BR122023021184A2 - Compostos inibidores de cd73, composição farmacêutica que os compreende, método de inibição de cd73 in vitro e uso dos referidos compostos - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS INIBIDORES DE CD73, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE, MÉTODO DE INIBIÇÃO DE CD73 IN VITRO E USO DOS REFERIDOS COMPOSTOS São descritos nesse relatório descritivo inibidores de CD73 e composições farmacêuticas que compreendem os referidos compostos. Os compostos e composições em questão são úteis para o tratamento de câncer, infecções e doenças neurodegenerativas.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA

[001] Esse pedido reivindica o benefício do Pedido U.S. N° de Série 62/928.138, depositado em 30 de outubro de 2019, Pedido U.S. N° de Série 62/987,806, depositado em 10 de março 2020 e Pedido U.S. N° de Série 63/088.646, depositado em 7 de outubro 2020, que são aqui incorporados por referência em suas totalidades.

FUNDAMENTOS

[002] Existe uma necessidade na técnica por um tratamento eficaz de câncer, infecções e doenças neurodegenerativas. BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[003] São fornecidos nesse relatório descritivo compostos de Fórmulas (I) e ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, estereoisômeros, ou variantes isotópicas destes, e composições farmacêuticas que compreendem os referidos compostos. Os compostos e composições em questão são úteis como inibidores de CD73. Além disso, os compostos e composições em questão são úteis para o tratamento de cânceres, infecções e doenças neurodegenerativas.

[004] É fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou uma variante isotópica deste: Fórmula (I) em que: Q1é N ou CW; Q2 e Q3são independentemente N ou CW; cada W é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -ORb, NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil ou C1-C6 hidroxialquil; R1 e R2são independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1-C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R1a; ou R1 e R2são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três R1b; cada R1a e R1bé independentemente oxo, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Ra, -NRbS(=O)2Ra, - S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 fluoroalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1- C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); R3é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -NRcRd, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C1C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que o alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três R3a; cada R3aé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 fluoroalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; R4 e R5são independentemente hidrogênio, halogênio, - ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; R6é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR13, -SR13, -S(=O)R14, -NO2, -NR15R16, -S(=O)2R14, -NR13S(=O)2R14, - S(=O)2NR15R16, -C(=O)R14, -OC(=O)R14, -C(=O)OR13, -OC(=O)OR13, - C(=O)NR15R16, -OC(=O)NR15R16, -NR13C(=O)NR15R16, -NR13C(=O)R14, - NR13C(=O)OR13, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 deuteroalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que o alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três R6a; cada R6aé oxo, halogênio, -CN, -OR13, -SR13, -S(=O)R14, - NO2, -NR15R16, -S(=O)2R14, -NR13S(=O)2R14, -S(=O)2NR15R16, - C(=O)R14, -OC(=O)R14, -C(=O)OR13, -OC(=O)OR13, -C(=O)NR15R16, - OC(=O)NR15R16, -NR13C(=O)NR15R16, -NR13C(=O)R14, -NR13C(=O)OR13, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 deuteroalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; R7, R8, R9 e R10são independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -NRcRd, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil; X é -S-, -O- ou -NRN-; RNé hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, cicloalquil ou heterocicloalquil; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; cada RAé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, - SRb, -S(=O)Ra, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Ra, -NRbS(=O)2Ra, - S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R13é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1- C6 haloalquil, C1-C6 deuteroalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R13a; cada R14é independentemente C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R14a; cada R15 e R16é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R15a; ou R15 e R16são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três R15b; cada R13a, R14a, R15a e R15bé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Ra, -NRbS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, - OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1-C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); R21 e R22são independentemente hidrogênio, C1-C20 alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1-C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil), C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R21a; ou R21 e R22são tomados em conjunto com os átomos ao quais estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três R21b; cada R21a e R21bé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Ra, -NRbS(=O)2Ra, - S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1-C6 alquil(heteroaril), C1C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); cada Raé independentemente C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que o alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três oxo, halogênio, -OH, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil; cada Rbé independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1- C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que o alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três oxo, halogênio, -OH, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil; e cada Rc e Rdé independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que o alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três oxo, halogênio, -OH, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil; ou Rc e Rdsão tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três oxo, halogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil ou C1-C6 hidroxialquil; desde que o composto não seja

[005] Também é fornecida nesse relatório descritivo uma composição farmacêutica que compreende um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero deste, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[006] Também é fornecido nesse relatório descritivo um método de inibição de CD73 que compreende o contato de CD73 com um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero deste.

[007] Também é fornecido nesse relatório descritivo um método de tratamento de câncer em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero deste. Também é fornecido nesse relatório descritivo um método de tratamento de câncer em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica revelada nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades de um método de tratamento de câncer, o câncer é câncer de pulmão, melanoma, câncer de mama, câncer ovariano, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer da vesícula biliar, câncer de próstata, câncer renal ou um linfoma. Em algumas modalidades de um método de tratamento de câncer, o câncer expressa CD73. Em algumas modalidades de um método de tratamento de câncer, CD73 está suprarregulado no câncer a ser tratado. Em algumas modalidades de um método de tratamento de câncer, o método ainda compreende a administração de um segundo agente terapêutico. Em algumas modalidades de um método de tratamento de câncer, o segundo agente terapêutico é um agente quimioterápico ou um agente imunoterápico.

[008] Também é fornecido nesse relatório descritivo um método de tratamento de uma infecção em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero deste. Também é fornecido nesse relatório descritivo um método de tratamento de uma infecção em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica revelada nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades de um método de tratamento de uma infecção, a infecção é uma infecção viral. Em algumas modalidades de um método de tratamento de uma infecção, a infecção é uma infecção parasitária.

[009] Também é fornecido nesse relatório descritivo um método de tratamento de uma doença neurodegenerativa em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero deste. Também é fornecido nesse relatório descritivo um método de tratamento de uma doença neurodegenerativa em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica revelada nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades de um método de tratamento de uma doença neurodegenerativa, a doença neurodegenerativa é doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esquizofrenia ou autismo.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[010] Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes mencionados nesse relatório descritivo são incorporados nesse relatório descritivo por referência para as finalidades específicas identificadas nesse relatório descritivo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[011] CD73 é uma proteína da superfície celular ancorada à glicosilfosfatidilinositol (GPI) que catalisa a hidrólise de AMP em adenosina, e funciona coordenada com CD39, que converte ATP em AMP. A adenosina resultante funciona como uma molécula de sinalização que ativa os receptores P1 expressos na superfície celular em muitos tecidos diferentes. Quatro receptores P1 ou de adenosina acoplados à proteína G foram clonados e designados como A1, A2A, A2B e A3. Adenosina tem impacto sobre uma ampla gama de processos fisiológicos, incluindo função neural, perfusão vascular e respostas imunes. Ao fazê-lo, esse metabólito regula funções do sistema nervoso central (SNC), cardiovascular e imune, para citar alguns.

[012] Evidências crescentes sugerem que interações entre células tumorais e seu microambiente são essenciais para a tumorigênese. A via de sinalização purinérgica, na qual CD73 desempenha um papel crucial, surgiu como um participante importante na progressão do câncer. Ficou claro nos últimos anos que a adenosina é uma das moléculas regulatórias imunossupressoras mais importantes no microambiente tumoral, e contribui para o escape imune e progressão tumoral.

[013] CD73 é uma molécula de proteína crucial no desenvolvimento do câncer. Foi verificado que CD73 está superexpressa em muitas linhagens de células de câncer e tipos de tumor incluindo, por exemplo, câncer de mama, câncer colorretal, câncer ovariano, câncer gástrico, câncer da vesícula biliar, e cânceres associados com prognóstico ruim.

[014] A expressão de CD73 em tumores é regulada por diversos mecanismos. A expressão de CD73 é regulada negativamente pelo receptor de estrogênio (ER) no câncer de mama. Dessa forma, CD73 é altamente expressa em pacientes com câncer de mama ER-negativo. Também foi demonstrado que o fator induzível por hipóxia-1a (HIF-1α) regula a transcrição de CD73. Adicionalmente, fatores inflamatórios como, por exemplo, IFN-Y, afetam os níveis de CD73. A expressão de CD73 também é regulada epigeneticamente pela metilação de ilha de CpG em linhagens de células e amostras clínicas tumorais.

[015] Além de ser um biomarcador prognóstico em pacientes com câncer, também foi constatado que a superexpressão de CD73 está ligada funcionalmente à resistência à terapia. Níveis elevados de CD73 foram ligados inicialmente à resistência a diversos agentes quimioterápicos, incluindo vincristina e doxorrubicina.

[016] Também foi demonstrado que CD73 está envolvida na resistência à imunoterapia. Essa ectonucleotidase participa no processo de escape imune do tumor por inibição da ativação, expansão clonal e orientação de células T tumor- específicas (em particular, células T auxiliares e células T citotóxicas); interferência com a morte da célula tumoral por linfócitos T efetores citolíticos; condução, por meio da geração pericelular de adenosina, das capacidades supressivas de células Treg e Th17; aumento da conversão de macrófagos do tipo 1 em macrófagos promotores de tumor do tipo 2; e promoção do acúmulo de MDSCs.

[017] Inibidores de pequenas moléculas e anticorpos monoclonais que visam CD73 demonstraram atividade antitumoral em diversos modelos de tumor em camundongos imunocompetentes, mas não em modelos de tumor em camundongos imunodeficientes. No geral, esses estudos sugerem que a atividade da terapia anti-CD73 depende de sua habilidade para provocar respostas imunes in vivo.

[018] Anticorpos que bloqueiam PD-1, PD-L1 e CTLA-4 demonstraram resposta objetiva impressionante em pacientes com câncer. Dados recentes demonstram que mAb anti-CD73 aumenta significantemente a atividade de mAbs tanto anti- CTLA-4 quanto anti-PD-1 em vários modelos de tumor em camundongos. Além do bloqueio do ponto de verificação imunológico, a produção de adenosina mediada por CD73 poderia contribuir para a resistência às modalidades adicionais de imunoterapia, incluindo células CAR-T e vacinas contra câncer.

[019] A interferência com a atividade de CD73 representa uma estratégia para ressensibilizar tumores à terapia. Com base na ligação entre CD73 e resistência à terapia, a combinação de tratamento anti-CD73 com quimioterapia ou imunoterapia é uma abordagem eficaz para aumentar sua atividade em pacientes com câncer com níveis elevados de CD73. Em alguns casos, a expressão de CD73 serve como um biomarcador para identificar pacientes que poderiam se beneficiar da terapia anti-CD73 combinada.

[020] Em alguns casos, o par CD39/CD73 transforma a atividade pró-inflamatória da célula dirigida por ATP em direção a um estado antiinflamatório mediado por adenosina. Vários estudos demonstraram alterações na atividade do eixo CD39/CD73 durante infecções induzidas por diversos microorganismos. Um aumento na expressão de CD73 também foi observado no cérebro de camundongos infectados com Toxoplasma gondii, que promove o ciclo de vida do parasita por meio da produção de adenosina. Dessa forma, o bloqueio farmacológico de CD73 é uma abordagem terapêutica promissora para tratar toxoplasmose humana.

[021] A expressão e atividade aumentadas CD39 e CD73 foram observadas em células endoteliais infectadas com citomegalovírus (CMV). O aumento na produção local de adenosina, associado à supra-regulação de ectonucleotidases, gera um microambiente imunossupressor e antitrombótico, o que facilita a entrada viral nas células-alvo.

[022] Em alguns casos, os inibidores de CD73, por condução de uma diminuição na produção de adenosina, possuem aplicações como agentes antivirais. A expressão/atividade elevada de CD39 e CD73 em linfócitos de indivíduos infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) indica um papel para as ectonucleotidases na disfunção imune associada a essa doença. Na verdade, uma proporção aumentada de Tregs que expressam CD39, bem como uma correlação positiva entre a expressão de CD39 em Tregs e progressão da doença, foi observada em diferentes coortes de pacientes infectados pelo HIV. Também foi demonstrado que pacientes HIV-positivos tinham um número maior de Treg CD39+, e que suas Teff exibiam uma sensibilidade in vitro aumentada ao efeito imunossupressor da adenosina, que foi relacionado à expressão elevada de receptores imunossupressores A2A.

[023] No sistema nervoso central, a adenosina desempenha um papel crucial no controle de uma diversidade de funções neurais. Por meio da ativação de receptores P1, a adenosina está envolvida em diversos processos fisiológicos e patológicos como, por exemplo, regulação do sono, estado e atividade de excitação geral, excitabilidade neuronal local e acoplamento do fluxo sanguíneo cerebral à demanda de energia. Em alguns casos, a manipulação da produção de adenosina por meio de inibidores de CD73 é útil para o tratamento de doenças neurodegenerativas como, por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington, e distúrbios psiquiátricos como, por exemplo, esquizofrenia e autismo.

Definições

[024] Como usadas nesse relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas no singular “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referentes no plural, salvo quando o contexto determinar claramente em contrário. Dessa forma, por exemplo, referência a “um agente” inclui vários desses agentes, e referência à “célula” inclui referência a uma ou mais células (ou a diversas células) e equivalentes destes conhecidos por aqueles habilitados na técnica, e assim por diante. Quando faixas são usadas nesse relatório descritivo para propriedades físicas, por exemplo, peso molecular, ou propriedades químicas, por exemplo, fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas e modalidades específicas destas visam ser incluídas. O termo “cerca de”, quando se refere a um número ou a uma faixa numérica, significa que o número ou faixa numérica citada é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro estatístico experimental) e, dessa forma, o número ou faixa numérica, em alguns casos, irá variar entre 1% e 15% do número ou faixa numérica estabelecida. O termo “que compreende” (e termos relacionados como, por exemplo, “compreendem” ou “compreende” ou “que possui” ou “que inclui”) não visa excluir que, em algumas outras modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição de matéria, composição, método ou processo, ou semelhantes, descritas nesse relatório descritivo, “consistem” ou “consistem basicamente” nas características descritas.

[025] Como usados no relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, salvo especificação em contrário, os seguintes termos possuem os significados indicados abaixo.

[026] O termo “alquil” se refere a um monorradical hidrocarboneto saturado de cadeia linear opcionalmente substituído, ou de cadeia ramificada opcionalmente substituído, que possui de um até cerca de dez átomos de carbono, ou de um até seis átomos de carbono. Exemplos incluem, sem limitação, metil, etil, n-propil, isopropil, 2- metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil- 1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-1- pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2- pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1- butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, n-butil, isobutil, sec-butil, t-butil, n-pentil, isopentil, neopentil, terc-amil e hexil, e grupos alquil mais longos, por exemplo, heptil, octil e semelhantes. Sempre que aparecer nesse relatório descritivo, uma faixa numérica como, por exemplo, “C1-C6 alquil”, significa que o grupo alquil consiste em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também englobe a ocorrência do termo “alquil” na qual nenhuma faixa numérica é designada. Em algumas modalidades, o alquil é um C1-C10 alquil, um C1-C9 alquil, um C1-C8 alquil, um C1-C7 alquil, um C1-C6 alquil, um C1-C5 alquil, um C1-C4 alquil, um C1-C3 alquil, um C1-C2 alquil ou um C1 alquil. Salvo quando especificamente estabelecido em contrário no relatório descritivo, um grupo alquil é opcionalmente substituído, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxil, haloalquil, alcóxi, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril e semelhantes. Em algumas modalidades, o alquil é opcionalmente substituído com oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, o alquil é opcionalmente substituído com oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH ou -OMe. Em algumas modalidades, o alquil é opcionalmente substituído com halogênio.

[027] O termo “alquenil” se refere a um monorradical hidrocarboneto de cadeia linear opcionalmente substituído, ou de cadeia ramificada opcionalmente substituído que possui uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e que possui de dois até cerca de dez átomos de carbono, mais preferivelmente, dois até cerca de seis átomos de carbono. O grupo pode estar na conformação cis ou trans em torno da ligação (ou ligações) dupla, e deve ser subentendido que inclui ambos os isômeros. Exemplos incluem, sem limitação, etenil (-CH=CH2), 1-propenil (-CH2CH=CH2), isopropenil [-C(CH3)=CH2], butenil, 1,3-butadienil e semelhantes. Sempre que aparecer nesse relatório descritivo, uma faixa numérica como, por exemplo, “C2-C6 alquenil”, significa que o grupo alquenil pode consistir em 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também englobe a ocorrência do termo “alquenil” na qual nenhuma faixa numérica é designada. Em algumas modalidades, o alquenil é um C2-C10 alquenil, um C2-C9 alquenil, um C2-C8 alquenil, um C2-C7 alquenil, um C2-C6 alquenil, um C2-C5 alquenil, um C2-C4 alquenil, um C2-C3 alquenil, ou um C2 alquenil. Salvo quando especificamente estabelecido em contrário no relatório descritivo, um grupo alquenil é opcionalmente substituído, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxil, haloalquil, alcóxi, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril e semelhantes. Em algumas modalidades, um alquenil é opcionalmente substituído com oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, um alquenil é opcionalmente substituído com oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH ou -OMe. Em algumas modalidades, o alquenil é opcionalmente substituído com halogênio.

[028] O termo “alquinil” se refere a um monorradical hidrocarboneto de cadeia linear opcionalmente substituído ou de cadeia ramificada opcionalmente substituído que possui uma ou mais ligações triplas carbono-carbono e que possui de dois até cerca de dez átomos de carbono, mais preferivelmente de dois até cerca de seis átomos de carbono. Exemplos incluem, sem limitação, etinil, 2-propinil, 2-butinil, 1,3- butadiinil e semelhantes. Sempre que aparecer nesse relatório descritivo, uma faixa numérica como, por exemplo, “C2-C6 alquinil”, significa que o grupo alquinil pode consistir em 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também englobe a ocorrência do termo “alquinil” na qual nenhuma faixa numérica é designada. Em algumas modalidades, o alquinil é um C2-C10 alquinil, um C2-C9 alquinil, um C2-C8 alquinil, um C2-C7 alquinil, um C2-C6 alquinil, um C2-C5 alquinil, um C2-C4 alquinil, um C2-C3 alquinil, ou um C2 alquinil. Salvo quando especificamente estabelecido em contrário no relatório descritivo, um grupo alquinil é opcionalmente substituído, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxil, haloalquil, alcóxi, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril e semelhantes. Em algumas modalidades, um alquinil é opcionalmente substituído com oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, um alquinil é opcionalmente substituído com oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH ou -OMe. Em algumas modalidades, o alquinil é opcionalmente substituído com halogênio.

[029] O termo “alquileno” se refere a um hidrocarboneto divalente de cadeia linear ou ramificada. Salvo quando especificamente estabelecido em contrário no relatório descritivo, um grupo alquileno pode ser opcionalmente substituído, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxil, haloalquil, alcóxi, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril e semelhantes. Em algumas modalidades, um alquileno é opcionalmente substituído com oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, um alquileno é opcionalmente substituído com oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH ou -OMe. Em algumas modalidades, o alquileno é opcionalmente substituído com halogênio.

[030] O termo “alcóxi” se refere a um radical da fórmula -ORa, em que Ra é um radical alquil como definido. Salvo quando especificamente estabelecido em contrário no relatório descritivo, um grupo alcóxi pode ser opcionalmente substituído, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxil, haloalquil, alcóxi, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril e semelhantes. Em algumas modalidades, um alcóxi é opcionalmente substituído com oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, um alcóxi é opcionalmente substituído com oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH ou -OMe. Em algumas modalidades, o alcóxi é opcionalmente substituído com halogênio.

[031] O termo “aril” se refere a um radical derivado de um sistema de anel hidrocarboneto que compreende hidrogênio, 6 a 30 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. O radical aril pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos (quando fundido com um anel cicloalquil ou heterocicloalquil, o aril é ligado por meio de um átomo do anel aromático) ou em ponte. Em algumas modalidades, o aril é um aril de 6 a 10 membros. Em algumas modalidades, o aril é um aril de 6 membros. Radicais aril incluem, sem limitação, radicais aril derivados dos sistemas de anel hidrocarboneto de antrileno, naftileno, fenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indene, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno e trifenileno. Em algumas modalidades, o aril é fenil. Salvo quando especificamente estabelecido em contrário no relatório descritivo, um aril pode ser opcionalmente substituído, por exemplo, com halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxil, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, alcóxi, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril e semelhantes. Em algumas modalidades, um aril é opcionalmente substituído com halogênio, metil, etil, -CN, -CF3, -OH, - OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, um aril é opcionalmente substituído com halogênio, metil, etil, -CN, -CF3, -OH ou -OMe. Em algumas modalidades, o aril é opcionalmente substituído com halogênio.

[032] O termo “cicloalquil” se refere a um anel carbocíclico, monocíclico ou policíclico, parcialmente ou totalmente saturado, estável, que pode incluir sistemas de anel fundidos (quando fundido com um aril ou um anel heteroaril, o cicloalquil é ligado por meio de um átomo de anel não aromático) ou em ponte. Cicloalquis representativos incluem, sem limitação, cicloalquis que possuem de três a quinze átomos de carbono (C3-C15 cicloalquil), de três a dez átomos de carbono (C3-C10 cicloalquil), de três a oito átomos de carbono (C3-C8 cicloalquil), de três a seis átomos de carbono (C3-C6 cicloalquil), de três a cinco átomos de carbono (C3-C5 cicloalquil), ou três a quatro átomos de carbono (C3-C4 cicloalquil). Em algumas modalidades, o cicloalquil é um cicloalquil de 3 a 6 membros. Em algumas modalidades, o cicloalquil é um cicloalquil de 5 a 6 membros. Cicloalquis monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil e ciclooctil. Cicloalquis policíclicos ou carbociclos incluem, por exemplo, adamantil, norbornil, decalinil, biciclo[3.3.0]octano, biciclo[4.3.0]nonano, cis-decalina, trans-decalina, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, e biciclo[3.3.2]decano e 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanil. Cicloalquis parcialmente saturados incluem, por exemplo, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil e ciclooctenil. Salvo quando especificamente estabelecido em contrário no relatório descritivo, um cicloalquil é opcionalmente substituído, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxil, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, alcóxi, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril e semelhantes. Em algumas modalidades, um cicloalquil é opcionalmente substituído com oxo, halogênio, metil, etil, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, um cicloalquil é opcionalmente substituído com oxo, halogênio, metil, etil, -CN, -CF3, -OH ou -OMe. Em algumas modalidades, o cicloalquil é opcionalmente substituído com halogênio.

[033] O termo “halo” ou “halogênio” se refere a bromo, cloro, flúor ou iodo. Em algumas modalidades, o halogênio é flúor ou cloro. Em algumas modalidades, halogênio é flúor.

[034] O termo “haloalquil” se refere a um radical alquil, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, como definidos acima, por exemplo, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, triclorometil, 2,2,2-trifluoretil, 1,2-difluoretil, 3-bromo-2-fluorpropil, 1,2-dibromoetil e semelhantes.

[035] O termo “heterocicloalquil” se refere a um radical em anel parcialmente ou totalmente saturado de 3 a 24 membros estável que compreende 2 a 23 átomos de carbono e de um até 8 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre. Salvo quando especificamente estabelecido em contrário no relatório descritivo, o radical heterocicloalquil pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos (quando fundido com um aril ou um anel heteroaril, o heterocicloalquil é ligado por meio de um átomo de anel não aromático) ou em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterocicloalquil podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Em algumas modalidades, o heterocicloalquil é um heterocicloalquil de 3 a 6 membros. Em algumas modalidades, o heterocicloalquil é um heterocicloalquil de 5 a 6 membros. Exemplos desses radicais heterocicloalquil incluem, sem limitação, aziridinil, azetidinil, dioxolanil, tienil[1,3]ditianil, decahidroisoquinolil, imidazolinil, imidazolidinil, isotiazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil, octahidroindolil, octahidroisoindolil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolidinil, oxazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirrolidinil, pirazolidinil, quinuclidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-oxo-tiomorfolinil, 1,1-dioxo-tiomorfolinil, 1,3-diidroisobenzofuran-1-il, 3- oxo-1,3-diidroisobenzofuran-1-il, metil-2-oxo-1,3-dioxol-4- il e 2-oxo-1,3-dioxol-4-il. O termo “heterocicloalquil” também inclui todas as formas de anel dos carboidratos incluindo, sem limitação, os monossacarídeos, os dissacarídeos e os oligossacarídeos. Salvo observação em contrário, heterocicloalquis possuem de 2 a 10 carbonos no anel. Subentende-se que, quando se refere ao número de átomos de carbono em um heterocicloalquil, o número de átomos de carbono no heterocicloalquil não é o mesmo que o número total de átomos (incluindo os heteroátomos) que constituem heterocicloalquil (ou seja, átomos do esqueleto do anel heterocicloalquil). Salvo quando especificamente estabelecido em contrário no relatório descritivo, um heterocicloalquil é opcionalmente substituído, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxil, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, alcóxi, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril e semelhantes. Em algumas modalidades, um heterocicloalquil é opcionalmente substituído com oxo, halogênio, metil, etil, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, ou -NO2. Em algumas modalidades, um heterocicloalquil é opcionalmente substituído com oxo, halogênio, metil, etil, -CN, -CF3, -OH, ou -OMe. Em algumas modalidades, o heterocicloalquil é opcionalmente substituído com halogênio.

[036] O termo “heteroalquil” se refere a um grupo alquil no qual um ou mais átomos do esqueleto do alquil são selecionados de um átomo diferente de carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio (por exemplo, -NH-, -N(alquil)-), enxofre, ou combinações destes. Um heteroalquil é anexado ao resto da molécula em um átomo de carbono do heteroalquil. Em um aspecto, um heteroalquil é um C1-C6 heteroalquil, no qual o heteroalquil é formado por 1 a 6 átomos de carbono e um ou mais átomos diferentes de carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio (por exemplo, -NH-, -N(alquil)-), enxofre, ou combinações destes, em que o heteroalquil é anexado ao resto da molécula em um átomo de carbono do heteroalquil. Exemplos desses heteroalquil são, por exemplo, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3 ou -CH(CH3)OCH3. Salvo quando especificamente estabelecido em contrário no relatório descritivo, um heteroalquil é opcionalmente substituído, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxil, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, alcóxi, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril e semelhantes. Em algumas modalidades, um heteroalquil é opcionalmente substituído com oxo, halogênio, metil, etil, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, um heteroalquil é opcionalmente substituído com oxo, halogênio, metil, etil, -CN, -CF3, -OH ou -OMe. Em algumas modalidades, o heteroalquil é opcionalmente substituído com halogênio.

[037] O termo “heteroaril” se refere a um radical de sistema de anel de 5 a 14 membros que compreende átomos de hidrogênio, um a treze átomos de carbono, um a seis heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre, e pelo menos um anel aromático. O radical heteroaril pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundido (quando fundido com um anel cicloalquil ou heterocicloalquil, o heteroaril é ligado por meio de um átomo do anel aromático) ou em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no heteroaril radical podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Em algumas modalidades, o heteroaril é um heteroaril de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, o heteroaril é um heteroaril de 5 a 6 membros. Exemplos incluem, sem limitação, azepinil, acridinil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzindolil, benzodioxolil, benzofuranil, benzooxazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioxepinil, 1,4-benzodioxanil, benzonaftofuranil, benzoxazolil, benzodioxolil, benzodioxinil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil (benzotiofenil), benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, carbazolil, cinolinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furanonil, isotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, isoquinolil, indolizinil, isoxazolil, naftiridinil, oxadiazolil, 2-oxoazepinil, oxazolil, oxiranil, 1- oxidopiridinil, 1-oxidopirimidinil, 1-oxidopirazinil, 1- oxidopiridazinil, 1-fenil-1H-pirrolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirrolil, pirazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, quinazolinil, quinoxalinil, quinolinil, quinuclidinil, isoquinolinil, tetrahidroquinolinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil, e tiofenil (ou seja, tienil). Salvo quando especificamente estabelecido em contrário no relatório descritivo, um heteroaril é opcionalmente substituído, por exemplo, com halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxil, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, alcóxi, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril e semelhantes. Em algumas modalidades, um heteroaril é opcionalmente substituído com halogênio, metil, etil, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, um heteroaril é opcionalmente substituído com halogênio, metil, etil, -CN, -CF3, -OH ou - OMe. Em algumas modalidades, o heteroaril é opcionalmente substituído com halogênio.

[038] O termo “hidroxialquil” se refere a um radical alquil, como definido acima, que é substituído por um ou mais -OH por exemplo, hidroximetil, hidroxietil, hidroxipropil, hidroxibutil, hidroxipentil, diidroximetil, diidroxietil, diidroxipropil, diidroxibutil, diidroxipentil e semelhantes.

[039] “Oxo” se refere a =O.

[040] O termo “opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos nos quais o referido evento ou circunstância ocorre e casos nos quais ele não ocorre. Por exemplo, “alquil opcionalmente substituído” significa “alquil” ou “alquil substituído”, como definido acima. Além disso, um grupo opcionalmente substituído pode ser não substituído (por exemplo, -CH2CH3), totalmente substituído (por exemplo, -CF2CF3), monossubstituído (por exemplo, -CH2CH2F) ou substituído em um nível em qualquer posição entre totalmente substituído e monossubstituído (por exemplo, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, - CFHCHF2 etc.). Será subentendido por aqueles habilitados na técnica com relação a qualquer grupo que contém um ou mais substituintes que esses grupos não visam introduzir qualquer substituição ou padrões de substituição (por exemplo, alquil substituído inclui grupos cicloalquil opcionalmente substituídos que, por sua vez, são definidos como incluindo grupos alquil opcionalmente substituídos, potencialmente ad infinitum) que são estericamente impraticáveis e/ou sinteticamente não factíveis. Dessa forma, quaisquer substituintes descritos deve geralmente ser subentendido como tendo um peso molecular máximo de cerca de 1.000 dáltons e, mais tipicamente, até cerca de 500 dáltons.

[041] Os termos “inibir”, “bloquear”, “suprimir”, e variantes gramaticais destes, são usados de forma intercambiável nesse relatório descritivo e se referem a qualquer diminuição estatisticamente significante na atividade biológica, incluindo o bloqueio total da atividade. Em algumas modalidades, “inibição” se refere a uma diminuição de cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou cerca de 100% na atividade biológica. Consequentemente, quando os termos “inibição” ou “supressão” são aplicados para descrever, por exemplo, um efeito sobre a atividade enzimática de CD73, o termo se refere à habilidade de um composto revelado nesse relatório descritivo para diminuir estatisticamente significantemente a atividade de 5’-nucleotidase de CD73 (catabolismo da hidrólise de monofosfato de adenosina, AMP, em adenosina), em relação à atividade de 5’-nucleotidase mediada por CD73 em uma célula não tratada (controle). Em alguns casos, a célula que expressa CD73 é uma célula ou linhagem de célula de ocorrência natural (por exemplo, uma célula de câncer) ou é produzida recombinantemente por introdução de um ácido nucleico que codifica CD73 em uma célula hospedeira. Em alguns aspectos, os compostos revelados nesse relatório descritivo diminuem estatisticamente significantemente a atividade de 5’-nucleotidase de uma forma solúvel de CD73 em um líquido biológico. Em um aspecto, o composto revelado nesse relatório descritivo inibe a atividade de 5’- nucleotidase mediada por CD73 por pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou cerca de 100%, como determinado, por exemplo, pelos métodos descritos nos Exemplos e/ou métodos conhecidos na técnica.

[042] Como usado nesse relatório descritivo, os termos “tratamento” ou “que trata” ou “atenuação” ou “melhora” são usados de forma intercambiável. Esses termos se referem a uma abordagem para obtenção de resultados benéficos ou desejados incluindo, sem limitação, benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. O termo “benefício terapêutico” significa erradicação ou melhora do distúrbio subjacente que está sendo tratado. Além disso, um benefício terapêutico é obtido com a erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao distúrbio subjacente, de tal modo que seja observada uma melhora no paciente, apesar de o paciente ainda sofrer do distúrbio subjacente. Para o benefício profilático, as composições, em algumas modalidades, são administradas a um paciente em risco de desenvolvimento de uma doença particular, ou a um paciente que relata um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, embora um diagnóstico dessa doença não tenha sido feito.

Compostos

[043] São descritos nesse relatório descritivo compostos que são inibidores de CD73. Esses compostos, e composições que compreendem esses compostos, são úteis para o tratamento de câncer, infecções e doenças neurodegenerativas.

[044] Em algumas modalidades, é fornecido nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste: Fórmula (I) em que: Q1é N ou CW; Q2 e Q3são independentemente N ou CW; cada W é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -ORb, NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil ou C1-C6 hidroxialquil; R1 e R2são independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1-C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R1a; ou R1 e R2são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três R1b; cada R1a e R1bé independentemente oxo, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Ra, -NRbS(=O)2Ra, - S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 fluoroalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1- C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); R3é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -NRcRd, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C1C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que o alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três R3a; cada R3aé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 fluoroalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; R4 e R5são independentemente hidrogênio, halogênio, - ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; R6é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR13, -SR13, -S(=O)R14, -NO2, -NR15R16, -S(=O)2R14, -NR13S(=O)2R14, - S(=O)2NR15R16, -C(=O)R14, -OC(=O)R14, -C(=O)OR13, -OC(=O)OR13, - C(=O)NR15R16, -OC(=O)NR15R16, -NR13C(=O)NR15R16, -NR13C(=O)R14, - NR13C(=O)OR13, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 deuteroalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que o alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três R6a; cada R6aé oxo, halogênio, -CN, -OR13, -SR13, -S(=O)R14, - NO2, -NR15R16, -S(=O)2R14, -NR13S(=O)2R14, -S(=O)2NR15R16, - C(=O)R14, -OC(=O)R14, -C(=O)OR13, -OC(=O)OR13, -C(=O)NR15R16, - OC(=O)NR15R16, -NR13C(=O)NR15R16, -NR13C(=O)R14, -NR13C(=O)OR13, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 deuteroalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; R7, R8, R9 e R10são independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -NRcRd, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil; X é -S-, -O- ou -NRN-; RNé hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, cicloalquil ou heterocicloalquil; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; cada RAé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, - SRb, -S(=O)Ra, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Ra, -NRbS(=O)2Ra, - S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R13é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1- C6 haloalquil, C1-C6 deuteroalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R13a; cada R14é independentemente C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R14a; cada R15 e R16é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R15a; ou R15 e R16são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três R15b; cada R13a, R14a, R15a e R15bé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Ra, -NRbS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, - OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1-C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); R21 e R22são independentemente hidrogênio, C1-C20 alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1-C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil), C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R21a; ou R21 e R22são tomados em conjunto com os átomos ao quais estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três R21b; cada R21a e R21bé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Ra, -NRbS(=O)2Ra, - S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1-C6 alquil(heteroaril), C1C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); cada Raé independentemente C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que o alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três oxo, halogênio, -OH, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil; cada Rbé independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1- C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que o alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três oxo, halogênio, -OH, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil; e cada Rc e Rdé independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que o alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três oxo, halogênio, -OH, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil; ou Rc e Rdsão tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três oxo, halogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil ou C1-C6 hidroxialquil; desde que o composto não seja

[045] Em algumas modalidades, é fornecido nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste: Fórmula (I) em que: Q1é N ou CW; Q2 e Q3são independentemente N ou CW; cada W é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -ORb, NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil ou C1-C6 hidroxialquil; R1 e R2são independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1-C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R1a; ou R1 e R2são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três R1b; cada R1a e R1bé independentemente oxo, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Ra, -NRbS(=O)2Ra, - S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 fluoroalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); R3é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -NRcRd, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C1C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que o alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três R3a; cada R3aé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 fluoroalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; R4 e R5são independentemente hidrogênio, halogênio, - ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; R6é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR13, -SR13, -S(=O)R14, -NO2, -NR15R16, -S(=O)2R14, -NR13S(=O)2R14, - S(=O)2NR15R16, -C(=O)R14, -OC(=O)R14, -C(=O)OR13, -OC(=O)OR13, - C(=O)NR15R16, -OC(=O)NR15R16, -NR13C(=O)NR15R16, -NR13C(=O)R14, - NR13C(=O)OR13, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 deuteroalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que o alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três R6a; cada R6aé oxo, halogênio, -CN, -OR13, -SR13, -S(=O)R14, - NO2, -NR15R16, -S(=O)2R14, -NR13S(=O)2R14, -S(=O)2NR15R16, - C(=O)R14, -OC(=O)R14, -C(=O)OR13, -OC(=O)OR13, -C(=O)NR15R16, - OC(=O)NR15R16, -NR13C(=O)NR15R16, -NR13C(=O)R14, -NR13C(=O)OR13, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 deuteroalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; R7, R8, R9 e R10são independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -NRcRd, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil; X é -S-, -O- ou -NRN-; RNé hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, cicloalquil ou heterocicloalquil; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; cada RAé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, - SRb, -S(=O)Ra, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Ra, -NRbS(=O)2Ra, - S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R13é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1C6 haloalquil, C1-C6 deuteroalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R13a; cada R14é independentemente C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R14a; cada R15 e R16é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R15a; ou R15 e R16são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três R15b; cada R13a, R14a, R15a e R15bé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Ra, -NRbS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, - OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1-C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); R21 e R22são independentemente hidrogênio, C1-C20 alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1-C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil), C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R21a; ou R21 e R22são tomados em conjunto com os átomos ao quais estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três R21b; cada R21a e R21bé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Ra, -NRbS(=O)2Ra, - S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1-C6 alquil(heteroaril), C1C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); cada Raé independentemente C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que o alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três oxo, halogênio, -OH, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil; cada Rbé independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que o alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três oxo, halogênio, -OH, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil; e cada Rc e Rdé independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que o alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três oxo, halogênio, -OH, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil; ou Rc e Rdsão tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três oxo, halogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil ou C1-C6 hidroxialquil; desde que o composto não seja

[046] Em algumas modalidades, é fornecido nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R1a; ou R1 e R2 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três R1b; cada R1a e R1b é independentemente oxo, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Ra, -NRbS(=O)2Ra, - S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 fluoroalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); R3é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -NRcRd, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C1C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que o alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três R3a; cada R3aé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 fluoroalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; R4 e R5são independentemente hidrogênio, halogênio, - ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; R6é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR13, -SR13, -S(=O)R14, -NO2, -NR15R16, -S(=O)2R14, -NR13S(=O)2R14, - S(=O)2NR15R16, -C(=O)R14, -OC(=O)R14, -C(=O)OR13, -OC(=O)OR13, - C(=O)NR15R16, -OC(=O)NR15R16, -NR13C(=O)NR15R16, -NR13C(=O)R14, - NR13C(=O)OR13, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 deuteroalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que o alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três R6a; cada R6aé oxo, halogênio, -CN, -OR13, -SR13, -S(=O)R14, - NO2, -NR15R16, -S(=O)2R14, -NR13S(=O)2R14, -S(=O)2NR15R16, - C(=O)R14, -OC(=O)R14, -C(=O)OR13, -OC(=O)OR13, -C(=O)NR15R16, - OC(=O)NR15R16, -NR13C(=O)NR15R16, -NR13C(=O)R14, -NR13C(=O)OR13, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 deuteroalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; R7, R8, R9 e R10são independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -NRcRd, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil; X é -S-, -O- ou -NRN-; RNé hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, cicloalquil ou heterocicloalquil; o Anel A é heterocicloalquil ou heteroaril; cada RAé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, - SRb, -S(=O)Ra, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Ra, -NRbS(=O)2Ra, - S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R13é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1- C6 haloalquil, C1-C6 deuteroalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R13a; cada R14é independentemente C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R14a; cada R15 e R16é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R15a; ou R15 e R16são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três R15b; cada R13a, R14a, R15a e R15bé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Ra, -NRbS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, - OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1-C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); R21 e R22são independentemente hidrogênio, C1-C20 alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1-C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil), C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R21a; ou R21 e R22são tomados em conjunto com os átomos ao quais estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três R21b; cada R21a e R21bé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Ra, -NRbS(=O)2Ra, - S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1-C6 alquil(heteroaril), C1C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); cada Raé independentemente C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que o alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três oxo, halogênio, -OH, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil; cada Rbé independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1- C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que o alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três oxo, halogênio, -OH, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil; e cada Rc e Rdé independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que o alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três oxo, halogênio, -OH, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil; ou Rc e Rdsão tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três oxo, halogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil ou C1-C6 hidroxialquil.

[047] Em algumas modalidades, é fornecido nesse relatório descritivo um composto que possui a estrutura de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste: Fórmula (I) em que: Q1é N ou CW; Q2 e Q3são independentemente N ou CW; cada W é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -ORb, NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil ou C1-C6 hidroxialquil; R1 e R2são independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1-C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R1a; ou R1 e R2são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três R1b; cada R1a e R1bé independentemente oxo, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Ra, -NRbS(=O)2Ra, - S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 fluoroalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); R3é hidrogênio, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -NRcRd, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C1C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que o alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três R3a; cada R3aé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 fluoroalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; R4 e R5são independentemente hidrogênio, halogênio, - ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; R6é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -OR13, -SR13, -S(=O)R14, -NO2, -NR15R16, -S(=O)2R14, -NR13S(=O)2R14, - S(=O)2NR15R16, -C(=O)R14, -OC(=O)R14, -C(=O)OR13, -OC(=O)OR13, - C(=O)NR15R16, -OC(=O)NR15R16, -NR13C(=O)NR15R16, -NR13C(=O)R14, - NR13C(=O)OR13, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 deuteroalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que o alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três R6a; cada R6aé oxo, halogênio, -CN, -OR13, -SR13, -S(=O)R14, - NO2, -NR15R16, -S(=O)2R14, -NR13S(=O)2R14, -S(=O)2NR15R16, - C(=O)R14, -OC(=O)R14, -C(=O)OR13, -OC(=O)OR13, -C(=O)NR15R16, - OC(=O)NR15R16, -NR13C(=O)NR15R16, -NR13C(=O)R14, -NR13C(=O)OR13, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 deuteroalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; R7, R8, R9 e R10são independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -NRcRd, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil; X é -S-, -O- ou -NRN-; RNé hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, cicloalquil ou heterocicloalquil; o Anel A é heterocicloalquil ou heteroaril; cada RAé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, - SRb, -S(=O)Ra, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Ra, -NRbS(=O)2Ra, - S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R13é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1C6 haloalquil, C1-C6 deuteroalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R13a; cada R14é independentemente C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R14a; cada R15 e R16é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R15a; ou R15 e R16são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três R15b; cada R13a, R14a, R15a e R15bé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Ra, -NRbS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, - OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1-C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); R21 e R22são independentemente hidrogênio, C1-C20 alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1-C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil), C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R21a; ou R21 e R22são tomados em conjunto com os átomos ao quais estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três R21b; cada R21a e R21bé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Ra, -NRbS(=O)2Ra, - S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6 alquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1-C6 alquil(heteroaril), C1C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); cada Raé independentemente C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que o alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três oxo, halogênio, -OH, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil; cada Rbé independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que o alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três oxo, halogênio, -OH, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil; e cada Rc e Rdé independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que o alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três oxo, halogênio, -OH, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil; ou Rc e Rdsão tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três oxo, halogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil ou C1-C6 hidroxialquil.

[048] Em algumas modalidades o composto que possui a estrutura de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste possui a estrutura de Fórmula (Ia): Fórmula (Ia).

[049] Em algumas modalidades o composto que possui a estrutura de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste possui a estrutura de Fórmula (Ib): Fórmula (Ib).

[050] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia) ou (Ib), Q1é N. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia) ou (Ib), Q1 CW.

[051] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia) ou (Ib), Q2é N e Q3é CW. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia) ou (Ib), Q2é CW e Q3é N. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia) ou (Ib), Q2é N e Q3é N.

[052] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia) ou (Ib), cada W é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia) ou (Ib), cada W é independentemente hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia) ou (Ib), cada W é hidrogênio.

[053] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), X é -O-. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), X é -S-. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), X é -NRN-.

[054] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), RNé hidrogênio ou C1-C6 alquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), RNé hidrogênio.

[055] Em algumas modalidades o estrutura de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste possui a estrutura de Fórmula (Ic):Fórmula (Ic).

[056] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R3é halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquil, C2-C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil; em que cada alquil, alquinil, cicloalquil, e heterocicloalquil é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R3a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R3é halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquinil, C1-C6 hidroxialquil ou C1-C6 heteroalquil; em que cada alquil e alquinil é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R3a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R3é halogênio, -CN, - ORb, -NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R3é halogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R3é halogênio ou C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R3é halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R3é halogênio, -ORb, C1-C6 alquil, C2-C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil ou C1-C6 heteroalquil; em que cada alquil e alquinil é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R3a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R3é halogênio, -ORb, C2-C6 alquinil ou C1-C6 hidroxialquil; em que cada alquil e alquinil é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R3a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R3é halogênio ou C1-C6 hidroxialquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R3é halogênio, C2-C6 alquinil ou C1-C6 hidroxialquil; em que cada alquil e alquinil é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R3a.

[057] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R3aé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 fluoroalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R3aé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 fluoroalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R3aé independentemente oxo, halogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 fluoroalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R3aé independentemente oxo, halogênio, C1-C6 alquil ou C1-C6 fluoroalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R3aé independentemente halogênio ou C1-C6 alquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R3aé independentemente halogênio, -ORb, C1-C6 alquil ou cicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R3aé independentemente oxo, halogênio, ou -ORb.

[058] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R1é C1-C6 alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R1a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R1é C1-C6 alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, C1-C6 alquil(aril), C1-C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R1a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R1é cicloalquil ou C1-C6 alquil(cicloalquil); em que cada alquil e cicloalquil é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R1a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R1é cicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três R1a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R1é C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, C1-C6 alquil(aril), C1-C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R1a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R1é C1-C6 alquil, cicloalquil, C1-C6 alquil(aril) ou C1-C6 alquil(cicloalquil); em que cada alquil, cicloalquil e aril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R1a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R1é cicloalquil ou C1-C6 alquil(cicloalquil). Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R1é cicloalquil.

[059] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R1aé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 fluoroalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R1aé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 fluoroalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R1aé independentemente oxo, halogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 fluoroalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R1aé independentemente oxo, halogênio, C1-C6 alquil ou C1-C6 fluoroalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R1aé independentemente halogênio ou C1-C6 alquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R1aé independentemente oxo, halogênio, - CN, -ORb, C1-C6 alquil ou C1-C6 fluoroalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R1aé independentemente halogênio ou C1-C6 alquil.

[060] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R2é hidrogênio ou C1-C6 alquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R2é hidrogênio.

[061] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R1 e R2são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três R1b.

[062] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R1bé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 fluoroalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R1bé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 fluoroalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R1bé independentemente oxo, halogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 fluoroalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R1bé independentemente oxo, halogênio, C1-C6 alquil ou C1-C6 fluoroalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R1bé independentemente halogênio ou C1-C6 alquil.

[063] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R4 e R5são independentemente hidrogênio, halogênio, -ORb, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R4 e R5são independentemente hidrogênio ou - ORb. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R4 e R5são -OH.

[064] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R21 e R22são independentemente hidrogênio, C1-C20 alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R21a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R21 e R22são independentemente hidrogênio, C1-C20 alquil ou aril; em que cada alquil e aril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R21a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R21 e R22são independentemente hidrogênio, C1-C20 alquil opcionalmente substituído com um, dois ou três R21a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R21 e R22são hidrogênio.

[065] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R21aé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, ou C1-C6 alquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R21aé independentemente -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, ou -OC(=O)NRcRd. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R21aé independentemente -C(=O)ORb ou -OC(=O)ORb.

[066] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R21 e R22são tomados em conjunto com os átomos ao quais estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três R21b.

[067] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R21bé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6 alquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R21bé independentemente halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R21bé independentemente halogênio ou C1C6 alquil.

[068] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R7, R8, R9 e R10são independentemente hidrogênio, deutério, halogênio ou C1-C6 alquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R7, R8, R9 e R10são independentemente hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R7, R8, R9 e R10 são hidrogênio.

[069] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), o Anel A é aril ou heteroaril. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), o Anel A é heteroaril. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), o Anel A é um heteroaril de 5 membros. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), o Anel A é tetrazolil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), o Anel A é aril. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), o Anel A é cicloalquil ou heterocicloalquil.

[070] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), n é 0. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), n é 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), n é 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), n é 3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), n é 4. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), n é 0 ou 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), n é 0, 1, ou 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), n é 1 ou 2.

[071] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada RAé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada RAé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada RAé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada RAé independentemente halogênio, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada RAé independentemente halogênio.

[072] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R6é hidrogênio, -C(=O)R14, - C(=O)OR13, -C(=O)NR15R16, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6 alquil(aril), C1C6 alquil(heteroaril), C1-C6 alquil(cicloalquil) ou C1-C6 alquil(heterocicloalquil); em que o alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três R6a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R6é hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil ou C1-C6 alquil(heteroaril); em que o alquil e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três R6a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R6é C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil ou C1-C6 alquil(heteroaril); em que o alquil e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três R6a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R6é C1-C6 alquil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil ou C1-C6 alquil(heteroaril); em que o alquil e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos com um, dois ou três R6a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R6é C1-C6 hidroxialquil ou C1-C6 heteroalquil; em que o alquil é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R6a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R6é hidrogênio, C1-C6 hidroxialquil ou C1-C6 heteroalquil; em que o alquil é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R6a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R6é C1-C6 hidroxialquil.

[073] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R6aé oxo, halogênio, -CN, - OR13, -NR15R16, -C(=O)R14, -C(=O)OR13, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R6aé oxo, halogênio, -CN, -OR13, -NR15R16, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R6aé halogênio, -CN, -OR13, -NR15R16, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R6aé halogênio, -CN, -OR13, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil ou cicloalquil.

[074] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R13é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 deuteroalquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R13a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R13 é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil; em que cada alquil é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R13a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R13é independentemente hidrogênio ou C1C6 alquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R13é independentemente C1-C6 alquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R13é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R13a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R13é independentemente C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil ou cicloalquil; em que cada alquil e cicloalquil é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R13a.

[075] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R13aé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R13aé independentemente halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R13aé independentemente halogênio, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R13aé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R13aé independentemente -ORb, -C(=O)ORb, cicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada cicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R13aé independentemente -ORb, -C(=O)ORb, cicloalquil, aril ou heteroaril.

[076] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R14é independentemente C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R14a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R14 é independentemente C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil; em que cada alquil é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R14a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R14é independentemente C1-C6 alquil.

[077] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R14aé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R14aé independentemente halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R14aé independentemente halogênio, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil.

[078] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R15 e R16é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R15a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R15 e R16é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil; em que cada alquil é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R15a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R15 e R16é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil; em que cada alquil é independentemente opcionalmente substituído com um, dois ou três R15a. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R15 e R16é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquil.

[079] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R15aé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R15aé independentemente halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R15aé independentemente halogênio, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil.

[080] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R15 e R16são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três R15b. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), R15 e R16são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar um heterocicloalquil.

[081] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R15bé independentemente oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R15bé independentemente halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R15bé independentemente halogênio, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil.

[082] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada Raé independentemente C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada Raé independentemente C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil ou cicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada Raé independentemente C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada Raé independentemente C1-C6 alquil.

[083] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada Rbé independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada Rbé independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil ou cicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada Rbé independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada Rbé independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada Rbé hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), cada Rbé independentemente C1-C6 alquil.

[084] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), Rc e Rdsão, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), Rc e Rdsão, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil ou cicloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), Rc e Rdsão, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), Rc e Rdsão, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-C6 alquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), Rc e Rdsão, cada um, hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), Rc e Rdsão, cada um independentemente, C1-C6 alquil.

[085] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), Rc e Rdsão tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído com um, dois ou três halogênio, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), Rc e Rdsão tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar uma pirrolidina opcionalmente substituída com um, dois ou três halogênio ou C1-C6 alquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), Rc e Rdsão tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar uma piperidina opcionalmente substituída com um, dois ou três halogênio ou C1-C6 alquil. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), Rc e Rdsão tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar uma piperazina opcionalmente substituída com um, dois ou três halogênio ou C1-C6 alquil.

[086] Em algumas modalidades, o composto não é

[087] Qualquer combinação dos grupos descritos acima para as diversas variáveis é contemplada nesse relatório descritivo. Ao longo de todo o relatório descritivo, grupos e seus substituintes São escolhidos por aqueles habilitados no campo para fornecer porções e compostos estáveis.

[088] Em algumas consistem em um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste, que possui uma estrutura selecionada da Tabela 1. TABELA 1

Formas adicionais de compostos revelados nesse relatório descritivo Isômeros/estereoisômeros

[089] Em algumas modalidades, os compostos descritos nesse relatório descritivo existem como isômeros geométricos. Em algumas modalidades, os compostos descritos nesse relatório descritivo possuem uma ou mais ligações duplas. Os compostos apresentados nesse relatório descritivo incluem todos os isômeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) e zusammen (Z), bem como as misturas correspondentes destes. Em algumas situações, os compostos descritos nesse relatório descritivo possuem um ou mais centros quirais e cada centro existe na configuração R, ou configuração S, a menos que especificamente definido em contrário. Os compostos descritos nesse relatório descritivo incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas, bem como as misturas correspondentes destas, a menos que especificamente definido em contrário. Em modalidades adicionais dos compostos e métodos fornecidos nesse relatório descritivo, misturas de enantiômeros e/ou diastereoisômeros, resultantes de uma única etapa preparativa, combinação ou interconversão, são úteis para as aplicações descritas nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, os compostos descritos nesse relatório descritivo são preparados como seus estereoisômeros individuais por reação de uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separação dos diastereômeros e recuperação dos enantiômeros opticamente puros. Em algumas modalidades, complexos dissociáveis são preferidos. Em algumas modalidades, os diastereômeros possuem propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade etc.) e são separados beneficiando-se dessas diferenças. Em algumas modalidades, os diastereômeros são separados por cromatografia quiral ou, preferivelmente, por técnicas de separação/resolução com base em diferenças na solubilidade. Em algumas modalidades, o enantiômero opticamente puro é então recuperado, juntamente com o agente de resolução.

Compostos marcados

[090] Em algumas modalidades, os compostos descritos nesse relatório descritivo existem em suas formas isotopicamente marcadas. Em algumas modalidades, os métodos revelados nesse relatório descritivo incluem métodos de tratamento de doenças por administração desses compostos marcados isotopicamente. Em algumas modalidades, os métodos revelados nesse relatório descritivo incluem métodos de tratamento de doenças por administração desses compostos marcados isotopicamente como composições farmacêuticas. Dessa forma, em algumas modalidades, os compostos revelados nesse relatório descritivo incluem compostos marcados isotopicamente, que são idênticos àqueles citados nesse relatório descritivo, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que possui uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos revelados nesse relatório descritivo, ou um solvato, ou estereoisômero destes, incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, e cloreto, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente. Os compostos descritos nesse relatório descritivo, e os metabólitos, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos, solvato, hidratos ou derivados destes que contêm os isótopos mencionados anteriormente e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo dessa invenção. Certos compostos marcados isotopicamente, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos como, por exemplo, 3H e 14C, são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição tecidual de fármacos e/ou substratos. Isótopos tritiados, ou seja, 3H, e carbono- 14, ou seja, 14C, são particularmente preferidos por sua facilidade na preparação e capacidade de detecção. Além disso, a substituição com isótopos pesados como, por exemplo, deutério, ou seja, 2H, produz certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas. Em algumas modalidades, o composto isotopicamente marcado ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste é preparado por qualquer método adequado.

[091] Em algumas modalidades, os compostos descritos nesse relatório descritivo são marcados por outros meios incluindo, sem limitação, o uso de cromóforos ou porções fluorescentes, marcadores bioluminescentes ou marcadores quimioluminescentes.

Sais farmaceuticamente aceitáveis

[092] Em algumas modalidades, os compostos descritos nesse relatório descritivo existem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos revelados nesse relatório descritivo incluem métodos de tratamento de doenças por administração desses sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos revelados nesse relatório descritivo incluem métodos de tratamento de doenças por administração desses sais farmaceuticamente aceitáveis como composições farmacêuticas.

[093] Em algumas modalidades, os compostos descritos nesse relatório descritivo possuem grupos ácidos ou básicos e, portanto, reagem com qualquer uma de diversas bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, esses sais são preparados in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos revelados nesse relatório descritivo, ou reagindo-se separadamente um composto purificado em sua forma livre com um ácido ou base adequada, e isolando-se o sal assim formado.

[094] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles sais preparados por reação dos compostos descritos nesse relatório descritivo com um mineral, ácido orgânico, ou base inorgânica, esses sais incluindo acetato, acrilato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, butin-1,4-dioato, canforato, canforsulfonato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cloreto, citrato, ciclopentanopropionato, decanoato, digluconato, diidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hexino-1,6-dioato, hidroxibenzoato, y- hidroxibutirato, cloridrato, hidrobrometo, hidroiodeto, 2- hidroxietanossulfonato, iodeto, isobutirato, lactato, maleato, malonato, metanossulfonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 1-naftalenossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, pirossulfato, pirofosfato, propiolato, ftalato, fenilacetato, fenilbutirato, propanossulfonato, salicilato, succinato, sulfato, sulfito, succinato, suberato, sebacato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato-undeconato e xilenossulfonato.

[095] Além disso, os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser preparados como sais farmaceuticamente aceitáveis formados por reação da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável incluindo, sem limitação, ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico e semelhantes; e ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido tartárico, ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido arilsulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno- 1-carboxílico, ácido glicoheptônico, ácido 4,4’-metilenobis- (3-hidróxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril-sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico e ácido mucônico.

[096] Em algumas modalidades, aqueles compostos descritos nesse relatório descritivo que compreendem um grupo ácido livre reagem com uma base adequada, por exemplo, o hidróxido, carbonato, bicarbonato, sulfato, de um cátion de metal farmaceuticamente aceitável, com amônia, ou com uma amina orgânica primária, secundária, terciária ou quaternária farmaceuticamente aceitável. Sais representativos incluem os sais de metal alcalino ou alcalino terroso, como sais de lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio, e sais de alumínio e semelhantes. Exemplos ilustrativos de bases incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de colina, carbonato de sódio, N+(C1- 4 alquil)4 e semelhantes.

[097] Aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição básica incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina e semelhantes. Deve ser subentendido que os compostos descritos nesse relatório descritivo também incluem a quaternização de quaisquer grupos básicos que contêm nitrogênio neles contidos. Em algumas modalidades, produtos hidrossolúveis ou lipossolúveis ou dispersíveis são obtidos por essa quaternização. Solvatos

[098] Em algumas modalidades, os compostos descritos nesse relatório descritivo existem como solvatos. A invenção fornece métodos de tratamento de doenças por administração desses solvatos. A invenção ainda fornece métodos de tratamento de doenças por administração desses solvatos como composições farmacêuticas.

[099] Solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e, em algumas modalidades, são formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, água, etanol e semelhantes. Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Solvatos dos compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos nesse relatório descritivo. Apenas como exemplo, hidratos dos compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, usando solventes orgânicos incluindo, sem limitação, dioxano, tetrahidrofurano ou metanol. Além disso, os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para as finalidades dos compostos e métodos fornecidos nesse relatório descritivo.

Tautômeros

[100] Em algumas situações, os compostos existem como tautômeros. Os compostos descritos nesse relatório descritivo incluem todos os tautômeros possíveis dentro das fórmulas descritas nesse relatório descritivo. Tautômeros são compostos que são interconversíveis por migração de um átomo de hidrogênio, acompanhado por mudança de uma ligação simples e ligação dupla adjacente. Em arranjos de ligação nos quais a tautomerização é possível, existirá um equilíbrio químico dos tautômeros. Todas as formas tautoméricas dos compostos revelados nesse relatório descritivo são contempladas. A proporção exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo temperatura, solvente e pH.

Preparação de compostos

[101] Os compostos usados nas reações descritas nesse relatório descritivo são feitos de acordo com técnicas de síntese orgânico conhecidas por aqueles habilitados nessa técnica, partindo de substâncias químicas disponíveis comercialmente e/ou de compostos descritos na literatura química. “Substâncias químicas disponíveis comercialmente” são obtidas de fontes comerciais padronizadas, incluindo Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluindo Sigma Chemical e Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Avocado Research (Lancashire, U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemanha), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) e Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).

[102] Livros e tratados de referência adequados que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos descritos nesse relatório descritivo, ou fornecem referências a artigos que descrevem a preparação, incluem por exemplo, “Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., Nova York; S.R. Sandler e cols., “Organic Functional Group Preparations”, 2a Edição, Academic Press, Nova York, 1983; H.O. House, “Modern Synthetic Reactions”, 2a Edição, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T.L. Gilchrist, “Heterocyclic Chemistry”, 2a Edição, John Wiley & Sons, Nova York, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 4a Edição, Wiley-Interscience, Nova York, 1992. Livros e tratados de referência adequados adicionais que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos descritos nesse relatório descritivo, ou fornecem referências a artigos que descrevem a preparação, incluem por exemplo, Fuhrhop, J. e Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, Segunda Edição Revisada e Aumentada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. “Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R.C. “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” 2a Edição (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-190314; March, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure” 4a Edição (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) “Modern Carbonyl Chemistry” (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. “Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. “Organic Chemistry” 7a Edição (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry” 2a Edição (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; “Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Enciclopedia” (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, em 8 volumes; “Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley & Sons, em mais de 55 volumes; e “Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons, em 73 volumes.

[103] Reagentes específicos e análogos são opcionalmente identificados por meio dos índices de substâncias químicas conhecidas preparados pelo “Chemical Abstract Service of the American Chemical Society”, que estão disponíveis na maioria das bibliotecas públicas e universitárias, bem como por meio de bases de dados on-line (contate a “American Chemical Society”, Washington, D.C para mais detalhes). Substâncias químicas que são conhecidas, mas não disponíveis comercialmente em catálogos, são opcionalmente preparadas por empresas habituais de síntese química, em que muitas empresas habituais de suprimentos químicos (por exemplo, aquelas listadas acima) fornecem serviços habituais de síntese. Uma referência para a preparação e seleção de sais farmacêuticos dos compostos descritos nesse relatório descritivo é P. H. Stahl & C.G. Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts”, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurique, 2002.

[104] Em algumas modalidades, os compostos descritos nesse relatório descritivo são preparados como descrito nos Esquemas 1 e 2. Esquema 1 Esquema 2

Composições farmacêuticas

[105] Em certas modalidades, o composto revelado nesse relatório descritivo é administrado como uma substância química pura. Em algumas modalidades, o composto revelado nesse relatório descritivo é combinado com um carreador farmaceuticamente adequado ou aceitável (também referido nesse relatório descritivo como um excipiente farmaceuticamente adequado (ou aceitável), excipiente fisiologicamente adequado (ou aceitável) ou carreador fisiologicamente adequado (ou aceitável)) selecionado com base em uma via de administração escolhida e prática farmacêutica padronizada como descrito, por exemplo, em “Remington: The Science and Practice of Pharmacy” (Gennaro, 21a Edição, Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).

[106] Consequentemente, é fornecida nesse relatório descritivo uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste, junto com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. O(s) carreador(es) (ou excipiente (ou excipientes)) é aceitável ou adequado se o carreador é compatível com os outros ingredientes da composição e não deletério ao receptor (ou seja, ao indivíduo) da composição.

[107] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste.

[108] Em certas modalidades, o composto revelado nesse relatório descritivo é substancialmente puro, na medida em que ele contém menos do que cerca de 5%, ou menos do que cerca de 1%, ou menos do que cerca de 0,1%, de outras pequenas moléculas orgânicas, por exemplo, intermediários não reagidos ou subprodutos da síntese que são criados, por exemplo, em uma ou mais das etapas de um método de síntese.

[109] As composições farmacêuticas são administradas de uma forma apropriada à doença a ser tratada (ou evitada). Uma dose apropriada e uma duração e frequência de administração adequadas serão determinadas por fatores como, por exemplo, a condição do paciente, o tipo e severidade da doença do paciente, a forma particular do ingrediente ativo, e o método de administração. Em geral, uma dose e regime de tratamento apropriados fornecem a composição (ou composições) em uma quantidade suficiente para fornecer benefício terapêutico e/ou profilático (por exemplo, um desfecho clínico melhorado, por exemplo, remissões completas ou parciais mais frequentes, ou sobrevida livre de doença e/ou global mais longa, ou uma redução da severidade de sintomas. Doses ótimas são geralmente determinadas com o uso de modelos experimentais e/ou experimentos clínicos. A dose ótima depende da massa corporal, peso ou volume sanguíneo do paciente.

[110] Doses orais tipicamente variam de cerca de 1,0 mg até cerca de 1.000 mg, uma a quatro vezes, ou mais, por dia.

Métodos de tratamento

[111] Os compostos revelados nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste, são úteis como inibidores de CD73 e, portanto, úteis no tratamento de doenças ou distúrbios nos quais supostamente a atividade de CD73 participa. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é câncer. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é uma infecção. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é uma doença neurodegenerativa. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é um distúrbio psiquiátrico.

[112] São revelados nesse relatório descritivo métodos de tratamento de um indivíduo com um distúrbio mediado por CD73, que compreendem a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste.

Câncer

[113] Foi verificado que CD73 está superexpressa em muitas linhagens de células de câncer e tipos de tumor incluindo câncer de mama, câncer colorretal, câncer ovariano, câncer gástrico e câncer da vesícula biliar e associada com prognóstico ruim. Evidências crescentes sugerem que CD73 é uma molécula de proteína crucial no desenvolvimento do câncer.

[114] Níveis de expressão maiores de CD73 estão associados com neovascularização, invasividade, resistência à quimioterapia e metástase tumorais, e com tempo de sobrevida do paciente mais curto no câncer. Em algumas modalidades, os compostos revelados nesse relatório descritivo são úteis na redução de neovascularização, invasividade, resistência à quimioterapia e metástase tumorais, bem como para prolongar o tempo de sobrevida do paciente em pacientes com câncer. Em algumas modalidades, os inibidores de CD73 revelados nesse relatório descritivo são usados para controlar neovascularização, progressão, resistência à quimioterapia e metástase tumorais.

[115] Uma modalidade fornece um método de tratamento de câncer em um indivíduo necessitado, que compreende a administração ao indivíduo de um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste.

[116] Em algumas modalidades, o câncer é câncer resistente à quimioterapia, câncer resistente à radioterapia, câncer resistente à terapia anti-hormonal ou câncer refratário ao tratamento. Em algumas modalidades, o câncer é câncer recidivado, câncer persistente ou câncer recorrente. Outra modalidade fornecida nesse relatório descritivo descreve um método de redução das incidências de recorrência do câncer. Também é fornecido nesse relatório descritivo, em algumas modalidades, um método para o tratamento de um câncer resistente à terapia. Em algumas modalidades, o câncer é câncer metastático.

[117] Em certas modalidades, o câncer tratável com os métodos fornecidos nesse relatório descritivo inclui, sem limitação, (1) leucemias incluindo, sem limitação, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemias mielocíticas agudas como, por exemplo, leucemias mieloblásticas, promielocíticas, mielomonocíticas, monocíticas, eritroleucemia e síndrome mielodisplásica ou um sintoma destas (por exemplo, anemia, trombocitopenia, neutropenia, bicitopenia ou pancitopenia), anemia refratária (RA), RA com sideroblastos em anel (RARS), RA com blastos em excesso (RAEB), RAEB em transformação (RAEB-T), pré-leucemia, e leucemia mielomonocítica crônica (CMML); (2) leucemias crônicas incluindo, sem limitação, leucemia mielocítica crônica (granulocítica), leucemia linfocítica crônica e leucemia de célula pilosa; (3) policitemia vera; (4) linfomas incluindo, sem limitação, doença de Hodgkin e doença não- Hodgkin; (5) mielomas múltiplos incluindo, sem limitação, mieloma múltiplo latente, mieloma não secretor, mieloma osteoesclerótico, leucemia de célula plasmática, plasmocitoma solitário, e plasmocitoma extramedular; (6) macroglobulinemia de Waldenstrom; (7) gamopatia monoclonal de significância indeterminada; (8) gamopatia monoclonal benigna; (9) doença da cadeia pesada; (10) sarcomas do tecido ósseo e conjuntivo incluindo, sem limitação, sarcoma ósseo, osteossarcoma, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, tumor maligno de célula gigante, fibrossarcoma ósseo, cordoma, sarcoma periósteo, sarcomas de tecido mole, angiossarcoma (hemangiossarcoma), fibrossarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiossarcoma, lipossarcoma, linfangiossarcoma, cânceres metastáticos, neurilenoma, rabdomiossarcoma e sarcoma sinovial; (11) tumores cerebrais incluindo, sem limitação, glioma, astrocitoma, glioma do tronco cerebral, ependimoma, oligodendroglioma, tumor não glial, neurinoma do acústico, craniofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma e linfoma cerebral primário; (12) câncer de mama incluindo, sem limitação, adenocarcinoma, carcinoma lobular (pequena célula), carcinoma intraductal, câncer de mama medular, câncer de mama mucinoso, câncer de mama tubular, câncer de mama papilar, cânceres primários, doença de Paget e câncer de mama inflamatório; (13) câncer da adrenal incluindo, sem limitação, feocromocitoma e carcinoma adrenocortical; (14) câncer da tireóide incluindo, sem limitação, câncer da tireóide papilar ou folicular, câncer da tireóide medular, e câncer da tireóide anaplásico; (15) câncer pancreático incluindo, sem limitação, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor secretante de somatostatina e tumor carcinóide ou de célula da ilhota; (16) câncer da hipófise, incluindo, sem limitação, doença de Cushing, tumor secretante de prolactina, acromegalia, e diabetes insípido; (17) câncer ocular, incluindo, sem limitação, melanoma ocular como, por exemplo, melanoma da íris, melanoma coroidal e melanoma do corpo ciliar e retinoblastoma; (18) câncer vaginal incluindo, sem limitação, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma e melanoma; (19) câncer vulvar incluindo, sem limitação, carcinoma de célula escamosa, melanoma, adenocarcinoma, célula basal carcinoma, sarcoma e doença de Paget; (20) cânceres cervicais incluindo, sem limitação, carcinoma de célula escamosa e adenocarcinoma; (21) câncer uterino incluindo, sem limitação, carcinoma endometrial e sarcoma uterino; (22) câncer ovariano incluindo, sem limitação, carcinoma ovariano epitelial, tumor borderline, tumor de célula germinativa e tumor estromal; (23) câncer esofágico incluindo, sem limitação, câncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma cístico adenóide, carcinoma mucoepidermóide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmocitoma, carcinoma verrucoso e pequena célula (pequena célula) carcinoma; (24) câncer do estômago incluindo, sem limitação, adenocarcinoma, ulcerante fúngico (polipóide), , de disseminação superficial, de disseminação difusa, linfoma maligno, lipossarcoma, fibrossarcoma e carcinossarcoma; (25) câncer de cólon; (26) câncer retal; (27) câncer do fígado incluindo, sem limitação, carcinoma hepatocelular e hepatoblastoma; (28) câncer da vesícula biliar incluindo, sem limitação, adenocarcinoma; (29) colangiocarcinomas incluindo, sem limitação, papilar, nodular e difuso; (30) câncer de pulmão incluindo, sem limitação, câncer de pulmão de célula não pequena, carcinoma de célula escamosa (carcinoma epidermóide), adenocarcinoma, carcinoma de célula grande e câncer de pulmão de pequena célula; (31) câncer testicular incluindo, sem limitação, tumor germinal, seminoma, carcinoma anaplásico, clássico (típico), espermatocítico, não-seminoma, embrionário, carcinoma teratoma e coriocarcinoma (tumor do saco vitelino); (32) câncer de próstata incluindo, sem limitação, adenocarcinoma, leiomiossarcoma e rabdomiossarcoma; (33) câncer do pênis; (34) câncer oral incluindo, sem limitação, carcinoma de célula escamosa; (35) câncer basal; (36) câncer da glândula salivar incluindo, sem limitação, adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermóide, e carcinoma adenocístico; (37) câncer da faringe incluindo, sem limitação, câncer de célula escamosa e verrucoso; (38) câncer de pele incluindo, sem limitação, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa e melanoma, melanoma de disseminação superficial, melanoma nodular, melanoma maligno lentigo e melanoma lentiginoso acral; (39) câncer renal incluindo, sem limitação, câncer de célula renal, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrossarcoma e câncer de célula transicional (da pelve renal e/ou do ureter); (40) tumor de Wilm; (41) câncer da bexiga incluindo, sem limitação, carcinoma de célula transicional, câncer de célula escamosa, adenocarcinoma e carcinossarcoma; (42) cânceres reprodutivos, por exemplo, câncer cervical, câncer do útero, câncer ovariano ou câncer testicular; (43) câncer do esôfago; (44) câncer da laringe; (45) cânceres da cabeça e pescoço (incluindo cânceres da boca, nariz, garganta, laringe, seios ou glândulas salivares); e outros câncer, incluindo, sem limitação, mixossarcoma, sarcoma osteogênico, endoteliossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogênico, carcinoma da glândula sudorípara, carcinoma da glândula sebácea, carcinoma papilar e adenocarcinomas papilares (veja Fishman e cols., 1985, “Medicine”, 2a Edição, J.B. Lippincott Co., Philadelphia e Murphy e cols., 1997, “Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment and Recovery”, Viking Penguin, Penguin Books E.U.A., Inc., Estados Unidos da América).

[118] Em certas modalidades, o câncer tratável com os métodos fornecidos nesse relatório descritivo é uma malignidade hematológica. Em certas modalidades, a malignidade hematológica é uma malignidade de célula T. Em certas modalidades, malignidades de célula T incluem linfoma de célula T periférico não especificado de outra forma (PTCL- NOS), linfoma de célula grande anaplásica, linfoma angioimunoblástico, linfoma de célula T cutâneo, leucemia/linfoma de célula T do adulto (ATLL), linfoma blástico de célula NK, linfoma de célula T do tipo enteropatia, linfoma de célula T gama-delta hemato- esplênico, linfoma linfoblástico, linfomas de célula NK/T nasal ou linfomas de célula T relacionados ao tratamento.

[119] Em certas modalidades, a malignidade hematológica é uma malignidade de célula B. Em certas modalidades, as malignidades de célula B incluem leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crônica (CML), leucemia monocítica aguda (AMoL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfocítica crônica de alto risco (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma linfocítico pequeno de alto risco (SLL), linfoma folicular (FL), linfoma de célula B grande difuso (DLBCL), linfoma de célula do manto (MCL), macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo, linfoma de célula B da zona marginal extranodal, linfoma de célula B da zona marginal nodal, linfoma de Burkitt, linfoma de célula B não- Burkitt de alto grau, linfoma de célula B mediastinal primário (PMBL), linfoma imunoblástico de célula grande, linfoma linfoblástico de precursor B, linfocítica pró- leucemia de célula B, linfoma linfoplasmacítico, linfoma da zona marginal esplênico, mieloma de célula plasmática, plasmocitoma, linfoma de célula B grande mediastinal (tímico), linfoma de célula B grande intravascular, linfoma de efusão primária ou granulomatose linfomatóide. Em certas modalidades, a malignidade de célula B é linfoma de célula B grande difuso (DLBCL). Em certas modalidades, a DLBCL é uma DLBCL de célula B ativada (ABC-DLBCL), uma DLBCL do tipo célula B di centro germinal (GBC-DLBCL), uma DLBCL de hit duplo (DH-DLBCL) ou uma DLBCL de hit triplo (TH-DLBCL).

[120] Em certas modalidades, o câncer tratável com os métodos fornecidos nesse relatório descritivo é câncer de pulmão, melanoma, câncer de mama, câncer ovariano, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer da vesícula biliar ou câncer de próstata.

[121] Em certas modalidades, o câncer tratável com os métodos fornecidos nesse relatório descritivo expressa CD73. Em certas modalidades, o câncer tratável com os métodos fornecidos nesse relatório descritivo superexpressa CD73. Em certas modalidades, CD73 está suprarregulado no câncer tratável com os métodos fornecidos nesse relatório descritivo.

Infecções

[122] Vários estudos demonstraram alterações na atividade do eixo CD39/CD73 durante infecções induzidas diversos microorganismos. Uma modalidade fornece um método de tratamento de uma infecção em um indivíduo necessitado, que compreende a administração ao indivíduo de um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste.

[123] Em algumas modalidades, a infecção é uma infecção viral, uma infecção bacteriana ou uma infecção parasitária.

Infecções parasitárias

[124] Em algumas modalidades, a infecção é uma infecção parasitária. Em algumas modalidades, a infecção parasitária é causada por infecção do indivíduo com um organismo protozoário. Em algumas modalidades, o organismo protozoário é selecionado do grupo que consiste nos gêneros Acanthamoeba, Babesia, Balantidium, Cryptosporidium, Dientamoeba, Eimeria, Entamoeba, Giardia, Isospora, Leishmania, Naegleria, Neospora, Plasmodium, Sarcocystis, Theileria, Toxoplasma, Trichomonas, Trypanosoma, ou quaisquer combinações destes. Em algumas modalidades, a infecção parasitária é causada por uma infecção com Toxoplasma gondii (T. gondii). Em algumas modalidades, a infecção parasitária é toxoplasmose. Em algumas modalidades, a toxoplasmose é aguda toxoplasmose, toxoplasmose latente ou toxoplasmose cutânea.

[125] Toxoplasmose aguda: a toxoplasmose aguda é frequentemente assintomática em adultos saudáveis. No entanto, os sintomas podem se manifestar e são frequentemente do tipo influenza: linfonodos inchados, dores de cabeça, febre, fadiga ou dores musculares e dores que duram por um mês ou mais. Raramente um humano com um sistema imune totalmente funcionante desenvolve sintomas severos após infecção. Pessoas com sistemas imunes enfraquecidos provavelmente apresentarão dor de cabeça, confusão, baixa coordenação, convulsões, problemas do pulmão que podem se assemelhar à tuberculose ou pneumonia por Pneumocystis jiroveci (uma infecção oportunística comum que ocorre em pessoas com AIDS), ou visão borrada causada por inflamação severa da retina (toxoplasmose ocular). Crianças jovens e pessoas imunocomprometidas, por exemplo, aquelas com HIV/AIDS, aquelas submetidas a certos tipos de quimioterapia, ou aquelas que recentemente receberam um transplante de órgão, podem desenvolver toxoplasmose severa. Em alguns casos, a toxoplasmose causa danos ao cérebro (encefalite) ou aos olhos (retinocoroidite necrotizante). Bebês infectados por meio de transmissão placentária podem nascer com qualquer um desses problemas, ou com malformações nasais, embora essas complicações sejam raras em recém- nascidos. Os trofozoítos toxoplasmáticos que causam a toxoplasmose aguda são denominados taquizoítos, e são tipicamente encontrados em fluidos corpóreos.

[126] Toxoplasmose latente: em função de sua natureza assintomática, é fácil que um hospedeiro fique infectado com Toxoplasma gondii e desenvolva toxoplasmose sem sabê-lo. Embora leves, sintomas do tipo gripe ocorrem durante as primeiras poucas semanas após exposição, a infecção com T. gondiinão produz prontamente sintomas observáveis em adultos humanos saudáveis. N maioria das pessoas imunocompetentes, a infecção entra em uma fase latente, durante a qual somente bradizoítos (cistos teciduais) estão presentes; esses cistos teciduais e até mesmo lesões podem ocorrer nas retinas, revestimento alveolar dos pulmões (onde a infecção aguda pode mimetizar uma infecção por Pneumocystis jirovecii), coração, músculo esquelético e no sistema nervoso central (SNC), incluindo no cérebro. Cistos se formam no SNC (tecido cerebral) mediante infecção com T. gondii e persistem por toda a vida do hospedeiro. A maioria dos bebês que são infectados enquanto no útero não possui sintomas no nascimento, mas podem desenvolver sintomas mais tarde na vida.

[127] Toxoplasmose cutânea: em algumas modalidades, ocorrem lesões de pele na forma adquirida da doença, incluindo roséola e erupções do tipo eritema multiforme, nódulos do tipo prurigo, urticária, e lesões maculopapulares. Recém-nascidos podem ter máculas punctatas ou equimoses. O diagnóstico de toxoplasmose cutânea se baseia na forma de taquizoíto de T. gondii ser encontrada na epiderme.

Infecções virais

[128] Em algumas modalidades, a infecção é uma infecção viral. Em certas modalidades, a infecção viral tratável com os métodos fornecidos nesse relatório descritivo inclui, sem limitação, varicela, gripe (influenza), herpes, vírus da imunodeficiência humana (HIV/AIDS), papilomavírus humano (HPV), mononucleose infecciosa, caxumba, sarampo, rubéola, herpes-zoster, gastroenterite viral (gripe estomacal), hepatite viral, meningite viral e pneumonia viral.

Doenças neurodegenerativas

[129] No sistema nervoso central, a adenosina desempenha um papel crucial no controle de diversas funções neurais. Por meio da ativação de receptores P1, a adenosina está envolvida em diversos processos fisiológicos e patológicos como, por exemplo, regulação do sono, estado e atividade de excitação geral, excitabilidade neuronal local e acoplamento do fluxo sanguíneo cerebral à demanda de energia. Em algumas modalidades, a manipulação da produção de adenosina por meio de inibidores de CD73 possui potencial terapêutico em doenças neurodegenerativas. Uma modalidade fornece um método de tratamento de uma doença neurodegenerativa em um indivíduo necessitado, que compreende a administração ao indivíduo de um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste. Em certas modalidades, a doença neurodegenerativa tratável com os métodos fornecidos nesse relatório descritivo inclui, sem limitação, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington. Uma modalidade fornece um método de tratamento de um distúrbio psiquiátrico em um indivíduo necessitado, que compreende a administração ao indivíduo de um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste. Em algumas modalidades, o distúrbio psiquiátrico é esquizofrenia ou autismo.

Terapia combinada

[130] Em certos casos, o composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste, é administrado em combinação com um segundo agente terapêutico.

[131] Em algumas modalidades, o benefício apresentado por um paciente é aumentado por administração de um dos compostos descritos nesse relatório descritivo com um segundo agente terapêutico (que também inclui a regime terapêutico) que também possui benefício terapêutico.

[132] Em uma modalidade específica, um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste, é co-administrado com um segundo agente terapêutico, em que o composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste, e o segundo agente terapêutico modulam aspectos diferentes da doença, distúrbio ou condição que está sendo tratada fornecendo, dessa forma, um benefício global maior do que a administração de um dos agentes terapêuticos isoladamente.

[133] Em qualquer caso, independentemente da doença, distúrbio ou condição que está sendo tratada, o benefício global apresentado pelo paciente é simplesmente aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente apresenta um benefício sinérgico.

[134] Em certas modalidades, dosagens terapeuticamente eficazes diferentes dos compostos revelados nesse relatório descritivo serão utilizadas na formulação de uma composição farmacêutica e/ou em regimes de tratamento quando os compostos revelados nesse relatório descritivo são administrados em combinação com um segundo agente terapêutico. Dosagens terapeuticamente eficazes de fármacos e outros agentes para uso em regimes de tratamento combinado são opcionalmente determinadas por meios similares àqueles descritos acima nesse relatório descritivo para os próprios ativos. Além disso, os métodos de prevenção/tratamento descritos nesse relatório descritivo englobam o uso de dosagem metronômica, ou seja, o fornecimento de doses menores, mais frequentes, a fim de minimizar os efeitos colaterais tóxicos. Em algumas modalidades, um regime de tratamento combinado engloba regimes de tratamento nos quais a administração de um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste, é iniciada antes, durante ou depois do tratamento com um segundo agente descrito nesse relatório descritivo, e continua até qualquer momento durante o tratamento com o segundo agente ou após o término do tratamento com o segundo agente. Ele também inclui tratamentos nos quais um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste, e o segundo agente sendo usados em combinação são administrados simultaneamente ou em tempos diferentes e/ou em intervalos decrescentes ou crescentes durante o período de tratamento. O tratamento combinado ainda inclui tratamentos periódicos que começam e terminam em vários momentos para ajudar com o gerenciamento clínico do paciente.

[135] Subentende-se que o regime de dosagem para tratar, evitar ou melhorar a condição (ou condições) para a qual se busca alívio é modificado de acordo com diversos fatores (por exemplo, a doença, distúrbio ou condição da qual o indivíduo sofre; a idade, peso, sexo, dieta e condição médica do indivíduo). Dessa forma, em alguns casos, o regime de dosagem realmente empregado varia e, em algumas modalidades, se devia dos regimes de dosagem apresentados nesse relatório descritivo.

[136] Para as terapias combinadas descritas nesse relatório descritivo, as dosagens dos compostos co- administrados variam dependendo do tipo de co-fármaco empregado, do fármaco específico empregado, da doença ou condição que está sendo tratada, e assim por diante. Em modalidades adicionais, quando co-administrado com um segundo agente terapêutico, o composto fornecido nesse relatório descritivo é administrado simultaneamente com o segundo agente terapêutico, ou sequencialmente.

[137] Em terapias combinadas, os múltiplos agentes terapêuticos (um dos quais é um dos compostos descritos nesse relatório descritivo) são administrados em qualquer ordem ou até mesmo simultaneamente. Se a administração é simultânea, os múltiplos agentes terapêuticos são fornecidos, apenas como exemplo, em uma forma única, unificada, ou em múltiplas formas (por exemplo, como uma única pílula ou como duas pílulas separadas).

[138] Os compostos revelados nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica destes, bem como terapias combinadas, são administrados antes, durante ou depois da ocorrência de uma doença ou condição, e o momento da administração da composição que contém um composto varia. Dessa forma, em uma modalidade, os compostos descritos nesse relatório descritivo são usados como um profilático e são administrados continuamente aos indivíduos com uma propensão para desenvolver condições ou doenças a fim de evitar a ocorrência da doença ou condição. Em outra modalidade, os compostos e composições são administrados a um indivíduo durante ou logo que possível após o surgimento dos sintomas. Em modalidades específicas, um composto descrito nesse relatório descritivo é administrado logo que seja praticável após o surgimento de uma doença ou condição ser detectado ou suspeito, e pela duração de tempo necessária para o tratamento da doença. Em algumas modalidades, a duração necessária para o tratamento varia, e a duração do tratamento é ajustada para se adequar às necessidades específicas de cada indivíduo. Por exemplo, em modalidades específicas, um composto descrito nesse relatório descritivo ou uma formulação que contém o composto é administrado por pelo menos 2 semanas, cerca de 1 mês até cerca de 5 anos.

[139] Em certas modalidades, o segundo agente terapêutico é um adjuvante. Em certas modalidades, o segundo agente terapêutico é um agente anticâncer. Em certas modalidades, o segundo agente terapêutico é um antiemético. Em certas modalidades, o segundo agente terapêutico é um agente antiinfeccioso. Em certas modalidades, o segundo agente terapêutico é um agente antiviral. Em certas modalidades, o segundo agente terapêutico é um agente antibacteriano.

[140] Em algumas modalidades, o composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste, é administrado em combinação com um adjuvante. Em uma modalidade, a eficácia terapêutica de um dos compostos descritos nesse relatório descritivo é aumentada por administração de um adjuvante (ou seja, por si próprio o adjuvante possui benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico global para o paciente é aumentado).

[141] Em algumas modalidades, o composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste, é administrado em combinação com um agente anticâncer.

[142] Em algumas modalidades, o agente anticâncer é uma terapia de bloqueio hormonal. Terapia de bloqueio hormonal inclui o uso de agentes que bloqueiam a produção de estrogênios ou bloqueiam os receptores de estrogênio. Em algumas modalidades, a terapia de bloqueio hormonal inclui o uso de moduladores do receptor de estrogênio e/ou inibidores de aromatase. Moduladores do receptor de estrogênio incluem derivados de trifeniletileno (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno, 3- hidroxitamoxifeno, idoxifeno, TAT-59 (um derivado fosforilado de 4-hidroxitamoxifeno) e GW5638 (um derivado de ácido carboxílico de tamoxifeno)); moduladores do receptor de estrogênio não esteroidais (por exemplo, raloxifeno, LY353381 (SERM3) e LY357489); moduladores do receptor de estrogênio esteroidais (por exemplo, ICI-182.780). Inibidores de aromatase incluem inibidores de aromatase esteroidais e inibidores de aromatase não esteroidais. Inibidores de aromatase esteroidais incluem, sem limitação, exemestano. Inibidores de aromatase não esteroidais incluem, sem limitação, anastrozol e letrozol.

[143] Em certas modalidades, os compostos revelados nesse relatório descritivo são usados em combinação com uma ou mais imunoterapias passivas incluindo, sem limitação, fármacos de anticorpo monoclonal naked e fármacos de anticorpo monoclonal conjugado. Exemplos de fármacos de anticorpo monoclonal naked que podem ser usados incluem, sem limitação, rituximab, um anticorpo contra o antígeno de CD20; trastuzumab, um anticorpo contra a proteína HER2; alemtuzumab, um anticorpo contra o antígeno de CD52; cetuximab, um anticorpo contra a proteína EGFR; e bevacizumab, que é um inibidor antiangiogênese da proteína VEGF.

[144] Exemplos de anticorpos monoclonais conjugados incluem, sem limitação, anticorpo radiomarcado ibritumomab tiuxetan; anticorpo radiomarcado tositumomab; e imunotoxina gemtuzumab ozogamicina, que contém caliqueamicina; BL22, um conjugado de anticorpo monoclonal anti-CD22-imunotoxina; anticorpos radiomarcados como, por exemplo, OncoScint (Marca Registrada) e ProstaScint (Marca Registrada); brentuximab vedotin; e ado-trastuzumab entansina.

[145] Exemplos adicionais de anticorpos terapêuticos que podem ser usados incluem, sem limitação, abciximab, um anticorpo contra o receptor de glicoproteína IIb/IIIa em plaquetas; daclizumab, um anticorpo monoclonal humanizado imunossupressor, anti-CD25; edrecolomab, um anticorpo IgG2a anti-antígeno da superfície celular 17-IA murídeo; BEC2, um anticorpo IgG anti-idiotipo (epitopo GD3) murídeo; IMC-C225, um anticorpo IgG anti-EGFR quimérico; VITAXIN (Marca Registrada) um anticorpo humanizado anti-integrina aVbeta 3; Campath 1H/1DP-03, um anticorpo IgG1 humanizado anti-CD52; Smart M195, um anticorpo IgG humanizado anti-CD33; epratuzumab, um anticorpo IgG humanizado anti-CD22; Lymphoscan; visilizumab; CM3, um anticorpo humanizado anti- ICAM3; IDEC-114, um anticorpo primatizado anti-CD80; IDEC- 131, um humanizado anticorpo anti-CD40L; IDEC-151, um anticorpo primatizado anti-CD4; IDEC-152, um anticorpo primatizado anti-CDa3; SMART anti-CD3, uma IgG humanizada anti-CD3; 5G1.1, um anticorpo humanizado anti-fator do complemento 5 (C5); D2E7, um anticorpo humanizado anti-TNF- alfa; CDP870, um fragmento Fab humanizado anti-TNF-alfa; IDEC-151, um anticorpo IgG1 primatizado anti-CD4; MDX-CD4, um anticorpo IgG humano anti-CD4; CD20-estreptavidina (+ biotina-ítrio 90); CDP571, um anticorpo IgG4 humanizado anti-TNF-alfa; LDP-02, um anticorpo humanizado anti-alfa 4- beta-7; OrthoClone OKT4A, um anticorpo IgG humanizado anti- CD4; ANTOVA (Marca Registrada), um anticorpo IgG humanizado anti-CD40L; ANTEGREN (Marca Registrada), um anticorpo IgG humanizado anti-VLA-4; e CAT-152, um anticorpo humano anti- TGF-beta 2.

[146] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico para uso em combinação com um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste, incluem um ou mais dos seguintes: abiraterona; abarelix; adriamicina; actinomicina; acivicina; aclarrubicina; cloridrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; alemtuzumab; alopurinol; alitretinoína; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; ácido aminolevulínico; amifostina; amsacrina; anastrozol; antramicina; aprepitant; trióxido arsênico; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; cloridrato de bendamustina; benzodepa; bevacizumab; bexaroteno; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; bleomicina; sulfato de bleomicina; bortezomib; brequinar sódico; bropirimina; bussulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridrato de carrubicina; carzelesina; capecitabina; cedefingol; cetuximab; clorambucil; cirolemicina; cisplatina; cladribina; clofarabina; crisnatol mesilato; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dasatinib; cloridrato de daunorrubicina; dactinomicina; darbepoetina alfa; decitabina; degarelix; denileukin diftitox; dexormaplatina; cloridrato de dexrazoxano; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; droloxifeno citrato; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; eltrombopag olamina; enloplatina; enpromato; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; epoetina alfa; erbulozol; cloridrato de erlotinib; cloridrato de esorrubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etoposida; fosfato de etoposida; etoprina; everolimus; exemestano; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluoruracil; fluorcitabina; fosquidona; fostriecina sódica; fulvestrant; gefitinib; gemcitabina; cloridrato de gemcitabina; gemcitabina cisplatina; gemtuzumab ozogamicina; acetato de goserelina; acetato de histrelina; hidroxiuréia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; iimofosina; ibritumomab tiuxetan; idarrubicina; ifosfamida; mesilato de imatinib; imiquimod; interleucina I1 (incluindo interleucina II recombinante, ou rIL2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-n1; interferon alfa-n3; interferon beta-1a; interferon gama-1b; iproplatina; cloridrato de irinotecan; ixabepilona; acetato de lanreotida; lapatinib; lenalidomida; letrozol; acetato de leuprolida; leucovorin cálcico; acetato de leuprolida; levamisol; citarabina lipossomal; cloridrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoxsaleno; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina C; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; fenpropionato de nandrolona; nelarabina; nilotinib; nocodazol; nofetumomab; nogalamicina; ofatumumab; oprelvecina; ormaplatina; oxaliplatina; oxisurano; paclitaxel; palifermina; cloridrato de palonosetron; pamidronato; pegfilgrastim; pemetrexed dissódico; pentostatina; panitumumab; cloridrato de pazopanib; pemetrexed dissódico; plerixafor; pralatrexato; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; quinacrina; cloridrato de raloxifeno; rasburicase; vacina bivalente recombinante contra HPV; vacina quadrivalente recombinante contra HPV; riboprina; rogletimida; rituximab; romidepsina; romiplostim; safingol; cloridrato de safingol; sargramostim; semustina; simtrazeno; sipuleucel-T; sorafenib; esparfosato sódico; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; malato de sunitinib; talisomicina; citrato de tamoxifeno; tecogalan sódico; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temozolomida; temoporfina; temsirolimus; teniposida; teroxirona; testolactona; talidomida; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; cloridrato de topotecan; toremifeno; tositumomab e Iodo I131 tositumomab; trastuzumab; acetato de trestolona; tretinoína; fosfato de triciribina; trimetrexato; glicuronato de trimetrexato; triptorelina; cloridrato de tubulozol; uracil mostarda; uredepa; valrubicina; vapreotida; verteporfina; vinblastina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorinostat; vorozol; zeniplatina; zinostatina; ácido zoledrônico; e cloridrato de zorrubicina.

[147] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um agente alquilante. Exemplos de agentes alquilantes para uso em combinação com um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste, incluem, sem limitação, mostardas nitrogenadas (por exemplo, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalan etc.), etilenimina e metilmelaminas (por exemplo, hexametilmelamina, tiotepa), sulfonatos de alquila (por exemplo, bussulfan), nitrosouréias (por exemplo, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina etc.), ou triazenos (decarbazina etc.).

[148] Outros agentes que sai opcionalmente usados nos métodos e composições descritos nesse relatório descritivo para o tratamento ou prevenção de câncer incluem complexos de coordenação de platina (por exemplo, cisplatina, carboplatina), antracenodiona (por exemplo, mitoxantrona), uréia substituída (por exemplo, hidroxiuréia), derivado de metil hidrazina (por exemplo, procarbazina), supressor da adrenocortical (por exemplo, mitotano, aminoglutetimida).

[149] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um agente imunoterápico. Exemplos de agentes imunoterápicos para uso em combinação com um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste, include, sem limitação, inibidores do ponto de verificação (por exemplo, inibidores anti-PD1 e anti-PD-L1), vacinas contra câncer (por exemplo, sipuleucel- T), vírus oncolíticos (por exemplo, Talimogene Laherparepvec), citocinas (por exemplo, IL-2 e INF-alfa), células CAR-T.

[150] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um inibidor do ponto de verificação imune.

[151] Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de verificação imune é selecionado do grupo que consiste em inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, inibidores de PD- L2, inibidores de CTLA-4, agonistas de OX40 e agonistas de 4-1BB.

[152] Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de verificação é um inibidor da proteína da morte celular programada 1 (PD-1) ou um inibidor do ligante de morte celular programada 1 (PD-L1). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 ou o inibidor de inibidor de PD-L1 é um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno contra PD-1 ou PD-L1.

[153] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é selecionado de pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, lambrolizumab, AMP-224, sintilimab, toripalimab, camrelizumab, tislelizumab, dostarlimab (GSK), PDR001 (Novartis), MGA012 (Macrogenics/Incyte) , GLS-010 (Arcus/Wuxi), AGEN2024 (Agenus), cetrelimab (Janssen), ABBV- 181 (Abbvie), AMG-404 (Amgen). BI-754091 (Boehringer Ingelheim), CC-90006 (Celgene), JTX-4014 (Jounce), PF- 06801591 (Pfizer), e genolimzumab (Apollomics/Genor BioPharma). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é pembrolizumab. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é nivolumab. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é cemiplimab. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é lambrolizumab. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é AMP-224. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é sintilimab. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é toripalimab. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é camrelizumab. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é tislelizumab.

[154] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L1 é selecionado de atezolizumab, avelumab e durvalumab, ASC22 (Alphamab/Ascletis), CX-072 (Cytomx), CS1001 (Cstone), cosibelimab (Checkpoint Therapeutics), INCB86550 (Incyte), e TG-1501 (TG Therapeutics). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L1 é atezolizumab. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L1 é avelumab. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L1 é durvalumab.

[155] Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de verificação imune é um inibidor da proteína de linfócito T citotóxico 4 (CTLA4). Em algumas modalidades, o inibidor de CTLA4 é um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno contra CTLA4. Em algumas modalidades, o inibidor de CTLA4 é ipilimumab ou tremelimumab.

[156] Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de verificação imune é um inibidor de CTLA-4. Em algumas modalidades, o inibidor de CTLA-4 é selecionado de tremelimumab, ipilimumab e AGEN-1884 (Agenus). Em algumas modalidades, o inibidor de CTLA-4 é tremelimumab. Em algumas modalidades, o inibidor de CTLA-4 é ipilimumab.

[157] Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de verificação é um inibidor do ligante de morte celular programada 2 (PD-L2).

[158] Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de verificação imune é um agonista de OX40.

[159] Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de verificação imune é um agonista de 4-1BB.

[160] Em algumas modalidades, um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste, é usado em combinação com agentes antieméticos para tratar náuseas ou vômitos, que resultam do uso de um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste, agente (ou agentes) anticâncer e/ou radioterapia. Agentes antieméticos incluem, sem limitação: antagonistas do receptor de neuroquinina-1, antagonistas do receptor 5HT3 (por exemplo, ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron e zatisetron), agonistas do receptor GABAB (por exemplo, baclofeno), corticosteróides (por exemplo, dexametasona, prednisona, prednisolona, ou outros), antagonistas de dopamina (por exemplo, sem limitação, domperidona, droperidol, haloperidol, clorpromazina, prometazina, proclorperazina, metoclopramida), anti- histamínicos (antagonistas do receptor de histamina H1, por exemplo, sem limitação, ciclizina, difenidramina, dimenidrinato, meclizina, prometazina, hidroxizina), canabinóides (por exemplo, sem limitação, cannabis, marinol, dronabinol), e outros (por exemplo, sem limitação, trimetobenzamida; gengibre, emetrol, propofol).

[161] Em algumas modalidades, um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste, é usado em combinação com um agente útil no tratamento de anemia. Esse agente de tratamento de anemia é, por exemplo, um ativador do receptor de eritropoiese contínuo (por exemplo, epoetina-α).

[162] Em algumas modalidades, um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste, é usado em combinação com um agente útil no tratamento de neutropenia. Exemplos de agentes úteis no tratamento de neutropenia incluem, sem limitação, um fator de crescimento hematopoiético que regula a produção e função de neutrófilos como, por exemplo, um fator estimulante de colônia de granulócitos humanos, (G-CSF). Exemplos de um G-CSF incluem filgrastim.

[163] Em uma modalidade, um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste, é administrado a um mamífero em combinação com um fármaco antiinflamatório não-esteroidal (NSAID). NSAIDs incluem, sem limitação: aspirina, ácido salicílico, ácido gentísico, salicilato de colina-magnésio, salicilato de colina, salicilato de colina-magnésio, salicilato de colina, salicilato de magnésio, salicilato de sódio, diflunisal, carprofeno, fenoprofeno, fenoprofeno cálcico, fluorbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, nabutona, cetolorac, cetorolac trometamina, naproxeno, oxaprozina, diclofenaco, etodolac, indometacina, sulindac, tolmetin, meclofenamato, meclofenamato sódico, ácido mefenâmico, piroxicam, meloxicam, inibidores específicos para COX-2 (por exemplo, sem limitação, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, CS-502, JTE-522, L-745 337 e NS398).

[164] Em algumas modalidades, um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou variante isotópica deste, é usado em combinação com terapia por radiação (ou radioterapia). A radioterapia é o tratamento de câncer e outras doenças com radiação ionizante. A radioterapia é opcionalmente usada para tratar tumores sólidos localizados, por exemplo, cânceres da pele, língua, laringe, cérebro, mama, próstata, cólon, útero e/ou cérvice. Ela também é opcionalmente usada para tratar leucemia e linfoma (cânceres de células formadoras de sangue e do sistema linfático, respectivamente).

EXEMPLOS 1. Síntese química

[165] Salvo observação em contrário, reagentes e solventes foram usados como recebidos de fornecedores comerciais. Solventes anidros e artigos de vidro secos no forno foram usados para transformações sintéticas sensíveis à umidade e/ou oxigênio. Os rendimentos não foram otimizados. Os tempos de reação são aproximados e não foram otimizados. Cromatografia em coluna e cromatografia de camada delgada (TLC) foram realizadas em sílica gel, salvo observação em contrário. Exemplo 1. Ácido ((R)-1-((1H-Tetrazol-5-il)metóxi)-2- (((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-(ciclopentilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4-diidroxitetrahidrofuran- 2-il)metóxi)-3-(2-metoxietóxi)propan-2-il)fosfônico HO OH Etapa A. (2R,3R,4R,5R)-2-(Acetoximetil)-5-(4,6- dichloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)tetrahidrofuran- 3,4-diil diacetato (1a)

[166] β-D-Ribofuranose 1,2,3,5-tetraacetato (5,73 g, 17,99 mmol) foi aquecido a 90°C por 10 min, 4,6-dicloro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (1,5 g, 17,99 mmol) e SnCl4 (60 mg) foram adicionados sucessivamente. Após a mistura ter sido aquecida a 130°C sob pressão reduzida por 15 min, ela foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila de 10:1 até 5:1) para gerar o composto do título (1a) (2,4 g, 68%) como um sólido amarelo. Etapa B. (2R,3R,4R,5R)-2-(Acetoximetil)-5-(6-cloro-4- (ciclopentilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)tetrahidrofuran-3,4-diil diacetato (1b)

[167] A um frasco seco no forno foi adicionado 1a (5,2 g, 11,63 mmol) seguido por etanol (53,24 ml). A essa solução foi adicionada trietilamina (2,43 ml, 17,44 mmol), seguida por ciclopentilamina (1,38 ml, 13,95 mmol). Após a mistura ter sido agitada e aquecida a 50°C por 15 min, ela foi resfriada até a temperatura ambiente, concentrada, e purificada por cromatografia em coluna (20 até 45% de acetato de etila/hexanos, uma eluição de gradiente) para fornecer o composto do título (1b) (5,02 g, 87%) como um sólido branco. m/z (ESI, íon positivo) = 496,1 [M+H]+. Etapa C. (2R,3R,4R,5R)-2-(Acetoximetil)-5-(4-((terc- butoxicarbonil)(ciclopentil)amino)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)tetrahidrofuran-3,4-diil diacetato (1c)

[168] A uma solução de 1b (12,6 g, 25,4 mmol) em MeCN (120 ml) foi adicionada trietilamina (5,14 g, 50,9 mmol), seguida por di-terc-butil dicarbonato (44,35 g, 203,6 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,31 g, 2,54 mmol). Após a mistura ter sido agitada de um dia para o outro, ela foi concentrada e dividida entre EtOAc (50 ml) e NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila: 8:1) para fornecer o composto do título (1c) (10,56 g, 70% de rendimento) como um sólido amarelo. m/z (ESI, íon positivo) = 596,72 [M+H]+. Etapa D. terc-Butil (6-cloro-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4- diidróxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(ciclopentil)carbamato (1d)

[169] A um frasco seco no forno foi adicionado 1c (10,56 g, 17,78 mmol), seguido por amônia (5,0 M, 140 ml) em metanol. A mistura foi agitada de um dia para o outro e depois concentrada. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (1d) (7,39 g, 89% de rendimento) como um sólido amarelo. m/z (ESI, íon positivo) = 470,3 [M+H]+. Etapa E. terc-Butil (6-cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6- (hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol- 4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)(ciclopentil)carbamato (1e)

[170] A uma solução de 1d (7,39 g, 15,75 mmol) e 2,2- dimetoxipropano (4,92 g, 47,27 mmol) em DMF (75 ml) foi adicionado TsOH.H2O (0,6 g, 3,15 mmol). Após a mistura ter sido agitada a 70°C por 1 h, ela foi resfriada e extinta com NaHCO3 saturado (100 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (50 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila: 8:1) para gerar o composto do título (1e) (5,5 g, 68% de rendimento) como um sólido amarelo. m/z (ESI, íon positivo) = 510,4 [M+H]+. Etapa F. Etil 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((terc- butoxicarbonil)(ciclopentil)amino)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d] [1,3]dioxol-4-il)metóxi)-2-(dietoxifosforil)acetato (1f)

[171] A uma solução de etil 2-diazo-2- (dietoxifosforil)acetato (13,5 g, 54,13 mmol) e 1e (5,5 g, 10,83 mmol) em tolueno (80 ml) foi adicionado Rh2(OAc)4 (0,96 g, 2,17 mmol) sob N2. Após a mistura ter sido agitada a 95°C de um dia para o outro, ela foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila: 5:1) para gerar o composto do título (1f) (6 g, 76% de rendimento) como um óleo amarelo. m/z (ESI, íon positivo) = 732,2 [M+H]+. Etapa G. Etil 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((terc- butoxicarbonil)(ciclopentil)amino)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d] [1,3]dioxol-4-il)metóxi)-2-(dietoxifosforil)-3-(2- metoxietóxi)propanoato (1g)

[172] A uma solução de 1f (750 mg, 1,02 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada bis(trimetilsilil)amida (1,0 M em THF, 1,33 ml, 1,33 mmol) a -15°C gota-a-gota. Após agitação a - 15°C por 25 min, iodeto de tetra-n-butilamônio (189,19 mg, 0,5122 mmol) foi adicionado, imediatamente seguido pela adição gota-a-gota de 1-(clorometóxi)-2-metoxietano (0,41 ml, 3,59 mmol). Após a reação ter sido agitada a -15°C por 65 min, ela foi extinta com NH4Cl aquoso saturado. A solução foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetona 0-20%/hexanos, uma eluição de gradiente) para gerar o composto do título (1g) (525,3 mg, 63% de rendimento) como um óleo incolor. m/z (ESI, íon positivo) = 820,3 [M+H]+. Etapa H. terc-Butil (6-cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6- (((2-(dietoxifosforil)-1-hidróxi-3-(2-metoxietóxi)propan-2- il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol- 4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)(ciclopentil)carbamato (1h)

[173] A uma solução de 1g (513 mg, 0,625 mmol) em etanol (13 ml) foi adicionado dicloreto de cálcio (143 mg, 1,25 mmol) a 0°C, imediatamente seguido pela adição de borohidreto de sódio (94,6 mg, 2,5 mmol). A mistura foi então removida do banho de gelo e foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A reação foi resfriada de volta até 0°C, e depois extinta com NH4Cl aquoso saturado. A solução foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetona 0- 50%/hexanos, uma eluição de gradiente) para gerar o composto do título (1h) (322 mg, 66% de rendimento) como um xarope incolor. m/z (ESI, íon positivo) = 778,3 [M+H]+. Etapa I. Etil 2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H- tetrazol-5-carboxilato (1i-1) e etil 1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-tetrazol-5-carboxilato (1i- 2)

[174] A uma solução agitada de etil tetrazol-5- carboxilato (70 g, 493 mmol) em THF (850 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 22,7 g, 566 mmol) em três porções a 0°C. Foi permitido que a mistura se aquecesse até a temperatura ambiente e agitada por 15 min. A mistura foi resfriada de volta até 0°C e 2-(trimetilsilil)etoximetil cloreto (99,4 ml, 566 mmol) foi adicionado gota-a-gota ao longo do período de 10 min. Após permitir que a mistura se aquecesse até a temperatura ambiente e ter sido agitada por 2,5 h, a mistura de reação foi extinta com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada (salmoura), seca (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel (0% até 50% de acetato de etila/hexanos, uma eluição de gradiente) forneceu uma mistura de 1i-1 e 1i-2 (114,8 g, 85%, 70:30 por 1H-RMN) como um óleo incolor.

[175] Observação: a proporção de regioisômero de 1i-1 para 1i-2 é variável de 55:45 até 70:30 e a proporção depende da escala e temperatura da reação (provavelmente uma temperatura de reação maior fornecesse mais 1i-1). Etapa J. (2-((2-(Trimetilsilil)etóxi)metil)-2H- tetrazol-5-il)metanol (1j-1) e (1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)metanol (1j-2)

[176] A uma solução agitada de 1i-1 e 1i-2 (1i-1:1i-2 = 70:30, 57,4 g, 211 mmol) em MeOH (450 ml) foi adicionado NaBH4 (15,9 g, 421 mmol) em três porções a 0°C. Após agitação a 0°C por 10 min, foi permitido que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente e evolução violenta de gás foi observada (reação exotérmica). A mistura foi imediatamente colocada de volta no banho de gelo. Após a evolução de gás ter quase cessado, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente novamente e agitada em temperatura ambiente por mais 10 min. A mistura foi resfriada até 0°C e depois extinta com água. A solução foi extraída com EtOAc, e a camada orgânica combinada foi lavada (salmoura), seca (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida para fornecer uma mistura de 1j-1 e 1j-2 (48 g, 99%, 1j-1 : 1j-2 = 70:30) como um óleo incolor. Etapa K. 5-(Bromometil)-2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-tetrazol (1k-1) e 5- (Bromometil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-tetrazol

[177] A uma solução agitada de 1j-1 e 1j-2 (1j-1: 1j-2 = 68:32, 32,8 g, 142 mmol) e trifenilfosfino (74,7 g, 285 mmol) em DCM (1 litro) a -40°C foi adicionada N-bromossuccinimida (50,7 g, 284 mmol) em três porções. Após a mistura ter sido agitada na mesma temperatura por 1,5 h, ela foi extinta por NaHCO3 aquoso saturado. A solução foi extraída (3 x DCM), e a camada orgânica combinada foi lavada (salmoura), seca (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida para gerar um sólido esbranquiçado. O resíduo foi suspenso em hexanos (aproximadamente 500 ml) e a suspensão foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi filtrada e enxaguada com hexanos. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (0% até 40% de acetato de etila/hexanos, uma eluição de gradiente) para fornecer o composto do título (1k-1) (isômero que elui mais rápido, 25,3 g, 61%) e 1k-2 (isômero que elui mais lento, 11,1 g, 27%). 1H-RMN de 1k-1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5,88 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 3,58 - 3,80 (m, 2 H), 0,81 - 1,05 (m, 2 H), 0,01 (s, 9 H). 1H-RMN de 1k-2 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5,83 (s, 2 H), 4,72 (s, 2 H), 3,56 - 3,65 (m, 2 H), 0,87 - 0,99 (m, 2 H), 0,01 (s, 9 H). Etapa L. terc-Butil (6-cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6- (((2-(dietoxifosforil)-1-(2-metoxietóxi)-3-((1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-tetrazol-5-il)metóxi)propan- 2-il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d] [1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)(ciclopentil)carbamato (1l)

[178] A uma solução de 1h (320 mg, 0,411 mmol) e 1k-2 (0,36 g, 1,23 mmol) em DMF (2 ml) a 0°C foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 32,9 mg, 0,822 mmol). Após a mistura ter sido agitada a 0°C por 1 h, ela foi extinta com NH4Cl aquoso saturado. A solução foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetona 0-50%/hexanos, uma eluição de gradiente) para fornecer o composto do título (1l) (338 mg, 83% de rendimento) como um xarope amarelo claro. m/z (ESI, íon positivo) = 990,4 [M+H]+. Etapa M: terc-Butil (6-cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6- ((((R)-2-(dietoxifosforil)-1-(2-metoxietóxi)-3-((1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-tetrazol-5-il)metóxi)propan- 2-il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d] [1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)(ciclopentil)carbamato (1m-1) e terc-butil (6-cloro-1- ((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((S)-2-(dietoxifosforil)-1-(2- metoxietóxi)-3-((1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- tetrazol-5-il)metóxi)propan-2-il)óxi)metil)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(ciclopentil)carbamato (1m-2)

[179] A mistura de diastereômeros foi separada por meio de cromatografia quiral (CHIRALPAK AD-H, 21 x 250 mm, 5 μm, IPA 5%/hexanos, uma eluição isocrática, em uma taxa de fluxo de 20 ml/min). O isômero que elui primeiro da coluna foi arbitrariamente designado 1m-1 e o outro isômero que elui em segundo lugar foi arbitrariamente designado 1m-2. Etapa N. Ácido ((R)-1-((1H-Tetrazol-5-il)metóxi)-2- (((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-(ciclopentilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4-diidroxitetrahidrofuran- 2-il)metóxi)-3-(2-metoxietóxi)propan-2-il)fosfônico (1)

[180] A uma solução de 1m-1 (117 mg, 0,118 mmol) em MeCN (6 ml) foi adicionada trietilamina (0,33 ml, 2,36 mmol), seguido pela adição gota-a-gota de bromo(trimetil)silano (0,24 ml, 1,77 mmol) em temperatura ambiente. Após a mistura ter sido agitada em temperatura ambiente por 21 h, ela foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em uma mistura 1:1 de H2O e TFA (6 ml). A mistura foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (ACN 25-45%/H2O, TFA 0,1%, uma eluição de gradiente) para fornecer o composto do título (1) como um sal de TFA (41,5 mg, 45% de rendimento). m/z (ESI, íon positivo) = 664,2 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,07 (s, 1H), 6,24-6,15 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,76-4,71 (m, 1H), 4,59-4,44 (m, 2H), 4,20-4,11 (m, 1H), 4,07-3,90 (m, 4H), 3,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,51-3,43 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,18-2,01 (m, 2H), 1,88-1,74 (m, 2H), 1,74-1,54 (m, 4H). Exemplo 2. Ácido ((S)-1-((1H-tetrazol-5-il)metóxi)-2- (((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-(ciclopentilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4-diidroxitetrahidrofuran- 2-il)metóxi)-3-(2-metoxietóxi)propan-2-il)fosfônico

[181] O composto do título foi preparado a partir de 1m2 por procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 1, Etapa N. m/z (ESI, íon positivo) = 664,2 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,09 (s, 1H), 6,26-6,11 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,77-4,69 (m, 1H), 4,58-4,45 (m, 2H), 4,19-4,11 (m, 1H), 4,10-4,02 (m, 1H), 4,02-3,80 (m, 5H), 3,65-3,54 (m, 2H), 3,52-3,45 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,17-2,02 (m, 2H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,74-1,54 (m, 4H). Exemplo 3. Ácido ((R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4- ((2-clorobenzil)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)- 3,4-diidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-1-hidróxi-3-(2H- tetrazol-5-il)propan-2-il)fosfônico Cl H(5 ÕHEtapa A. Etil 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((terc- butoxicarbonil)(2-clorobenzil)amino)-6-cloro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il)metóxi)-2- (dietoxifosforil)acetato (3a)

[182] O composto do título foi preparado por procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 1, Etapas A-F. Etapa B. Etil 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((terc- butoxicarbonil)(2-clorobenzil)amino)-6-cloro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il)metóxi)-2- (dietoxifosforil)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- tetrazol-5-il)propanoato (3b)

[183] A uma solução de 3a (5 g, 6,35 mmol) em tolueno (80 ml) a 0°C, TBAI (1,17 g, 3,17 mmol) foi adicionado, seguido por adição de uma solução de 1k-2 (3,52 g, 12,1 mmol) em tolueno (15 ml) e KOH 50% aquoso (14,2 g, 127 mmol) lentamente. Após a mistura de reação ter sido agitada a 0°C por 3 h, ela foi extinta com NH4Cl aquoso saturado. A solução foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila = 5:1 até 3:1, uma eluição de gradiente) para gerar o composto do título (3b) (5,2 g, 82% de rendimento). m/z (ESI, íon positivo) = 1000,4 [M+H]+. Etapa C. terc-Butil (6-cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6- (((2-(dietoxifosforil)-1-hidróxi-3-(1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-tetrazol-5-il)propan-2- il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol- 4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(2- clorobenzil)carbamato (3c)

[184] A uma solução de 3b (3,5 g, 3,5 mmol) em etanol (70 ml) foram adicionados CaCl2 (1,36 g, 12,25 mmol) e NaBH4 (463 mg, 12,25 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h e depois extinta com NH4Cl aquoso saturado. A solução resultante foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila = 2:1 até 1:1, uma eluição de gradiente) para gerar o composto do título (3c) (2,35 g, 70% de rendimento). m/z (ESI, íon positivo) = 958,3 [M+H]+. Etapa D. terc-Butil (6-cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6- ((((R)-2-(dietoxifosforil)-1-hidróxi-3-(1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-tetrazol-5-il)propan-2- il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol- 4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(2- clorobenzil)carbamato (3d-1) e terc-butil (6-cloro-1- ((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((S)-2-(dietoxifosforil)-1-hidróxi-3- (1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-tetrazol-5-il)propan- 2-il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d] [1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(2- clorobenzil)carbamato (3d-2)

[185] A mistura de diastereômeros foi separada por meio de cromatografia quiral (CHIRALPAK AD-H, 50 x 500 mm, 20 μm, IPA 5% contendo DEA 0,1%/hexanos, uma eluição de gradiente, uma taxa de fluxo de 70 ml/min). O isômero que elui primeiro da coluna foi arbitrariamente designado 3d-1 e o outro isômero que elui em segundo lugar foi arbitrariamente designado 3d-2. Etapa E. Ácido ((R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4- ((2-clorobenzil)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)- 3,4-diidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-1-hidróxi-3-(2H- tetrazol-5-il)propan-2-il)fosfônico (3)

[186] O composto do título foi preparado a partir de 3d- 1 por procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 1, Etapa N. m/z (ESI, íon positivo) = 632,2 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ 7,99 (s, 1H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,15-7,17 (m, 2H), 5,93-5,94 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,6-4,8 (m, 3 H), 3,92-4,04 (m, 2H), 3,78-3,85 (m, 2H), 3,47-3,66 (m, 3H), 2,99-3,03 (d, J = 15,2 Hz, 1H). Exemplo 4. Ácido ((S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4- ((2-clorobenzil)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)- 3,4-diidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-1-hidróxi-3-(2H- tetrazol-5-il)propan-2-il)fosfônico

[187] O composto do título foi preparado a partir de 3d- 2 por procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 1, Etapa N. m/z (ESI, íon positivo) = 632,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ 7,95 (s, 1H), 7,26-7,29 (m, 2H), 7,14-7,15 (m, 2H), 5,92-5,93 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,54-4,57 (m, 1H), 4,6-4,7 (s, 2 H), 3,99-4,09 (m, 2H), 3,73-3,78 (m, 2H), 3,463,68 (m, 3H), 3,02-3,06 (d, J = 16,4 Hz, 1H). Exemplo 5. Ácido (2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4- (ciclopentilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4- diidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-1-hidróxi-5-(2H- tetrazol-5-il)pentan-2-il)fosfônicoEtapa A. Etil 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((terc- butoxicarbonil)(ciclopentil)amino)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d] [1,3]dioxol-4-il)metóxi)-5-ciano-2- (dietoxifosforil)pentanoato (5a)

[188] A uma solução de composto 1f (4,5 g, 6,2 mmol) em THF (60 ml) foi adicionado NaHMDS (2 M em THF, 4 ml, 8,1 mmol) a -15°C. A mistura foi agitada a -15°C por 0,5 h e TBAI (1,13 g, 3,1 mmol) e 4-iodobutanonitrila (3,67 g, 18,6 mmol) foram adicionados. Após a mistura de reação ter sido agitada em temperatura ambiente por 2 h, ela foi extinta com NH4Cl aquoso saturado. A solução foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para gerar o composto do título (5a) (1,08 g, 22% de rendimento) como um óleo amarelo. m/z (ESI, íon positivo) = 799,3 [M+H]+. Etapa B. Etil 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((terc- butoxicarbonil)(ciclopentil)amino)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d] [1,3]dioxol-4-il)metóxi)-2-(dietoxifosforil)-5-(2H- tetrazol-5-il)pentanoato (5b)

[189] A uma solução de 5a (850 mg, 1,06 mmol) em tolueno (20 ml) em temperatura ambiente foram adicionados TMSN3 (734 mg, 6,38 mmol) e óxido de dibutiltina (263 mg, 1,06 mmol) sob N2. Após a mistura de reação ter sido agitada a 98°C por 20 h, ela foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para gerar o composto do título (5b) (130 mg, 14,5% de rendimento) como um óleo amarelo. m/z (ESI, íon positivo) = 842,2 [M+H]+. Etapa C. Ácido (2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4- (ciclopentilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4- diidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-1-hidróxi-5-(2H- tetrazol-5-il)pentan-2-il)fosfônico (5)

[190] O composto do título foi preparado a partir de 5b por procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 3, Etapas C e E. m/z (ESI, íon positivo) = 604,3 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, D2O) δ 7,8-8,0 (m, 1H), 6,04 (dd, J = 10,4, 3,6 Hz, 1H), 4,81-4,9 (m, 1H), 4,40-4,60 (m, 1H), 4,05-4,3 (m, 2H), 3, 84-3, 64 (m, 4H), 2,42-2,75 (m, 2H), 1, 85-2,07 (m, 2H), 1,4-1,84 (m, 10H). Exemplo 6. Ácido 4-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4- (ciclopentilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4- diidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-5-metóxi-4- fosfonopentanóico Etapa A. 5-(terc-Butil) 1-etil 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6- (4-((terc-butoxicarbonil)(ciclopentil)amino)-6-cloro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il)metóxi)-2- (dietoxifosforil)pentanodioato (6a)

[191] A uma solução de 1f (620 mg, 0,847 mmol) em THF (18 ml) a 0°C foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de sódio (1,0 M em THF, 3,39 ml, 3,39 mmol). Após agitação por 25 min, iodeto de tetra-n-butilamônio (0,16 g, 0,423 mmol) foi adicionado, seguido imediatamente pela adição gota-a-gota de terc-butil 3-bromopropionato (0,42 ml, 2,54 mmol). Após agitação a 0°C por 75 min, a reação foi extinta por adição de NH4Cl aquoso saturado. A solução foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetona 0- 30%/hexanos, uma eluição de gradiente) para gerar o composto do título (6a) (345 mg, 47% de rendimento) como um óleo incolor. m/z (ESI, íon positivo) = 860,3 [M+H]+. Etapa B. terc-Butil 4-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((terc- butoxicarbonil)(ciclopentil)amino)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d] [1,3]dioxol-4-il)metóxi)-4-(dietoxifosforil)-5- hidroxipentanoato (6b)

[192] O composto do título foi preparado a partir de 6a por procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 3, Etapa C. m/z (ESI, íon positivo) = 818,3 [M+H]+. Etapa C. terc-Butil 4-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((terc- butoxicarbonil)(ciclopentil)amino)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d] [1,3]dioxol-4-il)metóxi)-4-(dietoxifosforil)-5- metoxipentanoato (6c)

[193] A uma solução de 6b (252 mg, 0,308 mmol) em DMF (2 ml) a 0°C foi adicionado iodeto de metila (0,29 ml, 4,62 mmol) gota-a-gota. Após agitação nessa temperatura por 5 min, hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 37 mg, 0,924 mmol) foi adicionado. Após agitação por 45 min a 0°C, a reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado. A solução foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetona 0-30%/hexanos, uma eluição de gradiente) para gerar o composto do título (6c) (150 mg, 58% de rendimento) como um xarope incolor. m/z (ESI, íon positivo) = 832,3 [M+H]+. Etapa D. Ácido 4-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4- (ciclopentilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4- diidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-5-metóxi-4- fosfonopentanóico (6)

[194] O composto do título foi preparado a partir de 6c por procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 1, Etapa N. m/z (ESI, íon positivo) = 580,2 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,21-8,09 (m, 1H), 6,29-6,16 (m, 1H), 4,814,72 (m, 1H), 4,60-4,46 (m, 2H), 4,22-4,11 (m, 1H), 4,003,76 (m, 2H), 3,76-3,57 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,61-2,40 (m, 2H), 2,30-2,03 (m, 4H), 1,89-1,74 (m, 2H), 1,74-1,52 (m, 4H). Exemplo 7. Ácido ((S)-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4- (ciclopentilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4- diidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-4-(hidroxiamino)-1- metóxi-4-oxobutan-2-il)fosfônico HO OH Etapa A. Etil 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((terc- butoxicarbonil)(ciclopentil)amino)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d] [1,3]dioxol-4-il)metóxi)-2-(dietoxifosforil)pent-4-enoato (7a)

[195] À solução agitada de 1f (4,5 g, 6,15 mmol) em THF (100 ml) a -15°C (banho de gelo/sal) foi adicionada gota-a- gota bis(trimetilsilil)amida de sódio (1,0 M em THF, 8,0 ml, 8,0 mmol). Após agitação na mesma temperatura por 25 min, iodeto de alila (1,68 ml, 18,4 mmol) a -15°C foi adicionado. Após agitação na mesma temperatura por 1 h, a reação foi extinta pela adição de NH4Cl aquoso saturado. A solução foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel (5% até 40% de acetona/hexanos, uma eluição de gradiente) forneceu o composto do título (7a) (4,2 g, 88%) como uma goma amarela. m/z (ESI, íon positivo) = 772,3 [M+H]+. Etapa B. terc-Butil (6-cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6- (((2-(dietoxifosforil)-1-hidroxipent-4-en-2-il)óxi)metil)- 2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(ciclopentil)carbamato (7b)

[196] A uma solução agitada de 7a (4,2 g, 5,44 mmol) em EtOH (82 ml) foi adicionado dicloreto de cálcio (2,72 g, 24,5 mmol), seguido por NaBH4 (926 mg, 24,5 mmol) em uma única porção a 0°C. Foi permitido que a mistura se aquecesse até a temperatura ambiente, e depois foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 h. A mistura foi resfriada até 0°C e extinta pela adição de HCl 1 H aquoso. A solução foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel (1% até 5% de MeOH/DCM, uma eluição de gradiente) forneceu o composto do título (7b) (2,97 g, 75%) como um sólido branco espumoso. m/z (ESI, íon positivo) = 730,3 [M+H]+. Etapa C. terc-Butil (6-cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6- (((2-(dietoxifosforil)-1-metoxipent-4-en-2-il)óxi)metil)- 2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(ciclopentil)carbamato (7c)

[197] A uma solução agitada de (7b) (3,1 g, 4,25 mmol) e iodometano (2,9 ml, 46,7 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 509 mg, 12,7 mmol) em uma porção a 0°C. Após a mistura resultante ter sido agitada por 10 min na mesma temperatura, ela foi extinta por NH4Cl aquoso saturado. A solução foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel (1% até 5% de MeOH/DCM, uma eluição de gradiente) forneceu o composto do título (7c) (1,81 g, 57%) como uma goma amarela. m/z (ESI, íon positivo) = 744,3 [M+H]+. Etapa D. terc-Butil (6-cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6- (((2-(dietoxifosforil)-1-metóxi-4-oxobutan-2-il)óxi)metil)- 2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(ciclopentil)carbamato (7d)

[198] A uma solução de 7c (1,71 g, 2,30 mmol) e 2,6- lutidina (0,53 ml, 4,60 mmol) em THF (74 ml) e água (37 ml) foi adicionado periodato de sódio (2,95 g, 13,8 mmol), seguido pela adição de diidrato de osmato de potássio (VI) (42,3 mg, 0,115 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e depois diluída com água e extraída com EtOAc (x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com Na2S2O3 10% aquoso, salmoura, seca (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel (5% até 40% de acetona/hexanos, uma eluição de gradiente) forneceu o composto do título (7d) (1,55 g, 90%) como uma goma incolor. m/z (ESI, íon positivo) = 746,3 [M+H]+. Etapa E. terc-Butil (6-cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6- (((2-(dietoxifosforil)-4-(hidroxiamino)-1-metóxi-4- oxobutan-2-il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d] [1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)(ciclopentil)carbamato (7e)

[199] A uma mistura de N-hidroxissuccinimida (359 mg, 3,11 mmol) e iodobenzeno diacetato (1,0 g, 3,11 mmol) foi adicionado MeCN (6,5 ml) em temperatura ambiente. A suspensão escura esverdeada resultante foi resfriada até 0°C, uma solução de 7d (1,55 g, 2,08 mmol) em MeCN (6,5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada na mesma temperatura por mais 1 h. A essa solução incolor turva foi adicionada solução de hidroxilamina (50% do peso em água, 274 mg, 4,15 mmol) a 0°C. Após deixar a reação aquecer até a temperatura ambiente e ser agitada por 1 h, ela foi diluída com DCM. A solução foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel (1% até 5% de MeOH/DCM, uma eluição de gradiente) forneceu o composto do título (7e) (1,26 g, 78%) como um sólido branco espumoso. m/z (ESI, íon positivo) = 777,2 [M+H]+. Etapa F. terc-Butil (6-cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6- (((2-(dietoxifosforil)-4-(hidroxiamino)-1-metóxi-4- oxobutan-2-il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d] [1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)(ciclopentil)carbamato (7f-1) e terc-butil (6-cloro-1- ((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((R)-2-(dietoxifosforil)-4- (hidroxiamino)-1-metóxi-4-oxobutan-2-il)óxi)metil)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(ciclopentil)carbamato (7f-2)

[200] Os diastereômeros foram separados por coluna quiral (CHIRALPAK AD-H, 21 x 250 mm, 5 μm, IPA 10%/hexanos, uma eluição isocrática, uma taxa de fluxo de 20 ml/min). O isômero que elui primeiro da coluna foi arbitrariamente designado 7f-1 o outro isômero que elui em segundo lugar foi arbitrariamente designado 7f-2. Etapa G. Ácido (2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4- (ciclopentilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4- diidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-4-(hidroxiamino)-1- metóxi-4-oxobutan-2-il)fosfônico (7)

[201] O composto do título foi preparado a partir de 7f- 1 por procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 1, Etapa N. m/z (ESI, íon positivo) = 581,2 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,18-8,14 (1H, m), 6,24-6,20 (1H, m), 4,73 (1H, t, J = 4,0 Hz), 4,58-4,46 (2H, m), 4,18-4,14 (1H, m), 4,08-4,04 (1H, m), 3,87-3,79 (2H, m), 3,71-3,66 (1H, m), 3,30 (3H, s), 2,82-2,66 (2H, m), 2,14-2,06 (2H, m), 1,831,57 (6H, m). Exemplo 8. Ácido ((R)-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4- (ciclopentilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4- diidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-4-(hidroxiamino)-1- metóxi-4-oxobutan-2-il)fosfônico HO OH

[202] O composto do título foi preparado a partir de 7f- 2 por procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 1, Etapa N. m/z (ESI, íon positivo) = 581,2 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,18-8,13 (1H, m), 6,24-6,19 (1H, m), 4,74 (1H, t, J = 4,0 Hz), 4,58-4,47 (2H, m), 4,17-4,14 (1H, m), 4,03-4,00 (1H, m), 3,95-3,92 (1H, m), 3,87-3,82 (1H, m), 3,71-3,66 (1H, m), 3,55 (3H, s), 2,77-2,73 (2H, m), 2,132,08 (2H, m), 1,83-1,59 (6H, m). Exemplo 9. Ácido ((R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4- (Ciclobutilamino)-6-(hidroximetil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)-3,4-diidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)- 1-metóxi-3-(2H-tetrazol-5-il)propan-2-il)fosfônico HO OHEtapa A. terc-Butil (6-cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6- ((((R)-2-(dietoxifosforil)-1-hidróxi-3-(2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)propan-2- il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol- 4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)(ciclobutil)carbamato (9a)

[203] O composto do título foi preparado por procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 3, Etapas A-D. Etapa B. terc-Butil ciclobutil(1-((3aR,4R,6R,6aR)-6- ((((R)-2-(dietoxifosforil)-1-hidróxi-3-(2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)propan-2- il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol- 4-il)-6-((E)-estiril)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)carbamato (9b)

[204] A um frasco carregado com 9a (220 mg, 0,25 mmol) foram adicionados THF (5,3 ml) e água (1,77 ml). A essa mistura foram adicionados ácido estiril borônico (56,7 mg, 0,37 mmol) e carbonato de sódio (70,9 mg, 0,67 mmol). Após a mistura de reação ter sido purgada com argônio, tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (28,6 mg, 0,02 mmol) foi adicionado e a mistura foi purgada com argônio novamente. A reação foi aquecida a 85°C por 17 h. Após a reação ter sido resfriada até a temperatura ambiente, ela foi extinta com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (10% até 25% de acetona/hexanos) para fornecer o composto do título (9b) (210 mg, 89%) como uma espuma amarelo-clara. m/z (ESI, íon positivo) = 956,4 [M+H]+. Etapa C. terc-Butil ciclobutil(1-((3aR,4R,6R,6aR)-6- ((((R)-2-(dietoxifosforil)-1-metóxi-3-(2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)propan-2- il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol- 4-il)-6-((E)-estiril)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)carbamato (9c)

[205] O composto do título foi preparado a partir de 9b por procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 7, Etapa C. m/z (ESI, íon positivo) = 970,5 [M+H]+. Etapa D. terc-Butil ciclobutil(1-((3aR,4R,6R,6aR)-6- ((((R)-2-(dietoxifosforil)-1-metóxi-3-(2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)propan-2- il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol- 4-il)-6-formil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)carbamato (9d)

[206] A um frasco carregado com 9c (173 mg, 0,18 mmol) foram adicionados THF (5,94 ml) e água (2,97 ml). A essa solução foram adicionados 2,6-lutidina (0,04 ml, 0,36 mmol) e periodato de sódio (229 mg, 1,07 mmol), seguidos por adição de osmato de potássio (3,3 mg, 0,01 mmol). Após a mistura de reação ter sido agitada em temperatura ambiente por 6,5 h, ela foi extinta com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas para fornecer o produto bruto (9d) (159 mg) como um óleo incolor, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. m/z (ESI, íon positivo) = 896,4 [M+H]+. Etapa E. Ácido ((R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4- (Ciclobutilamino)-6-(hidroximetil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)-3,4-diidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)- 1-metóxi-3-(2H-tetrazol-5-il)propan-2-il)fosfônico (9)

[207] O composto do título foi preparado a partir de 9d por procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 3, Etapas C e E. m/z (ESI, íon positivo) = 572,2 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,41- 8,27 (m, 1 H), 6,38 (m, 1 H), 4,56 - 4,80 (m, 5 H), 4,25 (q, J=4,73 Hz, 1 H), 4,09 - 4,18 (m, 1 H), 3,93 (br dd, J = 9,65, 4,38 Hz, 1 H), 3,72 - 3,83 (m, 1 H), 3,52 - 3,67 (m, 2 H), 3,37 - 3,49 (m, 1 H), 3,20 - 3,21 (m, 3 H), 2,43 - 2,68 (m, 2 H), 2,11 - 2,30 (m, 2 H), 1,83 - 2,06 (m, 2 H). Exemplo 10, Ácido 2-((S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro- 4-(ciclopentilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4- diidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-3-metóxi-2- fosfonopropóxi)acetic

[208] m/z (ESI, íon positivo) = 596,2 [M+H]+. 1H-RMN de sal de TFA (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,54 - 1,76 (m, 4 H), 1,76 - 1,88 (m, 2 H), 2,04 - 2,18 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 3,75 (d, J=9,35 Hz, 2 H), 3,86 - 3,96 (m, 3 H), 4,03 (dd, J = 10,01, 4,46 Hz, 1 H), 4,12 (s, 2 H), 4,17 (q, J = 4,58 Hz, 1 H), 4,49 (t, J = 4,82 Hz, 1 H), 4,54 (t, J = 6,87 Hz, 1 H), 4,78 (t, J = 4,82 Hz, 1 H), 6,20 (d, J = 4,39 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H). Exemplos 11-24: Exemplo 25. Ácido ((S)-1-((2H-tetrazol-5-il)metóxi)-2- (((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-(ciclopentilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4-diidroxitetrahidrofuran- 2-il)metóxi)-3-hidroxipropan-2-il)fosfônico HÒ ÓH Etapa A. Etil 2-[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-[4-[terc- butoxicarbonil(ciclopentil)amino]-6-cloro-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4- d] [1,3]dioxol-6-il]metoxi]-2-dietoxifosforil-3-(2- trimetilsililetóxi)propanoato (25a)

[209] A uma solução de o composto do Exemplo 1, Etapa F (1f) (1,2 g, 1,64 mmol) em THF (33 ml) foi adicionada gota- a-gota bis(trimetilsilil)amida de sódio (1,0 M em THF, 2,13 ml, 2,13 mmol) a -15 °C. Após agitação a -15°C por 25 min, iodeto de tetra-n-butilamônio (303 mg, 0,820 mmol) foi adicionado, imediatamente seguido pela adição gota-a-gota de 2-(clorometóxi)etil](trimetil)silano (0,863 ml, 4,92 mmol) à solução. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 h e depois extinta com NH4Cl aquoso saturado. A solução foi diluída com EtOAc e água, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO4), e concentradas sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel (acetona 5-30%/hexanos, uma eluição de gradiente) forneceu o composto do título (25a) (1,03 g, 73%) como um óleo amarelo claro. m/z (ESI, íon positivo) = 862,3 [M+H]+. Etapa B. terc-Butil N- [1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[ [1- dietoxifosforil-1-(hidroximetil)-2-(2- trimetilsililetóxi)etoxi]metil]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a- tetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il]-6-cloro- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-carbamato (25b)

[210] A uma solução agitada de etil 2-[[(3aR,4R,6R,6aR)- 4-[4-[terc-butoxicarbonil(ciclopentil)amino]-6-cloro- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a- tetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-6-il]metoxi]-2- dietoxifosforil-3-(2-trimetilsililetóxi)propanoato (25a) (1,03 g, 1,19 mmol) em EtOH (18 ml) foi adicionado dicloreto de cálcio (596 g, 5,37 mmol), seguido por adição de borohidreto de sódio (203 mg, 5,37 mmol) em uma única porção a 0°C. Foi permitido que a mistura se aquecesse até a temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mistura foi então resfriada de volta até 0°C, e a mistura foi extinta com HCl 1 N aquoso, diluída com EtOAc e água. A solução foi extraída (EtOAc) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO4), e concentradas sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel (1-5% MeOH/DCM, uma eluição de gradiente) forneceu o composto do título (25b) (755 mg, 77%) como um sólido branco espumoso. m/z (ESI, íon positivo) = 820,3 [M+H]+. Etapa C. terc-butil (6-cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6- (((2-(dietoxifosforil)-1-(2-(trimetilsilil)etóxi)-3-((2- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-tetrazol-5- il)metóxi)propan-2-il)óxi)metil)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(ciclopentil)carbamato (25c) pεM

[211] A uma solução de terc-Butil N- [1-[(3aR,4R,6R,6aR)- 6-[ [1-dietoxifosforil-1-(hidroximetil)-2-(2- trimetilsililetóxi)etoxi]metil]-2,2-dimetil-3a,4,6,6a- tetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il]-6-cloro- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-carbamato (25b) (632 mg, 0,770 mmol) e 5-(bromometil)-2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-tetrazol (1k-1) (1,13 g, 3,85 mmol) em DMF (5,0 ml) a 0°C foi adicionado NaH (óleo mineral a 60%, 77,0 mg, 1,93 mmol) em uma porção. Após a mistura ter sido agitada a 0°C por 30 min, a mistura foi extinta por NH4Cl aquoso saturado, diluída com EtOAc e água. A solução foi extraída (EtOAc) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO4), e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea (acetona 5-30%/hexanos, uma eluição de gradiente) para gerar o composto do título (25c) (697 mg, 88%) como uma goma amarelo-clara. Etapa D. terc-butil (6-cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6- ((((R)-2-(dietoxifosforil)-1-(2-(trimetilsilil)etóxi)-3- ((2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-tetrazol-5- il)metóxi)propan-2-il)óxi)metil)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(ciclopentil)carbamato (25d)

[212] Os diastereômeros da Etapa C (25c) foram separados por cromatografia quiral (CHIRALPAK, AD-H, 21 x 250 mm, 5 μm, IPA 5%/hexanos, uma eluição isocrática, uma taxa de fluxo de 20 ml/min), e o segundo isômero eluído foi identificado como o composto do título (25d) e foi coletado. Etapa E. dietil ((S)-1-((2H-tetrazol-5-il)metóxi)-2- (((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-4-(ciclopentilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il)metóxi)-3- hidroxipropan-2-il)fosfonato (25e)

[213] A uma solução de terc-butil (6-cloro-1- ((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((R)-2-(dietoxifosforil)-1-(2- (trimetilsilil)etóxi)-3-((2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)metóxi)propan- 2-il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d] [1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)(ciclopentil)carbamato (25d) (325 mg, 0,315 mmol) em DCM (16 ml) foi adicionado gota-a-gota eterato de dietila de trifluoreto de boro (0,233 ml, 1,89 mmol) a 0°C. Foi permitido que a reação se aquecesse até a temperatura ambiente. Após agitação em temperatura ambiente por 3,5 h, a reação foi extinta com trietilamina (3,6 ml) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. NaHCO3 aquoso saturado (7,2 ml) foi adicionado à mistura e a solução foi diluída com DCM e água. A solução foi extraída (DCM) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO4), e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea (MeOH 0-20%/DCM, uma eluição de gradiente) para gerar o composto do título (25e) (189 mg, 86%) como um sólido esbranquiçado espumoso. m/z (ESI, íon positivo) = 702,3 [M+H]+. Etapa F. Ácido ((S)-1-((2H-tetrazol-5-il)metóxi)-2- (((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-(ciclopentilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4-diidroxitetrahidrofuran- 2-il)metóxi)-3-hidroxipropan-2-il)fosfônico (25)

[214] A uma solução de dietil ((S)-1-((2H-tetrazol-5- il)metóxi)-2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-4- (ciclopentilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il)metóxi)-3- hidroxipropan-2-il)fosfonato (25e) (189 mg, 0,269 mmol) em MeCN (13,5 ml) foi adicionada trietilamina (0,751 ml, 5,38 mmol), seguida por bromotrimetilsilano (0,528 ml, 4,04 mmol) em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. Após a solução ter sido agitada em temperatura ambiente por 4 h, ela foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em TFA/água (1/3, 10 ml) e foi agitado em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (ACN 15-40%/H2O, TFA 0,1%, uma eluição de gradiente) para fornecer o composto do título (25) como um sólido esbranquiçado (sal de TFA, 107 mg, 55%). 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,08 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,25-6,20 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,72-4,69 (m, 1H), 4,57-4,47 (m, 2H), 4,194,16 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 10,4, 4,0 Hz, 1H), 4,01-3,92 (m, 4H), 3,84 (dd, J = 12,4, 7,6 Hz, 1H), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,84-1,57 (m, 6H); m/z (ESI, íon positivo)= 606,1 [M+H]+.

[215] Alternativamente, o Exemplo 25, ácido ((S)-1-((2H- tetrazol-5-il)metóxi)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4- (ciclopentilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4- diidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-3-hidroxipropan-2- il)fosfônico, foi preparado pelas Etapas G a I abaixo. Etapa G. terc-butil (6-cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6- ((((R)-2-(dietoxifosforil)-1-hidróxi-3-(2- (trimetilsilil)etóxi)propan-2-il)óxi)metil)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(ciclopentil)carbamato (25g)

[216] Os diastereômeros do Exemplo 25, Etapa B (25b), foram separados por cromatografia quiral (CHIRALPAK, AD-H, 21 x 250 mm, 5 μm, IPA 5%/hexanos, uma eluição isocrática, uma taxa de fluxo de 20 ml/min, e o segundo isômero eluído foi identificado como o composto do título (25g) e foi coletado. Etapa H. terc-butil (6-cloro-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6- ((((R)-2-(dietoxifosforil)-1-(2-(trimetilsilil)etóxi)-3- ((2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-tetrazol-5- il)metóxi)propan-2-il)óxi)metil)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(ciclopentil)carbamato (25h) SEM /

[217] A uma solução de terc-butil (6-cloro-1- ((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((R)-2-(dietoxifosforil)-1-hidróxi-3- (2-(trimetilsilil)etóxi)propan-2-il)óxi)metil)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(ciclopentil)carbamato (25g) (2,07 g, 2,52 mmol) e 5-(bromometil)-2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-tetrazol (1k-1) (2,96 g, 10,1 mmol) em DMF (12,5 ml) a 0°C foi adicionado NaH (óleo mineral a 60%, 252 mg, 6,31 mmol) em uma porção. Após a mistura ter sido agitada a 0°C por 30 min, a mistura foi extinta por NH4Cl aquoso saturado, diluída com EtOAc e água. A solução foi extraída (EtOAc) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO4), e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea (acetona 5-30%/hexanos, uma eluição de gradiente) para gerar o composto do título (25h) (2,2 g, 84%) como uma goma amarelo-clara. Etapa I. Ácido ((S)-1-((2H-tetrazol-5-il)metóxi)-2- (((2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-4-(ciclopentilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-3,4-diidroxitetrahidrofuran-2-il)metóxi)-3-hidroxipropan-2-il)fosfônico (25)

[218] A uma solução de terc-butil (6-cloro-1- ((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((R)-2-(dietoxifosforil)-1-(2- (trimetilsilil)etóxi)-3-((2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-tetrazol-5-il)metóxi)propan- 2-il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d] [1,3]dioxol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)(ciclopentil)carbamato (25h) (8.00 g, 7,75 mmol) em MeCN (300 ml) foi adicionada trietilamina (16,2 ml, 116 mmol), seguida por bromotrimetilsilano (10,1 ml, 77,5 mmol) em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. Após a solução ter sido agitada por 15 h, ela foi concentrada sob pressão reduzida e destilada de forma azeotrópica com tolueno (2 vezes). O resíduo foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi coletada, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas mais uma vez com água e concentradas sob pressão reduzida. O sólido bruto foi dissolvido em TFA/água (1/1, 280 ml) e foi agitado em temperatura ambiente por 24 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (ACN 15-35%/H2O, TFA 0,1%, uma eluição de gradiente) para fornecer o composto do título (25) como um sólido branco (sal de TFA, 3,1 g, 56%). 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,08 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,25-6,20 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,72-4,69 (m, 1H), 4,57-4,47 (m, 2H), 4,19-4,16 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 10,4, 4,0 Hz, 1H), 4,01-3,92 (m, 4H), 3,84 (dd, J = 12,4, 7,6 Hz, 1H), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,84-1,57 (m, 6H); m/z (ESI, íon positivo)= 606,1 [M+H]+. Exemplos 26-60: Os Exemplos 26-60 foram sintetizados como descrito nos Exemplos 1-10 e 25.

II. Avaliação biológica Exemplo A1: Ensaio bioquímico

[219] Condições de reação do ensaio: - Volume do ensaio: 70 μl; - Volume de reação: 50 μl; - CD73: 0,3208 nM; - AMP: 15 μM; - Tampão de ensaio: 2 5 mM de Tris-HCL, pH 7,4, Brij-35 0,01%, BSA 0,01%, 5 mM de MgCl2. Procedimento do ensaio:

[220] Usada placa transparente de 384 poços.

[221] Feita a titulação de dose de compostos de teste em tampão de ensaio, titulações de 10 pontos 1/2 log em duplicatas começando em 100 μM.

[222] Adicionados 25 μl de CD73 a cada poço para uma concentração final de 320 pM.

[223] Incubados em temperatura ambiente por 15 min.

[224] Adicionados 25 μl de AMP a cada poço para uma concentração final de 15 μM.

[225] Incubados em temperatura ambiente por 10 min.

[226] Adicionados 10 μl de Reagente de Verde Malaquita A, incubar em temperatura ambiente por 10 min.

[227] Adicionados 10 μl de Reagente de Verde Malaquita B, incubar em temperatura ambiente por 45 min.

[228] Ler a absorbância em uma leitora de placas Envision usando filtro de excitação: Cy5 620 nM.

[229] A habilidade dos compostos revelados nesse relatório descritivo para inibir a atividade de CD73 foi quantificada e os respectivos valores da IC50 foram determinados. A Tabela 2 fornece os valores da IC50 bioquímica de compostos revelados nesse relatório descritivo.

[230] Os exemplos e modalidades descritos nesse relatório descritivo são apenas para fins ilustrativos e, em algumas modalidades, várias modificações ou alterações devem ser incluídas dentro da abrangência da revelação e do escopo das reivindicações em anexo.

Claims (24)

1. Composto caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de: sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto éou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é ,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é ,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto éou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é ,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é ,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é ,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é ,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é ,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é ,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composição farmacêutica caracterizadapor compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

13. Método de inibição de CD73 in vitro, caracterizado por compreender o contato de CD73 com um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizadopelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar câncer.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor sólido.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é câncer de pulmão, melanoma, câncer de mama, câncer ovariano, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer da vesícula biliar, câncer de próstata ou câncer renal.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia, linfoma ou mieloma múltiplo.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o câncer é mieloma múltiplo.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo latente, mieloma não secretor, mieloma osteoesclerótico, leucemia de célula plasmática, plasmocitoma solitário.

20. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizadopelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma infecção.

21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a infecção é uma infecção viral.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a infecção é uma infecção parasitária.

23. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizadopelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença neurodegenerativa.

24. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a doença neurodegenerativa é doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esquizofrenia ou autismo.