BR112021007775A2 - aparelho para administrar fármacos a pacientes ventilados mecanicamente - Google Patents
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Abstract
APARELHO PARA ADMINISTRAR FÁRMACOS A PACIENTES VENTILADOS MECANICAMENTE. Um aparelho para administrar fármacos a pacientes ventilados mecanicamente compreende: um ventilador mecânico (2), uma via aérea artificial a ser associada a um paciente (P) e um circuito de ventilação (3) conectando o ventilador mecânico (2) à via aérea artificial. O circuito de ventilação (3) compreende: uma linha de inspiração (6), um inalador de pó seco (16) disposto em linha na linha de inspiração (6) e um conector (33) operacionalmente conectado ao inalador de pó seco (16) e à linha de inspiração (6). O conector (33) compreende: um primeiro duto (41) voltado para uma porta de saída (25) do inalador de pó seco (16) e conectado ou configurado para ser conectado a uma seção de tubo (45) da linha de inspiração (6) colocada a jusante do inalador de pó seco (16); um segundo duto (43) voltado para uma porta de entrada de ar (28) do inalador de pó seco (16) e conectado ou configurado para ser conectado a uma seção de tubo (46) da linha de inspiração (6) colocada a montante do inalador de pó seco (16).
Description
“APARELHO PARA ADMINISTRAR FÁRMACOS A PACIENTES VENTILADOS MECANICAMENTE” Campo Técnico da Invenção
[0001] A presente invenção se refere a um aparelho para administrar fármacos a pacientes ventilados mecanicamente. Em particular, a presente invenção se refere a um aparelho de ventilação para ventilação mecânica de pacientes incluindo um inalador de pó seco para administrar preparação de medicamento/fármaco em pó a pacientes ventilados mecanicamente. Antecedentes da invenção
[0002] Todos os dias, muitos pacientes afetados por formas graves de doenças respiratórias, como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica são admitidos em hospitais necessitando de ventilação mecânica. A maioria dos pacientes ambulatórios recebem fármacos, em particular, broncodilatadores como agonistas beta2-adrenérgicos e anticolinérgicos por inalação. No dito tipo de pacientes, até o presente momento, os dispositivos geradores de aerossol principais que foram empregados incluem inaladores pressurizados com dose medida (pMDIs), e nebulizadores. Embora também seja viável empregar inaladores de pó seco (DPIs) durante a ventilação mecânica, sua eficácia não foi totalmente demonstrada ainda. Em parte, isso poderia ser devido à eficiência insatisfatória de entrega de fármaco por esta via nesta definição. Ademais, o tratamento de pacientes afetados por doenças respiratórias graves se beneficiaria com o uso de DPIs capazes de entregar uma fração significativa de partículas de fármaco alcançando a parte distal da árvore brônquica. A dita fração de partículas foi citada na técnica como extrafina.
[0003] Um inalador de pó seco de múltiplas doses, capaz de entregar partículas extrafinas, é conhecido a partir do documento WO 2004/012801 pelo requerente deste pedido. Este inalador de pó compreende um recipiente para armazenar um medicamento em pó, um membro de medição tendo uma reentrância de dosagem a ser preenchida com uma dose do medicamento em pó, e um bocal estando em comunicação com um canal de inalação do inalador de pó. Ademais, o inalador de pó compreende um membro protetor que é móvel de modo deslizável no membro de medição entre uma posição fechada, em que ele pelo menos cobre a reentrância de dosagem do membro de medição se o membro de medição estiver em uma posição de inalação, e uma posição aberta, em que ele expõe a reentrância de dosagem possibilitando, assim, a inalação da dose do medicamento em pó contida na reentrância de dosagem. O membro protetor é acoplado a um mecanismo atuado por inalação de tal maneira que o mecanismo atuado por inalação mova o membro protetor de sua posição fechada para sua posição aberta, apenas se houver uma força de sucção de inalação exercida por um usuário que excede um nível predeterminado.
[0004] Uma aba para um mecanismo atuado por inalação do inalador de pó supracitado é conhecida a partir do documento WO 2016/000983 pelo requerente deste pedido. A aba compreende um membro de base, uma estrutura de saia que se projeta a partir de uma superfície do membro de base, e uma porção de acoplamento para ser acoplada a um membro resiliente do mecanismo atuado por inalação.
[0005] Portanto, seria vantajoso fornecer um aparelho para aprimorar a eficiência de entrega de fármaco para pacientes ventilados mecanicamente por DPIs como aqueles revelados no documento WO 2004/012801 e WO 2016/000983.
[0006] Na técnica anterior, um sistema para administrar uma preparação de medicamento em pó a um paciente ventilado mecanicamente sem desconexão de um ventilador é revelado no documento “A novel in-line delivery system to administer dry powder mannitol to mechanically ventilated patients - Journal of aerosol medicine and pulmonary delivery- Volume 30, Número 2, 2017 - Mary Ann Liebert Inc. - páginas 100- 107". Este documento revela a divisão da linha de inspiração de um ventilador em duas linhas paralelas em que uma contém um umidificador para ciclo de respiração normal e a outra linha contém um inalador de pó seco de dose única (Osmohaler®). O Osmohaler® opera como um mecanismo de perfuração, que perfura dois orifícios, um em cada extremidade da cápsula, através da qual o pó sairá à medida que a cápsula girar resultante do ar arrastado para dentro do inalador durante a inspiração. O ar de inspiração atravessa a linha de pó seco e aerossoliza o pó de manitol apenas quando sua administração a um paciente é necessária.
[0007] O documento US2012/0138049 se refere a um adaptador e dispositivo de inalação. Um conector para conectar a um atomizador e uma conexão do lado do paciente são fornecidos no adaptador, conectados de modo fluido um ao outro de uma maneira não ramificada. O dispositivo de inalação compreende uma câmara para armazenar intermediariamente um aerossol. Uma conexão para o atomizador, uma conexão do lado do paciente e uma terceira conexão para ar respirável são fornecidas no dispositivo de inalação. A câmara é conectada ao atomizador e é conectada à conexão para ar respirável no lado de entrada, de modo que o ar respirável possa fluir da conexão de ar respirável para a câmara. Sumário
[0008] É um objetivo da presente invenção aprimorar a eficácia de administração de preparações de medicamento/fármaco em pó a pacientes ventilados mecanicamente.
[0009] Em particular, é um objetivo da presente invenção aumentar a fração de partículas da dose capaz de alcançar o trato respiratório no paciente mediante a administração por inaladores de pó seco.
[0010] É um objetivo adicional da presente invenção fornecer um aparelho para administrar a preparação de medicamento/fármaco em pó a pacientes ventilados mecanicamente que é fácil de usar e seguro para cuidadores profissionais.
[0011] É um objetivo da presente invenção tornar viável administrar o pó de fármaco durante o ato de inspiração e ao longo de um curto período de tempo (opcionalmente menos de 1 min) sem desconectar ou interromper a ventilação mecânica.
[0012] É um objetivo adicional da presente invenção permitir a conexão de um inalador de pó seco a um ventilador mecânico com sistemas de tubos de ventilação padrão.
[0013] Pelo menos um dos objetivos acima é alcançado substancialmente por um aparelho para administrar fármacos a pacientes ventilados mecanicamente de acordo com uma ou mais das reivindicações anexas.
[0014] Os aspectos da invenção são revelados a seguir.
[0015] De acordo com um 1º aspecto independente, um aparelho para administrar fármacos a pacientes ventilados mecanicamente compreende: um ventilador mecânico; uma via aérea artificial a ser associada a um paciente; um circuito de ventilação conectando o ventilador mecânico à via aérea artificial; em que o circuito de ventilação compreende: uma linha de inspiração; um inalador de pó seco disposto em linha na linha de inspiração; um conector operacionalmente conectado ao inalador de pó seco e à linha de inspiração; em que o conector compreende: um primeiro duto voltado para uma porta de saída do inalador de pó seco e conectado ou configurado para ser conectado a uma seção de tubo da linha de inspiração colocada a jusante do inalador de pó seco; um segundo duto voltado para uma porta de entrada de ar do inalador de pó seco e conectado ou configurado para ser conectado a uma seção de tubo da linha de inspiração colocada a montante do inalador de pó seco.
[0016] De acordo com um 2º aspecto independente, um conector configurado para ser conectado a um inalador de pó seco e a uma linha de inspiração de um circuito de ventilação de um aparelho de ventilação compreende:
um primeiro duto voltado para uma porta de saída do inalador de pó seco e conectado ou configurado para ser conectado a uma seção de tubo da linha de inspiração colocada a jusante do inalador de pó seco; um segundo duto voltado para uma porta de entrada de ar do inalador de pó seco e conectado ou configurado para ser conectado a uma seção de tubo da linha de inspiração colocada a montante do inalador de pó seco.
[0017] De acordo com um 3º aspecto independente, um método para ventilar um paciente compreende: associar uma via aérea artificial a um paciente; conectar um circuito de ventilação à via aérea artificial e a um ventilador mecânico; dispor um inalador de pó seco em linha em uma linha de inspiração do circuito de ventilação; em que dispor o inalador de pó seco compreende: conectar um primeiro duto de um conector a uma seção de tubo da linha de inspiração colocada a jusante do inalador de pó seco, em que o dito primeiro duto é voltado para uma porta de saída do inalador de pó seco; e conectar um segundo duto do conector a uma seção de tubo da linha de inspiração colocada a montante do inalador de pó seco, em que o dito segundo duto é voltado para uma porta de entrada de ar do inalador de pó seco.
[0018] Em um 4º aspecto, um kit ou montagem compreende um inalador de pó seco e um conector de acordo com o 2º aspecto e/ou de acordo com um dos seguintes aspectos.
[0019] Em um aspecto, o inalador de pó seco é um inalador de pó seco de resistência média-alta.
[0020] Em um aspecto, uma taxa de fluxo de inspiração necessária do inalador de pó seco é de cerca de 50 - 60 l/min.
[0021] Em um aspecto, o inalador de pó seco é um inalador de pó seco de dose única ou de múltiplas doses, opcionalmente com doses únicas pré-subdivididas ou pré- carregado com uma quantidade de fármaco/medicamento em pó suficiente para múltiplas doses, sendo cada dose criada por um membro de medição dentro do inalador.
[0022] Preferencialmente, o inalador de pó seco é um inalador de pó seco de múltiplas doses de resistência média-alta.
[0023] Em um aspecto, o inalador de pó seco compreende um recipiente para armazenar um fármaco/medicamento em pó (opcionalmente configurado para armazenar uma dose única ou doses únicas pré-subdivididas ou uma quantidade de fármaco/medicamento em pó suficiente para múltiplas doses).
[0024] Em um aspecto, pelo menos em uma posição de trabalho, o fármaco/medicamento em pó está em comunicação de fluido com a porta de entrada de ar e com a porta de saída para possibilitar o fluxo de ar através do inalador a partir da porta de entrada de ar para a porta de saída e inalação de uma dose do fármaco/medicamento em pó.
[0025] Em um aspecto, o inalador de pó seco compreende: um recipiente para armazenar um fármaco/medicamento em pó; um membro de medição tendo uma reentrância de dosagem, sendo o membro de medição móvel entre uma posição de preenchimento, em que a reentrância de dosagem está em alinhamento com uma abertura do recipiente, de modo a ser preenchida com uma dose do fármaco/medicamento em pó, e uma posição de inalação, em que a reentrância de dosagem está em alinhamento com um canal de inalação; em que a porta de saída está em comunicação com o canal de inalação para possibilitar a inalação da dose do fármaco/medicamento em pó contida na reentrância de dosagem do membro de medição quando o membro de medição está na posição de inalação.
[0026] Em um aspecto, o inalador de pó seco compreende um mecanismo atuado por respiração ou inalação que é acoplado a um membro protetor para a reentrância de dosagem do membro de medição, de modo que, se o membro protetor estiver em uma posição fechada em que ele cobre pelo menos parcialmente a reentrância de dosagem, o mecanismo atuado por inalação faz com que o membro protetor se mova para uma posição aberta, em que o membro protetor não cobre a reentrância de dosagem, se uma força de sucção de inalação no canal de inalação exceder um valor predeterminado.
[0027] Em um aspecto, o mecanismo atuado por inalação compreende uma aba.
[0028] Em um aspecto, a aba é disposta de modo que seja pivotável entre uma primeira posição e uma segunda posição, em que a aba é acoplada ao membro protetor, de modo que, se houver uma força de sucção de inalação excedendo o valor predeterminado, a aba seja movida da primeira posição para a segunda posição, fazendo, assim, com que o membro protetor se mova da posição fechada para a posição aberta.
[0029] Em um aspecto, um membro resiliente é disposto de modo que mantenha a aba em sua primeira posição se o membro resiliente for descarregado, enquanto o membro resiliente libera a aba se o membro resiliente for tensionado, de modo a permitir que a aba seja mova de sua primeira posição para sua segunda posição através da força de sucção de inalação excedendo o valor predeterminado.
[0030] Em um aspecto, a aba compreende um membro de base com uma porção plana substancialmente em formato de placa a partir da qual uma saia ou estrutura de armação se projeta para cima, em que a saia se estende ao longo de uma periferia da porção de base e é aberta para a frente.
[0031] Em um aspecto, a porta de saída e a porta de entrada de ar do inalador de pó seco são colocadas em um mesmo lado do dito inalador de pó seco.
[0032] Em um aspecto, o inalador de pó seco compreende um invólucro tendo uma parte superior dotada da porta de saída e da porta de entrada de ar.
[0033] Em um aspecto, o invólucro compreende um bocal delimitando a porta de saída e apresenta uma passagem, opcionalmente pelo menos uma fenda, definindo a porta de entrada de ar.
[0034] Em um aspecto, o primeiro duto é reto.
[0035] Em um aspecto, o segundo duto é curvado, opcionalmente em formato de U.
[0036] Em um aspecto, o conector compreende um corpo de conector.
[0037] Em um aspecto, o primeiro duto e o segundo duto do conector apresentam respectivamente uma primeira abertura e uma segunda abertura colocadas lado a lado no corpo de conector.
[0038] Em um aspecto, o conector compreende um tubo curvado conectado ao corpo de conector, em que o dito tubo curvado delimita, pelo menos em parte, o segundo duto; em que a segunda abertura é colocada em uma extremidade proximal do tubo curvado.
[0039] Em um aspecto, o conector compreende uma seção de tubo reto que se projeta a partir do corpo de conector, em que a dita seção de tubo reto delimita, pelo menos em parte, o primeiro duto; em que a primeira abertura é colocada em uma extremidade proximal da seção de tubo reto.
[0040] Em um aspecto, a extremidade proximal do tubo curvado é substancialmente paralela ao primeiro duto e/ou à seção de tubo reto.
[0041] Em um aspecto, o tubo curvado apresenta uma extremidade terminal substancialmente paralela ao primeiro duto.
[0042] Em um aspecto, o tubo curvado e/ou segundo duto é flexionado para trás em relação à seção de tubo reto e/ou primeiro duto.
[0043] Em um aspecto, o tubo curvado é, em parte, colocado em um lado do inalador de pó seco, opcionalmente em que a extremidade terminal do tubo curvado é colocada em um lado do inalador de pó seco.
[0044] Em um aspecto, o tubo curvado é em formato de U.
[0045] Em um aspecto adicional, o conector é feito de uma peça única, opcionalmente de plástico moldado.
[0046] Em um aspecto, um raio de curvatura do tubo curvado é entre 14 mm e 16 mm, opcionalmente de 15 mm, em que o raio de curvatura é o raio de curvatura de uma linha média do tubo curvado.
[0047] Em um aspecto, o primeiro duto dentro da seção de tubo reto apresenta um diâmetro entre 20 mm e 24 mm, opcionalmente entre 21 mm e 23 mm.
[0048] Em um aspecto, o segundo duto dentro do tubo curvado apresenta uma seção de passagem entre 120 mm2 e 130 mm2, opcionalmente entre 125 mm2 e 128 mm2.
[0049] Em um aspecto, o primeiro duto dentro da seção de tubo reto tem um formato cônico.
[0050] Em um aspecto, uma extremidade terminal do segundo duto tem um formato cônico.
[0051] Em um aspecto, o primeiro duto e/ou a extremidade terminal do segundo duto tem/têm um acoplamento macho/fêmea com seção/seções de tubo do circuito de ventilação.
[0052] Em um aspecto, o primeiro duto e/ou a extremidade terminal do segundo duto são fabricados de acordo com ISO 5356-1:2004 especificando exigências dimensionais e de medição para cones e soquetes destinados para conectar equipamento anestésico e respiratório, por exemplo, em sistemas de respiração, sistemas de vasculhamento de gás anestésico e vaporizadores. A ISO 5356-1:2004 fornece exigências para os seguintes conectores cônicos: tamanhos de 8,5 mm destinados ao uso em sistemas de respiração pediátricos: tamanhos de 15 mm e 22 mm destinados para uso geral em sistemas de respiração.
[0053] Em um aspecto, o conector é conectado de modo separável ao inalador de pó seco, em que opcionalmente o conector é encaixado por pressão no inalador de pó seco ou o conector é inserido/deslizado no inalador de pó seco.
[0054] Em um aspecto, dispor o inalador de pó seco compreende conectar o conector ao inalador de pó seco.
[0055] Em um aspecto, o conector tem um assento de conexão de contraformato a um lado do inalador de pó seco exibindo a porta de saída e a porta de entrada de ar.
[0056] Em um aspecto, o corpo de conector tem um assento de conexão de contraformato a um lado do inalador de pó seco exibindo a porta de saída e a porta de entrada de ar.
[0057] Em um aspecto, o assento de conexão apresenta uma reentrância para um bocal do inalador de pó seco.
[0058] Em um aspecto, o inalador de pó seco compreende uma cobertura ou tampa, opcionalmente articulada ao invólucro.
[0059] Em um aspecto, a primeira abertura e a segunda abertura abrem no dito assento de conexão.
[0060] Em um aspecto, a cobertura ou tampa é móvel entre uma primeira configuração fechada, em que a dita cobertura é posicionada na porta de saída e na porta de entrada de ar, e uma configuração aberta, em que a dita cobertura é espaçada da porta de saída e da porta de entrada de ar para permitir a conexão ao conector.
[0061] Em um aspecto, a cobertura ou tampa é girada entre a primeira e a segunda configurações.
[0062] Em um aspecto, o assento de conexão é disposto em uma primeira face do corpo de conector.
[0063] Em um aspecto, a seção de tubo reto e o tubo curvado se projetam a partir de uma segunda face do corpo de conector oposto à primeira face.
[0064] Em um aspecto, a linha de inspiração compreende uma ramificação principal e uma ramificação auxiliar dispostas em paralelo.
[0065] Em um aspecto, uma junção em T ou Y divide a linha de inspiração proveniente do ventilador mecânico para a dita ramificação principal e a dita ramificação auxiliar.
[0066] Em um aspecto, o inalador de pó seco é colocado em linha na ramificação auxiliar.
[0067] Em um aspecto, o circuito de ventilação pode compreender pelo menos uma válvula disposta a montante do inalador de pó seco para direcionar seletivamente o ar de ventilação através da ramificação principal ou através da ramificação auxiliar.
[0068] Em um aspecto, quando a dita pelo menos uma válvula é configurada para direcionar o ar de ventilação através da ramificação auxiliar, a pressão de ar de ventilação aciona o inalador de pó seco para entregar uma dose.
[0069] Em um aspecto, a pressão de ar de ventilação aciona o inalador de pó seco para entregar uma dose durante o ciclo de inspiração realizado pelo ventilador mecânico.
[0070] Em um aspecto, o método compreende: realizar a ventilação mecânica e entregar uma dose a partir do inalador de pó seco enquanto realiza ventilação mecânica.
[0071] Em um aspecto, a entrega de uma dose é realizada atuando a dita pelo menos uma válvula para direcionar ar de ventilação através da ramificação auxiliar.
[0072] Em um aspecto, a entrega de uma dose é realizada atuando a dita pelo menos uma válvula para divergir ar de ventilação a partir da ramificação principal para a ramificação auxiliar.
[0073] Em um aspecto, o circuito de ventilação compreende pelo menos uma válvula antirretorno/de via única disposta a jusante do inalador de pó seco para prevenir que o ar flua de volta para dentro do inalador de pó seco.
[0074] Em um aspecto, o circuito de ventilação compreende um filtro em linha na ramificação auxiliar e a montante do inalador de pó seco.
[0075] Em um aspecto, o circuito de ventilação compreende ainda uma linha de expiração conectando a via aérea artificial ao ventilador mecânico.
[0076] Em um aspecto, o medicamento em pó preenchido no inalador é sob a forma de formulação em pó compreendendo partículas carreadoras grossas de um excipiente fisiologicamente aceitável, e partículas micronizadas de um ou mais ingredientes ativos utilizados atualmente pela inalação.
[0077] Vantajosamente, as partículas carreadoras grossas podem ter um diâmetro mediano de massa (MMD) superior a 90 mícrons, e preferencialmente o diâmetro de massa (MD) é compreendido entre 50 mícrons e 500 mícrons, mais preferencialmente entre 150 e 400 mícrons, ainda mais preferencialmente entre 210 e 355 mícrons. As partículas carreadoras grossas têm, preferencialmente, uma superfície relativamente altamente fissurada, ou seja, em que há rachaduras e vales e outras regiões rebaixadas, chamadas no presente documento coletivamente de fissuras. A superfície "relativamente altamente fissurada" das partículas carreadoras grossas pode ser definida em termos de índice de fissura ou coeficientes de rugosidade como revelado nos documentos WO 01/78695 e WO 01/78693 e eles podem ser caracterizados de acordo com a descrição relatada nos mesmos.
[0078] Preferencialmente, a dita formulação em pó pode compreender ainda uma fração de micropartículas tendo um
MMD inferior a 35 mícrons composta por partículas de um excipiente fisiologicamente aceitável e um material aditivo selecionado a partir da classe dos antiaderentes como os aminoácidos leucina e isoleucina ou dos lubrificantes como estearato de magnésio; álcool estearílico de fumarato de estearila de sódio, ácido esteárico e monopalmitato de sacarose.
[0079] Mais preferencialmente a dita formulação em pó compreende uma fração de micropartículas tendo um MMD inferior a 15 mícrons, preferencialmente inferior a 10 mícrons, composta por partículas de um excipiente fisiologicamente aceitável e partículas de estearato de magnésio de acordo com o ensinamento de EP 1274406.
[0080] O excipiente fisiologicamente aceitável pode ser constituído por qualquer material inerte fisiologicamente aceitável amorfo ou cristalino de fonte animal ou vegetal ou combinação das mesmas. Os materiais preferenciais são açúcares cristalinos e, por exemplo, monossacarídeos como glicose ou arabinose, ou dissacarídeos como maltose, sacarose, dextrose ou lactose. Os poliálcoois como manitol, sorbitol, maltitol, lactitol também podem ser usados. O material mais preferencial é mono-hidrato de α-lactose. Os exemplos de lactose comercial são Capsulac® e Pharmatose®. Um exemplo de manitol comercial é Pearlitol®.
[0081] Em uma modalidade preferencial, a fração de micropartículas é composta por 98 % em peso de mono-hidrato de α-lactose e 2 % em peso de estearato de magnésio e a razão entre a fração de micropartículas e a fração de partículas grossas feita de partículas de mono-hidrato de α-lactose é de 10:90 % em peso, respectivamente.
[0082] A quantidade de estearato de magnésio na formulação final é vantajosamente compreendida entre 0,02 % e 1,0 % em peso, preferencialmente entre 0,05 e 0,5 % em peso, mais preferencialmente entre 0,1 e 0,4 % em peso no peso total da formulação.
[0083] O ingrediente ativo pode ser praticamente qualquer fármaco farmaceuticamente que pode ser administrado por inalação como pó seco.
[0084] Vantajosamente, os fármacos são usados para o tratamento de doenças respiratórias como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar idiopática e fibrose cística.
[0085] Como um exemplo, eles podem ser escolhidos a partir de beta2-agonistas de atuação curta e atuação longa como terbutalina, reproterol, salbutamol, salmeterol, formoterol, milveterol, indacaterol, olodaterol, fenoterol, clenbuterol, bambuterol, broxaterol, epinefrina, isoprenalina ou hexoprenalina ou sais e/ou formas de solvato dos mesmos; Os anticolinérgicos de atuação curta e atuação longa como tiotrópio, ipratrópio, oxitrópio, oxibutinina, aclidínio, tróspio ou outros compostos conhecidos com os códigos GSK 573719 e GSK 1160274, em forma de sais e/ou formas de solvato dos mesmos; Antagonista-beta2 Agonista Muscarínico (MABA) bifuncional como GSK 961081; corticosteroides como butixocart, rofleponida, flunisolida, budesonida, ciclesonida, mometasona e seu éster, isto é, furoato, fluticasona e seu éster, isto é, propionato e furoato, beclometasona e seu éster, isto é, propionato, loteprednol ou triamcinolona acetonida e formas de solvato dos mesmos; inibidores de fosfodiesterase como filaminast, piclamilast ou roflumilast, inibidores de elastase neutrofílica humana (HNE) como aqueles revelados nos documentos WO 2013/037809 e WO 2014/095700; e inibidores de fosfoinositídeo 3- quinases como aqueles revelados no documento WO 2015/091685.
[0086] Outros fármacos que poderiam ser usados vantajosamente são agonistas beta-adrenérgicos como adrenalina e noradrenalina, hormônios como insulina, antibióticos como tobramicina e colistina e manitol.
[0087] As formulações em pó compreendendo um beta2- agonista e/ou um anticolinérgico e/ou um corticosteroide para inalação, isoladamente ou em qualquer combinação das mesmas, constituem modalidades particulares da invenção.
[0088] Uma modalidade ainda mais preferencial da invenção se refere a formulações compreendendo di-hidrato de fumarato de formoterol e dipropionato de beclometasona e opcionalmente brometo de glicopirrônio.
[0089] O requerente verificou que o aparelho, o método e a montagem de acordo com a presente invenção permitem administrar preparações de medicamento/fármaco em pó a qualquer paciente ventilado (durante a realização da ventilação) com alta eficiência e eficácia e sem desconectar ou interromper a ventilação mecânica e excluir o inalador de pó seco do circuito de ventilação quando a administração de fármaco não é necessária.
[0090] Os pacientes ventilados que podem se beneficiar com o aparelho da invenção são aqueles, de qualquer gênero e/ou idade, afetados por formas graves, agudas ou crônicas, controladas ou não controladas de doença respiratória obstrutiva ou inflamatória como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), em particular, aqueles hospitalizados por uma exacerbação de COPD.
[0091] Os pacientes que podem se beneficiar preferencialmente com o aparelho da invenção são aqueles afetados por asma persistente grave, como definido nas orientações da Iniciativa Global para Asma (Global INitiative for Asthma (GINA)), ou afetados por COPD grave como definido nas orientações da Iniciativa global para doença pulmonar obstrutiva cônica (Global initiative for chronic Obstructive Pulmonary Disease (GOLD)).
[0092] O aparelho, método e montagem de acordo com a presente invenção permitem entregar ao paciente uma fração extrafina igual ou superior a 20 % de dose nominal do fármaco/medicamento em pó mediante a administração por um inalador de pó de múltiplas doses. De fato, quando o inalador de pó seco é atuado pela pressão gerada pelo ventilador mecânico, o ar flui através de uma trajetória de fluxo delimitada pela porta de entrada de ar, a reentrância de dosagem, o canal de inalação e a porta de saída e uma dose do fármaco/medicamento em pó é desaglomerado e entregue.
[0093] O requerente verificou que o conector de acordo com a invenção permite colocar o inalador de pó seco na posição mais proximal em relação à via aérea artificial a fim de encurtar o percurso do pó de fármaco até o paciente, para limitar a deposição de pó nos condutos.
[0094] O requerente também verificou que o conector de acordo com a invenção permite colocar o inalador de pó seco na posição mais proximal em relação ao membro de inspiração do ventilador mecânico a fim de evitar perdas de pressão a montante do inalador.
[0095] O requerente também verificou que tal posição, juntamente com os recursos de dinâmica de fluido do conector, faz com que o mecanismo de inalador de pó seco seja ativado apenas pelo fluxo de ar de ventilador positivo (ato de inspiração), mesmo se o inalador de pó seco for um inalador de pó seco de múltiplas doses de resistência média-alta.
[0096] O requerente também verificou que a ativação do inalador de pó seco é rápida e melhora a aerossolização de pó (a mesma promove a desagregação do produto de fármaco e melhora o corte da fração grossa antes que o produto de fármaco entre nas vias áreas superiores do paciente).
[0097] O requerente também verificou que o aparelho, método e montagem de acordo com a presente invenção permite não aumentar o comprimento e os espaços mortos do sistema de tubos, limitando a resistência ao fluido do sistema de tubos e limitando o contato transitório do pó de fármaco com o ar umidificado.
[0098] Ademais, o filtro em linha na ramificação auxiliar e a montante do inalador de pó seco permite secar o fluxo de ar antes que entre em contato com o produto de fármaco e a válvula de via única limita a contaminação pelo ar exalado pelo paciente e evita que o pó de fármaco escape do circuito.
[0099] O requerente também verificou que o aparelho de acordo com a presente invenção permite a conexão de um inalador de pó seco a um ventilador mecânico com sistemas de tubos de ventilação padrão e é fácil de usar e seguro para cuidadores profissionais. Definições
[0100] Conforme usado no presente documento, o termo "inalador de pó seco (DPI)" se refere a um dispositivo que entrega medicação aos pulmões na forma de um pó seco. Os DPIs podem ser divididos em dois tipos básicos: i) inaladores de dose única, para a administração de doses únicas pré-subdivididas do composto ativo; ii) inaladores de pó seco de múltiplas doses (MDPIs), com doses únicas pré-subdivididas ou pré-carregado com quantidades de ingrediente ativo suficiente para múltiplas doses; cada dose é criada por uma unidade de medição dentro do inalador.
[0101] Com base nas taxas de fluxo de inspiração exigidas (l/min) que, por sua vez, são rigorosamente dependentes de seu projeto e recursos mecânicos, os DPI's também são divididos em: i) dispositivos de resistência baixa (> 90 l/min); ii) dispositivos de resistência média (cerca de 60-90 l/min); iii) dispositivos de resistência média-alta (cerca de 50-60 l/min); iv) dispositivos de resistência alta (menor que 30 l/min).
[0102] A classificação relatada é gerada em relação às taxas de fluxo necessárias para produzir uma queda de pressão de 4 KPa (QuiloPascal) de acordo com a Farmacopeia Europeia (Eur Ph).
[0103] Um “ventilador mecânico” é um dispositivo médico, uma máquina projetada para mover ar respirável para dentro e para fora dos pulmões, para fornecer respiração a um paciente que está fisicamente incapaz de respirar, ou que respira insuficientemente. Os ventiladores modernos são máquinas computadorizadas. Os ventiladores são principalmente usados em medicina de cuidados intensivos, cuidados domiciliares e medicina de emergência (como unidades autônomas) e em anestesia (como um componente de uma máquina de anestesia).
[0104] Os termos "a montante" e "a jusante" podem ser usados com referência às posições relativas assumidas por componentes pertencentes ou operando no aparelho de ventilação. Estes termos devem ser entendidos com referência a uma direção de fluxo de ar/fluido do ventilador para o paciente P em uma linha de inspiração e a partir do paciente P para o ventilador em uma linha de expiração. Descrição dos desenhos
[0105] A Fig. 1 mostra uma representação esquemática de um aparelho para administrar fármacos a pacientes ventilados mecanicamente de acordo com a presente invenção;
[0106] a Fig. 2 mostra uma porção aumentada do aparelho da figura 1;
[0107] as figuras 3 a 7 mostram respectivas vistas de um conector da porção da figura 2;
[0108] a Fig. 8 é uma vista em seção do conector das figuras 3 a 8;
[0109] a Fig. 9 é outra vista em seção do conector das figuras 3 a 8;
[0110] a Fig. 10 mostra uma vista em perspectiva de um inalador de pó seco da porção da figura 2.
[0111] a Fig. 11 é uma vista em seção do inalador de pó seco da figura 10;
[0112] a Fig. 12 mostra outra modalidade do mecanismo de atuação do inalador de pó seco da figura 10. Descrição detalhada
[0113] Com referência aos desenhos anexos, a Fig. 1 mostra uma representação esquemática de um aparelho 1 para administrar fármacos aos pacientes ventilados mecanicamente de acordo com a presente invenção. O aparelho da invenção compreende um aparelho de ventilação e um inalador de pó seco como será detalhado na seguinte descrição.
[0114] O aparelho 1 compreende um ventilador mecânico 2 e uma via aérea artificial, não mostrada, configurados para associação a um paciente P, e um circuito de ventilação 3 conectando o ventilador mecânico 2 à via aérea artificial. O ventilador mecânico 2 pode ser conhecido em si e pode compreender um sistema pneumático alimentado eletricamente por uma unidade de potência e controlado por uma unidade de controle eletrônica. Na modalidade ilustrada, o ventilador mecânico 2 apresenta uma conexão de inspiração 4 e uma conexão de expiração 5. A via aérea artificial pode ser uma máscara facial, um tubo traqueal, uma via aérea supraglótica, um tubo de cricotirotomia ou traqueostomia.
[0115] O circuito de ventilação 3 compreende uma linha de inspiração 6 e uma linha de expiração 7. A linha de inspiração 6 coloca em comunicação de fluido a via aérea artificial e o paciente P com a conexão de inspiração 4 do ventilador mecânico 2. A linha de expiração 7 coloca em comunicação de fluido a via aérea artificial e o paciente P com a conexão de expiração 5 do ventilador mecânico 2.
[0116] A linha de inspiração 6 compreende uma primeira ramificação 8 conectada à conexão de inspiração 4. A primeira ramificação 8 se divide em uma ramificação principal 9 e uma ramificação auxiliar 10 dispostas em paralelo uma em relação à outra. Uma primeira junção 11, por exemplo, em formato de um T ou um Y, é colocada em uma extremidade da primeira ramificação 8 para conectar a dita primeira ramificação 8 às ramificações principal e auxiliar 9, 10. A ramificação principal 9 e a ramificação auxiliar 10 convergem uma na outra e em uma segunda ramificação 12 perto da via aérea artificial. Uma segunda junção 13, isto é, em formato de um T ou um Y, é colocada em uma extremidade da segunda ramificação 12 para conectar as ramificações principal e auxiliar 9, 10 à dita segunda ramificação 12.
[0117] A linha de expiração 7 pode ser um tubo único e é conectada à via aérea artificial entre o paciente P e a segunda junção 13. Uma terceira junção 14, isto é, em formato de um T ou um Y, conecta a via aérea artificial à segunda ramificação 12 e à linha de expiração 7.
[0118] Um umidificador 15 é colocado na ramificação principal 9. Um inalador de pó seco (DPI) 16 é disposto em linha na ramificação auxiliar 10.
[0119] O inalador de pó seco 16 mostrado nas figuras anexas é um inalador de pó seco de resistência média-alta (uma taxa de fluxo de inspiração necessária do inalador de pó seco é de cerca de 50 - 60 l/min), e de múltiplas doses. O inalador de pó seco 16 pode ser aquele conhecido a partir do documento WO 2004/012801 ou a partir do documento WO 2016/000983 pelo requerente deste pedido.
[0120] Como mostrado nas figuras 10 e 11, o inalador de pó seco 16 compreende um invólucro 17 com uma cobertura ou tampa integral 18 que é acoplada de modo pivotável ou giratório ao invólucro 17. A cobertura 18 pode ser aberta para revelar um bocal 19 com o qual um usuário pode inalar um fármaco/medicamento em pó. O bocal 19 se projeta a partir do invólucro 17.
[0121] O inalador de pó seco 16 compreende uma submontagem de dosagem compreendendo um recipiente ou reservatório 20 para armazenar o fármaco/medicamento em pó, um membro de medição 21 e uma disposição de desaglomerador 22 a ser acoplada a um canal de inalação 23 do bocal 3. O reservatório 20 é pré-carregado com uma quantidade de fármaco/medicamento em pó suficiente para múltiplas doses. A disposição de desaglomerador 22 é construída de modo que gere um fluxo de ar ciclônico resultando em um gradiente de velocidade forte.
[0122] O membro de medição 21 é móvel entre uma posição de preenchimento, em que uma reentrância de dosagem 24 do membro de medição 21 está em alinhamento com uma abertura do recipiente 20, de modo a ser preenchida com uma dose do fármaco/medicamento em pó, e uma posição de inalação, em que a reentrância de dosagem 24 está em alinhamento com o canal de inalação 23 e com uma porta de saída 25 delimitada pelo bocal 19.
[0123] A porta de saída 25 está em comunicação com o canal de inalação 23 para possibilitar a inalação da dose do fármaco/medicamento em pó contida na reentrância de dosagem 24 do membro de medição 21 quando o membro de medição 21 está na posição de inalação.
[0124] O membro de medição 21 é acoplado à cobertura 18 por um mecanismo de acoplamento, por exemplo, um mecanismo de acoplamento compreendendo faixas de came perfiladas, que é construído de modo que a abertura da cobertura 18 faça com que o membro de medição 21 se mova para frente a partir de sua posição de preenchimento para sua posição de inalação. De modo similar, o fechamento da cobertura 18 faz com que o membro de medição 21 se mova de sua posição de inalação de volta para sua posição de preenchimento.
[0125] Durante o movimento do membro de medição 21 da posição de preenchimento para a posição de inalação, assim como após o membro de medição 21 ter alcançado sua posição de inalação, a dose do fármaco/medicamento em pó preenchida na reentrância de dosagem 24 é impedida de cair para fora através do membro protetor 26. O membro protetor 26 é deslizável no membro de medição 21 entre sua posição fechada, em que ele cobre a reentrância de dosagem 24, e sua posição aberta, em que ele expõe a reentrância de dosagem 24 à disposição de desaglomerador 22 e ao canal de inalação 23 quando o membro de medição 21 está na posição de inalação.
[0126] O inalador de pó seco 16 compreende um mecanismo 27 atuado por respiração ou inalação que é acoplado a um membro protetor 26 para a reentrância de dosagem do membro de medição 21, de modo que, se o membro protetor 26 estiver em uma posição fechada em que ele cobre pelo menos parcialmente a reentrância de dosagem 24, o mecanismo 27 atuado por inalação faz com que o membro protetor 26 se mova para uma posição aberta, em que o membro protetor 26 não cobre a reentrância de dosagem 24, se uma força de sucção de inalação no canal de inalação exceder um valor predeterminado.
[0127] O membro protetor 26 é mantido em sua posição fechada pelo mecanismo mencionado acima atuado por respiração ou inalação 27 que é construído de modo que o membro protetor 26 seja movido de sua posição fechada para sua posição aberta, apenas se a força de sucção de inalação realizada pelo usuário no canal de inalação 23 exceder um nível predeterminado.
[0128] Ademais, o mecanismo atuado por inalação 27 é construído de modo que apenas uma respiração de sucção de inalação, e não uma respiração de sopro, possa atuar o mecanismo e possa causar um movimento do membro protetor 26 de sua posição fechada para sua posição aberta.
[0129] No lado frontal superior do bocal 19, uma porta de entrada 28, em formato de fendas, é formada, a qual permite a entrada de ar. A porta de saída 25 e a porta de entrada de ar 28 do inalador de pó seco 16 são colocadas em um mesmo lado do dito inalador de pó seco 16.
[0130] A cobertura 18 pode ser girada entre uma primeira configuração fechada, em que a dita cobertura 18 é posicionada na porta de saída 25 e na porta de entrada de ar 28, e uma configuração aberta, em que a dita cobertura 18 é afastada da porta de saída 25 e a porta de entrada de ar 28.
[0131] O mecanismo atuado por inalação 27 compreende uma subarmação 29 que é mostrada na Fig. 11 apenas e mantém uma aba 30 atuando como um membro atuado por inalação, um membro de acoplamento 31, preferencialmente na forma de um garfo, e um membro resiliente 32, preferencialmente na forma de uma mola de acionamento.
[0132] Quando a aba 30 é mantida pelo membro resiliente 32 na posição horizontal mostrada na Fig. 11, o membro protetor 26 impede que o fármaco/medicamento em pó contido na reentrância de dosagem 24 seja deslocado da disposição de desaglomerador 22 se o usuário soprar dentro do bocal
19. Ademais, a aba 30 fornece uma resistência se o usuário assoprar dentro do dispositivo, fornecendo retroalimentação positiva.
[0133] Se, entretanto, o membro de medição 21 for impulsionado para frente pela abertura da cobertura 18, o membro resiliente 32 é comprimido e carregado, e a força de redefinição exercida pela extremidade na aba 30 é liberada, de modo que a aba 30 possa pivotar ou girar da primeira posição horizontal para uma segunda posição que é pivotada para baixo em relação à primeira posição horizontal se houver uma força de sucção de inalação suficientemente alta no canal de inalação 23.
[0134] No último caso, o movimento da aba 30 para sua segunda posição libera um braço do membro de acoplamento 31, que possibilita que o membro resiliente 32, devido à sua compressão, mova sua segunda extremidade e, portanto, o membro de acoplamento 31 ligeiramente para cima.
[0135] Por este movimento ascendente giratório do membro de acoplamento 31, um prolongamento se estendendo a partir do lado inferior do membro de acoplamento 31 se move para frente, movendo, assim, o membro protetor 26 de sua posição fechada para sua posição aberta e expondo a reentrância de dosagem 24 ao interior da disposição de desaglomerador 22, de modo que a dose do fármaco/medicamento em pó possa ser inalada através da disposição de desaglomerador 22 e do canal de inalação 23, assim como o bocal 19.
[0136] Nesta segunda posição de trabalho, o fármaco/medicamento em pó está em comunicação de fluido com a porta de entrada de ar 28 e com a porta de saída 25 para possibilitar o fluxo de ar através do inalador de pó seco 16 a partir da porta de entrada de ar 28 para a porta de saída 25 e inalação de uma dose do fármaco/medicamento em pó.
[0137] A FIG. 12 mostra uma modalidade diferente do mecanismo atuado por inalação 27 do inalador de pó seco 16. Nesta modalidade, o membro resiliente 32 tem uma função similar ao membro resiliente 32 mostrado na FIG. 11, porém, é diferente do membro resiliente 32 em seu formato. Portanto, em consideração à funcionalidade do membro resiliente 32 da FIG. 12, em geral, pode ser feita referência às explicações acima em relação ao membro resiliente 32 mostrado na FIG. 11. De acordo com a modalidade representada na FIG. 12, a aba 30 compreende um membro de base 30a com uma porção plana substancialmente em formato de placa, a partir da qual uma saia 30b ou estrutura de armação se projeta para cima. A saia se estende ao longo da periferia da porção de base, porém, é aberta para a frente.
[0138] O membro de acoplamento 31 a ser acoplado ao membro resiliente 32 do mecanismo atuado por inalação 27 se projeta a partir da superfície inferior da porção de base para baixo. Ademais, o membro de base compreende uma porção de eixo em uma extremidade traseira da porção plana, sendo a porção de eixo fornecida para suportar de modo pivotável ou giratório a aba 30 no mecanismo atuado por inalação 27 dentro do invólucro 17 do inalador de pó seco 16.
[0139] O aparelho 1 compreende ainda um conector ou adaptador 33 conectado ou configurado para ser conectado ao inalador de pó seco 16 e à linha de inspiração 6 de ramificação auxiliar 10.
[0140] O conector 33 compreende um corpo de conector 34 conformado como um paralelepípedo. Um assento de conexão 35 é disposto na primeira face do corpo de conector 34. O assento de conexão 35 é uma reentrância de contraformato (em formato complementar) ao lado do inalador de pó seco 16 exibindo a porta de saída 25 e a porta de entrada de ar 28.
[0141] Na modalidade ilustrada, o assento de conexão 35 é delimitado por uma borda periférica 36 configurada para estar contígua contra uma borda do corpo de conector 34. A borda periférica 36 é interrompida em uma porção lateral do corpo de conector 34 para permitir o deslizamento do dito corpo de conector 34 no inalador de pó seco 16 quando a cobertura 18 for aberta (figura 2). Em uma modalidade diferente, o conector 33 pode ser encaixado por pressão no inalador de pó seco 16. Em ambas estas modalidades, o conector 33 é conectado de modo separável ao inalador de pó seco 16.
[0142] O assento de conexão 35 apresenta uma reentrância 37 para o bocal 19 do inalador de pó seco 16. Uma primeira abertura 38 é disposta na reentrância 37, passa através do corpo de conexão 34 e se abre em uma segunda face do corpo de conexão 34 oposta à primeira face. Uma segunda abertura 39 é disposta no assento de conexão e é colocada em um lado da reentrância 37. A segunda abertura 39 passa através do corpo de conexão 34 e se abre na segunda face do corpo de conexão 34 oposta à primeira face.
[0143] Uma seção de tubo reto 40 se projeta a partir da segunda face do corpo de conector 34. A seção de tubo reto 40 delimita um primeiro duto 41. A primeira abertura 38 é colocada em uma extremidade proximal da seção de tubo reto 40 e o primeiro duto 41 está em comunicação de fluido com a primeira abertura 38.
[0144] Um tubo curvado 42 é conectado ao corpo de conector 34 e se projeta a partir da segunda face do dito corpo de conector 34. O tubo curvado 42 delimita um segundo duto 43. A segunda abertura 39 é colocada em uma extremidade proximal do tubo curvado 42 e o segundo duto 43 está em comunicação de fluido com a segunda abertura 39.
[0145] Como mostrado na FIG. 8, a extremidade proximal do tubo curvado 42 é paralela ao primeiro duto 41 e/ou à seção de tubo reto 40. O tubo curvado 42 é em formato de U e é flexionado para trás em relação à seção de tubo reto 40, de modo que uma extremidade terminal do tubo curvado 42 seja paralela ao primeiro duto 41 e se abra em um lado oposto. Quando o conector 33 é montado no inalador de pó seco 16 (figura 2), a extremidade terminal do tubo curvado 42 é colocada em um lado do inalador de pó seco 16. Uma placa de enrijecimento 44 é colocada entre dois braços do tubo curvado em formato de U 42. O conector 33 (corpo de conector 34, seção de tubo reto 40, tubo curvado 42, placa de enrijecimento 44) é feito de uma peça única de plástico moldado.
[0146] O primeiro duto 41 dentro da seção de tubo reto 40 tem um diâmetro de cerca de 22 mm para permitir a inserção e o bloqueio de uma extremidade de seção de tubo. O segundo duto 43 dentro do tubo curvado 42 tem uma seção de passagem de cerca de 127 mm2. A extremidade terminal do tubo curvado 42 tem um diâmetro interno de cerca de 19,5 mm para permitir a inserção e o bloqueio de uma extremidade de seção de tubo. Um raio de curvatura R do tubo curvado 42 (raio de curvatura R de uma linha média do tubo curvado 42 ou do segundo duto 43) é 15 mm.
[0147] Quando o conector 33 é montado no inalador de pó seco 16, o primeiro duto 41 é voltado para a porta de saída 25 do inalador de pó seco 16 e o segundo duto 43 é voltado para a porta de entrada de ar 28 do inalador de pó seco 16.
[0148] Como mostrado na FIG. 2, o conector 33 é conectado à ramificação auxiliar 10 da linha de inspiração 6 conectando uma seção de tubo 45 da dita linha de inspiração 6 colocada a jusante do inalador de pó seco 16 à seção de tubo reto 40 e conectando uma seção de tubo 46 da linha de inspiração 6 colocada a montante do inalador de pó seco 16 ao tubo curvado 42.
[0149] O circuito de ventilação 3 compreende ainda pelo menos uma válvula disposta a montante do inalador de pó seco 16 para direcionar seletivamente o ar de ventilação gerado pelo ventilador 2 através da ramificação principal 9 ou através da ramificação auxiliar 10. Na modalidade revelada, o circuito de ventilação 3 compreende uma primeira válvula 47 na ramificação principal 9 e uma segunda válvula 48 na ramificação auxiliar 10.
[0150] A primeira válvula 47 e a segunda válvula 48 podem ser operacionalmente conectadas à unidade de controle eletrônica para controlar automaticamente as ditas válvulas
47, 48.
[0151] Uma válvula antirretorno/de via única 49 é disposta na seção de tubo 45 e a jusante do inalador de pó seco 16 para impedir que o ar flua de volta para dentro do inalador de pó seco 16. A válvula antirretorno 49 é colocada entre a segunda junção 13 e a terceira junção 14.
[0152] Um filtro 50 é colocado em linha na ramificação auxiliar 10 e a montante do inalador de pó seco 16 para secar o fluxo de ar antes que o mesmo entre em contato com o fármaco/medicamento.
[0153] Durante o uso e de acordo com o método da presente invenção, após associar a via aérea artificial ao paciente P e ao ventilador através do circuito de ventilação, a ventilação mecânica é iniciada.
[0154] A segunda válvula 48 na ramificação auxiliar 10 é fechada e a primeira válvula 47 na ramificação principal 9 é aberta para permitir a ventilação.
[0155] A cobertura 18 do inalador de pó seco 16 é aberta e o conector 33 é montado no inalador de pó seco 16 como revelado nas passagens anteriores. Visto que a cobertura está aberta, o membro de medição 21 é impulsionado para frente e a aba 30 pode girar da primeira posição horizontal para a segunda posição que é pivotada para baixo em relação à primeira posição horizontal, se houver uma pressão diferencial suficiente entre a porta de entrada de ar 28 e a porta de saída 25.
[0156] O conector 33 é conectado à seção de tubo 45 colocada a jusante do inalador de pó seco 16 e à seção de tubo 46 colocada a montante do inalador de pó seco 16.
[0157] Quando uma dose de fármaco/medicamento deve ser entregue a partir do inalador de pó seco 16 e administrada ao paciente P, a primeira válvula 47 é fechada e a segunda válvula 48 é aberta. A pressão de ar de ventilação gerada pelo ventilador 2 aciona o inalador de pó seco 16 a entregar uma dose durante o ciclo de inspiração do ventilador mecânico 2. Tal pressão move a aba 30 para a segunda posição. Nesta posição, o fármaco/medicamento em pó está em comunicação de fluido com a porta de entrada de ar 28 e com a porta de saída 25. O fluxo de ar através do inalador de pó seco 16 a partir da porta de entrada de ar 28 para a porta de saída 25 durante o ciclo de inspiração entrega uma dose do fármaco/medicamento em pó para o paciente P. A entrega de dose é realizada durante a ventilação mecânica e é gerada pela ventilação mecânica.
[0158] Qualquer sistema de ventilador disponível comercialmente pode ser usado vantajosamente, por exemplo, o Monnal T75, disponível junto à Air Liquid Medical Systems S.p.A (Bovezzo, Itália).
[0159] Tipicamente, as seguintes condições de ventilação são definidas: volume corrente: 400-500 ml; PEEP 5-20 cm de H2O; Taxa de fluxo: cerca de 40-45 l/min; frequência de respiração: 15 bpm; Razão de Inspiração e Expiração (IER) de 1:25 a 1:4.
[0160] Em outras modalidades não mostradas, o conector 33 e o inalador de pó seco 16 podem ser unidos integralmente.
[0161] Em outras modalidades não mostradas, o invólucro do inalador de pó seco 16 é conformado para incluir o primeiro duto 41 e o segundo duto 43.
[0162] Em outras modalidades, o inalador de pó seco pode ser um inalador de pó seco de dose única ou um inalador de pó seco de múltiplas doses com doses únicas pré- subdivididas.
[0163] A invenção é ilustrada pelo seguinte Exemplo.
[0164] Uma formulação em pó foi preparada de acordo com o ensinamento dos Exemplos 2 e 3 do documento WO 2013/7110632 e carregada no inalador de pó seco de múltiplas doses descrito no documento WO 2016/000983.
[0165] Um sistema de ventilador Monnal T75, disponível junto à Air Liquid Medical Systems S.p.A (Bovezzo, Itália) foi usado.
[0166] Um bocal de cateter (ID de 10 mm, comprimento de 17 cm) e um cateter endotraqueal (ID de 8 mm, comprimento de 8,5 cm) também foram utilizados.
[0167] Outros equipamentos foram padrões.
[0168] As seguintes condições foram definidas: volume corrente: 500 ml; PEEP 5 cm de H2O; Taxa de fluxo: cerca de 41 l/min; frequência de respiração: 15 bpm.
[0169] Todos os testes foram realizados à temperatura ambiente e a temperatura pulmonar (cerca de 37 °C) com umidificação em linha (sistema de cerca de 75 % de umidade relativa).
[0170] O inalador foi conectado ao sistema de ventilação através do conector da invenção.
[0171] A avaliação do desempenho de aerossol foi executada usando o Impactador da Próxima Geração (Next Generation Impactor (NGI)) de acordo com as condições relatadas na Farmacopeia Europeia 8,5ª Ed 2015, par 2.9.18, páginas 309-320.
[0172] Após a aerossolização de três doses do inalador dispositivo, o aparelho de NGI foi desmontado e as quantidades de fármaco depositadas nos estágios foram recuperadas por lavagem com uma mistura de solvente e, então, quantificadas por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC). Os seguintes fármacos foram determinados: di-hidrato de fumarato de formoterol (FF) e dipropionato de beclometasona (BDP).
[0173] Os seguintes parâmetros foram calculados: i) a dose entregue que é a quantidade de fármaco entregue do dispositivo recuperada em todas as partes do impactador; ii) a massa de partícula fina (FPM) que é a quantidade de dose entregue tendo um tamanho de partícula igual ou inferior a 5,0 mícrons; iii) a FPM extrafina que é a quantidade de dose entregue tendo um tamanho de partícula igual ou inferior a 2,0 mícrons e/ou igual ou inferior a 1,0 mícron e; iv) a fração de partícula fina (FPF) que é a razão entre a massa de partícula fina e a dose entregue; v) a fração de partícula extrafina que é a razão entre a FPM extrafina e a dose entregue; vi) a MMAD.
[0174] Os resultados (± S.D de valor médio) são relatados na Tabela 1. Tabela 1 BDP+FF 100 + 6 µg/10 mg DPI - Liberação FPM FPF (% em EFPM EFPF (% em DD MMAD (µg) DD) (µg) DD) (µg) (µg) FF 2,88 62,09 0,88 18,98 4,64 1,68 BDP 51,99 64,14 23,85 29,43 81,05 1,32 BDP+FF 100 + 6 µg/10 mg DPI 37 °C 75 % RH T- vol. 500
FPM FPF (% em EFPM EFPF (% em DD MMAD (µg) DD) (µg) DD) (µg) (µg) FF 2,27 59,19 1,06 27,69 3,84 1,08 BDP 41,19 61,92 23,12 34,76 66,52 0,85
[0175] Como pode ser observado, mediante a conexão ao sistema de ventilação através do conector da invenção, os desempenhos de aerossol são comparáveis com aqueles do inalador de DPI na liberação.
[0176] Em particular, a fração de partícula extrafina provou ser superior a 20 %.
Claims (15)
1. Aparelho para administrar fármacos a pacientes ventilados mecanicamente caracterizado por compreender: um ventilador mecânico (2); uma via aérea artificial a ser associada a um paciente (P); um circuito de ventilação (3) conectando o ventilador mecânico (2) à via aérea artificial; em que o circuito de ventilação (3) compreende: uma linha de inspiração (6); um inalador de pó seco (16) disposto em linha na linha de inspiração (6); um conector (33) operacionalmente conectado ao inalador de pó seco (16) e à linha de inspiração (6); em que o conector (33) compreende: um primeiro duto (41) voltado para uma porta de saída (25) do inalador de pó seco (16) e conectado ou configurado para ser conectado a uma seção de tubo (45) da linha de inspiração (6) colocada a jusante do inalador de pó seco (16); um segundo duto (43) voltado para uma porta de entrada de ar (28) do inalador de pó seco (16) e conectado ou configurado para ser conectado a uma seção de tubo (46) da linha de inspiração (6) colocada a montante do inalador de pó seco (16).
2. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a porta de saída (25) e a porta de entrada de ar (28) do inalador de pó seco (16) são colocadas em um mesmo lado do dito inalador de pó seco (16).
3. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o conector (33) compreende um corpo de conector (34); em que o primeiro duto (41) e o segundo duto (43) do conector (33) apresentam respectivamente uma primeira abertura (38) e uma segunda abertura (39) colocadas lado a lado no corpo de conector (34).
4. Aparelho, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o conector (33) compreende um tubo curvado (42) conectado ao corpo de conector (34); o dito tubo curvado (42) delimitando pelo menos em parte o segundo duto (43).
5. Aparelho, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o conector (33) compreende uma seção de tubo reto (40) que se projeta a partir do corpo de conector (34), em que a dita seção de tubo reto (40) delimita, pelo menos em parte, o primeiro duto (41); em que o tubo curvado (42) é flexionado para trás em relação à seção de tubo reto (40).
6. Aparelho, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que o tubo curvado (42) apresenta uma extremidade terminal substancialmente paralela ao primeiro duto (41).
7. Aparelho, de acordo com a reivindicação 4 ou 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que o tubo curvado (42) é, em parte, colocado em um lado do inalador de pó seco (16).
8. Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, caracterizado pelo fato de que um raio de curvatura (R) do tubo curvado (42) é entre 14 mm e 16 mm.
9. Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 8, caracterizado pelo fato de que o tubo curvado (42) é em formato de U.
10. Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 9, caracterizado pelo fato de que o segundo duto (43) dentro do tubo curvado (42) apresenta uma seção de passagem entre 120 mm2 e 130 mm2.
11. Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o conector (33) é conectado de modo separável ao inalador de pó seco (16).
12. Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 e de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 10, quando dependentes da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o conector (33) tem um assento de conexão (35) de contraformato ao lado do inalador de pó seco (16) exibindo a porta de saída (25) e a porta de entrada de ar (28); em que a primeira abertura (38) e a segunda abertura (39) aberta no dito assento de conexão (35).
13. Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a linha de inspiração (6) compreende uma ramificação principal (9) e uma ramificação auxiliar (10) dispostas em paralelo; em que o inalador de pó seco (16) é colocado na ramificação auxiliar (10); em que o circuito de ventilação (3) compreende pelo menos uma válvula (47, 48) disposta a montante do inalador de pó seco (16) para direcionar seletivamente o ar de ventilação através da ramificação principal (9) ou através da ramificação auxiliar (10); em que o circuito de ventilação (3) compreende ainda uma linha de expiração (7) conectando a via aérea artificial ao ventilador mecânico (2).
14. Aparelho, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que, quando a dita pelo menos uma válvula (47, 48) é configurada para direcionar o ar de ventilação através da ramificação auxiliar (10), a pressão de ar de ventilação aciona o inalador de pó seco (16) para entregar uma dose.
15. Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o inalador de pó seco (16) é um inalador de pó seco de resistência média - alta; em que o inalador de pó seco (16) é um inalador de pó seco de múltiplas doses.
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