BR112021012578A2 - Composições e métodos de uso de 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida - Google Patents

Composições e métodos de uso de 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida Download PDF

Info

Publication number
BR112021012578A2
BR112021012578A2 BR112021012578-7A BR112021012578A BR112021012578A2 BR 112021012578 A2 BR112021012578 A2 BR 112021012578A2 BR 112021012578 A BR112021012578 A BR 112021012578A BR 112021012578 A2 BR112021012578 A2 BR 112021012578A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formulation
inhibitors
compound
amount
leukemia
Prior art date
Application number
BR112021012578-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Rowena Fernandez Choudrie
Willard Foss
Che-Hsiung Hsu
Amol Mungikar
Yu Pu
Original Assignee
Celgene Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corporation filed Critical Celgene Corporation
Publication of BR112021012578A2 publication Critical patent/BR112021012578A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Abstract

composições e métodos de uso de 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. são fornecidos, neste documento, formulações e métodos de uso de 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida ou um estereoisômero ou mistura de estereoisômeros, seu sal, tautômero, pró-fármaco, isotopólogo, solvato, hidrato, cocristal, clatrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável.

Description

COMPOSIÇÕES E MÉTODOS DE USO DE 2-(4-CLOROFENIL)-N-((2-(2,6- DIOXOPIPERIDIN-3-IL)-1-OXOISOINDOLIN-5-IL)METIL)-2,2-
DIFLUOROACETAMIDA PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. nº 62/787.034, depositado em 31 de dezembro de 2018, cuja divulgação é incorporada neste documento por referência na sua totalidade.
CAMPO
[002] São fornecidas formulações e formas de dosagem de 2-(4-clorofenil)- N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida ou um estereosiômero ou uma mistura de estereoisômeros, sal, tautômero, pró- droga, isotopólogo, solvato, hidrato, cocristal, clatrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitáveis deste. Métodos de uso das formulações e formas de dosagem para tratar, administrar e/ou prevenir o câncer também são fornecidos neste documento. Portanto, são fornecidas neste documento as referidas formulações e formas de dosagem para uso em métodos de tratamento, controle e/ou prevenção do câncer.
FUNDAMENTOS
[003] 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida ou um estereoisômero ou mistura de estereoisômeros, sal, tautômero, pró-droga, solvato, hidrato, cocristal, clatrato, ou polimorfo destes demonstrou ter atividades anticâncer. Formulações exemplificativas do composto são divulgadas na Patente U.S. nº 10.052.315 B2 e no Pedido U.S. nº 16/024.581, depositado em 29 de junho de 2018.
[004] Há necessidade de outras formulações de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida ou um estereoisômero ou mistura de estereoisômeros, sal, tautômero, pró-droga,
solvato, hidrato, cocristal, clatrato ou polimorfo deste para uso em métodos de tratamento de câncer.
BREVE SUMÁRIO
[005] O Composto 1 usado nas formulações e métodos neste documento é descrito na Patente U.S. nº 9.499.514 e na Publicação Internacional nº WO 2016/007848, as divulgações de cada um dos quais são incorporadas neste documento por referência em sua totalidade. Em uma modalidade, o Composto 1 é polimorfo de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E ou uma forma amorfa de 2-(4-clorofenil)-N- ((2-(2,6-dioxopiperidina-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil) -2,2-difluoroacetamida. Em uma modalidade, o Composto 1 é o polimorfo de Forma C de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida. Os polimorfos de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida são descritos neste documento e na Patente U.S. nº 10.189.808, a divulgação da qual é incorporada neste documento por referência na sua totalidade.
[006] Em uma modalidade, são fornecidas neste documento formulações compreendendo Composto 1 e manitol. Em uma modalidade, são fornecidas neste documento formulações compreendendo Composto 1, manitol e um tampão citrato. Em uma modalidade, são fornecidas neste documento formulações compreendendo o Composto 1 em uma quantidade de cerca de 1% a 1,3%, um tampão citrato em uma quantidade de cerca de 9% a 12% e manitol em uma quantidade de cerca de 85% a 90% com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, o tampão citrato compreende ácido cítrico monoidratado e citrato de sódio diidratado.
[007] Em uma modalidade, são fornecidas neste documento formulações compreendendo o Composto 1 em uma quantidade de cerca de 1% a 1,3%, ácido cítrico monoidratado em uma quantidade de cerca de 4% a 7,5%, citrato de sódio diidratado em uma quantidade de cerca de 3% a 5,5%, e manitol em uma quantidade de cerca de 85% a 90% com base no peso total da formulação.
[008] Em certas modalidades, são fornecidas neste documento formulações compreendendo Composto 1 e albumina humana. Em certas modalidades, são fornecidas neste documento formulações compreendendo o Composto 1, albumina humana e sacarose. Em certas modalidades, são fornecidas neste documento formulações compreendendo Composto 1, albumina humana, sacarose e manitol. Em certas modalidades, são fornecidas neste documento formulações compreendendo o Composto 1, albumina humana, trealose e sacarose. Em certa modalidade, são fornecidas neste documento formulações compreendendo o Composto 1, um tampão citrato, albumina humana e sacarose. Em certa modalidade, são fornecidas neste documento formulações compreendendo o Composto 1, um tampão citrato, albumina humana, manitol e sacarose. Em certa modalidade, são fornecidas neste documento formulações compreendendo o Composto 1, um tampão citrato, albumina humana e trealose. Em certa modalidade, são fornecidas neste documento formulações compreendendo o Composto 1, um tampão citrato, albumina humana, manitol e trealose. Em uma modalidade, o tampão citrato compreende ácido cítrico anidro e citrato de sódio diidratado.
[009] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores da topoisomerase e inibidores de RTK.
[010] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados dentre inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK.
[011] Em certas modalidades, as formulações fornecidas neste documento compreendem uma forma sólida de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. Em certas modalidades, as formulações fornecidas neste documento compreendem uma forma amorfa de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2- difluoroacetamida.
[012] Em certas modalidades, é fornecida neste documento uma forma de dosagem unitária que compreende uma formulação fornecida neste documento.
[013] Em um aspecto, as formulações contendo concentrações terapeuticamente eficazes do Composto 1 são administradas a um indivíduo que exibe os sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado. As quantidades são eficazes para melhorar ou eliminar um ou mais sintomas da doença ou distúrbio.
[014] É fornecido adicionalmente um pacote ou kit farmacêutico compreendendo um ou mais recipientes cheios com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas. Opcionalmente, associado com tais recipientes pode haver um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regulamenta a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, cujo aviso reflete a aprovação da agência da fabricação, uso ou venda para administração em humanos. O pacote ou kit pode ser rotulado com informações relacionadas ao modo de administração, a sequência de administração da droga (por exemplo, separadamente, sequencialmente ou simultaneamente), ou semelhantes.
[015] Estes e outros aspectos do objeto descritos neste documento, se tornarão evidentes após referência à descrição detalhada que se segue.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[016] A Figura 1 fornece um diagrama de fluxo para a preparação de uma formulação exemplificativa.
[017] A Figura 2 fornece um cromatograma típico do Composto 1 (API rotulado) em formulações de albumina humana.
[018] A Figura 3 fornece um cromatograma típico de impurezas relacionadas no Composto 1 em formulações de albumina humana.
[019] A Figura 4 fornece um gráfico de calorimetria de varredura diferencial obtido com um fluxo de calor padrão (10° C/min) mostrando a temperatura de início de nucleação para a formulação de albumina humana do Exemplo 4.
[020] A Figura 5 fornece um gráfico de calorimetria de varredura diferencial obtido com um fluxo de calor padrão (10° C/min) mostrando a temperatura de transição vítrea para a formulação do Exemplo 4.
[021] A Figura 6 fornece um gráfico de calorimetria de varredura diferencial obtido com um fluxo de calor padrão (10° C/min) mostrando a temperatura de fusão do gelo para a formulação do Exemplo 4.
[022] A Figura 7 fornece um gráfico de calorimetria de varredura diferencial obtido com um fluxo de calor modulado mostrando a temperatura de início de nucleação para a formulação de albumina humana do Exemplo 4.
[023] A Figura 8 fornece um gráfico de calorimetria de varredura diferencial obtido com um fluxo de calor modulado mostrando a temperatura de transição vítrea para a formulação de albumina humana do Exemplo 4.
[024] A Figura 9 fornece um gráfico de calorimetria de varredura diferencial obtido com um fluxo de calor modulado mostrando a temperatura de fusão do gelo para a formulação de albumina humana do Exemplo 4.
[025] A Figura 10 fornece um gráfico de calorimetria de varredura diferencial obtido com um fluxo de calor modulado mostrando a temperatura de início de nucleação para albumina humana a 5%.
[026] A Figura 11 fornece um gráfico de calorimetria de varredura diferencial obtido com um fluxo de calor modulado mostrando a curva de fusão para albumina humana a 5%.
[027] A Figura 12 fornece um gráfico de calorimetria de varredura diferencial obtido com um fluxo de calor modulado mostrando a temperatura de fusão do gelo para albumina humana a 5%.
[028] A Figura 13 demonstra o aumento nas impurezas relacionadas com o tempo em soluções da Formulação 16 armazenadas em diferentes temperaturas e umidades relativas.
[029] A Figura 14 demonstra a queda na concentração do Composto 1 com o tempo em soluções da Formulação 16 armazenadas em diferentes temperaturas e umidades relativas.
[030] As Figuras 15A-15F mostram o efeito de 8 meses de armazenamento a 40° C/75% de umidade relativa na concentração do Composto 1 nas Formulações 7-12, respectivamente.
[031] As Figuras 16A, 16B e 16C mostram o efeito do armazenamento de 1 ano a 40° C/75% de umidade relativa na concentração do Composto 1 nas Formulações 8, 11 e 12, respectivamente.
[032] A Figura 17 fornece um cromatograma de HPLC mostrando monômero, dímero, oligômero e frações de polímero de albumina humana.
[033] As Figuras 18A-18F mostram o efeito de 8 meses de armazenamento a 40° C/75% de umidade relativa na concentração de albumina humana total em termos de monômero, dímero, oligômero e frações de polímero nas Formulações 7-12, respectivamente.
[034] As Figuras 19A, 19B e 19C mostram o efeito de 8 meses de armazenamento a 40° C/75% de umidade relativa na concentração de albumina humana total em termos de monômero, dímero, oligômero e frações de polímero nas Formulações 8, 11 e 12, respectivamente.
[035] As Figuras 20A, 20B e 20C fornecem gráficos para a solubilidade do Composto 1 em misturas de ácido fórmico (FA) e ácido acético (AcOH).
[036] A Figura 21 fornece um diagrama de fluxo para a preparação das formulações A, B, C e D.
[037] A Figura 22 fornece um esquema para a preparação de amostras para estudar o efeito do pH, volume de preenchimento e teor de droga no tempo de reconstituição para as formulações A, B, C e D.
[038] A Figura 23 fornece um diagrama de fluxo para a preparação da Formulação 19 para o estudo farmacocinético em macacos.
[039] A Figura 24 fornece dados farmacocinéticos para a Formulação Ib e Formulação 19 em macacos.
[040] A Figura 25 fornece um diagrama de fluxo para a preparação de um lote em grande escala da Formulação 24.
DESCRIÇÃO DETALHADA Definições
[041] Em geral, a nomenclatura usada neste documento e os procedimentos laboratoriais em química orgânica, química medicinal e farmacologia descritos neste documento são aqueles bem conhecidos e comumente empregados na técnica. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm, em geral, o mesmo significado conforme comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta divulgação pertence. Em geral, o ensino técnico de uma modalidade pode ser combinado com o divulgado em outras modalidades fornecidas neste documento.
[042] O uso da palavra "um" ou "uma", quando usada em conjunto com o termo "compreendendo" nas reivindicações e/ou no relatório descritivo pode significar "um", mas também é consistente com o significado de "um ou mais "," pelo menos um" e "um ou mais que um".
[043] Conforme usado neste documento, os termos "compreendendo" e "incluindo" podem ser usados de forma intercambiável. Os termos "compreendendo" e "incluindo" devem ser interpretados como especificando a presença dos recursos ou componentes declarados, conforme referido, mas não impedem a presença ou adição de um ou mais recursos, componentes ou grupos destes. Além disso, os termos “compreendendo” e “incluindo” destinam-se a incluir exemplos englobados pelo termo “consistindo em”. Consequentemente, o termo “que consiste em” pode ser usado em lugar dos termos “compreendendo” e “incluindo” para fornecer modalidades mais específicas da invenção.
[044] O termo “consistindo em” significa que um sujeito-objeto tem pelo menos 90%, 95%, 97%, 98% ou 99% dos recursos ou componentes indicados que o integram. Em outra modalidade, o termo "consistindo em” exclui do escopo de qualquer citação posterior quaisquer outros recursos ou componentes, com exceção daqueles que não sejam essenciais para o efeito técnico a ser alcançado.
[045] Conforme usado neste documento, os termos “ou” é para ser interpretado como um “ou” inclusivo que significa qualquer um ou qualquer combinação. Portanto, “A, B ou C” significa qualquer um dos seguintes: “A; B; C; A e B; A e C; B e C; A, B e C”. Uma exceção a essa definição ocorrerá somente quando uma combinação de elementos, funções, etapas ou atos são de alguma forma inerentemente mutuamente exclusivos. Por exemplo, “tratar, prevenir ou controlar” ou listagens semelhantes significa: “tratar; prevenir; controlar; tratar e prevenir; tratar e controlar; prevenir e controlar; tratar, prevenir e controlar”.
[046] O termo "Composto 1" refere-se a “2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida” possuindo a estrutura:
O F F H N O N NH
O O Cl , e estereoisômeros ou mistura de estereoisômeros, sais, tautômeros, pró- droga, isotopólogo, solvatos, hidratos, cocristais, clatratos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis destes. Em certas modalidades, o Composto 1 se refere a 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida e seus tautômeros. Em certas modalidades, o Composto 1 se refere a um polimorfo de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida, tal como Forma A, B, C, D ou E, ou uma mistura destes. Em certas modalidades, o Composto 1 se refere ao polimorfo de Forma C de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. Em certas modalidades, o Composto 1 se refere a uma forma amorfa de 2-(4-clorofenil)-N- ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. Em uma modalidade, o estereoisômero é um enantiômero.
[047] A menos que especificamente indicado de outra forma, quando um composto pode assumir formas tautoméricas alternativas, regioisoméricas e/ou estereoisoméricas, todos os isômeros alternativos destinam-se a ser englobados dentro do escopo do objeto reivindicado.Por exemplo, quando um composto pode ter uma das duas formas tautoméricas, pretende-se que ambos os tautômeros sejam englobados neste documento.
[048] Portanto, os compostos neste documento podem ser enantiomericamente puros, ou ser misturas estereoisoméricas ou diastereoméricas.Conforme usado neste documento e a menos que indicado de outra forma, o termo "estereoisomericamente puro" significa uma composição que compreende um estereoisômero de um composto e está substancialmente livre de outros estereoisômeros desse compostoPor exemplo, uma composição estereoisomericamente pura de um composto possuindo um centro quiral estará substancialmente livre do enantiômero oposto do composto.Uma composição estereoisomericamente pura de um composto com dois centros quirais estará substancialmente livre de outros diastereômeros do composto.Um composto típico estereoisomericamente puro compreende mais do que cerca de 80% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 20% em peso de outros estereoisômeros do composto, mais preferencialmente mais do que cerca de 90% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 10% em peso dos outros estereoisômeros do composto, mais preferencialmente mais do que cerca de 95% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 5% em peso dos outros estereoisômeros do composto e, mais preferencialmente, mais do que cerca de 97% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 3% em peso dos outros estereoisômeros do composto.Um composto estereoisomericamente puro, como usado neste documento, compreende mais que cerca de 80% em peso de um estereoisômero do composto, mais preferencialmente, mais do que cerca de 90% em peso de um estereoisômero do composto, ainda mais preferencialmente, mais do que cerca de 95% em peso de um estereoisômero do composto e, mais preferencialmente, mais do que cerca de 97% em peso de um estereoisômero do composto.Conforme usado neste documento e a menos que indicado de outra forma, o termo "estereoisomericamente enriquecido" significa uma composição que compreende mais do que cerca de 60% em peso de um estereoisômero de um composto, preferencialmente mais do que cerca de 70% em peso, mais preferencialmente, mais do que cerca de 80% em peso de um estereoisômero de um composto.Neste documento, e salvo indicação em contrário, o termo "enantiomericamente puro" significa uma composição estereoisomericamente pura de um composto possuindo um centro quiral.Do mesmo modo, o termo "enriquecido estereoisomericamente" significa uma composição estereoisomericamente enriquecida de um composto possuindo um centro quiral.Conforme usado neste documento, misturas estereoisoméricas ou diastereoméricas significa uma composição que compreende mais do que um estereoisômero de um composto.Uma mistura estereoisomérica típica de um composto compreende cerca de 50% em peso de um estereoisômero do composto e cerca de 50% em peso de outros estereoisômeros do composto, ou mais do que cerca de 50% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 50% em peso de outros estereoisômeros do composto, ou compreende mais do que cerca de 45% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 55% em peso de outros estereoisômeros do composto, ou compreende mais do que cerca de 40% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 60% em peso de outros estereoisômeros do composto, ou compreende mais do que cerca de 35% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 65% em peso de outros estereoisômeros do composto.
[049] Também deve ser notado que os compostos neste documento podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, como por exemplo trítio (3H), iodo-125 (125I), enxofre-35 (35S) ou carbono-14 (14C), ou pode ser isotopicamente enriquecido, tal como com deutério (2H), carbono-13 (13C) ou nitrogênio-15 (15N). Conforme usado neste documento, um "isotopólogo" é um composto isotopicamente enriquecido. O termo "enriquecido isotopicamente" refere-se a um átomo possuindo uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural desse átomo. "Enriquecido isotopicamente" também pode referir-se a um composto contendo pelo menos um átomo possuindo uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural desse átomo. O termo "composição isotópica" refere-se à quantidade de cada isótopo presente para um determinado átomo. Os compostos radiomarcados e isotopicamente enriquecidos são úteis como agentes terapêuticos, por exemplo, agentes terapêuticos de câncer, reagentes de pesquisa, por exemplo, reagentes de ensaio de ligação e agentes de diagnóstico, por exemplo, agentes de imagem in vivo. Todas as variações isotópicas do Composto 1, conforme descrito neste documento, sejam radioativas ou não, destinam-se a ser abrangidas no escopo das modalidades fornecidas neste documento. Em algumas modalidades, são fornecidos isotopólogos do Composto 1, por exemplo, os isotopólogos são Composto 1 enriquecido com deutério, carbono-13 e/ou nitrogênio-15. Conforme usado neste documento, "deuterado" significa um composto em que pelo menos um hidrogênio (H) foi substituído por deutério (indicado por D ou 2H), ou seja, o composto é enriquecido em deutério em pelo menos uma posição.
[050] Entende-se que, independentemente da composição estereomérica ou isotópica, cada composto referido neste documento pode ser fornecido na forma de qualquer um dos sais farmaceuticamente aceitáveis discutidos neste documento. Igualmente, entende-se que a composição isotópica pode variar independentemente da composição estereomérica de cada composto referido neste documento. Além disso, a composição isotópica, embora seja restrita aos elementos presentes no respectivo composto ou sal deste, pode, de outro modo, variar independentemente da seleção do sal farmaceuticamente aceitável do respectivo composto.
[051] Conforme usado neste documento, API se refere ao Composto 1. Em certas modalidades, API se refere a 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida.
[052] Conforme usado neste documento, as abreviaturas para quaisquer grupos de proteção, aminoácidos e outros compostos são, salvo indicação em contrário, de acordo com seu uso comum, abreviações reconhecidas ou a Comissão IUPAC-IUB sobre Nomenclatura Bioquímica (ver, Biochem. 1972, 11:942-944).
[053] Conforme usado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, o termo "liofilizar" refere-se ao processo de isolamento de uma substância sólida da solução e/ou remoção de solvente. Em algumas modalidades, isso pode ser alcançado por várias técnicas conhecidas por um versado na técnica, incluindo, por exemplo, evaporação (por exemplo, sob vácuo, por exemplo, por liofilização e/ou congelamento da solução e vaporização do solvente congelado sob condições de vácuo ou pressão reduzida, etc.)
[054] Conforme usado neste documento, "solução aquosa reconstituída" ou "composição aquosa reconstituída" ou "formulação aquosa reconstituída" refere-se a uma solução aquosa obtida pela dissolução de uma formulação liofilizada fornecida neste documento em um solvente aquoso.
[055] O termo "diluente aquoso" usado neste documento refere-se a um líquido aquoso capaz de ser incluído em uma formulação de parenteral. Tais diluentes aquosos podem incluir, por exemplo, água, solução salina, ½ solução salina ou dextrose se desejado, bem como qualquer um dos conservantes ou excipientes auxiliares conhecidos comumente encontrados como parte de formulações parenterais. Diluentes aquosos exemplificativos incluem água, solução de dextrose a 5% e semelhantes.
[056] Conforme usado neste documento, "temperatura de colapso" ou "Tc" refere-se à temperatura na qual o material em um estado amorfo enfraquece ao ponto de instabilidade, o que leva à secagem incompleta, estabilidade inadequada na reconstituição e aparência do produto pobre.
[057] Conforme usado neste documento, "transição vítrea" ou "Tg" refere- se à temperatura na qual um vidro rígido amorfo muda a viscosidade para formar uma massa fluida. Uma Tg' pode ser determinada por calorimetria de varredura diferencial.
[058] Conforme usado neste documento, "temperatura de nucleação" ou "Tnuc" refere-se à temperatura na qual o congelamento ou a formação de cristais de gelo começa.
[059] Conforme usado neste documento, "temperatura eutética" ou "Teu" refere-se à temperatura máxima que um material cristalino pode suportar durante a secagem primária sem perda de estrutura.
[060] Conforme usado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, o termo "parenteral" inclui injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-artricular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão.
[061] Conforme usado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, a expressão "dose unitária" refere-se a uma unidade fisicamente discreta de uma formulação apropriada para um sujeito a ser tratado (por exemplo, para uma dose única); cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de um agente ativo selecionado para produzir um efeito terapêutico desejado (sendo entendido que doses múltiplas podem ser necessárias para atingir um efeito desejado ou ótimo), opcionalmente em conjunto com um carreador farmaceuticamente aceitável, que pode ser fornecido em um quantidade predeterminada. A dose unitária pode ser, por exemplo, um volume de líquido (por exemplo, um carreador aceitável) contendo uma quantidade predeterminada de um ou mais agentes terapêuticos, uma quantidade predeterminada de um ou mais agentes terapêuticos na forma sólida, uma formulação de liberação sustentada ou dispositivo de distribuição de droga contendo uma quantidade predeterminada de um ou mais agentes terapêuticos, etc. Será apreciado que uma dose unitária pode conter uma variedade de componentes além dos agentes terapêuticos. Por exemplo, carreadores (por exemplo, carreadores farmaceuticamente aceitáveis), diluentes, estabilizadores, tampões, conservantes, etc., podem ser incluídos conforme descrito infra. Será entendido, no entanto, que a utilização diária total de uma formulação da presente divulgação será decidida pelo médico em exercício dentro do escopo do bom julgamento médico. O nível de dose eficaz específico para qualquer sujeito ou organismo particular pode depender de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; atividade do composto ativo específico utilizado; composição específica empregada; idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do sujeito; tempo de administração e taxa de excreção do composto ativo específico utilizado; duração do tratamento; drogas e/ou terapias adicionais usadas em combinação ou coincidentes com compostos específicos empregados e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.
[062] Conforme usado neste documento, o termo "forma sólida" refere-se a uma forma de cristal ou uma forma amorfa ou uma mistura destas de 2-(4- clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-
difluoroacetamida ou um estereoisômero ou mistura de estereoisômeros, sal, tautômero, pró-droga, isotopólogo, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitáveis deste.
[063] Conforme usado neste documento, a menos que especificado de outra forma, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis", conforme usado neste documento, inclui, mas não está limitado a, sais de frações ácidas ou básicas do Composto 1. As frações básicas são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, por exemplo, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis. Os ácidos orgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, acético, fórmico, oxálico, propiônico, tartárico, salicílico, cítrico, glucônico, lático, mandélico, cinâmico, oleico, tânico, aspártico, esteárico, ácido palmítico, glicólico, glutâmico, glucônico, glucarônico, sacárico, isonicotínico, metanossulfônico, etanossulfônico, p-toluenossulfônico, benzenossulfônico ou pamoico (por exemplo, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato). Os ácidos inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, fosfórico ou nítrico. Os compostos que incluem uma fração amina podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, além dos ácidos mencionados acima. Frações químicas que são de natureza ácida são capazes de formar sais de base com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos desses sais são sais de metal alcalino ou de metal alcalino terroso e, particularmente, sais de cálcio, magnésio, sódio, lítio, zinco, potássio, ou ferro.
[064] Conforme usado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, o termo "solvato" significa um composto fornecido neste documento ou um sal deste que inclui adicionalmente uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes. Onde o solvente é água, o solvato é um hidrato.
[065] Conforme usado neste documento, e a menos que indicado de outra forma, o termo "pró-droga" significa um derivado de um composto que pode hidrolisar, oxidar ou reagir sob condições biológicas (in-vitro ou in-vivo) para fornecer o composto. Exemplos de pró-drogas incluem, mas não estão limitados a, derivados de compostos descritos neste documento (por exemplo, Composto 1) que incluem frações bio-hidrolisáveis, tais como amidas bio-hidrolisáveis, ésteres bio-hidrolisáveis, carbamatos bio-hidrolisáveis, carbonatos bio- hidrolisáveis, ureídeos bio-hidrolisáveis e análogos de fosfato bio-hidrolisáveis.
[066] Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância que auxilia na administração de um agente ativo a um sujeito, por exemplo, modificando a estabilidade de um agente ativo ou modificando a absorção por um sujeito após a administração. Um excipiente farmaceuticamente aceitável normalmente não tem efeito toxicológico adverso significativo no paciente. Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, água, NaCl (incluindo soluções salinas), soluções salinas normais, ½ solução salina normal, sacarose, glicose, agentes de volume, tampões, aglutinantes, enchimentos, desintegrantes, lubrificantes, revestimentos, adoçantes, sabores, álcoois, óleos, gelatinas, carboidratos, tais como amilose ou amido, ésteres de ácidos graxos, hidroximetilcelulose, polivinilpirrolidina e cores e semelhantes. Um versado na técnica reconhecerá que outros excipientes farmacêuticos conhecidos na técnica são úteis na presente invenção e incluem aqueles listados, por exemplo, em Handbook of
Pharmaceutical Excipients, Rowe R.C., Shesky P.J., and Quinn M.E., 6th Ed., The Pharmaceutical Press, RPS Publishing (2009). Os termos "agente de volume" e "tampão" são usados de acordo com o significado simples e comum dentro da técnica.
[067] Conforme usado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, o termo "cerca de", quando usado em conexão com doses, quantidades ou porcentagens em peso de ingredientes de uma composição ou forma de dosagem, significa uma dose, quantidade ou porcentagem em peso que é reconhecida por aqueles versados na técnica por fornecer um efeito farmacológico equivalente ao obtido a partir da dose, quantidade ou porcentagem em peso especificada é englobado. Especificamente, o termo "cerca de" contempla uma dose, quantidade ou porcentagem em peso dentro de 30%, 25%, 20%, 15%, 10% ou 5% da dose, quantidade ou porcentagem em peso especificada.
[068] Conforme usado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, o termo "estável", quando usado em conexão com uma formulação líquida ou uma forma de dosagem, significa que o princípio ativo da formulação ou forma de dosagem permanece solubilizado por um período de tempo especificado e não degradar ou agregar significativamente ou ser modificado de outra forma (por exemplo, conforme determinado, por exemplo, por HPLC). Em algumas modalidades, cerca de 70% ou mais, cerca de 80% ou mais ou cerca de 90% ou mais do composto permanece solubilizado após o período especificado. Estabilidade também pode se referir à compatibilidade de excipientes farmaceuticamente aceitáveis descritos neste documento. Consequentemente, uma forma de dosagem pode ser considerada estável quando os excipientes farmaceuticamente aceitáveis combinados e agentes ativos descritos neste documento não degradam ou modificam (por exemplo, reagem com) a eficácia ou valor terapêutico de um agente ativo descrito neste documento.
[069] Conforme usado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, o termo "estável", quando usado em conexão com uma formulação sólida ou uma forma de dosagem, significa que o princípio ativo da formulação ou forma de dosagem não se degrada significativamente, não se decompõe ou se torna modificado de outra forma (por exemplo, conforme determinado, por exemplo, por HPLC). Em algumas modalidades, cerca de 85% ou mais, cerca de 90% ou mais, cerca de 95% ou mais ou cerca de 98% ou mais do princípio ativo permanece inalterado após o período especificado. Estabilidade também pode se referir à compatibilidade de excipientes farmaceuticamente aceitáveis descritos neste documento. Consequentemente, uma forma de dosagem pode ser considerada estável quando os excipientes farmaceuticamente aceitáveis combinados e agentes ativos descritos neste documento não degradam ou modificam (por exemplo, reagem com) a eficácia ou valor terapêutico de um agente ativo descrito neste documento.
[070] Conforme usado neste documento, "administrar" ou "administração" refere-se ao ato de distribuir fisicamente uma substância conforme ela existe fora do corpo em um sujeito. A administração inclui todas as formas conhecidas na técnica para distribuição de agentes terapêuticos, incluindo, mas não se limitando a administração tópica, mucosa, injeções, administração intradérmica, intravenosa, intramuscular ou outro método de distribuição física descrito neste documento ou conhecido na técnica (por exemplo, implantação de um sistema lento dispositivo de liberação, tal como uma bomba mini-osmótica para um sujeito; formulações lipossomais; bucal; sublingual; palatal; gengival; nasal; vaginal; retal; intra-arteríola; intraperitoneal; intraventricular; intracraniana; ou transdérmica).
[071] "Agentes anticâncer" referem-se a antimetabólitos (por exemplo, 5-
fluoro-uracil, metotrexato, fludarabina), agentes antimicrotúbulos (por exemplo, alcaloides da vinca, tais como vincristina, vinblastina; taxanos, tais como paclitaxel, docetaxel), agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, melfalano, carmustina, nitrosoureias, tais como biscloroetilnitrosureia e hidroxiureia), agentes de platina (por exemplo, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, JM-216 ou satraplatina, CI-973), antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina, daunorrubicina), antibióticos antitumorais (por exemplo, mitomicina, idarrubicina, adriamicina, daunomicina), inibidores de topoisomerase (por exemplo, etoposídeo, camptotecinas), agentes antiangiogênese (por exemplo, Sutent®, malato de sunitinibe e Bevacizumabe) ou quaisquer outros agentes citotóxicos (fosfato de estramustina, prednimustina), hormônios ou agonistas de hormônio, antagonistas, agonistas parciais ou antagonistas parciais, inibidores de quinase, inibidores de checkpoint e tratamento com radiação.
[072] Por "coadministrar" significa que os compostos, composições ou agentes descritos neste documento são administrados ao mesmo tempo, imediatamente antes ou logo após a administração de um ou mais compostos, composições ou agentes adicionais, incluindo, por exemplo, um agente anticâncer. A coadministração destina-se a incluir a administração simultânea ou sequencial de compostos, composições ou agentes individualmente ou em combinação (mais de um composto ou agente). A coadministração inclui a administração de dois compostos, composições ou agentes simultaneamente, aproximadamente simultaneamente (por exemplo, dentro de cerca de 1, 5, 10, 15, 20 ou 30 minutos um do outro) ou sequencialmente em qualquer ordem. Portanto, a coadministração pode incluir a administração de um agente ativo (por exemplo, um composto descrito neste documento) dentro de 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 ou 24 horas de um segundo agente ativo. A coadministração também pode ser realizada por coformulação, por exemplo, preparando uma forma de dosagem única incluindo ambos os agentes ativos. Os agentes ativos podem ser formulados separadamente. Em tais casos, os agentes ativos são misturados e incluídos juntos na forma final da unidade de dosagem. Alternativamente, a coadministração, conforme descrita neste documento, pode incluir a administração de duas formas de dosagem unitária separadas de pelo menos dois agentes ativos separados (por exemplo, Composto 1 e um segundo agente ativo descrito neste documento).
[073] Conforme usado neste documento, o termo "diariamente" pretende significar que um composto terapêutico, como o Composto 1, é administrado uma ou mais do que uma vez por dia durante um período de tempo. O termo "contínuo" pretende significar que um composto terapêutico, como o Composto 1, é administrado diariamente por um período ininterrupto de pelo menos 10 dias a 52 semanas. O termo "intermitente" ou "intermitentemente", conforme usado neste documento, pretende significar parar e iniciar a intervalos regulares ou irregulares. Por exemplo, a administração intermitente do Composto 1 é a administração de um a seis dias por semana, a administração em ciclos (por exemplo, administração diária de um a dez dias consecutivos de um ciclo de 28 dias, em seguida, um período de descanso sem administração para o resto dos 28 ciclos de um dia ou administração diária por duas a oito semanas consecutivas, então um período de descanso sem administração por até uma semana), ou administração em dias alternados. O termo "cíclico(a)", conforme usado neste documento, pretende significar que um composto terapêutico, como o Composto 1, é administrado diariamente ou continuamente, mas com um período de descanso.
[074] Uma "terapia cíclica" refere-se a um regime ou terapia que inclui um período de administração conforme descrito neste documento e um período de descanso conforme descrito neste documento.
[075] O termo "período de administração", conforme usado neste documento, refere-se a um período de tempo que é administrado continuamente ou ativamente um composto ou composição descritos neste documento a um sujeito.
[076] O termo "período de descanso", conforme usado neste documento, refere-se a um período de tempo, muitas vezes após um período de administração, em que não é administrado um composto ou composição descritos neste documento a um sujeito (por exemplo, descontinuação do tratamento). Em certas modalidades, um "período de descanso" se refere a um período de tempo em que um único agente não é administrado a um sujeito ou o tratamento usando um composto específico é descontinuado. Em tais modalidades, um segundo agente terapêutico (por exemplo, um agente diferente do composto ou composição administrada no período de administração anterior) pode ser administrado ao sujeito.
[077] Uma “quantidade eficaz” é uma quantidade suficiente para alcançar o efeito para o qual é administrada (por exemplo, tratar uma doença ou reduzir um ou mais sintomas de uma doença ou condição). Portanto, a administração de uma "quantidade" de um composto descrito neste documento a um sujeito refere-se à administração de "uma quantidade eficaz", para atingir o resultado terapêutico desejado. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto descrito neste documento para fins deste documento é, portanto, determinada por tais considerações, conforme são conhecidas na técnica. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de uma composição descrita neste documento refere-se à quantidade da composição que, quando administrada, é suficiente para tratar um ou mais dos sintomas de uma doença descrita neste documento (por exemplo, câncer, por exemplo, AML, MDS, MPN ou tumores sólidos). A administração de um composto descrito neste documento pode ser determinada de acordo com fatores como, por exemplo, o estado de doença, idade, sexo e peso do indivíduo. Uma quantidade terapeuticamente eficaz também se refere a quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais do Composto 1 são superados pelos efeitos terapeuticamente benéficos.
[078] Conforme utilizado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se à erradicação ou melhoria de uma doença ou distúrbio, ou de um ou mais sintomas associados à doença ou distúrbio. Em certas modalidades, os termos referem-se a minimizar a propagação ou agravamento da doença ou distúrbio resultante da administração de um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos a um paciente com tal doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, os termos se referem à administração de um composto fornecido neste documento, com ou sem outro agente ativo adicional, após o início dos sintomas da doença específica. Em uma modalidade, a doença é leucemia, incluindo, mas não se limitando a, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielocítica crônica (CML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda ou leucemia mieloblástica aguda (AML). Em uma modalidade, a leucemia pode ser recidiva, refratária ou resistente a pelo menos uma terapia anticâncer. Em uma modalidade, a doença é AML, incluindo um subtipo de AML discutido neste documento. Em uma modalidade, a doença é a síndrome mielodisplásica MDS, incluindo um subtipo de MDS discutido neste documento.
[079] Conforme usado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, os termos “prevenir”, “prevenindo” e “prevenção” referem-se à prevenção do início, recorrência ou disseminação de uma doença ou distúrbio, ou de um ou mais sintomas destes. Em certas modalidades, os termos se referem ao tratamento ou administração de um composto fornecido neste documento,
com ou sem outro composto ativo adicional, antes do início dos sintomas, particularmente para pacientes em risco de doenças ou distúrbios fornecidos neste documento. Os termos abrangem a inibição ou redução de um sintoma de uma doença particular. Pacientes com história familiar de uma doença em particular são candidatos a regimes preventivos em certas modalidades. Além disso, pacientes com história de sintomas recorrentes também são candidatos potenciais para a prevenção. A este respeito, o termo "prevenção" pode ser usado alternadamente com o termo "tratamento profilático". Em uma modalidade, a doença é leucemia, incluindo, mas não está limitada a, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda e leucemia mieloblástica aguda. Em uma modalidade, a leucemia pode ser recidiva, refratária ou resistente a pelo menos uma terapia anticâncer. Em uma modalidade, a doença é AML, incluindo um subtipo de AML discutido neste documento. Em uma modalidade, a doença é MDS, incluindo um subtipo de MDS discutido neste documento.
[080] Conforme usado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, os termos “controlar”, “controlando” e “controle” referem-se a prevenir ou retardar a progressão, propagação ou agravamento de uma doença ou distúrbio, ou de um ou mais sintomas destes. Frequentemente, os efeitos benéficos que um paciente obtém de um agente profilático e/ou terapêutico não resultam na cura da doença ou distúrbio. A este respeito, o termo "administrar" abrange o tratamento de um paciente que sofreu da doença em particular na tentativa de prevenir ou minimizar a recorrência da doença, ou prolongar o tempo durante o qual permanece em remissão. Em uma modalidade, a doença é leucemia, incluindo, mas não está limitada a, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda e leucemia mieloblástica aguda. Em uma modalidade, a leucemia pode ser recidiva, refratária ou resistente a pelo menos uma terapia anticâncer. Em uma modalidade, a doença é AML, incluindo um subtipo de AML discutido neste documento. Em uma modalidade, a doença é MDS, incluindo um subtipo de MDS discutido neste documento.
[081] Conforme usado neste documento, "terapia de indução" refere-se ao primeiro tratamento fornecido para uma doença ou ao primeiro tratamento fornecido com a intenção de induzir remissão completa em uma doença, como o câncer. Quando utilizada por si só, a terapia de indução é a aceita como o melhor tratamento disponível. Por exemplo, a terapia de indução para AML compreende o tratamento com citarabina por 7 dias mais o tratamento com uma antraciclina, como daunorrubicina ou idarrubicina, por 3 dias. Se for detectada leucemia residual, os pacientes são tratados com outro curso de quimioterapia, denominado reindução. Se o paciente estiver em remissão completa após a terapia de indução, é dada uma consolidação adicional e/ou terapia de manutenção para prolongar a remissão ou potencialmente curar o paciente.
[082] Conforme usado neste documento, "terapia de consolidação" refere- se ao tratamento administrado para uma doença após a remissão ser alcançada pela primeira vez. Por exemplo, a terapia de consolidação do câncer é o tratamento administrado após o desaparecimento do câncer após a terapia inicial. A terapia de consolidação pode incluir radioterapia, transplante de células-tronco ou tratamento com quimioterapia. A terapia de consolidação também é chamada de terapia de intensificação e terapia pós-remissão.
[083] Conforme usado neste documento, "terapia de manutenção" refere- se ao tratamento administrado para uma doença após a remissão ou a melhor resposta ser alcançada, a fim de prevenir ou retardar a recaída. A terapia de manutenção pode incluir quimioterapia, terapia hormonal ou terapia direcionada.
[084] "Remissão", conforme usado neste documento, é uma diminuição ou desaparecimento dos sinais e sintomas de um câncer, por exemplo, mieloma múltiplo. Na remissão parcial, alguns sinais e sintomas do câncer, mas não todos, desapareceram. Na remissão completa, todos os sinais e sintomas do câncer desapareceram, embora o câncer ainda possa estar no corpo.
[085] Os termos "sujeito", "paciente", "sujeito em necessidade" e "paciente em necessidade" são usados neste documento indistintamente e referem-se a um organismo vivo que sofre de uma ou mais das doenças descritas neste documento (por exemplo, AML) que pode ser tratado pela administração de uma composição descrita neste documento. Os exemplos não limitantes de organismos incluem humanos, outros mamíferos, bovinos, ratos, camundongos, cães, macacos, cabras, ovelhas, vacas, cervos e outros animais não mamíferos. Nas modalidades, um sujeito é humano. Um sujeito humano pode ter entre cerca de 1 ano de idade e cerca de 100 anos de idade. Em modalidades, os sujeitos neste documento podem ser caracterizados pela doença a ser tratada (por exemplo, um "sujeito com AML", um "sujeito com câncer" ou um "sujeito com leucemia").
[086] Conforme usado neste documento, o termo “tumor” se refere a todo o crescimento e proliferação de células neoplásicas, sejam células e tecidos malignos ou benignos, e todos os pré-cancerígenos e cancerígenos. "Neoplásica", conforme usado neste documento, refere-se a qualquer forma de crescimento celular desregulado ou não regulado, maligno ou benigno, resultando em crescimento de tecido anormal. Portanto, "células neoplásicas" incluem células malignas e benignas com o crescimento celular desregulado ou não regulado.
[087] Conforme utilizado neste documento, "malignidade hematológica" refere-se ao câncer do sistema formador de sangue e imunológico do corpo - a medula óssea e o tecido linfático. Esses cânceres incluem leucemias, linfomas (linfoma não-Hodgkin), doença de Hodgkin (também chamada de linfoma de Hodgkin) e mieloma. Em uma modalidade, o mieloma é mieloma múltiplo. Em algumas modalidades, a leucemia é, por exemplo, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia de células T adulta, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia de células pilosas, mielodisplasia, distúrbios mieloproliferativos ou neoplasma mieloproliferativo (MPN), leucemia mieloide crônica (CML), síndrome mielodisplásica (MDS), vírus linfotrópico humano tipo 1 (HTLV 1) leucemia, mastocitose ou leucemia linfoblástica aguda de células B. Em algumas modalidades, o linfoma é, por exemplo, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma imunoblástico de células B, linfoma de células pequenas não clivadas, vírus linfotrópico humano tipo 1 (HTLV-1) leucemia/linfoma, linfoma de células T de adultos, linfoma de células T periférico (PTCL), linfoma de células T cutâneo (CTCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma de Hodgkin (HL), linfoma não-Hodgkin (NHL), linfoma relacionado à AIDS, folicular linfoma, linfoma linfocítico pequeno, linfoma de células B grandes rico em células T/histiócitos, linfoma transformado, linfoma mediastinal primário (tímico) de células B grandes, linfoma esplênico da zona marginal, transformação de Richter, linfoma nodal da zona marginal ou linfoma de células B grandes ALK-positivo. Em uma modalidade, o câncer hematológico é o linfoma indolente incluindo, por exemplo, DLBCL, linfoma folicular ou linfoma de zona marginal. Em uma modalidade, a malignidade hematológica é AML. Em outra modalidade, a malignidade hematológica é MDS.
[088] O termo "leucemia" refere-se a neoplasias malignas dos tecidos formadores de sangue. A leucemia inclui, mas não está limitada a, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda e leucemia mieloblástica aguda. A leucemia pode ser recidiva, refratária ou resistente a pelo menos uma terapia anticâncer.
[089] Em uma modalidade, o sujeito tem AML, incluindo, por exemplo, os seguintes subtipos de AML. O termo "leucemia mieloide aguda ou mieloide" refere-se a condições hematológicas caracterizadas pela proliferação e acúmulo de células mieloides primordialmente indiferenciadas ou minimamente diferenciadas na medula óssea e inclui subtipos categorizados pelo sistema de classificação FAB (francês, americano, britânico) ou OMS. Conforme descrito neste documento, a AML inclui os seguintes subtipos com base na classificação FAB: M0 (AML minimamente diferenciada); M1 (AML com maturação mínima); M2 (AML com maturação); M3 (leucemia promielocítica aguda); M4 (leucemia mielomonocítica aguda); M4 (leucemia mielomonocítica eos aguda com eosinofilia); M5 (leucemia monocítica aguda); M6 (leucemia eritroide aguda); e M7 (leucemia megacarioblástica aguda). Conforme descrito neste documento, a AML inclui os seguintes subtipos com base na classificação da OMS: AML com anormalidades genéticas recorrentes (AML com translocação entre os cromossomos 8 e 21); AML com translocação ou inversão no cromossomo 16; AML com translocação entre os cromossomos 9 e 11; APL (M3) com translocação entre os cromossomos 15 e 17; AML com translocação entre os cromossomos 6 e 9; AML com translocação ou inversão no cromossomo 3); AML (megacarioblástica) com translocação entre os cromossomos 1 e 22; AML com alterações relacionadas à mielodisplasia; AML relacionada a quimioterapia ou radiação anterior (AML relacionada ao agente alquilante; AML relacionada ao inibidor da topoisomerase II); AML não categorizado de outra forma (AML que não se enquadra nas categorias acima, ou seja. AML minimamente diferenciada (M0); AML com maturação mínima (M1); AML com maturação (M2); Leucemia mielomonocítica aguda (M4); Leucemia monocítica aguda (M5); Leucemia eritroide aguda (M6); Leucemia megacarioblástica aguda (M7); Leucemia basofílica aguda; Panmielose aguda com fibrose); Sarcoma mieloide (também conhecido como sarcoma granulocítico, cloroma ou mieloblastoma extramedular); e leucemias agudas indiferenciadas e bifenotípicas (também conhecidas como leucemias agudas de fenótipo misto). (ver https://www.cancer.org/cancer/acute-myelo id-leukemia/detection-diagnosis- staging/how-classified.html, último acesso em 25 de maio de 2017).
[090] Em certas modalidades, os grupos de risco para AML com base na citogenética são conforme descritos abaixo: Status de Citogenética Anormalidades Molecularesa Risco Risco Fator de ligação ao núcleo: Citogenética normal: favorável inv(16)b,c,d ou t(16;16)b,c,d ou Mutação NPM1 na ausência de t(8;21)b,d ou t(15;17)d FLT3-ITD ou mutação CEBPA bialélica isolada Risco Citogenética normal Fator de ligação ao núcleo com intermedi + mutação c-KITb ário 8 alonet (9; 11) Outro não definido Baixo Complexo (≥ 3 Citogenética normal: risco anormalidades com mutação f FLT3-ITD cromossômicas clonais) Mutação TP53 Cariótipo monossômico-5 , 5q-, -7, 7q-11q23 - não t (9; 11) inv (3), t (3; 3) t (6; 9) t (9; 22)e a As anormalidades moleculares incluídas nesta tabela refletem aquelas para as quais os ensaios validados estão disponíveis em laboratórios comerciais padronizados. b Dados recentes indicam que a presença de mutações KIT em pacientes com t (8; 21), e em menor grau inv (16), confere um risco maior de recaída. Esses pacientes são considerados de risco intermediário e devem ser considerados para transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) ou ensaios clínicos, se disponíveis. Outras anormalidades citogenéticas, além desses achados, não alteram o status de risco. c Paschka P, et al. Blood 2013; 121: 170-177. d Outras anormalidades citogenéticas, além desses achados, não alteram o melhor status de risco e Para Filadélfia + leucemia mieloide aguda (AML) t(9;22), administrar como crise blástica mieloide na leucemia mieloide crônica (CML), com adição de inibidores de tirosina quinase.
[091] Em uma modalidade, o sujeito tem MDS, incluindo, por exemplo, os seguintes subtipos de MDS. O termo "síndrome mielodisplásica" refere-se a condições hematológicas caracterizadas por anormalidades na produção de um ou mais dos componentes celulares do sangue (glóbulos vermelhos, glóbulos brancos (exceto linfócitos) e plaquetas (ou suas células progenitoras, megacariócitos)). A hematopoiese ineficaz na medula óssea (BM) e as citopenias do sangue periférico na MDS se manifestam clinicamente como anemia, neutropenia e/ou trombocitopenia de frequência e gravidade variáveis. A anemia é o achado laboratorial mais frequente e frequentemente evolui para dependência de transfusão de glóbulos vermelhos (RBC). Outras características clínicas menos comuns relacionadas às citopenias são um risco aumentado de infecção e/ou hemorragia e uma propensão a progredir para leucemia mieloide aguda (AML) (Catenacci, et al. Blood Rev 2005; 19: 301-319).
[092] A MDS inclui os seguintes distúrbios: anemia refratária (RA); RA com sideroblastos em anel (RARS); RA com excesso de blastos (RAEB); citopenia refratária com displasia multilinhagem (RCMD), citopenia refratária com displasia unilinhagem (RCUD); síndrome mielodisplásica não classificável (MDS- U), síndrome mielodisplásica associada a uma anormalidade cromossômica del (5q) isolada, neoplasias mieloides relacionadas à terapia e leucemia mielomonocítica crônica (CMML). A MDS, conforme usado neste documento, também inclui MDS de risco muito baixo, risco baixo, risco intermediário, risco alto e risco muito alto. Em algumas modalidades, o MDS é MDS primário ou de novo . Em outras modalidades, a MDS é secundária.
[093] Em certas modalidades, a MDS é classificada com base na classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de MDS conforme descrito abaixo: Classificações da OMS para MDS Classificação de Descobertas Citopeniasa Resultados de PB e neoplasia mieloide e displásicas BM e citogenética leucemia aguda da OMS MDS com displasia de 1 1 ou 2 BM <5%, PB <1%, sem linhagem única (MDS- Auer Rods SLD) Qualquer citogenética, a menos que preencha todos os critérios para MDS com del (5q) isolado
Classificação de Descobertas Citopeniasa Resultados de PB e neoplasia mieloide e displásicas BM e citogenética leucemia aguda da OMS MDS com sideroblastos BM <5%, PB <1%, sem em anel (MDS-RS)b 1 1 ou 2 Auer Rods MDS-RS e displasia de 2 ou 3 3 Qualquer linha única citogenética, a menos MDS-RS e displasia que preencha todos multilinhagem os critérios para MDS com del (5q) isolado MDS com displasia 2 ou 3 1-3 BM <5%, PB <1%, sem multilinhagem (MDS- Auer Rods MLD) Qualquer citogenética, a menos que preencha todos os critérios para MDS com del (5q) isolado MDS com excesso de blastos (MDS-EB) MDS-EB-1 0-3 1-3 BM 5-9% ou PB 2-4%, sem Auer Rods Qualquer citogenética MDS-EB-2 0-3 1-3 BM 10-19% ou PB 5- 19% ou Auer Rods Qualquer citogenética
Classificação de Descobertas Citopeniasa Resultados de PB e neoplasia mieloide e displásicas BM e citogenética leucemia aguda da OMS MDS com del (5q) 1-3 1-2 BM <5%, PB <1%, sem isolado Auer Rods del (5q) sozinho ou com 1 anormalidade adicional, exceto -7 ou del (7q) MDS, inclassificável (MDS-U) MDS-U com 1% de 1-3 1-3 BM <5%, PB =1%c, blastos de sangue sem Auer Rods Qualquer citogenética MDS-U com SLD e 1 3 BM <5%, PB <1%, sem pancitopenia Auer Rods Qualquer citogenética MDS-U com base na 0 1-3 BM <5%, PB <1%, sem definição de Auer Rods anormalidade Anormalidade citogenética definidora de MDSd a Citopenias definidas como: hemogloblina, <10 g/dl, contagem de plaquetas, <100 x 109/L e contagem de neutrófilos absoluta, <1,8 x 109/L.
Raramente, MDS pode apresentar anemia leve ou trombocitopenia acima desses níveis.
Monócitos de sangue periférico devem ser < 1 x 109/L. b Casos com sideroblastos ≥ 15% em anel, por definição, têm displasia eritroide significativa e são classificados como MDS-RS-SLD.
c Um por cento de blastos de PB devem ser registradas em pelo menos 2 ocasiões separadas. d Anormalidade deve ser demonstrada por cariotipagem convencional, não por FISH ou sequenciamento. A presença de +8, -Y, de del (20q) não é considerada definidora de MDS na ausência de características morfológicas de diagnóstico de MDS. Arber, et al. Blood 2016;127(20):2391-2405, and Vardiman, et al. Blood. 2009; 114(5):937-51.
[094] Conforme usado neste documento, "leucemia promielocítica" ou "leucemia promielocítica aguda" refere-se a uma malignidade da medula óssea na qual há uma deficiência de células sanguíneas maduras na linhagem mieloide de células e um excesso de células imaturas chamadas promielócitos. Geralmente é marcada por uma troca de regiões dos cromossomos 15 e 17.
[095] Conforme usado neste documento, "leucemia linfocítica aguda (ALL)", também conhecida como "leucemia linfoblástica aguda", refere-se a uma doença maligna causada pelo crescimento e desenvolvimento anormais de leucócitos não granulares iniciais, ou linfócitos.
[096] Conforme usado neste documento, "leucemia de células T" refere-se a uma doença em que certas células do sistema linfoide chamadas linfócitos T ou células T são malignas. As células T são células brancas do sangue que normalmente podem atacar células infectadas por vírus, células estranhas e células cancerosas e produzem substâncias que regulam a resposta imunológica.
[097] O termo "recidiva" refere-se a uma situação em que os pacientes que tiveram remissão da leucemia após a terapia têm um retorno das células leucêmicas na medula e uma diminuição nas células sanguíneas normais.
[098] O termo "refratário ou resistente" se refere a uma circunstância em que os pacientes, mesmo após o tratamento intensivo, têm células de leucemia residuais em sua medula.
[099] O termo “resistência a droga” refere-se à condição em que uma doença não responde ao tratamento de uma determinada droga ou drogas. A resistência a droga pode ser intrínseca, o que significa que a doença nunca respondeu à droga ou drogas em particular, ou pode ser adquirida, o que significa que a doença deixa de responder a uma ou mais drogas aos quais a doença havia respondido anteriormente. Em certas modalidades, a resistência a droga é intrínseca. Em certas modalidades, a resistência a droga é adquirida.
[0100] Conforme usado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento ou controle de uma doença ou distúrbio, distúrbio ou condição, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados a uma doença ou distúrbio. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto significa uma quantidade do agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outras terapias, que fornece um benefício terapêutico no tratamento ou controle da doença ou distúrbio. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" pode englobar uma quantidade que melhora a terapia geral, reduz ou evita sintomas ou causas da doença ou distúrbio, ou aumenta a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.
[0101] Conforme usado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, uma "quantidade profilaticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para prevenir uma doença ou distúrbio ou prevenir sua recorrência. Uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de um agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outros agentes, que fornece um benefício profilático na prevenção da doença. O termo "quantidade profilaticamente eficaz" pode abranger uma quantidade que melhora a profilaxia geral ou aumenta a eficácia profilática de outro agente profilático.
[0102] Conforme usado neste documento, o status ECOG refere-se ao Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Oken M, et al Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649-655), conforme mostrado abaixo: Pontuação Descrição 0 Totalmente ativo, capaz de continuar com todo desempenho pré-doença sem restrição 1 Restrito em atividade fisicamente extenuante, mas ambulatorial e capaz de realizar trabalhos de natureza leve ou sedentária, por exemplo, trabalho doméstico leve, trabalho de escritório. 2 Ambulatorial e capaz de todo autocuidado, mas incapaz de realizar qualquer atividade laboral. Ativo e disposto por mais de 50% das horas de vigília. 3 Capaz apenas de autocuidado limitado, confinado à cama ou cadeira mais de 50% das horas de vigília. 4 Completamente deficiente. Não pode continuar com qualquer autocuidado. Totalmente confinado à cama ou cadeira 5 Morto
[0103] No contexto de um câncer, tratamento ou inibição podem ser avaliada pela inibição da progressão da doença, inibição do crescimento do tumor, redução do tumor primário, alívio de sintomas relacionados ao tumor, inibição de fatores secretados pelo tumor, atraso no aparecimento de tumores primários ou secundários, desenvolvimento retardado de tumores primários ou secundários, diminuição da ocorrência de tumores primários ou secundários, retardo ou diminuição da gravidade dos efeitos secundários da doença,
crescimento do tumor interrompido e regressão de tumores, aumento do tempo para Progressão (TTP), aumento da Sobrevida Livre de Progressão (PFS), aumento da Sobrevida Geral (OS), entre outros.
OS, conforme usado neste documento, significa o tempo desde o início do tratamento até à morte por qualquer causa.
TTP, conforme usado neste documento, significa o tempo desde o início do tratamento até à progressão do tumor; TTP não inclui mortes.
Tempo para Remissão (TTR), conforme usado neste documento, significa o tempo desde o início do tratamento até a remissão, por exemplo, remissão completa ou parcial.
Conforme usado neste documento, PFS significa o tempo desde o início do tratamento até a progressão do tumor ou morte.
Em uma modalidade, as taxas de PFS serão calculadas usando as estimativas de Kaplan-Meier.
A sobrevida livre de eventos (EFS) significa o tempo desde a entrada do estudo até qualquer falha no tratamento, incluindo progressão da doença, descontinuação do tratamento por qualquer razão ou morte.
Sobrevida livre de recidiva (RFS) significa o período de tempo após o término do tratamento em que o paciente sobrevive sem quaisquer sinais ou sintomas desse câncer.
Taxa de resposta geral (ORR) significa a soma da porcentagem de pacientes que alcançaram respostas completas e parciais.
A taxa de remissão completa (CRR) refere-se à porcentagem de pacientes que atingem a remissão completa (CR). Duração da resposta (DoR) é o tempo de obtenção de uma resposta até recaída ou progressão da doença.
A duração da remissão é o tempo desde a obtenção da remissão, por exemplo, remissão completa ou parcial, até a recidiva.
No extremo, a inibição completa é referida neste documento como prevenção ou quimioprevenção.
Neste contexto, o termo “prevenção” inclui a prevenção do aparecimento de câncer clinicamente evidente ou a prevenção de um estágio pré-clinicamente evidente de um câncer.
Esta definição também se destina a compreender a prevenção da transformação em células malignas ou para interromper ou reverter a progressão de células pré-malignas para células malignas. Isso inclui o tratamento profilático daqueles em risco de desenvolver um câncer.
[0104] Para leucemia, em particular AML, a resposta ao tratamento pode ser avaliada com base nos Critérios de Resposta do Grupo de Trabalho Internacional em AML (Cheson et al. J Clin Oncol 2003; 21 (24): 4642-9).
[0105] Resposta hematológica de acordo com os critérios do IWG para AML: Critério de Tempo de Neutrófilos Plaque Blastos na Outros Resposta Avaliação (µL) tas medula (µL) óssea (%) Avaliação de 7 a 10 dias NA NA <5 tratamento após a precoce terapia Estado livre Varia de NA NA <5 Citometria de leucemia acordo de Fluxo morfológica com o EMD protocolo CR Varia de ≥ 1.000 ≥100.0 <5 Transfusão Morfológica acordo 00 EMD com o protocolo CR Varia de ≥ 1.000 ≥100.0 <5 Citogenétic citogenética acordo 00 a - normal, (CRc) com o EMD protocolo
Critério de Tempo de Neutrófilos Plaque Blastos na Outros Resposta Avaliação (µL) tas medula (µL) óssea (%) CR Varia de ≥ 1.000 ≥100.0 <5 Molecular - molecular acordo 00 negativo, (CRm) com o EMD protocolo CR Varia de Cumprir todos os critérios para CR, exceto para morfológica acordo neutropenia residual (<1.000/µL) ou com com o trombocitopenia (<100.000/µL). recuperação protocolo de sangue incompleta (CRi) Remissão Varia de ≥ 1.000 ≥100.0 Diminuir ≥ Blastos ≤ Parcial acordo 00 50 5% se a com o resultando haste Auer protocolo em 5 a 25 for positiva Recaída Varia de Reaparecimento de blastos leucêmicos no sangue após CR acordo periférico ou ≥ 5% de blastos na medula óssea com o não atribuíveis a qualquer outra causa (por protocolo exemplo, regeneração da medula óssea após terapia de consolidação).
[0106] Chave: CR = remissão completa; EMD = doença extramedular; IWG = Grupo de Trabalho Internacional; NA = não aplicável.
[0107] O tratamento do linfoma pode ser avaliado pelos Critérios de Workshop Internacional (IWC) para NHL (ver Cheson BD, et al. J. Clin. Oncol:
2007: (25) 579-586), usando as definições de resposta e endpoint mostradas abaixo: Resposta Definição Massas Baço, fígado Medula Nodais Óssea CR Desapareciment (a) FDG-ávido Não palpável, O infiltrado o de todas as ou PET nódulos foi eliminado na evidências positivo desaparecera repetição da de doença antes da m biópsia; se terapia; indeterminado massa de pela morfologia, qualquer imuno- tamanho histoquímica permitida se deve ser PET negativo negativo (b) FDG-ávido variável ou PET negativo; regressão ao tamanho normal na TC
PR Regressão de Redução Redução de Irrelevante doença ≥50% no SPD ≥50% no SPD se positivo antes mensurável e de até 6 dos nódulos da terapia; tipo de sem novos sítios maiores (para nódulo célula deve ser massas único no maior especificado dominantes; diâmetro nenhum transversal); aumento no nenhum tamanho de aumento no outros nós tamanho do (a) FDG-ávido fígado ou baço ou PET positivo antes da terapia; um ou mais PET positivo no local previamente envolvido (b)/ FDG- ávido variável ou PET negativo; regressão ao tamanho normal na TC
Resposta Definição Massas Baço, fígado Medula Nodais Óssea SD Falha em atingir (a) FDG-ávido CR / PR ou PD ou PET positivo antes da terapia; PET positivo em sítios anteriores da doença e nenhum novo sítio na TC ou
PET (b) FDG-ávido variável ou PET negativo; nenhuma mudança no tamanho das lesões anteriores na
TC
PD ou Qualquer nova Apareciment Aumento de Envolviment doença lesão ou o de novas ≥50% do nadir o novo ou recidivant aumento ≥ 50% lesões ≥1,5 no SPD de recorrente e dos sítios cm em quaisquer anteriormente qualquer lesões envolvidos a eixo, anteriores partir de nadir aumento ≥50% no SPD de mais de um nó, ou ≥50% de aumento no diâmetro mais longo de um nó previamente identificado ≥1 cm no eixo curto Lesões PET positivas se linfoma de linfoma ávido de FDG ou PET positivo antes da
Resposta Definição Massas Baço, fígado Medula Nodais Óssea terapia.
Abreviaturas: CR, remissão completa; FDG, [18F] fluorodesoxiglicose; PET, tomografia por emissão de pósitrons; TC, tomografia computadorizada; PR, remissão parcial; SPD, soma do produto dos diâmetros; SD, doença estável; PD, doença progressiva.
Desfecho Pacientes Definição Medido de Primário Sobrevida global Todos Morte conforme resultado de Entrada no Sobrevida livre Todos qualquer causa estudo de progressão Progressão da doença ou morte Entrada no como resultado de qualquer estudo causa Secundário Sobrevida Livre Todos Falha no tratamento ou morte Entrada no de Eventos como resultado de qualquer estudo causa Tempo para Todos Tempo para progressão ou Entrada no progressão morte como resultado de estudo linfoma Sobrevida Livre Em CR Tempo para recidiva ou morte Documentação de Doença como resultado de linfoma ou de resposta toxicidade aguda do tratamento Duração de Em CR ou Tempo para recaída ou Documentação resposta PR progressão de resposta
Desfecho Pacientes Definição Medido de Sobrevida Todos Tempo para morte como Entrada no específica do resultado de linfoma estudo linfoma Tempo para o Todos Tempo para novo tratamento Fim do próximo tratamento tratamento primário Abreviaturas: CR: remissão completa; PR: remissão parcial.
[0108] Em uma modalidade, o ponto final para o linfoma é a evidência de benefício clínico. O benefício clínico pode refletir melhora na qualidade de vida ou redução dos sintomas do paciente, necessidade de transfusão, infecções frequentes ou outros parâmetros. O tempo de reaparecimento ou progressão dos sintomas relacionados ao linfoma também pode ser usado neste ponto final.
[0109] O tratamento da CLL pode ser avaliado pelas Diretrizes do Workshop Internacional para CLL (ver Hallek M, et al. Blood, 2008; (111) 12: 5446-5456) usando as definições de resposta e de desfecho nelas mostradas e, em particular: Parâmetro CR PR PD Grupo A Linfadenopa Nenhum> 1,5 Diminuição de PCT Aumento ≥ 50% tia† cm ≥50% Hepatomega Diminuição de PCT Nenhuma Aumento ≥ 50% lia ≥50% Esplenomeg Diminuição de PCT Nenhuma Aumento ≥ 50% alia ≥50% Aumento ≥ 50% Linfócitos Diminuir ≥ 50% da <4000/μL sobre a base de sanguíneos base de referência referência
Parâmetro CR PR PD Normocelula r, <30% de linfócitos, Redução de 50% sem nódulos no infiltrado de Medula B-linfoides B. medula ou A medula nódulos linfoides hipocelular B define CRi (5.1.6). Grupo B > 100 000/μL ou Diminuição de ≥ 50% Contagem aumento ≥ 50% > 100 000/μL da base de referência de plaquetas em relação à base secundária para CLL de referência > 11 g/dL ou Diminuição de> 2 Hemoglobin aumento ≥ 50% g/dL da base de > 11,0 g/dL a em relação à base referência de referência secundária para CLL > 1500/μL ou > 50% de Neutrófilos‡ > 1500/μL aprimoramento em relação à base de referência
[0110] Os critérios do Grupo A definem a carga tumoral; Os critérios do grupo B definem a função do sistema hematopoiético (ou medula). CR (remissão completa): todos os critérios devem ser atendidos e os pacientes não apresentam sintomas constitucionais relacionados à doença; PR (remissão parcial): pelo menos dois dos critérios do grupo A mais um dos critérios do grupo B devem ser atendidos; SD é ausência de doença progressiva (PD) e falha em atingir pelo menos um PR; PD: pelo menos um dos critérios acima do grupo A ou grupo B deve ser atendido. Soma dos produtos de múltiplos gânglios linfáticos (conforme avaliado por tomografias em ensaios clínicos ou por exame físico na prática geral). Esses parâmetros são irrelevantes para algumas categorias de resposta.
[0111] O tratamento de MM pode ser avaliado pelos Critérios Internacionais de Resposta Uniforme para Mieloma Múltiplo (IURC) (ver Durie et al. Leucemia, 2006; (10) 10: 1-7), usando as definições de resposta e desfecho mostradas abaixo: Subcategoria de Critérios de Respostaa Resposta sCR CR conforme definido abaixo mais Razão de FLC normal e Ausência de células clonais na medula ósseab por imuno- histoquímica ou imunofluorescênciac CR Imunofixação negativa no soro e urina e Desaparecimento de qualquer plasmocitoma de tecidos moles e < 5% de células plasmáticas na medula ósseab VGPR Proteína M sérica e urinária detectável por imunofixação, mas não por eletroforese ou redução de 90% ou mais da proteína M sérica mais nível de proteína M urinária <100mg por 24 h
Subcategoria de Critérios de Respostaa Resposta PR Redução de ≥ 50% da proteína M sérica e redução da proteína M urinária de 24 h em ≥ 90% ou < 200mg por 24 h Se a proteína M sérica e na urina não forem mensuráveis,d é necessária uma diminuição de ≥50% na diferença entre os níveis de FLC envolvidos e não envolvidos, em vez dos critérios de proteína M.
Se a proteína M sérica e na urina não forem mensuráveis, e o teste de luz livre de soro também não for mensurável, é necessária uma redução de ≥50% nas células plasmáticas em vez da proteína M, desde que a base de referência da porcentagem de células plasmáticas da medula óssea seja ≥30%. Além dos critérios listados acima, se presente na base de referência, também é necessária uma redução ≥50% no tamanho dos plasmocitomas de tecidos moles
Subcategoria de Critérios de Respostaa Resposta SD (não Não atender aos critérios para CR, VGPR, PR ou doença recomendado progressiva para uso como indicador de resposta; a estabilidade da doença é melhor descrita mediante a previsão do tempo para a progressão)
Abreviaturas: CR, resposta completa; FLC, cadeia leve livre; PR, resposta parcial; SD, doença estável; sCR, resposta completa rigorosa; VGPR, resposta parcial muito boa; aTodas as categorias de resposta requerem duas avaliações consecutivas feitas a qualquer momento antes da instituição de qualquer nova terapia; todas as categorias também não requerem nenhuma evidência conhecida de lesões ósseas progressivas ou novas se estudos radiográficos forem realizados.
Os estudos radiográficos não são necessários para satisfazer esses requisitos de resposta; bConfirmação com repetição de biópsia de medula óssea desnecessária; cA presença/ausência de células clonais é baseada na razão κ/λ.
Uma razão κ/λ anormal por imuno-histoquímica e/ou imunofluorescência requer um mínimo de 100 células plasmáticas para análise.
Uma razão anormal refletindo a presença de um clone anormal é κ/λ de >4: 1 ou <1:2.dDoença mensurável definida por pelo menos uma das seguintes medições: Células plasmáticas da medula óssea ≥30%; Proteína M sérica ≥1 g/dl (≥10 gm/l) [10 g/l]; Proteína M na urina ≥200 mg/24 h; Ensaio de FLC no soro: Nível de FLC envolvido ≥10 mg/dl (≥100 mg/l); desde que a razão de FLC sérica seja anormal.
[0112] O tratamento de um câncer também pode ser avaliado pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1) (ver Thereasse P., et al. J. of the National Cancer Institute; 2000; (92) 205-216 and Eisenhauer et al. European J. Cancer; 2009; (45) 228–247). As respostas gerais para todas as combinações possíveis de respostas tumorais em lesões alvo e não alvo com ou sem o aparecimento de novas lesões são as seguintes: Lesões alvo Lesões não alvo Novas Resposta lesões geral CR CR Nº CR CR Resposta Nº PR incompleta/SD PR Não-PD Nº PR SD Não-PD Nº SD PD Qualquer Sim ou não PD Qualquer PD Sim ou não PD Qualquer Qualquer Sim PD CR = resposta completa; PR = resposta parcial; SD = doença estável; e PD = doença progressiva.
[0113] Com relação à avaliação das lesões alvo, a resposta completa (CR) é o desaparecimento de todas as lesões alvo, sendo a resposta parcial (PR) de pelo menos 30% de diminuição na soma do maior diâmetro das lesões alvo, tomando como referência a soma da base de referência do maior diâmetro, em que a doença progressiva (PD) é de pelo menos 20% de aumento na soma do maior diâmetro de lesões alvo, tomando como referência a menor soma do maior diâmetro registrado desde o início do tratamento ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões, em que a doença estável (SD) não seja encolhimento suficiente para se qualificar para resposta parcial nem aumento suficiente para se qualificar para doença progressiva, tomando como referência a menor soma do maior diâmetro desde o início do tratamento.
[0114] Com relação à avaliação de lesões não alvo, a resposta completa é o desaparecimento de todas as lesões não alvo e normalização do nível de marcador tumoral; resposta incompleta/doença estável é a persistência de uma ou mais lesões não alvo e/ou a manutenção do nível de marcador tumoral acima dos limites normais e doença progressiva (PD) é o surgimento de uma ou mais novas lesões e/ou progressão não equivocada de lesões não alvo existentes.
[0115] O tratamento de MDS pode ser avaliado pelos Critérios de Resposta para Mielodisplasia do Grupo de Trabalho Internacional (IWG). Critérios de resposta IWG Modificados para MDS Categoria Critérios de resposta (as respostas devem durar pelo menos 4 semanas) Remissão Completa Medula óssea: ≤ 5% de mieloblastos com maturação (CR) normal de todas as linhagens celularesa A displasia persistente será notadaa,b Sangue periféricoc - Hemoglobina ≥ 11 g/dL - Plaquetas ≥ 100 × 109/L - Neutrófilos ≥ 1,0 × 109/Lb - Blastos 0%
Categoria Critérios de resposta (as respostas devem durar pelo menos 4 semanas) Remissão Parcial (PR) Todos os critérios de CR são anormais antes do tratamento, exceto: Blastos de medula óssea diminuíram ≥ 50% em relação ao pré-tratamento, mas ainda > 5% Celularidade e morfologia não são relevantes Medula CRb Medula óssea: ≤ 5% de mieloblastos e diminuição de ± Melhoria ≥ 50% em relação ao pré-tratamentob Nota: Os Hematológica (HI) blastos na base de referência devem ser ≥ 5% para que o sujeito seja avaliado para CRd de medula Sangue periférico: se respostas HI, elas serão observadas além do CRb de medula Doença estável (SD) Falha em atingir pelo menos PR, mas nenhuma evidência de progressão por > 8 semanas Falha Morte durante o tratamento ou progressão da doença caracterizada pelo agravamento das citopenias, aumento na porcentagem de blastos da medula óssea ou progressão para um subtipo MDS FAB mais avançado do que o pré-tratamento Recaída após CR ou Pelo menos 1 dos seguintes: PR • Retornar à porcentagem de blastos da medula óssea pré-tratamento • Diminuição de ≥ 50% dos níveis máximos de remissão/resposta emgranulócitos ou plaquetas • Redução da concentração de Hgb em ≥ 1,5 g/dL ou dependência de transfusão
Categoria Critérios de resposta (as respostas devem durar pelo menos 4 semanas) Resposta Completo – Desaparecimento da anormalidade Citogenética cromossômica sem surgimento de novas Parcial – Redução de pelo menos 50% da anormalidade cromossômica Progressão de Para pacientes com: Doença (PD) • Menos de 5% de blastos: ≥ 50% de aumento em blastos para > 5% de blastos • 5% - 10% de blastos: ≥ 50% de aumento em blastos para > 10% de blastos • 10% - 20% de blastos: ≥ 50% de aumento em blastos para > 20% de blastos Qualquer um dos seguintes: • Diminuição de pelo menos 50% dos níveis de remissão/resposta máxima em granulócitos ou plaquetas • Redução na concentração de Hgb em ≥ 2 g/dL • Dependência de transfusão Transformação de Transformação para AML (20% ou mais blastos de BM doença ou PB)d ± Melhoria Hematológica (HI)
Categoria Critérios de resposta (as respostas devem durar pelo menos 4 semanas) Resposta eritroide Aumento de Hgb em ≥ 1,5 g/dL (HI-E) Redução relevante de unidades de transfusões de (Pré-tratamento < 11 RBCs por um número absoluto de pelo menos 4 g/dL) transfusões de RBCs/8 semanas em comparação com o número de transfusão de pré-tratamento nas 8 semanas anteriores.
Somente transfusões de RBCs dadas para um pré-tratamento de Hgb ≤ 9,0 g/dL contarão na avaliação da resposta à transfusão de RBCs.
Resposta plaquetária Aumento absoluto de ≥ 30 × 109/L para pacientes (HI-P) começando com > 20 × 109/L (Pré-tratamento < Aumento de < 20 x 109/L a > 20 x 109/L e por pelo 100 × 109/L) menos 100%. Resposta de Aumento de pelo menos 100% e um aumento neutrófilos (HI-N) absoluto de > 0,5 × 109/L (Pré-tratamento < 1,0 x 109/L) Progressão/recaída Pelo menos um dos seguintes: após HI • Diminuição de pelo menos 50% dos níveis máximos de resposta em granulócitos ou plaquetas • Redução em Hgb em ≥ 1,5 g/dL • Dependência de transfusão BM = medula óssea; CR = remissão completa; FAB = francês-americano- britânico; Hgb = hemoglobina; HI = melhoria hematológica; IWG = Grupo de Trabalho Internacional; MDS = síndromes mielodisplásicas; PB = sangue periférico; PD = progressão da doença; PR = remissão parcial; RBC = glóbulos vermelhos. a Alterações displásicas devem considerar a faixa normal de alterações displásicas (modificação). b Modificação para critérios de resposta do IWG. c Em algumas circunstâncias, a terapia de protocolo pode exigir o início de um tratamento adicional (por exemplo, consolidação, manutenção) antes do período de 4 semanas.
Esses sujeitos podem ser incluídos na categoria de resposta na qual se encaixam no momento em que a terapia é iniciada.
As citopenias transitórias durante ciclos repetidos de quimioterapia não devem ser consideradas como interrupções da durabilidade da resposta, desde que recuperem para as contagens melhoradas do ciclo anterior. d Modificação do patrocinador dos critérios do IWG.
Fontes: Cheson, 2006 e Vardiman, 2008. Independência de Transfusão de RBCs e Plaquetas Na Triagem Durante o Tratamento do Estudo Independência Sujeitos que Sujeitos que experimentaram um de Transfusão receberam < 4 aumento de Hb de 1,5 g/dL em relação de RBCs unidades de RBCs à base de referência e que não durante os 56 dias receberam transfusões de RBCs anteriores durante um período de 56 dias de tratamento.
Nota: Somente transfusões de RBCs dadas para um Hgb de ≤ 9,0 g/dL dentro de 3 dias antes da transfusão contarão na avaliação de resposta à transfusão de RBCs
Na Triagem Durante o Tratamento do Estudo Dependência Sujeitos que de Transfusão receberam ≥ 4 de RBCs unidades de RBCs durante os 56 dias anteriores Independência Sujeitos que Sujeitos que não receberam de Transfusão receberam <2 transfusões de plaquetas durante um de Plaquetas transfusões de período de 56 dias de tratamento plaquetas durante os 56 dias anteriores Dependência Sujeitos que de transfusão receberam ≥ 2 de plaquetas transfusões de plaquetas durante os 56 dias anteriores RBC = glóbulo vermelho; Hgb = hemoglobina. a independência de transfusão de RBCs e dependência de transfusão de RBCs são definidas de acordo com os critérios do IWG modificados. b A independência da transfusão de plaquetas e a dependência da transfusão de plaquetas são definidas pelo Patrocinador. Fonte: Cheson, et al. Blood. 2006;108(2):419-25.
[0116] O Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico Revisado é usado para o prognóstico de MDS da seguinte forma: Grupo de Risco Citogenético IPSS-R
Subgrupos de Prognóstico Anormalidades Citogenéticas Citogenético Muito bom -Y, del(11q) Normal, del(5q), del(12p), del(20q), duplo Bom incluindo del(5q) del(7q), +8, +19, i(17q), quaisquer outros clones Intermediária independentes simples ou duplos -7, inv(3)/t(3q)/del(3q), duplo incluindo - Ruim 7/del(7q), Complexo: 3 anormalidades Muito ruim Complexo: > 3 anormalidades Fonte: Greenburg, et al.
Blood. 2012;120(12):2454-65. Valores de Pontuação Prognóstica IPSS-R Variável de 0 0,5 1 1,5 2 3 4 prognóstico Interm Muit Muito Citogenética - Bom - ediári Ruim o bom o Ruim Blasto de Medula ≤2 - > 2 - <5 - 5 - 10 > 10 - Óssea (%) Hemoglobin ≥10 - 8 - < 10 <8 - - - a (g/dL) Plaquetas (× 50 - < ≥100 < 50 - - - - 109/L) 100 ANC (× ≥0,8 < 0,8 - - - - - 109/L) Fonte: Greenburg, et al.
Blood. 2012;120(12):2454-65.
[0117] A pontuação total do IPSS-R é calculada como a soma da citogenética, porcentagem de blastos da medula óssea, hemoglobina, plaquetas e pontuações individuais de ANC. Categorias/Pontuações de Risco Prognóstico IPSS-R Categoria de Risco Pontuação de Risco Muito Baixa ≤ 1,5 Baixa > 1,5 - 3 Intermediária > 3 - 4,5 Alta > 4,5 - 6 Muito Alta >6 Fonte: Greenburg, et al. Blood. 2012;120(12):2454-65. IPSS-R: Resultados Clínicos de Categoria de Risco de Prognóstico Nº Variável de Muito Muito de Baixa Intermediária Alta prognóstico Baixa Alta pts Pacientes, % 7012 19% 38% 20% 13% 10% Sobrevida Geral Mediana - 8,8 5,3 3,0 1,6 0,8 (anos) Tempo mediano para Não - 10,8 3,2 1,4 0,73 evolução de alcançado 25% de AML Fonte: Greenberg, et al. Blood. 2012;120(12):2454-65 Composto
[0118] O composto adequado para uso nos métodos e formulações fornecidos neste documento é o Composto 1: 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-
dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida possuindo a estrutura:
O F F H N O N NH
O O Cl , ou estereoisômeros ou mistura de estereoisômeros, isotopólogos, sais, tautômeros, solvatos, hidratos, cocristais, clatratos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis destes. Em certas modalidades, o Composto 1 se refere a 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida.
[0119] O Composto 1 pode ser preparado de acordo com os métodos descritos nos Exemplos fornecidos neste documento ou conforme descrito na Patente U.S. nº 9.499.514, cuja divulgação é incorporada neste documento por referência na sua totalidade. O composto também pode ser sintetizado de acordo com outros métodos evidentes para aqueles versados na técnica com base no ensinamento deste documento.
[0120] Em certas modalidades, o composto é um isotopólogo do Composto 1, conforme descrito no pedido de patente US Nº 62/612.926, depositado em 2 de janeiro de 2018, que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.
[0121] Em certas modalidades, o Composto 1 é um sólido. Em certas modalidades, o Composto 1 é um hidrato. Em certas modalidades, o Composto 1 é solvatado. Em certas modalidades, o Composto 1 é anidro.
[0122] Em certas modalidades, o Composto 1 é amorfo. Em certas modalidades, o Composto 1 é cristalino. Em certas modalidades, o Composto 1 está em uma forma cristalina descrita na Patente U.S. nº 10.189.808, que é incorporada neste documento por referência em sua totalidade. Formas sólidas exemplificativas são descritas nas colunas nºs 16-23 e 66-70 da Patente U.S. nº
10.189.808.
[0123] As formas sólidas do Composto 1 podem ser preparadas de acordo com os métodos descritos na divulgação da Patente U.S. nº 10.189.808, ver, colunas nºs 66-70.. As formas sólidas podem também ser preparadas de acordo com outros métodos aparentes aos versados na técnica.
[0124] Em uma modalidade, o Composto 1 é a Forma A do polimorfo de 2- (4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2- difluoroacetamida (conforme descrito nas colunas n.º 16-17 e 66 da Patente U.S. nº 10.189.808). Em uma modalidade, o Composto 1 é a Forma B do polimorfo de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2- difluoroacetamida (conforme descrito nas colunas n.º 18-19 e 66-67 da Patente U.S. nº 10.189.808). Em uma modalidade, o Composto 1 é a Forma C do polimorfo de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida (conforme descrito nas colunas n.º 19-20 e 67-68 da Patente U.S. nº 10.189.808). Em uma modalidade, o Composto 1 é a Forma D do polimorfo de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin- 5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida (conforme descrito nas colunas n.º 20-21 e 68- 69 da Patente U.S. nº 10.189.808). Em uma modalidade, o Composto 1 é a Forma E do polimorfo de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida (conforme descrito nas colunas n.º 22-23 e 69-70 da Patente U.S. nº 10.189.808). Em uma modalidade, o Composto 1 é uma forma amorfa de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida (conforme descrito nas colunas n.º 23 e 70 da Patente U.S. nº 10.189.808). Formulações do Composto 1
[0125] Em um aspecto, são fornecidas neste documento formulações estáveis do Composto 1. Em uma modalidade, as formulações do Composto 1 compreendem uma forma sólida de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. Em uma modalidade, as formulações do Composto 1 compreendem uma forma amorfa de 2-(4- clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2- difluoroacetamida. As formas sólidas do Composto 1 são descritas na Patente U.S. nº 10.189.808. A. Formulações de manitol
[0126] Em certas modalidades, a formulação do Composto 1 compreende adicionalmente manitol. Em certas modalidades, a formulação do Composto 1 compreende adicionalmente manitol e um tampão citrato. Em certas modalidades, a formulação do Composto 1 é uma formulação liofilizada. Em certas modalidades, a formulação do Composto 1 é uma formulação aquosa. Em certas modalidades, as formulações liofilizadas fornecidas neste documento compreendem cerca de 1,0% a 1,3% do Composto 1, cerca de 9,0% a 12,0% de tampão citrato e cerca de 85,0% a 90,0% de manitol com base no peso total da formulação liofilizada.
[0127] Em uma modalidade, as formulações liofilizadas fornecidas neste documento compreendem cerca de 1% de Composto 1, cerca de 11% de tampão citrato e cerca de 88% de manitol com base no peso total da formulação liofilizada.
[0128] Em uma modalidade, as formulações liofilizadas fornecidas neste documento compreendem cerca de 1,1% de Composto 1, cerca de 10,6% de tampão citrato e cerca de 88,0% de manitol com base no peso total da formulação liofilizada.
[0129] Em uma modalidade, as formulações liofilizadas fornecidas neste documento compreendem cerca de 1,10% de Composto 1, cerca de 10,63% de tampão citrato e cerca de 88,00% de manitol com base no peso total da formulação liofilizada.
[0130] Em certas modalidades, as formulações liofilizadas fornecidas neste documento compreendem cerca de 1,0% a 1,3% de Composto 1, cerca de 4,0% a cerca de 7,5% de ácido cítrico monoidratado, cerca de 3,0% a 5,5% de citrato de sódio diidratado e cerca de 85,0% a 90,0% de manitol com base peso total da formulação liofilizada.
[0131] Em uma modalidade, as formulações liofilizadas fornecidas neste documento compreendem cerca de 1% de Composto 1, cerca de 6% de ácido cítrico monoidratado, cerca de 5% de citrato de sódio diidratado e cerca de 88% de manitol com base no peso total da formulação liofilizada.
[0132] Em uma modalidade, as formulações liofilizadas fornecidas neste documento compreendem cerca de 1,1% de Composto 1, cerca de 5,8% de ácido cítrico monoidratado, cerca de 4,9% de citrato de sódio diidratado e cerca de 88,0% de manitol com base no peso total da formulação liofilizada.
[0133] Em uma modalidade, as formulações liofilizadas fornecidas neste documento compreendem cerca de 1,10% de Composto 1, cerca de 5,78% de ácido cítrico monoidratado, cerca de 4,85% de citrato de sódio diidratado e cerca de 88,00% de manitol com base no peso total da formulação liofilizada.
[0134] Em um aspecto, a formulação liofilizada fornecida neste documento compreende o Composto 1 em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 1,25% com base no peso total da formulação liofilizada. Em certas modalidades, a quantidade do Composto 1 é de cerca de 1,0%, 1,1% ou 1,2% com base no peso total da formulação liofilizada. Em uma modalidade, a quantidade de Composto 1 na formulação liofilizada é de cerca de 1,1% com base no peso total da formulação liofilizada.
[0135] Em outro aspecto, está uma formulação liofilizada que compreende o Composto 1 em uma quantidade de cerca de 0,9 mg a cerca de 1,1 mg em um frasco de 20 cm3. Em um aspecto, o Composto 1 está presente em uma quantidade de cerca de 0,9, 0,95, 1,0, 1,05 ou 1,1 mg em um frasco de 20 cm3. Em um aspecto, o Composto 1 está presente em uma quantidade de cerca de 1 mg em um frasco de 20 cm3.
[0136] Em um aspecto, as formulações liofilizadas fornecidas neste documento contêm um tampão citrato. Em um aspecto, a quantidade de tampão citrato nas formulações fornecidas neste documento é de cerca de 9% a cerca de 11% com base no peso total da formulação liofilizada. Em um aspecto, a quantidade de tampão citrato nas formulações fornecidas neste documento é de cerca de 9%, 10%, 11% ou 12% com base no peso total da formulação liofilizada. Em um aspecto, a quantidade de tampão citrato nas formulações fornecidas neste documento é de cerca de 10,63% com base no peso total da formulação liofilizada.
[0137] Em uma modalidade, o tampão citrato compreende ácido cítrico monoidratado e citrato de sódio diidratado. Em certas modalidades, a quantidade de ácido cítrico monoidratado é de cerca de 4% a cerca de 7,5% ou cerca de 5% a cerca de 6% com base no peso total da formulação liofilizada. Em certas modalidades, a quantidade de ácido cítrico monoidratado na formulação liofilizada é de cerca de 5,5%, 5,78%, 6%, 6,2% ou 6,5% com base no peso total da formulação liofilizada. Em uma modalidade, a quantidade de ácido cítrico monoidratado na formulação liofilizada é de cerca de 5,78% com base no peso total da formulação liofilizada.
[0138] Em ainda outro aspecto, está uma formulação liofilizada que compreende ácido cítrico monoidratado em uma quantidade de cerca de 4 mg a cerca de 6,5 mg em um frasco de 20 cm3. Em uma modalidade, a quantidade de ácido cítrico monoidratado é de cerca de 4,5, 4,75, 5, 5,24, 5,5 ou 6 mg em um frasco de 20 cm3. Em uma modalidade, a quantidade de ácido cítrico monoidratado é de cerca de 5,24 mg em um frasco de 20 cm3.
[0139] Em certas modalidades, a quantidade de citrato de sódio diidratado é de cerca de 3% a cerca de 5,5% ou cerca de 4% a cerca de 5% com base no peso total da formulação liofilizada. Em certas modalidades, a quantidade de citrato de sódio diidratado na formulação liofilizada é de cerca de 3,5%, 4%, 4,5%, 4,85%, 5%, cerca de 5,5% com base no peso total da formulação liofilizada. Em uma modalidade, a quantidade de citrato de sódio diidratado na formulação liofilizada é de cerca de 4,85% com base no peso total da formulação liofilizada.
[0140] Em ainda outro aspecto, está uma formulação liofilizada que compreende citrato de sódio diidratado em uma quantidade de cerca de 3,5 mg a cerca de 5,5 mg em um frasco de 20 cm3. Em uma modalidade, a quantidade de citrato de sódio diidratado é de cerca de 4, 4,25, 4,4, 4,5, 4,75 ou 5 mg em um frasco de 20 cm3. Em uma modalidade, a quantidade de citrato de sódio diidratado é de cerca de 4,4 mg em um frasco de 20 cm3.
[0141] Em ainda outro aspecto, está uma formulação liofilizada que compreende manitol de cerca de 80% a cerca de 95% ou cerca de 85% a cerca de 90% com base no peso total da formulação liofilizada. Em uma modalidade, a quantidade de manitol nas composições liofilizadas fornecidas neste documento é de cerca de 80%, 82%, 84%, 86%, 88% ou 90% com base no peso total da formulação liofilizada. Em uma modalidade, a quantidade de manitol nas composições liofilizadas fornecidas neste documento é de cerca de 88% com base no peso total da formulação liofilizada.
[0142] Em outro aspecto, está uma formulação liofilizada que compreende manitol em uma quantidade de cerca de 75, 78, 80 ou 82 mg em um frasco de 20 cm3. Em ainda outro aspecto, está uma formulação liofilizada que compreende manitol em uma quantidade de cerca de 80 mg em um frasco de
20 cm3.
[0143] Em outro aspecto, está uma formulação liofilizada que compreende o Composto 1 em uma quantidade de cerca de 0,9 mg a cerca de 1,1 mg, ácido cítrico monoidratado em uma quantidade de cerca de 4 mg a cerca de 6,5 mg, citrato de sódio diidratado em uma quantidade de cerca de 3,5 mg a cerca de 5,5 mg e manitol em uma quantidade de cerca de 75 a 82 mg em um frasco de 20 cm3.
[0144] Em outro aspecto, está uma formulação liofilizada que compreende o Composto 1 em uma quantidade de cerca de 1,0 mg, ácido cítrico monoidratado em uma quantidade de cerca de 5,2 mg, citrato de sódio diidratado em uma quantidade de cerca de 4,4 mg e manitol em uma quantidade de cerca de 80,0 mg em um frasco de 20 cm3.
[0145] Em outro aspecto, está uma formulação liofilizada que compreende o Composto 1 em uma quantidade de cerca de 1,00 mg, ácido cítrico monoidratado em uma quantidade de cerca de 5,24 mg, citrato de sódio diidratado em uma quantidade de cerca de 4,40 mg e manitol em uma quantidade de cerca de 80,00 mg em um frasco de 20 cm3.
[0146] Em um aspecto fornecido neste documento está uma formulação em um frasco de 20 cm3, que consiste essencialmente no Composto 1 em uma quantidade que fornece cerca de 0,9 mg a cerca de 1,1 mg de 2-(4-clorofenil)-N- ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida, cerca de 75 a 82 mg de manitol, cerca de 4 mg a cerca de 6,5 mg de ácido cítrico monoidratado e cerca de 3,5 mg a cerca de 5,5 mg de citrato de sódio diidratado.
[0147] Em um aspecto fornecido neste documento é uma formulação em um frasco de 20 cm3 que consiste essencialmente no Composto 1 em uma quantidade que fornece cerca de 1,0 mg de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida, cerca de
80,0 mg de manitol, cerca de 5,2 mg de ácido cítrico monoidratado e cerca de 4,4 mg de citrato de sódio diidratado.
[0148] Em um aspecto fornecido neste documento, está uma formulação em um frasco de 20 cm3 que compreende: Composto 1 em uma quantidade que fornece cerca de 1 mg de 2-(4-chlorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida, 80 mg de manitol, 5.24 mg de ácido cítrico monoidratado e 4,4 mg de citrato de sódio diidratado.
[0149] Em uma modalidade, é fornecida neste documento uma formulação aquosa compreendendo o Composto 1 em uma quantidade de cerca de 0,9 mg/mL a cerca de 1,1 mg/mL, manitol em uma quantidade de cerca de 75 mg/mL a 82 mg/mL, ácido cítrico monoidratado em uma quantidade de cerca de 4 mg/mL a cerca de 6,5 mg/mL e citrato de sódio diidratado em uma quantidade de cerca de 3,5 mg/mL a cerca de 5,5 mg/mL.
[0150] Em um aspecto fornecido neste documento é uma formulação aquosa compreendendo Composto 1 em uma quantidade de cerca de 0,1 mg/mL, manitol em uma quantidade de cerca de 8,0 mg/mL, ácido cítrico monoidratado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg/mL e citrato de sódio desidratado em uma quantidade de uma quantidade de cerca de 0,4 mg/mL.
[0151] Em uma modalidade, é fornecida neste documento uma formulação aquosa compreendendo o Composto 1 em uma quantidade de cerca de 0,10 mg/mL, manitol em uma quantidade de cerca de 8,00 mg/mL, ácido cítrico monoidratado em uma quantidade de cerca de 0,52 mg/mL e citrato de sódio diidratado em uma quantidade de cerca de 0,44 mg/mL.
[0152] Em uma modalidade, é fornecida neste documento uma formulação aquosa que consiste essencialmente em Composto 1 em uma quantidade de cerca de 0,10 mg/mL, manitol em uma quantidade de cerca de 8,0 mg/mL, ácido cítrico monoidratado em uma quantidade de cerca de 0,52 mg/mL, e citrato de sódio diidratado em uma quantidade de cerca de 0,44 mg/mL.
[0153] Em certas modalidades, as formulações fornecidas neste documento são formulações liofilizadas. Em certas modalidades, as formulações fornecidas neste documento são formulações aquosas. Em certas modalidades, as formulações fornecidas neste documento são formulações reconstituídas obtidas em um solvente farmaceuticamente aceitável para produzir uma solução farmaceuticamente aceitável.
[0154] Em certas modalidades, após a reconstituição a formulação tem um pH de cerca de 4 a 5. Em uma modalidade, após a reconstituição a formulação tem um pH de cerca de 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 ou 5.
[0155] Em certas modalidades, é fornecida neste documento um recipiente que compreende uma formulação fornecida neste documento. Em certas modalidades, é fornecido neste documento um recipiente que compreende uma formulação liofilizada fornecida neste documento. Em um aspecto, o recipiente é um frasco de vidro. Em um aspecto, o recipiente é um frasco de vidro de 20 cm3.
[0156] Em certas modalidades, o frasco compreende cerca de 1,0% a 1,3% do Composto 1, cerca de 9,0% a 12,0% de tampão citrato e cerca de 85,0% a 90,0% de manitol com base no peso total da formulação no frasco.
[0157] Em uma modalidade, o frasco compreende cerca de 1% de Composto 1, cerca de 11% de tampão citrato e cerca de 88% de manitol com base no peso total da formulação no frasco.
[0158] Em uma modalidade, o frasco compreende cerca de 1,1% de Composto 1, cerca de 10,6% de tampão citrato e cerca de 88,0% de manitol com base no peso total da formulação no frasco.
[0159] Em uma modalidade, o frasco compreende cerca de 1,10% de Composto 1, cerca de 10,63% de tampão citrato e cerca de 88,00% de manitol com base no peso total da formulação no frasco.
[0160] Em um aspecto, o frasco compreende cerca de 0,9 mg a cerca de 1,1 mg de Composto 1, cerca de 4 mg a cerca de 6,5 mg de ácido cítrico monoidratado, cerca de 3,5 mg a cerca de 5,5 mg de citrato de sódio diidratado e cerca de 75 a 82 mg de manitol.
[0161] Em um aspecto, o frasco compreende cerca de 1,0 mg de Composto 1, cerca de 5,2 mg de ácido cítrico monoidratado, cerca de 4,4 mg de citrato de sódio diidratado e cerca de 80,0 mg de manitol.
[0162] Em um aspecto, o frasco contém 1,00 mg de Composto 1, 5,24 mg de ácido cítrico monoidratado, 4,40 mg de citrato de sódio di-hidratado e 80,00 mg de manitol.
[0163] As formulações liofilizadas do Composto 1 fornecidas neste documento podem ser administradas a um paciente em necessidade usando métodos terapêuticos padrão para a distribuição do Composto 1, incluindo, mas não se limitando, aos métodos descritos neste documento. Em uma modalidade, as formulações liofilizadas fornecidas neste documento são reconstituídas em um solvente farmaceuticamente aceitável para produzir uma solução farmaceuticamente aceitável, em que a solução é administrada (tal como por injeção intravenosa) ao paciente.
[0164] A formulação liofilizada fornecida neste documento pode ser reconstituída para administração parenteral a um paciente usando qualquer diluente farmaceuticamente aceitável. Esses diluentes incluem, mas não estão limitados a uma solução de PEG400, etanol e água para injeção. Em uma modalidade, o diluente compreende PEG400, etanol e água para injeção, por exemplo, em uma proporção de volume de 50:10:40. Em uma modalidade, a solução de diluente de reconstituição tem a seguinte composição (10 mL/frasco em frasco de 20 cm3):
Material Composição Composição (g/mL) (g/frasco)b PEG 400 0,565 5,65 Etanol 0,079 0,79 Água para injeção 0,400 4,00 (WFI) b : densidade da solução a granel = 0,898 g / ml
[0165] Qualquer quantidade de diluente pode ser usada para constituir a formulação liofilizada de modo que uma solução adequada para injeção seja preparada. Consequentemente, a quantidade do diluente deve ser suficiente para dissolver a formulação liofilizada. Em uma modalidade, 4-6 mL de um diluente são usados para constituir a formulação liofilizada para produzir uma concentração final de cerca de 0,1-0,3 mg/mL, cerca de 0,15 mg/mL ou cerca de 0,2 mg/mL do Composto 1. Em certas modalidades, a concentração final do Composto 1 na solução reconstituída é de cerca de 0,2 mg/mL. Em certas modalidades, dependendo da dose necessária, múltiplos frascos podem ser usados para reconstituição.
[0166] As soluções de formulação liofilizada reconstituídas podem ser armazenadas e utilizadas em até cerca de 24 horas, cerca de 12 horas ou cerca de 8 horas. Em algumas modalidades, a solução é usada dentro de 8 horas após a preparação. Em algumas modalidades, a solução é usada dentro de 5 horas após a preparação. Em algumas modalidades, a solução é usada dentro de 1 hora após a preparação. Processo de preparação de formulações de manitol
[0167] As formulações que compreendem manitol humano podem ser preparadas por qualquer um dos métodos conhecidos na técnica e conforme descrito neste documento, mas todos os métodos incluem a etapa de associar o princípio ativo ao excipiente farmaceuticamente aceitável, que constitui um ou mais ingredientes necessários (tal como agente de volume e/ou tampão).
[0168] Em um aspecto, as formulações fornecidas neste documento são preparadas dissolvendo manitol em álcool terc-butílico e tampão citrato para obter uma solução de tampão e dissolvendo o Composto 1 na solução de tampão em uma solução farmacológica. Em um aspecto, a solução farmacológica é liofilizada para obter uma formulação liofilizada.
[0169] Em um aspecto, as formulações fornecidas neste documento são preparadas pela dissolução de um tampão citrato em água, adição de manitol à solução tampão, seguido pela adição de álcool terc-butílico (tBA). O Composto 1 é então adicionado à mistura tBA/tampão para obter uma solução; e opcionalmente liofilizar a solução para obter a formulação liofilizada. A solução do Composto 1 na mistura tBA/tampão é opcionalmente filtrada, por exemplo, através de um filtro PVDF de 0,22 µm.
[0170] Em uma modalidade, o frasco é vedado sob nitrogênio após a liofilização.
[0171] Em um aspecto, o processo de liofilização contém três estágios: congelamento, secagem primária e secagem secundária. Uma formulação líquida é transformada em forma de pó liofilizado passando pela solidificação completa por meio do estágio de congelamento, sublimação de gelo e solventes por secagem primária e dessorção de umidade residual e solventes por secagem secundária. A temperatura da prateleira e a pressão da câmara na secagem primária e na secagem secundária são controladas para obter a qualidade desejada do produto farmacêutico final. Em um aspecto do processo, a aparência e a estrutura da torta são caracterizadas por inspeção visual. B. Formulações de albumina humana
[0172] Em certa modalidade, as formulações fornecidas neste documento compreendem o Composto 1 e a albumina humana. Em certa modalidade, as formulações fornecidas neste documento compreendem Composto 1, albumina humana e um tampão citrato. Em certa modalidade, as formulações fornecidas neste documento compreendem o Composto 1, um tampão citrato, albumina humana e sacarose.
[0173] Em certa modalidade, as formulações fornecidas neste documento compreendem o Composto 1, ácido cítrico anidro, citrato de sódio diidratado, albumina humana e sacarose.
[0174] Em certa modalidade, as formulações fornecidas neste documento compreendem o Composto 1, ácido cítrico anidro, citrato de sódio di-hidratado, albumina humana, sacarose e ácido fórmico. Em uma modalidade, o ácido fórmico é removido durante a liofilização.
[0175] Em certa modalidade, as formulações fornecidas neste documento compreendem o Composto 1, ácido cítrico anidro, citrato de sódio diidratado, albumina humana, sacarose e ácido acético.
[0176] Em certa modalidade, as formulações fornecidas neste documento compreendem o Composto 1, ácido cítrico, albumina humana e sacarose. Em uma modalidade, a formulação compreende adicionalmente cloreto de sódio. Em uma modalidade, a formulação compreende adicionalmente N- acetiltriptofanato de sódio. Em uma modalidade, a formulação compreende adicionalmente caprilato de sódio.
[0177] Em certa modalidade, as formulações fornecidas neste documento compreendem o Composto 1, ácido cítrico anidro, citrato de sódio diidratado, albumina humana e trealose. Em uma modalidade, a formulação compreende adicionalmente cloreto de sódio. Em uma modalidade, a formulação compreende adicionalmente N-acetiltriptofanato de sódio. Em uma modalidade, a formulação compreende adicionalmente caprilato de sódio.
[0178] Em certa modalidade, as formulações fornecidas neste documento compreendem o Composto 1, ácido cítrico anidro, citrato de sódio diidratado, albumina humana, trealose e manitol. Em uma modalidade, a formulação compreende adicionalmente cloreto de sódio. Em uma modalidade, a formulação compreende adicionalmente N-acetiltriptofanato de sódio. Em uma modalidade, a formulação compreende adicionalmente caprilato de sódio.
[0179] Em uma modalidade, as formulações fornecidas neste documento compreendem albumina humana e Composto 1 em uma razão de pelo menos
500. Em uma modalidade, as formulações fornecidas neste documento compreendem albumina humana e Composto 1 em uma razão de 500 a 2000. Em uma modalidade, as formulações fornecidas neste documento compreendem albumina humana e Composto 1 em uma razão de 500 a 1000. Em uma modalidade, as formulações fornecidas neste documento compreendem albumina humana e Composto 1 em uma razão de 500. Em uma modalidade, as formulações fornecidas neste documento compreendem albumina humana e Composto 1 em uma razão de 1000. Em uma modalidade, as formulações fornecidas neste documento compreendem albumina humana e Composto 1 em uma razão de 1500. Em uma modalidade, as formulações fornecidas neste documento compreendem albumina humana e Composto 1 em uma razão de 2000.
[0180] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 0,03% a 0,25% de Composto 1, cerca de 30,00% a 90,00% de albumina humana, cerca de 20,00% a 60,00% de sacarose e cerca de 1,00% a 8,00% de ácido cítrico com base no peso total de a formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 1,00% a 9,00% de cloreto de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 0,50% a 2,50%
de N-acetiltriptofanato de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 0,3% a 1,2% de caprilato de sódio com base no peso total da formulação.
[0181] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 0,03% a 0,25% de Composto 1, cerca de 35,00% a 90,00% de albumina humana, cerca de 25,00% a 60,00% de sacarose e cerca de 1,00% a 8,00% de ácido cítrico com base no peso total de a formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 1,00% a 9,00% de cloreto de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 0,50% a 2,50% de N-acetiltriptofanato de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 0,30% a 1,2% de caprilato de sódio com base no peso total da formulação.
[0182] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 0,03% a 0,06% de Composto 1, cerca de 35,00% a 50,00% de albumina humana, cerca de 40,00% a 60,00% de sacarose e cerca de 2,50% a 4,50% de ácido cítrico com base no peso total de a formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 1,00% a 3,00% de cloreto de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 0,50% a 1,50% de N-acetiltriptofanato de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 0,30% a 0,70% de caprilato de sódio com base no peso total da formulação.
[0183] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 0,03% a 0,05% de Composto 1, cerca de 38,00% a 47,00% de albumina humana, cerca de 45,00% a 55,00% de sacarose e cerca de 3,00% a 4,00% de ácido cítrico com base no peso total de a formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 1,50% a 2,50% de cloreto de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 0,75% a 1,25% de N-acetiltriptofanato de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 0,45% a 0,65% de caprilato de sódio com base no peso total da formulação.
[0184] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 0,05% a 0,15% de Composto 1, cerca de 35,00% a 60,00% de albumina humana, cerca de 10,00% a 60,00% de sacarose e cerca de 2,00% a 5,00% de ácido cítrico com base no peso total de a formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 1,00% a 3,00% de cloreto de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 0,50% a 2,50% de N-acetiltriptofanato de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 0,30% a 1,00% de caprilato de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 0,20% a 0,60% de ácido fórmico com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 0,15% a 0,60% de ácido acético com base no peso total da formulação.
[0185] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 0,08% a 0,12% de Composto 1, cerca de 40,00% a 55,00% de albumina humana, cerca de 10,00% a 55,00% de sacarose e cerca de 3,00% a 4,50% de ácido cítrico com base no peso total de a formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 1,50% a 2,50% de cloreto de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 0,80% a 1,50%
de N-acetiltriptofanato de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 0,50% a 1,00% de caprilato de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 0,30% a 0,50% de ácido fórmico com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 0,20% a 0,60% de ácido acético com base no peso total da formulação.
[0186] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 0,08% a 0,12% de Composto 1, cerca de 40,00% a 55,00% de albumina humana, cerca de 10,00% a 55,00% de sacarose, cerca de 3,00% a 4,50% de ácido cítrico, cerca de 1,50% a 2,50% cloreto de sódio, cerca de 0,80% a 1,50% de N-acetiltriptofanato de sódio, cerca de 0,50% a 1,00% de caprilato de sódio, cerca de 0,30% a 0,50% de ácido fórmico e cerca de 0,20% a 0,60% de ácido acético com base no peso total da formulação.
[0187] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 0,08% a 0,12% de Composto 1, cerca de 40,00% a 55,00% de albumina humana, cerca de 10,00% a 25,00% de trealose, cerca de 15% a 30% de manitol, cerca de 3,00% a 4,50% cítrico ácido, cerca de 1,50% a 2,50% de cloreto de sódio, cerca de 0,80% a 1,50% de N-acetiltriptofanato de sódio, cerca de 0,50% a 1,00% de caprilato de sódio, cerca de 0,30% a 0,50% de ácido fórmico e cerca de 0,20% a 0,60% de ácido acético com base em o peso total da formulação.
[0188] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 0,03% a 0,06% do Composto 1 com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 0,030%, 0,035%, 0,040%, 0,042%, 0,045%, 0,050%, 0,051%, 0,055% ou 0,060% de Composto 1 com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 0,042% do Composto 1 com base no peso total da formulação.
[0189] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 0,080%, 0,10% ou 0,11% do Composto 1 com base no peso total da formulação.
[0190] Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação liofilizada que compreende o Composto 1 em uma quantidade de cerca de 0,5 mg a cerca de 3,5 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, o Composto 1 está presente em uma quantidade de cerca de 0,6, 0,9, 1,0, 1,2, 2,4 ou 3 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, o Composto 1 está presente em uma quantidade de cerca de 0,6, 0,9, 1,0, 1,2, 2,4, 2,5 ou 3 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, o Composto 1 está presente em uma quantidade de cerca de 1 mg em um frasco de 50 cm3.
[0191] Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação liofilizada que compreende o Composto 1 em uma quantidade de cerca de 5 mg em um frasco de 100 cm3. Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação liofilizada que compreende o Composto 1 em uma quantidade de cerca de 0,5 mg em um frasco de 10 cm3.
[0192] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 35,00% a 50,00% de albumina humana com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 35,00%, 37,00%, 39,00%, 41,00%, 42,29%, 45,00%, 47,00% ou 50,00% de albumina humana com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 42% de albumina humana com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 42,29% de albumina humana com base no peso total da formulação. Na modalidade, a albumina humana é albumina humana recombinante.
[0193] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 40,00% a 55,00% de albumina humana com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 40,00%, 40,03%, 40,13%, 50,00%, 50,79% ou 53,51% de albumina humana com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 40,13% de albumina humana com base no peso total da formulação.
[0194] Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação liofilizada que compreende albumina humana em uma quantidade de cerca de 500 mg a cerca de 2500 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, a albumina humana está em uma quantidade de cerca de 600 mg a cerca de 1200 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, a albumina humana está em uma quantidade de cerca de 600 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1200 mg ou cerca de 2500 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, a albumina humana está em uma quantidade de cerca de 600 mg ou cerca de 1000 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, a albumina humana está em uma quantidade de cerca de 1000 mg em um frasco de 50 cm3. Na modalidade, a albumina humana é albumina humana recombinante.
[0195] Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação liofilizada que compreende albumina humana em uma quantidade de cerca de 1250 mg em um frasco de 50 cm3. Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação liofilizada que compreende albumina humana em uma quantidade de cerca de 2500 mg em um frasco de 100 cm3. Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação liofilizada que compreende albumina humana em uma quantidade de cerca de 250 mg em um frasco de 10 cm3.
[0196] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 40,00% a 60,00% de sacarose com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 40,00%, 42,00%, 45,00%, 47,00%, 49,00%, 50,75%, 51,00%, 52,00%, 55,00%, 57,00% ou 60%% de sacarose com base no peso total de a formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 51% de sacarose com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 50,75% de sacarose com base no peso total da formulação.
[0197] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 10,00% a 55,00% de sacarose com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 10,70%, 20,32%, 52,84% ou 52,97% de sacarose com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 52,97% de sacarose com base no peso total da formulação.
[0198] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 15,00% a 30,00% de manitol com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 20,00% a 27,00% de manitol com base no peso total da formulação.
[0199] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 10,00% a 25,00% de sacarose com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 10,70% ou 20,32% de sacarose com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 10,00% a 25,00% de sacarose e cerca de 15,00% a 30,00% de manitol com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 20,32% de sacarose e cerca de 20,32% de manitol com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 10,70% de sacarose e cerca de 26,76% de manitol com base no peso total da formulação.
[0200] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 10,00% a 25,00% de trealose com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 10,70% ou 20,32% de trealose com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 10,00% a 25,00% de trealose e cerca de 15,00% a 30,00% de manitol com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 20,32% de trealose e cerca de 20,32% de manitol com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 10,70% de trealose e cerca de 26,76% de manitol com base no peso total da formulação.
[0201] Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação liofilizada que compreende sacarose em uma quantidade de cerca de 400 mg a cerca de 3000 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, a sacarose está em uma quantidade de cerca de 1000 mg a cerca de 2000 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, a sacarose está em uma quantidade de cerca de 1200 mg, cerca de 1608 mg, cerca de 1644 mg, cerca de 1920 mg ou cerca de 3000 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, a sacarose está em uma quantidade de cerca de 1200 mg em um frasco de 50 cm3.
[0202] Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação liofilizada que compreende sacarose em uma quantidade de cerca de 1650 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, a sacarose está em uma quantidade de cerca de 3300 mg em um frasco de 100 cm3.
[0203] Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação liofilizada que compreende sacarose em uma quantidade de cerca de 100 mg em um frasco de 10 cm3. Em um aspecto, a sacarose está em uma quantidade de cerca de 50 mg em um frasco de 10 cm3. Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação liofilizada que compreende sacarose em uma quantidade de cerca de 100 mg e manitol em uma quantidade de 100 mg em um frasco de 10 cm3. Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação liofilizada que compreende sacarose em uma quantidade de cerca de 50 mg e manitol em uma quantidade de 125 mg em um frasco de 10 cm3.
[0204] Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação liofilizada que compreende trealose em uma quantidade de cerca de 100 mg em um frasco de 10 cm3. Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação liofilizada que compreende trealose em uma quantidade de cerca de 50 mg em um frasco de 10 cm3. Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação liofilizada que compreende trealose em uma quantidade de cerca de 100 mg e manitol em uma quantidade de 100 mg em um frasco de 10 cm3. Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação liofilizada que compreende trealose em uma quantidade de cerca de 50 mg e manitol em uma quantidade de 125 mg em um frasco de 10 cm3.
[0205] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 2,5% a 4,5% de ácido cítrico com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 2,5%, 2,8%, 3,0%, 3,2%, 3,3%, 3,5%, 3,6%, 4,0%, 4,3% ou 4,5% de ácido cítrico com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 3,08%, 3,07%, 3,9% ou 4,1% de ácido cítrico com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 3,7% de ácido cítrico com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 3,66% de ácido cítrico com base no peso total da formulação. Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 3,08% de ácido cítrico com base no peso total da formulação.
[0206] Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação liofilizada que compreende ácido cítrico em uma quantidade de cerca de 20 mg a cerca de 200 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, o ácido cítrico está em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 100 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, o ácido cítrico está em uma quantidade de cerca de 23,1 mg, cerca de 46,1 mg, cerca de 86,5 mg, cerca de 103,7 mg ou cerca de 192,1 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, o ácido cítrico está em uma quantidade de cerca de 23,1 mg, cerca de 46,1 mg, cerca de 86,5 mg, cerca de 96,1 mg, cerca de 103,7 mg ou cerca de 192,1 mg em um frasco de 50 cm3.
[0207] Em um aspecto, o ácido cítrico está em uma quantidade de cerca de 86,5 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, o ácido cítrico está em uma quantidade de cerca de 192,1 mg em um frasco de 100 cm3. Em um aspecto, o ácido cítrico está em uma quantidade de cerca de 19,2 mg em um frasco de 10 cm3.
[0208] Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 1,0% a 3,0% de cloreto de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 2,0%, 2,3%, 2,5%, 2,7% ou 3,0% de cloreto de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 1,0% a 3,0% de cloreto de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 1,7%, 2,1%, 2,2% ou 2,3% de cloreto de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 1,8% de cloreto de sódio com base no peso total da formulação.
[0209] Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 1,79% de cloreto de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 1,7% de cloreto de sódio com base no peso total da formulação.
[0210] Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação liofilizada que compreende cloreto de sódio em uma quantidade de cerca de 20 mg a cerca de 125 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, o cloreto de sódio está em uma quantidade de cerca de 40 mg a cerca de 60 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, o cloreto de sódio está em uma quantidade de cerca de 25,1 mg, cerca de 42,4 mg ou cerca de 50,8 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, o cloreto de sódio está em uma quantidade de cerca de 42,4 mg em um frasco de 50 cm3.
[0211] Em um aspecto, o cloreto de sódio está em uma quantidade de cerca de 53 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, o cloreto de sódio está em uma quantidade de cerca de 105,9 mg em um frasco de 100 cm3. Em um aspecto, o cloreto de sódio está em uma quantidade de cerca de 5,4 mg em um frasco de 10 cm3.
[0212] Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 0,50% a 1,50% de N-acetiltriptofanato de sódio com base no peso total da formulação.
Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 0,5%, 0,7%, 0,9%, 1,0%, 1,3%, 1,1% ou 1,5% de N-acetiltriptofanato de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 0,5%, 0,7%, 0,9%, 1,0%, 1,3% ou 1,5% de N-acetiltriptofanato de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 0,9% de N-acetiltriptofanato de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 0,91% de N-acetiltriptofanato de sódio com base no peso total da formulação.
[0213] Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 1,1% de N-acetiltriptofanato de sódio com base no peso total da formulação.
[0214] Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação liofilizada que compreende N-acetiltriptofanato de sódio em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 35 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, o N- acetiltriptofanato de sódio está em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 30 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, o N-acetiltriptofanato de sódio está em uma quantidade de cerca de 12,9 mg, cerca de 21,5 mg ou cerca de 25,8 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, o N-acetiltriptofanato de sódio está em uma quantidade de cerca de 25,8 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, o N-acetiltriptofanato de sódio está em uma quantidade de cerca de 26,8 mg em um frasco de 50 cm3.
[0215] Em um aspecto, o N-acetiltriptofanato de sódio está em uma quantidade de cerca de 53,6 mg em um frasco de 100 cm3. Em um aspecto, o N- acetiltriptofanato de sódio está em uma quantidade de cerca de 10,6 mg em um frasco de 10 cm3.
[0216] Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 0,30% a 0,70% de caprilato de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6% ou
0,7% de caprilato de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 0,6% de caprilato de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 0,56% de caprilato de sódio com base no peso total da formulação.
[0217] Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 0,53% de caprilato de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 0,68% de caprilato de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende cerca de 0,71% de caprilato de sódio com base no peso total da formulação.
[0218] Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação liofilizada que compreende caprilato de sódio em uma quantidade de cerca de 3 mg a cerca de 35 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, o caprilato de sódio está em uma quantidade de cerca de 4 mg a cerca de 34 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, o caprilato de sódio está em uma quantidade de cerca de 4,0 mg, cerca de 8,0 mg, cerca de 13,3 mg, cerca de 16,0 mg ou cerca de 33,2 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, o caprilato de sódio está em uma quantidade de cerca de 13,3 mg em um frasco de 50 cm3.
[0219] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 0,04% de Composto 1, cerca de 42,29% de albumina humana, cerca de 50,75% de sacarose e cerca de 3,66% de ácido cítrico com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 1,79% de cloreto de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 0,91% de N-acetiltriptofanato de sódio com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a formulação compreende adicionalmente cerca de 0,56% de caprilato de sódio com base no peso total da formulação.
[0220] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 0,04% de Composto 1, cerca de 42,29% de albumina humana, cerca de 50,75% de sacarose, cerca de 3,66% de ácido cítrico, cerca de 1,79% de cloreto de sódio, cerca de 0,91% de N-acetiltriptofanato de sódio e cerca de 0,56% de caprilato de sódio com base no peso total da formulação.
[0221] Em uma modalidade, é fornecida neste documento uma formulação liofilizada fornecida neste documento que compreende cerca de 0,04% de Composto 1, cerca de 42,29% de albumina humana, cerca de 50,75% de sacarose, cerca de 3,66% de ácido cítrico, cerca de 1,80% de cloreto de sódio, cerca de 0,91% de N-acetiltriptofanato de sódio e cerca de 0,56% de caprilato de sódio com base no peso total da formulação liofilizada.
[0222] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 0,08% de Composto 1, cerca de 40,13% de albumina humana, cerca de 52,97% de sacarose, cerca de 3,08% de ácido cítrico, cerca de 1,7% de cloreto de sódio, cerca de 0,86% de N-acetiltriptofanato de sódio, cerca de 0,53% de caprilato de sódio, cerca de 0,36% de ácido fórmico e cerca de 0,28% de ácido acético com base no peso total da formulação.
[0223] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 0,10% de Composto 1, cerca de 50,79% de albumina humana, cerca de 20,32% de sacarose, cerca de 20,32% de manitol, cerca de 3,90% de ácido cítrico, cerca de 2,15% de cloreto de sódio, cerca de 1,09% de N- acetiltriptofanato de sódio, cerca de 0,68% de caprilato de sódio, cerca de 0,46% de ácido fórmico e cerca de 0,20% de ácido acético com base no peso total da formulação.
[0224] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 0,11% de Composto 1, cerca de 53,51% de albumina humana, cerca de 10,70% de sacarose, cerca de 26,75% de manitol, cerca de 4,11% de ácido cítrico, cerca de 2,27% de cloreto de sódio, cerca de 1,15% de N- acetiltriptofanato de sódio, cerca de 0,71% de caprilato de sódio, cerca de 0,48% de ácido fórmico e cerca de 0,21% de ácido acético com base no peso total da formulação.
[0225] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 0,10% de Composto 1, cerca de 50,79% de albumina humana, cerca de 20,32% de trealose, cerca de 20,32% de manitol, cerca de 3,90% de ácido cítrico, cerca de 2,15% de cloreto de sódio, cerca de 1,09% de N- acetiltriptofanato de sódio, cerca de 0,68% de caprilato de sódio, cerca de 0,46% de ácido fórmico e cerca de 0,20% de ácido acético com base no peso total da formulação.
[0226] Em uma modalidade, a formulação fornecida neste documento compreende cerca de 0,11% de Composto 1, cerca de 53,51% de albumina humana, cerca de 10,70% de trealose, cerca de 26,75% de manitol, cerca de 4,11% de ácido cítrico, cerca de 2,27% de cloreto de sódio, cerca de 1,15% de N- acetiltriptofanato de sódio, cerca de 0,71% de caprilato de sódio, cerca de 0,48% de ácido fórmico e cerca de 0,21% de ácido acético com base no peso total da formulação.
[0227] Em outro aspecto, está uma formulação liofilizada que compreende o Composto 1 em uma quantidade de cerca de 0,5 mg a cerca de 3,5 mg, albumina humana em uma quantidade de cerca de 500 mg a cerca de 2500 mg, sacarose em uma quantidade de cerca de 400 mg a cerca de 3000 mg, e ácido cítrico em uma quantidade de cerca de 20 mg a cerca de 200 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, a formulação liofilizada compreende adicionalmente cloreto de sódio em uma quantidade de cerca de 20 mg a cerca de 125 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, a formulação liofilizada compreende adicionalmente N-acetiltriptofanato de sódio em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 35 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, a formulação liofilizada compreende adicionalmente caprilato de sódio em uma quantidade de cerca de 3 mg a cerca de 35 mg em um frasco de 50 cm3.
[0228] Em outro aspecto, está uma formulação liofilizada que compreende o Composto 1 em uma quantidade de cerca de 0,5 mg a cerca de 1,5 mg, albumina humana em uma quantidade de cerca de 600 mg a cerca de 1200 mg, sacarose em uma quantidade de cerca de 1000 mg a cerca de 1200 mg, e ácido cítrico em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 100 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, a formulação liofilizada compreende adicionalmente cloreto de sódio em uma quantidade de cerca de 20 mg a cerca de 125 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, a formulação liofilizada compreende adicionalmente N-acetiltriptofanato de sódio em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 30 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, a formulação liofilizada compreende adicionalmente caprilato de sódio em uma quantidade de cerca de 4 mg a cerca de 34 mg em um frasco de 50 cm3.
[0229] Em outro aspecto, está uma formulação liofilizada que compreende o Composto 1 em uma quantidade de cerca de 1 mg, albumina humana em uma quantidade de cerca de 1000 mg, sacarose em uma quantidade de cerca de 1200 mg e ácido cítrico em uma quantidade de cerca de 86,5 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, a formulação liofilizada compreende adicionalmente cloreto de sódio em uma quantidade de cerca de 42,4 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, a formulação liofilizada compreende adicionalmente N- acetiltriptofanato de sódio em uma quantidade de cerca de 25,8 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, a formulação liofilizada compreende adicionalmente caprilato de sódio em uma quantidade de cerca de 13,3 mg em um frasco de 50 cm3.
[0230] Em outro aspecto, está uma formulação liofilizada que compreende o Composto 1 em uma quantidade de cerca de 5 mg, albumina humana em uma quantidade de cerca de 2500 mg, sacarose em uma quantidade de cerca de 3300 mg e ácido cítrico em uma quantidade de cerca de 192,1 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, a formulação liofilizada compreende adicionalmente cloreto de sódio em uma quantidade de cerca de 105,9 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, a formulação liofilizada compreende adicionalmente N- acetiltriptofanato de sódio em uma quantidade de cerca de 53,6 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, a formulação liofilizada compreende adicionalmente caprilato de sódio em uma quantidade de cerca de 33,2 mg em um frasco de 50 cm3. Em um aspecto, a formulação liofilizada compreende adicionalmente cerca de 22,50 mg de ácido fórmico e cerca de 17,50 mg de ácido acético em um frasco de 50 cm3.
[0231] Em outro aspecto, está uma formulação liofilizada que compreende o Composto 1 em uma quantidade de cerca de 6 mg, albumina humana em uma quantidade de cerca de 3000 mg, trealose em uma quantidade de cerca de 1200 mg, manitol em uma quantidade de cerca de 1200 e ácido cítrico em uma quantidade de cerca de 230 mg em um frasco de 100 cm3. Em um aspecto, a formulação liofilizada compreende adicionalmente cloreto de sódio em uma quantidade de cerca de 127 mg em um frasco de 100 cm3. Em um aspecto, a formulação liofilizada compreende adicionalmente N-acetiltriptofanato de sódio em uma quantidade de cerca de 64 mg em um frasco de 100 cm3. Em um aspecto, a formulação liofilizada compreende adicionalmente caprilato de sódio em uma quantidade de cerca de 40 mg em um frasco de 100 cm3. Em um aspecto, a formulação liofilizada compreende adicionalmente cerca de 27 mg de ácido fórmico e cerca de 12 mg de ácido acético em um frasco de 100 cm3.
[0232] Em um aspecto fornecido neste documento está uma formulação em um frasco de 50 cm3, que consiste essencialmente no Composto 1 em uma quantidade que fornece cerca de 1 mg a cerca de 1,1 mg de 2-(4-chlorofenil)-N- ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida, cerca de 1000 mg de albumina humana, cerca de 1200 mg de sacarose e cerca de 86,5 mg de ácido cítrico.
[0233] Em uma modalidade, é fornecida neste documento uma formulação aquosa compreendendo Composto 1 em uma quantidade de cerca de 50 µg/mL, albumina humana em uma quantidade de cerca de 50 mg/mL, sacarose em uma quantidade de cerca de 60 mg/mL e ácido cítrico em uma quantidade de cerca de 22,5 mM. Em um aspecto, a formulação aquosa compreende adicionalmente ácido fórmico em uma quantidade de cerca de 0,41 µg/mL. Em um aspecto, a formulação aquosa compreende ainda N-acetiltriptofanato de sódio em uma quantidade de cerca de 4 mM. Em um aspecto, a formulação aquosa compreende ainda caprilato de sódio em uma quantidade de cerca de 4 mM.
[0234] Em certas modalidades, as formulações fornecidas neste documento são formulações liofilizadas. Em certas modalidades, as formulações fornecidas neste documento são formulações aquosas. Em certas modalidades, as formulações fornecidas neste documento são formulações reconstituídas obtidas em um solvente farmaceuticamente aceitável para produzir uma solução farmaceuticamente aceitável.
[0235] Em certas modalidades, após a reconstituição a formulação tem um pH de cerca de 4 a 5. Em uma modalidade, após a reconstituição a formulação tem um pH de cerca de 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 ou 5.
[0236] Em certas modalidades, é fornecida neste documento um recipiente que compreende uma formulação fornecida neste documento. Em certas modalidades, é fornecido neste documento um recipiente que compreende uma formulação liofilizada fornecida neste documento. Em um aspecto, o recipiente é um frasco de vidro. Em um aspecto, o recipiente é um frasco de vidro de 20 cm3.
[0237] As formulações liofilizadas do Composto 1 fornecidas neste documento podem ser administradas a um paciente em necessidade usando métodos terapêuticos padrão para a distribuição do Composto 1, incluindo, mas não se limitando, aos métodos descritos neste documento. Em uma modalidade, as formulações liofilizadas fornecidas neste documento são reconstituídas em um solvente farmaceuticamente aceitável para produzir uma solução farmaceuticamente aceitável, em que a solução é administrada (tal como por injeção intravenosa) ao paciente.
[0238] A formulação liofilizada fornecida neste documento pode ser reconstituída para administração parenteral a um paciente usando qualquer diluente farmaceuticamente aceitável. Esses diluentes incluem, mas não se limitam a água para injeção.
[0239] Qualquer quantidade de diluente pode ser usada para constituir a formulação liofilizada de modo que uma solução adequada para injeção seja preparada. Consequentemente, a quantidade do diluente deve ser suficiente para dissolver a formulação liofilizada. Em uma modalidade, 4-6 mL de um diluente são usados para constituir a formulação liofilizada para produzir uma concentração final de cerca de 0,1-0,3 mg/mL, cerca de 0,15 mg/mL ou cerca de 0,2 mg/mL do Composto 1. Em certas modalidades, a concentração final do Composto 1 na solução reconstituída é de cerca de 0,2 mg/mL. Em certas modalidades, dependendo da dose necessária, múltiplos frascos podem ser usados para reconstituição.
[0240] As soluções de formulação liofilizada reconstituídas podem ser armazenadas e utilizadas em até cerca de 24 horas, cerca de 12 horas ou cerca de 8 horas. Em algumas modalidades, a solução é usada dentro de 8 horas após a preparação. Em algumas modalidades, a solução é usada dentro de 5 horas após a preparação. Em algumas modalidades, a solução é usada dentro de 1 hora após a preparação. Processo de preparação de formulações
[0241] As formulações que compreendem albumina humana podem ser preparadas por qualquer um dos métodos conhecidos na técnica e conforme descrito neste documento, mas todos os métodos incluem a etapa de associar o princípio ativo ao excipiente farmaceuticamente aceitável, que constitui um ou mais ingredientes necessários (tal como agente de volume e/ou tampão).
[0242] Em um aspecto, as formulações fornecidas neste documento são preparadas adicionando uma mistura de sacarose e 20% de albumina humana a um tampão de citrato em água para obter uma solução de sacarose/albumina humana e adicionando uma solução de Composto 1 em ácido fórmico à solução de sacarose/albumina humana para obter uma solução farmacológica. Em um aspecto, a solução farmacológica é filtrada para obter uma solução filtrada e a solução filtrada é liofilizada para obter uma formulação liofilizada.
[0243] Em um aspecto, os métodos para preparar as formulações fornecidas neste documento compreendem uma ou mais das seguintes etapas: (i) adicionar uma mistura de sacarose e 20% de albumina humana ao tampão de citrato em água para obter uma solução de sacarose/albumina humana, (ii) misturar uma solução do Composto 1 em ácido fórmico à solução de sacarose/albumina humana para obter uma suspensão, (iii) filtrar a suspensão para obter uma solução filtrada e (iv) liofilizar a solução filtrada em um frasco. Fluxogramas que ilustram processos exemplares são fornecidos nas Figuras 1, 20 e 22.
[0244] Em um aspecto, as formulações fornecidas neste documento são preparadas adicionando uma mistura de trealose, manitol e 20% de albumina humana a um tampão de citrato em água para obter uma solução de trealose/manitol/albumina humana, adicionando uma solução de Composto 1 em ácido fórmico a a solução de trealose/manitol/albumina humana para obter uma mistura e adicionando ácido acético à mistura para obter uma solução farmacológica. Em um aspecto, a solução farmacológica é filtrada para obter uma solução filtrada e a solução filtrada é liofilizada para obter uma formulação liofilizada.
[0245] Em um aspecto, os métodos para preparar as formulações fornecidas neste documento compreendem uma ou mais das seguintes etapas: (i) adicionar uma mistura de trealose, manitol e 20% de albumina humana a um tampão de citrato em água para obter uma solução de trealose/manitol/albumina humana, (ii) adicionar uma solução do Composto 1 em ácido fórmico à solução de trealose/manitol/albumina humana para obter uma mistura, (iii) adicionar ácido acético à mistura para obter uma solução farmacológica e (iv) liofilizar a solução filtrada em um frasco. Um fluxograma que ilustra um processo exemplar é fornecido na Figura 24.
[0246] Em uma modalidade, o frasco é vedado sob nitrogênio após a liofilização.
[0247] Em um aspecto, o processo de liofilização contém três estágios: congelamento, secagem primária e secagem secundária. Uma formulação líquida é transformada em forma de pó liofilizado passando pela solidificação completa por meio do estágio de congelamento, sublimação de gelo e solventes por secagem primária e dessorção de umidade residual e solventes por secagem secundária. A temperatura da prateleira e a pressão da câmara na secagem primária e na secagem secundária são controladas para obter a qualidade desejada do produto farmacêutico final. Em um aspecto do processo, a aparência e a estrutura da torta são caracterizadas por inspeção visual.
Kits
[0248] Pacotes ou kits farmacêuticos que compreendem as composições farmacêuticas ou formas de dosagem fornecidas neste documento também são fornecidos. Os kits exemplares incluem um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regulamenta a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, em que este aviso reflete a aprovação pela agência da fabricação, uso ou venda para administração a humanos. Métodos de uso e formulações do Composto 1 para uso em tais métodos
[0249] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método de tratamento e prevenção do câncer, que compreende a administração a um paciente de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em tal método de tratamento e prevenção do câncer.
[0250] Em outra modalidade, é fornecido neste documento um método de gerenciamento do câncer, que compreende administrar a um paciente uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento. É fornecido neste documento o Composto 1 para uso neste método de gerenciamento do câncer.
[0251] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores da topoisomerase e inibidores de RTK.
[0252] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados dentre inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK.
[0253] Também são fornecidos neste documento métodos de tratamento de pacientes que tenham sido previamente tratados quanto ao câncer, mas que não respondem a terapias convencionais, bem como aqueles que não tenham sido previamente tratados. Também estão incluídos os métodos de tratamento de pacientes independentemente da idade do paciente, embora algumas doenças ou distúrbios sejam mais comuns em determinadas faixas etárias. Além disso, estão incluídos os métodos de tratamento de pacientes que foram submetidos à cirurgia na tentativa de tratar a doença ou condição em questão, bem como aqueles que não foram. Como os pacientes com câncer apresentam manifestações clínicas heterogêneas e resultados clínicos variados, o tratamento administrado a um paciente pode variar, dependendo de seu prognóstico. O médico experiente será capaz de determinar prontamente, sem experimentação indevida, agentes secundários específicos, tipos de cirurgia e tipos de terapia padrão não baseadas em drogas que podem ser efetivamente usados para tratar um paciente individual com câncer.
[0254] Em uma modalidade, são fornecidos neste documento métodos para melhorar o Status Eastern Cooperative Oncology Group Performance (ECOG) de um paciente com câncer, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso na melhora do status de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de um paciente com câncer.
[0255] Em uma modalidade, são fornecidos neste documento métodos para melhorar o status de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de um paciente com câncer, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina- 1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É aqui fornecida uma formulação do Composto 1 para uso em métodos para melhorar o status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de um paciente com câncer, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossomo, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0256] Em uma modalidade, são fornecidos neste documento métodos para melhorar o status de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de um paciente com câncer, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em métodos para melhorar o status de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de um paciente com câncer, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0257] Em uma modalidade, são fornecidos neste documento métodos para inibição da progressão da doença, inibição do crescimento do tumor, redução do tumor primário, alívio dos sintomas relacionados ao tumor, inibição dos fatores secretados pelo tumor, atraso no surgimento de tumores primários ou secundários, atraso no desenvolvimento de tumores primários ou secundários, diminuição da ocorrência de tumores primários ou secundários, desaceleração ou diminuição da gravidade dos efeitos secundários da doença, interrupção do crescimento do tumor e a regressão dos tumores, aumento do tempo para progressão, aumento da sobrevida livre de progressão, aumento da sobrevida geral em um paciente com câncer, ou um ou mais destes, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 para o paciente. É fornecido neste documento o Composto 1 para uso em todos esses métodos em um paciente com câncer, ou um ou mais destes, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 para o paciente.
[0258] Em uma modalidade, são fornecidos neste documento métodos para a inibição da progressão da doença, inibição do crescimento do tumor, redução do tumor primário, alívio dos sintomas relacionados ao tumor, inibição dos fatores secretados pelo tumor, atraso no surgimento de tumores primários ou secundários, desaceleração do desenvolvimento de tumores primários ou secundários, diminuição da ocorrência de tumores primários ou secundários, desaceleração ou diminuição da gravidade dos efeitos secundários da doença, interrupção do crescimento do tumor e regressão dos tumores, aumento do tempo para progressão, aumento da sobrevida livre de progressão, aumento da sobrevida geral em um paciente com câncer, ou um ou mais destes, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecido neste documento o Composto 1 para uso em todos esses métodos em um paciente com câncer, ou um ou mais destes, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina- 1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0259] Em uma modalidade, são fornecidos neste documento métodos para a inibição da progressão da doença, inibição do crescimento do tumor, redução do tumor primário, alívio dos sintomas relacionados ao tumor, inibição dos fatores secretados pelo tumor, atraso no surgimento de tumores primários ou secundários, desaceleração do desenvolvimento de tumores primários ou secundários, diminuição da ocorrência de tumores primários ou secundários,
desaceleração ou diminuição da gravidade dos efeitos secundários da doença, interrupção do crescimento do tumor e regressão dos tumores, aumento do tempo para progressão, aumento da sobrevida livre de progressão, aumento da sobrevida geral em um paciente com câncer, ou um ou mais destes, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecido neste documento o Composto 1 para uso em todos esses métodos em um paciente com câncer, ou um ou mais destes, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0260] Em certas modalidades, o câncer é um tumor sólido ou um câncer hematológico. Em certas modalidades, o câncer é independente da interleucina- 3 (IL-3). Em certas modalidades, o câncer é um tumor sólido. Em certas modalidades, o tumor sólido é metastático. Em certas modalidades, o tumor sólido é resistente a drogas.
[0261] Em certas modalidades, câncer se refere a uma doença dos tecidos da pele, órgãos, sangue e vasos. Em certas modalidades, o câncer é um tumor sólido, incluindo, mas não se limitando a, cânceres da bexiga, ossos, sangue, cérebro, mama, colo do útero, tórax, cólon, endométrio, esôfago, olhos, cabeça, rins, fígado, linfonodos, pulmões, boca, pescoço, ovários, pâncreas, próstata,
reto, estômago, testículos, garganta e útero. Cânceres específicos incluem, mas não se limitam a, malignidade avançada, amiloidose, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástase cerebral múltipla, glioblastoma multiforme, glioblastoma, glioma de tronco encefálico, tumor cerebral maligno de prognóstico ruim, glioma maligno, glioma maligno recorrente, astrocitoma anaplásico oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendócrino, adenocarcinoma retal, câncer colorretal, incluindo estágio 3 e estágio 4, carcinoma colorretal irressecável, carcinoma hepatocelular metastático, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica aguda cariotípica, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma cutâneo de células T, linfoma cutâneo de células B, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular de baixo grau, melanoma maligno, mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma de derrame pleural maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma papilar seroso, sarcoma ginecológico, sarcoma de partes moles, esclerodermia, vasculite cutânea, histiocitose das células de Langerhans, leiomiossarcoma, fibrodisplasia ossificante progressiva, câncer de próstata hormônio refratário, sarcoma de partes moles ressecado de alto risco, carcinoma hepatocelular irressecável, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma latente, mieloma indolente, câncer de trompa, câncer de próstata independente de androgênio, câncer de próstata não metastático dependente de androgênio estágio IV, câncer de próstata insensível a hormônios, câncer de próstata insensível à quimioterapia, carcinoma, incluindo carcinoma papilífero da tireoide, carcinoma folicular da tireoide e carcinoma medular da tireoide e leiomioma.
[0262] Em certas modalidades, o câncer é um tumor sólido, incluindo, mas não se limitando a, cânceres de pele, sistema nervoso central, tecido mole, glândula salivar, ovário, rim, pulmão, osso, estômago, endométrio, pâncreas, trato urinário, tireoide, trato aerodigestivo superior, mama, intestino grosso,
esôfago, próstata, fígado, gânglios autônomos e mesotelioma pleural maligno.
[0263] Em certas modalidades, o tumor sólido é carcinoma hepatocelular, câncer de próstata, câncer de ovário ou glioblastoma.
[0264] Em certas modalidades, o tumor sólido é câncer de mama, câncer de rim, câncer de pâncreas, câncer gastrointestinal, câncer de pulmão, tumor neuroendócrino (NET) ou carcinoma de células renais (RCC).
[0265] Em certas modalidades, o câncer é um câncer hematológico. Em certas modalidades, o câncer hematológico é metastático. Em certas modalidades, o câncer hematológico é resistente a drogas para pelo menos uma terapia anticâncer. Em certas modalidades, o câncer hematológico é recidivante ou refratário a pelo menos uma terapia anticâncer.
[0266] Em uma modalidade, o câncer hematológico é mieloma múltiplo (MM). Em uma modalidade, o câncer hematológico é MM recidivante/refratário (R/R). Em uma modalidade, o paciente com MM R/R tem função renal prejudicada.
[0267] Em uma modalidade é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão completa rigorosa (sCR) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão completa rigorosa (sCR) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente.
[0268] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão completa rigorosa (sCR) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão completa rigorosa (sCR) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina- 1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0269] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão completa rigorosa (sCR) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão completa rigorosa (sCR) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0270] Em uma modalidade é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente.
[0271] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0272] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0273] Em uma modalidade é fornecido neste documento um método para alcançar uma resposta parcial muito boa (VGPR) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma resposta parcial muito boa (VGPR) em um paciente com MM.
[0274] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma resposta parcial muito boa (VGPR) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma resposta parcial muito boa (VGPR) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina- 1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0275] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma resposta parcial muito boa (VGPR) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma resposta parcial muito boa (VGPR) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0276] Em uma modalidade é fornecido neste documento um método para alcançar uma resposta parcial (PR) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma resposta parcial em um paciente com MM.
[0277] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma resposta parcial (PR) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma resposta parcial (PR) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de
IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0278] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma resposta parcial (PR) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma resposta parcial (PR) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0279] Em uma modalidade é fornecido neste documento um método para alcançar uma doença estável (SD) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma doença estável em um paciente com MM.
[0280] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma doença estável (SD) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma doença estável (SD) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0281] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma doença estável (SD) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma doença estável (SD) em um paciente com MM, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0282] Em uma modalidade, o câncer hematológico é leucemia mielogênica aguda (AML). Em uma modalidade, o câncer hematológico é a leucemia linfocítica aguda (ALL). Em uma modalidade, o câncer hematológico é a leucemia de células T do adulto. Em uma modalidade, o câncer hematológico é a leucemia linfocítica crônica (CLL). Em uma modalidade, o câncer hematológico é a leucemia de células pilosas. Em uma modalidade, o câncer hematológico é a mielodisplasia. Em uma modalidade, o câncer hematológico é um distúrbio mieloproliferativo ou neoplasma mieloproliferativo (MPN). Em uma modalidade, o câncer hematológico é a leucemia mielogênica crônica (CML). Em uma modalidade, o câncer hematológico é a síndrome mielodisplásica (MDS). Em uma modalidade, o câncer hematológico é a leucemia do vírus linfotrópico humano tipo 1 (HTLV-1). Em uma modalidade, o câncer hematológico é mastocitose. Em uma modalidade, o câncer hematológico é leucemia linfoblástica aguda de células B. Em uma modalidade, o câncer hematológico é CLL.
[0283] Em uma modalidade, são fornecidos neste documento métodos de tratamento, prevenção, gerenciamento e/ou melhora de um câncer selecionado a partir de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma imunoblástico de células B, linfoma de células pequenas não clivadas, leucemia/linfoma do vírus linfotrópico humano tipo 1 (HTLV-1), linfoma de células T do adulto, linfoma de células do manto (MCL), linfoma de Hodgkin (HL), linfoma não-Hodgkin (NHL), linfoma relacionado à AIDS, linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeno, linfoma de células B grandes rico em células T/histiócitos, linfoma transformado,
linfoma mediastinal primário (tímico) de células B grandes, linfoma esplênico da zona marginal, transformação de Richter, linfoma nodal da zona marginal e linfoma de células B grandes ALK-positivo em sujeito, compreendendo a etapa de administração ao sujeito de uma quantidade de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento e eficaz para tratar, prevenir e/ou gerenciar o câncer. Assim, é fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em todos os referidos métodos de tratamento, prevenção, gerenciamento e/ou melhora de um câncer, em que o câncer é selecionado a partir de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma imunoblástico de células B, linfoma de células pequenas não clivadas, leucemia/linfoma do vírus linfotrópico humano tipo 1 (HTLV-1), linfoma de células T do adulto, linfoma de células do manto (MCL), linfoma de Hodgkin (HL), linfoma não-Hodgkin (NHL), linfoma relacionado à AIDS, linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeno, linfoma de células B grandes rico em células T/histiócitos, linfoma transformado, linfoma mediastinal primário (tímico) de células B grandes, linfoma esplênico da zona marginal, transformação de Richter, linfoma nodal da zona marginal e linfoma de células B grandes ALK-positivo em um sujeito. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a etapa de administrar ao sujeito uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em combinação com um segundo agente ativo em quantidades eficazes para tratar, prevenir e/ou gerenciar o câncer. Em uma modalidade, o câncer hematológico é HL. Em uma modalidade, o câncer hematológico é NHL. Em uma modalidade, o câncer hematológico é o linfoma indolente incluindo, por exemplo, DLBCL, linfoma folicular e linfoma da zona marginal.
[0284] Em uma modalidade é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com NHL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com NHL.
[0285] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com NHL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com NHL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0286] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com NHL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com NHL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0287] Em uma modalidade é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com NHL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com NHL.
[0288] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com NHL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com NHL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0289] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com NHL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com NHL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0290] Em uma modalidade é fornecido neste documento um método para alcançar uma doença estável (SD) em um paciente com NHL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente. É fornecida neste documento uma formulação do
Composto 1 para uso em um método para alcançar uma doença estável (SD) em um paciente com NHL.
[0291] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma doença estável (SD) em um paciente com NHL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma doença estável (SD) em um paciente com NHL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0292] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma doença estável (SD) em um paciente com NHL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma doença estável (SD) em um paciente com NHL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0293] Em uma modalidade, são fornecidos neste documento métodos de tratamento, prevenção, gerenciamento e/ou melhora da leucemia através da administração de uma quantidade terapeuticamente ativa de uma formulação do Composto 1 a um sujeito. Assim, é fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em tais métodos de tratamento, prevenção, gerenciamento e/ou melhora da leucemia.
[0294] Em certas modalidades, os métodos de tratamento, prevenção e/ou gerenciamento de leucemia mieloide aguda em um sujeito compreendem a etapa de administração ao sujeito de uma quantidade de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento e eficaz para tratar, prevenir e/ou gerenciar a leucemia mieloide aguda. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a etapa de administrar ao sujeito uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em combinação com um segundo agente ativo em quantidades eficazes para tratar, prevenir e/ou gerenciar a leucemia mieloide aguda.
[0295] Em uma modalidade, a leucemia é leucemia mieloide aguda (AML). Em uma modalidade, a AML é AML recidiva ou refratária. Em uma modalidade, a AML é AML recém-diagnosticada. Em outra modalidade, a AML tem classificação FAB M0/1. Em outra modalidade, a AML tem classificação FAB M2.
Em outra modalidade, a AML tem classificação FAB M3. Em outra modalidade, a AML tem classificação FAB M4. Em outra modalidade, a AML tem classificação FAB M5. Em uma modalidade, a AML é AML com pelo menos uma anormalidade genética recorrente (por exemplo, AML com translocação entre os cromossomos 8 e 21; AML com translocação ou inversão no cromossomo 16; AML com translocação entre os cromossomos 9 e 11; APL (M3) com translocação entre os cromossomos 15 e 17; AML com translocação entre os cromossomos 6 e 9; AML com translocação ou inversão no cromossomo 3); AML (megacarioblástica) com uma translocação entre os cromossomos 1 e 22; AML com alterações relacionadas à mielodisplasia; AML relacionada a quimioterapia ou radiação anterior (por exemplo, AML relacionada ao agente alquilante; ou AML relacionada ao inibidor da topoisomerase II); AML não categorizada de outra forma (por exemplo, AML que não se enquadra nas categorias acima, ou seja, AML minimamente diferenciada (M0); AML com maturação mínima (M1); AML com maturação (M2); leucemia mielomonocítica aguda (M4); leucemia monocítica aguda (M5); leucemia eritroide aguda (M6); leucemia megacarioblástica aguda (M7); leucemia basofílica aguda; ou panmielose aguda com fibrose); sarcoma mieloide (também conhecido como sarcoma granulocítico, cloroma ou mieloblastoma extramedular); ou leucemias agudas indiferenciadas e bifenotípicas (também conhecidas como leucemias agudas de fenótipo misto). Em uma modalidade, a AML é caracterizada por um alelo mutante de IDH2. Em um aspecto desta modalidade, o alelo mutante de IDH2 tem uma mutação R140X.
Em outro aspecto desta modalidade, a mutação R140X é uma mutação R140Q.
Em outro aspecto desta modalidade, a mutação R140X é uma mutação R140W.
Em outro aspecto desta modalidade, a mutação R140X é uma mutação R140L.
Em outro aspecto desta modalidade, o alelo mutante de IDH2 tem uma mutação R172X.
Em outro aspecto desta modalidade, a mutação
R172X é uma mutação R172K. Em outro aspecto desta modalidade, a mutação R172X é uma mutação R172G.
[0296] Em uma modalidade, a AML é AML recidiva após HSCT alogênico. Em uma modalidade, a AML é AML de segunda recidiva ou recidiva tardia. Em uma modalidade, a AML é refratária ao tratamento de indução inicial ou reindução. Em certas modalidades, a AML é refratária a pelo menos uma terapia de indução/reindução ou consolidação. Em uma modalidade, a AML é refratária ou recidiva após agente hipometilante (HMA). Como usado neste documento, falha do HMA é definida como progressão primária ou falta de benefício clínico após um mínimo de 6 ciclos ou incapacidade de tolerar HMA devido à toxicidade. Em uma modalidade, a AML é recidiva dentro de 1 ano após o tratamento inicial (excluindo AML com status de risco favorável).
[0297] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma condição morfológica livre de leucemia em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma condição morfológica livre de leucemia em um paciente com AML.
[0298] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma condição morfológica livre de leucemia em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma condição morfológica livre de leucemia em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina- 1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0299] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma condição morfológica livre de leucemia em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma condição morfológica livre de leucemia em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0300] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão morfológica completa em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão morfológica completa em um paciente com AML.
[0301] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão morfológica completa em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão morfológica completa em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0302] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão morfológica completa em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão morfológica completa em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0303] Em uma modalidade é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão citogenética completa (CRc) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão citogenética completa (CRc) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente.
[0304] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão citogenética completa (CRc) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão citogenética completa (CRc) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina- 1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0305] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão citogenética completa (CRc) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão citogenética completa (CRc) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1,
inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0306] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão molecular completa (CRm) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão molecular completa (CRm) em um paciente com AML.
[0307] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão molecular completa (CRm) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão molecular completa (CRm) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina- 1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0308] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão molecular completa (CRm) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão molecular completa (CRm) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0309] Em uma modalidade é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão morfológica completa com recuperação sanguínea incompleta (CRi) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão morfológica completa com recuperação sanguínea incompleta (CRi) em um paciente com AML.
[0310] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão morfológica completa com recuperação sanguínea incompleta (CRi) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão morfológica completa com recuperação sanguínea incompleta (CRi) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0311] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão morfológica completa com recuperação sanguínea incompleta (CRi) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão morfológica completa com recuperação sanguínea incompleta (CRi) em um paciente com
AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0312] Em uma modalidade é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com AML.
[0313] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3,
inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0314] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0315] Em uma modalidade é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com AML.
[0316] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0317] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com AML, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0318] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos neste documento abrangem o tratamento, prevenção e/ou gerenciamento da leucemia linfocítica aguda (ALL) em um sujeito. Os métodos compreendem a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento e eficaz para tratar, prevenir e/ou gerenciar a ALL. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a etapa de administrar ao sujeito uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em combinação com um segundo agente ativo em quantidades eficazes para tratar, prevenir e/ou gerenciar a ALL.
[0319] Em algumas modalidades, a ALL inclui leucemia que se origina nas células blásticas da medula óssea (células B), timo (células T) e linfonodos. A ALL pode ser categorizada de acordo com o esquema de classificação morfológica franco-americana-britânica (FAB) como L1 - linfoblastos de aspecto maduro (células T ou pré-células B), L2 - linfoblastos imaturos e pleomórficos (formas diversas) (células T ou pré-células B), e L3 - linfoblastos (células B; células de Burkitt). Em uma modalidade, a ALL se origina nas células blásticas da medula óssea (células B). Em uma modalidade, a ALL se origina no timo (células T). Em uma modalidade, o ALL se origina nos linfonodos. Em uma modalidade, a ALL é do tipo L1, caracterizada por linfoblastos de aspecto maduro (células T ou pré- células B). Em uma modalidade, a ALL é do tipo L2, caracterizada por linfoblastos imaturos e pleomórficos (formas diversas) (células T ou pré-células B). Em uma modalidade, a ALL é do tipo L3 caracterizado por linfoblastos (células B; células de Burkitt). Em certas modalidades, a ALL é leucemia de células T. Em uma modalidade, a leucemia de células T é a leucemia de células T periférica. Em outra modalidade, a leucemia de células T é leucemia linfoblástica das células T. Em outra modalidade, a leucemia de células T é a leucemia cutânea de células T. Em outra modalidade, a leucemia de células T é leucemia de células T do adulto. Em certas modalidades, os métodos de tratamento, prevenção e/ou gerenciamento da ALL em um sujeito compreendem a etapa de administração ao sujeito de uma quantidade de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento e eficaz para tratar, prevenir e/ou gerenciar a ALL. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a etapa de administrar ao sujeito uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em combinação com um segundo agente ativo em quantidades eficazes para tratar, prevenir e/ou gerenciar a ALL.
[0320] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos neste documento abrangem o tratamento, prevenção e/ou gerenciamento da leucemia mieloide crônica (CML) em um sujeito. Os métodos compreendem a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento e eficaz para tratar, prevenir e/ou gerenciar a CML. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a etapa de administrar ao sujeito uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em combinação com um segundo agente ativo em quantidades eficazes para tratar, prevenir e/ou gerenciar a CML.
[0321] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos neste documento abrangem o tratamento, prevenção e/ou gerenciamento da leucemia linfocítica crônica (CLL) em um sujeito. Os métodos compreendem a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento e eficaz para tratar, prevenir e/ou gerenciar a leucemia linfocítica crônica. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a etapa de administrar ao sujeito uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em combinação com um segundo agente ativo em quantidades eficazes para tratar, prevenir e/ou gerenciar a CLL.
[0322] Em uma modalidade é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com CLL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com CLL.
[0323] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com CLL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com CLL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de
BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0324] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com CLL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com CLL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0325] Em uma modalidade é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com CLL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com CLL.
[0326] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com CLL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com CLL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0327] É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com CLL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0328] Em uma modalidade é fornecido neste documento um método para alcançar uma doença estável (SD) em um paciente com CLL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente. É fornecido neste documento o Composto 1 para uso em um método para alcançar uma doença estável (SD) em um paciente com CLL.
[0329] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma doença estável (SD) em um paciente com CLL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma doença estável (SD) em um paciente com CLL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0330] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma doença estável (SD) em um paciente com CLL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma doença estável (SD) em um paciente com CLL, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0331] Em uma modalidade, são fornecidos neste documento métodos de tratamento, prevenção, gerenciamento e/ou melhora da síndrome mielodisplásica (MDS) através da administração de uma quantidade terapeuticamente ativa de uma formulação do Composto 1 a um sujeito. Em uma modalidade aqui fornecida é um método para tratar a MDS. Assim, é fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em tais métodos de tratamento, prevenção, gerenciamento e/ou melhora da MDS. Em uma modalidade, a MDS é MDS recidiva, resistente ou refratária. Em uma modalidade a MDS é anemia refratária (RA); RA com sideroblastos em anel (RARS); RA com excesso de blastos (RAEB); citopenia refratária com displasia de multilinhagens (RCMD), citopenia refratária com displasia unilinhagem (RCUD); síndrome mielodisplásica inclassificável (MDS-U), síndrome mielodisplásica associada com anormalidade cromossômica del(5q) isolada, neoplasmas mieloides relacionados à terapia e leucemia mielomonocítica crônica (CMML). Em algumas modalidades, a MDS é MDS de risco muito baixo, risco baixo, risco intermediário, risco alto ou risco muito alto. Em uma modalidade, a MDS é de risco muito baixo. Em outra modalidade, a MDS é de risco baixo. Em outra modalidade, a MDS é de risco intermediário. Em outra modalidade, a MDS é de risco alto. Em outra modalidade, a MDS é MDS de risco muito alto. Em uma modalidade, a MDS é MDS de risco alto recidiva ou refratária. Em uma modalidade, a MDS tem uma pontuação> 3,5 pontos no Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico Revisado (IPSS-R) (por exemplo, risco intermediário no IPSS-R (em combinação com mais de 10% de blastos de medula óssea ou risco citogenético ruim ou muito ruim no IPSS-R), risco alto no IPSS-R alto e risco muito alto no IPSS-R]. Em uma modalidade, a MDS não se adequa às outras terapias estabelecidas (por exemplo, transplante ou agente hipometilante). Em algumas modalidades, a MDS é MDS primária ou de novo. Em outras modalidades, a MDS é MDS secundária. Em uma modalidade, a MDS é refratária ao tratamento de indução inicial ou reindução. Em certas modalidades, a MDS é refratária a pelo menos uma terapia de indução/reindução ou consolidação.
[0332] Em uma modalidade é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com MDS, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com MDS.
[0333] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com MDS, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com MDS,
em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0334] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com MDS, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão completa (CR) em um paciente com MDS, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0335] Em uma modalidade é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão completa da medula (mCR) em um paciente com MDS, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão completa da medula (mCR) em um paciente com MDS.
[0336] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão completa da medula (mCR) em um paciente com MDS, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão completa da medula (mCR) em um paciente com MDS, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina- 1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0337] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão completa da medula (mCR) em um paciente com MDS, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão completa da medula (mCR) em um paciente com MDS, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0338] Em uma modalidade é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com MDS, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com MDS.
[0339] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com MDS, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com MDS, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0340] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com MDS, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em um método para alcançar uma remissão parcial (PR) em um paciente com MDS, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0341] Em uma modalidade, são fornecidos neste documento métodos para aumentar a sobrevida geral, aumentar a sobrevida livre de recidiva, aumentar a sobrevida livre de progressão, aumentar a sobrevida livre de eventos, aumentar a duração da remissão, aumentar a duração da resposta ou aumentar o tempo de transformação para AML em um paciente com MDS, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 ao paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em métodos para aumentar a sobrevida geral, aumentar a sobrevida livre de recidiva, aumentar a sobrevida livre de progressão, aumentar a sobrevida livre de eventos, aumentar a duração da remissão, aumentar a duração da resposta ou aumentar o tempo para transformação em AML em um paciente com MDS.
[0342] Em uma modalidade, são fornecidos neste documento métodos para aumentar a sobrevida geral, aumentar a sobrevida livre de recidiva, aumentar a sobrevida livre de progressão, aumentar a sobrevida livre de eventos, aumentar a duração da remissão, aumentar a duração da resposta ou aumentar o tempo para a transformação para AML em um paciente com MDS, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em métodos para aumentar a sobrevida global, aumentar a sobrevida livre de recidiva, aumentar a sobrevida livre de progressão, aumentar a sobrevida livre de eventos, aumentar a duração da remissão, aumentar a duração da resposta ou aumentar o tempo para transformação para AML em um paciente com MDS, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de agonistas do receptor de glicocorticoide, antagonistas do receptor de IL-1β, bloqueadores de interleucina-1β, inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0343] Em uma modalidade, são fornecidos neste documento métodos para aumentar a sobrevida geral, aumentar a sobrevida livre de recidiva, aumentar a sobrevida livre de progressão, aumentar a sobrevida livre de eventos, aumentar a duração da remissão, aumentar a duração da resposta ou aumentar o tempo para a transformação para AML em um paciente com MDS, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente. É fornecida neste documento uma formulação do Composto 1 para uso em métodos para aumentar a sobrevida global, aumentar a sobrevida livre de recidiva, aumentar a sobrevida livre de progressão, aumentar a sobrevida livre de eventos, aumentar a duração da remissão, aumentar a duração da resposta ou aumentar o tempo para transformação para AML em um paciente com MDS, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK para o paciente.
[0344] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos neste documento abrangem o tratamento, prevenção e/ou gerenciamento de um neoplasma mieloproliferativo.
Em uma modalidade, o neoplasma mieloproliferativo é policitemia vera, trombocitemia primária ou essencial, mielofibrose, leucemia mieloide crônica, leucemia neutrofílica crônica, leucemia mielomonocítica juvenil, leucemia eosinofílica crônica ou síndrome hipereosinofílica.
Em uma modalidade, o neoplasma mieloproliferativa é policitemia vera, trombocitemia primária ou essencial, mielofibrose primária ou idiopática, mielofibrose secundária, mielofibrose pós policitemia vera, mielofibrose pós trombocitemia essencial, leucemia mieloide crônica, leucemia neutrofílica crônica, leucemia mielomonocítica juvenil, leucemia eosinofílica crônica, ou síndrome hipereosinofílica.
Em uma modalidade, o neoplasma mieloproliferativo é policitemia vera.
Em uma modalidade, o neoplasma mieloproliferativo é trombocitemia primária ou essencial.
Em uma modalidade, o neoplasma mieloproliferativo é mielofibrose.
Em uma modalidade, o neoplasma mieloproliferativo é mielofibrose primária ou idiopática.
Em uma modalidade, o neoplasma mieloproliferativo é mielofibrose secundária.
Em uma modalidade, o neoplasma mieloproliferativo é mielofibrose pós-policitemia vera.
Em uma modalidade, o neoplasma mieloproliferativo é mielofibrose pós-trombocitemia essencial.
Em uma modalidade, o neoplasma mieloproliferativo é a leucemia mieloide crônica.
Em uma modalidade, o neoplasma mieloproliferativo é a leucemia neutrofílica crônica.
Em uma modalidade, o neoplasma mieloproliferativo é a leucemia mielomonocítica juvenil.
Em uma modalidade, o neoplasma mieloproliferativo é a leucemia eosinofílica crônica.
Em uma modalidade, o neoplasma mieloproliferativo é a síndrome hipereosinofílica.
Em certas modalidades, o neoplasma mieloproliferativo é independente de interleucina-3 (IL-3). Em algumas modalidades, o neoplasma mieloproliferativo é caracterizado por uma mutação JAK, por exemplo, uma mutação V617, como
V617F.
[0345] Em certas modalidades, os métodos de tratamento, prevenção e/ou gerenciamento do neoplasma mieloproliferativo em um sujeito compreendem a etapa de administração ao sujeito de uma quantidade de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento e eficaz para tratar, prevenir e/ou gerenciar o neoplasma mieloproliferativo. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a etapa de administrar ao sujeito uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em combinação com um segundo agente ativo em quantidades eficazes para tratar, prevenir e/ou gerenciar o neoplasma mieloproliferativo.
[0346] Em uma modalidade, os métodos de tratamento, prevenção e/ou gerenciamento de câncer fornecidos neste documento compreendem a administração intravenosa de uma formulação do Composto 1. Em uma modalidade, a formulação do Composto 1 é dissolvida em água para formar uma solução aquosa para administração intravenosa em métodos para tratar, prevenir e/ou controlar o câncer fornecidos neste documento.
[0347] Em algumas modalidades, os métodos compreendem a etapa de administrar ao sujeito uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em combinação com um segundo agente ativo em quantidades eficazes para tratar, prevenir e/ou gerenciar câncer.
[0348] Em certas modalidades, são fornecidos neste documento métodos para tratar, prevenir e/ou gerenciar o câncer em pacientes com função renal debilitada. Em certas modalidades, são fornecidos neste documento métodos de fornecer ajustes adequados da dose para pacientes com insuficiência renal devido a, mas não se limitando a, doença, envelhecimento ou outros fatores do paciente.
[0349] Em certas modalidades, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,005 a cerca de 20 mg por dia, de cerca de 0,05 a 20 mg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 7 mg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 3 mg por dia, de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg por dia, de cerca de 0,05 a cerca de 7 mg por dia, de cerca de 0,05 a cerca de 5 mg por dia, de cerca de 0,05 a cerca de 3 mg por dia, de cerca de 0,1 a cerca de 15 mg por dia, de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg por dia, de cerca de 0,1 a cerca de 7 mg por dia, de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg por dia, de cerca de 0,1 a cerca de 3 mg por dia, de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg por dia, de cerca de 0,05 a cerca de 5 mg por dia, de cerca de 0,5 a cerca de 3 mg por dia, de cerca de 0,5 a cerca de 2 mg por dia, de cerca de 0,3 a cerca de 10 mg por dia, de cerca de 0,3 a cerca de 8,5 mg por dia, de cerca de 0,3 a cerca de 8,1 mg por dia, de cerca de 0,6 a cerca de 10 mg por dia ou de cerca de 0,6 a cerca de 5 mg por dia.
Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,005 a cerca de 20 mg por dia.
Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,05 a cerca de 20 mg por dia.
Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg por dia.
Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,01 a cerca de 7 mg por dia.
Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg por dia.
Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,01 a cerca de 3 mg por dia.
Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg por dia.
Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,05 a cerca de 7 mg por dia.
Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,05 a cerca de 5 mg por dia.
Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,05 a cerca de 3 mg por dia.
Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,1 a cerca de 15 mg por dia.
Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg por dia.
Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,1 a cerca de 7 mg por dia.
Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg por dia.
Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,1 a cerca de 3 mg por dia.
Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg por dia.
Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,5 a cerca de 5 mg por dia.
Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,5 a cerca de 3 mg por dia.
Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,5 a cerca de 2 mg por dia.
Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,3 a cerca de 10 mg por dia.
Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,3 a cerca de 8,5 mg por dia.
Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,3 a cerca de 8,1 mg por dia. Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1 é de cerca de 0,6 a cerca de 10 mg por dia ou de cerca de 0,6 a cerca de 5 mg por dia.
[0350] Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é cerca de 0,1, cerca de 0,2, cerca de 0,5, cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9 ou cerca de 10 mg por dia. Em algumas destas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 0,5, cerca de 0,6, cerca de 0,75, cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6 ou cerca de 7 mg por dia. Em algumas destas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é cerca de 0,6, cerca de 1,2, cerca de 1,8, cerca de 2,4, cerca de 3, cerca de 3,6 mg ou cerca de 4,5 mg por dia. Em algumas destas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é cerca de 0,6, cerca de 1,2, cerca de 1,8, cerca de 2,4 ou cerca de 3,6 mg por dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 0,1 mg por dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 0,2 mg por dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 0,5 mg por dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de cerca de 1 mg por dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de cerca de 2 mg por dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de cerca de 3 mg por dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de cerca de 4 mg por dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de cerca de 4,5 mg por dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de cerca de 5 mg por dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de cerca de 6 mg por dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de cerca de 7 mg por dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de cerca de 8 mg por dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de cerca de 9 mg por dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de cerca de 10 mg por dia.
[0351] Em uma modalidade, a faixa de dose diária recomendada do Composto 1, para as condições descritas neste documento, encontra-se dentro da faixa de cerca de 0,01 mg a cerca de 20 mg por dia, de preferência dada como uma dose única de uma vez ao dia, ou em doses divididas ao longo de um dia. Em uma modalidade, a faixa de dose diária recomendada do Composto 1, para as condições descritas neste documento encontra-se dentro da faixa de cerca de 0,01 mg a cerca de 15 mg por dia, de preferência dada como uma dose única de uma vez ao dia, ou em doses divididas ao longo de um dia. Em uma modalidade, a faixa de dose diária recomendada do Composto 1, para as condições descritas neste documento, encontra-se dentro da faixa de cerca de 0,01 mg a cerca de 12 mg por dia, de preferência dada como uma dose única de uma vez ao dia, ou em doses divididas ao longo de um dia. Em algumas modalidades, a dosagem varia dentre cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg ao dia. Em outras modalidades, a dosagem varia dentre cerca de 0,5 a cerca de 5 mg ao dia. Doses específicas por dia incluem 0,1, 0,2, 0,5, 0,6, 1, 1,2, 1,5, 1,8, 2, 2,4, 2,5, 3, 3,5, 3,6, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,2, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,4, 14,5 ou 15 mg por dia. Em outras modalidades, a dosagem varia dentre cerca de 0,5 a cerca de 5 mg ao dia. Doses específicas por dia incluem 0,1, 0,2, 0,5, 0,6, 1, 1,2, 1,5, 1,8, 2, 2,4, 2,5, 3, 3,5, 3,6, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 ou 10 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 0,1 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 0,2 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 0,5 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 0,6 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 1 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 1,2 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 1,5 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 1,8 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 2 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 2,4 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 2,5 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 3 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 3,5 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 3,6 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 4 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 4,5 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 5 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 5,5 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 6 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 6,5 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 7 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 7,2 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 7,5 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 8 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 8,5 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 9 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 9,5 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 10 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 12 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 10 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 12 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 14,4 mg por dia. Em uma modalidade, a dose por dia é de 15 mg por dia.
[0352] Em uma modalidade específica, a dosagem inicial recomendada pode ser 0,1, 0,5, 0,6, 0,7, 1, 1,2, 1,5, 1,8, 2, 2,4, 2,5, 3, 3,5, 3,6, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5 ou 7 mg por dia. Em outra modalidade, a dosagem inicial recomendada pode ser 0,1, 0,5, 0,6, 1, 1,2, 1,8, 2, 2,4, 3, 3,6, 4, 4,5 ou 5 mg por dia. Em outra modalidade, a dosagem inicial recomendada pode ser 0,1, 0,5, 0,6, 1, 1,2, 1,8, 2, 2,4, 3, 3,6, 4 ou 5 mg por dia. Em uma modalidade, a dose pode ser aumentada para 7, 8, 9, 10, 12 ou 15 mg/dia. Em uma modalidade, a dose pode ser aumentada para 7, 8, 9 ou 10 mg/dia.
[0353] Em uma modalidade específica, o Composto 1 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg/dia a pacientes com leucemia, incluindo AML. Em uma modalidade particular, o Composto 1 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg/dia a pacientes com leucemia, incluindo AML. Em uma modalidade particular, o Composto 1 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 3 mg/dia a pacientes com leucemia, incluindo AML. Em uma modalidade particular, o Composto 1 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 3,6 mg/dia a pacientes com leucemia, incluindo AML. Em uma modalidade particular, o Composto 1 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 4 mg/dia a pacientes com leucemia, incluindo AML. Em uma modalidade particular, o Composto 1 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 4,5 mg/dia a pacientes com leucemia, incluindo AML. Em uma modalidade particular, o Composto 1 fornecido neste documento pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg/dia a pacientes com leucemia, incluindo AML. Em uma modalidade particular, o Composto 1 fornecido neste documento pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 6 mg/dia a pacientes com leucemia, incluindo AML. Em uma modalidade particular, o Composto 1 fornecido neste documento pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 7 mg/dia a pacientes com leucemia, incluindo AML. Em uma modalidade particular, o Composto 1 fornecido neste documento pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg/dia a pacientes com leucemia, incluindo AML. Em uma modalidade particular, o Composto 1 fornecido neste documento pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 12 mg/dia a pacientes com leucemia, incluindo AML. Em uma modalidade particular, o Composto 1 fornecido neste documento pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 15 mg/dia a pacientes com leucemia, incluindo AML.
[0354] Em uma modalidade específica, o Composto 1 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg/dia a pacientes com MDS. Em uma modalidade particular, o Composto 1 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg/dia a pacientes com MDS. Em uma modalidade particular, o Composto 1 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 3 mg/dia a pacientes com MDS. Em uma modalidade particular, o Composto 1 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 3,6 mg/dia a pacientes com MDS. Em uma modalidade particular, o Composto 1 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 4 mg/dia a pacientes com MDS. Em uma modalidade particular, o Composto 1 pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 4,5 mg/dia a pacientes com MDS. Em uma modalidade particular, o Composto 1 fornecido neste documento pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg/dia a pacientes com MDS. Em uma modalidade particular, o Composto 1 fornecido neste documento pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 6 mg/dia a pacientes com MDS. Em uma modalidade particular, o Composto 1 fornecido neste documento pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 7 mg/dia a pacientes com MDS. Em uma modalidade particular, o Composto 1 fornecido neste documento pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg/dia a pacientes com MDS. Em uma modalidade particular, o Composto 1 fornecido neste documento pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 12 mg/dia a pacientes com MDS. Em uma modalidade particular, o Composto 1 fornecido neste documento pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 15 mg/dia a pacientes com MDS.
[0355] Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 0,001 a cerca de 20 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 15 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 9 mg/kg/dia, 0,01 a cerca de 8 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 7 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 6 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 4 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 3 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 2 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 1 mg/kg/dia, ou de cerca de 0,01 a cerca de 0,05 mg/kg/dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 0,001 a cerca de 20 mg/kg/dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 0,01 a cerca de 15 mg/kg/dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg/dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 0,01 a cerca de 9 mg/kg/dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 0,01 a cerca de 8 mg/kg/dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 0,01 a cerca de 7 mg/kg/dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 0,01 a cerca de 6 mg/kg/dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg/dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 0,01 a cerca de 4 mg/kg/dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 0,01 a cerca de 3 mg/kg/dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 0,01 a cerca de 2 mg/kg/dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 0,01 a cerca de 1 mg/kg/dia. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 0,01 a cerca de 0,05 mg/kg/dia.
[0356] A dose administrada também pode ser expressa em unidades que não sejam mg/kg/dia. Por exemplo, as doses para administração parenteral podem ser expressas em mg/m2/dia. Um versado na técnica saberia facilmente como converter doses de mg/kg/dia para mg/m2/dia de acordo com a altura ou peso de um sujeito, ou ambos (ver www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Por exemplo, uma dose de 1 mg/kg/dia para um humano de 65 kg é aproximadamente igual a 38 mg/m2/dia.
[0357] Em outras modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática do composto em estado estacionário, variando de cerca de 5 a cerca de 100 nM, cerca de 5 a cerca de 50 nM, cerca de 10 a cerca de 100 nM, cerca de 10 a cerca de 50 nM ou de cerca de 50 a cerca de 100 nM. Em outras modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática do composto em estado estacionário, variando de cerca de 5 a cerca de 100 nM. Em outras modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática do composto em estado estacionário, variando de cerca de 5 a cerca de 50 nM. Em outras modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática do composto em estado estacionário, variando de cerca de 10 a cerca de 100 nM. Em outras modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática do composto em estado estacionário, variando de cerca de 10 a cerca de 50 nM. Em outras modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática do composto em estado estacionário, variando de cerca de 50 a cerca de 100 nM.
[0358] Conforme usado neste documento, o termo "concentração plasmática em estado estacionário" é a concentração alcançada após um período de administração de uma formulação fornecida neste documento. Uma vez que o estado estacionário é alcançado, há pequenos picos e vales na curva dependente do tempo da concentração plasmática da forma sólida.
[0359] Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática máxima (concentração de pico) do composto, variando de cerca de 0,001 a cerca de 500 μM, cerca de 0,002 a cerca de 200 μM, cerca de 0,005 a cerca de 100 μM, cerca de 0,01 a cerca de 50 μM, de cerca de 1 a cerca de 50 μM, cerca de 0,02 a cerca de 25 μM, de cerca de 0,05 a cerca de 20 μM, de cerca de 0,1 a cerca de 20 μM, de cerca de 0,5 a cerca de 20 μM, ou de cerca de 1 a cerca de 20 μM. Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática máxima (concentração de pico) do composto, variando de cerca de 0,001 a cerca de 500 μM. Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática máxima (concentração de pico) do composto, variando de cerca de 0,002 a cerca de 200 μM. Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática máxima (concentração de pico) do composto, variando de cerca de 0,005 a cerca de 100 μM. Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática máxima (concentração de pico) do composto, variando de cerca de 0,01 a cerca de 50 μM. Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática máxima (concentração de pico) do composto, variando de cerca de 1 a cerca de 50 μM. Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática máxima (concentração de pico) do composto, variando de cerca de 0,02 a cerca de 25 μM. Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática máxima (concentração de pico) do composto, variando de cerca de 0,05 a cerca de 20 μM. Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática máxima (concentração de pico) do composto, variando de cerca de 0,1 a cerca de 20 μM. Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática máxima (concentração de pico) do composto, variando de cerca de 0,5 a cerca de 20 μM. Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática máxima (concentração de pico) do composto, variando de cerca de 1 a cerca de 20 μM.
[0360] Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática mínima (concentração de vale) do composto, variando de cerca de 0,001 a cerca de 500 μM, cerca de 0,002 a cerca de 200 μM, cerca de 0,005 a cerca de 100 μM, cerca de 0,01 a cerca de 50 μM, de cerca de 1 a cerca de 50 μM, cerca de 0,01 a cerca de 25 μM, de cerca de 0,01 a cerca de 20 μM, de cerca de 0,02 a cerca de 20 μM, de cerca de 0,02 a cerca de 20 μM, ou de cerca de 0,01 a cerca de 20 μM.
Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática mínima (concentração de vale) do composto, variando de cerca de 0,001 a cerca de 500 μM.
Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática mínima (concentração de vale) do composto, variando de cerca de 0,002 a cerca de 200 μM.
Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática mínima (concentração de vale) do composto, variando de cerca de 0,005 a cerca de 100 μM.
Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática mínima (concentração de vale) do composto, variando de cerca de 0,01 a cerca de 50 μM.
Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática mínima (concentração de vale) do composto, variando de cerca de 1 a cerca de 50 μM, cerca de 0,01 a cerca de 25 μM.
Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática mínima (concentração de vale) do composto, variando de cerca de 0,01 a cerca de 20 μM.
Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática mínima (concentração de vale) do composto, variando de cerca de 0,02 a cerca de 20 μM.
Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática mínima (concentração de vale) do composto, variando de cerca de 0,02 a cerca de 20 μM. Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática mínima (concentração de vale) do composto, variando de cerca de 0,01 a cerca de 20 μM.
[0361] Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma área sob a curva (AUC) do composto, variando de cerca de 100 a cerca de 100.000 ng*h/mL, de cerca de 1.000 a cerca de 50.000 ng*h/mL, de cerca de 5.000 a cerca de 25.000 ng*h/mL, ou de cerca de 5.000 a cerca de 10.000 ng*h/mL. Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma área sob a curva (AUC) do composto, variando de cerca de 100 a cerca de 100.000 ng*h/mL. Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma área sob a curva (AUC) do composto, variando de cerca de 1.000 a cerca de
50.000 ng*h/mL. Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma área sob a curva (AUC) do composto, variando de cerca de 5.000 a cerca de 25.000 ng*h/mL. Em certas modalidades, a quantidade de uma formulação do Composto 1 administrada é suficiente para fornecer uma área sob a curva (AUC) do composto, variando de cerca de 5.000 a cerca de 10.000 ng*h/mL.
[0362] Em certas modalidades, o paciente a ser tratado com um dos métodos fornecidos neste documento não foi tratado com terapia anticâncer antes da administração de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento. Em certas modalidades, o paciente a ser tratado com um dos métodos fornecidos neste documento foi tratado com terapia anticâncer antes da administração de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento. Em certas modalidades, o paciente a ser tratado com um dos métodos fornecidos neste documento desenvolveu resistência a drogas para a terapia anticâncer.
[0363] Os métodos fornecidos neste documento abrangem o tratamento de um paciente independentemente da idade do paciente, embora algumas doenças ou distúrbios sejam mais comuns em certas faixas etárias.
[0364] A formulação do Composto 1 fornecida neste documento pode ser fornecida como uma dose única, como, por exemplo, uma única injeção em bolus, ou ao longo do tempo, como, por exemplo, infusão contínua ao longo do tempo ou doses em bolus divididas ao longo do tempo. A formulação do Composto 1 pode ser administrada repetidamente se necessário, por exemplo, até que o paciente experimente doença estável ou regressão ou até a progressão da doença do paciente ou toxicidade inaceitável. Por exemplo, doença estável para tumores sólidos geralmente significa que o diâmetro perpendicular das lesões mensuráveis não aumentou em 25% ou mais desde a última medição. Diretrizes dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000). A doença estável ou a falta dela é determinada por métodos conhecidos na técnica, como a avaliação dos sintomas do paciente, exame físico, visualização do tumor, com imagens geradas usando raios-X, CAT, PET ou ressonância magnética e outras modalidades de avaliação normalmente aceitáveis.
[0365] A formulação do Composto 1 fornecida neste documento pode ser administrada uma vez ao dia (QD) ou dividida em várias doses diárias, como duas vezes ao dia (BID), três vezes ao dia (TID) e quatro vezes ao dia (QID). Além disso, a administração pode ser contínua (ou seja, diariamente por dias consecutivos ou todos os dias), intermitentes, por exemplo, em ciclos (ou seja, incluindo dias, semanas ou meses de descanso sem drogas). Conforme usado neste documento, o termo "diariamente" pretende significar que um composto terapêutico é administrado uma ou mais vezes do que uma vez por dia, por exemplo, por um período de tempo. O termo "contínuo" pretende significar que um composto terapêutico é administrado diariamente por um período ininterrupto de pelo menos 10 dias a 52 semanas. O termo "intermitente" ou "intermitentemente", conforme usado neste documento, pretende significar parar e iniciar a intervalos regulares ou irregulares. Por exemplo, a administração intermitente da formulação do Composto 1 é a administração de um a seis dias por semana, a administração em ciclos (por exemplo, administração diária de um a dez dias consecutivos de um ciclo de 28 dias, em seguida, um período de descanso sem administração pelo restante do ciclo de 28 dias ou administração diária por duas a oito semanas consecutivas, então um período de descanso sem administração por até uma semana), ou administração em dias alternados. A terapia em ciclos com o Composto 1 é discutida em outro lugar neste documento.
[0366] Em algumas modalidades a frequência da administração está na faixa de cerca de uma dose diária a cerca de uma dose mensal. Em certas modalidades, a administração é de uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, quatro vezes por dia, uma vez a cada dois dias, duas vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas ou uma vez a cada quatro semanas. Em uma modalidade, a formulação do Composto 1 é administrada uma vez por dia. Em outra modalidade, a formulação do Composto 1 é administrada duas vezes por dia. Em ainda outra modalidade, a formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada três vezes por dia. Em ainda outra modalidade, a formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada quatro vezes por dia. Em ainda outra modalidade, a formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada uma vez a cada dois dias. Em ainda outra modalidade, a formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada duas vezes por semana. Em ainda outra modalidade, a formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada uma vez por semana. Em ainda outra modalidade, a formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada uma vez a cada duas semanas. Em ainda outra modalidade, a formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada uma vez a cada três semanas. Em ainda outra modalidade, a formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada uma vez a cada quatro semanas.
[0367] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada uma vez por dia de um dia a seis meses, de uma semana a três meses, de uma semana a quatro semanas, de uma semana a três semanas, ou de uma semana a duas semanas. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada uma vez por dia durante uma semana, duas semanas, três semanas ou quatro semanas. Em uma modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada uma vez por dia durante 1 dia. Em uma modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada uma vez por dia durante 2 dias. Em uma modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada uma vez por dia durante 3 dias. Em uma modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada uma vez por dia durante 4 dias. Em uma modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada uma vez por dia durante 5 dias. Em uma modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada uma vez por dia durante 6 dias. Em uma modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada uma vez por dia durante uma semana. Em uma modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada uma vez por dia por até 10 dias. Em outra modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada uma vez por dia durante duas semanas. Em outra modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada uma vez por dia durante três semanas. Em ainda outra modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada uma vez por dia durante quatro semanas. Terapia de Combinação
[0368] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método de tratamento, prevenção e/ou gerenciamento de câncer, compreendendo a administração a um paciente de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em combinação com um ou mais segundos agentes ativos e, opcionalmente, em combinação com terapia de radiação, transfusões de sangue ou cirurgia. Exemplos dos segundos agentes ativos são divulgados neste documento.
[0369] Conforme usado neste documento, o termo "em combinação" inclui o uso de mais do que uma terapia (por exemplo, um ou mais agentes profiláticos e/ou terapêuticos). No entanto, o uso do termo "em combinação" não restringe a ordem na qual terapias (por exemplo, agentes profiláticos e/ou terapêuticos) são administrados a um paciente com uma doença ou distúrbio. Por exemplo, "em combinação" pode incluir a administração como uma mistura, administração simultânea usando formulações separadas e administração consecutiva em qualquer ordem. “Consecutivo” significa que passou um tempo específico entre a administração dos agentes ativos. Por exemplo, “consecutivo” pode significar que mais de 10 minutos se passaram entre a administração dos agentes ativos separados. O período de tempo pode ser mais do que 10 minutos, mais do que 30 minutos, mais do que 1 hora, mais do que 3 horas, mais do que 6 horas ou mais do que 12 horas. Por exemplo, uma primeira terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico, tal como uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento) pode ser administrada antes da (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas antes), concomitantemente à, ou subsequente à (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas após) administração de uma segunda terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico) ao sujeito. A terapia tripla também é contemplada neste documento.
[0370] Em uma modalidade, a administração de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento e um ou mais segundos agentes ativos a um paciente pode ocorrer simultaneamente ou sequencialmente pelas mesmas ou por diferentes vias de administração. Em uma modalidade, a administração de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento e um ou mais segundos agentes ativos a um paciente pode ocorrer simultaneamente ou sequencialmente pelas mesmas ou por diferentes vias de administração. A adequação de uma via particular de administração empregada para um agente ativo particular dependerá do próprio agente ativo (por exemplo, se pode ser administrado oralmente sem se decompor antes de entrar na corrente sanguínea) e do câncer que está sendo tratado.
[0371] A via de administração de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é independente da via de administração de uma segunda terapia. Assim, em uma modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada intravenosamente e a segunda terapia pode ser administrada por via oral, parentérica, intraperitoneal, intravenosa, intra- arterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intranasal, lipossomal, por inalação, vaginal, intraocular, administração local por cateter ou stent, por via subcutânea, intra-adiposa, intra-articular, por via intratecal ou em uma forma de dosagem de libertação lenta. Em uma modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento e uma segunda terapia são administradas pelo mesmo modo de administração, por via IV. Em outra modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada por um modo de administração, por exemplo, por via IV, enquanto o segundo agente (um agente anticâncer) é administrado por outro modo de administração, por exemplo, oralmente.
[0372] Em uma modalidade, o segundo agente ativo é administrado por via intravenosa ou por via subcutânea e, uma vez ou duas vezes por dia em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 1000 mg, de cerca de 5 a cerca de 500 mg, de cerca de 10 a cerca de 350 mg ou de cerca de 50 a cerca de 200 mg. A quantidade específica do segundo agente ativo dependerá do agente específico utilizado, do tipo de doença a ser tratada e/ou gerenciada, da gravidade e do estágio da doença e da quantidade de Composto 1 e de quaisquer agentes ativos adicionais opcionais administrados concomitantemente ao paciente.
[0373] Um ou mais segundos princípios ativos ou agentes podem ser usados juntamente com o Composto 1 nos métodos e composições fornecidos neste documento. Segundos agentes ativos podem ser moléculas grandes (por exemplo, proteínas) ou moléculas pequenas (por exemplo, inorgânico sintético, organometálico, ou moléculas orgânicas).
[0374] Exemplos de agentes ativos de molécula grande incluem, mas não estão limitados a fatores de crescimento hematopoiéticos, citocinas, e anticorpos monoclonais e policlonais e, em particular, anticorpos terapêuticos para antígenos do câncer. Agentes ativos de moléculas grandes típicas são moléculas biológicas, tais como proteínas de ocorrência natural ou sintéticas ou proteínas recombinantes. As proteínas que são particularmente úteis nos métodos e composições fornecidos neste documento incluem proteínas que estimulam a sobrevida e/ou proliferação de células precursoras hematopoiéticas e células poiéticas imunologicamente ativas in vitro ou in vivo. Outras proteínas úteis estimulam a divisão e diferenciação de progenitores eritroides comprometidos em células in vitro ou in vivo. Proteínas particulares incluem, mas não estão limitadas a: interleucinas, tais como IL-2 (incluindo IL-II recombinante (“rIL2”) e canarypox IL-2), IL-10, IL-12 e IL-18; interferons, tais como interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-n1, interferon alfa- n3, interferon beta-I a e interferon gama-I b; GM-CF e GM-CSF; e EPO.
[0375] Em certas modalidades, GM-CSF, G-CSF, SCF ou EPO é administrado por via subcutânea durante cerca de cinco dias em um ciclo de quatro ou seis semanas em uma quantidade que varia de cerca de 1 a cerca de 750 mg/m2/dia, de cerca de 25 a cerca de 500 mg/m2/dia, de cerca de 50 a cerca de 250 mg/m2/dia, ou de cerca de 50 a cerca de 200 mg/m2/dia. Em certas modalidades, o GM-CSF pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 60 a cerca de 500 mcg/m2 por via intravenosa ao longo de 2 horas ou de cerca de 5 a cerca de 12 mcg/m2/dia por via subcutânea. Em certas modalidades, o G-CSF pode ser administrado por via subcutânea em uma quantidade de cerca de 1 mcg/kg/dia inicialmente e pode ser ajustado dependendo do aumento da contagem total de granulócitos. A dose de manutenção de G-CSF pode ser administrada em uma quantidade de cerca de 300 (em pacientes menores) ou 480 mcg por via subcutânea. Em certas modalidades, a EPO pode ser administrada por via subcutânea em uma quantidade de 10.000 unidades 3 vezes por semana.
[0376] Proteínas particulares que podem ser usadas nos métodos e composições incluem, mas não estão limitadas a: filgrastim, que é vendido nos Estados Unidos sob o nome comercial Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA); sargramostim, que é vendido nos Estados Unidos sob o nome comercial Leukine® (Immunex, Seattle, WA); e EPO recombinante, que é vendida nos Estados Unidos sob o nome comercial Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA).
[0377] As formas recombinantes e mutadas de GM-CSF podem ser preparadas conforme descrito nas patentes US. nºs. 5.391.485; 5.393.870; e
5.229.496; todos os quais são incorporados neste documento por referência. As formas recombinantes e mutadas de G-CSF podem ser preparadas conforme descrito nas patentes US. nºs. 4.810.643; 4.999.291; 5.528.823; e 5.580.755; cuja totalidade é incorporada neste documento por referência.
[0378] Também são fornecidos para uso em combinação com uma formulação do Composto 1, são proteínas nativas, de ocorrência natural e recombinantes. Além disso, estão incluídos os mutantes e derivados (por exemplo, formas modificadas) de proteínas de ocorrência natural que exibem, in vivo, pelo menos parte da atividade farmacológica das proteínas nas quais se baseiam. Exemplos de mutantes incluem, mas não estão limitados a, proteínas que têm um ou mais resíduos de aminoácidos que diferem dos resíduos correspondentes nas formas de ocorrência natural das proteínas. Também englobadas pelo termo "mutantes" estão as proteínas que carecem de frações de carboidratos normalmente presentes em suas formas de ocorrência natural (por exemplo, formas não glicosiladas). Exemplos de derivados incluem, mas não estão limitados a, derivados peguilados e proteínas de fusão, tais como proteínas formadas pela fusão de IgG1 ou IgG3 com a proteína ou porção ativa da proteína de interesse. Ver, por exemplo, Penichet, ML e Morrison, SL, J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001).
[0379] Os anticorpos que podem ser usados em combinação com uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento, incluem anticorpos monoclonais e policlonais. Exemplos de anticorpos incluem, mas não estão limitados a, trastuzumabe (Herceptin®), rituximabe (Rituxan®), bevacizumabe (Avastin ™), pertuzumabe (Omnitarg ™), tositumomabe (Bexxar®), edrecolomabe (Panorex®) e G250. A formulação do Composto 1 também pode ser combinada com, ou usada em combinação com, anticorpos anti-TNF-α e/ou anticorpos anti- EGFR, tais como, por exemplo, Erbitux® ou panitumumab.
[0380] Os agentes ativos de moléculas grandes podem ser administrados na forma de vacinas anticâncer. Por exemplo, vacinas que secretam ou causam a secreção de citocinas, como IL-2, G-CSF e GM-CSF, podem ser usadas nos métodos e nas composições farmacêuticas fornecidas. Ver, por exemplo, Emens, L.A., et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001).
[0381] Os segundos agentes ativos que são moléculas pequenas também podem ser usados para aliviar os efeitos adversos associados à administração de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento. No entanto, como algumas moléculas grandes, muitas são acreditadas para serem capazes de fornecer um efeito sinérgico quando administradas com (por exemplo, antes, depois ou simultaneamente) uma formulação do Composto 1 fornecido neste documento. Exemplos de segundos agentes ativos de pequenas moléculas incluem, mas não estão limitados a agentes anticancerígenos, antibióticos, agentes imunossupressores e esteroides.
[0382] Em certas modalidades, o segundo agente é um inibidor de HSP, um inibidor de proteassoma, um inibidor de FLT3 ou um inibidor de mTOR. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um inibidor de mTOR quinase.
[0383] Exemplos de agentes anticancerígenos a serem usados nos métodos ou composições descritos neste documento incluem, mas não estão limitados a: acivina; aclarubicina, cloridrato de acodazol, acronina; adozelesina;
aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastate; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; bussulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetímero; carboplatina; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxibe (inibidor de COX-2); clorambucil; cirolemicina; cisplatina; cladribina; clofarabina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; Ara-C; dacarbazina; dactinomicina; cloridrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; erbulozol; cloridrato de esorubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etoposida; fosfato de etoposida; etoprina; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; cloridrato de gemcitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatina; irinotecano; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; cloridrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; omacetaxina; ormaplatina; oxisurano; paclitaxel; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina;
perfosfamida; pipobromano; pipossulfano; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; cloridrato de safingol; semustina; simtrazeno; sorafenibe; esparfosato de sódio; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenuro; talismomicina; tecogalan sódico; taxotere; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; cloridrato de tubulozol; mostarda de uracila; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; e cloridrato de zorubicina.
[0384] Outras drogas anticâncer a serem incluídas nos métodos neste documento incluem, mas não estão limitadas a: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracil; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenole; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inibidores de angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética anti-dorsalizante-1; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrogênio; antineoplaston; oligonucleotídeos antisense; glicinato de afidicolina; moduladores de gene de apoptose; reguladores de apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de baccatina III;
balanol; batimastato; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados de beta lactam; beta-aletina; betaclamicinaB; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores de caseína quinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; chlorlns; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; Ara-C ocfosfato; fator citolítico; citostatina; dacliximabe; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomabe; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposida; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina fotemustina; texafirina de gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrônico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastato; imatinibe (por exemplo, Gleevec®); imiquimod; peptídeos imunoestimulante; inibidor do receptor do fator de crescimento tipo insulina-1; agonistras de interferon; interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrona; jasplaquinolida; kahalalide F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozolfator de inibição de leucemia; leucócito alfa interferon; leuprolida+estrogênio+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina linear; peptídeo dissacarídeo lipofílico; compostos de platina lipofílica; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutécio; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteinase matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; saporina de fator de crescimento de fibroblasto de mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotrofina coriônica humana; monofosforil lipídio A + sk de parede celular; mopidamol; agente anti-câncer de mostarda; micaperóxido B; extrato de parede celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrônico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidantes de nitróxido; nitrulina; oblimerseno (Genasense®); O6- benzilguanina; octreótido; okicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; indutor oral de citocina; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrônico;
panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; polissulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrona; perfosfamida; álcool perílico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor de ativador de plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; bis-acridona propil; prostaglandina J2; inibidores de proteassoma; modulador imube baseado em A; inibidor de proteína quinase C; inibidores de proteína de quinase C, microalga; inibidores de fosfatase de tirosina quinase; inibidores de fosforilsase de nucleosídeo de purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores de transferase de proteína farnesil ras; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina demetilada; etidronato de rênio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rohitukine; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor derivado de senescência 1; oligonucleotídeos sense; inibidores de transdução de sinal; sizofirano sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; estipiamida; inibidores estromelisina; sulfinosina; antagonista de peptídeo intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonina; tallimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalano de sódio; tegafur; tellurapirílio; inibidores de telomerase; temoporfina; teniposido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina; agonista de receptor de timopoietina; timotrinano; hormônio estimulante de tiroide; etiopurpurina de estanho;
tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; inibidores de tradução; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrona; turosterida; inibidores de tirosina quinase; tirfostinas; inibidores UBC; ubenimex; fator de inibição do crescimento derivado do sino urogenital; antagonistas do receptor de uroquinase; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxin; vorozol; zanoterona; zeniplatin; zilascorb; e zinostatina estimalâmer.
[0385] Em uma modalidade, o segundo agente ativo é um agonista do receptor de glicocorticoide, por exemplo, prednisona, prednisolona, metilpredisolona, hidrocortisona, cortisol, triancinolona, betametasona ou dexametasona. Em uma modalidade, o segundo agente ativo é um antagonista do receptor de IL-1β, por exemplo anakinra. Em uma modalidade, o segundo agente ativo é um bloqueador de interleucina-1β, por exemplo, canacinumabe.
[0386] Em certas modalidades, o segundo agente é selecionado a partir de um ou mais inibidores de checkpoint. Em uma modalidade, um inibidor de checkpoint é usado em combinação com uma formulação do Composto 1 nos métodos fornecidos neste documento. Em outra modalidade, dois inibidores de checkpoint são usados em combinação com uma formulação do Composto 1 em conexão com os métodos fornecidos neste documento. Em ainda outra modalidade, três ou mais inibidores de checkpoint são usados em combinação com uma formulação do Composto 1 em conexão com os métodos fornecidos neste documento.
[0387] Conforme usado neste documento, o termo "inibidor de checkpoint imune" ou "inibidor de checkpoint" refere-se a moléculas que reduzem, inibem, interferem ou modificam total ou parcialmente uma ou mais proteínas de checkpoint. Sem estar limitado por uma teoria particular, as proteínas de checkpoint regulam a ativação ou função das células T. São conhecidas inúmeras proteínas de checkpoint, como CTLA-4 e seus ligantes CD80 e CD86; e PD-1 com seus ligantes PD-L1 e PD-L2 (Pardoll, Nature Reviews Cancer, 2012, 12, 252-264). Essas proteínas parecem ser responsáveis pelas interações coestimuladoras ou inibitórias das respostas das células T. As proteínas de checkpoint imunológico parecem regular e manter a autotolerância e a duração e amplitude das respostas imunes fisiológicas. Os inibidores de checkpoint imune incluem anticorpos ou são derivados de anticorpos.
[0388] Em uma modalidade, o inibidor de checkpoint é um inibidor de CTLA-4. Em uma modalidade, o inibidor de CTLA-4 é um anticorpo anti-CTLA-4. Exemplos de anticorpos anti-CTLA-4 incluem, mas não estão limitados a aqueles descritos nas Patentes US. Nº: 5.811.097; 5.811.097; 5.855.887; 6.051.227;
6.207.157; 6.682.736; 6.984.720; e 7.605.238, todos os quais estão incorporados neste documento na sua totalidade. Em uma modalidade, o anticorpo anti-CTLA- 4 é tremelimumabe (também conhecido como ticilimumabe ou CP-675.206). Em outra modalidade, o anticorpo anti-CTLA-4 é ipilimumabe (também conhecido como MDX-010 ou MDX-101). Ipilimumabe é um anticorpo de IgG monoclonal totalmente humano que se liga a CTLA-4. Ipilimumabe é comercializado sob o nome comercial Yervoy™.
[0389] Em uma modalidade, o inibidor de checkpoint é um inibidor de PD- 1/PD-L1. Exemplos de inibidores PD-l/PD-L1 incluem, mas não estão limitados àqueles descritos nas Patentes US. Nºs. 7.488.802; 7.943.743; 8.008.449;
8.168.757; 8.217.149, e Publicação do Pedido de Patente PCT Nºs. WO2003042402, WO2008156712, WO2010089411, WO2010036959, WO2011066342, WO2011159877, WO2011082400 e WO2011161699, todos os quais são incorporados neste documento em sua totalidade.
[0390] Em uma modalidade, o inibidor de checkpoint é um inibidor de PD-
1. Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é um anticorpo anti-PD-1. Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é BGB-A317, nivolumabe (também conhecido como ONO-4538, BMS-936558 ou MDX1106) ou pembrolizumabe (também conhecido como MK-3475, SCH 900475 ou lambrolizumabe). Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é nivolumabe. Nivolumabe é um anticorpo monoclonal IgG4 anti-PD-1 humano e é comercializado sob o nome comercial Opdivo™. Em outra modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é pembrolizumabe. O pembrolizumabe é um anticorpo IgG4 monoclonal humanizado e é comercializado sob o nome comercial Keytruda™. Em ainda outra modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é CT-011, um anticorpo humanizado. CT-011 administrado sozinho não conseguiu mostrar resposta no tratamento da leucemia mieloide aguda (AML) na recaída. Em ainda outra modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é AMP-224, uma proteína de fusão.Em outra modalidade, o anticorpo PD-1 é BGB- A317. O BGB-A317 é um anticorpo monoclonal no qual a capacidade de se ligar ao receptor gama Fc I é manipulada especificamente e possui uma assinatura de ligação exclusiva a PD-1 com alta afinidade e especificidade de alvo superior.
[0391] Em uma modalidade, o inibidor de checkpoint é um inibidor de PD- L1. Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é um anticorpo anti-PD-L1. Numa modalidade, o anticorpo anti-PD-L1 é MEDI4736 (durvalumabe). Em outra modalidade, o anticorpo anti-PD-L1 é BMS-936559 (também conhecido como MDX-1105-01). Ainda em outra modalidade, o inibidor de PD-L1 é atezolizumabe (também conhecido como MPDL3280A e Tecentriq®).
[0392] Em uma modalidade, o inibidor de checkpoint é um inibidor de PD- L2. Em uma modalidade, o inibidor de PD-L2 é um anticorpo anti-PD-L2. Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-L2 é rHIgM12B7A.
[0393] Em uma modalidade, o inibidor de checkpoint é um inibidor do gene-3 (LAG-3) de ativação de linfócito. Em uma modalidade, o inibidor de LAG- 3 é IMP321, uma proteína de fusão de Ig solúvel (Brignone et al., J. Immunol.,
2007, 179, 4202-4211). Em outra modalidade, o inibidor de LAG-3 é BMS-
986016.
[0394] Em uma modalidade, o inibidor de checkpoint é um inibidor de B7. Em uma modalidade, o inibidor de B7 é um inibidor de B7-H3 ou um inibidor de B7-H4. Em uma modalidade, o inibidor de B7-H3 é MGA271, um anticorpo anti- B7-H3 (Loo et al., Clin. Cancer Res., 2012, 3834).
[0395] Em uma modalidade, o inibidor de checkpoint é um inibidor do domínio TIM3 (domínio da imunoglobulina das células T e da mucina 3) (Fourcade et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2175-86; Sakuishi et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2187-94).
[0396] Em uma modalidade, o inibidor de checkpoint é um agonista de OX40 (CD134). Em uma modalidade, o inibidor de checkpoint é um anticorpo anti-OX40. Em uma modalidade, o anticorpo anti-OX40 é anti-OX-40. Em outra modalidade, o anticorpo anti-OX40 é MEDI6469.
[0397] Em uma modalidade, o inibidor de checkpoint é um agonista de GITR. Em uma modalidade, o inibidor de checkpoint é um anticorpo anti-GITR. Em uma modalidade, o anticorpo anti-GITR é TRX518.
[0398] Em uma modalidade, o inibidor do checkpoint é um agonista de CD137. Em uma modalidade, o inibidor de checkpoint é um anticorpo anti- CD137. Em uma modalidade, o anticorpo anti-CD137 é urelumabe. Em outra modalidade, o anticorpo anti-CD137 é PF-05082566.
[0399] Em uma modalidade, o inibidor de checkpoint é um agonista CD40. Em uma modalidade, o inibidor do checkpoint é um anticorpo anti-CD40. Em uma modalidade, o anticorpo anti-CD40 é CF-870.893.
[0400] Em uma modalidade, o inibidor de checkpoint é a interleucina-15 humana recombinante (rhIL-15).
[0401] Em uma modalidade, o inibidor de checkpoint é um inibidor IDO. Em uma modalidade, o inibidor IDO é INCB024360. Em outra modalidade, o inibidor IDO é indoximod.
[0402] Em certas modalidades, as terapias de combinação fornecidas neste documento incluem dois ou mais inibidores de checkpoint descritos neste documento (incluindo inibidores do checkpoint da mesma classe ou de classe diferente). Além disso, as terapias de combinação descritas neste documento podem ser usadas em combinação com agentes ativos secundários conforme descrito neste documento, quando apropriado para o tratamento de doenças descritas neste documento e entendidas na técnica.
[0403] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento pode ser usada em combinação com uma ou mais células imunes que expressam um ou mais receptores de antígenos quiméricos (CARs) em sua superfície (por exemplo, uma célula imune modificada). Geralmente, os CARs compreendem um domínio extracelular de uma primeira proteína (por exemplo, uma proteína de ligação ao antígeno), um domínio transmembranar e um domínio de sinalização intracelular. Em certas modalidades, uma vez que o domínio extracelular se liga a uma proteína-alvo, como um antígeno tumor- associado (TAA) ou antígeno tumor-específico (TSA), um sinal é gerado através do domínio de sinalização intracelular que ativa a célula imune, por exemplo, para se direcionar a uma célula expressando a proteína alvo e matá-la.
[0404] Domínios extracelulares: Os domínios extracelulares dos CARs se ligam a um antígeno de interesse. Em certas modalidades, o domínio extracelular do CAR compreende um receptor, ou uma porção de um receptor, que se liga ao referido antígeno. Em certas modalidades, o domínio extracelular compreende, ou é, um anticorpo ou uma porção de ligação ao antígeno do meste. Em modalidades específicas, o domínio extracelular compreende, ou é, um domínio Fv de cadeia simples (scFv). O domínio de Fv de cadeia simples pode compreender, por exemplo, um VL ligado a VH por um ligante flexível, em que o referido VL e VH são de um anticorpo que se liga ao referido antígeno.
[0405] Em certas modalidades, o antígeno reconhecido pelo domínio extracelular de um polipeptídeo descrito neste documento é um antígeno associado ao tumor (TAA) ou um antígeno específico do tumor (TSA). Em várias modalidades específicas, o antígeno associado a um tumor ou o antígeno específico de tumor é, sem limitação: Her2, antígeno de células tronco da próstata (PSCA), alfa-fetoproteína (AFP), antígeno carcinoembrionário (CEA), antígeno-125 do câncer (CA- 125), CA19-9, calretinina, MUC-1, antígeno de maturação de células B (BCMA), proteína da membrana epitelial (EMA), antígeno de tumor epitelial (ETA), tirosinase, antígeno associado ao melanoma-24 (MAGE), CD19, CD22, CD27, CD30, CD34, CD45, CD70, CD99, CD117, EGFRvIII (fator de crescimento epidérmico variante III), mesotelina, PAP (fosfatase ácida prostática), prosteína, TARP (proteína de estrutura de leitura alternativa do receptor de células T gama), Trp-p8, STEAPI (antígeno epitelial de seis transmembranas da próstata 1), cromogranina, citoqueratina, desmina, proteína ácida fibrilar glial (GFAP), proteína fluida da doença cística grossa (GCDFP-15), antígeno HMB-45, proteína melan-A (antígeno melanoma reconhecido pelos linfócitos T; MART-I), myo-D1, actina específica do músculo (MSA), neurofilamento, enolase específica do neurônio (NSE), fosfatase alcalina da placenta, sinaptise, tiroglobulina, fator 1 de transcrição da tiroide, a forma dimérica da isoenzima de tipo piruvato quinase M2 (tumor M2-PK), uma proteína ras anormal ou uma proteína p53 anormal. Em algumas outras modalidades, o TAA ou TSA reconhecido pelo domínio extracelular de um CAR é a integrina αvβ3 (CD61), a galactina ou Ral-B.
[0406] Em certas modalidades, o TAA ou TSA reconhecido pelo domínio extracelular de um CAR é um antígeno de câncer/testículo (CT), por exemplo,
BAGE, CAGE, CTAGE, FATE, GAGE, HCA661, HOM-TES-85, MAGEA, MAGEB, MAGEC, NA88, NY-ES0-1, NY-SAR-35, OY-TES-1, SPANXBI, SPA17, SSX, SYCPI ou TPTE.
[0407] Em certas outras modalidades, o TAA ou TSA reconhecido pelo domínio extracelular de um CAR é um carboidrato ou um gangliosídeo, por exemplo, fuc-GMI, GM2 (antígeno oncofetal-imunogênico-1; OFA-I-1); GD2 (OFA-I-2), GM3, GD3 e semelhantes.
[0408] Em certas outras modalidades, o TAA ou TSA reconhecido pelo domínio extracelular de um CAR é a alfa-actinina-4, Bage-l, BCR-ABL, proteína de fusão Bcr-Abl, beta-catenina, CA 125, CA 15-3 (CA 27,29\BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, Casp-8, cdc27, cdk4, cdkn2a, CEA, coa-l, a proteína de fusão dek- can, EBNA, EF2, antígenos do vírus de Epstein-Barr, a proteína de fusão ETV6- AML1, HLA-A2, HLA-All, hsp70-2, KIAA0205, Mart2, Mum-1, 2 e 3, neo-PAP, miosina classe I, OS-9, a proteína de fusão pml-RARα, PTPRK, K-ras, N-ras, triosefosfato isomerase, Gage 3,4,5,6,7, GnTV, Herv-K-mel, Lage-1, NA-88, NY- Eso-1/Lage-2, SP17, SSX-2, TRP2-Int2, gp100 (Pmel17), tirosinase, TRP-1, TRP-2, MAGE-l, MAGE-3, RAGE, GAGE-l, GAGE-2, p15(58), RAGE, SCP-1, Hom/Mel-40, PRAME, p53, HRas, HER-2/neu, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, antígenos E6 e E7 de papilomavírus humano (HPV), TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM
17.1, NuMa, K-ras, 13-Catenin, Mum-1, p16, TAGE, PSMA, CT7, telomerase, 43- 9F, 5T4, 791Tgp72, 13HCG, BCA225, BTAA, CD68\KP1, C0-029, FGF-5, G250, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB\70K, NY-C0-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90, TAAL6, TAG72, TLP ou TPS.
[0409] Em várias modalidades específicas, o antígeno associado ao tumor ou antígenos específico ao tumor é um antígeno relacionado a AML, conforme descrito em S. Anguille et al, Leukemia (2012), 26, 2186-2196.
[0410] Outros antígenos associados a tumores e específicos de tumores são conhecidos por aqueles versados na técnica.
[0411] Receptores, anticorpos e scFvs que se ligam aos TSAs e TAAs, úteis na construção de receptores de antígeno quiméricos, são conhecidos na técnica, assim como as sequências de nucleotídeos que os codificam.
[0412] Em certas modalidades específicas, o antígeno reconhecido pelo domínio extracelular de um receptor de antígeno quimérico é um antígeno geralmente não considerado como sendo um TSA ou um TAA, mas que é ainda assim associado a células tumorais ou danos causados por um tumor. Em certas modalidades, por exemplo, o antígeno é, por exemplo, um fator de crescimento, citocina ou interleucina, por exemplo, um fator de crescimento, citocina ou interleucina associados à angiogênese ou à vasculogênese. Esses fatores de crescimento, citocinas ou interleucinas podem incluir, por exemplo, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento de hepatócitos (HGF), fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) ou interleucina-8 (IL-8). Os tumores também podem criar um ambiente hipóxico local para o tumor. Assim, em outras modalidades específicas, o antígeno é um fator associado à hipóxia, por exemplo, HIF-1α, HIF-1β, HIF-2α, HIF-2β, HIF-3α ou HIF-3β. Os tumores também podem causar danos localizados ao tecido normal, causando a liberação de moléculas conhecidas como moléculas de padrão molecular associadas a danos (DAMPs; também conhecidas como alarminas). Em certas outras modalidades específicas, portanto, o antígeno é uma DAMP, por exemplo, uma proteína de choque térmico, uma proteína associada à cromatina de alta mobilidade do grupo box 1 (HMGB 1), S100A8 (MRP8, calgranulina A), S100A9 (MRP14, calgranulina B), amiloide sérico A (SAA) ou pode ser um ácido desoxirribonucleico, trifosfato de adenosina, ácido úrico ou sulfato de heparina.
[0413] Domínio transmembrana: Em certas modalidades, o domínio extracelular do CAR é ligado ao domínio transmembrana do polipeptídeo por uma sequência de ligantes, de espaçadores ou de polipeptídeos de dobradiça, por exemplo, uma sequência de CD28 ou uma sequência de CTLA4. O domínio transmembrana pode ser obtido ou derivado do domínio transmembrana de qualquer proteína transmembrana e pode incluir todo o ou uma porção desse domínio transmembrana. Em modalidades específicas, o domínio transmembrana pode ser obtido ou derivado de, por exemplo, CD8, CD16, um receptor de citocina e receptor de interleucina, ou um receptor de fator de crescimento, ou semelhantes.
[0414] Domínios de sinalização intracelular: Em certas modalidades, o domínio intracelular de um CAR é ou compreende um domínio ou motivo intracelular de uma proteína que é expressa na superfície de células T e desencadeia a ativação e/ou a proliferação das referidas células T. Esse domínio ou motivo é capaz de transmitir um sinal de ligação ao antígeno primário que é necessário para a ativação de um linfócito T em resposta à ligação do antígeno à porção extracelular do CAR. Tipicamente, este domínio ou motivo compreende, ou é, um ITAM (motivo de ativação à base de tirosina imunorreceptora). Os polipeptídeos que contêm ITAM adequados para os CARs incluem, por exemplo, a cadeia CD3 zeta (CD3ζ) ou respectivas porções que contêm ITAM destes. Em uma modalidade específica, o domínio intracelular é um domínio de sinalização intracelular de CD3ζ. Em outras modalidades específicas, o domínio intracelular é de uma cadeia de receptores de linfócitos, uma proteína complexa de TCR/CD3, uma subunidade do receptor de Fe ou uma subunidade do receptor de IL-2. Em certas modalidades, o CAR compreende adicionalmente um ou mais domínios ou motivos coestimuladores, por exemplo, como parte do domínio intracelular do polipeptídeo. Um ou mais domínios ou motivos co-estimulantes podem ser, ou podem compreender, uma ou mais de uma sequência de polipeptídeos CD27, uma sequência de polipeptídeos CD28, uma sequência de polipeptídeos OX40 (CD134), uma sequência de polipeptídeos 4-1BB (CD137) coestimuladores ou uma sequência de polipeptídeos coestimuladores induzíveis de células T (ICOS) ou outro domínio coestimulador ou motivo, ou qualquer combinação destes.
[0415] O CAR pode também compreender um motivo de sobrevida de células T. O motivo de sobrevida de células T pode ser qualquer sequência ou motivo polipeptídico que facilite a sobrevida do linfócito T após a estimulação por um antígeno. Em certas modalidades, o motivo de sobrevida de células T é, ou é derivado de, CD3, CD28, um domínio de sinalização intracelular do receptor de IL-7 (IL-7R), um domínio de sinalização intracelular do receptor de IL-12, um domínio de sinalização intracelular do receptor de IL-15, um domínio de sinalização intracelular do receptor de IL-21 ou um domínio de sinalização intracelular do receptor do fator de crescimento de transformação β (TGFβ).
[0416] As células imunes modificadas que expressam os CARs podem ser, por exemplo, linfócitos T (células T, por exemplo, células T CD4+ ou células T CD8+), linfócitos citotóxicos (CTLs) ou células exterminadoras naturais (NK). Os linfócitos T utilizados nas composições e métodos fornecidos neste documento podem ser linfócitos T naive ou linfócitos T restritos à MHC. Em certas modalidades, os linfócitos T são linfócitos infiltrantes de tumores (TILs). Em certas modalidades, os linfócitos T foram isolados de uma biópsia de tumor ou foram expandidos a partir de linfócitos T isolados de uma biópsia de tumor. Em algumas outras modalidades, as células T foram isoladas ou são expandidas a partir de linfócitos T isolados do sangue periférico, do sangue do cordão umbilical ou da linfa. As células imunes a serem usadas para gerar as células imunes modificadas que expressam um CAR podem ser isoladas pelo uso de métodos rotineiros, aceitos na técnica, por exemplo: coleta de sangue seguida por aférese e opcionalmente isolamento ou triagem de células mediada por anticorpos.
[0417] As células imunes modificadas são preferencialmente autólogas a um indivíduo a quem as células imunes modificadas devem ser administradas. Em certas outras modalidades, as células imunes modificadas são alogênicas a um indivíduo a quem as células imunes modificadas devem ser administradas. Quando linfócitos T alogênicos ou células NK são usados para preparar linfócitos T modificados, é preferível selecionar linfócitos T ou células NK que irão reduzir a possibilidade de doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) no indivíduo. Por exemplo, em certas modalidades, os linfócitos T específicos de vírus são selecionados para a preparação de linfócitos T modificados; espera-se que tais linfócitos tenham uma capacidade nativa muito reduzida de se ligar a qualquer antígeno receptor e, portanto, ser ativados por ele. Em certas modalidades, a rejeição mediada por receptor de linfócitos T alogênicos pode ser reduzida pela coadministração ao hospedeiro de um ou mais agentes imunossupressores, por exemplo, ciclosporina, tacrolimo, sirolimo, ciclofosfamida ou semelhantes.
[0418] Linfócitos T, por exemplo, linfócitos T não modificados ou linfócitos T expressando CD3 e CD28, ou compreendendo um polipeptídeo que compreende um domínio de sinalização de CD3ζ e um domínio coestimulador de CD28, podem ser expandidos usando anticorpos para CD3 e CD28, por exemplo, anticorpos ligados a grânulos; ver, por exemplo, as Patentes US. Nºs 5.948.893;
6.534.055; 6.352.694; 6.692.964; 6.887.466; e 6.905.681.
[0419] As células imunes modificadas, por exemplo, linfócitos T modificados, podem opcionalmente compreender um "gene suicida" ou "switch de segurança" que proporciona a morte de substancialmente todas as células imunes modificadas quando desejado. Por exemplo, os linfócitos T modificados, em certas modalidades, podem compreender um gene de timidina-quinase de HSV (HSV-TK), que causa a morte dos linfócitos T modificados pelo contato com o ganciclovir. Em outra modalidade, os linfócitos T modificados compreendem uma caspase induzível, por exemplo, uma caspase 9 induzível (icaspase 9), por exemplo, uma proteína de fusão entre a caspase 9 e a proteína de ligação a FK506 humana que permite a dimerização utilizando um fármaco de molécula pequena específica. Ver Straathof et al., Blood 105(11):4247-4254 (2005).
[0420] Agentes ativos secundários específicos úteis nos métodos ou composições incluem, mas não estão limitados a, rituximabe, oblimersen (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxibe, melfalano, dexametasona (Decadron®), esteroides, gemcitabina, cisplatina, temozolomida, etoposídeo, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotere, fluorouracil, leucovorina, irinotecano, xeloda, interferon alfa, interferon alfa peguilado (por exemplo, PEG INTRON-A, cisplecatina, capabina), tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorrubicina lipossomal, Ara-C, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM- CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrônico, palmitronato, biaxina, busulfano, prednisona, triosfoscrina, arsenicina, tri-fosfossiniceto, bisfoscronato (Doxil®), paclitaxel, ABRAXANE®, ganciclovir, adriamicina, fosfato de estramustina sódica (Emcyt®), sulindac e etoposídeo. Em certas modalidades, o agente ativo secundário é ABRAXANE®.
[0421] Em certas modalidades dos métodos fornecidos neste documento, o uso de um agente ativo secundário em combinação com uma formulação do Composto 1 fornecido neste documento pode ser modificado ou atrasado durante ou logo após a administração de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento, conforme considerado apropriado pelo versado na técnica. Em certas modalidades, os sujeitos que recebem uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento, sozinha ou em combinação com outras terapias, podem receber cuidados de suporte, incluindo antieméticos, fatores de crescimento mieloide e transfusões de plaquetas, quando apropriado. Em algumas modalidades, os sujeitos que recebem uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento podem ser administrados com um fator de crescimento como um agente ativo secundário de acordo com o julgamento do profissional versado na técnica. Em algumas modalidades, é fornecida a administração de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento, em combinação com eritropoietina ou darbepoetina (Aranesp).
[0422] Em um aspecto, é fornecido neste documento um método de tratamento, prevenção, gerenciamento e/ou melhoria do câncer de bexiga de células de transição localmente avançado ou metastático, compreendendo a administração de uma formulação do Composto 1 com gencitabina, cisplatina, 5-fluorouracil, mitomicina, metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, carboplatina, tiotepa, paclitaxel, docetaxel, atezolizumabe, avelumabe, durvalumabe, keytruda (pembrolizumabe) e/ou nivolumabe.
[0423] Em um aspecto, os métodos de tratamento, prevenção, gerenciamento e/ou melhoria de um câncer fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 em combinação com um segundo princípio ativo como segue: temozolomida para pacientes pediátricos com tumores cerebrais recidivantes ou progressivos ou neuroblastoma recorrente; celecoxibe, etoposídeo e ciclofosfamida para recidiva ou câncer progressivo do CNS; temodar para pacientes com meningioma recorrente ou progressivo, meningioma maligno, hemangiopericitoma, múltiplas metástases cerebrais, tumores cerebrais recidivantes ou glioblastoma multiformas recentemente diagnosticados; irinotecano para pacientes com glioblastoma recorrente; carboplatina para pacientes pediátricos com glioma do tronco cerebral; procarbazina para pacientes pediátricos com gliomas malignos progressivos; ciclofosfamida para pacientes com tumores cerebrais malignos de mau prognóstico, recém-diagnosticados ou multiformas recorrentes de glioblastoma; Gliadel® para gliomas malignos recorrentes de alto grau; temozolomida e tamoxifeno para astrocitoma anaplásico; ou topotecano para gliomas, glioblastoma, astrocitoma anaplásico ou oligodendroglioma anaplásico.
[0424] Em um aspecto, os métodos de tratamento, prevenção, gerenciamento e/ou melhoria de um câncer de mama metastático fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com metotrexato, ciclofosfamida, capecitabina, 5-fluorouracil, taxano, temsirolimus, ABRAXANE® (proteína paclitaxel- partículas ligadas para suspensão injetável) (ligado à albumina), lapatinibe, herceptina, pamidronato dissódico, mesilato de eribulina, everolimus, gemcitabina, palbociclibe, ixabepilona, kadcyla, pertuzumabe, teotepa, anastrozol, docetaxel, cloridrato de doxorrubicina, cloridrato de epirubicina, toremifeno, fulvestrante, acetato de goserelina, ribociclibe, acetato de megestrol, vinblastina, inibidores da aromatase, como letrozol, exemestano, moduladores seletivos de estrogênio, antagonistas do receptor de estrogênio, antraciclinas, emtansina e/ou pexidartinibe para pacientes com câncer de mama metastático. Em uma modalidade, os métodos de tratamento, prevenção, gerenciamento e/ou melhoria de um câncer de mama metastático compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com ABRAXANE® a pacientes com câncer de mama metastático.
[0425] Em um aspecto, os métodos de tratamento, prevenção, gerenciamento e/ou melhoria de tumores neuroendócrinos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com pelo menos um dentre everolimus, avelumabe, sunitinibe, nexavar, leucovorina, oxaliplatina, temozolomida, capecitabina, bevacizumabe, doxorrubicina (Adriamicina), fluorouracil (Adrucil, 5-fluorouracil), estreptozocina (Zanosar), dacarbazina, sandostatina, lanreotida e/ou pasireotida para pacientes com tumores neuroendócrinos.
[0426] Em um aspecto, os métodos de tratamento, prevenção, gerenciamento e/ou melhoria de um câncer de mama metastático fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com metotrexato, gencitabina, cisplatina, cetuximabe, 5- fluorouracil, bleomicina, docetaxel, carboplatina, hidroxiureia, pembrolizumabe e/ou nivolumabe para pacientes com câncer de cabeça ou pescoço recorrente ou metastático.
[0427] Em um aspecto, os métodos de tratamento, prevenção, gerenciamento e/ou melhoria de um câncer pancreático fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com gencitabina, ABRAXANE®, 5-fluorouracil, afinitor, irinotecano, mitomicina C, sunitinibe, sunitinibmalato e/ou tarceva para pacientes com câncer pancreático. Em uma modalidade, os métodos de tratamento, prevenção, gerenciamento e/ou melhoria de um câncer pancreático compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com ABRAXANE® e gencitabina a pacientes com câncer pancreático.
[0428] Em um aspecto, os métodos de tratamento, prevenção, gerenciamento e/ou melhora de um câncer de cólon ou retal fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com ARISA®, avastatina, oxaliplatina, 5-fluorouracil, irinotecano, capecitabina, cetuximabe, ramucirumabe, panitumumabe, bevacizumabe, leucovorina de cálcio, lonsurf, regorafenibe, ziv-aflibercept, taxol e/ou taxotere.
[0429] Em um aspecto, os métodos de tratamento, prevenção, gerenciamento e/ou melhoria de um câncer colorretal refratário fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com capecitabina e/ou vemurafenibe a pacientes com câncer colorretal refratário ou pacientes que falham na terapia de primeira linha ou têm baixo desempenho no adenocarcinoma de cólon ou retal.
[0430] Em um aspecto, os métodos de tratamento, prevenção, gerenciamento e/ou melhoria de um câncer colorretal fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com fluorouracil, leucovorina e/ou irinotecano a pacientes com câncer colorretal, incluindo estágio 3 e estágio 4, ou para pacientes que foram previamente tratados para câncer colorretal metastático.
[0431] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com câncer colorretal refratário em combinação com capecitabina, xeloda e/ou irinotecano.
[0432] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada com capecitabina e irinotecano a pacientes com câncer colorretal refratário ou a pacientes com carcinoma colorretal metastático ou irressecável.
[0433] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com interferon alfa ou capecitabina a pacientes com carcinoma hepatocelular metastático ou irressecável; ou com cisplatina e tiotepa, ou com tosilato de sorafenibe para pacientes com câncer hepático primário ou metastático.
[0434] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com doxorrubicina, paclitaxel, vinblastina, interferon alfa peguilado e/ou interferon alfa-2b recombinante a pacientes com sarcoma de Kaposi.
[0435] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com pelo menos um dentre enasidenibe, trióxido de arsênio, fludarabina, carboplatina, daunorrubicina, ciclofosfamida, citarabina, doxorrubicina, idarrubicina, cloridrato de mitoxantrona, tioguanina ou mitoxantrona, ou topotecano para pacientes com leucemia mieloide aguda, incluindo leucemia mieloide aguda refratária ou recidivante ou de alto risco.
[0436] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com pelo menos um de enasidenibe, daunorrubicina lipossomal, topotecano e/ou citarabina a pacientes com leucemia mieloblástica aguda de cariótipo desfavorável.
[0437] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com um inibidor de IDH2 a um paciente com leucemia, em que a leucemia é caracterizada pela presença de um alelo mutante de IDH2. Inibidores de IDH2 exemplificatios são divulgados nas Patentes US. Nºs. 9.732.062; 9.724.350; 9.738.625; e
9.579.324; 10.017.495 e 10.376.510. Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com enasidenibe a um paciente com leucemia, em que a leucemia é caracterizada pela presença de um alelo mutante de IDH2. Em certas modalidades, a combinação do Composto 1 e um inibidor de IDH2 aumenta as células diferenciadas (CD34-/CD38) e eritroblastos em um paciente com leucemia mieloide aguda, em que a leucemia mieloide aguda é caracterizada pela presença de IDH2 R140Q. Em certas modalidades, a combinação de uma formulação do Composto 1 e um inibidor de IDH2 reduz as células progenitoras
(CD34+/CD38+) e HSC em um paciente com leucemia mieloide aguda, em que a leucemia mieloide aguda é caracterizada pela presença de IDH2 R140Q.
[0438] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com enasidenibe a um paciente com leucemia, em que a leucemia é caracterizada pela presença de um alelo mutante de IDH2. Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com enasidenibe a um paciente com leucemia mieloide aguda, em que a leucemia mieloide aguda é caracterizada pela presença de um alelo mutante de IDH2. Em uma modalidade, o alelo mutante de IDH2 é IDH2 R140Q ou R172K.
[0439] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com 6-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-N2-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4- diamina para um paciente com leucemia, em que a leucemia é caracterizada pela presença de um alelo mutante de IDH2. Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com 6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N2-(2-(trifluorometil)piridin-4- il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina para um paciente com leucemia mieloide aguda, em que a leucemia mieloide aguda é caracterizada pela presença de um alelo mutante de IDH2. Em uma modalidade, o alelo mutante de IDH2 é IDH2 R140Q ou R172K.
[0440] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com metotrexato, cloridrato de mecloretamina, dimaleato de afatinibe, pemetrexed, bevacizumabe, carboplatina, cisplatina, ceritinibe, crizotinibe, ramucirumabe, pembrolizumabe, docetaxel, tartrato de vinorelbina, gemcitabina, ABRAXANE®,
erlotinibe, geftinibe, irinotecano, everolimus, alectinibe, brigatinibe, nivolumabe, osimertinibe, atezolizumabe e/ou necitumumabe para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas. Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com ABRAXANE® e carboplatina a pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas.
[0441] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com carboplatina e irinotecano a pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas.
[0442] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com doxetaxol a pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas que foram previamente tratados com carbo/etoposídeo e radioterapia.
[0443] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com carboplatina e/ou taxotere, ou em combinação com carboplatina, pacilitaxel e/ou radioterapia torácica a pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas.
[0444] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com taxotere a pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas em estágio IIIB ou IV.
[0445] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com oblimersen (Genasense®), metotrexato, cloridrato de mecloretamina, etoposídeo, topotecano e/ou doxorrubicina a pacientes com câncer de pulmão de pequenas células.
[0446] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com Venetoclax, ABT-737 (Abbott Laboratories) e/ou obatoclax (GX15-070) a pacientes com linfoma e outros cânceres do sangue.
[0447] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com um segundo princípio ativo, como vinblastina ou fludarabina adcetris, amboclorina, beceno, bleomicina, brentuximabe vedotina, carmustinem clorambucil, ciclofosfamida, dacarbazina, doxorrubicina, lomustina, matulano, cloridrato de mecloretamina, prednisona, cloridrato de procarbazina, vincristina, metotrexato, nelarabina, belinostato, bendamustina HCl, tositumomabe e iodo 131 tositumomabe, denileucina diftitox, dexametasona, pralatrexato, prelixafor, obinutuzumabe, ibritumomabe, tiuxefano, ibritinibe, idelasibe, intron A, romidepsina, lenalidomida, rituximabe, e/ou vorinostato para pacientes com vários tipos de linfoma, incluindo, mas não se limitando a, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma cutâneo de células T, linfoma cutâneo de células B, linfoma difuso de grandes células B ou recidiva ou linfoma folicular refratário de baixo grau.
[0448] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com taxotere, dabrafenibe, imlygic, ipilimumabe, pembrolizumabe, nivolumabe, trametinibe, vemurafenibe, talimogene laherparepvec, IL-2, IFN, GM-CSF e/ou dacarbazina, aldesleucina, cobimetinibe, Intron A®, peginterferon Alfa-2b e/ou trametinibe para pacientes com vários tipos ou estágios de melanoma.
[0449] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com vinorelbina ou pemetrexede dissódico a pacientes com mesotelioma maligno ou câncer de pulmão de células não pequenas em estágio IIIB com implantes pleurais ou síndrome do mesotelioma de derrame pleural maligno.
[0450] Em um aspecto, os métodos de tratamento de pacientes com vários tipos ou estágios de mieloma múltiplo fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 com dexametasona, ácido zoledrônico, palmitronato, GM-CSF, biaxina, vimblastina, melfalano, busulfano, ciclofosfamida, IFN, prednisona, bisfosfonato, celecoxibe, trióxido de arsênico, PEG INTRON-A, vincristina, beceno, bortezomibe, carfilzomibe, doxorrubicina, panobinostat, lenalidomida, pomalidomida, talidomida, moxobil, carmuzomuzomibe, a combinação destes.
[0451] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com vários tipos ou estágios de mieloma múltiplo em combinação com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR). Em certas modalidades, a célula T CAR na combinação tem como alvo o antígeno de maturação das células B (BCMA) e, em modalidades mais específicas, a célula T CAR é bb2121 ou bb21217. Em algumas modalidades, a célula T CAR é JCARH125.
[0452] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com mieloma múltiplo recidivante ou refratário em combinação com doxorrubicina (Doxil®), vincristina e/ou dexametasona (Decadron®).
[0453] Em certas modalidades, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 a pacientes com vários tipos ou estágios de câncer de ovário, como carcinoma peritoneal, carcinoma papilar seroso, câncer de ovário refratário ou câncer de ovário recorrente, em combinação com taxol, carboplatina, doxorrubicina,
gemcitabina, cisplatina, xeloda, paclitaxel, dexametasona, avastina, ciclofosfamida, topotecano, olaparibe, tiotepa, melfalano, tosilato de niraparibe monohidratado, rubraca ou uma combinação destes.
[0454] Em certas modalidades, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 a pacientes com vários tipos ou estágios de câncer de próstata, em combinação com xeloda, 5 FU/LV, gemcitabina, irinotecano mais gemcitabina, ciclofosfamida, vincristina, dexametasona, GM-CSF, celecoxibe, taxotere, ganciclovir, paclitaxel, adriamicina, docetaxel, estramustina, Emcyt, denderon, zytiga, bicalutamida, cabazitaxel, degarelix, enzalutamida, zoladex, acetato de leuprolida, cloridrato de mitoxanitrona, prednisona, esipuleucel-T, dicloreto de rádio 223 ou uma combinação destes.
[0455] Em certas modalidades, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 a pacientes com vários tipos ou estágios de câncer de células renais, em combinação com capecitabina, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF, Celebrex®, flutamida, goserelina acetato, nilutamida ou uma combinação destes.
[0456] Em certas modalidades, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 a pacientes com vários tipos ou estágios de câncer ginecológico, de útero ou sarcoma de tecidos moles em combinação com IFN, dactinomicina, doxorrubicina, mesilato de imatinibe, pazopanibe, cloridrato, trabectedina, eribulina mesilato, olaratumabe, um inibidor da COX-2 como o celecoxibe e/ou sulindaco.
[0457] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 a pacientes com vários tipos ou estágios de tumores sólidos em combinação com celecoxibe, etoposídeo, ciclofosfamida, docetaxel, apecitabina, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-
CSF, ou uma combinação destes.
[0458] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 a pacientes com esclerodermia ou vasculite cutânea em combinação com celebrex, etoposídeo, ciclofosfamida, docetaxel, apecitabina, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM- CSF ou uma combinação destes.
[0459] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 a pacientes com MDS em combinação com azacitidina, citarabina, daunorrubicina, decitabina, idarrubicina, lenalidomida, enasidenib ou uma combinação destes.
[0460] Em aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 a pacientes com um câncer hematológico em combinação com um ou mais agentes secundários selecionados dentre inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK.
[0461] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com leucemia em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados a partir de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET, inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK.
[0462] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com AML em combinação com um ou mais agentes secundários selecionados de inibidores de JAK, inibidores de FLT3, inibidores de mTOR, inibidores de spliceossoma, inibidores de BET,
inibidores de SMG1, inibidores de ERK, inibidores de LSD1, miméticos de BH3, inibidores de topoisomerase e inibidores de RTK.
[0463] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 a pacientes com leucemia em combinação com um inibidor de mTOR. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com leucemia em combinação com um inibidor de mTOR. Em certas modalidades, o inibidor de mTOR é selecionado de everolimus, MLN-0128 e AZD8055. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um inibidor de mTOR quinase. Em certas modalidades, o inibidor de mTOR quinase é selecionado de 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((trans)-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (CC-223) e 1-etil- 7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona (CC-115). Em certas modalidades, o Composto 1 é administrado a pacientes com leucemia em combinação com 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin- 3-il)-1-((trans)-4-metoxiciclohexil)-3, 4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (CC-223). Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com leucemia em combinação com 1-etil-7-(2-metil-6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3- il)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (CC-115). Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com leucemia em combinação com everolimus. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com leucemia em combinação com MLN-0128. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com leucemia em combinação com AZD8055.
[0464] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com AML em combinação com um inibidor de mTOR. Em certas modalidades, o inibidor de mTOR é selecionado de everolimus, MLN-0128 e AZD8055. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um inibidor de mTOR quinase. Em certas modalidades, o inibidor de mTOR quinase é selecionado de 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1- ((trans)-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (CC- 223) e 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (CC-115). Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3- il)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com everolimus. Em certas modalidades, o everolimus é administrado a pacientes com AML antes da administração de uma formulação do Composto 1. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com MLN-0128. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com AZD8055.
[0465] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com MPN em combinação com um inibidor de JAK. Em um aspecto, o inibidor de JAK é selecionado a partir de um inibidor de JAK1, um inibidor de JAK2 e um inibidor de JAK3. Em certas modalidades, o inibidor de JAK é selecionado a partir de tofacitinibe, momelotinibe, filgotinibe, decernotinibe, barcitinibe, ruxolitinibe, fedratinibe, NS-018 e pacritinibe. Em certas modalidades, o inibidor de JAK é selecionado a partir de tofacitinibe, momelotinibe, ruxolitinibe, fedratinibe, NS-018 e pacritinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com MPN em combinação com tofacitinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com MPN em combinação com momelotinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com MPN em combinação com filgotinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com MPN em combinação com decernotinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com MPN em combinação com barcitinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com MPN em combinação com ruxolitinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com MPN em combinação com fedratinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com MPN em combinação com NS-018. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com MPN em combinação com pacritinibe. Em certas modalidades, o MPN é independente de IL-3. Em certas modalidades, o MPN é caracterizado por uma mutação JAK 2, por exemplo, uma mutação JAK2V617F.
[0466] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com mielofibrose em combinação com um inibidor de JAK. Em um aspecto, o inibidor de JAK é selecionado a partir de um inibidor de JAK1, um inibidor de JAK2 e um inibidor de JAK3. Em certas modalidades, o inibidor de JAK é selecionado a partir de tofacitinibe, momelotinibe, ruxolitinibe, fedratinibe, NS-018 e pacritinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com mielofibrose em combinação com tofacitinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com mielofibrose em combinação com momelotinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com mielofibrose em combinação com ruxolitinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com mielofibrose em combinação com fedratinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com mielofibrose em combinação com NS-018. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com mielofibrose em combinação com pacritinibe. Em certas modalidades, a mielofibrose é caracterizada por uma mutação JAK 2, por exemplo, uma mutação JAK2V617F. Em algumas modalidades, a mielofibrose é mielofibrose primária. Em outras modalidades, a mielofibrose é mielofibrose secundária. Em algumas dessas modalidades, a mielofibrose secundária é mielofibrose pós policitemia vera. Em outras modalidades, a mielofibrose secundária é mielofibrose pós- trombocitemia essencial.
[0467] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com leucemia em combinação com um inibidor de JAK. Em um aspecto, o inibidor de JAK é selecionado a partir de um inibidor de JAK1, um inibidor de JAK2 e um inibidor de JAK3. Em certas modalidades, o inibidor de JAK é selecionado a partir de tofacitinibe, momelotinibe, filgotinibe, decernotinibe, barcitinibe, ruxolitinibe, fedratinibe, NS-018 e pacritinibe. Em certas modalidades, o inibidor de JAK é selecionado a partir de momelotinibe, ruxolitinibe, fedratinibe, NS-018 e pacritinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com leucemia em combinação com tofacitinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com leucemia em combinação com momelotinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com leucemia em combinação com filgotinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com leucemia em combinação com decernotinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com leucemia em combinação com barcitinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com leucemia em combinação com ruxolitinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com leucemia em combinação com fedratinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com leucemia em combinação com NS-018. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com leucemia em combinação com pacritinibe. Em certas modalidades, a MPN é caracterizada por uma mutação JAK 2, por exemplo, uma mutação JAK2V617F.
[0468] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com AML em combinação com um inibidor de JAK. Em um aspecto, o inibidor de JAK é selecionado a partir de um inibidor de JAK1, um inibidor de JAK2 e um inibidor de JAK3. Em certas modalidades, o inibidor de JAK é selecionado a partir de tofacitinibe, momelotinibe, filgotinibe, decernotinibe, barcitinibe, ruxolitinibe, fedratinibe, NS-018 e pacritinibe. Em certas modalidades, o inibidor de JAK é selecionado a partir de momelotinibe, ruxolitinibe, fedratinibe, NS-018 e pacritinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com tofacitinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com momelotinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com filgotinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com decernotinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com barcitinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com ruxolitinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com fedratinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com NS-
018. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com pacritinibe. Em certas modalidades, a MPN é caracterizada por uma mutação JAK 2, por exemplo, uma mutação JAK2V617F.
[0469] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com leucemia em combinação com um inibidor de FLT3 quinase. Em certas modalidades, o inibidor de FLT3 quinase é selecionado de quizartinibe, sunitinibe, malato de sunitinibe, midostaurina, pexidartinibe, lestaurtinibe, tandutinibe e crenolanibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com leucemia em combinação com quizartinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com leucemia em combinação com sunitinibe. Em certas modalidades, o Composto 1 é administrado a pacientes com leucemia em combinação com midostaurina. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com leucemia em combinação com pexidartinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com leucemia em combinação com lestaurtinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com leucemia em combinação com tandutinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com leucemia em combinação com crenolanibe. Em certas modalidades, o paciente é portador de uma mutação FLT3-ITD.
[0470] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com AML em combinação com um inibidor de FLT3 quinase. Em certas modalidades, o inibidor de FLT3 quinase é selecionado de quizartinibe, sunitinibe, malato de sunitinibe, midostaurina, pexidartinibe, lestaurtinibe, tandutinibe, quizartinibe e crenolanibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com quizartinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com sunitinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com midostaurina. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com pexidartinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com lestaurtinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com tandutinibe. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com crenolanibe. Em certas modalidades, o paciente é portador de uma mutação FLT3-ITD.
[0471] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com leucemia em combinação com um inibidor de spliceossoma. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com um inibidor de spliceossoma. Em certas modalidades, o inibidor de spliceossoma é pladienolídeo B, 6-desoxipladienolídeo D ou H3B-8800.
[0472] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com leucemia em combinação com um inibidor de SMG1 quinase. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com AML em combinação com um inibidor de SMG1 quinase. Em certas modalidades, o inibidor SMG1 é 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, cloro-N,N-dietil-5-((4-(2-(4-(3- metilureido)fenil)piridin-4-il)pirimidin-2-il)amino)benzenossulfonamida (composto Ii), ou um composto divulgado em A. Gopalsamy et al, Bioorg. Med Chem Lett. 2012, 22: 6636-66412 (por exemplo, cloro-N,N-dietil-5-((4-(2-(4-(3- metilureido)fenil)piridin-4-il)pirimidin-2-il)amino)benzenossulfonamida.
[0473] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com leucemia em combinação com um inibidor de BCL2. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com AML em combinação com um inibidor de BCL2, por exemplo, venetoclax ou navitoclax. Em certas modalidades, o inibidor de BCL2 é venetoclax.
[0474] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para o tratamento de AML que é resistente ao tratamento com um inibidor de BCL2, compreendendo a administração de uma formulação do Composto 1. Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para o tratamento de AML que adquiriu resistência ao tratamento com venetoclax, compreendendo a administração do Composto 1. Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para o tratamento de AML que adquiriu resistência ao tratamento com venetoclax, compreendendo a administração de uma combinação de uma formulação do Composto 1 e um inibidor de BCL2. Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para o tratamento de AML que adquiriu resistência ao tratamento com venetoclax, compreendendo a administração de uma combinação de uma formulação de Composto 1 e venetoclax.
[0475] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com leucemia em combinação com um inibidor de topoisomerase. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com AML em combinação com um inibidor de topoisomerase, por exemplo, irinotecano, topotecano, camptotecina, lamelarina D, etoposídeo, teniposídeo, doxorrubicina, daunorrubicina, mitoxantrona, amsacrina, elipticinas, ácido aurintricarboxílico ou HU-331. Em certas modalidades, o inibidor da topoisomerase é topotecano.
[0476] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com leucemia em combinação com um inibidor de BET. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com um inibidor de BET. Em certas modalidades, o inibidor de BET é selecionado de GSK525762A, OTX015, BMS- 986158, TEN-010, CPI-0610, INCB54329, BAY1238097, FT-1101, C90010, ABBV- 075, BI 894999, GS-5829, GSK1210151A (I -BET-151), CPI-203, RVX 208, XD46, MS436, PFI-1, RVX2135, ZEN3365, XD14, ARV-771, MZ-1, PLX5117, 4-[2- (ciclopropilmetoxi)-5-(metanossulfonil)fenil]-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (Composto A), EP11313 e EP11336.
[0477] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com leucemia em combinação com um inibidor de LSD1. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 é administrada a pacientes com AML em combinação com um inibidor de LSD1. Em certas modalidades, o inibidor de LSD1 é selecionado de ORY-1001, ORY-2001, INCB- 59872, IMG-7289, TAK 418, GSK-2879552 e 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3- fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluoro- benzonitril ou um sal deste (por exemplo, sal besilato, Composto B).
[0478] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 a pacientes com leucemia em combinação com triptolide, retaspimicina, alvespimicina, 7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((trans)-4-metoxiciclohexil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (CC-223), 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (CC-115), rapamicina, MLN-0128, everolimus, AZD8055, pladienolida B, topotecano, tioguanina, mitoxantrona, etoposídeo, decitabina, daunorrubicina, clofarabina, cladribina, 6-mercaptopurina, cloro-N,N-dietil-5-((4-(2-4-(3- metilureido)fenil)piridin-4-il)pirimidin-2-il)amino)benzenossulfonamida (composto Ii), fedratinibe, sunitinibe, pexidartinibe, midostaurina, lestaurtinibe, momelotinibe, quizartinibe e crenolanibe.
[0479] Em um aspecto, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma formulação do Composto 1 a pacientes com AML em combinação com triptolide, retaspimicina, alvespimicina, 7-(6-(2- hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((trans)-4-metoxiciclohexil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (CC-223), 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (CC-115), rapamicina, MLN-0128, everolimus, AZD8055, pladienolida B, topotecano, tioguanina, mitoxantrona, etoposídeo, decitabina, daunorrubicina, clofarabina, cladribina, 6-mercaptopurina, cloro-N,N-dietil-5-((4-(2-4-(3- metilureido)fenil)piridin-4-il)pirimidin-2-il)amino)benzenossulfonamida (composto Ii), fedratinibe, sunitinibe, pexidartinibe, midostaurina, lestaurtinibe, momelotinibe, quizartinibe e crenolanibe.
[0480] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com câncer em combinação com um inibidor de topoisomerase. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com câncer em combinação com um inibidor de mTOR, em que o câncer é selecionado de câncer de mama, câncer de rim, câncer de pâncreas, câncer gastrointestinal, câncer de pulmão, tumor neuroendócrino (NET), e carcinoma de células renais. Em certas modalidades, o inibidor de mTOR é selecionado de everolimus, MLN- 0128 e AZD8055. Em algumas modalidades, o inibidor de mTOR é um inibidor de mTOR quinase. Em certas modalidades, o inibidor de mTOR quinase é selecionado de 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((trans)-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (CC-223) e 1-etil- 7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona (CC-115). Em uma modalidade, o inibidor da mTOR quinase é 7-(6-(2- hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((trans)-4-metoxiciclohexil)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (CC-223). Em uma modalidade, o inibidor da mTOR quinase é 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-di- hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (CC-115). Em uma modalidade, o inibidor de mTOR é everolimus. Em uma modalidade, o inibidor de mTOR é temsirolimus. Em uma modalidade, o inibidor de mTOR é MLN-0128. Em uma modalidade, o inibidor de mTOR é AZD8055.
[0481] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com câncer de mama em combinação com everolimus.
[0482] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com câncer renal em combinação com everolimus.
[0483] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com câncer pancreático em combinação com everolimus.
[0484] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com câncer gastrointestinal em combinação com everolimus.
[0485] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com câncer de pulmão em combinação com everolimus.
[0486] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com tumor neuroendócrino em combinação com everolimus.
[0487] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com carcinoma de células renais em combinação com everolimus.
[0488] Também é englobado neste documento um método para aumentar a dosagem de uma droga ou agente anticâncer que pode ser administrado com segurança e eficácia a um paciente, que compreende a administração ao paciente (por exemplo, um humano) de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em combinação com a droga anticâncer secundária. Os pacientes que podem se beneficiar com este método são aqueles que podem sofrer um efeito adverso associado a drogas anticâncer para o tratamento de um câncer específico de pele, tecido subcutâneo, linfonodos, cérebro, pulmão, fígado, osso, intestino, cólon, coração, pâncreas, adrenal, rim, próstata, mama, colorretal ou combinações destes. A administração de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento alivia ou reduz os efeitos adversos de tal gravidade que, de outra forma, limitariam a quantidade de droga anticâncer.
[0489] Também é englobado neste documento um método para diminuir a dosagem de uma droga ou agente anticâncer que pode ser administrado com segurança e eficácia a um paciente, que compreende a administração ao paciente (por exemplo, um humano) de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em combinação com a droga anticâncer secundária. Os pacientes que podem se beneficiar com este método são aqueles que podem sofrer um efeito adverso associado a drogas anticâncer para o tratamento de um câncer específico de pele, tecido subcutâneo, linfonodos, cérebro, pulmão, fígado, osso, intestino, cólon, coração, pâncreas, adrenal, rim, próstata, mama, colorretal ou combinações destes. A administração de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento, potencializa a atividade da droga anticâncer, o que permite uma redução na dose da droga anticâncer, mantendo a eficácia, que por sua vez pode aliviar ou reduzir os efeitos adversos que são de tal gravidade que limitou a quantidade da droga anticâncer.
[0490] Em uma modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada diariamente em uma quantidade que varia de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg, de cerca de 1 a cerca de 15 mg, de cerca de 1 a cerca de 10 mg, ou de cerca de 1 a cerca de 15 mg antes, durante ou após a ocorrência do efeito adverso associado à administração de uma droga anticâncer a um paciente. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada em combinação com agentes específicos, como heparina, aspirina, coumadina ou G-CSF para evitar efeitos adversos que estão associados a drogas anticâncer, como, mas não se limitando a, neutropenia ou trombocitopenia.
[0491] Em uma modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com doenças e distúrbios associados ou caracterizados por angiogênese indesejada em combinação com princípios ativos adicionais, incluindo, mas não se limitando a, drogas anticâncer, anti-inflamatórios, anti-histamínicos, antibióticos e esteroides.
[0492] Em outra modalidade, é englobado neste documento um método de tratamento, prevenção e/ou gerenciamento do câncer, que compreende a administração de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento, em conjunto com (por exemplo, antes, durante ou após) pelo menos uma terapia anticâncer, incluindo, mas não se limitando a, cirurgia, imunoterapia, terapia biológica, terapia de radiação ou outra terapia não baseada em drogas atualmente usada para tratar, prevenir e/ou gerenciar o câncer. O uso combinado do composto fornecido neste documento e outra terapia anticâncer podem fornecer um regime de tratamento único que é inesperadamente eficaz em certos pacientes. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que o Composto 1 pode fornecer efeitos aditivos ou sinérgicos quando administrado simultaneamente com pelo menos uma terapia anticâncer.
[0493] Conforme discutido ao longo deste documento, abrange-se neste documento um método para reduzir, tratar e/ou prevenir os efeitos adversos ou indesejados associados à outra terapia anticâncer, incluindo, sem limitação, cirurgia, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica e imunoterapia. Uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento e outro princípio ativo podem ser administrados a um paciente antes, durante ou após a ocorrência do efeito adverso associado a outra terapia anticâncer.
[0494] Em certas modalidades, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de um ou mais de cálcio, calcitriol ou suplementação de vitamina D com uma formulação do Composto 1. Em certas modalidades, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de suplementação de cálcio, calcitriol e vitamina D antes ao tratamento com uma formulação do Composto 1. Em certas modalidades, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de suplementação de cálcio, calcitriol e vitamina D antes da administração da primeira dose de uma formulação do Composto 1 em cada ciclo. Em certas modalidades, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de cálcio, calcitriol e suplementação de vitamina D pelo menos até 3 dias antes do tratamento com uma formulação do Composto 1. Em certas modalidades, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de cálcio, calcitriol e suplementação de vitamina D antes da administração da primeira dose de uma formulação do Composto 1 em cada ciclo. Em certas modalidades, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de suplementação de cálcio, calcitriol e vitamina D pelo menos até 3 dias antes da administração da primeira dose de uma formulação do Composto 1 em cada ciclo. Em certas modalidades, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de suplementação de cálcio, calcitriol e vitamina D antes da administração da primeira dose de uma formulação do Composto 1 em cada ciclo e continua após a administração da última dose de uma formulação do Composto 1 em cada ciclo. Em certas modalidades, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de suplementação de cálcio, calcitriol e vitamina D pelo menos até 3 dias antes da administração da primeira dose de uma formulação do Composto 1 em cada ciclo e continua até pelo menos até 3 dias após administração da última dose de uma formulação do Composto 1 em cada ciclo (por exemplo, pelo menos até o dia 8 quando o Composto 1 é administrado nos Dias 1-5). Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de cálcio, calcitriol e suplementação de vitamina D pelo menos até 3 dias antes da administração do dia 1 de cada ciclo e continua até ≥ 3 dias após a última dose de uma formulação do Composto 1 em cada ciclo (por exemplo, ≥ Dia 8 quando o Composto 1 é administrado nos Dias 1-5, ≥ Dia 13 quando o Composto 1 é administrado nos Dias 1-3 e Dias 8-10).
[0495] Em certas modalidades, a suplementação de cálcio é administrada para distribuir pelo menos 1200 mg de cálcio elementar por dia administrado em doses divididas. Em certas modalidades, a suplementação de cálcio é administrada como carbonato de cálcio em uma dose de 500 mg administrada três vezes ao dia por via oral (PO).
[0496] Em certas modalidades, a suplementação de calcitriol é administrada para distribuir 0,25 µg de calcitriol (PO) uma vez ao dia.
[0497] Em certas modalidades, a suplementação de vitamina D é administrada para distribuir cerca de 500 IU a cerca de 50.000 IU de vitamina D uma vez ao dia. Em certas modalidades, a suplementação de vitamina D é administrada para distribuir cerca de 1000 IU de vitamina D uma vez ao dia. Em certas modalidades, a suplementação de vitamina D é administrada para distribuir cerca de 50.000 IU de vitamina D semanalmente. Em certas modalidades, a suplementação de vitamina D é administrada para distribuir cerca de 1000 IU de vitamina D2 ou D3 uma vez ao dia. Em certas modalidades, a suplementação de vitamina D é administrada para distribuir cerca de 500 IU de vitamina D uma vez ao dia. Em certas modalidades, a suplementação de vitamina D é administrada para distribuir cerca de 50.000 IU de vitamina D semanalmente. Em certas modalidades, a suplementação de vitamina D é administrada para distribuir cerca de 20.000 IU de vitamina D semanalmente. Em certas modalidades, a suplementação de vitamina D é administrada para distribuir cerca de 1000 IU de vitamina D2 ou D3 uma vez ao dia. Em certas modalidades, a suplementação de vitamina D é administrada para distribuir cerca de 50.000 IU de vitamina D2 ou D3 semanalmente. Em certas modalidades, a suplementação de vitamina D é administrada para distribuir cerca de 20.000 IU de vitamina D2 ou D3 semanalmente.
[0498] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento e doxetaxol são administrados a pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas que foram tratados anteriormente com carbo/VP 16 e radioterapia. Uso com terapia de transplante
[0499] Uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento pode ser usada para reduzir o risco de Doença de Enxerto Versus Hospedeiro (GVHD). Portanto, é englobado neste documento um método de tratamento, prevenção e/ou gerenciamento do câncer, que compreende a administração de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento, em conjunto com a terapia de transplante.
[0500] Como aqueles versados na técnica estão cientes, o tratamento do câncer é frequentemente baseado nos estágios e no mecanismo da doença. Por exemplo, como a transformação leucêmica inevitável se desenvolve em certos estágios do câncer, o transplante de células-tronco do sangue periférico, preparação de células-tronco hematopoiéticas ou medula óssea pode ser necessário. O uso combinado de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento e a terapia de transplante fornecem um sinergismo único e inesperado. Em particular, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento exibe atividade imunomoduladora que pode fornecer efeitos aditivos ou sinérgicos quando administrada simultaneamente com a terapia de transplante em pacientes com câncer.
[0501] Uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento pode funcionar em combinação com a terapia de transplante, reduzindo as complicações associadas ao procedimento invasivo de transplante e o risco de GVHD. É englobado neste documento um método de tratamento, prevenção e/ou gerenciamento do câncer que compreende a administração a um paciente (por exemplo, um humano) da formulação do Composto 1 fornecida neste documento antes, durante ou após o transplante de sangue do cordão umbilical, sangue da placenta, sangue periférico células-tronco, preparação de células-
tronco hematopoiéticas ou medula óssea. Alguns exemplos de células-tronco adequadas para uso nos métodos fornecidos neste documento são divulgados na patente US. nº 7.498.171, cuja divulgação é incorporada neste documento por referência em sua totalidade.
[0502] Em uma modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com leucemia mieloide aguda antes, durante ou após o transplante.
[0503] Em uma modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com mieloma múltiplo antes, durante ou após o transplante de células progenitoras de sangue periférico autólogas.
[0504] Em uma modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a pacientes com NHL (por exemplo, DLBCL) antes, durante ou após o transplante de células progenitoras autólogas de sangue periférico. Terapia de ciclos
[0505] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada ciclicamente a um paciente independente do câncer tratado. A terapia de ciclos envolve a administração de um agente ativo durante um período de tempo, seguido por um descanso durante um período de tempo e repetição desta administração sequencial. A terapia de ciclos pode reduzir o desenvolvimento de resistência a uma ou mais das terapias, evitar ou reduzir os efeitos colaterais de uma das terapias e/ou melhorar a eficácia do tratamento.
[0506] Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada diariamente em uma dose única ou dividida em um ciclo de quatro a seis semanas com um período de descanso de cerca de uma semana ou duas semanas. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada diariamente em uma dose única ou dividida por um a dez dias consecutivos de um ciclo de 28 dias, em seguida, um período de descanso sem administração para o resto do ciclo de 28 dias. O método de ciclos permite ainda que a frequência, o número e a duração dos ciclos de dosagem sejam aumentados. Assim, é abrangida neste documento em certas modalidades a administração de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento, por mais ciclos do que são típicos quando é administrada sozinha. Em certas modalidades, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada por um número maior de ciclos que normalmente causariam toxicidade limitante da dose em um paciente a quem um segundo princípio ativo também não está sendo administrado.
[0507] Em uma modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada diariamente e continuamente durante três ou quatro semanas para administrar uma dose do Composto 1 de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/d seguida por um intervalo de uma ou duas semanas.
[0508] Em outra modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada por via intravenosa e um segundo princípio ativo é administrado por via oral, com a administração de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento, ocorrendo 30 a 60 minutos antes de um segundo princípio ativo, durante um ciclo de quatro a seis semanas. Em certas modalidades, a combinação de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento e um segundo princípio ativo é administrada por infusão intravenosa durante cerca de 90 minutos a cada ciclo. Em certas modalidades, um ciclo compreende a administração de cerca de 0,1 a cerca de 150 mg/dia de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento e de cerca de 50 a cerca de 200 mg/m2/dia de um segundo princípio ativo diariamente durante três a quatro semanas e então uma ou duas semanas de descanso. Em certas modalidades, o número de ciclos durante os quais o tratamento combinatório é administrado a um paciente varia de cerca de um a cerca de 24 ciclos, de cerca de dois a cerca de 16 ciclos, ou de cerca de quatro a cerca de três ciclos.
[0509] Em uma modalidade, uma terapia de ciclos fornecida neste documento compreende a administração de uma formulação do Composto 1 em um ciclo de tratamento que inclui um período de administração de até 3 dias seguido por um período de descanso. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de 3 dias seguido por um período de descanso. Em uma modalidade, uma terapia de ciclos fornecida neste documento compreende a administração de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento, em um ciclo de tratamento que inclui um período de administração de até 5 dias seguido por um período de descanso. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de 5 dias seguido por um período de descanso. Em uma modalidade, uma terapia de ciclos fornecida neste documento compreende a administração de uma formulação do Composto 1 em um ciclo de tratamento que inclui um período de administração de até 7 dias seguido por um período de descanso. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de 7 dias seguido por um período de descanso. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 10 dias seguido por um período de descanso. Em uma modalidade, o período de descanso é de cerca de 10 dias a cerca de 40 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 10 dias, seguido de um período de descanso de cerca de 10 dias a cerca de 40 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 10 dias, seguido de um período de descanso de cerca de 23 dias a cerca de 37 dias. Em uma modalidade, o período de descanso é de cerca de 23 dias a cerca de 37 dias. Em uma modalidade, o período de descanso é de 23 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 10 dias seguido por um período de descanso de 23 dias. Em uma modalidade, o período de descanso é de 37 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 10 dias seguido por um período de descanso de 37 dias.
[0510] Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui a administração de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento, nos dias 1 a 3 de um ciclo de 28 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui a administração de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento, nos dias 1 a 5 de um ciclo de 28 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui a administração de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento, nos dias 1 a 7 de um ciclo de 28 dias. Em outra modalidade, o ciclo de tratamento inclui a administração de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento, nos dias 1 a 10 de um ciclo de 28 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui uma administração nos dias 1 a 5 de um ciclo de 42 dias. Em outra modalidade, o ciclo de tratamento inclui uma administração nos dias 1-10 de um ciclo de 42 dias. Em outra modalidade, o ciclo de tratamento inclui uma administração nos dias 1 a 5 e 15 a 19 de um ciclo de 28 dias. Em outra modalidade, o ciclo de tratamento inclui uma administração nos dias 1 a 3 e 8 a 10 de um ciclo de 28 dias.
[0511] Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui a administração de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento, nos dias 1 a 21 de um ciclo de 28 dias. Em outra modalidade, o ciclo de tratamento inclui uma administração nos dias 1 a 5 de um ciclo de 7 dias. Em outra modalidade, o ciclo de tratamento inclui uma administração nos dias 1 a 7 de um ciclo de 7 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui a administração de uma formulação do Composto 1 nos dias 1 a 5 de um ciclo de 21 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui a administração de uma formulação do Composto 1 nos dias 1 a 7 de um ciclo de 21 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui a administração de uma formulação do Composto 1 nos dias 1 a 7 de um ciclo de 28 dias.
[0512] Qualquer ciclo de tratamento descrito neste documento pode ser repetido por pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais ciclos. Em certos casos, o ciclo de tratamento como descrito neste documento inclui de 1 a cerca de 24 ciclos, de cerca de 2 a cerca de 16 ciclos ou de cerca de 2 a cerca de 4 ciclos. Em certos casos, um ciclo de tratamento como descrito neste documento inclui de 1 a cerca de 4 ciclos. Em certas modalidades, o ciclo 1 a 4 são todos os ciclos de 28 dias. Em certas modalidades, o ciclo 1 é um ciclo de 42 dias e os ciclos de 2 a 4 são ciclos de 28 dias. Em algumas modalidades, o Composto 1, por exemplo, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento, é administrado por 1 a 13 ciclos de 28 dias (por exemplo, cerca de 1 ano). Em certos casos, a terapia de ciclo não se limita ao número de ciclos e a terapia é continuada até a progressão da doença. Os ciclos podem, em certos casos, incluir a variação da duração dos períodos de administração e/ou dos períodos de descanso descritos neste documento.
[0513] Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui a administração do Composto 1 em uma quantidade de dosagem de cerca de 0,3 mg/dia, 0,6 mg/dia, 1,2 mg/dia, 1,8 mg/dia, 2,4 mg/dia, 3,6 mg/dia, 4,5 mg/dia, 5,4 mg/dia, 7,2 mg/dia, 8,1 mg/dia, 9,0 mg/dia, 10,0 mg/dia, 10,8 mg/dia ou 12,2 mg/dia administrados uma vez por dia.
[0514] Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui a administração do Composto 1 em uma quantidade de dosagem de cerca de 0,3 mg/dia, 0,6 mg/dia, 1,2 mg/dia, 1,8 mg/dia, 2,4 mg/dia, 3,6 mg/dia, 5,4 mg/dia, 7,2 mg/dia,
8,1 mg/dia, 9,0 mg/dia, 10,0 mg/dia, 10,8 mg/dia ou 12,2 mg/dia administrados uma vez por dia.
Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui a administração do Composto 1 em uma quantidade de dosagem de cerca de 0,3 mg/dia, 0,6 mg/dia, 1,2 mg/dia, 1,8 mg/dia, 2,4 mg/dia, 3,6 mg/dia, 5,4 mg/dia, 7,2 mg/dia, 8,1 mg/dia, 9,0 mg/dia, 10,0 mg/dia, 10,8 mg/dia ou 12,2 mg/dia ou 20 mg/dia administrados uma vez por dia.
Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui a administração do Composto 1 em uma quantidade de dosagem de cerca de 0,6 mg/dia, 1,2 mg/dia, 1,8 mg/dia, 2,4 mg/dia ou 3,6 mg/dia, administrada uma vez por dia.
Em algumas dessas modalidades, o ciclo de tratamento inclui a administração do Composto 1 em uma quantidade de dosagem de cerca de 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg, 3,6 mg ou 4,5 mg nos dias 1 a 3 de um ciclo de 28 dias.
Em algumas dessas modalidades, o ciclo de tratamento inclui a administração do Composto 1 em uma quantidade de dosagem de cerca de 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg ou 3,6 mg nos dias 1 a 3 de um ciclo de 28 dias.
Em outras dessas modalidades, o ciclo de tratamento inclui a administração de uma formulação do Composto 1 em uma quantidade de dosagem de cerca de 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg, 3,6 mg ou 4,5 mg nos dias 1 a 5 e 15 a 19 de um ciclo de 28 dias.
Em outras modalidades, o ciclo de tratamento inclui a administração do Composto 1 em uma quantidade de dosagem de cerca de 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg ou 3,6 mg nos dias 1 a 5 e 15 a 19 de um ciclo de 28 dias.
Em outras modalidades, o ciclo de tratamento inclui a administração de uma formulação do Composto 1 a uma quantidade de dosagem de cerca de 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg, 3,6 mg, 5,4 mg/dia, 7,2 mg/dia, 8,1 mg/dia, 9,0 mg/dia, ou 10,0 mg/dia, nos dias 1 a 5 e 15 a 19 de um ciclo de 28 dias.
Em outras modalidades, o ciclo de tratamento inclui a administração do Composto 1 em uma quantidade de dosagem de cerca de 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg ou 3,6 mg nos dias 1 a 5 de um ciclo de 28 dias.
[0515] Em algumas dessas modalidades, o ciclo de tratamento inclui a administração de uma formulação do Composto 1 em uma quantidade de dosagem de cerca de 2,4 mg nos dias 1 a 5 de um ciclo de 28 dias. Em algumas dessas modalidades, o ciclo de tratamento inclui a administração do Composto 1 em uma quantidade de dosagem de cerca de 3,6 mg nos dias 1 a 5 de um ciclo de 28 dias.
[0516] Uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento pode ser administrada na mesma quantidade para todos os períodos de administração em um ciclo de tratamento. Alternativamente, em uma modalidade, o composto é administrado em diferentes doses nos períodos de administração.
[0517] Em algumas modalidades, o ciclo de tratamento inclui a administração do Composto 1 em uma primeira quantidade de dosagem nos dias 1 a 3 e em uma segunda quantidade de dosagem nos dias 8 a 10 de um ciclo de 28 dias, em que a primeira e a segunda quantidade de dosagem são iguais ou diferente. Em algumas dessas modalidades, o ciclo de tratamento inclui a administração do Composto 1 em uma quantidade de dosagem de cerca de 2,4 mg nos dias 1 a 3 e em uma quantidade de dosagem de cerca de 3,6 mg nos dias 8 a 10 de um ciclo de 28 dias.
[0518] Em uma modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a um sujeito em um ciclo, em que o ciclo compreende a administração da formulação por pelo menos 5 dias em um ciclo de 28 dias. Em uma modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a um sujeito em um ciclo, em que o ciclo compreende a administração da formulação nos dias 1 a 5 de um ciclo de 28 dias. Em uma modalidade, a formulação é administrada para distribuir o Composto 1 em uma dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg nos dias 1 a 5 de um ciclo de 28 dias. Em uma modalidade, a formulação é administrada para distribuir o Composto 1 em uma dose de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 mg nos dias 1 a 5 de um ciclo de 28 dias. Em uma modalidade, a formulação é administrada para distribuir o Composto 1 em uma dose de cerca de 0,5 mg a cerca de 10 mg nos dias 1 a 5 de um ciclo de 28 dias. Em uma modalidade, uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento é administrada a um sujeito em um ciclo, em que o ciclo compreende a administração da formulação nos dias 1 a 5 e 15 a 19 de um ciclo de 28 dias. Em uma modalidade, a formulação é administrada para distribuir o Composto 1 em uma dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg nos dias 1 a 5 e 15 a 19 de um ciclo de 28 dias. Em uma modalidade, a formulação é administrada para distribuir o Composto 1 em uma dose de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 mg nos dias 1 a 5 e 15 a 19 de um ciclo de 28 dias. Em uma modalidade, a formulação é administrada para distribuir o Composto 1 em uma dose de cerca de 0,5 mg a cerca de 10 mg nos dias 1 a 5 e 15 a 19 de um ciclo de 28 dias.
[0519] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método de tratamento de AML pela administração a um sujeito de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em um ciclo, em que o ciclo compreende a administração da formulação para distribuir o Composto 1 em uma dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg por pelo menos 5 dias em um ciclo de 28 dias. Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método de tratamento de AML pela administração a um sujeito de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em um ciclo, em que o ciclo compreende a administração da formulação para distribuir o Composto 1 em uma dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg nos dias 1 a 5 de um ciclo de 28 dias. Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método de tratamento de AML pela administração a um sujeito de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em um ciclo, em que o ciclo compreende a administração da formulação para distribuir o Composto 1 em uma dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 5 mg nos dias 1 a 5 em um ciclo de 28 dias.
Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método de tratamento de AML pela administração a um sujeito de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em um ciclo, em que o ciclo compreende a administração da formulação para distribuir o Composto 1 em uma dose de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 mg nos dias 1 a 5 de um ciclo de 28 dias.
Em outra modalidade, é fornecido neste documento um método de tratamento de AML pela administração a um sujeito de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em um ciclo, em que o ciclo compreende a administração da formulação para distribuir o Composto 1 em uma dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg nos dias 1 a 5 e 15 a 19 de um ciclo de 28 dias.
Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método de tratamento de AML pela administração a um sujeito de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em um ciclo, em que o ciclo compreende a administração da formulação para distribuir o Composto 1 em uma dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 5 mg nos dias 1 a 5 e 15 a 19 em um ciclo de 28 dias.
Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método de tratamento de AML pela administração a um sujeito de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em um ciclo, em que o ciclo compreende a administração da formulação para distribuir o Composto 1 em uma dose de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 mg nos dias 1 a 5 e 15 a 19 de um ciclo de 28 dias.
Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método de tratamento de AML pela administração a um sujeito de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em um ciclo, em que o ciclo compreende a administração da formulação para distribuir o Composto 1 em uma dose de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 mg nos dias 1 a 5 de um ciclo de 28 dias.
[0520] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método de tratamento de MDS pela administração a um sujeito de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em um ciclo, em que o ciclo compreende a administração da formulação para distribuir o Composto 1 em uma dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg por pelo menos 5 dias em um ciclo de 28 dias.
Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método de tratamento de MDS pela administração a um sujeito de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em um ciclo, em que o ciclo compreende a administração da formulação para distribuir o Composto 1 em uma dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg nos dias 1 a 5 de um ciclo de 28 dias.
Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método de tratamento de MDS pela administração a um sujeito de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em um ciclo, em que o ciclo compreende a administração da formulação para distribuir o Composto 1 em uma dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 5 mg nos dias 1 a 5 em um ciclo de 28 dias.
Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método de tratamento de MDS pela administração a um sujeito de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em um ciclo, em que o ciclo compreende a administração da formulação para distribuir o Composto 1 em uma dose de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 mg nos dias 1 a 5 em um ciclo de 28 dias.
Em outra modalidade, é fornecido neste documento um método de tratamento de MDS pela administração a um sujeito de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em um ciclo, em que o ciclo compreende a administração da formulação para distribuir o Composto 1 em uma dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg nos dias 1 a 5 e 15 a 19 de um ciclo de 28 dias.
Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método de tratamento de MDS pela administração a um sujeito de uma formulação do
Composto 1 fornecida neste documento em um ciclo, em que o ciclo compreende a administração da formulação para distribuir o Composto 1 em uma dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 5 mg nos dias 1 a 5 e 15 a 19 em um ciclo de 28 dias. Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método de tratamento de MDS pela administração a um sujeito de uma formulação do Composto 1 fornecida neste documento em um ciclo, em que o ciclo compreende a administração da formulação para distribuir o Composto 1 em uma dose de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 mg nos dias 1 a 5 e 15 a 19 de um ciclo de 28 dias. População de Pacientes
[0521] Em certas modalidades dos métodos fornecidos neste documento, o sujeito é um animal, de preferência um mamífero, mais preferencialmente um primata não humano. Em modalidades particulares, o sujeito é um ser humano. O sujeito pode ser um sujeito do sexo masculino ou feminino.
[0522] Sujeitos particularmente úteis para os métodos fornecidos neste documento incluem pacientes com câncer humano, por exemplo, aqueles que foram diagnosticados com leucemia, incluindo leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide crônica e leucemia mieloide crônica. Em certas modalidades, o sujeito não foi diagnosticado com leucemia promielocítica aguda.
[0523] Em algumas modalidades, o sujeito tem uma população de blastos maior do que o normal. Em algumas modalidades, o sujeito tem uma população de blastos de pelo menos 10%. Em algumas modalidades, o sujeito tem uma população de blastos entre 10 e 15%. Em algumas modalidades, o sujeito tem uma população de blastos de pelo menos 15%. Em algumas modalidades, o sujeito tem uma população de blastos entre 15 e 20%. Em algumas modalidades, o sujeito tem uma população de blastos de pelo menos 20%. Em algumas modalidades, o sujeito tem uma população de blastos de cerca de 10 a 15%, cerca de 15 a 20% ou cerca de 20 a 25%. Em outras modalidades, o sujeito tem uma população de blastos inferior a 10%. No contexto dos métodos descritos neste documento, indivíduos úteis com uma população de blastos inferior a 10% incluem aqueles sujeitos que, por qualquer razão de acordo com o julgamento do versado na técnica, precisam de tratamento com um composto fornecido neste documento, sozinho ou em combinação com um agente ativo secundário.
[0524] Em algumas modalidades, o sujeito é tratado com base na pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) do sujeito para leucemia. O status de desempenho do ECOG pode ser pontuado em uma escala de 0 a 5, com 0 denotando assintomático; 1 denotando sintomático, mas completamente ambulante; 2 denotando sintomático e < 50% na cama durante o dia; 3 denotando sintomático e > 50% na cama, mas não acamado; 4 denotando limite ao leito; e 5 denotando morte. Em algumas modalidades, o sujeito tem uma pontuação de status de desempenho ECOG de 0 ou 1. Em algumas modalidades, o sujeito tem uma pontuação de status de desempenho ECOG de 0. Em algumas modalidades, o sujeito tem uma pontuação de status de desempenho ECOG de 1. Em outras modalidades, o sujeito tem uma pontuação de status de desempenho ECOG de 2.
[0525] Em certas modalidades, os métodos fornecidos neste documento abrangem o tratamento de sujeitos que não foram tratados anteriormente para leucemia. Em algumas modalidades, o sujeito não foi submetido a transplante alogênico de medula óssea. Em algumas modalidades, o sujeito não foi submetido a um transplante de células-tronco. Em algumas modalidades, o sujeito não recebeu tratamento de hidroxiureia. Em algumas modalidades, o sujeito não foi tratado com nenhum produto experimental para leucemia. Em algumas modalidades, o sujeito não foi tratado com glicocorticoides sistêmicos.
[0526] Em outras modalidades, os métodos abrangem o tratamento de sujeitos que foram previamente tratados ou estão atualmente sendo tratados para leucemia. Por exemplo, o sujeito pode ter sido tratado anteriormente ou atualmente está sendo tratado com um regime de tratamento padrão para leucemia. O sujeito pode ter sido tratado com qualquer regime de tratamento de leucemia padrão conhecido pelo profissional versado na técnica. Em certas modalidades, o sujeito foi tratado anteriormente com pelo menos um regime de AML de indução/reindução ou consolidação. Em algumas modalidades, o sujeito foi submetido a transplante autólogo de medula óssea ou transplante de células- tronco como parte de um regime de consolidação. Em algumas modalidades, o transplante de medula óssea ou células-tronco ocorreu pelo menos 3 meses antes do tratamento de acordo com os métodos fornecidos neste documento. Em algumas modalidades, o sujeito foi submetido a tratamento de hidroxiureia. Em algumas modalidades, o tratamento de hidroxiureia ocorreu o mais tardar 24 horas antes do tratamento de acordo com os métodos fornecidos neste documento. Em algumas modalidades, o sujeito foi submetido a terapia anterior de indução ou consolidação com citarabina (Ara-C). Em algumas modalidades, o sujeito foi submetido a tratamento com glicocorticosteroides sistêmicos. Em algumas modalidades, o tratamento com glicocorticosteroide ocorreu 24 horas depois do tratamento de acordo com os métodos descritos neste documento. Em outras modalidades, os métodos abrangem o tratamento de sujeitos que foram previamente tratados para câncer, mas não respondem a terapias padrão.
[0527] Também englobados estão métodos de tratamento de sujeitos com leucemia recidivante ou refratária. Em algumas modalidades, o sujeito foi diagnosticado com um subtipo de AML recidivante ou refratário, conforme definido pela Organização Mundial da Saúde (OMS). A doença recidivante ou refratária pode ser AML de novo ou AML secundária, por exemplo, AML relacionada à terapia (AML-t).
[0528] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos neste documento são usados para tratar leucemia, caracterizada pela presença de um alelo mutante de IDH2. Em uma modalidade, o alelo mutante de IDH2 é IDH2 R140Q ou R172K.
[0529] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos neste documento são usados para tratar AML, caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH2. Em uma modalidade, o alelo mutante de IDH2 é IDH2 R140Q ou R172K.
[0530] Assim, o tratamento com um composto fornecido neste documento pode fornecer uma alternativa para pacientes que não respondem a outros métodos de tratamento. Em algumas modalidades, esses outros métodos de tratamento abrangem o tratamento com Gleevec® (mesilato de imatinib). Em algumas modalidades, são fornecidos neste documento métodos de tratamento de leucemia mieloide crônica positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph+CML). Em algumas modalidades, são fornecidos neste documento métodos de tratamento de leucemia mieloide crônica (Ph+CML) resistente a Gleevec® (mesilato de imatinibe).
[0531] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos neste documento são usados para tratar leucemias resistentes a drogas, como CML. Assim, o tratamento com um composto fornecido neste documento pode fornecer uma alternativa para pacientes que não respondem a outros métodos de tratamento. Em algumas modalidades, esses outros métodos de tratamento abrangem o tratamento com Gleevec® (mesilato de imatinib). Em algumas modalidades, são fornecidos neste documento métodos de tratamento de Ph+CML. Em algumas modalidades, são fornecidos neste documento métodos de tratamento de CML Ph+resistente a Gleevec® (mesilato de imatinibe).
[0532] Também estão englobados os métodos de tratamento de um sujeito independentemente da idade do sujeito, embora algumas doenças ou distúrbios sejam mais comuns em determinadas faixas etárias. Em algumas modalidades, o sujeito tem pelo menos 18 anos de idade. Em algumas modalidades, o sujeito tem mais do que 18, 25, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 ou 70 anos de idade. Em outras modalidades, o sujeito tem menos do que 65 anos de idade. Em algumas modalidades, o sujeito tem menos de 18 anos de idade. Em algumas modalidades, o sujeito tem menos de 18, 15, 12, 10, 9, 8 ou 7 anos de idade.
[0533] Em algumas modalidades, os métodos podem encontrar uso em sujeitos com pelo menos 50 anos de idade, embora sujeitos mais jovens possam se beneficiar do método também. Em outras modalidades, os sujeitos têm pelo menos 55, pelo menos 60, pelo menos 65 e pelo menos 70 anos de idade. Em outra modalidade, o sujeito tem um câncer com citogenética adversa. “Citogenética adversa” é definida como qualquer cariótipo não diploide ou maior ou igual a 3 anormalidades cromossômicas. Em outra modalidade, os sujeitos têm pelo menos 60 anos de idade e têm um câncer com citogenética adversa. Em outra modalidade, os sujeitos têm 60-65 anos de idade e têm um câncer com citogenética adversa. Em outra modalidade, os sujeitos têm de 65 a 70 anos de idade e têm um câncer com citogenética adversa.
[0534] Em certas modalidades, o sujeito tratado não tem histórico de infarto do miocárdio dentro de três meses de tratamento de acordo com os métodos fornecidos neste documento. Em algumas modalidades, o sujeito não tem histórico de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de três meses de tratamento de acordo com os métodos fornecidos neste documento. Em algumas modalidades, o sujeito não sofreu nenhum evento tromboembólico, incluindo trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, dentro de 28 dias de tratamento de acordo com os métodos fornecidos neste documento. Em outras modalidades, o sujeito não experimentou ou não está experimentando coagulação intravascular disseminada não controlada.
[0535] Como os sujeitos com câncer apresentam manifestações clínicas heterogêneas e resultados clínicos variados, o tratamento administrado a um paciente pode variar, dependendo de seu prognóstico. O médico experiente será capaz de determinar prontamente, sem experimentação indevida, agentes secundários específicos, tipos de cirurgia e tipos de terapia padrão não baseadas em drogas que podem ser efetivamente usados para tratar um sujeito individual com câncer.
[0536] Será apreciado que cada combinação adequada dos compostos fornecidos neste documento com um ou mais dos compostos acima mencionados e, opcionalmente, uma ou mais outras substâncias farmacologicamente ativas é contemplada neste documento. Avaliação da Atividade
[0537] Os procedimentos fisiológicos, farmacológicos e bioquímicos padronizados estão disponíveis para testar os compostos para identificar aqueles que possuem a atividade desejada.
[0538] Tais ensaios incluem, por exemplo, ensaios baseados em células, incluindo o ensaio descrito na seção Exemplo.
[0539] As modalidades fornecidas neste documento podem ser mais completamente compreendidas por referência aos exemplos a seguir. Estes exemplos pretendem ser ilustrativos de composições farmacêuticas e formas de dosagem fornecidas neste documento, mas não são de forma alguma limitantes.
EXEMPLOS
[0540] Os seguintes Exemplos são apresentados a título ilustrativo, não limitativo. As seguintes abreviações são usadas em descrições e exemplos. D5W - Dextrose 5% em Água DSC - Calorimetria de Varredura Diferencial
FDM - Microscópio de liofilização HA - albumina humana PVP - polivinilpirrolidona (PVP) RH – umidade relativa rHSA - albumina de soro humano recombinante tBA ou TBA -álcool terc-butílico
[0541] "Composto 1" ou "API" nos Exemplos neste documento se referem ao polimorfo Forma C de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. As propriedades físicas e químicas de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida são resumidas na Tabela 1. Outras formas do Composto 1, incluindo a Forma A, a Forma B, a Forma D, a Forma F e a forma amorfa podem ser usadas nas formulações fornecidas neste documento. Tabela 1: Resumo das propriedades físicas e químicas de 2-(4-clorofenil)-N- ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida
O Estrutura O
NH F F H N O N
O Cl Fórmula molecular C22H18ClF2N3O4 Peso Molecular 461,85 Log D cLogP = 2,18 (Log D não medido devido à solubilidade) pKa cpKa = 10,66 (não medido devido à baixa estabilidade acima de pH 7) Ponto de fusão 234 °C (Forma C) Aparência Pó branco
Solubilidade Praticamente insolúvel em água (≤1 µg/mL na faixa de pH de 1-8) Estabilidade de O DS é fisicamente estável em todas as condições de estado sólido armazenamento. Estabilidade da DS não é estável em solução em pH 5,0 ou superior. solução A hidrólise é a principal via de degradação. Higroscopicidade Não higroscópico Forma Cristalino; Anidro; cinco formas polimórficas Farmacêutica
[0542] "Impurezas relacionadas" nos Exemplos neste documento abrangem os seguintes compostos:
O O
O O NH2
OH F F F F
O O NH2 O OH
O Cl O , Cl O e
F F OH
O Cl . Exemplo 1: Tela de formulação para formulações de manitol
[0543] Em uma tela de formulação, 14 formulações de protótipo foram preparadas com os seguintes excipientes: manitol, trealose, lactose, polivinilpirrolidona (PVP) e manitol + trealose. Para equilibrar a solubilidade de API e dos excipientes na solução, um sistema de solvente de 60:40 (v/v) álcool terc-butílico (tBA) + solução tampão de citrato de pH 4 ou 50:50 (v/v) água para injeção (WFI) + tBA foi usada. Tabela 2: Tela de formulação
# API Manito Trealos Lactos PVP Tampã Ácido WF tB (mg/m l e e (mg/m o fórmic I A L) (mg/m (mg/m (mg/m L) cítrico o (% L) L) L) 10 (mg/m v/v mM L) ) (% v/v) 1 0,1 25 - - - 40 - - 60 2 0,1 - 25 - - 40 - - 60 3 0,1 - - 25 - 40 - - 60 4 0,1 - - - 25 40 - - 60 5 0,1 25 10 - - 4 - - 60 6 0,1 50 - - - - 0,125 50 50 7 0,1 - 50 - - - 0,125 50 50 8 0,1 - - 50 - - 0,125 50 50 9 0,1 - - - 50 - 0,125 50 50 10 0,1 25 25 - - - 0,125 50 50 11 0,1 - 20 - - 40 - - 60 a 11 0,1 - 20 - - 40 - - 60 b 12 0,1 - 10 - - 40 - - 60 13 0,1 10 - - - 40 - - 60 14 0,1 - - - 10 40 - - 60
[0544] A Tabela 2A abaixo fornece o ciclo de liofilização para as formulações fornecidas acima na Tabela 2. Tabela 2A
Temp. de Ponto Taxa de Prateleir Tempo de de rampa Etapa a Ponto espera/ramp ajuste (°C/min de ajuste a (minutos) de ) (°C) pressão Carregamento/congelame 20 30 Evac. nto do produto 140 0,5 Para -50 180 550
-20 60 0,5 mTorr
-20 180 para
-50 60 0,5 garantir
-50 180 que a Congelamento câmara seja herméti ca -50 30 -25 50 0,5 Secagem Primária 50 -25 3900 mTorr Secagem Secundária 40 260 0,25 40 600 20 40 0,5 Aterre o Paragem 20 nitrogê nio para ~600 mTorr
[0545] As formulações liofilizadas contendo manitol ou trealose apresentaram estabilidade e tempo de reconstituição superiores do que outras formulações de protótipo.
[0546] Os níveis de manitol e trealose de 5 e 8 mg/mL foram avaliados em formulações de protótipo descritas na Tabela 3 abaixo. As formulações descritas na Tabela 3 foram preparadas da seguinte forma: O ácido cítrico mono-hidratado e o citrato de sódio di-hidratado foram dissolvidos em WFI para obter uma solução de tampão de citrato de pH 4 10 mM. Manitol ou trealose foram adicionados à solução tampão para dissolver completamente. O tBA foi adicionado à solução tampão para obter uma mistura de 60:40 tBA/tampão. A substância medicamentosa foi adicionada à mistura tBA/tampão e misturada para atingir uma concentração alvo de 0,1 mg/mL. A solução em massa foi filtrada por um filtro de PVDF de 0,22 µm e colocada em frascos de vidro de 20 cm3 a 10 ml/frasco. Os frascos foram parcialmente rolhados e liofilizados usando um ciclo de liofilização conservador. Tabela 3: Formulações com manitol/trealose
# API Manitol Trealose Tampão Volume de Tamanho (mg/mL) (mg/mL) (mg/mL) cítrico de preenchimento do frasco 10 mM + (mL) (mL) TBA (%v/v) 15 0,1 5 - 40+60 10 20 16 0,1 8 - 40+60 10 20 17 0,1 - 5 40+60 10 20 18 0,1 - 8 40+60 10 20 19 - 8 10 40+60 10 20
[0547] Os produtos farmacêuticos finais foram frisados e testados quanto às propriedades, como aparência, cor, matéria estranha, umidade residual, tBA residual, impurezas relacionadas e reconstituição. Os frascos liofilizados também foram colocados em condições de estabilidade a 25 °C/60% RH e 40 °C/75% RH por até 6 meses e testados para propriedades, como aparência, cor, matéria estranha, umidade residual, tBA residual, impurezas relacionadas e reconstituição.
[0548] O bolo liofilizado (1 mg/frasco em um frasco de 20 cm3) foi reconstituído com 5 ml de diluente para obter uma solução límpida e incolor a uma concentração de 0,2 mg/mL.
[0549] O diluente de reconstituição foi uma solução de PEG400, etanol e água para mistura de injeção em uma razão de volume de 50:10:40 com uma solubilidade de droga de 0,33 mg/mL. O diluente de reconstituição foi preparado misturando PEG400, etanol e WFI nas quantidades fornecidas na Tabela 4 abaixo. Tabela 4: Composição do diluente de reconstituição Material Composição Composição (g/mL) (g/frasco)b
PEG 400 0,565 5,65 Etanol 0,079 0,79 Água para injeção (WFI) 0,400 4,00 b : densidade da solução a granel = 0,898 g/mL
[0550] A solução reconstituída foi filtrada através de filtro de PVDF de 0,22 µm, colocada em um frasco de 20 cm3 a 10 ml/frasco, tampada e frisada.
[0551] As tabelas 5 a 12 abaixo fornecem resultados de avaliação de estabilidade para os produtos liofilizados e reconstituídos em condições de 25 °C/60% RH e 40°C/75% RH por até 3 meses. Tabela 5: concentração de manitol de 5 mg/mL a 25 °C/60% RH 25°C/60% de RH T0 1 mês 3 meses Aparência (lyo) * Conforme Conforme Cor * Branco Branco Matérias estranhas * N/A N/A Aspecto do produto reconstituído * Claro e incolor Claro e incolor Tempo (s) de reconstituição * 241 286 pH * NP NP Aparência do recipiente * N/A N/A Teor de água 0,25% 0,28% 0,10% Ensaio (UPLC) 103,2% 103,0% 101,8% Impurezas Relacionadas (UPLC) ND ND ND Total de impurezas 0,00% 0,00% 0,00% TBA residual 0,14% Tabela 6: concentração de manitol de 5 mg/mL a 40 °C/75% RH
40°C/75% de RH T0 2 1 mês 3 meses semanas Aparência (lyo) * Conforme Conforme Cor * Branco Branco Matérias estranhas * N/A N/A Aspecto do produto * Claro e Claro e reconstituído incolor incolor Tempo (s) de reconstituição * 199 181 pH * NP NP Aparência do recipiente * N/A N/A Teor de água 0,25% 0,41% 0,65% Ensaio (UPLC) 103,2% 101,6% 102,6% 102,7% Impureza no tempo de ND 0,06% ND ND retenção relativo 0,48 Hidrólise 1 ND 0,07% ND ND Total de impurezas 0,00% 0,13% 0,00% 0,00% TBA residual 0,14% Tabela 7: concentração de manitol de 8 mg/mL a 25 °C/60% RH 25°C/60% de RH T0 1 mês 3 meses Aparência (lyo) * Conforme Conforme Cor * Branco Branco Matérias estranhas * N/A N/A Aspecto do produto reconstituído * Claro e incolor Claro e incolor Tempo (s) de reconstituição * 275 257 pH * NP NP Aparência do recipiente * N/A N/A
25°C/60% de RH T0 1 mês 3 meses Teor de água 0,19% 0,23% 0,11% Ensaio (UPLC) 102,9% 102,0% 102,3% Impurezas Relacionadas (UPLC) ND ND ND Total de impurezas 0,00% 0,00% 0,00% TBA residual 0,09% Tabela 8: concentração de manitol de 8 mg/mL a 40 °C/75% RH 40°C/75% de RH T0 2 1 mês 3 meses semanas Aparência (lyo) * Conforme Conforme Cor * Branco Branco Matérias estranhas * N/A N/A Aspecto do produto * Claro e Claro e reconstituído incolor incolor Tempo (s) de * 207 163 reconstituição pH * NP NP Aparência do recipiente * N/A N/A Teor de água 0,19% 0,27% 0,35% Ensaio (UPLC) 102,9% 101,0% 102,4% 102,6% Impurezas Relacionadas ND 0,06% ND ND (UPLC) Total de impurezas 0,00% 0,00% 0,00% 0,00% TBA residual 0,09% Tabela 9: Concentração de trealose de 5 mg / ml a 25 °C/60% RH 25°C/60% de RH T0 1 mês 3 meses
Aparência (lyo) * Conforme Conforme Cor * Branco Branco Matérias estranhas * N/A N/A Aspecto do produto reconstituído * Claro e incolor Claro e incolor Tempo (s) de reconstituição * 219 200 pH * NP NP Aparência do recipiente * N/A N/A Teor de água 0,17% 0,32% 0,34% Ensaio (UPLC) 103,2% 102,6% 102,7% Impurezas Relacionadas (UPLC) ND ND ND Total de impurezas 0,00% 0,00% 0,00% TBA residual 0,88% Tabela 10: Concentração de trealose de 5 mg/mL a 40 °C/75% RH 40°C/75% de RH T0 2 1 mês 3 meses semanas Aparência (lyo) * Conforme Conforme Cor * Branco Branco Matérias estranhas * N/A N/A Aspecto do produto * Claro e Claro e reconstituído incolor incolor Tempo (s) de * 174 177 reconstituição pH * NP NP Aparência do recipiente * N/A N/A Teor de água 0,17% 0,38% 0,47% Ensaio (UPLC) 103,2% 101,8% 102,6% 102,7%
Impurezas Relacionadas ND ND ND ND Total de impurezas 0,00% 0,00% 0,00% 0,00% TBA residual 0,88% Tabela 11: Concentração de trealose de 8 mg/mL a 25 °C/60% RH 25°C/60% de RH T0 1 mês 3 meses Aparência (lyo) * Conforme Conforme Cor * Branco Branco Matérias estranhas * N/A N/A Aspecto do produto reconstituído * Claro e Claro e incolor incolor Tempo (s) de reconstituição * 168 257 pH * NP NP Aparência do recipiente * N/A N/A Teor de água 0,12% 0,33% 0,25% Ensaio (UPLC) 102,7% 102,5% 102,9% Impureza no tempo de retenção ND ND ND relativo 0,50 Hidrólise 1 ND ND 0,52% Total de impurezas 0,00% 0,00% 0,63% TBA residual 0,99% Tabela 12: Concentração de trealose de 8 mg/mL a 40 °C/75% RH 40°C/75% de RH T0 2 1 mês 3 meses semanas Aparência (lyo) * Conforme Conforme Cor * Branco Branco Matérias estranhas * N/A N/A
Aspecto do produto * Claro e Claro e reconstituído incolor incolor Tempo (s) de * 144 165 reconstituição pH * NP NP Aparência do recipiente * N/A N/A Teor de água 0,12% 0,27% 0,53% Ensaio (UPLC) 102,7% 101,3% 101,6% 102,1% Impurezas Relacionadas ND ND ND ND Total de impurezas 0,00% 0,00% 0,00% 0,00% TBA residual 0,99% Média Média
[0552] A formulação com concentração de manitol de 8 mg/mL foi selecionada uma vez que forneceu aparência de bolo aceitável, bem como tempo de reconstituição e aparência de solução aceitáveis. A Tabela 13 abaixo fornece a composição para a formulação final. Tabela 13: Composições de Formulação de Produto Farmacêutico (1 mg/frasco em frasco de 20 cm3) Material Composição da Composição do produto Solução em farmacêutico final massab (mg/mL) (mg/frasco)b Composto 1 0,10 1,0 Manitol 8,0 80,0 Monohidrato de Ácido 0,524 5,24 Cítrico Citrato de Sódio Di- 0,44 4,4 hidratado
Álcool terc-butílico 465,0 Removido ao secar (tBA)a Água para injeção 400,0 Removido ao secar (WFI) a : densidade de tBA = 0,775 g/mL. tBA: água = 60:40 v/v b : densidade da solução a granel = 0,898 g/mL
[0553] A formulação demonstrou estabilidade aceitável nas condições de armazenamento de 25 °C/60% RH e 40 °C/75% RH por 3 meses, conforme mostrado nas Tabelas 7 e 8, respectivamente. Exemplo 2: Triagem de Formulação para Formulações de Albumina Humana
[0554] Em uma triagem de formulação, 16 formulações do Composto 1 (Formulações 1-16) foram preparadas com albumina humana ou albumina humana recombinante. As Tabelas 14 e 15 abaixo fornecem composições para cada uma das formulações em solução em massa. Para cada uma das Formulações 1-16, a massa de cada componente no frasco é fornecida nas Tabelas 16 e 17 abaixo. Para cada uma das Formulações 1-16, a fração de massa de cada componente no produto liofilizado é fornecida nas Tabelas 18 e 19 abaixo. Tabela 14 nº da Formulação 1 2 3 4 5 6 7 8 Concentração do 25 50 100 200 200 200 50 100 Composto 1 (µg/mL) Concentração de 50 50 50 100 100 100 100 100 albumina humana (mg/mL)
nº da Formulação 1 2 3 4 5 6 7 8 Razão 2000 1000 500 500 500 500 200 100 albumina/compost 0 0 o1 Concentração de 0 0 0 0 40 0 0 0 sacarose (mg/mL) Concentração de 18,7 18,7 18,7 18,7 18,7 18,7 20 20 ácido cítrico (mM) 5 5 5 5 5 5 pH antes da adição 5 5 5 5 5 5 de ácido fórmico Concentração de 0,20 0,41 0,81 1,63 1,63 1,63 0,41 0,81 ácido fórmico (µg/mL) Conc. de N- 4,0 4,0 4,0 8,0 8,0 0,0 8,0 8,0 acetiltriptofanato de sódio (mM) Conc. de Caprilato 4,0 4,0 4,0 8,0 8,0 0,0 8,0 8,0 de sódio (mM) pH da solução 4,7 4,8 totalmente formulada Tonicidade da 163 153 solução totalmente formulada (mOsm/kg) Tamanho do frasco 50 50 50 50 50 50 50 50 (cm3)
nº da Formulação 1 2 3 4 5 6 7 8 Volume de 24 24 24 12 12 12 12 12 preenchimento (mL) Volume 24 24 24 24 24 24 24 24 reconstituído (mL) Meios de 0,9% 0,9% 0,9% 0,9% 0,9% 0,9% 0,9% reconstituição NaCl NaCl NaCl NaCl NaCl NaCl NaCl Volume de WFI 22,8 22,8 22,8 22 22 22 22,8 22,8 para reconstituir (mL) pH da solução 4,7 4,8 reconstituída Tonicidade da 358 357 solução reconstituída (mOsm/kg) Tabela 15 nº da Formulação 9 10 11 12 13 14 15 16 Concentração do 100 50 200 200 50 100 50 120 Composto 1 (µg/mL) Concentração de 100 50 100 100 50 100 50 100 albumina humana (mg/mL) Razão albumina/composto 1 1000 1000 500 500 1000 1000 1000 833 Concentração de 134 80 0 0 68,5 137 60 120 nº da Formulação 9 10 11 12 13 14 15 16 sacarose (mg/mL) Concentração de ácido cítrico (mM) 20 22,5 20 20 22,5 20 22,5 40 pH antes da adição de ácido fórmico 4,2 Concentração de ácido fórmico (µg/mL) 0,81 0,41 1,63 1,63 0,41 0,81 0,41 0,98 Conc. de N- acetiltriptofanato de sódio (mM) 8,0 4,0 0,0 8,0 4,0 8,0 4,0 8,0 Conc. de Caprilato de sódio (mM) 8,0 4,0 4,0 8,0 4,0 8,0 4,0 8,0 pH da solução totalmente formulada 4,8 4,8 4,5 4,5 Tonicidade da solução totalmente formulada (mOsm/kg) 732 387 322 182 Tamanho do frasco (cm3) 50 50 20 20 100 50 50 100 Volume de preenchimento (mL) 12 24 6 6 24 12 20 25 Volume reconstituído (mL) 24 24 12 12 24 24 20 50 Meios de 0,9% 0,9% reconstituição WFI WFI NaCl NaCl WFI WFI WFI WFI Volume de WFI para 22 22 11,4 11,4 22,3 22,3 18,6 46,5 nº da Formulação 9 10 11 12 13 14 15 16 reconstituir (mL) pH da solução reconstituída 4,8 4,8 4,5 4,5 Tonicidade da solução reconstituída (mOsm/kg) 302 379 437 366 Tabela 16 nº da 1 2 3 4 5 6 7 8 Formulação Composto 1 0,6 1,2 2,4 2,4 2,4 2,4 0,6 1,2 por frasco (mg) Albumina 1200 1200 1200 1200 1200 1200 1200 1200 humana por frasco (mg) Sacarose por 0 0 0 0 480 0 0 0 frasco (mg) Ácido cítrico 86,5 86,5 86,5 43,2 43,2 43,2 46,1 46,1 por frasco (mg) Cloreto de 50,8 50,8 50,8 50,8 50,8 50,8 50,8 50,8 sódio por frasco (mg) N- 25,8 25,8 25,8 25,8 25,8 0,0 25,8 25,8 acetiltriptofan ato de sódio por frasco (mg) Caprilato de 16,0 16,0 16,0 16,0 16,0 0,0 16,0 16,0 sódio por frasco (mg) Massa total 1379, 1380, 1381, 1338, 1818, 1296, 1339, 1339, por frasco 6 2 4 2 2 5 3 9 (mg) Tabela 17 nº da 9 10 11 12 13 14 15 16 Formulação Composto 1 por frasco (mg) 1,2 2,4 1,2 1,2 1,2 1,2 1 3 Albumina humana por frasco (mg) 1200 1200 600 600 1200 1200 1000 2500 Sacarose por frasco (mg) 1608 1920 0 0 1644 1644 1200 3000 Ácido cítrico por frasco (mg) 46,1 103,7 23,1 23,1 103,7 46,1 86,5 192,1 Cloreto de sódio por frasco (mg) 50,8 50,8 50,8 25,4 50,8 50,8 42,4 105,9 N- acetiltriptofana to de sódio por frasco (mg) 25,8 25,8 0,0 12,9 25,8 25,8 21,5 53,6
Caprilato de sódio por frasco (mg) 16,0 16,0 4,0 8,0 16,0 16,0 13,3 33,2 Massa total por 2947, 3318, 679, 670, 3041, 2983, 2364, 5887, frasco (mg) 9 7 1 5 5 9 6 9 Tabela 18 nº da 1 2 3 4 5 6 7 8 Formulação Composto 1 por 0,04 0,08 0,17 0,17 0,18 frasco (% p/p) 3 7 4 9 0,132 5 0,045 0,090 Albumina humana por 86,9 86,9 86,8 89,6 92,5 89,60 89,56 frasco (% p/p) 8 4 7 7 66,00 6 2 1 Sacarose por 0,00 0,00 0,00 0,00 26,40 0,00 frasco (% p/p) 0 0 0 0 0 0 0,000 0,000 Ácido cítrico por 6,26 6,26 6,25 3,23 3,33 frasco (% p/p) 7 4 8 0 2,378 4 3,443 3,441 Cloreto de sódio por frasco (% 3,68 3,68 3,68 3,80 3,92 p/p) 5 4 1 0 2,797 2 3,797 3,795 N- acetiltriptofanat o de sódio por frasco 1,86 1,86 1,86 1,92 0,00 (% p/p) 7 6 4 4 1,416 0 1,923 1,922 Caprilato de 1,15 1,15 1,15 1,19 0,00 16,0 16,0 sódio por frasco 6 6 5 2 0,878 0 nº da 1 2 3 4 5 6 7 8 Formulação (% p/p) Tabela 19 nº da 9 10 11 12 13 14 15 16 Formulação Composto 1 por frasco (% p/p) 0,041 0,072 0,177 0,179 0,039 0,040 0,042 0,051 Albumina humana por 40,70 36,15 88,35 89,48 39,45 40,21 42,29 42,46 frasco (% p/p) 7 9 4 1 4 6 1 0 Sacarose por 54,54 57,85 54,05 55,09 50,74 50,95 frasco (% p/p) 8 4 0,000 0,000 2 6 9 2 Ácido cítrico por frasco (% p/p) 1,564 3,126 3,395 3,438 3,411 1,545 3,656 3,263 Cloreto de sódio por frasco (% p/p) 1,725 1,532 7,487 3,791 1,672 1,704 1,792 1,799 N- acetiltriptofan ato de sódio por frasco (% p/p) 0,874 0,776 0,000 1,920 0,847 0,863 0,908 0,911 Caprilato de sódio por 0,541 0,481 0,587 1,190 0,525 0,535 0,562 0,565 nº da 9 10 11 12 13 14 15 16 Formulação frasco (% p/p)
[0555] Nas Formulações 1-3 descritas acima, a estabilidade física (recristalização e precipitação do Composto 1) foi examinada em razões de albumina humana (HA): Composto 1 variando de 500 a 2000. Todas as formulações foram feitas com o mesmo tampão citrato, com o mesmo pH e com a mesma concentração de albumina humana de 50 mg/mL para coincidir com as concentrações plasmáticas de albumina típicas em pacientes. Todas as formulações foram preenchidas em frascos de 50 cm3 com 24 mL de solução e liofilizadas usando um ciclo agressivo de congelamento e secagem descrito na Tabela 20. Tabela 20 Temperatur Duração Pressão a [minutos] [mTorr] [°C] Retenção de pré- 7 60 Atmos. resfriamento Rampa de congelamento -38 45 Atmos. Retenção de congelamento -38 240 Atmos. Equilíbrio de vácuo -38 10 350 Rampa de secagem primária -15 200 350 Retenção de secagem -15 1500 350 primária Rampa de secagem 25 270 350 secundária Retenção de secagem 25 1500 350 secundária Rampa de secagem de alta N/A N/A N/A temperatura Retenção de secagem em N/A N/A N/A alta temperatura Rampa para 25 °C N/A N/A N/A
[0556] Foi observado que todas as soluções formuladas em massa, mas não filtradas antes do preenchimento do frasco, eram fisicamente estáveis (Composto 1 não precipitou conforme determinado pela perda na filtração de 0,2 μm) por pelo menos 90 horas a 4 °C. Também foi observado que as soluções de 1000 e 2000 HA:Composto 1 eram estáveis por este mesmo teste, mas em armazenamento em temperatura ambiente por pelo menos 18 dias e a solução de 500 HA:Composto 1 era estável em armazenamento em temperatura ambiente por aproximadamente 7 dias. O tempo de reconstituição para os frascos do produto farmacêutico liofilizado foi de aproximadamente 20 minutos para todas as formulações. Os produtos farmacêuticos liofilizados e reconstituídos para todas as três formulações eram fisicamente estáveis durante pelo menos 7 dias tanto em temperatura ambiente quanto a 4 °C. O produto farmacêutico liofilizado e reconstituído para a formulação de 2000 HA:Composto 1 era fisicamente estável por pelo menos 14 dias em temperatura ambiente e 4 °C. Estas experiências demonstraram estabilidade física de soluções formuladas de HA e Composto 1 por pelo menos 7 dias em razões de HA:Composto 1 de pelo menos 500 e estabilidade mais longa para razões de HA:droga por pelo menos
1000.
[0557] As Formulações 4-6 examinaram o efeito do excipiente sacarose adicional (para melhorar o tempo de reconstituição e a estabilidade de armazenamento de longo prazo do HA no produto liofilizado) e a remoção dos estabilizadores de HA N-acetiltriptofanato de sódio e caprilato de sódio (para aumentar a solubilidade do Composto 1 no HA, removendo estes aditivos hidrofóbicos concorrentes) na estabilidade física de formulações usando uma razão de HA:Composto 1 de 500. Todas as formulações foram feitas com o mesmo tampão citrato e com o mesmo pH.
Neste caso, uma concentração de albumina humana de 100 mg/mL foi usada nas soluções compostas em massa, mas a reconstituição dos frascos do produto liofilizado foi realizada com o dobro do volume de preenchimento do frasco para trazer a concentração de HA reconstituído para 50 mg/mL para corresponder às típicas concentrações plasmáticas de albumina em pacientes.
Todas as formulações foram preenchidas em frascos de 50 cm3 com 12 mL de solução e liofilizadas usando um ciclo agressivo de congelamento e secagem fornecido na Tabela 21. Tabela 21 Temperatur Duração Pressão a [minutos] [mTorr] [°C] Retenção de pré- 7 60 Atmos. resfriamento Rampa de congelamento -38 45 Atmos.
Retenção de -38 240 Atmos. congelamento Equilíbrio de vácuo -38 10 350 Rampa de secagem -15 200 350 primária Retenção de secagem -15 1500 350 primária Rampa de secagem 25 270 350 secundária Retenção de secagem 25 1500 350 secundária Rampa de secagem de N/A N/A N/A alta temperatura Retenção de secagem em N/A N/A N/A alta temperatura Rampa para 25 °C N/A N/A N/A
[0558] Foi observado que todas as soluções formuladas em massa, mas não filtradas antes do preenchimento do frasco, eram fisicamente estáveis (droga não precipitou conforme determinado pela perda na filtração de 0,2 μm) por pelo menos 15 dias em temperatura ambiente. O tempo de reconstituição para os frascos do produto farmacêutico liofilizado foi de aproximadamente 20 minutos para todas as formulações. Os produtos farmacêuticos liofilizados e reconstituídos para todas as três formulações eram fisicamente estáveis durante pelo menos 7 dias tanto em temperatura ambiente quanto a 4 °C. Este experimento confirmou que a adição de sacarose e a remoção dos estabilizadores de HA não afetaram a estabilidade das soluções formuladas de HA e Composto 1. Além disso, essas experiências demonstraram que as soluções formuladas de HA e Composto 1 em razões de HA:Composto 1 de pelo menos 500 são estáveis por pelo menos 15 dias.
[0559] As Formulações 7 e 8 testaram a estabilidade química e física no armazenamento de longo prazo de frascos de produtos farmacêuticos liofilizados contendo razões de HA:Composto 1 de 1000 e 2000. Ambas as formulações foram feitas com o mesmo tampão citrato e com o mesmo pH. Uma concentração de albumina humana de 100 mg/mL foi usada nas soluções compostas em massa, mas a reconstituição dos frascos do produto liofilizado foi realizada com o dobro do volume de preenchimento do frasco para trazer a concentração de HA reconstituído para 50 mg/mL para corresponder às típicas concentrações plasmáticas de albumina em pacientes.
Todas as formulações foram preenchidas em frascos de 50 cm3 com 12 mL de solução e liofilizadas usando um ciclo agressivo de congelamento e secagem fornecido na Tabela 22. Tabela 22 Temperatur Duração Pressão a [minutos] [mTorr] [°C] Retenção de pré- 5 60 Atmos. resfriamento Rampa de congelamento -55 60 Atmos.
Retenção de congelamento -55 240 Atmos.
Equilíbrio de vácuo -55 10 350 Rampa de secagem primária -15 120 350 Retenção de secagem -15 1255 350 primária Rampa de secagem 25 120 350 secundária Retenção de secagem 25 600 350 secundária Rampa de secagem de alta 60 30 100 temperatura Retenção de secagem em 60 1320 100 alta temperatura Rampa para 25 °C 25 Não 100 controlado
[0560] Os frascos de produto seco liofilizado e rolhado foram colocados em estabilidade de armazenamento em 3 condições de armazenamento: 1) 5 °C, 2) 25 °C e 60% RH, e 3) 40 °C e 75% RH. As amostras foram removidas e reconstituídas em pontos de tempo de 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses e 3 meses. Todos os frascos liofilizados foram reconstituídos com cloreto de sódio a 0,9% para injeção, USP. A estabilidade física foi avaliada por perda de potência na filtração e a estabilidade química foi avaliada pela potência da substância medicamentosa do Composto 1 e a fração das duas impurezas relacionadas. A estabilidade de agregação do HA foi avaliada por cromatografia de exclusão de tamanho. Além disso, foi testada a estabilidade física e química do Composto 1 nas soluções reconstituídas mantidas a 4 °C. Foi observado que ambas as formulações liofilizadas perderam não mais do que 2% de potência ao longo de 3 meses nas condições de armazenamento de 25 °C e 40 °C e não houve quantidades quantificáveis de impurezas relacionadas formadas ao longo de 3 meses em todas as condições de armazenamento. Além disso, não houve mais do que 2% de perda de potência na filtração na condição de armazenamento de 40 °C após 3 meses de armazenamento, e menos nas condições de 5 °C e 25 °C. As soluções reconstituídas perderam não mais do que 1% de potência e as impurezas relacionadas aumentaram não mais do que 1% após armazenamento por 9 semanas a 4 °C no estado reconstituído. Este experimento demonstrou a estabilidade de armazenamento a longo prazo e acelerada de frascos de produtos farmacêuticos liofilizados contendo formulações de HA e Composto 1 com razões de HA:droga de 1000 e 2000. Ele também demonstrou que as soluções reconstituídas permaneceram química e fisicamente estáveis por pelo menos 9 semanas quando armazenadas a 4 °C.
[0561] As Formulações 9 e 10 testaram a estabilidade química e física no armazenamento de longo prazo de frascos de produtos farmacêuticos liofilizados contendo razões de HA:Composto 1 de 500 e 1000 e estabilizados por sacarose.
Para a formulação 9, uma concentração de albumina humana de 100 mg/mL foi usada nas soluções compostas em massa, mas a reconstituição dos frascos do produto liofilizado foi realizada com o dobro do volume de preenchimento do frasco para trazer a concentração de HA reconstituído para 50 mg/mL para corresponder às típicas concentrações plasmáticas de albumina em pacientes.
Para a formulação 10, uma concentração de albumina humana de 50 mg/mL foi usada na solução composta em massa e foi reconstituída com o mesmo volume que o volume de preenchimento.
A sacarose foi adicionada a ambas as formulações de modo que as formulações reconstituídas resultassem em soluções isotônicas.
A formulação 9 foi preenchida em frascos de 50 cm3 com 24 mL de solução e a formulação 10 foi preenchida em frascos de 50 cm3 com 12 mL de solução.
Todos os frascos foram liofilizados usando um ciclo agressivo de congelamento e secagem fornecido na Tabela 23. Tabela 23 Temperatur Duração Pressão a [minutos] [mTorr] [°C] Retenção de pré- 5 60 Atmos. resfriamento Rampa de congelamento -55 60 Atmos.
Retenção de -55 240 Atmos. congelamento Equilíbrio de vácuo -55 10 350 Rampa de secagem -15 120 350 primária Retenção de secagem -15 1835 350
Temperatur Duração Pressão a [minutos] [mTorr] [°C] primária Rampa de secagem 25 120 350 secundária Retenção de secagem 25 600 350 secundária Rampa de secagem de 60 30 100 alta temperatura Retenção de secagem em 60 1200 100 alta temperatura Não Rampa para 25 °C 25 100 controlado
[0562] Os frascos de produto seco liofilizado e rolhado foram colocados em estabilidade de armazenamento em 3 condições de armazenamento: 1) 5 °C, 2) 25 °C e 60% RH, e 3) 40 °C e 75% RH. As amostras foram removidas e reconstituídas em pontos de tempo de 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses e 3 meses. Todos os frascos liofilizados foram reconstituídos com 22 mL de água para injeção, USP. A estabilidade física foi avaliada por perda de potência na filtração e a estabilidade química foi avaliada pela potência da substância medicamentosa do Composto 1 e a fração das duas impurezas relacionadas. A estabilidade de agregação do HA foi avaliada por cromatografia de exclusão de tamanho. Foi testada a estabilidade física e química do Composto 1 nas soluções reconstituídas mantidas a 4 °C. Verificou-se que ambas as formulações liofilizadas não mostraram perda mensurável de potência ao longo de 3 meses em todas as três condições de armazenamento (uma melhoria em relação às formulações sem sacarose) e não houve quantidades quantificáveis de impurezas relacionadas formando-se ao longo de 3 meses em todas as condições de armazenamento. Além disso, não houve mais do que 1% de perda de potência na filtração em qualquer condição de armazenamento após 3 meses de armazenamento (uma melhoria em relação às formulações sem sacarose). As soluções reconstituídas da formulação 9 perderam 0,7% de potência e as impurezas relacionadas aumentaram em 0,7% após armazenamento por 8 semanas a 4 °C no estado reconstituído. Da mesma forma, as soluções reconstituídas da formulação 10 perderam 0,4% de potência e as impurezas relacionadas aumentaram em 0,6% após armazenamento por 8 semanas a 4 °C no estado reconstituído. Ambas demonstraram estabilidade aumentada em comparação com formulações sem sacarose. Este experimento demonstrou estabilidade de armazenamento a longo prazo melhorada e acelerada de frascos de produtos farmacêuticos liofilizados contendo formulações de HA e Composto 1 com razões de HA:droga de 500 e 1000 e estabilizados com sacarose. Ele Também demonstrou que as soluções reconstituídas eram mais química e fisicamente estáveis do que as formulações sem sacarose quando armazenadas a 4 °C.
[0563] As Formulações 11 e 12 testaram a estabilidade química e física no armazenamento de longo prazo de frascos de produtos farmacêuticos liofilizados contendo razões de HA:Composto 1 de 500 com dois tipos diferentes de HA. Na formulação 11, foi usada uma albumina humana produzida de forma recombinante da Novozymes (Albucut, solução de rHSA a 10%). Na formulação 12, foi usada uma albumina de sangue humano (Grifols). Para ambas as formulações, uma concentração de albumina humana de 100 mg/mL foi usada nas soluções compostas em massa, mas a reconstituição dos frascos do produto liofilizado foi realizada com o dobro do volume de preenchimento do frasco para trazer a concentração de HA reconstituído para 50 mg/mL para corresponder às típicas concentrações plasmáticas de albumina em pacientes.
Ambas as formulações foram preenchidas em frascos de 20 cm3 com 6 mL de solução.
Todos os frascos foram liofilizados usando um ciclo agressivo de congelamento e secagem fornecido na Tabela 24. Tabela 24 Temperatur Duração Pressão a [minutos] [mTorr] [°C] Retenção de pré- 5 60 Atmos. resfriamento Rampa de congelamento -55 60 Atmos.
Retenção de congelamento -55 240 Atmos.
Equilíbrio de vácuo -55 10 350 Rampa de secagem -15 120 350 primária Retenção de secagem -15 1835 350 primária Rampa de secagem 25 120 350 secundária Retenção de secagem 25 600 350 secundária Rampa de secagem de alta 60 30 100 temperatura Retenção de secagem em 60 1200 100 alta temperatura Rampa para 25 °C 25 Não 100 controlado
[0564] Os frascos de produto seco liofilizado e rolhado foram colocados em estabilidade de armazenamento em 3 condições de armazenamento: 1) 5 °C, 2) 25 °C e 60% RH, e 3) 40 °C e 75% RH. As amostras foram removidas e reconstituídas em pontos de tempo de 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses e 3 meses. Todos os frascos liofilizados foram reconstituídos com 11,4 mL de cloreto de sódio a 0,9% para injeção, USP. A estabilidade física foi avaliada por perda de potência na filtração e a estabilidade química foi avaliada pela potência da substância medicamentosa do Composto 1 e a fração das duas impurezas relacionadas. A estabilidade de agregação do HA foi avaliada por cromatografia de exclusão de tamanho. Foi testada a estabilidade física e química do Composto 1 nas soluções reconstituídas mantidas a 4 °C. Verificou-se que ambas as formulações liofilizadas não mostraram diferença mensurável na perda de potência ao longo de 3 meses em todas as três condições de armazenamento e não houve quantidades quantificáveis de impurezas relacionadas formando-se ao longo de 3 meses em todas as condições de armazenamento. Este experimento não demonstrou diferença na estabilidade das formulações feitas com albumina humana recombinante em comparação com aquelas feitas com albumina de origem humana.
[0565] As Formulações 13 e 14 testaram o tempo de reconstituição de frascos de produtos farmacêuticos liofilizados contendo razões de HA:Composto 1 de 1000, mas liofilizados usando etapas mais lentas de congelamento e secagem primária para melhorar as propriedades do bolo. Para a formulação 13, uma concentração de albumina humana de 50 mg/mL foi usada na solução composta em massa e foi reconstituída com o mesmo volume que o volume de preenchimento. A Formulação 13 foi preenchida em frascos de 100 cm3 com 24 mL de solução para fazer um teor total de droga de 1,2 mg/frasco. Para a formulação 14, uma concentração de albumina humana de 100 mg/mL foi usada nas soluções compostas em massa, mas a reconstituição dos frascos do produto liofilizado foi realizada com o dobro do volume de preenchimento do frasco para trazer a concentração de HA reconstituído para 50 mg/mL para corresponder às típicas concentrações plasmáticas de albumina em pacientes.
A Formulação 14 foi preenchida em frascos de 50 cm3 com 12 mL de solução para fazer um teor total de fármaco de 1,2 mg/frasco.
A sacarose foi adicionada a cada formulação em uma concentração para fazer o produto reconstituído final isotônico quando reconstituído com água para injeção.
O ciclo de liofilização foi alterado em relação às formulações anteriores com uma taxa de rampa de congelamento de 0,25 °C/minuto e uma temperatura de prateleira de secagem primária de 20 °C e uma pressão de vácuo de secagem primária de 100 mTorr.
O ciclo de liofilização é fornecido na Tabela 25. Tabela 25 Temperatura Duração Pressão [°C] [minutos] [mTorr] Retenção de pré- 5 60 Atmos. resfriamento Rampa de congelamento -45 200 Atmos.
Retenção de -45 240 Atmos. congelamento Equilíbrio de vácuo -45 10 100 Rampa de secagem -20 100 100 primária Retenção de secagem -20 2410 100 primária Rampa de secagem 25 450 350
Temperatura Duração Pressão [°C] [minutos] [mTorr] secundária Retenção de secagem 25 720 350 secundária Rampa de secagem de N/A N/A N/A alta temperatura Retenção de secagem em N/A N/A N/A alta temperatura Rampa para 25 °C N/A N/A N/A
[0566] Os tempos de reconstituição de ambas as formulações liofilizadas foram encurtados para cerca de 5-7 minutos, uma melhoria substancial em relação às condições do ciclo de liofilização anteriores.
[0567] A formulação 15 era semelhante à formulação 13, mas fabricada em uma escala de 5 litros (5 L de solução em massa formulada) para demonstrar a escalabilidade do processo de fabricação. A concentração de albumina humana foi de 50 mg/mL e a concentração de sacarose foi de 60 mg/mL na solução composta em massa. A solução em massa foi esterilizada por filtração através de um filtro de membrana de difluoreto de polivinilideno (PVDF) de 0,2 mícron e preenchida em frascos de 50 cm3 com 20 mL de solução para fazer um teor total de fármaco de 1,0 mg/frasco. O ciclo de liofilização foi alterado em relação às formulações anteriores com uma taxa de rampa de congelamento de 0,25 °C/minuto e uma temperatura de prateleira de secagem primária de 20 °C e uma pressão de vácuo de secagem primária de 75 mTorr para evitar o colapso do bolo durante o processo de sublimação de gelo. O ciclo de liofilização é fornecido na Tabela 26. Tabela 26
Temperatur Duração Pressão a [minutos] [mTorr] [°C] Retenção de pré- 5 60 500.000 resfriamento Rampa de congelamento -45 200 500.000 Retenção de 500.000 -45 240 congelamento Equilíbrio de vácuo -45 30 75 Rampa de secagem -20 100 75 primária Retenção de secagem -20 9060 75 primária Rampa de secagem 25 450 75 secundária Retenção de secagem 25 720 75 secundária Rampa de secagem de 60 120 75 alta temperatura Retenção de secagem em 60 1200 75 alta temperatura Rampa para 25 °C 25 70 75
[0568] O produto liofilizado resultante era estável em armazenamento, reconstituído em 5-7 minutos e a solução reconstituída era física e quimicamente estável a 4 °C. Este experimento demonstrou que as formulações de qualidade de produto estéril podem ser fabricadas em uma escala representativa de tamanhos de lote clínicos ou comerciais.
[0569] A Formulação 16 foi produzida para aumentar a dose total do Composto 1 para 3,0 mg/frasco.
A Formulação 16 foi formulada em concentrações de solução composta em massa de 120 μg/mL de Composto 1, 100 mg/mL de albumina humana e 1200 mg/mL de sacarose e tampão citrato a 40 mM.
O pH da solução de HA mais ácido cítrico antes da adição do ácido fórmico e do Composto 1 é de 4,2 a fim de reduzir a quantidade de formato de sódio na solução composta em massa e, portanto, aumentar a remoção de ácido fórmico durante a liofilização.
A solução em massa foi esterilizada por filtração através de um filtro de membrana de polietersulfona (PES) de 0,2 mícron e preenchida em frascos de 100 cm3 com 25 mL de solução para fazer um teor total de droga de 3,0 mg/frasco.
O ciclo de liofilização foi alterado em relação às formulações anteriores com uma taxa de rampa de congelamento de 0,25 °C/minuto e uma temperatura de prateleira de secagem primária de 20 °C, uma pressão de vácuo de secagem primária de 100 mTorr e uma etapa de secagem de alta temperatura de 60 °C para remover o ácido fórmico residual.
O ciclo de liofilização está resumido na Tabela 27. Tabela 27 Temperatur Duração Pressão a [minutos] [mTorr] [°C] Retenção de pré- 5 60 Atmos. resfriamento Rampa de congelamento -45 200 Atmos.
Retenção de -45 240 Atmos. congelamento Equilíbrio de vácuo -45 10 100 Rampa de secagem -20 100 100
Temperatur Duração Pressão a [minutos] [mTorr] [°C] primária Retenção de secagem -20 2410 100 primária Rampa de secagem 25 450 200 secundária Retenção de secagem 25 720 200 secundária Rampa de secagem de 60 400 200 alta temperatura Retenção de secagem em 60 720 200 alta temperatura não Rampa para 25 °C 25 350 controlado
[0570] Os frascos liofilizados foram reconstituídos com 45,6 mL de água para injetáveis, USP para formar uma solução farmacológica estável de 60 μg/mL. Até 6,0 mg do Composto 1 podem ser administrados em uma infusão de 100 mL desta solução reconstituída.
[0571] As preparações para as Formulações 7-12 são ainda descritas em detalhes no Exemplo 3, e para a Formulação 15 são descritas no Exemplo 4. Exemplo 3: Formulações de Albumina Humana
[0572] Os seguintes materiais foram usados na preparação das Formulações 7-12: Albumina (Humana), 20 g 100 mL, Grifols, Lote No.IBAC5D8001 Água MilliQ, 18,4 MOhms·cm e 4 ppb TOC
Filtros descartáveis estéreis para frascos Nalgene Rapid-Flow com membrana PES, Thermofisher Scientific, #295-3345 Ácido fórmico a 97%, Alfa Aesar, A13285 Citrato de sódio di-hidratado, BDH, 8017-500G Ácido cítrico anidro, Espectro, CI133 Filtro com supor de 13 mm, 0,2 μm, Pkg75, VWR/PALL Frascos de liofilização: Allergy Laboratories, Inc., 10 mL-20 mm, frascos de vidro estéreis
[0573] Além disso, na Formulação 11, foi usado Novozymes Albucut, 10% de solução de rHSA, Lote #RF002.
[0574] O seguinte equipamento foi usado para preparar as Formulações 7- 12: Misturador de Laboratório de Alto Cisalhamento Silverson L5M-A Sonicador Branson 2510 Bath Banho de água de recirculação refrigerado Thermo Haake K35 com controlador de temperatura DC50 Liofilizador Virtis Genesis 25EL
[0575] Preparação do Equipamento: O misturador Silverson foi limpo enxaguando duas vezes com água, seguido de um enxágue com IPA 70%, seguido de um enxágue final com água MilliQ de WFI. O chiller foi regulado para 5 °C e recirculado em banho-maria. I. Formulações com 10% de albumina humana: Formulação 7 (HA/Composto 1 (1000:1)) e 8 (HA/Composto 1 (2000:1)) a. Preparação de Solução
[0576] Tampão de citrato a 40 mM com pH 3,1: 6,41 g de ácido cítrico anidro e 1,96 g de Citrato de Na foram dissolvidos em 1 L de água duplamente destilada (ddH2O). A solução tampão foi filtrada por filtro de 0,2 μm (filtro de copo Nalgene).
[0577] 800 mL de solução de HA a 10% com pH 5 foram preparados misturando 400 mL de solução tampão com 400 mL de Grifols HA a 20%.
[0578] 150 mg do Composto 1 foram dissolvidos em 925 μL de ácido fórmico para preparar uma solução de 150 mg/mL do Composto 1. b. Preparação da solução de Composto 1 solubilizado por HA
[0579] A solução de HA a 10% foi pré-resfriada a 4 °C por 30 min. 800 mL de solução de HA a 10% foram transferidos para um béquer de 1000 mL. O béquer foi colocado dentro do banho-maria a 5 °C. A solução foi agitada a 5.000 rpm cuidadosamente para evitar a formação de bolhas. A lâmina de mistura foi lentamente elevada a cerca de 1 cm acima do fundo do béquer até que a superfície da solução estivesse circulando e girando, novamente, com cuidado para evitar a formação de bolhas. A solução do Composto 1 (533 μL para a Formulação 7 e 266 μL para a Formulação 8) foi transferida gota a gota usando uma pipeta para o béquer enquanto mistura, garantindo que nenhuma película se formasse no topo da superfície do líquido. A mistura continuou por 5 minutos a 6.000 rpm. O misturador foi parado e a solução foi mantida a 5 °C por mais 10 min. c. Preparação da suspensão filtrada final
[0580] Dois filtros de copo Nalgene de 0,2 μm foram preparados da seguinte forma: 10 mL da solução em massa foram retirados com uma pipeta e pulverizados uniformemente na membrana para iniciar o processo de filtração para saturar a membrana. A membrana foi fixada a um frasco de 1000 mL e a solução remanescente foi filtrada. A suspensão filtrada foi armazenada a 5 °C. A suspensão não filtrada em massa e a suspensão filtrada final foram testadas quanto ao teor do Composto 1. d. Liofilização da suspensão filtrada final
[0581] O liofilizador foi programado para o ciclo delineado na Tabela 20 acima. Uma fina camada de graxa para vácuo foi aplicada na vedação da porta, se necessário, e o óleo da bomba de vácuo foi substituído, se necessário. Quarenta e oito frascos de 50 cm3 foram preenchidos com 12 mL de suspensão filtrada final que resultou em 1,2 mg de Composto 1 por frasco para a Formulação 7 e 0,6 mg de Composto 1 por frasco para a Formulação 8. As rolhas foram colocadas nos frascos de modo que os frascos fossem ventilados. Os frascos foram colocados na prateleira superior do liofilizador. A porta do liofilizador foi fechada, garantindo que uma vedação a vácuo adequada fosse formada. O processo de liofilização foi iniciado. Após a conclusão do ciclo de liofilização, a câmara foi ventilada com nitrogênio seco e os frascos foram vedados antes de abrir a porta. Os frascos foram removidos, rotulados e armazenados em temperatura ambiente. e. Ensaio do Composto 1 na amostra liofilizada
[0582] O seguinte equipamento foi usado para avaliar o teor do Composto 1 na amostra liofilizada: HPLC: Agilent Technologies 1260 Series com: o Amostrador de frasco G7129A o Bomba Quat G7111B o MCT G7116A o MWD G7165A
[0583] Os seguintes materiais foram usados para avaliar o teor do Composto 1 na amostra liofilizada: Padrão de referência do Composto 1 Padrões de referência de impurezas relacionadas ao Composto 1 Produto farmacêutico liofilizado do Composto 1 formulado com HA, 1,2 mg em frasco de 50 cm3
Água para injeção, USP Ácido perclórico Acetonitrila Filtro de seringa de 0,2 μm com membrana Supor, Pall Seringa luer-lok de 3 mL
[0584] Os produtos liofilizados foram reconstituídos e preparados para o ensaio da seguinte forma: O produto farmacêutico liofilizado no frasco foi reconstituído pipetando cuidadosamente 22,8 mL de WFI na lateral da parede do frasco. O bolo liofilizado foi permitido reconstituir totalmente e dissolver durante 30 minutos com agitação suave periódica. A amostra foi filtrada através de filtro de 0,2 μm usando seringa luer-lok de 3 mL. Os primeiros 0,5 mL foram descartados e os 1-2 mL restantes de filtrado foram coletados. 1 mL do filtrado da amostra foi adicionado a um frasco de vidro de 4 mL. 3 mL de acetonitrila foram então adicionados à mistura para precipitar a albumina de soro humano. A mistura foi incubada em temperatura ambiente por 10 minutos e 4 °C por 40 minutos. 0,75 mL da mistura foi pipetado e misturado com 0,75 mL de ácido perclórico a 0,05% em um frasco de HPLC. A mistura foi suavemente misturada em vórtice. A amostra foi analisada. f. Preparação de diluente
[0585] O diluente contendo 0,05% de ácido perclórico/acetonitrila na razão de 70:30, preparado como segue foi usado no ensaio: Para um frasco volumétrico de 1000 mL contendo cerca de 500 mL de água, 0,5 mL de ácido perclórico foi adicionado e diluído para o volume com água. Os teores foram bem misturados para obter solução de ácido perclórico. 700 mL de solução de ácido perclórico e 300 mL de acetonitrila foram adicionados a um frasco e bem misturados. g. Preparação de padrão de referência de estoque
[0586] A solução padrão de estoque padrão de referência do Composto 1 (500 µg/mL) foi preparada como segue:
[0587] 50 mg do padrão de referência do Composto 1 foram pesados para um frasco volumétrico de 100 mL. 80 ml de acetonitrila foram adicionados ao frasco e sonicados até o material estar completamente dissolvido. O frasco foi deixado para equilibrar em temperatura ambiente. O teor foi diluído até o volume com acetonitrila e bem misturado. h. Preparação de padrão de referência
[0588] A solução padrão de referência do Composto 1 (12,5 µg/mL) foi preparada da seguinte forma: 2,5 mL do padrão de referência de estoque do Composto 1 (500 μg/mL) foram pipetados em um frasco volumétrico de 100 mL, diluídos para o volume com diluente e bem misturados por agitação vigorosa. i. Método analítico
[0589] O seguinte método analítico foi usado: Coluna: Coluna Waters ACQUITY UPLC@BEH C18 1,7 μm, 3,0 X 50 mm Fase Móvel A: TFA a 0,1% em 95:5 Água/MeCN Fase Móvel B: TFA a 0,1% em 5:95 Água/MeCN Taxa de Fluxo: 0,6 mL/min Temperatura da Coluna (°C): 35 °C Detecção UV: 235 nm Volume de Injeção: 30 μL Tempo de Execução: 13,5 minutos
Tabela 28: Configuração de Gradiente Tempo (minutos) % de Fase Móvel A % de Fase Móvel B 0 80 20 7 50 50 10,5 20 80 11,5 20 80 11,6 80 20 13,5 80 20 j. Padrão de referência de impurezas relacionadas: O padrão de referência de impurezas relacionadas foi preparado dissolvendo 1 mg de padrão de anel aberto em 1 mL de água/MeCN 1:1 de cossolvente. As Figuras 2 e 3 fornecem cromatogramas típicos do Composto 1 e impurezas relacionadas.
[0590] A seguinte sequência de injeção analítica foi usada: Tabela 29: Sequência de injeção Nº Nome da Número de injeções Solução 1 Padrão #1 1 2 Amostra 1 1 3 Amostra 2 1 4 Amostra 3 1 5 Amostra 4 1 6 Amostra 5 1 7 Amostra 6 1 8 Padrão #2 1 k. Geração de curva padrão:
[0591] A concentração de API foi calculada em comparação com o padrão de 12,5 μg/mL
API (Conc) = PAsamp/PAstd × Concstd × 8 II. Formulação com 10% de albumina humana e 6,7% de sacarose: Formulação 9 (HA/Composto 1 (1000:1)) a. Preparação de Solução
[0592] Tampão de citrato a 40 mM com pH 3,1: 6,41 g de ácido cítrico anidro e 1,96 g de Citrato de Na foram dissolvidos em 1 L de água duplamente destilada (ddH2O). A solução tampão foi filtrada por filtro de 0,2 μm (filtro de copo Nalgene). 400 mL de solução de HA a 20% foram transferidos para 500 mL de um frasco de armazenamento de meio. 107,2 g de sacarose foram pesados e adicionados à solução de HA. O frasco foi suavemente girado para dissolver completamente a sacarose. A solução de açúcar HA foi transferida para um cilindro de vidro de 1000 mL. Adicionou-se tampão de citrato a 40 mM para preparar 800 mL de solução de HA a 10% com pH 5,0. 150 mg do Composto 1 foram pesados e dissolvidos em 925 μL de ácido fórmico para preparar uma solução de 150 mg/mL do Composto 1. b. Preparação da solução de Composto 1 solubilizado por HA
[0593] A solução de HA a 10% foi pré-resfriada a 4 °C por 30 min. 800 mL de solução de HA a 10% foram transferidos para um béquer de 1000 mL. O béquer foi colocado dentro do banho-maria a 5 °C. A solução foi agitada a 5.000 rpm cuidadosamente para evitar a formação de bolhas. A lâmina de mistura foi lentamente elevada a cerca de 1 cm acima do fundo do béquer até que a superfície da solução estivesse circulando e girando, novamente, com cuidado para evitar a formação de bolhas. A solução do Composto 1 (533 μL) foi transferida gota a gota usando uma pipeta para o béquer enquanto mistura,
garantindo que nenhuma película se formasse no topo da superfície do líquido. A mistura continuou por 5 minutos a 6.000 rpm. O misturador foi parado e a solução foi mantida a 5 °C por mais 10 min. c. Preparação da suspensão filtrada final
[0594] A suspensão filtrada final foi preparada conforme descrito no Exemplo 3, I. d. Liofilização da suspensão filtrada final
[0595] O liofilizador foi programado para o ciclo delineado na Tabela 23. Uma fina camada de graxa para vácuo foi aplicada na vedação da porta, se necessário, e o óleo da bomba de vácuo foi substituído, se necessário. Cinquenta frascos de 50 cm3 foram preenchidos com 24 mL de suspensão filtrada final que resultou em 1,2 mg de Composto 1 por frasco. As rolhas foram colocadas nos frascos de modo que os frascos fossem ventilados. Os frascos foram colocados na prateleira superior do liofilizador. A porta do liofilizador foi fechada, garantindo que uma vedação a vácuo adequada fosse formada. O processo de liofilização foi iniciado. Após a conclusão do ciclo de liofilização, a câmara foi ventilada com nitrogênio seco e os frascos foram vedados antes de abrir a porta. Os frascos foram removidos, rotulados e armazenados em temperatura ambiente. e. Reconstituição de produto liofilizado
[0596] Os produtos liofilizados foram reconstituídos e preparados para o ensaio da seguinte forma: O produto farmacêutico liofilizado no frasco foi reconstituído pipetando cuidadosamente 22 mL de WFI na lateral da parede do frasco. O bolo liofilizado foi permitido reconstituir totalmente e dissolver durante 30 minutos com agitação suave periódica. A amostra foi filtrada através de filtro de 0,2 μm usando seringa luer-lok de
3 mL. Os primeiros 0,5 mL foram descartados e os 1-2 mL restantes de filtrado foram coletados. 1 mL do filtrado da amostra foi adicionado a um frasco de vidro de 20 mL. 1 mL de ácido perclórico a 0,05% foi adicionado ao frasco para diluir a solução de amostra. 3 mL de acetonitrila foram então adicionados à mistura para precipitar a albumina de soro humano. A mistura foi incubada durante a noite a 4 °C. 3 mL de ácido perclórico a 0,05% foram adicionados à solução fria para fazer uma solução final de 8 mL. 1 mL do sobrenadante foi então retirado da solução de 8 mL e transferido para o frasco de HPLC A amostra foi analisada.
[0597] O diluente contendo 0,05% de ácido perclórico/acetonitrila na razão de 70:30 foi preparado conforme descrito no Exemplo 3, I.
[0598] Padrão de referência de estoque do Composto 1, solução padrão de referência do Composto 1 e padrão de referência de impurezas relacionadas foram preparados conforme descrito no Exemplo 3, I.
[0599] O método analítico descrito no Exemplo 3, I foi usado para o ensaio. III. Formulação com 5% de albumina humana e 8% de sacarose: Formulação 10 (HA/Composto 1 (1000:1)) a. Preparação de Solução
[0600] Tampão de citrato a 30 mM com pH 4,2: 6,64 g de ácido cítrico anidro e 7,5 g de Citrato de Na foram dissolvidos em 2 L de água duplamente destilada (ddH2O). A solução tampão foi filtrada por filtro de 0,2 μm (filtro de copo Nalgene). 350 mL de solução de HA a 20% foram transferidos para 500 mL de um frasco de armazenamento de meio. 112 g de sacarose foram pesados e adicionados à solução de HA. O frasco foi suavemente girado para dissolver completamente a sacarose. A solução de açúcar HA foi transferida para um cilindro de vidro de 2000 mL. Adicionou-se tampão de citrato a 30 mM para preparar 1,4 L de solução de HA a 5% com pH 5,0. 150 mg do Composto 1 foram pesados e dissolvidos em 925 μL de ácido fórmico para preparar uma solução de 150 mg/mL do Composto 1. b. Preparação da solução de Composto 1 solubilizado por HA
[0601] A solução de HA a 5% foi pré-resfriada a 4 °C por 30 min. 700 mL de solução de HA a 5% foram transferidos para um béquer de 1000 mL. O béquer foi colocado dentro do banho-maria a 5 °C. A solução foi agitada a 5.000 rpm cuidadosamente para evitar a formação de bolhas. A lâmina de mistura foi lentamente elevada a cerca de 1 cm acima do fundo do béquer até que a superfície da solução estivesse circulando e girando, novamente, com cuidado para evitar a formação de bolhas. A solução do Composto 1 (467 μL) foi transferida gota a gota usando uma pipeta para o béquer enquanto mistura, garantindo que nenhuma película se formasse no topo da superfície do líquido. A mistura continuou por 5 minutos a 6.000 rpm. O misturador foi parado e a solução foi mantida a 5 °C por mais 10 min. Outros 700 mL da Formulação 10 foram preparados repetindo essas etapas. c. Preparação da suspensão filtrada final
[0602] A suspensão filtrada final foi preparada conforme descrito no Exemplo 3, I. d. Liofilização/Reconstituição
[0603] As amostras foram liofilizadas conforme descrito no Exemplo 3, II.
As amostras liofilizadas foram testadas para o Composto 1 usando o equipamento e os materiais descritos no Exemplo 3, I.
[0604] Os produtos liofilizados foram reconstituídos e preparados para o ensaio conforme descrito no Exemplo 3, II.
[0605] O diluente contendo 0,05% de ácido perclórico/acetonitrila na razão de 70:30 foi preparado conforme descrito no Exemplo 3, I.
[0606] Padrão de referência de estoque do Composto 1, solução padrão de referência do Composto 1 e padrão de referência de impurezas relacionadas foram preparados conforme descrito no Exemplo 3, I.
[0607] O método analítico descrito no Exemplo 3, I foi usado para o ensaio. IV. Formulação com albumina de soro humano recombinante a 10% (rHSA): Formulação 11 (HA/Composto 1 (500:1)) a. Preparação de Solução
[0608] 0,96 g de ácido cítrico anidro e 0,29 g de Citrato de Na foram dissolvidos em 300 mL de rHSA a 10%. 150 mg do Composto 1 foram pesados e dissolvidos em 925 μL de ácido fórmico para preparar uma solução de 150 mg/mL do Composto 1. b. Preparação da solução de Composto 1 solubilizado por HA
[0609] A solução de HA a 10% foi pré-resfriada a 4 °C por 30 min. 300 mL de solução de HA a 10% foram transferidos para um béquer de 500 mL. O béquer foi colocado dentro do banho-maria a 5 °C. A solução foi agitada a 5.000 rpm cuidadosamente para evitar a formação de bolhas. A lâmina de mistura foi lentamente elevada a cerca de 1 cm acima do fundo do béquer até que a superfície da solução estivesse circulando e girando, novamente, com cuidado para evitar a formação de bolhas. A solução do Composto 1 (400 μL) foi transferida gota a gota usando uma pipeta para o béquer enquanto mistura,
garantindo que nenhuma película se formasse no topo da superfície do líquido. A mistura continuou por 5 minutos a 6.000 rpm. O misturador foi parado e a solução foi mantida a 5 °C por mais 10 min. c. Preparação da suspensão filtrada final
[0610] A suspensão filtrada final foi preparada conforme descrito no Exemplo 3, I. d. Liofilização da suspensão filtrada final
[0611] O liofilizador foi programado para o ciclo delineado na Tabela 22. Uma fina camada de graxa para vácuo foi aplicada na vedação da porta, se necessário, e o óleo da bomba de vácuo foi substituído, se necessário. Trinta e cinco frascos de 20 cm3 foram preenchidos com 6 mL de suspensão filtrada final que resultou em 1,2 mg de Composto 1 por frasco. As rolhas foram colocadas nos frascos de modo que os frascos fossem ventilados. Os frascos foram colocados na prateleira superior do liofilizador. A porta do liofilizador foi fechada, garantindo que uma vedação a vácuo adequada fosse formada. O processo de liofilização foi iniciado. Após a conclusão do ciclo de liofilização, a câmara foi ventilada com nitrogênio seco e os frascos foram vedados antes de abrir a porta. Os frascos foram removidos, rotulados e armazenados em temperatura ambiente. e. Reconstituição
[0612] Os produtos liofilizados foram reconstituídos e preparados para o ensaio conforme descrito no Exemplo 3, I.
[0613] O diluente contendo 0,05% de ácido perclórico/acetonitrila na razão de 70:30 foi preparado conforme descrito no Exemplo 3, I.
[0614] Padrão de referência de estoque do Composto 1, solução padrão de referência do Composto 1 e padrão de referência de impurezas relacionadas foram preparados conforme descrito no Exemplo 3, I.
[0615] O método analítico descrito no Exemplo 3, I foi usado para o ensaio. V. Formulação com 10% de albumina humana: Formulação 12 (HA/Composto 1 (500:1)) a. Preparação de Solução
[0616] Tampão de citrato a 40 mM com pH 3,1 foi preparado dissolvendo 6,64 g de ácido cítrico anidro e 7,5 g de Citrato de Na em 2 L de água duplamente destilada (ddH2O). 200 mL de solução tampão foram misturados com 200 mL de solução de HA a 20% para gerar 400 mL de solução de HA a 10% com pH 5,0. 150 mg do Composto 1 foram pesados e dissolvidos em 925 μL de ácido fórmico para preparar uma solução de 150 mg/mL do Composto 1. b. Preparação da solução de Composto 1 solubilizado por HA
[0617] A solução de HA a 10% foi pré-resfriada a 4 °C por 30 min. 400 mL de solução de HA a 10% foram transferidos para um béquer de 500 mL. O béquer foi colocado dentro do banho-maria a 5 °C. A solução foi agitada a 5.000 rpm cuidadosamente para evitar a formação de bolhas. A lâmina de mistura foi lentamente elevada a cerca de 1 cm acima do fundo do béquer até que a superfície da solução estivesse circulando e girando, novamente, com cuidado para evitar a formação de bolhas. A solução do Composto 1 (533 μL) foi transferida gota a gota usando uma pipeta para o béquer enquanto mistura, garantindo que nenhuma película se formasse no topo da superfície do líquido. A mistura continuou por 5 minutos a 6.000 rpm. O misturador foi parado e a solução foi mantida a 5 °C por mais 10 min. c. Preparação da suspensão filtrada final
[0618] A suspensão filtrada final foi preparada conforme descrito no Exemplo 3, I. d. Liofilização/Reconstituição
[0619] As amostras foram liofilizadas conforme descrito no Exemplo 3, IV. As amostras liofilizadas foram testadas para o Composto 1 usando o equipamento e os materiais descritos no Exemplo 3, I.
[0620] Os produtos liofilizados foram reconstituídos e preparados para o ensaio conforme descrito no Exemplo 3, I.
[0621] O diluente contendo 0,05% de ácido perclórico/acetonitrila na razão de 70:30 foi preparado conforme descrito no Exemplo 3, I.
[0622] Padrão de referência de estoque do Composto 1, solução padrão de referência do Composto 1 e padrão de referência de impurezas relacionadas foram preparados conforme descrito no Exemplo 3, I.
[0623] O método analítico descrito no Exemplo 3, I foi usado para o ensaio. Exemplo 4: Preparação de lote de 5 L de formulação
[0624] Um lote de 5 L de uma formulação com a composição mostrada na Tabela 15 (Formulação 15) foi preparado usando os materiais e o procedimento descritos abaixo. Materiais
[0625] Os seguintes materiais foram usados na preparação da formulação: Composto 1 (250 mg na formulação, 300 mg no total necessário) Padrão de referência de impureza relacionado ao Composto 1 de anel aberto Albumina (Humana), 20 g, 100 mL, Grifols, Lote No.IBAC5D8001 (250 g, 12,5 frascos na formulação, 13 frascos necessários) Água MilliQ, 18,4 MOhms·cm e 4 ppb TOC Água de grau de cultura de células sem endotoxina Hyclone Hypure, GE Life Sciences, Cat. #SH3052903 Ácido fórmico a 97%, Alfa Aesar, A13285 Citrato de sódio di-hidratado, BDH, 8017-500G
Ácido cítrico anidro, Espectro, CI133 Isopropanol 70% estéril, VWR, Cat. #89108-162 Frascos em V de fundo cônico de 5 mL com tampa de rosca forrada de PTFE, Wheaton, Cat. #W986299NG Filtros descartáveis estéreis para frascos Nalgene Rapid-Flow com membrana PES de 0,2 m, Thermo Fisher Scientific, #295-3345 Frascos Nalgene estéreis de 1000 mL Filtros de seringa Acrodisc de 13 mm com membrana Supor de 0,2 μm, Pall Life Sciences, Parte # 4602 Frascos de vidro estéril, 50 cm3 - 20 mm, Allergy Laboratories, Inc. Rolhas de 20 mm revestidas com FluroTec estéril Frascos PETG de armazenamento de meio Nitrogênio. Equipamentos
[0626] O seguinte equipamento foi usado para preparar a formulação: Misturador de impulsor suspenso Sonicador de banho Gabinete de biossegurança Liofilizador pH-metro Formulação
[0627] A Tabela 30 abaixo fornece a composição das soluções de composição: Tabela 30: Composição das soluções de composição Componente Peso Densidade a 20 °C (est.) Tampão Citrato a Ácido cítrico anidro 11,91 g −
Componente Peso Densidade a 20 °C (est.) 30 mM Citrato de sódio di- 13,47 g − hidratado Água para Injeção 3.579 g 0,9982 g/mL HA e solução de 20% HA 1,321 g 1,057 g/mL sacarose Sacarose 300,0 g − Tampão citrato a 30 mM 3,604 g 1,003 g/mL Solução orgânica Composto 1 300,0 mg − de Ácido fórmico 2,257 g 1,221 g/mL Composto 1 Solução composta Solução orgânica do 2,137 g 1,282 g/mL em massa final Composto 1 HA e solução de sacarose 5,225 g 1,045 g/mL
[0628] A Tabela 31 abaixo fornece a composição da formulação em massa final. Tabela 31: Composição da formulação em massa Componente Peso Ácido cítrico anidro 11,91 g Citrato de sódio di- 13,47 g hidratado Água para Injeção 3.579 g 20% HA 1,321 g Sacarose 300,0 g Composto 1 250,0 mg Ácido fórmico 1,887 g
[0629] A Tabela 32 abaixo fornece as concentrações dos constituintes na solução em massa final. Tabela 32: Concentrações de constituintes na solução em massa final Componente Concentração Composto 1 50 µg/mL HA 50 mg/mL Sacarose 60 mg/mL Cloreto de sódio 22,5 mg/mL Citrato 4,5 mg/mL Ácido fórmico 377 µg/mL Preparação do Equipamento
[0630] O misturador foi limpo enxaguando duas vezes com água, seguido de um enxágue com IPA 70%, seguido de um enxágue final com água MilliQ de WFI. As prateleiras e câmaras do liofilizador foram limpas com IPA a 70%. O cilindro de gás nitrogênio foi conectado à porta de entrada de liberação de vácuo do liofilizador com um filtro de esterilização de 0,2 µm em linha e o regulador foi ajustado para 5 mbar. Preparação de Solução
[0631] 3.604 g de tampão citrato a 30 mM com pH 4,2 foram preparados pela dissolução de 11,91 g de ácido cítrico anidro e 13,47 g de Citrato de Na em
3.579 g de água para injeção (ou equivalente). A mistura foi misturada com o misturador de impulsor suspenso até que os sólidos estivessem bem dissolvidos.
1.250 mL (1.321 g) de solução de HA a 20% foram cuidadosamente transferidos para o garrafão de armazenamento de meio de modo a não gerar espuma. 300,0 g de sacarose foram adicionados à solução de HA. A cabeça do misturador foi colocada na solução de modo que ficasse logo acima do fundo do garrafão. O misturador foi ligado na velocidade mais baixa,
tomando cuidado para não arrastar ar e formar bolhas. Sem arrastar bolhas, a solução foi suavemente misturada para dissolver completamente a sacarose e até a solução ficar homogênea. O pH foi mantido entre 4,8 e 5,2, 300 mg do Composto 1 foram pesados e dissolvidos em 1.850 L de ácido fórmico para preparar uma solução de 150 mg/mL do Composto 1. A solução foi sonicada em um banho de água morna para dissolver completamente o composto. Preparação da solução de Composto 1 solubilizado por HA
[0632] A cabeça do misturador foi colocada na solução de HA a 5% e sacarose a 6% de modo que ficasse logo acima do fundo do garrafão. O misturador foi ligado na velocidade mais baixa, tomando cuidado para não arrastar ar e formar bolhas. A velocidade do misturador foi aumentada até que a superfície da solução estivesse circulando e girando, novamente, com cuidado para evitar o arraste de ar e a formação de bolhas.
1.667 µL da solução de solvente do Composto 1 foram pipetados gota a gota a uma taxa de aproximadamente 50 µL (aproximadamente uma gota) a cada 10 segundos para o garrafão durante a mistura, garantindo que nenhuma película fosse formada no topo da superfície do líquido. A mistura continuou por mais 10 minutos. A suspensão não filtrada em massa foi amostrada e congelada para ensaio do teor e estabilidade do Composto 1. A suspensão não filtrada foi armazenada a 5 °C até estar pronta para filtração. Preparação da suspensão filtrada final
[0633] Na cabine de biossegurança, dois filtros de copo Nalgene de 0,2 μm foram preparados conectando-se ao vácuo.
10 mL da solução em massa misturada foram pipetados e uniformemente espalhados em uma das membranas do filtro. O líquido foi puxado através da membrana com vácuo para saturar, o frasco receptor foi removido e o teor do frasco foi descartado. O mesmo filtro de copo foi fixado com a membrana saturada a um novo frasco Nalgene estéril de 1000 mL, e 1 L da solução foi filtrado. O frasco receptor foi removido e tampado. Um novo frasco de Nalgene estéril de 1000 mL foi fixado e outro 1 L de solução foi filtrado. As etapas foram repetidas até que todos os 5 L de solução fossem filtrados. A suspensão filtrada final foi amostrada para medições de pH e densidade. A suspensão filtrada foi armazenada a 5 °C até estar pronta para o preenchimento do frasco. Liofilização da solução filtrada final
[0634] O liofilizador foi programado para o ciclo delineado na Tabela 24. Uma fina camada de graxa para vácuo foi aplicada na vedação da porta, se necessário. O óleo da bomba de vácuo foi substituído, se necessário. Frascos de aproximadamente 250 - 50 cm3 foram preenchidos com 20 mL da suspensão filtrada final para resultar em 1,0 mg de Composto 1 por frasco. As rolhas foram colocadas em frascos para que os frascos fossem ventilados e carregados na prateleira superior do liofilizador. A porta do liofilizador foi fechada e uma formação adequada de vedação a vácuo foi garantida. O processo de liofilização foi iniciado dentro de 48 horas após a preparação da solução em massa, onde a solução pode ser mantida em temperatura ambiente por no máximo 24 horas durante esse período. Quando o ciclo de liofilização foi concluído, a câmara foi ventilada com nitrogênio seco e os frascos foram vedados a uma pressão de ~500 torr antes de abrir a porta. Os frascos foram removidos, rotulados e armazenados em temperatura ambiente. Composto 1 e ensaio de impurezas relacionadas na amostra liofilizada
[0635] O seguinte equipamento foi usado para avaliar o teor do Composto 1 na amostra liofilizada: Agilent Technologies 1260 Series HPLC com: Amostrador de frasco G7129A Bomba quaternária G7111B Termostato multicoluna G7116A Detector de comprimento de onda múltiplo G7165A
[0636] Os seguintes materiais foram usados para avaliar o teor do Composto 1 na amostra liofilizada: Padrão de referência do Composto 1 Padrões de referência de impurezas relacionadas ao Composto 1 Produto farmacêutico liofilizado do Composto 1 formulado com HA, 1,0 mg em frasco de 50 cm3 Água para injeção, USP Ácido perclórico Acetonitrila Ácido trifluoroacético Filtro de seringa de 0,2 μm com membrana Supor, Pall Seringa luer-lok de 3 mL Padrões e Preparação de diluente
[0637] O diluente contendo 0,05% de ácido perclórico/acetonitrila na razão de 70:30, preparado como segue foi usado no ensaio: Para um frasco volumétrico de 1000 mL contendo cerca de 500 mL de água, 0,5 mL de ácido perclórico foi adicionado e diluído para o volume com água. Os teores foram bem misturados para obter solução de ácido perclórico. 700 mL de solução de ácido perclórico e 300 mL de acetonitrila foram adicionados a um frasco e bem misturados.
[0638] A solução padrão de estoque padrão de referência do Composto 1 (500 µg/mL) foi preparada como segue:
[0639] 50 mg do padrão de referência do Composto 1 foram pesados para um frasco volumétrico de 100 mL. 80 ml de acetonitrila foram adicionados ao frasco e sonicados até o material estar completamente dissolvido. O frasco foi deixado para equilibrar em temperatura ambiente. O teor foi diluído até o volume com acetonitrila e bem misturado.
[0640] A solução padrão de referência do Composto 1 (12,5 μg/mL) foi preparada da seguinte forma: 2,5 mL do padrão de referência de estoque do Composto 1 (500 μg/mL) foram pipetados em um frasco volumétrico de 100 mL, diluídos para o volume com diluente e bem misturados por agitação vigorosa.
[0641] O padrão de referência de impurezas relacionadas foi preparado dissolvendo 1 mg de padrão de Composto 1 de anel aberto em 1 mL de água/acetonitrila 1:1 de cossolvente. Preparação da amostra
[0642] Os produtos liofilizados foram reconstituídos e preparados para o ensaio da seguinte forma: O produto farmacêutico liofilizado no frasco foi reconstituído pipetando cuidadosamente 18,6 mL de WFI na lateral da parede do frasco. O bolo liofilizado foi permitido reconstituir totalmente e dissolver durante 30 minutos com agitação suave periódica. A amostra foi filtrada através de filtro de 0,2 μm usando seringa luer-lok de
3 mL. Os primeiros 0,5 mL foram descartados e os 1-2 mL restantes de filtrado foram coletados como uma amostra. 1 mL da amostra filtrada ou não filtrada foi adicionado a um frasco de vidro de 20 mL. 1 mL de ácido perclórico a 0,05% foi adicionado ao frasco para diluir a solução de amostra. 3 mL de acetonitrila foram então adicionados à mistura para precipitar a albumina de soro humano. A mistura foi incubada a 4 °C durante a noite. 3 mL de ácido perclórico a 0,05% foram adicionados à solução fria para fazer uma solução final de 8 mL. 1 mL do sobrenadante da solução de 8 mL foi transferido para um frasco de HPLC. Método analítico
[0643] O seguinte método analítico foi usado: Coluna: Coluna Waters ACQUITY UPLC@BEH C18 1,7 μm, 3,0 X 50 mm Fase Móvel A: TFA a 0,1% em 95:5 Água/MeCN Fase Móvel B: TFA a 0,1% em 5:95 Água/MeCN Taxa de Fluxo: 0,6 mL/min Temperatura da Coluna (°C): 35 °C Detecção UV: 235 nm Volume de Injeção: 30 μL Tempo de Execução: 13,5 minutos Sequência de injeção: 12,5 g/mL de padrão de referência do Composto 1, seguido por 6 amostras, seguido pelos 12,5 g/mL de padrão de referência do Composto 1 Tabela 33: Configuração de Gradiente
Tempo (minutos) % de Fase Móvel A % de Fase Móvel B 0 80 20 7 50 50 10,5 20 80 11,5 20 80 11,6 80 20 13,5 80 20 Análise de Dados
[0644] A área do pico de API (PAsamp) foi calculada usando eluição de pico em aproximadamente 5,58 min. A área do pico de impurezas relacionadas foi calculada usando picos eluindo em aproximadamente 4,49 min e 4,69 min.
[0645] A concentração de API foi calculada comparando-se com o padrão de 12,5 μg/mL usando a fórmula: ConcAPI = PAsamp/PAstd × Concstd × 8.
[0646] O teor de impureza relacionado foi calculado em relação à área de pico API. Ensaio de albumina humana
[0647] O mesmo equipamento que foi usado para testar o Composto 1, descrito acima, foi usado para o ensaio de albumina humana. Material:
[0648] O seguinte material foi usado para ensaio de albumina humana: Albumina (Humana), 20 g 100 mL, Grifols Produto farmacêutico liofilizado do Composto 1 formulado com albumina humana, frasco de 1,0 mg/50 cm3 Fosfato de potássio dibásico (K2HPO4), USP anidro Ácido clorídrico concentrado, grau de reagente ACS Água para injeção, USP Filtro de seringa de 0,2 m com membrana Supor, Pall
Padrões e Preparação de Diluente
[0649] Uma fase móvel de K2HPO4 a 0,10 M foi preparada dissolvendo 34,84 g de pó dibásico de fosfato de potássio em 1500 mL de água. O pH foi ajustado para pH 7,0 +/- 0,1 com ácido clorídrico a 1M. A solução foi transferida para o frasco volumétrico de 2 L e QS até a marca com água. Um padrão de albumina humana de 1 mg/mL foi preparado transferindo 0,5 mL de solução de HA para um frasco volumétrico de 100 mL e QS até a marca com solução salina. Preparação da Amostra
[0650] O teor liofilizado de um frasco de produto farmacêutico foi reconstituído pipetando cuidadosamente 18,6 mL de WFI na lateral da parede do frasco. O bolo liofilizado foi permitido reconstituir totalmente e dissolver durante 30 minutos com agitação suave periódica. A amostra reconstituída foi diluída para ~1 mg/mL de HA adicionando 200 µL de amostra a um frasco volumétrico QS de 10 mL para marcar com solução salina. 1 mL da solução padrão de HA foi transferido para um frasco de HPLC. Método Analítico Coluna: TOSOH Bioscience, LLC TSKgel G300SW 7,8 mm ID x 30 cm, coluna de 5 µm # S7363-06R Fase Móvel: K2HPO4 a 0,10 M Taxa de Fluxo: 1,0 mL/min Temperatura da Coluna: Ambiente Detecção UV: 228 nm Volume de Injeção: 10 μL Lavagem com Agulha: Água Tempo de Execução: 30 minutos Método em branco: 60 min Ensaio de ácido fórmico
[0651] O procedimento de HPLC usado para a determinação de DMSO residual e ácido fórmico no produto farmacêutico do Composto 1 foi conforme descrito abaixo.
[0652] Equipamentos Microbalança ou equilíbrio analítico semi-micro Sistema HPLC Software HPLC para aquisição de dados e processo de dados Frascos volumétricos classe A Cilindros graduados classe A e pipetas ou autopipetas Sonicador
[0653] Materiais e Reagentes Água Deionizada Dimetilsulfóxido Ácido Fórmico Fosfato de Potássio Monobásico
[0654] Condições de HPLC Coluna: Grace Prevail Organic Acid 3 μm, 150mm x 4,6mm, P/N 88655 ou equivalente Temperatura da coluna: Ambiente Detector: UV a 210 nm Fase Móvel: KH2PO4 a 25mM, pH = 3,25 Taxa de fluxo: 1,0 ml/min Tempo de execução: 10 minutos Volume de injeção: 10 μL
[0655] Notas sobre lavagem/condicionamento da coluna: i. No final da sequência analítica, a coluna foi lavada com 80:20 (acetonitrila/água).
ii. Antes de iniciar a sequência, a coluna foi totalmente condicionada com a fase móvel para que a retenção do pico seja impactada negativamente.
[0656] Diluente Fase Móvel Preparação da Fase Móvel Aproximadamente 6,8 g de fosfato de potássio monobásico foram pesados e dissolvidos em 2 litros de água desionizada, o pH foi ajustado para 3,25 com ácido fosfórico.
[0657] Preparação de Soluções Padrão Preparação da Solução Padrão de Estoque: 1% v/v Em um frasco volumétrico de 200 mL contendo cerca de 100 mL de diluente, 2 mL de DMSO e 2 mL de ácido fórmico foram pipetados usando uma pipeta de vidro. O teor foi diluído para o volume com diluente e bem misturado. Preparação da Solução Padrão de Trabalho: 0,005% v/v Em um frasco volumétrico de 200 mL, 1 mL da solução padrão de estoque foi pipetado usando uma pipeta de vidro. O teor foi diluído para o volume com diluente e bem misturado. Preparação da Solução de Limite de Quantificação (QL): 0,0005% v/v Em um frasco volumétrico de 50 ml, ~25 ml de diluente e 5 ml de solução padrão de trabalho (0,005% v/v) foram adicionados. O teor foi diluído para o volume com diluente e bem misturado.
[0658] As soluções padrão permaneceram estáveis por 6 dias quando armazenadas em condições ambientais.
[0659] Preparação da solução de amostra de produto farmacêutico do Composto 1 (n=6) a) 6 frascos foram selecionados aleatoriamente nos locais de início, meio e fim.
b) 10 mL de diluente foram pipetados para cada frasco. c) O teor foi dissolvido por agitação vigorosa, a solução foi transferida para um frasco volumétrico de 100 mL. d) Os frascos do produto foram enxaguados 3 vezes com diluente e todos os enxágues foram transferidos para o frasco volumétrico de 100 mL. e) O teor foi diluído para o volume com diluente.
[0660] As soluções de amostra permaneceram estáveis por 3 dias quando armazenadas em condições ambientais.
[0661] Adequação do Sistema Nenhuma solução de amostra foi injetada até que os critérios abaixo sejam atendidos. Linha de Seq. Amostra 1 Diluente em Branco 2 Solução QL 3 Solução Padrão de Trabalho (6 injeções)
[0662] Critérios de Adequação do Sistema a) A injeção do Diluente em Branco não tem pico de interferência significativo no tempo de retenção de DMSO e ácido fórmico. b) A relação sinal-ruído para DMSO e ácido fórmico em QL não deve ser inferior a (NLT) 10. c) %RSD das áreas de pico de seis injeções consecutivas para DMSO e ácido fórmico da Solução Padrão de Trabalho deve ser NMT 3%.
[0663] Procedimento Analítico As injeções de soluções padrão e de teste de amostra foram feitas de acordo com a sequência a seguir e os cromatogramas foram registrados. Braçadeiras de amostra adicionais foram adicionadas conforme necessário.
Tabela 34 Número de Injeção ID de injeção 1 Padrão 2 Amostra 1 3 Amostra 2 4 Amostra 3 5 Amostra 4 6 Amostra 5 7 Amostra 6 8 Padrão
[0664] Cálculos (mg/frasco) Área de pico da amostra x Conc. padrão X Solvente = Diluição da amostra (ml) x Densidade (g/mL) x 1000 (mg/g) Área de pico padrão Onde: i. Densidade de DMSO = 1,1 g/mL ii. Densidade de ácido fórmico = 1,22 g/mL iii. Diluição da Amostra = 100 ml iv. Concentração Std (%) = 0,005 Exemplo 5: Análise Térmica de Formulações de Liofilização
[0665] Neste estudo, uma série de análises térmicas foi conduzida na formulação descrita no Exemplo 4 com microscópio de liofilização (FDM) e calorimetria de varredura diferencial (DSC) para determinar a temperatura de colapso e a Tg' da formulação. Análise de Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC)
[0666] A análise de DSC foi conduzida usando os dois métodos a seguir:
[0667] Método #1 Temperatura inicial: 20,00 °C Equilibre a 20,00 °C Rampa 10 °C/min a -60 °C Equilibre a -60 °C por 2 minutos Marque o fim do ciclo 1 Rampa 10 °C/min a 20 °C Equilibre a 20,00 °C Marque o fim do ciclo 2 Fim do método
[0668] Método # 2 - Modulado Temperatura inicial: 20,00 °C Equilibre a 20,00 °C Rampa 2 °C/min a -60 °C Equilibre a -60 °C por 2 minutos Marque o fim do ciclo 1 Module temp. 1 °C/min por 60 segundos Isotérmico por 5 minutos Marque o fim do ciclo 2 Rampa 2 °C/min a 20 °C.
[0669] A Tabela 35 abaixo resume os resultados de caracterização de DSC para a formulação do Exemplo 4. Tabela 35: Resultados de DSC (Temperatura °C) Método 1/Execução 1 Método 2/Execução Método 2 (Formulação do 1 Execução 2 Exemplo 4) (Formulação do (HA a 5% Exemplo 4) apenas)
Início da -25,12 -19,82 -23,86 Nucleação (Tnu) Transição -28,39 -31,12 N/A Vítrea (Tg’) Derretimento 1,01 -1,50 -0,10 de Gelo (Te)
[0670] As Figuras 4, 5 e 6 fornecem gráficos que mostram a temperatura de início de nucleação, temperatura de transição vítrea e temperatura de derretimento do gelo para o método 1, execução 1 e as Figuras 7, 8 e 9 fornecem gráficos que mostram a temperatura de início de nucleação, temperatura de transição vítrea e temperatura de derretimento do gelo para o método 2, execução 1, para a formulação do Exemplo 4. As Figuras 10, 11 e 12 fornecem gráficos que mostram a temperatura de início de nucleação, curva de fusão e temperatura de fusão do gelo para o método 2, execução 2, para HSA a 5%. Análise de microscopia de liofilização (FDM)
[0671] O microscópio de liofilização usado neste estudo foi o microscópio de liofilização Linkam Scientific Instruments FDCS 196. O FDCS 196 é projetado para determinar a temperatura na qual o material congelado passa por alterações que podem ser críticas para seu comportamento de liofilização. Esta unidade continha uma pequena câmara de liofilização na qual a resposta da liofilização de uma fina amostra do produto pode ser observada microscopicamente e registrada como uma série de imagens digitais.
[0672] Antes de iniciar o experimento, a câmara de estágio foi preparada para vácuo, garantindo que estava limpa e seca. Óleo de silicone foi usado para garantir uma boa transferência térmica do estágio para a lâmina e amostra. Uma lâmina de quartzo foi carregada no estágio e uma pequena alíquota de amostra líquida pré-formulada foi colocada no topo da lâmina e coberta com uma lamínula. Um calço foi usado para garantir uma espessura de amostra uniforme, se necessário.
[0673] As características de liofilização foram determinadas usando o FDCS 196 com o software Linksys 32 de captura de imagem e dados. Uma pipeta foi usada para dispensar uma amostra de 2-4 ml na lâmina. A amostra foi congelada e/ou recozida e vácuo foi aplicado ao sistema conforme indicado nas Tabelas 36 e 37 abaixo. A amostra foi aquecida e a secagem observada através da câmera digital conectada ao microscópio. As imagens foram capturadas em vários intervalos ao longo do processo. Seguindo o ciclo FDM, as imagens foram observadas e os primeiros sinais de colapso/derretimento eutético foram anotados e a temperatura correspondente associada a essa imagem foi registrada. Tabela 36: Ciclo de liofilização Método #1 Etapa Ponto de Ajuste Temperatura de Carga 20 °C Taxa de Congelamento 10 °C/min Temperatura de Congelamento SP -45 °C Tempo de Congelamento 10 min Vácuo SP 60 mT Taxa de Aquecimento 1 °C/min Temperatura Quente SP 20 °C Tabela 37: Ciclo de liofilização
Método # 2 - Recozimento Etapa Ponto de Ajuste Temperatura de Carga 20 °C Taxa de Congelamento 10 °C/min Temperatura de Congelamento SP -45 °C Tempo de Retenção de Congelamento 10 min Taxa de Aquecimento 3 °C/min Temperatura de Recozimento SP -15 °C Tempo de Recozimento 10 min Taxa de Congelamento 3 °C/min Temperatura de Congelamento SP -45 °C Tempo de Congelamento 10 min Vácuo SP 50 mT Taxa de Aquecimento 1 °C/min Temperatura Quente SP 20 °C
[0674] O comportamento da zona de colapso/derretimento eutética na análise de microscopia de liofilização é mostrado na Tabela 38 abaixo. Tabela 38: Resumo das temperaturas críticas observadas Método/sublote# Execução Início do Colapso Total # Colapso (°C) (°C) 1 1 -22,4 -12,1 1 2 -22,2 -12,6 2 1 -20,2 -11,8
[0675] O produto sofreu colapso parcial desde o início do colapso até o colapso total. O recozimento não resultou em uma mudança significativa na dinâmica de secagem ou na temperatura crítica. O início do colapso médio no método 1 foi -22,3 °C.
[0676] Com base nas temperaturas críticas observadas durante a análise de FDM e DSC, foi determinado que a temperatura do produto deve ser mantida abaixo de -25,3 °C durante a secagem primária inicial, a fim de manter a estrutura do bolo sem colapso ou derretimento. Esta temperatura incorpora uma zona segura de 3 graus a partir da temperatura crítica determinada. Exemplo 6: Avaliação da Estabilidade de Formulações de Liofilização I. Estabilidade na solução
[0677] A estabilidade da Formulação 16 em solução foi avaliada neste estudo. A porcentagem de impurezas relacionadas foi determinada dividindo a área sob a curva (AUC) dos picos de impurezas relacionadas pela AUC do pico principal do Composto 1.
[0678] A Figura 13 demonstra o aparecimento de impurezas relacionadas em soluções da Formulação 16 armazenadas a 4-5 °C, 25 °C/60% RH e 40 °C/75% RH. Foi observada uma forte dependência da temperatura no aparecimento de impurezas relacionadas. Conforme mostrado na Figura 13, as impurezas relacionadas desenvolveram-se linearmente ao longo do tempo. Conforme mostrado na Figura 14, as impurezas relacionadas foram explicadas pela redução na potência do Composto 1 analisada de uma perspectiva de equilíbrio de massa. A avaliação da amostra de 40 °C/75% RH foi encerrada após 3 dias porque a solução se tornou turva. II. Estabilidade de longo prazo de formulações liofilizadas
[0679] A estabilidade de armazenamento a longo prazo de formulações liofilizadas em diferentes razões de HSA:Composto 1, com ou sem sacarose, e com HSA de duas fontes diferentes (Novozymes, albumina humana recombinante e Grifols, albumina humana de soro) foi avaliada neste estudo. As Formulações 7-12 descritas nas Tabelas 14-15 foram avaliadas.
[0680] As amostras de cada formulação foram colocadas em estabilidade a 5 °C, 25 °C/60% RH e 40 °C/75% RH. As amostras foram analisadas inicialmente (t=0) para estabelecer uma base de referência. As amostras foram removidas de cada condição de armazenamento após 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses e 8 meses, reconstituídas, filtradas e analisadas para o Composto 1 e concentração de albumina humana, bem como impurezas relacionadas. Em todas as amostras liofilizadas em todas as condições de armazenamento, nenhuma impureza relacionada foi observada. Além disso, não houve diferenças para os valores ensaiados para todos os componentes, entre as amostras filtradas e não filtradas. Conforme pode ser visto nas Figuras 15A-15F, para amostras armazenadas a 40 °C/75% RH, formulação sem sacarose (Formulação 7 (Figura 15A), Formulação 8 (Figura 15B), Formulação 11 (Figura 15E) e Formulação 12 (Figura 15F)) mostraram uma ligeira diminuição na potência do Composto 1, enquanto as formulações com sacarose (Formulação 9 (Figura 15C) e Formulação 10 (Figura 15D)) não mostraram nenhuma mudança na potência do Composto 1 analisada. Tendências semelhantes foram encontradas para amostras armazenadas a 5 °C e a 25 °C/60% RH.
[0681] As Figuras 16A, 16B e 16C mostram a estabilidade de longo prazo para amostras armazenadas a 40 °C/75% RH para as Formulações 8, 11 e 12, respectivamente.
[0682] Durante a realização do ensaio de albumina humana para a concentração de albumina humana total, a composição da proteína também foi quantificada em termos de monômero, dímero, oligômero e frações de polímero. A Figura 17 fornece um cromatograma de HPLC que fornece tempos de eluição para monômero, dímero, oligômero e frações de polímero de albumina humana. Verificou-se que, a 40 °C/75% RH, para as formulações sem sacarose (Formulação 7 (Figura 18A), Formulação 8 (Figura 18B), Formulação 11
(Figura 18E) e Formulação 12 (Figura 18F), a albumina humana foi agregada ao longo do tempo, indicada pela diminuição nas frações monoméricas e o aumento correspondente nas frações de dímero, oligômero e polímero. A composição de HA nas formulações com sacarose (Formulação 9 (Figura 18C) e Formulação 10 (Figura 18D), armazenada a 40 °C/75% RH, permaneceu praticamente inalterada durante o estudo, sugerindo que a sacarose atua como um importante crioprotetor, não apenas para manter a potência da droga, mas também para prevenir a agregação de albumina humana. A mesma agregação que foi observada na condição de 40 °C/75% RH não foi observada para as amostras armazenadas a 5 °C, e apenas minimamente observada nas amostras armazenadas a 25 °C, sugerindo que a temperatura e/ou umidade relativa são fatores fortes para agregação de monômeros de albumina humana em dímeros, oligômeros e polímeros.
[0683] As Figuras 19A, 19B e 19C mostram a composição da albumina humana quantificada em termos de monômero, dímero, oligômero e frações de polímero, para amostras armazenadas a 40 °C/75% RH para as Formulações 8, 11 e 12, respectivamente. Exemplo 7: Avaliação da solubilidade do Composto 1 em misturas de ácido fórmico/ácido acético
[0684] Neste estudo, a solubilidade do Composto 1 em misturas de ácido fórmico/ácido acético (FA/AcOH) a temperaturas de até 60 °C foi determinada. Foram usadas misturas de FA/AcOH variando de 100% de FA a 70%/30% de FA/AcOH em decréscimos de 10%.
[0685] As soluções de FA/AcOH nas razões descritas na Tabela 39 foram usadas. 500 µL de cada solução foram adicionados individualmente a frascos contendo >150 mg do Composto 1 e colocados em cada condição de temperatura (12 amostras). As amostras foram coletadas em cada ponto no tempo (4, 24 e 48h) e analisadas (36 no total). As amostras foram centrifugadas brevemente (500 g, 4 min) para precipitar todos os sólidos e 25 µL de solução foram retirados para ensaio. Tabela 39 100% de 90%/10% de 80%/20% de 70%/30% de FA FA/AcOH FA/AcOH FA/AcOH 4 °C 4, 24, 48 h 4, 24, 48 h 4, 24, 48 h 4, 24, 48 h 25 °C 4, 24, 48 h 4, 24, 48 h 4, 24, 48 h 4, 24, 48 h 40 °C 4, 24, 48 h 4, 24, 48 h 4, 24, 48 h 4, 24, 48 h
[0686] As Figuras 20A, 20B e 20C fornecem gráficos para a solubilidade do Composto 1 em várias misturas de FA/AcOH estudadas. Conforme pode ser visto nas Figuras 20A-20C, a solubilidade do Composto 1 é maximizada em 100% de FA. Conforme pode ser visto na Figura 20A, o aquecimento a 40 °C por >24 horas resulta no Composto 1 em 100% de FA se aproximando de sua verdadeira solubilidade de >250 mg/mL. Foi observado que o aquecimento a 60 °C permitiu atingir a mesma solubilidade de >250 mg/mL em 1 hora. Exemplo 8: Estudo de Tempo de Reconstituição
[0687] O efeito do pH, concentração, volume de preenchimento e teor de droga no tempo de reconstituição foi estudado para as Formulações A, B, C e D descritas na Tabela 40. Tabela 40 Parâmetro A B C D Concentração 100 mg/mL 100 mg/mL 200 0 mg/mL do Composto mg/mL 1
Parâmetro A B C D
Concentração 50 mg/mL 50 mg/mL 100 100 de HSA mg/mL mg/mL Concentração 66 mg/mL 66 mg/mL 132 132 de sacarose mg/mL mg/mL Ácido fórmico 4,575 4,575 4,575 4,575 / Composto 1 mg/mg mg/mg mg/mg mg/mg Ácido acético 3,453 3,453 3,453 3,453 / Composto 1 mg/mg mg/mg mg/mg mg/mg Concentração 20 mM 20 mM 40 mM 40 mM de tampão citrato pH 3,8 5,0 5,0 3,8
Volume 25 mL 25 mL 12,5 mL 12,5 mL preenchido Tamanho do 50 cm3 50 cm3 50 cm3 50 cm3 frasco Veículo de WFI WFI WFI WFI reconstituição Volume de 23,2 23,2 23,2 23,2 veículo adicionado Concentração 100 mg/mL 100 mg/mL 100 0 mg/mL do Composto mg/mL 1 de Recon Concentração 5% 5% 5% 5%
Parâmetro A B C D de HSA de Recon
[0688] As formulações foram preparadas de acordo com o fluxograma fornecido na Figura 20.
[0689] O efeito do pH (4 ou 5), concentração de preenchimento (1X ou 2X) e teor de droga (0 ou 100 μg/mL) no tempo de reconstituição foi determinado usando o seguinte procedimento (conforme mostrado na Figura 22): Testar o tempo de reconstituição de 5 frascos do dia 1 com 23,2 mL de WFI Rotular os frascos do dia 1 como formulação X Reconstituir os frascos do lote do dia 1 com 10 mL Misturar e ajustar o pH para criar as formulações A, B e C Preparar a formulação D com todos os excipientes, exceto Composto 1 Preencher em frascos de 50 cm3 e liofilizar com o ciclo seguinte Reconstituir tudo com 23,2 mL de WFI e agitação ocasional
[0690] As formulações foram liofilizadas da seguinte forma: Iniciar a liofilização no dia 11 Equilibrar a 5 °C por 1 h Rampa para −45 °C a 0,25 °C/min Congelar a −45 °C por 4 h Rampa para −20 °C a 0,25 °C/min 1o secagem a −20 ° C por 60 h a 100 mTorr Rampa para +25 °C a 0,1 °C/min 2o secagem a +25 ° C por 12 horas a 200 mTorr Remover do liofilizador no dia 15.
[0691] O efeito do pH, volume de preenchimento e teor de droga no tempo de reconstituição é fornecido na Tabela 41. Tabela 41 ID da n pH Preenchimento Droga Tempo de pH Formulação Reconstituição, minutos Média Desv. Pad. X 5 3,8 2X Sim 27,7 2,9 3,80 A 3 3,8 1X Sim 19,2 3,9 3,84 B 4 5,0 1X Sim 10,5 1,5 4,98 C 4 5,0 2X Sim 17,6 5,0 4,97 D 3 3,8 2X Nº 35 2,0 3,70
[0692] Conforme visto a partir dos dados na Tabela 41, a Formulação B reconstituiu mais rapidamente, enquanto o frasco mais lento foi reconstituído em 12 minutos. A espuma foi eliminada em 30 minutos para a formulação B. A presença da concentração da droga não desacelerou a reconstituição. As formulações em pH 5 reconstituíram mais rapidamente do que aquelas em pH 3,8. As formulações com preenchimentos de concentração 1X reconstituídos mais rapidamente do que com preenchimentos 2X. Exemplo 9: Estudo de PK do Macaco
[0693] Uma formulação com a composição descrita na Tabela 42 foi preparada para estudos de PK em macacos. Um fluxograma para a preparação e liofilização da formulação é fornecido na Figura 23. Tabela 42 Parâmetro do Produto Valor Alvo Farmacêutico
Concentração do Composto 1 100 mg/mL Ácido fórmico / Composto 1 4,5 mg/mg Ácido acético / Composto 1 3,5 mg/mg Concentração de HSA 50 mg/mL Concentração de sacarose 66 mg/mL Concentração de tampão 20 mM citrato pH da solução de 5,0 HSA/sacarose/citrato Volume preenchido 50 mL Tamanho do frasco 100 cm3 Veículo de reconstituição WFI Volume de veículo adicionado 46,4 Dose/frasco 5 mg HSA/frasco 2,5 g
[0694] O estudo de PK em macacos foi conduzido como segue: 4 macacos (2 machos/2 fêmeas) foram usados em um projeto de estudo cruzado para avaliar formulações múltiplas. Foi administrada a dose única de 0,3 mg/kg (3 mL/kg; infusão IV de 30 minutos). Os macacos não foram submetidos a jejum antes da dosagem. As amostras de PK foram coletadas em 0, 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a infusão.
[0695] A formulação Ib fornecida na Tabela 43 (descrita em WO 2019/006299) e a formulação HSA descrita na Tabela 42 foram avaliadas neste estudo. Tabela 43
Formulação Ib Composto 1 1,0 mg/frasco Ácido cítrico anidro, USP - Citrato de sódio anidro, USP - Kleptose HPB (HP-β-CD), grau 800 mg/frasco parenteral Dimetilsulfóxido (auxiliar de - processamento) Ácido fórmico (auxiliar de Removido parcialmente após processamento) a secagem Água para injeção (auxiliar de Removido ao secar processamento)
[0696] Os dados de PK de macaco para ambas as formulações são fornecidos na Tabela 44 e na Figura 24. Tabela 44 Formulação Dose C5 min AUCt (ng*h/mL) t1/2 (h) (mg/kg) (ng/mL) Ib 0,3 230 (17) 365 (24) 2,4 (9,3) HSA 0,3 270 (27) 534 (27) 2,1 (4,5) Os dados são a média de 4 animais (e %CV)
[0697] Os dados na Tabela 44 e na Figura 23 demonstram que a formulação HSA resultou em exposições mais altas do que a Formulação Ib. As meias-vidas para ambas as formulações eram quase iguais. A variabilidade inter-animal foi semelhante em ambas as formulações. Exemplo 10: Formulações com Sacarose e Trealose e Formulações de Albumina Humana
[0698] As formulações com sacarose ou trealose (2% ou 1%) e manitol (Formulações 17-24) foram preparadas com albumina humana. A Tabela 45 abaixo fornece composições para cada uma das formulações em solução em massa.
[0699] Para cada uma das Formulações 17-24, a massa de cada componente no frasco é fornecida na Tabela 46 abaixo. As Formulações 17-21 são formulações de sacarose e as Formulações 22-24 são formulações de trealose. Para cada uma das Formulações 17-24, a fração de massa de cada componente no produto liofilizado é fornecida na Tabela 47 abaixo. Tabela 45 nº da Formulação 17 18 19 20 21 22 23 24 Concentração do 200 100 100 100 100 100 100 100 Composto 1 (μg/mL) Concentração de 100 50 50 50 50 50 50 50 Albumina Humana (mg/mL) Razão 500 500 500 500 500 500 500 500 albumina/composto 1 Concentração de 132 66 66 20 10 20 10 20 Sacarose/Trealose (mg/mL) Concentração de 40 18,75 18,75 18,75 18,75 18,75 20 20 Ácido Cítrico (mM) Concentração de 20 25 20 25 20 Manitol (mg/mL)
nº da Formulação 17 18 19 20 21 22 23 24 pH antes da adição 4,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 de ácido fórmico Concentração de 0,92 0,45 0,45 0,45 0,45 0,45 0,45 0,45 ácido fórmico (μg/mL) Concentração de 0,67 0,66 0,35 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 ácido acético (μg/mL) Conc. de N- 8,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 acetiltriptofanato de sódio (mM) Conc. de Caprilato de 8,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 sódio (mM) pH da solução 3,89 4,63 4,65 4,65 4,64 totalmente formulada Tonicidade da 796 306 304 302 299 solução totalmente formulada (mOsm/kg) Tamanho do frasco 50 100 100 10 10 10 10 100 (cm3) Volume de 12,5 50 50 5 5 5 5 60 Preenchimento (mL) Volume 25 50 50 5 5 5 5 60 Reconstituído (mL)
nº da Formulação 17 18 19 20 21 22 23 24 Volume do meio 23,2 46,4 45,6 4,51 4,53 4,51 4,53 56,0 para reconstituir (mL) Meios de reconstituição WFI WFI WFI WFI WFI WFI WFI WFI pH da solução 3,86 4,76 4,72 reconstituída Tonicidade da 318 336 350 solução reconstituída (mOsm/kg) Tabela 46 nº da 17 18 19 20 21 22 23 24 Formulação Composto 1 por 2,5 5 5 0,5 0,5 0,5 0,5 6 frasco (mg) Albumina 1250 2500 2500 250 250 250 250 3000 humana por frasco (mg) Sacarose/Trealo 1650 3300 3300 100 50 100 50 1200 se por frasco (mg) Manitol por --- --- --- 100 125 100 125 1200 frasco Ácido cítrico por 96,1 192,1 192,1 19,2 19,2 19,2 19,2 230,5 frasco (mg) Cloreto de sódio 53,0 105,9 105,9 10,6 10,6 10,6 10,6 127,1 por frasco (mg) N- 26,8 53,6 53,6 5,4 5,4 5,4 5,4 64,4 acetiltriptofanat o de sódio por frasco (mg) Caprilato de 16,6 33,2 33,2 3,3 3,3 3,3 3,3 39,9 sódio por frasco (mg) Ácido fórmico 11,44 22,50 22,50 2,25 2,25 2,25 2,25 27,00 por frasco (mg) Ácido acético 8,43 33,10 17,50 1,00 1,00 1,00 1,00 12,00 por frasco (mg) Massa total por 3114, 6245, 6229, 492, 467, 492, 467, 5906, frasco (mg) 8 5 9 2 2 2 2 9 Tabela 47 nº da 17 18 19 20 21 22 23 24 Formulação Composto 1 0,080 0,080 0,080 0,10 0,11 0,10 0,11 0,10 por frasco (% % % % % % % % % p/p) Albumina 40,13 40,02 40,12 50,79 53,51 50,79 53,51 50,79 humana por 1% 9% 9% % % % % % frasco (% p/p) Sacarose/Tre 52,97 52,83 52,97 20,32 10,70 20,32 10,70 20,32 alose por 2% 8% 0% % % % % % frasco (% p/p) Manitol por --- --- --- 20,32 26,75 20,32 26,75 20,32 nº da 17 18 19 20 21 22 23 24 Formulação frasco (% p/p) % % % % % Ácido cítrico 3,084 3,076 3,084 3,90 4,11 3,90 4,11 3,90 por frasco (% % % % % % % % % p/p) Cloreto de 1,700 1,696 1,700 2,15 2,27 2,15 2,27 2,15 sódio por % % % % % % % % frasco (% p/p) N- 0,861 0,859 0,861 1,09 1,15 1,09 1,15 1,09 acetiltriptofa % % % % % % % % nato de sódio por frasco (% p/p) Caprilato de 0,534 0,532 0,534 0,68 0,71 0,68 0,71 0,68 sódio por % % % % % % % % frasco (% p/p) Ácido fórmico 0,367 0,360 0,361 0,46 0,48 0,46 0,48 0,46 por frasco % % % % % % % % % p/p Ácido acético 0,270 0,530 0,281 0,20 0,21 0,20 0,21 0,20 por frasco (% % % % % % % % % p/p) Massa total 0,080 0,080 0,080 0,10 53,51 0,10 0,11 0,10 por frasco (% % % % % % % % % p/p)
[0700] As Formulações 17-24 foram liofilizadas usando os ciclos fornecidos nas Tabelas 48-51 abaixo: Tabela 48: Ciclo de liofilização para a Formulação 17
Temperatur Duração Pressão a [minutos] [mTorr] [°C] Retenção de pré- 5 60 Atmos. resfriamento Rampa de congelamento -45 200 Atmos.
Retenção de congelamento para recozimento Rampa de Recozimento Retenção de Recozimento Rampa de congelamento - 2 Retenção de congelamento -45 240 Atmos.
Equilíbrio de vácuo -45 10 100 Rampa de secagem primária -20 100 100 Retenção de secagem primária -20 100 Rampa de secagem secundária 25 450 200 Retenção de secagem secundária 25 720 200
Rampa de secagem de alta temperatura 60 400 200 Retenção de secagem em alta temperatura 60 720 200 Não Rampa para 25 °C 25 controlado 350 Tabela 49: Ciclo de liofilização para a Formulação 18
Temperatur Duração Pressão a [minutos] [mTorr] [°C] Retenção de pré- 5 60 Atmos. resfriamento Rampa de congelamento -45 200 Atmos.
Retenção de congelamento para recozimento Rampa de Recozimento Retenção de Recozimento Rampa de congelamento - 2 Retenção de -45 240 Atmos. congelamento Equilíbrio de vácuo -45 10 100 Rampa de secagem -20 100 100 primária Retenção de secagem -20 100 primária Rampa de secagem 25 450 200 secundária Retenção de secagem 25 720 200 secundária Rampa de secagem de 60 400 200 alta temperatura Retenção de secagem em 60 720 200 alta temperatura 25 Não 350 Rampa para 25 °C controlado Tabela 50: Ciclo de liofilização para a Formulação 19
Temperatur Duração Pressão a [minutos] [mTorr] [°C] Retenção de pré- 5 60 Atmos. resfriamento Rampa de congelamento -45 200 Atmos.
Retenção de congelamento para recozimento Rampa de Recozimento Retenção de Recozimento Rampa de congelamento - 2 Retenção de -45 240 Atmos.
congelamento Equilíbrio de vácuo -45 10 100 Rampa de secagem -20 100 100 primária Retenção de secagem -20 100 primária Rampa de secagem 25 450 200 secundária Retenção de secagem 25 720 200 secundária Rampa de secagem de 60 400 200 alta temperatura Retenção de secagem em 60 720 200 alta temperatura 25 Não 350 Rampa para 25 °C controlado Tabela 51: Ciclo de liofilização para as Formulações 20-24
Temperatur Duração Pressão a [minutos] [mTorr] [°C] Retenção de pré- 5 30 Atmos. resfriamento Rampa de congelamento -45 200 Atmos.
Retenção de -45 180 Atmos. congelamento para recozimento
Rampa de Recozimento -15 60 Atmos. Retenção de Recozimento -15 180 Atmos. Rampa de congelamento - -45 60 Atmos. 2 Retenção de -45 150 Atmos. congelamento Equilíbrio de vácuo Rampa de secagem -15 60 Atmos. primária Retenção de secagem -15 100 primária Rampa de secagem 25 400 200 secundária Retenção de secagem 25 720 200 secundária Rampa de secagem de alta temperatura Retenção de secagem em alta temperatura Rampa para 25 °C 25 Não 350 controlado
[0701] As formulações 20-23 foram avaliadas, com a adição de uma etapa de recozimento durante a liofilização. Todas as 4 formulações alcançaram um tempo de reconstituição <5 min.
[0702] A Figura 25 fornece um diagrama de fluxo para a preparação de um lote em grande escala da Formulação 24.
[0703] As modalidades descritas acima pretendem ser meramente exemplificativas, e aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar usando não mais do que experimentação de rotina, numerosos equivalentes de compostos específicos, materiais e procedimentos.
Todos esses equivalentes são considerados dentro do escopo da invenção e são abrangidos pelas reivindicações anexas.

Claims (72)

Tradução do documento de Prioridade US 62/787,034 REIVINDICAÇÕES
1. Formulação caracterizada pelo fato de que compreende: (2-(4- clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2- difluoroacetamida), ou um estereoisômero ou mistura de estereoisômeros, sal, tautômero, pró-droga, isotopólogo, solvato, hidrato, cocristal, clatrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável dela em uma quantidade de cerca de 1 a 1,3%, tampão citrato em uma quantidade de cerca de 9 a 12% e manitol em uma quantidade de cerca de 85 a 90%, com base no peso total da formulação.
2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo dato de que compreende (2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida) ou um estereoisômero ou uma mistura de estereoisômeros, sal, isotopólogo, solvato, hidrato, cocristal, clatrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade de cerca de 1,0% com base no peso total da formulação.
3. Formulação, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende tampão citrato em uma quantidade de cerca de 10,63% com base no peso total da formulação.
4. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizada pelo fato de que o tampão citrato compreende ácido cítrico monoidratado e citrato de sódio diidratado.
5. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizada pelo fato de que compreende manitol em uma quantidade de cerca de 88% com base no peso total da formulação.
6. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizada pelo fato de que compreende (2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida), ou um
Tradução do documento de Prioridade US 62/787,034 estereoisômero ou mistura de estereoisômeros, sal, tautômero, pró-droga, isotopólogo, solvato, hidrato, cocristal, clatrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo na quantidade de cerca de 1,0%, tampão citrato em uma quantidade de cerca de 10,63% e manitol em uma quantidade de cerca de 88%, com base no peso total da formulação.
7. Formulação caracterizada pelo fato de que compreende: (2-(4- clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2- difluoroacetamida), ou um estereoisômero ou mistura de estereoisômeros, sal, tautômero, pró-droga, isotopólogo, solvato, hidrato, cocristal, clatrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável respectivo, um tampão citrato, albumina humana e sacarose.
8. Formulação, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,03% a cerca de 0,25% de (2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida), ou um estereoisômero ou mistura de estereoisômeros, sal, tautômero, pró-droga, isotopólogo, solvato, hidrato, cocristal, clatrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 30,00% a 90,00% de albumina humana, cerca de 20,00% a 60,00% de sacarose e cerca de 1,00% a 8,00% de ácido cítrico.
9. Formulação, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que compreende ainda cerca de 1% a 9% de cloreto de sódio.
10. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-9, caracterizada pelo fato de que compreende ainda cerca de 0,5% a 2,5% de N- acetiltriptofanato de sódio.
11. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-10, caracterizada pelo fato de que compreende ainda cerca de 0,3% a 1,2% de
Tradução do documento de Prioridade US 62/787,034 caprilato de sódio.
12. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-11, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,03% a 0,05% de (2-(4- clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2- difluoroacetamida), ou um estereoisômero ou mistura de estereoisômeros, sal, tautômero, pró-droga, isotopólogo, solvato, hidrato, cocristal, clatrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 38,00% a 47,00% de albumina humana, cerca e 45,00% a 55,00% de sacarose e cerca de 3,00% a 4,00% de ácido cítrico.
13. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-12, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,042% de (2-(4-clorofenil)- N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2- difluoroacetamida), ou um estereoisômero ou mistura de estereoisômeros, sal, tautômero, pró-droga, isotopólogo, solvato, hidrato, cocristal, clatrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 42,29% de albumina humana, cerca de 50,75% de sacarose, cerca de 3,66% de ácido cítrico, cerca de 1,79% de cloreto de sódio, cerca de 0,91% de N-acetiltriptofanato de sódio e cerca de 0,56% de caprilato de sódio.
14. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizada pelo fato de que compreende (2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida).
15. Formulação aquosa caracterizada pelo fato de que compreende Formulação de qualquer uma das reivindicações 1-6 e um diluente.
16. Formulação aquosa, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o diluente compreende PEG400, etanol e água para injeção.
Tradução do documento de Prioridade US 62/787,034
17. Formulação aquosa, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o diluente compreende PEG400, etanol e água para injeção em uma razão de volume de 50:10:40.
18. Formulação aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15-17, caracterizada pelo fato de que compreende (2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida), ou um estereoisômero ou mistura de estereoisômeros, sal, tautômero, pró-droga, isotopólogo, solvato, hidrato, cocristal, clatrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade de cerca de 0,1 mg/mL.
19. Formulação aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15-18, caracterizada pelo fato de que compreende (2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida), ou um estereoisômero ou mistura de estereoisômeros, sal, tautômero, pró-droga, isotopólogo, solvato, hidrato, cocristal, clatrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade de cerca de 0,1 mg/mL, manitol em uma quantidade de 8,0 mg/mL, ácido cítrico monoidratado em uma quantidade de cerca de 0,52 mg/mL e citrato de sódio diidratado em uma quantidade de cerca de 0,44 mg/mL.
20. Formulação aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15-19, caracterizada pelo fato de que a solução aquosa tem um pH em um intervalo de cerca de 4 a 5.
21. Formulação aquosa caracterizada pelo fato de que compreende a formulação de qualquer uma das reivindicações 7-14 e um diluente.
22. Formulação aquosa, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o diluente compreende água.
Tradução do documento de Prioridade US 62/787,034
23. Frasco caracterizado pelo fato de que compreende a formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6.
24. Frasco, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que compreende 1 mg de (2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida), 5,24 mg de ácido cítrico monoidratado, 4,4 mg de citrato de sódio diidratado e 80 mg de manitol.
25. Frasco caracterizado pelo fato de que compreende a formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-14.
26. Frasco, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que compreende (2- (4-clorofenil) -N - ((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1- oxoisoindolin-5-il) metil) -2,2-difluoroacetamida), ácido cítrico, albumina humana e sacarose.
27. Método para tratar um câncer em um mamífero, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar a formulação de qualquer uma das reivindicações 1-14 ou a formulação aquosa de qualquer uma das reivindicações 15-22 ao mamífero.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar a formulação aquosa de qualquer uma das reivindicações 15-22 por via intravenosa.
29. Método, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a leucemia é leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda ou leucemia mieloide aguda.
31. Método, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizado pelo
Tradução do documento de Prioridade US 62/787,034 fato de que a leucemia é uma leucemia mieloide aguda.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-31, caracterizado pelo fato de que a leucemia é recidiva, refratária ou resistente.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27-32, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro segundo agente ativo ou uma terapia de suporte.
34. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o outro segundo agente ativo é um anticorpo terapêutico que se liga especificamente a um antígeno de câncer, um fator de crescimento hematopoiético, uma citocina, um agente anticâncer, um antibiótico, um inibidor de cox-2, um agente imunomodulador, um agente imunossupressor, um corticosteroide ou um mutante farmacologicamente ativo ou derivado do mesmo.
35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o segundo agente é selecionado a partir de um inibidor de JAK, um inibidor de FLT3, um inibidor de mTOR, um inibidor de spiceossoma, um inibidor de ERK, um inibidor de LSD1, um inibidor de SMG1, um mimético de BH3 e um inibidor de topoisomerase.
36. Método de tratamento de uma neoplasia mieloproliferativa em um mamífero, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração da formulação de qualquer uma das reivindicações 1-14, ou a formulação aquosa de qualquer uma das reivindicações 15-22.
37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração de um inibidor de JAK.
Tradução do documento de Prioridade US 62/787,034
38. Método de tratamento de um câncer selecionado dentre câncer de mama, tumor neuroendócrino e carcinoma de células renais em um mamífero, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração da formulação de qualquer uma das reivindicações 1-14, ou a formulação aquosa de qualquer uma das reivindicações 15-22.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração de um segundo agente selecionado dentre everolimus, temsirolimus, 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-il)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona e 7-(6-(2-idroxipropan- 2-il)piridin-3-il)-1-((trans)-4-metoxiciclohexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona ao mamífero.
40. Método de tratamento de uma leucemia em um mamífero, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração da formulação de qualquer uma das reivindicações 1-14, ou a formulação aquosa de qualquer uma das reivindicações 15-22 em combinação com um inibidor de IDH2 ao mamífero, em que a leucemia é caracterizada pela presença de um alelo mutante de IDH2.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IDH2 é enasidenib ou 6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N2-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina.
42. Método da reivindicação 40 ou 41, caracterizado pelo fato de que a leucemia é uma leucemia mieloide aguda caracterizada pela presença de um alelo mutante de IDH2.
43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40-42, caracterizado pelo fato de que a leucemia é recidiva, refratária ou resistente.
Tradução do documento de Prioridade US 62/787,034
44. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, ou formulação aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15-22, caracterizadas pelo fato de ser para uso como medicamento.
45. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, ou formulação aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15-22, caracterizadas pelo fato de ser para uso em um método de tratamento de um câncer em um mamífero.
46. Formulação aquosa para uso de acordo com a reivindicação 45, caracterizada pelo fato de que o método compreende a administração da formulação aquosa por via intravenosa.
47. Formulação para uso de acordo com a reivindicação 45 ou a formulação aquosa caracterizadas pelo fato de ser para uso de acordo com a reivindicação 45 ou 46, em que o câncer é leucemia.
48. Formulação para uso de acordo com a reivindicação 47 ou formulação aquosa para uso de acordo com a reivindicação 47, caracterizadas pelo fato de que a leucemia é leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda ou leucemia mieloide aguda.
49. Formulação para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44, 45, 47 ou 48, ou formulação aquosa, para uso de qualquer uma das reivindicações 45-48, caracterizadas pelo fato de que compreende ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo agente ativo ou uma terapia de suporte.
50. Formulação para uso de acordo com a reivindicação 49 ou formulação aquosa para uso de acordo com a reivindicação 49, caracterizadas pelo fato de que o segundo agente ativo é um anticorpo terapêutico que se liga
Tradução do documento de Prioridade US 62/787,034 especificamente a um antígeno de câncer, fator de crescimento hematopoiético, citocina, agente anticâncer, antibiótico, cox-2 inibidor, agente imunomodulador, agente imunossupressor, corticosteroide ou um mutante farmacologicamente ativo ou seu derivado.
51. Formulação para uso de acordo com a reivindicação 49 ou formulação aquosa para uso de acordo com a reivindicação 49, caracterizadas pelo fato de que o segundo agente ativo selecionado a partir de um inibidor de JAK, um inibidor de FLT3, um inibidor de mTOR, um inibidor de spiceossoma, um inibidor de ERK, um inibidor de LSD1, um inibidor de SMG1, um mimético de BH3 e um inibidor de topoisomerase para o mamífero.
52. Formulação para uso de acordo com a reivindicação 51 ou formulação aquosa para uso de acordo com a reivindicação 51, caracterizadas pelo fato de que o segundo agente é selecionado a partir de pladienolida B, cloro-N,N-dietil- 5-((4-(2-(4-(3-)metilureido)fenil)piridin-4-il)pirimidin-2- il)amino)benzenossulfonamida (composto Ii), venetoclax, topotecano e everolimus.
53. Formulação para uso de acordo com a reivindicação 51 ou formulação aquosa para uso de acordo com a reivindicação 51, caracterizadas pelo fato de que o segundo agente é um inibidor de JAK.
54. Formulação para uso de acordo com a reivindicação 53 ou formulação aquosa para uso de acordo com a reivindicação 53, caracterizadas pelo fato de que o inibidor de JAK é selecionado a partir de tofacitinibe, momelotinibe, filgotinibe, decernotinibe, barcitinibe, ruxolitinibe, fedratinibe, NS-018 e pacritinibe.
55. Formulação para uso de acordo com a reivindicação 51 ou formulação aquosa para uso de acordo com a reivindicação 51, caracterizadas pelo fato de
Tradução do documento de Prioridade US 62/787,034 que o segundo agente é um inibidor de FLT3.
56. Formulação para uso de acordo com a reivindicação 55 ou formulação aquosa para uso de acordo com a reivindicação 55, caracterizadas pelo fato de que o inibidor de FLT3 é selecionado de quizartinibe, sunitinibe, midostaurina, pexidartinibe, lestaurtinibe, tandutinibe e crenolanibe.
57. Formulação para uso de acordo com a reivindicação 56 ou formulação aquosa para uso de acordo com a reivindicação 56, caracterizadas pelo fato de que o segundo agente é everolimus.
58. Formulação para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 48-57 ou a formulação aquosa para uso de qualquer uma das reivindicações 48- 57, caracterizadas pelo fato de que a leucemia é uma leucemia mieloide aguda.
59. Formulação para uso de acordo com a reivindicação 58 ou formulação aquosa para uso de acordo com a reivindicação 528, caracterizadas pelo fato de que a leucemia mieloide aguda é recidiva, refratária ou resistente.
60. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, ou formulação aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15-22, caracterizadas pelo fato de ser para uso em um método de tratamento de um neoplasma mieloproliferativo em um mamífero,
61. Formulação para uso de acordo com a reivindicação 60 ou formulação aquosa para uso de acordo com a reivindicação 60, caracterizadas pelo fato de que o método compreende ainda a administração de um inibidor de JAK ao mamífero.
62. Formulação para uso de acordo com a reivindicação 61 ou formulação aquosa para uso de acordo com a reivindicação 61, caracterizadas pelo fato de que o inibidor de JAK é selecionado a partir de tofacitinibe, momelotinibe,
Tradução do documento de Prioridade US 62/787,034 filgotinibe, decernotinibe, barcitinibe, ruxolitinibe, fedratinibe, NS-018 e pacritinibe.
63. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, ou formulação aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15-22, caracterizadas pelo fato de ser para uso em um método de tratamento de um câncer selecionado de câncer de mama, tumor neuroendócrino e carcinoma de células renais em um mamífero, em que o método compreende ainda a administração de um segundo agente selecionado de everolimus, temsirolimus, 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-diidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona e 7-(6-(2-idroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((trans)-4- metoxiciclohexil)-3,4-diidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H)-ona para o mamífero.
64. Formulação para uso de acordo com a reivindicação 63 ou formulação aquosa para uso de acordo com a reivindicação 63, caracterizadas pelo fato de que o segundo agente é everolimus.
65. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, ou formulação aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15-22, para uso em um método de tratamento de leucemia em um mamífero, em que o método compreende ainda a administração de um inibidor de IDH2 ao mamífero e em que a leucemia é caracterizada pela presença de um alelo mutante de IDH2.
66. Formulação para uso de acordo com a reivindicação 65 ou formulação aquosa para uso de acordo com a reivindicação 65, caracterizadas pelo fato de que o inibidor de IDH2 é enasidenib ou 6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N2-(2- (trifluorometil)piridin-4 -il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina.
67. Formulação para uso, de acordo com a reivindicação 66, ou formulação aquosa, para uso de acordo com a reivindicação 66, caracterizadas pelo fato de
Tradução do documento de Prioridade US 62/787,034 que a leucemia é uma leucemia mieloide aguda caracterizada pela presença de um alelo mutante de IDH2.
68. Formulação para uso de acordo com a reivindicação 67 ou formulação aquosa para uso de acordo com a reivindicação 67, caracterizadas pelo fato de que a leucemia é recidiva, refratária ou resistente.
69. Processo para preparação da formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado pelo fato de que compreende: dissolver o manitol em álcool terc-butílico e tampão citrato para obter uma solução tampão, e dissolver (2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)metil)-2,2-difluoroacetamida) na solução tampão para uma solução farmacológica.
70. Processo, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a liofilização da solução farmacológica para obter uma formulação liofilizada.
71. Processo para preparação da formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-14, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) adicionar uma mistura de sacarose e 20% de albumina humana a um tampão citrato em água para obter uma solução de sacarose/albumina humana, e (ii) adicionar uma solução do Composto 1 em ácido fórmico à solução de sacarose/albumina humana para obter uma solução farmacológica.
72. Processo, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: filtrar a solução farmacológica para obter uma solução filtrada, e liofilizar a solução filtrada para obter uma formulação liofilizada.
BR112021012578-7A 2018-12-31 2019-12-30 Composições e métodos de uso de 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida BR112021012578A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862787034P 2018-12-31 2018-12-31
US62/787,034 2018-12-31
PCT/US2019/068924 WO2020142422A1 (en) 2018-12-31 2019-12-30 Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5yl) methyl)-2,2-difluoroacetamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112021012578A2 true BR112021012578A2 (pt) 2021-09-08

Family

ID=71121614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112021012578-7A BR112021012578A2 (pt) 2018-12-31 2019-12-30 Composições e métodos de uso de 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20200206212A1 (pt)
EP (1) EP3906030A4 (pt)
JP (1) JP2022515670A (pt)
KR (1) KR20210110616A (pt)
CN (1) CN113347974A (pt)
AU (1) AU2019418587A1 (pt)
BR (1) BR112021012578A2 (pt)
CA (1) CA3125189A1 (pt)
EA (1) EA202191833A1 (pt)
IL (1) IL284509A (pt)
MX (1) MX2021007800A (pt)
SG (1) SG11202106598QA (pt)
WO (1) WO2020142422A1 (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017205167B2 (en) 2016-01-08 2021-07-01 Celgene Corporation Formulations of 2-(4-chlorophenyl)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide
JP2023505254A (ja) 2019-12-06 2023-02-08 セルジーン コーポレーション ２－（４－クロロフェニル）－ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを製造するための方法
EP4188373A1 (en) * 2020-08-03 2023-06-07 Captor Therapeutics S.A. Low molecular weight protein degraders and their applications
WO2024040154A2 (en) * 2022-08-17 2024-02-22 The Regents Of The University Of California Inhalable compositions of cdk9 inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9499514B2 (en) * 2014-07-11 2016-11-22 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
AU2017205167B2 (en) * 2016-01-08 2021-07-01 Celgene Corporation Formulations of 2-(4-chlorophenyl)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide
IL262565B (en) * 2016-06-06 2022-08-01 Celgene Corp Treatment of hematological malignancy by 2-(4-chlorophenyl)-nitrogen-((2-(2,6-dioxopyridin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide

Also Published As

Publication number Publication date
CA3125189A1 (en) 2020-07-09
AU2019418587A1 (en) 2021-07-22
JP2022515670A (ja) 2022-02-21
EA202191833A1 (ru) 2021-10-11
IL284509A (en) 2021-08-31
KR20210110616A (ko) 2021-09-08
MX2021007800A (es) 2021-10-26
SG11202106598QA (en) 2021-07-29
US20200206212A1 (en) 2020-07-02
EP3906030A1 (en) 2021-11-10
CN113347974A (zh) 2021-09-03
EP3906030A4 (en) 2022-09-07
WO2020142422A1 (en) 2020-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3644999B1 (en) Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl) -2,2-difluoroacetamide
US11401257B2 (en) Solid forms of 2-(4-chlorophenyl)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide, and their pharmaceutical compositions and uses
US11883389B2 (en) Formulations of 2-(4-chlorophenyl)-N-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide
US20200206212A1 (en) Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide
US20210128545A1 (en) Combination therapy with 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide