CN107412177B - 3d打印氢氯噻嗪片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种3D打印氢氯噻嗪片及其制备方法，通过采用3D热熔融挤出技术对市售氢氯噻嗪片进行精准分剂量，首先通过将市售氢氯噻嗪片与辅料制成3D打印氢氯噻嗪片粉末，再通过建模软件生成不同大小的药片模型来确定药片所含剂量，最后在3D打印机中设定相应的参数后进行打印制成3D打印氢氯噻嗪片。本发明制备的3D打印氢氯噻嗪片能精确的对市售氢氯噻嗪片进行分剂量，使氢氯噻嗪片在高血压治疗的药物联用中更加安全；外观美观，完整，加强了患者的顺应性且更易于保存和运输。

Description

3D打印氢氯噻嗪片及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种3D打印氢氯噻嗪片及其制备方法。
背景技术
3D打印作为一种制造技术在许多科技领域得到迅速发展，由于其操作简单、灵活性好、重复性高、适应面广等优点而得到药物制剂研发人员的重视，目前在速释制剂、缓控释制剂、植入剂和复方制剂等药物高端制剂中有较深入的研究和广泛的应用。由于其工艺过程可由计算机设计和并由计算机控制，所以生产批次和生产规模对最终产品的影响较小，使其更具有个性化的可能。近年来3D打印技术被越来越多地应用于药剂学领域，用于制备含有活性药物的特殊固体剂型。在计算机的帮助下准确控制剂量，对于剂量小、治疗窗窄、不良反应大的药物，可以提高用药的安全性。
自1957年噻嗪类利尿药问世以来，以氢氯噻嗪为主的利尿药一直是抗原发性高血压的主力军之一，主要通过利钠排尿，降低高血容量负荷，发挥降压作用。由于氢氯噻嗪片吸收程度高，且价格便宜，近年来，临床上常以氢氯噻嗪作为基础药与其他降压药联用，达到良好的治疗效果和降低药物毒副作用，临床实践中分剂量需求较大。而目前市售氢氯噻嗪片规格仅有10mg和25mg，圆形片，无刻痕，直径小，使用常规的分劈方式结果不理想，剂量准确性难以保证。浙江大学医学院附属儿童医院林艳等对氢氯噻嗪半片和4半的分劈结果进行检测均未通过测试。并且研究表明，氢氯噻嗪片大多不良反应与剂量和疗程有关，会造成低钾血症、低钠血症、高糖血症、高尿酸血症等。
目前氢氯噻嗪传统调剂量方法存在着分剂量困难、分剂量不准确、微生物污染、药品品质及安全性问题等弊端，如何有效实现氢氯噻嗪的精准分剂量来解决目前存在的问题成为人们关心的话题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种3D打印氢氯噻嗪片及其制备方法，采用3D热熔融挤出技术实现氢氯噻嗪片精准分剂量，通过将分剂量技术与3D打印技术结合，通过加入适当辅料稀释市售片制备氢氯噻嗪片粉末，计算选取打印片最优的底和高等参数，结合打印粉末的含药比例和密度，由打印片的体积质量来精确控制打印氢氯噻嗪片中的含药量。在市售片中增加填充剂来制备个体化剂量的药片，实现精准调剂的同时满足个体化给药。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一方面，本发明提供一种3D打印氢氯噻嗪片，按质量百分比计算，其配方包括如下组分：市售氢氯噻嗪片粉末0.1～15％，聚乙二醇4000 70～75％，泊洛沙姆407 14～18％，硬脂酸镁3～7％。
进一步地，本发明提供一种3D打印氢氯噻嗪片，按质量百分比计算，其配方包括如下组分：市售氢氯噻嗪片粉末5.54％，聚乙二醇4000 73.03％，泊洛沙姆407 16.43％，硬脂酸镁5％。
另一方面，本发明提供一种3D打印氢氯噻嗪片的制备方法，包括以下步骤：
(1)取市售氢氯噻嗪片，粉碎，过筛，精密称取待用；
(2)取辅料置于反应容器中，加热搅拌成熔融状；
(3)将步骤(1)精密称取市售氢氯噻嗪片粉末缓慢加入步骤(2)反应容器中，搅拌混合均匀；
(4)将步骤(3)所得混合材料冷冻保存至固化；
(5)将步骤(4)固化材料粉碎，过筛后即得3D打印氢氯噻嗪片粉末；
(6)根据预先设定好的参数，按所需药物剂量建模，并导入3D打印机软件系统中：
(7)控制系统输出指令，控制3D打印机打印氢氯噻嗪片：先将3D打印氢氯噻嗪片粉末输送至3D打印机的加热装置熔融，通过预先指令使动力推进系统进行挤出，同时3D打印机的打印喷头在X-Y轴方向移动，挤出丝状材料凝固后结成层状片；另外，在Z轴方向上，通过轴体运动反复打印，完成打印层数；打印结束后打印片凝固，得到所需精确分剂量的3D打印氢氯噻嗪片。
进一步地，本发明提供一种3D打印氢氯噻嗪片的制备方法，其中，步骤(1)中所述过筛是指过80～120目筛网；所述精密称取是根据患者个体化差异、病情轻重阶段、患者生理指标确定患者所需服用氢氯噻嗪的剂量来精密称取需要的量。
进一步地，本发明提供一种3D打印氢氯噻嗪片的制备方法，其中，步骤(2)中所述加热为水浴加热；所述辅料包含聚乙二醇，泊洛沙姆，玉米淀粉，淀粉浆(5％-20％质量分数)，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚维酮以及助流剂硬脂酸镁等。
更进一步地，本发明提供一种3D打印氢氯噻嗪片的制备方法，其中，步骤(2)中所述辅料为聚乙二醇4000、泊洛沙姆407。
进一步地，本发明提供一种3D打印氢氯噻嗪片的制备方法，其中，步骤(3)中所述缓慢加入是指少量多次加入。
进一步地，本发明提供一种3D打印氢氯噻嗪片的制备方法，其中，步骤(4)中所述冷冻保存是指在0～4℃冷冻保存8小时以上。
进一步地，本发明提供一种3D打印氢氯噻嗪片的制备方法，其中，步骤(5)中所述过筛是指过80～120目筛网；且过筛后加入1/19重量份的硬脂酸镁混匀。
进一步地，本发明提供一种3D打印氢氯噻嗪片的制备方法，其中，步骤(6)中所述参数设定包括3D打印氢氯噻嗪片的规格、打印层状片半径、打印层状片厚度、打印层数、打印层高、打印温度和喷嘴直径；所述建模是指生成单片精准分剂量的3D打印氢氯噻嗪片的模型，所述模型的形状包括圆片状、囊片状以及用户自定义的各种卡通形状(例如机器猫、小兔子等等)。
进一步地，本发明提供一种3D打印氢氯噻嗪片的制备方法，其中，步骤(6)中所述参数设定在一定程度上决定于市售氢氯噻嗪片中药粉含药量及药粉密度，打印层层状片厚度(即打印层高)为打印层状片半径的整数倍可以使得体积误差降至最低。在建模后可根据需要将模型参数转入3D绘图软件进行复制繁殖，得到多片3D打印氢氯噻嗪片的生成指令。
进一步地，本发明提供一种3D打印氢氯噻嗪片的制备方法，其中，步骤(7)中所述3D打印氢氯噻嗪片进行干燥处理和损伤检测处理后包装、存储。
进一步地，本发明提供一种3D打印氢氯噻嗪片的制备方法，其中，步骤(7)中所得3D打印氢氯噻嗪片中氢氯噻嗪的含量低于目前市售氢氯噻嗪片的最低含量，即10mg/片。
进一步地，本发明提供一种3D打印氢氯噻嗪片的制备方法，其中，所述3D打印机为熔融沉积式3D打印设备。
由于患者个体化差异、病情轻重所处阶段、以及相关生理指标确定患者所需服用氢氯噻嗪精确剂量；本发明采用取适量市售氢氯噻嗪片碾碎研磨，过筛后与优选辅料熔融使其混匀，做冷冻处理后将其粉碎制得3D打印氢氯噻嗪片粉末；通过计算或测出的3D打印氢氯噻嗪片粉末的含药量、密度以及试打印丝径来确定体积误差最小的打印片厚度、打印层状片半径等打印参数，并将其输入三维模型，生成单片精准分剂量的药片剂量指令；将药片剂量指令在必要时可转入3D绘图软件进行复制增殖，得到多片所需分剂量药片信息的药片剂量指令；将获得的精确分剂量药片指令导入到3D打印成形设备(3D打印成形设备为熔融沉积式3D打印设备)中，选择3D打印氢氯噻嗪片粉末作为成形材料，将其输送到熔融沉积式3D打印设备由加热装置熔融，通过预先指令使动力推进系统进行挤出，同时由熔融沉积式3D打印设备的打印喷头在X-Y轴方向移动，挤出丝状材料凝固后结成层状片；同时，在Z轴方向上，通过轴体运动将打印平台整体下降所述打印层高，反复打印，直至达到打印层数；打印结束后，稍待打印片凝固，便可得到所需精确剂量药片；将药物制剂进行干燥处理和损伤检测处理，得到多个精准分剂量的患者所需药片；将药片进行适量的包装及储存等待患者的取用。
与现有分剂量技术相比，具有以下技术效果：
本发明提供3D打印氢氯噻嗪片及其制备方法，通过采用3D热熔融挤出技术对市售氢氯噻嗪片进行精准分剂量，首先通过将市售氢氯噻嗪片与辅料制成3D打印氢氯噻嗪片粉末，再通过在3D打印机中设定相应的参数后进行打印制成3D打印氢氯噻嗪片；为了使打印的3D打印氢氯噻嗪片体积更精确，在参数设置过程中采用打印层层状片厚度为打印层状片半径的整数倍的方式来进行限定。该制备方法能精确的对市售氢氯噻嗪片进行分剂量，使氢氯噻嗪片在高血压治疗的药物联用中更加安全；使得氢氯噻嗪片外观美观、完整，加强了患者的顺应性且更易于保存和运输。
具体实施方式
以下结合具体实施例来对本发明做详细的介绍，除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
本发明中主要原料信息如下：
氢氯噻嗪片购自广东三才石岐制药有限公司，其中氢氯噻嗪的含量为25mg，平均总片重76.2mg,含药量为32.8％。
聚乙二醇4000购自天津市大茂化学试剂厂
泊洛沙姆407购自德国D-BSAF公司
硬脂酸镁购自郑州康本生物科技有限公司
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点表述更加清楚，下面将以1/4(6.25mg)、1/6氢氯噻嗪片、1/8氢氯噻嗪片(3.125mg)的调剂方法来对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
(1)打印药物粉末的制备
取市售氢氯噻嗪片、泊洛沙姆407、PEG4000、硬脂酸镁碾碎研磨，过120目筛，按以下质量比精确称取：
Figure BDA0001389924910000041
将PEG4000和泊洛沙姆407置于蒸发皿中，58℃水浴加热搅拌成熔融状。少量多次加入市售氢氯噻嗪片粉末，用玻璃棒搅拌直至药物与辅料在蒸发皿中混合均匀。将混匀后的熔融打印材料放入冰箱，4℃冷冻保存4小时使其固化。取出打印材料并用粉碎机粉碎，过80目筛，加入1/19硬脂酸镁与之混匀，得到3D打印氢氯噻嗪片粉末。
测得打印药物粉末密度为ρ＝1.41067g/mL。
含药量为1.48％。
(2)三维打印片剂的软件设计
通过计算机CAD软件或者magics软件设计圆柱形打印片的大小和数量等参数，将其转化为3D打印机(FDM式打印机)可识别的STL格式的文件，导入3D打印机软件系统中。
(3)打印参数的确定
打印片质量＝所需剂量/含药量
打印片体积＝打印片质量/密度
打印丝径测得为0.75mm，在片剂美观的考虑下，取打印片高度为3mm，即4层。
本实施例3D打印参数如下：
Figure BDA0001389924910000051
(4)3D打印片的制备
将3D打印氢氯噻嗪片粉末输送到熔融沉积式3D打印设备由加热装置熔融，通过预先指令使动力推进系统进行挤出，同时由3D打印系统的打印喷头在X-Y轴方向移动，挤出丝状材料凝固后结成层状片；同时，在Z轴方向上，通过轴体运动将打印平台整体下降所述打印层高，反复打印，直至达到打印层数；打印结束后，稍待打印片凝固，便可得到所需精确剂量药片，即3D打印氢氯噻嗪片。
(5)3D打印氢氯噻嗪片含量分析
采用紫外分光光度法测定3D打印氢氯噻嗪片中氢氯噻嗪的含量，6.25mg片氢氯噻嗪含量为6.325mg。符合2015年版《中国药典》中93％-107％的含量要求。
实施例2
(1)打印药物粉末的制备
取市售氢氯噻嗪片、泊洛沙姆407、PEG4000(即聚乙二醇4000)、硬脂酸镁碾碎研磨，过120目筛，按以下质量比精确称取：
Figure BDA0001389924910000061
将PEG4000和泊洛沙姆407置于蒸发皿中，58℃水浴加热搅拌成熔融状。少量多次加入市售氢氯噻嗪片粉末，用玻璃棒搅拌直至药物与辅料在蒸发皿中混合均匀。将混匀后的熔融打印材料放入冰箱，4℃冷冻保存4小时使其固化。取出打印材料并用粉碎机粉碎，过80目筛，加入1/19硬脂酸镁与之混匀，得到3D打印氢氯噻嗪片粉末。
测得将3D打印氢氯噻嗪片粉末密度ρ＝1.41067g/mL。
含药量为1.48％。
(3)三维打印片剂的软件设计
通过计算机CAD软件或者magics软件设计圆柱形打印片的大小和数量等参数，将其转化为3D打印机(FDM式打印机)可识别的STL格式的文件，导入3D打印机软件系统中。
(3)打印参数的确定
打印片质量＝所需剂量/含药量
打印片体积＝打印片质量/密度
打印丝径测得为0.75mm，在片剂美观的考虑下，取打印片高度为3mm，即4层。
本实施例3D打印参数如下：
Figure BDA0001389924910000062
Figure BDA0001389924910000071
(4)3D打印片的制备
将3D打印氢氯噻嗪片粉末输送到熔融沉积式3D打印设备由加热装置熔融，通过预先指令使动力推进系统进行挤出，同时由3D打印系统的打印喷头在X-Y轴方向移动，挤出丝状材料凝固后结成层状片；同时，在Z轴方向上，通过轴体运动将打印平台整体下降所述打印层高，反复打印，直至达到打印层数；打印结束后，稍待打印片凝固，便可得到所需精确剂量药片，即3D打印氢氯噻嗪片。
(5)3D打印氢氯噻嗪片含量分析
采用紫外分光光度法测定3D打印氢氯噻嗪片中氢氯噻嗪的含量，3.125mg、片氢氯噻嗪含量分别为3.122mg。符合2015年版《中国药典》中93％-107％的含量要求。
实施例3
(1)打印药物粉末的制备
取规格为25mg的市售氢氯噻嗪片、泊洛沙姆407、PEG4000、硬脂酸镁碾碎研磨，过120目筛，按以下质量比精确称取：
Figure BDA0001389924910000072
将PEG4000和泊洛沙姆407置于蒸发皿中，58℃水浴加热搅拌成熔融状。少量多次加入市售氢氯噻嗪片粉末，用玻璃棒搅拌直至药物与辅料在蒸发皿中混合均匀。将混匀后的熔融打印材料放入冰箱，4℃冷冻保存4小时使其固化。取出打印材料并用粉碎机粉碎，过80目筛，加入1/19硬脂酸镁与之混匀，得到3D打印氢氯噻嗪片粉末。
测得打印药物粉末密度为ρ＝1.41067g/mL。
含药量为1.48％。
(4)三维打印片剂的软件设计
通过计算机CAD软件或者magics软件设计圆柱形打印片的大小和数量等参数，将其转化为3D打印机(FDM式打印机)可识别的STL格式的文件，导入3D打印机软件系统中。
(3)打印参数的确定
打印片质量＝所需剂量/含药量
打印片体积＝打印片质量/密度
打印丝径测得为0.75mm，在片剂美观的考虑下，取打印片高度为3mm，即4层。
本实施例3D打印参数如下：
Figure BDA0001389924910000081
(4)3D打印片的制备
将3D打印氢氯噻嗪片粉末输送到熔融沉积式3D打印设备由加热装置熔融，通过预先指令使动力推进系统进行挤出，同时由3D打印系统的打印喷头在X-Y轴方向移动，挤出丝状材料凝固后结成层状片；同时，在Z轴方向上，通过轴体运动将打印平台整体下降所述打印层高，反复打印，直至达到打印层数；打印结束后，稍待打印片凝固，便可得到所需精确剂量药片，即3D打印氢氯噻嗪片。
(5)3D打印氢氯噻嗪片含量分析
采用紫外分光光度法测定3D打印氢氯噻嗪片中氢氯噻嗪的含量，4.167mg片氢氯噻嗪含量为4.171。符合2015年版《中国药典》中93％-107％的含量要求。
实验例(对比片重差异实验)
1.实验对象
市售氢氯噻嗪片1/4片，1/6片，1/8片。
2.实验仪器
CP225D电子分析天平(德国Sartorius公司)
3.实验方法
因为15年版《中国药典》无相应的操作标准和规程，故参照9.0版《欧洲药典》药片分刹量准确性测试方法：随机抽取30片药片，每片直接用手辦分成两半，从2个半片中随机选取1个半片，精密称定30个半片的重量并计算平均半片重量。30个半片重量与半片平均重量相比较，超出平均重量±15％的不得多于1个半片；如果多于1个半片超出平均重量±15％或有1个半片超出平均重量±25％即判为分剂量结果不达标。本实验中，分剂量结果判定参考该药典。1/4片采用分劈后再分劈；1/6片、1/8片采用剪刀、刀片分劈。
4.实验结果
氢氯噻嗪片为圆形片，无刻痕、直径小，手工分劈时难固定，特别是1/6、1/8片只能凭感觉采用剪刀、刀片分劈，但易产生碎屑，准确性差。由下表可以得知，3种分劈剂量均未通过测试，且分剂量越小误差越大。
分剂量 超出15％ 超出25％ 总量 测试结果
1/4 13 4 30 未通过
1/6 15 7 30 未通过
1/8 15 13 30 未通过
本发明将分剂量与3D打印技术结合，通过加入适当辅料稀释市售片制备氢氯噻嗪片粉末，计算选取打印片最优的低和高等参数，结合打印粉末的含药比例和密度，由打印片的体积质量来精确控制3D打印氢氯噻嗪片中的含药量。在市售片中增加填充剂来制备个体化剂量的药片，实现精准分剂量的同时，实现个体化给药，使药物制剂发挥最大药效，并使药物毒副作用降至最低。

Claims (5)

1.一种3D打印氢氯噻嗪片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取市售氢氯噻嗪片，粉碎，过筛，精密称取待用；
(2)取辅料置于反应容器中，58℃加热搅拌成熔融状；
(3)将步骤(1)精密称取市售氢氯噻嗪片粉末缓慢加入步骤(2)反应容器中，搅拌混合均匀；
(4)将步骤(3)所得混合材料冷冻保存至固化；
(5)将步骤(4)固化材料粉碎，过筛后即得3D打印氢氯噻嗪片粉末；
(6)根据预先设定好的参数，按所需药物剂量建模，并导入3D打印机软件系统中：
(7)控制系统输出指令，控制3D打印机打印氢氯噻嗪片：先将3D打印氢氯噻嗪片粉末输送至3D打印机的加热装置熔融，通过预先指令使动力推进系统进行挤出，同时3D打印机的打印喷头在X-Y轴方向移动，挤出丝状材料凝固后结成层状片；另外，在Z轴方向上，通过轴体运动反复打印，完成打印层数；打印结束后打印片凝固，得到所需精确分剂量的3D打印氢氯噻嗪片；
步骤(1)中所述过筛是指过80～120目筛网；所述精密称取是根据患者个体化差异、病情轻重阶段、患者生理指标确定患者所需服用氢氯噻嗪的剂量来精密称取需要的量；
步骤(2)中所述辅料为聚乙二醇4000、泊洛沙姆407；
按质量百分比计算，所述3D打印氢氯噻嗪片包括如下组分：市售氢氯噻嗪片粉末5.54％，聚乙二醇4000 73.03％，泊洛沙姆407 16.43％，硬脂酸镁5％。
2.根据权利要求1所述的3D打印氢氯噻嗪片的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述缓慢加入是指少量多次加入；
步骤(4)中所述冷冻保存是指在0～4℃冷冻保存8小时以上；
步骤(5)中所述过筛是指过80～120目筛网；且过筛后加入1/19重量份的硬脂酸镁混匀。
3.根据权利要求1所述的3D打印氢氯噻嗪片的制备方法，其特征在于，步骤(6)中所述参数设定包括3D打印氢氯噻嗪片的规格、打印层状片半径、打印层状片厚度、打印层数、打印层高、打印温度和喷嘴直径；所述建模是指生成单片精准分剂量的3D打印氢氯噻嗪片的模型，所述模型的形状包括圆片状、囊片状以及用户自定义的卡通形状。
4.根据权利要求3所述的3D打印氢氯噻嗪片的制备方法，其特征在于，步骤(6)中所述参数的设定决定于市售氢氯噻嗪片中药粉含药量及药粉密度；所述打印层层状片厚度为打印层状片半径的整数倍；在建模后将模型参数转入3D绘图软件进行复制繁殖，得到多片3D打印氢氯噻嗪片的生成指令。
5.根据权利要求1所述的3D打印氢氯噻嗪片的制备方法，其特征在于，步骤(7)中所述3D打印氢氯噻嗪片进行干燥处理和损伤检测处理后包装、存储；所述3D打印机为熔融沉积式3D打印设备；步骤(7)中所得3D打印氢氯噻嗪片中氢氯噻嗪的含量低于目前市售氢氯噻嗪片的最低含量，即10mg/片。
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