BR112021009392A2 - compostos, composições e métodos para o tratamento de sepsia - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS, COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE SEPSIA. São reveladas aqui composições compreendendo selepressina para uso no tratamento de sepsia em um paciente. A composição compreendendo selepressina pode ser administrada em um período de seis horas desde o momento em que o paciente requer terapia com vasopressores. Os pacientes podem ter uma concentração de lactato no soro menor do que cerca de 2 mmol/L antes do tratamento e/ou uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 200 antes do tratamento. Também são revelados métodos relacionados.

Description

COMPOSTOS, COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE SEPSIA
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTES RELACIONADOS Este pedido reivindica prioridade para o pedido provisório U.S. 62/767,889, depositado em 15 de novembro, 2018, cuja totalidade do conteúdo é aqui incorporada a título de referência.
CAMPO São descritos aqui compostos, composições, e métodos para o tratamento de sepsia.
ANTECEDENTES Sepsia é uma síndrome de anormalidades fisiológicas, patológicas e bioquímicas induzida por uma resposta desregulada do hospedeiro a infecção conducente a disfunção de órgãos. Tipicamente, a infecção é bacteriana, apesar de sepsia poder ser desencadeada por infecção fúngica, viral ou parasitária. A sepsia pode conduzir a vasodilatação e permeabilidade capilar aumentada conducentes a hipotensão e hipoxia tecidual. Nos casos mais graves, os pacientes com sepsia podem desenvolver necessidade de suporte com vasopressores apesar de reposição volêmica adequada, em cujo caso há um risco elevado de falha de múltiplos órgãos, cuidados intensivos prolongados e morte. Vasopressores são agentes que aumentam a pressão sanguínea. Os vasopressores também são conhecidos como agentes anti-hipotensores, agentes vasopressores ou pressores. Choque séptico designa a subpopulação de pacientes com sepsia que requerem tratamento com vasopressores e que têm uma concentração de lactato no soro ≥ 2 mmol/L. O tratamento de sepsia e choque séptico continua a ser uma necessidade médica substancial não satisfeita. A norepinefrina tem sido tradicionalmente o vasopressor de eleição no tratamento de sepsia, recomendada como vasopressor de primeira linha nas Diretrizes de Sobrevivência à Sepsia1. No entanto, a infusão de vasopressina tem sido usada para substituir a norepinefrina para manter uma pressão arterial sistêmica adequada (por exemplo, em pacientes refratários à norepinefrina). Em um ensaio controlado de norepinefrina, duplo cego, randomizado, multicêntrico e grande (o Ensaio de Vasopressina e Choque Séptico [VASST]), a vasopressina foi associada a mortalidade decrescida em comparação com norepinefrina em pacientes requerendo 5-14 ug/min de norepinefrina no recrutamento, apesar de a mortalidade global não ter sido diferente2. A vasopressina é um ligante endógeno para três subtipos de receptores de vasopressina (V1a, V1b, e V2) e também ativa o receptor da oxitocina. Devido à prevalência e gravidade de sepsia e choque séptico, há uma necessidade continuada de novos usos de compostos e novos métodos para o tratamento de sepsia e choque séptico.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO São proporcionadas aqui composições compreendendo selepressina para uso no tratamento de sepsia em um paciente requerendo terapia com vasopressores, em que a composição compreendendo selepressina é administrada ao paciente em um período de seis horas desde o momento em que o paciente requer a terapia com vasopressores. Em alguns aspectos, o paciente tem, ou é identificado como tendo, uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 200 antes do tratamento.
Adicional ou alternativamente, em alguns aspectos, o paciente tem, ou é identificado como tendo, uma concentração de lactato no soro menor do que cerca de 2 mmol/L antes do tratamento, ou tem uma concentração de lactato no soro menor do que 2 mmol/L antes do tratamento ou é identificado como tendo uma concentração de lactato no soro menor do que cerca de 2 mmol/L antes do tratamento.
Também são proporcionadas composições compreendendo selepressina para uso no tratamento de sepsia em um paciente, em que o paciente tem uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 260 antes do tratamento.
Em alguns aspectos, o paciente é identificado como tendo uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 260 antes do tratamento, ou maior do que cerca de 300 antes do tratamento.
Também são proporcionados métodos de tratamento de sepsia em um paciente requerendo terapia com vasopressores, compreendendo administrar uma composição compreendendo selepressina ao paciente em um período de seis horas desde o momento em que o paciente requer a terapia com vasopressores.
Em alguns aspectos, o paciente tem, ou é identificado como tendo, uma concentração de lactato no soro menor do que cerca de 2 mmol/L antes do tratamento, ou tem uma concentração de lactato no soro menor do que 2 mmol/L antes do tratamento ou é identificado como tendo uma concentração de lactato no soro menor do que cerca de 2 mmol/L antes do tratamento.
Adicional ou alternativamente, em alguns aspectos, o paciente tem, ou é identificado como tendo, uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 200 antes do tratamento, maior do que cerca de 260 antes do tratamento, ou maior do que cerca de 300 antes do tratamento.
Também são proporcionados métodos de tratamento de sepsia, compreendendo administrar uma composição compreendendo selepressina a um paciente necessitado, em que o paciente tem uma concentração de lactato no soro menor do que 2 mmol/L antes do tratamento, ou é identificado como tendo uma concentração de lactato no soro menor do que cerca de 2 mmol/L antes do tratamento.
Também são proporcionados métodos de tratamento de sepsia, compreendendo administrar uma composição compreendendo selepressina a um paciente necessitado, em que o paciente tem uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 200 antes do tratamento, maior do que cerca de 260, ou maior do que cerca de 300 antes do tratamento, ou é identificado como tendo uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 200, maior do que cerca de 260, ou maior do que cerca de 300 antes do tratamento.
Em quaisquer aspectos das composições e métodos descritos aqui, a sepsia pode ser sepsia dependente de vasopressores. Em quaisquer aspectos das composições e métodos descritos aqui, a sepsia pode ser choque séptico. Em alguns aspectos das composições e métodos descritos aqui, a selepressina é administrada por infusão intravenosa contínua a uma taxa de dose de infusão intravenosa inicial situada entre cerca de 1,7 ng/kg/min e cerca de 5,0 ng/kg/min; e uma taxa de dose de infusão intravenosa máxima situada entre cerca de 2,5 ng/kg/min e cerca de 7,5 ng/kg/min. Em quaisquer aspectos das composições e métodos descritos aqui, a selepressina pode ser administrada intravenosamente ou subcutaneamente. Em quaisquer aspectos das composições e métodos descritos aqui, a selepressina pode ser administrada por infusão intravenosa contínua a uma taxa de dose desde cerca de 1,7 ng/kg/min até cerca de 7,5 ng/kg/min. Em quaisquer aspectos das composições e métodos descritos aqui, a selepressina pode ser administrada juntamente com outro agente anti-hipotensor. Em quaisquer aspectos das composições e métodos descritos aqui, a selepressina pode ser administrada juntamente com um agente inotrópico.
DESCRIÇÃO BREVE DAS FIGURAS A Figura 1 mostra um gráfico em floresta por subgrupos de PaO2 /FiO2 na referência para dias sem vasopressores até ao dia 30 de sujeitos tratados como descrito nos exemplos.
DESCRIÇÃO DETALHADA É descrita aqui selepressina ou uma composição compreendendo selepressina para uso no tratamento de sepsia,
e métodos de tratamento de sepsia compreendendo administrar selepressina.
A selepressina é um análogo da vasopressina nonapeptídico cíclico com elevada afinidade e seletividade para o receptor da vasopressina humana V1a relativamente aos receptores V1b, V2, e da oxitocina e sem afinidade conhecida para outros receptores, canais iônicos, ou transportadores3. A selepressina tem a seguinte fórmula apresentada na Fórmula 1a (fórmula peptídica) e 1b (fórmula esquelética):
Fórmula 1a
Fórmula 1b
De acordo com um aspecto da invenção é proporcionada selepressina ou uma composição compreendendo selepressina para uso no tratamento de sepsia em um paciente requerendo terapia com vasopressores, em que a selepressina ou composição compreendendo selepressina é administrada ao paciente em um período de seis horas desde o momento em que o paciente requer a terapia com vasopressores.
Também é proporcionado um método de tratamento de sepsia em um paciente requerendo terapia com vasopressores, compreendendo administrar selepressina ou uma composição compreendendo selepressina ao paciente em um período de seis horas desde o momento em que o paciente requer terapia com vasopressores.
Também é proporcionada selepressina ou uma composição compreendendo selepressina para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de sepsia em um paciente requerendo terapia com vasopressores, em que o tratamento compreende administrar a selepressina ou a composição compreendendo selepressina ao paciente em um período de seis horas desde o momento em que o paciente requer a terapia com vasopressores.
O requerente descobriu que administrar selepressina em um período de seis horas desde o momento em que o paciente requer terapia com vasopressores conduz a mortalidade melhorada e desfechos melhorados para o paciente, por exemplo, medidos por dias sem pressor e ventilador mecânico (P&VFDs). A terapia com vasopressores inclui a administração de um vasopressor.
Pacientes tendo sepsia podem requerer terapia com vasopressores se o paciente não responder a reposição volêmica, por exemplo, se o paciente não responder à administração de cerca de 30 mL/kg de fluido intravenoso (ou outro volume considerado necessário para corrigir hipovolemia intravascular potencial) e o paciente tiver uma pressão sanguínea arterial média menor do que cerca de 65 mmHg.
A selepressina ou a composição compreendendo selepressina pode ser administrada em um período de seis horas desde o momento em que o paciente não responde a reposição volêmica.
Por exemplo, a selepressina ou a composição compreendendo selepressina pode ser administrada em um período de seis horas desde o momento em que o paciente não responde à administração de cerca de 30 mL/kg de fluido intravenoso (ou outro volume considerado necessário para corrigir hipovolemia intravascular potencial) e o paciente tem uma pressão sanguínea arterial média menor do que cerca de 65 mmHg.
A sepsia pode ser choque séptico ou sepsia dependente de vasopressores.
O paciente pode ter uma concentração de lactato no soro menor do que 2 mmol/L antes do tratamento.
Aqui, o termo "antes do tratamento" significa antes de administração da selepressina ou da composição compreendendo selepressina.
O paciente pode ser identificado (por exemplo, antes do tratamento) como tendo uma concentração de lactato no soro menor do que cerca de 2 mmol/L antes do tratamento.
O paciente pode, por exemplo, ser selecionado para tratamento com base em ter uma concentração de lactato no soro menor do que cerca de 2 mmol/L antes do tratamento.
O requerente descobriu que pacientes que têm uma concentração de lactato no soro menor do que cerca de 2 mmol/L antes do tratamento exibem mortalidade melhorada e desfechos melhorados para o paciente, por exemplo, medidos por dias sem pressor e ventilador mecânico (P&VFDs). O paciente pode ter uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 200 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 200 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 260 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 260 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 270 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 270 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 280 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 280 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 290 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 290 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 300 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 600 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 500 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 400 antes do tratamento.
O paciente pode ser identificado (por exemplo, antes do tratamento) como tendo uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 200 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 200 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 260 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 260 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 270 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 270 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 280 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 280 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 290 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 290 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 300 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 600 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 500 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 400 antes do tratamento.
O paciente pode, por exemplo, ser selecionado para tratamento com base em ter uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 200 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 200 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 260 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 260 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 270 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 270 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 280 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 280 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 290 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 290 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 300 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 600 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 500 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 400 antes do tratamento.
O requerente descobriu que pacientes que têm uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 200 antes do tratamento exibem mortalidade melhorada e desfechos melhorados para os pacientes, por exemplo, medidos por dias sem pressor e ventilador mecânico.
A selepressina ou a composição compreendendo selepressina pode ser administrada ao paciente intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, nasal ou subcutaneamente.
Tipicamente, a selepressina ou composição compreendendo selepressina é administrada intravenosa ou subcutaneamente.
A selepressina ou composição compreendendo selepressina pode ser administrada por infusão, por exemplo, infusão contínua, por exemplo, uma infusão intravenosa ou subcutânea, por exemplo, infusão contínua intravenosa ou subcutânea.
Tipicamente, a administração é efetuada por uma infusão contínua intravenosa.
A composição compreendendo selepressina pode estar na forma de pós, micropartículas, grânulos, suspensões ou soluções, formulados para a via de administração pretendida.
A composição pode compreender, por exemplo, pelo menos mais um aditivo selecionado de um agente desintegrante, aglutinante, lubrificante, agente aromatizante, conservante, corante e qualquer mistura destes.
Exemplos destes e de outros aditivos se encontram em "Handbook of Pharmaceutical Excipients"; Ed.
A.H.
Kibbe, 3ª Ed., American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000. A composição pode ser formulada para administração intravenosa, por exemplo, infusão contínua intravenosa.
Em conformidade, a composição pode compreender uma preparação aquosa esterilizada da selepressina, preferencialmente isotônica com o sangue do receptor.
Esta preparação aquosa pode ser formulada de acordo com métodos conhecidos utilizando agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão adequados.
A preparação também pode ser uma solução ou suspensão injetável esterilizada em um diluente ou solvente, por exemplo, uma solução em 1,3-butanodiol.
Outros diluentes aceitáveis podem incluir água, solução de Ringer, e solução isotônica de cloreto de sódio.
Óleos fixos esterilizados podem ser empregues como solvente ou meio de suspensão.
Óleos fixos brandos, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos, e ácidos graxos, tais como ácido oleico, também podem ser usados.
A selepressina pode ser administrada em quantidades até cerca de 7,5 nanograma/quilograma/minuto (ng/kg/min), por exemplo, situadas entre cerca de 1,25 ng/kg/min e cerca de 7,5 ng/kg/min, por exemplo, situadas entre cerca de 1,25 ng/kg/min e cerca de 1,7 ng/kg/min ou situadas entre cerca de 1,7 ng/kg/min e cerca de 2,5 ng/kg/min, ou situadas entre cerca de 2,5 ng/kg/min e cerca de 3,75 ng/kg/min, ou situadas entre cerca de 3,5 ng/kg/min e cerca de 5,25 ng/kg/min, ou situadas entre cerca de 5,0 ng/kg/min e cerca de 7,5 ng/kg/min.
A selepressina pode ser administrada a uma taxa de dose de infusão inicial que aumenta para uma taxa de dose de infusão máxima ao longo do tempo.
A taxa de dose de infusão inicial pode ser dois terços da taxa de dose de infusão máxima.
A taxa de dose de infusão inicial pode estar situada entre cerca de 1,7 ng/kg/min e cerca de 5,0 ng/kg/min, por exemplo, cerca de 1,7 ng/kg/min, cerca de 2,5 ng/kg/min, cerca de 3,5 ng/kg/min ou cerca de 5 ng/kg/min.
A taxa de dose de infusão máxima pode estar situada entre cerca de 2,5 ng/kg/min e cerca de 7,5 ng/kg/min, por exemplo, cerca de 2,5 ng/kg/min, cerca de 3,75 ng/kg/min, cerca de 5,25 ng/kg/min ou cerca de 7,5 ng/kg/min.
A taxa de dose de infusão pode começar a uma taxa de dose de infusão inicial de cerca de 1,7 ng/kg/min e aumentar para uma taxa de dose de infusão máxima de cerca de 2,5 ng/kg/min; ou a taxa de dose de infusão pode começar a uma taxa de dose de infusão inicial de cerca de 2,5 ng/kg/min e aumentar para uma taxa de dose de infusão máxima de cerca de 3,75 ng/kg/min; ou a taxa de dose de infusão pode começar a uma taxa de dose de infusão inicial de cerca de 3,5 ng/kg/min e aumentar para uma taxa de dose de infusão máxima de cerca de 5,25 ng/kg/min; ou a taxa de dose de infusão pode começar a uma taxa de dose de infusão inicial de cerca de 5,0 ng/kg/min e aumentar para uma taxa de dose de infusão máxima de cerca de 7,5 ng/kg/min.
As taxas de doses acima mencionadas podem se destinar a uma infusão intravenosa ou subcutânea, por exemplo, infusão contínua intravenosa ou subcutânea.
A duração do tratamento pode ser até recuperar da necessidade de tratamento com vasopressores.
Se a necessidade de tratamento com vasopressores abrandar e ressurgir, o tratamento pode ser reiniciado.
A selepressina ou composição compreendendo selepressina pode ser administrada juntamente com outro agente anti-hipotensor (vasopressor), por exemplo, uma catecolamina, por exemplo, norepinefrina.
A selepressina ou composição compreendendo selepressina pode ser administrada juntamente com um agente inotrópico, por exemplo, milrinona, dobutamina, e/ou levosimendan.
De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionada selepressina ou uma composição compreendendo selepressina para uso no tratamento de sepsia em um paciente, em que o paciente tem uma concentração de lactato no soro menor do que cerca de 2 mmol/L antes do tratamento.
Também é proporcionado um método de tratamento de sepsia em um paciente, compreendendo administrar selepressina ou uma composição compreendendo selepressina ao paciente, em que o paciente tem uma concentração de lactato no soro menor do que cerca de 2 mmol/L antes do tratamento.
Também é proporcionado um uso de selepressina ou uma composição compreendendo selepressina na fabricação de um medicamento para o tratamento de sepsia em um paciente, em que o paciente tem uma concentração de lactato no soro menor do que cerca de 2 mmol/L antes do tratamento.
Aqui, o termo "antes do tratamento" significa antes de administração da selepressina ou da composição compreendendo selepressina.
Por exemplo, o paciente pode ser identificado (por exemplo, antes do tratamento) como tendo uma concentração de lactato no soro menor do que cerca de 2 mmol/L antes do tratamento.
Por exemplo, o paciente pode ser selecionado para tratamento com base em ter uma concentração de lactato no soro menor do que cerca de 2 mmol/L antes do tratamento.
O requerente descobriu que pacientes que têm uma concentração de lactato no soro menor do que cerca de 2 mmol/L antes do tratamento exibem mortalidade melhorada e desfechos melhorados para os pacientes, por exemplo, medidos por dias sem pressor e ventilador mecânico.
A sepsia pode ser sepsia dependente de vasopressores.
A selepressina ou a composição compreendendo selepressina pode ser administrada em um período de seis horas desde o momento em que o paciente requer terapia com vasopressores.
Pacientes tendo sepsia podem requerer terapia com vasopressores, por exemplo, a administração de um vasopressor, se o paciente não responder a reposição volêmica.
Por exemplo, se o paciente não responder à administração de cerca de 30 mL/kg de fluido intravenoso (ou outro volume considerado necessário para corrigir hipovolemia intravascular potencial) e o paciente tiver uma pressão sanguínea arterial média menor do que cerca de 65 mmHg.
A selepressina ou a composição compreendendo selepressina pode ser administrada em um período de seis horas desde o momento em que o paciente não responde a reposição volêmica.
Por exemplo, a selepressina ou composição compreendendo selepressina pode ser administrada em um período de seis horas desde o momento em que o paciente não responde à administração de cerca de 30 mL/kg de fluido intravenoso (ou outro volume considerado necessário para corrigir hipovolemia intravascular potencial) e o paciente tem uma pressão sanguínea arterial média menor do que cerca de 65 mmHg.
A selepressina ou a composição compreendendo selepressina pode ser administrada em um período de seis horas desde o surgimento de sepsia.
O paciente pode ter uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 200 antes do tratamento,
por exemplo, desde cerca de 200 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 260 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 260 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 270 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 270 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 280 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 280 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 290 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 290 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 300 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 600 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 500 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 400 antes do tratamento.
O paciente pode ser identificado (por exemplo, antes do tratamento) como tendo uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 200 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 200 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 260 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 260 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 270 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 270 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 280 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 280 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 290 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 290 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo,
maior do que cerca de 300 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 600 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 500 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 400 antes do tratamento.
O paciente pode, por exemplo, ser selecionado para tratamento com base em ter uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 200 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 200 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 260 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 260 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 270 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 270 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 280 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 280 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 290 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 290 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 300 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 600 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 500 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 400 antes do tratamento.
A selepressina ou composição compreendendo selepressina pode ser administrada ao paciente intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, nasal ou subcutaneamente.
Tipicamente, a selepressina ou composição compreendendo selepressina é administrada intravenosa ou subcutaneamente.
A selepressina ou composição compreendendo selepressina pode ser administrada por infusão, por exemplo, infusão contínua, por exemplo, uma infusão intravenosa ou subcutânea, por exemplo, infusão contínua intravenosa ou subcutânea.
Tipicamente, a administração é efetuada por uma infusão contínua intravenosa.
A composição compreendendo selepressina pode estar na forma de pós, micropartículas, grânulos, suspensões ou soluções formulados para a via de administração pretendida.
A composição pode compreender, por exemplo, pelo menos mais um aditivo selecionado de um agente desintegrante, aglutinante, lubrificante, agente aromatizante, conservante, corante e qualquer mistura destes.
Exemplos destes e de outros aditivos se encontram em "Handbook of Pharmaceutical Excipients"; Ed.
A.H.
Kibbe, 3ª Ed., American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000. A composição pode ser formulada para administração intravenosa, por exemplo, infusão contínua intravenosa.
Em conformidade, a composição pode compreender uma preparação aquosa esterilizada da selepressina, preferencialmente isotônica com o sangue do receptor.
Esta preparação aquosa pode ser formulada de acordo com métodos conhecidos utilizando agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão adequados.
A preparação também pode ser uma solução ou suspensão injetável esterilizada em um diluente ou solvente, por exemplo, uma solução em 1,3-butanodiol.
Outros diluentes aceitáveis podem incluir água, solução de Ringer, e solução isotônica de cloreto de sódio.
Óleos fixos esterilizados podem ser empregues como solvente ou meio de suspensão.
Óleos fixos brandos, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos, e ácidos graxos, tais como ácido oleico, também podem ser usados.
A selepressina pode ser administrada em quantidades até cerca de 7,5 ng/kg/min, por exemplo, situadas entre cerca de 1,25 ng/kg/min e cerca de 7,5 ng/kg/min, por exemplo, situadas entre cerca de 1,25 ng/kg/min e cerca de 1,7 ng/kg/min ou situadas entre cerca de 1,7 ng/kg/min e cerca de 2,5 ng/kg/min, ou situadas entre cerca de 2,5 e cerca de 3,75 ng/kg/min, ou situadas entre cerca de 3,5 e cerca de 5,25 ng/kg/min, ou situadas entre cerca de 5,0 e cerca de 7,5 ng/kg/min.
A selepressina pode ser administrada a uma taxa de dose de infusão inicial que aumenta para uma taxa de dose de infusão máxima ao longo do tempo.
A taxa de dose de infusão inicial pode ser dois terços da taxa de dose de infusão máxima.
A taxa de dose de infusão inicial pode estar situada entre cerca de 1,7 ng/kg/min e cerca de 5,0 ng/kg/min, por exemplo, cerca de 1,7 ng/kg/min, cerca de 2,5 ng/kg/min, cerca de 3,5 ng/kg/min ou cerca de 5 ng/kg/min.
A taxa de infusão máxima (por exemplo, taxa de infusão intravenosa) pode estar situada entre cerca de 2,5 ng/kg/min e cerca de 7,5 ng/kg/min, por exemplo, cerca de 2,5 ng/kg/min, cerca de 3,75 ng/kg/min, cerca de 5,25 ng/kg/min ou cerca de 7,5 ng/kg/min.
A taxa de dose de infusão pode começar a uma taxa de dose de infusão inicial de cerca de 1,7 ng/kg/min e aumentar para uma taxa de dose de infusão máxima de cerca de 2,5 ng/kg/min; ou a taxa de dose de infusão pode começar a uma taxa de dose de infusão inicial de cerca de 2,5 ng/kg/min e aumentar para uma taxa de dose de infusão máxima de cerca de 3,75 ng/kg/min; ou a taxa de dose de infusão pode começar a uma taxa de dose de infusão inicial de cerca de 3,5 ng/kg/min e aumentar para uma taxa de dose de infusão máxima de cerca de 5,25 ng/kg/min; ou a taxa de dose de infusão pode começar a uma taxa de dose de infusão inicial de cerca de 5,0 ng/kg/min e aumentar para uma taxa de dose de infusão máxima de cerca de 7,5 ng/kg/min.
As taxas de doses acima mencionadas podem se destinar a uma infusão intravenosa ou subcutânea, por exemplo, infusão contínua intravenosa ou subcutânea.
A duração do tratamento pode ser até recuperar da necessidade de tratamento com vasopressores.
Se a necessidade de tratamento com vasopressores abrandar e ressurgir, o tratamento pode ser reiniciado.
A selepressina ou composição compreendendo selepressina pode ser administrada juntamente com outro agente anti-hipotensor (vasopressor), por exemplo, uma catecolamina, por exemplo, norepinefrina.
A selepressina ou composição compreendendo selepressina pode ser administrada juntamente com um agente inotrópico, por exemplo, milrinona, dobutamina e/ou levosimendan.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionada selepressina ou uma composição compreendendo selepressina para uso no tratamento de sepsia em um paciente, em que o paciente tem uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 260 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 260 até 700 antes do tratamento.
Também é proporcionado um método de tratamento de sepsia em um paciente, compreendendo administrar selepressina ou uma composição compreendendo selepressina ao paciente, em que o paciente tem uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 260 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 260 até 700 antes do tratamento.
Também é proporcionado um uso de selepressina ou uma composição compreendendo selepressina na fabricação de um medicamento para o tratamento de sepsia em um paciente, em que o paciente tem uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 260 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 260 até 700 antes do tratamento.
Aqui, o termo "antes do tratamento" significa antes de administração da selepressina ou da composição compreendendo selepressina.
Por exemplo, o paciente pode ser identificado (por exemplo, antes do tratamento) como tendo uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 260 antes do tratamento.
Por exemplo, o paciente pode ser selecionado para tratamento com base em ter uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 260 antes do tratamento.
O requerente descobriu que pacientes que têm uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 260 antes do tratamento exibem mortalidade melhorada e desfechos melhorados para os pacientes, por exemplo, medidos por dias sem pressor e ventilador mecânico.
O paciente pode ter uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 270 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 270 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 280 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 280 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 290 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 290 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 300 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 600 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 500 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 400 antes do tratamento.
O paciente pode ser identificado (por exemplo, antes do tratamento) como tendo uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 270 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 270 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 280 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 280 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 290 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 290 até cerca de 700 antes do tratamento , por exemplo, maior do que cerca de 300 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 600 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 500 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 400 antes do tratamento.
O paciente pode, por exemplo, ser selecionado para tratamento com base em ter uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 270 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 270 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 280 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 280 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 290 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 290 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, maior do que cerca de 300 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 700 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 600 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 500 antes do tratamento, por exemplo, desde cerca de 300 até cerca de 400 antes do tratamento.
A sepsia pode ser sepsia dependente de vasopressores ou choque séptico.
A selepressina ou composição compreendendo selepressina pode ser administrada em um período de seis horas desde o momento em que o paciente requer terapia com vasopressores.
Pacientes tendo sepsia podem requerer terapia com vasopressores, por exemplo, a administração de um vasopressor, se o paciente não responder a reposição volêmica.
Por exemplo, se o paciente não responder à administração de cerca de 30 mL/kg de fluido intravenoso (ou outro volume considerado necessário para corrigir hipovolemia intravascular potencial) e o paciente tiver uma pressão sanguínea arterial média menor do que cerca de 65 mmHg.
A selepressina ou a composição compreendendo selepressina pode ser administrada em um período de seis horas desde o momento em que o paciente não responde a reposição volêmica.
Por exemplo, a selepressina ou a composição compreendendo selepressina pode ser administrada em um período de seis horas desde o momento em que o paciente não responde à administração de cerca de 30 mL/kg de fluido intravenoso (ou outro volume considerado necessário para corrigir hipovolemia intravascular potencial) e o paciente tem uma pressão sanguínea arterial média menor do que cerca de 65 mmHg.
A selepressina ou a composição compreendendo selepressina pode ser administrada em um período de seis horas desde o surgimento de sepsia.
O paciente pode ter uma concentração de lactato no soro menor do que cerca de 2 mmol/L antes do tratamento.
O paciente pode ser identificado (por exemplo, antes do tratamento) como tendo uma concentração de lactato no soro menor do que cerca de 2 mmol/L antes do tratamento.
O paciente pode, por exemplo, ser selecionado para tratamento com base em ter uma concentração de lactato no soro menor do que cerca de 2 mmol/L antes do tratamento.
A selepressina ou composição compreendendo selepressina pode ser administrada ao paciente intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, nasal ou subcutaneamente.
Tipicamente, a selepressina ou composição compreendendo selepressina é administrada intravenosa ou subcutaneamente.
A selepressina ou composição compreendendo selepressina pode ser administrada por infusão, por exemplo, infusão contínua, por exemplo, uma infusão intravenosa ou subcutânea, por exemplo, infusão contínua intravenosa ou subcutânea.
Tipicamente, a administração é efetuada por uma infusão contínua intravenosa.
A composição compreendendo selepressina pode estar na forma de pós, micropartículas, grânulos, suspensões ou soluções, formulados para a via de administração pretendida.
A composição pode compreender, por exemplo, pelo menos mais um aditivo selecionado de um agente desintegrante, aglutinante, lubrificante, agente aromatizante, conservante, corante e qualquer mistura destes.
Exemplos destes e de outros aditivos se encontram em "Handbook of Pharmaceutical Excipients"; Ed.
A.H.
Kibbe, 3ª Ed., American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000. A composição se destina preferencialmente a administração intravenosa, por exemplo, infusão contínua intravenosa.
Em conformidade, a composição pode compreender uma preparação aquosa esterilizada da selepressina, preferencialmente isotônica com o sangue do receptor.
Esta preparação aquosa pode ser formulada de acordo com métodos conhecidos utilizando agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão adequados.
A preparação também pode ser uma solução ou suspensão injetável esterilizada em um diluente ou solvente, por exemplo, uma solução em 1,3- butanodiol.
Outros diluentes aceitáveis podem incluir água, solução de Ringer, e solução isotônica de cloreto de sódio.
Óleos fixos esterilizados podem ser empregues como solvente ou meio de suspensão.
Óleos fixos brandos, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos, e ácidos graxos, tais como ácido oleico, também podem ser usados.
A selepressina pode ser administrada em quantidades até cerca de 7,5 ng/kg/min, por exemplo, situadas entre cerca de 1,25 ng/kg/min e cerca de 7,5 ng/kg/min, por exemplo, situadas entre cerca de 1,25 ng/kg/min e cerca de 1,7 ng/kg/min ou situadas entre cerca de 1,7 ng/kg/min e cerca de 2,5 ng/kg/min, ou situadas entre cerca de 2,5 e cerca de 3,75 ng/kg/min, ou situadas entre cerca de 3,5 e cerca de 5,25 ng/kg/min, ou situadas entre cerca de 5,0 e cerca de 7,5 ng/kg/min.
A selepressina pode ser administrada a uma taxa de dose de infusão inicial que aumenta para uma dose de infusão máxima ao longo do tempo.
A taxa de dose de infusão inicial pode ser dois terços da taxa de dose de infusão máxima.
A taxa de dose de infusão inicial pode estar situada entre cerca de 1,7 ng/kg/min e cerca de 5,0 ng/kg/min, por exemplo, cerca de 1,7 ng/kg/min, cerca de 2,5 ng/kg/min, cerca de 3,5 ng/kg/min ou cerca de 5 ng/kg/min.
A taxa de infusão máxima pode estar situada entre cerca de 2,5 ng/kg/min e cerca de 7,5 ng/kg/min, por exemplo, cerca de 2,5 ng/kg/min, cerca de 3,75 ng/kg/min, cerca de 5,25 ng/kg/min ou cerca de 7,5 ng/kg/min.
A taxa de dose de infusão pode começar a uma taxa de dose de infusão inicial de cerca de 1,7 ng/kg/min e aumentar para uma taxa de dose de infusão máxima de cerca de 2,5 ng/kg/min; ou a taxa de dose de infusão pode começar a uma taxa de dose de infusão inicial de cerca de 2,5 ng/kg/min e aumentar para uma taxa de dose de infusão máxima de cerca de 3,75 ng/kg/min; ou a taxa de dose de infusão pode começar a uma taxa de dose de infusão inicial de cerca de 3,5 ng/kg/min e aumentar para uma taxa de dose de infusão máxima de cerca de 5,25 ng/kg/min; ou a taxa de dose de infusão pode começar a uma taxa de dose de infusão inicial de cerca de 5,0 ng/kg/min e aumentar para uma taxa de dose de infusão máxima de cerca de 7,5 ng/kg/min.
As taxas de doses acima mencionadas podem se destinar a uma infusão intravenosa ou subcutânea, por exemplo, infusão contínua intravenosa ou subcutânea.
A duração do tratamento pode ser até recuperar da necessidade de tratamento com vasopressores.
Se a necessidade de tratamento com vasopressores abrandar e ressurgir, o tratamento pode ser reiniciado.
A selepressina ou composição compreendendo selepressina pode ser administrada juntamente com outro agente anti-hipotensor (vasopressor), por exemplo, uma catecolamina, por exemplo, norepinefrina.
A selepressina ou composição compreendendo selepressina pode ser administrada juntamente com um agente inotrópico, por exemplo, milrinona, dobutamina, e/ou levosimendan.
A selepressina pode ser sintetizada por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, como apresentado em WO2006020491, por exemplo, desde a página 9 até à 14, cujo conteúdo é incorporado aqui a título de referência.
Modalidades específicas da invenção serão agora descritas, somente a título exemplificativo, com referência aos seguintes exemplos e Figura 1. Exemplos Exemplo 1
Descrição geral de estudos in vivo O estudo descrito nos exemplos seguintes foi um estudo clínico adaptativo, ininterrupto com duas partes, controlado por placebo, randomizado.
O objetivo principal do estudo foi to demonstrar a superioridade de selepressina mais padrão de cuidados versus placebo mais padrão de cuidados no número de dias sem vasopressor e ventilador mecânico (com penalidade para mortalidade) em pacientes com sepsia e choque séptico dependentes de vasopressores.
O termo "sepsia dependente de vasopressores" inclui todos os pacientes com sepsia requerendo terapia com vasopressores.
Choque séptico inclui pacientes com sepsia que requerem tratamento com vasopressores e que têm uma concentração de lactato no soro ≥ 2 mmol/L.
Os critérios de inclusão e exclusão para o ensaio são apresentados abaixo.
Critérios de inclusão 18 anos de idade ou mais velhos Infecção demonstrada ou suspeita Choque séptico definido como hipotensão (pressão sanguínea sistólica menor do que 90 mmHg ou Pressão arterial média menor do que 65 mmHg requerendo tratamento com vasopressores (isto é, qualquer dose de base de norepinefrina/noradrenalina maior do que 5 mg/min) apesar de reposição volêmica adequada (pelo menos 1 litro para hipotensão) Consentimento informado obtido de acordo com regulamentações locais Critérios de exclusão
Incapaz de iniciar tratamento com selepressina ou placebo em um período de12 h do início do tratamento com vasopressores para choque séptico Causa principal de hipotensão não devida a sepsia Sepsia grave anterior com admissão nos cuidados intensivos neste internamento hospitalar Isquemia mesentérica aguda conhecida/suspeita Suspeita de síndrome coronária aguda concomitante com base em sintomas clínicos e/ou descobertas no eletrocardiograma durante este episódio de choque séptico Ventilação mecânica crônica por qualquer motivo ou doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) grave requerendo uso diário contínuo de oxigênio durante os 30 dias precedentes ou ventilação mecânica (para exacerbação aguda de COPD) durante os 30 dias precedentes Recebeu transplante de medula óssea durante os 6 meses precedentes ou quimioterapia durante os 30 dias precedentes para linfoma ou leucemia É conhecido que está grávida Decisão de limitar assistência total tomada antes de obter o consentimento informado Uso de vasopressina nas últimas 12 horas antes do início de selepressina ou placebo ou uso de terlipressina em um período de 7 dias do início de selepressina ou placebo Recrutamento prévio para o estudo Uso prévio de um produto medicinal experimental no último mês ou participação planeada ou simultânea em um ensaio clínico para qualquer fármaco experimental ou dispositivo experimental Critérios adicionais que devem ser cumpridos no momento do início da infusão de selepressina ou placebo Recebeu um mínimo de 30 mL/kg de fluido no total desde o início da hipotensão (não requerido se houver evidências de repleção de fluido adequada ou sobrecarga) Recebeu uma infusão contínua de base de norepinefrina/noradrenalina maior do que 5 mg/min durante pelo menos 1 h e ainda está recebendo pelo menos 5 mg/min de base de norepinefrina/noradrenalina Menos de 12 h desde o início do tratamento com vasopressores para choque séptico A população do estudo visada é uma amostra típica de pacientes apresentando sepsia dependente de vasopressores, definidos por não conseguirem responder a substituição de fluido intravenoso e requerendo vasopressores durante pelo menos 1 hora, em quem o tratamento com selepressina ou placebo pode ser iniciado em um período de 12 horas do início de vasopressores.
O fármaco do estudo foi a infusão intravenosa contínua do agente experimental ou de um placebo correspondente.
Em todos os casos, os sujeitos receberam a infusão do estudo e padrão de cuidados.
Os braços de tratamento possíveis foram: Placebo; selepressina, taxa de infusão começando a 1,7 ng/kg/min até ao máximo de 2,5 ng/kg/min; selepressina começando a 2,5 ng/kg/min até ao máximo de 3,75 ng/kg/min; selepressina começando a 3,5 ng/kg/min até ao máximo de 5,25 ng/kg/min; e selepressina começando a 5,0 ng/kg/min até 7,5 ng/kg/min. Todos os braços tinham uma taxa de infusão inicial que é dois terços da máxima, com titulação do fármaco do estudo orientada por uma guia de administração detalhada que assegurou titulação para alvos específicos de pressão sanguínea. Esta última abordagem procurou retirar todos os outros agentes vasoativos logo que possível, e em uma ordem especificada, começando com qualquer vasopressor aberto diferente de norepinefrina, seguido de norepinefrina, e finalmente a infusão do estudo cega. Todos os pacientes receberam a infusão do estudo até recuperarem da necessidade de tratamento com vasopressor ou durante 30 dias, o primeiro a ocorrer. Quando a necessidade de tratamento com vasopressores abrandou e ressurgiu no período de tratamento de 30 dias, o tratamento inicialmente atribuído foi reiniciado. O ponto final primário do ensaio foi o número de dias sem pressores e ventilador mecânico (P&VFDs) até ao Dia
30. Este ponto final compósito foi definido como o número de dias (registrados em décimos) desde o início do tratamento com selepressina ou placebo até 30 dias depois, durante os quais o paciente estava vivo, sem tratamento com vasopressores intravenosos incluindo o fármaco do estudo e sem qualquer ventilação mecânica invasiva. A qualquer paciente que tenha morrido neste período de 30 dias foi atribuído zero P&VFDs, mesmo que tenha havido um período durante o qual o paciente não esteve sujeito a tratamento com vasopressores nem ventilação mecânica. Quando foi necessário reiniciar vasopressores ou foi necessário iniciar ou reiniciar a ventilação mecânica, e o uso de qualquer um desses foi maior do que 60 minutos em um período de 24 horas, então o relógio foi reposto em zero e o paciente não foi considerado sem vasopressores e ventilação mecânica até depois de essas terapias terem sido novamente descontinuadas.
O uso de vasopressores ou ventilação mecânica durante e até 3 horas após uma cirurgia ou procedimento (incluindo procedimentos de cabeceira) foi excluído desta regra e não fez reiniciar o cálculo de P&VFDs.
Com o propósito de definir P&VFDs, o uso de vasopressores foi definido como qualquer dose intravenosa de norepinefrina, fenilefrina, dopamina, epinefrina, vasopressina, e o fármaco do estudo (isto é, selepressina ou placebo). Ventilação mecânica foi definida como o uso de ventilação auxiliada por tubo endotraqueal ou de traqueostomia (mais do que 5 cm de H2O de pressão positiva contínua nas vias aéreas e mais do que 5 cm de H2O de suporte de pressão do ventilador em pacientes com traqueostomia). A análise subsequente dos dados gerados no estudo do Exemplo 1 conduziu às seguintes descobertas descritas nos Exemplos 2 até 5. Exemplo 2. Efeito do tratamento com selepressina em um período de seis horas desde o momento em que o paciente requereu a administração de um vasopressor Foi avaliado o efeito do início do tratamento com selepressina desde zero até seis horas em comparação com o início do tratamento com selepressina às seis horas ou mais tarde.
Os desfechos para todos os pacientes tratados com selepressina a qualquer dose foram reunidos e comparados com os de pacientes tratados com placebo na mesma coorte de tratamento temporal.
Em comparação com placebo, o tratamento com selepressina entre as zero e até seis horas desde o momento em que o paciente requereu a administração de um vasopressor resultou em uma melhoria de P&VFDs (mais 2,08) e mortalidade (menos 6,57%) estimados; ao passo que o tratamento com selepressina às seis horas ou mais tarde conduziu a desfechos similares aos do tratamento com placebo, como apresentado na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1 <6 horas ≥6 horas Plac Selepres Difere Plac Selepres Difere ebo sina nça de ebo sina nça de (n=7 (n=147) tratam (n=1 (n=415) tratam 9) ento 87) ento Dias sem 12,4 14,56 2,08 15,6 15,59 -0,05 Pressore 9 4 s e Ventilad or (P&VFDs) estimado s: todos os paciente s Mortalid 42,3 35,73% -6,57% 30,8 33,79% 2,91% ade 0% 8% estimada aos 30 dias (até
<6 horas ≥6 horas ao dia 30) Dias Sem 21,6 22,66 1,02 22,6 23,55 0,92 Pressore 4 3 s e Não Ventilad os (P&VFDs) estimado s: somente sobreviv entes
Exemplo 3. Efeito de tratamento com selepressina em pacientes estratificados por lactato no soro na referência Os desfechos em pacientes tratados com selepressina que tinham lactato no soro <2 mmol/L na referência, isto é, antes da administração da selepressina, foram comparados com desfechos em pacientes que tinham lactato no soro ≥2 mmol/L na referência, relativamente aos pacientes tratados com placebo nas respectivas coortes estratificadas por lactato.
Os desfechos para todos os pacientes tratados com selepressina a qualquer dose foram reunidos e comparados com pacientes tratados com placebo na mesma coorte de lactato.
Em comparação com placebo, o tratamento com selepressina em pacientes que tinham lactato no soro <2 mmol/L na referência resultou em uma melhoria de P&VFDs (mais 2,34) e mortalidade (menos 6,32%) estimados em comparação com placebo; ao passo que o tratamento com selepressina em pacientes que tinham lactato no soro ≥2 mmol/L na referência conduziu a desfechos similares aos do tratamento com placebo, como mostrado na Tabela 2. Tabela 2 Lactato <2 mmol/L Lactate ≥2 mmol/L Plac Selepres Difere Plac Selepres Difere ebo sina nça de ebo sina nça de (n=8 (n=184) tratam (n=1 (n=340) tratam 2) ento 73) ento P&VFDs 15,1 17,53 2,34 14,5 13,87 -0,67 est.: 9 4 todos os paciente s % de 27,7 21,39% -6,32% 36,0 40,04% 3,96% mortalid 1% 9% ade est.
P&VFDs 21,0 22,30 1,29 22,7 23,14 0,38 est.: 1 5 sobreviv entes
Exemplo 4. Efeito de tratamento com selepressina em pacientes estratificados por PaO2/FiO2 na referência Os desfechos em pacientes tratados com selepressina que tinham PaO2/FiO2 ≥200 mmHg na referência foram comparados com desfechos em pacientes que tinham PaO2/FiO2 <200 mmHg na referência, relativamente aos pacientes tratados com placebo nas respectivas coortes estratificadas por PaO2/FiO2. Os desfechos para todos os pacientes tratados com selepressina a qualquer dose foram reunidos e comparados com os de pacientes tratados com placebo na mesma coorte de PaO2/FiO2. Como ilustrado na Figura 1, em comparação com placebo, o tratamento com selepressina em pacientes que tinham PaO2/FiO2 ≥200 mmHg na referência resultou em uma melhoria em VFDs estimados (mais 2,1 para PaO2/FiO2 200-300 mmHg; mais 4,8 para ≥300 mmHg) em comparação com placebo; ao passo que o tratamento com selepressina em pacientes que tinham PaO2/FiO2 <200 mmHg na referência conduziu a desfechos similares aos do tratamento com placebo (100-200 mmHg) ou ligeiramente piores (<100 mmHg).
Referências
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Claims (25)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição compreendendo selepressina para uso no tratamento de sepsia em um paciente requerendo terapia com vasopressores, caracterizada pelo fato de que a composição compreendendo selepressina é administrada ao paciente em um período de seis horas desde o momento em que o paciente requer a terapia com vasopressores.
2. Composição compreendendo selepressina para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o paciente tem, ou é identificado como tendo, uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 200 antes do tratamento.
3. Composição compreendendo selepressina para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o paciente tem, ou é identificado como tendo, uma concentração de lactato no soro menor do que cerca de 2 mmol/L antes do tratamento.
4. Composição compreendendo selepressina para uso no tratamento de sepsia em um paciente, caracterizada pelo fato de que o paciente tem uma concentração de lactato no soro menor do que 2 mmol/L antes do tratamento.
5. Composição para uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o paciente é identificado como tendo uma concentração de lactato no soro menor do que cerca de 2 mmol/L antes do tratamento.
6. Composição compreendendo selepressina para uso no tratamento de sepsia em um paciente, caracterizada pelo fato de que o paciente tem uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 260 antes do tratamento.
7. Composição para uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o paciente é identificado como tendo uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 260 antes do tratamento.
8. Composição compreendendo selepressina para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que a razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) é maior do que cerca de 300 antes do tratamento.
9. Composição compreendendo selepressina para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que a sepsia é sepsia dependente de vasopressores.
10. Composição compreendendo selepressina para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 6, 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que a sepsia é choque séptico.
11. Método de tratamento de sepsia em um paciente requerendo terapia com vasopressores, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma composição compreendendo selepressina ao paciente em um período de seis horas desde o momento em que o paciente requer a terapia com vasopressores.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o paciente tem, ou é identificado como tendo, uma concentração de lactato no soro menor do que cerca de 2 mmol/L antes do tratamento.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o paciente tem, ou é identificado como tendo, uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 200 antes do tratamento.
14. Método de tratamento de sepsia compreendendo administrar uma composição compreendendo selepressina a um paciente necessitado, caracterizado pelo fato de que o paciente tem uma concentração de lactato no soro menor do que 2 mmol/L antes do tratamento.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o paciente é identificado como tendo uma concentração de lactato no soro menor do que cerca de 2 mmol/L antes do tratamento.
16. Método de tratamento de sepsia compreendendo administrar uma composição compreendendo selepressina a um paciente necessitado, caracterizado pelo fato de que o paciente tem uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 260 antes do tratamento.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o paciente é identificado como tendo uma razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) maior do que cerca de 260 antes do tratamento.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que a razão entre pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e fração de oxigênio inspirado (PaO2/FiO2) é maior do que cerca de 300 antes do tratamento.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que a sepsia é sepsia dependente de vasopressores.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11, 13, 16, 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que a sepsia é choque séptico.
21. Composição compreendendo selepressina para uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que a selepressina é administrada intravenosamente ou subcutaneamente.
22. Composição compreendendo selepressina para uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que a selepressina é administrada por infusão intravenosa contínua a uma taxa de dose desde cerca de 1,7 ng/kg/min até cerca de 7,5 ng/kg/min.
23. Composição compreendendo selepressina para uso ou método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a selepressina é administrada por infusão intravenosa contínua a uma taxa de dose de infusão intravenosa inicial situada entre cerca de 1,7 ng/kg/min e cerca de 5,0 ng/kg/min; e uma taxa de dose de infusão intravenosa máxima entre cerca de 2,5 ng/kg/min e cerca de 7,5 ng/kg/min.
24. Composição compreendendo selepressina para uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que a selepressina é administrada juntamente com outro agente anti-hipotensor.
25. Composição compreendendo selepressina para uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24, caracterizado pelo fato de que a selepressina é administrada juntamente com um agente inotrópico.
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