KR20210110616A - 2-(4-클로로페닐)-n-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 조성물 및 사용 방법 - Google Patents

2-(4-클로로페닐)-n-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 조성물 및 사용 방법 Download PDF

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로웨나 페르난데즈 처드리
윌라드 포스
체-슝 슈
아몰 먼기카르
유 푸
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셀진 코포레이션
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Abstract

본 명세서에는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드, 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 아이소토포로그, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트 또는 이의 다형체의 제형 및 이의 사용 방법이 제공된다.

Description

2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 조성물 및 사용 방법
관련 출원
본 출원은 미국 가출원 제62/787,034호(출원일 2018년 12월 31일)의 우선권을 주장하며, 이의 개시내용은 전문이 참조에 의해 원용된다.
기술분야
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드, 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 아이소토포로그, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트(clathrate) 또는 이의 다형체의 제형 및 투여 형태가 제공된다. 암의 치료, 관리 및/또는 예방을 위해서 이러한 제형 및 투여 형태를 사용하는 방법이 또한 본 명세서에 제공된다. 따라서, 본 명세서에는 암을 치료, 관리 및/또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 상기 제형 및 투여 형태가 제공된다.
2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트 또는 다형체는 항암을 갖는다고 밝혀져 있다. 화합물의 예시적인 제형은 2018년 6월 29일자로 출원된, 미국 특허 제10,052,315 B2호 및 미국 출원 제16/024,581호에 개시되어 있다.
암의 치료 방법에 사용하기 위한 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트 또는 다형체의 추가 제형에 대한 요구가 존재한다.
본 명세서의 제형 및 방법에 사용되는 화합물 1은 미국 특허 제9,499,514호 및 국제 공개 제WO 2016/007848호에 기재되어 있고, 이들 각각의 개시내용은 이들의 전문이 참조에 의해 원용된다. 일 실시형태에서, 화합물 1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 다형체 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E 또는 무정형 형태이다. 일 실시형태에서, 화합물 1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 다형체 형태 C이다. 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 다형체는 본 명세서 및 미국 특허 제10,189,808호에 기재되어 있고, 이의 개시내용은 이의 전문이 참조에 의해 원용된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 화합물 1 및 만니톨을 포함하는 제형이 제공된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에는 화합물 1, 만니톨 및 시트레이트 완충제를 포함하는 제형이 제공된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에는 제형의 총 중량을 기준으로, 약 1% 내지 1.3%의 양의 화합물 1, 약 9% 내지 12%의 양의 시트레이트 완충제 및 약 85% 내지 90%의 양의 만니톨을 포함하는 제형이 제공된다. 일 실시형태에서, 시트레이트 완충제는 시트르산 일수화물 및 시트르산 나트륨 이수화물을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 제형의 총 중량을 기준으로 약 1% 내지 1.3%의 양의 화합물 1, 약 4% 내지 7.5%의 양의 시트르산 일수화물, 약 3% 내지 5.5%의 양의 소듐 시트레이트 이수화물 및 약 85% 내지 90%의 양의 만니톨을 포함하는 제형이 제공된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에는 화합물 1 및 인간 알부민을 포함하는 제형이 제공된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에는 화합물 1, 인간 알부민 및 수크로스를 포함하는 제형이 제공된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에는 화합물 1, 인간 알부민, 수크로스 및 만니톨을 포함하는 제형이 제공된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에는 화합물 1, 인간 알부민, 트레할로스 및 만니톨을 포함하는 제형이 제공된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에는 화합물 1, 시트레이트 완충제, 인간 알부민 및 수크로스를 포함하는 제형이 제공된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에는 화합물 1, 시트레이트 완충제, 인간 알부민, 만니톨 및 수크로스를 포함하는 제형이 제공된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에는 화합물 1, 시트레이트 완충제, 인간 알부민 및 트레할로스를 포함하는 제형이 제공된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에는 화합물 1, 시트레이트 완충제, 인간 알부민, 만니톨 및 트레할로스를 포함하는 제형이 제공된다. 일 실시형태에서, 시트레이트 완충제는 시트르산 무수물 및 시트르산 나트륨 이수화물을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜(spliceosome) 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 고체 형태를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 무정형 형태를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에는 본 명세서에 제공된 제형을 포함하는 단위 투여 형태가 제공된다.
일 양상에서, 치료적 유효 농도의 화합물 1을 함유하는 제형은 치료하고자 하는 질환 또는 장애의 증상을 나타내는 개체에게 투여된다. 이러한 양은 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 개선하거나 제거하는 데 효과적이다.
약제학적 조성물의 하나 이상의 성분으로 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트가 추가로 제공된다. 선택적으로 이러한 용기(들)와 관련된 것은 의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 규정한 형식의 통지일 수 있으며, 이것은 제조 기관의 승인, 인간 투여용 판매 사용을 반영한다. 팩 또는 키트는 투여 방식, 약물 투여 순서(예를 들어, 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에) 등에 관한 정보가 라벨링될 수 있다.
기재된 발명 주제의 이들 및 다른 양상은 하기 상세한 설명을 참조할 때 자명해질 것이다.
도 1은 예시적인 제형의 제조를 위한 흐름도.
도 2는 인간 알부민 제형에서 화합물 1(라벨링된 API)의 전형적인 크로마토그램 API)의 전형적인 크로마토그램.
도 3은 인간 알부민 제형에서 화합물 1에서 관련 불순물의 전형적인 크로마토그램.
도 4는 실시예 4의 인간 알부민 제형에 대한 핵화(nucleation) 개시 온도를 나타내는 표준 열 유동(10℃/분)으로 얻은 시차 주사 열량 측정 플롯.
도 5는 실시예 4의 제형에 대한 유리 전이 온도를 나타내는 표준 열 유동(10℃/분)으로 얻은 시차 주사 열량 측정 플롯.
도 6은 실시예 4의 제형에 대한 얼음 용융 온도를 나타내는 표준 열 유동(10℃/분)으로 얻은 시차 주사 열량 측정 플롯.
도 7은 실시예 4의 인간 알부민 제형에 대한 핵화 개시 온도를 나타내는 조절된 열 유동으로 얻은 시차 주사 열량 측정 플롯.
도 8은 실시예 4의 인간 알부민 제형에 대한 유리 전이 온도를 나타내는 조절된 열 유동으로 얻은 시차 주사 열량 측정 플롯.
도 9는 실시예 4의 인간 알부민 제형에 대한 얼음 용융 온도를 나타내는 조절된 열 유동으로 얻은 시차 주사 열량 측정 플롯.
도 10은 5%의 인간 알부민에 대한 핵화 개시 온도를 나타내는 조절된 열 유동으로 얻은 시차 주사 열량 측정 플롯.
도 11은 5%의 인간 알부민에 대한 용융 곡선을 나타내는 조절된 열 유동으로 얻은 시차 주사 열량 측정 플롯.
도 12는 5%의 인간 알부민에 대한 얼음 용융 온도를 나타내는 조절된 열 유동으로 얻은 시차 주사 열량 측정 플롯.
도 13은 상이한 온도 및 상대 습도에서 저장된 제형 16의 용액에서 시간에 따른 관련 불순물의 증가를 나타내는 도면.
도 14는 상이한 온도 및 상대 습도에서 저장된 제형 16의 용액에서 시간에 따른 화합물 1 농도의 감소를 나타내는 도면.
도 15A 내지 도 15F는 각각 제형 7 내지 12에서 화합물 1 농도에 대한 40℃/75% 상대 습도에서 8개월 저장의 효과를 나타내는 도면.
도 16A, 도 16B 및 도 16C는 각각 제형 8, 11 및 12에서 화합물 1 농도에 대한 40℃/75% 상대 습도에서 1년 저장의 효과를 나타내는 도면.
도 17은 인간 알부민의 단량체, 이량체, 올리고머 및 중합체 분율을 나타내는 HPLC 크로마토그램.
도 18A 내지 도 18F는 각각 제형 7 내지 12에서 단량체, 이량 체, 올리고머 및 중합체 분율의 관점에서 총 인간 알부민 농도에 대한 40℃/75% 상대 습도에서 8개월 저장의 효과를 나타내는 도면.
도 19A, 도 19B 및 도 19C는 각각 제형 8, 11 및 12에서 단량체, 이량 체, 올리고머 및 중합체 분율의 관점에서 총 인간 알부민 농도에 대한 40℃/75% 상대 습도에서 8개월 저장의 효과를 나타내는 도면.
도 20A, 20B 및 20C는 폼산(FA) 및 아세트산(AcOH) 혼합물 중의 화합물 1의 용해도에 대한 플롯.
도 21은 제형 A, B, C 및 D의 제조를 위한 흐름도.
도 22는 제형 A, B, C 및 D의 재구성 시간에 대한 pH, 충전 부피 및 약물 함량의 영향을 연구하기 위한 샘플 제조에 대한 개략도.
도 23은 원숭이 약동학 연구를 위한 제형 19의 제조를 위한 흐름도.
도 24는 원숭이에서 제형 Ib 및 제형 19에 대한 약동학 데이터.
도 25는 제형 24의 대규모 배취의 제조를 위한 흐름도.
정의
일반적으로, 본 명세서에 기재된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학에서 사용되는 명명법 및 실험실 절차는 당업계에 널리 공지되어 있고, 당업계에서 일반적으로 사용되는 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 과학 용어 및 기술 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 당업자에 의해서 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 하나의 실시형태의 기술적 교시는 본 명세서에 제공된 다른 실시형태에 개시된 것과 조합될 수 있다.
청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용되는 경우 단수 표현의 사용은 "하나"를 의미할 수 있지만, 그것은 "하나 초과", "적어도 하나" 및 "하나 초과"의 의미와 일관된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는" 및 "비롯한"은 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 용어 "포함하는" 및 "비롯한"은 지칭된 바와 같은 언급된 특징 또는 구성 요소의 존재를 특정하는 것으로 해석되어야 하지만, 하나 이상의 특징, 구성 요소 또는 이의 군의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다. 추가로, 용어 "포함하는" 및 "비롯한"은 용어 "이루어진"에 의해 포함된 예를 포함하도록 의도된다. 결과적으로, 용어 "이루어진"은 본 발명의 더욱 구체적인 실시형태를 제공하기 위해 용어 "포함하는" 및 "비롯한" 대신에 사용될 수 있다.
용어 "이루어지는"은 발명 대상이 이루어진 언급된 특징 또는 구성 요소의 적어도 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99%를 갖는 것을 의미한다. 다른 실시형태에서, "이루어진"이라는 용어는 달성될 기술적 효과에 필수적이지 않은 것을 제외하고는 임의의 다른 특징 또는 구성 요소를 임의의 후속 인용 범위에서 배제한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 " 또는"은 임의의 하나 또는 임의의 조합을 의미하는 포괄적인 " 또는"으로 해석되어야 한다. 따라서 "A, B 또는 C"는 다음 중 하나를 의미한다. "A; B; C; A와 B; A와 C; B와 C; A, B 및 C". 이 정의에 대한 예외는 요소, 기능, 단계 또는 행위의 조합이 어떤 방식으로든 본질적으로 상호 배타적인 경우에만 발생한다. 예를 들어, "치료하거나, 예방하거나, 관리하는" 또는 유사한 목록은 "치료하는; 예방하는; 관리하는; 치료하고 예방하는; 치료하고 관리하는; 예방하고 관리하는; 치료하고, 예방하고, 관리하는"을 의미한다.
용어 "화합물 1"은 하기 구조를 갖는 "2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드" 및 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 아이소토포로그, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트 또는 이의 다형체를 지칭한다:
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특정 실시형태에서, 화합물 1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드 및 이의 호변이성질체를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 화합물 1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 다형체, 예컨대, 이의 형태 A, B, C, D 또는 E 또는 이의 혼합물을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 화합물 1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 다형체 형태 C를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 화합물 1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 무정형 형태를 지칭한다. 일 실시형태에서, 입체이성질체는 거울상이성질체이다.
달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 화합물이 대체 호변이성질체, 위치이성질체 및/또는 입체이성질체 형태를 취할 수 있는 경우, 모든 대체 이성질체는 청구된 대상의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 화합물이 2개의 호변이성질체 형태 중 하나를 가질 수 있는 경우, 두 호변이성질체가 본 명세서에 포함되는 것으로 의도된다.
따라서 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하거나 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 지시되지 않는 한, 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 1개의 카이럴 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 카이럴 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 하나의 입체이성질체 약 80중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 20중량% 미만을 포함하고, 보다 바람직하게는 화합물의 하나의 입체이성질체 약 90중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 10중량% 미만을 포함하고, 보다 더 바람직하게는 화합물의 한 입체이성질체 약 95중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 5중량% 미만을 포함하고, 가장 바람직하게는 화합물의 하나의 입체이성질체 약 97중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 3중량% 미만을 포함한다. 본 명세서에 사용된 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 80중량% 초과, 보다 바람직하게는 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 90중량% 초과, 보다 더 바람직하게는 하나의 입체이성질체를 약 95중량% 초과, 가장 바람직하게는 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 97중량% 초과로 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 제시되지 않는 한, 용어 "입체이성질체적으로 풍부한"은 화합물의 하나의 입체 이성질체를 약 60중량% 초과, 바람직하게는 약 70중량% 초과, 보다 바람직하게는 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 80중량% 초과로 포함하는 조성물을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 그리고 달리 제시하지 않는 한, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 1개의 카이럴 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 유사하게, 용어 "입체이성질체적으로 풍부한"은 하나의 카이럴 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물을 의미한다. 본 명세서에 사용된 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물은 화합물의 하나 이상의 입체이성질체를 포함하는 조성물을 의미한다. 화합물의 전형적인 입체이성질체 혼합물은 화합물의 하나의 입체이성질체 약 50중량% 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 50중량%를 포함하거나, 화합물의 하나의 입체이성질체 약 50중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 50중량% 미만을 포함하거나, 화합물의 하나의 입체이성질체 약 45중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 55중량% 미만을 포함하거나, 화합물의 하나의 입체이성질체 약 40% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 60중량% 미만을 포함하거나 또는 화합물의 하나의 입체 이성질체 약 35중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 65중량% 미만을 포함한다.
또한, 화합물은 하나 이상의 원자에서 비정상적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어, 삼중수소(3H), 아이오딘-125(125I), 황-35(35S) 또는 탄소-14(14C)로 방사성표지될 수 있고, 예컨대, 중수소(2H), 탄소-13(13C) 또는 질소-15(15N)가 동위원소적으로 풍부할 수 있다. 본 명세서에 사용된 "아이소토포로그"는 동위원소가 풍부한 화합물이다. 용어 "동위원소 풍부한"은 또한 그 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 적어도 하나의 원자를 지칭한다. "동위원소적으로 풍부한"은 그 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 적어도 하나의 원자를 함유하는 화합물을 지칭할 수 있다. 용어 "동위원소 조성"은 주어진 원자에 대해 존 재하는 각각의 동위원소의 양을 지칭한다. 방사성 표지 및 동위원소 풍부한 화합물은 치료제, 예를 들어, 암 치료제, 연구 시약, 예를 들어, 결합 검정 시약, 및 진단제, 예를 들어, 생체내 영상화제로서 유용하다. 방사성 여부에 관계 없이 본 명세서에 기술된 화합물 1의 모든 동위원소 변형은 본 명세서에 제공된 실시형태의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 동위원소 동족체가 제공되며, 예를 들어, 아이소토포로그는 중수소, 탄소-13 또는 질소-15 풍부 화합물 1이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "중수소화된"은 적어도 하나의 수소(H)가 중수소(D 또는 2H로 제시됨)로 대체된 화합물을 의미하고, 즉, 그 화합물은 적어도 하나의 위치에서 중수소가 풍부하다.
입체이성질체 또는 동위원소 조성과는 독립적으로, 언급된 각각의 화합물은 본 명세서에 논의된 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제공될 수 있음이 이해된다. 동일하게, 동위 원소 조성은 본 명세서에 언급된 각각의 화합물의 입체이성질체 조성과 독립적으로 달라질 수 있음이 이해된다. 추가로, 동위원소 조성물은 각각의 화합물 또는 그의 염에 존재하는 요소로 제한되지만, 그렇지 않으면 각각의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 염의 선택과 독립적으로 달라질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, API는 화합물 1을 지칭한다. 특정 실시형태에서, API는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 임의의 보호기, 아미노산 및 기타 화합물에 대한 약어는 달리 표시되지 않는 한, 일반적인 사용, 인식된 약어 또는 IUPAC IUB 생화학 명명위원회(문헌[Biochem. 1972, 11:942-944] 참고)에 따른다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "동결건조"는 용액으로부터 고체 물질을 단리하고/하거나 용매를 제거하는 과정을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 이는 예를 들어 증발(예를 들어, 진공 하, 예를 들어, 동결 건조 및/또는 용액을 동결시키고 진공 또는 감압 조건 등에서 동결된 용매를 증발시키는 것 포함)을 포함하는 당업자에게 공지된 기술에 의해 달성될 수있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "재구성된 수성 용액" 또는 "재구성된 수성 조성물" 또는 "재구성된 수성 제형"은 수성 용매에 본 명세서에 제공된 동결건조된 제형을 용해시켜 얻은 수용액을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "수성 희석제"는 비경구 제형에 포함될 수 있는 수성 액체를 지칭한다. 이러한 수성 희석제는 예를 들어, 물, 식염수, 필요한 경우 ½ 생리 식염수 또는 덱스트로스뿐만 아니라 비경구 제형의 일부로 흔히 발견되는 공지된 보조 보존제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 예시적인 수성 희석제는 물, 5% 덱스트로스 용액 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "붕괴 온도(collapse temperature)" 또는 "Tc"는 비정질 상태의 물질이 불안정한 지점까지 약화되어 불완전한 건조, 부적절한 재구성 안정성 및 불량한 제품 외관을 초래하는 온도를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "유리 전이 온도" 또는 "Tg"는 단단한 비정질 유리가 점도를 변화시켜 유동 질량을 형성하는 온도를 지칭한다. Tg'는 시차 주사 열량계에 의해서 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "핵화 온도(nucleation temperature)" 또는 "Tnuc"는 동결 또는 얼음 결정 형성이 시작되는 온도를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "공융 온도(eutectic temperature)" 또는 "Teu"는 결정질 재료가 구조 손실 없이 1차 건조 동안 견딜 수 있는 최대 온도를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 표현 "단위 용량"은 치료될 대상체에 적절한 제형의 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고(예를 들어, 단일 용량에 대해); 각각의 단위는 선택적으로 미리 결정된 양으로 제공될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성시키기 위해 선택된 미리 결정된 양의 활성제(목적하는 또는 최적의 효과를 달성하기 위해 다중 투여가 필요할 수 있음이 이해됨)를 함유한다. 단위 용량은 예를 들어, 미리 결정된 양의 1종 이상의 치료제를 함유하는 일정 부피의 액체(예를 들어, 허용 가능한 담체), 고체 형태의 미리 결정된 양의 1종 이상의 치료제, 서방형 제형 또는 미리 결정된 양의 1종 이상의 치료제를 함유하는 약물 전달 디바이스 등일 수 있다. 단위 용량은 치료제(들)에 추가하여 다양한 성분을 함유할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 허용 가능한 담체(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 담체), 희석제, 안정화제, 완충제, 보존제 등이 하기에 기재된 바와 같이 포함될 수 있다. 그러나, 본 개시내용의 제형의 총 1일 사용량은 건전한 의학적 판단 범주 내에서 주치의에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 특정 대상체 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 활성 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 투여 시간 및 사용된 특정 활성 화합물의 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물(들)과 함께 또는 동시에 사용되는 약물 및/또는 추가 요법 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자를 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "고체 형태"는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 무정형 형태 또는 이의 혼합물 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 아이소토포로그, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트 또는 이의 다형체를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염(들)"은 본 명세서에 제공된 화합물 1의 산성 또는 염기성 모이어티의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염기성 모이어티는 다양한 무기산 및 유기산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가염, 즉, 약리학적으로 허용 가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다. 적합한 유기 산은 말레산, 퓨마르산, 벤조산, 아스코르브산, 석신산, 아세트산, 폼산, 옥살산, 프로피온산, 타타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 올레산, 탄닌산, 아스파트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산, 글루콘산, 글루카론산, 사카르산, 아이소니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설술폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 또는 파모산(예를 들어, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)산을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 적합한 무기산은 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 인산 또는 질산을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 아민 모이어티를 포함하는 화합물은 상기에 언급된 산 이외에도 다양한 아미노산과 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 자연에서 산성인 화학적 모이어티는 다양한 약리학적으로 허용 가능한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 또는 철 염이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 명세서에 제공된 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 용매가 물인 경우에, 용매화물은 수화물이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 그리고 달리 제시되지 않는 한, 용어 "전구약물"은 생물학적 조건(시험관내 또는 생체내) 하에 가수분해되거나, 산화되거나 또는 달리 반응하여 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예는 생가수분해성 모이어티, 예컨대, 생가수분해성 아마이드, 생가수분해성 에스터, 생가수분해성 카바메이트, 생가수분해성 카보네이트, 생가수분해성 우레이드 및 생가수분해성 포스페이트 유사체를 포함하는 본 발명에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 1)의 유도체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 예를 들어, 활성제의 안정성을 변경시키거나 또는 투여 시에 대상체에 의한 흡수를 변경시킴으로써, 대상체에 대한 활성제의 투여를 보조하는 물질을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 전형적으로, 환자에 대한 유의미한 불리한 독물학적 효과를 갖지 않는다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 예는, 예를 들어, 물, NaCl(염 용액 포함), 생리 식염수 용액, 1/2 생리 식염수, 수크로스, 글루코스, 증량제, 완충제, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅, 감미료, 풍미제, 알코올, 오일, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스터, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리바이닐 피롤리딘 및 착색제 등을 포함한다. 당업자는 당업계에 공지된 다른 약제학적 부형제가 본 발명에서 유용하고, 그리고 예를 들어, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe R.C., Shesky P.J., and Quinn M.E., 6th Ed., The Pharmaceutical Press, RPS Publishing (2009)]에 열거된 것을 포함한다는 것을 인식할 것이다. 용어 "증량제" 및 "완충제"는 당업계에서 보통의 일상적인 의미에 따라서 이용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약"은, 조성물 또는 투여 형태의 성분의 용량, 양 또는 중량%와 관련하여 사용되는 경우에, 명시된 용량, 양 또는 중량%로부터 얻어지는 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 당업자에게 인식되는 용량, 양 또는 중량%가 포괄된다는 것을 의미한다. 구체적으로, 용어 "약"은 명시된 용량, 양 또는 중량%의 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 내의 용량, 양 또는 중량%가 포괄된다는 것을 고려한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "안정적인"은, 액체 제형 또는 투여 형태와 관련하여 사용되는 경우, 제형 또는 투여 형태의 활성 성분이 명시된 양의 시간 동안 용해되어 남아있고, 유의하게 분해 또는 응집되지 않거나 또는 달리 변형되지 않는 것(예를 들어, HPLC에 의해 결정된 바와 같음)을 의미한다. 일부 실시형태에서, 화합물 중 약 70% 이상, 약 80% 이상 또는 약 90% 이상이 명시된 기간 후에 가용화되어 남아있다. 안정성은 또한 본 명세서에 기재된 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 상용성을 지칭할 수 있다. 따라서, 투여 형태는 조합된 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 본 명세서에 기재된 활성제(들)가 본 명세서에 기재된 활성제의 효과 또는 치료값을 저하시키거나 달리 변경(예를 들어, 이와 반응함)시키지 않을 때 안정적이라고 간주될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "안정적인"은, 고체 제형 또는 투여 형태와 관련하여 사용되는 경우, 제형 또는 투여 형태의 활성 성분이 유의하게 열화 또는 분해되거나 달리 변형되지 않는 것(예를 들어, HPLC에 의해 결정된 바와 같음)을 의미한다. 일부 실시형태에서, 활성 성분 중 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상 또는 약 98% 이상이 명시된 기간 후에 변화되지 않고 남아있다. 안정성은 또한 본 명세서에 기재된 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 상용성을 지칭할 수 있다. 따라서, 투여 형태는 조합된 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 본 명세서에 기재된 활성제(들)가 본 명세서에 기재된 활성제의 효과 또는 치료값을 저하시키거나 달리 변경(예를 들어, 이와 반응함)시키지 않을 때 안정적이라고 간주될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "투여하다" 또는 "투여"는 신체 외부에 존재하는 물질을 대상체에게 물리적으로 전달하는 행동을 지칭한다. 투여는 국소, 점막, 주사, 피부내, 정맥내, 근육내 전달, 본 명세서에 기재되거나 본 명세서에 공지된 다른 물리적 전달 방법(예를 들어, 서방형 디바이스, 예컨대, 대상체에 대한 미니 삼투 펌프의 이식; 리포솜 제형; 협측; 설하; 구개; 치은; 비강; 질내; 직장; 동맥내; 복강내; 심실내; 두개내; 또는 경피)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"항암제"는 항대사물질(예를 들어, 5-플루오로-우라실, 메토트렉세이트, 플루다라빈), 미세소관저해제(antimicrotubule agents)(예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대, 빈크리스틴, 빈블라스틴; 탁산, 파클리탁셀, 도세탁셀), 알킬화제(예를 들어, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 카르무스틴, 나이트로소유레아, 예컨대 비스클로로에틸니트로스유레아 및 하이드록시유레아), 백금제(예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, JM-216 또는 사트라플라틴, CI-973), 안트라사이클린(예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신), 항종양 항생제(예를 들어, 미토마이신, 이다루비신, 아드리아마이신, 다우노마이신), 토포이소머라제 저해제(예를 들어, 에토포사이드, 캄프토테신), 항혈관형성제(예를 들어, Sutent®, 수니티닙 말레이트 및 베바시주맙 (Bevacizumab)) 또는 다른 세포독성제(에스트라무스틴 포스페이트, 프레드니무스틴), 호르몬 또는 호르몬 작용제, 길항제, 부분 효능제 또는 부분 길항제, 키나제 저해제, 면역관문 저해제 및 방사선 치료를 지칭한다.
공동 투여"는 예를 들어, 항암제를 포함하는 1종 이상의 추가 화합물, 조성물 또는 작용제의 투여 직전 또는 직후에 기재된 화합물, 조성물 또는 작용제가 동시에 투여됨을 의미한다. 공동 투여는 화합물, 조성물 또는 작용제를 개별적으로 또는 조합하여(1종 초과의 화합물 또는 작용제) 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하도록 의미한다. 공동 투여는 2종의 화합물, 조성물 또는 작용제를 동시에, 거의 동시에(예를 들어, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20 또는 30 분 이내) 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 공동 투여는 제2 활성제 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 또는 24시간 내에 하나의 활성제(예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 공동 투여는 또한 예를 들어, 두 활성제를 모두 포함하는 단일 투여 형태를 제조하는 공동 제형에 의해 달성될 수 있다. 활성제는 별도로 제형화될 수 있다. 이러한 경우, 활성제는 혼합되어 투여 단위의 최종 형태에 함께 포함된다. 대안적으로, 본 명세서에 기재된 바와 같은 공동 투여는 적어도 2종의 별개의 활성제(예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물 1 및 제2 활성제)의 2개의 별개의 단위 투여 형태를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "매일"은 치료용 화합물, 예컨대, 화합물 1이 예를 들어, 일정 기간 동안 매일 1회 또는 1회 이상 투여되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. "연속적"이라는 용어는 치료용 화합물, 예컨대, 화합물 1이 적어도 10일 내지 52주의 기간 동안 중단 없이 매일 투여됨을 의미하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적 또는 불규칙적인 간격으로 중단 및 시작하는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 화합물 1의 간헐적 투여는 주당 1일 내지 6일 동안의 투여, 주기적 투여(예를 들어, 28일 주기로 1일 내지 10일 연속으로 매일 투여한 후 28일 주기의 나머지 기간 동안 투여하지 않는 휴지기 또는 2주 내지 8주 동안 연속으로 매일 투여한 후 최대 1주 동안 투여하지 않는 휴지기) 또는 격일 투여이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "주기"는 치료 화합물, 예컨대, 화합물 1이 휴지기를 동반하여 매일 또는 연속적으로 투여되는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
"주기 요법"은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 투여 기간 및 본 명세서에서 기재된 바와 같은 휴지기를 포함하는 치료요법 또는 요법을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "투여 기간"은 대상체가 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물이 계속해서 또는 활성적으로 투여되는 기간을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "휴지기"는, 종종 투여 기간 이후, 기간을 지칭하고, 여기에서 대상체는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물이 투여되지 않는다(예를 들어, 치료의 중단). 특정 실시형태에서, "휴지기"는 단일 작용제가 대상체에게 투여되지 않거나 특정 화합물을 사용하는 치료가 중단되는 기간을 지칭한다. 이러한 실시형태에서, 제2 치료제(예를 들어, 이전의 투여 기간에서 투여된 화합물 또는 조성물 이외의 상이한 작용제)가 대상체에게 투여될 수 있다.
"유효량"은 그것이 투여되는 효과(예를 들어, 질환을 치료하거나 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 감소시키는 것)를 달성하기에 충분한 양이다. 따라서, 본 명세서에 기재된 화합물의 "양"을 대상체에게 투여하는 것은 원 하는 치료 결과를 달성하기 위해 "유효량"을 투여하는 것을 지칭한다. 본 명세서의 목적을 위해서 본 명세서에 기술된 화합물의 "치료적 유효량"은 당업계에 공지된 고려 사항에 의해 결정된다. 본 명세서에 기재된 조성물의 "치료적 유효량"이라는 용어는, 투여될 때 본 명세서에 기재된 질환(예를 들어, 암, 예를 들어 AML, MDS, MPN 또는 고형 종양)의 증상 중 하나 이상을 치료하기에 충분한 조성물의 양을 의미한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 투여는 예를 들어 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중과 같은 인자에 따라 결정될 수 있다. 치료적 유효량은 또한 화합물 1의 임의의 독성 또는 유해 효과보다 치료적으로 유리한 효과가 더 크다는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애 또는 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 박멸 또는 개선을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 이러한 용어는 이러한 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 하나 이상의 예방제 또는 치료제의 투여로 인한 질환 또는 장애의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 이러한 용어는 특정 질환의 증상이 나타난 후, 다른 추가적인 활성제와 함께 또는 없이 본 명세서에 제공된 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. 일 실시형태에서, 질환은 만성 림프구 백혈병(CLL), 만성 골수세포 백혈병(CML), 급성 림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수 백혈병 또는 급성 골수모세포 백혈병(AML)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 백혈병이다. 일 실시형태에서, 백혈병은 적어도 하나의 항암 요법에 대해서 재발성, 난치성 또는 내성일 수 있다. 일 실시형태에서, 질환은 본 명세서에 논의된 AML의 하위유형을 포함하는 AML이다. 일 실시형태에서, 질환은 본 명세서에 논의된 MDS의 하위유형을 포함하는 MDS이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 또는 장애의 발병, 재발 또는 확산, 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 상기 용어는 증상의 발병 전, 특히 본 명세서에 제공된 질환 또는 장애의 위험이 있는 환자에 대한 다른 추가의 활성 화합물의 존재 또는 부재 하에 본 명세서에 제공된 화합물을 이용한 치료 또는 이의 투여를 지칭한다. 상기 용어는 특정 질환의 증상의 저해 또는 감소를 포함한다. 특히 질환의 가족력이 있는 환자는 특정 실시형태에서 예방 요법의 후보자이다. 또한, 증상이 반복되는 병력이 있는 환자도 예방의 잠재적 후보자이다. 이와 관련하여, 용어 "예방"은 용어 "예방적 치료"와 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 질환은 만성 림프구 백혈병, 만성 골수세포 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수 백혈병 또는 급성 골수모세포 백혈병을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 백혈병이다. 일 실시형태에서, 백혈병은 적어도 하나의 항암 요법에 대해서 재발성, 난치성 또는 내성일 수 있다. 일 실시형태에서, 질환은 본 명세서에 논의된 AML의 하위유형을 포함하는 AML이다. 일 실시형태에서, 질환은 본 명세서에 논의된 MDS의 하위유형을 포함하는 MDS이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 질환 또는 장애의 진행, 확산 또는 악화, 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방 또는 둔화를 지칭한다. 종종, 환자가 예방 및/또는 치료제로부터 유도하는 유익한 효과는 질환 또는 장애의 치료를 초래하지 않는다. 이와 관련하여, 용어 "관리하는"은 질환의 재발을 예방 또는 최소화하거나 환자가 관해 상태를 유지하는 시간을 연장시키려는 시도에서, 특정 질환으로 앓았던 환자를 치료하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 질환은 만성 림프구 백혈병, 만성 골수세포 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수 백혈병 또는 급성 골수모세포 백혈병을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 백혈병이다. 일 실시형태에서, 백혈병은 적어도 하나의 항암 요법에 대해서 재발성, 난치성 또는 내성일 수 있다. 일 실시형태에서, 질환은 본 명세서에 논의된 AML의 하위유형을 포함하는 AML이다. 일 실시형태에서, 질환은 본 명세서에 논의된 MDS의 하위유형을 포함하는 MDS이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "유도 요법"은 질환에 대해 주어진 제1 치료, 또는 질환, 예컨대 암에서 완전 관해를 유도하기 위해 제공된 제1 치료를 지칭한다. 그것만으로 사용될 때, 유도 요법은 최상의 이용 가능한 치료로서 허용되는 것이다. 예를 들어, AML에 대한 유도 요법은 7일 동안 시타라빈으로의 치료와 3일 동안 안트라주기린, 예컨대 다우노루비신 또는 이다루비신에 의한 치료를 포함한다. 잔존 백혈병이 검출되면, 환자는 또 다른 화학요법 과정, 일명 재유도로 치료된다. 환자가 유도 요법 후 완전 관해가 있으면, 추가의 공고 및/또는 유지 요법은 관해를 지속하거나 환자를 잠재적으로 치유하기 위해 주어진다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "공고 요법"은, 관해가 먼저 달성된 후의 질환에 대해 제공된 치료를 지칭한다. 예를 들어, 암에 대한 공고 요법은, 암이 초기 요법 이후에 암이 사라진 후 제공되는 치료이다. 공고 요법은 방사선 요법, 줄기세포 이식, 또는 암 약물 요법에 의한 치료를 포함할 수 있다. 공고 요법은 또한 일명 강화 요법 및 후-관해 요법이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "유지 요법"은, 관해 또는 최상의 반응 후의 질환에 대해 제공된 치료가 재발을 예방 또는 지연시키기 위해 달성됨을 지칭한다. 유지 요법은 화학요법, 호르몬 요법 또는 표적 요법을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "관해"는, 암의 징후 및 증상, 예를 들어, 다발성 골수종의 감소 또는 사라짐이다. 부분 관해에서, 암의 징후 및 증상의 전부는 아니지만 일부는 사라졌다. 완전 관해에서, 암의 모든 징후 및 증상은 사라졌지만, 암은 여전히 신체 내에 있을 수 있다.
용어 "대상체", "환자", "이를 필요로 하는 대상체" 및 "이를 필요로 하는 환자"는 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용되며, 본 명세서에 기재된 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 질환(예를 들어, AML)을 앓고 있는 살아있는 유기체를 지칭한다. 유기체의 비제한적인 예는 인간, 다른 포유동물, 소(bovine), 랫트, 마우스, 개, 원숭이, 염소, 양, 젖소, 사슴 및 기타 비-포유동물을 포함한다. 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 인간 대상체는 약 1세 내지 약 100세 사이일 수 있다. 본 명세서의 대상체는 치료 중인 질환(예를 들어, "AML 대상체", "암 대상체" 또는 "백혈병 대상체")을 특징으로 할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "종양"은 악성이든 양성이든 모든 신생물성(Neoplastic) 세포 성장 및 증식, 및 모든 전-암성 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 "신생물성"은 악성이든 양성이든, 비정상적인 조직 성장을 초래하는 조절 불량이거나 조절되지 않은 임의의 세포 성장 형태를 지칭한다. 따라서, "신생물성 세포"는 조절 불량이거나 조절되지 않은 세포 성장을 갖는 악성 및 양성 세포를 포함한다.
본 명세서에 사용된 "혈액 악성 종양"은 신체의 혈액 형성 및 면역계-골수 및 림프 조직의 암을 지칭한다. 이러한 암은 백혈병, 림프종(비-호지킨 림프종), 호지킨병(호지킨 림프종이라고도 함) 및 골수종을 포함한다. 일 실시형태에서, 골수종은 다발성 골수종이다. 일부 실시형태에서, 백혈병은 예를 들어, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구 백혈병(ALL), 성인 T-세포 백혈병, 만성 림프구 백혈병(CLL), 털세포 백혈병, 골수이형성, 골수증식성 장애 또는 골수증식성 신생물(MPN), 만성 골수성 백혈병(CML), 골수이형성 증후군(MDS), 인간 림프성 바이러스-유형 1(HTLV-1) 백혈병, 비만세포증, 또는 B-세포 급성 림프모구 백혈병이다. 일부 실시형태에서, 림프종은 예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), B-세포 면역모세포 림프종, 작은 비-절단 세포 림프종, 인간 림프성 바이러스-유형 1(HTLV-1) 백혈병/림프종, 성인 T-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종(PTCL), 피부 T-세포 림프종 (CTCL), 외투세포 림프종(MCL), 호지킨 림프종(HL), 비-호지킨 림프종(NHL), AIDS 관련 림프종, 소포림프종, 소림프구 림프종, T-세포/조직구 풍부 거대 B-세포 림프종, 형질전환 림프종, 원발성 종격(가슴샘) 거대 B-세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 리히터 증후군(Richter's transformation), 결절 변연부 림프종, 또는 ALK-양성 거대 B-세포 림프종이다. 일 실시형태에서, 혈액암은 예를 들어, DLBCL, 소포 림프종 또는 변연부 림프종을 포함하는 무증상 림프종이다. 일 실시형태에서, 혈액암은 AML이다. 다른 실시형태에서, 혈액암은 MDS이다.
용어 "백혈병"은 혈액 형성 조직의 악성 신생물을 지칭한다. 백혈병은 만성 림프구 백혈병, 만성 골수세포 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수 백혈병 또는 급성 골수모세포 백혈병을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 백혈병은 적어도 하나의 항암 요법에 대해서 재발성, 난치성 또는 내성일 수 있다.
일 실시형태에서, 대상체는 예를 들어, 하기 AML의 하위유형을 포함하는 AML을 갖는다. 용어 "급성 골수성 또는 골수성 백혈병"은 골수에서 주로 미분화된 또는 최소 분화된 골수성 세포의 증식 및 축적을 특징으로 하는 혈액 병태를 지칭하고, FAB(프랑스식, 미국식, 영국식) 또는 WHO 분류 체계에 의해 분류된 하위유형을 포함한다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, AML은 FAB 분류에 기초하여 하기 하위유형을 포함한다: M0(최소 분화 AML); M1(최소 성숙의 AML); M2(성숙한 AML); M3(급성 전골수구 백혈병); M4(급성 골수단핵구 백혈병); M4(호산구 증가증이 있는 급성 골수단핵구 백혈병); M5(급성 단핵구 백혈병); M6(급성 적혈구 백혈병); 및 M7(급성 거핵아구성 백혈병). 본 명세서에 기술된 바와 같이, AML은 WHO 분류에 기초하여 하기 하위유형을 포함한다: 재발성 유전자 이상을 갖는 AML(염색체 8과 21 사이의 전위가 있는 AML); 염색체 16에서 전위 또는 반전이 있는 AML; 염색체 9와 11 사이의 전위가 있는 AML; 염색체 15와 17 사이의 전위가 있는 APL(M3); 염색체 6과 9 사이의 전위가 있는 AML; 염색체 3에서의 전위 또는 반전이 있는 AML); 염색체 1과 22 사이의 전위가 있는 AML(거핵아구성); 골수이형성 관련 변화가 있는 AML; 이전 화학 요법 또는 방사선과 관련된 AML(예를 들어, 알킬화제 관련 AML; 토포아이소머라제 II 저해제 관련 AML); 달리 분류되지 않은 AML(상기 범주에 속하지 않는 AML, 즉, 최소 분화 AML(M0); 최소 성숙의 AML(M1); 성숙한 AML(M2); 급성 골수단핵구 백혈병(M4); 급성 단핵구 백혈병(M5); 급성 적혈구 백혈병(M6); 급성 거핵아구성 백혈병(M7); 급성 호염기성 백혈병; 또는 섬유증에 의한 급성 범골수증); 골수성 육종(과립구 육종, 클로로마 또는 골수외 골수모세포종으로도 알려져 있음); 및 미분화 및 이중표현형 급성 백혈병(혼합 표현형 급성 백혈병이라고도 함)이다(https://www.cancer.org/cancer/acute-myelo id-leukemia/detection-diagnosis-staging/how-classified.html, last accessed May 25, 2017 참고)
특정 실시형태에서, 세포유전학에 기초한 AML에 대한 위험군은 하기에 기재된 바와 같다:
Figure pct00002
일 실시형태에서, 대상체는 예를 들어, 하기 MDS의 하위유형을 포함하는 MDS를 갖는다. 용어 "골수이형성 증후군은 혈액의 세포 성분(적혈구, 백색 세포(림프구 이외) 및 혈소판(또는 그들의 전구 세포, 거핵구)) 중 하나 이상의 생산에서 비정상을 특징으로 하는 혈액학적 병태를 지칭한다. 골수(BM)에서 효과없는 조혈 및 MDS에서 말초 혈액 혈구감소증은 임상적으로 가변성 빈도 및 중증도의 빈혈, 호중구감소증 및/또는 혈소판감소증으로서 나타난다. 빈혈은 가장 빈번한 실험실 발견이고 종종 적혈구(RBC) 수혈 의존까지 진행한다. 혈구감소증에 관련된 다른 덜 일반적인 제시 임상 특징은 감염 및/또는 출혈의 증가된 위험 및 급성 골수성 백혈병(AML)까지 진행하는 경향이다(문헌[Catenacci, et al. Blood Rev 2005;19:301-319)].
MDS는 하기 장애를 포함한다: 난치성 빈혈(RA); 환상 철아구 동반 RA(RARS); 과량의 모세포가 동반된 RA(RAEB); 다중계통 이형성증이 동반된 난치성 혈구감소증(RCMD), 단일계통 이형성증이 동반된 난치성 혈구감소증(RCUD); 분류되지 않은 골수이형성 증후군(MDS-U), 단리된 del(5q) 염색체 이상과 관련된 골수이형성 증후군, 치료 관련 골수성 신생물 또는 만성 골수단핵구 백혈병(CMML)이다. 본 명세서에 제공된 바와 같은 MDS는 매우 낮은 위험, 낮은 위험, 중간 위험, 높은 위험 및 매우 높은 위험 MDS이다. 일부 실시형태에서, MDS는 원발성 또는 드노보 MDS이다. 다른 실시형태에서, MDS는 2차성이다.
특정 실시형태에서, MDS는 아래에 기재된 바와 같이 MDS의 세계보건기구(WHO) 분류에 기초하여 분류된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "전골수구성 백혈병" 또는 "급성 전골수구성 백혈병"은 전골수구로 불리는 과잉의 미성숙한 세포 및 세포의 골수 라인에서 성숙한 혈구의 결핍이 있는 골수의 악성종양을 지칭한다. 일반적으로 염색체 15 및 17의 영역의 교환에 의해 마킹된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "급성 림프아구성 백혈병"으로도 알려져 있는, "급성 림프구성 백혈병(ALL)"은 초기 비과립 백혈구, 또는 림프구의 비정상 성장 및 발달에 의해 야기된 악성 질환을 지칭한다.
명세서에서 사용된 바와 같이, "T- 세포 백혈병"은 T 림프구로 불리는 림프양 시스템의 특정 세포 또는 T 세포가 악성인 질환을 지칭한다. T 세포는 정상적으로 바이러스-감염된 세포, 외부 세포, 및 암 세포를 공격할 수 있고 면역 반응을 조절하는 물질을 생산할 수 있는 백혈구이다.
용어 "재발한"은 요법후 백혈병의 관해를 가졌던 환자가 골수에서 백혈병 세포의 복귀 및 정상 혈구에서 감소를 갖는 상황을 지칭한다.
용어 "난치성 또는 내성"은 환자가, 심지어 집중적인 치료 후, 그들의 골수에서 잔존 백혈병 세포를 갖는 상황을 지칭한다.
"약물 내성"은 질환이 특정 약물 또는 약물들의 치료에 반응하지 않는 경우 병태를 지칭한다. 약물 내성은 어느 한쪽으로, 질환이 특정한 약물 또는 약물들에 결코 반응하지 않았던 것을 의미하는, 고유한 것일 수 있거나, 질환이 이전에 반응하였던 특정 약물 또는 약물들에 반응하여 질환이 사라지는 것을 의미하는, 후천적인 것일 수 있다. 특정 실시형태에서, 약물 내성은 고유한 것이다. 특정 실시형태에서, 약물 내성은 후천적인 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 구체화되지 않는 한, 화합물의 "치료적 유효량"은 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료적 이점을 제공하는데, 또는 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하는데 충분한 양이다. 화합물의 치료적 유효량은, 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료적 이 점을 제공하는, 다른 요법과 조합으로 또는 단독으로, 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 전체 적인 요법을 개선하는, 질환 또는 장애의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하는, 또는 또 다른 치료제의 치료적 효능을 향상시키는 양을 포괄할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 구체화되지 않는 한, 화합물의 "예방적 유효량"은 질환 또는 장애를 예방하는데, 또는 그것의 재발을 예방하는데 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은, 질환의 예방에서 예방적 이점을 제공하는, 다른 작용제와 조합하여 또는 단독으로, 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방적 유효량"은 전체적인 예방을 개선하는 또는 또 다른 예방제의 예방적 효능을 향상시키는 양을 포괄할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, ECOG 상태는 하기에 기재된 바와 같은 미국 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 성능 상태를 지칭한다(Oken M, et al Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649-655).
Figure pct00005
암의 맥락에서, 치료 또는 저해는 다른 것 중에서 질환 진행의 저해, 종양 성장의 저해, 원발성 종양의 감소, 종양 관련 증상의 완화, 종양 분비 인자의 저해, 원발성 또는 이차 종양의 출현의 지연, 원발성 또는 이차 종양의 발달의 둔화, 원발성 또는 이차 종양의 발생의 감소, 질환의 이차 효과의 중증도의 둔화 또는 감소, 종양 성장의 정지 및 종양의 퇴행, 진행까지의 시간의 증가(TTP), 무진행 생존(PFS)의 증가, 전체 생존(OS)의 증가에 의해서 평가될 수 있다. OS는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 임의의 원인으로부터 치료 개시부터 사망까지의 시간을 의미한다. TTP는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 치료 개시부터 종양 진행까지 시간을 의미하고; TTP는 사망을 포함하지 않는다. 관해까지 시간(TTR)은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 치료 개시부터 관해, 예를 들어, 완전 또는 부분 관해까지 시간을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, PFS는 치료 개시부터 종양 진행 또는 사망까지 시간을 의미한다. 일 실시형태에서, PFS 속도는 카플란-마이어 평가를 사용하여 계산될 것이다. 무사고 생존(EFS)는 연구 참가부터 질환 진행, 임의의 이유로 치료 중단, 또는 사망을 포함하는, 임의의 치료 부전까지 시간을 의미한다. 무재발 생존(RFS)는 환자가 그 암의 임의의 징후 또는 증상 없이 생존하는 치료가 끝난 후 시간의 길이를 의미한다. 전체 반응 속도ORR)은 완전한 및 부분적인 반응을 달성하는 환자의 백분율의 합을 의미한다. 완전 관해 속도(CRR)은 완전 관해(CR)을 달성하는 환자의 백분율을 지칭한다. 반응의 기간(DoR)은 반응 달성부터 재발 또는 질환 진행까지 시간이다. 관해의 기간은 관해, 예를 들어, 완전 또는 부분 관해 달성부터, 재발까지 시간이다. 극단적으로, 완전 저해는 본 명세서에서 일명 예방 또는 화학예방으로 지칭된다. 이 문맥에서, 용어 "예방"은 어느 한쪽으로 전적으로 임상적으로 분명한 암의 개시 예방 또는 암의 전임상적으로 분명한 병기의 개시 예방을 포함한다. 악성 세포로 전환의 예방 또는 전암성 세포의 악성 세포로 진행을 저지 또는 반전시키는 것이 이 정의에 의해 또한 포괄되기 위한 것이다. 이것은 암 발생의 위험에 처한 이들의 예방적 치료를 포함한다.
백혈병, 특히 AML에 대하여, 치료에 대한 반응은 AML내 국제 작업 그룹 반응 기준에 기초하여 평가될 수 있다(Cheson et al. J Clin Oncol 2003; 21(24):4642-9).
Figure pct00006
림프종의 치료는 하기에 나타난 반응 및 종점 정의를 사용하여 NHL에 대한 국제 워크샵 기준(IWC)에 의해 평가될 수 있다(문헌[Cheson BD, et al. J. Clin. Oncol: 2007: (25) 579-586] 참고).
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
일 실시형태에서, 림프종에 대한 종점은 임상 이득의 증거이다. 임상 이득은 삶의 질의 개선, 또는 환자 증상, 수혈 요건, 빈번한 감염, 또는 다른 파라미터의 감소를 반영할 수 있다. 림프종-관련된 증상의 재출현 또는 진행까지 시간은 또한 이 종점에서 사용될 수 있다.
CLL의 치료는 하기 문헌에 제시된 반응 및 평가변수 정의, 특히 하기를 사용하여 CLL에 대한 국제 워크샵 지침에 의해 평가될 수 있다(문헌[Hallek M, et al. Blood, 2008; (111) 12: 5446-5456] 참고).
Figure pct00010
군 A 기준은 종양 부하를 정의하고; 군 B 기준은 조혈 시스템 (또는 골수)의 기능을 정의한다. CR(완전 관해): 모든 기준은 충족되어야 하고, 환자는 질환-관련된 전신 증상이 없어야 함; PR(부분 관해): 군 A의 기준의 적어도 2개 플러스 그룹 B의 기준의 1개는 충족되어야 함; SD는 진행성 질환(PD)의 부재 및 적어도 PR 달성 실패임; PD: 군 A 또는 군 B의 상기 기준 중 적어도 하나는 충족되어야 함. (임상 시험에서 CT 스캔에 의해, 또는 일반적 실시에서 물리적 시험에 의해 평가된 경우) 다중 림프절의 생성물의 합계. 이들 파라미터는 일부 반응 카테고리에 대해 무관하다.
MM의 치료는 하기에 제시된 반응 및 평가변수 정의를 사용하여 다발성 골수종에 대한 국제 균일 반응 기준(IURC)에 의해 평가될 수 있다(문헌[Durie et al. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7] 참고):
Figure pct00011
암의 치료는 또한 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST 1.1)에 의해 평가될 수 있다(문헌[Thereasse P., et al. J. of the National Cancer Institute; 2000; (92) 205-216 및 Eisenhauer et al. European J. Cancer; 2009; (45) 228-247)] 참고). 새로운 병변의 외관과 무관하게 표적 및 비-표적 병변에서 종양 반응의 전체 가능한 조합에 대한 전체적인 반응은 하기와 같다:
Figure pct00012
표적 병변의 평가에 관하여, 완전 반응(CR)은 모든 표적 병변의 사라짐이고, 부분 반응(PR)은, 기준선 합계 최장 직경을 기준으로 하여, 표적 병변의 최장 직경의 합계에서 적어도 30% 감소이고, 진행성 질환(PD)은, 개시된 치료 이래 기록된 최소 합계 최장 직경을 기준으로 하여, 표적 병변의 최장 직경의 합계에서 적어도 20% 증가이거나 또는 하나 이상의 신규한 병변 및 안정한 질환(SD)의 상황은, 개시된 치료 이래 최소 합계 최장 직경을 기준으로 하여, 부분적인 반응에 대하여 정성화하기 위해 충분한 수축도 아니고 진행성 질환에 대하여 정성화하기 위해 충분한 증가도 아니다.
비-표적 병변의 평가에 관하여, 완전한 반응은 모든 비-표적 병변의 사라짐 및 종양 마커 수준의 정규화이고; 불완전한 반응/안정한 질환은 하나 이상의 비-표적 병변(들)의 지속됨 및/또는 정상 한계를 넘는 종양 마커 수준의 유지이고, 진행성 질환(PD)는 하나 이상의 신규한 병변의 외관 및/또는 현존하는 비-표적 병변의 명백한 진행이다.
MDS의 치료는 골수이형성증에 대한 국제 작업 그룹(IWG) 반응 기준에 의해 평가될 수 있다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
개정된 국제 예후 평점 체계는 아래와 같이 MDS의 예후에 대하여 사용된다:
Figure pct00016
Figure pct00017
총 IPSS-R 점수는 세포유전학, 골수 모세포 백분율, 헤모글로빈, 혈소판 및 ANC 개별 점수의 합계로서 계산된다.
Figure pct00018
화합물
본 명세서에 제공된 방법 및 제형에 사용하기에 적합한 화합물은 하기 화합물 1 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 아이소토포로그, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트 또는 이의 다형체이다: 하기 구조를 갖는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드:
Figure pct00019
.
특정 실시형태에서, 화합물 1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드를 지칭한다.
화합물 1은 본 명세서에 제공되거나 미국 특허 제9,499,514호에 기재된 실시예에 기재된 방법에 따라서 제조될 수 있고, 이의 개시내용은 이의 전문이 참조에 의해 포함된다. 화합물은 본 명세서의 교시에 기초하여 당업자에게 자명한 다른 방법에 따라서 또한 합성될 수 있다.
특정 실시형태에서, 이 화합물은 미국 특허 제62/612,926호(출원일 2018년 1월 2일)에 기재된 바와 같은 화합물 1의 아이소토포로그이고, 이의 개시내용은 이의 전문이 참조에 의해 포함된다.
특정 실시형태에서, 화합물 1은 고체이다. 특정 실시형태에서, 화합물 1은 수화물이다. 특정 실시형태에서, 화합물 1은 용매화된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1은 무수물이다.
특정 실시형태에서, 화합물 1은 무정형이다. 특정 실시형태에서, 화합물 1은 결정형이다. 특정 실시형태에서, 화합물 1은 미국 특허 제10,189,808호에 기재된 결정 형태이고, 이것은 이의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다. 예시적인 고체 형태는 미국 특허 제10,189,808호의 칼럼 번호 16 내지 23 및 66 내지 70에 기재되어 있다.
화합물 1의 고체 형태는 미국 특허 제10,189,808호의 개시내용에 기재된 방법에 따라서 제조될 수 있다(칼럼 번호 66 내지 70 참고). 고체 형태는 당업자에게 자명한 방법에 따라서 또한 제조될 수 있다.
일 실시형태에서, 화합물 1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 다형체 형태 A(미국 특허 제10,189,808호의 칼럼 번호 16 내지 17 및 66에 기재된 바와 같음)이다. 일 실시형태에서, 화합물 1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 다형체 형태 B(미국 특허 제10,189,808호의 칼럼 번호 18 내지 19 및 66 내지 67에 기재된 바와 같음)이다. 일 실시형태에서, 화합물 1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 다형체 형태 C(미국 특허 제10,189,808호의 칼럼 번호 19 내지 20 및 67 내지 68에 기재된 바와 같음)이다. 일 실시형태에서, 화합물 1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 다형체 형태 D(미국 특허 제10,189,808호의 칼럼 번호 20 내지 21 및 68 내지 69에 기재된 바와 같음)이다. 일 실시형태에서, 화합물 1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 다형체 형태 E(미국 특허 제10,189,808호의 칼럼 번호 22 내지 23 및 69 내지 70에 기재된 바와 같음)이다. 일 실시형태에서, 화합물 1은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 무정형 형태(미국 특허 제10,189,808호의 칼럼 번호 23 및 70에 기재된 바와 같음)이다.
화합물 1의 제형
일 양상에서, 본 명세서에는 화합물 1의 안정적인 제형이 제공된다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 고체 형태를 포함한다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 무정형 형태를 포함한다. 화합물 1의 고체 형태는 미국 특허 제10,189,808호에 기재되어 있다.
A. 만니톨 제형
특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 만니톨을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 만니톨 및 시트레이트 완충제를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 동결건조된 제형이다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 수성 제형이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 동결건조된 제형은 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 1.0% 내지 1.3%의 화합물 1, 약 9.0% 내지 12.0%의 시트레이트 완충제 및 약 85.0% 내지 90.0%의 만니톨을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 동결건조된 제형은 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 1%의 화합물 1, 약 11%의 시트레이트 완충제 및 약 88%의 만니톨을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 동결건조된 제형은 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 1.1%의 화합물 1, 약 10.6%의 시트레이트 완충제 및 약 88.0%의 만니톨을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 동결건조된 제형은 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 1.10%의 화합물 1, 약 10.63%의 시트레이트 완충제 및 약 88.00%의 만니톨을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 동결건조된 제형은 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 1.0% 내지 1.3%의 화합물 1, 약 4.0% 내지 약 7.5%의 시트르산 일수화물, 약 3.0% 내지 5.5%의 소듐 시트레이트 이수화물 및 약 85.0% 내지 90.0%의 만니톨 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 동결건조된 제형은 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 1%의 화합물 1, 약 6%의 시트르산 일수화물, 약 5%의 소듐 시트레이트 이수화물 및 약 88%의 만니톨을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 동결건조된 제형은 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 1.1%의 화합물 1, 약 5.8%의 시트르산 일수화물, 약 4.9%의 소듐 시트레이트 이수화물 및 약 88.0%의 만니톨을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 동결건조된 제형은 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 1.10%의 화합물 1, 약 5.78%의 시트르산 일수화물, 약 4.85%의 소듐 시트레이트 이수화물 및 약 88.00%의 만니톨을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 동결건조된 제형은 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 1.25%의 양의 화합물 1을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 양은 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 1.0%, 1.1% 또는 1.2%이다. 일 실시형태에서, 동결건조된 제형 중의 화합물 1의 양은 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 1.1%이다.
또 다른 양상은 20cc 바이알 내의 약 0.9㎎ 내지 약 1.1㎎의 양의 화합물 1을 포함하는 동결건조된 제형이다. 일 양상에서 화합물 1은 20cc 바이알 내에 약 0.9, 0.95, 1.0, 1.05 또는 1.1㎎의 양으로 존재한다. 일 양상에서 화합물 1은 20cc 바이알 내에 약 1㎎의 양으로 존재한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 동결건조된 제형은 시트레이트 완충제를 함유한다. 일 양상에서, 본 명세서에 제공된 제형 중의 시트레이트 완충제의 양은 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 9% 내지 약 11%이다. 일 양상에서, 본 명세서에 제공된 제형 중의 시트레이트 완충제의 양은 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 9%, 10%, 11% 또는 12%이다. 일 양상에서, 본 명세서에 제공된 제형 중의 시트레이트 완충제의 양은 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 10.63%이다.
일 실시형태에서, 시트레이트 완충제는 시트르산 일수화물 및 시트르산 나트륨 이수화물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 시트르산 일수화물의 양은 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 4% 내지 약 7.5% 또는 약 5% 내지 약 6%이다. 특정 실시형태에서, 동결건조된 제형 중의 시트르산 일수화물의 양은 약 5.5%, 5.78%, 6%, 6.2% 또는 6.5%이다. 일 실시형태에서, 동결건조된 제형 중의 시트르산 일수화물의 양은 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 5.78%이다.
추가의 또 다른 양상은 20cc 바이알 내의 약 4㎎ 내지 약 6.5㎎의 양의 시트르산 일수화물을 포함하는 동결건조된 제형이다. 일 실시형태에서, 시트르산 일수화물의 양은 20cc 바이알 내의 약 4.5, 4.75, 5, 5.24, 5.5 또는 6㎎이다. 일 실시형태에서, 시트르산 일수화물의 양은 20cc 바이알 내의 약 5.24㎎이다.
특정 실시형태에서, 소듐 시트레이트 이수화물의 양은 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 3% 내지 약 5.5% 또는 약 4% 내지 약 5%이다. 특정 실시형태에서, 동결건조된 제형 중의 소듐 시트레이트 이수화물의 양은 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 3.5%, 4%, 4.5%, 4.85%, 5% 약 5.5%이다. 일 실시형태에서, 동결건조된 제형 중의 소듐 시트레이트 이수화물의 양은 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 4.85%이다.
추가의 또 다른 양상은 20cc 바이알 내의 약 3.5㎎ 내지 약 5.5㎎의 양의 소듐 시트레이트 이수화물을 포함하는 동결건조된 제형이다. 일 실시형태에서, 소듐 시트레이트 이수화물의 양은 20cc 바이알 내의 약 4, 4.25, 4.4, 4.5, 4.75 또는 5㎎이다. 일 실시형태에서, 소듐 시트레이트 이수화물의 양은 20cc 바이알 내의 약 4.4㎎이다.
추가의 또 다른 양상은 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 80% 내지 약 95% 또는 약 85% 내지 약 90%의 만니톨을 포함하는 동결건조된 제형이다. 일 실시형태에서, 명세서에 제공된 동결건조된 조성물 중의 만니톨의 양은 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 80%, 82%, 84%, 86%, 88% 또는 90%이다. 일 실시형태에서, 명세서에 제공된 동결건조된 조성물 중의 만니톨의 양은 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 88%이다.
또 다른 양상은 20cc 바이알 내의 약 75, 78, 80 또는 82㎎의 양의 만니톨을 포함하는 동결건조된 제형이다. 추가의 또 다른 양상은 20cc 바이알 내의 약 80㎎의 양의 만니톨을 포함하는 동결건조된 제형이다.
또 다른 양상은 20cc 바이알 내의 약 0.9㎎ 내지 약 1.1㎎의 양의 화합물 1, 약 4㎎ 내지 약 6.5㎎의 양의 시트르산 일수화물, 약 3.5㎎ 내지 약 5.5㎎의 양의 소듐 시트레이트 이수화물 및 약 75 내지 82㎎의 양의 만니톨을 포함하는 동결건조된 제형이다.
또 다른 양상은 20cc 바이알 내의 약 1.0㎎의 양의 화합물 1, 약 5.2㎎의 양의 시트르산 일수화물, 약 4.4㎎의 양의 소듐 시트레이트 이수화물 및 약 80.0㎎의 양의 만니톨을 포함하는 동결건조된 제형이다.
또 다른 양상은 20cc 바이알 내의 약 1.00㎎의 양의 화합물 1, 약 5.24㎎의 양의 시트르산 일수화물, 약 4.40㎎의 양의 소듐 시트레이트 이수화물 및 약 80.00㎎의 양의 만니톨을 포함하는 동결건조된 제형이다.
일 양상에서 본 명세서에는 약 0.9㎎ 내지 약 1.1㎎의 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드를 제공하는 양의 화합물 1, 약 75 내지 82㎎의 만니톨, 약 4㎎ 내지 약 6.5㎎의 시트르산 일수화물 및 약 3.5㎎ 내지 약 5.5㎎의 소듐 시트레이트 이수화물로 본질적으로 이루어진 20cc 바이알 내의 제형이 제공된다.
일 양상에서 본 명세서에는 약 1.0㎎의 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드를 제공하는 양의 화합물 1, 약 80.0㎎의 만니톨, 약 5.2㎎의 시트르산 일수화물 및 약 4.4㎎의 소듐 시트레이트 이수화물로 본질적으로 이루어진 20cc 바이알 내의 제형이 제공된다.
일 양상에서 본 명세서에는 하기를 포함하는 20cc 바이알 내의 제형이 제공된다: 약 1㎎의 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드를 제공하는 양의 화합물 1, 약 80㎎의 만니톨, 약 5.24㎎의 시트르산 일수화물 및 4.4㎎의 소듐 시트레이트 이수화물.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 약 0.9㎎/㎖ 내지 약 1.1㎎/㎖의 양의 화합물 1, 약 75㎎/㎖ 내지 82㎎/㎖의 양의 만니톨, 약 4㎎/㎖ 내지 약 6.5㎎/㎖의 양의 시트르산 일수화물 및 약 3.5㎎/㎖ 내지 약 5.5㎎/㎖의 양의 소듐 시트레이트 이수화물을 포함하는 수성 제형이 제공된다.
일 양상에서 본 명세서에는 약 0.1㎎/㎖의 양의 화합물 1, 약 8.0㎎/㎖의 양의 만니톨, 약 0.5㎎/㎖의 양의 시트르산 일수화물 및 약 0.4㎎/㎖의 양의 소듐 시트레이트 탈수물을 포함하는 수성 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 약 0.10㎎/㎖의 양의 화합물 1, 약 8.00㎎/㎖의 양의 만니톨, 약 0.52㎎/㎖의 양의 시트르산 일수화물 및 약 0.44㎎/㎖의 양의 소듐 시트레이트 이수화물을 포함하는 수성 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 약 0.10㎎/㎖의 양의 화합물 1, 약 8.0㎎/㎖의 양의 만니톨, 약 0.52㎎/㎖의 양의 시트르산 일수화물 및 약 0.44㎎/㎖의 양의 소듐 시트레이트 이수화물로 본질적으로 이루어진 수성 제형이 제공된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 동결건조된 제형이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 수성 제형이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 약제학적으로 허용 가능한 용액을 생성시키기 위해서 약제학적으로 허용 가능한 용매 중에 얻어진 재구성된 제형이다.
특정 실시형태에서, 재구성 시 제형은 약 4 내지 5의 pH를 갖는다. 일 실시형태에서, 재구성 시 제형은 약 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 또는 5의 pH를 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에는 본 명세서에 제공된 제형을 포함하는 용기가 제공된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에는 본 명세서에 제공된 동결건조된 제형을 포함하는 용기가 제공된다. 일 양상에서, 용기는 유리 바이알이다. 일 양상에서, 용기는 20cc 유리 바이알이다.
특정 실시형태에서, 바이알은 제형의 총량을 기준으로 바이알 내에 약 1.0% 내지 1.3%의 화합물 1, 약 9.0% 내지 12.0%의 시트레이트 완충제 및 약 85.0% 내지 90.0%의 만니톨을 포함한다.
일 실시형태에서, 바이알은 제형의 총량을 기준으로 바이알 내에 약 1%의 화합물 1, 약 11%의 시트레이트 완충제 및 약 88%의 만니톨을 포함한다.
일 실시형태에서, 바이알은 제형의 총량을 기준으로 바이알 내에 약 1.1%의 화합물 1, 약 10.6%의 시트레이트 완충제 및 약 88.0%의 만니톨을 포함한다.
일 실시형태에서, 바이알은 제형의 총량을 기준으로 바이알 내에 약 1.10%의 화합물 1, 약 10.63%의 시트레이트 완충제 및 약 88.00%의 만니톨을 포함한다.
일 양상에서, 바이알은 약 0.9㎎ 내지 약 1.1㎎의 화합물 1, 약 4㎎ 내지 약 6.5㎎의 시트르산 일수화물, 약 3.5㎎ 내지 약 5.5㎎의 소듐 시트레이트 이수화물 및 약 75 내지 82㎎의 만니톨을 포함한다.
일 양상에서, 바이알은 약 1.0㎎의 화합물 1, 약 5.2㎎의 시트르산 일수화물, 약 4.4㎎의 소듐 시트레이트 이수화물 및 약 80.0㎎의 만니톨을 포함한다.
일 양상에서, 바이알은 1.00㎎의 화합물 1, 5.24㎎의 시트르산 일수화물, 4.40㎎의 소듐 시트레이트 이수화물 및 80.00㎎의 만니톨을 포함한다.
본 명세서에 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 본 명세서에 기재된 방법을 포함하지만 이것으로 제한되지 않는, 화합물 1을 전달하는 표준 치료 방법을 사용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 동결건조된 제형은 약제학적으로 허용 가능한 용매 중에 재구성되어 약제학적으로 허용 가능한 용액을 생성시키고, 여기서 용액은 환자에게 (예컨대, 정맥내 주사에 의해서) 투여된다.
본 명세서에 제공된 동결건조된 제형은 임의의 약제학적으로 허용 가능한 희석제를 사용한 환자에 대한 비경구 투여를 위해서 재구성될 수 있다. 이러한 희석제는 PEG400, 에탄올 및 주사용수의 용액을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 희석제는 주사를 위해서 예를 들어, 50:10:40의 부피비의 PEG400, 에탄올 및 물을 포함한다. 일 실시형태에서, 재구성 희석제 용액은 하기 조성(20cc 바이알 내의 10㎖/바이알)을 갖는다:
Figure pct00020
임의의 양의 희석제를 사용하여 동결건조된 제형을 재구성하여 적합한 주사용 용액이 제조된다. 따라서, 희석제의 양은 동결건조된 제형을 용해시키기에 충분해야 한다. 일 실시형태에서, 4 내지 6㎖의 희석제를 사용하여 동결건조된 제형을 재구성하여 약 0.1 내지 0.3㎎/㎖, 약 0.15㎎/㎖ 또는 약 0.2㎎/㎖의 화합물 1의 농도를 수득한다. 특정 실시형태에서, 재구성된 용액 중의 화합물 1의 최종 농도는 약 0.2㎎/㎖이다. 특정 실시형태에서, 필요한 용량에 따라서, 다수의 바이알이 재구성을 위해 사용될 수 있다.
동결건조된 제형의 재구성된 용액은 저장되고, 최대 약 24시간, 약 12시간 또는 약 8시간 이내에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 용액은 제조 8시간 이내에 사용된다. 일부 실시형태에서, 용액은 제조 5시간 이내에 사용된다. 일부 실시형태에서, 용액은 제조 1시간 이내에 사용된다.
만니톨 제형의 제조 방법
만니톨을 포함하는 제형은 당업계에 공지되고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법 중 임의의 것에 의해서 제조될 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분을 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 회합시키는 단계를 포함하는데, 이러한 부형제는 1종 이상의 필요한 성분(예컨대, 증량제 및/또는 완충제)로 구성된다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 제형은 만니톨을 tert-부틸 알코올 및 시트레이트 완충제에 용해시켜 완충제 용액을 얻는 단계 및 화합물 1을 완충제 용액에 약물 용액으로 용해시키는 단계에 의해서 제조된다. 일 양상에서, 약물 용액을 동결건조시켜 동결건조된 제형을 얻는다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 제형은 시트레이트 완충제를 물에 용해시키는 단계, 만니톨을 완충제 용액에 첨가하고, 그 다음 tert-부틸 알코올(tBA)을 첨가하는 단계에 의해서 제조된다. 이어서 화합물 1을 tBA/완충제 혼합물에 첨가하여 용액을 얻고; 선택적으로 용액을 동결건조시켜 동결건조된 제형을 얻는다. tBA/완충제 혼합물 중의 화합물 1의 용액의 용액을 선택적으로 예를 들어, 0.22㎛ PVDF 필터로 여과한다.
일 실시형태에서, 바이알을 동결건조 후 질소 하에서 밀봉한다.
일 양상에서, 동결건조 공정은 3개의 단계, 동결, 1차 건조 및 2차 건조를 포함한다. 동결 단계를 통해서 완전한 고화를 겪는 단계, 얼음 및 용매를 1차 건조를 통해서 승화시키는 단계 및 2차 건조를 통해서 잔류 수분을 탈착시키는 단계에 의해서 액체 제형을 동결건조된 분말로 변형시킨다. 1차 건조 및 2차 건조에서 저장 온도(shelf temperature) 및 챔버 압력을 제어하여 최종 약물 생성물의 목적하는 품질을 얻는다. 공정의 일 양상에서, 케이크 외관 및 구조를 시각적 관찰에 의해서 특징규명한다.
B. 인간 알부민 제형
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 화합물 1 및 인간 알부민을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 화합물 1, 인간 알부민 및 시트레이트 완충제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 화합물 1, 시트레이트 완충제, 인간 알부민 및 수크로스를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 화합물 1, 시트르산 무수물, 소듐 시트레이트 이수화물, 인간 알부민 및 수크로스를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 화합물 1, 시트르산 무수물, 소듐 시트레이트 이수화물, 인간 알부민, 수크로스 및 폼산을 포함한다. 일 실시형태에서, 폼산은 동결건조 동안 제거된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 화합물 1, 시트르산 무수물, 소듐 시트레이트 이수화물, 인간 알부민, 수크로스, 폼산 및 아세트산을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 화합물 1, 시트르산, 인간 알부민 및 수크로스를 포함한다. 일 실시형태에서, 제형은 염화나트륨을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 제형은 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 제형은 소듐 카프릴레이트를 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 화합물 1, 시트르산, 인간 알부민 및 트레할로스를 포함한다. 일 실시형태에서, 제형은 염화나트륨을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 제형은 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 제형은 소듐 카프릴레이트를 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 화합물 1, 시트르산, 인간 알부민 및 만니톨을 포함한다. 일 실시형태에서, 제형은 염화나트륨을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 제형은 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 제형은 소듐 카프릴레이트를 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 적어도 500의 비의 인간 알부민 및 화합물 1을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 500 내지 2000의 비의 인간 알부민 및 화합물 1을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 500 내지 1000의 비의 인간 알부민 및 화합물 1을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 500의 비의 인간 알부민 및 화합물 1을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 1000의 비의 인간 알부민 및 화합물 1을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 1500의 비의 인간 알부민 및 화합물 1을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 2000의 비의 인간 알부민 및 화합물 1을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.03% 내지 0.25%의 화합물 1, 약 30.00% 내지 90.00%의 인간 알부민, 약 20.00% 내지 60.00%의 수크로스, 및 약 1.00% 내지 8.00%의 시트르산을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 1.00% 내지 9.00%의 염화나트륨을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.50% 내지 2.50%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.3% 내지 1.2%의 소듐 카프릴레이트를 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.03% 내지 0.25%의 화합물 1, 약 35.00% 내지 90.00%의 인간 알부민, 약 25.00% 내지 60.00%의 수크로스, 및 약 1.00% 내지 8.00%의 시트르산을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 1.00% 내지 9.00%의 염화나트륨을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.50% 내지 2.50%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.30% 내지 1.2%의 소듐 카프릴레이트를 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.03% 내지 0.06%의 화합물 1, 약 35.00% 내지 50.00%의 인간 알부민, 약 40.00% 내지 60.00%의 수크로스, 및 약 2.50% 내지 4.50%의 시트르산을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 1.00% 내지 3.00%의 염화나트륨을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.50% 내지 1.50%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.30% 내지 0.70%의 소듐 카프릴레이트를 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.03% 내지 0.05%의 화합물 1, 약 38.00% 내지 47.00%의 인간 알부민, 약 45.00% 내지 55.00%의 수크로스, 및 약 3.00% 내지 4.00%의 시트르산을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 1.50% 내지 2.50%의 염화나트륨을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.75% 내지 1.25%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.45% 내지 0.65%의 소듐 카프릴레이트를 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.05% 내지 0.15%의 화합물 1, 약 35.00% 내지 60.00%의 인간 알부민, 약 10.00% 내지 60.00%의 수크로스, 약 2.00% 내지 5.00%의 시트르산을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 1.00% 내지 3.00%의 염화나트륨을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.50% 내지 2.50%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.30% 내지 1.00%의 소듐 카프릴레이트를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.20% 내지 0.60%의 폼산을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.15% 내지 0.60%의 아세트산을 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.08% 내지 0.12%의 화합물 1, 약 40.00% 내지 55.00%의 인간 알부민, 약 10.00% 내지 55.00%의 수크로스, 약 3.00% 내지 4.50%의 시트르산을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 1.50% 내지 2.50%의 염화나트륨을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.80% 내지 1.50%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.50% 내지 1.00%의 소듐 카프릴레이트를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.30% 내지 0.50%의 폼산을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.20% 내지 0.60%의 아세트산을 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.08% 내지 0.12%의 화합물 1, 약 40.00% 내지 55.00%의 인간 알부민, 약 10.00% 내지 55.00%의 수크로스, 약 3.00% 내지 4.50%의 시트르산, 약 1.50% 내지 2.50%의 염화나트륨, 약 0.80% 내지 1.50%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트, 약 0.50% 내지 1.00%의 소듐 카프릴레이트, 약 0.30% 내지 0.50%의 폼산 및 약 0.20% 내지 0.60%의 아세트산을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.08% 내지 0.12%의 화합물 1, 약 40.00% 내지 55.00%의 인간 알부민, 약 10.00% 내지 25.00%의 트레할로스, 약 15% 내지 30%의 만니톨, 약 3.00% 내지 4.50%의 시트르산, 약 1.50% 내지 2.50%의 염화나트륨, 약 0.80% 내지 1.50%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트, 약 0.50% 내지 1.00%의 소듐 카프릴레이트, 약 0.30% 내지 0.50%의 폼산 및 약 0.20% 내지 0.60%의 아세트산을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.03% 내지 0.06%의 화합물 1을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.030%, 0.035%, 0.040%, 0.042%, 0.045%, 0.050%, 0.051%, 0.055% 또는 0.060%의 화합물 1을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.042%의 화합물 1을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.080%, 0.10% 또는 0.11%의 화합물 1을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 명세서에는 50cc 바이알 내의 약 0.5㎎ 내지 약 3.5㎎의 양의 화합물 1을 포함하는 동결건조된 제형이 제공된다. 일 양상에서 화합물 1은 50cc 바이알 내에 약 0.6, 0.9, 1.0, 1.2, 2.4 또는 3㎎의 양으로 존재한다. 일 양상에서 화합물 1은 50cc 바이알 내에 약 0.6, 0.9, 1.0, 1.2, 2.4, 2.5 또는 3㎎의 양으로 존재한다. 일 양상에서 화합물 1은 50 바이알 내에 약 1㎎의 양으로 존재한다.
또 다른 양상에서, 본 명세서에는 100cc 바이알 내의 약 5㎎의 양의 화합물 1을 포함하는 동결건조된 제형이 제공된다. 또 다른 양상에서, 본 명세서에는 10cc 바이알 내의 약 0.5㎎의 양의 화합물 1을 포함하는 동결건조된 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 35.00% 내지 50.00%의 인간 알부민을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 35.00%, 37.00%, 39.00%, 41.00%, 42.29%, 45.00%, 47.00% 또는 50.00%의 인간 알부민을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 42%의 인간 알부민을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 42.29%의 인간 알부민을 포함한다. 실시형태에서, 인간 알부민은 재조합 인간 알부민이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 40.00% 내지 55.00%의 인간 알부민을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 40.00%, 40.03%, 40.13%, 50.00%, 50.79% 또는 53.51%의 인간 알부민을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 40.13%의 인간 알부민을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 명세서에는 50cc 바이알 내의 약 500㎎ 내지 약 2500㎎의 양의 인간 알부민을 포함하는 동결건조된 제형이 제공된다. 일 양상에서, 인간 알부민은 50cc 바이알 내에 약 600㎎ 내지 약 1200㎎의 양으로 존재한다. 일 양상에서, 인간 알부민은 50cc 바이알 내에 약 600㎎, 약 1000㎎, 약 1200㎎ 또는 약 2500㎎의 양으로 존재한다. 일 양상에서, 인간 알부민은 50cc 바이알 내에 약 600㎎ 또는 약 1000㎎의 양으로 존재한다. 일 양상에서, 인간 알부민은 50cc 바이알 내에 약 1000㎎의 양으로 존재한다. 실시형태에서, 인간 알부민은 재조합 인간 알부민이다.
또 다른 양상에서, 본 명세서에는 50cc 바이알 내의 약 1250㎎의 양의 인간 알부민을 포함하는 동결건조된 제형이 제공된다. 또 다른 양상에서, 본 명세서에는 100cc 바이알 내의 약 2500㎎의 양의 인간 알부민을 포함하는 동결건조된 제형이 제공된다. 또 다른 양상에서, 본 명세서에는 10cc 바이알 내의 약 250㎎의 양의 인간 알부민을 포함하는 동결건조된 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 40.00% 내지 60.00%의 수크로스를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 40.00%, 42.00%, 45.00%, 47.00%, 49.00%, 50.75%, 51.00%, 52.00%, 55.00%, 57.00% 또는 60%%의 수크로스를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 51%의 수크로스를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 50.75%의 수크로스를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 10.00% 내지 55.00%의 수크로스를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 10.70%, 20.32%, 52.84% 또는 52.97%의 수크로스를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 52.97%의 수크로스를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 15.00% 내지 30.00%의 만니톨을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 20.00% 내지 27.00%의 만니톨을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 10.00% 내지 25.00%의 수크로스를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 10.70% 또는 20.32%의 수크로스를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 10.00% 내지 25.00%의 수크로스 및 약 15.00% 내지 30.00%의 만니톨을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 20.32%의 수크로스 및 약 20.32%의 만니톨을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 10.70%의 수크로스 및 약 26.76%의 만니톨을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 10.00% 내지 25.00%의 트레할로스를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 10.70% 또는 20.32%의 트레할로스를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 10.00% 내지 25.00%의 트레할로스 및 약 15.00% 내지 30.00%의 만니톨을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 20.32%의 트레할로스 및 약 20.32%의 만니톨을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 10.70%의 트레할로스 및 약 26.76%의 만니톨을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 명세서에는 50cc 바이알 내의 약 400㎎ 내지 약 3000㎎의 양의 수크로스를 포함하는 동결건조된 제형이 제공된다. 일 양상에서, 수크로스는 50cc 바이알 내에 약 1000㎎ 내지 약 2000㎎의 양으로 존재한다. 일 양상에서, 수크로스는 50cc 바이알 내에 약 1200㎎, 약 1608㎎, 약 1644㎎, 약 1920㎎ 또는 약 3000㎎의 양으로 존재한다. 일 양상에서, 수크로스는 50cc 바이알 내에 약 1200㎎의 양으로 존재한다.
또 다른 양상에서, 본 명세서에는 50cc 바이알 내의 약 1650㎎의 양의 수크로스를 포함하는 동결건조된 제형이 제공된다. 일 양상에서, 수크로스는 100cc 바이알 내에 약 3300㎎의 양으로 존재한다.
또 다른 양상에서, 본 명세서에는 10cc 바이알 내의 약 100㎎의 양의 수크로스를 포함하는 동결건조된 제형이 제공된다. 일 양상에서, 수크로스는 10cc 바이알 내에 약 50㎎의 양으로 존재한다. 또 다른 양상에서, 본 명세서에는 10cc 바이알 내의 약 100㎎의 양의 수크로스 및 100㎎의 양의 만니톨을 포함하는 동결건조된 제형이 제공된다. 또 다른 양상에서, 본 명세서에는 10cc 바이알 내의 약 50㎎의 양의 수크로스 및 125㎎의 양의 만니톨을 포함하는 동결건조된 제형이 제공된다.
또 다른 양상에서, 본 명세서에는 10cc 바이알 내의 약 100㎎의 양의 트레할로스를 포함하는 동결건조된 제형이 제공된다. 또 다른 양상에서, 본 명세서에는 10cc 바이알 내의 약 50㎎의 양의 트레할로스를 포함하는 동결건조된 제형이 제공된다. 또 다른 양상에서, 본 명세서에는 10cc 바이알 내의 약 100㎎의 양의 트레할로스 및 100㎎의 양의 만니톨을 포함하는 동결건조된 제형이 제공된다. 또 다른 양상에서, 본 명세서에는 10cc 바이알 내의 약 50㎎의 양의 트레할로스 및 125㎎의 양의 만니톨을 포함하는 동결건조된 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 2.5% 내지 4.5%의 시트르산을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 2.5%, 2,8%, 3.0%, 3.2%, 3.3%, 3.5%, 3.6%, 4.0%, 4.3% 또는 4.5%의 시트르산을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 3.08%, 3.07%, 3.9% 또는 4.1%의 시트르산을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 3.7%의 시트르산을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 3.66%의 시트르산을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 3.08%의 시트르산을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 명세서에는 50cc 바이알 내의 약 20㎎ 내지 약 200㎎의 양의 시트르산을 포함하는 동결건조된 제형이 제공된다. 일 양상에서, 시트르산은 50cc 바이알 내에 약 50㎎ 내지 약 100㎎의 양으로 존재한다. 일 양상에서, 시트르산은 50cc 바이알 내에 약 23.1㎎, 약 46.1㎎, 약 86.5㎎, 약 103.7㎎ 또는 약 192.1㎎의 양으로 존재한다. 일 양상에서, 시트르산은 50cc 바이알 내에 약 23.1㎎, 약 46.1㎎, 약 86.5㎎, 약 96.1㎎, 약 103.7㎎ 또는 약 192.1㎎의 양으로 존재한다.
일 양상에서, 시트르산은 50cc 바이알 내에 약 86.5㎎의 양으로 존재한다. 일 양상에서, 시트르산은 100cc 바이알 내에 약 192.1㎎의 양으로 존재한다. 일 양상에서, 시트르산은 10cc 바이알 내에 약 19.2㎎의 양으로 존재한다.
특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 1.0% 내지 3.0%의 염화나트륨을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 2.0%, 2.3%, 2.5%, 2.7% 또는 3.0%의 염화나트륨을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 1.0% 내지 3.0%의 염화나트륨을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 1.7%, 2.1%, 2.2% 또는 2.3%의 염화나트륨을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 1.8%의 염화나트륨을 포함한다.
특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 1.79%의 염화나트륨을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 1.7%의 염화나트륨을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 명세서에는 50cc 바이알 내의 약 20㎎ 내지 약 125㎎의 양의 염화나트륨을 포함하는 동결건조된 제형이 제공된다. 일 양상에서, 염화나트륨은 50cc 바이알 내에 약 40㎎ 내지 약 60㎎의 양으로 존재한다. 일 양상에서, 염화나트륨은 50cc 바이알 내에 약 25.1㎎, 약 42.4㎎ 또는 약 50.8㎎의 양으로 존재한다. 일 양상에서, 염화나트륨은 50cc 바이알 내에 약 42.4㎎의 양으로 존재한다.
일 양상에서, 염화나트륨은 50cc 바이알 내에 약 53㎎의 양으로 존재한다. 일 양상에서, 염화나트륨은 100cc 바이알 내에 약 105.9㎎의 양으로 존재한다. 일 양상에서, 염화나트륨은 10cc 바이알 내에 약 5.4㎎의 양으로 존재한다.
특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.50% 내지 1.50%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.5%, 0.7%, 0.9%, 1.0%, 1.3% 1.1% 또는 1.5%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.5%, 0.7%, 0.9%, 1.0%, 1.3% 또는 1.5%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.9%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.91%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 포함한다.
특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 1.1%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 명세서에는 50cc 바이알 내의 약 10㎎ 내지 약 35㎎의 양의 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 포함하는 동결건조된 제형이 제공된다. 일 양상에서, 소듐 N-아세틸트립토판에이트는 50 cc 바이알 내에 약 10㎎ 내지 약 30㎎의 양으로 존재한다. 일 양상에서, 소듐 N-아세틸트립토판에이트는 50cc 바이알 내에 약 12.9㎎, 약 21.5㎎ 또는 약 25.8㎎의 양으로 존재한다. 일 양상에서, 소듐 N-아세틸트립토판에이트는 50cc 바이알 내에 약 25.8㎎의 양으로 존재한다. 일 양상에서, 소듐 N-아세틸트립토판에이트는 50cc 바이알 내에 약 26.8㎎의 양으로 존재한다.
일 양상에서, 소듐 N-아세틸트립토판에이트는 100cc 바이알 내에 약 53.6㎎의 양으로 존재한다. 일 양상에서, 소듐 N-아세틸트립토판에이트는 10cc 바이알 내에 약 10.6㎎의 양으로 존재한다.
특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.30% 내지 0.70%의 소듐 카프릴레이트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6% 또는 0.7%의 소듐 카프릴레이트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.6%의 소듐 카프릴레이트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.56%의 소듐 카프릴레이트를 포함한다.
특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.53%의 소듐 카프릴레이트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.68%의 소듐 카프릴레이트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.71%의 소듐 카프릴레이트를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 명세서에는 50cc 바이알 내의 약 3㎎ 내지 약 35㎎의 양의 소듐 카프릴레이트를 포함하는 동결건조된 제형이 제공된다. 일 양상에서, 소듐 카프릴레이트는 50cc 바이알 내에 약 4㎎ 내지 약 34㎎의 양으로 존재한다. 일 양상에서, 소듐 카프릴레이트는 50cc 바이알 내에 약 4.0㎎, 약 8.0㎎, 약 13.3㎎, 약 16.0㎎ 또는 약 33.2㎎의 양으로 존재한다. 일 양상에서, 소듐 카프릴레이트는 50cc 바이알 내에 약 13.3㎎의 양으로 존재한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.04%의 화합물 1, 약 42.29%의 인간 알부민, 약 50.75%의 수크로스, 및 약 3.66%의 시트르산을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 1.79%의 염화나트륨을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.91%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.56%의 소듐 카프릴레이트를 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.04%의 화합물 1, 약 42.29%의 인간 알부민, 약 50.75%의 수크로스, 약 3.66%의 시트르산, 약 1.79%의 염화나트륨, 약 0.91%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트 및 약 0.56%의 소듐 카프릴레이트를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 동결건조된 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.04%의 화합물 1, 약 42.29%의 인간 알부민, 약 50.75%의 수크로스, 약 3.66%의 시트르산, 약 1.80%의 염화나트륨, 약 0.91%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트 및 약 0.56%의 소듐 카프릴레이트를 포함하는 본 명세서에 제공된 동결건조된 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.08%의 화합물 1, 약 40.13%의 인간 알부민, 약 52.97%의 수크로스, 약 3.08%의 시트르산, 약 1.7%의 염화나트륨, 약 0.86%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트, 약 0.53%의 소듐 카프릴레이트, 약 0.36%의 폼산 및 약 0.28%의 아세트산을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.10%의 화합물 1, 약 50.79%의 인간 알부민, 약 20.32%의 수크로스, 약 20.32%의 만니톨, 약 3.90%의 시트르산, 약 2.15%의 염화나트륨, 약 1.09%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트, 약 0.68%의 소듐 카프릴레이트, 약 0.46%의 폼산 및 약 0.20%의 아세트산을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.11%의 화합물 1, 약 53.51%의 인간 알부민, 약 10.70%의 수크로스, 약 26.75%의 만니톨, 약 4.11%의 시트르산, 약 2.27%의 염화나트륨, 약 1.15%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트, 약 0.71%의 소듐 카프릴레이트, 약 0.48%의 폼산 및 약 0.21%의 아세트산을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.10%의 화합물 1, 약 50.79%의 인간 알부민, 약 20.32%의 트레할로스, 약 20.32%의 만니톨, 약 3.90%의 시트르산, 약 2.15%의 염화나트륨, 약 1.09%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트, 약 0.68%의 소듐 카프릴레이트, 약 0.46%의 폼산 및 약 0.20%의 아세트산을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 제형의 총량을 기준으로 약 0.11%의 화합물 1, 약 53.51%의 인간 알부민, 약 10.70%의 트레할로스, 약 26.75%의 만니톨, 약 4.11%의 시트르산, 약 2.27%의 염화나트륨, 약 1.15%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트, 약 0.71%의 소듐 카프릴레이트, 약 0.48%의 폼산 및 약 0.21%의 아세트산을 포함한다.
또 다른 양상은 50cc 바이알 내의 약 0.5㎎ 내지 약 3.5㎎의 양의 화합물 1, 약 500㎎ 내지 약 2500㎎의 양의 인간 알부민, 약 400㎎ 내지 약 3000㎎의 양의 수크로스 및 약 20㎎ 내지 약 200㎎의 양의 시트르산을 포함하는 동결건조된 제형이다. 일 양상에서, 동결건조된 제형은 50cc 바이알 내의 약 20㎎ 내지 약 125㎎의 양의 염화나트륨을 추가로 포함한다. 일 양상에서, 동결건조된 제형은 50cc 바이알 내의 약 10㎎ 내지 약 35㎎의 양의 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 추가로 포함한다. 일 양상에서, 동결건조된 제형은 50cc 바이알 내의 약 3㎎ 내지 약 35㎎의 양의 소듐 카프릴레이트를 추가로 포함한다.
또 다른 양상은 50cc 바이알 내의 약 0.5㎎ 내지 약 1.5㎎의 양의 화합물 1, 약 600㎎ 내지 약 1200㎎의 양의 인간 알부민, 약 1000㎎ 내지 약 1200㎎의 양의 수크로스 및 약 50㎎ 내지 약 100㎎의 양의 시트르산을 포함하는 동결건조된 제형이다. 일 양상에서, 동결건조된 제형은 50cc 바이알 내의 약 20㎎ 내지 약 125㎎의 양의 염화나트륨을 추가로 포함한다. 일 양상에서, 동결건조된 제형은 50cc 바이알 내의 약 10㎎ 내지 약 30㎎의 양의 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 추가로 포함한다. 일 양상에서, 동결건조된 제형은 50cc 바이알 내의 약 4㎎ 내지 약 34㎎의 양의 소듐 카프릴레이트를 추가로 포함한다.
또 다른 양상은 50cc 바이알 내의 약 1㎎의 양의 화합물 1, 약 1000㎎의 양의 인간 알부민, 약 1200㎎의 양의 수크로스 및 약 86.5㎎의 양의 시트르산을 포함하는 동결건조된 제형이다. 일 양상에서, 동결건조된 제형은 50cc 바이알 내의 약 42.4㎎의 양의 염화나트륨을 추가로 포함한다. 일 양상에서, 동결건조된 제형은 50cc 바이알 내의 약 25.8㎎의 양의 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 추가로 포함한다. 일 양상에서, 동결건조된 제형은 50cc 바이알 내의 약 13.3㎎의 양의 소듐 카프릴레이트를 추가로 포함한다.
또 다른 양상은 50cc 바이알 내의 약 5㎎의 양의 화합물 1, 약 2500㎎의 양의 인간 알부민, 약 3300㎎의 양의 수크로스 및 약 192.1㎎의 양의 시트르산을 포함하는 동결건조된 제형이다. 일 양상에서, 동결건조된 제형은 50cc 바이알 내의 약 105.9㎎의 양의 염화나트륨을 추가로 포함한다. 일 양상에서, 동결건조된 제형은 50cc 바이알 내의 약 53.6㎎의 양의 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 추가로 포함한다. 일 양상에서, 동결건조된 제형은 50cc 바이알 내의 약 33.2㎎의 양의 소듐 카프릴레이트를 추가로 포함한다. 일 양상에서, 동결건조된 제형은 50cc 바이알 내의 약 22.50㎎의 폼산 및 약 17.50㎎의 아세트산을 추가로 포함한다.
또 다른 양상은 100cc 바이알 내의 약 6㎎의 양의 화합물 1, 약 3000㎎의 양의 인간 알부민, 약 1200㎎의 양의 트레할로스, 약 1200㎎의 양의 만니톨 및 약 230㎎의 양의 시트르산을 포함하는 동결건조된 제형이다. 일 양상에서, 동결건조된 제형은 100cc 바이알 내의 약 127㎎의 양의 염화나트륨을 추가로 포함한다. 일 양상에서, 동결건조된 제형은 100cc 바이알 내의 약 64㎎의 양의 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 추가로 포함한다. 일 양상에서, 동결건조된 제형은 100cc 바이알 내의 약 40㎎의 양의 소듐 카프릴레이트를 추가로 포함한다. 일 양상에서, 동결건조된 제형은 100cc 바이알 내의 약 27㎎의 폼산 및 약 12㎎의 아세트산을 추가로 포함한다.
일 양상에서 본 명세서에는 약 1㎎ 내지 약 1.1㎎의 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드를 제공하는 양의 화합물 1, 약 1000㎎ 인간 알부민, 약 1200㎎ 수크로스 및 약 86.5㎎ 시트르산으로 본질적으로 이루어진, 50cc 바이알 내의 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 약 50㎍/㎖의 양의 화합물 1, 약 50㎎/㎖의 양의 인간 알부민, 약 60㎎/㎖의 양의 수크로스 및 약 22.5mM의 양의 시트르산을 포함하는 수성 제형이 제공된다. 일 양상에서, 수성 제형은 약 0.41㎍/㎖의 양의 폼산을 추가로 포함한다. 일 양상에서, 수성 제형은 약 4mM의 양의 소듐 N-아세틸트립토판에이트를 추가로 포함한다. 일 양상에서, 수성 제형은 약 4mM의 양의 소듐 카프릴레이트를 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 동결건조된 제형이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 수성 제형이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 약제학적으로 허용 가능한 용액을 생성시키기 위해서 약제학적으로 허용 가능한 용매 중에 얻어진 재구성된 제형이다.
특정 실시형태에서, 재구성 시 제형은 약 4 내지 5의 pH를 갖는다. 일 실시형태에서, 재구성 시 제형은 약 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 또는 5의 pH를 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에는 본 명세서에 제공된 제형을 포함하는 용기가 제공된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에는 본 명세서에 제공된 동결건조된 제형을 포함하는 용기가 제공된다. 일 양상에서, 용기는 유리 바이알이다. 일 양상에서, 용기는 20cc 유리 바이알이다.
본 명세서에 제공된 화합물 1의 동결건조된 제형은 본 명세서에 기재된 방법을 포함하지만 이것으로 제한되지 않는, 화합물 1을 전달하는 표준 치료 방법을 사용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 동결건조된 제형은 약제학적으로 허용 가능한 용매 중에 재구성되어 약제학적으로 허용 가능한 용액을 생성시키고, 여기서 용액은 환자에게 (예컨대, 정맥내 주사에 의해서) 투여된다.
본 명세서에 제공된 동결건조된 제형은 임의의 약제학적으로 허용 가능한 희석제를 사용한 환자에 대한 비경구 투여를 위해서 재구성될 수 있다. 이러한 희석제는 주사용수를 포함하지만 이것으로 제한되지 않는다.
임의의 양의 희석제를 사용하여 동결건조된 제형을 재구성하여 적합한 주사용 용액이 제조된다. 따라서, 희석제의 양은 동결건조된 제형을 용해시키기에 충분해야 한다. 일 실시형태에서, 4 내지 6㎖의 희석제를 사용하여 동결건조된 제형을 재구성하여 약 0.1 내지 0.3㎎/㎖, 약 0.15㎎/㎖ 또는 약 0.2㎎/㎖의 화합물 1의 농도를 수득한다. 특정 실시형태에서, 재구성된 용액 중의 화합물 1의 최종 농도는 약 0.2㎎/㎖이다. 특정 실시형태에서, 필요한 용량에 따라서, 다수의 바이알이 재구성을 위해 사용될 수 있다.
동결건조된 제형의 재구성된 용액은 저장되고, 최대 약 24시간, 약 12시간 또는 약 8시간 이내에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 용액은 제조 8시간 이내에 사용된다. 일부 실시형태에서, 용액은 제조 5시간 이내에 사용된다. 일부 실시형태에서, 용액은 제조 1시간 이내에 사용된다.
제형의 제조 방법
인간 알부민을 포함하는 제형은 당업계에 공지되고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법 중 임의의 것에 의해서 제조될 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분을 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 회합시키는 단계를 포함하는데, 이러한 부형제는 1종 이상의 필요한 성분(예컨대, 증량제 및/또는 완충제)로 구성된다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 제형은 수크로스와 20% 인간 알부민의 혼합물을 물 중의 시트레이트 완충제에 첨가하여 수크로스/인간 알부민 용액을 얻는 단계 및 수크로스/인간 알부민 용액에 폼산 중의 화합물 1의 용액을 첨가하여 약물 용액을 얻는 단계에 의해서 제조된다. 일 양상에서, 약물 용액을 여과하여 여과된 용액을 얻고, 여과된 용액을 동결건조시켜 동결건조된 제형을 얻는다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 제형의 제조 방법은 하기 단계 중 하나 이상을 포함한다: (i) 수크로스와 20%의 인간 알부민의 혼합물을 물 중의 시트레이트 완충제에 첨가하여 수크로스/인간 알부민 용액을 얻는 단계, (ii) 폼산 중의 화합물 1의 용액을 수크로스/인간 알부민 용액에 혼합하여 현탁액을 얻는 단계, (iii) 현탁액을 여과하여 여과된 용액을 얻는 단계 및 (iv) 여과된 용액을 바이알 내에서 동결건조시키는 단계. 예시적인 공정을 설명하는 흐름도를 도 1, 도 20 및 도 22에 제공한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 제형은 트레할로스, 만니톨 및 20%의 인간 알부민의 혼합물을 물 중의 시트레이트 완충제에 첨가하여 트레할로스/만니톨/인간 알부민 용액을 얻는 단계, 폼산 중의 화합물 1의 용액을 트레할로스/만니톨/인간 알부민 용액에 첨가하여 혼합물을 얻는 단계 및 혼합물에 아세트산을 첨가하여 약물 용액을 얻는 단계에 의해서 제조된다. 일 양상에서, 약물 용액을 여과하여 여과된 용액을 얻고, 여과된 용액을 동결건조시켜 동결건조된 제형을 얻는다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 제형의 제조 방법은 하기 단계 중 하나 이상을 포함한다: (i) 트레할로스, 만니톨 및 20%의 인간 알부민의 혼합물을 물 중의 시트레이트 완충제에 첨가하여 트레할로스/만니톨/인간 알부민 용액을 얻는 단계, (ii) 폼산 중의 화합물 1의 용액을 트레할로스/만니톨/인간 알부민 용액에 첨가하여 혼합물을 얻는 단계, (iii) 혼합물에 아세트산을 첨가하여 약물 용액을 얻는 단계, 및 (vi) 바이알 내에서 여과된 용액을 동결건조시키는 단계에 의해서 제조된다. 예시적인 공정을 설명하는 흐름도를 도 24에 제공한다.
일 실시형태에서, 바이알을 동결건조 후 질소 하에서 밀봉한다.
일 양상에서, 동결건조 공정은 3개의 단계, 동결, 1차 건조 및 2차 건조를 포함한다. 동결 단계를 통해서 완전한 고화를 겪는 단계, 얼음 및 용매를 1차 건조를 통해서 승화시키는 단계 및 2차 건조를 통해서 잔류 수분을 탈착시키는 단계에 의해서 액체 제형을 동결건조된 분말로 변형시킨다. 1차 건조 및 2차 건조에서 저장 온도(shelf temperature) 및 챔버 압력을 제어하여 최종 약물 생성물의 목적하는 품질을 얻는다. 공정의 일 양상에서, 케이크 외관 및 구조를 시각적 관찰에 의해서 특징규명한다.
키트
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 또는 투여 형태를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트가 또한 제공된다. 예시적인 키트는 의약 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 규정한 형식의 통지일 수 있으며, 이것은 제조 기관의 승인, 인간 투여용 용도 또는 판매 사용을 반영한다.
이러한 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 사용 방법 및 제형
일 실시형태에서, 본 명세서에는 암의 치료 및 예방 방법이 제공되며, 이 방법은 환자에게 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 암의 치료 및 예방 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다.
또 다른 실시형태에서, 본 명세서에는 암의 관리 방법이 제공되며, 이 방법은 환자에게 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 이러한 암의 관리에 사용하기 위한 화합물 1이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에는 암에 대해서 이전에 치료되었지만 암 요법에 비반응성인 환자뿐만 아니라 이전에 치료되지 않았던 환자의 치료 방법이 제공된다. 일부 질횐 또는 장애는 특정 연령군에서 보다 흔하지만, 환자의 연령에 관계없이 환자를 치료하는 방법이 또한 포함된다. 추가로 문제가 되는 질환 또는 병태를 치료하기 위해 수술을 받은 환자 또는 수술을 받지 않은 환자를 치료하는 방법이 포함된다. 암 환자는 이질적인 임상 증상 및 다양한 임상 결과를 갖기 때문에, 환자에게 제공되는 치료는 환자의 예후에 따라 달라질 수 있다. 숙련된 임상의는 암을 갖는 개별 환자를 치료하는 데 효과적으로 사용할 수 있는 특정 2차 작용제, 수술 유형 및 비약물 기반 표준 요법의 유형을 과도한 실험 없이 쉽게 결정할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 환자의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status)를 개선하는 방법이 제공된다. 암 환자의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status)를 개선하는 데 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 또한 본 명세서에 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 암 환자의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status)를 개선하는 방법이 제공된다. 본 명세서에는 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 암 환자의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status)를 개선하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 암 환자의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status)를 개선하는 방법이 제공된다. 본 명세서에는 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 암 환자의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status)를 개선하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 환자에게 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 질환 진행의 저해, 종양 성장의 저해, 원발성 종양의 감소, 종양 관련 증상의 완화, 종양 분비 인자의 저해, 원발성 또는 이차 종양의 출현의 지연, 원발성 또는 이차 종양의 발달의 둔화, 원발성 또는 이차 종양의 발생의 감소, 질환의 이차 효과의 중증도의 둔화 또는 감소, 종양 성장의 정지 및 종양의 퇴행, 진행까지의 시간의 증가, 무진행 생존의 증가, 암 환자에서 전체 생존의 증가 또는 이들 중 하나 이상을 위한 방법이 제공된다. 본 명세서에는 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 환자에서 이러한 모든 방법 또는 이들 중 하나 이상에 사용하기 위한 화합물 1이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 환자에게 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 질환 진행의 저해, 종양 성장의 저해, 원발성 종양의 감소, 종양 관련 증상의 완화, 종양 분비 인자의 저해, 원발성 또는 이차 종양의 출현의 지연, 원발성 또는 이차 종양의 발달의 둔화, 원발성 또는 이차 종양의 발생의 감소, 질환의 이차 효과의 중증도의 둔화 또는 감소, 종양 성장의 정지 및 종양의 퇴행, 진행까지의 시간의 증가, 무진행 생존의 증가, 암 환자에서 전체 생존의 증가 또는 이들 중 하나 이상을 위한 방법이 제공된다. 본 명세서에는 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 암 환자에서 이러한 방법 모두 또는 이들 중 하나 이상에 사용하기 위한 화합물 1이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 환자에게 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 질환 진행의 저해, 종양 성장의 저해, 원발성 종양의 감소, 종양 관련 증상의 완화, 종양 분비 인자의 저해, 원발성 또는 이차 종양의 출현의 지연, 원발성 또는 이차 종양의 발달의 둔화, 원발성 또는 이차 종양의 발생의 감소, 질환의 이차 효과의 중증도의 둔화 또는 감소, 종양 성장의 정지 및 종양의 퇴행, 진행까지의 시간의 증가, 무진행 생존의 증가, 암 환자에서 전체 생존의 증가 또는 이들 중 하나 이상을 위한 방법이 제공된다. 본 명세서에는 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 암 환자에서 이러한 방법 모두 또는 이들 중 하나 이상에 사용하기 위한 화합물 1이 제공된다.
특정 실시형태에서, 암은 고형 종양 또는 혈액암이다. 특정 실시형태에서, 암은 인터류킨-3(IL-3) 의존성이다. 특정 실시형태에서, 암은 고형 종양이다. 특정 실시형태에서, 고형 종양은 전이성이다. 특정 실시형태에서, 고형 종양은 약물-내성이다.
특정 실시형태에서, 암은 피부 조직, 기관, 혈액 및 혈관의 질환을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 암은 방광, 골, 혈액, 뇌, 유방, 자궁경부, 가슴, 결장, 자궁내막, 식도, 눈, 머리, 신장, 간, 림프절, 폐, 입, 목, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 위, 고환, 인후 및 자궁의 암을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 고형 종양이다. 암의 구체적인 예는 진행성 악성종양, 아밀로이드증, 신경모세포종, 수막종, 혈관주위세포종, 다발성 뇌전이, 다형성교모세포종, 교모세포 종, 뇌간신경아교종, 예후가 좋지 않은 악성 뇌종양, 악성 신경아교종, 재발성 악성 신경아교종, 역형성 별세포종, 역형성 희소돌기아교세포종, 신경내분비종양, 직장 선암종, 3기 및 4기를 비롯한 직장결장암, 절제 불가능한 직장결장 암종, 전이성 간세포암종, 카포시육종, 핵형 급성 골수모세포성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 대형 B-세포 림프종, 낮은 등급의 소포 림프종, 악성 흑색종, 악성 중피종, 악성 흉막 중피종 증후군, 복막 암종, 유두장액 암종, 부인과 육종, 연조직육종, 피부경화증, 피부혈관염, 랑게르한스세포 조직구증, 자궁근육종, 진행성 골화섬유형성이상, 호르몬 난치성 전립선암, 절제된 고위험성 연조직육종, 절제 불가능한 간세포암종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 무증상 골수종(smoldering myeloma), 비활동성 골수종, 난관암, 안드로겐 비의존성 전립선암, 안드로겐 의존성 IV기 비전이성 전립선암, 호르몬 비감작성 전립선암, 화학요법-비감작성 전립선암, 유두 갑상선암종, 소포 갑상선암종, 수질성 갑상선 암종 및 평활근종을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 암은 피부, 중추 신경계, 연조직, 타액선, 난소, 신장, 폐, 뼈, 위, 자궁 내막, 췌장, 요로, 갑상선, 상부 호기 소화관, 유방, 대장, 식도, 전립선, 간, 자율 신경절 및 악성 흉막 중피종의 암을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 고형 종양이다.
특정 실시형태에서, 고형 종양은 간세포 암종, 전립선암, 난소암 또는 교모세포종이다.
특정 실시형태에서, 고형 종양은 유방암, 신장암, 췌장암, 위장암, 폐암, 신경내분비 종양(NET) 또는 신장 세포 암종(RCC)이다.
특정 실시형태에서, 암은 혈액암이다. 특정 실시형태에서, 혈액암은 전이성이다. 특정 실시형태에서, 혈액암은 적어도 하나의 항암 요법에 대해서 약물 내성이다. 특정 실시형태에서 혈액암은 적어도 하나의 항암 요법에 재발성 또는 난치성이다.
일 실시형태에서, 혈액암은 다발성 골수종(MM)이다. 일 실시형태에서, 혈액암은 재발성/난치성(R/R) MM이다. 일 실시형태에서, R/R MM을 갖는 환자는 신장 기능이 손상되었다.
일 실시형태에서 본 명세서에는 MM 환자에서 엄격한 완전 관해(stringent complete remission: sCR)를 달성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MM 환자에서 엄격한 완전 관해(sCR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 MM 환자에서 엄격한 완전 관해(sCR)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MM 환자에서 엄격한 완전 관해(sCR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 MM 환자에서 엄격한 완전 관해(sCR)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MM 환자에서 엄격한 완전 관해(sCR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서 본 명세서에는 MM 환자에서 완전 관해(complete remission: CR)를 달성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MM 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 MM 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MM 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 MM 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MM 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서 본 명세서에는 MM 환자에서 매우 양호한 부분 반응(very good partial response: VGPR)을 달성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MM 환자에서 매우 양호한 부분 반응(VGPR)을 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 MM 환자에서 매우 양호한 부분 반응(VGPR)을 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MM 환자에서 매우 양호한 부분 반응(VGPR)을 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 MM 환자에서 매우 양호한 부분 반응(VGPR)을 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MM 환자에서 매우 양호한 부분 반응(VGPR)을 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서 본 명세서에는 MM 환자에서 부분 반응(PR)을 달성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MM 환자에서 부분 반응을 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 MM 환자에서 부분 반응(PR)을 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MM 환자에서 부분 반응(PR)을 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 MM 환자에서 부분 반응(PR)을 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MM 환자에서 부분 반응(PR)을 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서 본 명세서에는 MM 환자에서 안정한 질환(SD)을 달성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MM 환자에서 안정한 질환을 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 MM 환자에서 안정한 질환(SD)을 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MM 환자에서 안정한 질환(SD)을 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 MM 환자에서 안정한 질환(SD)을 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MM 환자에서 안정한 질환(SD)을 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 혈액암 급성 골수성 백혈병(AML)이다. 일 실시형태에서, 혈액암은 급성 림프구 백혈병(ALL)이다. 일 실시형태에서, 혈액암은 성인 T-세포 백혈병이다. 일 실시형태에서, 혈액암은 만성 림프구 백혈병(CLL)이다. 일 실시형태에서, 혈액암은 털세포 백혈병이다. 일 실시형태에서, 혈액암은 골수이형성이다. 일 실시형태에서, 혈액암은 골수증식 장애 또는 골수증식성 신생물(MPN)이다. 일 실시형태에서, 혈액암은 만성 골수성 백혈병(CML)이다. 일 실시형태에서, 혈액암은 골수이형성 증후군(MDS)이다. 일 실시형태에서, 혈액암은 인간 림프성 바이러스-유형 1(HTLV-1) 백혈병이다. 일 실시형태에서, 혈액암은 비만세포증이다. 일 실시형태에서, 혈액암은 B-세포 급성 림프모구 백혈병이다. 일 실시형태에서, 혈액암은 CLL이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에서 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), B-세포 면역모세포 림프종, 작은 비-절단 세포 림프종, 인간 림프성 바이러스-유형 1(HTLV-1) 백혈병/림프종, 성인 T-세포 림프종, 외투세포 림프종(MCL), 호지킨 림프종(HL), 비-호지킨 림프종(NHL), AIDS 관련 림프종, 소포림프종, 소림프구 림프종, T-세포/조직구 풍부 거대 B-세포 림프종, 형질전환 림프종, 원발성 종격(가슴샘) 거대 B-세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 리히터 증후군, 결절 변연부 림프종, 또는 ALK-양성 거대 B-세포 림프종으로부터 선택된 암을 치료, 예방, 관리 및/또는 개선하는 방법이 제공되며, 이 방법은 암을 치료, 예방 및/또는 관리하기에 효과적인 양의 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 따라서, 본 명세서에는 상기 암을 치료, 예방, 관리 및/또는 개선하는 방법 모두에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 암은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), B-세포 면역모세포 림프종, 작은 비-절단 세포 림프종, 인간 림프성 바이러스-유형 1(HTLV-1) 백혈병/림프종, 성인 T-세포 림프종, 외투세포 림프종(MCL), 호지킨 림프종(HL), 비-호지킨 림프종(NHL), AIDS 관련 림프종, 소포림프종, 소림프구 림프종, T-세포/조직구 풍부 거대 B-세포 림프종, 형질전환 림프종, 원발성 종격(가슴샘) 거대 B-세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 리히터 증후군, 결절 변연부 림프종, 또는 ALK-양성 거대 B-세포 림프종으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 방법은 암을 치료, 예방 및/또는 관리하기에 효과적인 양의 제2 활성제와 조합하여 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 혈액암은 HL이다. 일 실시형태에서, 혈액암은 NHL이다. 일 실시형태에서, 혈액암은 예를 들어, DLBCL, 소포 림프종 및 변연부 림프종을 포함하는 무증상 림프종이다.
일 실시형태에서 본 명세서에는 NHL 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 NHL 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 NHL 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 NHL 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 NHL 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 NHL 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서 본 명세서에는 NHL 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 NHL 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 NHL 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 NHL 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 NHL 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 NHL 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서 본 명세서에는 NHL 환자에서 안정한 질환(SD)을 달성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 NHL 환자에서 안정한 질환(SD)을 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 NHL 환자에서 안정한 질환(SD)을 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 NHL 환자에서 안정한 질환(SD)을 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 NHL 환자에서 안정한 질환(SD)을 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 NHL 환자에서 안정한 질환(SD)을 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 치료적 활성량의 화합물 1의 제형을 대상체에게 투여함으로써 백혈병을 치료, 예방, 관리 및/또는 개선하는 방법이 제공된다. 따라서, 본 명세서에는 이러한 백혈병의 치료, 예방, 관리 및/또는 개선 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다.
특정 실시형태에서, 대상체에서 급성 골수 백혈병을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법은 대상체에게 급성 골수 백혈병을 치료, 예방 및/또는 관리하기에 효과적인 양의 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 급성 골수 백혈병을 치료, 예방 및/또는 관리하기에 효과적인 양의 제2 활성제와 조합하여 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 백혈병은 급성 골수 백혈병(AML)이다. 일 실시형태에서, AML은 재발성 또는 난치성 AML이다. 일 실시형태에서, AML은 새로 진단된 AML이다. 또 다른 실시형태에서, AML은 FAB 분류 M0/1을 갖는다. 또 다른 실시형태에서, AML은 FAB 분류 M2를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, AML은 FAB 분류 M3을 갖는다. 또 다른 실시형태에서, AML은 FAB 분류 M4를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, AML은 FAB 분류 M5를 갖는다. 일 실시형태에서, AML은 적어도 하나의 재발성 유전자 이상을 갖는 AML(예를 들어, 염색체 8과 21 사이의 전위가 있는 AML; 염색체 16에서 전위 또는 반전이 있는 AML; 염색체 9와 11 사이의 전위가 있는 AML; 염색체 15와 17 사이의 전위가 있는 APL(M3); 염색체 6과 9 사이의 전위가 있는 AML; 염색체 3에서의 전위 또는 반전이 있는 AML); 염색체 1과 22 사이의 전위가 있는 AML(거핵아구성); 골수이형성 관련 변화가 있는 AML; 이전 화학 요법 또는 방사선과 관련된 AML(예를 들어, 알킬화제 관련 AML; 또는 토포아이소머라제 II 저해제 관련 AML); 달리 분류되지 않은 AML (예를 들어, 위의 범주에 속하지 않는 AML, 즉, 최소 분화 AML(MO); 최소 성숙의 AML(M1); 성숙한 AML(M2); 급성 골수단핵구 백혈병(M4); 급성 단핵구 백혈병(M5); 급성 적혈구 백혈병(M6); 급성 거핵아구성 백혈병 (M7); 급성 호염기성 백혈병; 또는 섬유증에 의한 급성 범골수증); 골수성 육종(과립구 육종, 클로로마 또는 골수외 골수모세포종으로도 알려져 있음); 또는 미분화 및 이중표현형 급성 백혈병(혼합 표현형 급성 백혈병이라고도 함)이다. 일 실시형태에서, AML은 IDH2의 돌연변이체 대립유전자를 특징으로 한다. 이러한 실시형태의 일 양상에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자는 R140X 돌연변이를 갖는다. 이러한 실시형태의 또 다른 양상에서, R140X 돌연변이는 R140Q 돌연변이이다. 이러한 실시형태의 또 다른 양상에서, R140X 돌연변이는 R140W 돌연변이이다. 이러한 실시형태의 또 다른 양상에서, R140X 돌연변이는 R140L 돌연변이이다. 이러한 실시형태의 또 다른 양상에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자는 R172X 돌연변이를 갖는다. 이러한 실시형태의 또 다른 양상에서, R172X 돌연변이는 R172K 돌연변이이다. 이러한 실시형태의 또 다른 양상에서, R172X 돌연변이는 R172G 돌연변이이다.
일 실시형태에서, AML은 동종이계 HSCT 후의 재발성 AML이다. 일 실시형태에서, AML은 2차 또는 후기 재발성 AML이다. 일 실시형태에서, AML은 초기 유도 또는 재유도 치료에 난치성이다. 특정 실시형태에서, AML은 적어도 하나의 유도/재유도 또는 공고(consolidation) 요법에 난치성이다. 일 실시형태에서, AML은 저메틸화제(HMA) 후에 난치성 또는 재발성이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, HMA 실패는 최소 6주기 후에 원발성 진행 또는 임상 이익의 결여로서 정의되거나 독성으로 인해서 HMA를 용인할 수 없는 것으로 정의된다. 일 실시형태에서, AML은 최초 치료 1년 이내에 재발성이다(선호되는 위험 상태가 동반된 AML 제외).
일 실시형태에서 본 명세서에는 AML 환자에서 무-형태학상 백혈병 상태(morphologic leukemia free state)를 달성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 AML 환자에서 무-형태학상 백혈병 상태를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 AML 환자에서 무-형태학상 백혈병 상태를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 AML 환자에서 무-형태학상 백혈병 상태를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되고, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 AML 환자에서 무-형태학상 백혈병 상태를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 AML 환자에서 무-형태학상 백혈병 상태를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되고, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서 본 명세서에는 AML 환자에서 형태학상 완전 관해를 달성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 AML 환자에서 형태학상 완전 관해를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 AML 환자에서 형태학상 완전 관해를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 AML 환자에서 형태학상 완전 관해를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되고, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 AML 환자에서 형태학상 완전 관해를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 AML 환자에서 형태학상 완전 관해를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되고, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서 본 명세서에는 AML 환자에서 세포유전학적 완전 관해(CRc)를 달성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 AML 환자에서 세포유전학적 완전 관해(CRc)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 AML 환자에서 세포유전학적 완전 관해(CRc)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 AML 환자에서 세포유전학적 완전 관해(CRc)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되고, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 AML 환자에서 세포유전학적 완전 관해(CRc)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 AML 환자에서 세포유전학적 완전 관해(CRc)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되고, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서 본 명세서에는 AML 환자에서 분자적 완전 관해(CRm)를 달성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 AML 환자에서 분자적 완전 관해(CRm)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 AML 환자에서 분자적 완전 관해(CRm)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 AML 환자에서 분자적 완전 관해(CRm)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되고, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 AML 환자에서 분자적 완전 관해(CRm)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 AML 환자에서 분자적 완전 관해(CRm)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되고, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서 본 명세서에는 AML 환자에서 불완전 혈액 복구를 동반한 형태학상 완전 관해(morphologic complete remission with incomplete blood recovery)(CRi)를 달성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 AML 환자에서 불완전 혈액 복구를 동반한 형태학상 완전 관해(CRi)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 AML 환자에서 불완전 혈액 복구를 동반한 형태학상 완전 관해(CRi)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 AML 환자에서 불완전 혈액 복구를 동반한 형태학상 완전 관해(CRi)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되고, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 AML 환자에서 불완전 혈액 복구를 동반한 형태학상 완전 관해(CRi)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 AML 환자에서 불완전 혈액 복구를 동반한 형태학상 완전 관해(CRi)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되고, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서 본 명세서에는 AML 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 AML 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 AML 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 AML 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 AML 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 AML 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서 본 명세서에는 AML 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 AML 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 AML 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 AML 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 AML 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 AML 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 대상체에서 급성 림프구 백혈병(ALL)을 치료, 예방 및/또는 관리하는 것을 포괄한다. 방법은 대상체에게 ALL을 치료, 예방 및/또는 관리하기에 효과적인 양의 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 ALL을 치료, 예방 및/또는 관리하기에 효과적인 양의 제2 활성제와 조합하여 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, ALL은 골수(B-세포), 가슴샘(T-세포) 및 림프절의 모세포에서 기인한 백혈병을 포함한다. ALL은 프랑스-미국-영국(French-American-British: FAB) 형태 분류 체계에 따라 L1-성숙해 보이는 림프모구(T-세포 또는 전구-B-세포), L2-미성숙 및 다형성(다양한 모양) 림프모구(T-세포 또는 전구-B-세포) 및 L3-림프모구(B-세포; 버킷 세포)로 분류될 수 있다.
일 실시형태에서, ALL은 골수의 모세포(B-세포)에서 유래한다. 일 실시형태에서, ALL은 가슴샘(T-세포)에서 유래한다. 일 실시형태에서, ALL은 림프절에서 유래한다. 일 실시형태에서, ALL은 성숙해 보이는 림프모구(T-세포 또는 전구-B-세포)를 특징으로 하는 L1 유형이다. 일 실시형태에서, ALL은 미성숙 및 다형성(다양한 형상) 림프모구(T-세포 또는 전구-B-세포)를 특징으로 하는 L2 유형이다. 일 실시예에서, ALL은 림프모구(B-세포; 버킷 세포)를 특징으로 하는 L3 유형이다. 특정 실시형태에서, ALL은 T-세포 백혈병이다. 일 실시형태에서, T-세포 백혈병은 말초 T-세포 백혈병이다. 다른 실시형태에서, T-세포 백혈병은 T-세포 림프모구 백혈병이다. 다른 실시형태에서, T-세포 백혈병은 피부 T-세포 백혈병이다. 다른 실시형태에서, T-세포 백혈병은 성인 T-세포 백혈병이다. 특정 실시형태에서, 대상체에서 ALL을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법은 대상체에게 ALL을 치료, 예방 및/또는 관리하기에 효과적인 양의 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 ALL을 치료, 예방 및/또는 관리하기에 효과적인 양의 제2 활성제와 조합하여 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 대상체에서 만성 골수성 백혈병(CML)을 치료, 예방 및/또는 관리하는 것을 포괄한다. 방법은 대상체에게 CML을 치료, 예방 및/또는 관리하기에 효과적인 양의 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 CML을 치료, 예방 및/또는 관리하기에 효과적인 양의 제2 활성제와 조합하여 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 대상체에서 만성 림프구 백혈병(CLL)을 치료, 예방 및/또는 관리하는 것을 포괄한다. 방법은 대상체에게 만성 림프구 백혈병을 치료, 예방 및/또는 관리하기에 효과적인 양의 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 CLL을 치료, 예방 및/또는 관리하기에 효과적인 양의 제2 활성제와 조합하여 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서 본 명세서에는 CLL 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 CLL 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 CLL 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 CLL 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 CLL 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 CLL 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서 본 명세서에는 CLL 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 CLL 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다
일 실시형태에서, 본 명세서에는 CLL 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 CLL 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에는 CLL 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서 본 명세서에는 CLL 환자에서 안정한 질환(SD)을 달성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 CLL 환자에서 안정한 질환(SD)을 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 CLL 환자에서 안정한 질환(SD)을 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 CLL 환자에서 안정한 질환(SD)을 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 CLL 환자에서 안정한 질환(SD)을 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 CLL 환자에서 안정한 질환(SD)을 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 치료적 활성량의 화합물 1의 제형을 대상체에게 투여함으로써 골수이형성 증후군(MDS)을 치료, 예방, 관리 및/또는 개선하는 방법이 제공된다. 일 실시형태에서 본 명세서에는 MDS의 치료 방법이 제공된다. 따라서, 본 명세서에는 이러한 MDS의 치료, 예방, 관리 및/또는 개선 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다. 일 실시형태에서, MDS는 재발성, 내성 또는 난치성 MDS이다. 일 실시형태에서, MDS는 난치성 빈혈(refractory anemia: RA)이고; 환상 철아구 동반 RA(RA with ringed sideroblasts: RARS); 과량의 모세포가 동반된 RA(RA with excess of blasts: RAEB); 다중계통 이형성증이 동반된 난치성 혈구감소증(refractory cytopenia with multilineage dysplasia: RCMD), 단일계통 이형성증이 동반된 난치성 혈구감소증(refractory cytopenia with unilineage dysplasia: RCUD); 분류되지 않은 골수이형성 증후군(unclassifiable myelodysplastic syndrome: MDS-U), 단리된 del(5q) 염색체 이상과 관련된 골수이형성 증후군, 치료 관련 골수성 신생물 또는 만성 골수단핵구 백혈병(CMML)이다. 일부 실시형태에서, MDS는 매우 낮은 위험, 낮은 위험, 중간 위험, 높은 위험 및 매우 높은 위험 MDS이다. 일 실시형태에서, MDS는 매우 낮은 위험이다. 또 다른 실시형태에서, MDS는 낮은 위험이다. 또 다른 실시형태에서, MDS는 중간 위험이다. 또 다른 실시형태에서, MDS는 높은 위험이다. 또 다른 실시형태에서, MDS는 매우 높은 위험이다. 일 실시형태에서, MDS는 재발성 또는 난치성 높은 위험 MDS이다. 일 실시형태에서, MDS는 개정된 국제 예후 점수 체계(IPSS-R)에서 3.5점 초과의 점수를 갖는다(예를 들어, IPSS-R 중간 위험(10% 초과의 골수 모세포 또는 불량한 또는 매우 불량한 IPSS-R 세포유전학적 위험과 조합됨), IPSS-R 높은 및 IPSS-R 매우 높은 위험]. 일 실시형태에서, MDS는 다른 확립된 요법(예를 들어, 이식 또는 저메틸화제)에 적합하지 않다. 일부 실시형태에서, MDS는 원발성 또는 드노보 MDS이다. 다른 실시형태에서, MDS는 2차 MDS이다. 일 실시형태에서, MDS는 초기 유도 또는 재유도 치료에 난치성이다. 특정 실시형태에서, MDS는 적어도 하나의 유도/재유도 또는 공고 요법에 난치성이다.
일 실시형태에서 본 명세서에는 MDS 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MDS 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다
일 실시형태에서, 본 명세서에는 MDS 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MDS 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 MDS 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MDS 환자에서 완전 관해(CR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서 본 명세서에는 MDS 환자에서 골수 완전 관해(marrow complete remission: mCR)를 달성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MDS 환자에서 골수 완전 관해(mCR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 MDS 환자에서 골수 완전 관해(mCR)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MDS 환자에서 골수 완전 관해(mCR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 MDS 환자에서 골수 완전 관해(mCR)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MDS 환자에서 골수 완전 관해(mCR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서 본 명세서에는 MDS 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MDS 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 MDS 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MDS 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 MDS 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에는 MDS 환자에서 부분 관해(PR)를 달성하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공되며, 여기서 이 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 유효량의 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, MDS 환자에서 전체 생존 증가, 무재발 생존 증가, 무진행 생존 증가, 무사고 생존 증가, 관해 기간 증가, 반응 지속 기간 증가 또는 AML로의 변형까지의 시간 증가를 위한 방법이 제공된다. 본 명세서에는 MDS 환자에서 전체 생존 증가, 무재발 생존 증가, 무진행 생존 증가, 무사고 생존 증가, 관해 기간 증가, 반응 지속 기간 증가 또는 AML로의 변형까지의 시간 증가를 위한 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함하는, MDS 환자에서 전체 생존 증가, 무재발 생존 증가, 무진행 생존 증가, 무사고 생존 증가, 관해 기간 증가, 반응 지속 기간 증가 또는 AML로의 변형까지의 시간 증가를 위한 방법이 제공된다. 본 명세서에는 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함하는, MDS 환자에서 전체 생존 증가, 무재발 생존 증가, 무진행 생존 증가, 무사고 생존 증가, 관해 기간 증가, 반응 지속 기간 증가 또는 AML로의 변형까지의 시간 증가를 위한 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함하는, MDS 환자에서 전체 생존 증가, 무재발 생존 증가, 무진행 생존 증가, 무사고 생존 증가, 관해 기간 증가, 반응 지속 기간 증가 또는 AML로의 변형까지의 시간 증가를 위한 방법이 제공된다. 본 명세서에는 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 유효량의 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함하는, MDS 환자에서 전체 생존 증가, 무재발 생존 증가, 무진행 생존 증가, 무사고 생존 증가, 관해 기간 증가, 반응 지속 기간 증가 또는 AML로의 변형까지의 시간 증가를 위한 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제형이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 골수증식성 신생물을 치료, 예방 및/또는 관리하는 것을 포괄한다. 일 실시형태에서, 골수증식성 신생물은 진성 적혈구증가증, 원발성 또는 본태성 혈소판증가증, 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병, 만성 중성구 백혈병, 유년 골수단핵구성 백혈병, 만성 호산구 백혈병, 또는 과호산구 증후군이다. 일 실시형태에서, 골수증식성 신생물은 진성 적혈구증가증, 원발성 또는 본태성 혈소판증가증, 원발성 또는 특발성 골수섬유증, 이차 골수섬유증, 후진성 적혈구증가증 골수섬유증, 본태성 혈소판증가증후 골수섬유 증, 만성 골수성 백혈병, 만성 중성구 백혈병, 유년 골수단핵구성 백혈병, 만성 호산구 백혈병 또는 과호산구증후군이다. 일 실시형태에서, 골수증식성 신생물은 진성 적혈구증가증이다. 일 실시형태에서, 골수증식성 신생물은 원발성 또는 본태성 혈소판증가증이다. 일 실시형태에서, 골수증식성 신생물은 골수섬유증이다. 일 실시형태에서, 골수증식성 신생물은 원발성 또는 특발성 골수섬유증이다. 일 실시형태에서, 골수증식성 신생물은 이차 골수섬유증이다. 일 실시형태에서, 골수증식성 신생물은 후진성 적혈구증가증 골수섬유증(post polycythemia vera 골수섬유증)이다. 일 실시형태에서, 골수증식성 신생물은 본태성 혈소판증가증후 골수섬유증(post essential thrombocythemia 골수섬유증)이다. 일 실시형태에서, 골수증식성 신생물은 만성 골수성 백혈병이다. 일 실시형태에서, 골수증식성 신생물은 만성 중성구 백혈병이다. 일 실시형태에서, 골수증식성 신생물은 유년 골수단핵구성 백혈병이다. 일 실시형태에서, 골수증식성 신생물은 만성 호산구 백혈병이다. 일 실시형태에서, 골수증식성 신생물은 과호산구 증후군이다. 특정 실시형태에서, 골수증식성 신생물은 인터류킨-3(IL-3) 독립적이다. 일부 실시형태에서, 골수증식성 신생물은 JAK 돌연변이, 예를 들어, V617 돌연변이, 예컨대 V617F를 특징으로 한다.
특정 실시형태에서, 대상체에서 골수증식성 신생물을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법은 대상체에게 골수증식성 신생물을 치료, 예방 및/또는 관리하기에 효과적인 양의 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 골수증식성 신생물을 치료, 예방 및/또는 관리하기에 효과적인 양의 제2 활성제와 조합하여 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법은 화합물 1의 제형을 정맥내 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 제형을 물에 용해시켜 본 명세서에 제공된 암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법에서 정맥내 투여를 위한 수성 용액을 형성한다.
일부 실시형태에서, 방법은 암을 치료, 예방 및/또는 관리하기에 효과적인 양의 제2 활성제와 조합하여 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에는 신장 기능이 손상된 환자에서 암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에는 질환, 연령 또는 다른 환자 인자로 인한 것이지만 이들로 제한되지 않는 신장 기능이 손상된 환자에게 적절한 용량 조정을 제공하는 방법이 제공된다.
특정 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.005 내지 약 20㎎/일, 약 0.05 내지 20㎎/일, 약 0.01 내지 약 10㎎/일, 약 0.01 내지 약 7㎎/일, 약 0.01 내지 약 5㎎/일, 약 0.01 내지 약 3㎎/일, 약 0.05 내지 약 10㎎/일, 약 0.05 내지 약 7㎎/일, 약 0.05 내지 약 5㎎/일, 약 0.05 내지 약 3㎎/일, 약 0.1 내지 약 15㎎/일, 약 0.1 내지 약 10㎎/일, 약 0.1 내지 약 7㎎/일, 약 0.1 내지 약 5㎎/일, 약 0.1 내지 약 3㎎/일, 약 0.5 내지 약 10㎎/일, 약 0.05 내지 약 5㎎/일, 약 0.5 내지 약 3㎎/일, 약 0.5 내지 약 2㎎/일, 약 0.3 내지 약 10㎎/일, 약 0.3 내지 약 8.5㎎/일, 약 0.3 내지 약 8.1㎎/일, 약 0.6 내지 약 10㎎/일 또는 약 0.6 내지 약 5㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.005 내지 약 20㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.05 내지 20㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.01 내지 약 10㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.01 내지 약 7㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.01 내지 약 5㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.01 내지 약 3㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.05 내지 약 10㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.05 내지 약 7㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.05 내지 약 5㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.05 내지 약 3㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.1 내지 약 15㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.1 내지 약 10㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.1 내지 약 7㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.1 내지 약 5㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.1 내지 약 3㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.5 내지 약 10㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.5 내지 약 5㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.5 내지 약 3㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.5 내지 약 2㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.3 내지 약 10㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.3 내지 약 8.5㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.3 내지 약 8.1㎎/일이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.6 내지 약 10㎎/일 또는 약 0.6 내지 약 5㎎/일이다.
특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 0.1, 약 0.2, 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10㎎/일이다. 일부 이러한 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 0.5, 약 0.6, 약 0.75, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6 또는 약 7㎎/일이다. 일부 이러한 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 0.6, 약 1.2, 약 1.8, 약 2.4, 약 3, 약 3.6㎎ 또는 약 4.5㎎/일이다. 일부 이러한 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 0.6, 약 1.2, 약 1.8, 약 2.4 또는 약 3.6㎎/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 0.1㎎/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 0.2㎎/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 0.5㎎/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 1㎎/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 2㎎/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 3㎎/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 4㎎/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 4.5㎎/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 5㎎/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 6㎎/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 7㎎/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 8㎎/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 9㎎/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 10㎎/일이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 병태를 위한, 화합물 1의 권고된 1일 용량 범위는 약 0.01㎎ 내지 약 20㎎/일의 범위에 있고, 바람직하게는 1일 단일 1회 용량으로 또는 하루 전체에 분할된 용량으로 제공된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 병태를 위한, 화합물 1의 권고된 1일 용량 범위는 약 0.01㎎ 내지 약 15㎎/일의 범위에 있고, 바람직하게는 1일 단일 1회 용량으로 또는 하루 전체에 분할된 용량으로 제공된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 병태를 위한, 화합물 1의 권고된 1일 용량 범위는 약 0.01㎎ 내지 약 12㎎/일의 범위에 있고, 바람직하게는 1일 단일 1회 용량으로 또는 하루 전체에 분할된 용량으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 투여량은 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎/일의 범위이다. 다른 실시형태에서, 투여량은 약 0.5 내지 약 5㎎/일의 범위이다. 구체적인 1일당 용량은 0.1, 0.2, 0.5, 0.6, 1, 1.2, 1.5, 1.8, 2, 2.4, 2.5, 3, 3.5, 3.6, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.2, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.4, 14.5 또는 15㎎/일을 포함한다. 다른 실시형태에서, 투여량은 약 0.5 내지 약 5㎎/일의 범위이다. 구체적인 1일당 용량은 0.1, 0.2, 0.5, 0.6, 1, 1.2, 1.5, 1.8, 2, 2.4, 2.5, 3, 3.5, 3.6, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10㎎/일을 포함한다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 0.1㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 0.2㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 0.5㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 0.6㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 1㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 1.2㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 1.5㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 1.8㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 2㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 2.4㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 2.5㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 3㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 3.5㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 3.6㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 4㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 4.5㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 5㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 5.5㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 6㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 6.5㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 7㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 7.2㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 7.5㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 8㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 8.5㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 9㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 9.5㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 10㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 12㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 10㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 12㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 14.4㎎/일이다. 일 실시형태에서, 1일당 용량은 15㎎/일이다.
구체적인 실시형태에서, 권고된 시작 투여량은 0.1, 0.5, 0.6, 0.7, 1, 1.2, 1.5, 1.8, 2, 2.4, 2.5, 3, 3.5, 3.6, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5 또는 7㎎/일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 권고된 시작 투여량은 0.1, 0.5, 0.6, 1, 1.2, 1.8, 2, 2.4, 3, 3.6, 4, 4.5 또는 5㎎/일일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 권고된 시작 투여량은 0.1, 0.5, 0.6, 1, 1.2, 1.8, 2, 2.4, 3, 3.6, 4 또는 5㎎/일일 수 있다. 일 실시형태에서, 용량은 7, 8, 9 10, 12 또는 15㎎/일까지 증가될 수 있다. 일 실시형태에서, 용량은 7, 8, 9 또는 10㎎/일까지 증가될 수 있다.
구체적인 실시형태에서, 화합물 1은 AML을 포함하는 백혈병을 갖는 환자에게 약 0.1㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물 1은 AML을 포함하는 백혈병을 갖는 환자에게 약 1㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물 1은 AML을 포함하는 백혈병을 갖는 환자에게 약 3㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물 1은 AML을 포함하는 백혈병을 갖는 환자에게 약 3.6㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물 1은 AML을 포함하는 백혈병을 갖는 환자에게 약 4㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물 1은 AML을 포함하는 백혈병을 갖는 환자에게 약 4.5㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1은 AML을 포함하는 백혈병을 갖는 환자에게 약 5㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1은 AML을 포함하는 백혈병을 갖는 환자에게 약 6㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1은 AML을 포함하는 백혈병을 갖는 환자에게 약 7㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1은 AML을 포함하는 백혈병을 갖는 환자에게 약 10㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1은 AML을 포함하는 백혈병을 갖는 환자에게 약 12㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1은 AML을 포함하는 백혈병을 갖는 환자에게 약 15㎎/일의 양으로 투여될 수 있다.
구체적인 실시형태에서, 화합물 1은 MDS를 갖는 환자에게 약 0.1㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물 1은 MDS를 갖는 환자에게 약 1㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물 1은 MDS를 갖는 환자에게 약 3㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물 1은 MDS를 갖는 환자에게 약 3.6㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물 1은 MDS를 갖는 환자에게 약 4㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물 1은 MDS를 갖는 환자에게 약 4.5㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1은 MDS를 갖는 환자에게 약 5㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1은 MDS를 갖는 환자에게 약 6㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1은 MDS를 갖는 환자에게 약 7㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1은 MDS를 갖는 환자에게 약 10㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1은 MDS를 갖는 환자에게 약 12㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1은 MDS를 갖는 환자에게 약 15㎎/일의 양으로 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 0.001 내지 약 20㎎/㎏/일, 약 0.01 내지 약 15㎎/㎏/일, 약 0.01 내지 약 10㎎/㎏/일, 약 0.01 내지 약 9㎎/㎏/일, 0.01 내지 약 8㎎/㎏/일, 약 0.01 내지 약 7㎎/㎏/일, 약 0.01 내지 약 6㎎/㎏/일, 약 0.01 내지 약 5㎎/㎏/일, 약 0.01 내지 약 4㎎/㎏/일, 약 0.01 내지 약 3㎎/㎏/일, 약 0.01 내지 약 2㎎/㎏/일, 약 0.01 내지 약 1㎎/㎏/일, 또는 약 0.01 내지 약 0.05㎎/㎏/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 0.001 내지 약 20㎎/㎏/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 0.01 내지 약 15㎎/㎏/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 0.01 내지 약 10㎎/㎏/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 0.01 내지 약 9㎎/㎏/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 0.01 내지 약 8㎎/㎏/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 0.01 내지 약 7㎎/㎏/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 0.01 내지 약 6㎎/㎏/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 0.01 내지 약 5㎎/㎏/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 0.01 내지 약 4㎎/㎏/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 0.01 내지 약 3㎎/㎏/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 0.01 내지 약 2㎎/㎏/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 0.01 내지 약 1㎎/㎏/일이다. 특정 실시형태에서, 치료적 예방적 유효량은 약 0.01 내지 약 0.05㎎/㎏/일이다.
투여되는 용량은 또한㎎/㎏/일 이외의 단위로 표현될 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여를 위한 용량은㎎/m2/일로 표현될 수 있다. 당업자는 키 또는 체중 또는 둘 모두를 고려하여 ㎎/㎏/일을㎎/m2/일로 변환하는 방법을 쉽게 알 수 있다(www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm 참고). 예를 들어, 65㎏의 인간에게 1㎎/kg/일의 용량은 대략 38㎎/㎡/일과 같다.
다른 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 화합물의 혈장 농도를 약 5 내지 약 100nM, 약 5 내지 약 50nM, 약 10 내지 약 100nM, 약 10 내지 약 50nM 또는 약 50 내지 약 100nM의 범위의 정상 상태로 제공하기에 충분하다. 다른 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 화합물의 혈장 농도를 약 5 내지 약 100nM의 범위의 정상 상태로 제공하기에 충분하다. 다른 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 화합물의 혈장 농도를 약 5 내지 약 50nM의 범위의 정상 상태로 제공하기에 충분하다. 다른 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 화합물의 혈장 농도를 약 10 내지 약 100nM의 범위의 정상 상태로 제공하기에 충분하다. 다른 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 화합물의 혈장 농도를 약 10 내지 약 50nM의 범위의 정상 상태로 제공하기에 충분하다. 다른 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 화합물의 혈장 농도를 약 50 내지 약 100nM의 범위의 정상 상태로 제공하기에 충분하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "정상 상태에서의 혈장 농도"는 본 명세서에 제공된 제형의 투여 기간 후 도달되는 농도이다. 정상 상태에 도달하면, 고체 형태의 혈장 농도의 시간 의존적인 곡선에 최소한의 최고점 및 최저점이 존재한다.
특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 0.001 내지 약 500μM, 약 0.002 내지 약 200μM, 약 0.005 내지 약 100μM, 약 0.01 내지 약 50μM, 약 1 내지 약 50μM, 약 0.02 내지 약 25μM, 약 0.05 내지 약 20μM, 약 0.1 내지 약 20μM, 약 0.5 내지 약 20μM 또는 약 1 내지 약 20μM의 범위의 화합물의 최대 혈장 농도(최고 농도)를 제공하기에 충분하다. 특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 0.001 내지 약 500μM의 범위의 화합물의 최대 혈장 농도(최고 농도)를 제공하기에 충분하다. 특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 0.002 내지 약 200μM의 범위의 화합물의 최대 혈장 농도(최고 농도)를 제공하기에 충분하다. 특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 0.005 내지 약 100μM의 범위의 화합물의 최대 혈장 농도(최고 농도)를 제공하기에 충분하다. 특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 0.01 내지 약 50μM의 범위의 화합물의 최대 혈장 농도(최고 농도)를 제공하기에 충분하다. 특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 1 내지 약 50μM의 범위의 화합물의 최대 혈장 농도(최고 농도)를 제공하기에 충분하다. 특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 0.02 내지 약 25μM의 범위의 화합물의 최대 혈장 농도(최고 농도)를 제공하기에 충분하다. 특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 0.05 내지 약 20μM의 범위의 화합물의 최대 혈장 농도(최고 농도)를 제공하기에 충분하다. 특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 0.1 내지 약 20μM의 범위의 화합물의 최대 혈장 농도(최고 농도)를 제공하기에 충분하다. 특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 0.5 내지 약 20μM의 범위의 화합물의 최대 혈장 농도(최고 농도)를 제공하기에 충분하다.
특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 1 내지 약 20μM의 범위의 화합물의 최대 혈장 농도(최고 농도)를 제공하기에 충분하다.
특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 0.001 내지 약 500μM, 약 0.002 내지 약 200μM, 약 0.005 내지 약 100μM, 약 0.01 내지 약 50μM, 약 1 내지 약 50μM, 약 0.01 내지 약 25μM, 약 0.01 내지 약 20μM, 약 0.02 내지 약 20μM, 약 0.02 내지 약 20μM 또는 약 0.01 내지 약 20μM의 범위의 화합물의 최소 혈장 농도(최저 농도)를 제공하기에 충분하다. 특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 0.001 내지 약 500μM의 범위의 화합물의 최소 혈장 농도(최저 농도)를 제공하기에 충분하다. 특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 0.002 내지 약 200μM의 범위의 화합물의 최소 혈장 농도(최저 농도)를 제공하기에 충분하다. 특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 0.005 내지 약 100μM의 범위의 화합물의 최소 혈장 농도(최저 농도)를 제공하기에 충분하다. 특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 0.01 내지 약 50μM의 범위의 화합물의 최소 혈장 농도(최저 농도)를 제공하기에 충분하다. 특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 1 내지 약 50μM, 약 0.01 내지 약 25μM의 범위의 화합물의 최소 혈장 농도(최저 농도)를 제공하기에 충분하다. 특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 0.01 내지 약 20μM의 범위의 화합물의 최소 혈장 농도(최저 농도)를 제공하기에 충분하다. 특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 0.02 내지 약 20μM의 범위의 화합물의 최소 혈장 농도(최저 농도)를 제공하기에 충분하다. 특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 0.02 내지 약 20μM의 범위의 화합물의 최소 혈장 농도(최저 농도)를 제공하기에 충분하다. 특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 0.01 내지 약 20μM의 범위의 화합물의 최소 혈장 농도(최저 농도)를 제공하기에 충분하다.
특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 100 내지 약 100,000ng*hr/㎖, 약 1,000 내지 약 50,000ng*hr/㎖, 약 5,000 내지 약 25,000ng*hr/㎖, 또는 약 5,000 내지 약 10,000ng*hr/㎖의 범위의 화합물의 곡선 하 면적(AUC)을 제공하기에 충분하다. 특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 100 내지 약 100,000ng*hr/㎖의 범위의 화합물의 곡선 하 면적(AUC)을 제공하기에 충분하다. 특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 1,000 내지 약 50,000ng*hr/㎖의 범위의 화합물의 곡선 하 면적(AUC)을 제공하기에 충분하다. 특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 5,000 내지 약 25,000ng*hr/㎖의 범위의 화합물의 곡선 하 면적(AUC)을 제공하기에 충분하다. 특정 실시형태에서, 투여되는 화합물 1의 제형의 양은 약 5,000 내지 약 10,000ng*hr/㎖의 범위의 화합물의 곡선 하 면적(AUC)을 제공하기에 충분하다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 중 하나로 치료될 환자는 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형의 투여 전에 항암 요법의 치료를 받은 적이 없다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 중 하나로 치료될 환자는 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형의 투여 전에 항암 요법의 치료를 받은 적이 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 중 하나로 치료될 환자는 항암 요법에 대한 약물 내성이 발현하였다.
본 명세서에 제공된 방법은 환자의 연령에 관계없이 환자를 치료하는 것을 포함하지만, 일부 질환 또는 장애는 특정 연령대에서 더 흔하다.
본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 단일 용량, 예를 들어 단일 볼러스(bolus) 주사 또는 시간에 걸친, 예를 들어 시간에 걸친 연속 주입 또는 시간에 따른 분할된 볼러스 용량으로 전달될 수 있다. 화합물 1의 제형은 필요에 따라, 예를 들어 환자가 안정한 질환 또는 퇴행을 경험할 때까지 또는 환자가 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성을 경험할 때까지 반복적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 고형 종양의 안정한 질환 안정은 일반적으로 측정 가능한 병변의 수직 직경이 마지막 측정에서보다 25% 이상 증가하지 않았음을 의미한다. 고형 종양에서의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors: RECIST) 지침 문헌[Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000)]. 안정한 질환 또는 이의 결여는 환자 증상의 평가, 신체 검사, X-선, CAT, PET, 또는 MRI 스캔을 사용하여 영상화된 종양의 시각화 및 일반적으로 허용되는 다른 평가 양식과 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 결정된다.
본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 매일 1회(QD) 투여될 수 있거나, 다중 1일 용량, 예컨대 매일 2회(BID), 매일 3회(TID) 및 매일 4회(QID) 분할될 수 있다. 또한, 투여는 연속적(즉, 연속일 동안 매일 또는 매일), 간헐적, 예를 들어, 주기적(즉, 약물이 없는 수 일, 수 주 또는 수 개월 포함)일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "매일"은 치료용 화합물이 예를 들어, 예를 들어, 일정 기간 동안 매일 1회 또는 1회 이상 투여되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. "연속"이라는 용어는 치료용 화합물이 적어도 10일 내지 52주의 기간 동안 중단 없이 매일 투여됨을 의미하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적 또는 불규칙적인 간격으로 중단 및 시작하는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 화합물 1의 제형의 간헐적 투여는 주당 1일 내지 6일 동안의 투여, 주기적 투여(예를 들어, 28일 주기로 1일 내지 10일 연속으로 매일 투여한 후 28일 주기의 나머지 기간 동안 투여하지 않는 휴지기 또는 2주 내지 8주 동안 연속으로 매일 투여한 후 최대 1주 동안 투여하지 않는 휴지기) 또는 격일 투여이다. 화합물 1의 주기 요법은 본 명세서에 다른 곳에서 논의된다.
일부 실시형태에서, 투여 빈도는 약 1일 용량 내지 약 매월 용량의 범위이다. 특정 실시형태에서, 투여는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4 회, 격일로 1회, 매주 2회, 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 1일 2회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 1일 3회 투여된다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 1일 4회 투여된다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 격일로 1회 투여된다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 매주 2회 투여된다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 매주 1회 투여된다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형의 제형은 2주마다 1회 투여된다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 3주마다 1회 투여된다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1은 4주마다 1회 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 1일 내지 6개월, 1주 내지 3개월, 1주 내지 4주, 1주 내지 3주 또는 1주 내지 2주 1일 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 1주, 2주, 3주, 또는 4주 동안 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 1일 동안 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 2일 동안 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 3일 동안 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 4일 동안 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 5일 동안 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 6일 동안 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 1주 동안 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 최대 10일 동안 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 2주 동안 1일 1회 투여된다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 3주 동안 1일 1회 투여된다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 4주 동안 1일 1회 투여된다.
병용 요법
일 실시형태에서, 본 명세서에는 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 1종 이상의 제2 활성제와 조합하여 그리고 선택적으로 방사선 요법, 수혈 또는 수술과 조합하여 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료, 예방 및/또는 관리 방법이 제공된다. 제2 활성제의 예는 본 명세서에 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "조합하여"는 1개 초과 요법(예를 들어, 1종 이상의 예방제 및/또는 치료제)의 사용을 포함한다. 그러나, 용어 "조합하여"의 사용은 요법(예를 들어, 예방제 및/는 치료제)가 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 예를 들어, "조합하여"는 혼합물로서 투여, 별개의 제형을 사용하는 동시 투여 및 임의의 순서로 연속적인 투여를 포함할 수 있다. "연속적"은 구체적인 시간이 활성제의 투여 사이에 흘러가는 것을 의미한다. 예를 들어, "연속적"은 10분 초과가 별개의 활성제의 투여 사이 흘러가는 것일 수 있다. 시간 기간은 그 다음 10분 초과, 30분 초과, 1시간 초과, 3시간 초과, 6시간 초과 또는 12시간 초과일 수 있다. 예를 들어, 제1 요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제, 예컨대, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형)은 대상체에게 제2 요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 투여에 앞서(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96 시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12 주 전), 투여와 동시에, 또는 투여에 후속적으로 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후) 투여될 수 있다. 삼중 요법이 또한 본 명세서에서 고려된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형 및 1종 이상의 제2 활성제의 환자에 대한 투여는 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해 동시에 또는 순차적으로 일어날 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형 및 1종 이상의 제2 활성제의 환자에 대한 투여는 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해 동시에 또는 순차적으로 일어날 수 있다. 특정 활성제에 대한 이용된 특정 투여 경로의 적합성은 활성제 자체(예를 들어, 혈류 진입에 앞서 분해 없이 경구로 투여될 수 있는지 여부) 및 치료될 암에 좌우될 것이다.
본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형의 투여 경로는 제2 요법의 투여 경로와 독립적이다. 따라서, 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1은 정맥내로 투여되고, 제2 요법은 경구로, 비경구로, 복강내로, 정맥내로, 동맥내로, 경피로, 설하로, 근육내로, 직장으로, 경협으로, 비강내로, 리포좀으로, 흡입을 통해, 질로, 안구내로, 카테터 또는 스텐트에 의한 국소 전달을 통해, 피하로, 지방질내로, 관절내로, 척추강내로, 또는 서방형 투약 형태로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형 및 제2 요법은, IV에 의해, 동일한 투여 방식으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1은의 제형은 예를 들어, IV에 의해, 하나의 투여 방식으로 투여되고, 반면에 제2 작용제(항암제)는 또 다른 투여 방식으로, 예를 들어, 경구로 투여된다.
일 실시형태에서, 제2 활성제는 정맥내로 또는 피하로 그리고 매일 1회 또는 2회 약 1 내지 약 1000㎎, 약 5 내지 약 500㎎, 약 10 내지 약 350㎎, 또는 약 50 내지 약 200㎎의 양으로 투여된다. 제2 활성제의 구체적인 양은 사용된 특정 작용제, 치료될 및/또는 관리될 질환의 유형, 질환의 중증도 및 단계, 그리고 환자에게 동반하여 투여된 화합물 1 및 임의의 선택적인 추가의 활성제의 양에 좌우될 것이다.
1종 이상의 제2 활성 성분 또는 작용제는 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물에서 화합물 1과 함께 사용될 수 있다. 제2 활성제는 대분자(예를 들어, 단백질) 또는 소분자(예를 들어, 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자)일 수 있다.
대분자 활성제의 예는 조혈 성장 인자, 사이토카인, 및 단클론성 및 다클론성 항체, 특히, 암 항원에 대한 치료용 항체를 포함한다. 전형적인 대분자 활성제는 생물학적 분자, 예컨대 자연 발생 또는 합성 또는 재조합 단백질이다. 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물에서 특히 유용한 단백질은 시험관내 또는 생체내 조혈 전구체 세포 및 면역학적으로 활성 형성 세포의 생존 및/또는 증식을 자극하는 단백질을 포함한다. 다른 유용한 단백질은 시험관내 또는 생체내 세포에서 수임된 적혈구 선조의 분할 및 분화를 자극한다. 특정 단백질은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 인터류킨, 예컨대 IL-2(재조합 IL-II("rIL2") 및 카나리폭스(canarypox) IL-2 포함), IL-10, IL-12 및 IL-18; 인터페론, 예컨대 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-I a 및 인터페론 감마-Ib; GM-CF 및 GM-CSF; 및 EPO.
특정 실시형태에서, GM-CSF, G-CSF, SCF 또는 EPO는 약 1 내지 약 750㎎/m2/일, 약 25 내지 약 500㎎/m2/일, 약 50 내지 약 250㎎/m2/일, 또는 약 50 내지 약 200㎎/m2/일의 범위의 양으로 4 또는 6주 주기로 약 5일 동안 피하로 투여된다. 특정 실시형태에서, GM-CSF는 2시간을 초과하게 정맥내로 약 60 내지 약 500 mcg/m2 또는 피하로 약 5 내지 약 12 mcg/m2/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 초기에 약 1mcg/㎏/일의 양으로 피하로 투여될 수 있고, 총 과립구 수치의 상승에 의존하여 조정될 수 있다. G-CSF의 유지 용량은 피하로 약 300 (더 작은 환자에서) 또는 480mcg의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, EPO는 주당 3회 10,000 단위의 양으로 피하로 투여될 수 있다.
방법 및 조성물에서 사용될 수 있는 특정 단백질은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 필그라스팀, 상표명 Neupogen®(암젠사(Amgen), 미국 캘리포니아주 싸우전드 오크 소재) 하에 미국에서 판매됨; 사르그라모스팀, 상표명 Leukine®(이뮤넥스사(Immunex), 미국 워싱턴주 시애틀 소재) 하에 미국에서 판매됨; 및 재조합 EPO, 상표명 Epogen®(암젠사, 미국 캘리포니아주 싸우전드 오크 소재) 하에 미국에서 판매됨.
GM-CSF의 재조합 및 돌연변이된 형태는 미국 특허 제5,391,485및; 제5,393,870호; 및 제5,229,496호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고; 이들 모두는 본 명세서에 참조에 의해 포함된다. G-CSF의 재조합 및 돌연변이된 형태는 미국 특허 제4,810,643호; 제4,999,291호; 제5,528,823호; 및 제5,580,755호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고; 이들의 전체는 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
천연 단백질, 자연 발생 단백질 및 재조합 단백질이 또한 화합물 1의 제형과 조합하여 사용하기 위해서 제공된다. 이들이 기반으로 하는 단백질의 약리학적 활성의 생체내, 적어도 일부를 나타내는 자연 발생 단백질의 돌연변이체 및 유도체(예를 들어, 변형된 형태)가 추가로 포괄된다. 돌연변이체의 예는 단백질의 자연 발생 형태에서 상응하는 잔기와 상이한 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는 단백질을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 그것의 자연 발생 형태(예를 들어, 비글리코실화된 형태)에서 정상적으로 존재하는 탄수화물 모이어티가 없는 단백질은 용어 "돌연변이체"에 의해 또한 포괄된다. 유도체의 예는 페길화된 유도체 및 융합 단백질, 예컨대, 관심대상 단백질의 활성 부분 또는 단백질에 IgG1 또는 IgG3을 융합시킴으로써 형성된 단백질을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다(예를 들어, 문헌[Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001)] 참고).
본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형과 조합하여 사용될 수 있는 항체는 단클론성 항체 및 다클론성 항체를 포함한다. 항체의 예는 트라스투주맙(Herceptin®), 리툭시맙(Rituxan®), 베바시주맙(Avastin™), 퍼투주맙(Omnitarg™), 토시투모맙(Bexxar®), 에드레콜로맙(Panorex®) 및 G250를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 화합물 1의 제형은 또한 항-TNF-α 항체 및/또는 항-EGFR 항체, 예컨대, 예를 들어, Erbitux® 또는 파니투무맙과 조합될 수 있거나, 상기와 조합하여 사용될 수 있다.
대분자 활성제는 항암 백신의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 사이토카인 예컨대, IL-2, G-CSF, 및 GM-CSF를 분비하거나 또는 이들의 분비를 야기하는 백신은 제공된 방법 및 약제학적 조성물에서 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Emens, L.A., et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001)] 참고).
소분자인 제2 활성제는 또한 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형의 투여와 연관된 유해 반응(adverse effect)을 경감시키는데 사용될 수 있다. 그러나, 일부 대분자와 마찬가지로, 다수는 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형과 함께 (예를 들어, 전, 후, 또는 동시에) 투여된 경우 상승작용 효과를 제공할 수 있다고 여겨진다. 소분자 제2 활성제의 예는 항암제, 항생제, 면역억제제, 및 스테로이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 제2 작용제는 HSP 저해제, 프로테아솜 저해제, FLT3 저해제 또는 mTOR 저해제이다. 일부 실시형태에서, mTOR 저해제는 mTOR 키나제 저해제이다.
본 명세서에 기재된 방법 또는 조성물 내에서 사용될 항암제의 예는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 염산염; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스테이트; 벤조데파; 바이칼루타마이드; 비스안트렌 염산염; 바이스나파이드 다이메실레이트; 바이젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베티머; 카보플라틴; 카무스틴; 카루비신 염산염; 카르젤레신; 세데핀골; 셀레콕시브(COX-2 저해제); 클로르암부실; 사이롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 클로파라빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파마이드; Ara-C; 다카바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 염산염; 데시타빈; 덱소르파플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 염산염; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 데다트렉세이트; 에플로니틴 염산염; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 염산염; 에르불로졸; 에소루비신 염산염; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포사이드; 에토포사이드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 염산염; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 염산염; 하이드록시유레아; 이다루비신 염산염; 이포스파마이드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 염산염; 란레오타이드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤라이드 아세테이트; 리아로졸 염산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로소크산트론 염산염 마소프로콜; 메이탄신; 메클로르에타민 염산염; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도마이드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 염산염; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오마세탁신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가스; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 페르포스파마이드; 피포브로만; 피포설판; 파이록산트론 염산염; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 염산염; 퓨로마이신; 퓨로마이신 염산염; 피라조퓨린; 리보프린; 사핀골; 사핀골 염산염; 세무스틴; 심트라젠; 소라페닙; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페누어; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소테르; 테가푸르; 텔록산트론 염산염; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트라이메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 염산염; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오타이드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 및 조루비신 염산염.
본 방법 내에 포함될 다른 항암 약물은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 20-에피-1,25 다이하이드록시비타민 D3; 5-에틴일우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데사이펜올; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미녹스; 아미포스틴; 아미노레벌린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐라이드; 아나스트로졸; 안드로그라폴라이드; 혈관신생 저해제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등쪽 골형성 단백질-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 안티안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포자멸사 유전자 조절물질; 세포자멸사 조절인자; 아퓨린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아설라크라인; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스테이트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤 조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 저해제; 바이칼루타마이드; 비스안트렌; 비스아지리디닐스페르민; 바이스나파이드; 비스트라텐 A; 바이젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티테인; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카페시타빈; 카복스아마이드-아미노-트라이아졸; 카복스아미도트라이아졸; 카레스트 M3; CARN 700; 연골 유래된 저해제; 카르젤레신; 카세인 키나제 저해제(ICOS) 카스타노스페리민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로를린스; 클로로퀴녹살린 설폰아마이드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로마이펜 유사체; 클로트라이마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 큐라신 A; 사이클로펜트안트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; Ara-C 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파마이드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 다이에틸노르스페르민; 다이하이드로-5-아자시티딘; 다이하이드로탁솔; 다이옥사마이신; 다이페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 독소루비신; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로니틴; 엘레멘; 에미테푸어; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포사이드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테라이드; 플라보피리돌; 플레즈엘라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 염산염; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사파이린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 저해제; 젬시타빈; 글루타티온 저해제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이마티닙(예를 들어, Gleevec®); 이미퀴모드; 면역증대 펩타이드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 저해제; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터류킨; 아이오벤구안; 아이오도독소루비신; 아이포메아놀, 4-; 아이로플락트; 아이르소글라딘; 아이소벤가졸; 아이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀라이드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트라이아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤라이드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩타이드; 친유성 백금 화합물; 리쏘클린아마이드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로소크산트론; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사파이린; 라이소필린; 분해성 펩타이드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴라이신 저해제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라마이드; MIF 저해제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나파이드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 어비툭스, 인간 융모막 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리아 세포벽 sk; 모피다몰; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥사이드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 마이리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스트립; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 닐루타마이드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 산화질소 산화방지제; 니트룰린; 오블리메르센(Genasense®); O6-벤질구아닌; 옥트레오타이드; 오키세논; 올리고뉴클레오타이드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도물질; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일라이족신; 팔미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가스; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 페르포스파마이드; 페릴릴 알코올; 펜아지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 저해제; 피시바닐; 필로카르핀 염산염; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성제 저해제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트라이아민 복합체; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 저해제; 단백질 A-기반 면역 조절제; 단백질 키나제 C 저해제; 단백질 키나제 C 저해제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타제 저해제; 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제 저해제; 퓨르퓨린스; 피라졸로아크리딘; 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 전달 효소 저해제; ras 저해제; ras-GAP 저해제; 레텔립틴 데메틸화된; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 라이족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로히투카인; 로무르타이드; 로퀴니멕스; 부비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; 사르크누; 사르코파이톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유래 저해제 1; 센스 올리고뉴클레오타이드; 신호 형질도입 저해제; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 스티피아마이드; 스트로멜라이신 저해제; 설피노신; 초활성 혈관활성 장관 펩타이드 길항제; 수리다스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 저해제; 테모포르핀; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오퓨르퓨린; 티라파자민; 티타노센 이염화물; 탑센틴; 토레미펜; 번역 저해제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나제 저해제; 타이르포스틴; UBC 저해제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유래된 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오타이드; 바리올린 B; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 조노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머.
일 실시형태에서, 제2 활성제는 글루코코티코이드 수용체 효능제, 예를 들어, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레디솔론, 하이드로코티손, 코티솔, 트라이암시놀론, 베타메타손 또는 덱사메타손이다. 일 실시형태에서, 제2 활성제는 IL-1β 수용체 길항제, 예를 들어, 아나킨라이다. 일 실시형태에서, 제2 활성제는 인터류킨-1β 차단제, 예를 들어, 카나키누납이다.
특정 실시형태에서, 제2 작용제는 1종 이상의 면역관문 저해제로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 1종의 면역관문 저해제가 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형의 제형과 조합하여 사용된다. 또 다른 실시형태에서, 2종의 면역관문 저해제가 본 명세서에 제공된 방법과 관련하여 화합물 1의 제형의 제형와 조합하여 사용된다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 3종 이상의 면역관문 저해제가 본 명세서에 제공된 방법과 관련하여 화합물 1의 제형의 제형와 조합하여 사용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "면역 면역관문 저해제" 또는 "면역관문 저해제"는 1종 이상의 면역관문 단백질을 전적으로 또는 부분적으로 감소, 저해, 방해 또는 조절하는 분자를 지칭한다. 특정 이론에 제한됨 없이, 면역관문 단백질은 T-세포 활성화 또는 기능을 조절한다. 수 많은 면역관문 단백질이 공지되어 있고, 그 예는 CTLA-4 및 이의 리간드 CD80 및 CD86; 및 이의 리간드 PD-L1 및 PD-L2를 갖는 PD-1이다(문헌[Pardoll, Nature Reviews Cancer, 2012, 12, 252-264]). 이들 단백질은 T-세포 반응의 공자극성 또는 저해성 상호작용에 책임이 있는 것으로 보인다. 면역 면역관문 단백질은 생리적 면역 반응의 자기-내성 및 기간 및 진폭을 조절하고 유지하는 것으로 보인다. 면역 면역관문 저해제는 항체를 포함하거나 항체로부터 유래된다.
일 실시형태에서, 면역관문 저해제는 CTLA-4 저해제이다. 일 실시형태에서, CTLA-4 저해제는 항-CTLA-4 항체이다. 항-CTLA-4 항체의 예는 미국 특허 제5,811,097호; 제5,811,097호; 제5,855,887호; 제6,051,227호; 제6,207,157호; 제6,682,736호; 제6,984,720호; 및 제7,605,238호에 기재된 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않으며, 이들 모두는 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다. 일 실시형태에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙(틸실리무맙 또는 CP-675,206이라고도 알려져 있음)이다. 또 다른 실시형태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙(MDX-010 또는 MDX-101이라도 알려져 있음)이다. 이필리무맙은 CTLA-4에 결합하는 완전 인간 단클론성 IgG 항체이다. 이필리무맙은 상표명 Yervoy™로 시판된다.
일 실시형태에서, 면역관문 저해제는 PD-1/PD-L1 저해제이다. PD-1/PD-L1 저해제의 예는 미국 특허 제7,488,802호; 제7,943,743호; 제8,008,449호; 제8,168,757호; 제8,217,149호 및 PCT 특허 출원 공개 제WO2003042402호, 제WO2008156712호, 제WO2010089411호, 제WO2010036959호, 제WO2011066342호, 제WO2011159877호, 제WO2011082400호 및 제WO2011161699호에 기재된 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않으며, 이들 모두는 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
일 실시형태에서, 면역관문 저해제는 PD-1 저해제이다. 일 실시형태에서, PD-1 저해제는 항-PD-1 항체이다. 일 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 BGB-A317, 니볼루맙(ONO-4538, BMS-936558, 또는 MDX1106이라고도 알려져 있음) 또는 펨브롤리주맙(MK-3475, SCH 900475 또는 람브롤리주맙이라고도 알려져 있음)이다. 일 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙은 인간 IgG4 항-PD-1 단클론성 항체이고, 그리고 상표명 Opdivo™ 하에 시판된다. 또 다른 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙은 인간화된 단클론성 IgG4 항체이고, 그리고 상표명 Keytruda™ 하에 시판된다. 또 다른 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 CT-011, 인간화된 항체이다. 단독으로 투여된 CT-011은 재발 시, 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는데 반응을 나타내지 못했다. 또 다른 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 AMP-224, 융합 단백질이다. 또 다른 실시형태에서, PD-1 항체는 BGB-A317이다. BGB A317는, Fc 감마 수용체 I에 결합하는 능력이 특이적으로 조작되고, 고친화도 및 우수한 표적 특이성을 갖는 PD-1에 대한 고유한 결합 시그니처를 갖는 단클론성 항체이다.
일 실시형태에서, 면역관문 저해제는 PD-L1 저해제이다. 일 실시형태에서, PD-L1 저해제는 항-PD-L1 항체이다. 일 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 MEDI4736(더발루맙)이다.
또 다른 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559(MDX-1105-01이라고도 알려져 있음)이다. 또 다른 실시형태에서, PD-L1 저해제는 아테졸리주맙(MPDL3280A, 및 Tecentriq®라고도 알려져 있음)이다.
일 실시형태에서, 면역관문 저해제는 PD-L2 저해제이다. 일 실시형태에서, PD-L2 저해제는 항-PD-L2 항체이다. 일 실시형태에서, 항-PD-L2 항체는 rHIgM12B7A이다.
일 실시형태에서, 면역관문 저해제는 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3) 저해제다. 일 실시형태에서, LAG-3 저해제는 IMP321, 가용성 Ig 융합 단백질이다(문헌[Brignone et al., J. Immunol., 2007, 179, 4202-4211]). 또 다른 실시형태에서, LAG-3 저해제는 BMS-986016이다.
일 실시형태에서, 면역관문 저해제는 B7 저해제이다. 일 실시형태에서, B7 저해제는 B7-H3 저해제 또는 B7-H4 저해제이다. 일 실시형태에서, B7-H3 저해제는 MGA271, 항-B7-H3 항체이다(문헌[Loo et al., Clin. Cancer Res., 2012, 3834]).
일 실시형태에서, 면역관문 저해제는 TIM3(T-세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3) 저해제이다(문헌[Fourcade et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2175-86; Sakuishi et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2187-94]).
일 실시형태에서, 면역관문 저해제는 OX40(CD134) 효능제이다. 일 실시형태에서, 면역관문 저해제는 항-OX40 항체이다. 일 실시형태에서, 항-OX40 항체는 항-OX-40이다. 또 다른 실시형태에서, 항-OX40 항체는 MEDI6469이다.
일 실시형태에서, 면역관문 저해제는 GITR 효능제이다. 일 실시형태에서, 면역관문 저해제는 항-GITR 항체이다. 일 실시형태에서, 항-GITR 항체는 TRX518이다.
일 실시형태에서, 면역관문 저해제는 CD137 효능제이다. 일 실시형태에서, 면역관문 저해제는 항-CD137 항체이다. 일 실시형태에서, 항-CD137 항체는 우렐루맙이다. 또 다른 실시형태에서, 항-CD137 항체는 PF-05082566이다.
일 실시형태에서, 면역관문 저해제는 CD40 효능제이다. 일 실시형태에서, 면역관문 저해제는 항-CD40 항체이다. 일 실시형태에서, 항-CD40 항체는 CF-870,893이다.
일 실시형태에서, 면역관문 저해제는 재조합 인간 인터류킨-15(rhIL-15)이다.
일 실시형태에서, 면역관문 저해제는 IDO 저해제이다. 일 실시형태에서, IDO 저해제는 INCB024360이다. 또 다른 실시형태에서, IDO 저해제는 인독시모드이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 병용 요법은 (동일한 또는 상이한 부류의 면역관문 저해제를 포함하는) 본 명세서에 기재된 2종 이상의 면역관문 저해제를 포함한다. 나아가, 본 명세서에 기재된 병용 요법은 본 명세서에 기재되고, 당업계에서 이해된 질환의 치료를 위해서 적절한 경우 본 명세서에서 기재된 바와 같이 제2 활성제와 조합하여 사용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 표면 상에서 1종 이상의 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현시키는 1종 이상의 면역 세포와 조합하여 사용될 수 있다. 일반적으로, CAR은 제1 단백질(예를 들어, 항원-결합 단백질)로부터의 세포외 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포외 도메인이 표적 단백질, 예컨대 종양-연관된 항원(TAA) 또는 종양 특이적 항원(TSA)에 결합하면, 신호는, 예를 들어, 표적 단백질을 발현시키는 세포를 표적화 및 사멸시키기 위해 면역 세포를 활성화시키는 세포내 신호전달 도메인을 통해 생성된다.
세포외 도메인: CAR의 세포외 도메인은 관심대상 항원에 결합한다. 특정 실시형태에서, CAR의 세포외 도메인은, 상기 항원에 결합하는, 수용체, 또는 수용체의 일부를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포외 도메인은 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하거나 또는 이들이다. 특정 실시형태에서, 세포외 도메인은 단일 쇄 Fv(scFv) 도메인을 포함하거나 이들이다. 단일-쇄 Fv 도메인은, 예를 들어, 가요성 링커에 의해 V H 에 연결된 V L 을 포함할 수 있고, 여기서 상기 V L 및 V H 는 상기 항원에 결합되는 항체로부터 유래된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드의 세포외 도메인에 의해 인식된 항원은 종양-연관된 항원(TAA) 또는 종양 특이적 항원(TSA)이다. 다양한 특정 실시형태에서, 종양-연관된 항원 또는 종양 특이적 항원은, 비제한적으로, Her2, 전립선 줄기세포 항원(PSCA), 알파-태아단백질(AFP), 암종배아 항원(CEA), 암 항원-125(CA-125), CA19-9, 칼레티닌, MUC-1, B 세포 성숙 항원(BCMA), 상피성 막 단백질(EMA), 상피성 종양 항원(ETA), 티로시나제, 흑색종-24 연관된 항원(MAGE), CD19, CD22, CD27, CD30, CD34, CD45, CD70, CD99, CD117, EGFRvIII(표피 성장 인자 변이체 III), 메소텔린, PAP(전립선 산 포스파타제), 프로스테인, TARP(T 세포 수용체 감마 대안적 해독틀 단백질), Trp-p8, STEAPI(전립선 1의 6-막관통 상피성 항원), 크로모그라닌, 사이토케라틴, 데스민, 신경교 원섬유성 산성 단백질(GFAP), 육안적 낭포 질환 유체 단백질(GCDFP-15), HMB-45 항원, 단백질 멜란-A(T 림프구에 의해 인식되는 흑색종 항원; MART-I), myo-D1, 근육-특이적 액틴(MSA), 신경필라멘트, 뉴런-특이적 엔올라제(NSE), 태반 알칼리성 포스파타제, 시냅토피시스, 티로글로불린, 갑상선 전사 인자-1, 피루베이트 키나제 동종효소 유형 M2(종양 M2-PK)의 이량체 형태, 비정상 ras 단백질, 또는 비정상 p53 단백질이다. 특정 다른 실시형태에서, CAR의 세포외 도메인에 의해 인식되는 TAA 또는 TSA는 인테그린 αvβ3(CD61), 갈락틴 또는 Ral-B이다.
특정 실시형태에서, CAR의 세포외 도메인에 의해서 인식되는 TAA 또는 TSA는 암/고환(CT) 항원, 예를 들어, BAGE, CAGE, CTAGE, FATE, GAGE, HCA661, HOM-TES-85, MAGEA, MAGEB, MAGEC, NA88, NY-ES0-1, NY-SAR-35, OY-TES-1, SPANXBI, SPA17, SSX, SYCPI 또는 TPTE이다.
특정 다른 실시형태에서, CAR의 세포외 도메인에 의해서 인식되는 TAA 또는 TSA는 탄수화물 또는 강글리오사이드, 예를 들어, fuc-GMI, GM2(종양상아 항원-면역원성-1; OFA-I-1); GD2(OFA-I-2), GM3, GD3 등이다.
특정 다른 실시형태에서, CAR의 세포외 도메인에 의해서 인식되는 TAA 또는 TSA는 알파-액티닌-4, Bage-l, BCR-ABL, Bcr-Abl 융합 단백질, 베타-카테닌, CA 125, CA 15-3(CA 27.29＼BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, Casp-8, cdc27, cdk4, cdkn2a, CEA, coa-l, dek-can 융합 단백질, EBNA, EF2, 엡스테인 바 바이러스 항원, ETV6-AML1 융합 단백질, HLA-A2, HLA-All, hsp70-2, KIAA0205, Mart2, Mum-1, 2 및 3, neo-PAP, 미오신 클래스 I, OS-9, pml-RARα 융합 단백질, PTPRK, K-ras, N-ras, 트라이오세포스페이트 아이소머라제, Gage 3,4,5,6,7, GnTV, Herv-K-mel, Lage-1, NA-88, NY-Eso-1/Lage-2, SP17, SSX-2, TRP2-Int2, gp100 (Pmel17), tyrosinase, TRP-1, TRP-2, MAGE-l, MAGE-3, RAGE, GAGE-l, GAGE-2, p15(58), RAGE, SCP-1, Hom/Mel-40, PRAME, p53, HRas, HER-2/neu, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, 인간 파필로마바이러스(HPV) 항원 E6 및 E7, TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 13-카테닌, Mum-1, p16, TAGE, PSMA, CT7, telomerase, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 13HCG, BCA225, BTAA, CD68\KP1, C0-029, FGF-5, G250, Ga733(EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50,MG7-Ag, MOV18, NB\70K, NY-C0-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90, TAAL6, TAG72, TLP 또는 TPS이다.
다양한 구체적인 실시형태에서, 종양-연관된 항원 또는 종양-특이적 항원은 문헌[S. Anguille et al, Leukemia (2012), 26, 2186-2196]에 기재된 바와 같은 AML-관련 종양 항원이다.
다른 종양-연관된 항원 및 종양-특이적 항원은 당업계에 공지되어 있다.
키메라 항원 수용체 작제에 유용한, TSA 및 TAA에 결합하는 scFv, 수용체 및 항체는, 이들을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 같이 당업계에 공지되어 있다.
특정 구체적인 실시형태에서, 키메라 항원 수용체의 세포외 도메인에 의해 인식되는 항원은 TSA 또는 TAA인 것으로 일반적으로 간주되지 않는 항원이지만, 이는 종양 세포, 또는 종양에 의해 야기된 손상과 연관된다. 특정 실시형태에서, 예를 들어, 항원은, 예를 들어, 성장 인자, 사이토카인 또는 인터류킨, 예를 들어, 성장 인자, 사이토카인, 또는 혈관신생 또는 맥관형성과 연관된 인터류킨이다. 이러한 성장 인자, 사이토카인 또는 인터류킨은, 예를 들어, 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 염기성 섬유모세포 성장 인자(bFGF), 혈소판-유래된 성장 인자(PDGF), 간세포 성장 인자(HGF), 인슐린-유사 성장 인자(IGF) 또는 인터류킨-8(IL-8)을 포함할 수 있다. 종양은 또한 종양에 국소적인 저산소 환경을 생성시킬 수 있다. 이와 같이, 다른 구체적인 실시형태에서, 항원은 저산소증-연관된 인자, 예를 들어, HIF-1α, HIF-1β, HIF-2α, HIF-2β, HIF-3α 또는 HIF-3β다. 종양은 또한 손상 연관된 분자 패턴 분자(DAMP; 알라민이라고도 알려져 있음)로서 알려진 분자의 방출을 야기하는, 정상 조직에 국소화된 손상을 야기할 수 있다. 특정 다른 구체적인 실시형태에서, 따라서, 항원은 DAMP, 예를 들어, 열 충격 단백질, 염색질-연관된 단백질 높은 이동성 군 박스 1(chromatin-associated protein high mobility group box 1: HMGB 1), S100A8(MRP8, 칼그라눌린 A), S100A9(MRP14, 칼그라눌린 B), 혈청 아밀로이드 A(SAA)이거나, 데옥시리보핵산, 아데노신 트라이포스페이트, 요산 또는 헤파린 설페이트일 수 있다.
막관통 도메인: 특정 실시형태에서, CAR의 세포외 도메인은 링커, 스페이서 또는 힌지 폴리펩타이드 서열, 예를 들어, CD28로부터 서열 또는 CTLA4로부터 서열에 의해 폴리펩타이드의 막관통 도메인에 연결된다. 막관통 도메인은 임의의 막관통 단백질의 막관통 도메인으로부터 얻어지거나 유래될 수 있고, 이러한 막관통 도메인의 모두 또는 일부를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 막관통 도메인은, 예를 들어, CD8, CD16, 사이토카인 수용체 및 인터류킨 수용체 또는 성장 인자 수용체 등으로부터 얻어지거나 유래될 수 있다.
세포내 신호전달 도메인: 특정 실시형태에서, CAR의 세포내 도메인은 T 세포의 표면 상에서 발현되고, 상기 T 세포의 활성화 및/또는 증식을 촉발시키는 단백질의 세포내 도메인 또는 모티프이거나 이들을 포함한다. 이러한 도메인 또는 모티프는 CAR의 세포외 부분에 항원의 결합에 반응으로 T 림프구의 활성화에 필요한 일차 항원-결합 신호를 전송할 수 있다. 전형적으로, 이러한 도메인 또는 모티프는 ITAM(면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프)를 포함하거나, 이것이다. CAR에 적합한 ITAM-함유 폴리펩타이드는, 예를 들어, 제타 CD3 쇄(CD3 ζ) 또는 이의 ITAM-함유 부분을 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포내 도메인은 CD3ζ 세포내 신호전달 도메인이다. 다른 특정 실시형태에서, 세포내 도메인은 림프구 수용체 쇄, TCR/CD3 복합 단백질, Fe 수용체 소단위 또는 IL-2 수용체 소단위로부터 유래된다. 특정 실시형태에서, CAR은 추가로 하나 이상의 공자극 도메인 또는 모티프를, 예를 들어, 폴리펩타이드의 세포내 도메인의 일부로서 포함한다. 하나 이상의 공자극 도메인 또는 모티프는 공자극 CD27 폴리펩타이드 서열, 공자극 CD28 폴리펩타이드 서열, 공자극 OX40(CD134) 폴리펩타이드 서열, 공자극 4-1BB(CD137) 폴리펩타이드 서열, 또는 공자극 유도성 T-세포 공동자극(ICOS) 폴리펩타이드 서열, 또는 다른 공자극 도메인 또는 모티프 또는 이들의 임의의 조합물 중 하나 이상일 수 있거나 이들을 포함할 수 있다.
CAR은 또한 T 세포 생존 모티프를 포함할 수 있다. T 세포 생존 모티프는 항원에 의한 자극 후 T 림프구의 생존을 촉진시키는 임의의 폴리펩타이드 서열 또는 모티프일 수 있다. 특정 실시형태에서, T 세포 생존 모티프는 CD3, CD28, IL-7 수용체(IL-7R)의 세포내 신호전달 도메인, IL-12 수용체의 세포내 신호전달 도메인, IL-15 수용체의 세포내 신호전달 도메인, IL-21 수용체의 세포내 신호전달 도메인, 또는 형질전환 성장 인자 β(TGFβ) 수용체의 세포내 신호전달 도메인이거나, 이들로부터 유래된다
CAR을 발현시키는 변형된 면역 세포는, 예를 들어, T 림프구(T 세포, 예를 들어, CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포), 세포독성 림프구(CTL) 또는 자연 살해(NK) 세포일 수 있다. 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법에 사용되는 T 림프구는 미경험 T 림프구 또는 MHC-제한된 T 림프구일 수 있다. 특정 실시형태에서, T 림프구는 종양 침윤 림프구(TIL)이다. 특정 실시형태에서, T 림프구는 종양 생검으로부터 단리되었거나, 종양 생검으로부터 단리된 T 림프구로부터 확장되었다. 특정 다른 실시형태에서, T 세포는 말초 혈액, 제대혈, 또는 림프로부터 단리되었거나, 이들로부터 단리된 T 림프구로부터 확장되었다. CAR을 발현시키는 변형된 면역 세포를 생성하는 데 사용되기 위한 면역 세포는 종래기술-허용된, 일상적인 방법, 예를 들어, 채혈, 그 다음 분리반출법 및 선택적으로 항체-매개된 세포 단리 또는 분류를 사용하여 단리될 수 있다.
변형된 면역 세포는 바람직하게는 변형된 면역 세포가 투여되어야 하는 개체에 자가성이다. 특정 다른 실시형태에서, 변형된 면역 세포는 변형된 면역 세포가 투여되어야 하는 개체에 동종이계이다. 동종이계 T 림프구 또는 NK 세포가 변형된 T 림프구를 제조하는 데 사용되는 경우, 개체에서 이식편 대 숙주병(GVHD)의 가능성을 감소시킬 T 림프구 또는 NK 세포를 선택하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 바이러스-특이적 T 림프구는 변형된 T 림프구의 제조를 위해서 선택되고; 이러한 림프구는 임의의 수용자 항원에 결합하기 위한 상당히 감소된 네이티브 수용력을 갖는 것으로 기대될 것이고, 따라서 상기 항원에 의해 활성화된다. 특정 실시형태에서, 동종이계 T 림프구의 수용자-매개된 거부는 하나 이상의 면역억제제, 예를 들어, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 사이클로포스파마이드 등을 숙주에 공동 투여함으로써 감소될 수 있다.
T 림프구, 예를 들어, 비변형된 T 림프구, 또는 CD3 및 CD28을 발현시키는, 또는 CD3ζ 신호전달 도메인 및 CD28 공자극 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 T 림프구는 CD3 및 CD28에 항체, 예를 들어, 비드에 부착된 항체를 사용하여 확장될 수 있다)(예를 들어, 미국 특허 제5,948,893호; 제6,534,055호; 제6,352,694호; 제6,692,964호; 제6,887,466호; 및 제6,905,681호 참고).
변형된 면역 세포, 예를 들어, 변형된 T 림프구는 원하는 경우 실질적으로 모든 변형된 면역 세포의 사멸을 가능하게 하는 "자살 유전자" 또는 "안전성 스위치"를 선택적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 변형된 T 림프구는, 특정 실시형태에서, 강시클로비어와 접촉 시 변형된 T 림프구의 사멸을 야기하는 HSV 티미딘 키나제 유전자(HSV-TK)를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 변형된 T 림프구는 유도성 카스파제, 예를 들어, 유도성 카스파제 9(이카스파제9), 예를 들어, 특이적 소분자 약제를 사용한 이량체화를 허용하는 인간 FK506 결합 단백질과 카스파제 9 사이의 융합 단백질을 포함한다(문헌[Straathof et al., Blood 105(11):4247-4254 (2005)] 참고).
방법 또는 조성물에 유용한 특이적 제2 활성제는 리툭시맙, 오블리머센(Genasense®), 레미케이드, 도세탁셀, 셀레콕시브, 멜팔란, 덱사메타손(Decadron®), 스테로이드, 젬시타빈, 시스플라티넘, 테모졸로마이드, 에토포사이드, 사이클로포스파마이드, 테모다르, 카보플라틴, 프로카바진, 글라이아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, Arisa®, 탁솔, 탁소테르, 플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸, 젤로다, 인터페론 알파, 페길화된 인터페론 알파(예를 들어, PEG 인트론-A), 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카보플라틴, 리포좀 다우노루비신, Ara-C, 독세탁솔, 파실리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 바이악신, 부설판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 삼산화 비소, 빈크리스틴, 독소루비신(Doxil®), 파클리탁셀, ABRAXANE®, 강시클로비어, 아드리아마이신, 에스트라무스틴 인산나트륨(Emcyt®), 설린닥 및 에토포사이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 제2 활성제는 ABRAXANE®이다.
본 명세서에 제공된 방법의 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형과 조합된 제2 활성제의 사용은, 당업자에 의해 적절한 것으로 간주되는 바와 같이, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형의 투여 동안에 또는 직후에 변형 또는 지연될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형이 단독으로 또는 다른 요법과 조합하여 투여될 대상체는 적절한 경우 항구토제, 골수성 성장 인자 및 혈소판의 수혈을 포함하는 지지 치료가 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형이 투여될 대상체는 당업자의 판단에 따라 제2 활성제로서 성장 인자가 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 에리트로포이에틴 또는 다베포에틴(Aranesp)과 조합하여 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형의 투여가 제공된다.
일 양상에서, 국소적으로 진전된 또는 전이성 이행 세포 방광암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 이 방법은 화합물 1의 제형을, 젬시타빈, 시스플라티넘, 5-플루오로우라실, 미토마이신, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신, 카보플라틴, 티오테파, 파클리탁셀, 도세탁셀, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, 키트루다(펨브롤리주맙) 및/또는 니볼루맙과 함께 투여하는 단계를 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에서 제공된 암을 치료, 예방, 관리 및/또는 개선하는 방법은 화합물 1의 제형을, 하기와 같은 제2 활성 성분과 조합하여 투여하는 것을 포함한다: 재발 또는 진행성 뇌종양 또는 재발성 신경 교세포종을 갖는 소아 환자에게는 테모졸로마이드; 재발 또는 진행성 CNS 암에 대해서는 셀레콕시브, 에토포사이드 및 사이클로포스파마이드; 재발성 또는 진행성 수막종, 악성 수막종, 혈관주위세포종, 다중 뇌전이, 재발 뇌종양, 또는 새로 진단된 다형상 교모세포종을 갖는 환자에게는 테모다르; 재발성 교모세포종을 갖는 환자에게는 이리노테칸; 뇌간 신경아교종을 갖는 소아 환자에게는 카보플라틴; 진행성 악성 신경아교종을 갖는 소아 환자에게는 프로카바진; 불량한 예후 악성 뇌종양, 새로 진단된 또는 재발성 다형상 교모세포종을 갖는 환자에게는 사이클로포스파마이드; 고등급 재발성 악성 신경아교종에 대해서는 Gliadel®; 역형성 별아교세포종에 대해서는 테모졸로마이드 및 타목시펜; 또는 신경아교종, 교모세포종, 역형성 별아교세포종 또는 역형성 희소돌기아교세포종에 대해서는 토포테칸.
일 양상에서, 본 명세서에서 제공된 전이성 유방암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법은 화합물 1의 제형을, 메토트렉세이트, 사이클로포스파마이드, 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 탁산, 템시롤리무스, ABRAXANE®(주사 가능한 현탁액을 위한 파클리탁셀 단백질-결합된 입자)(알부민-결합된), 라파티닙, 허셉틴, 팔미드로네이트 이나트륨, 에리불린 메실레이트, 에버롤리무스, 젬시타빈, 팔보시클립, 익사베필론, 캐싸일라, 페르투주맙, 테오테파, 아나스트로졸, 도세탁셀, 독소루비신 염산염, 에피루비신 염산염, 토레미펜, 풀베스트란트, 고세렐린 아세테이트, 리보시클립, 메게스트롤 아세테이트, 빈블라스틴, 방향화효소 저해제, 예컨대, 레트로졸, 엑세메스탄, 선택적 에스트로겐 조절제, 에스트로겐 수용체 길항제, 안트라사이클린, 엠탄신 및/또는 펙시다티닙과 함께 전이성 유방암 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 전이성 유방암을 예방, 관리 및/또는 개선하는 방법은 전이성 유방암을 갖는 환자에게 ABRAXANE®과 함께 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에서 제공된 신경내분비 종양을 치료, 예방, 관리 및/또는 개선하는 방법은 화합물 1의 제형을, 에버롤리무스, 아벨루맙, 수니티닙, 넥사바르, 류코보린, 옥살리플라틴, 테모졸로마이드, 카페시타빈, 베바시주맙, 독소루비신(Adriamycin), 플루오로우라실(아드루실, 5-플루오로우라실), 스트렙토조신(Zanosa), 다카바진, 산도스타틴, 란레오타이드 및/또는 파시레오타이드 중 적어도 1종과 함께 신경내분비 종양을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에서 제공된 전이성 유방암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법은 화합물 1의 제형을, 메토트렉세이트, 젬시타빈, 시스플라틴, 세툭시맙, 5-플루오로우라실, 블레오마이신, 도세탁셀, 카보플라틴, 하이드록시유레아, 펨브롤리주맙 및/또는 니볼루맙과 함께 재발성 또는 전이성 두경부암을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 췌장암을 치료, 예방, 관리 및/또는 개선하는 방법은 화합물 1의 제형을 젬시타빈, ABRAXANE®, 5-플루오로우라실, 아피니토, 이리노테칸, 미토마이신 C, 수니티닙, 수니티닙말레이트 및/또는 타르세바와 함께 췌장암을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 췌장암을 예방, 관리 및/또는 개선하는 방법은 전이성 유방암을 갖는 환자에게 ABRAXANE® 및 젬시타빈과 함께 화합물 1의 제형을 투여하는 것을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 결장 또는 직장암을 치료, 예방, 관리 및/또는 개선하는 방법은 화합물 1의 제형을 ARISA®, 아바스타틴, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 이리노테칸, 카페시타빈, 세툭시맙, 라무시루맙, 파니투무맙, 베바시주맙, 류코보린 칼슘, 론서프, 레고라페닙, ziv-아플리베르셉트, 탁솔 및/또는 탁소테르와 함께 투여하는 것을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 난치성 결장직장암을 치료, 예방, 관리 및/또는 개선하는 방법은 화합물 1의 제형을, 카페시타빈 및/또는 베무라페닙과 함께 난치성 결장직장암을 갖는 환자에게, 1차 요법에 실패하거나 또는 결장 또는 직장 선암종에서 불량한 성능을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 결장직장암을 치료, 예방, 관리 및/또는 개선하는 방법은 화합물 1의 제형을 플루오로우라실, 류코보린, 및/또는 이리노테칸과 함께 3기 및 4기를 포함하는 결장직장암을 갖는 환자에게, 또는 전이성 결장직장암에 대해 이전에 치료되었던 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 카페시타빈, 젤로다 및/또는 이리노테칸과 함께 난치성 결장직장암을 갖는 환자에게 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 카페시타빈 및 이리노테칸과 함께 난치성 결장직장암을 갖는 환자에게 또는 절제 불가능 또는 전이성 결장직장 암종을 갖는 환자에게 투여된다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을, 인터페론 알파 또는 카페시타빈과 함께 절제 불가능 또는 전이성 간세포 암종을 갖는 환자에게; 또는 시스플라틴 및 티오테파와 함께, 또는 소라페닙 토실레이트와 함께 원발성 또는 전이성 간암을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을, 독소루비신, 파클리탁셀, 빈블라스틴, 페길화된 인터페론 알파 및/또는 재조합 인터페론 알파-2b와 함께 카포시 육종을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을, 에나시데닙, 삼산화 비소, 플루다라빈, 카보플라틴, 다우노루비신, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 독소루비신, 이다루비신, 미톡산트론 염산염, 티오구아닌, 빈크리스틴, 미도스타우린 및/또는 토포테칸 중 적어도 하나와 함께 난치성 또는 재발성 또는 고위험 급성 골수성 백혈병을 포함하는 급성 골수성 백혈병을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을, 에나시데닙, 리포좀 다우노루비신, 토포테칸 및/또는 시타라빈 중 적어도 하나와 함께 바람직하지 않은 핵형 급성 골수모세포 백혈병을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을 IDH2 저해제와 함께 백혈병을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 백혈병은 IDH2의 변이 대립유전자의 존재를 특징으로 한다. 예시적인 IDH2 저해제는 미국 특허 제9,732,062호; 제9,724,350호; 제9,738,625호 및 제9,579,324호; 제10,017,495호 및 제10,376,510호에 개시되어 있다. 일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을 에나시데닙과 함께 백혈병을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 백혈병은 IDH2의 변이 대립유전자의 존재를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 화합물 1과 IDH2 저해제와의 조합물은 급성 골수성 백혈병을 갖는 환자에서 분화된 세포(CD34-/CD38) 및 에리트로모세포를 증가시키고, 상기 급성 골수성 백혈병은 IDH2 R140Q의 존재를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 화합물 1과 IDH2 저해제와의 조합물은 급성 골수성 백혈병을 갖는 환자에서 전구체 세포(CD34+/CD38+) 및 HSC를 감소시키고, 상기 급성 골수성 백혈병은 IDH2 R140Q의 존재를 특징으로 한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을 에나시데닙과 함께 백혈병을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 백혈병은 IDH2의 변이 대립유전자의 존재를 특징으로 한다. 일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을 에나시데닙과 함께 급성 골수 백혈병을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 급성 골수 백혈병은 IDH2의 변이 대립유전자의 존재를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자는 IDH2 R140Q 또는 R172K이다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을 6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트라이아진-2,4-다이아민과 함께 백혈병을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 백혈병은 IDH2의 변이 대립유전자의 존재를 특징으로 한다. 일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을 6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트라이아진-2,4-다이아민과 함께 급성 골수 백혈병을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 급성 골수 백혈병은 IDH2의 변이 대립유전자의 존재를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자는 IDH2 R140Q 또는 R172K이다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을 메토트렉세이트, 메클로르에타민 염산염, 아파티닙 디말레에이트, 페메트렉세드, 베바시주맙, 카보플라틴, 시스플라틴, 세리티닙, 크리조티닙, 라무시루맙, 펨브롤리주맙, 도세탁셀, 비노렐빈 타르트레이트, 젬시타빈, ABRAXANE®, 에를로티닙, 게피티닙, 이리 노테칸, 에버롤리무스, 알렉티닙, 브리가티닙, 니볼루맙, 오시머티닙, 아테졸리주맙, 네시투무맙과 함께 비소세포 폐암을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을, ABRAXANE® 및 카보플라틴과 함께 비소세포 폐암을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을, 카보플라틴 및 이리노테칸과 함께 비소세포 폐암을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을, 도세탁솔과 함께 카보/에토포사이드 및 방사선요법으로 이미 치료되었던 비소세포 폐암을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을 카보플라틴 및/또는 탁소테르, 또는 카보플라틴, 파실리탁셀 및/또는 흉부 방사선요법과 조합하여 비소세포 폐암을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을, 탁소테르와 함께 IIIB 또는 IV기 비소세포 폐암을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을, 오블리메르센 (Genasense®), 메토트렉세이트, 메클로르에타민 염산염, 에토포사이드, 토포테칸 및/또는 독소루비신과 함께 소세포 폐암을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을, 베네토클락스, ABT-737(애봇 래보러토리즈사(Abbott Laboratories)) 및/또는 오바토클락스(GX15-070)와 함께 림프종 및 다른 혈액 암을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을, 제2 활성 성분, 예컨대, 빈블라스틴 또는 플루다라빈 아드세트리스, 암보클로린, 베세눔, 블레오마이신, 브렌툭시맙 베도틴, 카무스틴 클로르암부실, 사이클로포스 파마이드, 다카바진, 독소루비신, 로무스틴, 마툴란, 메클로르에타민 염산염, 프레드니손, 프로카바진 염산염, 빈크리스틴, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 벨리노스타트, 벤다무스틴 HCl, 토시투모맙, 및 요오드 131 토시투모맙, 데닐류킨 디프티톡스, 덱사메타손, 프랄라트렉세이트, 플레릭사포르, 오비누투주맙, 이브리투모맙, 티욱세판, 비브루티닙, 이델라리십, 인트론 A, 로미뎁신, 레날리도마이드, 리툭시맙 및/또는 보리노스타트과 함께 비제한적으로, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종 또는 재발성 또는 난치성 저등급 소포 림프종을 비제한적으로 포함하는 다양한 유형의 림프종을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을 탁소테르, 다브라페닙, 임리직, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 트라메티닙, 베무라페닙, 탈리모겐 라허파렙벡, IL-2, IFN, GM-CSF 및/또는 다카바진, 알데스류킨, 코비메티닙, Intron A®, 페그인터페론알파-2b 및/또는 트라메티닙과 함께 다양한 유형 또는 병기의 흑색종을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을, 비노렐빈 또는 페메트렉세드 디나트륨과 함께 악성 중피종, 또는 늑막 이식물 또는 악성 늑막 삼출 중피종 증후군과 함께 IIIB기 비소세포 폐암을 갖는 있는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 다양한 유형 또는 병기의 다발성 골수종을 갖는 환자를 치료하는 방법은 화합물 1의 제형을, 덱사메타손, 졸레드론산, 팔미트로네이트, GM-CSF, 바이악신, 빈블라스틴, 멜팔란, 부설판, 사이클로포스파마이드, IFN, 프레드니손, 비스포스포네이트, 셀레콕시브, 삼산화 비소, PEG 인트론-A, 빈크리스틴, 베세눔, 보르테조밉, 카르필조밉, 독소루비신, 파노비노스타트, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 탈리도마이드, 모조빌, 카무스틴, 다라투무맙, 엘로투주맙, 익사조밉 시트레이트, 플레릭사포르 또는 이들의 조합물과 함께 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 키메라 항원 수용체(CAR) T-세포와 함께 다양한 유형 또는 병기의 다발성 골수종을 갖는 환자에게 투여된다. 특정 실시형태에서 상기 조합물에서 CAR T 세포는 B 세포 성숙 항원(BCMA)를 표적으로 하고, 그리고 더 많은 특정 실시형태에서, CAR T 세포는 bb2121 또는 bb21217이다. 일부 실시형태에서, CAR T 세포는 JCARH125이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 독소루비신(Doxil®), 빈크리스틴 및/또는 덱사메타손(Decadron®)과 함께 재발성 또는 난치성 다발성 골수종을 갖는 환자에게 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을, 다양한 유형 또는 병기의 난소암, 예컨대 복막 암종, 유두상 장액 암종, 난치성 난소암 또는 재발성 난소암을 갖는 환자에게 탁솔, 카보플라틴, 독소루비신, 젬시타빈, 시스플라틴, 젤로다, 파클리탁셀, 덱사메타손, 아바스틴, 사이클로포스파마이드, 토포테칸, 올라 파립, 티오테파, 멜팔란, 니라파립 토실레이트 일수화물, 루브라카 또는 이들의 조합물과 함께 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을 다양한 유형 또는 병기의 전립선암을 갖는 환자에게 젤로다, 5 FU/LV, 젬시타빈, 이리노테칸 플러스 젬시타빈, 사이클로포스파마이드, 빈크리스틴, 덱사메타손, GM-CSF, 셀레콕시브, 탁소테르, 강시클로비어, 파클리탁셀, 아드리아마이신, 도세탁셀, 에스트라무스틴, Emcyt, 덴드레온, 자이티가, 바이칼루타마이드, 카바지탁셀, 데가렐릭스, 엔잘루타마이드, 졸 라덱스, 류프롤라이드 아세테이트, 미톡산트론 염산염, 프레드니손, 시푸류셀-T, 라듐 223 다이클로라이드 또는 이들의 조합물과 함께 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을, 다양한 유형 또는 병기의 신장 세포암을 갖는 있는 환자에게 카페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, Celebrex®, 플루타마이드, 고세렐린 아세테이트, 닐루타마이드 또는 이들의 조합물과 함께 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을, 다양한 유형 또는 병기의 부인과, 자궁 또는 연조직 육종 암을 갖는 환자에게 IFN, 닥티노마이신, 독소루비신, 이마티닙 메실레이트, 파조파닙, 염산염, 트라벡테딘, 에리불린 메실레이트, 올라라투맙, COX-2 저해제 예컨대 셀레콕시브 및/또는 설린닥과 함께 투여하는 것을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을, 다양한 유형 또는 병기의 고형 종양을 갖는 환자에게 셀레콕시브, 에토포사이드, 사이클로포스파마이드, 도세탁셀, 카페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, 또는 이들의 조합물과 함께 투여하는 것을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을, 경피증 또는 피부 혈관염을 갖는 환자에게 셀레브렉스, 에토포사이드, 사이클로포스파마이드, 도세탁셀, 카페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, 또는 이들의 조합물과 함께 투여하는 것을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을, MDS를 갖는 환자에게 아자시티딘, 시타라빈, 다우노루비신, 데시타빈, 이다루비신, 레날리도마이드, 에나시데닙 또는 이들의 조합물과 함께 투여하는 것을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 혈액암을 갖는 환자에게 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 백혈병을 갖는 환자에게 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스플라이세오솜 저해제, BET 저해제, SMG1 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, BH3 모방체, 토포아이소머라제 저해제 및 RTK 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제2 작용제와 조합하여 AML을 갖는 환자에게 투여된다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을 mTOR 저해제와 조합하여 백혈병을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 mTOR 저해제와 조합하여 백혈병을 갖는 환자에게 투여된다. 특정 실시형태에서, mTOR 저해제는 에버롤리무스, MLN-0128 및 AZD8055로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, mTOR 저해제는 mTOR 키나제 저해제이다. 특정 실시형태에서, mTOR 키나제 저해제는 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(CC-223) 및 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(CC-115)으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1은 백혈병을 갖는 환자에게 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(CC-223)과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 백혈병을 갖는 환자에게 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(CC-115)과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 백혈병을 갖는 환자에게 에버롤리무스와 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 백혈병을 갖는 환자에게 MLN-0128과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 백혈병을 갖는 환자에게 AZD8055와 조합하여 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 mTOR 저해제와 조합하여 AML을 갖는 환자에게 투여된다. 특정 실시형태에서, mTOR 저해제는 에버롤리무스, MLN-0128 및 AZD8055로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, mTOR 저해제는 mTOR 키나제 저해제이다. 특정 실시형태에서, mTOR 키나제 저해제는 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(CC-223) 및 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (CC-115)으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 에버롤리무스와 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 에버롤리무스는 화합물 1의 제형의 투여 이전에 AML을 갖는 환자에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 MLN-0128과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 AZD8055와 조합하여 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 JAK 저해제와 조합하여 MPN을 갖는 환자에게 투여된다. 일 양상에서 JAK 저해제는 JAK1 저해제, JAK2 저해제 및 JAK3 저해제로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, JAK 저해제는 토파시티닙, 모멜로티닙, 필고티닙, 데서노티닙, 바시티닙, 룩소리티닙, 페드라티닙, NS-018 및 파크리티닙으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, JAK 저해제는 토파시티닙, 모멜로티닙, 룩소리티닙, 페드라티닙, NS-018 및 파크리티닙으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 MPN을 갖는 환자에게 토파시티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 MPN을 갖는 환자에게 모멜로티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 MPN을 갖는 환자에게 필고티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 MPN을 갖는 환자에게 데서노티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 MPN을 갖는 환자에게 바시티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 MPN을 갖는 환자에게 룩소리티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 MPN을 갖는 환자에게 페드라티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 MPN을 갖는 환자에게 NS-018과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 MPN을 갖는 환자에게 파크리티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, MPN은 IL-3 의존성이다. 특정 실시형태에서, MPN은 JAK 2 돌연변이, 예를 들어, JAK2V617F 돌연변이를 특징으로 한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 JAK 저해제와 조합하여 골수섬유증을 갖는 환자에게 투여된다. 일 양상에서 JAK 저해제는 JAK1 저해제, JAK2 저해제 및 JAK3 저해제로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, JAK 저해제는 토파시티닙, 모멜로티닙, 룩소리티닙, 페드라티닙, NS-018 및 파크리티닙으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 골수섬유증을 갖는 환자에게 토파시티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 골수섬유증을 갖는 환자에게 모멜로티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 룩소리티닙을 갖는 환자에게 모멜로티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 페드라티닙을 갖는 환자에게 모멜로티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 NS-018을 갖는 환자에게 모멜로티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 파크리티닙을 갖는 환자에게 모멜로티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 골수섬유증은 JAK 2 돌연변이, 예를 들어, JAK2V617F 돌연변이를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증이다. 다른 실시형태에서, 골수섬유증은 2차 골수섬유증이다. 일부 이러한 실시형태에서, 2차 골수섬유증은 후진성 적혈구증가증 골수섬유증이다. 다른 실시형태에서, 2차 골수섬유증은 본태성 혈소판증가증후 골수섬유증이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 JAK 저해제와 조합하여 백혈병을 갖는 환자에게 투여된다. 일 양상에서 JAK 저해제는 JAK1 저해제, JAK2 저해제 및 JAK3 저해제로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, JAK 저해제는 토파시티닙, 모멜로티닙, 필고티닙, 데서노티닙, 바시티닙, 룩소리티닙, 페드라티닙, NS-018 및 파크리티닙으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, JAK 저해제는 모멜로티닙, 룩소리티닙, 페드라티닙, NS-018 및 파크리티닙으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 백혈병을 갖는 환자에게 토파시티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 백혈병을 갖는 환자에게 모멜로티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 백혈병을 갖는 환자에게 필고티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 백혈병을 갖는 환자에게 데서노티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 백혈병을 갖는 환자에게 바시티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 백혈병을 갖는 환자에게 룩소리티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 백혈병을 갖는 환자에게 페드라티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 백혈병을 갖는 환자에게 NS-018과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 백혈병을 갖는 환자에게 파크리티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, MPN은 JAK 2 돌연변이, 예를 들어, JAK2V617F 돌연변이를 특징으로 한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 JAK 저해제와 조합하여 AML을 갖는 환자에게 투여된다. 일 양상에서 JAK 저해제는 JAK1 저해제, JAK2 저해제 및 JAK3 저해제로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, JAK 저해제는 토파시티닙, 모멜로티닙, 필고티닙, 데서노티닙, 바시티닙, 룩소리티닙, 페드라티닙, NS-018 및 파크리티닙으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, JAK 저해제는 모멜로티닙, 룩소리티닙, 페드라티닙, NS-018 및 파크리티닙으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 토파시티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 모멜로티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 필고티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 데서노티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 바시티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 룩소리티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 페드라티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 NS-018과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 파크리티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, MPN은 JAK 2 돌연변이, 예를 들어, JAK2V617F 돌연변이를 특징으로 한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 FLT3 키나제 저해제와 조합하여 백혈병을 갖는 환자에게 투여된다. 특정 실시형태에서, FLT3 키나제 저해제는 퀴자티닙(quizartinib), 수니티닙(sunitinib), 수니티닙 말레이트, 미도스타우린(midostaurin), 펙시다티닙(pexidartinib), 레스타우티닙(lestaurtinib), 탄두티닙(tandutinib) 및 크레놀라닙(crenolanib)으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 백혈병을 갖는 환자에게 퀴자티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 백혈병을 갖는 환자에게 수니티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1은 백혈병을 갖는 환자에게 미도스타우린과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 백혈병을 갖는 환자에게 펙시다티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 백혈병을 갖는 환자에게 레스타우티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 백혈병을 갖는 환자에게 탄두티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 백혈병을 갖는 환자에게 크레놀라닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 환자는 FLT3-ITD 돌연변이를 보유한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 FLT3 키나제 저해제와 조합하여 AML을 갖는 환자에게 투여된다. 특정 실시형태에서, FLT3 키나제 저해제는 퀴자티닙, 수니티닙, 수니티닙 말레이트, 미도스타우린, 펙시다티닙, 레스타우티닙, 탄두티닙, 퀴자티닙 및 크레놀라닙으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 퀴자티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 수니티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 미도스타우린과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 펙시다티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 레스타우티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 탄두티닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 크레놀라닙과 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 환자는 FLT3-ITD 돌연변이를 보유한다.
특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 백혈병을 갖는 환자에게 스플라이세오솜 저해제와 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 스플라이세오솜 저해제와 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 스플라이세오솜 저해제는 이다플라디에놀라이드 B, 6-데옥시플라디에놀라이드 D 또는 H3B-8800이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 SMG1 키나제 저해제와 조합하여 백혈병을 갖는 환자에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 SMG1 키나제 저해제와 조합하여 AML을 갖는 환자에게 투여된다. 특정 실시형태에서, SMG1 저해제는 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 클로로-N,N-다이에틸-5-((4-(2-(4-(3-메틸우레이도)페닐)피리딘-4-일)피리미딘-2-일)아미노)벤젠설폰아마이드(화합물 Ii) 또는 문헌 [A. Gopalsamy et al, Bioorg. Med Chem Lett. 2012, 22:6636-66412]에 개시된 화합물(예를 들어, 클로로-N,N-다이에틸-5-((4-(2-(4-(3-메틸우레이도)페닐)피리딘-4-일)피리미딘-2-일)아미노)벤젠설폰아마이드이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 BCL2 저해제와 조합하여 백혈병을 갖는 환자에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 BCL2 저해제, 예를 들어, 베네토클락스 또는 나비토클락스와 조합하여 AML을 갖는 환자에게 투여된다. 특정 실시형태에서, BCL2 저해제는 이다베네토클락스이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 화합물 1의 제형을 투여하는 단계를 포함하는, BCL2 저해제로의 치료에 내성인 AML의 치료 방법이 제공된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에는 화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 베네토클락스 치료에 내성을 획득한 AML의 치료 방법이 제공된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에는 화합물 1의 제형과 BCL2 저해제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 베네토클락스 치료에 내성을 획득한 AML의 치료 방법이 제공된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에는 화합물 1의 제형과 베네토클락스의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 베네토클락스 치료에 내성을 획득한 AML의 치료 방법이 제공된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 토포아이소머라제 저해제와 조합하여 백혈병을 갖는 환자에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 토포이소머라제 저해제, 예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 캄프토테신, 라멜라린 D, 에토포사이드, 테니포사이드, 독소루비신, 다우노루비신, 미톡산트론, 암사크린, 엘립티신, 아우린트리카복실산, 또는 HU-331과 조합하여 AML을 갖는 환자에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 토포아이소머라제 저해제는 이다토포테칸이다.
특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 백혈병을 갖는 환자에게 BET 저해제와 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 BET 저해제와 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, BET 저해제는 GSK525762A, OTX015, BMS-986158, TEN-010, CPI-0610, INCB54329, BAY1238097, FT-1101, C90010, ABBV-075, BI 894999, GS-5829, GSK1210151A(I-BET-151), CPI-203, RVX 208, XD46, MS436, PFI-1, RVX2135, ZEN3365, XD14, ARV-771, MZ-1, PLX5117, 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(메탄설폰일)페닐]-2-메틸아이소퀴놀린-1(2H)-온(화합물 A), EP11313 및 EP11336로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 백혈병을 갖는 환자에게 LSD1 저해제와 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 AML을 갖는 환자에게 LSD1 저해제와 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, LSD1 저해제는 ORY-1001, ORY-2001, INCB-59872, IMG-7289, TAK 418, GSK-2879552 및 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조나이트릴 또는 이의 염(예를 들어, 베실레이트염, 화합물 B)으로부터 선택된다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을 백혈병을 갖는 환자에게 트립톨라이드, 레타스피마이신, 알베스피마이신, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(CC-223), 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(CC-115), 라파마이신, MLN-0128, 에버롤리무스, AZD8055, 플라디에놀라이드 B, 토포테칸, 티오구아닌, 미톡산트론, 에토포사이드, 데시타빈, 다우노루비신, 클로파라빈, 클라드리빈, 6-머캅토퓨린, 클로로-N,N-다이에틸-5-((4-(2-(4-(3-메틸우레이도)페닐)피리딘-4-일)피리미딘-2-일)아미노)벤젠설폰아마이드(화합물 Ii), 페드라티닙, 수니티닙, 펙시다티닙, 미도스타우린, 레스타우티닙, 모멜로티닙, 퀴자티닙 및 크레놀라닙과 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형을 AML을 갖는 환자에게 트립톨라이드, 레타스피마이신, 알베스피마이신, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(CC-223), 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(CC-115), 라파마이신, MLN-0128, 에버롤리무스, AZD8055, 플라디에놀라이드 B, 토포테칸, 티오구아닌, 미톡산트론, 에토포사이드, 데시타빈, 다우노루비신, 클로파라빈, 클라드리빈, 6-머캅토퓨린, 클로로-N,N-다이에틸-5-((4-(2-(4-(3-메틸우레이도)페닐)피리딘-4-일)피리미딘-2-일)아미노)벤젠설폰아마이드(화합물 Ii), 페드라티닙, 수니티닙, 펙시다티닙, 미도스타우린, 레스타우티닙, 모멜로티닙, 퀴자티닙 및 크레놀라닙과 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 토포아이소머라제 저해제와 조합하여 암을 갖는 환자에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 암 환자에게 mTOR 저해제와 조합하여 투여되고, 암은 유방암, 신장암, 췌장암, 위장암, 폐암, 신경내분비 종양(NET) 및 신장 세포 암종으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, mTOR 저해제는 에버롤리무스, MLN-0128 및 AZD8055로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, mTOR 저해제는 mTOR 키나제 저해제이다. 특정 실시형태에서, mTOR 키나제 저해제는 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(CC-223) 및 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(CC-115)응로부터 선택된다. 일 실시형태에서, mTOR 키나제 저해제는 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(CC-223)이다. 일 실시형태에서, mTOR 키나제 저해제는 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(CC-115)이다. 일 실시형태에서, mTOR 저해제는 에버롤리무스이다. 일 실시형태에서, mTOR 저해제는 템시롤리무스이다. 일 실시형태에서, mTOR 저해제는 MLN-0128이다. 일 실시형태에서, mTOR 저해제는 AZD8055이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 유방암 환자에게 에버롤리무스와 조합하여 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 신장암 환자에게 에버롤리무스와 조합하여 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 췌장암 환자에게 에버롤리무스와 조합하여 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 위장암 환자에게 에버롤리무스와 조합하여 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 폐암 환자에게 에버롤리무스와 조합하여 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 신경내분비 종양 환자에게 에버롤리무스와 조합하여 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 신장 세포 암종 환자에게 에버롤리무스와 조합하여 투여된다.
환자에게 안전하게 그리고 효과적으로 투여될 수 있는 항암 약물 또는 작용제의 투여량을 증가시키는 방법이 또한 본 명세서에서 포괄되고, 이 방법은 환자(예를 들어, 인간)에게 화합물 1의 제형을 제2 항암 약물과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 본 방법에 의해 유익할 수 있는 환자는 피부, 피하 조직, 림프절, 뇌, 폐, 간, 뼈, 장, 결장, 심장, 췌장, 부신, 신장, 전립선, 유방, 결장직장, 또는 이들의 조합의 특정 암 치료를 위해서 항암 약물과 연관된 유해 반응을 겪을 수 있는 환자이다. 화합물 1의 제형의 투여는, 그렇지 않았으면 항암 약물의 양을 제한했을, 이러한 중증도를 갖는 유해 반응을 완화 또는 감소시킨다.
환자에게 안전하게 그리고 효과적으로 투여될 수 있는 항암 약물 또는 작용제의 투여량을 감소시키는 방법이 또한 본 명세서에서 포괄되고, 이 방법은 환자(예를 들어, 인간)에게 화합물 1의 제형을 제2 항암 약물과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 본 방법에 의해 유익할 수 있는 환자는 피부, 피하 조직, 림프절, 뇌, 폐, 간, 뼈, 장, 결장, 심장, 췌장, 부신, 신장, 전립선, 유방, 결장직장, 또는 이들의 조합의 특정 암 치료를 위해서 항암 약물과 연관된 유해 반응을 겪을 수 있는 환자이다. 화합물 1의 제형의 투여는 항암 약물의 활성을 증강시키는데, 이는 효능을 유지하면서, 항암 약물의 용량 감소를 허용하고, 차례로 항암 약물의 양을 제한하였던 이러한 중증도인 유해 반응을 경감 또는 감소시킬 수 있다.
일 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 환자에게 항암 약물의 투여와 연관된 유해 반응의 발생 이전, 동안, 또는 이후 약 0.1 내지 약 20㎎, 약 1 내지 약 15㎎, 약 1 내지 약 10㎎, 또는 약 1 내지 약 15㎎ 범위의 양으로 매일 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 1의 제형은 항암 약물과 연관되는 유해 반응, 예컨대 비제한적으로 호중구감소증 또는 혈소 판감소증을 회피하기 위해서 특정 작용제, 예컨대, 헤파린, 아스피린, 쿠마딘, 또는 G-CSF와 조합하여 투여된다.
일 실시형태에서, 화합물 1의 제형은, 비제한적으로, 항암 약물, 항염증제, 항히스타민제, 항생제 및 스테로이드를 포함하는, 추가의 활성 성분과 조합하여 원하지 않는 혈관신생과 연관되거나 또는 상기를 특징으로 하는 질환 및 장애를 갖는 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 비제한적으로, 수술, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선 요법, 또는 암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 데 현재 사용되는 다른 비-약물 기초 요법을 포함하는 적어도 하나의 항암 요법과 함께(예를 들어, 이전, 동안 또는 이후), 화합물 1의 제형을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에 포괄된다. 본 명세서에 제공된 화합물 및 다른 항암 요법의 조합된 사용은 특정 환자에서 예상외로 효과적인 고유한 치료 요법을 제공할 수 있다. 이론에 제한되고자 함은 아니지만, 화합물 1이 적어도 하나의 항암 요법과 함께 제공되는 경우 부가 또는 상승작용 효과를 제공할 수 있다고 여겨진다.
본 명세서의 다른 곳에서 논의된 바와 같이, 비제한적으로, 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법을 포함하는 다른 항암 요법과 연관된 부정적인 또는 원하는 않는 효과를 감소, 치료 및/또는 예방하는 방법이 본 명세서에 포괄된다. 화합물 1의 제형 및 다른 활성 성분은 다른 항암 요법과 연관된 유해 반응의 발생 이전, 동안 또는 이후 환자에게 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형과 칼슘, 칼시트라이올, 또는 비타민 D 보충물 중 하나 이 상의 투여를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형에 의한 치료 이전에 칼슘, 칼시트라이올 및 비타민 D 보충물의 투여를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 각각의 주기에서 화합물 1의 제형의 첫 번째 용량의 투여 이전에 칼슘, 칼시트라이올, 및 비타민 D 보충물의 투여를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 화합물 1의 제형에 의한 치료의 적어도 최대 3일 이전에 칼슘, 칼시트라이올 및 비타민 D 보충물의 투여를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 각각의 주기에서 화합물 1의 제형의 첫 번째 용량의 투여 이전에 칼슘, 칼시트라이올, 및 비타민 D 보충물의 투여를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 각각의 주기에서 화합물 1의 제형의 첫 번째 용량의 투여의 적어도 최대 3일 이전에 칼슘, 칼시트라이올, 및 비타민 D 보충물의 투여를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 각각의 주기에서 화합물 1의 제형의 첫 번째 용량의 투여 이전에 칼슘, 칼시트라이올, 및 비타민 D 보충물의 투여를 포함하고 각각의 주기에서 화합물 1의 제형의 마지막 용량의 투여 후 계속된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 각각의 주기에서 화합물 1의 제형의 첫 번째 용량의 투여의 적어도 최대 3일 이전에 칼슘, 칼시트라이올 및 비타민 D 보충물의 투여를 포 함하고 각각의 주기에서 화합물 1의 마지막 용량의 투여 후 적어도 최대 3일(예를 들어, 화합물 1이 1 내지 5일째에 투여되는 경우 적어도 최대 8일째)까지 계속한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 각각의 주기의 1일째의 투여에 적어도 최대 3일 이전에 칼슘, 칼시트라이올, 및 비타민 D 보충물의 투여를 포함하고, 각각의 주기에서 화합물 1의 마지막 용량 후 3일째 이상(예를 들어, 화합물 1이 1 내지 5일째에 투여되는 경우 8일째 이상, 화합물 1이 1 내지 3일째 및 8 내지 10일째 투여되는 경우 13일째 이상)까지 계속한다.
특정 실시형태에서, 칼슘 보충물은 분할 용량으로 주어진 1일당 적어도 1200㎎의 원소 칼슘을 전달하기 위해 투여된다. 특정 실시형태에서, 칼슘 보충물은 경구로(PO) 1일 3회 투여되는 500㎎의 용량으로 탈산칼슘으로서 투여된다.
특정 실시형태에서, 칼시트라이올 보충물은 0.25㎍ 칼시트라이올(PO)을 매일 1회 전달하기 위해 투여된다.
특정 실시형태에서, 비타민 D 보충물은 약 500IU 내지 약 50,000IU의 비타민 D를 매일 1회 전달하기 위해 투여된다. 특정 실시형태에서, 비타민 D 보충물은 약 1000IU의 비타민 D를 매일 1회 전달하기 위해 투여된다. 특정 실시형태에서, 비타민 D 보충물은 약 50,000IU의 비타민 D를 매주 전달하기 위해 투여된다. 특정 실시형태에서, 비타민 D 보충물은 약 1000IU의 비타민 D2 또는 D3을 매일 1회 전달하기 위해 투여된다. 특정 실시형태에서, 비타민 D 보충물은 약 500IU의 비타민 D를 매일 1회 전달하기 위해 투여된다. 특정 실시형태에서, 비타민 D 보충물은 약 50,000IU의 비타민 D를 매주 전달하기 위해 투여된다. 특정 실시형태에서, 비타민 D 보충물은 약 20,000IU의 비타민 D를 매주 전달하기 위해 투여된다. 특정 실시형태에서, 비타민 D 보충물은 약 1000IU의 비타민 D2 또는 D3을 매일 1회 전달하기 위해 투여된다. 특정 실시형태에서, 비타민 D 보충물은 약 50,000IU의 비타민 D2 또는 D3을 매주 1회 전달하기 위해 투여된다. 특정 실시형태에서, 비타민 D 보충물은 약 20,000IU의 비타민 D2 또는 D3을 매주 1회 전달하기 위해 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형 및 독세탁솔은 카보/VP 16 및 방사선요법으로 이전에 치료되었던, 비소세포 폐암을 갖는 환자에게 투여된다.
이식 요법과의 사용
본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은, 이식편 대 숙주병(GVHD)의 위험을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에 포함되고, 이 방법은 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을, 이식 요법과 함께 투여하는 것을 포함한다.
당업자가 알고 있는 바와 같이, 암의 치료는 종종 질환의 병기 및 기전을 기초로 한다. 예를 들어, 불가피한 백혈병성 전환이 암의 특정 병기에서 발달하기 때문에, 말초 혈액 줄기세포, 조혈 줄기세포 제제 또는 골수의 이식이 필요할 수 있다. 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형 및 이식 요법의 조합된 사용은 고유하고, 예기치 못한 상승작용을 제공한다. 특히, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 암 환자에서 이식 요법과 동반하여 제공될 때 부가적 또는 상승작용적 효과를 제공할 수 있는 면역조절 활성을 나타낸다.
본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 이식의 침습 절차 및 GVHD의 위험과 연관된 합병증을 감소시키는 이식 요법과 조합하여 작용할 수 있다. 암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에 포함되고, 이 방법은 탯줄 혈액, 태반 혈액, 말초 혈액 줄기세포, 조혈 줄기세포 제제 또는 골수의 이식 전, 동안 또는 후에 환자(예를 들어, 인간)에게 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기에 적합한 줄기세포의 일부 예는 미국 특허 제7,498,171호에 개시되어 있고, 이의 개시내용은 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은, 이식 전, 동안, 또는 후에 급성 골수성 백혈병을 갖는 환자에게 투여된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은, 자가 말초 혈액 전구 세포의 이식 전, 동안 또는 후에 다발성 골수종을 갖는 환자에게 투여된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은, 자가 말초 혈액 전구 세포의 이식 전, 동안 또는 후에 NHL(예를 들어, DLBCL)을 갖는 환자에게 투여된다.
주기 요법
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은, 치료된 암에 독립적인 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기 요법은 일정 기간 동안 활성제의 투여, 그 다음 일정 기간 동안 휴지 및 이러한 순차적인 투여 반복을 포함한다. 주기 요법은 요법 중 하나 이상에 내성의 발생을 감소, 요법 중 하나의 부작용을 회피 또는 감소 및/또는 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 4 내지 6주 주기로 단일 또는 분할 용량으로 매일 투여되고, 약 1주 또는 2주의 휴지기를 갖는다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 28 일 주기의 1 내지 10 연속일 동안 단일 또는 분할 용량으로 매일 투여되고, 그 다음 28일 주기의 휴지기 동안 투여 없음인 휴지기가 존재한다. 주기 방법은 추가로 투약 주기의 빈도, 수 및 길이가 증가되도록 한다. 따라서, 단독으로 투여되는 경우 전형적인 것보다 더 많은 주기 동안, 특정 실시형태에서 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형의 투여가 본 명세서에 포괄된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 제2 활성 성분이 또한 투여되지 않고 있는 환자에서 용량-제한 독성을 전형적으로 야기할 더 많은 수의 주기 동안 투여된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 약 0.1 내지 약 20㎎/d의 화합물 1의 용량을 투여하도록 3 또는 4주 동안 매일 그리고 계속해서 투여되고, 그 다음 1 또는 2주의 휴식이 뒤따른다.
또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 정맥내로 투여되고, 제2 활성 성분은 경구로 투여되는데, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형의 투여는 4 내지 6주의 주기 동안 제2 활성 성분의 30 내지 60분 이전에 발생한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형과 제2 활성 성분의 조합물은 매 주기 약 90분에 걸쳐서 정맥내 주입으로 투여된다. 특정 실시형태에서, 하나의 주기는 3 내지 4주 동안 매일 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형 약 0.1 내지 약 150㎎/일 및 제2 활성 성분 약 50 내지 약 200㎎/m2/일의 투여 및 그 다음 1 또는 2 주의 휴지기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 조합 치료가 환자에게 투여되는 동안 주기의 수는 약 1 내지 약 24주기, 약 2 내지 약 16주기, 또는 약 4 내지 약 3주기 범위이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 주기 요법은 최대 3일의 투여 기간, 그 다음 휴지기를 포함하는 치료 주기로 화합물 1의 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 3일의 투여 기간, 그 다음 휴지기를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 주기 요법은 최대 5일의 투여 기간, 그 다음 휴지기를 포함하는 치료 주기로 본 명세서 제공된 화합물 1의 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 5일의 투여 기간, 그 다음 휴지기를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 주기 요법은 최대 7일의 투여 기간, 그 다음 휴지기를 포함하는 치료 주기로 화합물 1의 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 7일의 투여 기간, 그 다음 휴지기를 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 10일의 투여 기간, 그 다음 휴지기를 포함한다. 일 실시형태에서, 휴지기는 약 10일 내지 최대 약 40일이다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 10일의 투여 기간, 그 다음 약 10일 내지 최대 약 40일의 휴지기를 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 10일의 투여 기간, 그 다음 약 23일 내지 최대 약 37일의 휴지기를 포함한다. 일 실시형태에서, 휴지기는 약 23일 내지 최대 약 37일이다. 일 실시형태에서, 휴지기는 23일이다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 10일의 투여 기간, 그 다음 23일의 휴지기를 포함한다. 일 실시형태에서, 휴지기는 37일이다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 10일의 투여 기간, 그 다음 37일의 휴지기를 포함한다.
일 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기의 1 내지 3일차에 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형의 투여를 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기의 1 내지 5일차에 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형의 투여를 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기의 1 내지 7일차에 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형의 투여를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기의 1 내지 10일차에 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형의 투여를 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 42일 주기의 1 내지 5일차에 투여를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 치료 주기는 42일 주기의 1 내지 10일차에 투여를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기의 1 내지 5일 및 15 내지 19일차에 투여를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기의 1 내지 3일 및 8 내지 10일차에 투여를 포함한다.
일 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기의 1 내지 21일차에 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형의 투여를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 치료 주기는 7일 주기의 1 내지 5일차에 투여를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 치료 주기는 7일 주기의 1 내지 7일차에 투여를 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 21일 주기의 1 내지 5일차에 화합물 1의 제형의 투여를 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 21일 주기의 1 내지 7일차에 화합물 1의 제형의 투여를 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기의 1 내지 7일차에 화합물 1의 제형의 투여를 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의의 치료 주기는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 그 초과의 주기 동안 반복될 수 있다. 특정 사례에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 치료 주기는 1 내지 약 24주기, 약 2 내지 약 16주기, 또는 약 2 내지 약 4주기를 포함한다. 특정 사례에서 본 명세서에서 기재된 바와 같은 치료 주기는 1 내지 약 4주기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 주기 1 내지 4 모두는 28일 주기이다. 특정 실시형태에서, 주기 1은 42일 주기이고, 주기 2 내지 4는 28일 주기이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1, 예를 들어, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은, 28일의 1 내지 13주기(예를 들어 약 1년) 동안 투여된다. 특정 사례에서, 주기 요법은 비제한적으로 주기의 수이고, 그리고 요법은 질환 진행까지 계속된다. 주기는, 특정 사례에서, 본 명세서에 기재된 투여 기간 및/또는 휴지기를 변화시키는 것을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서 치료 주기는 화합물 1을 1일당 1회 투여되는 약 0.3㎎/일, 0.6㎎/일, 1.2㎎/일, 1.8㎎/일, 2.4㎎/일, 3.6㎎/일, 4.5㎎/일, 5.4㎎/일, 7.2㎎/일, 8.1㎎/일, 9.0㎎/일, 10.0㎎/일, 10.8㎎/일 또는 12.2㎎/일의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다.
일 실시형태에서 치료 주기는 화합물 1을 1일당 1회 투여되는 약 0.3㎎/일, 0.6㎎/일, 1.2㎎/일, 1.8㎎/일, 2.4㎎/일, 3.6㎎/일, 5.4㎎/일, 7.2㎎/일, 8.1㎎/일, 9.0㎎/일, 10.0㎎/일, 10.8㎎/일 또는 12.2㎎/일의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서 치료 주기는 화합물 1을 1일당 1회 투여되는 약 0.3㎎/일, 0.6㎎/일, 1.2㎎/일, 1.8㎎/일, 2.4㎎/일, 3.6㎎/일, 5.4㎎/일, 7.2㎎/일, 8.1㎎/일, 9.0㎎/일, 10.0㎎/일, 10.8㎎/일, 12.2㎎/일 또는 20㎎/일의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서 치료 주기는 화합물 1을 1일당 1회 투여되는 약 0.6㎎/일, 1.2㎎/일, 1.8㎎/일, 2.4㎎/일 또는 3.6㎎/일의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기의 1 내지 3일에 약 0.6㎎, 1.2㎎, 1.8㎎, 2.4㎎, 3.6㎎ 또는 4.5㎎의 투여량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기의 1 내지 3일에 약 0.6㎎, 1.2㎎, 1.8㎎, 2.4㎎ 또는 3.6㎎의 투여량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기의 1 내지 5일 및15 내지 19일에 약 0.6㎎, 1.2㎎, 1.8㎎, 2.4㎎, 3.6㎎ 또는 4.5㎎의 투여량으로 화합물 1의 제형을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기의 1 내지 5일 및15 내지 19일에 약 0.6㎎, 1.2㎎, 1.8㎎, 2.4㎎ 또는 3.6㎎의 투여량으로 화합물 1의 제형을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기의 1 내지 5일 및15 내지 19일에 약 0.6㎎, 1.2㎎, 1.8㎎, 2.4㎎, 3.6㎎, 5.4㎎/일, 7.2㎎/일, 8.1㎎/일, 9.0㎎/일 또는 10.0㎎/일의 투여량으로 화합물 1의 제형을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기의 1 내지 5일에 약 0.6㎎, 1.2㎎, 1.8㎎, 2.4㎎ 또는 3.6㎎의 투여량으로 화합물 1의 제형을 투여하는 것을 포함한다.
일부 이러한 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기의 1 내지 5일에 약 2.4㎎의 투여량으로 화합물 1의 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기의 1 내지 5일에 약 3.6㎎의 투여량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은, 치료 주기의 모든 투여 기간 동안 동일한 양으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 일 실시형태에서, 본 화합물은 투여 기간 내에 상이한 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 치료 주기는 화합물 1을 28일 주기의 1 내지 3일차에 제1 투여량으로 투여하고, 8 내지 10일차에 제2 투여량으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 투여량과 제2 투여량은 동일하거나 상이하다. 일부 이러한 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기의 1 내지 3일차에 약 2.4㎎의 투여량으로 그리고 8 내지 10일차에 약 3.6㎎의 투여량으로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 주기로 대상체에게 투여되는데, 여기서 주기는 28일주기로 적어도 5일 동안 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 주기로 대상체에게 투여되는데, 여기서 주기는 28일주기의 1 내지 5일차에 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 제형은 28일 주기의 1 내지 5일차에 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 용량으로 화합물 1을 전달하도록 투여된다. 일 실시형태에서, 제형은 28일 주기의 1 내지 5일차에 약 0.5㎎ 내지 약 5㎎의 용량으로 화합물 1을 전달하도록 투여된다. 일 실시형태에서, 제형은 28일 주기의 1 내지 5일차에 약 0.5㎎ 내지 약 10㎎의 용량으로 화합물 1을 전달하도록 투여된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형은 주기로 대상체에게 투여되는데, 여기서 주기는 28일주기의 1 내지 5일차 및 15 내지 19일차에 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 제형은 28일 주기의 1 내지 5일차 및 15 내지 19일차에 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 용량으로 화합물 1을 전달하도록 투여된다. 일 실시형태에서, 제형은 28일 주기의 1 내지 5일차 및 15 내지 19일차에 약 0.5㎎ 내지 약 5㎎의 용량으로 화합물 1을 전달하도록 투여된다. 일 실시형태에서, 제형은 28일 주기의 1 내지 5일차 및 15 내지 19일차에 약 0.5㎎ 내지 약 10㎎의 용량으로 화합물 1을 전달하도록 투여된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 주기로 투여함으로써 AML을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 주기는 28일 주기의 적어도 5일 동안 화합물 1을 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 용량으로 전달하도록 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 주기로 투여함으로써 AML을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 주기는 28일 주기의 1 내지 5일차에 화합물 1을 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 용량으로 전달하도록 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 주기로 투여함으로써 AML을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 주기는 28일 주기의 1 내지 5일차에 화합물 1을 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎의 용량으로 전달하도록 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 주기로 투여함으로써 AML을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 주기는 28일 주기의 1 내지 5일차에 화합물 1을 약 0.5㎎ 내지 약 5㎎의 용량으로 전달하도록 제형을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 주기로 투여함으로써 AML을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 주기는 28일 주기의 1 내지 5일차 및 15 내지 19일차에 화합물 1을 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 용량으로 전달하도록 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 주기로 투여함으로써 AML을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 주기는 28일 주기의 1 내지 5일차 및 15 내지 19일차에 화합물 1을 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎의 용량으로 전달하도록 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 주기로 투여함으로써 AML을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 주기는 28일 주기의 1 내지 5일차 및 15 내지 19일차에 화합물 1을 약 0.5㎎ 내지 약 5㎎의 용량으로 전달하도록 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 주기로 투여함으로써 AML을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 주기는 28일 주기의 1 내지 5일차에 화합물 1을 약 0.5㎎ 내지 약 5㎎의 용량으로 전달하도록 제형을 투여하는 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 주기로 투여함으로써 MDS를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 주기는 28일 주기의 적어도 5일 동안 화합물 1을 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 용량으로 전달하도록 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 주기로 투여함으로써 MDS를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 주기는 28일 주기의 1 내지 5일차에 화합물 1을 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 용량으로 전달하도록 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 주기로 투여함으로써 MDS를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 주기는 28일 주기의 1 내지 5일차에 화합물 1을 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎의 용량으로 전달하도록 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 주기로 투여함으로써 MDS를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 주기는 28일 주기의 1 내지 5일차에 화합물 1을 약 0.5㎎ 내지 약 5㎎의 용량으로 전달하도록 제형을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 주기로 투여함으로써 MDS를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 주기는 28일 주기의 1 내지 5일차 및 15 내지 19일차에 화합물 1을 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 용량으로 전달하도록 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 주기로 투여함으로써 MDS를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 주기는 28일 주기의 1 내지 5일차 및 15 내지 19일차에 화합물 1을 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎의 용량으로 전달하도록 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에는 대상체에게 본 명세서에 제공된 화합물 1의 제형을 주기로 투여함으로써 MDS를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 주기는 28일 주기의 1 내지 5일차 및 15 내지 19일차에 화합물 1을 약 0.5㎎ 내지 약 5㎎의 용량으로 전달하도록 제형을 투여하는 것을 포함한다.
환자 집단
본 명세서에 제공된 방법의 특정 실시형태에서, 대상체는 동물, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 비-인간 영장류이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 대상체는 남성 또는 여성 대상체일 수 있다.
본 명세서에 제공된 방법을 위한 특히 유용한 대상체는 인간 암 환자, 예를 들어, 급성 골수 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병을 포함하는 백혈병으로 진단된 환자를 포함한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 급성 전골수구성 백혈병으로 진단되지 않았다.
일부 실시형태에서, 대상체는 정상 블라스트 집단(normal blast population)보다 더 높다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 10%의 블라스트 집단을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 10 내지 15%의 블라스트 집단을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 15%의 블라스트 집단을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 15 내지 20%의 블라스트 집단을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 20%의 블라스트 집단을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 10 내지 15%, 약 15 내지 20% 또는 약 20 내지 25%의 블라스트 집단을 갖는다. 다른 실시형태에서, 대상체는 10% 미만의 블라스트 집단을 갖는다. 본 명세서에서 기재된 방법의 맥락에서, 10% 미만의 블라스트 집단을 갖는 유용한 대상체는, 당업계에서 당업자의 판단에 따른 임의의 이유로, 단독으로 또는 제2 활성제와 조합하여, 본 명세서에 제공된 화합물에 의한 치료를 필요로 하는 대상체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 백혈병에 대한 대상체의 미국 동부 협력 종양학 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group: ECOG) 성능 상태 점수에 기초하여 치료된다. ECOG 성능 상태는 0 내지 5의 척도로 채점될 수 있고, 0은 무증상을 나타내고; 1은 증상을 나타내지만 완전히 걸어다닐 수 있고; 2는 증상이 있고, 낮 동안 침대에서 50% 미만을 기간을 보내는 것을 나타내고; 3은 증상이 있고, 침대에서 50% 초과의 기간을 보내지만, 침대에서만 지내지는 않는다는 것을 나타내고; 4는 침대에서만 지내는 것을 나타내고, 5는 사망을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 0 또는 1의 ECOG 성능 상태 점수를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 0의 ECOG 성능 상태 점수를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 1의 ECOG 성능 상태 점수를 갖는다. 다른 실시형태에서, 대상체는 2의 ECOG 성능 상태 점수를 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 백혈병에 대해 이전에 치료되지 않았던 대상체의 치료를 포괄한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 동종이계 골수 이식을 경험하지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 줄기세포 이식을 경험하지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 하이드록시유레아 치료를 제공받지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 백혈병에 대해 임의의 임상시험 제품으로 치료되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 전신 글루코코티코이드로 치료되지 않았다.
다른 실시형태에서, 본 방법은 백혈병에 대해 이전에 치료받았거나 현재 치료 중인 대상체의 치료를 포괄한다. 예를 들어, 대상체는 백혈병에 대해 표준 치료 요법으로 이전에 치료받았을 수 있거나 현재 치료 중이다. 대상체는 당업자에게 공지된 임의의 표준 백혈병 치료 요법으로 치료받은 적이 있을 수 있다. 특정 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 유도/재유도 또는 공고 AML 요법으로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 공고 요법의 일부로서 자가 골수 이식 또는 줄기세포 이식을 받은 적이 있다. 일부 실시형태에서, 골수 또는 줄기세포 이식은 본 명세서에 제공된 방법에 따른 치료 적어도 3개월 이전에 발생하였다. 일부 실시형태에서, 대상체는 하이드록시유레아 치료를 받은 적이 있다. 일부 실시형태에서, 하이드록시유레아 치료는 본 명세서에 제공된 방법에 따른 치료 전 24시간 이내에 일어났다. 일부 실시형태에서, 대상체는 유도 또는 공고 요법 전에 시타라빈(Ara-C)을 경험한 적이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 전신 글루코코티코스테로이드에 의한 치료를 경험한 적이 있다. 일부 실시형태에서, 글루코코티코스테로이드 치료는 본 명세서에서 기재된 방법에 따른 치료 전에 24시간 이내에 일어난다. 다른 실시형태에서, 본 방법은 암에 대해 이전에 치료되었지만, 표준 요법에 반응하지 않는 대상체를 치료하는 것을 포괄한다.
재발성 또는 난치성 백혈병을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 또한 포괄된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 세계보건기구(World Health Organization: WHO)에 의해 정의된 바와 같이 재발성 또는 난치성 AML 아형을 갖는 것으로 진단되었다. 재발성 또는 난치성 질환은 드 노보 AML 또는 이차 AML, 예를 들어, 요법-관련된 AML(t-AML)일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 백혈병을 치료하기 위해 사용된다. 일 실시형태에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자는 IDH2 R140Q 또는 R172K이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은, IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 AML을 치료하기 위해 사용된다. 일 실시형태에서, IDH2의 돌연변이체 대립유전자는 IDH2 R140Q 또는 R172K이다.
따라서, 본 명세서에 제공된 화합물에 의한 치료는 다른 치료 방법에 반응하지 않는 환자에 대한 대안을 제공할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 다른 치료 방법은 Gleevec®(이마티닙 메실레이트)에 의한 치료를 포괄한다. 일부 실시형태에서, 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+CML)의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, Gleevec®(이마티닙 메실레이트) 내성 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+CML)의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 약물 내성 백혈병, 예컨대 CML을 치료하기 위해 사용된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물에 의한 치료는 다른 치료 방법에 반응하지 않는 환자에 대한 대안을 제공할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 다른 치료 방법은 Gleevec®(이마티닙 메실레이트)에 의한 치료를 포괄한다. 일부 실시형태에서, Ph+CML의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, Gleevec®(이마티닙 메실레이트) 내성 Ph+CML의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 질환 또는 장애는 특정 연령군에서 보다 흔하지만, 대상체의 연령에 관계없이 대상체를 치료하는 방법이 또한 포함된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 18세이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 18, 25, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 또는 70 세 초과이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 65세 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 18세 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 18, 15, 12, 10, 9, 8 또는 7세 미 만이다.
일부 실시형태에서, 본 방법은 적어도 50세의 대상체에서 사용될 수 있지만, 더 젊은 대상체가 또한 본 방법으로부터 유익할 수 있다. 다른 실시형태에서, 대상체는 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 및 적어도 70세이다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 부정적인 세포유전학적 암을 갖는다. "부정적인 세포유전학적"은 임의의 비-2배체 핵형 또는 3개 이상의 염색체 비정상으로서 정의된다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 적어도 60세이고, 부정적인 세포유전학을 갖는 암을 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 60 내지 65세이고, 부정적인 세포유전학을 갖는 암을 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 65 내지 70세이고, 부정적인 세포유전학을 갖는 암을 갖는다.
특정 실시형태에서, 치료된 대상체는 본 명세서에 제공된 방법에 따른 치료의 3개월 내에 심근경색증의 이력을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본 명세서에 제공된 방법에 따른 치료의 3개월 내에 뇌혈관 사고 또는 일과성 허혈 발작의 이력을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본 명세서에 제공된 방법에 따른 치료의 28일 내에 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증을 포함하는 혈전색전성 이벤트를 앓은 적이 없다. 다른 실시형태에서, 대상체는 조절되지 않는 파종성 혈관내 응고를 경험하지 않았거나, 경험하고 있지 않다.
암 대상체는 이질적인 임상 증상 및 다양한 임상 결과를 갖기 때문에, 환자에게 제공되는 치료는 환자의 예후에 따라 달라질 수 있다. 숙련된 임상의는 암을 갖는 개별 대상체를 치료하는 데 효과적으로 사용할 수 있는 특정 2차 작용제, 수술 유형 및 비약물 기반 표준 요법의 유형을 과도한 실험 없이 쉽게 결정할 수 있다.
본 명세서에 제공된 화합물과 상기 언급된 화합물 중 1종 이상 및 선택적으로 1종 이상의 추가의 약리학적 활성 물질과의 모든 적합한 조합이 본 명세서에서 고려되는 것으로 인식될 것이다.
활성의 평가
목적하는 활성을 보유하는 것을 확인하기 위해 화합물을 시험하는 데 표준 생리학적, 약리학적 및 생화학적 절차가 이용 가능하다.
이러한 검정은, 예를 들어, 실시예 섹션에서 기재된 검정을 포함하는 세포 기반 검정을 포함한다.
본 명세서에서 제공된 실시형태는 하기 실시예를 참고로 더 완전하게 이해될 수 있다. 이들 실시예는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 및 투여 형태의 예시를 의미하지만, 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
실시예
하기 실시예는 제한이 아닌 예시로 제시된다. 하기 약어가 설명 및 실시예에 사용된다.
D5W - 물 중의 덱스트로스 5%
DSC - 시차 주사 열량측정법
FDM - 동결-건조 현미경
HA - 인간 알부민
PVP - 폴리바이닐피롤리돈(PVP)
RH - 상대 습도
rHSA - 재조합 인간 혈청 알부민
tBA 또는 TBA - tert-부틸 알코올
본 명세서 실시예에서 "화합물 1" 또는 "API"는 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 다형체 형태 C를 지칭한다. 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드의 물성 및 화학 특성은 표 1에 요약되어 있다. 형태 A, 형태 B, 형태 D, 형태 F 및 무정형 형태를 포함하는 화합물 1의 다른 형태가 본 명세서에 제공된 제형에 사용될 수 있다.
Figure pct00021
본 명세서 실시예에서 "관련 불순물"은 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00022
,
Figure pct00023
및
Figure pct00024
.
실시예 1: 만니톨 제형을 위한 제형 스크리닝
제형 스크리닝에서, 하기 부형제를 사용하여 14개의 프로토타입 제형을 제조하였다: 만니톨, 트레할로스, 락토스, 폴리바이닐피롤리돈(PVP) 및 만니톨+트레할로스. 용액 중의 API 및 부형제 둘 다의 용해도의 균형을 맞추기 위해서, 60:40(v/v) tert-부틸 알코올(tBA)+pH 4 시트레이트 완충제 용액 또는 50:50(v/v) 주사용수(WFI)+tBA의 용매 시스템을 사용하였다.
Figure pct00025
하기 표 2A는 상기 표 2에 제공된 제형에 대한 동결건조 주기를 제공한다.
[표 2A]
Figure pct00026
만니톨 또는 트레할로스를 함유하는 동결건조된 제형은 다른 프로토타입 제형보다 우수한 안정성 및 재구성 시간을 나타내었다.
5 및 8㎎/㎖의 만니톨 및 트레할로스 수준을 하기 표 3에 기재된 프로토타입 제형에서 평가하였다. 표 3에 기재된 제형을 하기와 같이 제조하였다:
시트르산 일수화물 및 소듐 시트레이트 이수화물을 WFI에 용해시켜 10mM pH 4 시트레이트 완충제의 용액을 달성하였다.
만니톨 또는 트레할로스를 완충제 용액에 첨가하여 완전히 용해시켰다.
tBA를 완충제 용액에 첨가하여 60:40 tBA/완충제 혼합물을 달성하였다.
약물 물질을 tBA/완충제 혼합물에 첨가하고, 혼합하여 0.1㎎/㎖의 목표 온도를 달성하였다.
벌크 용액을 0.22㎛ PVDF 필터로 여과하고, 10㎖/바이알로 20cc 유리 바이알에 충전시켰다.
바이알을 부분적으로 마개를 닫고, 보존적 동결건조(conservative lyophilization) 주기를 사용하여 동결건조시켰다.
Figure pct00027
최종 약물 제품을 크림핑(crimping)시키고, 특성, 예컨대, 외관, 색상, 이물질, 잔류 수분, 잔류 tBA, 관련 불순물 및 재구성에 대해서 시험하였다. 동결건조된 바이알을 또한 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH 조건에서 최대 6개월 동안 안정성을 유지시켰고, 특성, 예컨대, 외관, 색상, 이물질, 잔류 수분, 잔류 tBA, 관련 불순물 및 재구성에 대해서 시험하였다.
동결건조된 케이크(20cc 바이알 내의 1㎎/바이알)를 5㎖ 희석제로 재구성하여 0.2㎎/㎖의 농도에서 투명한 무색 용액을 달성하였다.
재구성 희석제는 50:10:40의 부피비의 PEG400, 에탄올 및 주사용수 혼합물의 용액이었고, 약물 용해도는 0.33㎎/㎖였다. PEG400, 에탄올 및 WFI를 하기 표 4에 제공된 양으로 함께 혼합함으로써 재구성 희석제를 제조하였다.
Figure pct00028
재구성된 용액을 0.22㎛ PVDF 필터로 여과하고, 10㎖/바이알로 20cc 바이알에 충전시키고, 마개를 닫고, 크림핑시켰다.
하기 표 5 내지 표 12는 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH 조건에서 최대 3개월 동안 동결건조되고, 재구성된 생성물에 대한 안정성 평가의 결과를 제공한다.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
8㎎/㎖의 만니톨 농도를 갖는 제형이 허용 가능한 케이크 외관뿐만 아니라 허용 가능한 재구성 시간 및 용액 외관을 제공하였기 때문에 이것을 선택하였다. 하기 표 13은 최종 제형에 대한 조성을 제공한다.
Figure pct00037
이 제형은 각각 표 7 및 표 8에 제시된 바와 같이 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH 저장 조건에서 3개월 동안 허용 가능한 안정성을 나타내었다.
실시예 2: 인간 알부민 제형에 대한 제형 스크리닝
제형 스크리닝 시, 인간 알부민 또는 재조합 인간 알부민을 사용하여 16종의 화합물 1의 제형(제형 1 내지 16)을 제조하였다. 하기 표 14 및 표 15는 벌크 용액 중의 제형 각각에 대한 조성을 제공한다.
제형 1 내지 16 각각에 대해서, 바이알 내의 각각의 성분의 질량을 하기 표 16 및 17에 제공한다. 제형 1 내지 16 각각에 대해서, 동결건조된 생성물 중의 각각의 성분의 질량 분율을 하기 표 18 및 19에 제공한다.
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
상기에 기재된 제형 1 내지 제형 3에서, 물리적 안정성(화합물 1의 재결정화 및 침전)을 500 내지 2000 범위의 인간 알부민(HA):화합물 1의 비에서 조사하였다. 모든 제형은 환자에서 전형적인 알부민 혈장 농도와 일치하도록 동일한 시트레이트 완충제, 동일한 pH 및 50㎎/㎖의 동일한 인간 알부민 농도로 제조하였다. 모든 제형을 24㎖의 용액과 함께 50cc 바이알에 충전시키고, 표 20에 기재된 공격적 동결 및 건조 주기를 사용하여 동결건조시켰다.
Figure pct00046
바이알 충전 전에 벌크 제형화되었지만 여과되지 않은 용액 모두는 적어도 90시간 동안 4℃에서 물리적으로 안정적이었다고 관찰되었다(화합물 1은 0.2㎛ 여과 시에 손실에 의해서 결정된 바와 같이 침전되지 않았음). 또한 1000 및 2000　HA:화합물 1 용액은 적어도 18시간 동안 실온 저장을 제외하고는 이러한 동일한 시험에 의해서 안정적이었고, 500 HA:화합물 1 용액은 실온 저장에서 대략 7일 동안 안정적이었다고 관찰되었다. 동결건조된 약물 생성물 바이알에 대한 재구성 시간은 모든 제형에 대해서 대략 20분이었다. 3개의 제형 모두의 경우 동결건조되고, 재구성된 약물 생성물은 실온 및 4　℃ 둘 다에서 적어도 7일 동안 물리적으로 안정적이었다. 2000 HA:화합물 1 제형의 경우 동결건조되고 재구성된 약물 생성물은 실온 및 4℃에서 적어도 14일 동안 물리적으로 안정적이었다. 이러한 실험은, 적어도 500의 HA:화합물 1 비에서 적어도 7일 동안 제형화된 HA 및 화합물 1 용액의 물리적인 안정성 및 적어도 1000의 HA:약물 비의 경우 더 긴 안정성을 입증하였다.
제형 4 내지 6은, 500의 HA:화합물 1 비를 사용한 제형의 물리적 안정성에 대한, (동결건조된 생성물에서 HA의 장기간 안정성 및 재구성 시간을 개선시키기 위한) 추가 부형제 수크로스 및 (이러한 경쟁적인 소수성 첨가제를 제거함으로써 HA에서 화합물 1의 용해도를 증가시키기 위한) HA 안정화제 소듐 N-아세틸트립토판에이트 및 소듐 카프릴레이트의 제거의 효과를 조사하였다. 모든 제형은 동일한 시트레이트 완충제를 사용하고, 동일한 pH에서 제조하였다. 이 경우, 100㎎/㎖의 인간 알부민 농도를 벌크 제형화된 용액에서 사용하였지만, 2배의 바이알 충전 부피를 사용하여 동결건조된 생성물 바이알의 재구성을 수행하여 재구성된 HA 농도를 50㎎/㎖로 만들어서 환자에서 전형적인 알부민 혈장 농도와 일치시켰다. 모든 제형을 12㎖의 용액과 함께 50cc 바이알에 충전시키고, 표 21에 제공된 공격적 동결 및 건조 주기를 사용하여 동결건조시켰다.
Figure pct00047
바이알 충전 전에 벌크 제형화되었지만 여과되지 않은 용액 모두는 적어도 15일 동안 실온에서 물리적으로 안정적이었다고 관찰되었다(약물은 0.2㎛ 여과 시에 손실에 의해서 결정된 바와 같이 침전되지 않았음). 동결건조된 약물 생성물 바이알에 대한 재구성 시간은 모든 제형에 대해서 대략 20분이었다. 3개의 제형 모두의 경우 동결건조되고, 재구성된 약물 생성물은 실온 및 4℃ 둘 다에서 적어도 7일 동안 물리적으로 안정적이었다. 이 실험은, 수크로스의 첨가 및 HA 안정화제의 제거가 제형화된 HA 및 화합물 1 용액의 안정성에 영향을 미치지 않았다는 것을 확인해 주었다. 또한, 이러한 실험은 적어도 500의 HA:화합물 1 비에서 제형화된 HA 및 화합물 1 용액이 적어도 15일 동안 안정적이라는 것을 입증하였다.
제형 7 및 8은, 1000 및 2000의 HA:화합물 1 비를 함유하는 동결건조된 약물 생성물 바이알의 장기간 저장에 대한 화학적 안정성 및 물리적 안정성을 시험하였다. 두 제형 다는 동일한 시트레이트 완충제를 사용하고, 동일한 pH에서 제조하였다. 100㎎/㎖의 인간 알부민 농도를 벌크 제형화된 용액에서 사용하였지만, 2배의 바이알 충전 부피를 사용하여 동결건조된 생성물 바이알의 재구성을 수행하여 재구성된 HA 농도를 50㎎/㎖로 만들어서 환자에서 전형적인 알부민 혈장 농도와 일치시켰다. 모든 제형을 12㎖의 용액과 함께 50cc 바이알에 충전시키고, 표 22에 제공된 공격적 동결 및 건조 주기를 사용하여 동결건조시켰다.
Figure pct00048
동결건조시키고, 마개를 닫은 생성물 바이알을 3개의 저장 조건에서 저장 안정성에 배치하였다: 1) 5℃, 2) 25℃ 및 60% RH, 및 3) 40℃ 및 75% RH. 샘플을 제거하고, 1주, 2주, 1개월, 2개월 및 3개월 시간 지점에 재구성하였다. 모든 동결건조된 바이알을 0.9%의 주사용 염화나트륨, USP로 재구성하였다. 여과에 대한 효력의 손실에 의해서 물리적 안정성을 검정하였고, 화합물 1 약물 물질의 효력 및 2개의 관련 불순물의 분율에 의해서 화학적 안정성을 검정하였다. HA의 응집 안정성을 크기 배제 크로마토그래피에 의해서 평가하였다. 또한, 4℃에서 유지된 재구성된 용액 중에서 화합물 1의 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 시험하였다. 동결건조된 제형 둘 다는 25℃ 및 40℃ 저장 조건에서 3개월에 걸쳐서 2% 이하의 효력을 잃었고, 모든 저장 조건에서 3개월에 걸쳐서 형성된 관련 불순물이 정량 가능한 양으로 존재하지 않았다는 것을 발견하였다. 또한, 3개월 저장 후 40℃ 저장 조건에서 여과 시에 2% 이하의 효력 손실이 존재하였고, 5℃ 조건 및 25℃ 조건에서는 더 낮았다. 재구성된 용액은 1% 이하의 효력을 잃었고, 관련 불순물은 재구성된 상태에서 4℃에서 9주 동안 저장 후 1% 이하만큼 증가되었다. 이러한 실험은, 1000 및 2000의 HA:약물 비로 HA 및 화합물 1 제형을 함유하는 동결건조된 약물 생성물 바이알의 장기간 저장 안정성 및 가속화 저장 안정성을 입증하였다. 또한 재구성된 용액은 4℃에서 저장된 경우 적어도 9주 동안 화학적으로 그리고 물리적으로 안정적으로 유지되었다는 것을 입증하였다.
제형 9 및 10은, 500 및 1000의 HA:화합물 1 비를 함유하고, 수크로스에 의해서 안정화된 동결건조된 약물 생성물 바이알의 장기간 저장에 대한 화학적 안정성 및 물리적 안정성을 시험하였다. 제형 9의 경우, 100㎎/㎖의 인간 알부민 농도를 벌크 제형화된 용액에서 사용하였지만, 2배의 바이알 충전 부피를 사용하여 동결건조된 생성물 바이알의 재구성을 수행하여 재구성된 HA 농도를 50㎎/㎖로 만들어서 환자에서 전형적인 알부민 혈장 농도와 일치시켰다. 제형 10의 경우, 50㎎/㎖의 인간 알부민 농도를 벌크 컴파운딩된 용액에서 사용하고, 충전 부피와 동일한 부피로 재구성하였다. 재구성된 용액이 등장성 용액을 생성하도록 수크로스를 두 제형 모두에 첨가하였다. 제형 9를 24㎖의 용액과 함께 50cc 바이알에 충전시켰고, 제형 10을 12㎖의 용액과 함께 50cc 바이알에 충전시켰다. 모든 바이알을 표 23에 제공된 공격적 동결 및 건조 주기를 사용하여 동결건조시켰다.
Figure pct00049
동결건조시키고, 마개를 닫은 생성물 바이알을 3개의 저장 조건에서 저장 안정성에 배치하였다: 1) 5℃, 2) 25℃ 및 60% RH, 및 3) 40℃ 및 75% RH. 샘플을 제거하고, 1주, 2주, 1개월, 2개월 및 3개월 시간 지점에 재구성하였다. 모든 동결건조된 바이알을 22㎖의 주사용수, USP로 재구성하였다. 여과에 대한 효력의 손실에 의해서 물리적 안정성을 검정하였고, 화합물 1 약물 물질의 효력 및 2개의 관련 불순물의 분율에 의해서 화학적 안정성을 검정하였다. HA의 응집 안정성을 크기 배제 크로마토그래피에 의해서 평가하였다. 4℃에서 유지된 재구성된 용액 중에서 화합물 1의 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 시험하였다. 동결건조된 제형 둘 다는 3개의 모든 저장 조건에서 3개월에 걸쳐서 측정 가능한 효력의 손실을 나타내지 않았고(수크로스가 없는 제형에 비해서 개선됨), 모든 저장 조건에서 3개월에 걸쳐서 관련 불순물이 정량 가능한 양으로 형성되지 않았다는 것을 발견하였다. 또한, 3개월 저장 후 임의의 저장 조건에서 여과 시에 1% 이하의 효력 손실이 존재하였다(수크로스가 없는 제형에 비해서 개선됨). 제형 9의 재구성된 용액은 0.7%의 효력을 잃었고, 관련 불순물은 재구성된 상태에서 4℃에서 8주 동안 저장 후 0.7%만큼 증가되었다. 유사하게, 제형 10의 재구성된 용액은 0.4%의 효력을 잃었고, 관련 불순물은 재구성된 상태에서 4℃에서 8주 동안 저장 후 0.6%만큼 증가되었다. 둘 다는 수크로스가 없는 제형과 비교할 때 증가된 안정성을 입증하였다. 이러한 실험은, 500 및 1000의 HA:약물 비로 HA 및 화합물 1 제형을 함유하고, 수크로스로 안정화된 동결건조된 약물 생성물 바이알의 개선된 장기간 저장 안정성 및 가속화 저장 안정성을 입증하였다. 또한 재구성된 용액은 4℃에서 저장된 경우 수크로스가 없는 제형보다 화학적으로 그리고 물리적으로 더 안정적이었다는 것이 입증되었다.
제형 11 및 12는, 2종의 상이한 유형의 HA와 함께 500의 HA:화합물 1 비를 함유하는 동결건조된 약물 생성물 바이알의 장기간 저장에 대한 화학적 안정성 및 물리적 안정성을 시험하였다. 제형 11에서, 노보자임사(Novozymes)(Albucut, 10% rHSA 용액)로부터의 재조합 방식으로 생산된 인간 알부민을 사용하였다. 제형 12에서, 인간 혈액-기원의 알부민(Grifols)을 사용하였다. 두 제형 다의 경우, 100㎎/㎖의 인간 알부민 농도를 벌크 제형화된 용액에서 사용하였지만, 2배의 바이알 충전 부피를 사용하여 동결건조된 생성물 바이알의 재구성을 수행하여 재구성된 HA 농도를 50㎎/㎖로 만들어서 환자에서 전형적인 알부민 혈장 농도와 일치시켰다. 두 제형을 6㎖의 용액과 함께 20cc 바이알에 충전시켰다. 모든 바이알을 표 24에 제공된 공격적 동결 및 건조 주기를 사용하여 동결건조시켰다.
Figure pct00050
동결건조시키고, 마개를 닫은 생성물 바이알을 3개의 저장 조건에서 저장 안정성에 배치하였다: 1) 5℃, 2) 25℃ 및 60% RH, 및 3) 40℃ 및 75% RH. 샘플을 제거하고, 1주, 2주, 1개월, 2개월 및 3개월 시간 지점에 재구성하였다. 모든 동결건조된 바이알을 0.9%의 주사용 염화나트륨, USP 11.4 ㎖로 재구성하였다. 여과에 대한 효력의 손실에 의해서 물리적 안정성을 검정하였고, 화합물 1 약물 물질의 효력 및 2개의 관련 불순물의 분율에 의해서 화학적 안정성을 검정하였다. HA의 응집 안정성을 크기 배제 크로마토그래피에 의해서 평가하였다. 4℃에서 유지된 재구성된 용액 중에서 화합물 1의 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 시험하였다. 동결건조된 제형 둘 다는 3개의 모든 저장 조건에서 3개월에 걸쳐서 측정 가능한 효력의 손실의 변화를 나타내지 않았고, 모든 저장 조건에서 3개월에 걸쳐서 관련 불순물이 정량 가능한 양으로 형성되지 않았다는 것을 발견하였다. 이러한 실험은 재조합 인간 알부민으로 제조된 제형의 안정성이 인간-기원의 알부민으로 제조된 것과 비교할 때 차이가 없음을 입증하였다.
제형 13 및 14는, 1000의 HA:화합물 1 비를 함유하지만, 케이크 특성을 개선시키기 위해서 더 느린 동결 및 1차 건조 단계를 사용하여 동결건조된, 동결건조된 약물 생성물의 재구성 시간을 시험하였다. 제형 13의 경우, 50㎎/㎖의 인간 알부민 농도를 벌크 컴파운딩된 용액에서 사용하고, 충전 부피와 동일한 부피로 재구성하였다. 제형 13을 24㎖의 용액과 함께 100cc 바이알에 충전시켜 1.2mg/바이알의 총 약물 함량을 만들었다. 제형 14의 경우, 100㎎/㎖의 인간 알부민 농도를 벌크 제형화된 용액에서 사용하였지만, 2배의 바이알 충전 부피를 사용하여 동결건조된 생성물 바이알의 재구성을 수행하여 재구성된 HA 농도를 50㎎/㎖로 만들어서 환자에서 전형적인 알부민 혈장 농도와 일치시켰다. 제형 14를 12㎖의 용액과 함께 50cc 바이알에 충전시켜 1.2mg/바이알의 총 약물 함량을 만들었다. 주사용수로 재구성되는 경우 최종 재구성된 생성물이 등장성이 되도록 하는 농도로 각각의 제형에 수크로스를 첨가하였다. 동결건조 주기를 이전 제형으로부터 0.25℃/분의 동결 램프 속도 및 20℃의 1차 건조 저장 온도 및 100mTorr의 1차 건조 진공 압력으로 변경시켰다. 동결건조 주기를 표 25에 제공한다.
Figure pct00051
동결건조된 제형 둘 다의 재구성 시간은 약 5 내지 7분으로 단축되었고, 이는 이전 동결건조 주기 조건보다 실질적으로 개선된 것이었다.
제형 15는 5리터 규모(제형화된 벌크 용액 5L)로 제조된 것을 제외하고는 제형 13과 유사하여 제조 공정의 규모 확대 가능성을 입증하였다. 인간 알부민 농도는 50㎎/㎖였고, 수크로스 농도는 벌크 컴파운딩된 용액 중에서 60㎎/㎖였다. 벌크 용액을 0.2 마이크론 폴리바이닐리덴 다이플루오라이드(PVDF) 막 필터로 멸균 여과하고, 50cc 바이알에 20㎖의 용액과 함께 충전시켜 1.0바이알의 총 약물 함량을 만들었다. 동결건조 주기를 이전 제형으로부터 0.25℃/분의 동결 램프 속도 및 20℃의 1차 건조 저장 온도 및 얼음 승화 공정 동안 케이크 붕괴를 예방하기 위한 75mTorr의 1차 건조 진공 압력으로 변경시켰다. 동결건조 주기를 표 26에 제공한다.
Figure pct00052
생성된 동결건조된 생성물은 저장 시에 안정적이었고, 이것을 5 내지 7분 이내에 재구성하였고, 재구성된 용액은 4℃에서 물리적으로 그리고 화학적으로 안정적이었다. 이 실험은, 멸균 생성물 품질의 제형이 임상 또는 상업 배취 크기를 나타내는 규모로 제조될 수 있음을 입증하였다.
화합물 1의 전체 용량을 3.0㎎/바이알로 증가시키도록 제형 16을 생성시켰다. 제형 16을 120㎍/㎖의 화합물 1, 100㎎/㎖의 인간 알부민 및 1200㎎/㎖의 수크로스 및 40mM의 시트레이트 완충제의 벌크 컴파운딩 용액 농도로 제형화하였다. 벌크 컴파운딩 용액 중의 소듐 폼에이트의 양을 감소시켜 동결건조 동안 폼산의 제거를 증가시키기 위해서 폼산 및 화합물 1의 첨가 전 HA와 시트르산 용액의 pH은 4.2이다. 벌크 용액을 0.2 마이크론 폴리에터설폰(PES) 막 필터로 멸균 여과하고, 100cc 바이알에 25㎖의 용액과 함께 충전시켜 3.0㎎/바이알의 총 약물 함량을 만들었다. 0.25℃/분의 동결 램프 속도 및 20℃의 1차 건조 저장 온도, 100mTorr의 1차 건조 진공 압력 및 잔류 폼산을 제거하기 위한 60℃의 고온 건조 단계를 사용하여 이전 제형으로부터 동결건조 주기를 변경시켰다. 동결건조 주기를 하기 표 27에 요약한다.
Figure pct00053
동결건조된 바이알을 45.6㎖의 주사용수, USP로 재구성하여 안정적인 60㎍/㎖ 약물 용액을 만들었다. 최대 6.0㎎의 화합물 1을 이러한 재구성된 용액의 100㎖ 주입으로 투여할 수 있다.
제형 7 내지 제형 12를 실시예 3에 상세하게 더 설명하고, 제형 15에 대해서는 실시예 4에 설명한다.
실시예 3: 인간 알부민 제형
하기 물질을 제형 7 내지 제형 12의 제조에 사용하였다:
알부민(인간), 20g 100㎖, Grifols, 로트 번호IBAC5D8001
MilliQ 물, 18.4MOhms·㎝ 및 4 ppb TOC
PES 막을 갖는 Nalgene Rapid-Flow 멸균 일회용 바틀 탑 필터, 써모피셔 사이언티픽사(Thermofisher Scientific), #295-3345
폼산 97%, 알파 에이사사(Alfa Aesar), A13285
소듐 시트레이트, 이수화물, BDH, 8017-500G
시트르산, 무수물, 스펙트럼사(Spectrum), CI133
필터 w/supor 13㎜, 0.2㎛, Pkg75, VWR/PALL
동결건조 바이알: 알레르기 래보러토리즈사(Allergy Laboratories, Inc.), 10㎖-20㎜, 멸균 유리 바이알
추가로, 제형 11에서, Novozymes Albucut, 10% rHSA 용액, Batch #RF002을 사용하였다.
하기 장비를 사용하여 제형 7 내지 제형 12를 제조하였다:
Silverson L5M-A High Shear Laboratory Mixer
Branson 2510 욕조 초음파기
DC50 온도 제어기가 장치된 Thermo Haake K35 냉각 재순환 수욕
Virtis Genesis 25EL 동결건조기
장비 준비: 물로 2회 헹구고, 그 다음 70% IPA로 헹구고, 그 다음 WFI의 MilliQ 물로 최종적으로 헹굼으로써 Silverson 혼합기를 세정하였다. 냉각기를 5ºC로 설정하고, 수욕으로 재순환시켰다.
I. 10%의 인간 알부민을 함유한 제형:
제형 7(HA/화합물 1(1000:1)) 및 8(HA/화합물 1(2000:1))
a. 용액 제조
pH 3.1을 갖는 40mM 시트레이트 완충제: 6.41g의 시트르산, 무수물 및 1.96g의 Na 시트레이트를 1L의 2차 증류수(ddH2O)에 용해시켰다. 완충제 용액을 0.2㎛ 필터(Nalgene 컵 필터)로 여과하였다.
400㎖의 완충제 용액을 400㎖의 20% Grifols HA와 혼합함으로써 pH 5를 갖는 800㎖의 10% HA 용액을 제조하였다.
150㎎의 화합물 1을 925㎕의 폼산에 용해시켜 150㎎/㎖의 화합물 1 용액을 제조하였다.
b. HA-가용화된 화합물 1 용액의 제조
10% HA 용액을 30분 동안 4℃에서 사전 냉각시켰다. 800㎖의 10% HA 용액을 1000㎖ 비커에 옮겼다. 비커를 5℃의 수욕 내에 넣었다. 용액을 5,000rpm에서 조심스럽게 교반하여 기포의 형성을 방지하였다. 용액의 표면이 순환하고, 다시 뒤집힐 때까지 혼합 블레이드를 비커 바닥에서 약 1㎝ 위로 천천히 상승시키고, 다시 기포가 형성되지 않도록 주의하였다. 화합물 1 용액(제형 7의 경우 533㎕ 및 제형 8의 경우 266㎕)을 교반하면서 피펫을 사용하여 비커로 적가하여 옮겨서, 액체 표면의 상부에 막이 형성되지 않도록 하였다. 혼합을 5분 동안 6,000rpm에서 계속하였다. 혼합기를 끄고, 용액을 추가 10분 동안 5℃에서 유지시켰다.
c. 최종 여과된 현탁액의 제조
2개의 Nalgene 컵 0.2㎛ 필터를 하기와 같이 준비하였다: 벌크 용액으로부터의 10㎖를 피펫을 사용하여 취하고, 막 상에 균일하게 분무하여 여과 공정을 시작하여 막을 포화시켰다. 막을 1000㎖ 병에 부착하고, 남아있는 용액을 여과하였다. 여과된 현탁액을 5℃에서 저장하였다. 여과되지 않은 벌크 현탁액 및 최종 여과된 현탁액을 화합물 1 함량에 대해서 검정하였다.
d. 최종 여과된 현탁액의 동결건조
동결건조기를 상기 표 20에 요약된 주기로 프로그래밍하였다. 필요한 경우 얇은 층의 진공 그리즈(vacuum grease)를 도어 시일에 도포하고, 필요한 경우 진공 펌프 오일을 교체하였다. 48개의 50cc 바이알에 12㎖의 최종 여과된 현탁액을 충전시켰는데, 이것은 제형 7의 경우 바이알당 1.2㎎의 화합물 1 및 바이알 8의 경우 바이알당 0.6㎎의 화합물 1을 초래하였다. 바이알이 탈기되도록 마개를 바이알 상에 놓았다. 바이알을 동결건조기의 상단 선반에 로딩하였다. 동결건조기 도어를 닫아서 적절한 진공 시일이 형성되는 것을 보장하였다. 동결건조 공정을 시작하였다. 동결건조 주기의 완결 후, 챔버를 무수 질소로 탈기시키고, 바이알을 밀봉하고, 도어를 개방하였다. 바이알을 제거하고, 라벨링하고, 실온에 저장하였다.
e. 동결건조된 샘플에서 화합물 1 검정
Figure pct00054
하기 장비를 사용하여 동결건조된 샘플에서 화합물 1 함량을 검정하였다.
Figure pct00055
HPLC: 하기가 장치된 Agilent Technologies 1260 Series:
Figure pct00056
G7129A 바이알샘플러
Figure pct00057
G7111B Quat Pump
Figure pct00058
G7116A MCT
Figure pct00059
G7165A MWD
하기 물질을 사용하여 동결건조된 샘플에서 화합물 1 함량을 검정하였다.
화합물 1 기준 표준품
화합물 1 관련 불순물 기준 표준품
50cc 바이알 내의 HA, 1.2㎎을 사용하여 제형화된 화합물 1 동결건조된 약물 생성물
주사용수, USP
과염소산
아세토나이트릴
Supor 막을 갖는 0.2㎛ 시린지 필터, 폴사(Pall)
3㎖ 루어-락(luer-lok) 주사기
동결건조된 생성물을 하기와 같이 재구성하고, 검정을 위해서 준비하였다.
22.8㎖의 WFI를 바이알 벽의 측면으로 조심스럽게 피펫팅하여 바이알 내의 동결건조된 약물 생성물을 재구성하였다.
주기적으로 약하게 스월링(swirling)하면서 동결건조된 케이크를 30분 동안 완전히 재구성하고 용해시켰다.
샘플을 3㎖ 루어-락 주사기를 사용하여 0.2㎛ 필터로 여과하였다. 첫 번째 0.5㎖를 폐기하고, 남아있는 1 내지 2㎖의 여과액을 수집하였다.
1㎖의 샘플 여과액을 4㎖ 유리 바이알에 넣었다.
이어서 3㎖의 아세토나이트릴을 혼합물에 첨가하여 인간 혈청 알부민을 침전시켰다.
혼합물을 실온에서 10분 동안 그리고 4℃에서 40분 동안 인큐베이션시켰다.
0.75㎖의 혼합물을 피펫팅하고, HPLC 바이알에서 0.75㎖의 0.05% 과염소산과 혼합하였다. 보텍싱함으로써 혼합물을 약하게 혼합하였다.
샘플을 검정하였다.
f. 희석제 제조
하기와 같이 제조된 70:30비의 0.05%의 과염소산/아세토나이트릴을 함유하는 희석제를 검정에 사용하였다: 약 500㎖의 물을 함유하는 1000㎖ 정량 플라스크에, 0.5㎖의 과염소산을 첨가하고, 물을 사용하여 일정 부피로 희석시켰다. 내용물을 잘 혼합하여 과염소산 용액을 얻었다. 700㎖의 과염소산 용액 및 300㎖의 아세토나이트릴을 병에 첨가하고, 잘 혼합하였다.
g. 스톡 기준 표준품 제조
화합물 1 스톡 기준 표준품 용액(500㎍/㎖)을 하기와 같이 제조하였다:
50㎎의 화합물 1 기준 표준품을 100㎖ 정량 플라스크에서 칭량하였다. 80㎖의 아세토나이트릴을 플라스크에 첨가하고, 물질이 완전히 용해될 때까지 초음파처리하였다. 플라스크를 실온에서 평형화시켰다. 내용물을 아세토나이트릴을 사용하여 일정 부피까지 희석시키고, 잘 혼합하였다.
h. 기준 표준품 제조
화합물 1 표준품 용액(12.5㎍/㎖)을 하기와 같이 제조하였다: 2.5㎖의 화합물 1 스톡 기준 표준품(500㎍/㎖)을 100㎖ 정량 플라스크에 피페팅하고, 희석제를 사용하여 일정 부피까지 희석시키고, 격렬하게 진탕함으로써 잘 혼합하였다.
i. 분석 방법
하기 분석 방법을 사용하였다:
칼럼: Waters ACQUITY UPLC@BEH C18 1.7㎛, 3.0×50㎜ 칼럼
이동상 A: 95:5 물/MeCN 중의 0.1% TFA
이동상 B: 5:95 물/MeCN 중의 0.1% TFA
유량: 0.6㎖/분
칼럼 온도(℃): 35℃
UV 검출: 235㎚
주입 부피: 30㎕
전개 시간: 13.5분
Figure pct00060
j. 관련 불순물 기준 표준품: 1㎎의 개환 표준품을 1㎖의 물/MeCN 1:1 공용매에 용해시킴으로써 관련 불순물 기준 표준품을 제조하였다. 도 2 및 도 3은 화합물 1 및 관련 불순물의 전형적인 크로마토그램을 제공한다.
하기 분석 방법 및 주입 순서를 사용하였다:
Figure pct00061
k. 표준 곡선 생성:
12.5㎍/㎖ 표준품과 비교함으로써 API 농도를 계산하였다.
API(농도) = PAsamp/PAstd × Concstd × 8
II. 10%의 인간 알부민 및 6.7%의 수크로스를 함유한 제형: 제형 9(HA/화합물 1 (1000:1))
a. 용액 제조
pH 3.1을 갖는 40mM 시트레이트 완충제: 6.41g의 시트르산, 무수물 및 1.96g의 Na 시트레이트를 1L의 2차 증류수(ddH2O)에 용해시켰다. 완충제 용액을 0.2㎛ 필터(Nalgene 컵 필터)로 여과하였다.
400㎖의 20% HA 용액을 500㎖의 매질 저장 병으로 옮겼다.
107.2g의 수크로스를 칭량하고, HA 용액에 첨가하였다. 병을 약하게 스월링하여 수크로스를 완전히 용해시켰다.
당 HA 용액을 1000-㎖ 유리 실린더로 옮겼다.
40mM 시트레이트 완충제를 첨가하여 pH 5.0을 갖는 800㎖ 10% HA 용액을 만들었다.
150㎎의 화합물 1을 칭량하고, 925㎕의 폼산에 용해시켜 150㎎/㎖의 화합물 1 용액을 제조하였다.
b. HA-가용화된 화합물 1 용액의 제조
10% HA 용액을 30분 동안 4℃에서 사전 냉각시켰다. 800㎖의 10% HA 용액을 1000㎖ 비커에 옮겼다. 비커를 5℃의 수욕 내에 넣었다. 용액을 5,000rpm에서 조심스럽게 교반하여 기포의 형성을 방지하였다. 용액의 표면이 순환하고, 다시 뒤집힐 때까지 혼합 블레이드를 비커 바닥에서 약 1㎝ 위로 천천히 상승시키고, 다시 기포가 형성되지 않도록 주의하였다. 화합물 1 용액(533㎕)을 교반하면서 피펫을 사용하여 비커로 적가하여 옮겨서, 액체 표면의 상부에 막이 형성되지 않도록 하였다. 혼합을 5분 동안 6,000rpm에서 계속하였다. 혼합기를 끄고, 용액을 추가 10분 동안 5℃에서 유지시켰다.
c. 최종 여과된 현탁액의 제조
최종 여과된 현탁액을 실시예 3, I에 기재된 바와 같이 제조하였다.
d. 최종 여과된 현탁액의 동결건조
동결건조기를 상기 표 23에 요약된 주기로 프로그래밍하였다. 필요한 경우 얇은 층의 진공 그리즈를 도어 시일에 도포하고, 필요한 경우 진공 펌프 오일을 교체하였다. 50개의 50cc 바이알에 24㎖의 최종 여과된 현탁액을 충전시켰는데, 이것은 바이알당 1.2㎎의 화합물 1을 초래하였다. 바이알이 탈기되도록 마개를 바이알 상에 놓았다. 바이알을 동결건조기의 상단 선반에 로딩하였다. 동결건조기 도어를 닫아서 적절한 진공 시일이 형성되는 것을 보장하였다. 동결건조 공정을 시작하였다. 동결건조 주기의 완결 후, 챔버를 무수 질소로 탈기시키고, 바이알을 밀봉하고, 도어를 개방하였다. 바이알을 제거하고, 라벨링하고, 실온에 저장하였다.
e. 동결건조된 생성물의 재구성
동결건조된 생성물을 하기와 같이 재구성하고, 검정을 위해서 준비하였다.
22㎖의 WFI를 바이알 벽의 측면으로 조심스럽게 피펫팅하여 바이알 내의 동결건조된 약물 생성물을 재구성하였다.
주기적으로 약하게 스월링하면서 동결건조된 케이크를 30분 동안 완전히 재구성하고 용해시켰다.
샘플을 3㎖ 루어-락 주사기를 사용하여 0.2㎛ 필터로 여과하였다. 첫 번째 0.5㎖를 폐기하고, 남아있는 1 내지 2㎖의 여과액을 수집하였다.
1㎖의 샘플 여과액을 20㎖ 유리 바이알에 넣었다.
1㎖의 0.05% 과염소산을 바이알에 첨가하여 샘플 용액을 희석시켰다.
이어서 3㎖의 아세토나이트릴을 혼합물에 첨가하여 인간 혈청 알부민을 침전시켰다.
혼합물을 밤새 4℃에서 인큐베이션시켰다.
3㎖의 0.05% 과염소산을 차가운 용액에 첨가하여 최종 8㎖ 용액을 만들었다.
이어서 1㎖의 상청액을 8㎖ 용액으로부터 취하고, HPLC 바이알로 옮겼다.
샘플을 검정하였다.
70:30 비의 0.05% 과염소산/아세토나이트릴을 함유하는 희석제를 실시예 3, I에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 1 스톡 기준 표준품, 화합물 1 기준 표준품 용액 및 관련 불순물 기준 표준품을 실시예 3, I에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 3, I에 기재된 분석 방법을 검정을 위해서 사용하였다.
III. 5%의 인간 알부민 및 8%의 수크로스를 함유한 제형: 제형 10(HA/화합물 1 (1000:1))
a. 용액 제조
pH 4.2를 갖는 30mM 시트레이트 완충제: 6.64g의 시트르산, 무수물 및 7.5g의 Na 시트레이트를 2L의 2차 증류수(ddH2O)에 용해시켰다. 완충제 용액을 0.2㎛ 필터(Nalgene 컵 필터)로 여과하였다.
350㎖의 20% HA 용액을 500㎖의 매질 저장 병으로 옮겼다.
112g의 수크로스를 칭량하고, HA 용액에 첨가하였다. 병을 약하게 스월링하여 수크로스를 완전히 용해시켰다.
당 HA 용액을 2000-㎖ 유리 실린더로 옮겼다.
30mM 시트레이트 완충제를 첨가하여 pH 5.0을 갖는 1.4 L 5% HA 용액을 만들었다.
150㎎의 화합물 1을 칭량하고, 925㎕의 폼산에 용해시켜 150㎎/㎖의 화합물 1 용액을 제조하였다.
b. HA-가용화된 화합물 1 용액의 제조
5% HA 용액을 30분 동안 4℃에서 사전 냉각시켰다. 700㎖의 5% HA 용액을 1000㎖ 비커에 옮겼다. 비커를 5℃의 수욕 내에 넣었다. 용액을 5,000rpm에서 조심스럽게 교반하여 기포의 형성을 방지하였다. 용액의 표면이 순환하고, 다시 뒤집힐 때까지 혼합 블레이드를 비커 바닥에서 약 1㎝ 위로 천천히 상승시키고, 다시 기포가 형성되지 않도록 주의하였다. 화합물 1 용액(467㎕)을 교반하면서 피펫을 사용하여 비커로 적가하여 옮겨서, 액체 표면의 상부에 막이 형성되지 않도록 하였다. 혼합을 5분 동안 6,000rpm에서 계속하였다. 혼합기를 끄고, 용액을 추가 10분 동안 5℃에서 유지시켰다. 또 다른 700㎖의 제형 10을 이 단계를 반복하여 제조하였다.
c. 최종 여과된 현탁액의 제조
최종 여과된 현탁액을 실시예 3, I에 기재된 바와 같이 제조하였다.
d. 동결건조/재구성
샘플을 실시예 3, II에 기재된 바와 같이 동결건조시켰다. 동결건조된 샘플을 실시예 3, I에 기재된 장비 및 물질을 사용하여 화합물 1에 대해서 검정하였다.
동결건조된 생성물을 실시예 3, II에 기재된 바와 같이 재구성하고, 검정을 위해서 준비하였다.
70:30 비의 0.05% 과염소산/아세토나이트릴을 함유하는 희석제를 실시예 3, I에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 1 스톡 기준 표준품, 화합물 1 기준 표준품 용액 및 관련 불순물 기준 표준품을 실시예 3, I에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 3, I에 기재된 분석 방법을 검정을 위해서 사용하였다.
IV. 10% 재조합 인간 혈청 알부민(rHSA)을 함유한 제형:
제형 11(HA/화합물 1(500:1))
a. 용액 제조
0.96g의 시트르산, 무수물 및 0.29g의 Na 시트레이트를 300㎖의 10% rHSA에 용해시켰다.
150㎎의 화합물 1을 칭량하고, 925㎕의 폼산에 용해시켜 150㎎/㎖의 화합물 1 용액을 제조하였다.
b. HA-가용화된 화합물 1 용액의 제조
10% HA 용액을 30분 동안 4℃에서 사전 냉각시켰다. 300㎖의 10% HA 용액을 500㎖ 비커에 옮겼다. 비커를 5℃의 수욕 내에 넣었다. 용액을 5,000rpm에서 조심스럽게 교반하여 기포의 형성을 방지하였다. 용액의 표면이 순환하고, 다시 뒤집힐 때까지 혼합 블레이드를 비커 바닥에서 약 1㎝ 위로 천천히 상승시키고, 다시 기포가 형성되지 않도록 주의하였다. 화합물 1 용액(400㎕)을 교반하면서 피펫을 사용하여 비커로 적가하여 옮겨서, 액체 표면의 상부에 막이 형성되지 않도록 하였다. 혼합을 5분 동안 6,000rpm에서 계속하였다. 혼합기를 끄고, 용액을 추가 10분 동안 5℃에서 유지시켰다.
c. 최종 여과된 현탁액의 제조
최종 여과된 현탁액을 실시예 3, I에 기재된 바와 같이 제조하였다.
d. 최종 여과된 현탁액의 동결건조
동결건조기를 상기 표 22에 요약된 주기로 프로그래밍하였다. 필요한 경우 얇은 층의 진공 그리즈를 도어 시일에 도포하고, 필요한 경우 진공 펌프 오일을 교체하였다. 35개의 20cc 바이알에 6㎖의 최종 여과된 현탁액을 충전시켰는데, 이것은 바이알당 1.2㎎의 화합물 1을 초래하였다. 바이알이 탈기되도록 마개를 바이알 상에 놓았다. 바이알을 동결건조기의 상단 선반에 로딩하였다. 동결건조기 도어를 닫아서 적절한 진공 시일이 형성되는 것을 보장하였다. 동결건조 공정을 시작하였다. 동결건조 주기의 완결 후, 챔버를 무수 질소로 탈기시키고, 바이알을 밀봉하고, 도어를 개방하였다. 바이알을 제거하고, 라벨링하고, 실온에 저장하였다.
e. 재구성
동결건조된 생성물을 실시예 3, I에 기재된 바와 같이 재구성하고, 검정을 위해서 준비하였다.
70:30 비의 0.05% 과염소산/아세토나이트릴을 함유하는 희석제를 실시예 3, I에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 1 스톡 기준 표준품, 화합물 1 기준 표준품 용액 및 관련 불순물 기준 표준품을 실시예 3, I에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 3, I에 기재된 분석 방법을 검정을 위해서 사용하였다.
V. 10%의 인간 알부민을 함유한 제형: 제형 12 (HA/화합물 1 (500:1))
a. 용액 제조
6.64g의 시트르산, 무수물 및 7.5g의 Na 시트레이트를 2L의 2차 증류수(ddH2O)에 용해시킴으로써 pH 3.1을 갖는 40 mM 시트레이트 완충제를 제조하였다.
200㎖의 완충제 용액을 200㎖의 20% HA 용액과 혼합하여 pH 5.0을 갖는 10% HA 용액 400㎖를 생성시켰다.
150㎎의 화합물 1을 칭량하고, 925㎕의 폼산에 용해시켜 150㎎/㎖의 화합물 1 용액을 제조하였다.
b. HA-가용화된 화합물 1 용액의 제조
10% HA 용액을 30분 동안 4℃에서 사전 냉각시켰다. 400㎖의 10% HA 용액을 500㎖ 비커에 옮겼다. 비커를 5℃의 수욕 내에 넣었다. 용액을 5,000rpm에서 조심스럽게 교반하여 기포의 형성을 방지하였다. 용액의 표면이 순환하고, 다시 뒤집힐 때까지 혼합 블레이드를 비커 바닥에서 약 1㎝ 위로 천천히 상승시키고, 다시 기포가 형성되지 않도록 주의하였다. 화합물 1 용액(533㎕)을 교반하면서 피펫을 사용하여 비커로 적가하여 옮겨서, 액체 표면의 상부에 막이 형성되지 않도록 하였다. 혼합을 5분 동안 6,000rpm에서 계속하였다. 혼합기를 끄고, 용액을 추가 10분 동안 5℃에서 유지시켰다.
c. 최종 여과된 현탁액의 제조
최종 여과된 현탁액을 실시예 3, I에 기재된 바와 같이 제조하였다.
d. 동결건조/재구성
샘플을 실시예 3, IV에 기재된 바와 같이 동결건조시켰다. 동결건조된 샘플을 실시예 3, I에 기재된 장비 및 물질을 사용하여 화합물 1에 대해서 검정하였다.
동결건조된 생성물을 실시예 3, I에 기재된 바와 같이 재구성하고, 검정을 위해서 준비하였다.
70:30 비의 0.05% 과염소산/아세토나이트릴을 함유하는 희석제를 실시예 3, I에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 1 스톡 기준 표준품, 화합물 1 기준 표준품 용액 및 관련 불순물 기준 표준품을 실시예 3, I에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 3, I에 기재된 분석 방법을 검정을 위해서 사용하였다.
실시예 4: 제형 5L 배취의 제조
하기에 기재된 물질 및 절차를 사용하여 표 15에 제시된 조성을 갖는 제형(제형 15) 5L 배취를 제조하였다.
물질
하기 물질을 제형의 제조에 사용하였다:
화합물 1(제형 중의 250㎎, 필요한 총량 300㎎)
개환 화합물 1 관련 불순물 기준 표준품
알부민(인간), 20g, 100㎖, Grifols, 로트 번호IBAC5D8001(250g, 제형 중의 12.5 바이알, 13개의 바이알이 필요함)
MilliQ 물, 18.4MOhms·㎝ 및 4ppb TOC
Hyclone Hypure 엔도톡신-무함유 세포 배양 등급 물, 지이 라이프 사이언시스사(GE Life Sciences),
카탈로그 번호 SH3052903
폼산 97%, 알파 에이사사, A13285
소듐 시트레이트, 이수화물, BDH, 8017-500G
시트르산, 무수물, 스펙트럼사(Spectrum), CI133
멸균 70% 아이소프로판올, VWR, 카탈로그 번호 89108-162
PTFE-라이닝된 스크류 캡이 있는 5㎖의 원뿔 바닥 V-바이알, 웨톤사(Wheaton), 카탈로그 번호 W986299NG
0.2㎛ PES 막을 갖는 Nalgene Rapid-Flow 멸균 일회용 바틀 탑 필터, 써모피셔 사이언티픽사(Thermofisher Scientific), #295-3345
멸균 1000㎖ Nalgene 병
0.2-㎛ Supor 막이 있는 Acrodisc 13㎜ 시린지 필터, 폴 라이프 사이언스사(Pall Life Sciences), 부품 번호 4602
멸균 유리 바이알, 50cc 내지 20㎜, 알레르기 래보러토리즈사
멸균 FluroTec 코팅된 20㎜ 마개
PETG 매질 저장 병
질소.
장비
하기 장비를 사용하여 제형을 제조하였다:
오버헤드 임펠러 혼합기
욕조 초음파기
생물안전 캐비닛
동결건조기
pH 측정기
제형
하기 표 30은 컴파운딩 용액의 조성을 제공한다:
Figure pct00062
표 31은 최종 벌크 제형 조성을 제공한다.
Figure pct00063
하기 표 32는 최종 벌크 용액 중의 구성성분의 농도를 제공한다.
Figure pct00064
장비 준비
물로 2회 헹구고, 그 다음 70% IPA로 헹구고, 그 다음 WFI의 MilliQ 물로 최종적으로 헹굼으로써 혼합기를 세정하였다. 동결건조기의 선반 및 챔버를 70% IPA로 닦았다. 인-라인 0.2㎛ 멸균 필터를 사용하여 동결건조기의 진공 해제 유입 포트에 질소 기체 실린더를 연결하고, 조절기를 5mbar로 설정하였다.
용액 제조
11.91g의 시트르산, 무수물 및 13.47g의 Na 시트레이트를 3,579g의 주사용수(또는 등가물)에 용해시킴으로써 pH 4.2를 갖는 30mM 시트레이트 완충제 3,604g을 제조하였다. 혼합물을 오버헤드 임펠러 혼합기를 사용하여 고체가 완전하게 용해될 때까지 혼합하였다.
거품이 생기지 않도록 1,250㎖(1,321g)의 20% HA 용액을 조심스럽게 매질 저장 카보이로 옮겼다.
300.0g의 수크로스를 HA 용액에 첨가하였다.
혼합기 헤드가 카보이의 바닥 바로 위에 놓이도록 혼합기 헤드를 용액에 넣었다. 혼합기를 최저 속도에서 시작하여, 공기를 비말동반하고, 기포를 형성하지 않도록 주의하였다. 기포를 비말동반하지 않게 하면서, 수크로스를 완전히 용해시키고, 용액이 균질해질 때까지 용액을 약하게 혼합하였다.
pH를 4.8 내지 5.2로 유지시켰다.
300㎎의 화합물 1을 칭량하고, 1,850㎕의 폼산에 용해시켜 150㎎/㎖ 용액의 화합물 1을 제조하였다. 용액을 따뜻한 수욕에서 초음파처리하여 화합물을 완전히 용해시켰다.
HA-가용화된 화합물 1 용액의 제조
혼합기 헤드가 카보이의 바닥 바로 위에 놓이도록 혼합기 헤드를 5% HA 및 6%의 수크로스 용액에 넣었다. 혼합기를 최저 속도에서 시작하여, 공기를 비말동반하고, 기포를 형성하지 않도록 주의하였다. 용액의 표면이 순환하고, 뒤집힐 때까지 혼합기 속도를 증가시키고, 다시 기포가 형성되지 않도록 주의하였다.
혼합하면서, 1,667㎕의 화합물 1 용매 용액을 10초마다 대략 50㎕(대략 1방울)의 속도로 카보이에 피펫으로 적가하였고, 액체 표면의 상부에 막이 형성되지 않도록 하였다.
혼합을 추가 10분 동안 계속하였다.
화합물 1 함량 및 안정성의 검정을 위해서 여과되지 않은 벌크 현탁액을 샘플링하고, 동결시켰다.
여과되지 않은 현탁액을 여과가 준비될 때까지 5℃에서 저장하였다.
최종 여과된 현탁액의 제조
생물안전 케비넷에서, 진공에 연결함으로써 2개의 0.2㎛ Nalgene 컵 필터를 준비하였다.
10㎖의 혼합된 벌크 용액을 피펫팅하고, 필터 막 중 하나 상에 균일하게 분배하였다. 액체를 진공으로 막을 통해 끌어내어 포화시키고, 수용 플라스크를 제거하고, 플라스크의 내용물을 폐기하였다.
동일한 컵 필터를 포화 막을 사용하여 새로운 멸균 1000㎖ Nalgene 수용 병에 부착하고, 1L의 용액을 여과하였다. 수용 병을 제거하고, 밀봉하였다.
새로운 멸균 1000㎖ Nalgene 수용 병을 부착하고, 또 다른 1L의 용액을 여과하였다. 모든 5L의 용액이 여과될 때까지 단계를 반복하였다.
최종 여과된 현탁액을 pH 및 밀도 측정을 위해서 샘플링하였다.
여과된 현탁액을 바이알 충전이 준비될 때까지 5℃에서 저장하였다.
최종 여과된 용액의 동결건조
동결건조기를 상기 표 24에 요약된 주기로 프로그래밍하였다. 필요한 경우 얇은 층의 진공 그리즈를 도어 시일에 도포하였다. 필요한 경우 진공 펌프 오일을 교체하였다.
대략 250개의 50cc 바이알에 20㎖의 최종 여과된 현탁액을 충전시켜 바이알당 1.0㎎의 화합물 1을 초래하였다.
마개를 바이알 상에 놓아서 바이알을 탈기시키고, 동결건조기의 상단 선반에 로딩하였다.
동결건조기 도어를 닫고, 적절한 진공 시일이 형성되는 것을 보장하였다.
벌크 용액 제조 48시간 이내에 동결건조 공정을 시작하였는데, 여기서 용액을 그 기간 동안 24시간 이하 동안 실온에서 유지시킬 수 있다.
동결건조 주기의 완결 후, 챔버를 무수 질소로 탈기시키고, 바이알을 약 500torr 압력으로 밀봉하고, 도어를 개방하였다.
바이알을 제거하고, 라벨링하고, 실온에 저장하였다.
동결건조된 샘플에서 화합물 1 및 관련 불순물 검정
하기 장비를 사용하여 동결건조된 샘플에서 화합물 1 함량을 검정하였다.
하기가 장치된 Agilent Technologies 1260 HPLC Series:
G7129A 바이알 샘플러
G7111B 4차 펌프
G7116A 멀티-칼럼 온도조절장치
G7165A 멀티-파장 검출기
하기 물질을 사용하여 동결건조된 샘플에서 화합물 1 함량을 검정하였다.
화합물 1 기준 표준품
화합물 1 관련 불순물 기준 표준품
50cc 바이알 내의 HA, 1.0㎎을 사용하여 제형화된 화합물 1 동결건조된 약물 생성물
주사용수, USP
과염소산
아세토나이트릴
트라이플루오로아세트산
Supor 막을 갖는 0.2㎛ 시린지 필터, 폴사(Pall)
3㎖ 루어-락(luer-lok) 주사기
표준품 및 희석제 제조
하기와 같이 제조된 70:30비의 0.05%의 과염소산/아세토나이트릴을 함유하는 희석제를 검정에 사용하였다: 약 500㎖의 물을 함유하는 1000㎖ 정량 플라스크에, 0.5㎖의 과염소산을 첨가하고, 물을 사용하여 일정 부피로 희석시켰다. 내용물을 잘 혼합하여 과염소산 용액을 얻었다. 700㎖의 과염소산 용액 및 300㎖의 아세토나이트릴을 병에 첨가하고, 잘 혼합하였다.
화합물 1 스톡 기준 표준품 용액(500㎍/㎖)을 하기와 같이 제조하였다:
50㎎의 화합물 1 기준 표준품을 100㎖ 정량 플라스크에서 칭량하였다. 80㎖의 아세토나이트릴을 플라스크에 첨가하고, 물질이 완전히 용해될 때까지 초음파처리하였다. 플라스크를 실온에서 평형화시켰다. 내용물을 아세토나이트릴을 사용하여 일정 부피까지 희석시키고, 잘 혼합하였다.
화합물 1 표준품 용액(12.5㎍/㎖)을 하기와 같이 제조하였다: 2.5㎖의 화합물 1 스톡 기준 표준품(500㎍/㎖)을 100㎖ 정량 플라스크에 피페팅하고, 희석제를 사용하여 일정 부피까지 희석시키고, 격렬하게 진탕함으로써 잘 혼합하였다.
1㎎의 개환 화합물 1 표준품을 1㎖의 물/아세토나이트릴 1:1 공용매에 용해시킴으로써 관련 불순물 기준 표준품을 제조하였다.
샘플 제조
동결건조된 생성물을 하기와 같이 재구성하고, 검정을 위해서 준비하였다.
18.6㎖의 WFI를 바이알 벽의 측면으로 조심스럽게 피펫팅하여 바이알 내의 동결건조된 약물 생성물을 재구성하였다.
주기적으로 약하게 스월링하면서 동결건조된 케이크를 30분 동안 완전히 재구성하고 용해시켰다.
샘플을 3㎖ 루어-락 주사기를 사용하여 0.2㎛ 필터로 여과하였다. 첫 번째 0.5㎖를 폐기하고, 남아있는 1 내지 2㎖의 여과액을 샘플로서 수집하였다.
1㎖의 여과되지 않은 샘플 및 여과된 샘플을 20㎖ 유리 바이알에 넣었다.
1㎖의 0.05% 과염소산을 바이알에 첨가하여 샘플 용액을 희석시켰다.
이어서 3㎖의 아세토나이트릴을 혼합물에 첨가하여 인간 혈청 알부민을 침전시켰다.
혼합물을 밤새 4℃에서 인큐베이션시켰다.
3㎖의 0.05% 과염소산을 차가운 용액에 첨가하여 최종 8㎖ 용액을 만들었다.
이어서 8㎖ 용액으로부터의 1㎖의 상청액을 HPLC 바이알로 옮겼다.
분석 방법
하기 분석 방법을 사용하였다:
칼럼: Waters ACQUITY UPLC@BEH C18 1.7㎛, 3.0×50㎜ 칼럼
이동상 A: 95:5 물/MeCN 중의 0.1% TFA
이동상 B: 5:95 물/MeCN 중의 0.1% TFA
유량: 0.6㎖/분
칼럼 온도(℃): 35℃
UV 검출: 235㎚
주입 부피: 30㎕
전개 시간: 13.5분
주입 순서 12.5g/㎖ 화합물 1 기준 표준품, 그 다음 6개의 샘플, 그 다음 12.5g/㎖ 화합물 1 기준 표준품
Figure pct00065
데이터 분석
대략 5.58분에서 용리되는 피크를 사용하여 API의 피크 면적(PAsamp)을 계산하였다. 대략 4.49분 및 4.69분에서 용리되는 피크를 사용하여 관련 불순물의 피크 면적을 계산하였다.
하기 수학식을 사용하여 12.5㎍/㎖ 표준품과 비교함으로써 API 농도를 계산하였다. ConcAPI = PAsamp/PAstd × Concstd × 8.
API 피크 면적에 대해서 관련 불순물 함량을 계산하였다.
인간 알부민 검정
상기에 기재된 화합물 1의 검정에 사용된 것과 동일한 장비를 사용하여 인간 알부민 검정을 위해서 사용하였다.
물질:
하기 물질을 인간 알부민 검정을 위해서 사용하였다:
알부민(인간), 20g 100㎖, Grifols
인간 알부민을 사용하여 제형화된 화합물 1 동결건조된 약물 생성물 1.0㎎/50cc 바이알
인산칼륨 이염기성(K2HPO4), 무수물 USP
진한 염산, ACS 시약 등급
주사용수, USP
Supor 막을 갖는 0.2m 시린지 필터, 폴사
표준품 및 희석제 제조
34.84g의 인산칼륨 이염기성 분말을 1500㎖의 물에 용해시킴으로써 0.10M K2HPO4 이동상을 제조하였다. 1M 염산을 사용하여 pH를 pH 7.0 +/- 0.1로 조정하였다. 용액을 2L 정량 플라스크에 물을 사용하여 마크까지 QS로 옮겼다. 0.5㎖의 HA 용액을 100㎖ 정량 플라스크에 물을 사용하여 마크까지 QS로 옮김으로써 1㎎/㎖의 인간 알부민 표준품을 제조하였다.
샘플 제조
18.6㎖의 WFI를 바이알 벽의 측면으로 조심스럽게 피펫팅하여 바이알 내의 약물 생성물의 동결건조된 내용물을 재구성하였다. 주기적으로 약하게 스월링하면서 동결건조된 케이크를 30분 동안 완전히 재구성하고 용해시켰다. 200㎕의 샘플을 10㎖ 정량 플라스크에 염수를 사용하여 마크까지 QS로 옮김으로써 재구성된 샘플을 약 1㎎/㎖ HA로 희석시켰다. 1㎖의 HA 표준 용액을 HPLC 바이알로 옮겼다.
분석 방법
칼럼: TOSOH Bioscience, LLC TSKgel G300SW 7.8㎜ ID×30㎝, 5㎛ 칼럼번호 S7363-06R
이동상: 0.10 M K2HPO4
유량: 1.0㎖/분
칼럼 온도: 주변
UV 검출: 228㎚
주입 부피: 10㎕
니들 세척: 물
전개 시간: 30분
방법 블랭크: 60분
폼산 검정
화합물 1 약물 중의 잔류 DMSO 및 폼산의 결정을 위해서 사용되는 HPLC 절차는 하기에 기재된 바와 같았다.
장비
미량저울 또는 반미량 분석 저울
HPLC 시스템
데이터 획득 및 데이터 가공을 위한 HPLC 소프트웨어
클래스 A 정량 플라스크
클래스 A 눈금 실린더 및 피펫 또는 오토피펫
초음파기
물질 및 시약
탈이온수
다이메틸 설폭사이드
폼산
인산칼륨 일염기성
HPLC 조건
칼럼: Grace Prevail Organic Acid 3㎛, 150㎜×4.6㎜, P/N 88655 또는
등가물
칼럼 온도: 주변
검출기: 210㎚에서의 UV
이동상: 25mM KH2PO4, pH =3.25
유량: 1.0㎖/분
전개 시간: 10분
주입 부피: 10㎕
칼럼 세척/조건에 대한 주석:
i. 분석 순서의 마지막에, 칼럼을 80:20(아세토나이트릴/물)으로 세척하였다.
ii. 시작 순서 전에, 칼럼을 이동상으로 철저히 컨디셔닝시켜 피크 체류가 부정적으로 영향을 받았다.
희석제
이동상
이동상의 제조
대략 6.8g의 인산칼륨 일염기성을 칭량하고, 2리터의 탈이온수에 용해시키고, 인산을 사용하여 pH를 3.25로 조정하였다.
표준 용액의 제조
스톡 표준 용액의 제조: 1% v/v
약 100㎖의 희석제를 함유하는 200㎖ 정량 플라스크에, 2㎖의 DMSO 및 2㎖의 폼산을 유리 피펫을 사용하여 피펫팅하였다. 내용물을 희석제를 사용하여 희석시키고, 잘 혼합하였다.
작업 표준 용액의 제조: 0.005% v/v
200㎖의 정량 플라스크에, 1㎖의 스톡 표준 용액을 유리 피펫으로 피펫팅하였다. 내용물을 희석제를 사용하여 희석시키고, 잘 혼합하였다.
정량 한계(QL) 용액: 0.0005% v/v
50㎖ 정량 플라스크에, 약 25㎖의 희석제 및 5㎖의 작업 표준 용액(0.005% v/v)을 첨가하였다. 내용물을 희석제를 사용하여 희석시키고, 잘 혼합하였다.
표준 용액은 주변 온도에서 저장하였을 때 6일 동안 안정적이었다.
화합물 1 약물 생성물 샘플 용액(n=6)의 제조
a) 6개의 바이알을 시작, 중간 및 마지막 위치로부터 무작위로 선택하였다.
b) 10㎖의 희석제를 각각의 바이알에 피펫팅하였다.
c) 격렬하게 진탕함으로써 내용물을 용해시키고, 용액을 100㎖ 정량 플라스크로 옮겼다.
d) 생성물 바이알을 희석제로 3회 헹구고, 모든 헹굼액을 100㎖ 정량 플라스크로 옮겼다.
e) 내용물을 희석제로 일정 부피로 희석시켰다.
샘플 용액은 주변 온도에서 저장하였을 때 3일 동안 안정적이었다.
시스템 적합성
하기 기준을 충족할 때까지 어떠한 샘플 용액도 주입하지 않았다.
Figure pct00066
시스템 적합성 기준
a) 블랭크 희석제의 주입은 DMSO 및 폼산의 체류 시간에서 유의한 방해 피크를 갖지 않는다.
b) QL에서 DMSO 및 폼산에 대한 신호 대 노이즈 비는 NLT(not less than) 10이어야 한다.
c) 작동 표준 용액으로부터의 DMSO 및 폼산에 대한 6회의 연속적인 주입의 피크 면적의 %RSD는 NMT 3%여야 한다.
분석 절차
표준품 및 샘플 시험 용액의 주입을 하기 순서에 따라서 수행하고, 크로마토그램을 기록하였다. 괄호 안의 추가 샘플은 필요 시에 첨가하였다.
Figure pct00067
계산
Figure pct00068
식 중,
i. DMSO의 밀도 = 1.1g/㎖
ii. 폼산의 밀도 = 1.22g/㎖
iii. 샘플 희석 = 100㎖
iv. 표준 농도 (%) = 0.005
실시예 5: 동결건조 제형의 열 분석
본 연구에서, 제형의 붕괴 온도 및 Tg를 결정하기 위해 동결 건조 현미경(FDM) 및 시차 주사 열량측정법(DSC)을 사용하여 실시예 4에 기재된 제형에 대해서 일련의 열 분석을 수행하였다.
시차 주사 열량측정법(DSC) 분석
하기 두 방법을 사용하여 DSC 분석을 수행하였다:
방법 # 1
초기 온도: 20.00℃
20.00℃에서 평형화
10℃/분으로 -60℃까지 램프
-60℃에서 2분 동안 평형화
주기 1의 종결을 마크함
10℃/분으로 -20℃까지 램프
20.00℃에서 평형화
주기 2의 종결을 마크함
방법의 종결
방법 번호 2 - 조절
초기 온도: 20.00℃
20.00℃에서 평형화
2℃/분으로 -60℃까지 램프
-60℃에서 2분 동안 평형화
주기 1의 종결을 마크함
온도 조절 60초 동안 1℃/분
5분 동안 등온
주기 2의 종결을 마크함
2℃/분으로 20℃까지 램프
하기 표 35는 실시예 4의 제형에 대한 DSC 특징규명 결과를 요약한다.
Figure pct00069
도 4, 도 5 및 도 6은 실시예 4의 제형에 대한 방법 1, 실시 1에 대한 핵화 개시 온도, 유리 전이 온도 및 얼음 용융 온도를 도시한 플롯을 제공하고, 도 7, 도 8 및 도 9는 방법 2, 실시 1에 대한 핵화 개시 온도, 유리 전이 온도 및 얼음 용융 온도를 도시한 플롯을 제공한다. 도 10, 도 11 및 도 12는 5% HSA에 대한 방법 2, 실시 2에 대한 핵화 개시 온도, 용융 곡선 및 얼음 용융 온도를 도시한 플롯을 제공한다.
동결 건조 현미경(FDM) 분석법
본 연구에 사용된 동결 건조 현미경은 Linkam Scientific Instruments FDCS 196 동결 건조 현미경이었다. FDCS 196은 동결된 물질이 동결 건조 거동에 중요할 수 있는 변화를 겪는 온도를 결정하도록 설계되었다. 이 장치는 얇은 제품 샘플의 동결 건조 반응을 현미경으로 관찰하고 일련의 디지털 영상으로 기록할 수 있는 작은 동결 건조 챔버를 포함한다.
실험을 시작하기 전에 스테이지 챔버가 깨끗하고, 건조되었는지를 확인하여 진공을 위해 준비하였다. 스테이지에서 슬라이드 및 샘플로의 우수한 열 전달을 보장하기 위해 실리콘 오일을 사용하였다. 석영 슬라이드를 스테이지에 로딩하고 미리 형성된 액체 샘플의 작은 분취물을 슬라이드 위에 놓고 커버 슬립으로 덮었다. 필요한 경우 균일한 샘플 두께를 보장하기 위해 심(shim)을 사용했다.
동결 건조 특성은 Linksys 32 영상 및 데이터 캡처 소프트웨어와 함께 FDCS 196을 사용하여 결정하였다. 피펫을 사용하여 슬라이드에 2 내지 4㎖ 샘플을 분배하였다. 샘플을 냉동 및/또는 어닐링하고, 하기 표 36 및 표 37에 제시된 바와 같이 시스템에 진공을 적용하였다. 샘플을 가온시키고, 현미경에 연결된 디지털 카메라를 통해 건조를 관찰하였다. 영상을 공정 전반에 걸쳐 다양한 간격으로 캡처하였다. FDM 주기 이후, 영상을 관찰하였고, 붕괴/공융 용융의 첫 번째 징후가 기록되었고, 해당 이미지와 관련된 해당 온도가 기록되었다.
Figure pct00070
Figure pct00071
동결-건조 현미경 분석에서 붕괴 구역/공융 용융 거동을 하기 표 38에 제시한다.
Figure pct00072
생성물은 붕괴 개시부터 전체가 붕괴될 때까지 부분적으로 붕괴되었다. 어닐링은 건조 동적 또는 임계 온도에 큰 변화를 일으키지 않았다. 방법 1의 평균 붕괴 개시는 -22.3℃였다.
FDM 및 DSC 분석 동안 관찰된 임계 온도에 기초하여, 붕괴 또는 용융 없이 케이크 구조를 유지하기 위해 초기 1차 건조 동안 제품 온도가 -25.3℃ 미만으로 유지되어야 한다고 결정되었다. 이 온도는 결정된 임계 온도에서 3도의 안전 영역을 포함한다.
실시예 6: 동결건조 제형의 안정성 평가
I. 용액 중의 안정성
용액 중의 제형 16의 안정성을 본 연구에서 평가하였다. 불순물 관련 백분율은 관련 불순물 피크의 곡선 하 면적(AUC)을 주요 화합물 1 피크의 AUC로 나누어 결정하였다.
도 13은 4 내지 5℃, 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 저장된 제형 16의 용액에서 관련된 불순물의 출현을 나타낸다. 관련 불순물의 출현에 대한 강한 온도 의존성이 관찰되었다. 도 13에 나타난 바와 같이, 관련 불순물은 시간이 지남에 따라 선형적으로 발생하였다. 도 14에 나타난 바와 같이, 관련 불순물은 질량 균형 관점에서 분석된 화합물 1 효능의 감소에 의해 설명되었다. 40℃/75% RH 샘플의 평가는 용액이 탁해졌기 때문에 3일 후에 종료되었다.
II. 동결건조된 제형의 장기간 안정성
상이한 HSA: 화합물 1 비율, 수크로스 유무 및 2개의 상이한 공급원(노보자임사(Novozymes), 재조합 인간 알부민 및 Grifols, 혈청 유래 인간 알부민)의 HSA에서 동결 건조된 제형의 장기간 저장 안정성을 본 연구에서 평가하였다. 표 14 내지 표 15에 기재된 제형 7 내지 12를 평가하였다.
각각의 제형의 샘플을 5℃, 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 안정성에 두었다. 기준선을 설정하기 위해 샘플을 초기(t = 0)에 검정하였다. 샘플을 1주, 2주, 1개월, 2개월, 3개월 및 8개월 후에 각각의 저장 조건에서 제거하고, 화합물 1 및 인간 알부민 농도 및 관련 불순물에 대해 재구성, 여과 및 분석하였다. 모든 저장 조건에서 동결 건조된 모든 샘플에서 관련 불순물이 관찰되지 않았다. 또한, 여과된 샘플과 여과되지 않은 샘플 사이에 모든 성분에 대한 검정값에 대한 차이가 없었다. 도 15A 내지 도 15F에서 인지되는 바와 같이, 40℃/75% RH에서 저장된 샘플의 경우, 수크로스가 없는 제형(제형 7(도 15A), 제형 8(도 15B), 제형 11(도 15E) 및 제형 12(도 15F))) 수크로스를 사용한 제형(제형 9(도 15C) 및 제형 10(도 15D))은 검정된 화합물 1 효능의 변화가 없는 반면, 화합물 1은 효력의 약간 감소를 나타내었다. 유사한 경향이 5℃ 및 25℃/60% RH에 저장된 샘플에서 관찰되었다.
도 16A, 도 16B 및 도 16C는 제형 8, 11 및 12에 대해 각각 40℃/75% RH에서 저장된 샘플의 장기 안정성을 나타낸다.
총 인간 알부민 농도에 대한 인간 알부민 검정을 수행하는 동안 단백질의 조성을 또한 단량체, 이량체, 올리고머 및 중합체 분획으로 정량하였다. 도 17은 인간 앨범의 단량체, 이량체, 올리고머 및 중합체 분율에 대한 용리 시간을 제공하는 HPLC 크로마토그램을 제공한다. 40℃/75% RH에서 수크로스가 없는 제형(제형 7(도 18A), 제형 8(도 18B), 제형 11(도 18E) 및 제형 12(도 18F))에 대해 인간 알부민은 시간이 지남에 따라 응집되었는데, 이는 단량체 분획의 감소 및 이량체, 올리고머 및 중합체 분획에서의 상응하는 증가를 나타내었다. 40℃/75% RH에서 저장된 수크로스(제형 9(도 18C) 및 제형 10(도 18D))를 함유한 제형에서 HA의 조성은 연구 기간 동안 거의 변하지 않았는데, 이는 수크로스가 약물 효력을 유지하는 것뿐만 아니라 인간 알부민 응집을 방지하기 위한 중요한 동결 보호제 역할을 함을 시사한다. 40℃/75% RH 조건에서 관찰된 것은 5℃에 저장된 샘플에서는 관찰되지 않았고 25℃에 저장된 샘플에서는 최소한으로 관찰되었는데, 이는 온도 및/또는 상대 습도가 인간 알부민 단량체의 이량체, 올리고머 및 중합체로의 응집에 대한 강력한 동인임을 시사한다.
도 19A, 도 19B 및 도 19C는 각각 제형 8, 11 및 12에 대해 40℃/75% RH에 저장된 샘플에 대해 단량체, 이량체, 올리고머 및 중합체 분획으로 정량화된 인간 알부민의 조성을 나타낸다.
실시예 7: 폼산/아세트산 혼합물 중의 화합물 1 용해도의 평가
본 연구에서, 최대 60℃의 온도에서 폼산/아세트산(FA/AcOH) 혼합물에서 화합물 1 용해도를 결정하였다. 100% FA에서 70%/30% FA/AcOH까지 10%씩 감소하는 FA/AcOH 혼합물을 사용하였다.
표 39에 기재된 비율의 FA/AcOH 용액을 사용하였다. 각각의 용액 500㎕를 150㎎ 초과의 화합물 1을 함유하는 바이알에 개별적으로 첨가하고, 각각의 온도 조건(12개 샘플)에 넣었다. 각각의 시간 지점(4, 24 및 48시간)에서 샘플을 취하고, 검정하였다(총 36개). 샘플을 약하게(500g, 4분) 회전시켜 모든 고체를 침전시키고 25㎕의 용액을 검정을 위해서 취했다.
Figure pct00073
도 20A, 도 20B 및 도 20C는 연구된 다양한 FA/AcOH 혼합물에서 화합물 1의 용해도에 대한 플롯을 제공한다. 도 20A 내지 도 20C에서 인지되는 바와 같이, 화합물 1의 용해도는 100% FA에서 최대화된다. 도 20A에서 인지되는 바와 같이, 24시간 초과 동안 40℃로 가열하면 100% FA에서 화합물 1이 실제 용해도 250㎎/㎖ 초과에 근접한다. 60℃로 가열하면 1시간 내에 250㎎/㎖ 초과의 동일한 용해도에 도달하는 것으로 관찰되었다.
실시예 8: 재구성 시간 연구
재구성 시간에 대한 pH, 농도, 충전 부피 및 약물 함량의 효과를 표 40에 기재된 제형 A, B, C 및 D에 대해 연구하였다.
Figure pct00074
제형을 도 20에 제공된 흐름도에 따라서 제조하였다.
재구성 시간에 대한 pH(4 또는 5), 충전 농도(1X 또는 2X) 및 약물 함량(0 또는 100㎍/㎖)의 효과를 하기 절차를 사용하여 결정하였다(도 22에 제시된 바와 같음):
1일차부터 23.2㎖ WFI를 함유한 5개 바이알의 시험 재구성 시간
1일차에 바이알을 제형 X로서 라벨링함
1일차 배치로부터의 바이알을 10㎖로 재구성함
블렌딩하고, pH를 조정하여 제형 A, B 및 C를 생성시킴
제형 D를 화합물 1을 제외한 모든 부형제로 제조함
50cc 바이알에 충전시키고, 하기 주기로 동결건조시킴
23.2㎖의 WFI로 모두 재구성시키고, 가끔 스월링함
제형을 하기와 같이 동결건조시킴:
11일에 동결건조를 시작함
1시간 동안 5℃로 평형화시킴
0.25℃/분에서 -45℃로 램프
4시간 동안 -45℃에서 동결시킴
0.25℃/분에서 -20℃로 램프
-20℃에서 60시간 동안 100 mTorr에서 1o 건조
0.1℃/분에서 +25℃로 램프
+25℃에서 12시간 동안 200 mTorr에서 2o 건조
15일차에 동결건조기로부터 제거함.
재구성 시간에 대한 pH의 효과, 충전 부피 및 약물 함량의 효과를 하기 표 41에 제공한다.
Figure pct00075
표 41의 데이터로부터 인지되는 바와 같이, 제형 B는 대부분 신속하게 재구성되었고, 여기서 제일 느린 바이알은 12분 이내에 재구성되었다. 제형 B의 경우 30분 이내에 발포체가 투명해졌다. 약물 농도의 존재는 재구성을 둔화시키지 않았다. pH 5에서 제형은 pH 3.8에서의 제형보다 더 빠르게 재구성되었다. 1X 농도의 충전물을 갖는 제형은 2X 충전물을 갖는 것보다 더 빠르게 재구성되었다.
실시예 9: 원숭이 PK 연구
표 42에 기재된 조성을 갖는 제형을 원숭이 PK 연구를 위해서 제조하였다. 제형의 제조 및 동결건조에 대한 흐름도를 도 23에 제공한다.
Figure pct00076
원숭이 PK 연구를 하기와 같이 수행하였다: 4마리의 원숭이(수컷 2마리/암컷 2마리)를 교차 연구 설계에서 사용하여 다수의 제형을 평가하였다. 0.3㎎/㎏(3㎖/㎏; 30분 IV 주입)의 단일 용량을 투여하였다. 투여 전에 원숭이를 굶기지 않았다. PK 샘플을 주입 후 0, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간에 수집하였다.
표 43에 제공된 제형 Ib(국제 공개 제WO 2019/006299호에 기재됨) 및 표 42에 기재된 HSA 제형을 본 연구에서 평가하였다.
Figure pct00077
두 제형에 대한 원숭이 PK 데이터를 표 44 및 도 24에 제공한다.
Figure pct00078
데이터는 4마리 동물의 평균(및 %CV)을 의미한다.
표 44 및 도 23의 데이터는, HSA 제형이 제형 Ib보다 더 높은 노출을 초래하였다는 것을 입증한다. 두 제형에 대한 반감기는 대략 동일하였다. 동물간 변동성은 두 제형에 유사하였다.
실시예 10: 수크로스 및 트레할로스 및 인간 알부민 제형을 함유한 제형
수크로스 또는 트레할로스(2% 또는 1%) 및 만니톨(제형 17 내지 24)을 함유한 제형을 인간 알부민을 사용하여 제조하였다. 하기 표 45는 벌크 용액 중의 제형 각각에 대한 조성을 제공한다.
제형 17 내지 24 각각에 대해서, 바이알 내의 각각의 성분의 질량을 하기 표 46에 제공한다. 제형 17 내지 21은 수크로스 제형이고, 제형 22 내지 24는 트레할로스 제형이다.
제형 17 내지 24 각각에 대해서, 동결건조된 생성물 중의 각각의 성분의 질량 분율을 하기 표 47에 제공한다.
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
제형 17 내지 제형 24를 하기 표 48 내지 51에 제공된 주기를 사용하여 동결건조시켰다:
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
동결건조 동안 어닐링 단계를 추가하여 제형 20 내지 23을 평가하였다. 4개의 제형 모두는 5분 미만의 재구성 시간을 달성하였다.
도 25는 제형 24의 대규모 배취의 제조를 위한 흐름도를 제공한다.
상기에 기재된 실시형태는 단지 예시이도록 의도되며, 당업자는 일상적인 실험을 사용하여 특정 화합물, 물질 및 절차의 다수의 등가물을 인식할 것이거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 등가물은 본 발명의 범주인 것으로 간주되며, 첨부된 청구범위에 포함된다.

Claims (77)

  1. 제형으로서, 상기 제형의 총량을 기준으로, 약 1 내지 1.3%의 양의 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드, 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 아이소토포로그(isotopologue), 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트(clathrate) 또는 이의 다형체, 약 9 내지 12%의 양의 시트레이트 완충제 및 약 85 내지 90%의 양의 만니톨을 포함하는, 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제형의 총량을 기준으로, 약 1.0%의 양의 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드, 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 아이소토포로그, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트 또는 이의 다형체를 포함하는, 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제형의 총량을 기준으로 약 10.63%의 양의 시트레이트 완충제를 포함하는, 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시트레이트 완충제는 시트르산 일수화물 및 소듐 시트레이트 이수화물을 포함하는, 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제형의 총량을 기준으로 약 88%의 양의 만니톨을 포함하는, 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제형의 총량을 기준으로, 약 1.0%의 양의 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드, 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 아이소토포로그, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트 또는 이의 다형체, 약 10.63%의 양의 시트레이트 완충제 및 약 88%의 양의 만니톨을 포함하는, 제형.
  7. 제1항에 있어서, 1㎎의 (2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드), 5.24㎎의 시트르산 일수화물, 4.4㎎의 소듐 시트레이트 이수화물 및 80㎎의 만니톨을 포함하는, 제형.
  8. 제형으로서, 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드, 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 아이소토포로그, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트 또는 이의 다형체, 시트레이트 완충제, 인간 알부민 및 수크로스를 포함하는, 제형.
  9. 제8항에 있어서, 약 0.03% 내지 약 0.25%의 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드, 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 아이소토포로그, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트 또는 이의 다형체, 약 30.00% 내지 90.00%의 인간 알부민, 약 20.00% 내지 60.00%의 수크로스 및 약 1.00% 내지 8.00%의 시트르산을 포함하는, 제형.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 약 1% 내지 9%의 염화나트륨을 더 포함하는, 제형.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.5% 내지 2.5%의 소듐 N 아세틸트립토판에이트를 더 포함하는, 제형.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.3% 내지 1.2%의 소듐 카프릴레이트를 더 포함하는, 제형.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.03% 내지 0.05%의 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드, 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 아이소토포로그, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트 또는 이의 다형체, 약 38.00% 내지 47.00%의 인간 알부민, 약 45.00% 내지 55.00%의 수크로스, 및 약 3.00% 내지 4.00%의 시트르산을 포함하는, 제형.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.042%의 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드, 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 아이소토포로그, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트 또는 이의 다형체, 약 42.29%의 인간 알부민, 약 50.75%의 수크로스, 약 3.66%의 시트르산, 약 1.79%의 염화나트륨, 약 0.91%의 소듐 N 아세틸트립토판에이트 및 약 0.56%의 소듐 카프릴레이트를 포함하는, 제형.
  15. 제형으로서, 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드, 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 아이소토포로그, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트 또는 이의 다형체, 시트레이트 완충제, 인간 알부민, 트레할로스 및 만니톨을 포함하는, 제형.
  16. 제15항에 있어서, 제형의 총량을 기준으로, 약 0.08% 내지 0.12%의 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드, 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 아이소토포로그, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트 또는 이의 다형체, 약 40.00% 내지 55.00%의 인간 알부민, 약 10.00% 내지 25.00%의 트레할로스, 약 15% 내지 30%의 만니톨, 약 3.00% 내지 4.50%의 시트르산, 약 1.50% 내지 2.50%의 염화나트륨, 약 0.80% 내지 1.50%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트, 약 0.50% 내지 1.00%의 소듐 카프릴레이트, 약 0.30% 내지 0.50%의 폼산 및 약 0.20% 내지 0.60%의 아세트산을 포함하는, 제형.
  17. 제16항에 있어서, 제형의 총량을 기준으로, 약 0.1%의 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드, 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 아이소토포로그, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트 또는 이의 다형체, 약 50.79%의 인간 알부민, 약 20.32%의 트레할로스, 약 20.32%의 만니톨, 약 3.90%의 시트르산, 약 2.15%의 염화나트륨, 약 1.09%의 소듐 N-아세틸트립토판에이트, 약 0.68%의 소듐 카프릴레이트, 약 0.46%의 폼산 및 약 0.20%의 아세트산을 포함하는, 제형.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, (2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드)를 포함하는, 제형.
  19. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 희석제를 더 포함하는 수성 제형인, 제형.
  20. 제19항에 있어서, 상기 희석제는 PEG400, 에탄올 및 주사용수를 포함하는, 제형.
  21. 제20항에 있어서, 상기 희석제는 50:10:40의 부피비의 PEG400, 에탄올 및 주사용수를 포함하는, 제형.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.1㎎/㎖의 양의 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드, 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 아이소토포로그, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트 또는 이의 다형체를 포함하는, 제형.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.1㎎/㎖의 양의 2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드, 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 전구약물, 아이소토포로그, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트 또는 이의 다형체, 8.0㎎/㎖의 양의 만니톨, 약 0.52㎎/㎖의 양의 시트르산 일수화물 및 약 0.44㎎/㎖의 양의 소듐 시트레이트 이수화물을 포함하는, 제형.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 4 내지 5의 범위의 pH를 갖는, 제형.
  25. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 희석제를 더 포함하는 수성 제형인, 제형.
  26. 제25항에 있어서, 상기 희석제는 물을 포함하는, 제형.
  27. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 희석제를 더 포함하는 수성 제형인, 제형.
  28. 제27항에 있어서, 상기 희석제는 물을 포함하는, 제형.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 제형을 포함하는, 바이알.
  30. 포유동물에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 포유동물에게 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 제19항 내지 제28항 중 어느 한 항의 수성 제형을 정맥내로 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 암은 백혈병인, 암을 치료하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 백혈병은 만성 림프구 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수세포 백혈병(chronic myelocytic leukemia), 급성 림프모구 백혈병(lymphoblastic leukemia) 또는 급성 골수 백혈병(acute myeloid leukemia)인, 암을 치료하는 방법.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 백혈병은 급성 골수 백혈병인, 암을 치료하는 방법.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백혈병은 재발성, 난치성 또는 내성인, 암을 치료하는 방법.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 또 다른 제2 활성제 또는 지지 치료 요법(supportive care therapy)을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 다른 제2 활성제는 암 항원에 특이적으로 결합하는 치료용 항체, 조혈 성장 인자, 사이토카인, 항암제, 항생제, cox-2 저해제, 면역조절제, 면역억제제, 코티코스테로이드 또는 약리학적 활성 돌연변이체 또는 이들의 유도체인, 암을 치료하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 제2 활성제는 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스파이스솜(spiceosome) 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, SMG1 저해제, BH3 모방체 및 토포아이소머라제 저해제로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  39. 포유동물에서 골수증식성 신생물을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 골수증식성 신생물을 치료하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, JAK 저해제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 골수증식성 신생물을 치료하는 방법.
  41. 포유동물에서 유방암, 신경내분비 종양 및 신장 세포 암종으로부터 선택된 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 포유동물에게 에버롤리무스(everolimus), 템시롤리무스(temsirolimus), 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 및 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온으로부터 선택된 제2 작용제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  43. 포유동물에서 백혈병을 치료하는 방법으로서, 상기 포유동물에게 IDH2 저해제와 조합하여 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 제형을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 백혈병은 IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 백혈병을 치료하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 IDH2 저해제는 에나시데닙(enasidenib) 또는 6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트라이아진-2,4-다이아민인, 백혈병을 치료하는 방법.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 백혈병은 IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수 백혈병인, 백혈병을 치료하는 방법.
  46. 제43항 또는 제45항에 있어서, 상기 백혈병은 재발성, 난치성 또는 내성인, 암을 치료하는 방법.
  47. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 제형.
  48. 포유동물에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 제형.
  49. 제48항에 있어서, 상기 방법은 제19항 내지 제28항 중 어느 한 항의 수성 제형을 정맥내로 투여하는 단계를 포함하는, 제형.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 암은 백혈병인, 제형.
  51. 제50항에 있어서, 상기 백혈병은 만성 림프구 백혈병, 만성 골수세포 백혈병, 급성 림프모구 백혈병 또는 급성 골수 백혈병인, 제형.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 치료적 유효량의 제2 활성제 또는 지지 치료 요법을 투여하는 단계를 더 포함하는, 제형.
  53. 제52항에 있어서, 상기 제2 활성제는 암 항원에 특이적으로 결합하는 치료용 항체, 조혈 성장 인자, 사이토카인, 항암제, 항생제, cox-2 저해제, 면역조절제, 면역억제제, 코티코스테로이드 또는 약리학적 활성 돌연변이체 또는 이들의 유도체인, 제형.
  54. 제53항에 있어서, 상기 제2 활성제는 상기 포유동물에 대한 글루코코티코이드 수용체 효능제, IL-1β 수용체 길항제, 인터류킨-1β 차단제, JAK 저해제, FLT3 저해제, mTOR 저해제, 스파이스솜(spiceosome) 저해제, ERK 저해제, LSD1 저해제, SMG1 저해제, BH3 모방체 및 토포아이소머라제 저해제로부터 선택되는, 제형.
  55. 제54항에 있어서, 상기 제2 활성제는 플라디에놀라이드 B, 클로로-N,N-다이에틸-5-((4-(2-(4-(3-메틸우레이도)페닐)피리딘-4-일)피리미딘-2-일)아미노)벤젠설폰아마이드(화합물 Ii), 베네토클락스, 토포테칸 및 에버롤리무스로부터 선택되는, 제형.
  56. 제55항에 있어서, 상기 제2 활성제는 JAK 저해제인, 제형.
  57. 제56항에 있어서, 상기 JAK 저해제는 토파시티닙, 모멜로티닙, 필고티닙, 데서노티닙, 바시티닙, 룩소리티닙, 페드라티닙, NS-018 및 파크리티닙으로부터 선택되는, 제형.
  58. 제54항에 있어서, 상기 제2 활성제는 FLT3 저해제인, 제형.
  59. 제58항에 있어서, 상기 FLT3 저해제는 퀴자티닙(quizartinib), 수니티닙(sunitinib), 미도스타우린(midostaurin), 펙시다티닙(pexidartinib), 레스타우티닙(lestaurtinib), 탄두티닙(tandutinib) 및 크레놀라닙(crenolanib)으로부터 선택되는, 제형.
  60. 제59항에 있어서, 상기 제2 활성제는 에버롤리무스인, 제형.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서, 상기 백혈병은 급성 골수 백혈병인, 제형.
  62. 제61항에 있어서, 상기 급성 골수 백혈병은 재발성, 난치성 또는 내성인, 제형.
  63. 포유동물에서 골수증식성 신생물을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 제형.
  64. 제63항에 있어서, 상기 방법은 상기 포유동물에게 JAK 저해제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 제형.
  65. 제64항에 있어서, 상기 JAK 저해제는 토파시티닙, 모멜로티닙, 필고티닙, 데서노티닙, 바시티닙, 룩소리티닙, 페드라티닙, NS-018 및 파크리티닙으로부터 선택되는, 제형.
  66. 포유동물에서 유방암, 신경내분비 종양 및 신장 세포 암종으로부터 선택된 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 제형으로서, 상기 방법은 상기 포유동물에게 에버롤리무스, 템시롤리무스, 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 및 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-다이하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온으로부터 선택된 제2 활성제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 제형.
  67. 제66항에 있어서, 상기 제2 활성제는 에버롤리무스인, 제형.
  68. 포유동물에서 백혈병을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 제형으로서, 상기 포유동물에게 IDH2 저해제를 투여하는 단계를 더 포함하되, 상기 백혈병은 IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 제형.
  69. 제68항에 있어서, 상기 IDH2 저해제는 에나시데닙(enasidenib) 또는 6-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트라이아진-2,4-다이아민인, 제형.
  70. 제69항에 있어서, 상기 백혈병은 IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수 백혈병인, 제형.
  71. 제70항에 있어서, 상기 백혈병은 재발성, 난치성 또는 내성인, 제형.
  72. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 제형의 제조 방법으로서, 만니톨을 tert-부틸 알코올 및 시트레이트 완충제에 용해시켜 완충제 용액을 얻는 단계 및 (2-(4-클로로페닐)-N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로아세트아마이드)를 상기 완충제 용액에 약물 용액으로 용해시키는 단계를 포함하는, 제형의 제조 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 약물 용액을 동결건조시켜 동결건조된 제형을 얻는 단계를 더 포함하는, 제형의 제조 방법.
  74. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 수크로스와 20%의 인간 알부민의 혼합물을 물 중의 시트레이트 완충제에 첨가하여 수크로스/인간 알부민 용액을 얻는 단계 및 (ii) 상기 수크로스/인간 알부민 용액에 폼산 중의 화합물 1의 용액을 첨가하여 약물 용액을 얻는 단계를 포함하는, 제형의 제조 방법.
  75. 제74항에 있어서, 상기 약물 용액을 여과하여 여과된 용액을 얻는 단계 및 상기 여과된 용액을 동결건조시켜 동결건조된 제형을 얻는 단계를 더 포함하는, 제형의 제조 방법.
  76. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항의 제형의 제조 방법으로서, (i) 트레할로스, 만니톨 및 20%의 인간 알부민의 혼합물을 물 중의 시트레이트 완충제에 첨가하여 트레할로스/만니톨/인간 알부민 용액을 얻는 단계 및 (ii) 상기 트레할로스/만니톨/인간 알부민 용액에 폼산 중의 화합물 1의 용액을 첨가하여 혼합물을 얻는 단계 및 (iii) 상기 혼합물에 아세트산을 첨가하여 약물 용액을 얻는 단계를 포함하는, 제형의 제조 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 약물 용액을 여과하여 여과된 용액을 얻는 단계 및 상기 여과된 용액을 동결건조시켜 동결건조된 제형을 얻는 단계를 더 포함하는, 제형의 제조 방법.
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BR112018013884A2 (pt) 2016-01-08 2018-12-18 Celgene Corp formulações de 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida
EP4069228A4 (en) 2019-12-06 2024-04-17 Celgene Corp PROCESS FOR PREPARING 2-(4-CHLORPHENYL)-N-((2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL)-1-OXOISOINDOLIN-5-YL)METHYL)-2,2-DIFLUORACETAMIDE
IL300308A (en) * 2020-08-03 2023-04-01 Captor Therapeutics S A Low molecular weight protein complexes and their applications
WO2024040154A2 (en) * 2022-08-17 2024-02-22 The Regents Of The University Of California Inhalable compositions of cdk9 inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9499514B2 (en) * 2014-07-11 2016-11-22 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
BR112018013884A2 (pt) * 2016-01-08 2018-12-18 Celgene Corp formulações de 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida
US10245258B2 (en) * 2016-06-06 2019-04-02 Celgene Corporation Treatment of a hematologic malignancy with 2-(4-chlorophenyl)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide

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