BR112021011205A2

BR112021011205A2 - Nova abordagem para tratamento de câncer usando imunomodulação

Info

Publication number: BR112021011205A2
Application number: BR112021011205-7A
Authority: BR
Inventors: Vincent J. O'neill
Original assignee: Bioxcel Therapeutics, Inc.
Priority date: 2018-12-10
Filing date: 2019-12-10
Publication date: 2021-08-24
Also published as: EP3893869A1; MX2021006778A; CA3121270A1; EP3893869A4; JP2022512158A; US20220089733A1; AU2019396206A1; WO2020123496A1; CN113260361A; IL283742A; TW202034955A; SG11202106129RA; KR20210102259A

Abstract

A presente divulgação fornece um regime para tratamento de um sujeito que sofre de câncer de próstata através da administração de Talabostat ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de Pembrolizumabe. A presente divulgação baseia-se na descoberta de que a combinação de Talabostat ou seu sal farmaceuticamente aceitável e Pembrolizumabe em um regime de tratamento específico é uma terapia bastante eficaz para tratar sujeitos com câncer de próstata.

Description

NOVA ABORDAGEM PARA TRATAMENTO DE CÂNCER USANDO

IMUNOMODULAÇÃO Campo da Invenção

[0001] A presente divulgação está no campo da imunoncologia e, mais especificamente, se refere a um regime de tratamento compreendendo Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe para tratar câncer de próstata. Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

[0002] Este pedido reivindica prioridade aos Pedidos Provisórios n.º U.S. 62/777.352, depositados em 10 de dezembro de 2018 e 62/924.429, depositados em 22 de outubro de 2019, cujos conteúdos são cada um incorporado em sua totalidade para todos os fins. Fundamentos

[0003] O câncer é um processo de múltiplas etapas que começa com pequenas alterações pré-neoplásicas, que podem progredir para neoplasia, as lesões neoplásicas, possivelmente, desenvolvendo uma capacidade crescente de invasão, crescimento, metástase e heterogeneidade. As terapias atuais para o tratamento do câncer envolvem cirurgia, terapia hormonal, radioterapia, quimioterapia e imunoterapia. A imunoterapia para o tratamento do câncer evoluiu junto com nossa compreensão melhorada do sistema imunológico. Em particular, uma apreciação da capacidade das células cancerosas de subverter a resposta imune antitumoral forneceu uma justificativa para o desenvolvimento de novas imunoterapias que visam checkpoints imunológicos responsáveis por células tumorais que escapam da detecção e destruição pelo sistema imune.

[0004] Tais mecanismos de escape imune são mediados ou diretamente pelas células tumorais ou pelo microambiente tumoral. As células tumorais são conhecidas por expressar proteínas da membrana, produtos secretados, enzimas, citocinas anti-inflamatórias e quimiocinas para produzir mudanças em seu genoma que ajudam na evasão imune e inibição imune. Ao mesmo tempo, um papel-chave é desempenhado pelo microambiente do tumor.

[0005] Moléculas de checkpoint imunológico, como PD-1, PD-L1, CTLA-4 são receptores de sinalização de superfície celular que desempenham papéis importantes na modulação da resposta das células T no microambiente tumoral.

Foi demonstrado que as células tumorais utilizam esses checkpoints em seu benefício, regulando positivamente sua expressão e atividade. Portanto, foram desenvolvidos inibidores de checkpoint imunológico que podem desencadear as propriedades destruidoras do câncer no sistema imunológico. Descobertas recentes identificaram checkpoints imunológicos ou alvos como PD-1, PD-L1, PD- L2, CTLA4, TIM3, LAG3, CCR4, OX40, OX40L, IDO e A2AR como proteínas responsáveis pela evasão imunológica, agindo como "freios" do sistema imunológico. Os inibidores específicos do checkpoint imunológico, incluindo anticorpos contra CTLA-4, o receptor PD-1 e seu ligante PD-L1 produziram resultados impressionantes na clínica, levando à aprovação do FDA para Yervoy ® (Ipilimumabe; antagonista de CTLA-4), Opdivo® (Nivolumabe; antagonista de PD- 1) e Keytruda® (Pembrolizumabe; antagonista de PD-1) em várias indicações de tumor e com estudos clínicos em andamento em muitos mais.

[0006] Infelizmente, os inibidores de checkpoint sofrem de várias limitações. Apenas uma minoria de pacientes tratados com inibidores de checkpoint exibe respostas antitumorais robustas e a maioria das respostas são parciais e temporárias. Frequentemente, os pacientes respondem inicialmente, mas depois recaem devido ao surgimento de vias resistentes, que ocorrem principalmente devido à geração pelas células tumorais de um microambiente permissivo não imune.

[0007] A combinação dos dois inibidores de checkpoint, Ipilimumabe e Nivolumabe, mostrou um aumento na taxa de resposta em pacientes com melanoma de 11% e 32% observados com a respectiva monoterapia para 60% com a combinação. Infelizmente, esta combinação tem a desvantagem significativa de alta toxicidade relacionada a uma resposta imune excessiva, levando a pneumonite, hepatite, colite e outros distúrbios relacionados ao sistema imunológico.

[0008] Talabostat também conhecido como PT-100 (Val-boroPro; L-valinil- L-boroprolina), foi originalmente desenvolvido pela Point Therapeutics, entre 2000 e 2007. É um inibidor seletivo sintético oralmente disponível de dipeptidil peptidases como FAP e DPP8 e DPP9. O estereoisômero da molécula de Talabostat divulgado na Patente n.º U.S. 6.825.169 enquanto sua formulação oral, como comprimido, cápsula, pastilhas, é divulgada na Patente n.º U.S. 7.265.118.

[0009] Talabostat desempenha um papel importante na evasão imunológica e regula a imunidade inata e/ou adquirida. No entanto, foi relatado que o Talabostat exibe uma série de efeitos colaterais em doses terapeuticamente eficazes, sendo os eventos adversos mais comuns edema/inchaço periférico, hipotensão, hipovolemia e tontura. Esses eventos adversos relatados, bem como resultados primários e secundários insuficientes em certos ensaios clínicos de câncer, levaram ao uso limitado de Talabostat como agente anticâncer.

[0010] Em nossa Publicação de Pedido de Patente n.º U.S. 2017/0266280A1 (incorporada neste documento por referência em sua totalidade), divulgamos a nova descoberta de que a combinação de um inibidor seletivo de dipeptidil peptidase (DPP), como Talabostat com um inibidor de ponto de controle imunológico, é eficaz no tratamento do câncer. Surpreendentemente, a combinação é eficaz sem efeitos colaterais concomitantes que limitam o tratamento. A presente divulgação é baseada na nova descoberta de que Talabostat pode ser particularmente eficaz no tratamento do câncer de próstata em combinação com o antagonista de PD-1 Pembrolizumabe quando ambos são administrados em um regime de tratamento específico.

[0011] Consequentemente, o principal objetivo da presente divulgação é fornecer terapias melhoradas para o tratamento do câncer de próstata usando um novo regime de tratamento compreendendo Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe. O referido regime de tratamento também pode ser eficaz para tratar um ou mais outros tumores sólidos, tais como tumores sólidos avançados para os quais Pembrolizumabe demonstrou ter, ou pode-se esperar que tenha, um efeito anticâncer benéfico. Sumário

[0012] A presente divulgação é baseada na descoberta de que a combinação de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe em um regime de tratamento específico é uma terapia muito eficaz para tratar indivíduos que sofrem de câncer de próstata. Em particular, a quantidade de dosagem de cada ativo usado e o cronograma de dosagem selecionado leva a um tratamento muito eficaz do câncer de próstata (por exemplo, câncer de próstata neuroendócrino de pequenas células; SCNC).

[0013] Assim, no aspecto principal, a presente divulgação fornece um regime para o tratamento do câncer de próstata em um sujeito em necessidade, compreendendo a administração ao referido sujeito, como formulações farmacêuticas separadas, uma quantidade eficaz de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de Pembrolizumabe.

[0014] Outro aspecto fornece um método de tratamento do câncer de próstata, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade, como formulações farmacêuticas separadas, uma quantidade eficaz de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de Pembrolizumabe.

[0015] Em um aspecto particular, as formulações farmacêuticas separadas de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe são administradas ao sujeito em momentos relevantes e em quantidades adequadas, durante um ou mais ciclos de tratamento de cerca de 21 dias, para maximizar seu efeito imunoterapêutico combinado.

[0016] Um outro aspecto fornece um método para aumentar uma resposta imune em um sujeito que sofre de câncer de próstata, o método compreendendo a administração ao referido sujeito de um regime compreendendo, como formulações farmacêuticas separadas, uma quantidade eficaz de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de Pembrolizumabe.

[0017] Em alguns aspectos, a presente divulgação fornece uma primeira formulação farmacêutica compreendendo Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em combinação com uma segunda formulação farmacêutica separada de Pembrolizumabe para tratar câncer de próstata, em que a referida primeira formulação farmacêutica compreende Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um ou mais transportadores ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis e a referida segunda formulação farmacêutica compreende Pembrolizumabe juntamente com um ou mais transportadores ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.

[0018] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um método para aumentar uma resposta imune inata em um sujeito que sofre de câncer de próstata, o método compreendendo a administração ao referido sujeito, como formulações farmacêuticas separadas, uma quantidade eficaz de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um quantidade eficaz de pembrolizumabe, em que a resposta imune inata aumentada está associada a um aumento de células assassinas naturais tumoricidas e macrófagos, bem como à atividade de células NK e células T CD8 +.

[0019] Em um outro aspecto, a presente divulgação fornece um método para aumentar uma resposta imune inata em um sujeito que sofre de câncer de próstata, o método compreendendo a administração ao referido sujeito, como formulações farmacêuticas separadas, de uma quantidade eficaz de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de pembrolizumabe, em que a resposta imune inata aumentada está associada à supressão de células T reguladoras.

[0020] Em alguns aspectos, a presente divulgação fornece um kit para uso no tratamento de câncer de próstata, o referido kit compreendendo: (i) uma primeira formulação farmacêutica compreendendo Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) uma segunda formulação farmacêutica compreendendo Pembrolizumabe e (iii) instruções para usar as referidas primeira e segunda formulações farmacêuticas de acordo com os métodos e regime descritos neste documento

[0021] Outras características, objetos e vantagens da divulgação estarão evidentes a partir da descrição e figuras, e das reivindicações. Breve Descrição das Figuras:

[0022] Figura 1: mostra o esquema para a administração de mesilato de Talabostat e Pembrolizumabe a indivíduos com SCNC durante o Estágio de Introdução do tratamento e o Estágio de eficácia.

[0023] Figura 2: mostra os níveis de antígeno específico da próstata (PSA) em três indivíduos na Coorte 1 durante 4 ou 5 ciclos de tratamento.

[0024] Figura 3: mostra o cronograma de administração de mesilato de Talabostat e Pembrolizumabe a indivíduos com cânceres sólidos avançados durante o Estágio de Indução e o Estágio de Eficácia do tratamento. Descrição detalhada:

[0025] Nas seguintes passagens, diferentes aspectos da divulgação são definidos em mais detalhes. Cada aspecto definido dessa forma pode ser combinado com qualquer outro aspecto ou aspectos a menos que claramente indicado do contrário. Em particular, qualquer característica indicada como sendo preferida ou vantajosa pode ser combinada com qualquer outra característica ou características indicadas como sendo preferidas ou vantajosas. Abreviações:

[0026] Tal como utilizado neste documento, as seguintes abreviaturas têm os seguintes significados: A2AR: receptor de adenosina A2A ADT: terapia de privação de androgênio ALK: Linfoma anaplásico quinase ALT: Aminotransferase alanina ANC: contagem absoluta de neutrófilos AR: receptor de androgênio AST: Aminotransferase aspartato AUC: Área sob a curva de concentração de plasma-tempo AUC 0-last: Área sob a curva de tempo de concentração de plasma para a última concentração mensurável BS: Cintilografia óssea BUN: Nitrogênio ureico no sangue CAF: Fibroblasto associado ao câncer CLL: Leucemia linfocítica crônica CR: Resposta completa CRPC: Câncer de próstata resistente à castração CT: Tomografia computadorizada CTC: Células tumorais circulantes ctDNA: DNA tumoral circulante CTLA4: Proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos CPS: pontuações positivas combinadas DPP: Dipeptidil peptidase DKA: Cetoacidose diabética DLT: Toxicidade limitadora de dose DOR: Duração da resposta

DSRC: Comitê de Revisão de Segurança de Dados EGFR: Receptor do fator de crescimento epidérmico ECOG: Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental eCRF: Formulário de relatório de caso eletrônico EOT: Fim do TratamentoFAP: Proteína de ativação de fibroblastos GM-CSF: Fator Estimulador de Colônia de Granulócitos-Macrófagos G-CSF: Fator estimulador de colônias de granulócitos GCP: Boas Práticas Clínicas HER2: Receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano HCC: carcinoma hepatocelular ICI: Inibidor do checkpoint imunológico IC50: Metade da concentração inibitória máxima ICH: Conselho Internacional de Harmonização IEC: Comitê de Ética Independente IL: Interleucina IDO: Indoleamina 2,3-dioxigenase IMT: tumor miofibroblástico inflamatório IrCR: doença relacionada ao sistema imune completa irPR: resposta parcial relacionada ao sistema imune irSD: doença estável relacionada ao sistema imune IND: Nova Droga Investigacional (aplicação) IRB: Comitê de Revisão Institucional iRECIST: Critérios de avaliação de resposta imunológica em tumores sólidos ITT: Intenção de tratar LAG3: proteína do gene 3 de ativação de linfócitos LDH: Lactato desidrogenase LHRH: hormônio liberador do hormônio luteinizante MSI-H: Alta instabilidade de microssatélites MDSC: célula supressora derivada de mieloide MedDRA: Dicionário Médico para as Atividades Regulatórias MRI: ressonância magnética mRNA: Ácido ribonucleico mensageiro

NK: exterminadora natural NCI CTCAE: Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute NEPC: câncer de próstata neuroendócrino NHL: Linfoma Não-Hodgkin NSCLC: Câncer de pulmão de células não pequenas OS: Sobrevivência geral PCWG3: Grupo de Trabalho 3 do Câncer de Próstata PD: doença progressiva PD -1: Morte celular programada 1 PD L1: Ligante de morte programada 1 PD L2: Ligante de morte programada 2 PFS: Sobrevida livre de progressão PR: Resposta parcial PD-1: Morte celular programada 1Q.D: Quaque die QTcB: intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett RECIST: Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos rPFS: Sobrevivência livre de progressão radiográfica SD: Doença estável SAE: Evento Adverso Grave SAP: Plano de Análise Estatística SJS: síndrome de Stevens-Johnson SCNC: Câncer de próstata neuroendócrino de células pequenas sHASEGP: Glicoproteínas de hialuronidase neutra-ativa solúvel TIM3: imunoglobulina de células T e 3 contendo domínio de mucina Treg: Células T reguladoras ou células T regulatórias TPS: Pontuação de proporção de tumor TRAE: eventos adversos relacionados ao tratamento TEN: Necrólise epidérmica tóxica T1DM: diabetes mellitus tipo 1 Tmax: Tempo de concentração máxima observada ULN: Limite Superior da Normalidade

[0027] Os agentes terapêuticos Talabostat e Pembrolizumabe como pretendidos para uso na presente divulgação são descritos abaixo:

1. Agentes terapêuticos a) Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

[0028] O Talabostat é referido de forma intercambiável como PT-100, Talabostat (USAN) e ácido borônico [(2R)-I-I [(2S)-2-amino-3-metil-1-oxobutil]-2- pirrolidinil]. Talabostat possui um número de registro CAS de 149682- 77-9. Talabostat, também conhecido como Val-boro-pro (L-valinil-L-boroprolina), é divulgado no Pedido PCT. Publicação N.º 1989/003223. O nome IUPAC de talabostat é ácido [(2R)-1-[(2S)-2-amino-3-metilbutanoil]pirrolidin-2-il]borônico. Talabostat (PubChem ID: 6918572), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como, por exemplo, mesilato de talabostat (PubChem CID: 1152248). Em alguns aspectos, a base livre pode ser usada. Em outros aspectos, o Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser um solvato. Na maioria das formulações clínicas, Talabostat é fornecido como uma forma de sal, por exemplo, mesilato de Talabostat. Talabostat tem dois centros quirais com uma configuração R, S. Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode existir nas formas linear e cíclica (RJ Snow et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116 (24), pp 10860–10869).

[0029] Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é eficaz para o tratamento de câncer por meio da modulação de várias dipeptidil peptidases intracelulares e extracelulares. Mais especificamente, dipeptidil peptidases intracelulares e extracelulares compreendem Proteína de Ativação de Fibroblastos, DPP 8/9, CD26/DPP4 e DPP2. Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem um mecanismo de ação duplo que inclui atividade estromal direcionada via inibição de FAP e atividade imunoestimuladora direcionada via inibição de DPP 8/9. Talabostat inibe a atividade enzimática FAP, suprimindo assim o crescimento do tumor. Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo também inibe DPP8/9 induzindo assim uma resposta IL 1β (via caspase-1) no estroma do tumor e nódulos linfáticos. O duplo mecanismo de ação do Talabostat introduz uma nova abordagem para o tratamento do câncer, pois combina a atividade direcionada ao tumor e a imunoestimulante em um único agente.

b) Pembrolizumabe:

[0030] Pembrolizumabe (também conhecido como MK-3475, Lambrolizumabe, Keytruda®e SCH-900475) é um anticorpo humanizado, que tem como alvo o receptor PD-1 de linfócitos, bloqueando assim a transdução do sinal inibidor de PD-1. O pembrolizumabe pode ser facilmente adquirido no mercado. .

2. Métodos de Uso:

[0031] A presente divulgação é baseada, em parte, em um regime melhorado para tratar câncer de próstata (por exemplo, SCNC) usando quantidades eficazes de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe. A combinação de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe, como utilizado neste documento, pode produzir um efeito anticâncer geral melhorado, tal como iniciação de células T melhorada, estimulação de células T aumentada, infiltração aumentada de neutrófilos e macrófagos através do microambiente tumoral, volume do tumor diminuído, aumento da ativação de células natural killer, aumento da ativação de células dendríticas, aumento sinérgico de citocinas pró-inflamatórias (IL1. IL2, IL18, IFN gama, IL6, IL12p40, IL 15, IL 7, G-CSF e GM-CSF), resposta de memória antitumoral aumentada, metástase reduzida e toxicidade reduzida.

[0032] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece uma combinação que compreende uma quantidade eficaz de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de Pembrolizumabe administrado a um sujeito que sofre de câncer de próstata (por exemplo, SCNC) em um ou mais ciclos de tratamento, cada ciclo de cerca de 21 dias de duração.

[0033] Uma vantagem de usar o regime particular de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe desta divulgação é a redução da progressão do câncer de próstata (por exemplo, SCNC), redução da carga do tumor, redução da metástase e/ou indução da regressão do tumor em um sujeito.

[0034] Assim, em um aspecto, a presente divulgação se refere a uma combinação de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe administrado a um sujeito que sofre de câncer de próstata (por exemplo, SCNC) em um regime de tratamento específico para promover uma resposta antitumoral eficaz.

[0035] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método para retardar a progressão ou prevenir ou retardar a recorrência do tumor, o crescimento do tumor ou a disseminação do tumor, em um sujeito que sofre de câncer de próstata (por exemplo, SCNC), o método compreendendo a administração ao sujeito, como formulações farmacêuticas separadas, quantidades eficazes de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe ao longo de um ou mais ciclos de tratamento, cada ciclo com cerca de 21 dias de duração.

[0036] Em outra modalidade, é fornecido neste documento um método para aumentar a função imunológica em um sujeito que sofre de câncer de próstata (por exemplo, SCNC), o método compreendendo a administração ao sujeito, como formulações farmacêuticas separadas, de quantidades eficazes de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe ao longo de um ou mais ciclos de tratamento, cada ciclo com cerca de 21 dias de duração.

[0037] Em ainda outra modalidade, é fornecido neste documento um método para iniciar, sustentar ou aumentar uma resposta imune antitumoral em um sujeito que sofre de câncer de próstata (por exemplo, SCNC), o método compreendendo a administração ao sujeito, como formulações farmacêuticas separadas, de quantidades eficazes de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe ao longo de um ou mais ciclos de tratamento, cada ciclo com cerca de 21 dias de duração.

[0038] Em algumas modalidades, o regime de tratamento descrito neste documento resulta em uma resposta sustentada no sujeito após a cessação do tratamento.

[0039] Em algumas modalidades, o sujeito tem um câncer de próstata que pode estar em um estágio inicial ou avançado. Em uma modalidade particular, o câncer é uma neoplasia sólida maligna avançada. Em outra modalidade particular, o câncer é uma neoplasia sólida maligna recorrente.

[0040] Em algumas modalidades, o câncer de próstata é metastático.

[0041] Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano.

[0042] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método para reduzir a toxicidade de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma dose eficaz inferior de Talabostat, o método compreendendo a administração a um sujeito que sofre de câncer de próstata (por exemplo, SCNC), como formulações farmacêuticas separadas, Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe no regime de tratamento descrito neste documento.

[0043] Em uma outra modalidade, o regime de tratamento da presente divulgação compreende o uso, como formulações farmacêuticas separadas, de quantidades eficazes de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe para produzir uma resposta imune inata aumentada em comparação com a resposta imune inata quando o sujeito é administrado com apenas Talabostat. A resposta imune inata pode ser aumentada pela infiltração de células imunes inatas, em particular macrófagos no sangue e células NK no tumor. Além disso, o presente regime de tratamento compreendendo quantidades eficazes de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe pode produzir supressão da função Treg que é maior do que a obtida usando Talabostat sozinho.

[0044] O presente regime de tratamento compreendendo quantidades eficazes de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe também pode aumentar significativamente a infiltração tumoral de subpopulações imunes, tais como células NK e macrófagos, em comparação com monoterapias usando Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe.

3. Regimes de tratamento:

[0045] Em algumas modalidades, durante cada ciclo de tratamento de cerca de 21 dias, Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em uma dose eficaz em cada um dos dias 1 a 14 e o pembrolizumabe pode ser administrado em uma dose eficaz no dia 1. O referido regime é eficaz para tratar um sujeito que sofre de câncer de próstata (por exemplo, SCNC). O regime divulgado neste documento para o tratamento do câncer de próstata (por exemplo, SCNC) também pode ser usado de forma mais geral para tratar um sujeito com um tumor sólido, por exemplo, um tumor sólido avançado.

[0046] Tabalostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado como uma dose única diária no regime desta divulgação ou, mais particularmente, como unidades de dosagem múltipla para atingir uma dose diária total eficaz para tratar um sujeito que sofre de câncer de próstata (por exemplo, SCNC). Em modalidade alternativa, Tabalostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado duas vezes por dia no regime de dosagem desta divulgação para atingir uma dose diária total eficaz para tratar um sujeito que sofre de câncer de próstata (por exemplo, SCNC).

[0047] Pembrolizumabe pode ser convenientemente administrado como uma dose única no regime desta divulgação para tratar eficazmente um sujeito que sofre de câncer de próstata (por exemplo, SCNC).

[0048] Em certas modalidades, o pembrolizumabe pode ser administrado em uma dose total de cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg por dia, convenientemente por injeção (por exemplo, por via intravenosa), mais preferencialmente como infusão contínua por 30 minutos. Uma dose adequada de pembrolizumabe administrada por via intravenosa no regime de tratamento da presente divulgação pode ser convenientemente de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg por dia, por exemplo, cerca de 200 mg por dia.

[0049] Em algumas modalidades, o pembrolizumabe (MK-3475) é administrado como um medicamento líquido que compreende 25 mg/ml de MK- 3475, 7% (p/V) de sacarose, 0,02% (p/V) de polissorbato 80 em tampão histidina 10 mM pH 5.5, e a dose selecionada do medicamento é administrada por infusão IV durante um período de tempo de cerca de 30 minutos.

[0050] Em certas modalidades, o Tabalostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em uma dose diária total de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 0,1 mg/kg (por exemplo, cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 0,035 mg/kg, ou cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 0,014 mg / kg), convenientemente por via oral (por exemplo, comprimido). Uma dose diária adequada de Tabalostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado por via oral através de um ou mais (por exemplo, dois ou três) comprimidos no regime de tratamento da presente divulgação pode ser convenientemente de cerca de 0,1 mg a cerca de 1 mg (por exemplo, cerca de 0,05 mg, cerca de 0,1 mg, cerca de 0,2 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,4 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,9 mg, cerca de 1 mg, de preferência cerca de 0,1 mg a cerca de 0,6 mg, mais preferencialmente cerca de 0,4 mg a cerca de 0,6 mg). Em uma modalidade particular, Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado por via oral em uma dose de cerca de 0,3 mg duas vezes ao dia em doses divididas. Em uma modalidade particular, Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado por via oral em uma dose de cerca de 0,2 mg três vezes ao dia em doses divididas. Em outra modalidade particular, Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado por via oral duas vezes ao dia, tal como em uma dose de cerca de 0,4 mg pela manhã e cerca de 0,2 mg à noite em um dia.

[0051] Os regimes de tratamento adequados para tratar um paciente humano com câncer de próstata (por exemplo, SCNC) incluem, por exemplo, a administração ao paciente, como formulações farmacêuticas separadas, de uma quantidade eficaz de cada talabostato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pembrolizumabe, em que o regime compreende pelo menos um ciclo de administração (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou mais ciclos), em que cada ciclo é um período de cerca de 21 dias, e em que para cada ciclo, Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por via oral (por exemplo, por comprimido) em cada um dos dias 1 a 14 e o pembrolizumabe é administrado por via intravenosa no dia 1.

[0052] Em uma modalidade particular, durante um ou mais ciclos de tratamento de cerca de 21 dias, o Talabostat é administrado nos dias 1 a 14 em uma dose diária total de cerca de 0,4 mg a cerca de 0,6 mg e o pembrolizumabe é administrado no dia 1 em uma dose total de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg por dia, por exemplo, cerca de 200 mg por dia.

[0053] Em outra modalidade, a dose diária de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser variada ao longo do tempo. Por exemplo, durante o primeiro ciclo (incluindo o Estágio de Introdução) Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em uma dose diária mais baixa do que durante os ciclos subsequentes (por exemplo, Estágio de Eficácia). Por exemplo, Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser convenientemente administrado durante o Estágio de Introdução, uma dose diária de cerca de 0,4 mg e, se não houver efeitos colaterais ou outros critérios que impeçam o tratamento, o sujeito pode entrar no Estágio de Eficácia e administrado, durante o Estágio de Eficácia, uma dose diária de cerca de

0,6 mg. Em outra modalidade, o Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado durante o Estágio de Introdução uma dose diária de cerca de 0,6 mg e durante o Estágio de Eficácia uma dose diária de cerca de 0,4 mg. Em outra modalidade, o paciente é tratado diretamente no Estágio de Eficácia usando uma dose diária de cerca de 0,4 mg ou cerca de 0,6 mg.

[0054] Em outras modalidades, o Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o pembrolizumabe são administrados a um sujeito que sofre de câncer de próstata (por exemplo, SCNC) em qualquer número desejado de ciclos de tratamento, desde que seja observado um benefício clínico ou até que haja uma resposta completa, confirmada doença progressiva ou toxicidade incontrolável.

[0055] Em outras modalidades, as dosagens diárias de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe usado de acordo com o regime de tratamento desta divulgação podem ser menores do que as dosagens diárias de um ou ambos de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe administrado como únicos agentes para tratar um sujeito que sofre de câncer de próstata (por exemplo, SCNC).

[0056] Em algumas modalidades, a terapia de combinação é preferencialmente administrada por pelo menos 12 semanas (três ciclos de 4 semanas ou quatro ciclos de 3 semanas), mais preferencialmente pelo menos 24 semanas, e ainda mais preferencialmente pelo menos 2 a 4 semanas após o paciente atingir uma resposta completa.

[0057] Em algumas modalidades, um único ciclo de administração compreende 21 dias (ciclo de 21 dias). Em uma modalidade específica, o mesilato de Talabostat é administrado uma vez ao dia (QD) nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias mais 200 mg de pembrolizumabe administrado por via intravenosa (IV) no Dia 1 a cada 21 dias.

[0058] Em algumas modalidades, um único ciclo de administração compreende 21 dias (ciclo de 21 dias). Em uma modalidade específica, o mesilato de Talabostat é administrado duas vezes ao dia a uma dose de 0,3 mg nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias mais 200 mg de pembrolizumabe administrado por via intravenosa (IV) no Dia 1 a cada 21 dias. Em outra modalidade, o mesilato de Talabostat é administrado três vezes ao dia a uma dose de cerca de 0,2 mg nos

Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias mais 200 mg de pembrolizumabe administrado por via intravenosa (IV) no Dia 1 a cada 21 dias. Em outra modalidade, o mesilato de Talabostat é administrado em uma dose de cerca de 0,4 mg pela manhã e cerca de 0,2 mg à noite nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias mais 200 mg de pembrolizumabe administrado por via intravenosa (IV) no Dia 1 a cada 21 dias. Em outra modalidade, o mesilato de Talabostat é administrado em uma dose de cerca de 0,2 mg pela manhã e cerca de 0,4 mg à noite nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias mais 200 mg de pembrolizumabe administrado por via intravenosa (IV) no Dia 1 a cada 21 dias.

[0059] Em algumas modalidades, uma terapia de combinação da divulgação é administrada a um paciente que não foi tratado anteriormente com um agente bioterapêutico ou quimioterápico, ou seja, é ingênuo ao tratamento. Em outras modalidades, a terapia de combinação é administrada a um paciente que não conseguiu atingir uma resposta sustentada após a terapia anterior com um agente bioterapêutico ou quimioterápico, ou seja, já experimentou o tratamento.

[0060] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos ou regime descritos neste documento, antes do período de tempo, o sujeito foi tratado com mesilato de Talabostat como monoterapia e, opcionalmente, o tratamento anterior com mesilato de Talabostat como monoterapia não teve sucesso. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos ou regime descritos neste documento, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com Pembrolizumabe, ou um biossimilar deste como uma monoterapia e, opcionalmente, o tratamento anterior com Pembrolizumabe ou um biossimilar do mesmo não teve sucesso.

[0061] Um período de tempo adequado pode ser determinado por um especialista na técnica (por exemplo, um médico). Como pode ser apreciado na técnica, um período de tempo adequado pode ser determinado por um versado na técnica com base em um ou mais dos seguintes: o estágio da doença no paciente, a massa e o sexo do paciente, diretrizes de ensaios clínicos (por exemplo, aqueles no site fda.gov), e informações sobre o rótulo do medicamento aprovado. Por exemplo, um período de tempo adequado pode ser, por exemplo, de 1 semana a 2 anos, 1 semana a 22 meses, 1 semana a 20 meses, 1 semana a 18 meses, 1 semana a 16 meses, 1 semana a 14 meses, 1 semana a 12 meses, 1 semana a 10 meses, 1 semana a 8 meses, 1 semana a 6 meses, 1 semana a 4 meses, 1 semana a 2 meses, 1 semana a 1 mês, 2 semanas a 2 anos, 2 semanas a 22 meses, 2 semanas a 20 meses, 2 semanas a 18 meses, 2 semanas a 16 meses, 2 semanas a 14 meses, 2 semanas a 12 meses, 2 semanas a 10 meses, 2 semanas a 8 meses, 2 semanas a 6 meses, 2 semanas a 4 meses, 2 semanas a 2 meses, 2 semanas a 1 mês, 1 mês a 2 anos, 1 mês a 22 meses, 1 mês a 20 meses, 1 mês a 18 meses, 1 mês a 16 meses, 1 mês a 14 meses, 1 mês a 12 meses, 1 mês a 10 meses, 1 mês a 8 meses, 1 mês a 6 meses, 1 mês a 4 meses, 1 mês a 2 meses, 2 meses a 2 anos, 2 meses a 22 meses, 2 meses a 20 meses, 2 meses a 18 meses, 2 meses a 16 meses, 2 meses a 14 meses, 2 meses a 12 meses, 2 meses a 10 meses, 2 meses a 8 meses, 2 meses a 6 meses, 2 meses a 4 meses, 3 meses a 2 anos, 3 meses a 22 meses, 3 meses a 20 meses, 3 meses a 18 meses, 3 meses a 16 meses, 3 meses a 14 meses, 3 meses a 12 meses, 3 meses a 10 meses, 3 meses a 8 meses, 3 meses a 6 meses, 4 meses a 2 anos, 4 meses a 22 meses, 4 meses a 20 meses, 4 meses a 18 meses, 4 meses a 16 meses, 4 meses a 14 meses, 4 meses a 12 meses, 4 meses a 10 meses, 4 meses a 8 meses, 4 meses a 6 meses, 6 meses a 2 anos, 6 meses a 22 meses, 6 meses a 20 meses, 6 meses a 18 meses, 6 meses a 16 meses, 6 meses a 14 meses, 6 meses a 12 meses, 6 meses a 10 meses, 6 meses a 8 meses, 8 meses a 2 anos, 8 meses a 22 meses, 8 meses a 20 meses, 8 meses a 18 meses, 8 meses a 16 meses, 8 meses a 14 meses, 8 meses a 12 meses, 8 meses a 10 meses, 10 meses a 2 anos, 10 meses a 22 meses, 10 meses a 20 meses, 10 meses a 18 meses, 10 meses a 16 meses, 10 meses a 14 meses, 10 meses a 12 meses, 12 meses a 2 anos, 12 meses a 22 meses, 12 meses a 20 meses, 12 meses a 18 meses, 12 meses a 16 meses ou 12 meses a 14 meses, inclusive.

4. Formulações farmacêuticas

[0061] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece para uso no regime de tratamento neste documento uma formulação farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de Pembrolizumabe juntamente com um ou mais transportadores ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. Qualquer um dos transportadores ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis descritos neste documento, ou conhecidos na técnica, pode ser usado. Tal como utilizado neste documento, o termo "formulação farmacêutica" refere-se a uma formulação compreendendo Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma formulação compreendendo Pembrolizumabe, em que cada formulação também compreende um ou mais transportadores ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. Os transportadores ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos para os especialistas na técnica e geralmente dependem da via de administração escolhida.

[0062] Em algumas modalidades, uma primeira formulação compreendendo Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais transportadores ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis e uma segunda formulação compreendendo Pembrolizumabe e um ou mais transportadores ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis são administrados de acordo com o regime de tratamento divulgado neste documento, para produzir um efeito sinérgico no tratamento de um sujeito que sofre de câncer de próstata (por exemplo, SCNC).

[0063] As formulações farmacêuticas podem ser formuladas de uma variedade de maneiras, incluindo, por exemplo, formas de dosagem líquidas, semissólidas e sólidas, tais como soluções líquidas (por exemplo, soluções injetáveis e infusíveis), dispersões ou suspensões, comprimidos, pílulas, pós, lipossomas e supositórios. Em algumas modalidades, as composições podem ser formuladas como soluções injetáveis ou infusíveis. A formulação está em uma forma adequada para administração oral, intravenosa, intra-arterial, intramuscular, subcutânea, parenteral, transmucosa, transdérmica ou tópica. A formulação pode ser formulada como uma composição de liberação imediata, controlada, prolongada ou retardada.

[0064] Em algumas modalidades, a formulação compreendendo Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrada por via oral. Em algumas modalidades, a formulação que compreende Pembrolizumabe pode ser administrada por via parenteral. Tal como utilizado neste documento, o termo "parenteral" inclui injeção subcutânea, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intracardíaca, intratecal e intramuscular, bem como injeções de infusão.

[0065] As formulações farmacêuticas líquidas para administração parenteral podem ser formuladas para administração por injeção ou infusão contínua. Em algumas modalidades, as formulações parenterais podem incluir seringas pré-

cheias, frascos, pó para infusão para reconstituição, concentrado para infusão a ser diluído antes da entrega (pronto para diluir), soluções (pronto para uso).

[0066] As formulações farmacêuticas injetáveis podem ser soluções ou suspensões isotônicas aquosas, e os supositórios podem ser preparados a partir de emulsões ou suspensões gordurosas.

[0067] As formulações farmacêuticas formuladas para administração parenteral (por exemplo, via injeção intravenosa) podem incluir convenientemente um transportador líquido, ou podem ser reconstituídas em uma solução líquida ou suspensão para administração parenteral.

[0068] Em geral, tais formulações tipicamente compreendem um transportador ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. Conforme usado neste documento, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência reguladora do governo ou listado na Farmacopeia dos EUA ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais, particularmente em humanos.

[0069] As formulações farmacêuticas de pembrolizumabe para administração intravenosa podem ser adquiridas no mercado ou preparadas usando técnicas de formulação convencionais. Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis são geralmente não tóxicos para os destinatários nas dosagens e concentrações empregadas e incluem, mas não estão limitados a: tampões tais como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (como cloreto de octadecildimetilbenzil amônio, cloreto de hexametônio, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, fenol, butil ou álcool benzílico, clorobutanol, timerosal, alquil parabenos, como parabeno metil ou propil, catecol, resorcinol, ciclohexanol, 3-pentanol e cresol; polipeptídeos de baixo peso molecular (menos de cerca de 10 resíduos); proteínas, como albumina sérica, gelatina ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos, como polivinilpirrolidona; aminoácidos, como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina ou lisina; agentes quelantes tal como EDTA; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos, incluindo açúcares, como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol, glicose, manose ou dextrinas; contra-íons formadores de sal, como sódio; complexos metálicos (por exemplo, complexos Zn-proteína); e/ou surfactantes não iônicos, como polietilenoglicol (PEG). Transportadores farmaceuticamente aceitáveis exemplificativos neste documento incluem adicionalmente agentes de dispersão de drogas intersticiais, tais como glicoproteínas de hialuronidase neutra-ativas solúveis (sHASEGP), por exemplo, glicoproteínas da hialuronidase PH-20 solúveis humanas, tais como rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.). O transportador pode ser um solvente ou meio de reconstituição ou dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido e semelhantes), e suas misturas adequadas. Mais particularmente, as composições farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções aquosas estéreis (quando solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em tais casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluida na medida em que exista uma fácil seringabilidade. Deve ser estável sob as condições de produção e armazenamento e será preferencialmente preservada contra a ação contaminante de microrganismos, tais como bactérias e fungos. O transportador pode ser um solvente ou meio de dispersão que contém, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido, e semelhantes), e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário em caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. As formulações adequadas para utilização nos métodos terapêuticos divulgados neste documento são descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., 16th ed. (1980).

[0070] Em algumas modalidades, a formulação inclui agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois, tais como manitol, sorbitol ou cloreto de sódio. Para a administração intravenosa, transportadores adequados incluem soro fisiológico, água bacteriostática, Cremophor EL (BASF, Parsippany, NJ) ou salina tamponada com fosfato (PBS). A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser provocada pela inclusão, na composição, de um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.

[0071] Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando a molécula, por si só ou em combinação com outros agentes ativos, na quantidade necessária em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados neste documento, conforme necessário, seguido por esterilização por filtração. De forma geral, as dispersões são preparadas ao incorporar o composto ativo em um veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários a partir dos enumerados anteriormente. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, um método de preparação é secagem a vácuo e de liofilização que produz um pó de um ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado a partir de uma solução deste previamente filtrada esterilizada. As preparações para injeções são processadas, colocadas em recipientes como ampolas, sacos, garrafas, seringas ou frascos e seladas sob condições assépticas de acordo com métodos conhecidos na técnica. Tais artigos de manufatura terão preferencialmente rótulos ou bulas indicando que as composições associadas são úteis para o tratamento de um sujeito que sofre ou está predisposto a distúrbios autoimunes ou neoplásicos. As formulações farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e / ou tampões. Além disso, eles também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas.

[0072] Formulações de solução ou suspensão usadas para aplicação subcutânea incluem tipicamente um ou mais dos seguintes componentes: um transportador estéril, como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como ácido etilenodiaminotetracético; tampões, tais como acetatos, citratos ou fosfatos; e agentes para o ajuste da tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, tais como o ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. Tais preparações podem ser colocadas em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas de vidro ou plástico.

[0073] As formulações farmacêuticas de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso oral neste documento podem ser administradas, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos dispersíveis, sachês, etc., ou como soluções ou suspensões aquosas, de preferência comprimidos. As composições orais geralmente incluem um veículo inerte (por exemplo, diluente) ou um veículo comestível. As formulações podem ser encerradas em uma cápsula de gelatina ou comprimidas em um comprimido. Agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis, e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da formulação. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, sachês, pastilhas e afins podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes ou compostos de natureza similar: um ligante como celulose microcristalina, goma tragacanta ou gelatina; um excipiente como amido ou lactose, um agente de desintegração como ácido algínico, primogel ou amido de milho; um lubrificante como estearato de magnésio ou estereatos; um deslizante tal como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante como sacarose ou sacarina; ou agente aromatizante como menta, salicilato de metil ou aromatizante laranja.

[0074] Em algumas modalidades, uma formulação farmacêutica oral compreendendo Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito neste documento pode compreender um ou mais transportadores ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que compreende um agente de volume, tampão, tensoativo e modificador de pH. A formulação farmacêutica pode ser ajustada para dar um pH apropriado.

[0075] Em uma modalidade particular, Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é formulado como um comprimido para administração oral de acordo com o regime de tratamento desta divulgação. O comprimido farmacêutico pode ser de liberação imediata ou de liberação modificada. O comprimido pode ter a forma de matriz ou revestida.

[0076] Em certas modalidades, os vários processos de preparação das formulações ou composições acima mencionadas estão incluídos e tais formulações podem ser fabricadas por qualquer um dos processos conhecidos na técnica.

[0077] Um comprimido de liberação imediata exemplificativo compreende uma quantidade eficaz de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir de diluentes, ligantes, desintegrantes, deslizantes, lubrificantes, agentes modificadores de pH e combinações dos mesmos.

[0078] Diluentes: um ou mais diluentes compreendem, mas não estão limitados a fosfato de cálcio dibásico, pululano, maltodextrina, isomalte, pellets de açúcar, manitol, manitol seco por pulverização, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, lactose, açúcares, sorbitol, mistura de celulose microcristalina e goma guar (Avicel CE-15), mistura de manitol, poliplasdona e siloide (Pharmaburst), mistura de manitol, crospovidona e acetato de polivinila (Ludiflash), isomalte, Panexcea, F-Melt, sacarose, sais de cálcio e sais inorgânicos semelhantes, carbonato de magnésio pesado e semelhantes, e as suas misturas. Preferencialmente, é lactose ou celulose microcristalina.

[0079] Aglutinantes: um ou mais ligantes compreendem, mas não estão limitados a, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, goma xantana, polivinilpirrolidona (povidona), gelatina, açúcares, glicose, gomas naturais, gomas, celuloses sintéticas, polimetacrilato, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose, metilcelulose e outros derivados de celulose e semelhantes, e suas misturas. Preferencialmente, o aglutinante é polivinilpirrolidona ou hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose.

[0080] Desintegrantes: um ou mais ligantes compreendem, mas não estão limitados a, pelo menos um ou uma mistura de glicolato de amido de sódio, croscarmelose de sódio, crospovidona, alginato de sódio, gomas, amido e silicato de alumínio e magnésio. Preferencialmente, o desintegrante é glicolato de amido de sódio.

[0081] Lubrificantes: um ou lubrificantes compreendem, mas não estão limitados a estearil fumarato de sódio, lauril sulfato de sódio, estearato de magnésio, polietilenoglicol, estearatos de metal, óleo de rícino hidrogenado e semelhantes, e suas misturas. Preferencialmente, o lubrificante é estearato de magnésio.

[0082] Deslizante: um ou deslizantes compreendem, mas não estão limitados a, ácido esteárico, dióxido de silício coloidal, talco, silicato de alumínio e semelhantes, e suas misturas. Preferencialmente, é talco.

[0083] Agentes modificadores de pH: um ou mais agentes modificadores de pH compreendem, mas não estão limitados a, ácido orgânico ou seus sais como ácido fosfórico, ácido cítrico e semelhantes.

[0084] Em uma modalidade, as porcentagens relativas dos ingredientes nas formulações de comprimidos de Talabostat são fornecidas abaixo na Tabela 1:

Tabela 1: Conteúdo de formulação Quantidade (p/p%) Talabostat como uma API 0,01 - 2 (disponível como mesilato de Talabostat) Aglutinante 1-50 Desintegrante 1-15 Lubrificante 0,1-5 Diluente 30-98 agente modificador de pH 0-15

Um exemplo de comprimido de liberação imediata de mesilato de Talabostat é dado abaixo na Tabela 2: Tabela 2: Conteúdo de formulação Faixas preferenciais Quantidade (p/p%) (p/p%) Mesilato de talabostat 0,01 - 2 0,145 (69% de base livre) Polivinilpirrolidona ou 1-50 1,00 hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose ou amido pré- gelatinizado como um aglutinante Glicolato de amido de 1-15 2,5 sódio ou crospovidona como desintegrante Ácido esteárico como 0,1-5 1,500 lubrificante Lactose como diluente 30-90 85,315 Celulose microcristalina 5-20 9,480 como diluente Fosfato de sódio 0-15 0,060 monobásico, monohidratado como agente modificador de pH Ácido fosfórico como Para ajuste do pH Para ajuste do pH agente modificador de pH

[0085] Em algumas modalidades, Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser formulado como um comprimido de matriz de liberação modificada. Um exemplo de comprimido de liberação prolongada compreende uma quantidade eficaz de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e transportador ou adjuvante farmaceuticamente aceitável são selecionados a partir de diluentes, ligantes, material de liberação modificada, deslizantes, lubrificantes, corantes e combinações dos mesmos. Alternativamente, um comprimido de liberação modificada compreende núcleo e revestimento de liberação imediata, em que o referido revestimento compreende material de liberação modificado e outros excipientes farmacêuticos.

[0086] Os materiais de liberação modificada compreendem, mas não estão limitados a: polivinilpirrolidona (K90), Hidroxipropilmetilcelulose (K4M, K10), hidroxipropilcelulose (grau de alta viscosidade), cera de carnaúba, beenato de glicerila, cera de rícino, acetato de polivinila, carboximetiletilcelulose, etilcelulose, ftalatos ou succinatos de celulose, em particular ftalato de acetato de celulose e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato de hidroxipropilmetilcelulose ou succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose; óxidos de polialquileno de alto peso molecular, tais como óxido de polietileno e óxido de polipropileno e copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno e semelhantes. Materiais de liberação modificada particulares incluem polivinilpirrolidona (K90), hidroxipropilmetilcelulose (K4M, K10), hidroxipropilcelulose (grau de alta viscosidade-HF), óxido de polietileno e semelhantes. Um material de liberação modificado pode estar convenientemente presente na faixa de 10-50% em peso do comprimido.

[0087] Um exemplo de comprimido de liberação modificada de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é dado abaixo na Tabela 3:

Tabela 3: Conteúdo de formulação Quantidade (p/p%) Talabostat como uma API (disponível 0,01 - 2 como mesilato de Talabostat) Polivinilpirrolidona (K90) ou 10-50 hidroxipropilmetilcelulose (K4M, K10) ou hidroxipropilcelulose (grau de alta viscosidade-HF) ou óxido de polietileno como um material de liberação modificada Glicolato de amido de sódio ou 0-10% crospovidona como desintegrante Estearato de magnésio ou ácido 0,1-10% esteárico como lubrificante Ácido cítrico ou ácido fosfórico como 0-15 agente modificador de pH Lactose como enchimento 30-90

[0088] Em algumas modalidades preferidas, a quantidade de Talabostat em uma dose unitária é de cerca de 50 microgramas, cerca de 100 microgramas por comprimido, cerca de 200 microgramas por comprimido, cerca de 300 microgramas por comprimido, cerca de 400 microgramas por comprimido, cerca de 500 microgramas por comprimido, cerca de 600 microgramas por comprimido, cerca de 700 microgramas por comprimido, cerca de 800 microgramas por comprimido.

[0089] Vários métodos podem ser usados para a fabricação de comprimidos de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no regime de tratamento desta divulgação. Um processo inclui a dissolução do Talabostat em um solvente adequado (com ou sem aglutinante) e esta solução é distribuída uniformemente sobre as partículas de enchimento (que podem conter outros materiais) para formar partículas/grânulos aglomerados. Os processos de granulação úmida, revestimento ou pulverização também podem ser usados. Os grânulos podem ser dimensionados apropriadamente ou podem ser posteriormente processados por um método de granulação a seco/slugging/compactação por rolo seguido por uma etapa de moagem para obter grânulos adequados de distribuição de tamanho de partícula específica. Os grânulos dimensionados podem ser ainda misturados com outros componentes e/ou e então lubrificados em um misturador adequado e comprimidos em comprimidos de dimensões específicas usando ferramentas apropriadas. O revestimento dos comprimidos, quando apropriado, pode ser realizado usando métodos convencionais e equipamento padrão.

5. Kits

[0090] Em algumas modalidades, o kit inclui uma formulação que compreende Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma formulação que compreende Pembrolizumabe com ou sem instruções para seu uso. A terapêutica combinada pode ser fabricada e/ou formulada pelos mesmos ou diferentes fabricantes. As terapêuticas de combinação podem assim ser formas de dosagem farmacêutica completamente separadas ou composições farmacêuticas que também são vendidas independentemente uma da outra. Em modalidades, as instruções para seu uso combinado são fornecidas: (i) antes da liberação para médicos (por exemplo, no caso de um "kit de parte" compreendendo um primeiro agente terapêutico e o outro agente terapêutico); (ii) pelos próprios médicos (ou sob a orientação de um médico) pouco antes da administração; (iii) o próprio paciente por um médico ou equipe médica.

[0091] Em um exemplo, uma única dose em bolus pode ser administrada. Em outro exemplo, várias doses divididas podem ser administradas ao longo do tempo. Em ainda outro exemplo, uma dose pode ser proporcionalmente reduzida ou aumentada conforme indicado pelas exigências da situação terapêutica. Forma de dosagem unitária, como utilizado neste documento, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para o tratamento de mamíferos. Cada unidade pode conter uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir um efeito terapêutico desejado. Em algumas modalidades, as formas de unidade de dosagem da divulgação são ditadas e diretamente dependentes das características únicas do composto ativo e do efeito terapêutico ou profilático particular a ser alcançado.

[0092] Em algumas modalidades, o kit compreende uma bula que compreende instruções para o uso de Talabostat ou seu sal farmaceuticamente aceitável e Pembrolizumabe para tratar ou retardar a progressão do câncer em um sujeito ou para aumentar a função imunológica de um sujeito com câncer. Em algumas modalidades, o kit compreende Talabostat ou seu sal farmaceuticamente aceitável e Pembrolizumabe e bula compreendendo instruções para usar o mesmo para tratar ou retardar a progressão do câncer em um sujeito ou para aumentar a função imunológica de um sujeito com câncer. Em algumas modalidades, o kit compreende Talabostat ou seu sal farmaceuticamente aceitável e Pembrolizumabe, e uma bula que compreende instruções para usar o mesmo para tratar ou retardar a progressão do câncer em um sujeito ou para aumentar a função imunológica de um sujeito com câncer.

[0093] Em algumas modalidades, o kit compreende um recipiente que inclui, mas não está limitado a garrafas, frascos (por exemplo, frascos de câmara dupla), seringas (como seringas de câmara única ou dupla) e tubos de ensaio. Os recipientes podem ser formados a partir de uma variedade de materiais, como vidro ou plástico. Em algumas modalidades, o kit pode compreender uma etiqueta (por exemplo, sobre ou com o recipiente) ou uma bula. O rótulo ou a bula pode indicar que o composto nele contido pode ser útil ou destinado ao tratamento ou retardamento da progressão do câncer em um sujeito ou para aumentar a função imunológica de um sujeito com câncer. O kit pode compreender ainda outros materiais desejáveis do ponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas.

6. Resultados

[0094] Pacientes afetados com câncer de próstata (por exemplo, SCNC) administrados com Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pembrolizumabe de acordo com o regime de tratamento divulgado neste documento, de preferência experimentam melhora em pelo menos um sinal de câncer. Em uma modalidade, a melhora pode ser medida por uma redução na quantidade e/ou tamanho das lesões tumorais mensuráveis. Em outra modalidade, as lesões podem ser medidas usando raios-x ou tomografia computadorizada ou ressonância magnética. Em outra modalidade, a citologia ou histologia pode ser usada para avaliar a capacidade de resposta à terapia. Em outra modalidade, a extensão da sobrevida livre de progressão e/ou sobrevida global pode ser fornecida a um paciente que sofre de câncer de próstata (por exemplo, SCNC). Em outra modalidade, a extensão da sobrevida livre de progressão e/ou sobrevida global pode ser fornecida a um paciente que sofre de câncer sólido avançado

[0095] Em aspectos específicos, a resposta antitumoral é uma resposta específica do tumor, uma resposta clínica, uma diminuição no tamanho/volume do tumor, uma diminuição nos biomarcadores específicos do tumor, aumento nas citocinas antitumorais ou uma combinação dos mesmos.

[0096] Em um aspecto específico, a resposta clínica é uma diminuição do crescimento do tumor e/ou uma diminuição no tamanho do tumor. Em um aspecto específico, o início, manutenção ou aumento de uma resposta imune antitumoral é para o tratamento do câncer.

[0097] Em um aspecto adicional, a resposta antitumoral é inibir o crescimento do tumor, induzir a morte das células tumorais, regressão do tumor, prevenir ou retardar a recorrência do tumor, crescimento do tumor, disseminação do tumor ou eliminação do tumor.

[0098] Em um aspecto adicional, a resposta antitumoral é a redução na metástase, atraso na metástase ou prevenção da metástase. Em uma modalidade preferida, a resposta antitumoral é a prevenção de metástases.

[0099] Em modalidades específicas, a resposta do tumor é uma diminuição no número de células tumorais. Em modalidades específicas, a resposta do tumor é uma taxa diminuída no crescimento tumoral. Em modalidades específicas, a resposta do tumor é um bloqueio na atividade da enzima dipeptidil peptidase. Em modalidades específicas, a resposta tumoral é uma indução de resposta pró- inflamatória de citocinas e uma resposta de células T citotóxicas.

[0100] O regime de tratamento descrito neste documento pode resultar em uma inibição do tamanho do tumor mais do que cerca de 10%, mais do que cerca de 20%, mais do que cerca de 21%, mais do que cerca de 22%, mais do que cerca de 23%, mais do que cerca de 24%, mais do que cerca de 25%, mais do que cerca de 26%, mais do que cerca de 27%, mais do que cerca de 28%, mais do que cerca de 29%, mais do que cerca de 30%, mais do que cerca de 31%, mais do que cerca de 32%, mais do que cerca de 33%, mais do que cerca de 34%, mais do que cerca de 35%, mais do que cerca de 36%, mais do que cerca de 37%, mais do que cerca de 38%, mais do que cerca de 39%, mais do que cerca de 40%, mais do que cerca de 41%, mais do que cerca de 42%, mais do que cerca de 43%, mais do que cerca de 44%, mais do que cerca de 45%, mais do que cerca de 46%, mais do que cerca de 47%, mais do que cerca de 48%, mais do que cerca de 49%, mais do que cerca de 50%, mais do que cerca de 51%, mais do que cerca de 52%, mais do que cerca de 53%, mais do que cerca de 54%, mais do que cerca de 55%, mais do que cerca de 56%, mais do que cerca de 57%, mais do que cerca de 58%, mais do que cerca de 59%, mais do que cerca de 60%, mais do que cerca de 61%, mais cerca de 62%, mais de cerca de 63%, mais de cerca de 64%, mais de cerca de 65%, mais de 66%, mais de 67%, mais de 68%, mais de 69%, mais de cerca de 70%, mais do que cerca de 71%, mais do que cerca de 72%, mais do que cerca de 73%, mais do que cerca de 74%, mais do que cerca de 75%, mais do que cerca de 76%, mais do que cerca de 77%, mais do que cerca de 78%, mais do que cerca de 79%, mais de cerca de 80%, mais de cerca de 81%, mais de cerca de 82%, mais de cerca de 83%, mais de cerca de 84%, mais de cerca de 85%, mais de mais de cerca de 90%, mais de 91%, mais de 92%, mais de 93%, mais de 94%, mais de cerca de 95%, mais de 96%, mais de 97%, mais de 98%, mais de 99% até cerca de 100%.

[0101] Em algumas modalidades, o regime ou os métodos fornecidos neste documento podem resultar em uma redução de 1% a 99% (por exemplo, 1% a 98%, 1% a 95%, 1% a 90%, 1 a 85%, 1 a 80%, 1% a 75%, 1% a 70%, 1% a 65%, 1% a 60%, 1% a 55%, 1% a 50%, 1% a 45%, 1% a 40%, 1% a 35%, 1% a 30%, 1% a 25%, 1% a 20%, 1% a 15%, 1% a 10%, 1% a 5%, 2% a 99%, 2% a 90%, 2% a 85%, 2% a 80%, 2% a 75%, 2% a 70%, 2% a 65%, 2% a 60%, 2% a 55%, 2% a 50%, 2% a 45%, 2% a 40%, 2% a 35%, 2% a 30%, 2% a 25%, 2% a 20%, 2% a 15%, 2% a 10%, 2% a 5%, 4% a 99%, 4% a 95%, 4% a 90%, 4% a 85%, 4% a 80%, 4% a 75%, 4% a 70%, 4% a 65%, 4% a 60%, 4% a 55%, 4% a 50%, 4% a 45%, 4% a 40%, 4% a 35%, 4% a 30%, 4% a 25%, 4% a 20%, 4% a 15%, 4% a 10%, 6% a 99%, 6% a 95%, 6% a 90%, 6% a 85%, 6% a 80%, 6% a 75%, 6% a 70%, 6% a 65%, 6% a 60%, 6% a 55%, 6% a 50%, 6% a 45%, 6% a 40%, 6% a 35%, 6% a 30%, 6% a 25%, 6% a 20%, 6% a 15%, 6% a 10%, 8% a 99%, 8% a 95%, 8% a 90%, 8% a 85%, 8% a 80%, 8% a 75%, 8% a 70%, 8% a 65%, 8% a 60%, 8% a 55%, 8% a 50%, 8% a 45%, 8% a 40%, 8% a 35%, 8% a 30%, 8% a 25%, 8% a 20%, 8% a 15%, 10% a 99%, 10% a 95%, 10% a 90%, 10% a 85%, 10% a 80%, 10% a 75%, 10% a 70%, 10% a 65%, 10% a 60%, 10% a 55%, 10% a 50%, 10% a 45%, 10% a 40%, 10% a 35%, 10% a 30%, 10% a 25%, 10% a 20%, 10% a 15%, 15% a 99%, 15% a 95%, 15% a 90%, 15% a 85%, 15% a 80%, 15% a 75%, 15% a 70%, 15% a 65%, 15% a 60%, 15% a 55%, 15% a 50%, 15% a 55%,

15% a 50%, 15% a 45%, 15% a 40%, 15% a 35%, 15% a 30%, 15% a 25%, 15% a 20%, 20% a 99%, 20% a 95%, 20% a 90%, 20% a 85%, 20% a 80%, 20% a 75%, 20% a 70%, 20% a 65%, 20% a 60%, 20% a 55%, 20% a 50%, 20% a 45%, 20% a 40%, 20% a 35%, 20% a 30%, 20% a 25%, 25% a 99%, 25% a 95%, 25% a 90%, 25% a 85%, 25% a 80%, 25% a 75%, 25% a 70%, 25% a 65%, 25% a 60%, 25% a 55%, 25% a 50%, 25% a 45%, 25% a 40%, 25% a 35%, 25% a 30%, 30% a 99%, 30% a 95%, 30% a 90%, 30% a 85%, 30% a 80%, 30% a 75%, 30% a 70%, 30% a 65%, 30% a 60%, 30% a 55%, 30% a 50%, 30% a 45%, 30% a 40%, 30% a 35%, 35% a 99%, 35% a 95%, 35% a 90%, 35% a 85%, 35% a 80%, 35% a 75%, 35% a 70%, 35% a 65%, 35% a 60%, 35% a 55%, 35% a 50%, 35% a 45%, 35% a 40%, 40% a 99%, 40% a 95%, 40% a 90%, 40% a 85%, 40% a 80%, 40% a 75%, 40% a 70%, 40% a 65%, 40% a 60%, 40% a 55%, 40% a 60%, 40% a 55%, 40% a 50%, 40% a 45%, 45% a 99%, 45% a 95%, 45% a 95%, 45% a 90%, 45% a 85%, 45% a 80%, 45% a 75%, 45% a 70%, 45% a 65%, 45% a 60%, 45% a 55%, 45% a 50%, 50% a 99%, 50% a 95%, 50% a 90%, 50% a 85%, 50% a 80%, 50% a 75%, 50% a 70%, 50% a 65%, 50% a 60%, 50% a 55%, 55% a 99%, 55% a 95%, 55% a 90%, 55% a 85%, 55% a 80%, 55% a 75%, 55% a 70%, 55% a 65%, 55% a 60%, 60% a 99%, 60% a 95%, 60% a 90%, 60% a 85%, 60% a 80%, 60% a 75%, 60% a 70%, 60% a 65%, 65% a 99%, 60% a 95%, 60% a 90%, 60% a 85%, 60% a 80%, 60% a 75%, 60% a 70%, 60% a 65%, 70% a 99%, 70% a 95%, 70% a 90%, 70% a 85%, 70% a 80%, 70% a 75%, 75% a 99%, 75% a 95%, 75% a 90%, 75% a 85%, 75% a 80%, 80% a 99%, 80% a 95%, 80% a 90%, 80% a 85%, 85% a 99%, 85% a 95%, 85% a 90%, 90% a 99%, 90% a 95% ou 95% a 100%) no volume de um ou mais tumores sólidos em um paciente após o tratamento com a terapia combinada por um período entre 1 dia e 2 anos (por exemplo, entre 1 dia e 22 meses, entre 1 dia e 20 meses, entre 1 dia e 18 meses, entre 1 dia e 16 meses, entre 1 dia e 14 meses, entre 1 dia e 12 meses, entre 1 dia e 10 meses, entre 1 dia e 9 meses, entre 1 dia e 8 meses, entre 1 dia e 7 meses, entre 1 dia e 6 meses, entre 1 dia e 5 meses, entre 1 dia e 4 meses, entre 1 dia e 3 meses, entre 1 dia e 2 meses, entre 1 dia e 1 mês, entre uma semana e 2 anos, entre 1 semana e 22 meses, entre 1 semana e 20 meses, entre 1 semana e 18 meses, entre 1 semana e 16 meses, entre 1 semana e 14 meses, entre 1 semana e 12 meses, entre 1 semana e 10 meses, entre 1 semana e 9 meses, entre 1 semana e 8 meses, entre 1 semana e 7 meses,

entre 1 semana e 6 meses, entre 1 semana e 5 meses, entre 1 semana e 4 meses, entre 1 semana e 3 meses, entre 1 semana e 2 meses, entre 1 semana e 1 mês, entre 2 semanas e 2 anos, entre 2 semanas e 22 meses, entre 2 semanas e 20 meses, entre 2 semanas e 18 meses, entre 2 semanas e 16 meses, entre 2 semanas e 14 meses, entre 2 semanas e 12 meses, entre 2 semanas e 10 meses, entre 2 semanas e 9 meses, entre 2 semanas e 8 meses, entre 2 semanas e 7 meses, entre 2 semanas e 6 meses, entre 2 semanas e 5 meses, entre 2 semanas e 4 meses, entre 2 semanas e 3 meses, entre 2 semanas e 2 meses, entre 2 semanas e 1 mês, entre 1 mês e 2 anos, entre 1 mês e 22 meses, entre 1 mês e 20 meses, entre 1 mês e 18 meses, entre 1 mês e 16 meses, entre 1 mês e 14 meses, entre 1 mês e 12 meses, entre 1 mês e 10 meses, entre 1 mês e 9 meses, entre 1 mês e 8 meses, entre 1 mês e 7 meses, entre 1 mês e 6 meses, entre 1 mês e 6 meses, entre 1 mês e 5 meses, entre 1 mês e 4 meses, entre 1 mês e 3 meses, entre 1 mês e 2 meses, entre 2 meses e 2 anos, entre 2 meses e 22 meses, entre 2 meses e 20 meses, entre 2 meses e 18 meses, entre 2 meses e 16 meses, entre 2 meses e 14 meses, entre 2 meses e 12 meses, entre 2 meses e 10 meses, entre 2 meses e 9 meses, entre 2 meses e 8 meses, entre 2 meses e 7 meses, entre 2 meses e 6 meses, ou entre 2 meses e 5 meses, entre 2 meses e 4 meses, entre 3 meses e 2 anos, entre 3 meses e 22 meses, entre 3 meses e 20 meses, entre 3 meses e 18 meses, entre 3 meses e 16 meses, entre 3 meses e 14 meses, entre 3 meses e 12 meses, entre 3 meses e 10 meses, entre 3 meses e 8 meses, entre 3 meses e 6 meses, entre 4 meses e 2 anos, entre 4 meses e 22 meses, entre 4 meses e 20 meses, entre 4 meses e 18 meses, entre 4 meses e 16 meses, entre 4 meses e 14 meses, entre 4 meses e 12 meses, entre 4 meses e 10 meses, entre 4 meses e 8 meses, entre 4 meses e 6 meses, entre 6 meses e 2 anos, entre 6 meses e 22 meses, entre 6 meses e 20 meses, entre 6 meses e 18 meses, entre 6 meses e 16 meses, entre 6 meses e 14 meses, entre 6 meses e 12 meses, entre 6 meses e 10 meses, ou entre 6 meses e 8 meses) (por exemplo, em comparação com o tamanho de um ou mais tumores sólidos no paciente antes do tratamento).

[0102] Em algumas modalidades, o regime ou os métodos fornecidos neste documento podem oferecer uma redução de 1% a 99% (por exemplo, 1% a 98%, 1% a 95%, 1% a 90%, 1 a 85%, 1 a 80%, 1% a 75%, 1% a 70%, 1% a 65%, 1% a 60%, 1% a 55%, 1% a 50%, 1% a 45%, 1% a 40%, 1% a 35%, 1% a 30%, 1% a

25%, 1% a 20%, 1% a 15%, 1% a 10%, 1% a 5%, 2% a 99%, 2% a 90%, 2% a 85%, 2% a 80%, 2% a 75%, 2% a 70%, 2% a 65%, 2% a 60%, 2% a 55%, 2% a 50%, 2% a 45%, 2% a 40%, 2% a 35%, 2% a 30%, 2% a 25%, 2% a 20%, 2% a 15%, 2% a 10%, 2% a 5%, 4% a 99%, 4% a 95%, 4% a 90%, 4% a 85%, 4% a 80%, 4% a 75%, 4% a 70%, 4% a 65%, 4% a 60%, 4% a 55%, 4% a 50%, 4% a 45%, 4% a 40%, 4% a 35%, 4% a 30%, 4% a 25%, 4% a 20%, 4% a 15%, 4% a 10%, 6% a 99%, 6% a 95%, 6% a 90%, 6% a 85%, 6% a 80%, 6% a 75%, 6% a 70%, 6% a 65%, 6% a 60%, 6% a 55%, 6% a 50%, 6% a 45%, 6% a 40%, 6% a 35%, 6% a 30%, 6% a 25%, 6% a 20%, 6% a 15%, 6% a 10%, 8% a 99%, 8% a 95%, 8% a 90%, 8% a 85%, 8% a 80%, 8% a 75%, 8% a 70%, 8% a 65%, 8% a 60%, 8% a 55%, 8% a 50%, 8% a 45%, 8% a 40%, 8% a 35%, 8% a 30%, 8% a 25%, 8% a 20%, 8% a 15%, 10% a 99%, 10% a 95%, 10% a 90%, 10% a 85%, 10% a 80%, 10% a 75%, 10% a 70%, 10% a 65%, 10% a 60%, 10% a 55%, 10% a 50%, 10% a 45%, 10% a 40%, 10% a 35%, 10% a 30%, 10% a 25%, 10% a 20%, 10% a 15%, 15% a 99%, 15% a 95%, 15% a 90%, 15% a 85%, 15% a 80%, 15% a 75%, 15% a 70%, 15% a 65%, 15% a 60%, 15% a 55%, 15% a 50%, 15% a 55%, 15% a 50%, 15% a 45%, 15% a 40%, 15% a 35%, 15% a 30%, 15% a 25%, 15% a 20%, 20% a 99%, 20% a 95%, 20% a 90%, 20% a 85%, 20% a 80%, 20% a 75%, 20% a 70%, 20% a 65%, 20% a 60%, 20% a 55%, 20% a 50%, 20% a 45%, 20% a 40%, 20% a 35%, 20% a 30%, 20% a 25%, 25% a 99%, 25% a 95%, 25% a 90%, 25% a 85%, 25% a 80%, 25% a 75%, 25% a 70%, 25% a 65%, 25% a 60%, 25% a 55%, 25% a 50%, 25% a 45%, 25% a 40%, 25% a 35%, 25% a 30%, 30% a 99%, 30% a 95%, 30% a 90%, 30% a 85%, 30% a 80%, 30% a 75%, 30% a 70%, 30% a 65%, 30% a 60%, 30% a 55%, 30% a 50%, 30% a 45%, 30% a 40%, 30% a 35%, 35% a 99%, 35% a 95%, 35% a 90%, 35% a 85%, 35% a 80%, 35% a 75%, 35% a 70%, 35% a 65%, 35% a 60%, 35% a 55%, 35% a 50%, 35% a 45%, 35% a 40%, 40% a 99%, 40% a 95%, 40% a 90%, 40% a 85%, 40% a 80%, 40% a 75%, 40% a 70%, 40% a 65%, 40% a 60%, 40% a 55%, 40% a 60%, 40% a 55%, 40% a 50%, 40% a 45%, 45% a 99%, 45% a 95%, 45% a 95%, 45% a 90%, 45% a 85%, 45% a 80%, 45% a 75%, 45% a 70%, 45% a 65%, 45% a 60%, 45% a 55%, 45% a 50%, 50% a 99%, 50% a 95%, 50% a 90%, 50% a 85%, 50% a 80%, 50% a 75%, 50% a 70%, 50% a 65%, 50% a 60%, 50% a 55%, 55% a 99%, 55% a 95%, 55% a 90%, 55% a 85%, 55% a 80%, 55% a 75%, 55% a 70%, 55% a 65%, 55% a 60%, 60% a

99%, 60% a 95%, 60% a 90%, 60% a 85%, 60% a 80%, 60% a 75%, 60% a 70%, 60% a 65%, 65% a 99%, 60% a 95%, 60% a 90%, 60% a 85%, 60% a 80%, 60% a 75%, 60% a 70%, 60% a 65%, 70% a 99%, 70% a 95%, 70% a 90%, 70% a 85%, 70% a 80%, 70% a 75%, 75% a 99%, 75% a 95%, 75% a 90%, 75% a 85%, 75% a 80%, 80% a 99%, 80% a 95%, 80% a 90%, 80% a 85%, 85% a 99%, 85% a 95%, 85% a 90%, 90% a 99%, 90% a 95% ou 95% a 100%) no risco de desenvolvimento de uma metástase ou no risco de desenvolvimento de uma metástase adicional em um paciente com câncer de próstata.

[0103] Em algumas modalidades, o regime ou os métodos de tratamento fornecidos neste documento podem resultar em um aumento (por exemplo, a 1% a 400%, 1% a 380%, 1% a 360%, 1% a 340%, 1% a 320%, 1% a 300%, 1% a 280%, 1% a 260%, 1% a 240%, 1% a 220%, 1% a 200%, 1% a 180%, 1% a 160%, 1% a 140%, 1% a 120%, 1% a 100%, 1% a 95%, 1% a 90%, 1% a 85%, 1% a 80%, 1% a 75%, 1% a 70%, 1% a 65%, 1% a 60%, 1% a 55%, 1% a 50%, 1% a 45%, 1% a 40%, 1% a 35%, 1% a 30%, 1% a 25%, 1% a 20%, 1% a 15%, 1% a 10%, 1% a 5%, 5% a 400%, 5% a 380%, 5% a 360%, 5% a 340%, 5% a 320%, 5% a 300%, 5% a 280%, 5% a 260%, 5% a 240%, 5% a 220%, 5% a 200%, 5% a 180%, 5% a 160%, 5% a 140%, 5% a 120%, 5% a 100%, 5% a 90%, 5% a 80%, 5% a 70%, 5% a 60%, 5% a 50%, 5% a 40%, 5% a 30%, 5% a 20%, 5% a 10%, 10% a 400%, 10% a 380%, 10% a 360%, 10% a 340%, 10% a 320%, 10% a 300%, 10% a 280%, 10% a 260%, 10% a 240%, 10% a 220%, 10% a 200%, 10% a 180%, 10% a 160%, 10% a 140%, 10% a 120%, 10% a 100%, 10% a 90%, 10% a 80%, 10% a 70%, 10% a 60%, 10% a 50%, 10% a 40%, 10% a 30%, 10% a 20%, 20% a 400%, 20% a 380%, 20% a 360%, 20% a 340%, 20% a 320%, 20% a 300%, 20% a 280%, 20% a 260%, 20% a 240%, 20% a 220%, 20% a 200%, 20% a 180%, 20% a 160%, 20% a 140%, 20% a 120%, 20% a 100%, 20% a 90%, 20% a 80%, 20% a 70%, 20% a 60%, 20% a 50%, 20% a 40%, 20% a 30%, 30% a 400%, 30% a 380%, 30% a 360%, 30% a 340%, 30% a 320%, 30% a 300%, 30% a 280%, 30% a 260%, 30% a 240%, 30% a 220%, 30% a 200%, 30% a 180%, 30% a 160%, 30% a 140%, 30% a 120%, 30% a 100%, 30% a 90%, 30% a 80%, 30% a 70%, 30% a 60%, 30% a 50%, 30% a 40%, 40% a 400%, 40% a 380%, 40% a 360%, 40% a 340%, 40% a 320%, 40% a 300%, 40% a 280%, 40% a 260%, 40% a 240%, 40% a 220%, 40% a 200%, 40% a 180%, 40% a 160%, 40% a 140%, 40% a 120%, 40% a 100%, 40% a 90%, 40%

a 80%, 40% a 70%, 40% a 60%, 40% a 50%, 50% a 400%, 50% a 380%, 50% a 360%, 50% a 340%, 50% a 320%, 50% a 300%, 50% a 280%, 50% a 260%, 50% a 240%, 50% a 220%, 50% a 200%, 50% a 180%, 50% a 160%, 50% a 140%, 50% a 140%, 50% a 120%, 50% a 100%, 50% a 90%, 50% a 80%, 50% a 70%, 50% a 60%, 60% a 400%, 60% a 380%, 60% a 360%, 60% a 340%, 60% a 320%, 60% a 300%, 60% a 280%, 60% a 260%, 60% a 240%, 60% a 220%, 60% a 200%, 60% a 180%, 60% a 160%, 60% a 140%, 60% a 120%, 60% a 100%, 60% a 90%, 60% a 80%, 60% a 70%, 70% a 400%, 70% a 380%, 70% a 360%, 70% a 340%, 70% a 320%, 70% a 300%, 70% a 280%, 70% a 260%, 70% a 240%, 70% a 220%, 70% a 200%, 70% a 180%, 70% a 160%, 70% a 140%, 70% a 120%, a 100%, 70% a 90%, 70% a 80%, 80% a 400%, 80% a 380%, 80% a 360%, 80% a 340%, 80% a 320%, 80% a 300%, 80% a 280%, 80% a 260%, 80% a 240%, 80% a 220%, 80% a 200%, 80% a 180%, 80% a 160%, 80% a 140%, 80% a 120%, 80% a 100%, 80% a 90%, 90% a 400%, 90% a 380%, 90% a 360%, 90% a 340%, 90% a 320%, 90% a 300%, 90% a 280%, 90% a 260%, 90% a 240%, 90% a 220%, 90% a 200%, 90% a 180%, 90% a 160%, 90% a 140%, 90% a 120%, 90% a 100%, 100% a 400%, 100% a 380%, 100% a 360%, 100% a 340%, 100% a 320%, 100% a 300%, 100% a 280%, 100% a 260%, 100% a 240%, 100% a 220%, 100% a 200%, 100% a 180%, 100% a 160%, 100% a 140%, 100% a 120%, 120% a 400%, 120% a 380%, 120% a 360%, 120% a 340%, 120% a 320%, 120% a 300%, 120% a 280%, 120% a 260%, 120% a 240%, 120% a 220%, 120% a 200%, 120% a 180%, 120% a 160%, 120% a 140%, 140% a 400%, 140% a 380%, 140% a 360%, 140% a 340%, 140% a 320%, 140% a 300%, 140% a 280%, 140% a 260%, 140% a 240%, 140% a 220%, 140% a 200%, 140% a 180%, 140% a 160%, 160% a 400%, 160% a 380%, 160% a 360%, 160% a 340%, 160% a 320%, 160% a 300%, 160% a 280%, 160% a 260%, 160% a 240%, 160% a 220%, 160% a 200%, 160% a 180%, 180% a 400%, 180% a 380%, 180% a 360%, 180% a 340%, 180% a 320%, 180% a 300%, 180% a 280%, 180% a 260%, 180% a 240%, 180% a 220%, 180% a 200%, 200% a 400%, 200% a 380%, 200% a 360%, 200% a 340%, 200% a 320%, 200% a 300%, 200% a 280%, 200% a 260%, 200% a 240%, 200% a 220%, 220% a 400%, 220% a 380%, 220% a 360%, 220% a 340%, 220% a 320%, 220% a 300%, 220% a 280%, 220% a 260%, 220% a 240%, 240% a 400%, 240% a 380%, 240% a 360%, 240% a 340%, 240% a 320%, 240% a 300%, 240% a 280%, 240% a 260%, 260% a 400%, 260% a 380%, 260%

a 360%, 260% a 340%, 260% a 320%, 260% a 300%, 260% a 280%, 280% a 400%, 280% a 380%, 280% a 360%, 280% a 340%, 280% a 320%, 280% a 300%, 300% a 400%, 300% a 380%, 300% a 360%, 300% a 340% ou 300% a 320%) no tempo de sobrevida do paciente (por exemplo, em comparação com um paciente com um câncer semelhante que tenha recebido um tratamento diferente ou não tenha recebido tratamento).

[0104] Em uma modalidade, os pacientes que sofrem de câncer de próstata (por exemplo, SCNC) administrados com Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pembrolizumabe de acordo com o regime de tratamento divulgado neste documento podem exibir uma resposta completa (CR), uma resposta parcial (PR), doença estável (SD), doença completa relacionada ao sistema imune (irCR), resposta parcial relacionada ao sistema imune (irPR) ou doença estável relacionada ao sistema imune (irSD). Em outra modalidade, os pacientes que sofrem de câncer sólido avançado administrados com Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pembrolizumabe de acordo com o regime de tratamento divulgado neste documento podem exibir uma resposta completa (CR), uma resposta parcial (PR), doença estável (SD), doença completa relacionada ao sistema imune (irCR), resposta parcial relacionada ao sistema imune (irPR) ou doença estável relacionada ao sistema imune (irSD).

[0105] Em outra modalidade, os pacientes que sofrem de câncer de próstata (por exemplo, SCNC) administrados com Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pembrolizumabe de acordo com o regime de tratamento divulgado neste documento podem experimentar redução do tumor e/ou diminuição na taxa de crescimento, ou seja, supressão do crescimento do tumor. Em outra modalidade, a proliferação de células indesejadas pode ser reduzida ou inibida.

[0107] Em ainda outra modalidade, um ou mais dos seguintes podem ocorrer em pacientes que sofrem de câncer de próstata (por exemplo, SCNC) administrados com Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pembrolizumabe de acordo com o regime de tratamento divulgado neste documento: o número de células cancerosas pode ser reduzido; o tamanho do tumor pode ser reduzido; a infiltração de células cancerosas em órgãos periféricos pode ser inibida, retardada, ter sua velocidade diminuída ou interrompida; a metástase do tumor pode ser retardada ou inibida; o crescimento do tumor pode ser inibido; a recorrência do tumor pode ser prevenida ou retardada; um ou mais dos sintomas associados ao câncer podem ser aliviados.

[0108] Em outras modalidades, os pacientes que sofrem de câncer de próstata (por exemplo, SCNC) administrados com Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pembrolizumabe de acordo com o regime de tratamento divulgado neste documento podem exibir pelo menos um efeito terapêutico selecionado do grupo que consiste na redução no tamanho de um tumor, redução no número de lesões metastáticas que aparecem ao longo do tempo, remissão completa, remissão parcial ou doença estável.

[0109] Em ainda outras modalidades, o regime de tratamento neste documento pode produzir uma taxa de benefício clínico comparável (CBR=CR+PR+SD ≥6 meses) melhor do que aquela alcançada por apenas Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou Pembrolizumabe.

[0110] Em outras modalidades, a melhoria da taxa de benefício clínico alcançada usando o regime de tratamento da presente divulgação pode ser de cerca de 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou mais em comparação com o tratamento usando apenas Talabostat ou Pembrolizumabe.

[0111] Em algumas modalidades, o regime de tratamento da presente divulgação pode resultar nas células T CD8 + no sujeito tendo atividade de iniciação, ativação, proliferação e/ou citolítica aumentadas em comparação com a administração de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou Pembrolizumabe sozinho.

[0112] Em algumas modalidades, o número de células T CD4+ e/ou CD8+ é elevado em relação a antes da administração da combinação.

[0113] Em algumas modalidades, as células T CD4+ e/ou CD8+ ativadas são caracterizadas por células T CD4+ e/ou CD8+ produtoras de y-IFN+ e/ou atividade citolítica aumentada em relação a antes da administração da combinação.

[0114] Em algumas modalidades, as células T CD4+ e/ou CD8+ exibem liberação aumentada de citocinas selecionadas do grupo que consiste em G-CSF, MCP-1, Eotaxina, IFN-γ, KC, TNF-α e interleucinas (IL- 5, IL-6, IL-1β, IL-12p70, IL 18).

[0115] Em algumas modalidades, a célula T CD4+ e/ou CD8+ é uma célula T de memória efetora. Em algumas modalidades, a célula T de memória efetora

CD4+ e/ou CD8+ é caracterizada por células T CD4+ e/ou CD8+ produtoras de γ- IFN+ e/ou atividade citolítica aumentada.

[0116] Em algumas modalidades, os níveis séricos de citocina IL-18 e/ou quimiocina GM-CSF, G-CSF no sujeito são aumentados na presença de combinação de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pembrolizumabe em comparação com administração de um único agente.

[0117] Em algumas modalidades, o câncer tem níveis elevados de infiltração de células T quando uma combinação de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pembrolizumabe é usado de acordo com o regime de tratamento descrito neste documento, quando comparado à administração de Talabostat ou pembrolizumabe sozinho.

[0118] Em algumas modalidades, o câncer tem níveis de células T reguladoras suprimidos/diminuídos na presença de uma combinação de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pembrolizumabe quando usado de acordo com o regime de tratamento descrito neste documento, quando comparado à administração de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou Pembrolizumabe sozinho. Em algumas modalidades, o câncer tem níveis aumentados de células NK e macrófagos na presença de combinação de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe quando usado de acordo com o regime de tratamento descrito neste documento, quando comparado à administração de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Pembrolizumabe sozinho.

[0119] No que diz respeito às lesões alvo, as respostas ao regime de tratamento descrito neste documento podem incluir: Resposta completa (CR), Resposta Parcial (PR), Doença Progressiva (PD), Doença Estável (SD), Resposta Completa relacionada ao sistema imune (irCR), Resposta parcial relacionada ao sistema imune (irPR), Doença progressiva relacionada ao sistema imune (irPD) e Doença estável relacionada ao sistema imune (irSD).

[0120] Com relação a lesões não-alvo, as respostas ao regime de tratamento descrito neste documento podem incluir: Resposta Completa (CR), Doença Progressiva (PD), Resposta Completa relacionada ao sistema imune (irCR) e Doença Progressiva relacionada ao sistema imune (irPD).

[0121] Em uma modalidade, o paciente tratado exibe uma resposta completa

(CR), uma resposta parcial (PR), doença estável (SD), doença completa relacionada ao sistema imune (irCR), resposta parcial relacionada ao sistema imune (irPR) ou doença estável relacionada ao sistema imune (irSD). Em outra modalidade, o paciente então tratado experimenta diminuição do tumor ou a diminuição na taxa de crescimento, ou seja, supressão do crescimento do tumor. Em outra modalidade, a proliferação celular indesejada é reduzida ou inibida. Em ainda outra modalidade, um ou mais dos seguintes podem ocorrer: o número de células cancerosas pode ser reduzido; o tamanho do tumor pode ser reduzido; a infiltração de células cancerosas em órgãos periféricos pode ser inibida, retardada, ter sua velocidade diminuída ou interrompida; a metástase do tumor pode ser retardada ou inibida; o crescimento do tumor pode ser inibido; a recorrência do tumor pode ser evitada ou retardada; um ou mais dos sintomas associados ao câncer podem ser aliviados até certo ponto.

7. Modalidades específicas da presente divulgação

[0122] Modalidade 1: Um regime de tratamento para o tratamento do câncer de próstata em um sujeito em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao referido sujeito, como formulações farmacêuticas separadas, uma quantidade eficaz de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de Pembrolizumabe.

[0123] Modalidade 2: Um método de tratamento de câncer de próstata em um sujeito em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao sujeito, como formulações farmacêuticas separadas, de uma quantidade eficaz de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de Pembrolizumabe.

[0124] Modalidade 3: Um método para aumentar uma resposta imune em um sujeito que sofre de câncer de próstata, o método compreendendo a administração ao referido sujeito de um regime compreendendo, como formulações farmacêuticas separadas, uma quantidade eficaz de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de pembrolizumabe

[0125] Modalidade 4: Um método para aumentar uma resposta imune inata em um sujeito que sofre de câncer de próstata, o método compreendendo a administração ao referido sujeito, como formulações farmacêuticas separadas, uma quantidade eficaz de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de Pembrolizumabe, em que a resposta imune inata aumentada está associada a um aumento de células assassinas naturais tumoricidas e macrófagos, bem como à atividade de células NK e células T CD8+.

[0126] Modalidade 5: Um método para aumentar uma resposta imune inata em um sujeito com câncer de próstata, o método compreendendo a administração ao referido sujeito, como formulações farmacêuticas separadas, uma quantidade eficaz de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de Pembrolizumabe, em que a resposta imune inata aumentada está associada à supressão de células T regulatórias

[0127] Modalidade 6: Um método para tratar, retardar a progressão ou prevenir ou retardar a recorrência do tumor, o crescimento do tumor ou a disseminação do tumor em um sujeito que sofre de câncer de próstata (por exemplo, SCNC), o método compreendendo a administração ao sujeito, como formulações farmacêuticas separadas, quantidades eficazes de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe

[0128] Modalidade 7: Um método para aumentar a função imunológica em um sujeito que sofre de câncer de próstata (por exemplo, SCNC), o método compreendendo a administração ao sujeito, como formulações farmacêuticas separadas, de quantidades eficazes de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe.

[0129] Modalidade 8: Um método para iniciar, sustentar ou aumentar uma resposta imune antitumoral em um sujeito que sofre de câncer de próstata (por exemplo, SCNC), o método compreendendo a administração ao sujeito, como formulações farmacêuticas separadas, de quantidades eficazes de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe.

[0130] Modalidade 9: Um método para reduzir a toxicidade de Talabostat com uma dose eficaz inferior de Talabostat, o método compreendendo a administração a um sujeito que sofre de câncer de próstata (por exemplo, SCNC), como formulações farmacêuticas separadas, quantidades eficazes de Talabostat ou farmaceuticamente sal aceitável do mesmo e Pembrolizumabe.

[0131] Modalidade 10: O regime de tratamento ou método de tratamento de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-9, em que Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e Pembrolizumabe são administrados ao sujeito em um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou mais) ciclos de tratamento, em que cada ciclo de tratamento dura cerca de 21 dias.

[0132] Modalidade 11: O regime de tratamento ou método de tratamento de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-10, em que após a cessação do tratamento, o sujeito mantém uma resposta sustentada à progressão do câncer de próstata.

[0133] Modalidade 12: O regime de tratamento ou método de tratamento de acordo com a Modalidade 10 ou 11, em que para cada ciclo de tratamento Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em cada um dos dias 1 a 14 e Pembrolizumabe é administrado no dia 1.

[0134] Modalidade 13: O regime de tratamento ou método de tratamento de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-12, em que Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por via oral (por exemplo, como uma formulação de comprimido).

[0135] Modalidade 14: O regime de tratamento ou método de tratamento de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-12, em que Pembrolizumabe é administrado por injeção (por exemplo, por via intravenosa).

[0136] Modalidade 15: O regime de tratamento ou método de tratamento de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-14, em que Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose diária total de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 0,1 mg/kg (por exemplo, cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 0,035 mg/kg, ou cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 0,014 mg/kg).

[0137] Modalidade 16: O regime de tratamento ou método de tratamento de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-15, em que Pembrolizumabe é administrado em uma dose de cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg por dia.

[0138] Modalidade 17: O regime de tratamento ou método de tratamento de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-16, em que Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose diária total de cerca de 0,4 mg a cerca de 0,6 mg (por exemplo, administrado por via oral duas vezes ao dia, tal como com uma dose de cerca de 0,4 mg de manhã e cerca de 0,2 mg à noite).

[0139] Modalidade 18: O regime de tratamento ou método de tratamento de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-17, em que Pembrolizumabe é administrado em uma dose total de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg por dia (por exemplo, cerca de 200 mg por dia).

[0140] Modalidade 19: O regime de tratamento ou método de tratamento de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-18, em que a dose diária total de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no ciclo 1 é inferior à dose diária total de Talabostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um ou mais ciclos subsequentes.

[0141] Modalidade 20: O regime de tratamento ou método de tratamento de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-19, compreendendo a administração de mesilato de Talabostat.

[0142] Modalidade 21: Um regime de tratamento para tratar câncer de próstata em um sujeito em necessidade do mesmo, o regime compreendendo a administração ao sujeito de mesilato de Talabostat e Pembrolizumabe em um ou mais ciclos de tratamento, em que cada ciclo de tratamento tem cerca de 21 dias de duração, e para cada ciclo de tratamento Talabostat é administrado em cada um dos dias 1 a 14 e Pembrolizumabe é administrado no dia 1, em que mesilato de Talabostat é administrado como um ou mais comprimidos para fornecer uma dose diária total de Talabostat de cerca de 0,4 mg a cerca de 0,6 mg e Pembrolizumabe é administrado como uma única injeção intravenosa para fornecer uma dose de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg por dia.

8. Exemplos Exemplo 1: Regime de tratamento para um estudo de fase 1b/2

[0143] Este estudo de Fase 1b/2 visa determinar a taxa de resposta composta de uma formulação farmacêutica de mesilato de Talabostat administrada por via oral e diária, combinada com uma formulação farmacêutica de Pembrolizumabe (mais especificamente Keytruda®) em pacientes com SCNC. O estudo também avaliará outros parâmetros de eficácia, como rPFS, PSA, PFS, OS e DOR, bem como a segurança do tratamento combinado. O estudo consistirá em duas etapas: Estágio de introdução - em que a segurança e tolerabilidade da combinação de mesilato de Talabostat administrado uma vez ao dia (QD) nos dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias mais 200 mg de pembrolizumabe administrado por via intravenosa (IV) no dia 1 a cada 21 dias foi avaliado. Durante o estágio inicial, a dose de pembrolizumabe foi fixada (200 mg IV q21 dias) com doses de mesilato de Talabostat sendo escalonadas (0,4 mg a 0,6 mg por QD oral dias 1-14 de ciclos de 21 dias) usando um design 3 x 3 e confirmado em pacientes com SCNC. No Ciclo 1, a dose inicial de mesilato de Talabostat administrada foi de 0,4 mg. Como não houve questões de segurança após o tratamento, a dose foi aumentada para 0,6 mg. Houve um período de descanso de 7 dias após a última (14ª) dose de mesilato de Talabostat e o Dia 1 do ciclo subsequente. Os principais critérios de avaliação foram segurança e identificação da dose recomendada de fase 2 (RP2D) para a combinação. Respostas compostas (RECIST, PSA, CTC) também foram avaliadas. Se não houver questões de segurança com 0,6 mg, este é o RP2D a ser usado no Estágio de Eficácia. Se houver questões de segurança, a coorte de 0,6 mg será expandida para incluir pacientes adicionais. O cronograma de dosagem também pode ser ajustado.

[0144] Durante o Estágio de Introdução, os pacientes foram observados para toxicidade limitante da dose (DLT) durante o Ciclo 1. Três pacientes foram tratados inicialmente com 0,4 mg de mesilato de Talabostat mais pembrolizumabe (200 mg IV): - Não houve DLTs no Ciclo 1, portanto a dose de mesilato de Talabostat foi aumentada para 0,6 mg na próxima coorte de 3 pacientes. - Se ≥1 dos 3 pacientes originais tiver um DLT no Ciclo 1, após uma discussão entre o patrocinador e o investigador, 3 pacientes (se 1 paciente apresentar DLT) ou 6 a 9 pacientes (se 2 ou 3 pacientes apresentarem DLT) serão adicionados ao nível de dose de 0,4 mg de mesilato de Talabostat. Para esta coorte expandida de 0,4 mg: o Se menos de um terço dos pacientes apresentarem DLT, será considerado o aumento da dose para 0,6 mg de mesilato de Talabostate mais pembrolizumabe o Se um terço dos pacientes experimenta um DLT, o Estágio de Eficácia pode começar o Se mais de um terço dos pacientes apresentarem DLT, será realizada uma discussão entre os investigadores e patrocinadores sobre como proceder.

[0145] Após o escalonamento da dose para 0,6 mg de mesilato de Talabostat mais pembrolizumabe em 3 pacientes: - Se não houver DLTs ou 1/3 do paciente tiver um DLT neste nível de dose, o Estágio de Eficácia pode começar. - Se ≥1/3 pacientes tiverem um DLT no Ciclo 1, após uma discussão entre o patrocinador e o investigador, 6 a 9 pacientes foram adicionados ao nível de dose de 0,4 mg de mesilato de Talabostat. - Se ≤1/3 pacientes apresentarem DLT, o Estágio de Eficácia pode começar com a dose de 0,6 mg de mesilato de Talabostat mais Pembrolizumabe - Se >1/3 dos pacientes apresentarem DLT, será considerado o uso de 0,4 mg de mesilato de Talabostate mais pembrolizumabe no Estágio de Eficácia.

[0146] O esquema do estudo é apresentado na Figura 1.

[0147] Pacientes no Estágio de Introdução que não atendem aos critérios para descontinuação serão autorizados a continuar o tratamento em suas doses originalmente designadas.

[0148] Todos os dados de segurança de todos os pacientes inscritos em cada coorte serão revisados para confirmar quaisquer DLTs que foram experimentados e para determinar a inscrição da próxima coorte, bem como a dose de mesilato de Talabostat a ser usada no Estágio de Eficácia. A menos que as doses sejam mantidas por causa de AEs, um paciente deve ter recebido> 70% de suas doses de mesilato de Talabostat no Ciclo 1 (ou seja, ≥10 de 14 doses planejadas) com Pembrolizumabe administrado no Dia 1 do Ciclo 1 para ser elegível para avaliação DLT.

[0149] As toxicidades serão avaliadas pelo investigador usando os Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI CTCAE), versão 5. A relação de um AE com a terapia de combinação (ou seja, atribuição ao mesilato de Talabostat e/ou Pembrolizumabe) deve ser avaliada pelo investigador usando os critérios do protocolo.

[0150] Um DLT é definido como qualquer um dos seguintes AEs ocorrendo durante o Ciclo 1, independentemente da atribuição do investigador ao tratamento do estudo, a menos que o AE possa ser clara e indiscutivelmente atribuído a uma causa externa (por exemplo, progressão da doença): - Qualquer anormalidade laboratorial de Grau 4, independentemente da duração - Qualquer AE não hematológico de Grau 3, com exceções de náusea, vômito, diarreia, constipação, febre, fadiga, erupção cutânea ou anormalidade laboratorial não clinicamente significativa de Grau 3, que remite para Grau ≤2 dentro de 72 horas com tratamento médico ideal. - Trombocitopenia de Grau 3 com hemorragia de Grau >1 ou necessidade de transfusão de plaquetas. - Neutropenia febril de Grau 3. - Febre de grau 3. - Erupção Cutânea de Grau 3. - Anormalidades laboratoriais que atendem aos critérios da lei de Hy (aspartato aminotransferase [AST] ou alanina aminotransferase [ALT] >3 × limite superior da normalidade [ULN] com bilirrubina total concomitante >2 × ULN). - Elevação da transaminase de Grau 3 (AST/ALT). - Qualquer toxicidade resultando em ≥30% das doses retidas/ignoradas de mesilato de Talabostat durante o Ciclo 1. - Atraso do Ciclo 2 em ≥14 dias devido à toxicidade. - Qualquer outra toxicidade significativa considerada pelo investigador e pelos representantes médicos do patrocinador como limitadora da dose. Estágio de Eficácia:

[0151] Após avaliação da segurança e confirmação do cronograma de dosagem de mesilato de Talabostat/pembrolizumabe (ou seja, dose diária total de 0,6 mg ou 0,4 mg de mesilato de Talabostate) para ser usado na fase subsequente, o Estágio de Eficácia começará. Os pacientes com SCNC elegíveis receberão mesilato de Talabostat QD nos dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias mais 200 mg de pembrolizumabe administrado IV no dia 1 a cada 21 dias. Características do Projeto de Estudo (Ambos os Estágios):

[0152] No estágio de introdução, os pacientes foram selecionados para elegibilidade do estudo dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo após o fornecimento do consentimento informado por escrito. Os pacientes que foram determinados como elegíveis, com base nas avaliações de triagem, foram inscritos no estudo no Ciclo 1, Dia 1 (linha de base, antes da primeira dose de mesilato de Talabostat). Da mesma forma, no Estágio de Eficácia, os pacientes serão selecionados de acordo com o processo acima.

[0153] Durante o tratamento, os pacientes comparecerão a visitas ao centro de estudo e terão avaliações de estudo realizadas conforme detalhado no Cronograma de Avaliações. Todas as visitas do estudo serão realizadas em um regime ambulatorial, mas podem ser realizadas em regime de internação, de acordo com o julgamento do investigador.

[0154] Todos os pacientes devem ter imagens (tomografia computadorizada [CT] de tórax/abdômen/pelve ou ressonância magnética [MRI] para medições da avaliação inicial do tumor, assim como cintilografia óssea [BS]) de pré-tratamento (antes da dosagem do tratamento do estudo). Pacientes com metástases cutâneas, subcutâneas ou linfonodais também podem fazer avaliações do tumor (incluindo medidas, com régua) por meio do exame físico. Pacientes com um histórico de envolvimento maligno do sistema nervoso central (SNC) ou sintomas do SNC devem fazer tomografia computadorizada ou ressonância magnética do cérebro para avaliar a malignidade ativa do SNC.

[0155] As medições do tumor e as avaliações da resposta à doença (CT ou MRI; BS) também devem ser realizadas no final do Ciclo 3 (aproximadamente 9 semanas após a primeira dose de tratamento do estudo) e, em seguida, aproximadamente a cada 9 semanas depois disso até o desenvolvimento de doença progressiva (PD). Para pacientes com evidência de controle da doença (doença estável ou melhor) na Semana 27, as medições do tumor e as avaliações da resposta à doença podem ser realizadas com menos frequência (aproximadamente a cada 12 semanas) depois disso. As medições do tumor e as avaliações da resposta à doença também devem ser realizadas na visita de Fim do Tratamento (EOT).

[0156] Além disso, a medição do PSA sérico será realizada no Dia 1 de cada ciclo de tratamento. Ver a Figura 2.

[0157] A enumeração de CTCs pelo ensaio Veridex será realizada no Ciclo 1, Dia 1, Ciclo 2, Dia 1, Ciclo 4, Dia 1, e a cada 3 ciclos daí em diante até a visita EOT.

[0158] A farmacocinética da população de mesilato de Talabostat será avaliada usando amostragem farmacocinética esparsa.

[0159] Os pacientes podem continuar a receber tratamento até o desenvolvimento da progressão radiográfica pelos critérios RECIST 1.1/Grupo de Trabalho do Câncer de Próstata 3 (PCWG3), progressão clínica inequívoca, toxicidade inaceitável, outro critério de descontinuação ser atendido ou encerramento do estudo; nenhuma duração máxima de terapia foi definida. Pacientes com progressão de PSA na ausência de progressão radiográfica ou clínica devem continuar a receber terapia de protocolo.

POPULAÇÃO ESTUDADA

[0160] Aproximadamente 6 a 12 pacientes com SCNC que preencheram os critérios de elegibilidade do protocolo foram inscritos durante o Estágio de Introdução. Aproximadamente 15 a 28 pacientes que atenderem aos critérios de elegibilidade do protocolo serão inscritos durante o Estágio de Eficácia. Critérios de Elegibilidade

[0161] Todos os pacientes devem satisfazer os seguintes critérios de inclusão e exclusão para serem elegíveis para entrada no estudo. Para pacientes com evidência histológica de SCNC na análise de tecido de arquivo, a inscrição pode prosseguir sem a obtenção de revisão patológica de biópsia recente. Critérios de Inclusão

1. O paciente tem evidência de doença metastática resistente à castração progressiva, conforme definido pelos critérios do PCWG3. a. Pacientes com câncer de próstata de células pequenas de novo não precisam ter recebido terapia de privação de androgênio (ADT).

2. Progressão durante ou após a conclusão de pelo menos 1 linha anterior de terapia sistêmica para câncer de próstata localmente avançado ou metastático.

3. Apenas Estágio de Eficácia: a. O paciente tem evidência histológica de SCNC na revisão patológica central do tecido tumoral de arquivo. Pacientes sem tecido tumoral metastático de arquivo avaliável podem ser submetidos a uma nova biópsia tumoral durante a triagem. b. Deve estar disposto a se submeter à biópsia do tumor metastático durante a triagem. A exigência pode ser dispensada em pacientes sem lesão acessível com segurança ou para pacientes com tecido tumoral metastático de arquivo avaliável c. O paciente recebeu anteriormente pelo menos 1 linha anterior de quimioterapia citotóxica. Pacientes que recusaram quimioterapia ou foram considerados inadequados para quimioterapia podem ser elegíveis após discussão com o patrocinador.

4. O paciente tem testosterona sérica <50 ng/dL durante a triagem, exceto para aqueles com câncer de próstata de células pequenas de novo. a. Pacientes com SCNC emergente do tratamento sem história de orquiectomia bilateral devem permanecer com o análogo do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) durante o curso da terapia de protocolo, exceto para pacientes com câncer de próstata de células pequenas de novo.

5. Paciente tem status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) de 0-2.

6. O paciente tem idade ≥18 anos.

7. Os efeitos tóxicos agudos do paciente da terapia anticâncer anterior foram resolvidos para ≤Grau 1, exceto para neuropatia periférica de Grau 2-3 ou qualquer grau de alopecia.

8. O paciente tem função de órgão de avaliação inicial adequada, conforme demonstrado pelo seguinte: a. Creatinina sérica ≤1,5 vezes o ULN institucional ou depuração de creatinina calculada >50 mL/min; b. Albumina sérica ≥2,5 g/dL; c. Bilirrubina total ≤1,5 × ULN; d. AST e ALT ≤2,5 × ULN institucional (pacientes com metástases hepáticas devem ter AST/ALT ≤5 × ULN);

9. O paciente tem função hematológica de avaliação inicial adequada, conforme demonstrado pelo seguinte: a. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L. b. Hemoglobina ≥8 g/dL e nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos durante os 14 dias anteriores. c. Contagem de plaquetas ≥100 × 109/L e nenhuma transfusão de plaquetas durante os 14 dias anteriores.

10. O paciente concorda em usar métodos anticoncepcionais aceitáveis durante o período do estudo e continuar a usar métodos anticoncepcionais aceitáveis por 6 meses após a última dose de tratamento.

11. O paciente assinou o consentimento informado antes do início de qualquer procedimento ou tratamento específico do estudo.

12. O paciente é capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo, incluindo o acompanhamento de SO. Critérios de Exclusão

1. O paciente recebeu tratamento com> 2 regimes de quimioterapia citotóxica para CRPC. A quimioterapia no ambiente sensível ao hormônio não conta nesta avaliação, desde que a última dose tenha sido >6 meses antes da entrada no estudo.

2. O paciente recebeu radiação de feixe externo ou outra terapia anticâncer sistêmica dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, antes do tratamento do estudo.

3. O paciente recebeu tratamento com um agente anticâncer sistêmico investigacional dentro de 14 dias antes da administração do fármaco do estudo.

4. O paciente recebeu tratamento anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1, antiligante de morte programada 2 (PD-L2) ou com um agente direcionado a outro receptor de células T co-inibitório (por exemplo, Antígeno citotóxico 4 associado a linfócitos T [CTLA-4], OX-40, CD137, sipuleucel-T).

5. O paciente tem uma malignidade ativa adicional que pode confundir a avaliação dos desfechos do estudo. Se o paciente tiver um histórico de câncer (malignidade ativa nos 2 anos anteriores ao início do estudo) com potencial substancial de recorrência, isso deve ser discutido com o patrocinador antes do início do estudo. Pacientes com os seguintes diagnósticos neoplásicos concomitantes são elegíveis: câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ (incluindo carcinoma de células transicionais, carcinoma anal e melanoma in situ).

6. O paciente tem doença cardiovascular clinicamente significativa (por exemplo, não controlada ou qualquer insuficiência cardíaca congestiva de Classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina não controlada, histórico de infarto do miocárdio, angina instável ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses antes da entrada no estudo, hipertensão não controlada ou arritmias clinicamente significativas não controladas por medicação).

7. Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de

Bazett (QTcB) > 440 mseg na Triagem.

8. O paciente tem doença pulmonar não controlada e clinicamente significativa (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica, hipertensão pulmonar) que, na opinião do investigador, colocaria o paciente em risco significativo de complicações pulmonares durante o estudo.

9. O paciente tem metástases cerebrais ou leptomeníngeas que são sintomáticas e progressivas na imagiologia. Pacientes com histórico de metástases do SNC devem ter recebido tratamento apropriado. A imagiologia do SNC não é necessária antes do início do estudo, a menos que haja um histórico de envolvimento do SNC ou suspeita clínica de envolvimento do SNC. A imagiologia de pacientes com um histórico prévio de metástases do SNC deve ser comparada à imagiologia anterior para discernir a progressão da doença.

10. O paciente tem uma doença autoimune ativa ou pneumonite de grau ≥3 que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou fármacos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição de corticosteroide fisiológica para insuficiência adrenal ou hipofisária) ou tratamento com fármacos (por exemplo, neomercazol, carbimazol, etc.) que funciona para diminuir a geração de hormônio tireoidiano por uma glândula tireoide hiperfuncionante (por exemplo, na doença de Graves) não é considerado uma forma de tratamento sistêmico de uma doença autoimune.

11. O paciente tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica com esteroides em uma dose equivalente de prednisona de >10 mg diariamente por pelo menos 1 semana ou outra forma de terapia imunossupressora 7 dias antes de C1D1.

12. O paciente tem doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção não controlada, coagulação intravascular disseminada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.

13. O paciente tem status positivo conhecido para o vírus da imunodeficiência humana ativo ou Hepatite B crônica ou Hepatite C. A triagem não é necessária.

14. O paciente tem qualquer condição médica que, na opinião do investigador, coloque o paciente em um risco inaceitavelmente alto de toxicidade.

METODOLOGIA DO ESTUDO

[0162] Aproximadamente 6 a 12 pacientes com SCNC foram incluídos no Estágio de Introdução do estudo.

[0163] Aproximadamente 15 a 28 pacientes com SCNC serão incluídos no Estágio de Eficácia do estudo. No primeiro estágio, serão acumulados 15 pacientes. Se houver 2 ou menos respostas compostas nesses 15 pacientes, o acúmulo para o braço do estudo será interrompido. Caso contrário, 13 pacientes adicionais serão acumulados para um total de 28 pacientes. Uma resposta composta é definida como 1 ou mais dos seguintes: - Resposta objetiva pelos critérios RECIST 1.1 - Conversão de CTC de >5/7,5 mL para <5/7,5 mL por ensaio Veridex até a conclusão da Semana 12 da terapia de protocolo - Declínio de PSA superior a 50% da avaliação inicial até a conclusão da Semana 12 da terapia de protocolo

[0164] O Cronograma tabular de Estudo das Avaliações é encontrado no Apêndice A. A descrição dos Procedimentos Detalhados do Estudo por visita encontra-se no Apêndice B.

[0165] Durante o período de Triagem, os pacientes que assinaram um formulário de consentimento serão avaliados para garantir que atendam aos critérios de inclusão e exclusão. Dados demográficos do paciente, status de desempenho e estadiamento da doença serão coletados. Sinais vitais (pressão arterial, frequência cardíaca, temperatura corporal e frequência respiratória tanto sentado quando em pé), exame físico, eletrocardiograma (ECG) e avaliações laboratoriais clínicas (hemograma completo mais diferencial, química sérica, testes de função hepática e urinálise) serão realizados na Triagem e avaliação inicial, e serão monitorados ao longo de todo o período de tratamento. Os pacientes que atenderem aos critérios de entrada no estudo começarão o tratamento no estudo dentro de 4 semanas da visita de Triagem. A critério do investigador, os pacientes com valores de avaliação laboratorial clínica fora da faixa na triagem podem ser testados novamente dentro do período de triagem se o investigador acreditar que os valores do reteste possam estar dentro da faixa e permitir a inclusão no estudo.

[0166] Os pacientes serão submetidos à avaliação do tumor, que deve incluir imagiologia em corte transversal (ressonância magnética ou tomografia computadorizada com contraste IV, sempre que possível) do tórax/abdômen/pelve mais cintilografia óssea de corpo inteiro. Outros locais do corpo (por exemplo, pescoço) devem ser incluídos conforme indicado clinicamente. A avaliação do tumor será realizada na triagem, C4D1 (±7 dias), C7D1 (±7 dias), C10D1 (±7 dias) e Dia 1 (±7 dias) de cada 3º ciclo subsequente.

[0167] O mesmo método de imagiologia usado para determinar o tamanho da lesão de índice na avaliação inicial deve ser usado para acompanhar o tamanho da lesão ao longo de todo o estudo. As avaliações serão conduzidas ao longo de toda a fase de tratamento, conforme descrito no Apêndice A e Apêndice B.

[0168] AEs, laboratórios clínicos, PSA e medicamentos concomitantes serão monitorados e registrados ao longo de todo o período de estudo.

[0169] Os pacientes podem continuar a receber o tratamento do estudo até o desenvolvimento de progressão radiográfica ou clínica, toxicidade inaceitável, outro critério de descontinuação ser atendido ou encerramento do estudo pelo patrocinador; nenhuma duração máxima de terapia foi definida.

[0170] Após a descontinuação do tratamento do estudo, os pacientes irão completar uma visita EOT dentro de 21 dias após sua última dose do fármaco do estudo. O acompanhamento de segurança deve ser conduzido 30 dias (±7 dias) após sua última dose do fármaco do estudo, assim como pontos de tempo subsequentes adicionais se os AEs relacionados ao fármaco não tiverem resolvido naquele momento. Os pacientes também serão contatados por telefone aproximadamente a cada 90 dias para evidência clínica de progressão da doença em configurações em que a descontinuação da terapia do estudo foi por razões diferentes de PD (medições do tumor conforme especificado no protocolo não são necessárias após a visita EOT), e para avaliação do status de sobrevivência. Este acompanhamento estendido para o status da doença e sobrevivência após a descontinuação do tratamento do estudo continuará por até 12 meses após o início do tratamento do estudo. Medicamentos Concomitantes

[0171] Medicamentos/Terapias Permitidas:

[0172] Todos os medicamentos tomados dentro de 3 meses do início do estudo e usados ao longo de todo o estudo devem ser registrados na seção apropriada do formulário de relatório de caso eletrônico do paciente (eCRF).

[0173] Pacientes que não tiveram orquiectomia bilateral prévia devem continuar o tratamento análogo de LHRH para manter o nível de testosterona de castração durante o curso do tratamento do estudo (exceto para pacientes com câncer de próstata de pequenas células de novo).

[0174] O uso de agentes modificadores do osso (por exemplo, ácido zoledrônico, denosumabe) é permitido conforme indicado clinicamente.

[0175] O uso de fatores de crescimento (por exemplo, fator estimulador de colônias de granulócitos [G-CSF]) é permitido conforme indicado clinicamente para o tratamento de citopenias de Grau ≥3.

[0176] O uso de quaisquer outras terapias anticâncer sistêmicas diferentes das descritas no protocolo é proibido durante o curso do tratamento do estudo.

[0177] As medidas de cuidado de suporte sugeridas para o manejo de AEs com etiologia imunológica potencial são descritas abaixo. Quando apropriado, essas diretrizes incluem o uso de tratamento oral ou IV com corticosteroides, assim como agentes anti-inflamatórios adicionais se os sintomas não melhorarem com a administração de corticosteroides. Observe que vários cursos de redução de esteroides podem ser necessários, pois os sintomas podem piorar quando a dose de esteroide for diminuída. Para cada AE, devem ser feitas tentativas para descartar outras causas, como doença metastática ou infecção bacteriana ou viral, que podem exigir cuidados de suporte adicionais. As diretrizes de tratamento destinam-se a serem aplicadas quando o investigador determina os eventos a serem relacionados ao Pembrolizumabe.

[0178] Pode ser necessário realizar procedimentos condicionais, como broncoscopia, endoscopia ou fotografia de pele como parte da avaliação do evento. - Pneumonite: o Para eventos de Grau 2, tratar com corticosteroides sistêmicos (por exemplo, prednisona oral 1 mg/kg ou equivalente). Quando os sintomas melhoram para Grau 1 ou menos, a redução dos esteroides deve ser iniciada e continuada por não menos que 4 semanas. o Para eventos de Grau 3-4, tratar imediatamente com esteroides IV (por exemplo, solumedrol 1-2 mg/kg a cada 6-8 horas). Administrar medidas anti- inflamatórias adicionais, conforme necessário. Quando os sintomas melhoram para

Grau 1 ou menos, a redução dos esteroides deve ser iniciada e continuada por não menos que 4 semanas. o Adicionar antibióticos profiláticos para infecções oportunistas no caso de administração prolongada de esteroides. - Diarreia/Colite: Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto a sinais e sintomas de enterocolite (como diarreia, dor abdominal, sangue ou muco nas fezes, com ou sem febre) e de perfuração intestinal (como sinais peritoneais e íleo). o Todos os pacientes com diarreia/colite devem ser aconselhados a beber grandes quantidades de líquidos claros.

Se a ingestão suficiente de fluidos orais não for viável, fluidos e eletrólitos devem ser administrados por meio de infusão intravenosa.

Para diarreia de Grau 2 ou superior, considerar uma consulta de gastroenterologia e endoscopia para confirmar ou descartar colite. o Para diarreia/colite de Grau 2, administrar corticosteroides orais (por exemplo, prednisona oral 1 mg/kg ou equivalente). Quando os sintomas melhoram para Grau 1 ou menos, a redução dos esteroides deve ser iniciada e continuada por não menos que 4 semanas. o Para diarreia/colite de Grau 3 ou 4, tratar com esteroides IV (por exemplo, solumedrol 1-2 mg/kg a cada 6-8 horas) seguido de esteroides orais em altas doses.

Quando os sintomas melhoram para Grau 1 ou menos, a redução dos esteroides deve ser iniciada e continuada por não menos que 4 semanas. - Diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) (se novo início, incluindo cetoacidose diabética [DKA]) ou ≥ Hiperglicemia de Grau 3, se associada a cetose (cetonúria) ou acidose metabólica (DKA) o Para T1DM ou Hiperglicemia de Grau 3-4 ▪ A terapia de reposição de insulina é recomendada para T1DM e para hiperglicemia de Grau 3-4 associada a acidose metabólica ou cetonúria. ▪ Avaliar os pacientes com glicose sérica e um painel metabólico, cetonas na urina, hemoglobina glicosilada e peptídeo C. - Hipofisite: o Para eventos de Grau 2, tratar com corticosteroides (por exemplo, prednisona oral 1 mg/kg/dia). Quando os sintomas melhoram para Grau 1 ou menos, a redução dos esteroides deve ser iniciada e continuada por não menos que 4 semanas.

A substituição de hormônios apropriados pode ser necessária conforme a dose de esteroide é reduzida. o Para eventos de Grau 3-4, tratar com uma dose inicial de corticosteroides IV (por exemplo, solumedrol 1-2 mg/kg a cada 6-8 horas) durante 24-48 horas, seguido por corticosteroides orais em altas doses.

Quando os sintomas melhoram para Grau 1 ou menos, a redução dos esteroides deve ser iniciada e continuada por não menos que 4 semanas.

A substituição de hormônios apropriados pode ser necessária conforme a dose de esteroide é reduzida. • Hipertireoidismo ou Hipotireoidismo: Os distúrbios da tireoide podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento.

Monitorar os pacientes quanto a mudanças na função da tireoide (no início do tratamento, periodicamente durante o tratamento e conforme indicado com base na avaliação clínica) e para sinais e sintomas clínicos de distúrbios da tireoide. o Eventos de hipertireoidismo de Grau 2 e hipotireoidismo de Grau 2-4: ▪ No hipertireoidismo, betabloqueadores não seletivos (por exemplo, propranolol) são sugeridos como terapia inicial. ▪ No hipotireoidismo, a terapia de reposição do hormônio tireoidiano, com levotiroxina ou liotironina, é indicada de acordo com o padrão de tratamento. o Hipertireoidismo de Grau 3-4 ▪ Tratar com uma dose inicial de corticosteroides IV seguidos de corticosteroides orais.

A substituição de hormônios apropriados pode ser necessária conforme a dose de esteroide é reduzida. - Hepática: o Para eventos de Grau 2, monitorar os testes de função hepática mais frequentemente até retornar aos valores da avaliação inicial (considerar semanalmente). ▪ Tratar com corticosteroides IV ou orais (por exemplo, prednisona 1 mg/kg/dia ou equivalente). o Para eventos de Grau 3-4, tratar com corticosteroides IV durante 24 a 48 horas (por exemplo, solumedrol 1-2 mg/kg a cada 6-8 horas), seguido de transição para esteroides orais em alta dose (por exemplo, prednisona 1 mg/kg/dia ou equivalente). o Quando os sintomas melhoram para Grau 1 ou menos, a redução dos esteroides deve ser iniciada e continuada por não menos que 4 semanas. - Insuficiência Renal ou Nefrite: o Para eventos de Grau 2, tratar com corticosteroides orais (por exemplo, prednisona oral 1 mg/kg/dia). o Para eventos de Grau 3-4, tratar com corticosteroides IV (por exemplo, solumedrol 1-2 mg/kg a cada 6-8 horas) durante 24-48 horas seguido de transição para esteroides orais em alta dose (por exemplo, prednisona 1 mg/kg/dia ou equivalente). o Quando os sintomas melhoram para Grau 1 ou menos, a redução dos esteroides deve ser iniciada e continuada por não menos que 4 semanas. - Administração das Reações à Infusão: Os sinais e sintomas geralmente se desenvolvem durante ou logo após a infusão do fármaco e geralmente desaparecem completamente dentro de 24 horas após a conclusão da infusão.

A Tabela 4 mostra as diretrizes de tratamento para pacientes que apresentam uma reação à infusão associada à administração de Pembrolizumabe.

Tabela 4: Pré-medicação na dosagem NCI CTCAE Grau Tratamento subsequente Aumentar o monitoramento dos sinais vitais conforme indicação Grau 1 médica até que o paciente Reação leve; interrupção da seja considerado infusão não indicada; medicamente estável na intervenção não indicada opinião do investigador.

Nenhuma Grau 2 Parar a infusão e O paciente pode ser Requer interrupção da monitorar os sintomas. pré-medicado 1,5 h infusão, mas responde A terapia médica (±30 minutos) antes prontamente ao tratamento apropriada adicional pode da infusão de

Pré-medicação na dosagem NCI CTCAE Grau Tratamento subsequente sintomático (por exemplo, incluir, mas não está Pembrolizumabe anti-histamínicos, NSAIDs, limitada a: com: narcóticos, fluidos Fluidos IV Anti- Difenidramina 50 mg intravenosos); histamínicos NSAIDs po (ou dose medicamentos profiláticos Acetaminofeno Narcóticos equivalente de anti- indicados para ≤24 horas Aumentar o histamínico). monitoramento dos sinais Acetaminofeno 500- vitais conforme indicação 1000 mg po (ou médica até que o paciente dose equivalente de seja considerado antipirético). medicamente estável na opinião do investigador.

Se os sintomas desaparecem dentro de 1 hora após a interrupção da infusão do fármaco, a infusão pode ser reiniciada a 50% da taxa de infusão original (por exemplo, de 100 mL/h a 50 mL/h). Caso contrário, a dosagem será suspensa até que os sintomas desapareçam e o paciente deve ser pré- medicado para a próxima dose programada.

Graus 3 ou 4 Parar a infusão.

Grau 3: A terapia médica Prolongado (ou seja, não apropriada adicional pode Sem dosagem responde rapidamente à incluir, mas não está subsequente

Pré-medicação na dosagem NCI CTCAE Grau Tratamento subsequente medicação sintomática e/ou limitada a: breve interrupção da Fluidos IV Anti- infusão); recorrência dos histamínicos NSAIDs sintomas após a melhora Acetaminofeno Narcóticos inicial; hospitalização Pressores de Oxigênio indicada por outras Corticosteroides Epinefrina sequelas clínicas (por Aumentar o exemplo, insuficiência monitoramento dos sinais renal, infiltrados vitais conforme indicação pulmonares) médica até que o paciente Grau 4: seja considerado Potencialmente fatal; medicamente estável na pressor ou suporte opinião do investigador. ventilatório indicado A hospitalização pode ser indicada. O paciente foi descontinuado permanentemente da administração adicional do tratamento em estudo. O equipamento de reanimação apropriado deve estar disponível na sala e um médico prontamente disponível durante o período de administração do fármaco. IV = intravenoso; NCI CTCAE = Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute; NSAID = fármaco anti- inflamatório não esteroidal; po = per os (oral) Medicamentos/Terapias Proibidas

[0179] Os pacientes incluídos não podem receber agentes anticâncer em investigação ou aprovados, incluindo agentes quimioterápicos citotóxicos, inibidores de tirosina quinase anticâncer ou anticorpos monoclonais terapêuticos.

[0180] A radiação paliativa não é permitida durante a inscrição no estudo, a menos que esteja sendo realizada para uma metástase/sintomas não progressivos existentes e envolva uma porta de radiação estreita (por exemplo, lesões ósseas solitárias).

[0181] Os estudos pré-clínicos demonstraram um baixo potencial do mesilato de Talabostat para inibir as seguintes isoenzimas CYP do fígado humano: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Além disso, concentrações relevantes de mesilato de Talabostat não induziram CYP3A4 ou CYP1A2. Portanto, não existem medicamentos proibidos com base nas isoenzimas CYP. Avaliações de Eficácia

[0182] Parâmetro de Eficácia Primário: - O parâmetro de eficácia primário é a taxa de resposta composta definida como a obtenção de 1 ou mais dos seguintes: o Resposta objetiva pelos critérios RECIST 1.1 o Conversão de células tumorais circulantes (CTC) de >5/7,5 mL para <5/7,5 mL por ensaio Veridex até a conclusão da Semana 12 da terapia de protocolo o Mais de 50% de declínio do antígeno específico da próstata (PSA) da avaliação inicial até a conclusão da semana 12 da terapia de protocolo

[0183] Parâmetros de Eficácia Secundários: - Sobrevida livre de progressão radiográfica mediana (rPFS) quando tratada com a combinação - Sobrevida livre de progressão mediana (PFS) quando tratada com a combinação - Sobrevivência Global (OS) mediana quando tratada com a combinação. - Duração média da resposta (DOR) quando tratada com a combinação. - Caracterizar o perfil de segurança da combinação - Avaliar a farmacocinética da população de mesilato de talabostat usando amostragem farmacocinética. - Avaliar o perfil farmacodinâmico da combinação, medindo os efeitos relevantes nas citocinas anteriormente demonstradas serem moduladas pelo talabostat em humanos.

[0184] Análises Exploratórias de Eficácia: - Para determinar a taxa de resposta pelos critérios iRECIST com mesilato de Talabostat em combinação com Pembrolizumabe. - Para avaliar os efeitos quantitativos e qualitativos do mesilato de Talabostat em combinação com Pembrolizumabe em citocinas efetoras imunes relevantes e várias células efetoras imunológicas, incluindo neutrófilos, MDSCs, células dendríticas, CAF e células T no sangue e, sempre que possível, em tecidos tumorais. - Para explorar o valor preditivo da expressão da avaliação inicial do tumor PD-L1 em tecido tumoral metastático e CTCs com resultados clínicos subsequentes - Para explorar a relação entre neoantígenos tumorais circulantes da avaliação inicial e em tratamento e repertório de células T e resultados clínicos (avaliados em um laboratório central). - Para explorar a relação entre o painel de perfil imunológico de mRNA de tumor da avaliação inicial e os resultados clínicos. Avaliações de Segurança Eventos Adversos Não Graves

[0185] Os investigadores devem avaliar os AEs em cada visita. Todos os AEs, incluindo problemas, reclamações ou sintomas observados ou voluntários, devem ser registrados na eCRF. Cada AE deve ser avaliado quanto à duração, intensidade e relação causal com o tratamento do estudo ou outros fatores.

[0186] Todos os AEs que ocorrem durante o período de tratamento e/ou que ocorrem dentro de 30 dias da última dose de mesilato de Talabostat serão seguidos até o final do estudo ou até a resolução. Os AEs serão classificados de acordo com o NCI CTCAE revisado, Versão 5.0, (ver http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html). Os AEs que ocorrem 30 dias após a última dose de mesilato de Talabostat não precisam ser relatados, a menos que o investigador considere o evento como relacionado ao mesilato de Talabostat.

[0187] Os investigadores são obrigados a relatar ao patrocinador ou representante do patrocinador todos os AEs apresentados durante o período de tratamento ativo do ensaio clínico e durante 30 dias após a última dose de mesilato de Talabostat. Todos os AEs que resultam na descontinuação permanente da medicação do estudo, sejam sérios ou não sérios, devem ser relatados ao patrocinador.

[0188] Os dados de laboratório clínico devem ser coletados neste estudo e as tendências de toxicidade serão analisadas utilizando critérios de toxicidade objetivos.

[0189] Os critérios de causalidade de relacionados e possivelmente relacionados serão considerados "relacionados" ao(s) fármaco(s) em estudo para os requisitos de relatórios regulamentares. Relatando Eventos Adversos Graves

[0190] Qualquer SAE ou morte que ocorre durante o período de tratamento e/ou dentro de 30 dias após a última dose da medicação do estudo deve ser relatado ao patrocinador ou representante do patrocinador dentro de 24 horas do primeiro conhecimento da ocorrência. Se ocorrer qualquer SAE, o tratamento do estudo deve ser interrompido ou descontinuado a critério do médico investigador. Acompanhamento de Evento Adverso

[0191] Os pacientes devem ser monitorados para AEs ao longo de todo o período de tratamento e por um mínimo de 30 dias após sua última dose de mesilato de Talabostat. Avaliações Farmacocinéticas

[0192] A amostragem farmacocinética esparsa será realizada nos pontos de tempo descritos no Apêndice A para análise das concentrações de mesilato de Talabostat. As amostras serão coletadas imediatamente antes da última dose no Dia 14 dos Ciclos 1, 2 e 3, e também até 168 horas após a dose de C3D14 (com a amostra final coletada imediatamente antes da dose de C4D1). Os dados farmacocinéticos serão analisados usando uma abordagem farmacocinética populacional. Avaliações de Farmacodinâmicas

[0193] Amostras de sangue total serão coletadas nos pontos de tempo descritos no Apêndice para análise de citocinas efetoras imunes relevantes e várias células efetoras imunológicas, incluindo neutrófilos, MDSCs, células dendríticas, CAF e células T. Progressão de Doença

[0194] O agravamento dos sinais e sintomas do câncer de próstata deve ser considerado pelo investigador conforme as avaliações da doença estão sendo feitas. A PD está sendo avaliada como um resultado de eficácia neste estudo e não deve ser relatada como um AE. No entanto, as mortes consideradas exclusivamente devido à PD que ocorre dentro de 30 dias após a última dose de mesilato de Talabostat devem ser relatadas como um resultado AE com o termo AE relatado como “doença progressiva”. Remoção de Pacientes do Estudo

[0195] Os pacientes podem ser descontinuados do estudo por qualquer um dos seguintes motivos: - O investigador recomenda a descontinuação e documenta o(s) motivo(s) - Há uma necessidade de qualquer tratamento não permitido pelo protocolo - Decisão do paciente de retirar o consentimento ou descontinuar por qualquer motivo - Existe um AE inaceitável que se pensa estar relacionado ao medicamento do estudo - A pedido do patrocinador

[0196] Qualquer paciente que descontinua durante o período de tratamento deve retornar para completar as avaliações de segurança e doença (ver o Apêndice A e o Apêndice B). Conclusão do Estudo

[0197] O estudo será considerado completo quando todos os pacientes forem acompanhados até a progressão da doença; são perdidos para acompanhamento, morte ou retirada devido à toxicidade; solicitação do paciente; ou critério do investigador; e ter concluído todos os procedimentos de tratamento de final do estudo.

MEDICAÇÃO DO ESTUDO

[0198] A medicação do estudo foi administrada em ciclos de 21 dias. Dosagem e Administração de Mesilato de Talabostat

[0199] Os comprimidos de mesilato de Talabostat contêm ácido valina- prolina borônico formulado como o sal metanossulfonato. As dosagens atuais incluem comprimidos de 0,05 mg e 0,2 mg para administração oral.

[0200] O regime de dose de partida de mesilato de Talabostat (ou seja, o regime de dose na Coorte 1) foi de 0,4 mg QD nos dias 1 a 14 a cada 21 dias. O regime de dosagem de mesilato de Talabostat para qualquer paciente depende da coorte na qual o paciente foi inscrito no Estágio de Introdução. Cronogramas de dosagem adicionais (por exemplo, 0,6 mg QD) também foram avaliados durante o Estágio de Introdução.

[0201] O mesilato de Talabostat foi administrado por via oral na forma de comprimidos de 0,2 mg. Os pacientes tomarão 2 ou 3 comprimidos por dia e administrados uma vez por dia (como 2 ou 3 comprimidos), duas vezes por dia (como 1 + 1 ou 1 + 2 comprimidos tomados de manhã e à tarde) ou três vezes ao dia (como 1 + 1 + 1 comprimidos dados em diferentes momentos durante o dia), nos dias 1 a 14 de cada ciclo, para uma dose diária total de 0,4 ou 0,6 mg. O mesilato de Talabostat será continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Nos dias em que os estudos farmacodinâmicos estão sendo realizados, o mesilato de Talabostat deve ser administrado no centro do estudo e deve ser administrado (aproximadamente) à mesma hora do dia em cada dia de tratamento do ciclo. Em ciclos em que a farmacodinâmica não é avaliada, o mesilato de Talabostat também deve ser administrado (aproximadamente) à mesma hora do dia em cada dia de tratamento do ciclo, preferencialmente às 8 horas. Ajustes de Dose de Mesilato de Talabostat Secundário à Toxicidade

[0202] As modificações da dose de mesilato de Talabostat dentro de um ciclo de tratamento não são permitidas no Ciclo 1 na ausência de DLT. No Ciclo ≥2, as modificações da dose dentro de um ciclo de tratamento ficarão a critério do investigador. As doses retidas por causa de AEs não devem ser feitas nos dias subsequentes dentro ou após um ciclo. Uma dose que é perdida por outros motivos que não um AE (ou seja, o paciente se esquece de tomar uma dose) pode ser administrada nos dias subsequentes às doses programadas; quaisquer ajustes devem ser discutidos com o Monitor Médico ou pessoa designada. Sob nenhuma circunstância, as doses perdidas devem ser compensadas em um dia em que o paciente já está tomando uma dose planejada (ou seja, não deve haver “duplicação” para compensar as doses perdidas).

[0203] Se ocorrer um SAE que se pensa estar relacionado ao mesilato de Talabostat durante o período de tratamento, a dosagem de mesilato de Talabostat deve ser interrompida nesse paciente até que o SAE seja resolvido. Se o investigador desejar continuar o paciente com mesilato de Talabostat, o patrocinador deve ser contatado para discutir a continuação do mesilato de Talabostat na mesma dose ou em dose reduzida.

[0204] Os AEs mais frequentemente observados que parecem ser característicos do mesilato de Talabostat são edema/inchaço periférico, hipotensão, tontura e hipovolemia. Esses eventos, incluindo edema, tendem a ser controláveis e reversíveis e geralmente são resolvidos após a suspensão do fármaco. O mesilato de Talabostat deve ser retido para episódios de Grau 2 ou superior de tais eventos, até a resolução desses AEs. O mesilato de Talabostat pode ser reiniciado na dose completa após a resolução desses AEs, incluindo edema. Para outros AEs de Grau 2 ou superior considerados relacionados ao mesilato de Talabostat, ou para edema que não respondeu à retenção do fármaco, a dose de mesilato de Talabostat pode ser reduzida em decrementos de 0,2 mg a critério do investigador.

[0205] A descontinuação do mesilato de Talabostat deve ocorrer para qualquer AE potencialmente fatal ou para AEs relacionados ao tratamento de Grau 2 ou superior que não respondem à redução da dose para 0,2 mg. Se o mesilato de Talabostat for descontinuado devido a um AE, todas as rescisões de procedimentos e avaliações do tratamento devem ser realizadas. Monitoramento da Conformidade do Paciente com a Medicação do Estudo de Mesilato Talabostat

[0206] Todos os recipientes de dosagem de mesilato de Talabostat devem ser devolvidos à clínica em cada visita. Os pacientes devem ser questionados sobre sua conformidade com o regime de dosagem e os recipientes de medicamentos devem ser revisados em cada visita para determinar se alguma dose de mesilato de Talabostat foi esquecida e o número de doses perdidas registrado. Os pacientes devem ser pelo menos 75% conformados em tomar mesilato de Talabostat nos Ciclos 1 e 2 para serem incluídos nas análises de eficácia por protocolo. Descrição e Armazenamento do Mesilato de Talabostat

[0207] O mesilato de Talabostat foi fornecido como comprimidos de 0,05 mg e 0,2 mg em frascos de polietileno de alta densidade com dessecante e tampas de segurança infantil. 30 comprimidos foram fornecidos em cada frasco. Os suprimentos de mesilato de Talabostat foram devidamente rotulados para o material de ensaio clínico. O mesilato de Talabostat deve ser armazenado em condições de refrigeração entre 2 °C e 8 °C (33 °F a 46 °F). Modificações de Dose de Pembrolizumabe

[0208] A modificação da dose de Pembrolizumabe deve estar de acordo com a bula atual para AEs considerados relacionados ao Pembrolizumabe conforme discutido aqui.

[0209] Pembrolizumabe deve ser suspenso por qualquer um dos seguintes: - Pneumonite de Grau 2 (ver a bula US - Seção 5.1 de Advertências e Precauções) - Colite de Grau 2 ou 3 (ver Advertências e Precauções [5.2]) - Endocrinopatias de Grau 3 ou 4 (ver Advertências e Precauções [5.4]) - Nefrite de Grau 2 (ver Advertências e Precauções [5.5]) - Reações cutâneas graves de Grau 3 ou suspeita de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou necrólise epidérmica tóxica (TN) (ver Advertências e Precauções [5.6]) - AST ou ALT >3 a 5 × ULN ou bilirrubina total >1,5 a 3 × ULN - Qualquer outra reação adversa relacionada ao tratamento de Grau 2 ou 3, com base na gravidade e tipo de reação (ver Advertências e Precauções [5.7]).

[0210] Os investigadores clínicos serão aconselhados a retomar o PEMBROLIZUMABE em pacientes cujas reações adversas recuperem para Grau 0 ou 1.

[0211] Para AEs em que a causalidade não é evidente, é recomendada a discussão da modificação da dose com o monitor médico. Descontinuação do Pembrolizumabe

[0212] A modificação da dose, incluindo a descontinuação, de Pembrolizumabe, deve estar de acordo com a bula atual.

[0213] Descontinuar permanentemente o Pembrolizumabe para qualquer um dos seguintes: - Qualquer reação adversa potencialmente fatal (excluindo endocrinopatias controladas com terapia de reposição hormonal) - Pneumonite de Grau 3 ou 4 ou pneumonite recorrente de gravidade de Grau 2 (ver Advertências e Precauções [5.1]) - Nefrite de Grau 3 ou 4 (ver Advertências e Precauções [5.5]) - Reações cutâneas graves de Grau 4 ou SJS ou TEN confirmados (ver Advertências e Precauções [5.6]) - AST ou ALT >5 × ULN ou bilirrubina total >3 × ULN - Para pacientes com metástase hepática que começam o tratamento com AST ou ALT de Grau 2, se AST ou ALT aumentar ≥ 50% em relação à avaliação inicial e durar por pelo menos 1 semana - Miocardite de Grau 3 ou 4, encefalite ou síndrome de Guillain-Barré (ver Advertências e Precauções [5.7]) - Reações relacionadas à infusão de Grau 3 ou 4 (ver Advertências e Precauções [5.8]) - Incapacidade de reduzir a dose de corticosteroide para 10 mg ou menos de prednisona ou equivalente por dia dentro de 12 semanas - Reações adversas persistentes de Grau 2 ou 3 (excluindo endocrinopatias controladas com terapia de reposição hormonal) que não recuperam para Grau 0 ou 1 dentro de 12 semanas após a última dose de Pembrolizumabe.

ANÁLISE DE DADOS E CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS

[0214] Um Plano de Análise Estatística (SAP) será escrito para abordar a análise dos dados registrados no banco de dados clínico, assim como os dados laboratoriais, farmacodinâmicos e outros dados transferidos para a Novella Clinical. A análise dos dados de introdução de segurança para determinar a dose de mesilato de Talabostate a ser usada no Estágio de Eficácia do estudo usará inicialmente listagens de gerenciamento de dados. Esses dados iniciais serão combinados com os dados do Estágio de Eficácia do estudo e serão apresentados no relatório do estudo clínico.

[0215] Variáveis contínuas, incluindo características de avaliação inicial, serão resumidas relatando o número de observações, média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo.

[0216] Variáveis categóricas/discretas serão resumidas usando tabelas de frequência mostrando o número e a porcentagem de pacientes dentro de uma categoria. Os dados de tempo até o evento serão resumidos usando o método Kaplan-Meier.

[0217] A menos que indicado de outra forma, as estatísticas de resumo serão relatadas apenas para dados observados. Dados ausentes não serão calculados. Se um valor da avaliação inicial estiver faltando, nenhuma alteração da avaliação inicial será calculada. A avaliação inicial é definida como a última observação disponível antes da primeira administração do fármaco do estudo em C1D1.

[0218] O manuseio de dados ausentes será especificado no SAP juntamente com os métodos usados para relatar os resultados.

[0219] As análises estatísticas serão realizadas pela Novella Clinical usando o SAS versão 9.4 ou superior. Quaisquer desvios do SAP serão relatados no relatório do estudo clínico. Populações de Análise

[0220] A população de análise de intenção de tratar (ITT) consistirá em pacientes que atendem aos critérios de elegibilidade.

[0221] A população de pacientes avaliáveis de resposta consistirá em pacientes que completaram pelo menos 2 ciclos de tratamento com mesilato de Talabostat e Pembrolizumabe combinados, com pelo menos 1 avaliação de resposta pós-avaliação inicial feita pelo(s) investigador(es).

[0222] A população de segurança consistirá em todos os pacientes que receberam qualquer dose de mesilato de Talabostat/Pembrolizumabe, seja durante os Estágios de Introdução ou de Eficácia do estudo.

[0223] A população de análise farmacodinâmica consistirá em todos os pacientes que receberam qualquer dose de mesilato de Talabostat/Pembrolizumabe e têm atividade DPP ou níveis de citocinas medidos pelo menos uma vez. Análise de Características Demográficas e de Avaliação Inicial

[0224] Os dados demográficos e as características da avaliação inicial da doença serão resumidos e listados para a população de análise ITT. Se o número de pacientes na população de análise ITT diferir substancialmente do número de pacientes na população de resposta avaliável ou de análise de segurança,

características demográficas e da avaliação inicial para essas populações de análise podem ser apresentadas. Análise de Dados de Eficácia

[0225] Os parâmetros de eficácia primários e secundários são definidos neste documento. A taxa de resposta objetiva é definida como o número de pacientes com CR ou PR em todos os pacientes avaliáveis. A resposta será determinada pelos critérios RECIST 1.1. A duração da resposta é definida como o intervalo de tempo medido em dias entre a primeira data em que os critérios para a resposta objetiva são atendidos e a primeira data em que a progressão objetiva é documentada. Pacientes que não apresentarem progressão da doença durante o tratamento e período de acompanhamento, e que não morrerem durante o período de tratamento, terão seu tempo de evento censurado na data do último estudo em que as avaliações objetivas do tumor verificaram a ausência de progressão da doença. Um dia será adicionado a cada cálculo para contabilizar a designação do primeiro dia de tratamento como Dia de Estudo 1. Os pacientes que obtiverem um PR e, em seguida, um CR terão os tempos calculados usando a data do PR. A PFS radiográfica é definida como o tempo desde a data de início da terapia de protocolo até a data em que os critérios de medição são atendidos pela primeira vez para PD pelos critérios RECIST 1.1/PCWG3 ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro. Pacientes sem uma avaliação da resposta do tumor terão seu tempo de evento censurado no Dia 1. Pacientes que não apresentarem progressão da doença durante o tratamento e período de avaliação de doença estendido, e que não morrerem durante o período de tratamento, terão seu tempo de evento censurado na última data em que as avaliações objetivas do tumor verificaram a falta de progressão da doença. Os dados do paciente serão censurados no momento em que ele receber uma nova terapia contra o câncer, na ausência de progressão da doença documentada. Um dia será adicionado a cada cálculo para contabilizar a designação do primeiro dia de tratamento como Dia de Estudo 1. A Sobrevida Livre de Progressão (PFS) é definida como o tempo desde a data de início da terapia de protocolo até a data em que os critérios de medição são atendidos pela primeira vez para a progressão do PSA pelos critérios PCWG3. Os pacientes que não atenderem aos critérios definitivos de progressão serão censurados na última data de avaliação. Sobrevida Geral: O tempo de sobrevida é a diferença em dias entre a data da morte e a primeira data do tratamento do estudo (+1 dia). Os pacientes que não expirarem terão seus tempos de sobrevida censurados na última data de contato conhecido em que o paciente foi documentado como vivo. Os pacientes tratados sem dados além do início da terapia terão seus tempos de sobrevida censurados no Dia 1. Análise do Parâmetro de Eficácia Primário Análise do Estágio 1

[0226] Quando 15 pacientes completaram aproximadamente 6 ciclos de tratamento e têm 2 avaliações de tumor pós-avaliação inicial e medições de PSA ou CTC, o número de pacientes que atendem aos critérios de resposta composta de alcançar 1 ou mais dos seguintes: 1) resposta objetiva por critérios RECIST 1.1, 2) ≥50% de declínio da avaliação inicial no PSA sérico na Semana 12 de tratamento, ou 3) conversão CTC de >5/7,5 mL para <5/7,5 mL por ensaio Veridex até a conclusão da Semana 12 da terapia de protocolo serão avaliados.

[0227] Usando o projeto Simon minimax de 2 estágios, se 2 ou menos dos 15 pacientes de estágio 1 atenderem a pelo menos 1 dos critérios de resposta compostos, a inscrição será interrompida. Isso indicará que os dados até o momento são consistentes com a hipótese nula de que a taxa de resposta composta é de 15% ou menos, rejeitando assim a hipótese alternativa de que a taxa de resposta composta é de 35%. Se 3 ou mais de 15 pacientes atenderem a pelo menos 1 dos critérios de resposta composta, mais 13 pacientes serão inscritos e tratados para prosseguir para o estágio 2, para um total de 28 pacientes em ambos os estágios Análise do Estágio 2

[0228] Quando os 13 pacientes adicionais no estágio 2 inscritos e tratados completaram aproximadamente 6 ciclos de tratamento, 2 avaliações pós-avaliação inicial do tumor e medições de PSA e CTCs, o número de pacientes que atendem a pelo menos 1 dos 3 critérios para o critério de avaliação composto será avaliado. Se o número total de pacientes que atendem ao desfecho composto em 28 pacientes em ambos os estágios for 7 ou menos, então os dados são consistentes com a hipótese nula de taxa de desfecho composto de 15% ou inferior com nível de significância unilateral nominal de 0,05. Se o número de pacientes que atendem ao desfecho composto for 8 ou mais, então os dados são consistentes com a taxa do desfecho composto de pelo menos 35%. A taxa de desfecho composto em 2 estágios e seu intervalo de confiança (IC) de 95% exato serão calculados como se os dados fossem coletados em um único estágio. Essa abordagem que ignora o teste estatístico sequencial pode levar a uma estimativa de ponto tendenciosa da taxa de desfecho composto e o IC pode não fornecer a probabilidade de cobertura declarada, mas é geralmente aceita quando a taxa de evento é relativamente pequena. Análise de Sensibilidade

[0229] A taxa de desfecho composto também será calculada para a população de análise ITT. Pacientes na população ITT com desfecho composto ausente serão considerados não respondedores (por exemplo, nenhum dos 3 critérios para desfecho composto é atendido). Análise de Parâmetro(s) Secundário(s): Resposta de Tempo Até o Evento

[0230] A distribuição da resposta de tempo até o evento, incluindo rPFS, PSA, PFS, DOR e OS será estimada pela metodologia Kaplan-Meier. As medianas dessas respostas de eficácia de tempo até o evento, se disponíveis, e seu IC bilateral de 95%, serão relatadas. Além disso, serão apresentadas as proporções de pacientes com eventos em pontos de tempo selecionados, juntamente com seus IC bilaterais de 95%. Os cálculos serão realizados com base em amostra fixa, projeto de estágio único.

[0231] A análise primária será realizada usando a população de análise ITT. Como um suplemento, a análise de tempo até o evento será realizada usando a população de análise avaliável de resposta.

[0232] As análises sobre a duração da resposta objetiva geral serão realizadas para toda a população de análise ITT que atingir PR ou CR confirmados. O número de pacientes com CR e PR pode ser pequeno e, portanto, limita o uso do método Kaplan-Meier para fornecer informações confiáveis. Nesse caso, estatísticas descritivas ou listagens serão fornecidas.

[0233] Depois de descontinuar a medicação do estudo, os pacientes podem ser tratados com terapia adicional. Os dados coletados após os pacientes terem sido tratados com terapia adicional não serão usados para avaliar a duração da resposta objetiva. Análise de Desfechos Secundários: Atividade DPP e Níveis de Citocina

[0234] A análise dos desfechos de eficácia secundários, incluindo a atividade DPP e os níveis de citocina, será relatada para a população de análise de PD. A proporção de pacientes que exibem atividade DPP será relatada e estatísticas descritivas para os níveis de citocinas previamente mostrados como sendo modulados por mesilato de Talabostat em humanos serão relatadas. Análise de Desfechos Exploratórios

[0235] Os desfechos exploratórios serão analisados usando a população de análise avaliável de resposta.

[0236] Será apresentada a proporção de pacientes que atendem aos critérios iRECIST.

[0237] No mínimo, a proporção de quem apresenta benefício clínico (PR, CR) e OS será relatada.

[0238] Sempre que possível, será apresentada a tabulação cruzada de resultados clínicos pela presença/ausência de citocinas efetoras imunes relevantes e várias células efetoras imunológicas, incluindo neutrófilos, MDSCs, células dendríticas, CAF e células T no sangue em tecidos tumorais.

[0239] A expressão da avaliação inicial do tumor PD-L1 em tecido tumoral metastático e CTCs será tabulada de forma cruzada com resultados clínicos subsequentes. Da mesma forma, os neoantígenos tumorais circulantes da avaliação inicial e durante o tratamento e o repertório de células T, e o painel de perfil imunológico de mRNA de tumor de avaliação inicial serão tabulados de forma cruzada com os resultados clínicos no que diz respeito à resposta e segurança. Análise da Exposição ao Tratamento

[0240] Estatísticas de resumo descritivo serão fornecidas para o número total de ciclos, doses, dose média administrada e duração do tratamento. Análise da Disposição do Estudo do Paciente

[0241] O número de pacientes inscritos na população de análise ITT, o número de pacientes nas populações de segurança, resposta avaliável e farmacodinâmica serão relatados.

[0242] O número de pacientes que descontinuam o estudo ao longo do tempo será resumido para a população ITT. Poder Estatístico e Considerações de Tamanho da Amostra

[0243] O tamanho da amostra é calculado para refletir o projeto de 2 estágios de Simon para o Estágio de Eficácia. No projeto de 2 estágios de Simon, um número inicial de pacientes é inscrito e avaliado para parar por futilidade; ou seja, os dados são testados quanto à consistência com a hipótese nula usando um teste unilateral. Se a análise indicar que os dados são consistentes com a hipótese nula, o estudo será interrompido por futilidade. Caso contrário, o estudo segue para um segundo estágio, em que um número adicional de pacientes será inscrito para testar se os dados suportam a hipótese nula ou alternativa. O projeto de 2 estágios de Simon considera apenas a parada por futilidade no estágio 1, e tamanhos de amostra admissíveis que atendem ao poder pré-especificado e erro tipo 1 são considerados para ambos os estágios do estudo.

[0244] Um tamanho de amostra total de 28 pacientes, 15 pacientes no estágio 1 e 13 pacientes no estágio 2, será tratado com mesilato de Talabostat e Pembrolizumabe combinados a fim de detectar com poder de 80% um percentual de hipótese alternativa de pacientes que atendem ao desfecho composto de 35% contra a hipótese nula de que o percentual de 15%, com parada precoce por futilidade no estágio 1, em um teste unilateral com nível de significância de 0,05 (o valor real é 0,0461). Dois ou menos pacientes que atendem ao desfecho composto no estágio 1 desencadearão a parada precoce. Sete ou menos pacientes entre 28 pacientes em ambos os estágios levarão à rejeição da hipótese alternativa de que a taxa de desfecho composto é de pelo menos 35%. Análises de Segurança

[0245] Todos os pacientes na população de segurança serão incluídos nos resumos finais e listagens de dados de segurança, separadamente para os pacientes introduzidos agrupados em coortes de 2 doses (0,4 e 0,6 mg). Resumos de AEs e outros parâmetros de segurança serão fornecidos conforme apropriado. A ênfase na análise de AEs será colocada naqueles que emergem do tratamento até 30 dias após a última dose de mesilato de Talabostat/Pembrolizumabe.

[0246] As frequências de pacientes que apresentam pelo menos 1 AE serão exibidas por sistema corporal e termo preferencial de acordo com a terminologia do Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA). As informações detalhadas coletadas para cada AE incluirão: uma descrição do evento, duração, se o AE foi grave, natureza do evento (episódio único contra episódio múltiplo), intensidade (ou seja, grau de NCI CTCAE), relação com o fármaco do estudo, ação tomada, resultado clínico e se o AE resultou em cirurgia ou procedimentos alternativos. A intensidade (gravidade) dos AEs será classificada de acordo com o NCI CTCAE. Será usada a versão mais recente do MedDRA e do NCI CTCAE.

[0247] Tabelas de resumo serão preparadas para mostrar o número de pacientes que relatam AEs, a frequência de relatórios de pacientes e as porcentagens correspondentes. As porcentagens serão calculadas usando o número de pacientes na população de segurança como denominador. Em cada tabela, os AEs serão categorizados por sistema corporal e termo preferencial de MedDRA. Subcategorias adicionais serão baseadas na intensidade do evento e na relação com o fármaco do estudo. Os dados de AE serão apresentados em todos os ciclos e para cada ciclo. O denominador de cada ciclo são os pacientes disponíveis no início do ciclo que receberam uma dose de mesilato de Talabostat para esse ciclo.

[0248] Na medida do possível, a relação de AE com mesilato de Talabostat ou Pembrolizumabe será identificada.

[0249] Listagens de pacientes individuais serão preparadas para todos os dados de AE.

[0250] ECG, sinais vitais e status de desempenho de ECOG serão resumidos por visitas/ciclos, usando estatísticas descritivas aplicáveis a medidas contínuas ou categóricas desses dados de segurança adicionais. Resumos para os Estágios de Introdução e Eficácia serão apresentados. Substituição de Pacientes

[0251] Os pacientes que são designados com um número de paciente e que não receberam pelo menos 2 ciclos de mesilato de Talabostat serão substituídos. RESULTADOS: Estágio 1 – Introdução no estágio - Dados provisórios

[0252] Três pacientes foram tratados no nível de dose inicial por pelo menos 4 ciclos. Todos os pacientes permanecem em tratamento ativo. Nenhum DLT ou SAEs foram relatados. Os eventos adversos relacionados ao tratamento de Grau 3 (TRAE) foram limitados a trombocitopenia com necessidade de transfusão em 1 paciente. O único TRAE relatado em mais de um paciente foi hipocalcemia (2 pacientes). A avaliação da segurança de mesilato de Talabostat + Pembrolizumabe está em andamento na coorte de escalonamento de dose final.

CONCLUSÕES:

[0253] A combinação de mesilato de Talabostat (0,4 mg QD nos dias 1 a 14 do ciclo de 21 dias) mais Pembrolizumabe (200 mg IV no dia 1 a cada 21 dias) é segura em pacientes com CRPC. Tabela 5: Fase 1b - Estágio de Introdução à Segurança - Histórico de doenças do paciente Histórico da Doença Nº de sujeitos Mesilato de Mesilato de Talabostat Talabostat (0,4 (0,6 mg) + mg) + Pembrolizumabe Pembrolizumabe N=2 N=3 Histopatologia Adenocarcinoma 3 1 Mais Recente Adenocarcinoma - 1 com pequenas células ou características neuroendócrinas Carcinoma - - primário de pequenas células ou neuroendócrino Terapias Terapia ADT 3 2 Sistêmicas Quimioterapia 3 1 Anteriores Radioterapia 2 2 Tipo de Apenas PSA 1 - progressão Osso +/- PSA 1 1 no início do Osso + doença 1 - estudo nodal +/- PSA Visceral +/- - 1 outro Tabela 6: Fase 1b - Estágio de Introdução de Segurança - Dados de segurança Segurança Nº de pacientes Mesilato de Talabostat (0,4 mg) + Pembrolizumabe N=3 Qualquer DLT 0 Qualquer SAE relacionado ao 0 tratamento Qualquer causa de AE 3 Qualquer AE relacionado ao 2 tratamento com mesilato de Talabostat* Qualquer AE relacionado ao 2 tratamento com Pembrolizumabe* Qualquer AE de Grau 3 ou 4 1** relacionado ao tratamento com mesilato de Talabostat ou Pembrolizumabe AEs relacionados ao tratamento 2 comum (>1 pt) Hipocalcemia *Inclui eventos possivelmente relacionados ** Trombocitopenia de Grau 3 que requer transfusão Tabela 7: Fase 1b - Estágio de Introdução à Segurança - Estado da doença Respostas compostas Mesilato de Talabostat (0,400 mg) + Pembrolizumabe N=3 Resposta RECIST SD 2 após 3 ciclos (9 Não CR/Não PD 1* semanas) por investigador Conversão CTC Dados Não Disponíveis de >5/7,5 a <5/7,5 na Semana 12 Declínio de PSA 0 >50% na Semana 12 * Pt # 3 com apenas mets ósseos na avaliação inicial Tabela 8: Fase 1b - Estágio de Introdução de Segurança – Observações precoces de PK Concentrações plasmáticas (ng/ml) de mesilato de Talabostat no estudo atual e no estudo de voluntários saudáveis CA168-002 Pontos de Tempo Estudo atual estudo de voluntários saudáveis CA168- 002 0,4 mg qd Dia 14 (Ciclo 3) 300 mcg qd Dia 7 Sub101 Ciclo 3 Sub102 Ciclo 2 Pré-dose 2,0 2,7 1,3 2 horas 6,3 4,8 6 horas 4,2 2,5

[0254] A formulação de mesilato de Talabostat neste documento é consistente com os resultados anteriormente relatados da Point therapeutics (estudo de voluntários saudáveis CA168-002) com base nos dados de concentração plasmática inicial de 2 pacientes no estudo atual. Tabela 9: Fase 1b - Estágio de Introdução da Segurança – Disposição do sujeito Paciente # C1D1 C2D1 C3D1 C4D1 C5D1 Coorte #1: mesilato de Talabostat 0,4 mg + Pembrolizumabe (N = 3) #1 X X X X X #2 X X X X X #3 X X X X

Coorte #2: mesilato de Talabostat 0,6 mg + Pembrolizumabe (N = 3) #4 X #5 X #6 Resumo:

[0255] Na parte de introdução de segurança da Fase 1b deste estudo em sujeitos com CRPC: • A segurança de mesilato de Talabostat + Pembrolizumabe foi demonstrada na coorte inicial sem SAEs ou DLTs e uma baixa taxa de eventos relacionados ao tratamento ≥ Grau 3 • A avaliação de segurança da combinação de mesilato de Talabostat + Pembrolizumabe está em andamento na coorte de escalonamento de dose final • A farmacocinética preliminar do mesilato de Talabostat está dentro das expectativas com base em dados anteriores • Todos os sujeitos permanecem em tratamento

[0256] A porção de Fase 2 deste estudo será limitada a sujeitos com SCNC, uma forma agressiva de câncer de próstata, e irá avaliar a atividade antitumoral da combinação de mesilato de Talabostat + Pembrolizumabe em uma configuração em que monoterapias com inibidor de checkpoint demonstraram benefício clínico limitado. Cronograma de Estudo de Avaliações Tabela 10:

Perí odo de EO FU Tria T Vis ge Visi ita m Ciclo 1 Ciclo 2 > Ciclo 2 taa b

Dia da D- Triagem 28 D D D D D D D /Ciclo a D- D D D 1 1 1 D D 1 1 1 D 1 D1 (D): 1 1 2 8 4 5 c 2 8 4 5 c 8 4 5 Consenti mento informad o X Critérios de inclusão e exclusão X X Demogr afia X Avaliaçã o de Evento Adverso X X X X X X X X X X X X Medica mentos Concomi tantes X X X X X X X X X X X X Histórico de tratamen X

Perí odo de EO FU Tria T Vis ge Visi ita m Ciclo 1 Ciclo 2 > Ciclo 2 taa b

Dia da D- Triagem 28 D D D D D D D /Ciclo a D- D D D 1 1 1 D D 1 1 1 D 1 D1 (D): 1 1 2 8 4 5 c 2 8 4 5 c 8 4 5 to de câncer de próstata Coleta de tumor de arquivo X Revisão patológi ca central do tecido de câncer de próstata primário ou metastát ico X

Perí odo de EO FU Tria T Vis ge Visi ita m Ciclo 1 Ciclo 2 > Ciclo 2 taa b Dia da D- Triagem 28 D D D D D D D /Ciclo a D- D D D 1 1 1 D D 1 1 1 D 1 D1 (D): 1 1 2 8 4 5 c 2 8 4 5 c 8 4 5 Imagiolo gia e Outros Cintilogr afia Óssea X X X CT/MRI X X X Avaliaçã o do tumor X X X Administ ração de Fármaco do Estudo

D D Administ i i ração de a a D mesilato 1 1 ia de - - 1- Talabost 1 1 1 at 4 4 4

Perí odo de EO FU Tria T Vis ge Visi ita m Ciclo 1 Ciclo 2 > Ciclo 2 taa b Dia da D- Triagem 28 D D D D D D D /Ciclo a D- D D D 1 1 1 D D 1 1 1 D 1 D1 (D): 1 1 2 8 4 5 c 2 8 4 5 c 8 4 5 Administ ração de Pembroli zumabe X X X Procedi mentos Clínicos Exame físico X X X X X X X X X Histórico médico/ condiçõ es médicas atuais X Status de desemp enho

ECOG X X X X X X X X X Per Ciclo 1 Ciclo 2 > Ciclo 2 EO FU íod T Vi o Visi sit de taa ab Tri age m Dia da D- Triage 28 D D D D D D D m/Cicl a D D D 1 1 1 D D 1 D 1 D 1 1 o (D): D-1 1 2 8 4 5 c 2 8 4 15 c 8 4 5 D1 D2 Status de desem penho

ECOG X X X X X X X X X Sinais vitais (BP, HR, temper atura corpora l e RR sentad o e em pé) X X X X X X X Altura X Peso X X X X X Biópsia de tumor metast X ático

ECG X X X X X Testes de Laborat ório Clínico Hemat ologia (CBC mais diferen cial [5 partes ou auto- analisa dor]) X X X X X X X X X X X Químic a do soro X X X X X X X X X X X Testes da função hepátic a X X X X X X X X X X X PSA do soro X X X X Urinális e X X X X X Coleta de X X X X X X X X sangue total para parâme tros imunol ógicos Enume ração de CTCs por ensaio Veridex X X X X Amostr a de sangue farmac ocinétic X X a k k Xl Xl Abreviaturas: PA = pressão arterial; CxDx = Ciclo (número) Dia (número); CBC = hemograma completo; CT = tomografia computadorizada; CTC = célula tumoral circulante; ECG = eletrocardiograma; ECOG = Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental; EOT = Fim do Tratamento; FU = acompanhamento; HR = frequência cardíaca; MRI = ressonância magnética; PSA = antígeno específico da próstata; RR = frequência respiratória.

[0257] Acompanhamento do Estudo a. Após a descontinuação dos fármacos do estudo, os pacientes irão completar uma visita EOT dentro de 21 dias após a última dose do fármaco do estudo. b. Uma visita de acompanhamento de segurança deve ser realizada 30 dias (±7 dias) após a última dose do fármaco do estudo e mais tarde se os AEs relacionados ao fármaco não tiverem resolvido naquele momento. Posteriormente,

os pacientes sem progressão da doença (PD) documentada serão acompanhados a cada 90 dias para avaliações da doença até a documentação da PD.

Após a documentação da PD, os pacientes serão acompanhados a cada 90 dias para verificar o status de sobrevida; esse acompanhamento provavelmente será realizado por telefone. c.

O Dia 1 do Ciclo 2 e todos os ciclos subsequentes serão 21 dias (±3 dias) após a dose anterior do fármaco do estudo ter sido administrado. d.

A avaliação do tumor deve incluir imagens em corte transversal (ressonância magnética ou tomografia computadorizada com contraste intravenoso, sempre que possível) do tórax/abdômen/pelve, além de cintilografia óssea de todo o corpo.

Outros locais do corpo (por exemplo, pescoço) devem ser incluídos conforme indicado clinicamente.

A avaliação do tumor será realizada na Triagem, C4D1 (±7 dias), C7D1 (±7 dias), C10D1 (±7 dias) e Dia 1 (±7 dias) de cada 3º ciclo subsequente. e.

A biópsia do tumor é opcional no Estágio de Introdução e obrigatória no Estágio de Eficácia.

A exigência pode ser dispensada se nenhuma lesão acessível com segurança OU o paciente tiver tecido tumoral metastático arquivado disponível. f.

Os ECGs devem ser realizados em triplicata, antes da coleta das amostras de sangue.

Apenas na Triagem, o intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett (QTcB) será medido. g.

A química do soro deve incluir: sódio (Na), potássio (K), cloreto (Cl), bicarbonato, cálcio (Ca), magnésio (Mg), fosfato, nitrogênio ureico no sangue (BUN)/creatinina (Cr) e lactato desidrogenase (LDH). h.

Os testes de função hepática incluem aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, fosfatase alcalina, bilirrubina total, albumina. i.

O sangue total para parâmetros imunológicos será coletado na pré- dose e 6 e 24 horas após a dose em C1D1, C1D14, C2D1 e C2D14. No Dia 1, as amostras de 24 horas serão coletadas antes da dose do Dia 2. j.

A enumeração de CTC será realizada em C1D1, C2D1 e C4D1 e, em seguida, em D1 de cada terceiro ciclo subsequente e na visita EOT. k.

A amostra coletada imediatamente antes da última dose é administrada no Dia 14 (diário do paciente a ser mantido para registrar o número de doses que o paciente tomou no ciclo). l. Ciclo 3 apenas; amostras coletadas imediatamente antes da última dose ser administrada no Dia 14 e 2, 6, 12, 24, 72, 120 e 168 horas após a última dose, com a amostra de 168 horas coletada imediatamente antes da dose de C4D1 (diário do paciente deve ser mantido para registrar o número de doses que o paciente tomou no ciclo). Procedimentos de Estudo Detalhados por período de Triagem de Visita (DIA -28 AO DIA -1)

[0258] O consentimento informado será obtido antes que quaisquer procedimentos sejam concluídos.

[0259] Todos os laboratórios clínicos serão analisados pelo laboratório institucional ou outro laboratório local.

[0260] Dentro de 28 dias antes da primeira dose planejada de mesilato de Talabostat, o paciente deve ter as seguintes avaliações realizadas: - Consentimento informado - Revisão dos critérios de inclusão e exclusão para determinar se o paciente é elegível para participar do estudo - Coleta de dados demográficos - Avaliar para AEs - Documentação de todos os medicamentos concomitantes - Histórico de tratamento de câncer de próstata - Coleta de tumor de arquivo - Revisão patológica central do tecido de câncer de próstata primário ou metastático - A avaliação do tumor, que deve incluir imagiologia em corte transversal (ressonância magnética ou tomografia computadorizada com contraste intravenoso, sempre que possível) do tórax/abdômen/pelve, além de cintilografia óssea de todo o corpo. Outros locais do corpo (por exemplo, pescoço) devem ser incluídos conforme indicado clinicamente. - Biópsia de tumor metastático (opcional para Estágio de Introdução). Isso pode ser dispensado na ausência de uma lesão acessível com segurança OU se o paciente tiver tecido tumoral metastático arquivado disponível. - Exame físico (incluindo sinais vitais [pressão arterial, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura sentado e em pé] e medições físicas [altura, peso e revisão dos sistemas]) - Histórico médico completo - Status de desempenho ECOG - Obtenha ECG de 12 derivações (incluindo avaliação de QTcB) - Avaliações laboratoriais clínicas: - Hematologia (hemograma completo [CBC] mais contagem diferencial) - Química do soro (sódio [Na], potássio [K], cloreto [Cl], bicarbonato, cálcio [Ca], magnésio [Mg], fosfato, nitrogênio ureico sanguíneo [BUN]/creatinina [Cr] e lactato desidrogenase [LDH]). - Testes de função hepática (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina total, albumina) - PSA do soro - Urinálise - Assim que um paciente for considerado elegível para o estudo, atribuir números sequenciais de paciente em cada local

AVALIAÇÕES DURANTE O PERÍODO DE TRATAMENTO Ciclo 1, Dia 1

[0261] Os seguintes testes e procedimentos serão realizados: - Revisão dos critérios de inclusão e exclusão para confirmar que o paciente permanece elegível para continuar no estudo - Avaliar para AEs - Consulta de medicamentos concomitantes - Dispensar mesilato de Talabostat para administração nos dias 1–14, Ciclo 1 - Administrar Pembrolizumabe - Exame físico (incluindo sinais vitais [pressão arterial, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura sentado e em pé] e peso) - Status de desempenho ECOG - Obter ECG de 12 derivações - Avaliações laboratoriais clínicas: - Hematologia (CBC mais contagem diferencial) - Química do soro (Na, K, Cl, bicarbonato, Ca, Mg, fosfato, BUN/Cr e

LDH). - Testes de função hepática (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina total, albumina) - PSA do soro - Urinálise - Sangue total para parâmetros imunológicos (pré-dose e 6 e 24 horas pós-dose, com a amostra 24 horas pós-dose coletada antes da dosagem no Dia 2) - Coleta de amostra de sangue em tubo conservante CellSave para enumeração de CTC Ciclo 1, Dia 8

[0262] Os seguintes testes e procedimentos serão realizados: - Avaliar para AEs - Consulta de medicamentos concomitantes - Exame físico (incluindo sinais vitais [pressão arterial, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura]) - Status de desempenho ECOG - Avaliações laboratoriais clínicas: - Hematologia (CBC mais contagem diferencial) - Química do soro (Na, K, Cl, bicarbonato, Ca, Mg, fosfato, BUN/Cr e LDH). - Testes de função hepática (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina total, albumina) Ciclo 1, Dia 14

[0263] Os seguintes testes e procedimentos serão realizados: - Sangue total para parâmetros imunológicos (pré-dose e 6 e 24 horas pós-dose, com a amostra 24 horas pós-dose coletada antes da dosagem no Dia 15) - Coleta de amostra de sangue para análise farmacocinética imediatamente antes da dose final Ciclo 1, Dia 15

[0264] Os seguintes testes e procedimentos serão realizados: - Avaliar para AEs - Consulta de medicamentos concomitantes

- Exame físico (incluindo sinais vitais [pressão arterial, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura]) - Status de desempenho ECOG - Avaliações laboratoriais clínicas: - Hematologia (CBC mais contagem diferencial) - Química do soro (Na, K, Cl, bicarbonato, Ca, Mg, fosfato, BUN/Cr e LDH). - Testes de função hepática (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina total, albumina) Ciclo 2, Dia 1

[0265] Os seguintes testes e procedimentos serão realizados: - Avaliar para AEs - Consulta de medicamentos concomitantes - Dispensar mesilato de Talabostat para administração nos dias 1–14, Ciclo 2 - Administrar Pembrolizumabe - Exame físico (incluindo sinais vitais [pressão arterial, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura] e peso) - Status de desempenho ECOG - Obter ECG de 12 derivações - Avaliações laboratoriais clínicas: - Hematologia (CBC mais contagem diferencial) - Química do soro (Na, K, Cl, bicarbonato, Ca, Mg, fosfato, BUN/Cr e LDH). - Testes de função hepática (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina total, albumina) - PSA do soro - Urinálise - Sangue total para parâmetros imunológicos (pré-dose e 6 e 24 horas pós-dose, com a amostra 24 horas pós-dose coletada antes da dosagem no Dia 2) - Coleta de amostra de sangue em tubo conservante CellSave para enumeração de CTC Ciclo 2, Dia 8

[0266] Os seguintes testes e procedimentos serão realizados: - Avaliar para AEs - Consulta de medicamentos concomitantes - Exame físico - Status de desempenho ECOG - Avaliações laboratoriais clínicas: - Hematologia (CBC mais contagem diferencial) - Química do soro (Na, K, Cl, bicarbonato, Ca, Mg, fosfato, BUN/Cr e LDH). - Testes de função hepática (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina total, albumina) Ciclo 2, Dia 14

[0267] Os seguintes testes e procedimentos serão realizados: - Sangue total para parâmetros imunológicos (pré-dose e 6 e 24 horas pós-dose, com a amostra 24 horas pós-dose coletada antes da dosagem no Dia 15) - Coleta de amostra de sangue para análise farmacocinética imediatamente antes da dose final Ciclo 2, Dia 15

[0268] Os seguintes testes e procedimentos serão realizados: - Avaliar para AEs - Consulta de medicamentos concomitantes - Exame físico (incluindo sinais vitais [pressão arterial, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura]) - Status de desempenho ECOG - Avaliações laboratoriais clínicas: - Hematologia (CBC mais contagem diferencial) - Química do soro (Na, K, Cl, bicarbonato, Ca, Mg, fosfato, BUN/Cr e LDH). - Testes de função hepática (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina total, albumina) Ciclo 3 e ciclos subsequentes, Dia 1

[0269] Os seguintes testes e procedimentos serão realizados:

- Avaliar para AEs - Consulta de medicamentos concomitantes - Dispensar mesilato de Talabostat para administração nos dias 1–14 desse ciclo - Administrar Pembrolizumabe - Exame físico (incluindo sinais vitais [pressão arterial, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura] e peso) - Status de desempenho ECOG - Obter ECG de 12 derivações - Avaliações laboratoriais clínicas: - Hematologia (CBC mais contagem diferencial) - Química do soro (Na, K, Cl, bicarbonato, Ca, Mg, fosfato, BUN/Cr e LDH). - Testes de função hepática (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina total, albumina) - PSA do soro - Urinálise - A avaliação do tumor, que deve incluir imagiologia em corte transversal (ressonância magnética ou tomografia computadorizada com contraste intravenoso, sempre que possível) do tórax/abdômen/pelve, além de cintilografia óssea de todo o corpo. Outros locais do corpo (por exemplo, pescoço) devem ser incluídos conforme indicado clinicamente. A avaliação do tumor será realizada em C4D1 (±7 dias), C7D1 (±7 dias), C10D1 (±7 dias) e Dia 1 (±7 dias) de cada terceiro ciclo subsequente. - Coleta de amostra de sangue em tubos conservantes CellSave para enumeração de CTC a ser realizada em C4D1 e no primeiro dia de cada terceiro ciclo subsequente. Ciclo 3 e ciclos subsequentes, Dia 8 e Dia 15

[0270] Os seguintes testes e procedimentos serão realizados: - Avaliar para AEs - Consulta de medicamentos concomitantes - Avaliações laboratoriais clínicas: - Hematologia (CBC mais contagem diferencial)

- Química do soro (Na, K, Cl, bicarbonato, Ca, Mg, fosfato, BUN/Cr e LDH). - Testes de função hepática (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina total, albumina) Ciclo 3 apenas, Dias 14 a 21

[0271] Os seguintes testes e procedimentos serão realizados: - Coleta de amostras de sangue para análise farmacocinética imediatamente antes da dose final no Dia 14 e às 2, 6, 12, 24 (Dia 15), 72 (Dia 17), 120 (Dia 19) e 168 (Dia 21) horas após a dose do Dia 14. Fim da Visita de Tratamento (dentro de 21 dias após a última dose do fármaco do estudo)

[0272] Os seguintes testes e procedimentos serão realizados: - Avaliar para AEs - Consulta de medicamentos concomitantes - Exame físico, incluindo peso - Status de desempenho ECOG - Obter ECG de 12 derivações - Avaliações laboratoriais clínicas: - Hematologia (CBC mais contagem diferencial) - Química do soro (Na, K, Cl, bicarbonato, Ca, Mg, fosfato, BUN/Cr e LDH). - Testes de função hepática (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina total, albumina) - Urinálise - A avaliação do tumor, que deve incluir imagiologia em corte transversal (ressonância magnética ou tomografia computadorizada com contraste intravenoso, sempre que possível) do tórax/abdômen/pelve, além de cintilografia óssea de todo o corpo. Outros locais do corpo (por exemplo, pescoço) devem ser incluídos conforme indicado clinicamente. - Coleta de amostra de sangue em tubo conservante CellSave para enumeração de CTC - Visita de Acompanhamento (conduzida 30 dias [±7 dias] após a última dose do fármaco do estudo e mais tarde se os AEs relacionados ao fármaco não tiverem resolvido naquele momento)

[0273] Os seguintes testes e procedimentos serão realizados: - Avaliar para AEs - Consultar para medicamentos concomitantes Exemplo 2:

[0274] Este é um Estudo de Cesta de Fase 2 de mesilato de Talabostat, um Inibidor de Pequenas Moléculas de Dipeptidil Peptidases (DPP), administrado em combinação com Pembrolizumabe em Pacientes com Cânceres Sólidos Avançados. OBJETIVO(S) DO ESTUDO

[0275] Objetivos Primários Os objetivos primários do estudo são: • Para avaliar a taxa de resposta por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) e iRECIST imune em pacientes tratados na coorte A e em pacientes tratados na coorte B. • Para avaliar toxicidades limitantes de dose (DLT) nos primeiros 6 pacientes inscritos no estudo.

[0276] Objetivos Secundários Os objetivos secundários do estudo para a coorte A e a coorte B incluem: • Para avaliar a sobrevida livre de progressão (PFS) • Para avaliar a duração da resposta (DOR) • Para avaliar a sobrevida global (OS) • Para avaliar a segurança geral e tolerabilidade

[0277] Objetivos Exploratórios • Para avaliar os efeitos quantitativos e qualitativos do mesilato de Talabostat em combinação com Pembrolizumabe em citocinas efetoras imunes relevantes no sangue • Para avaliar os efeitos quantitativos e qualitativos do mesilato de Talabostat em combinação com Pembrolizumabe em várias células efetoras imunes, incluindo neutrófilos, células supressoras derivadas de mieloide (MDSCs), células dendríticas, fibroblastos associados ao câncer (CAF), células T e densidade de macrófagos em pré-dose de biópsias tumorais e, quando possível, em tecidos tumorais pós-dose.

• Para explorar o valor preditivo da expressão da avaliação inicial do tumor PD-L1 e carga de mutação tumoral (TMB) com resultados clínicos • Para avaliar as mudanças no DNA do tumor circulante do sangue coletado em série (ctDNA) para avaliar a resposta tumoral e a evolução clonal • Para avaliar PD-L1 PET/CT pré e pós-tratamento como uma ferramenta preditiva para eficácia terapêutica.

PROJETO DO ESTUDO

[0278] Este é um estudo aberto, de instituição única, de Fase 2, para determinar a taxa de resposta do mesilato de Talabostat administrado por via oral e diariamente, combinado com Pembrolizumabe, em pacientes com cânceres sólidos avançados. O estudo também avaliará outros parâmetros de eficácia, como PFS, OS e DOR, assim como a segurança do tratamento combinado. O projeto de fase 2 ideal bayesiano (BOP2) será adotado para monitorar a eficácia. O estudo consistirá em 2 estágios: 1) Estágio de Introdução (primeiros 6 pacientes inscritos) - em que a segurança e tolerabilidade da combinação de mesilato de Talabostat administrado por via oral diariamente nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias mais 200 mg de Pembrolizumabe administrado por via intravenosa (IV) no Dia 1 a cada 21 dias serão avaliadas e confirmadas em pacientes com cânceres sólidos avançados. A dose de mesilato de Talabostat será de 0,6 mg. 2) Estágio de Eficácia (estágio BOP2) - em que os pacientes com cânceres sólidos avançados serão tratados com mesilato de Talabostat combinado com Pembrolizumabe. Os pacientes inscritos no Estágio de Introdução também serão avaliados no estágio de eficácia.

[0279] Durante o estágio de introdução, os pacientes serão observados para toxicidade limitante da dose (DLT) durante o Ciclo 1. Seis pacientes serão tratados inicialmente com 0,6 mg de mesilato de Talabostat diariamente (Dias 1 a 14) mais Pembrolizumabe 200 mg: • Se > 1 dos 6 pacientes originais tiver um DLT no Ciclo 1, a dose será considerada acima da dose máxima tolerada (MTD) e 6 pacientes adicionais serão tratados com nível de dose 0,4 mg de mesilato de Talabostat diariamente nos Dias 1 a 14. o Se < 1 dos pacientes apresenta uma DLT, o Estágio de Eficácia pode começar o Se > 1 dos pacientes apresentam um DLT, uma discussão será realizada entre os investigadores e apoiadores sobre como proceder

[0280] O esquema do estudo é apresentado na Figura 3.

[0281] Todos os dados de segurança de todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose do fármaco do estudo serão incluídos na análise de segurança. A menos que as doses tenham sido mantidas por causa da DLT, um paciente deve ter recebido >70% de seu mesilato de Talabostat no Ciclo 1 (ou seja, ≥30 de 42 doses planejadas) com Pembrolizumabe dosado no Dia 1 do Ciclo 1 para ser elegível para avaliação DLT.

[0282] As toxicidades serão avaliadas pelo investigador usando os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI CTCAE), versão 5. A relação de um AE com a terapia combinada (ou seja, atribuição ao mesilato de Talabostat e/ou Pembrolizumabe) deve ser avaliada pelo investigador usando os critérios do protocolo.

[0283] Uma DLT é definida como qualquer um dos seguintes AEs que ocorrem durante o Ciclo 1, independentemente da atribuição do investigador ao tratamento do estudo, a menos que o AE possa ser clara e indiscutivelmente atribuído a uma causa externa (por exemplo, progressão da doença) pelo Investigador Principal: • Qualquer anormalidade laboratorial de Grau 4, independentemente da duração • Qualquer AE não hematológico de Grau 3, com exceções de náusea, vômito, diarreia, constipação, febre, fadiga, erupção cutânea ou anormalidade laboratorial não clinicamente significativa de Grau 3, que remite para Grau ≤2 dentro de 72 horas com tratamento médico ideal. • Trombocitopenia de Grau 3 com hemorragia de Grau >1 ou necessidade de transfusão de plaquetas. • Neutropenia febril de Grau 3. • Febre de Grau 3. • Erupção Cutânea de Grau 3. • Anormalidades laboratoriais que atendem aos critérios da lei de Hy (aspartato aminotransferase [AST] ou alanina aminotransferase [ALT] >3 × limite superior da normalidade [ULN] com bilirrubina total concomitante >2 × ULN). • Elevação da transaminase de Grau 3 (AST/ALT). • Qualquer toxicidade resultando em ≥30% das doses retidas/ignoradas de mesilato de Talabostat durante o Ciclo 1. • Atraso do Ciclo 2 em ≥14 dias devido à toxicidade. • Qualquer outra toxicidade significativa considerada pelo investigador e pelos representantes médicos do apoiador como limitante da dose. Estágio de Eficácia:

[0284] Após avaliação da segurança e confirmação do cronograma de dosagem de mesilato de Talabostat/Pembrolizumabe a ser usado no estágio subsequente, o Estágio de Eficácia será iniciado. Os pacientes elegíveis receberão mesilato de Talabostat oral diariamente nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias mais 200 mg de Pembrolizumabe administrado IV no Dia 1 a cada 21 dias. Características do Projeto de Estudo (Ambos os Estágios):

[0285] Em ambos os Estágios de Introdução e Eficácia, os pacientes serão avaliados para elegibilidade do estudo dentro de 28 dias antes da primeira dose do fármaco do estudo após o fornecimento do consentimento informado por escrito. Os pacientes que são considerados elegíveis, com base nas avaliações de Triagem, serão incluídos no estudo no Ciclo (C) 1, Dia (D) 1 (Avaliação Inicial, antes da primeira dose de mesilato de Talabostat).

[0286] Durante o tratamento, os pacientes comparecerão a visitas ao centro de estudo e terão avaliações do estudo realizadas conforme detalhado no Cronograma de Avaliações (Apêndice A). Todas as visitas do estudo serão realizadas em um regime ambulatorial, mas podem ser realizadas em regime de internação, de acordo com o julgamento do investigador.

[0287] Todos os pacientes devem ter imagens (tomografia computadorizada [CT] de tórax/abdômen/pelve ou ressonância magnética [MRI] para medições da avaliação inicial do tumor, assim como cintilografia óssea [BS]) de pré-tratamento (antes da dosagem do tratamento do estudo). Pacientes com metástases cutâneas, subcutâneas ou linfonodais também podem fazer avaliações do tumor (incluindo medidas, com régua) por meio do exame físico. Pacientes com um histórico de envolvimento maligno do sistema nervoso central (SNC) ou sintomas do SNC devem fazer tomografia computadorizada ou ressonância magnética do cérebro para avaliar a malignidade ativa do SNC.

[0288] Medições de tumor e avaliações de resposta à doença (CT ou MRI; BS) também devem ser realizadas no final do Ciclo 3 (aproximadamente 9 semanas após a primeira dose de tratamento do estudo) e, em seguida, aproximadamente a cada 9 semanas depois disso, até o desenvolvimento de doença progressiva (PD). Para pacientes com evidência de controle da doença (doença estável ou melhor) na Semana 27, as medições do tumor e as avaliações da resposta à doença podem ser realizadas com menos frequência (aproximadamente a cada 12 semanas) depois disso. As medições do tumor e as avaliações da resposta à doença também devem ser realizadas na visita de Fim do Tratamento (EOT).

[0289] Os procedimentos do estudo estão listados no Apêndice A.

POPULAÇÃO ESTUDADA

[0290] Aproximadamente 6 a 12 e 24 a 48 pacientes que cumprem os critérios de elegibilidade do protocolo serão inscritos durante os Estágios de Introdução e Eficácia do protocolo, respectivamente. Os pacientes inscritos no Estágio de Introdução serão avaliados e usados no Estágio de Eficácia. Critérios de Elegibilidade

[0291] Todos os pacientes devem satisfazer os seguintes critérios de inclusão e exclusão para serem elegíveis para entrada no teste. Critérios de Inclusão

1. Paciente com um câncer sólido avançado comprovado por histologia ou citologia, que falhou ou é intolerante às terapias padrão conhecidas por oferecer benefício de sobrevida, a menos que as terapias padrão incluam anticorpos PD1 ou PD-L1. a. Estágio de introdução: paciente com cânceres avançados que atende aos critérios acima, com ou sem tratamento prévio com anticorpos PD1/PDL1. Pacientes com tratamento prévio com anticorpos PD1/PDL1 devem ter recidiva. b. Coorte A de estágio de eficácia: pacientes com cânceres avançados não previamente tratados com anticorpos PD1/PDL1. c. Coorte B de estágio de eficácia: pacientes com cânceres avançados que tiveram recidiva ou progrediram com anticorpos PD1/PDL1

2. Paciente com expectativa de vida de mais de 3 meses, na opinião do investigador.

3. Paciente tem status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) de 0-2.

4. O paciente tem ≥12 anos de idade. Pacientes com idade < 18 anos devem pesar > 40 kg.

5. Os pacientes devem ter doença mensurável por RECIST 1.1 e iRECIST. A doença passível de biópsia não é obrigatória.

6. Os efeitos tóxicos agudos do paciente da terapia anticâncer anterior foram resolvidos para ≤Grau 1, exceto para neuropatia periférica de Grau 2 ou qualquer grau de alopecia.

7. O paciente tem função de órgão de avaliação inicial adequada, conforme demonstrado pelo seguinte: a. Creatinina sérica ≤1,5 vezes o limite superior da normalidade (ULN) institucional ou depuração da creatinina calculada >40 mL/min; b. Albumina sérica ≥2,5 g/dL; c. Bilirrubina total ≤1,5 × ULN (para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida < 3 x ULN); d. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN institucional (pacientes com metástases hepáticas devem ter AST/ALT ≤5 × ULN).

8. O paciente tem função hematológica de avaliação inicial adequada, conforme demonstrado pelo seguinte: a. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 × 109/L. b. Hemoglobina ≥8 g/dL e nenhuma transfusão de hemácias durante os 7 dias anteriores. c. Contagem de plaquetas ≥75 × 109/L.

9. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 14 dias antes do início do tratamento e/ou mulheres na pós-menopausa devem estar amenorreicas por pelo menos 12 meses para ser considerada sem potencial para engravidar. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar e se comprometer com o uso de 2 métodos anticoncepcionais altamente eficazes ao longo de todo o período de duração do estudo até pelo menos 4 meses após a última dose do fármaco do estudo. Os métodos aceitáveis são definidos como aqueles que resultam, isoladamente ou em combinação, em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados de forma consistente e correta, como esterilização cirúrgica, dispositivo intrauterino ou contracepção hormonal em combinação com um método de barreira. Atualmente não se sabe se o mesilato de Talabostat ou o Pembrolizumabe podem reduzir a eficácia dos anticoncepcionais hormonais de ação sistêmica; portanto, as mulheres que usam anticoncepcionais hormonais de ação sistêmica devem adicionar um método de barreira. Em certos países (se permitido por lei), o WOCBP pode concordar em cumprir a abstinência sexual heterossexual durante o tempo de participação neste estudo.

10. Pacientes do sexo masculino e suas parceiras do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar e se comprometer a usar um anticoncepcional de barreira (por exemplo, preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida) ao longo de toda a duração do estudo até pelo menos 60 dias após a última dose do fármaco do estudo, além de suas parceiras do sexo feminino usando um dispositivo intrauterino ou contracepção hormonal e continuando até pelo menos 4 meses após a última dose do fármaco do estudo. Este critério pode ser dispensado para pacientes do sexo masculino que fizeram vasectomia > 6 meses antes de assinarem o CIF.

12. O paciente é capaz de aderir ao cronograma de visita do estudo e outros requisitos do protocolo. Critérios de Exclusão

1. O paciente não consegue engolir medicamentos orais.

2. O paciente tem metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) não controladas por cirurgia ou radioterapia anterior (o paciente deve estar sem esteroides). Pacientes com sinais ou sintomas sugestivos de metástases cerebrais não são elegíveis, a menos que as metástases cerebrais sejam descartadas por ressonância magnética/tomografia computadorizada cerebral.

3. O paciente recebeu radiação de feixe externo ou outra terapia anticâncer sistêmica dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, antes do tratamento do estudo.

4. O paciente recebeu tratamento com um agente anticâncer sistêmico investigacional dentro de 14 dias antes da administração do fármaco do estudo.

5. O paciente tem uma malignidade ativa adicional que pode confundir a avaliação dos desfechos do estudo. Pacientes com os seguintes diagnósticos neoplásicos concomitantes são elegíveis: câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ (incluindo carcinoma de células transicionais, carcinoma anal e melanoma in situ). Pacientes com cânceres simultâneos, que não são ativos e não requerem tratamento, podem ser elegíveis contingente à discussão com o PI e seu patrocinador.

7. O paciente tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia esteroide sistêmica em uma dose equivalente de prednisona de >10 mg diariamente por pelo menos 1 semana ou outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1 (C1D1).

8. O paciente tem doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção não controlada, coagulação intravascular disseminada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.

9. O paciente tem status positivo conhecido para o vírus da imunodeficiência humana ativo ou Hepatite B crônica ou Hepatite C. Pacientes com histórico de hepatite B ou C e carga viral indetectável são elegíveis. A triagem não é necessária.

10. Há uma obstrução gastrointestinal superior clinicamente significativa, função fisiológica anormal ou síndrome de má absorção que pode afetar a absorção do fármaco do estudo.

11. O paciente tem qualquer condição médica que, na opinião do investigador, coloque o paciente em um risco inaceitavelmente alto de toxicidade.

12. A paciente está grávida ou amamentando

METODOLOGIA DO ESTUDO Medicamentos Concomitantes Medicamentos/Terapias Permitidas

[0292] O uso de fatores de crescimento (por exemplo, fator estimulador de colônias de granulócitos [G-CSF]) é permitido conforme indicado clinicamente para o tratamento de citopenias de Grau ≥3.

[0293] As medidas de cuidado de suporte sugeridas para o manejo de AEs com etiologia imunológica potencial são descritas abaixo. Quando apropriado, essas diretrizes incluem o uso de tratamento oral ou IV com corticosteroides, assim como agentes anti-inflamatórios adicionais se os sintomas não melhorarem com a administração de corticosteroides. Observe que vários cursos de redução de esteroides podem ser necessários, pois os sintomas podem piorar quando a dose de esteroide for diminuída. Para cada AE, devem ser feitas tentativas para descartar outras causas, como doença metastática ou infecção bacteriana ou viral, que podem exigir cuidados de suporte adicionais. Medicamentos/Terapias Proibidas

[0294] Os pacientes incluídos não podem receber agentes anticâncer em investigação ou aprovados, incluindo agentes quimioterápicos citotóxicos, inibidores de tirosina quinase anticâncer ou anticorpos monoclonais terapêuticos.

[0295] A radiação paliativa não é permitida durante a inscrição no estudo, a menos que esteja sendo realizada para uma metástase/sintomas não progressivos existentes e envolva uma porta de radiação estreita (por exemplo, lesões ósseas solitárias).

[0296] Os estudos pré-clínicos demonstraram um baixo potencial do mesilato de Talabostat para inibir as seguintes isoenzimas CYP principais do fígado humano: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Além disso, concentrações relevantes de mesilato de Talabostat não induziram CYP3A4 ou CYP1A2. Portanto, não existem medicamentos proibidos com base nas isoenzimas CYP. Avaliações de Eficácia

[0297] A eficácia será avaliada durante o tratamento usando RECIST 1.1 e iRECIST a cada 9 semanas (a cada 3 ciclos). Os detalhes sobre RECIST e iRECIST são descritos no Apêndice B e C.

Avaliações de Segurança Eventos Adversos Não Graves

[0298] Os investigadores devem avaliar os AEs em cada visita. Todos os AEs, incluindo problemas, reclamações ou sintomas observados ou voluntários, devem ser registrados na eCRF. Cada AE deve ser avaliado quanto à duração, intensidade e relação causal com o tratamento do estudo ou outros fatores. MOCLIA será usado para eCRF neste estudo. A equipe de banco de dados do Departamento (Investigational Cancer Therapeutics) criará o CRF com base nos requisitos do protocolo e o monitor IND irá revisá-lo e aprová-lo quando estiver pronto.

[0299] O investigador é responsável por monitorar a segurança dos pacientes que entraram no estudo. Todos os AEs que ocorrem durante o período de tratamento e/ou que ocorrem dentro de 30 dias da última dose de mesilato de Talabostat e/ou Pembrolizumabe (produtos experimentais, IPs) serão acompanhados até o final do estudo ou até a resolução. Os AEs serão classificados de acordo com o NCI CTCAE revisado, Versão 5.0, (ver http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html). Os AEs que ocorrem 30 dias após a última dose de IPs não precisam ser relatados, a menos que o investigador considere o evento como relacionado a IPs. Diretrizes de Gravação de Eventos Adversos Recomendadas Atribuição Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4 Grau 5 Não Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I relacionados Fase II Fase II Fase II Fase III Fase III Improvável Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I Fase II Fase II Fase II Fase III Fase III Possível Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I Fase II Fase II Fase II Fase II Fase II Fase III Fase III Fase III Fase III Provável Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I

Fase II Fase II Fase II Fase II Fase II Fase III Fase III Fase III Fase III Definitivo Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I Fase II Fase II Fase II Fase II Fase II Fase III Fase III Fase III Fase III Relatando Eventos Adversos Graves

[0300] Um evento adverso ou suspeita de reação adversa é considerado "sério" se, na opinião do investigador, resultar em qualquer um dos seguintes resultados: • Óbito • Uma experiência adversa com fármaco potencialmente fatal - qualquer experiência adversa que coloca o paciente, na visão do relator inicial, em risco imediato de morte pela experiência adversa conforme ela ocorreu. Não inclui uma experiência adversa que, caso ocorresse de forma mais grave, poderia ter causado a morte. • Internação hospitalar ou prolongamento da hospitalização existente • Incapacidade persistente ou significativa ou interrupção substancial da capacidade de realizar funções normais da vida. • É uma anomalia congênita/defeito de nascença.

[0301] Eventos médicos importantes que podem não resultar em morte, ser potencialmente fatais ou exigir hospitalização podem ser considerados uma experiência adversa grave ao fármaco quando, com base em julgamento médico apropriado, eles podem comprometer o paciente ou sujeito e podem exigir intervenção médica ou cirúrgica para impedir um dos resultados listados nesta definição.

[0302] Eventos médicos importantes, conforme definido acima, também podem ser considerados eventos adversos graves. Qualquer evento médico importante pode e deve ser relatado como um SAE, se considerado apropriado pelo Investigador Principal ou pelo apoiador do IND, IND Office.

[0303] Todos os eventos que ocorrem durante a condução de um protocolo e atendendo à definição de um SAE devem ser relatados ao IRB de acordo com os prazos e procedimentos descritos na "The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center Institutional Review Board Policy for Investigators on Reporting

Serious Unanticipated Adverse Events for Drugs and Devices". Salvo indicação em contrário no protocolo, todos os SAEs, esperados ou inesperados, devem ser relatados ao IND Office, independentemente da atribuição (dentro de 5 dias úteis após o conhecimento do evento).

[0304] Todos os eventos fatais ou potencialmente fatais, que são inesperados e relacionados ao fármaco em estudo, devem ter um relatório escrito submetido dentro de 24 horas (próximo dia útil) do conhecimento do evento para o Gerente de Projeto de Segurança no IND Office.

[0305] Salvo indicação em contrário, o aplicativo eletrônico SAE (eSAE) será utilizado para relatórios de segurança para o IND Office e MDACC IRB.

[0306] Eventos adversos graves serão capturados a partir do momento da primeira intervenção específica do protocolo, até 90 dias após a última dose do medicamento ou fármaco, se o participante retirar o consentimento ou iniciar uma nova terapia anticâncer. Eventos adversos graves devem ser acompanhados até que a recuperação clínica seja concluída e os testes laboratoriais tenham retornado à base de referência, a progressão do evento tenha se estabilizado ou tenha havido uma resolução aceitável do evento.

[0307] Além disso, quaisquer eventos adversos graves que ocorram após o período de 90 dias que estejam relacionados ao tratamento do estudo devem ser relatados ao IND Office. Isso pode incluir o desenvolvimento de uma malignidade secundária. Acompanhamento de Evento Adverso

[0308] Os pacientes devem ser monitorados para AEs ao longo de todo o período de tratamento e por um mínimo de 30 dias após sua última dose de mesilato de Talabostat.

[0309] Nenhum relato adicional de novos AEs é necessário após o início de qualquer quimioterapia subsequente ou mais de 30 dias após a última dose da medicação do estudo, a menos que a medicação do estudo seja considerada como tendo contribuído para o novo AE. Avaliações Farmacocinéticas/Avaliações Farmacodinâmicas

[0310] Amostras de sangue total e biópsias opcionais de tumor serão coletadas nos pontos de tempo descritos no Apêndice A (Erro Erro! Fonte de referência não encontrada.). Exemplos de análise incluem citocinas efetoras imunes relevantes, engajamento do alvo, teste de DNA tumoral circulante (ctDNA). Progressão de Doença Remoção de Pacientes do Estudo

[0311] Todos os esforços dentro dos limites da segurança e da escolha do paciente devem ser feitos para que cada paciente conclua o período de tratamento do estudo. Os pacientes que tiveram o tratamento descontinuado devido à PD podem ser tratados com qualquer terapia adicional considerada apropriada pelo investigador.

[0312] Os pacientes podem ser descontinuados do estudo por qualquer um dos seguintes motivos: • O investigador recomenda a descontinuação e documenta o(s) motivo(s) • Há uma necessidade de qualquer tratamento não permitido pelo protocolo • Decisão do paciente de retirar o consentimento ou descontinuar por qualquer motivo • Existe um AE inaceitável que se pensa estar relacionado ao medicamento do estudo

[0313] Qualquer paciente que descontinuar durante o período de tratamento deve retornar para completar as avaliações de segurança e doença (ver o Apêndice A). Conclusão do Estudo

[0314] O estudo será considerado completo quando todos os pacientes forem acompanhados até a progressão da doença; são perdidos para acompanhamento, morte ou retirada devido à toxicidade; solicitação do paciente; ou critério do investigador; e ter concluído todos os procedimentos de tratamento de final do estudo.

MEDICAÇÃO DO ESTUDO

[0315] A medicação do estudo será administrada em ciclos de 21 dias. Tanto o mesilato de Talabostat quanto o Pembrolizumabe podem ser administrados primeiro. No entanto, no Dia 1 do Ciclo 1, recomenda-se que o Pembrolizumabe seja administrado primeiro e que ≥1 hora deva decorrer antes da administração de mesilato de Talabostat para que seja mais fácil determinar a relação de quaisquer

AEs com o medicamento em estudo. Dosagem e administração de mesilato de Talabostat

[0316] Os comprimidos de mesilato de Talabostat contêm ácido valina- prolina borônico formulado como o sal metanossulfonato. As dosagens atuais incluem comprimidos de 0,05 mg e 0,2 mg para administração oral.

[0317] O mesilato de Talabostat será administrado por via oral como um comprimido de 0,2 mg. Os pacientes tomarão 3 comprimidos por dia, nos dias 1 a 14 de cada ciclo, para uma dose diária total de 0,6 mg. O mesilato de Talabostat será continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

[0318] Nos dias em que os estudos farmacodinâmicos estão sendo realizados, o mesilato de Talabostat deve ser administrado no centro do estudo e deve ser administrado (aproximadamente) à mesma hora do dia em cada dia de tratamento do ciclo. Em ciclos em que a farmacodinâmica não é avaliada, o mesilato de Talabostat também deve ser administrado (aproximadamente) à mesma hora do dia em cada dia de tratamento do ciclo, preferencialmente às 8 horas. Se o paciente se esquecer de tomar a medicação do estudo, a dose será ignorada. Ajustes de dose de mesilato de Talabostat secundário à toxicidade

[0319] Modificações de dose de mesilato de Talabostat dentro de um ciclo de tratamento são desencorajadas no Ciclo 1, a menos que exigido por AE e/ou DLT. No Ciclo ≥2, as modificações da dose dentro de um ciclo de tratamento ficarão a critério do investigador. As doses retidas por causa de AEs não devem ser feitas nos dias subsequentes dentro ou após um ciclo. Uma dose que é perdida por outros motivos que não um AE (ou seja, o paciente se esquece de tomar uma dose) pode ser administrada nos dias subsequentes às doses programadas; quaisquer ajustes devem ser discutidos com o Investigador. Sob nenhuma circunstância, as doses perdidas devem ser compensadas em um dia em que o paciente já está tomando uma dose planejada (ou seja, não deve haver “duplicação” para compensar as doses perdidas).

[0320] As recomendações para modificações de dose de mesilato de Talabostat são: • AEs de Grau 2 ou superior de edema/inchaço periférico, hipotensão, tontura e hipovolemia:

o Manter mesilato de Talabostat até a resolução desses AEs para ≤ Grau 1 ou avaliação inicial. o Reiniciar o mesilato de Talabostat na dose total após a resolução desses AEs para ≤ Grau 1 ou avaliação inicial, incluindo edema de Grau 2. o Para qualquer edema de Grau 3 ou superior ou edema de Grau 2 que não melhorou dentro de 7 dias, reiniciar o mesilato de Talabostat em uma dose reduzida em 0,2 mg (redução de 1 nível de dose) após resolução do edema para ≤ Grau 1 ou avaliação inicial. Se edema de Grau 2 ou superior não ocorrer novamente durante o próximo período de dosagem (2 semanas sim/1 semana não), a dose de mesilato de Talabostat pode ser escalada novamente a critério do Investigador. • Para outros AEs de Grau 2 ou superior considerados relacionados ao mesilato de Talabostat: o Manter mesilato de Talabostat até a resolução desses AEs para ≤ Grau 1 ou avaliação inicial. o Reiniciar o mesilato de Talabostat na dose completa ou em uma dose reduzida em 0,2 mg (redução de 1 nível de dose) a critério do Investigador. • Um máximo de 2 reduções de dose por participante serão permitidas para AEs relacionados ao mesilato de Talabostat, após o qual o fármaco do estudo será descontinuado permanentemente. • Os eventos adversos considerados relacionados com a não recuperação do mesilato de Talabostat para ≤ Grau 1 ou avaliação inicial dentro de 6 semanas a partir do início exigirão a descontinuação permanente do mesilato de Talabostat.

[0321] Se ocorrer um SAE que se pensa estar relacionado ao mesilato de Talabostat durante o Período de Tratamento, a dosagem de mesilato de Talabostat deve ser interrompida nesse paciente até que o SAE seja resolvido. Se o investigador desejar continuar o paciente com mesilato de Talabostat, o apoiador deve ser contatado para discutir a continuação do mesilato de Talabostat na mesma dose ou em dose reduzida.

[0322] Se o mesilato de Talabostat for descontinuado devido a um AE, todas as rescisões de procedimentos e avaliações do tratamento devem ser realizadas. Monitoramento da conformidade do paciente com a medicação do estudo de mesilato de Talabostat

[0323] Todos os recipientes de dosagem de mesilato de Talabostat devem ser devolvidos à clínica em cada visita. Os pacientes devem ser questionados sobre sua conformidade com o regime de dosagem e os recipientes de medicamentos devem ser revisados em cada visita para determinar se alguma dose de mesilato de Talabostat foi esquecida e o número de doses perdidas registrado. Os pacientes devem ser pelo menos 70% conformados em tomar mesilato de Talabostat nos Ciclos 1 e 2 para serem incluídos nas análises de eficácia por protocolo. Descrição e armazenamento do mesilato de Talabostat

[0324] O mesilato de Talabostat é fornecido como comprimidos de 0,05 mg e 0,2 mg em frascos de polietileno de alta densidade com dessecante e tampas de segurança infantil. 30 comprimidos serão fornecidos em cada frasco. Os suprimentos de mesilato de Talabostat serão devidamente rotulados para o material de ensaio clínico. O mesilato de Talabostat deve ser armazenado em condições de refrigeração entre 2 °C e 8 °C (36 °F a 46 °F). Administração de Pembrolizumabe, modificações de dose e descontinuação

[0325] O Pembrolizumabe será preparado, armazenado e administrado de acordo com as Informações de Prescrição completas atuais. O Pembrolizumabe será obtido em suprimentos comerciais e serão administrados 200 mg por via intravenosa durante 30 minutos através de um filtro de adição em linha de 0,2 a 5 mícrons estéril, não pirogênico e de baixa ligação a proteínas. Nenhum outro medicamento será infundido através da linha de infusão. A infusão será interrompida e retardada para reações relacionadas à infusão de grau 1 ou 2 e descontinuada permanentemente para reações relacionadas à infusão de grau 3 ou 4. O Pembrolizumabe será administrado até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento.

[0326] Os AEs associados à exposição a Pembrolizumabe podem ser imunomediados. Os AEs relacionados ao sistema imune podem ocorrer a qualquer momento após a administração de Pembrolizumabe e podem afetar vários sistemas do corpo. O reconhecimento e o tratamento precoces são importantes para reduzir as complicações. A maioria dos AEs relacionados ao sistema imune são reversíveis e podem ser tratados com a descontinuação de Pembrolizumabe e iniciação de esteroides. Consultar as Informações de Prescrição completas regionais atuais de

Pembrolizumabe para as modificações de dose recomendadas para o controle de toxicidades (incluindo reações imunomediadas e reações relacionadas à infusão) consideradas relacionadas ao Pembrolizumabe. Os pacientes que requerem uma suspensão de dose de Pembrolizumabe ≥ 42 dias serão descontinuados do estudo.

[0327] O Pembrolizumabe não deve ser usado em conjunto com outros agentes imunossupressores além dos corticosteroides administrados para o controle de reações imunes consideradas relacionadas ao Pembrolizumabe. Consultar as Informações de Prescrição completas regionais atuais de Pembrolizumabe para obter mais detalhes.

ANÁLISE DE DADOS E CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS

[0328] Este é um estudo de cesta de fase 2, centro único, de mesilato de Talabostat oral diariamente nos dias 1-14 em combinação com anticorpo PD1/PDL1 intravenoso no dia 1 do ciclo de 21 dias em sujeitos com malignidades avançadas e refratárias. A coorte de introdução inscreverá 6 pacientes. Apenas os 6 pacientes tratados na dose selecionada durante a introdução de segurança serão atribuídos à Coorte A ou B, conforme apropriado. Ou seja, se houver um decréscimo da dose durante a introdução de segurança, então os 6 pacientes tratados com a dose mais alta não serão designados para as coortes de fase II. As coortes A e B inscreverão de 9 a 17 pacientes. As avaliações de resposta com CT e/ou MRI serão feitas a cada 9 semanas (3 ciclos) seguindo os critérios RECIST e iRECIST. O estudo seguirá o projeto BOP2 com as seguintes características operacionais. Potência: 0,80 Erro tipo I: 0,05 P0: 0,05 P1: 0,25

[0329] Cada coorte inscreverá 9 pacientes. Se não houver resposta completa (CR) ou parcial (PR) nos primeiros 9 pacientes, a inscrição nessa coorte será interrompida. Se houver > 1 PR ou CR nos primeiros 9 pacientes, a inscrição continuará a inscrever um total de 17 pacientes. O tratamento será considerado promissor para exploração adicional se > 3 CRs ou PRs forem observados em 17 pacientes. O Tamanho da Amostra esperado irá variar de 9 (se encerrado após a entrada de segurança) a 34 pacientes. Contabilizado para cerca de 20% dos pacientes que não foram avaliados quanto à eficácia, o número real de pacientes a serem recrutados para o teste irá variar de 11 a 42. Características operacionais: Cenários Pr (rejeitar Pr (rejeitar Tamanho médio Tamanho médio (PA, PB) H0 para H0 para da amostra para da amostra para coorte A) coorte B) coorte A coorte B (0,05,0,05) 0,046 0,046 12,0 12,0 (0,05,0,25) 0,046 0,813 12,0 16,4 (0,25,0,25) 0,813 0,813 16,4 16,4 (0,05,0,15) 0,046 0,455 12,0 15,1 (0,15,0,15) 0,455 0,455 15,1 15,1 (0,15,0,25) 0,455 0,813 15,1 16,4 Nota: PA é a taxa de resposta para a coorte A, PB é a taxa de resposta para a coorte B.

[0330] O Investigador é responsável por preencher os relatórios de resumo de toxicidade/eficácia e enviá-los ao IND office Medical Affairs and Safety Group para revisão. Estes devem ser enviados da seguinte forma: • Estágio de Introdução: Após os primeiros 6 pacientes avaliáveis, completar o ciclo 1 do tratamento do estudo. A aprovação do IND Office deve ser obtida antes de avançar para o estágio de eficácia. • Estágio de Eficácia: Após os primeiros 9 pacientes avaliáveis por coorte, completar 9 semanas de tratamento do estudo, e após um total de 17 pacientes por coorte terem completado 9 semanas de tratamento do estudo. Uma cópia do resumo da coorte deve ser colocada no Fichário de Regulamentação do Investigador em "correspondência do patrocinador". O monitoramento da toxicidade também é realizado nesta etapa. Se a taxa DLT empírica > 35%, suspenderemos o acúmulo para segurança e as discussões para a próxima etapa serão feitas. Análises de Segurança

[0331] Todos os pacientes na população de segurança serão incluídos nos resumos finais e listas de dados de segurança para os pacientes introduzidos.

[0332] As frequências de pacientes que apresentam pelo menos 1 AE serão exibidas por sistema corporal e termo preferencial de acordo com a terminologia do Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA). As informações detalhadas coletadas para cada AE incluirão: uma descrição do evento, duração, se o AE foi grave, natureza do evento (episódio único contra episódio múltiplo), intensidade (ou seja, versão grau 5 de NCI CTCAE), relação com o fármaco do estudo, ação tomada, resultado clínico e se o AE resultou em cirurgia ou procedimentos alternativos. A intensidade (gravidade) dos AEs será classificada de acordo com o NCI CTCAE. Será usada a versão mais recente do MedDRA e do NCI CTCAE.

[0333] Tabelas de resumo serão preparadas para mostrar o número de pacientes que relatam AEs, a frequência de relatórios de pacientes e as porcentagens correspondentes. As porcentagens serão calculadas usando o número de pacientes na população de segurança como denominador. Em cada tabela, os AEs serão categorizados por sistema corporal e termo preferencial de MedDRA. Subcategorias adicionais serão baseadas na intensidade do evento e na relação com o fármaco do estudo. Os dados de AE serão apresentados em todos os ciclos e para cada ciclo. O denominador de cada ciclo são os pacientes disponíveis no início do ciclo que receberam uma dose de mesilato de Talabostat para esse ciclo.

[0334] Na medida do possível, a relação de AE com Pembrolizumabe será identificada.

[0335] Listagens de pacientes individuais serão preparadas para todos os dados de AE. Sinais vitais e status de desempenho de ECOG de mesilato de Talabostat serão resumidos por visitas/ciclos, usando estatísticas descritivas aplicáveis a medidas contínuas ou categóricas desses dados de segurança adicionais. Resumos para os Estágios de Introdução e Eficácia serão apresentados. Análises Laboratoriais Clínicas

[0336] Todos os valores laboratoriais clínicos serão listados individualmente e tabulados de maneira a identificar questões de segurança por paciente. As tabelas de listagem serão preparadas para cada medida laboratorial e serão estruturadas para permitir a revisão dos dados do paciente conforme eles progridem no tratamento. As tabelas listarão o ciclo de tratamento, a dose de mesilato de Talabostat para dados de Introdução e o grau NCI CTCAE associado. Estatísticas de resumo descritivas serão geradas por parâmetro laboratorial.

[0337] Tabelas de resumo serão preparadas para examinar a distribuição dessas toxicidades por ciclo.

[0338] Exibições gráficas e tabelas de deslocamento podem ser fornecidas para ilustrar os resultados ao longo do tempo no estudo. Avaliação de toxicidades cumulativas pode ser feita.

REQUISITOS DO INVESTIGADOR Protocolo de Adesão

[0339] Cada investigador deve aderir ao protocolo conforme detalhado neste documento e concordar que quaisquer desvios pretendidos do protocolo devem ser aprovados pelo Investigador Principal ou seu designado antes de solicitar a aprovação do IRB. Cada investigador será responsável por inscrever apenas os pacientes que atenderam aos critérios de elegibilidade do protocolo. Requisitos de Monitoramento do Estudo

[0340] As visitas ao local serão conduzidas pelo patrocinador ou representante do patrocinador para inspecionar os dados do estudo, registros médicos dos pacientes e outros documentos de acordo com as Food and Drug Administration (FDA) Good Clinical Practices (GCP), as diretrizes de International Council for Harmonisation (ICH) e os respectivos regulamentos e diretrizes governamentais locais e nacionais. O investigador permitirá que o patrocinador e/ou representantes autorizados do patrocinador, o FDA e as respectivas autoridades de saúde nacionais ou locais inspecionem suas instalações e registros relevantes para este estudo. Responsabilidade do Fármaco

[0341] O controle de inventário de todo o mesilato de Talabostat deve ser mantido ao longo de toda a duração do estudo. Quaisquer discrepâncias observadas entre os registros de dispensação de fármaco e o inventário de fármaco devem ser relatadas. Os registros de dispensação de medicação são fornecidos ao local de investigação. Toda a medicação do estudo usada durante o estudo deve ser contabilizada no formulário apropriado.Toda a medicação do estudo não usada deve ser devolvida pelo paciente ao local para o preenchimento de seu registro de responsabilidade do medicamento. Toda a medicação do estudo não usada será descartada em recipientes de risco biológico de acordo com as políticas da instituição pelos funcionários do local. Retenção de Registros

[0342] Registros e documentos pertinentes à realização deste estudo, incluindo registros de triagem, documentos de origem, formulários de consentimento, resultados de testes laboratoriais, registros de inventário de medicação e outros documentos devem ser retidos de acordo com os procedimentos operacionais padrão locais e institucionais e/ou políticas de IRB. Descontinuação do Estudo 1 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS

[0343] Este estudo será conduzido de acordo com os regulamentos atuais da FDA, GCP, as diretrizes da ICH, os princípios éticos que têm suas origens na Declaração de Helsinki e os requisitos éticos e legais locais.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Regime de tratamento para tratar câncer de próstata em um sujeito em necessidade, sendo o regime caracterizado pelo fato de que compreende a administração, ao referido sujeito, como formulações farmacêuticas separadas, de uma quantidade eficaz de Talabostat ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de Pembrolizumabe, em que o Talabostat ou seu sal farmaceuticamente aceitável e o Pembrolizumabe são administrados em um ou mais ciclos de tratamento e cada ciclo de tratamento tem cerca de 21 dias de duração.

2. Método para tratar câncer de próstata em um sujeito em necessidade, sendo o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração, ao sujeito, como formulações farmacêuticas separadas, de uma quantidade eficaz de Talabostat ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de Pembrolizumabe, em que o Talabostat ou seu sal farmaceuticamente aceitável e o Pembrolizumabe são administrados ao sujeito em 1, 2 ou 3 ciclos de tratamento e cada ciclo de tratamento tem cerca de 21 dias de duração.

3. Método para aumentar a função imunológica em um sujeito que sofre de câncer de próstata, sendo o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração, ao sujeito, como formulações farmacêuticas separadas, de quantidades eficazes de Talabostat ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de Pembrolizumabe.

4. Método para tratar um sujeito que sofre de câncer de próstata com uma quantidade terapeuticamente eficaz de Talabostat sem induzir efeitos colaterais limitados ao tratamento, sendo o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração, ao sujeito, como formulações farmacêuticas separadas, quantidades eficazes de Talabostat ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de Pembrolizumabe.

5. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4, caracterizado pelo fato de que o câncer de próstata é câncer de próstata neuroendócrino de pequenas células (SCNC).

6. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4, caracterizado pelo fato de que após a cessação do tratamento, o sujeito mantém uma resposta sustentada à progressão do câncer de próstata.

7. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que para cada ciclo de tratamento, o Talabostat ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado em cada um dos dias 1 a 14 e o Pembrolizumabe é administrado no dia 1.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4, caracterizado pelo fato de que para cada ciclo de tratamento, o Talabostat ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado em cada um dos dias 1 a 14 e o Pembrolizumabe é administrado no dia 1.

9. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4, caracterizado pelo fato de que o Talabostat ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado por via oral em um ou mais comprimidos.

10. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4, caracterizado pelo fato de que o Pembrolizumabe é administrado por injeção intravenosa.

11. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4, caracterizado pelo fato de que o Talabostat ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado em uma dose diária total de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 0,1 mg/kg.

12. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4, caracterizado pelo fato de que o Pembrolizumabe é administrado em uma dose total de cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg por dia.

13. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4, caracterizado pelo fato de que o Talabostat ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado em uma dose diária total de cerca de 0,4 mg a cerca de 0,6 mg.

14. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4, caracterizado pelo fato de que o Pembrolizumabe é administrado em uma dose total de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg por dia.

15. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4, caracterizado pelo fato de que o Pembrolizumabe é administrado em uma dose total de cerca de 200 mg por dia.

16. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4, caracterizado pelo fato de que a dose diária total de Talabostat no ciclo 1 é inferior à dose diária total de Talabostat ou de seu sal farmaceuticamente aceitável em um ou mais ciclos subsequentes.

17. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4, caracterizado pelo fato de que o Talabostat ou seu sal farmaceuticamente aceitável e o Pembrolizumabe são administrados ao sujeito em um ou mais ciclos de tratamento, em que cada ciclo de tratamento tem cerca de 21 dias de duração e, para cada ciclo de tratamento, o Talabostat ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado em cada um dos dias 1 a 14 e o Pembrolizumabe é administrado no dia 1.

18. Regime de tratamento ou método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o Talabostat ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado em uma dose diária total de cerca de 0,4 mg a cerca de 0,6 mg.

19. Regime de tratamento ou método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a dose diária total de Talabostat ou seu sal farmaceuticamente aceitável no ciclo 1 é inferior à dose diária total de Talabostat em um ou mais ciclos subsequentes.

20. Regime de tratamento, de acordo com a reivindicação 1, ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4, caracterizado pelo fato de que o Talabostat ou seu sal farmaceuticamente aceitável é o mesilato de Talabostat.

21. Regime de tratamento para tratar câncer de próstata em um sujeito em necessidade, sendo o regime caracterizado pelo fato de que compreende a administração, ao sujeito, de mesilato de Talabostat e Pembrolizumabe em um ou mais ciclos de tratamento, em que cada ciclo de tratamento tem cerca de 21 dias de duração e, para cada ciclo de tratamento, o Talabostat é administrado em cada um dos dias 1 a 14 e o Pembrolizumabe é administrado no dia 1, em que o mesilato de Talabostat é administrado como um ou mais comprimidos para fornecer uma dose diária total de Talabostat de cerca de 0,4 mg a cerca de 0,6 mg e o

Pembrolizumabe é administrado como uma injeção intravenosa única para fornecer uma dose de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg por dia.