BR112021006688A2 - método para fabricar uma formulação sólida para administração oral, instalação associada e formulação sólida - Google Patents
método para fabricar uma formulação sólida para administração oral, instalação associada e formulação sólida Download PDFInfo
- Publication number
- BR112021006688A2 BR112021006688A2 BR112021006688-8A BR112021006688A BR112021006688A2 BR 112021006688 A2 BR112021006688 A2 BR 112021006688A2 BR 112021006688 A BR112021006688 A BR 112021006688A BR 112021006688 A2 BR112021006688 A2 BR 112021006688A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- liquid formulation
- formulation
- substrate
- film
- solid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 110
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 63
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 43
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 26
- 238000007639 printing Methods 0.000 claims description 25
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 10
- 238000007689 inspection Methods 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 4
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 claims description 2
- -1 anti-inflammatory Substances 0.000 claims 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 33
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 5
- 102100036958 Cytosolic Fe-S cluster assembly factor NUBP1 Human genes 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000004497 NIR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- NFLWUMRGJYTJIN-PNIOQBSNSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-PNIOQBSNSA-N 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007641 inkjet printing Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 101710139687 Cytosolic Fe-S cluster assembly factor NUBP1 Proteins 0.000 description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001192 hot extrusion Methods 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 238000011057 process analytical technology Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 238000010146 3D printing Methods 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000701 chemical imaging Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- 229940011411 erythrosine Drugs 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000989 food dye Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000003698 laser cutting Methods 0.000 description 1
- 238000010147 laser engraving Methods 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 238000002095 near-infrared Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/005—Coating of tablets or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/06—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of pills, lozenges or dragees
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B41—PRINTING; LINING MACHINES; TYPEWRITERS; STAMPS
- B41F—PRINTING MACHINES OR PRESSES
- B41F17/00—Printing apparatus or machines of special types or for particular purposes, not otherwise provided for
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B3/00—Packaging plastic material, semiliquids, liquids or mixed solids and liquids, in individual containers or receptacles, e.g. bags, sacks, boxes, cartons, cans, or jars
- B65B3/003—Filling medical containers such as ampoules, vials, syringes or the like
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B31/00—Packaging articles or materials under special atmospheric or gaseous conditions; Adding propellants to aerosol containers
- B65B31/04—Evacuating, pressurising or gasifying filled containers or wrappers by means of nozzles through which air or other gas, e.g. an inert gas, is withdrawn or supplied
- B65B31/046—Evacuating, pressurising or gasifying filled containers or wrappers by means of nozzles through which air or other gas, e.g. an inert gas, is withdrawn or supplied the nozzles co-operating, or being combined, with a device for opening or closing the container or wrapper
- B65B31/048—Evacuating, pressurising or gasifying filled containers or wrappers by means of nozzles through which air or other gas, e.g. an inert gas, is withdrawn or supplied the nozzles co-operating, or being combined, with a device for opening or closing the container or wrapper specially adapted for wrappers or bags
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B35/00—Supplying, feeding, arranging or orientating articles to be packaged
- B65B35/30—Arranging and feeding articles in groups
- B65B35/44—Arranging and feeding articles in groups by endless belts or chains
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B51/00—Devices for, or methods of, sealing or securing package folds or closures; Devices for gathering or twisting wrappers, or necks of bags
- B65B51/10—Applying or generating heat or pressure or combinations thereof
- B65B51/26—Devices specially adapted for producing transverse or longitudinal seams in webs or tubes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B57/00—Automatic control, checking, warning, or safety devices
- B65B57/10—Automatic control, checking, warning, or safety devices responsive to absence, presence, abnormal feed, or misplacement of articles or materials to be packaged
- B65B57/14—Automatic control, checking, warning, or safety devices responsive to absence, presence, abnormal feed, or misplacement of articles or materials to be packaged and operating to control, or stop, the feed of articles or material to be packaged
- B65B57/145—Automatic control, checking, warning, or safety devices responsive to absence, presence, abnormal feed, or misplacement of articles or materials to be packaged and operating to control, or stop, the feed of articles or material to be packaged for fluent material
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B57/00—Automatic control, checking, warning, or safety devices
- B65B57/18—Automatic control, checking, warning, or safety devices causing operation of audible or visible alarm signals
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B59/00—Arrangements to enable machines to handle articles of different sizes, to produce packages of different sizes, to vary the contents of packages, to handle different types of packaging material, or to give access for cleaning or maintenance purposes
- B65B59/001—Arrangements to enable adjustments related to the product to be packaged
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B61/00—Auxiliary devices, not otherwise provided for, for operating on sheets, blanks, webs, binding material, containers or packages
- B65B61/02—Auxiliary devices, not otherwise provided for, for operating on sheets, blanks, webs, binding material, containers or packages for perforating, scoring, slitting, or applying code or date marks on material prior to packaging
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B61/00—Auxiliary devices, not otherwise provided for, for operating on sheets, blanks, webs, binding material, containers or packages
- B65B61/02—Auxiliary devices, not otherwise provided for, for operating on sheets, blanks, webs, binding material, containers or packages for perforating, scoring, slitting, or applying code or date marks on material prior to packaging
- B65B61/025—Auxiliary devices, not otherwise provided for, for operating on sheets, blanks, webs, binding material, containers or packages for perforating, scoring, slitting, or applying code or date marks on material prior to packaging for applying, e.g. printing, code or date marks on material prior to packaging
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B61/00—Auxiliary devices, not otherwise provided for, for operating on sheets, blanks, webs, binding material, containers or packages
- B65B61/04—Auxiliary devices, not otherwise provided for, for operating on sheets, blanks, webs, binding material, containers or packages for severing webs, or for separating joined packages
- B65B61/06—Auxiliary devices, not otherwise provided for, for operating on sheets, blanks, webs, binding material, containers or packages for severing webs, or for separating joined packages by cutting
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B9/00—Enclosing successive articles, or quantities of material, e.g. liquids or semiliquids, in flat, folded, or tubular webs of flexible sheet material; Subdividing filled flexible tubes to form packages
- B65B9/02—Enclosing successive articles, or quantities of material between opposed webs
- B65B9/026—Enclosing successive articles, or quantities of material between opposed webs the webs forming a curtain
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D65/00—Wrappers or flexible covers; Packaging materials of special type or form
- B65D65/38—Packaging materials of special type or form
- B65D65/46—Applications of disintegrable, dissolvable or edible materials
- B65D65/463—Edible packaging materials
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Método para fabricar uma formulação sólida para administração oral, instalação associada e formulação sólida.
A presente invenção refere-se a um método para fabricar uma formulação sólida (10, 40, 60) para administração oral, que compreende uma porção de substrato comestível (12) na qual é depositada uma composição (14) que compreende um ingrediente farmacêutico ativo. O método compreende as seguintes etapas: fornecer uma formulação líquida que compreende o ingrediente ativo e um solvente; em seguida, aspergir a formulação líquida sobre o substrato (12) e evaporar o solvente, de modo a formar a composição sólida (14); dividir o substrato em uma pluralidade de porções, de modo que cada porção suporte uma quantidade de ingrediente ativo correspondente a um valor predeterminado; e, após a etapa de aspersão, medir a quantidade de ingrediente ativo suportado por cada porção e comparar com o valor predeterminado; sendo que a medição é não destrutiva para a formulação sólida.
Description
Relatório descritivo da patente de invenção para “Método para fabricar uma formulação sólida para administração oral, instalação associada e formulação sólida”
[0001] A presente invenção refere-se a um método para fabricar uma formulação sólida para administração oral, sendo que a dita formulação sólida compreende uma porção de substrato comestível na qual é depositada uma primeira composição que compreende um primeiro ingrediente farmacêutico ativo, sendo que o dito método compreende as seguintes etapas: fornecer o substrato comestível em forma de filme; fornecer uma primeira formulação líquida que compreende o primeiro ingrediente farmacêutico ativo e um solvente; em seguida, aspergir a primeira formulação líquida sobre o filme e evaporar o solvente, de modo a formar a primeira composição sólida depositada no substrato.
[0002] A invenção se aplica particularmente às formulações sólidas que compreendem um filme orodispersível.
[0003] As formas farmacêuticas orais de películas orodispersíveis são, em particular, conhecidas dos documentos EP 3.281.625 e US2017216220. Essas formas farmacêuticas são, em particular, produzidas pelo espalhamento, sobre um suporte, de uma solução que compreende um ingrediente farmacêutico ativo e polímero, e secagem da solução, que leva à obtenção de um filme.
[0004] Tais modalidades são adequadas para a produção de grandes quantidades de medicamentos, com dosagem uniforme. No entanto, seria interessante produzir esse tipo de medicamento de forma customizada, por exemplo, adaptando-se a dosagem para cada paciente.
[0005] Para tanto, foram realizados experimentos na produção de formas farmacêuticas orais, depositando-se o princípio ativo por impressão do tipo jato de tinta sobre o substrato. Tais experimentos são descritos em particular nos seguintes documentos: Sandler et al., Inkjet Printing of Drug Substances and Use of Porous Substrates-Towards Individualized Dosing Journal of Pharmaceutical Sciences 2011, Vol. 100, 3.396 a 3.395; Genina et. al., Behavior of printable formulations of loperamide and caffeine on different substrates - effective print density in inkjet printing, Int. J. Pharm. 2013,453(2), 488 a 497; Alomari et. al., Personalized dosing: Printing a dose of one's own medicine, International Journal of Pharmaceutics 2015, 494, 568 a 577.
[0006] Um problema técnico relacionado à produção industrial de formas farmacêuticas orais por impressão é, em particular, controlar a dose do ingrediente ativo em cada forma farmacêutica produzida.
[0007] O documento EP3241539 A1 ilustra uma técnica anterior do tipo acima. Esse documento não divulga uma medição não destrutiva de uma quantidade de ingrediente ativo, muito menos uma comparação dessa quantidade (que não é medida) com um valor de referência.
[0008] O documento EP3403643 A1 se refere em particular ao projeto de composições contendo um ingrediente ativo. O mesmo revela medições feitas em protótipos de tais composições a fim de validar seu conteúdo. No entanto, o mesmo não revela uma medição que seria realizada em um ingrediente ativo contido no resultado de uma aspersão de tal composição.
[0009] A presente invenção visa permitir a produção industrial customizada de medicamentos para administração oral. Os testes realizados mostram que os medicamentos assim obtidos têm uma estabilidade (e, portanto, um prazo de validade) de pelo menos seis meses.
[0010] A presente invenção envolve a aspersão de líquidos sobre superfícies de modo a obter as composições desejadas por secagem. O mesmo envolve o controle das quantidades aspergidas. Por conveniência, as expressões "quantidade predeterminada" e "quantidade de referência" são usadas de forma intercambiável para designar uma quantidade alvo (a quantidade que se deseja obter), e tal quantidade também é denominada como um "valor" (sendo que "valor predeterminado" e "valor de referência" são sinônimos de "quantidade predeterminada" e "quantidade de referência").
[0011] A invenção se refere a um método de fabricação do tipo acima mencionado e, mais particularmente, a um método para a fabricação de uma formulação sólida para administração oral, sendo que a dita formulação sólida compreende uma porção de substrato comestível na qual uma primeira composição que compreende um primeiro ingrediente farmacêutico ativo é depositada, sendo que o dito método compreende as seguintes etapas: - fornecer o substrato comestível na forma de um filme; - fornecer uma primeira formulação líquida que compreende o primeiro ingrediente farmacêutico ativo e um solvente; então - aspergir a primeira formulação líquida sobre o filme e evaporar o solvente de modo a formar a primeira composição sólida depositada no substrato.
[0012] O dito método de fabricação compreende adicionalmente as seguintes etapas: - dividir (por exemplo, cortar mecanicamente, cortar a laser ou cortar de outra forma) o filme em uma pluralidade de porções, de modo que cada porção suporte uma quantidade (que pode ser identificada como Q para uma determinada porção) do primeiro ingrediente ativo correspondente a um valor predeterminado (que pode ser identificada como Qref); ou seja, a aspersão de acordo com o método é ajustada de modo que a quantidade Q resultante seja o mais próximo possível de um valor desejado pré-determinado Qref (ou seja, a mesma deve "corresponder" a este valor pré-determinado Qref); e - após a etapa de aspersão (e, de acordo com uma modalidade vantajosa, após a secagem da formulação aspergida), medir a quantidade do primeiro ingrediente ativo suportada por cada porção e comparar (esta quantidade medida) com o valor predeterminado; sendo que a dita medição não destrói a formulação sólida (aqueles versados na técnica podem escolher qualquer método de medição não destrutivo convencional dentre aqueles disponíveis, incluindo aqueles mencionados na descrição que se segue).
[0013] A dita comparação permite disparar uma ação (ou várias ações). A mesma permite que sejam tomadas medidas corretivas, como a destruição de porções cuja quantidade de ingrediente ativo esteja muito longe do valor pré-determinado, ou, se essa quantidade for insuficiente, a aspersão de uma quantidade adicional na mesma porção para evitar a destruição da mesma. A dita comparação também possibilita (tanto alternativa quanto cumulativamente) verificar a calibração de aspersão e, se necessário, sinalizar um problema de calibração (por exemplo, disparando um alerta por meio de um alarme sonoro ou visual, ou enviando um alerta por e-mail), ou fazer um ajuste automático da calibração, ou ambos, ou seja, tanto sinalizar um problema de calibração quanto ajustá-lo automaticamente. Essa comparação é realizada por um dispositivo eletrônico, como um processador, microcontrolador, computador integrado ou componentes eletrônicos dedicados.
[0014] De acordo com outro aspecto vantajoso da invenção, o método inclui uma ou mais das seguintes características, consideradas isoladamente ou de acordo com quaisquer combinações possíveis tecnicamente:
- uma etapa de relatar um problema com a calibração de aspersão quando a comparação da quantidade medida com o valor de referência revela um desvio anormal (esse relato é feito por um dispositivo eletrônico, como um processador, um microcontrolador, um computador integrado, ou componentes eletrônicos dedicados); - uma etapa de ajuste da calibração de aspersão de acordo com a dita comparação (sendo que esse ajuste é realizado por um dispositivo eletrônico, como um processador, um microcontrolador, um computador integrado ou componentes eletrônicos dedicados); - a etapa de comparação com o valor predeterminado leva à classificação das porções de filme em dois grupos, sendo que o método em seguida compreende uma etapa de classificação na qual os dois grupos são separados um do outro; - a primeira formulação líquida tem uma viscosidade entre 2 mPa.s e 20 mPa.s; e/ou uma tensão superficial entre 20 mN/m e 50 mN/m, ou, de acordo com uma modalidade específica, mesmo entre 25 mN/m e 50 mN/m; - o primeiro ingrediente ativo da primeira formulação líquida é escolhido entre analgésicos, anti-histamínicos, anti-inflamatórios, antiepilépticos e hormônios naturais, sintéticos ou biotecnológicos; - de acordo com uma possível modalidade, a primeira formulação líquida inclui adicionalmente um corante; - o substrato comestível compreende um ou vários polímeros hidrolisáveis, de preferência um ou vários derivados de celulose, - uma etapa de aspersão da primeira formulação líquida sobre uma primeira zona de cada porção de filme, sendo que o método compreende adicionalmente as seguintes etapas: fornecer uma segunda formulação líquida que compreende um segundo solvente; a dita segunda formulação líquida compreende preferencialmente um segundo ingrediente farmacêutico ativo e/ou um aromatizante; em seguida, aspergir a segunda formulação líquida em uma segunda zona do filme e evaporar o segundo solvente, de modo a formar uma segunda composição sólida depositada no substrato, sendo que a primeira e a segunda zonas do filme são separadas uma da outra.
[0015] A invenção se refere adicionalmente a uma formulação sólida para administração oral, derivada de um método como descrito acima, sendo que a dita formulação compreende uma porção de substrato comestível na qual é depositada pelo menos uma composição que compreende um ingrediente farmacêutico ativo.
[0016] A invenção se refere adicionalmente a um aparelho para a fabricação contínua de uma formulação sólida para administração oral, capaz de implantar um método como descrito acima, sendo que o dito aparelho compreende: um dispositivo para fornecer o substrato comestível na forma de uma tira de filme, sendo que a dita tira é configurada para ser dividida em várias porções (seja por um corte completo ou descontínuo de cada porção, um corte descontínuo, por exemplo, na forma de um pré-corte pontilhado, que permite que essa porção seja facilmente separada em um estágio posterior); um dispositivo para imprimir a primeira formulação líquida; um dispositivo de inspeção conectado ao dispositivo de impressão, sendo que o dito dispositivo de inspeção é capaz de implantar a impressão de uma quantidade predeterminada da primeira formulação líquida em cada porção de substrato; e um dispositivo de medição não destrutivo para uma quantidade do primeiro ingrediente ativo suportada por cada porção; sendo que o dispositivo de inspeção é dotado de meios para comparar a quantidade medida com um valor predeterminado (que corresponde à quantidade predeterminada, em que o
"valor" matemático representa a "quantidade" física e designa a mesma realidade) da primeira formulação líquida.
[0017] De acordo com um aspecto vantajoso da invenção, o aparelho de fabricação compreende adicionalmente um dispositivo de embalagem individual para cada formulação sólida.
[0018] A invenção será mais bem compreendida após a leitura da descrição que se segue, fornecida apenas como um exemplo não limitante e feita em referência aos desenhos, nos quais: - a Figura 1 é uma ilustração esquemática de formulações sólidas de acordo com uma primeira, segunda e terceira modalidades da invenção; - a Figura 2 é uma ilustração esquemática de um aparelho de fabricação de acordo com uma modalidade da invenção, que possibilita produzir as formulações sólidas da Figura 1; - a Figura 3 é uma vista detalhada de um substrato comestível que pode ser usado no aparelho da Figura 2; e - a Figura 4 é um diagrama lógico que mostra as etapas de um método de fabricação, de acordo com uma modalidade da invenção, das formulações sólidas da Figura 1.
[0019] A Figura 1 mostra uma primeira 10, segunda 40 e terceira 60 formulações sólidas para administração oral, respectivamente de acordo com uma primeira, segunda e terceira modalidades da invenção.
[0020] A primeira 10, segunda 40 e terceira 60 formulações sólidas serão descritas simultaneamente doravante no presente documento, em que os elementos comuns são designados pelos mesmos números de referência.
[0021] Estas formulações sólidas são obtidas por aspersão. De acordo com uma modalidade possível, a aspersão é acionada por um controle de aspersão, o qual recebe uma entrada (ou "valor de calibração" ou "quantidade de calibração ").
[0022] De acordo com uma modalidade possível, o valor de calibração inicial é ajustado para um valor predeterminado. Isso significa que esse valor de calibração é, no início do método, igual a uma quantidade (valor) pré-determinada que deve ser aspergida.
[0023] De acordo com uma modalidade alternativa e vantajosa, o valor de calibração inicial é apenas indexado nesse valor predeterminado para ser representativo do mesmo. Na verdade, não é importante usar o mesmo valor numérico para a calibração inicial e para o valor pré-determinado, o que importa é permitir a interpretação do valor numérico usado como valor de calibração para poder determinar que seu valor inicial, seja qual for, corresponde ao valor predeterminado e interpretar o seu valor subsequente.
[0024] Por exemplo, quando a aspersão é implantada com o uso de uma técnica de impressão, a quantidade aspergida é, de acordo com uma modalidade possível, determinada por uma calibração de aspersão igual à resolução (que pode ser identificada como RES) da impressão. Para uma dada área a ser impressa, cada resolução corresponde a uma quantidade aspergida e vice-versa. Quanto maior a resolução, mais pontos são impressos e, portanto, maior a quantidade aspergida. A resolução de impressão pode ser calibrada em número de pontos impressos por unidade de distância (por exemplo, em pontos por polegada, DPI), em que a mesma resolução pode ser usada em ambas as direções de impressão (em impressão 2D). Nesse exemplo, a calibração de aspersão é então um parâmetro RES (como uma resolução de 350 DPI), sendo que esse parâmetro corresponde a uma quantidade predeterminada a ser aspergida.
[0025] Em uma versão melhorada desse exemplo, o ajuste inclui como uma opção (além de uma resolução RES) um número de NBP de passadas. Assim, o processo imprime NBP-1 vezes uma mesma área com resolução máxima e imprime um NBP-ésima vez essa mesma área com a resolução RES especificada na calibração, a fim de aumentar a quantidade máxima pulverizável. Nesse caso, a calibração de aspersão é um par de parâmetros {RES, NPB} com NBP≥2 (sendo o caso NBP-1 equivalente ao exemplo do parágrafo anterior, que não define um número de passadas e implanta apenas uma passada única), sendo que esse par corresponde a uma quantidade predeterminada a ser aspergida.
[0026] De acordo com outro exemplo, a calibração de aspersão é um número N de bits (ou seja, um número que pode assumir valores 2N entre 0 e 2N-1, por exemplo 1.024 valores entre 0 e 1.023 para N=10) que representa inicialmente o valor predeterminado. Por exemplo, se é provável que o valor predeterminado flutue em uma faixa de valores entre VPmin (por exemplo, VPmin=10 mg) e VPmax (por exemplo, VPmax=2.000 mg), a calibração para um valor predeterminado VP pode ser ajustado inicialmente para o inteiro mais próximo ao valor (2N-1)*(VP-VPmin)/(VPmax-VPmin). Por exemplo, com os valores numéricos ilustrativos acima, um valor predeterminado de 400 mg resultaria em uma calibração de aspersão inicial de:
1.023*(400-10)/(2.000-10)=200, ou seja, 0xC8h em hexadecimal e 0x11001000b em binário.
[0027] Um valor N maior que 10 permite que a calibração de aspersão seja representada com uma precisão razoavelmente fina. Quanto mais baixo for o valor N, menos preciso será a calibração; quanto mais alto for o valor N, mais precisa será a calibração.
[0028] A formulação sólida 10, 40, 60 inclui um substrato 12 e uma primeira composição 14 depositada no dito substrato. Na segunda e na terceira modalidades, a formulação sólida 40, 60 inclui adicionalmente uma segunda composição 16 depositada no substrato 12.
[0029] O substrato 12 é um substrato comestível, que assume a forma de um filme 18. De preferência, o substrato 12 é um substrato orodispersível. De preferência, o substrato 12 não contém quaisquer ingredientes ativos. De preferência, o substrato 12 tem um pH adaptado ao ingrediente ativo, de modo a melhorar a conservação do ingrediente ativo ao longo do tempo. De acordo com uma modalidade possível, o substrato 12 é obtido a partir de um ou mais excipientes modificadores de pH, como ácido cítrico ou ácido fosfórico diluído (como ilustrado abaixo nos exemplos de formulação), para obter um pH ácido. Outros excipientes podem ser usados para obter um pH básico.
[0030] Mais preferencialmente, o substrato 12 compreende um ou vários polímeros solúveis em água. Ainda mais preferencialmente, os ditos polímeros solúveis em água são escolhidos entre: derivados de celulose, tais como hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose sódica (CMC-Na) ou hidroxietilcelulose (HEC); derivados de polivinila, tais como polivinilpirrolidona (PVP), acetato de polivinila (PVA) ou copolímeros de PVP-PVA; gomas naturais tais como gomas xantanas ou gomas arábicas; alginatos, em particular alginatos de sódio; gomas de carragenina, tais como carrageninas iota ou lambda; amidos, tais como amido de milho, amido de ervilha ou amidos pré-gelatinizados; pectinas com alto grau de esterificação; gelatinas do tipo B; dextrinas; pululanos.
[0031] Ainda mais preferencialmente, o substrato 12 compreende um ou vários derivados de celulose, tais como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica ou hidroxietilcelulose.
[0032] Opcionalmente, o substrato 12 compreende adicionalmente um aromatizante e/ou adoçante, natural como a frutose ou sintético como o acessulfame de potássio.
[0033] Opcionalmente, o substrato 12 compreende adicionalmente um estimulante de saliva, como ácido cítrico ou málico; ou talco (Mg3Si4O10(OH)2) e/ou um corante como óxido de titânio (não preferencial devido à sua possível carcinogenicidade).
[0034] O filme 18 que forma o substrato 12 tem preferencialmente uma espessura entre 80 µm e 500 µm, e preferencialmente entre 80 µm e 120 µm, mas, de acordo com uma modalidade possível, entre 200 µm e 500 µm. De acordo com uma modalidade possível, o filme 18 é projetado para se dissolver na boca de um paciente em menos de três minutos ou, em uma modalidade vantajosa, em menos de 30 segundos.
[0035] O substrato 12 inclui uma primeira 20 e uma segunda face opostas, delimitadas por um contorno 22. Apenas a primeira face 20 é visível na Figura 1.
[0036] O contorno 22 define uma superfície 24 do substrato 12. De preferência, a superfície 24 é escolhida de modo a permitir a absorção oral em uma única administração da formulação sólida 10, 40, 60. A superfície 24 está, por exemplo, entre 0,5 cm2 e 10 cm2. Nas modalidades mostradas na Figura 1, o contorno 22 tem um formato quadrado, cujos lados têm cerca de 2 cm de comprimento. Alternativamente, o contorno 22 pode adotar outros formatos, por exemplo retangular, poligonal, redondo ou oval.
[0037] A superfície 24 inclui uma primeira zona 26, 46, 66 na qual a primeira composição 14 é depositada.
[0038] A primeira composição 14, em particular, compreende um primeiro ingrediente farmacêutico ativo. A invenção se refere principalmente a ingredientes ativos com concentrações relativamente baixas, de modo a poder ser alcançada por aspersão de uma pequena quantidade de composição líquida sobre um substrato. Da mesma forma, a invenção se refere principalmente a compostos solúveis em água ou em solventes relativamente não tóxicos. De acordo com uma modalidade possível, a primeira composição é limitada ao primeiro ingrediente ativo, excluindo qualquer outro produto (excipiente, etc.).
[0039] O primeiro ingrediente ativo é, por exemplo, um analgésico, um anti-histamínico, um anti-inflamatório, um antiepiléptico ou um hormônio natural, sintético ou biotecnológico.
[0040] O primeiro ingrediente ativo pode ser escolhido dentre uma ampla gama de compostos, incluindo moléculas tanto pequenas quanto grandes. De preferência, o primeiro ingrediente ativo é um peptídeo como a desmopressina (1-desamino-8-d-arginina vasopressina).
[0041] Opcionalmente, a primeira composição 14 também compreende um primeiro corante, que permite ver, a olho nu, a sua deposição no substrato 12 e que também permite, a montante, uma medição por colorimetria. O primeiro corante é, por exemplo, escolhido dentre os corantes alimentares, como Eritrosina ou Amarelo Crepúsculo.
[0042] A primeira zona 26, 46, 66 é disposta na primeira face 20 do substrato 12. Na primeira e na segunda modalidades, a primeira zona 26, 46 tem um formato quadrado ou retangular. Na terceira modalidade, a primeira zona 66 tem um formato substancialmente anular, delimitando um espaço central 67. Outros formatos podem ser considerados para a primeira zona,
sendo que os ditos formatos, por exemplo, correspondem a uma representação visual ou um padrão decorativo.
[0043] Cada uma das segunda e terceira formulações sólidas 40, 60 inclui adicionalmente uma segunda zona 48, 68 na qual a segunda composição 16 é depositada.
[0044] A segunda composição 16, por exemplo, compreende um segundo ingrediente farmacêutico ativo e/ou um aromatizante, sendo que o dito aromatizante, por exemplo, é escolhido dentre os aromas usados na indústria alimentar. Opcionalmente, a segunda composição 16 também compreende um segundo corante, o que possibilita visualizar, a olho nu, sua deposição no substrato 12.
[0045] As primeiras 46, 66 e as segundas 48, 68 zonas são de preferência separadas umas das outras, isto é, não sobrepostas. Mais preferencialmente, um espaço 30 é disposto entre as ditas primeiras 46, 66 e segundas 48, 68 zonas. Isso é vantajoso, uma vez que o mesmo evita a migração de produtos entre áreas diferentes (sua possível mistura levaria de outra forma a uma redução do prazo de validade).
[0046] De acordo com uma modalidade, como a segunda formulação 40, a primeira 46 e a segunda 48 zonas são dispostas lado a lado.
[0047] De acordo com outra modalidade alternativa, a primeira e a segunda zonas são dispostas uma em torno da outra. Em particular, na terceira formulação sólida 60, a segunda zona 68 é disposta no espaço central 67 delimitado pela primeira zona 66.
[0048] Na segunda e terceira formulações sólidas 40, 60 mostradas na Figura 1, a segunda zona 48, 68 está localizada na primeira face 20 do substrato 12, assim como a primeira zona 46, 66. Em uma alternativa que não é mostrada, a primeira e a segunda zonas são dispostas em duas faces opostas do substrato 12.
[0049] A deposição da primeira 14 e da segunda 16 composições em duas zonas separadas uma da outra torna possível eliminar o risco de interação química entre as ditas composições, o que melhora a estabilidade da formulação sólida 40, 60. Em uma alternativa que não é mostrada, a formulação sólida inclui pelo menos três composições, preferencialmente depositadas em três zonas distintas do substrato.
[0050] Como será descrito doravante no presente documento, cada uma dentre a primeira 14 e a segunda 16 composições é formada por aspersão de microgotículas de uma formulação líquida que compreende um solvente, no substrato 12 e, em seguida, por evaporação do dito solvente. A primeira 14 e a segunda 16 composições, portanto, compreendem todos os componentes das formulações líquidas correspondentes, com exceção dos componentes voláteis.
[0051] De acordo com uma modalidade vantajosa, a aspersão é efetuada por meio de um dispositivo piezoeléctrico. Alternativamente, um dispositivo térmico pode ser usado, por exemplo. No último caso, entretanto, apenas ingredientes ativos que não podem ser degradados pelo aquecimento do dispositivo térmico podem ser usados, e a aspersão é frequentemente menos precisa.
[0052] "Microgotículas" se refere a gotas com um tamanho que pode variar entre cerca de 10-12 l e cerca de 10-6 l.
[0053] A Figura 2 mostra um aparelho 100 que possibilita fabricar uma formulação sólida 10, 40, 60 como descrito acima.
[0054] O aparelho 100 compreende um conjunto de dispositivos justapostos, sendo que cada um dos ditos dispositivos permite a implantação de uma etapa de um método para fabricar a formulação sólida 10, 40, 60. Esse método será descrito mais tarde.
[0055] O aparelho 10, em particular, compreende: um dispositivo 102 para fornecer um filme 18; um dispositivo de impressão 104; um dispositivo de secagem 106; um dispositivo de análise 108; um dispositivo de classificação 110 e um dispositivo de embalagem 111. De acordo com uma modalidade possível, o filme 18 é obtido por extrusão a quente ou impressão 3D de uma resina polimérica. O aparelho 100 compreende adicionalmente uma unidade de controle eletrônico 112, tal como um computador, conectada aos ditos dispositivos. A unidade de controle 112 contém um programa 114 que possibilita a execução do método de fabricação descrito posteriormente.
[0056] O dispositivo de provisão 102 inclui uma tira 120 de filme 18, mostrada parcialmente na Figura 3. Em uma modalidade alternativa, um dispositivo para fabricar o filme 18 é conectado diretamente ao dispositivo de provisão 102. De acordo com uma implantação possível dessa modalidade alternativa, o dispositivo de fabricação implanta a etapa de dividir o filme 18 em uma pluralidade de porções, fabricando-se um filme dividido (por exemplo, um filme pré-cortado).
[0057] O filme 18 é obtido, por exemplo, por extrusão a quente de uma resina polimérica, ou pelo espalhamento dessa resina sobre um suporte, seguido por secagem.
[0058] No aparelho 100 da Figura 2, a tira 120 é enrolada em torno de si mesma em torno de um eixo na forma de um rolo 122. De preferência, o rolo 122 inclui adicionalmente uma fita de suporte 124 enrolada conjuntamente com a tira 120. O dispositivo de provisão 102 inclui adicionalmente meios para esvaziar o rolo 122.
[0059] De acordo com uma alternativa não mostrada, o rolo é substituído por um conjunto de folhas distribuídas por um carregador.
[0060] Será considerado que a tira desenrolada 120 se estende principalmente ao longo de uma direção longitudinal X, bem como ao longo de uma direção transversal Y. Na continuação da descrição, os termos "entrada", "saída", "a montante", "a jusante" em relação ao aparelho 100 se estendem ao longo da direção longitudinal X.
[0061] Na modalidade mostrada nas Figuras 2 e 3, a tira 120 é pré-cortada em porções 12, sendo que cada porção é destinada a formar o substrato 12 da formulação sólida 10, 40, 60. No início do método, as porções 12 são fixadas umas às outras pela presença da fita de suporte 124.
[0062] Como mostrado na Figura 3, as porções 12 da tira 120 são alinhadas ao longo das direções longitudinal X e transversal Y. Ao longo da direção transversal, a tira 120, por exemplo, inclui entre três e cem porções alinhadas 12.
[0063] O dispositivo de impressão 104 inclui um primeiro 130 e um segundo módulo de impressão 132, respectivamente destinados a depositar a primeira 14 e a segunda 16 composições no substrato 12.
[0064] Cada módulo de impressão 130, 132 inclui: uma cabeça de impressão 134; um reservatório 136; um tubo 138 que conecta a dita cabeça ao dito reservatório e uma bomba 140 disposta no dito tubo.
[0065] O reservatório 136 de cada um dentre o primeiro 130 e segundo 132 módulos de impressão, respectivamente, contém uma primeira 144 e uma segunda formulação 146 líquida, respectivamente, que possibilitam obter a primeira 14 e a segunda 16 composições. De preferência, o reservatório 136 é dotado de um dispositivo para agitar a formulação líquida. De preferência,
a fabricação da formulação líquida 144, 146 é feita diretamente no reservatório 136, pouco antes do início do uso do dispositivo de impressão 104.
[0066] De acordo com uma modalidade vantajosa, a primeira formulação líquida inclui um regulador de pH para melhorar a preservação do ingrediente ativo. De acordo com uma modalidade possível (que pode ser descrita como estática), o regulador de pH é incorporado na primeira formulação líquida, por exemplo, durante a sua preparação e, no mais tardar, quando o reservatório é preenchido com a primeira formulação líquida. De acordo com outra modalidade (que pode ser descrita como dinâmica), o regulador de pH é adicionado à formulação líquida no reservatório 136 após uma medição de pH (por exemplo, com o uso de uma sonda de pH no reservatório). Dependendo do resultado da medição de pH, uma bomba (ou outro dispositivo de injeção) é ativada para adicionar um volume apropriado de solução ácida ou básica para corrigir o pH. De acordo com uma modalidade possível, o método aplica uma técnica de ajuste de pH semelhante a qualquer uma das seguintes para ajustar a calibração de aspersão (com o uso de um ou mais limiares de pH, que podem representar desvios positivos ou negativos do pH desejado, sendo que cada limiar é utilizável para disparar uma ação de ajuste).
[0067] A cabeça de impressão 134 de cada um dentre o primeiro 130 e o segundo 132 módulos de impressão é capaz de aspergir microgotículas de formulação líquida 144, 146 no filme 18. A cabeça de impressão 134 é preferencialmente uma cabeça de impressão do tipo térmico ou piezoelétrico, mais preferencialmente piezoelétrico. Essas cabeças de impressão são comercializadas principalmente pelas empresas Konica Minolta e Fujifilm Dimatix.
[0068] De acordo com uma alternativa que não é mostrada, cada módulo de impressão inclui adicionalmente um tanque de tampão, inserido entre o tubo 138 e a cabeça de impressão 134. A dita cabeça de impressão é conectada diretamente ao tanque de tampão.
[0069] Além dos componentes citados anteriormente da primeira 14 ou da segunda composição 16, a formulação líquida 144, 146 compreende pelo menos um solvente e opcionalmente excipientes.
[0070] A formulação sólida 10, 40, 60 que se destina a ser ajustada, o pelo menos um solvente da formulação líquida 144, 146 preferencialmente tem pouca ou nenhuma toxicidade, por exemplo classe 3 ICH. Da mesma forma, o pelo menos um solvente da formulação líquida 144, 146 tem preferencialmente uma temperatura de ebulição baixa, a fim de evaporar facilmente após a impressão. O pelo menos um solvente, por exemplo, inclui água e/ou etanol. Opcionalmente, o pelo menos um solvente compreende adicionalmente dimetilssulfóxido (DMSO) para melhor solubilização dos compostos.
[0071] Além disso, a fim de otimizar a precisão da impressão, é preferível verificar a viscosidade e/ou a tensão superficial da primeira 144 e, opcionalmente, da segunda 146, formulações líquidas.
[0072] De preferência, a viscosidade da primeira 144 e/ou da segunda 146 formulação líquida está entre 2 mPa.s e 20 mPa.s, mais preferencialmente entre 2 mPa.s e 10 mPa.s. De preferência, a tensão superficial da primeira 144 e/ou da segunda 146 formulação líquida está entre 20 mN/m e 50 mN/m e, de acordo com uma modalidade possível, entre 25 mN/m e 50 mN/m.
[0073] Uma viscosidade e tensão superficial suficientes permitem a criação de microgotículas estáveis, ou seja, que não se dividem durante a aspersão pela cabeça de impressão 134.
[0074] Como resultado, a primeira 144 e/ou a segunda formulação 146 líquida compreendem preferencialmente um aditivo para alterar sua viscosidade e/ou sua tensão superficial, tal como propilenoglicol.
[0075] Além disso, a primeira 144 e/ou a segunda 146 formulação líquida compreende preferencialmente um aditivo regulador de pH, escolhido com base nas características de estabilidade do ingrediente ativo. Esse pode ser um aditivo ácido, como ácido acético, ou um aditivo básico.
[0076] Na saída do dispositivo de impressão 104, o aparelho 100 compreende um transportador 150 capaz de receber a tira 120 de filme e, opcionalmente, um rolo rotativo 152 que possibilita enrolar a fita de suporte 124 para separá-la da dita tira 120. Em uma modalidade alternativa em que a tira 120 não é pré-cortada, o aparelho compreende adicionalmente um dispositivo para cortar a tira entre o dispositivo de secagem e o dispositivo de análise.
[0077] O transportador 150, por exemplo, inclui uma tira sem fim 154 que se estende entre dois cilindros de acionamento.
[0078] O dispositivo de secagem 106 é disposto no trajeto do transportador 150. O dito dispositivo de secagem 106 é do tipo forno e compreende um elemento de aquecimento, tal como uma resistência elétrica, ou um elemento de radiação infravermelha.
[0079] O dispositivo de análise 108 também é disposto no trajeto do transportador 150, a jusante do dispositivo de secagem 106 e acima da tira sem fim 154. O dispositivo de análise 108 é capaz de medir uma quantidade do primeiro ingrediente ativo suportado pelo substrato 12 de uma formulação sólida 10, 40, 60, sendo que a dita medição não destrói a dita formulação. O dispositivo de análise 108 inclui, preferencialmente, um dispositivo de espectroscopia eletromagnética, do tipo espectroscopia de infravermelho próximo (espectroscopia NIR), ou do tipo espectroscopia Raman, ou um dispositivo de imaginologia hiperespectral. Todos esses dispositivos realizam, de maneira conhecida, medições que são não destrutivas, na medida em que os mesmos submetem apenas o ingrediente ativo à espectroscopia (que em princípio não dura mais de um minuto), que não altera o mesmo. Outros tipos de medição também são possíveis, como pesagem por uma balança de precisão e, de maneira mais geral, tecnologias chamadas PAT ("Process Analytical Technologies").
[0080] Essas medições, que determinam uma quantidade (precisa) do ingrediente ativo, permitem comparar essa quantidade a um valor de referência e, assim, avaliar a diferença entre a quantidade desejada (valor de referência) e a quantidade real. De acordo com uma modalidade vantajosa, a medição é realizada após a formulação de aspersão líquida ter secado substancialmente, de modo que a quantidade de solvente ainda presente seja pequena e distorça a medição o menos possível. Ainda mais vantajosamente, a medição é realizada após uma etapa de secagem completa. De fato, experimentos têm mostrado que quanto mais avançado o processo de secagem, mais precisa é a medição. A secagem estabiliza a formulação e aumenta sua concentração.
[0081] De acordo com uma modalidade possível, o método calcula o desvio entre a quantidade medida e o valor de referência, na forma relativa Er (por exemplo, como uma porcentagem). Alternativamente, o método calcula esse desvio em forma absoluta Ea, por exemplo, em volume ou massa, por exemplo, em microlitros (µl) ou miligramas (mg), ou em qualquer outra unidade apropriada.
[0082] De acordo com uma modalidade possível, o método define um limiar acima do qual a quantidade de ingrediente ativo é considerada imprecisa. Esse limiar pode ser expresso em forma Sr relativa, por exemplo, por meio de uma porcentagem (como: Sr=1,5%). Esse limiar é alternativamente expresso em forma absoluta Sa, por exemplo, em volume ou massa (como: Sa=3 µl, ou Sa=4 mg).
[0083] De acordo com uma modalidade possível, quando o método determina que a diferença entre a quantidade de ingrediente ativo medida em uma dada porção se desvia do valor de referência em mais do que o limiar (por exemplo, mais do que o 1,5% de diferença de Er, ou mais do que os 3 µl de diferença de Ea, ou mais do que os 4 mg de diferença de Ea), o mesmo dispara uma ação. Por exemplo, se o valor de referência for 400 mg e o limiar for 1,5%, o método dispara uma ação logo que a quantidade exceder 406 mg ou cair abaixo de 394 mg (ou seja, 1,5% acima ou abaixo de 400 mg). Da mesma forma, para um limiar de 4 mg, o processo dispara uma ação assim que a quantidade exceder 404 mg ou cair abaixo de 396 mg.
[0084] De acordo com uma modalidade possível, essa ação consiste em disparar uma ação de ajuste de aspersão. De acordo com uma modalidade possível, o ajuste consiste em mudar a resolução (expressa por exemplo em DPI, ou seja, pontos por polegada) do dispositivo de aspersão (que pode ser próxima às tecnologias de impressora de jato de tinta). O ajuste pode ser feito, de forma mais geral, modificando-se um controle de aspersão. Se o limiar tiver sido excedido para cima, a aspersão é reduzida para estágios subsequentes de fabricação contínua (ou seja, para porções subsequentes - não para a porção que foi submetida à medição que disparou a ação de ajuste). Da mesma forma, se o limite tiver sido excedido para baixo, a aspersão é aumentada para as etapas subsequentes de fabricação contínua.
[0085] De acordo com outra modalidade possível (para a qual os limiares podem ser superiores aos valores numéricos ilustrativos mencionados acima, por exemplo Sr=10%) essa ação consiste em classificar a porção que deu origem à medição imprecisa. Essa classificação consiste, por exemplo, em encaminhar as porções com medições imprecisas para um recipiente que pode ser descartado quando estiver cheio (destruição). Alternativamente, no caso de a porção conter uma quantidade insuficiente de ingrediente ativo, o método pode, em vez de descartar a porção, redirecioná-la mais uma vez por meio de uma etapa de aspersão a fim de suplementar a quantidade de ingrediente ativo e aproximá-la do valor de referência.
[0086] De acordo com outra modalidade possível, essa ação consiste em sinalizar a existência de um desvio por meio de um dispositivo de alerta eletrônico (levando, por exemplo, ao acendimento de um LED vermelho, à exibição de uma mensagem na forma de um texto ou pictograma, o soar de um alarme, o envio de um e-mail automático, etc.). De acordo com uma modalidade possível, o alarme é disparado continuamente, desde que as medições não retornem para dentro do limite definido pelo limiar. Esse alarme pode ser acumulado com a ação de classificação (e, se necessário, nova aspersão) e também pode ser acumulado com a ação de ajuste da aspersão.
[0087] De acordo com uma modalidade possível, o método define diversos limiares, com ações diferentes sendo disparadas dependendo dos limiares ultrapassados. De acordo com uma modalidade possível, o processo inclui um limiar baixo que dispara uma primeira ação e um limiar alto que dispara uma segunda ação. Esses limiares podem ser relativos ou absolutos. Por exemplo, o limiar baixo relativo é 1,5% e o limiar alto relativo é 10%, ou o limiar baixo absoluto é 4 mg e o limiar alto absoluto é 20 mg. A escolha dos valores limiares depende do ingrediente ativo e pode depender de parâmetros personalizados (idade, sexo, altura, peso, histórico médico, etc.). Essa escolha pode ser feita por uma pessoa qualificada em farmácia e, assim, levar a uma definição de limiares diferentes para cada uma das muitas configurações possíveis. De acordo com uma modalidade possível, o método é então configurado para selecionar automaticamente o limiar (ou limiares) relevante assim definido de acordo com os dados de entrada (ingrediente ativo, idade, sexo, altura, peso, histórico médico, etc.). De acordo com uma modalidade possível, o método inclui meios para inserir manualmente o limiar (ou limiares), sendo que o último substitui a seleção automática (se essa for implantada), a qual é, portanto, desativada pela entrada manual.
[0088] De acordo com uma modalidade possível, a primeira ação é uma ação de sinalização (alarme) do limiar baixo sendo excedido. De acordo com uma modalidade possível, a primeira ação é uma ação de ajuste de aspersão (já descrita). De acordo com uma modalidade possível, exceder o limiar baixo dispara as duas ações acima mencionadas (relato e ajuste de aspersão).
[0089] De acordo com uma modalidade possível, a segunda ação é uma ação de aviso (alarme) sinalizando que o limiar alto é excedido, a qual pode ser diferente da ação de aviso (alarme) sinalizando que o limiar baixo é excedido (para indicar o aumento da importância do alarme). De acordo com uma modalidade possível, a segunda ação é uma ação de classificação e, opcionalmente, envolve uma aspersão adicional (já descrita). De acordo com uma modalidade possível, exceder o limiar alto dispara as duas ações acima mencionadas (relato e classificação, além de possivelmente aspersão adicional).
[0090] De acordo com uma variante, o método define um limiar diferente para cima e para baixo (de fato, a sobredosagem e a subdosagem de um medicamento não têm necessariamente as mesmas consequências). Assim, o método define, de acordo com uma modalidade possível, um limiar superior baixo e um limiar superior alto, bem como um limiar inferior baixo e um limiar inferior alto. Cada um desses limiares pode ser relativo ou absoluto.
[0091] De acordo com uma modalidade possível, é a mesma ação que é disparada quando o limiar inferior baixo é excedido e quando o limiar superior baixo é excedido. Mas, de acordo com uma variante, são ações diferentes, por exemplo, o alarme pode ser diferente para que um operador seja informado da direção em que o limiar é excedido, ou em ainda outra variante o ajuste pode ser diferente (por exemplo, mais rápido no caso de sobredosagem do que em caso de subdosagem ou vice-versa).
[0092] De acordo com uma modalidade possível, a mesma ação é disparada quando o limiar inferior alto é excedido e quando o limiar superior alto é excedido. Mas de acordo com uma variante, essas são ações diferentes, por exemplo, o alarme pode ser diferente para que um operador seja informado da direção em que o limiar é excedido, ou em outra variante, como já mencionado, a classificação pode ser diferente (a mesma pode levar ao descarte de uma porção sobredosada, mas tentar "consertar" uma porção subdosada em vez de descartá-la).
[0093] De acordo com uma modalidade possível, o método implanta, de forma contínua, uma ação de ajuste da calibração de aspersão, sem verificar se um limiar é excedido. Por exemplo, o método implanta um ciclo de retroalimentação, pelo qual uma porcentagem da diferença entre a quantidade medida e o valor de referência é subtraída do valor de calibração de aspersão a ser enviado como um parâmetro de entrada para o comando de aspersão subsequente (e a calibração de aspersão modificada resultante é submetida ao comando de aspersão). Essa porcentagem pode assumir vários valores. Quanto maior a porcentagem, mais rápida a correção, mas maior o risco de sobrecorreção (e, portanto, de gerar um desvio na outra direção).
Quanto menor a porcentagem, mais lento é o ajuste, mas é menos provável que o mesmo gere oscilações parasitas. Por exemplo, se a calibração de aspersão for (pelo menos inicialmente) igual ao valor de referência, se a porcentagem for definida para 30%, se o valor de referência for definido para 200 mg e a quantidade medida for 210 mg, o desvio Ea é 10 mg. O método então envia ao aspersor uma instrução para aspergir menos 3 mg (-30% de 10 mg). Se na próxima iteração a quantidade medida (por exemplo, 207 mg) ainda for maior que o valor de referência (no exemplo dado, Ea=7 mg), o método instrui o aspersor a aspergir 2,1 mg menos (-30% de 7 mg). Dessa forma, o método atualiza, durante as iterações, o valor de calibração da aspersão, de forma a aproximar o valor medido (após a aspersão) do valor de referência. Se o valor de calibração de aspersão não for igual ao valor de referência (no início do processo), mas for apenas representativo do mesmo (por exemplo, se esse valor de calibração for uma resolução de impressão DPI), o método ajusta (de acordo com uma possível implantação) o valor de calibração proporcionalmente ao desvio encontrado. Por exemplo, se o valor medido for 10% abaixo do valor de referência, e se a porcentagem aplicada para o ajuste for (como acima) 30%, o valor de ajuste é aumentado em 30% de 11,11%, ou seja, 3,33% (Nota, para um valor que está 10% abaixo do normal voltar ao normal, deve ser aumentado em 11,11%). Para um valor de ajuste que não varia linearmente em comparação com a quantidade medida, um ajuste não linear apropriado pode ser aplicado (isto é, diferente do ajuste proporcional mencionado acima).
[0094] De acordo com outra modalidade possível, uma ação de ajuste da calibração de aspersão é disparada apenas em resposta a um limiar sendo excedido. Nesse caso, a quantidade medida deve ser suficientemente diferente do valor predeterminado para que um ajuste seja disparado. Esse ajuste pode ser um ciclo de retroalimentação, como descrito no parágrafo anterior. Mas o mesmo também pode ser outro tipo de correção. Por exemplo, cada vez que é avaliado que um limiar é excedido, o método pode ajustar o comando de aspersão por um valor constante que é menor ou igual ao limiar (ou seja, não por uma porcentagem do desvio). Na verdade, é certo que o desvio é maior ou igual a esse valor constante.
[0095] Em uma implantação simplificada, não há ajuste do comando de aspersão. O ajuste é realizado de uma vez e para todo o início de cada ciclo de produção, e a comparação da quantidade medida e o valor de referência, então, não é usada para disparar um ajuste (mas para disparar outras ações, por exemplo, classificação de porções).
[0096] O dispositivo de classificação 110 também é disposto no trajeto do transportador 150, a jusante do dispositivo de análise 108. O dispositivo de classificação 110 é capaz de remover do transportador as formulações sólidas 10, 40, 60 que não apresentam resultados de análise satisfatórios. O dispositivo de classificação 110, por exemplo, inclui um bocal 156, que sopra ar comprimido ou aspira as formulações sólidas defeituosas 10, 40, 60 para removê-las do transportador 150. Essa classificação é vantajosa, pois permite um controle completo dos produtos fabricados. Qualquer produto resultante do método é então de qualidade adequada (uma vez que o mesmo que tenha sido verificado). Isso possibilita liberar o produto final diretamente no final do processo de fabricação e dispensá-lo, sem demora (ou seja, sem a necessidade de implantar um procedimento de qualidade adicional), aos pacientes.
[0097] O dispositivo de embalagem 111 é disposto na saída do transportador 150. A montante do dispositivo de embalagem, dois rolos 160 são dispostos, sendo que cada rolo pode esvaziar uma folha de material de embalagem 162 do tipo folha de alumínio coberta com um filme de plástico. O dispositivo de embalagem 111 inclui meios de acionamento capazes de dispor uma folha de material de embalagem 162 em contato com cada uma das faces das formulações sólidas 10, 40, 60.
[0098] De preferência, o dispositivo de embalagem 111 compreende um dispositivo de inscrição 164, do tipo gravação a laser ou impressora, capaz de inscrever informações no material de embalagem 162 à medida que o mesmo avança.
[0099] A jusante dos rolos 160, o dispositivo de embalagem 111 compreende um dispositivo de vedação 166, capaz de apertar as duas folhas de material de embalagem 162 uma à outra, de modo a formar um compartimento fechado 170 em torno de cada uma das formulações sólidas 10, 40, 60. O dispositivo de vedação 166, por exemplo, inclui um elemento de aquecimento. De preferência, o dispositivo de vedação 166 também inclui meios para implantar a vedação sob uma atmosfera controlada, do tipo de nitrogênio.
[0100] A jusante do dispositivo de vedação 166, o dispositivo de embalagem 111 inclui um dispositivo de corte 168 capaz de separar uns dos outros os compartimentos fechados 170 contendo as formulações sólidas 10, 40, 60.
[0101] Um método 200 para a fabricação de uma formulação sólida 10, 40, 60 será descrito agora. Esse método, diagramado pelo gráfico lógico da Figura 4, é implantado pelo programa 114 armazenado na unidade de controle eletrônico 112.
[0102] Primeiro (etapa 202), a tira pré-cortada 120 do filme 18, disposta na fita de suporte 124, é apresentada na entrada do dispositivo de impressão 104 e se move ao longo da direção longitudinal X. A cabeça de impressão 134 do primeiro módulo de impressão 130 deposita, na primeira face 20 de cada porção 12 da tira 120, microgotículas da primeira formulação líquida
144 (etapa 204). A deposição é feita em uma primeira zona 26, 46, 66 de cada porção 12. A quantidade da primeira formulação líquida 144 por porção 12 é gerenciada pelo programa 114, como uma função da quantidade desejada do primeiro ingrediente ativo (quantidade de referência) para a formulação sólida 10, 40, 60 fabricada. O aparelho 100 é, por exemplo, calibrado antes de implantar o método de fabricação, pelo ensaio da primeira formulação líquida 144 no primeiro ingrediente ativo.
[0103] No caso da segunda e terceira modalidades, a cabeça de impressão 134 do segundo módulo de impressão 132 em seguida deposita, na segunda zona 48, 68 de cada porção 12 da tira 120, microgotículas da segunda formulação líquida 146 (etapa 206). A quantidade da segunda formulação líquida 146 por porção 12 é gerenciada pelo programa 114.
[0104] Na saída do dispositivo de impressão 104, a fita de suporte 124 é enrolada no rolo rotativo 152 e separada da tira 120 do filme 18. As porções 12 da dita tira 120 são recebidas no transportador 150 e dirigidas para o dispositivo de secagem 106. Os solventes da primeira 144 e da segunda 146 formulações líquidas terminam de evaporar (etapa 208), levando à primeira 14 e à segunda 16 composições depositadas no substrato 12. A formulação sólida 10, 40, 60 descrita previamente é assim obtida.
[0105] As formulações sólidas 10, 40, 60 são, em seguida, conduzidas pelo transportador para o dispositivo de análise 108. Para cada formulação sólida 10, 40, 60, o dito dispositivo de análise mede a quantidade Q do primeiro ingrediente ativo depositado no substrato 12 (etapa 210). A dita medição é realizada, por exemplo, por espectroscopia de infravermelho próximo ou espectroscopia Raman.
[0106] O programa 114 compara cada valor medido Q com um valor de referência Qref, armazenado no dito programa (etapa 212). Por exemplo, o programa 114 verifica se o valor Q está compreendido em uma faixa [Qref ± ΔQ], sendo ΔQ um valor também armazenado no dito programa (que corresponde a um único limiar). De acordo com uma modalidade possível, o programa 114 ajusta a calibração de aspersão para o valor Q (isso é simbolizado na Figura 4 pela seta inclinada apontando da etapa 212 para a etapa de aspersão 204). De acordo com uma modalidade possível, o programa ajusta a calibração de aspersão apenas se Q se desviar de Qref em mais do que ΔQ (seja para baixo ou para cima). De acordo com uma variante, um (ou mais) limiar (ou limiares) específico é usado. De acordo com outra variante, o ajuste é sistemático (independentemente do valor de Q e, portanto, independente de qualquer limiar).
[0107] O programa 114 identifica cada formulação sólida 10, 40, 60 como pertencente a um primeiro ou um segundo grupo, o valor Q do qual está, respectivamente, compreendido ou não compreendido na faixa alvo. O dispositivo de classificação 110 remove, do transportador 150 (etapa 214), as formulações pertencentes ao dito segundo grupo.
[0108] A jusante do dispositivo de classificação 110, as formulações sólidas 10, 40, 60 que permanecem no transportador 150, portanto, compreendem todas uma quantidade Q do primeiro ingrediente ativo compreendida na faixa [Qref ± ΔQ].
[0109] No caso em que a segunda composição 16 compreende um segundo ingrediente ativo, as etapas de análise e classificação também são realizadas no dito segundo ingrediente ativo (etapa 216).
[0110] Cada formulação sólida 10, 40, 60 é, em seguida, embalada individualmente pelo dispositivo de embalagem 111 (etapa 218). Em cada embalagem, o dispositivo de inscrição 164 inscreve informações como um número de lote, um identificador do primeiro e/ou segundo ingrediente ativo ou uma data de fabricação ou validade.
[0111] As formulações sólidas 10, 40, 60, embaladas individualmente, são, portanto, recuperadas na saída do aparelho 100.
[0112] Opcionalmente, o método compreende ainda uma etapa de embalagem secundária, na qual as formulações sólidas 10, 40, 60 embaladas individualmente são agrupadas em um recipiente do tipo caixa de papelão.
[0113] O aparelho 100 e o método 200 descritos anteriormente permitem flexibilidade significativa na produção de formulações sólidas 10, 40,
60. O programa 114 possibilita ajustar, variar e monitorar, em tempo real, a quantidade da primeira 144 e/ou da segunda formulação 146 líquida aspergida em cada porção 12 da tira 120. Assim, é fácil produzir sucessivamente formulações sólidas 10, 40, 60 correspondentes a diferentes dosagens, sem interromper a produção.
[0114] Da mesma forma, é possível modificar a formulação líquida 144, 146 do dispositivo de impressão 104 rapidamente, de modo a produzir continuamente, a partir de um mesmo substrato, formulações sólidas que compreendem diferentes ingredientes ativos.
[0115] O aparelho 100 e o método 200 possibilitam assim a produção de medicamentos facilmente e a baixo custo, adaptando-se a dose a cada paciente.
[0116] Na modalidade descrita acima, a tira 120 é fornecida pré- cortada antes da etapa de impressão 204. Em uma alternativa que não é mostrada, a tira fornecida 120 é contínua e o método compreende, após a etapa de impressão, uma etapa para cortar a dita tira em uma pluralidade de porções
12. De preferência, a dita etapa de corte é realizada antes da etapa de análise 210, 212 e classificação 214.
[0117] De acordo com uma modalidade alternativa, as formulações sólidas 10, 40, 60 não são formulações orodispersíveis, mas se destinam a ser utilizadas na forma de adesivos bucais, que podem ou não ser mucoadesivos. Apenas a natureza do substrato 12 deve ser modificada para produzir essa alternativa.
[0118] As modalidades descritas para a implantação do método podem ser transpostas para as modalidades relacionadas ao aparelho de fabricação correspondente e vice-versa.
Modalidades exemplificativas
1.- Produção do filme 18 do substrato 12 O objetivo é obter um substrato flexível e não quebradiço 12; com um pH ligeiramente ácido (4,7 a 5,0) com baixo nível de umidade, em particular abaixo de 10%; e que se dissolve em menos de 10 s. As quatro formulações abaixo foram desenvolvidas: → Formulação 1: - Hipromelose - Glicerina vegetal - Água purificada - Ácido fosfórico R diluído → Formulação 2: - Pullalane - Celulose microcristalina - Amido de Milho - Polissorbato 80 - Glicerina vegetal - Água purificada - Ácido fosfórico R diluído - Óxido de titânio (IV)
→ Formulação 3: - HPMC (Hidroxipropilmetilcelulose) - Ácido Cítrico - Kollicoat® (Sigma-Aldrich) → Formulação 4: - HPMC - Ácido Cítrico - Kollicoat® - Agente de proteção contra umidade, como EPO (Poli(butilmetacrilato- co-(2-dimetilaminoetil)metacrilato-co-metilmetacrilato) 1:2:1) De preferência, os derivados de celulose representam pelo menos 40% em peso da composição seca; o ácido é preferencialmente usado em uma proporção inferior a 1%. A formulação é espalhada sobre uma superfície plana e seca. O filme 18 é obtido com uma espessura de cerca de 250 µm. Alternativamente, o mesmo é obtido com uma espessura menor, por exemplo, 100 µm ou 120 µm.
2.- Fabricação da primeira formulação líquida 144 - Ingrediente ativo (Desmopressina) - 40 mg/ml - DMSO: Etanol (50:50) - Propilenoglicol 30% - Ácido acético 1%
- Corante (por exemplo, Amarelo Crepúsculo) - 5 mg/ml
Claims (15)
1.- Método (200) para a fabricação de uma formulação sólida (10, 40, 60) para administração oral, sendo que a dita formulação sólida compreende uma porção de substrato comestível (12) na qual uma primeira composição (14) é depositada compreendendo um primeiro ingrediente farmacêutico ativo, sendo que o dito método compreende as seguintes etapas: - fornecer (202) o substrato comestível em forma de filme (18); - fornecer uma primeira formulação líquida (144) que compreende o primeiro ingrediente farmacêutico ativo e um solvente; então - aspergir (204) a primeira formulação líquida sobre o filme e evaporar o solvente, de modo a formar a primeira composição sólida (14) depositada no substrato; sendo que o dito método é caracterizado por incluir as seguintes etapas: - dividir o filme (18) em uma pluralidade de porções (12), de modo que cada porção suporte uma quantidade (Q) do primeiro ingrediente ativo correspondente a um valor predeterminado (Qref); e - após a etapa de aspersão, medir (210) a quantidade do primeiro ingrediente ativo suportada por cada porção e comparar (212) com o valor predeterminado; sendo que a dita medição não destrói a formulação sólida.
2.- Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender adicionalmente uma etapa de relatar um problema com a calibração da aspersão, quando a comparação da quantidade medida com o valor predeterminado revela um desvio anormal.
3.- Método de fabricação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por compreender adicionalmente uma etapa de ajuste da calibração de aspersão de acordo com a dita comparação.
4.- Método de fabricação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por compreender uma etapa de classificação das porções de filme (12) em dois grupos em vista da etapa (212) de comparação da quantidade medida do primeiro ingrediente ativo com o valor predeterminado, sendo que o método em seguida compreende uma etapa de classificação (214) em que os dois grupos são separados um do outro.
5.- Método de fabricação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a primeira formulação líquida (144) ter uma viscosidade entre 2 mPa.s e 20 mPa.s; e/ou uma tensão superficial entre 25 mN/m e 50 mN/m.
6.- Método de fabricação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o primeiro ingrediente ativo da primeira formulação líquida (144) ser escolhido entre analgésicos, anti- histamínicos, anti-inflamatórios, antiepilépticos e hormônios naturais, sintéticos ou biotecnológicos.
7.- Método de fabricação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a primeira formulação líquida (144) incluir adicionalmente um corante.
8.- Método de fabricação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a primeira formulação líquida (144) incluir adicionalmente um regulador de pH.
9.- Método de fabricação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o substrato comestível (12) compreender um ou vários polímeros hidrolisáveis, preferencialmente um ou vários derivados de celulose.
10.- Método de fabricação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o substrato comestível (12) compreender um agente de proteção contra umidade.
11.- Método de fabricação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o pH do substrato comestível (12) ser adaptado ao ingrediente ativo.
12.- Método para a fabricação de uma formulação sólida (40, 60), de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por compreender uma etapa de aspersão da primeira formulação líquida (144) sobre uma primeira zona (46, 66) de cada porção de filme (12), sendo que o método compreende adicionalmente as seguintes etapas: - fornecer uma segunda formulação líquida (146) que compreende um segundo solvente; sendo que a dita segunda formulação líquida compreende preferencialmente um segundo ingrediente farmacêutico ativo e/ou um aromatizante; então - aspergir a segunda formulação líquida em uma segunda zona (48, 68) do filme e evaporar o segundo solvente, de modo a formar uma segunda composição sólida (16) depositada no substrato, sendo que a primeira e a segunda zonas do filme são separadas uma da outra.
13.- Formulação sólida (10, 40, 60) para administração oral, derivada de um método, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, sendo que a dita formulação sólida é caracterizada por compreender a porção de substrato comestível (12) na qual é depositada pelo menos uma composição (14) que compreende um ingrediente farmacêutico ativo.
14.- Aparelho (100) para a fabricação contínua de uma formulação sólida (10, 40, 60) para administração oral, capaz de implantar um método,
conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, sendo que o dito aparelho é caracterizado por compreender: - um dispositivo (102) para fornecer o substrato comestível na forma de uma tira (120) de filme (18), sendo que a dita tira é configurada para ser dividida em várias porções (12); - um dispositivo (104) para imprimir a primeira formulação líquida (144); - um dispositivo de inspeção (112, 114) conectado ao dispositivo de impressão, sendo que o dito dispositivo de inspeção é capaz de implantar a impressão de uma quantidade predeterminada da primeira formulação líquida (144) em cada porção de substrato (12); e - um dispositivo de medição não destrutivo (108) para uma quantidade (Q) do primeiro ingrediente ativo suportada por cada porção; sendo que o dispositivo de inspeção é dotado de meios (114) para comparar a quantidade medida (Q) com um valor predeterminado (Qref) correspondente à quantidade predeterminada da primeira formulação líquida.
15.- Aparelho de fabricação, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por compreender adicionalmente um dispositivo de embalagem individual (111) para cada formulação sólida (10, 40, 60).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1859441A FR3087125B1 (fr) | 2018-10-11 | 2018-10-11 | Procede de fabrication d'une formulation solide pour administration orale, installation et formulation solide associees |
| FR1859441 | 2018-10-11 | ||
| PCT/EP2019/077663 WO2020074734A1 (fr) | 2018-10-11 | 2019-10-11 | Procédé de fabrication d'une formulation solide pour administration orale, installation et formulation solide associées |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112021006688A2 true BR112021006688A2 (pt) | 2021-07-27 |
Family
ID=65244248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112021006688-8A BR112021006688A2 (pt) | 2018-10-11 | 2019-10-11 | método para fabricar uma formulação sólida para administração oral, instalação associada e formulação sólida |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220054582A1 (pt) |
| EP (1) | EP3863611A1 (pt) |
| JP (1) | JP2022504797A (pt) |
| KR (1) | KR20210075124A (pt) |
| CN (1) | CN113015522A (pt) |
| AU (1) | AU2019358520A1 (pt) |
| BR (1) | BR112021006688A2 (pt) |
| CA (1) | CA3115727A1 (pt) |
| EA (1) | EA202190958A1 (pt) |
| FR (1) | FR3087125B1 (pt) |
| IL (1) | IL282068A (pt) |
| MX (1) | MX2021004025A (pt) |
| TW (1) | TW202031246A (pt) |
| WO (1) | WO2020074734A1 (pt) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1061557A (en) * | 1964-04-01 | 1967-03-15 | Ashe Chemical Ltd | New impregnated or coated films |
| ZA767136B (en) * | 1975-12-15 | 1977-10-26 | Hoffmann La Roche | Novel dosage form |
| US6623785B2 (en) * | 2001-06-07 | 2003-09-23 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Pharmaceutical dispensing apparatus and method |
| DE102011088909A1 (de) * | 2011-08-12 | 2013-02-14 | Labtec Gmbh | Verfahren zur Herstellung und Kontrolle von oralen Wirkstoff-Filmen |
| KR101547219B1 (ko) * | 2014-12-31 | 2015-08-25 | (주)씨엘팜 | 다열 다제 구강용해 필름 제조장치 및 제조방법 |
| JPWO2016163403A1 (ja) | 2015-04-07 | 2018-02-01 | ニプロ株式会社 | 経口フィルム製剤 |
| CL2016000112A1 (es) * | 2016-01-15 | 2016-07-01 | Univ Chile | Forma farmacéutica para administración bucal de dosis altamente controlada. liberación controlada y estable de biomacromolécula que comprende película polimérica como sustrato de impresión y una tinta de inyección impresa sobre dicha película polimérica que comprende nanopartículas o suspensiones de nanopartículas con dicha biomacromolécula y métodos de preparación. |
| US20170216220A1 (en) | 2016-02-03 | 2017-08-03 | Intelgenx Corp. | Loxapine film oral dosage form |
| CN107412177B (zh) * | 2017-08-25 | 2020-12-15 | 广东药科大学 | 3d打印氢氯噻嗪片及其制备方法 |
-
2018
- 2018-10-11 FR FR1859441A patent/FR3087125B1/fr active Active
-
2019
- 2019-10-11 CA CA3115727A patent/CA3115727A1/en active Pending
- 2019-10-11 EP EP19783547.3A patent/EP3863611A1/fr active Pending
- 2019-10-11 BR BR112021006688-8A patent/BR112021006688A2/pt unknown
- 2019-10-11 KR KR1020217013633A patent/KR20210075124A/ko unknown
- 2019-10-11 AU AU2019358520A patent/AU2019358520A1/en active Pending
- 2019-10-11 JP JP2021520177A patent/JP2022504797A/ja active Pending
- 2019-10-11 CN CN201980067289.XA patent/CN113015522A/zh active Pending
- 2019-10-11 WO PCT/EP2019/077663 patent/WO2020074734A1/fr unknown
- 2019-10-11 US US17/283,178 patent/US20220054582A1/en active Pending
- 2019-10-11 MX MX2021004025A patent/MX2021004025A/es unknown
- 2019-10-11 EA EA202190958A patent/EA202190958A1/ru unknown
- 2019-10-14 TW TW108136905A patent/TW202031246A/zh unknown
-
2021
- 2021-04-05 IL IL282068A patent/IL282068A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3115727A1 (en) | 2020-04-16 |
| IL282068A (en) | 2021-06-30 |
| TW202031246A (zh) | 2020-09-01 |
| EA202190958A1 (ru) | 2021-07-16 |
| JP2022504797A (ja) | 2022-01-13 |
| EP3863611A1 (fr) | 2021-08-18 |
| WO2020074734A1 (fr) | 2020-04-16 |
| US20220054582A1 (en) | 2022-02-24 |
| FR3087125A1 (fr) | 2020-04-17 |
| FR3087125B1 (fr) | 2021-07-02 |
| KR20210075124A (ko) | 2021-06-22 |
| AU2019358520A1 (en) | 2021-05-20 |
| MX2021004025A (es) | 2021-08-11 |
| CN113015522A (zh) | 2021-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2735512T3 (es) | Película delgada con heterogeneidad uniforme no autoagregable, proceso para su producción y sistemas de administración de fármacos hechos a partir de la misma | |
| WO2009044118A2 (en) | Indelibly marked polymeric films | |
| PT1773708E (pt) | Aparelho e processo para a produção de produtos farmacêuticos | |
| WO2008147772A1 (en) | Film shreds and delivery systems incorporating same | |
| WO2004066986A1 (en) | Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom | |
| WO2007018887A2 (en) | Application of a bioactive agent to a substrate | |
| WO2014188079A1 (en) | Printed dosage forms | |
| US20110156315A1 (en) | System and Method for Manufacturing a Medication | |
| WO2020006073A1 (en) | Dispensing method for producing dissolvable unit dose film constructs | |
| BR112021006688A2 (pt) | método para fabricar uma formulação sólida para administração oral, instalação associada e formulação sólida | |
| US20040173146A1 (en) | Application of a bioactive agent to a delivery substrate | |
| US20050260274A1 (en) | Preparation of nanoparticles | |
| EA045793B1 (ru) | Способ изготовления твердого состава для перорального введения, связанные с ним оборудование и твердый состав | |
| US9539206B2 (en) | Method for producing and monitoring oral active ingredient films | |
| WO2005089713A1 (en) | Application of a bioactive agent to a delivery substrate | |
| US20040173147A1 (en) | Application of a bioactive agent to a delivery substrate | |
| US20050260273A1 (en) | Applicatin of a bioactive agent in a solvent composition to produce a target particle morphology | |
| John et al. | Comparison of Amlodipine Transdermal Patches Using Hydroxypropyl methylcelulose and Chitosan | |
| US20080274986A1 (en) | Pharmaceutical vehicle | |
| Ahmed | Effects of different polymers on thermal inkjet printing of oral thin films: a novel approach | |
| Khalid | EXTEMPORANEOUS PREPARATIONS IN PERSONALIZED THERAPY: THE DESIGN OF ORODISPERSIBLE DOSAGE FORMS. | |
| US20050203482A1 (en) | Pharmaceutical dispensing apparatus and method | |
| KHAN et al. | Formulation development of mouth dissolving printed film of ketorolac and in vitro evaluation | |
| Öblom | Printing technologies for personalization of dosage forms | |
| Vale | Internship Reports and Monograph titled:" Inkjet Printing: A novel approach for manufacturing personalized medicines" |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] |