BR112021002490A2 - Composições e métodos para o tratamento de insuficiência pancreática exócrina (ipe) - Google Patents
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Abstract
composições e métodos para o tratamento de insuficiência pancreática exócrina (ipe). a presente invenção refere-se a um método para tratar insuficiência pancreática exócrina que inclui administrar a um indivíduo que esteja precisando do mesmo (por exemplo, um indivíduo com fibrose cística) uma quantidade eficaz de uma composição enteral que tem um teor total de proteína que consiste essencialmente em proteína hidrolisada e um teor total de gordura que contém monoacilgliceróis (mag) que são pelo menos cerca de 30%, em peso, do teor total de gordura, sendo que o teor total de gordura opcionalmente contém adicionalmente triglicerídeos de cadeia média (tcm) e/ou ácidos graxos. em uma modalidade não limitadora específica, cerca de 60%, em peso, do teor total de gordura é de tcm e cerca de 40%, em peso, do teor total de gordura é de mag; em uma outra modalidade não limitadora específica, o teor total de gordura é mag com ácidos graxos livres (esterificados e/ou ligados) sem tcm; e em ainda outra modalidade não limitadora específica, o teor total de gordura é mag sozinho sem tcm.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE INSUFICIÊNCIA PANCREÁTICA EXÓCRINA (IPE)".
[001] A presente invenção refere-se genericamente às composições nutricionais e aos métodos que podem tratar a insuficiência pancreática exócrina, por exemplo, em um indivíduo com fibrose cística. As composições são vantajosamente estáveis.
[002] A função pancreática normal garante a digestão eficaz dos nutrientes. A insuficiência pancreática exócrina (IPE) ocorre quando as secreções das enzimas pancreáticas deixam de manter a função digestiva normal, resultando em má absorção (diarreia) e, eventualmente, desnutrição. Em crianças, o crescimento e o desenvolvimento podem ser comprometidos pela IPE.
[003] De fato, os pacientes com IPE têm diminuição de secreção de enzimas digestivas. Portanto, pacientes com EPI têm capacidade limitada de digerir, absorver e utilizar nutrientes do alimento. Sem tratamento adequado, os pacientes com IPE estão em alto risco de desnutrição e experimentam baixa qualidade de vida.
[004] As causas mais comuns de IPE primária são fibrose cística (FC) e pancreatite (aguda e crônica) (Fieker, Philpott et al. 2011). Em FC, mais de 80% dos pacientes necessitam de terapia de reposição de enzimas pancreáticas (TREP). Embora a pancreatite crônica muitas vezes exija uma dieta com baixo teor de gordura, em casos progressivos e em pacientes com pouca queixa, a TREP também é prescrita. Adicionalmente, as etiologias não pancreáticas podem causar IPE. Estas incluem cirurgia gastrointestinal, doença celíaca (a IPE pode ocorrer em um terço destes pacientes), doença de Crohn, e doença hepática. Com base na Federação Europeia das Associações e Indústrias Farmacêuticas, a frequência global de IPE é entre 3 e 4 casos por 1.000 internamentos hospitalares.
[005] Uma fórmula pré-digerida na qual os nutrientes estão pré- digeridos para sobrepujar a falta de secreção de enzimas pode aumentar a disponibilidade de nutrientes destes pacientes e melhorar sua qualidade de vida. No entanto, essa fórmula é tecnicamente desafiadora: a prática atual é não adicionar enzimas pancreáticas diretamente no alimento porque irá digerir a fórmula de uma maneira descontrolada. Portanto, a fórmula precisa ser pré-digerida, mas é difícil obter gordura e proteína pré-digeridas em um teor que os pacientes possam absorver, como um alto teor de dipeptídeos e tripeptídeos. Além disso, o aspecto sensorial da fórmula é desafiador porque a proteína hidrolisada contribuirá para o amargor da fórmula.
[006] Além disso, a fração de gordura que inclui MAG está tipicamente sob a forma de pasta e é suscetível à oxidação na ausência de altos teores de antioxidantes. BHT/BHA são normalmente usados para proteger contra a oxidação, mas eles não são permitidos para crianças pequenas.
[007] Além disso, carboidratos pré-digeridos estão principalmente em sua forma simples (por exemplo, monossacarídeos e dissacarídeos), o que pode levar potencialmente a uma fórmula hiperosmolar, juntamente com o uso de peptídeos, triglicerídeos de cadeia média (TCM) e monoacilglicerol (MAG).
[008] Em vista dos desafios expostos acima, os pacientes com IPE dependem do consumo de TREP, o que exige que eles consumam várias pílulas de enzima em cada refeição. Mesmo com TREP, muitos pacientes ainda experimentam má absorção, especialmente de gordura; e os pacientes estão em risco de má digestão, desnutrição e perda de energia com fezes. Adicionalmente, a qualidade de vida destes pacientes também é comprometida.
[009] A melhora significativa no tratamento de pacientes com FC aumentou suas expectativas de vida. A idade de sobrevivência prevista atual está perto de 40, no entanto a qualidade de vida (QV) destes pacientes ainda é um problema, e existem desafios gastrointestinais, metabólicos e nutricionais relacionados (Roy 1988, Welsh 1987). Notavelmente, pacientes com fibrose cística têm altas necessidades energéticas. A fim de atender a estas necessidades, os pacientes frequentemente necessitam de alimentação noturna através de sonda de gastrostomia (sonda G). Para maximizar a absorção durante a noite, os pacientes frequentemente também precisam consumir TREP durante a noite. Este é outro desafio para pacientes com IPE e seus cuidadores.
[010] De fato, a FC apresenta muitos desafios nutricionais. Nesse sentido, resultados clínicos insatisfatórios em fibrose cística são frequentemente associados com a subnutrição (Kalnins, 2012). Esses pacientes têm altas necessidades calóricas e não podem omitir as refeições e os lanches, o que é muito difícil de atingir e, além disso, a alimentação noturna pode ser necessária. Conforme a criança afligida cresce durante a infância, as necessidades calóricas aumentam, mas a doença pulmonar também progride e pode comprometer o estado nutricional e pode afetar o apetite. Muitos pacientes com FC necessitam de suporte nutricional agressivo; a alimentação por sonda enteral, geralmente fornecida como alimentações durante a noite com terapia enzimática adequada, pode fornecer aproximadamente 30% a 50% das necessidades energéticas diárias estimadas.
[011] A TREP é usada em quase 85% dos pacientes com FC. No entanto, a esteatorreia em insuficiência pancreática grave é muito difícil de resolver completamente, e apenas uma redução de 60% a 70% é geralmente obtida com o uso de TREP.
[012] De acordo com os conhecimentos dos presentes inventores, no momento das invenções aqui divulgadas, não havia nenhum produto nutricional pré-digerido no mercado especificamente projetado para
IPE, sem falar em FC. Adicionalmente nesse sentido, um consumo de longo prazo de dieta com baixo teor de gordura não é recomendado para indivíduos com IPE porque restringe o consumo calórico. Os triglicerídeos de cadeia média (TCMs) sozinhos não contêm os ácidos graxos essenciais ácido linoleico (18:2n-6) e ácido alfa-linolênico (18:3n-3) e, além disso, têm palatabilidade insatisfatória, alto custo e energia mais baixa em comparação aos TCLs, e podem também exigir suplementos de enzimas para digestão e absorção apropriadas. O pensamento convencional é que os TCMs devem ser usados apenas em pacientes com persistência de sintomas ou perda de peso apesar da suplementação com enzima, por exemplo, não responsivos a TERP. Por último, uma dieta rica em teor de fibra poderia ser contraindicada em alguns pacientes com FC porque o material fibroso irá interferir na atividade de enzimas proteolíticas e amilolíticas; sendo a atividade lipolítica a mais afetada.
[013] Os presentes inventores desenvolveram composições nutricionais para atender às necessidades de pacientes com insuficiência pancreática exócrina (IPE). As composições nutricionais são, de preferência, submetidas ao tratamento asséptico por ultra-alta temperatura (UHT), como UHT indireto ou UHT direto, por exemplo, injeção direta de vapor ou infusão de vapor, e são assim estáveis durante o armazenamento.
[014] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece um método de tratamento de insuficiência pancreática exócrina, sendo que o método compreende administrar a um indivíduo que esteja precisando do mesmo, uma quantidade eficaz de uma composição nutricional que tem um teor total de proteína que consiste essencialmente em proteína hidrolisada e um teor total de gordura que compreende monoacilgliceróis (MAG) que são pelo menos cerca de 20%, em peso,
do teor total de gordura, de preferência, pelo menos cerca de 30%, em peso, do teor total de gordura, e opcionalmente o teor total de gordura compreende adicionalmente TCM e/ou ácidos graxos. Opcionalmente, pelo menos uma porção da proteína hidrolisada pode ser proteína extensamente hidrolisada.
[015] Em uma modalidade, a composição tem pelo menos uma característica selecionada do grupo que consiste em: (i) uma densidade energética de 1,0 a 2,5 kcal/ml, por exemplo, 1,0 a 2,0 kcal/ml, como 1,0 a 1,5 kcal/ml; (ii) o teor total de gordura ser cerca de 10 a cerca de 90% de energia da composição; (iii) os TCM serem cerca de 1,0%, em peso, a cerca de 10,0%, em peso, da composição; (iv) os MAG serem cerca de 0,1%, em peso, a cerca de 10,0%, em peso, da composição; (v) o teor total de proteína é cerca de 5 a cerca de 50% de energia da composição, de preferência, cerca de 5 a cerca de 40% de energia da composição, com mais preferência, cerca de 5 a cerca de 25% de energia da composição; (vi) um teor total de carboidratos que é cerca de 5 a cerca de 85% de energia da composição; e (vii) o teor total de carboidratos consiste essencialmente em um ou mais dentre maltodextrina, maltose, xarope de milho com alto teor de maltose, frutose, galactose, lactose, maltotriose ou sacarose e opcionalmente compreende carboidratos lentamente digeríveis como isomaltulose ou uma mistura dos mesmos. De preferência, a composição compreende todas as características de (i) a (vii).
[016] Em uma modalidade, a composição é administrada ao indivíduo pelo menos uma vez ao dia durante pelo menos uma semana.
[017] Em uma modalidade, a proteína hidrolisada é de ao menos uma fonte de proteína selecionada do grupo que consiste em proteína láctea, proteína vegetal, proteína cultivada in vitro, proteína fermentada, proteína de insetos e proteína de microalgas, aminoácidos livres, ou uma mistura dos mesmos.
[018] A proteína hidrolisada pode ser proteína parcialmente hidrolisada e/ou proteína parcialmente hidrolisada. Em uma modalidade, a proteína compreende proteína de soro de leite hidrolisada. Em uma modalidade, a proteína é proteína de soro de leite hidrolisada. Em uma modalidade, a proteína inclui proteína de soro de leite extensamente hidrolisada. Em uma modalidade, a proteína é proteína de soro de leite extensamente hidrolisada.
[019] Em uma modalidade, o teor total de gordura é selecionado do grupo que consiste em MAG, diacilgliceróis (DAG), triglicerídeos de cadeia longa (TCL), triglicerídeos de cadeia média (TCM), ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), ácidos graxos de cadeia ramificada (AGCR), MAG estruturados, DAG estruturados, ácidos graxos livres, ácidos graxos ligados, ácidos graxos esterificados, fosfolipídeos, lisofosfolipídeos, esfingomielina, gangliosídeos, mediadores especializados pró-resolução (SPMs) e misturas dos mesmos. Os ácidos graxos livres, ácidos graxos esterificados e/ou ácidos graxos ligados podem compreender um ou mais dentre ácido linoleico (18:2n- 6), ácido alfa-linolênico (18:3n-3), ácido di-homo-gama-linolênico (20:3n-6), ácido gama-linolênico (AGL, 18:3n-6), ácido estearidônico (18:4n-3) ou ácido docosapentaenoico (ADP, 22:5n-3). O perfil de ácidos graxos da fração lipídica pode imitar o perfil presente em óleos comestíveis como óleo de soja, óleo de canola, óleo de girassol ou uma mistura de óleos comestíveis. Em uma modalidade, os ácidos graxos livres podem estar na forma encapsulada ou em uma forma micelar.
[020] Em uma modalidade, a composição tem um teor total de carboidratos que consiste essencialmente em um ou mais dentre monossacarídeos, dissacarídeos, carboidratos totalmente calóricos lentamente digeríveis ou oligossacarídeos, ou uma mistura dos mesmos.
[021] Em uma modalidade, a composição não contém nenhuma goma intacta e não contém estabilizante adicionado.
[022] Em uma modalidade, a composição compreende vitaminas e minerais.
[023] Em uma modalidade, a composição é administrada por via oral ou como uma alimentação por sonda.
[024] Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente detectar a IPE no paciente antes da administração da composição ao paciente.
[025] Em uma modalidade, o MAG é pelo menos cerca de 25%, em peso, do teor total de gordura, de preferência, pelo menos cerca de 40%, em peso, do teor total de gordura, com mais preferência, pelo menos cerca de peso 40%, em peso, do teor total de gordura, como pelo menos cerca 50%, em peso, do teor total de gordura, pelo menos cerca de 60%, em peso, do teor total de gordura, ou pelo menos cerca de 75%, em peso, do teor total de gordura. O teor total de gordura consiste em MAG.
[026] Em uma modalidade, o teor total de gordura não contém nenhum TCM.
[027] Em uma modalidade, a composição compreende o MAG em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 50 g/L da composição.
[028] Em uma modalidade, o teor total de gordura compreende adicionalmente TCM em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 60 g/L da composição.
[029] Em uma modalidade, o teor total de gordura compreende uma combinação de TCM e MAG. O teor total de gordura pode consistir na combinação do TCM e do MAG.
[030] Em uma modalidade, o teor total de gordura compreende uma combinação de ácidos graxos livres e do MAG. O teor total de gordura pode consistir na combinação dos ácidos graxos livres e do MAG. Opcionalmente, o teor total de gordura não contém nenhum TCM.
Os ácidos graxos livres podem ser esterificados ou ligados.
[031] Em uma modalidade o teor total de gordura pode compreender adicionalmente TCL em uma quantidade de até cerca de 30% do teor total de gordura, de preferência, até cerca de 20%, em peso, do teor total de gordura.
[032] Em uma modalidade, o teor total de gordura compreende uma combinação de TCM, MAG e TCL. O teor total de gordura pode consistir na combinação do TCM, do TCL e do MAG.
[033] Em uma modalidade, o teor total de gordura compreende MAG em uma quantidade de cerca de 20%, em peso, a cerca de 80%, em peso, do teor total de gordura, TCM em uma quantidade de 20%, em peso, a cerca de 80%, em peso, e TCL em uma quantidade de até cerca de 30%, em peso, do teor total de gordura, como de cerca de 10%, em peso, a cerca de 30%, em peso, do teor total de gordura.
[034] Em uma modalidade, o teor total de gordura contém menos que cerca de 20%, em peso, de TCL, de preferência, menos que cerca de 10%, em peso, de TCL, com mais preferência, menos que cerca de 5%, em peso, de TCL. Em uma modalidade, o teor total de gordura não contém um componente TCL.
[035] Em uma outra modalidade, a presente divulgação fornece um método para fabricar uma composição nutricional eficaz para tratar insuficiência pancreática exócrina, sendo que o método compreende realizar o tratamento térmico de uma mistura que compreende macronutrientes pré-digeridos.
[036] Em uma modalidade, o tratamento térmico compreende tratamento por ultra-alta temperatura (UHT).
[037] Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente formar os macronutrientes pré-digeridos realizando a hidrólise ou a destilação de proteína e/ou gordura. Como um exemplo não limitador, a hidrólise de proteína e/ou de gordura pode compreender a hidrólise enzimática de proteína para formar proteína extensamente hidrolisada. Adicional ou alternativamente, a hidrólise de proteína pode compreender a hidrólise química, por exemplo, por álcali como NaOH ou ácidos como HCl, e em algumas modalidades, a hidrólise por outras metodologias como a fermentação ou a filtração. A hidrólise de proteína e/ou gordura pode compreender a hidrólise enzimática de gordura para formar gordura hidrolisada que consiste essencialmente em monoacilgliceróis (MAG) e ácidos graxos.
[038] Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente aumentar o pH da mistura pela adição de um agente de ajuste de pH durante pelo menos um momento selecionado do grupo que consiste em (i) antes do tratamento asséptico, (ii) durante o tratamento asséptico, e (ii) após o tratamento asséptico, mas antes da embalagem da composição nutricional.
[039] Em uma modalidade, a mistura compreende um teor total de carboidrato que consiste essencialmente em pelo menos um dentre maltodextrina, xarope com alto teor de maltose, carboidratos lentamente digeríveis, monossacarídeos ou dissacarídeos.
[040] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece uma composição nutricional eficaz para tratar insuficiência pancreática exócrina, sendo que a composição tem um teor total de proteína que consiste essencialmente em proteína hidrolisada e um teor total de gordura que compreende monoacilgliceróis (MAG) que são pelo menos cerca de 20%, em peso, do teor total de gordura, de preferência, pelo menos cerca de 30%, em peso, do teor total de gordura, com mais preferência, pelo menos cerca de 40%, em peso, do teor total de gordura, e opcionalmente o teor total de gordura compreende adicionalmente triglicerídeos de cadeia média (TCM) e/ou ácidos graxos. A composição poder ser selecionada do grupo que consiste em uma alimentação por sonda, um produto alimentício, um suplemento alimentar, suplementos nutricionais orais (ONS), um alimento médico e combinações dos mesmos. Opcionalmente, pelo menos uma porção da proteína hidrolisada pode ser proteína extensamente hidrolisada.
[041] Uma vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente divulgação é atender às necessidades de doentes com insuficiência pancreática exócrina (IPE).
[042] Uma outra vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente divulgação é uma composição nutricional estável durante o armazenamento para pacientes com IPE.
[043] Ainda outra vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente divulgação é a digestão eficaz ou o uso de macromoléculas pré-digeridas, por exemplo, proteína e gordura.
[044] Uma outra vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente divulgação é usar hidrólise enzimática para produzir altos teores de dipeptídeos e tripeptídeos a partir de uma ou mais dentre proteína láctea, proteína vegetal, proteína cultivada in vitro, proteína fermentada, proteína de insetos, proteína de microalgas, ou misturas das mesmas.
[045] Ainda outra vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente divulgação é abordar o problema de que ingredientes pré-digeridos levam à separação, instabilidade e problemas de qualidade, bem como gosto, fornecendo uma suspensão estável sem o uso de gomas intacta e estabilizantes.
[046] Uma vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente divulgação é alterar um ou mais dentre o pH (de preferência, aumentar), a temperatura ou o tempo de retenção no qual a composição é esterilizada, para assim aumentar a estabilidade do produto, por exemplo, um pH na faixa de 4 a 9; uma temperatura de 120 °F a 450 °F, e um tempo de retenção de 2 segundos a 15 minutos; de preferência, um pH entre 6,5 a 7,5, uma temperatura de 250 °F a 350 °F, e um tempo de retenção de 2 segundos a 2 minutos.
[047] Uma outra vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente divulgação é um produto nutricional especificamente projetado para IPE, por exemplo, fibrose cística (FC).
[048] Ainda outra vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente divulgação é melhorar a qualidade de vida (QV) de pacientes com IPE.
[049] Características e vantagens adicionais são descritas na presente invenção e ficarão evidentes a partir da descrição detalhada a seguir.
DESCRIÇÃO DETALHADA Definições
[050] Algumas definições são fornecidas mais adiante neste documento. No entanto, as definições podem estar situadas na seção "Modalidades", abaixo, e o cabeçalho "Definições", acima, não tem a intenção de afirmar que tais divulgações da seção "Modalidades" não sejam definições.
[051] Todas as porcentagens indicadas no presente documento se referem ao peso total da composição, a não ser que indicado em contrário. Onde "porcentagem de energia" ou "% de energia" são expressamente usados, o valor é a quantidade de kcal fornecida pelo componente mencionado em uma determinada quantidade da composição em relação ao total de kcal da determinada quantidade da composição. Por exemplo, "30% de energia de proteína" significa que a proteína na composição fornece uma quantidade de kcal que é 30% do total de energia da composição em qualquer porção da mesma.
[052] Como usados aqui, os termos "cerca de", "aproximadamente" e "substancialmente" são entendidos como se referindo aos números em uma faixa de numerais, por exemplo a faixa de -10% a +10% do número de referência, de preferência -5% a +5%
do número de referência, com mais preferência -1% a +1% do número de referência, com a máxima preferência -0,1% a +0,1% do número de referência.
[053] Todas as faixas numéricas do presente documento devem ser entendidas como incluindo todos os números inteiros, fracionários ou não fracionários da faixa. Além disso, estas faixas numéricas devem ser interpretadas como respaldando uma reivindicação direcionada a qualquer número ou subconjunto de números que está naquela faixa. Por exemplo, uma divulgação de 1 a 10 deve ser interpretada como abrangendo uma faixa de 1 a 8, de 3 a 7, de 1 a 9, de 3,6 a 4,6, de 3,5 a 9,9, e assim por diante.
[054] Como usadas nesta divulgação e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem referências no plural a não ser que o contexto determine claramente o contrário. Dessa forma, por exemplo, a referência a "um componente" ou "ao componente" inclui dois ou mais componentes.
[055] As palavras "compreender", "compreende" e "compreendendo" serão interpretadas inclusivamente em vez de exclusivamente. De modo semelhante, os termos "incluem", "que inclui(em)" e "ou" devem todos ser interpretados como inclusivos, a menos que tal interpretação esteja claramente excluída pelo contexto. No entanto, as composições aqui divulgadas podem não conter algum elemento que não esteja especificamente aqui divulgado. Dessa forma, uma divulgação de uma modalidade usando o termo "que compreende" inclui uma divulgação de modalidades "que consistem essencialmente em" e "que consiste em" os componentes mencionados. Uma composição "que consiste essencialmente em" contém pelo menos 50%, em peso, de preferência, pelo menos 60%, em peso, dos componentes mencionados, com mais preferência, pelo menos 75%, em peso, dos componentes mencionados, com mais preferência ainda,
pelo menos 85%, em peso, dos componentes mencionados e, com a máxima preferência, pelo menos 95%, em peso, dos componentes mencionados. Qualquer modalidade aqui divulgada pode ser combinada com qualquer outra modalidade aqui divulgada.
[056] O termo "e/ou" utilizado no contexto de "X e/ou Y" deve ser interpretado como "X" ou "Y" ou "X e Y". Similarmente, "pelo menos um dentre X ou Y" deve ser interpretado como "X" ou "Y" ou "X e Y". Por exemplo, "pelo menos um monoglicerídeo ou diglicerídeo" deve ser interpretado como "um monoglicerídeo" ou "um diglicerídeo" ou "tanto um monoglicerídeo como um diglicerídeo".
[057] Quando utilizado aqui, os termos "exemplo" e "como", particularmente quando seguidos de uma lista de termos, são meramente exemplificadores e ilustrativos e não devem ser considerados exclusivos ou abrangentes. Conforme aqui utilizado, uma condição "associada a" ou "ligada a" outra condição significa que as condições ocorrem concomitantemente, de preferência significa que as condições são causadas pela mesma condição subjacente e, com mais preferência, significa que uma das condições identificadas é causada pela outra condição identificada.
[058] Os termos "alimento", "produto alimentício" e "composição alimentícia" significam um produto ou uma composição que é destinada à ingestão por um indivíduo como um ser humano e que fornece ao menos um nutriente ao indivíduo. Um produto alimentício tipicamente inclui ao menos um dentre uma proteína, um lipídio, um carboidrato e inclui opcionalmente uma ou mais vitaminas e minerais. As composições da presente divulgação, incluindo as muitas modalidades aqui descritas, podem compreender, consistir ou consistir essencialmente nos elementos aqui divulgados, bem como em quaisquer ingredientes, componentes ou elementos adicionais ou opcionais aqui descritos ou de outro modo úteis em uma dieta.
[059] O termo "enteral" como usado aqui, se refere à administração através do trato digestivo. O versado na técnica reconhece que esta administração pode estar dentro do intestino, que é o tubo que passa desde o estômago até o ânus, dividido no intestino delgado e no intestino grosso, através da boca, através de uma sonda nasogástrica no estômago, e outros meios conhecidos na técnica.
[060] Como usado aqui, "alimentação por sonda", de preferência, são produtos nutricionais completos ou incompletos que são administrados a um sistema gastrointestinal de animal, exceto através de administração oral, incluindo, mas não se limitando a, uma sonda nasogástrica, uma sonda orogástrica, uma sonda gástrica, uma sonda de jejunostomia ("sonda J"), de gastrostomia endoscópica percutânea ("GEP"), uma porta (como uma porta de parede torácica que fornece acesso ao estômago), portas de acesso ao jejuno e outras portas de acesso adequadas.
[061] O tratamento térmico por ultra-alta temperatura ("UHT") é o tratamento térmico a uma temperatura de cerca de 140 °C a cerca de 151 °C durante um período de tempo de cerca de 2 segundos a cerca de 15 segundos, por exemplo, cerca de 140 °C a cerca de 145 °C durante cerca de 3 segundos a cerca de 12 segundos, em um exemplo não limitador específico de cerca de 6 segundos a cerca de 140 °C.
[062] Uma composição "estável" mantém substancialmente sua viscosidade e não sofre desestabilização como separação de fases, por exemplo, formação de camadas e/ou sedimentação, durante pelo menos 24 horas de armazenamento a 25 °C, de preferência, pelo menos uma semana de armazenamento a 25 °C, com mais preferência, pelo menos um mês de armazenamento a 25 °C, com mais preferência ainda, pelo menos dois meses de armazenamento a 25 °C, com a máxima preferência, 12 a 24 meses de armazenamento a 25 °C.
[063] Um "sujeito" ou "indivíduo" é um mamífero, de preferência um ser humano. O termo "prevenção" inclui redução de risco, da incidência e/ou da severidade de uma condição ou um distúrbio. Como usado na presente invenção, uma "quantidade eficaz" é uma quantidade que evita uma deficiência, trata uma doença ou uma condição médica em um indivíduo ou, de modo mais genérico, reduz os sintomas, gerencia a evolução da doença ou fornece um benefício nutricional, fisiológico ou médico ao indivíduo.
[064] Os termos "tratamento" e "tratar" incluem o tratamento profilático ou preventivo (que evita e/ou desacelera o desenvolvimento de uma condição patológica ou um distúrbio alvo) e o tratamento curativo, terapêutico ou de modificação de doença, incluindo medidas terapêuticas que curam, desaceleram, retardam os sintomas e/ou interrompem a evolução de uma condição patológica ou distúrbio diagnosticado; e tratamento de pacientes sob risco de contrair uma doença ou com suspeita de terem contraído uma doença, assim como pacientes que estão doentes ou foram diagnosticados com uma doença ou condição médica. O termo "tratamento" e "tratar" não implicam necessariamente que um indivíduo é tratado até a recuperação total. Os termos "tratamento" e "tratar" se referem também à manutenção e/ou à promoção da saúde em um indivíduo que não sofre de uma doença, mas que pode ser suscetível ao desenvolvimento de uma condição não saudável. Os termos "tratamento" e "tratar" têm, também, a intenção de incluir a potencialização ou a melhora de outro modo, de uma ou mais medidas profiláticas ou terapêuticas primárias. Como exemplos não limitadores, um tratamento pode ser feito por um paciente, um cuidador, um médico, uma enfermeira ou outro profissional da saúde.
[065] O termo "forma de dosagem unitária", conforme utilizado aqui, se refere a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos e animais, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada da composição divulgada na presente invenção em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado, em associação com um diluente, suporte ou veículo farmaceuticamente aceitáveis. As especificações para a forma de dosagem unitária dependem dos compostos específicos empregados, do efeito a ser alcançado e da farmacodinâmica associada a cada composto no hospedeiro.
[066] Como usado aqui, "nutrição completa", de preferência, são produtos nutricionais que contêm tipos e níveis suficientes de macronutrientes (proteína, gorduras e carboidratos) e micronutrientes para serem suficientes como uma única fonte de nutrição para o animal ao qual eles estão sendo administrados.
[067] Como usado aqui, "nutrição incompleta", de preferência, são produtos nutricionais que não contêm níveis suficientes de macronutrientes (proteína, gorduras e carboidratos) ou micronutrientes para serem suficientes como uma única fonte de nutrição para o animal ao qual eles estão sendo administrados.
[068] Como usado aqui, uma proteína "parcialmente hidrolisada" é aquela na qual 60% da população de proteína/peptídeo tem um peso molecular menor que 1000 daltons, enquanto uma "proteína extensamente hidrolisada" é aquela na qual pelo menos 90% da população de proteína/peptídeo tem um peso molecular menor que 3 kDa, por exemplo, em uma faixa de 5% a 95% de hidrolisada.
[069] Um triglicerídeo (também chamado de triacilglicerol ou triacilglicerídeo) é um éster derivado de glicerol e três ácidos graxos. A triglicerídeo lipase pancreática (PTL) é a principal lipase que hidrolisa as moléculas de TAG da dieta no sistema digestivo humano para converter TAG em diacilgliceróis (DAG) e, por fim, em monoacilgliceróis (MAG) e ácidos graxos livres. Os ácidos graxos podem ser insaturados ou saturados. Os ácidos graxos que não estão ligados a outras moléculas são chamados de ácidos graxos livres (AGL).
[070] Um triglicerídeo de cadeia média (TCM) é um triglicerídeo no qual todas as três porções de ácidos graxos são porções de ácidos graxos de cadeia média. Conforme aqui definido, os ácidos graxos de cadeia média (AGCM) são ácidos graxos que têm de 6 a 12 átomos de carbono.
[071] Um triglicerídeo de cadeia longa (TCL) é um triglicerídeo no qual todas as três porções de ácidos graxos são porções de ácidos graxos de cadeia longa. Conforme aqui definido, os ácidos graxos de cadeia longa (AGCL) são ácidos graxos que têm de 14 a 26 átomos de carbono. Modalidades
[072] A presente divulgação fornece composições nutricionais nas quais pelo menos uma porção dos macronutrientes estão em uma forma pré-digerida e/ou em uma forma que não exige o uso de enzimas pancreáticas para digestão. De preferência, a composição tem um teor total de proteína que consiste essencialmente em proteína hidrolisada e um teor total de gordura que compreende monoacilgliceróis (MAG) que são pelo menos cerca de 30%, em peso, do teor total de gordura, e opcionalmente o teor total de gordura compreende adicionalmente triglicerídeos de cadeia média (TCM) e/ou ácidos graxos. Opcionalmente, pelo menos uma porção da proteína hidrolisada pode ser proteína extensamente hidrolisada.
[073] Em uma modalidade, o MAG pode fornecer todos os ácidos graxos encontrados no óleo comestível (por exemplo, óleo de soja) para fornecer uma quantidade eficaz de ácidos graxos essenciais. Adicionalmente nesse sentido, a fonte de gordura das composições aqui divulgadas é formulada de modo a fornecer os lipídios necessários ao paciente, incluindo todos os ácidos graxos essenciais, e fornecer os lipídios em um perfil de ácido graxo que se aproxima daquele de um óleo normal. Consequentemente, no contexto da presente divulgação,
os ácidos graxos fornecidos sob a forma de MAG são os ácidos graxos encontrados em fonte naturais de óleo/gordura. Em particular, os MAGs de acordo com a presente divulgação incluem MAGs dos ácidos graxos essenciais, ácido linoleico e ácido linolênico. Os pacientes com IPE às vezes têm função hepática comprometida, dessa forma, há outros ácidos graxos que eles podem não ser capazes de sintetizar, e portanto o ácido graxo de um óleo comestível completo, por exemplo, óleo de soja, é preferencial na presente invenção. A fonte de gordura pode ser, por exemplo, uma mistura de gordura animal e vegetal. Os MAGs fornecem os ácidos graxos essenciais, e assim uma modalidade preferencial da composição também fornece uma quantidade eficaz de ácidos graxos insaturados, por exemplo, ácido oleico, e um teor mais baixo de ácidos graxos saturados, por exemplo, os ácidos palmítico e esteárico. Os MAGs podem incluir, opcionalmente, MAG-EPA e/ou MAG-DHA.
[074] Ainda adicionalmente nesse sentido, uma modalidade preferencial da composição compreende MAG que tem uma distribuição de ácidos graxos substancialmente similar àquela do óleo de soja, mas sob a forma de MAG. Por exemplo, o MAG pode ter uma distribuição de ácidos graxos que é até 1,0%, em peso, de ácido mirístico (C14:0), 10,0 a 13,0%, em peso, de ácido palmítico (C16:0), 3,0 a 6,0%, em peso, de ácido esteárico (C18:0), 21,0 a 28,0%, em peso, de ácido oleico (C18:1), 48,0 a 56,0%, em peso, de ácido linoleico (C18:2), 6,0 a 11,0, em peso, de ácido α-linolênico (C18:3), e até 1,0, em peso, de ácido araquídico (C20:0), em relação ao teor total de ácidos graxos.
[075] Em uma modalidade, o MAG é pelo menos 25%, em peso, do teor total de gordura, de preferência, pelo menos 30%, em peso, do teor total de gordura. Em uma modalidade, o MAG é pelo menos 40%, em peso, do teor total de gordura, como pelo menos 50%, em peso, do teor total de gordura, pelo menos 60%, em peso, do teor total de gordura, ou pelo menos 75%, em peso, do teor total de gordura. O teor total de gordura pode consistir no MAG. Como exemplos não limitadores, a composição pode compreender o MAG em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 50 g/L da composição, de preferência, cerca de 20 a cerca de 40 g/L da composição, por exemplo, cerca de 30 g/L da composição.
[076] Em algumas modalidades, uma combinação de MAG e ácidos graxos livres (opcionalmente esterificados, como uma emulsão, como micelas, e/ou ligados) pode ser pelo menos cerca de 50%, em peso, do teor total de gordura, de preferência, pelo menos cerca de 75%, em peso, do teor total de gordura, com mais preferência, pelo menos cerca de 85%, em peso, do teor total de gordura e, com a máxima preferência, pelo menos cerca de 95%, em peso, do teor total de gordura, como o teor total de gordura consistindo na combinação de MAG e ácidos graxos livres/esterificados.
[077] Opcionalmente, o teor total de gordura da composição pode ter menos que 1,0%, em peso, de TCM em relação ao teor total de gordura, como nenhum TCM na composição, particularmente nas modalidades discutidas acima que utilizam uma combinação de MAG e ácidos graxos livres. No entanto, em algumas modalidades, o teor total de gordura pode opcionalmente compreender adicionalmente TCMs em adição ao MAG. Um exemplo não-limitador dessa modalidade tem um teor total de gordura que é cerca de 40%, em peso, de MAG) e cerca de 60%, em peso, de TCM. Por exemplo, uma combinação de MAG e TCM pode ser pelo menos cerca de 50%, em peso, do teor total de gordura, de preferência, pelo menos cerca de 75%, em peso, do teor total de gordura, com mais preferência, pelo menos cerca de 85%, em peso, do teor total de gordura e, com a máxima preferência, pelo menos cerca de 95%, em peso, do teor total de gordura, como o teor total de gordura consistindo na combinação de MAG e TCM.
[078] Em algumas modalidades, a quantidade de TCLs (se houver) é cerca de 10 a cerca de 60 g/L da composição, de preferência, cerca de 10 a cerca de 40 g/L da composição. Opcionalmente, o teor total de gordura da composição pode ter menos que 5,0%, em peso, de TCL em relação ao teor total de gordura, de preferência, menos que 1,0%, em peso, de TCL em relação ao teor total de gordura, como nenhum TCL na composição, particularmente nas modalidades discutidas acima que utilizam uma combinação de MAG e ácidos graxos livres. No entanto, em algumas modalidades, o teor total de gordura pode opcionalmente compreender adicionalmente TCLs em adição ao MAG. Um exemplo não-limitador desse tipo de modalidade tem um teor total de gordura que é cerca de 25%, em peso, de MAG, cerca de 45%, em peso, de TCM e cerca de 30%, em peso, de TCL. Por exemplo, uma combinação de MAG, TCM e TCL pode ser pelo menos cerca de 75%, em peso, do teor total de gordura, de preferência, pelo menos cerca de 85%, em peso, do teor total de gordura, com mais preferência, pelo menos cerca de 95%, em peso, do teor total de gordura, como o teor total de gordura consistindo na combinação de MAG, TCM e TCL.
[079] Em algumas modalidades, a quantidade de TCLs (se houver) é cerca de 10 a cerca de 60 g/L da composição, por exemplo, cerca de 20 a cerca de 40 g/L da composição.
[080] Em uma modalidade, a composição nutricional tem um perfil de macronutrientes (por exemplo, antes e/ou após o tratamento asséptico) que compreende pelo menos um dentre:
[081] uma densidade energética de 1,0 a 2,5 kcal/ml, por exemplo, 1,0 a 2,0 kcal/ml, como 1,0 a 1,5 kcal/ml;
[082] o teor total de gordura ser cerca de 10 a cerca de 90% de energia da composição; por exemplo, um teor total de gordura que é cerca de 40% de energia. (por exemplo, em uma composição de 1,5 kcal/ml), e em uma modalidade específica, cerca de 70 g/L da composição,
[083] uma quantidade de TCM que é cerca de 1,0%, em peso, a cerca de 10,0%, em peso, de preferência, cerca de 2,0%, em peso, a cerca de 6,0%, em peso, com mais preferência, cerca de 3,0%, em peso, a cerca de 5,0%, em peso, com a máxima preferência, cerca de 4,0%, em peso, e em uma modalidade específica, cerca de 40 g/L;
[084] uma quantidade de MAF que é cerca de 1,0%, em peso, a cerca de 10,0%, em peso, de preferência, cerca de 0,5%, em peso, a cerca de 4,0%, em peso, com mais preferência, cerca de 1,0%, em peso, a cerca de 3,0%, em peso, com a máxima preferência cerca de 2,0%, em peso, e em uma modalidade específica, cerca de 30 g/L;
[085] o teor total de gordura consiste essencialmente em MAG, por exemplo, o teor total de gordura consiste em MAG;
[086] um teor total de proteína que é cerca de 5 a cerca de 25% de energia da composição; por exemplo, um teor total de proteína que é cerca de 12% de energia (por exemplo, em uma composição de 1,5 kcal/ml), e em uma modalidade específica, cerca de 45 g/L da composição;
[087] o teor total de proteína consiste essencialmente em proteína extensamente hidrolisada;
[088] um teor total de carboidratos que é cerca de 5 a cerca de 85% de energia da composição; por exemplo, um teor total de carboidratos que é cerca de 48% de energia (por exemplo, em uma composição de 1,5 kcal/ml), e em uma modalidade específica, cerca de 80 g/L;
[089] os carboidratos consistem essencialmente em um ou mais dentre (a) maltodextrina, maltose e/ou xarope de milho com alto teor de maltose (por exemplo, cerca de 50%, em peso, dos carboidratos e/ou cerca de 90 g/L da composição), (b) maltotriose (por exemplo, cerca de 25%, em peso, dos carboidratos e/ou cerca de 45 g/L da composição),
(c) sacarose (por exemplo, cerca de 25%, em peso, dos carboidratos e/ou cerca de 45 g/L da composição), (d) frutose, (e) galactose e (f) lactose, e opcionalmente carboidratos lentamente digeríveis como isomaltulose.
[090] Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos duas dessas características de (i) a (ix); de preferência, pelo menos três dessas características de (i) a (ix); com mais preferência, pelo menos quatro dessas características de (i) a (ix), por exemplo, pelo menos cinco dessas características de (i) a (ix), pelo menos seis dessas características de (i) a (ix), pelo menos sete dessas características de (i) a (ix) e, com a máxima preferência, todas os oito dessas características de (i) a (ix).
[091] De preferência, a composição é estável. Para obter esterilidade comercial, os produtos alimentícios são tratados em ultra- alta temperatura (UHT) e então subsequentemente embalados sob condições assépticas. Exemplo: retortagem em latas e embalagem asséptica em materiais de embalagem flexível. Sistemas UHT diretos ou indiretos podem ser aplicados, como um ou mais dentre injeção indireta de vapor, injeção direta de vapor ou infusão de vapor.
[092] A composição nutricional, de preferência, compreende adicionalmente vitaminas e/ou minerais. Exemplos não limitadores de vitaminas adequadas incluem vitamina C e vitaminas do complexo B, e outros exemplos não limitadores de vitaminas adequadas incluem ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, vitaminas B1, B2, B6, B12 e niacina (B3) ou combinação das mesmas. As vitaminas podem também incluir vitaminas A, D, E e K e vitaminas ácidas, como ácido pantotênico, ácido fólico e biotina. A vitamina A pode estar presente como palmitato de vitamina A e/ou betacaroteno. A vitamina D3 é um exemplo de uma forma adequada de vitamina D, e a vitamina D2 também pode ser usada em algumas modalidades.
[093] Exemplos não limitadores de minerais adequados incluem cálcio, magnésio, ferro ou uma combinação dos mesmos. A fonte de cálcio pode incluir carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, citrato de cálcio, outros compostos insolúveis de cálcio ou uma combinação dos mesmos. A fonte de magnésio pode incluir fosfato de magnésio, carbonato de magnésio, hidróxido de magnésio ou combinação dos mesmos. A fonte do ferro pode incluir fosfato de amônio de ferro, pirofosfato férrico, fosfato férrico, fosfato ferroso, outros compostos insolúveis de ferro, aminoácidos, compostos quelantes de ferro como EDTA ou combinações dos mesmos. Os minerais podem também incluir zinco, iodo, cobre, fósforo, manganês, potássio, cromo, molibdênio, selênio, níquel, estanho, silício, vanádio e boro.
[094] De preferência, pelo menos uma porção do teor total de proteína é uma fração de proteína pré-digerida, e a fração de proteína pré-digerida pode compreender um ou mais dentre dipeptídeos; tripeptídeos; aminoácidos livres; pequenos teores de peptídeos maiores (isto é, pelo menos quatro aminoácidos nesses) ou proteínas intactas, como menos que cerca de 20%, em peso, do teor total de proteína, de preferência, menos que cerca de 10%, em peso, do teor total de proteína; com mais preferência, menos que cerca de 5%, em peso, do teor total de proteína, com a máxima preferência, menos que cerca de 1%, em peso, do teor total de proteína; ou uma mistura de peptídeos em diferentes tamanhos e aminoácidos livres. A proteína pode compreender uma ou mais dentre proteína animal, proteína vegetal, proteína fermentada, proteína cultivada in vitro, proteína fermentada, proteína de insetos, proteína de microalgas, ou misturas das mesmas.
[095] Em uma modalidade, o teor total de proteína é de 0 a 30%, em peso, de peptídeos maiores que 5,0 kD, 0 a 25%, em peso, de peptídeos que são de 2,5 a 5,0 kD, 0 a 40%, em peso, de peptídeos que são de 1,0 a 2,5 kD, 10 a 40%, em peso, de peptídeos que são de 0,6 a
1,0 kD, e 5 a 75%, em peso, de peptídeos menores que 0,6 kD, em relação ao teor total de proteína.
[096] Em uma modalidade, dipeptídeos e tripeptídeos são cerca de 50 a cerca de 95%, em peso, do teor total de proteína, por exemplo, cerca de 95%, em peso, da proteína.
[097] De preferência, pelo menos uma porção do teor total de gordura é uma fração lipídica que compreende um ou mais dentre monoacilgliceróis (MAG), diacilglicerol (DAG), triglicerídeos de cadeia longa (TCL), triglicerídeos de cadeia média (TCM), ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), ácidos graxos de cadeia ramificada (AGCR), MAG estruturados, DAG estruturados, ácidos graxos (livres e/ou ligados, por exemplo, esterificados para glicerol ou como ésteres etílicos) fosfolipídeos, lisofosfolipídeos, esfingomielina, gangliosídeos, mediadores especializados na pró-resolução (SPMs), ou misturas dos mesmos. Os ácidos graxos que estão livres e/ou ligados podem incluir um ou mais dentre ácido linoleico (18:2n-6), ácido alfa-linolênico (18:3n- 3), ácido di-homo-gama-linolênico (20:3n-6), ácido gama-linolênico (AGL, 18:3n-6), ácido estearidônico (18:4n-3), ácido docosapentaenoico (ADP, 22:5n-3) ou misturas dos mesmos. A fonte dos lipídios pode ser uma ou mais dentre animal, vegetal, fermentados, microalgas, OGM, não OGM ou misturas dos mesmos.
[098] Os MAGs podem ser formados por lipase e/ou por outro processo enzimático ou destilação para produzir altos teores de MAGs em uma ou mais dentre gordura animal, gordura vegetal, gordura fermentada, de microalgas, ou misturas das mesmas. Em uma modalidade, os MAGs são pelo menos cerca de 30%, em peso, do teor total de gordura, de preferência, pelo menos 40%, em peso, do teor total de gordura. Em uma modalidade, os MAGs são cerca de 30 a cerca de 80%, em peso, do teor total de gordura, de preferência, cerca de 40 a cerca de 70%, em peso, do teor total de gordura. Em uma modalidade,
os MAGs são cerca de 50 a cerca de 95%, em peso, do teor total de gordura, por exemplo, cerca de 95%, em peso, do teor total de gordura.
[099] De preferência, pelo menos uma porção do teor total de carboidrato é uma fração de carboidrato que compreende um ou mais dentre monossacarídeos e/ou dissacarídeos (por exemplo, um alto teor dos mesmos), carboidratos totalmente calóricos lentamente digeríveis, oligossacarídeos, ou misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o teor total de carboidrato consiste essencialmente em um ou mais dentre maltodextrina, maltose, xarope de milho com alto teor de maltose, frutose, galactose, sacarose, lactose, carboidratos lentamente digeríveis, ou uma mistura dos mesmos.
[100] Em algumas modalidades, a composição é substancialmente isenta de gomas e estabilizantes adicionados, e em uma modalidade específica, completamente isenta. "Substancialmente isenta" significa menos que 1,0%, em peso, de preferência menos que 0,5%, em peso, com mais preferência menos que 0,2%, em peso, com a máxima preferência menos que 0,1%, em peso.
[101] Em cada um dos métodos e das composições aqui divulgados, a composição é, de preferência, selecionada do grupo que consiste em uma alimentação por sonda, um produto alimentício, incluindo aditivos alimentares, ingredientes alimentícios, alimentos funcionais, suplementos dietários, alimentos medicinais, nutracêuticos, suplementos nutricionais orais (ONS) ou suplementos alimentares.
[102] A composição pode ser administrada a um indivíduo que tem IPE, por exemplo um indivíduo com IPE dentre pelo menos uma condição selecionada do grupo que consiste em fibrose cística; pancreatite aguda (cerca de 12% desses pacientes têm IPE de algum grau); pancreatite crônica (a maioria desses pacientes tem IPE de algum grau); cirurgia gastrointestinal como gástrica, do duodeno ou cirurgia pancreática; cirurgias envolvendo a porção superior do intestino e/ou a porção inferior do intestino; ou qualquer procedimento que leva à perda de sincronia pós-prandial ou diminuição da estimulação pancreática, de preferência, recentemente (por exemplo, dentro do ano anterior, por exemplo, no mês anterior, como dentro da semana anterior), por exemplo, gastrectomia parcial ou gastrectomia total (cerca de 30 a 70% desses pacientes têm IPE de algum grau), duodenoctomia pancreática (a maioria desses pacientes tem IPE de algum grau), ou pequena ressecção no pâncreas (cerca de 5% desses pacientes têm IPE de algum grau); a obstrução de e/ou a perda do parênquima pancreático induzida por câncer pancreático (a maioria desses pacientes tem IPE de algum grau); doença celíaca; doença inflamatória intestinal (DII) como doença de Crohn (cerca de 35% desses pacientes têm IPE de algum grau) ou colite ulcerativa (cerca de 40 a 50% desses pacientes têm IPE de algum grau); doença hepática; diabetes tipo I (cerca de 25 a 74% desses pacientes têm IPE de algum grau) e diabetes tipo II (cerca de 28 a 54% desses pacientes têm IPE de algum grau).
[103] A pancreatite aguda pode ser causada por lesão física (por exemplo, lesão por guidão de bicicleta ou trauma contuso de abdômen médio-superior), certos medicamentos, cálculos biliares, ou problemas na anatomia dos dutos do fígado ou do pâncreas. Sintomas não específicos de pancreatite aguda podem incluir dor abdominal, vômito e/ou náusea. A pancreatite aguda pode ser diagnosticada por níveis altos, acima dos níveis normais, de amilase e lipase no sangue (não específicos) e/ou imagens radiológicas mostrando inflamação do pâncreas.
[104] A pancreatite crônica pode ser causada por anormalidade metabólica e/ou outra doença. Os sintomas podem incluir um ou mais dentre náusea, vômito, perda de peso, diarreia e diarreia gordurosa, ou crescimento insatisfatório. O diabetes geralmente leva muitos anos para aparecer, mas no entanto alguns pacientes com pancreatite crônica desenvolverão diabetes na adolescência. A pancreatite crônica é uma condição de vida, mas os sintomas vêm e vão, e a gravidade dos sintomas podem ter altos e baixos. A pancreatite crônica pode ser diagnosticada por uma ou mais dentre as lesões irreversíveis no pâncreas, perda de função digestiva ou diabetes. Atualmente, a lesão é avaliada por varreduras de TC ou de IRM do pâncreas, por procedimentos endoscópicos especiais conhecido como CPRE, ou por ultrassom endoscópico. Atualmente, não há quaisquer tratamentos médicos eficazes para pacientes com uma predisposição genética, mas alguns pacientes são candidatos para a cirurgia, tipicamente pancreatectomia com autotransplante de células de ilhota. A pancreatite crônica tem um risco aumentado de câncer pancreático.
[105] Em uma modalidade, o método compreende determinar que o indivíduo tem IPE, de preferência, antes da administração inicial da composição. Métodos diretos para a detecção de IPE são tipicamente feitos em centros especiais, como o teste de colecistocinina (CCK) que mede a capacidade das células acinares para secretar enzimas digestivas, e o teste de secretina que mede a capacidade das células ductais para secretar bicarbonato.
[106] Exemplos não limitadores de métodos indiretos para a detecção de IPE incluem:
[107] O teste de coeficiente de absorção de gordura (CFA) no qual a má digestão de gordura é avaliada pela quantificação do CFA, que é aproximadamente 90% em indivíduos saudáveis, enquanto as indicações diferentes produzirão diferentes CFA. Na fibrose cística, o CFA é aproximadamente 40%.
[108] Testes qualitativos como o teste esteatócrito ácido e corante Sudan III de fezes, embora estes testes sejam menos confiáveis.
[109] Determinação de elastase fecal e quimotripsina (2 proteases produzidas pelo pâncreas). No entanto, a elastase fecal é uma medida da secreção pancreática e não da IPE diretamente.
[110] Como uma alternativa, a má digestão resultante da cirurgia gastroduodenal e pancreática pode ser corretamente avaliada por um teste respiratório com triglicerídeos marcados com 13C (TGM 13C) otimizado, embora este teste não esteja sempre disponível no ambiente clínico,
[111] hemograma completo (CBC) - as concentrações séricas de ferro, vitamina B12 e as concentrações de folato podem ajudar a estabelecer o diagnóstico de IPE. O tempo de protrombina (PT) pode ser prolongado.
[112] Outros testes de diagnóstico diferencial: teste de carboidratos, D-xilose, teste de absorção de sais biliares.
[113] Em uma modalidade, a administração da composição aqui divulgada diminui ou mesmo elimina qualquer uso de TERP no indivíduo, por exemplo, pela diminuição de uma dose diária e/ou de uma frequência de administração de uma enzima como uma ou mais dentre lipase (por exemplo, pancrelipase) protease ou amilase.
[114] Por exemplo, a composição aqui divulgada pode ser administrada a um indivíduo afligido por IPE por um período de tempo, como pelo menos uma semana, pelo menos um mês ou pelo menos um ano; e uma dose diária e/ou uma frequência de administração de uma enzima como uma ou mais dentre lipase (por exemplo, pancrelipase), protease ou amilase pode ser menor que a do período de tempo imediatamente anterior (por exemplo, uma semana imediatamente anterior, um mês imediatamente anterior ou um ano imediatamente anterior). Nesse sentido, a dose diária e/ou a frequência de administração da enzima durante o período de tempo de administração da composição aqui divulgada pode ser 75% ou menos em relação àquela no período de tempo imediatamente anterior, de preferência, 50% ou menos em relação àquela no período de tempo imediatamente anterior, com mais preferência, 25% ou menos em relação àquela no período de tempo imediatamente anterior.
[115] Como outro exemplo, a composição aqui divulgada pode ser administrada a um indivíduo afligido por IPE ao qual foi anteriormente administrada periodicamente uma enzima como uma ou mais dentre lipase (por exemplo, pancrelipase), protease ou amilase (por exemplo, durante uma semana imediatamente anterior, um mês imediatamente anterior ou um ano imediatamente anterior ao início da administração da composição); e a administração da enzima pode cessar completamente durante o período de tempo de administração da composição aqui divulgada, como pelo menos uma semana, pelo menos um mês ou pelo menos um ano.
[116] A composição pode ser administrada pelo menos um dia por semana, de preferência pelo menos dois dias por semana, com mais preferência pelo menos três ou quatro dias por semana (por exemplo, em dias alternados), com a máxima preferência pelo menos cinco dias por semana, seis dias por semana ou sete dias por semana. O período de tempo de administração pode ser de pelo menos uma semana, de preferência pelo menos um mês, com mais preferência pelo menos dois meses, com a máxima preferência pelo menos três meses, por exemplo pelo menos quatro meses. Em uma modalidade, a dosagem é pelo menos diária; por exemplo, um indivíduo pode receber uma ou mais doses por dia. Em algumas modalidades, a administração continua pelo restante da vida do indivíduo. Em outras modalidades, a administração ocorre até que não exista nenhum sintoma detectável da condição médica. Em modalidades específicas, a administração ocorre até que ocorra uma melhora detectável de ao menos um sintoma e, em casos adicionais, continue a permanecer atenuado.
[117] As composições divulgadas na presente invenção podem ser administradas ao indivíduo por via enteral, por exemplo, por via oral ou alimentação por sonda. Elas são particularmente adequadas para uso enteral, como administração oral, por exemplo, uma bebida pronta para o consumo ("PPC") ou um suplemento nutricional oral e/ou alimentação por sonda. Essas composições são convenientemente administradas sob a forma de um líquido aquoso.
[118] Para aplicações clínicas, a composição nutricional está, de preferência, sob a forma de uma formulação líquida pronta para uso. Dessa forma, a composição pode ser fornecida a um paciente através de uma sonda nasogástrica, uma sonda de jejuno ou o paciente pode bebê-la, como exemplos não-limitadores. A composição nutricional pode também estar sob a forma de pó solúvel para ser reconstituída com um líquido, por exemplo, água, antes do uso.
[119] As composições nutricionais podem ser formuladas como nutrição completa ou podem ser uma fonte de nutrição incompleta. De preferência, as composições aqui divulgadas são nutricionalmente completas, isto é, incluem vitaminas, minerais, oligoelementos, bem como nitrogênio, carboidrato e gordura e/ou fontes de ácidos graxos, de modo que elas possam ser usadas como a única fonte de nutrição, suprindo essencialmente todas as quantidades diárias necessárias de vitaminas, minerais, carboidratos, gordura e/ou ácidos graxos, proteínas e similares. Consequentemente, as composições aqui divulgadas podem ser fornecidas sob a forma de uma refeição completa nutricionalmente equilibrada, por exemplo, adequada para alimentação oral ou por sonda, por exemplo, por meio de sondas nasogástrica, nasoduodenal, de esofagostomia, de gastrostomia ou de jejunostomia.
[120] As composições nutricionais podem ser administradas como um bolus ou como uma alimentação por sonda contínua. Em uma modalidade, as composições nutricionais são administradas como um bolus, visto que maximiza a resposta fisiológica para a ocasião da alimentação. Este método fornece nutrição completa para uma população de pacientes, visto que uma dose concentrada de proteína é liberada a cada alimentação. Este fornecimento concentrado de proteína é essencial para aumentar os aminoácidos no plasma (por exemplo, leucina), estimular a síntese de proteína e alcançar um equilíbrio positivo de teor líquido de proteína. Este estado anabólico pós- alimentação é necessário para otimizar o crescimento através do acréscimo de massa magra corporal e crescimento ósseo linear (acréscimo da densidade mineral óssea). O mecanismo está relacionado ao aumento acima mencionado de leucina no soro, bem como à resposta endócrina anabólica incluindo a estimulação do eixo GH/IGF-1 (hormônio de crescimento (GH)/fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1)), que leva à maior absorção e bioutilização de substratos para o desenvolvimento músculo- esquelético (dessa forma, levando a um acúmulo reduzido de adiposidade visceral). Em uma modalidade, uma alimentação completa das presentes composições nutricionais seria cerca de 1000 ml para um paciente pediátrico que tem de 1 a 13 anos de idade. Crianças com idade superior a 13 anos e adultos podem se beneficiar dessa fórmula, mas as necessidades calóricas, juntamente com os macro e micronutrientes, precisam ser avaliadas para assegurar a distribuição ideal de nutrição. Exemplos
[121] Os seguintes Exemplos não limitadores apresentam formulações de composições para tratar IPE e também um exemplo experimental. Exemplo 1 Ingrediente Quantidade (%, em peso) Hidrolisado de soro de leite 5,500 TCMs de óleo vegetal 3,970 Monoglicerídeos 2,377 Maltodextrina 14,000
Ingrediente Quantidade (%, em peso) Isomaltulose (palatinose) 3,500 Citrato tripotássico 0,220 Cloreto de colina 0,060 Dicitrato de trimagnésio 0,180 Cloreto de potássio 0,100 Fosfato tricálcico 0,430 Pré-mistura de vitaminas e minerais 0,080 Sal (NaCl) 0,000 Vitamina C Ascorbato de sódio 0,012 Fosfato dissódico anidro 0,170
Exemplo 2 Ingrediente Quantidade (%, em peso) Hidrolisado de soro de leite 5,500 TCMs de óleo vegetal 3,970 Monoglicerídeos 2,377 Xarope de glicose com alto teor de maltose 80% de sólidos totais 16,100 Isomaltulose (palatinose) 4,025 Citrato tripotássico 0,220 Cloreto de colina 0,050 Dicitrato de trimagnésio 0,180 Cloreto de potássio 0,100 Fosfato tricálcico 0,430 Pré-mistura de vitaminas 0,092 Fosfato dissódico anidro 0,170 Água submetida a osmose reversa qsp 100%
Exemplo 3 Ingrediente Quantidade (%, em peso) Concentrado de proteína de soro de leite hidrolisada 5,565 TCMs de óleo vegetal 4,100 Monoglicerídeos 2,455 Maltodextrina 13,800 Isomaltulose (palatinose) 3,450 Citrato tripotássico 0,300
Ingrediente Quantidade (%, em peso) Cloreto de colina 0,057 Dicitrato de trimagnésio 0,180 Cloreto de potássio 0,150 Fosfato tricálcico 0,370 Pré-mistura de vitaminas 0,092 Fosfato dissódico anidro 0,170 Água submetida a osmose reversa qsp 100%
Exemplo 4 Ingrediente Quantidade (%, em peso) Blenda de aminoácidos 5,100 TCMs de óleo vegetal 4,100 Monoglicerídeos 2,455 Maltodextrina 14,100 Isomaltulose (palatinose) 3,525 Citrato tripotássico 0,370 Cloreto de colina 0,057 Dicitrato de trimagnésio 0,180 Cloreto de potássio 0,150 Fosfato tricálcico 0,520 Pré-mistura de vitaminas 0,092 Sal (NaCl) 0,035 Fosfato dissódico anidro 0,170 Água submetida a osmose reversa qsp 100%
Exemplo 5 Ingrediente Quantidade (%, em peso) Hidrolisado de soro de leite 6,00 TCMs de óleo vegetal 4,00 Monoglicerídeos 2,00 Maltodextrina 10,00 Isomaltulose (palatinose) 3,50 Xarope de milho com alto teor de maltose 16,00 Blenda de minerais 1,00 Blenda de vitaminas 0,25 Água submetida a osmose reversa 57,25
Exemplo 6 Ingrediente Quantidade (%, em peso) Hidrolisado de soro de leite 5,5 Monoglicerídeos 6,2 Maltodextrina 10,0 Isomaltulose (palatinose) 3,5 Xarope de milho com alto teor de maltose 16,0 Blenda de minerais 1,0 Blenda de vitaminas 0,3 Água qsp 100%
Exemplo 7 Ingrediente Quantidade (%, em peso) Blenda de aminoácidos 5,100 TCMs de óleo vegetal 3,500 Monoglicerídeos 2,405 TCLs de óleo vegetal 0,650 Maltodextrina 14,100 Isomaltulose (palatinose) 3,525 Citrato tripotássico 0,370 Cloreto de colina 0,057 Dicitrato de trimagnésio 0,180 Cloreto de potássio 0,150 Fosfato tricálcico 0,520 Pré-mistura de vitaminas 0,090 Sal (NaCl) 0,035 Fosfato dissódico anidro 0,170 Água submetida a osmose reversa qsp 100%
Exemplo 8 Ingrediente Quantidade (%, em peso) Hidrolisado de soro de leite 5,550 TCMs de óleo vegetal 4,000 Monoglicerídeos 2,395 Maltodextrina 14,200 Isomaltulose (palatinose) 3,525 Água submetida a osmose reversa 69,900
[122] A estabilidade desta formulação foi testada. Especificamente, o hidrolisado de soro de leite em pó foi misturado com cerca de metade de água (água à temperatura ambiente). Os monoglicerídeos destilados e os TCMs foram adicionados e bem misturados com uma espátula, e a solução estava muito mais suave após a adição dos monoglicerídeos destilados. Então, a isomaltulose (palatinose) e a maltodextrina foram adicionadas e bem misturadas com uma espátula. A água restante foi submetida a micro-ondas para aquecer e então adicionado à mistura.
[123] A mistura estava estável após 24 horas de armazenamento a 25 °C.
[124] Deve-se entender que várias alterações e modificações às presentes modalidades preferenciais aqui descritas ficarão evidentes aos versados na técnica. Tais alterações e modificações podem ser feitas sem que se desvie do espírito e do âmbito do assunto em questão e sem que se diminua suas vantagens pretendidas. Pretende-se, portanto, que tais alterações e modificações sejam abrangidas pelas reivindicações em anexo.
Claims (39)
1. Método para tratar insuficiência pancreática exócrina, caracterizado por compreender administrar a um indivíduo que esteja precisando do mesmo, uma quantidade eficaz de uma composição nutricional que tem um teor total de proteína que consiste essencialmente em proteína hidrolisada e um teor total de gordura que compreende monoacilgliceróis (MAG) que são pelo menos cerca de 20%, em peso, do teor total de gordura, sendo que o teor total de gordura opcionalmente compreende adicionalmente triglicerídeos de cadeia média (TCM) e/ou ácidos graxos.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição ter pelo menos uma característica selecionada do grupo que consiste em: (i) uma densidade energética de 1,0 a 2,5 kcal/ml; (ii) o teor total de gordura ser cerca de 10 a cerca de 90% de energia da composição; (iii) uma quantidade de triglicerídeos de cadeia média (TCM) que é cerca de 1,0%, em peso, a cerca de 10,0%, em peso, da composição; (iv) os MAG serem cerca de 0,1%, em peso, a cerca de 10,0%, em peso, da composição; (v) o teor total de proteína ser cerca de 5 a cerca de 50% de energia da composição; (vi) um teor total de carboidratos que é cerca de 5 a cerca de 85% de energia da composição; e (vii) o teor total de carboidratos consistir essencialmente em um ou mais dentre maltodextrina, maltose, maltotriose, sacarose, frutose, lactose, galactose ou xarope de milho com alto teor de maltose, e opcionalmente compreendendo carboidratos lentamente digeríveis como isomaltulose.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a composição compreender todas as características (i) a (vii).
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição ser administrada ao indivíduo pelo menos uma vez ao dia durante pelo menos uma semana.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a proteína hidrolisada ser de pelo menos uma fonte de proteína selecionada do grupo que consiste em proteína láctea, proteína vegetal, proteína cultivada in vitro, proteína fermentada, proteína de insetos, proteína de microalgas, aminoácidos livres e misturas das mesmas.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o teor total de gordura ser selecionado do grupo que consiste em MAG, diacilgliceróis (DAG), triglicerídeos de cadeia longa (TCL), triglicerídeos de cadeia média (TCM), ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), ácidos graxos de cadeia ramificada (AGCR), MAG estruturados, DAG estruturados, ácidos graxos livres, ácidos graxos ligados, fosfolipídeos, lisofosfolipídeos, esfingomielina, gangliosídeos, mediadores especializados pró-resolução (SPMs) e misturas dos mesmos.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por os ácidos graxos livres e/ou os ácidos graxos ligados compreenderem um ou mais dentre ácido linoleico (18:2n-6), ácido alfa- linolênico (18:3n-3), ácido di-homo-gama-linolênico (20:3n-6), ácido gama-linolênico (AGL, 18:3n-6), ácido estearidônico (18:4n-3) ou ácido docosapentaenoico (ADP, 22:5n-3).
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição ter um teor total de carboidratos que consiste essencialmente em um ou mais dentre monossacarídeos, dissacarídeos, carboidratos lentamente digeríveis, oligossacarídeos ou mistura dos mesmos.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição não conter nenhuma goma intacta e não conter estabilizante adicionado.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição compreender vitaminas e minerais.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição ser administrada por via oral ou como alimentação por sonda.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender adicionalmente detectar a IPE no paciente antes da administração da composição ao paciente.
13. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição ter uma densidade energética de 1,0 a 2,0 kcal/ml.
14. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição ter uma densidade energética de 1,0 a 1,5 kcal/ml.
15. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o MAG ser pelo menos 30%, em peso, do teor total de gordura.
16. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o MAG ser pelo menos 40%, em peso, do teor total de gordura.
17. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o MAG ser pelo menos 50%, em peso, do teor total de gordura, de preferência pelo menos 75%, em peso, do teor total de gordura.
18. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o teor total de gordura consistir no MAG.
19. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o teor total de gordura não conter nenhum TCM.
20. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o teor total de gordura conter TCL em uma quantidade de 10%, em peso, a 30%, em peso, do teor total de gordura.
21. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o teor total de gordura da composição conter menos que 5,0%, em peso, de TCL em relação ao teor total de gordura, de preferência menos que 1,0%, em peso, de TCL em relação ao teor total de gordura.
22. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição compreender o MAG em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 50 g/L da composição.
23. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o teor total de gordura compreender adicionalmente TCM em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 60 g/L da composição.
24. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o teor total de gordura compreender uma combinação de TCM e do MAG.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por o teor total de gordura consistir na combinação do TCM e do MAG.
26. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o teor total de gordura compreender uma combinação de ácidos graxos livres e do MAG.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por o teor total de gordura consistir na combinação dos ácidos graxos livres e do MAG.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por o teor total de gordura não conter nenhum TCM.
29. Método para fabricar uma composição nutricional eficaz para tratar insuficiência pancreática exócrina, caracterizado por compreender fazer o tratamento térmico de uma mistura que compreende macronutrientes pré-digeridos.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por o tratamento térmico compreender tratamento por ultra-alta temperatura (UHT).
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por compreender adicionalmente formar os macronutrientes pré- digeridos por meio de hidrólise ou de destilação de proteína e/ou de gordura.
32. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por a hidrólise de proteína e/ou de gordura compreender a hidrólise de proteína para formar proteína extensamente hidrolisada, e a hidrólise de proteína compreender opcionalmente uma ou mais dentre hidrólise enzimática, hidrólise química, filtração ou hidrólise por fermentação.
33. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por a hidrólise de proteína e/ou de gordura compreender a hidrólise enzimática de gordura para formar gordura hidrolisada que consiste essencialmente em monoacilgliceróis (MAG) e ácidos graxos.
34. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por compreender adicionalmente aumentar o pH da mistura pela adição de um agente de ajuste de pH durante pelo menos um momento selecionado do grupo que consiste em (i) antes do tratamento asséptico, (ii) durante o tratamento asséptico, e (ii) após o tratamento asséptico, mas antes da embalagem da composição nutricional.
35. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por a mistura compreender um teor total de carboidrato que consiste essencialmente em pelo menos um dentre maltodextrina, xarope com alto teor de maltose, carboidratos lentamente digeríveis, monossacarídeos ou dissacarídeos.
36. Composição nutricional eficaz para tratar insuficiência pancreática exócrina, caracterizada por ter um teor total de proteína que consiste essencialmente em proteína hidrolisada e um teor total de gordura que compreende monoacilgliceróis (MAG) que são pelo menos cerca de 30%, em peso, do teor total de gordura, sendo que o teor total de gordura opcionalmente compreende triglicerídeos de cadeia média (TCM) e/ou ácidos graxos.
37. Composição, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada por ter pelo menos uma característica selecionada do grupo que consiste em: (i) uma densidade energética de 1,0 a 2,5 kcal/ml; (ii) o teor total de gordura ser cerca de 10 a cerca de 90% de energia da composição; (iii) os TCM serem cerca de 1,0%, em peso, a cerca de 10,0%, em peso, da composição; (iv) os MAG serem cerca de 0,1%, em peso, a cerca de 10,0%, em peso, da composição; (v) o teor total de proteína ser cerca de 5 a cerca de 25% de energia da composição; (vi) um teor total de carboidratos que é cerca de 5 a cerca de 85% de energia da composição; e (vii) o teor total de carboidratos consistir essencialmente em uma ou mais dentre maltodextrina, maltose, maltotriose ou sacarose e opcionalmente compreender isomaltulose.
38. Composição, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada por ter todas as características (i) a (vii).
39. Composição, de acordo com a reivindicação 38, caracterizada por ser selecionada do grupo que consiste em uma alimentação por sonda, um produto alimentício, um suplemento alimentar, suplementos nutricionais orais (ONS), um alimento médico e combinações dos mesmos.
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