias, cerca de seis dias, ou cerca de sete dias depois. Em certas modalidades, em que dois de Antagonista A ou outro sal farmaceuti-camente aceitável, antagonista de VEGF e agente anti-C5 estão presentes na mesma composição, a composição é administrada e o antagonista de PDGF, antagonista de VEGF ou agente anti-C5 que não está presente na composição é administrado cerca 1 min, cerca de 2 min, cerca de 5 min, cerca de 10 min, cerca de 15 min, cerca de 20 min, cerca de 25 min, cerca de 30 min, cerca de 40 min, cerca de 50 min, cerca de 60 min, cerca de 90 min, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 8 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 36 horas, cerca de 48 horas, cerca de três dias, cerca de quatro dias, cerca de cinco dias, cerca de seis dias, ou cerca de sete dias depois. Em outras modalidades em que dois de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o antagonista de VEGF e agente anti-C5 estão presentes na mesma composição, Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o antagonista de VEGF ou agente anti-C5 que não está presente na composição é administrado, e a composição é administrada cerca de 1 min, cerca de 2 min, cerca de 5 min, cerca de 10 min, cerca de 15 min, cerca de 20 min, cerca de 25 min, cerca de 30 min, cerca de 40 min, cerca de 50 min, cerca de 60 min, cerca de 90 min, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 8 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, cerca de 36 horas, cerca de 48 horas, cerca de três dias, cerca de quatro dias, cerca de cinco dias, cerca de seis dias, ou cerca de sete dias depois.
[00296] Em certas modalidades, um Antagonista A ou outro sal far-maceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável, é administrado a cada 24 horas, para dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, seis ou mais, ou sete ou mais dias, e um antagonista de VEGF, por exemplo, aflibercept, bevacizumab, ESBA1008, pegaptanib sódico ou ranimizumab é administrado cerca de 48 horas após a primeira administração de antagonista ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, um Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em cada um dos quatro dias sucessivos, ou seja, dia 1, dia 2, dia 3 e dia 4, e o an- tagonista de VEGF (por exemplo, bevacizumab, ranicizumab, ES- BA1008, pegaptanib sódico ou aflibercept) é administrado no terceiro dia, isto é, dia 3. Em modalidades particulares, uma composição compreendendo um antagonista ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado a um sujeito, e uma composição que compreende um antagonista de VEGF é administrado ao sujeito cerca de quarenta e oito horas mais tarde.
[00297] Em uma modalidade, cerca de 50 mg/kg de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é administrado, por exemplo, por via intraperitoneal, no dia 1, dia 2, dia 3 e dia 4, e cerca 1 mg/kg de um antagonista de VEGF (por exemplo, bevacizumab, ranibizumab, ESBA1008, pegaptanib sódico, ou aflibercept) é administrado no dia 3. Em uma modalidade, cerca de 50 mg/kg de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é administrado no dia 1, dia 2, dia 3 e no dia 4, e cerca de 5 mg/kg de um antagonista de VEGF (por exemplo, bevacizumab, ranibizumab, ESBA1008, pegaptanib sódico, ou aflibercept) é administrado no dia 3.
[00298] Em uma modalidade, cerca de 50 mg/kg de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado no dia 1, dia 2, dia 3 e no dia 4, e cerca 1 mg/kg de aflibercept é administrado no dia 3. Em uma modalidade, cerca de 50 mg/kg de antagonista A ou um outro sal farmaceuticamente aceitável, é administrado no dia 1, dia 2, dia 3 e no dia 4, e cerca de 5 mg/kg de aflibercept é administrado no dia 3.
[00299] Em uma modalidade, cerca de 0,03 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 1,5 mg ou cerca de 3,0 mg de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é administrado por via intravítrea, no dia 1, dia 2, dia 3 e no dia 4, e cerca de 0,5 mg, cerca de 4,0 mg de um antagonista de VEGF cerca de 1,0 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 1,65 mg, cerca de 3,0 mg, ou (por exemplo, o bevacizumab, ranibizumab, ESBA1008, pegaptanib sódico, ou aflibercept) é administrado por via intravítrea no dia 3. Em uma modalidade, cerca de 0,3 mg ou cerca de 1,5 mg de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por via intravítrea, no dia 1, dia 2, dia 3 e no dia 4 e cerca de 0,5 mg de ranibizumab é administrado por via intravítrea em dia 3. Em uma modalidade, cerca de 0,3 mg ou cerca de 1,5 mg de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por via intravítrea, no dia 1, dia 2, dia 3 e no dia 4, e cerca de 1,25 mg de bevacizumab é administrado por via intravítrea em dia 3. Em uma modalidade, cerca de 0,3 mg ou cerca de 1,5 mg de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por via intravítrea, no dia 1, dia 2, dia 3 e no dia 4, e cerca de 2,0 mg de aflibercept é administrado por via intravítrea em dia 3. Em uma modalidade, cerca de 0,3 mg ou cerca de 1,5 mg de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por via intravítrea, no dia 1, dia 2, dia 3 e no dia 4, e cerca de 1,65 mg de pegaptanib sódico é administrado por via intravítrea no dia 3.
[00300] Em algumas modalidades, um antagonista ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF são administrados a cada quatro semanas ou cada 30 dias, para seis tratamentos. Em algumas modalidades, o antagonista de VEGF é ra-nibizumab. Em algumas modalidades, 0,3 mg de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e 0,5 mg de ranibizumab são administrados a cada quatro semanas ou cada 30 dias, para seis tratamentos. Em algumas modalidades, 1,5 mg de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e 0,5 mg de ranibizumab são administrados a cada quatro semanas ou cada 30 dias, para seis tratamentos.
[00301] Em algumas modalidades, 0,3 mg de antagonista ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e 1,25 mg de bevacizumab, 2,0 mg de aflibercept, ou 1,65 mg de pegaptanib sódico são administrados a cada quatro semanas ou cada 30 dias, para seis tratamentos. Em algumas modalidades, 1,5 mg de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável, e 1,25 mg de bevacizumab, 2,0 mg de aflibercept, ou 1,65 mg de pegaptanib sódico são administrados a cada quatro semanas ou cada 30 dias, para seis tratamentos.
[00302] Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o bevacizumab e aflibercept. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o bevacizumab e aflibercept a cada quatro semanas ou cada 30 dias, para seis tratamentos. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de 1,5 mg de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 1,25 mg de bevacizumab, e 2 mg de aflibercept. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração de 1,5 mg de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 1,25 mg de bevacizumab, e 2 mg de aflibercept a cada quatro semanas ou cada 30 dias, para seis tratamentos.
[00303] Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração a um sujeito em necessidade do mesmo de (a) Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (b) um antagonista de VEGF, em que (a) e (b) são administrados numa quan-tidade que é eficaz para o tratamento ou prevenção de uma condição ocular (por exemplo, AMD úmido), e em que a administração ocorre uma vez por mês, ± cerca de sete dias, durante 12 meses consecutivos.
[00304] Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração a um sujeito em necessidade do mesmo de (a) Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (b) um antagonista de VEGF, em que: (a) e (b) são administrados numa quan-tidade que é eficaz para o tratamento ou prevenção de uma condição ocular (por exemplo, AMD exsudativa); e a administração ocorre uma vez a cada mês, ± cerca de sete dias, para os primeiros 12 meses consecutivos, e imediatamente a seguir, uma vez a cada dois meses, ± cerca de sete dias, para os segundos 12 meses consecutivos, a contar do segundo mês dos segundos 12 meses consecutivos.
[00305] Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração a um sujeito em necessidade do mesmo de (a) Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (b) um antagonista de VEGF, em que: (a) e (b) são administrados numa quan-tidade que é eficaz para o tratamento ou prevenção de uma condição ocular (por exemplo, AMD exsudativa); e a administração ocorre uma vez por mês, ± cerca de sete dias, durante 24 meses consecutivos é também aqui proporcionado.
[00306] Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração a um sujeito em necessidade do mesmo de (a) Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (b) um antagonista de VEGF, em que: (a) e (b) são administrados numa quan-tidade que é eficaz para o tratamento ou prevenção de uma condição ocular (por exemplo, AMD exsudativa); e a administração ocorre uma vez a cada mês, ± cerca de sete dias, por três meses consecutivos, e imediatamente a seguir, uma vez a cada dois meses, ± cerca de sete dias, durante 12 meses consecutivos, a contar do segundo mês dos 12 meses consecutivos.
[00307] Em algumas modalidades, os métodos compreendem o tratamento contínuo, tratamentos contínuos e descontínuos, e/ou de ciclos de tratamento, por exemplo, para o tratamento ou prevenção de AMD tipo exsudativa ou AMD neovascular subfoveal. Em algumas modalidades, o tratamento contínuo compreende a administração de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um agente anti-VEGF mensalmente (± 7 dias) durante pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses consecutivos. Em algumas modalidades, um antagonista A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado dentro de cerca 1 min, cerca de 2 min, cerca de 5 min, cerca de 10 min, cerca de 15 min, cerca de 20 min, cerca de 25 min, cerca de 30 min, cerca de 40 min, cerca de 50 min, cerca de 60 min, cerca de 90 min, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 8 horas, cerca de 12 horas após a administração do antagonista de VEGF. Em algumas modalidades, o antagonista de VEGF é administrado antes da administração de antagonista A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, antagonista A ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado antes da administração do antagonista de VEGF. Em algumas modalidades, Antagonista A ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF são administrados como uma coformulação. Em algumas modalidades, a quantidade de anta-gonista A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é admi-nistrado em cerca de 1,5 mg/olho e a quantidade de antagonista de VEGF administrado é cerca de 0,5 mg/olho (por exemplo, ranibizumab), cerca de 1,25 mg/olho (por exemplo, bevacizumab), cerca de 1,65 mg/olho (por exemplo, pegaptanib sódico), ou cerca de 2,0 mg/olho (por exemplo, aflibercept).
[00308] Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda a medição da acuidade visual do sujeito. Em algumas modalidades, a acuidade visual do sujeito é medida uma vez por mês, ± cerca de sete dias. Em algumas modalidades, a acuidade visual é estável quando é estável durante três meses consecutivos. Em algumas modalidades, a acuidade visual é estável quando em cada um dos dois últimos dos três meses consecutivos, a acuidade visual é de 5 letras ETDRS (melhor ou pior) da acuidade visual do sujeito no primeiro dos três meses consecutivos (ou seja, o mês imediatamente anterior ao primeiro dos dois meses seguintes consecutivos).
[00309] Em algumas modalidades, o sujeito é administrado de acordo com os presentes métodos até que a acuidade visual do sujeito esteja estável. Em algumas modalidades, um sujeito é administrado de acordo com os presentes métodos até que a acuidade visual do sujeito seja estável durante três meses consecutivos. Em algumas modalidades, o sujeito é administrado de acordo com os presentes métodos até que a acuidade visual do sujeito em cada um dos dois últimos dos três meses consecutivos seja < uma diferença de cinco letras ETDRS da acuidade visual do sujeito do primeiro dos três meses consecutivos. Em algumas modalidades, o sujeito é administrado de acordo com os presentes métodos até que o sujeito não experimente nenhuma hemorragia intrarretiniana ou sub-retiniana nova ou significativa, ou nenhum aumento de > 50 μm no fluido intrarretina foveal. Em algumas modalidades, o sujeito é administrado de acordo com os presentes métodos até que a acuidade visual do sujeito medida em cada um dos dois últimos dos três meses consecutivos é < uma diferença de cinco letras ETDRS da acuidade visual do sujeito do primeiro dos três meses consecutivos, e o sujeito não experimente nenhuma nova ou significativa hemorragia intrarretina ou subretinal, e nenhum aumento de > 50 μm no líquido intrarretina foveal.
[00310] Em algumas modalidades, o tratamento descontínuo é ad ministrado após o tratamento contínuo, no qual o tratamento descontínuo baseia-se no critério do médico, e o sujeito tenha estabilizado visão como determinado por uma diferença < cinco letras ETDRS na acuidade visual do sujeito após tratamento contínuo e descontínuo.
[00311] Em algumas modalidades, os sujeitos com uma perda de acuidade visual de > 5 letras ETDRS da avaliação mensal anterior, hemorragia intrarretina ou subretina nova e significativa, e/ou um aumento de > 50 μm no líquido intrarretina foveal são novamente tratados.
[00312] Em algumas modalidades, o método contínuo compreende a administração do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF numa quantidade que é eficaz para o tratamento ou prevenção de AMD exsudativa, em que a administração ocorre uma vez por mês, ± cerca de sete dias, durante 12 meses consecutivos. Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda a medição da acuidade visual do sujeito em um mês, ± cerca de sete dias, imediatamente após os 12 meses consecutivos, em que a acuidade visual do sujeito medida no décimo segundo dos 12 meses consecutivos e o um mês logo após os 12 meses consecutivos é uma diferença < de cinco letras ETDRS na acuidade visual do sujeito medida no dia onze dos 12 meses consecutivos.
[00313] Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda a medição da acuidade visual do sujeito uma vez por mês, ± cerca de sete dias, em cada um dos 11 meses consecutivos adicionais. Em algumas modalidades, a acuidade visual do sujeito medida em quaisquer dois meses consecutivos dos 11 meses consecutivos adicionais é uma diferença < de cinco letras ETDRS na acuidade visual do sujeito medida em um mês imediatamente anterior aos dois meses consecutivos.
[00314] Em algumas modalidades, a acuidade visual do sujeito me- dida no décimo segundo dos 12 meses consecutivos e o um mês logo após os 12 meses consecutivos, não é uma diferença < de cinco letras ETDRS na acuidade visual do sujeito medida no décimo primeiro dos 12 meses consecutivos e o sujeito é novamente tratado. Em algumas modalidades, o novo tratamento compreende a administração ao paciente em um mês logo após os 12 meses consecutivos de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF numa quantidade que é eficaz para o tratamento ou prevenção de AMD exsudativa, medição da acuidade visual do paciente em um mês, ± cerca de sete dias, imediatamente após o um mês imediatamente após os 12 meses consecutivos, e a administração ao sujeito em cada mês imediatamente seguinte do Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF numa quantidade que é eficaz para tratamento ou prevenção de AMD exsudativa, até que a acuidade visual do sujeito em quaisquer dois meses seguintes consecutivos é uma diferença < de cinco letras ETDRS na acuidade visual do sujeito medida em um mês imediatamente anterior ao primeiro dos dois meses seguintes consecutivos. Em algumas modalidades, o número total de meses não excede 24.
[00315] Em algumas modalidades, em que a acuidade visual do sujeito medida por um mês logo após os 12 meses consecutivos, não é uma diferença < de cinco letras ETDRS na acuidade visual do sujeito medida no décimo segundo dos 12 meses consecutivos e não é exclusivamente atribuível à atrofia foveal recentemente diagnosticada ou agravamento da opacidade do meio ocular, o método compreende ainda a administração ao sujeito em um mês logo após os 12 meses consecutivos de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF numa quantidade que é eficaz para tratamento ou prevenção de AMD exsudativa; e a administração ao sujeito em cada mês imediatamente seguinte (a) e (b) numa quantidade que é eficaz para o tratamento ou prevenção de AMD ex-sudativa, até que a acuidade visual do sujeito medida em quaisquer dois meses seguintes consecutivos seja uma diferença < uma cinco letras ETDRS na acuidade visual do sujeito em um mês medido imediatamente anterior ao primeiro dos dois meses seguintes consecutivos. Em algumas modalidades, o número total de meses não excede 24.
[00316] Em algumas modalidades, em que o sujeito apresenta hemorragia intrarretiniana ou sub-retiniana ou um aumento > 50 μm no fluido intrarretina foveal em um mês, ± cerca de sete dias, imediatamente após os 12 meses consecutivos, o método compreende ainda a administração ao sujeito em um mês logo após os 12 meses consecutivos de Antagonista ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF numa quantidade que é eficaz para o tratamento ou prevenção de AMD exsudativa; e a administração ao sujeito em cada mês imediatamente seguinte (a) e (b) numa quantidade que é eficaz para o tratamento ou prevenção de AMD exsudativa, até que a acuidade visual do sujeito medida em quaisquer dois meses seguintes consecutivos é uma diferença < a cinco letras ETDRS na acuidade visual do sujeito em um mês medida imediatamente antes do primeiro dos dois meses seguintes consecutivos. Em algumas modalidades, o número total de meses não excede 24.
[00317] É também aqui proporcionado um método compreendendo a administração de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF por via intravítrea, uma vez por mês, ± cerca de sete dias, por 12 primeiros meses consecutivos, e imediatamente a seguir, uma vez a cada dois meses, ± cerca de sete dias, por um segundo 12 meses consecutivos, a contar do segundo mês dos segundos 12 meses consecutivos. Em algumas modalidades, antagonista A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado dentro de cerca 1 min, cerca de 2 min, cerca de 5 min, cerca de 10 min, cerca de 15 min, cerca de 20 min, cerca de 25 min, cerca de 30 min, cerca de 40 min, cerca de 50 min, cerca de 60 min, cerca de 90 min, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 8 horas, cerca de 12 horas após a administração do antagonista de VEGF. Em algumas modalidades, o antagonista de VEGF é administrado antes da administração de Antagonista A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, antagonista A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado antes da administração do antagonista de VEGF. Em al-gumas modalidades, Antagonista A ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo e um antagonista de VEGF são administrados como uma coformulação. Em algumas modalidades, a quantidade de Antagonista A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada em cerca de 1,5 mg/olho e a quantidade de antagonista de VEGF administrado é cerca de 0,5 mg/olho (por exemplo, ranibizumab), cerca de 1,25 mg/olho (por exemplo, o bevacizumab), cerca de 1,65 mg/olho (por exemplo, pegaptanib sódico), ou cerca de 2,0 mg/olho (por exemplo, aflibercept).
[00318] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a medição da acuidade visual do sujeito uma vez por mês, ± cerca de sete dias, durante os primeiros 12 meses consecutivos e os segundos 12 meses consecutivos. Em algumas modalidades, a acuidade visual do sujeito medida em qualquer um do primeiro, terceiro, quinto, sétimo, nono e décimo primeiro meses dos segundos 12 meses consecutivos diminuiu, pelo menos, cinco letras ETDRS em relação à acuidade visual do paciente medida no mês que precede imediatamente o primeiro, terceiro, quinto, sétimo, nono ou décimo primeiro mês dos segundos 12 meses consecutivos.
[00319] Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda a administração ao sujeito de uma quantidade de Antagonista A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF eficaz para o tratamento ou prevenção de AMD exsudativa no mês em que a acuidade visual do sujeito mediu o decréscimo de pelo menos cinco letras ETDRS em relação à acuidade visual do paciente medida no mês imediatamente anterior.
[00320] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração do Antagonista A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF em qualquer um do primeiro, terceiro, quinto, sétimo, nono e décimo primeiro meses dos segundos 12 meses consecutivos.
[00321] Em algumas modalidades, a diminuição da acuidade visual é atribuída unicamente a atrofia foveal ou meio ocular opacificado re-centemente diagnosticado.
[00322] Em algumas modalidades, o sujeito apresenta hemorragia intrarretiniana ou sub-retiniana ou um aumento > 50 μm em fluido in- trarretina foveal em qualquer um do primeiro, terceiro, quinto, sétimo, novo e décimo primeiro meses dos segundos 12 meses consecutivos.
[00323] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração do Antagonista A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF no mês em que o sujeito apresenta hemorragia intrarretiniana ou sub-retiniana ou um aumento > 50 μm no fluido intrarretina foveal.
[00324] É também aqui proporcionado um método compreendendo a administração de antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF, uma vez por mês por via intravítrea, ± cerca de sete dias, durante 24 meses consecutivos. Em outras modalidades, Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF são administrados por via intravítrea, uma vez por mês durante três meses e, em seguida, a cada dois meses para os 21 meses seguintes. Em algumas modalida- des, Antagonista A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado dentro de cerca 1 min, cerca de 2 min, cerca de 5 min, cerca de 10 min, cerca de 15 min, cerca de 20 min, cerca de 25 min, cerca de 30 min, cerca de 40 min, cerca de 50 min, cerca de 60 min, cerca de 90 min, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 6 horas, cerca de 8 horas, cerca de 12 horas após a administração do antago nista de VEGF. Em algumas modalidades, o antagonista de VEGF é administrado antes da administração de Antagonista A ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, Anta-gonista A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é admi-nistrado antes da administração do antagonista de VEGF. Em algumas modalidades, Antagonista A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista de VEGF são administrados como uma co- formulação. Em algumas modalidades, a quantidade de antagonista A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado cerca de 1,5 mg/olho e a quantidade de antagonista de VEGF administrado é cerca de 0,5 mg/olho (por exemplo, ranibizumab), cerca de 1,25 mg/olho (por exemplo, o bevacizumab), cerca de 1,65 mg/olho (por exemplo, pegaptanib sódico), ou cerca de 2,0 mg/olho (por exemplo, aflibercept).
[00325] Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração a um sujeito em necessidade do mesmo de (a) Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (b) um antagonista de VEGF, em que (a) e (b) são administrados numa quan-tidade que é eficaz para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio oftalmológico (por exemplo, AMD úmido), e em que a admi-nistração ocorre uma vez por mês, ± cerca de sete dias, para um primeiro período de administração de, pelo menos, 3 meses consecutivos, seguido por administração de (a) e (b) por um segundo período de administração com uma frequência de, pelo menos, a cada dois meses ± cerca de sete dias a partir de dois meses ± cerca de sete dias após o dia do último mês do primeiro período de administração em que (a) e ( b) são administrados. Em algumas modalidades, o primeiro período de administração é de, pelo menos, 6 meses consecutivos. Em algumas modalidades, o antagonista de VEGF é ranibizumab ou bevacizumab, em que (a) e (b) são administrados a uma frequência de uma vez por mês ± cerca de sete dias durante o segundo período de administração e em que o segundo período de administração é pelo menos cerca de nove meses.
[00326] Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda a medição da acuidade visual do sujeito em um dia em que é anterior e dentro de cerca de um mês de administração de (a) e (b). Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda a administração a um sujeito de (a) e (b) numa quantidade que é eficaz para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio oftalmológico (por exemplo, AMD úmido), até que a acuidade visual do sujeito em quaisquer dois meses consecutivo após é uma diferença < de cinco letras ETDRS na acuidade visual do sujeito medida em um mês imediatamente anterior ao primeiro dos dois meses seguintes consecutivos.
[00327] Em algumas modalidades, o método ainda compreende a administração a um sujeito de (a) e (b) a cada dois meses, numa quantidade que é eficaz para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio oftalmológico (por exemplo, AMD úmido), até que a acuidade visual do sujeito em quaisquer duas avaliações de acuidade visual consecutivas não ser uma diferença < de cinco letras ETDRS na acuidade visual do sujeito medida em uma avaliação da acuidade visual imediatamente anterior à primeira das duas avaliações de acuidade visual consecutivas.
[00328] Em outras modalidades, os métodos compreendem ainda a administração ao sujeito de (a) e (b) todos os meses numa quantidade que é eficaz para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio oftalmológico (por exemplo, AMD úmido), até que acuidade visual do sujeito em quaisquer dois meses seguintes consecutivos seja uma diferença < de cinco letras ETDRS na acuidade visual do sujeito medida em um mês imediatamente anterior ao primeiro dos dois meses seguintes consecutivos.
[00329] Em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração a um sujeito em necessidade do mesmo de (a) Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (b) aflibercept, em que (a) e (b) são administrados numa quantidade que é eficaz para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio oftalmológico (por exemplo, AMD úmido), e em que a administração ocorre uma vez por mês, ± cerca de sete dias, para um primeiro período de administração de, pelo menos, 3 meses consecutivos, seguido por administração de (a) e (b) por um segundo período de administração com uma frequência de, pelo menos, a cada dois meses ± cerca de sete dias a partir de dois meses ± cerca de sete dias após o dia do último mês do primeiro período de administração em que (a) e (b) são administrados.
[00330] Em algumas modalidades, o sujeito tem hemorragia intrarretiniana ou sub-retiniana ou um aumento > 50 μm no fluido intrarretina foveal de um mês, ± cerca de sete dias, imediatamente após o segundo período de administração. Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda a administração ao sujeito em cada mês ± cerca de sete dias, começando no mês que se segue imediatamente o segundo período de administração (a) e (b) numa quantidade que é eficaz para o tratamento ou prevenção de AMD exsudativa, até que a acuidade visual do sujeito medida em quaisquer dois meses consecutivos que se seguem os 12 meses consecutivos é uma diferença < de cinco letras ETDRS na acuidade visual do sujeito em um mês medido imediatamente anterior ao primeiro dos dois meses consecutivos.
[00331] Em algumas modalidades, o número total de meses de tratamento excede 24.
[00332] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas para liberar Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um antagonista de VEGF, ou um agente anti-C5, substancialmente imediatamente após a administração ou em qualquer período de tempo predeterminado depois da administração, usando formulações de liberação controlada. Por exemplo, uma composição farmacêutica pode ser fornecida na forma de liberação sustentada. A utilização de composições de liberação imediata ou sustentada depende da natureza da condição sendo tratada. Se a condição consiste de uma doença aguda, o tratamento com uma forma de liberação imediata pode ser utilizado sobre uma composição de liberação prolongada. Para certos tratamentos preventivos ou de longo prazo, uma composição de liberação sustentada também pode ser adequada.
[00333] A administração de um ou ambos os antagonistas de, ou um agente anti-C5, em formulações de liberação controlada pode ser útil onde o antagonista, isoladamente ou em combinação, tem (i) um índice terapêutico estreito (por exemplo, a diferença entre a concentração plasmática que conduz aos efeitos secundários prejudiciais ou reações tóxicas e a concentração plasmática que conduz a um efeito terapêutico é pequena; em geral, o índice terapêutico, TI, é definido como a razão da dose letal mediana (LD50) para a dose eficaz mediana (ED50)); (ii) uma janela de absorção estreita no trato gastrointestinal; ou (iii) uma meia-vida biológica curta, de modo que é necessária uma dosagem frequente durante o dia, a fim de sustentar o nível plasmático num nível terapêutico.
[00334] Muitas estratégias podem ser perseguidas para obter a libe- ração controlada em que a taxa de liberação supera a taxa de degradação ou metabolismo do antagonista terapêutico. Por exemplo, a liberação controlada pode ser obtida pela seleção apropriada de parâmetros e ingredientes da formulação, incluindo, por exemplo, composições de liberação controlada adequadas e revestimentos. Exemplos incluem comprimido de unidades simples ou múltiplas ou composições de cápsulas, soluções oleosas, suspensões, emulsões, microcápsulas, microesferas, nanopartículas, adesivos e lipossomas. Os métodos para preparar tais formulações de liberação sustentada ou controlada são bem conhecidos na técnica.
[00335] Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o antagonista de VEGF, ou o agente anti-C5 também podem ser liberados utilizando um dispositivo de liberação de droga tal como um implante. Tais implantes podem ser biodegradáveis e/ou biocom- patíveis, ou podem ser não biodegradáveis. Os implantes podem ser permeáveis ao Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o antagonista de VEGF, ou o agente anti-C5. Dispositivos de liberação de drogas oftálmicas podem ser inseridos dentro de uma câmara do olho, tal como a câmara anterior ou posterior, ou podem ser implantados dentro ou sobre a esclerótica, espaço coroide, ou uma região exterior avascularizada ao vítreo. Em uma modalidade, o implante pode ser posicionado sobre uma região avascular, tal como na esclera, de modo a permitir a difusão transcleral de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o antagonista de VEGF, ou o agente anti-C5 para o local de tratamento desejado, por exemplo, o espaço intra-ocular e macular do olho. Além disso, o local de difusão transcleral pode ser proximal a um local de neovascularização, como um sítio proximal à mácula. Dispositivos de administração de drogas adequados são descritos, por exemplo, nas Publicações US 2008/0286334; 2008/0145406; 2007/0184089; 2006/0233860; 2005/0244500; 2005/0244471; e 2005/0244462, e Patente US 6.808.719 e 5.322.691, os conteúdos de cada um dos quais é aqui in-corporado por referência na sua totalidade.
[00336] Em uma modalidade, o implante compreende um antagonista ou um outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou antagonista de VEGF disperso numa matriz de polímero biodegradável. A matriz pode compreender PLGA (copolímero de ácido glicólico-ácido poliláctico), um polímero capeado de éster na extremidade, um polímero capeado com ácido na extremidade, ou uma mistura dos mesmos. Em outra modalidade, o implante compreende Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável/ou um antagonista de VEGF, um surfactante, e o composto lipofílico. O composto lipofílico pode estar presente numa quantidade de cerca de 80-99% em peso do implante. Compostos lipofílicos adequados incluem, entre outros, gliceril palmi- toestearato, dietileno glicol monoestearato, propileno glicol monoestea- rato, gliceril monoestearato, gliceril monolinoleato, gliceril monooleato, gliceril monopalmitato, gliceril monolaurato, gliceril dilaurato, gliceril monomiristato, gliceril dimiristato, gliceril monopalmitato, gliceril dipal- mitato, gliceril monoestearato, gliceril diestearato, gliceril monooleato, gliceril dioleato, gliceril monolinoleato, gliceril dilinoleato, gliceril mono- araquidato, gliceril diaraquidato, gliceril monobeenato, gliceril dibeena- to, e misturas dos mesmos. Em outra modalidade, o implante compreende Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou um antagonista de VEGF alojado dentro de uma bainha oca. O antagonista de PDGF ou antagonista de VEGF, ou ambos, são liberados para o olho através da inserção da bainha no interior do olho, liberando o implante a partir da bainha no interior do olho, e em seguida removendo a bainha a partir do olho. Um exemplo deste dispositivo de liberação está descrito em publicação US 2005/0244462, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade.
[00337] Em uma modalidade, o implante é um dispositivo de inserção ocular flexível adaptado para a liberação controlada sustentada de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou um antagonista de VEGF no olho. Em uma modalidade, o dispositivo inclui um corpo alongado de um material polimérico sob a forma de uma haste ou tubo contendo Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável, o antagonista de VEGF, ou ambos, e com, pelo menos, duas saliências de ancoragem que se estendem radialmente para fora a partir do corpo. O dispositivo pode ter um comprimento de pelo menos 8 mm e o diâmetro da sua porção de corpo incluindo as saliências não excede 1,9 mm. O mecanismo de liberação sustentada pode, por exemplo, ser por difusão ou por osmose ou bioerosão. O dispositivo de inserção pode ser inserido no formix superior ou inferior do olho, de modo a ser independente do movimento do olho, em virtude da anatomia do formix. As saliências podem ser de várias formas, como, por exemplo, costelas, roscas, ondulações ou solavancos, segmentos em forma de cone truncado ou segmentos em trança sinuosa. Em outra modalidade, o material polimérico para o corpo é selecionado como um que incha num ambiente líquido. Assim, um dispositivo de tamanho inicial menor pode ser empregado. O dispositivo de inserção pode ser de um tamanho e uma configuração tais que, quando da inserção dentro da formix superior ou inferior, o dispositivo mantém-se fora do campo de visão, de modo a ser bem retido no lugar e imperceptível por um receptor durante um período prolongado de utilização. O dispositivo pode ser retido nos formix superiores ou inferiores, durante 7 a 14 dias ou mais. Um exemplo deste dispositivo é descrito na Patente US 5.322.691, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade. Kits
[00338] A invenção refere-se aos kits que compreendem uma ou mais composições farmacêuticas e instruções de utilização. Pelo menos dois antagonistas podem ser formulados em conjunto ou em composições separadas e em quantidades de dosagem individuais. Os antagonistas são também úteis quando formulados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, os kits compreendem uma composição que compreende Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável ou veículo e uma outra composição que compreende um antagonista de VEGF e um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, os kits compreendem uma composição que compreende um antagonista de VEGF, Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável ou veículo. Cada um das composições dos kits pode ser contida num recipiente. Em algumas modalidades, os kits compreendem um agente anti-C5.
[00339] Os kits podem compreender (1) uma quantidade de Antagonista A ou outro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável, veículo, ou diluente, em uma primeira forma de dosagem unitária; (2) uma quantidade de um antagonista de VEGF e um carreador farmaceuticamente aceitável, veículo, ou diluente numa segunda forma de dosagem unitária; e (3) um recipiente. O recipiente pode ser usado para separar componentes e inclui, por exemplo, uma garrafa dividida ou um pacote de folha dividida. As composições de antagonistas separadas podem também, se desejado, estar contidas dentro de um recipiente único, não dividido. Em algumas modalidades, os kits compreendem um agente anti-C5.
[00340] Os kits também podem conter instruções para a administração dos antagonistas. Os kits são particularmente vantajosos quando os componentes separados são administrados em formas de dosagem diferentes, são administrados em níveis de dosagem diferentes, ou quando a titulação dos antagonistas individuais é desejada.
EXEMPLOS Exemplo 1: terapia de combinação de Antagonista A e Ranibizumab para tratar lesões neovasculares subfoveal secundárias para Degeneração macular relacionada à idade neovascular (NVAMD)
[00341] Neste estudo, 449 sujeitos com lesões neovasculares subfoveal secundárias para NVAMD receberam seis injeções intravítreas mensais de Antagonista A administradas em combinação com ranibizumab (administrado como Lucentis®, comercialmente disponível a partir da Genentech, South San Francisco, CA). Antagonista A foi injetado como a formulação indicada na Tabela 12. O ponto de avaliação de eficácia primário do estudo foi a alteração média na acuidade visual a partir da linha de base na visita da semana 24. Como pré- especificado no plano de análise, o procedimento de Hochberg (Hochberg, Y. (1988). A sharper Bonferroni procedure for multiple tests of significance. Biometrika. 75, 800-802) foi empregado para explicar as comparações de múltiplas doses.
[00342] Os sujeitos foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 1:1:1 para os grupos apresentados na Tabela 13. Tabela 12- Formulação do Antagonista A Tabela 13- Terapia de combinação de Antagonista A e Ranibizumab para lesões neovasculares subfoveal secundárias aos grupos de tratamento NVAMD
[00343] A terapia de combinação provou ser superior em termos de ganho visual médio, quando comparado com olhos que foram tratados com monoterapia anti-VEGF. Os sujeitos tratados com Lucentis® e ou 1,5 mg/olho ou 0,3 mg/olho de Antagonista A mostrou um aumento da acuidade visual em comparação com os tratados com Lucentis® sozinho (FIG. 2). A combinação de 1,5 mg/olho do Antagonista A e 0,5 mg de Lu-centis® atingiu o ponto de avaliação primário, alfa protegido pré- especificado de superioridade na alteração média de ganho de acuidade visual em comparação com monoterapia de ranibizumab desde a linha de base até 24 semanas (10,6 letras ETDRS na semana 24, em comparação com 6,5 letras, p = 0,019, o que representa um benefício adicional de 62%). (FIG. 3). Os sujeitos tratados com Lucentis® e ou 1,5 mg ou 0,3 mg de Antagonista A apresentou uma vantagem comparativa de 62% da linha de base em comparação com o tratamento apenas com Lucentis®.
[00344] Além disso, a alteração média na visão ao longo do tempo demonstrou o benefício da terapia de combinação em cada ponto de tempo medido ao longo de 24 semanas. (FIG. 4). Esse benefício foi sustentado durante o estudo e demonstrada crescente diferenciação das curvas no encerramento do estudo.
[00345] O tratamento com 0,5 mg de Lucentis® e ou 1,5 mg ou 0,3 mg de Antagonista A em pacientes com AMD exsudativa também aumentou a eficácia, em comparação com os pacientes tratados com Lucentis® sozinho, independente do tamanho da lesão inicial ou visão. (FIGS. 5 A e 5B)
[00346] Uma maior percentagem de sujeitos no grupo de terapia de combinação (1,5 mg) atingiram resultados visuais melhorados em comparação com os do grupo de ranibizumab em Monoterapia com relação aos vários pontos de avaliação de tratamento na semana 24, como mostrado na FIG. 6A, e Tabela 14. Tabela 14- Percentual de sujeitos no grupo de terapia de combinação (1,5 mg) e Grupo de monoterapia Ranibizumab com a melhora da acuidade visual
[00347] Além disso, poucos sujeitos no grupo de terapia de combi nação (1,5 mg) demonstraram uma perda da acuidade visual em com-paração com o número de sujeitos no grupo monoterapia de ranibizumab na semana 24, como mostrado na FIG. 6B e Tabela 15. Tabela 15- Percentagem de assuntos na terapia (1,5 mg) e Grupo Ra-nibizumab monoterapia Grupo Combinação com Visual perda da acui-dade
[00348] Sujeitos tratados com Lucentis® e 1,5 mg Antagonista A mostrou uma melhora da acuidade visual final em comparação com os pacientes tratados com monoterapia de Lucentis®. (FIG. 7). Sujeitos no grupo de terapia de combinação (1,5 mg) também mostrou um aumento na redução no tamanho de CNV em pequena e grande da linha de base de CNV em comparação com sujeitos no grupo de monoterapia de ranibizumab (FIGS. 8A e 8B).
[00349] A terapia de combinação foi bem tolerada. Não houve eventos de endoftalmite, descolamento de retina, ruptura da retina ou catarata traumática iatrogênica após um total de 4431 injeções intravítreas (1776 administrações de Antagonista A e 2655 administrações de Lucentis®). Como esperado, a pressão média intraocular (IOP) aumentada após cada injeção intravítrea consistente com um efeito de volume. No entanto, a IOP média em todos os braços retornou aos níveis pré-injeção na visita seguinte, incluindo no fim do estudo. O perfil de segurança sistêmica de terapia de combinação foi semelhante ao de monoterapia com ranibizumab.
[00350] Os resultados do estudo mostram eficácia significativa esta-tisticamente superior do tratamento de combinação com Antagonista A e ranibizumab sobre monoterapia com Lucentis® (ranibizumab) para o tratamento da AMD exsudativa.
Exemplo 2: ARC1905 para o Tratamento de AMD exsudativa
[00351] Quarenta e três pacientes com AMD neovascular subfoveal receberam seis administrações mensais do ARC1905 (0,3 mg/olho, 1 mg/olho ou 2 mg/olho) em combinação com Lucentis. A alteração média na acuidade visual na semana 24 foi um aumento de + 13,6, e +11,7 e +15,3 letras, nas doses de 0,3 mg, 1 mg e 2 mg, respectivamente. Além disso, 46%, 47% e 60% dos pacientes ganharam 3 ou mais linhas de acuidade visual, nas doses de 0,3 mg, 1 mg, e 2 mg, respectivamente.
Exemplo 3: ARC1905 para o tratamento e prevenção de AMD seca
[00352] Quarenta e sete pacientes com AMD seca foram inscritos para receber cinco injeções intravítreas de 0,3 mg/olho ou 1,0 mg/olho da ARC1905 ao longo de um período de tratamento de 36 semanas. FIG. 9 mostra a variação média na área da lesão de atrofia geográfica (GA) em pacientes com AMD seca medidos na semana 24 em pacientes tratados com 0,3 mg ou 1,0 mg de doses de ARC1905 nas sema- nas 0, 4 e 8. FIG. 10 mostra a alteração média na lesão GA em pacientes com AMD seca medidos na semana 24 e na semana 48 em pacientes tratados com 0,3 mg ou 1,0 mg de doses de ARC1905 nas semanas 0, 4, 8, 24 e 36. Os resultados mostram uma redução dose- dependente do crescimento da lesão GA, indicando que ARC 1905 pode retarda a progressão da GA em pacientes tipo AMD não- exsudativa.
Exemplo 4: Teste de Acuidade Visual usando gráfico de ETDRS
[00353] A acuidade visual corrigida é medida usando gráficos padrão, iluminação e procedimentos. Melhor correção é determinada pela refração cuidadosa naquela visita.
[00354] Gráfico 1 (Fig. 11) é utilizado para testar a acuidade visual do olho direito. Gráfico 2 (Fig. 12) é usado para testar o olho esquerdo. Gráfico R (Fig. 13) é usado para testes de refração. Os sujeitos não viram nenhum dos gráficos antes do exame.
[00355] A distância de 4 metros é entre os olhos do sujeito e o gráfico de acuidade visual. Com a caixa de luz apagada, não mais de 15 pés de velas de luz (161,4 Lux) caem no centro do gráfico. Para medir a quantidade de luz, a sala está configurada para testes de acuidade visual, mas com a caixa de luz desligada. O medidor de luz é colocado na quarta linha da parte superior do gráfico, com a sua traseira contra o gráfico e a leitura é feita. Se mais do que uma pista está disponível para testes de acuidade visual, a acuidade visual de um sujeito individual deve ser medida na mesma pista em cada visita. Se pistas diferentes são usadas para testar a acuidade visual, cada um cumpre os mesmos padrões.
[00356] Gráficos ETDRS retroiluminados são usados. A caixa ilumi- nadora é montada em um suporte ou montada na parede (disponível a partir do Lighthouse Low Vision Services). A caixa de luz é a uma altura tal que a parte superior da terceira linha está 49 ± 2 polegadas a partir do chão.
[00357] A caixa de luz de acuidade visual é equipada com dois tubos fluorescentes de 20 watts (disponíveis a partir de General Electric Cool Daylight) e um lastro que cobre parcialmente os tubos. Uma vez que a iluminação de tubos fluorescentes diminui geralmente em 5 por cento durante as primeiras 100 horas e outros 5 por cento durante as 2000 horas seguintes, novos tubos são mantidos durante 4 dias (96 horas) de forma contínua, e substituídos uma vez por ano.
[00358] Um adesivo é colocado na parte de trás da caixa de luz, indicando a data em que foram instalados os tubos presentes. Um conjunto de reposição de lâmpadas queimadas em está disponível.
[00359] Cada tubo é parcialmente coberto por uma luva fenestrada de 14 polegadas, que está aberta na parte de trás. Isto serve como um defletor para reduzir a iluminação. Cada maga é centrada no tubo com a abertura voltada para a parte traseira.
[00360] Todos os olhos são testados a 4 metros em primeiro lugar, mesmo se a refração foi realizada a 1 metro. O sujeito está sentado confortavelmente diretamente em frente do gráfico de forma que os olhos permanecem a uma distância 4 metros. Os testes começam com o olho direito. Olho esquerdo do sujeito é ocluído. Um tecido dobrado ou adesivo ocular levemente tapou o olho atrás da moldura de estudo serve como um oclusor eficaz que permite a fixação excêntrica sem uso inadvertido do olho coberto. Depois de testar o olho direito, a oclusão do olho direito é feita antes de o gráfico 2 ser colocado para testar o olho esquerdo.
[00361] A correção de lente de refração subjetiva está na moldura do teste usada pelo sujeito.
[00362] O sujeito é questionado a ler os gráficos lentamente, apro-ximadamente uma letra por segundo. É dito ao que apenas uma chance é dada para ler cada letra no gráfico. Se o sujeito não tem certeza sobre a identidade da letra, então o sujeito é encorajado a adivinhar.
[00363] O sujeito começa lendo a linha superior do gráfico e continua lendo cada letra em cada linha menor, da esquerda para a direita em cada linha. O examinador circula cada letra correta lida e totaliza cada linha e toda a coluna (0 se nenhuma letra estiver correta) no formulário de coleta de dados. Um X é colocado através de cartas lidas incorretamente. Letras, para os quais nenhum palpite foi tentado, não são circuladas. Quando um sujeito alcança um nível em que ele/ela não pode adivinhar, o examinador pode interromper o teste desde que o sujeito tenha cometido erros em suposições anteriores, o que é uma clara indicação de que a melhor acuidade visual foi obtida.
[00364] Quando um sujeito não pode ler pelo menos 20 letras no gráfico a 4,0 metros, o sujeito é testado em 1,0 metro. A distância do sujeito para o gráfico deve ser medida de novo usando a vara rígida de um metro. A distância é medida a partir do canto exterior para o centro da quarta letra (olho direito) ou a segunda letra (olho esquerdo) da terceira linha do gráfico. A correção esférica na estrutura do estudo deve ser alterada pela adição de +0,75 para corrigir a distância de teste mais perto. O sujeito pode fixar excentricamente ou girar ou agitar a cabeça dele/dela para melhorar a acuidade visual. Se isso for feito, o examinador garante que o outro olho permanece ocluso a nível central e periférico e que o sujeito não se move para a frente na cadeira. Deve haver um cuidado especial para assegurar que o sujeito não avança ao testar a 1 metro. O sujeito é lembrado a piscar.
[00365] O examinador não diz ao sujeito se uma letra foi identificada corretamente. O sujeito pode ser incentivado por comentários neutros, como “bom”, “próximo” e “OK”.
[00366] O examinador não fica perto do gráfico durante os testes. A atenção do examinador é focada no sujeito e o formulário de coleta de dados. Se o sujeito tem dificuldade para localizar a próxima linha para ler, o examinador pode ir até o gráfico e apontar para a próxima linha a ser lida e, em seguida se afasta do gráfico.
[00367] Quando é possível medir a acuidade visual do olho a 4,0 metros (ou seja, 20 ou mais letras lidas a 4 metros), a pontuação acuidade visual para aquele olho é registrado como o número de letras corretas mais 30. O sujeito recebe crédito para as 30 letras a 1M mesmo que eles não tenham lido as mesmas. Caso contrário, a pontuação da acuidade visual é o número de letras lidas corretamente em 1,0 metros mais o número, se for o caso, lido a 4M. Se nenhuma letra é liga corretamente em 4,0 metros ou 1 metro, em seguida, a pontuação de acuidade visual é registrada como 0.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[00368] Todas as publicações e pedidos de patente descritos nesta especificação são aqui incorporadas por referência na mesma extensão como se cada publicação ou pedido de patente particular fosse especificamente e individualmente indicada como sendo incorporado por referência.

Claims (15)

1. Uso de um agente anti-C5, em que o agente anti-C5 é um aptâmero específico C5 que compreende a sequência de nucleotí- deos de SEQ ID NO: 26 conjugada a uma fração de polietileno glicol através de um ligante, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de uma composição farmacêutica para reduzir o crescimento de uma lesão de atrofia geográfica (GA) em um sujeito em necessidade da mesma.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o aptâmero específico C5 tem a seguinte estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Aptâmero = fCmGfCfCGfCmGmGfUfCfUfCmAmG- mGfCGfCfUmGmAmGfUfCfUmGmAmGfUfUfUAfCf CfUmGfCmG-3T (SEQ ID NO: 26), em que fC e fU = 2’-fluoro nucleotídeos, mG e mA = 2'-OMe nucleotídeos, todos os outros nucleotídeos são 2'-OH, e 3T indica uma timidina deoxi invertida; em que cada mPEG de 20 kDa da estrutura acima tem um peso molecular de 20 kDa (mais ou menos até 10%).
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o aptâmero específico C5 tem a seguinte estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Aptâmero = fCmGfCfCGfCmGmGfUfCfUfCmAmG- mGfCGfCfUmGmAmGfUfCfUmGmAmGfUfUfUAfCf CfUmGfCmG-3T (SEQ ID NO: 26), em que fC e fU = 2’-fluoro nucleotídeos, mG e mA = 2'-OMe nucleotídeos, todos os outros nucleotídeos são 2'-OH, e 3T indica uma timidina deoxi invertida.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o agente anti-C5 é ARC1905, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o agente anti-C5 é ARC1905.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o agente anti-C5 é administrado ao sujeito semanalmente, quinzenalmente, mensalmente ou trimestralmente em uma quantidade de 2 mg/olho.
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o agente anti-C5 é administrado in- traocularmente ao sujeito via injeção intravítrea no olho.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o agente anti-C5 é administrado mensalmente.
9. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fração de polietileno glicol é conjugada à extremidade 5' do aptâmero.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que a fração de polietileno glicol tem um peso molecular superior a 10 kDA.
11. Uso de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que a fração de polietileno glicol tem um peso molecular de 40 kDa (mais ou menos até 10%), opcionalmente em que a fração de polietileno glicol é um polietileno glicol ramificado.
12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a fração polietileno glicol é 2,3- bis(mPEG-[cerca de 20 kDa])-propil-1-carbamoil, em que cerca de significa mais ou menos até 10%.
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o crescimento da lesão de GA no sujeito em necessidade da mesma é reduzido em comparação com o crescimento de GA em um sujeito que não recebe o agente anti-C5.
14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o crescimento da lesão de GA no sujeito em necessidade da mesma é reduzido em pelo menos 20% em comparação com um sujeito que não recebe o agente anti-C5.
15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o sujeito é humano.
BR122024010134-3A 2013-07-12 2014-07-11 Uso de um agente anti-c5 para reduzir o crescimento de uma lesão de atrofia geográfica BR122024010134A2 (pt)

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