BR112020026965A2 - Uso de uma composição compreendendo meloxicam, rizatriptano e bicarbonato - Google Patents

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Abstract

uso de uma composição compreendendo meloxicam, rizatriptano e bicarbonato. são reveladas na presente invenção, composições que compreendem um fármaco como um triptano (por exemplo, rizatriptano) e/ou um nsaid (por exemplo, meloxicam) em combinação com uma ciclodextrina e/ou um carbonato ou um bicarbonato. estas composições podem ser administradas por via oral, por exemplo, para melhorar a biodisponibilidade, solubilidade ou farmacocinética do fármaco para o tratamento de condições como dor.

Description

USO DE UMA COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO MELOXICAM, RIZATRIPTANO E BICARBONATO REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício dos Pedidos de Pat. Provisórios U.S. Nº 62/693,871, depositado em 3 de julho de 2018; 62/860,705, depositado em 12 de junho de 2019; 62/846,311, depositado em 10 de maio de 2019; 62/835,613, depositado em 18 de abril de 2019; 62/803,756, depositado em 11 de fevereiro de 2019; e 62/802,198, depositado em 6 de fevereiro de 2019; todos os quais são incorporados por referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES
[002] Continua a haver uma necessidade de terapias com eficácia melhorada no tratamento de dor, inflamação, enxaqueca e condições relacionadas.
SUMÁRIO
[003] Esta invenção diz respeito ao uso de um bicarbonato e/ou uma ciclodextrina, como sulfobutil-eter β-ciclodextrina (SBEβCD), para melhorar a farmacocinética ou a biodisponibilidade de um fármaco, como um fármaco anti- inflamatório não esteroidal (NSAID), por exemplo, meloxicam, um triptano, por exemplo, rizatriptano, ou uma combinação dos mesmos.
[004] Por exemplo, algumas modalidades incluem formas de dosagem que compreendem um triptano (tal como rizatriptano ou frovatriptano), em combinação com uma ciclodextrina (opcionalmente como um complexo de inclusão do triptano e da ciclodextrina) e/ou um bicarbonato, e métodos de tratamento usando a forma de dosagem.
[005] Algumas modalidades incluem uma forma de dosagem compreendendo: meloxicam; um éter sulfobutil-éter-β-ciclodextrina (SBEβCD); um bicarbonato; e um triptano em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem oral tendo um Tmax mais curto de meloxicam do que uma forma de dosagem de referência que: 1) contém a mesma quantidade de meloxicam, 2) não contém um SBEβCD e 3) não contém um bicarbonato.
[006] Algumas modalidades incluem um complexo de inclusão de um triptano, como rizatriptano ou frovatriptano em uma ciclodextrina.
[007] Algumas modalidades incluem uma forma de dosagem compreendendo: 1) um complexo de inclusão de um triptano, como rizatriptano ou frovatriptano e uma ciclodextrina, ou 2) um triptano, como rizatriptano ou frovatriptano, e um carbonato ou um bicarbonato.
[008] Alguns métodos incluem a administração de um produto que contém uma combinação de um triptano com: 1) uma ciclodextrina e/ou 2) um agente tampão. Em algumas modalidades, o método envolve o tratamento de um paciente com uma formulação farmacêutica compreendendo um triptano, como rizatriptano ou frovatriptano, e uma ciclodextrina e/ou um carbonato/bicarbonato. Algumas modalidades também podem incluir o aumento da biodisponibilidade de um triptano, como rizatriptano ou frovatriptano, ou aumentar a taxa em que o triptano se torna biodisponível em um indivíduo com necessidade do mesmo em comparação com uma formulação sem ciclodextrina ou carbonato/bicarbonato.
[009] Algumas modalidades incluem um método para melhorar a farmacocinética de um triptano ou um NSAID, compreendendo a administração oral de uma forma de dosagem descrita na presente invenção a um mamífero ou ser humano em necessidade de tratamento com o triptano ou o NSAID.
[010] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de dor, compreendendo a administração oral de uma forma de dosagem descrita na presente invenção a um mamífero ou ser humano em necessidade do mesmo.
[011] Algumas modalidades incluem métodos de tratamento de dor, como enxaqueca, compreendendo a administração de meloxicam e rizatriptano a um ser humano que sofre de dor, como enxaqueca. Para enxaqueca, estes métodos podem ser particularmente úteis quando o meloxicam e o rizatriptano são administrados enquanto o ser humano sofre de um ataque agudo de dor de enxaqueca ou de aura de enxaqueca. Em algumas modalidades, cerca de 8 a 13 mg de rizatriptano são administrados ao ser humano. Em algumas modalidades, a combinação de meloxicam e rizatriptano (por exemplo, 8 a 13 mg de rizatriptano) pode ser administrada de uma maneira que resulta em um T max de meloxicam de 3 horas ou menos, 2 horas ou menos, 110 minutos ou menos, e/ou uma AUC0-24 de meloxicam de cerca de 30 a 50 µg·h/mL.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[012] A Figura 1 é uma representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[013] A Figura 2 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[014] A Figura 3 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[015] A Figura 4 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[016] A Figura 5 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[017] A Figura 6 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[018] A Figura 7 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[019] A Figura 8 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[020] A Figura 9 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[021] A Figura 10 é outra representação dos resultados descritos no Exemplo 2 e contidos na Tabela 6.
[022] A Figura 11 é um gráfico da concentração plasmática de meloxicam em vários pontos de tempo ao longo das primeiras 24 horas para uma modalidade de uma forma de dosagem descrita na presente invenção e uma forma de dosagem de meloxicam disponível comercialmente.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[023] O meloxicam e alguns outros NSAIDs e outros fármacos têm baixa solubilidade aquosa, o que pode reduzir a biodisponibilidade e retardar o início do alívio da dor. Um método para aumentar a solubilidade e a biodisponibilidade do meloxicam ou de outro fármaco é através do uso de ciclodextrinas em combinação com o meloxicam.
[024] Geralmente, isso pode ser alcançado usando uma forma de dosagem, como uma forma de dosagem oral, contendo um triptano (como rizatriptano), opcionalmente em combinação com um NSAID (como meloxicam) e 1) uma ciclodextrina (opcionalmente em um complexo de inclusão) e/ou 2) um agente tampão, como um bicarbonato. A administração deste tipo de forma de dosagem a um paciente pode aumentar a biodisponibilidade do triptano (por exemplo, rizatriptano) ou do NSAID (por exemplo, meloxicam) no paciente ou aumentar a taxa na qual o triptano (por exemplo, rizatriptano) ou o NSAID (por exemplo, meloxicam) torna-se biodisponível, ou aumentar a taxa na qual a concentração plasmática do triptano ou do NSAID aumenta. Por exemplo, o triptano ou o NSAID pode ter um Tmax, mais curto ou pode ter um Cmax aumentado ou área sob a curva de concentração plasmática (AUC) como um resultado da administração deste tipo de forma de dosagem.
[025] Qualquer triptano adequado pode ser usado, como sumatriptano, rizatriptano, naratriptano, eletriptano, donitriptano, almotriptano, frovatriptano, alvitriptano, zolmatriptano, etc., incluindo combinações ou sais dos mesmos. Em algumas modalidades, o triptano compreende rizatriptano, que tem a estrutura mostrada abaixo.
Rizatriptano
[026] Os NSAID podem incluir, mas não estão limitados a, celecoxib, rofecoxib, lumiracoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, CS-502, JTE-522, L-
745.337, NS398, aspirina, acetaminofeno (considerado um NSAID para os fins da presente invenção), ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprozina, etodolaco, indometacina, cetorolaco, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, droxicam, tenoxicam, nabumetona, diclofenaco, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, diflunisal, sulindaco, tolmetina, fenoprofeno, suprofeno, benoxaprofeno, aceclofenaco, ácido tolfenâmico, oxifenbutazona, azapropazona, fenilbutazona ou combinações dos mesmos.
[027] Em algumas modalidades, o NSAID é meloxicam, que tem a estrutura:
.
[028] O meloxicam exibe atividades anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas. O mecanismo de ação do meloxicam pode estar relacionado à inibição da prostaglandina sintetase (ciclooxigenase, COX) que está envolvida nas etapas iniciais da cascata do ácido araquidônico, resultando na formação reduzida de prostaglandinas, tromboxanos e prostacilina.
[029] Uma combinação de rizatriptano e meloxicam (referida na presente invenção por conveniência como uma “combinação do indivíduo”) pode ser usada para tratar uma variedade de condições de dor.
[030] Salvo indicado o contrário, qualquer referência a um composto na presente invenção, como meloxicam ou rizatriptano, por estrutura, nome ou qualquer outro meio, inclui sais farmaceuticamente aceitáveis, formas sólidas alternativas, tais como polimorfos, solvatos, hidratos, enantiômeros, tautômeros, formas modificadas com deutério, ou qualquer outra espécie química, como precursores, pró-fármacos ou qualquer outra espécie química que pode se converter rapidamente em um composto descrito na presente invenção sob condições nas quais os compostos são usados conforme descrito na presente invenção.
[031] Uma forma de dosagem ou uma combinação do indivíduo pode ser dada por via enteral incluindo, mas não se limitando a, distribuição oral, sublingual ou retal, ou parenteralmente incluindo, mas não se limitando a, distibuição intravenosa, intramuscular, intranasal ou subcutânea. Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados por via oral. Em algumas modalidades, o meloxicam é administrado por via intravenosa e o rizatriptano é administrado por via oral. Em algumas modalidades, o meloxicam é administrado por via intramuscular e o rizatriptano é administrado por via oral.
[032] Normalmente, a combinação de meloxicam e rizatriptano é administrada de modo que o ser humano receba o meloxicam e o rizatriptano em um curto período de tempo um do outro. Por exemplo, o meloxicam e o rizatriptano podem ser administrados dentro de cerca de 2 horas, dentro de cerca de 1 hora, dentro de cerca de 30 minutos, dentro de cerca de 20 minutos, dentro de cerca de 15 minutos, dentro de cerca de 10 minutos, dentro de cerca de 5 minutos ou dentro de cerca de 1 minuto um do outro. Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente, o que para o propósito desta invenção inclui a administração dentro de cerca de 5 minutos. Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados em uma forma de dosagem única.
[033] O termo “tratar” ou “tratamento” inclui amplamente qualquer tipo de atividade de tratamento, incluindo o diagnóstico, cura, mitigação, ou prevenção de doenças no homem ou outros animais ou qualquer atividade que afete a estrutura ou qualquer função do corpo do homem ou de outros animais.
[034] A forma de dosagem ou uma combinação do indivíduo pode ser usada para tratar, ou fornecer alívio a, qualquer tipo de dor incluindo, mas não se limitando a, enxaqueca e outros tipos de dor de cabeça, dor inflamatória, dor musculoesquelética, dor neuropática, dor crônica, dor aguda, dor localizada, dor sistêmica, dor relacionada ao câncer, dor aguda, dor devido a lesão, dor devido a doença (por exemplo, febre), dor pós-operatória, etc. Em alguns casos, o alívio da dor pode ser paliativo ou alívio de dor pode ser fornecido independentemente da melhora da doença ou condição ou da causa subjacente da doença ou condição. Por exemplo, embora a doença subjacente possa não melhorar ou continuar a progredir, um indivíduo que sofre da doença pode sentir alívio da dor. Em algumas modalidades, a dor afeta um músculo, nervo, cartilagem, osso, ligamento, tendão, bainhas de tendão, bursa ou articulação.
[035] A enxaqueca é um distúrbio de dor de cabeça caracterizado por dores de cabeça recorrentes que podem ser moderadas a graves. As dores de cabeça podem afetar metade da cabeça, podem ser pulsantes por natureza e durar de 2 a 72 horas. Os sintomas associados podem incluir náuseas, vômitos e sensibilidade à luz (fotofobia), som (fonofobia) ou cheiro. A dor pode ser agravada por atividade física. A enxaqueca pode estar associada a uma aura, que pode ser um curto período de distúrbio visual que sinaliza que a dor de cabeça ocorrerá em breve.
[036] A administração de uma combinação do indivíduo a um ser humano que sofre de enxaqueca, como um ataque agudo de dor de enxaqueca ou aura, pode resultar rapidamente na redução de um sintoma de enxaqueca, como dor, náusea, vômito, fotofobia ou fonofobia, como em ou dentro de cerca de 5 minutos (pretendido como uma abreviação para “em cerca de 5 minutos, ou dentro de cerca de 5 minutos”), em ou dentro de cerca de 10 minutos, em ou dentro de cerca de 30 minutos, em ou dentro de cerca de 1 hora, ou dentro de cerca de 90 minutos, em ou dentro de cerca de 2 horas, em ou dentro de cerca de 2,5 horas, ou em ou dentro de cerca de 3 horas. Em algumas modalidades, um ser humano experimenta uma redução ou alívio completo de dor, como dor de cabeça ou enxaqueca, alodinia, náusea, vômito, fotofobia e/ou fonofobia, em ou dentro de cerca de 1 hora, em ou dentro de cerca de 90 minutos, em ou dentro de cerca de 2 horas, em ou dentro de cerca de 2,5 horas, ou em ou dentro de cerca de 3 horas. Em algumas modalidades, o alívio experimentado é maior do que seria experimentado ao receber a mesma quantidade de rizatriptano sem meloxicam. Em algumas modalidades, o alívio experimentado é maior do que seria experimentado ao receber a mesma quantidade de meloxicam sem rizatriptano.
[037] A observação do alívio ou redução de um sintoma em um período específico de tempo, como “em 2 horas”, é útil porque permite que a eficácia do tratamento seja avaliada em um ponto de tempo específico ou consistente, o que facilita a comparação entre os pacientes. A observação de alívio ou redução em um sintoma dentro de um período específico de tempo, como “dentro de cerca de 2 horas”, é útil porque pode ser desejável que o alívio ou redução de um sintoma ocorra o mais cedo possível, e especificando que o alívio ocorra dentro de um período de tempo especificado, define-se uma diretriz na qual é desejável que o alívio ocorra.
[038] Para alguns métodos, a administração da combinação do indivíduo pode atingir uma redução na dor da enxaqueca, alodinia, náusea, vômito, fotofobia ou fonofobia que dura pelo menos cerca de uma hora, pelo menos cerca de duas horas, pelo menos cerca de três horas, pelo menos cerca de quatro horas, pelo menos cerca de seis horas, pelo menos cerca de oito horas, cerca de 8 a 24 horas, cerca de 24 horas ou mais de 24 horas.
[039] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, como uma forma de dosagem oral única) e duas horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta um maior alívio da dor do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem o rizatriptano.
[040] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, como uma forma de dosagem oral única), e vinte e quatro horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta um maior alívio da dor do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem o rizatriptano.
[041] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, como uma forma de dosagem oral única) e duas horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta um maior alívio da dor do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de rizatriptano sem o meloxicam.
[042] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, como uma forma de dosagem oral única), e vinte e quatro horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta um maior alívio da dor do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de rizatriptano sem o meloxicam.
[043] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, como uma forma de dosagem oral única) e duas horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio da alodinia do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem o rizatriptano.
[044] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, como uma forma de dosagem oral única) e vinte e quatro horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta um maior alívio da alodinia do que o ser humano teria experimentado 24 horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem o rizatriptano.
[045] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, como uma forma de dosagem oral única) e duas horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio da alodinia do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de rizatriptano sem o meloxicam.
[046] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, como uma forma de dosagem oral única) e vinte e quatro horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta um maior alívio de alodinia do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de rizatriptano sem o meloxicam.
[047] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, como uma forma de dosagem oral única), e duas horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio das náuseas do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem o rizatriptano.
[048] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, como uma forma de dosagem oral única) e vinte e quatro horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta um maior alívio das náuseas do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem o rizatriptano.
[049] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, como uma forma de dosagem oral única), e duas horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio das náuseas do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de rizatriptano sem o meloxicam.
[050] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, como uma forma de dosagem oral única) e vinte e quatro horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta um maior alívio de náuseas do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de rizatriptano sem o meloxicam.
[051] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única) e duas horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio dos vômitos do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem o rizatriptano.
[052] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, como uma forma de dosagem oral única) e vinte e quatro horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta um maior alívio dos vômitos do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem o rizatriptano.
[053] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, tal como uma forma de dosagem oral única) e duas horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio dos vômitos do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de rizatriptano sem o meloxicam.
[054] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, como uma forma de dosagem oral única) e vinte e quatro horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta um maior alívio dos vômitos do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de rizatriptano sem o meloxicam.
[055] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, como uma forma de dosagem oral única), e duas horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio da fotofobia do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem o rizatriptano.
[056] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, como uma forma de dosagem oral única) e vinte e quatro horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta um maior alívio da fotofobia do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem o rizatriptano.
[057] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, como uma forma de dosagem oral única) e duas horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio da fotofobia do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de rizatriptano sem o meloxicam.
[058] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, como uma forma de dosagem oral única) e vinte e quatro horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta um maior alívio da fotofobia do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de rizatriptano sem o meloxicam.
[059] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, como uma forma de dosagem oral única) e duas horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio da fonofobia do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem o rizatriptano.
[060] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, como uma forma de dosagem oral única) e vinte e quatro horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta um maior alívio da fonofobia do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de meloxicam sem o rizatriptano.
[061] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, como uma forma de dosagem oral única) e duas horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta maior alívio da fonofobia do que o ser humano teria experimentado duas horas após receber a mesma quantidade de rizatriptano sem o meloxicam.
[062] Em algumas modalidades, o meloxicam e o rizatriptano são administrados simultaneamente (por exemplo, em uma forma de dosagem única, como uma forma de dosagem oral única) e vinte e quatro horas após o meloxicam e o rizatriptano serem administrados, o ser humano experimenta um maior alívio de fonofobia do que o ser humano teria experimentado vinte e quatro horas após receber a mesma quantidade de rizatriptano sem o meloxicam.
[063] Em algumas modalidades, o ser humano que recebe a combinação do indivíduo tem um histórico de resposta inadequada a tratamentos anteriores para enxaqueca. Por exemplo, se for questionado ao ser humano se ele ou ela estava sem dor dentro das duas horas de tratamento para a maioria dos ataques e dada a opção de responder “nunca”, “raramente”, “menos da metade das vezes” ou “metade do tempo ou mais;” e o ser humano responder “nunca”, “raramente” ou “menos da metade das vezes”, então o ser humano teve uma resposta inadequada ao tratamento. De maneira similar, se o ser humano for questionado se uma dose de medicamento geralmente alivia a dor de cabeça do ser humano e a mantém afastada por pelo menos 24 horas, e se tem a opção de responder “nunca”, “raramente”, “menos da metade das vezes,” ou “metade do tempo ou mais;” e o ser humano responde “nunca”, “raramente” ou “menos da metade das vezes”, então o ser humano teve uma resposta inadequada ao tratamento.
[064] Em algumas modalidades, o ser humano recebendo a combinação do indivíduo indicou que ele ou ela “nunca” ficou sem dor dentro das duas horas de tratamento para a maioria dos ataques. Em algumas modalidades, o ser humano que recebendo a combinação do indivíduo indicou que ele ou ela estava “raramente” sem dor dentro das duas horas de tratamento para a maioria dos ataques. Em algumas modalidades, o ser humano recebendo a combinação do indivíduo indicou que ele ou ela estava sem dor dentro das duas horas de tratamento para a maioria dos ataques “menos da metade do tempo”.
[065] Em algumas modalidades, o ser humano recebendo a combinação do indivíduo indicou que uma dose do medicamento “nunca” aliviou a dor de cabeça do respondente e a manteve afastada por pelo menos 24 horas. Em algumas modalidades, o ser humano recebendo a combinação do indivíduo indicou que uma dose de medicamento “raramente” aliviou a dor de cabeça do respondente e a manteve afastada por pelo menos 24 horas. Em algumas modalidades, o ser humano recebendo a combinação do indivíduo indicou que uma dose do medicamento aliviou a dor de cabeça do respondente e a manteve afastada por pelo menos 24 horas “menos da metade do tempo”.
[066] Em alguns métodos, a forma de dosagem ou a combinação do indivíduo pode ser administrada para aliviar a dor inflamatória, incluindo dor musculoesquelética inflamatória, dor devido a lesão, dor de artrite e síndrome de dor regional complexa. Em outras modalidades, a dor inflamatória pode ser crônica ou aguda.
[067] Em algumas modalidades, a forma de dosagem (por exemplo, uma forma de dosagem contendo um triptano, como rizatriptano ou frovatriptano, e/ou um NSAID, como meloxicam) ou a combinação do indivíduo pode ser administrada para aliviar a dor da artrite, ou outros sinais e/ou sintomas de artrite. Artrite se refere a doenças inflamatórias das articulações que podem estar associadas à dor. Exemplos de artrite incluem, mas não estão limitados a, artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil (curso pauciarticular e poliarticular), osteoartrite, osteoartrite erosiva, soronegativa (não reumatóide), artropatias, reumatismo não articular, distúrbios peri-articulares, espondiloartrite axial, osteoartrite transitória do quadril, fraturas por esmagamento vertebral, artrite associada à osteoporose e artropatias neuropáticas incluindo pé de Charcot, espondiloartrite axial incluindo espondilite anquilosante e síndrome SAPHO. Em outras modalidades, a dor da artrite pode ser crônica ou aguda. Em algumas modalidades, a forma de dosagem ou a combinação do indivíduo pode ser administrada para aliviar os sinais e/ou sintomas de uma artrite, incluindo, mas não se limitando a osteoartrite.
[068] Em algumas modalidades, a forma de dosagem (por exemplo, uma forma de dosagem contendo um triptano, como rizatriptano ou frovatriptano e/ou um NSAID, como meloxicam) ou a combinação do indivíduo pode ser administrada para aliviar a dor neuropática, incluindo neuropatia diabética periférica, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, monorradiculopatias, dor em membro fantasma, dor ciática, neuralgia do pudendo e dor central. Outras causas de dor neuropática podem incluir, mas não são limitadas a, dor relacionada ao câncer, compressão da raiz do nervo lombar, lesão da medula espinhal, dor pós-AVC, dor de esclerose múltipla central, neuropatia associada ao HIV e neuropatia associada à radioterapia terapia ou quimioterapia. A dor neuropática pode ser crônica ou aguda.
[069] Para alguns métodos, a forma de dosagem (por exemplo, uma forma de dosagem contendo um triptano, como rizatriptano ou frovatriptano, e/ou um NSAID, como meloxicam) ou a combinação do indivíduo pode ser administrada para aliviar a dor musculoesquelética. Exemplos de dor musculoesquelética podem incluir, mas não estão limitados a, dor nas costas, dor lombar (por exemplo, dor lombossacral), dor no pescoço, infecção, cãibras, tendinite, epicondilite, síndrome do túnel do carpo, dor nas articulações, fibromialgia, dor devido a lesão, Síndromes de túnel, dor associada a fraturas ósseas, entorses, displasia fibrosa, osteogênese imperfeita, doença óssea de Paget, osteoporose transitória e osteoporose transitória do quadril. Em outras modalidades, a dor musculoesquelética pode ser crônica ou aguda.
[070] Para alguns métodos, a administração da forma de dosagem (por exemplo, uma forma de dosagem contendo um triptano, como rizatriptano ou frovatriptano, e/ou um NSAID, como meloxicam) ou a combinação do indivíduo pode atingir uma redução da dor que dura pelo menos cerca de uma hora, pelo menos cerca de duas horas, pelo menos cerca de três horas, pelo menos cerca de quatro horas, pelo menos cerca de seis horas, pelo menos cerca de oito horas, cerca de 8 a cerca de 24 horas ou cerca de 24 horas. Em outras modalidades, a administração da forma de dosagem ou a combinação do indivíduo pode atingir uma redução na dor que é observada em cerca de 10 minutos, em cerca de 30 minutos, em cerca de uma hora, em cerca de duas horas, em cerca de três horas, em cerca de quatro horas, em cerca de cinco horas, em cerca de seis horas, em ou dentro de cerca de 5 minutos, em ou dentro de cerca de 10 minutos, em ou dentro de cerca de 15 minutos, em ou dentro de cerca de 20 minutos, em ou dentro de cerca de 25 minutos, em ou dentro de cerca de 30 minutos, em ou dentro de cerca de 35 minutos, em ou dentro de cerca de 40 minutos, em ou dentro de cerca de 45 minutos, em ou dentro de cerca de 50 minutos, ou em ou dentro de cerca de 60 minutos, em duas horas ou menos, em três horas ou menos, ou outro período de tempo limitado por estas faixas, após a administração da forma de dosagem ou da combinação do indivíduo.
[071] Um ser humano que é tratado para uma doença ou condição, como enxaqueca, com qualquer uma das formas de dosagem ou a combinação do indivíduo descrita na presente invenção (por exemplo, uma forma de dosagem contendo um triptano, como rizatriptano ou frovatriptano, e/ou um NSAID, como meloxicam) pode ter qualquer idade. Por exemplo, a pessoa pode ter uma idade de cerca de 0,1 a 10 anos, cerca de 10 a 90 anos, cerca de 20 a 80 anos, cerca de 30 a 75 anos, cerca de 40 a 70 anos, cerca de 1 a 16 anos, cerca de 80 a
95 anos , cerca de 18 anos ou mais, cerca de 20 anos ou mais, cerca de 25 anos ou mais, cerca de 30 anos ou mais, cerca de 40 anos ou mais, cerca de 45 anos ou mais, cerca de 50 anos ou mais, cerca de 55 anos ou mais, cerca de 60 anos ou mais, cerca de 65 anos ou mais, ou qualquer outra idade em uma faixa limitada por, ou entre, qualquer um desses valores.
[072] Em algumas modalidades, um ser humano que é tratado para uma doença ou condição, como enxaqueca, com uma combinação do indivíduo ou uma forma de dosagem (por exemplo, uma forma de dosagem contendo um triptano, como rizatriptano ou frovatriptano, e/ou um NSAID, como meloxicam) sofreu da condição por pelo menos 1 dia, pelo menos uma semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 6 semanas, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 1 ano, pelo menos 5 anos, pelo menos 10 anos, pelo menos 15 anos, pelo menos 20 anos, pelo menos 30 anos, pelo menos 40 anos, pelo menos 50 anos ou qualquer duração em uma faixa limitada por, ou entre, qualquer um destes valores.
[073] Uma ciclodextrina usada em uma forma de dosagem com um fármaco (incluindo meloxicam ou outro NSAID, rizatriptano, frovatriptano ou outro triptano) pode incluir uma ciclodextrina, um derivado de ciclodextrina e/ou um sal dos mesmos. As ciclodextrinas (também conhecidas como cicloamiloses) são geralmente polissacarídeos cíclicos que têm um formato de balde. As ciclodextrinas ajudam a aumentar a biodisponibilidade de outras moléculas porque as ciclodextrinas são hidrofóbicas por dentro e hidrofílicas por fora, o que ajuda a facilitar o transporte de moléculas hidrofóbicas para um meio hidrofílico. As ciclodextrinas de ocorrência natural incluem seis, sete e oito unidades de glicose (α, β e γ-ciclodextrinas, respectivamente). No entanto, são possíveis ciclodextrinas sintéticas contendo mais ou menos unidades de glicose. Em soluções aquosas, as ciclodextrinas podem formar complexos (isto é, um complexo de inclusão) com fármacos incorporando o fármaco na porção central/hidrofóbica do anel da ciclodextrina; embora as ciclodextrinas também sejam conhecidas por se agregarem em torno de um fármaco em uma estrutura do tipo micela. Essa capacidade das ciclodextrinas pode permitir que elas atuem como veículos de fármacos menos solúveis para aumentar a biodisponibilidade dos fármacos.
[074] Um complexo de inclusão de medicamento (incluindo meloxicam ou outro NSAID, rizatriptano, frovatriptano ou outro triptano) e ciclodextrina pode ser mais solúvel em água em relação ao medicamento não complexado. A ciclodextrina pode ser uma ciclodextrina de ocorrência natural (por exemplo, α, β ou γ-ciclodextrinas) ou uma ciclodextrina sintética. Em algumas modalidades, α-ciclodextrinas, derivados ou sais das mesmos podem ser usados. α- Ciclodextrinas podem incluir, mas não estão limitadas a, (2,3,6-tri-O-acetil)-α- ciclodextrina, (2,3,6-tri-O-metil)-α-ciclodextrina, (2,3,6-tri-O-octil)-α- ciclodextrina, 6-bromo-6-desoxi-α-ciclodextrina, 6-iodo-6-desoxi-α- ciclodextrina, (6-O-tercbutil-dimetilsilil)-α-ciclodextrina, butil-α-ciclodextrina, succinil-α-ciclodextrina, (2-hidroxipropil)-α-ciclodextrina ou combinações dos mesmos.
[075] Em algumas modalidades, podem ser usados β-ciclodextrinas, derivados ou sais dos mesmos. β-ciclodextrinas podem incluir, mas não estão limitadas a, hidroxipropil-β-ciclodextrina, 6-monodesoxi-6-monoamino-β- ciclodextrina, glucosil-β-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, 6-O-α-D- glucosil-β-ciclodextrina, 6-O-α-maltosil-β-ciclodextrina, 6-azido-6-desoxi-β- ciclodextrina, (2,3-di-O-acetil-6-O-sulfo)-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, dimetil-β-ciclodextrina (DMβCD), trimetil-β-ciclodextrina (TMβCD), (2,3-di-O- metil-6-O-sulfo)-β-ciclodextrina, (2,6-di-O-metil)-β-ciclodextrina, (2,6-di-O-etil)- β-ciclodextrina, (2,3,6-tri-O-metil)-β-ciclodextrina, (2,3,6-tri-O-acetil)-β-
ciclodextrina, (2,3,6-tri-O-benzoil)-β-ciclodextrina, (2,3,6-tri-O-etil)-β- ciclodextrina, 6-iodo-6-desoxi-β-ciclodextrina, 6-(dimetil-terc-butilsilil)-6- desoxi-β-ciclodextrina, 6-bromo-6-desoxi-β-ciclodextrina, monoacetil-β- ciclodextrina, diacetil-β-ciclodextrina, triacetil-β-ciclodextrina, (3-O-acetil-2,6- di-O-metil)-β-ciclodextrina, (6-O-maltosil)-β-ciclodextrina, (6-O-sulfo)-β- ciclodextrina, (6-O-t-butildimetilsilil-2,3-di-O-acetil)-β-ciclodextrina, succinil-(2- hidroxipropil)-β-ciclodextrina, (2,6-di-O-)etil-β-ciclodextrina, (2-carboxietil)-β- ciclodextrina (CMEβCD), hidroxietil-β-ciclodextrina (HEβCD), (2-hidroxipropil)-β- ciclodextrina, (2-hidroxipropil)-β-ciclodextrina (HPβCD), (3-hidroxipropil)-β- ciclodextrina (3HPβCD), (2,3-hidroxipropil)-β-ciclodextrina (DHPβCD), butil-β- ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, silil((6-O-terc-butildimetil)-2,3,-di-O-acetil)- β-ciclodextrina, succinil-β-ciclodextrina, (2-hidroxiisobutil)-β-ciclodextrina,-β- ciclodextrina metilada aleatoriamente, β-ciclodextrina ramificada ou combinações dos mesmos.
[076] Em outras modalidades, uma β-ciclodextrina pode ser uma ciclodextrina de éter sulfoalquílico, derivado ou sal da mesma. Exemplos de derivados de ciclodextrina de éter sulfoalquílico podem incluir, mas não estão limitados a, sulfobutil-eter-β-ciclodextrina (por exemplo, SBEβCD, betadex, CAPTISOL®). Em algumas modalidades, um SBEβCD pode ter cerca de 4 a 8, cerca de 5 a 8, cerca de 4 a 7, cerca de 6 a 7, ou cerca de 6,5 grupos de éter sulfobutílico por molécula de ciclodextrina.
[077] Em algumas modalidades, γ-ciclodextrinas, derivados ou sais das mesmas podem ser usados. γ-ciclodextrinas podem incluir carboximetil-γ- ciclodextrina, (2,3,6-tri-O-acetil)-γ-ciclodextrina, (2,3,6-tri-O-metil)-γ- ciclodextrina, (2,6-di-O-pentil)-γ-ciclodextrina, 6-(dimetil-terc-butilsilil)-6- desoxi-γ-ciclodextrina, 6-bromo-6-desoxi-γ-ciclodextrina, 6-iodo-6-desoxi-γ- ciclodextrina, (6-O-t-butildimetilsilil)-γ-ciclodextrina, succinil-γ-ciclodextrina,
hidroxipropil-γ-ciclodextrina, (2-hidroxipropil)-γ-ciclodextrina, acetil-γ- ciclodextrina, butil-γ-ciclodextrina, ou combinações das mesmas.
[078] Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode incluir um bicarbonato, como bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, etc. Um bicarbonato pode ajudar a aumentar a farmacocinética ou a biodisponibilidade de meloxicam ou outro fármaco, como o rizatriptano.
[079] Em algumas modalidades, a biodisponibilidade aprimorada de um fármaco, como meloxicam ou um triptano (por exemplo, rizatriptano) na forma de dosagem pode ser alcançada pela administração de uma forma de dosagem que compreende uma forma de sal do fármaco, gerando um complexo de inclusão do fármaco com ciclodextrina, e/ou incluindo um bicarbonato. Isto pode permitir que uma quantidade molar reduzida do fármaco seja usada em comparação com outras formas de dosagem contendo o fármaco no tratamento de doenças ou distúrbios.
[080] A menos que indicado de outra maneira, qualquer referência a um composto na presente invenção, como meloxicam, um NSAID, um triptano, rizatriptano ou uma ciclodextrina, por estrutura, nome ou qualquer outro meio, inclui sais farmaceuticamente aceitáveis, formas sólidas alternativas, tais como polimorfos, solvatos, hidratos, enantiômeros, tautômeros, formas modificadas com deutério ou qualquer outra espécie química, como precursores, pró- fármacos ou qualquer outra espécie química que pode se converter rapidamente em um composto descrito na presente invenção sob condições nas quais os compostos são usados como descrito na presente invenção.
[081] Em algumas modalidades, o uso de uma ciclodextrina ou bicarbonato pode melhorar a solubilidade ou biodisponibilidade oral (por exemplo, um C max mais alto e/ou AUC mais alta) de meloxicam em um indivíduo (humano ou animal) em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, até cerca de 100%, até cerca de 200% ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, qualquer um desses valores como em comparação com a administração de apenas meloxicam.
[082] Em algumas modalidades, o uso de uma ciclodextrina ou bicarbonato pode melhorar a solubilidade ou biodisponibilidade oral (por exemplo, um C max mais alto e/ou AUC mais alta) de um triptano tal como rizatriptano ou frovatriptano no indivíduo (humano ou animal) em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, até cerca de 100%, até a cerca de 200%, ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, qualquer um desses valores em comparação com a administração apenas do triptano.
[083] Devido à biodisponibilidade melhorada, conforme descrito acima, a forma de dosagem pode conter, ou um indivíduo pode receber, em uma base molar, menos do fármaco, como um triptano (por exemplo, rizatriptano ou frovatriptano) ou um NSAID (por exemplo, meloxicam) do que receberia caso fosse administrado apenas com o fármaco. Por exemplo, uma forma de dosagem pode conter, ou um mamífero pode receber, pelo menos cerca de 10% de mol ou menos, pelo menos cerca de 20% de mol ou menos, pelo menos cerca de 30% de mol ou menos, pelo menos cerca de 40% de mol ou menos, pelo menos cerca de 50% de mol ou menos, pelo menos cerca de 60% de mol ou menos, pelo menos cerca de 70% de mol ou menos, pelo menos cerca de 80% de mol ou menos, pelo menos cerca de 85% de mol ou menos e/ou até cerca de 90% de mol ou menos, 95% de mol ou menos, 98% de mol ou menos, ou qualquer quantidade em um faixa limitada por, ou entre, qualquer um desses valores de meloxicam, uma vez que, de outra maneira, seria administrada apenas com meloxicam.
[084] Em outras modalidades, o uso de outros NSAIDs, opioides ou outros medicamentos para alívio de dor pode ser reduzido em pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, em pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80% ou pelo menos cerca de 90%, até cerca de 100%, ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, qualquer um desses valores quando administrados com um fármaco como um triptano (por exemplo, rizatriptano) ou um NSAID (por exemplo, meloxicam), com uma ciclodextrina e/ou um bicarbonato, em comparação com a administração do NSAID, do opioide ou de apenas outro medicamento para dor.
[085] Em algumas modalidades, uma forma de dosagem pode conter um NSAID, como celecoxib, rofecoxib, lumiracoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, CS-502, JTE-522, L-745.337, NS398, aspirina, acetaminofeno (considerado um NSAID para os fins da presente invenção), ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprozina, etodolaco, indometacina, cetorolaco, lornoxicam, piroxicam, droxicam, tenoxicam, nabumetona, diclofenaco, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, diflunisal, sulindaco, tolmetina, fenoprofeno, suprofeno, benoxaprofeno, aceclofenaco, ácido tolfenâmico, oxifenbutazona, azapropazona, fenilbutazona, em uma quantidade de cerca de 1 a 1000 mg, cerca de 1 a 500 mg, cerca de 1 a 400 mg, cerca de 1 a 300 mg, cerca de 1 a 200 mg, cerca de 1 a 100 mg, cerca de 1 a 50 mg, cerca de 1 a 10 mg, cerca de 1 a 5 mg, cerca de 2 a 6 mg, cerca de 3 a 7 mg, cerca de 4 a
8 mg, cerca de 5 a 10 mg, cerca de 7 a 12 mg, cerca de 5 a 15 mg, cerca de 10 a 20 mg, cerca de 15 a 25 mg, cerca de 20 a 30 mg, cerca de 25 a 35 mg, cerca de 30 a 40 mg, cerca de 35 a 45 mg, cerca de 40 a 50 mg, cerca de 50 a 150 mg, cerca de 50 a 100 mg, cerca de 100 a 200 mg, cerca de 150 a 250 mg, cerca de 200 a 300 mg, cerca de 250 a 350 mg, cerca de 300 a 400 mg, cerca de 350 a 450 mg, cerca de 400 a 500 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 325 mg, ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, qualquer um desses valores. Essas doses podem ser uma dose segura para administração repetida, como 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia, ou repetida em um intervalo de 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias, 16 dias, 17 dias, 18 dias, 19 dias, 20 dias, 21 dias, 22 dias, 23 dias, 24 dias, 25 dias, 26 dias, 27 dias, 28 dias, 29 dias, 30 dias, 31 dias, cerca de 1 semana, cerca de 4 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 1 a 2 meses, cerca de 6 semanas, cerca de 2 a 3 meses, cerca de 3 a 4 meses, cerca de 4 a 5 meses, cerca de 5 a 6 meses, cerca de 6 a 7 meses, cerca de 7 a 8 meses, cerca de 8 a 9 meses, cerca de 9 a 10 meses, cerca de 10 a 11 meses, cerca de 11 a 12 meses, cerca de 2 anos, etc.
[086] Em algumas modalidades, uma forma de dosagem compreendendo meloxicam, ou uma combinação do indivíduo em uma forma de dosagem, incluindo uma forma de dosagem oral, intravenosa ou intramuscular, pode conter meloxicam em uma quantidade de cerca de 1 a 50 mg; cerca de 1 a 10 mg; cerca de 1 a 5 mg; cerca de 10 a 40 mg; cerca de 1 a 35 mg; cerca de 2 a 6 mg, cerca de 3 a 7 mg, cerca de 4 a 8 mg, cerca de 5 a 10 mg, cerca de 7 a 12 mg, cerca de 5 a 15 mg, cerca de 10 a 20 mg, cerca de 10 a 30 mg, cerca de 18 a 22 mg, cerca de 19 a 21 mg, cerca de 15 a 25 mg, cerca de 20 a 30 mg, cerca de 25 a 35 mg, cerca de 30 a 40 mg, cerca de 35 a 45 mg, cerca de 40 a 50 mg, cerca de 1 a 25 mg; cerca de 1 a 15 mg; cerca de 5 a 20 mg; cerca de 5 mg; cerca de
7,5 mg; cerca de 10 mg; cerca de 15 mg; cerca de 20 mg; cerca de 30 mg; ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, qualquer um destes valores. Para quaisquer quantidades de meloxicam (ou qualquer outro composto) descrito na presente invenção, as formas de sal de meloxicam (ou outro composto) podem estar presentes nas quantidades recitadas acima, ou quantidades que são equivalentes molares a essas quantidades para a forma não salina de meloxicam (ou outro composto). Estas doses podem ser seguras para administração repetida, como 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia, ou podem ser repetidas em um intervalo de cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias, cerca de 14 dias, cerca de 15 dias, cerca de 16 dias, cerca de 17 dias, cerca de 18 dias, cerca de 19 dias, cerca de 20 dias, cerca de 21 dias, cerca de 22 dias, cerca de 23 dias, cerca de 24 dias, cerca de 25 dias, cerca de 26 dias, cerca de 27 dias, cerca de 28 dias, cerca de 29 dias, cerca de 30 dias, cerca de 31 dias , cerca de 1 a 2 meses, cerca de 4 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 2 a 3 meses, cerca de 3 a 4 meses, cerca de 4 a 5 meses, cerca de 5 a 6 meses, cerca de 6 a 7 meses, cerca de 7 a 8 meses , cerca de 8 a 9 meses, cerca de 9 a 10 meses, cerca de 10 a 11 meses, cerca de 11 a 12 meses, cerca de 1 a 2 anos, cerca de 2 anos, etc.
[087] Para algumas formas de dosagem, um fármaco (como meloxicam, frovatriptano ou rizatriptano) forma um complexo com a β-ciclodextrina substituída ou outra ciclodextrina que pode ser formulada em uma forma de dosagem sólida. Essa forma de dosagem pode ser adequada para administração oral. Um complexo de inclusão fármaco-ciclodextrina também pode ser dissolvido em água ou outro solvente para formar uma formulação parenteral. No entanto, as misturas físicas do fármaco e da β-ciclodextrina substituída ou outras ciclodextrinas que não são complexos de inclusão também podem ser utilizadas em formas de dosagem oral ou parenteral.
[088] A formação de um complexo de inclusão de um fármaco (como meloxicam, frovatriptano ou rizatriptano) e uma ciclodextrina pode ajudar a melhorar as propriedades de uma forma de dosagem. Para alguns complexos de inclusão, o fármaco e a ciclodextrina (por exemplo, SBEβCD) podem ter uma razão molar de cerca de 0,5 a 2 (uma razão molar de 0,5 são 0,5 mols da droga para 1 mol de ciclodextrina), cerca de 0,5 a 0,7, cerca de 0,6 a 0,8, cerca de 0,7 a 0,9, cerca de 0,8 a 1, cerca de 0,9 a 1,1, cerca de 1 a 1,2, cerca de 1,1 a 1,3, cerca de 1,2 a 1,4, cerca de 1,3 a 1,5, cerca de 1,4 a 1,6, cerca de 1,5 a 1,7, cerca de 1,6 a 1,8, cerca de 1,7 a 1,9, cerca de 1,8 a 2, cerca de 1,9 a 2,1, cerca de 2 a 2,2, cerca de 0,8 a 1,2, cerca de 1, ou qualquer razão em uma faixa limitada por qualquer um desses valores.
[089] Em algumas modalidades, um complexo de inclusão é formado por (1) mistura de uma solução homogênea de um fármaco, como meloxicam ou um triptano, com uma solução homogênea da ciclodextrina para formar uma solução homogênea do fármaco e da ciclodextrina, e (2) remoção ou evaporação do solvente da solução homogênea do fármaco e da ciclodextrina para formar o complexo que compreende o complexo de inclusão do fármaco em uma ciclodextrina. Em algumas modalidades, as soluções podem ser soluções aquosas com pH ajustado. O pH pode ser ajustado usando um agente tampão. Em algumas modalidades, o solvente pode ser removido ou evaporado por liofilização, secagem por pulverização ou qualquer outro meio que seja adequado. Em algumas modalidades, o solvente pode ser removido por secagem a vácuo, etc.
[090] Para algumas formas de dosagem, uma ciclodextrina (por exemplo, SBEβCD) pode ser empregue em uma razão de peso para o meloxicam dentro da faixa de cerca de 1 a 1000 (por exemplo, 1 g de ciclodextrina por 1 g de meloxicam é uma razão de peso de 1); cerca de 1 a 500, cerca de 1 a 5, cerca de 1 a 20; cerca de 1 a 10; cerca de 1 a 15; cerca de 2 a 4, cerca de 3 a 5, cerca de 4 a 6, cerca de 5 a 7, cerca de 6 a 8, cerca de 7 a 9, cerca de 8 a 10, cerca de 0,01 a 1; cerca de 0,05 a 1; cerca de 0,1 a 1; cerca de 0,2 a 1; cerca de 0,3 a 1, cerca de 0,4 a 1, cerca de 0,5 a 1, cerca de 0,6 a 1, cerca de 0,7 a 1, cerca de 0,8 a 1 ou qualquer razão de peso em uma faixa limitada por, ou entre, qualquer um desses valores. Cada tipo de ciclodextrina empregue pode ter uma razão de peso diferente para o meloxicam na forma de dosagem.
[091] Para algumas formas de dosagem, uma ciclodextrina (por exemplo, SBEβCD) pode ser empregue em uma razão de peso para o triptano, por exemplo, rizatriptano ou frovatriptano, dentro da faixa de cerca de 1 a 1000 (por exemplo, 10 g de ciclodextrina por 1 g de rizatriptano ou frovatriptano é uma razão de peso de 10); cerca de 1 a 500; cerca de 1 a 100; cerca de 1 a 50; cerca de 1 a 20; cerca de 1 a 10; cerca de 1 a 15; cerca de 1 a 5, cerca de 2 a 4, cerca de 3 a 5, cerca de 4 a 6, cerca de 5 a 7, cerca de 6 a 8, cerca de 7 a 9, cerca de 8 a 10, cerca de 0,01 a 1; cerca de 0,05 a 1; cerca de 0,1 a 1; cerca de 0,2 a 1; cerca de 0,3 a 1; cerca de 0,4 a 1; cerca de 0,5 a 1; cerca de 0,6 a 1; cerca de 0,7 a 1; cerca de 0,8 a 1; ou qualquer razão de peso em uma faixa limitada por, ou entre, qualquer um desses valores. Cada tipo de ciclodextrina empregue pode ter uma razão de peso diferente para o triptano na forma de dosagem.
[092] Para algumas formas de dosagem, uma ciclodextrina (por exemplo, SBEβCD) pode ser empregue em uma razão de peso para rizatriptano dentro da faixa de cerca de 1 a 1000 (por exemplo, 10 g de ciclodextrina por 1 g de rizatriptano é uma razão de peso de 10); cerca de 1 a 500; cerca de 1 a 100; cerca de 1 a 50; cerca de 1 a 20; cerca de 1 a 10; cerca de 1 a 15; cerca de 2 a 4, cerca de 3 a 5, cerca de 4 a 6, cerca de 5 a 7, cerca de 6 a 8, cerca de 7 a 9, cerca de 8 a 10, cerca de 9 a 11, cerca de 10 a 12, cerca de 11 a 13, cerca de 12 a 14, cerca de 13 a 15, cerca de 14 a 16, cerca de 15 a 17, cerca de 16 a 18, cerca de 17 a 19, cerca de 18 a 20, cerca de 19 a 21, cerca de 0,001 a 1; cerca de 0,01 a 1; cerca de 0,05 a 1; cerca de 0,1 a 1; cerca de 0,2 a 1; cerca de 0,3 a 1, cerca de 0,4 a 1, cerca de 0,5 a 1, cerca de 0,6 a 1, cerca de 0,7 a 1, cerca de 0,8 a 1 ou qualquer razão de peso em uma faixa limitada por, ou entre, qualquer um desses valores. Cada tipo de ciclodextrina empregue pode ter uma razão de peso diferente para rizatriptano na forma de dosagem.
[093] Em algumas modalidades; uma forma de dosagem ou uma combinação do indivíduo pode conter rizatriptano em uma quantidade de cerca de 1 a 50 mg; cerca de 1 a 10 mg; 10 a 20 mg; cerca de 20 a 30 mg; cerca de 30 a 40 mg; ou cerca de 40 a 50 mg; cerca de 10 a 40 mg; cerca de 1 a 35 mg; cerca de 1 a 25 mg; cerca de 1 a 15 mg; cerca de 1 a 10 mg; cerca de 5 a 20 mg; cerca de 1 a 5 mg; cerca de 2 a 6 mg; cerca de 3 a 7 mg; cerca de 4 a 8 mg; cerca de 5 a 10 mg; cerca de 6 a 11 mg; cerca de 7 a 12 mg; cerca de 8 a 13 mg; cerca de 9 a 11 mg; cerca de 9 a 14 mg; cerca de 10 a 15 mg; cerca de 11 a 16 mg; cerca de 12 a 17 mg; cerca de 13 a 18 mg; cerca de 14 a 19 mg; cerca de 15 a 20 mg; cerca de 5 a 15 mg; cerca de 0,5 mg; cerca de 1 mg; cerca de 1,5 mg; cerca de 2 mg; cerca de 2,5 mg; cerca de 3 mg; cerca de 3,5 mg; cerca de 4 mg; cerca de 4,5 mg; cerca de 5 mg; cerca de 6 mg; cerca de 7 mg; cerca de 7,5 mg; cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg; cerca de 15 mg; cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg; ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, qualquer um desses valores.
[094] Para enxaquecas agudas, a quantidade de meloxicam e/ou rizatriptano em uma dose única, ou a AUC do meloxicam e/ou rizatriptano associada a uma dose única, é de particular interesse. Por exemplo, após uma dose única, os sintomas podem ser aliviados por um longo período de tempo, de modo que, a curto prazo, doses repetidas podem não ser necessárias. Para condições mais contínuas, incluindo sintomas de enxaqueca mais crônicos, contínuos ou frequentes, doses diárias, semanais ou mensais podem ser de particular interesse.
[095] Para quaisquer quantidades de rizatriptano descritas na presente invenção, as formas de sal de rizatriptano podem estar presentes nas quantidades recitadas acima, ou quantidades que são equivalentes molares a estas quantidades para a base livre de rizatriptano. Por exemplo, presumindo que o peso molecular da base livre de rizatriptano seja 269,3 g/mol, 10 mg de rizatriptano são 37,1 mmol de rizatriptano. Assim, um equivalente molar de 10 mg de base livre de rizatriptano seria a massa de 37,1 mmol dessa forma de sal. Por exemplo, para o sal benzoato (mw = 391,2 g/mol), o equivalente molar de 10 mg da base livre (ou 37,1 mmol) seria de 14,5 mg. Essas doses podem ser seguras para administração repetida, como 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia, ou repetidas em um intervalo de 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias, 16 dias, 17 dias, 18 dias, 19 dias, 20 dias, 21 dias, 22 dias, 23 dias, 24 dias, 25 dias , 26 dias, 27 dias, 28 dias, 29 dias, 30 dias, 31 dias, 4 semanas, 4 a 6 semanas, cerca de 1 a 2 meses, cerca de 6 semanas, cerca de 2 a 3 meses, cerca de 3 a 4 meses, cerca de 4 a 5 meses, cerca de 5 a 6 meses, cerca de 6 a 7 meses, cerca de 7 a 8 meses, cerca de 8 a 9 meses, cerca de 9 a 10 meses, cerca de 10 a 11 meses, cerca de 11 a 12 meses, etc.
[096] Os outros triptanos podem ser administrados a pacientes em quaisquer dosagens eficazes no alívio de dor. Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode conter o triptano em qualquer quantidade em uma faixa limitada por qualquer um dos valores descritos acima.
[097] Em algumas modalidades, uma forma de dosagem pode conter frovatriptano ou outro triptano em uma quantidade de cerca de 1 a 50 mg; cerca de 1 a 10 mg; cerca de 20 a 30 mg; cerca de 30 a 40 mg; ou cerca de 40 a 50 mg; cerca de 10 a 40 mg; cerca de 1 a 35 mg; cerca de 1 a 25 mg; cerca de 1 a 15 mg; cerca de 5 a 20 mg; cerca de 1 a 5 mg; cerca de 2 a 6 mg; cerca de 3 a 7 mg; cerca de 4 a 8 mg; cerca de 5 a 10 mg; cerca de 6 a 11 mg; cerca de 7 a 12 mg; cerca de 8 a 13 mg; cerca de 9 a 11 mg; cerca de 9 a 14 mg; cerca de 10 a 15 mg; cerca de 11 a 16 mg; cerca de 12 a 17 mg; cerca de 13 a 18 mg; cerca de 14 a 19 mg; cerca de 15 a 20 mg; cerca de 5 a 15 mg; cerca de 10 a 20 mg; cerca de 0,5 mg; cerca de 1 mg; cerca de 1,5 mg; cerca de 2 mg; cerca de 2,5 mg; cerca de 3 mg; cerca de 3,5 mg; cerca de 4 mg; cerca de 4,5 mg; cerca de 5 mg; cerca de 6 mg; cerca de 7 mg; cerca de 7,5 mg; cerca de 10 mg; cerca de 15 mg; cerca de 30 mg; ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, qualquer um desses valores. Essas doses podem ser uma dose segura para administração repetida, como 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia, ou repetidas em um intervalo de 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias, 16 dias, 17 dias, 18 dias, 19 dias, 20 dias, 21 dias, 22 dias, 23 dias, 24 dias, 25 dias, 26 dias, 27 dias, 28 dias, 29 dias, 30 dias, 31 dias, cerca de 4 semanas, cerca de 4 a 6 semanas, cerca de 1 a 2 meses, cerca de 6 semanas, cerca de 2 a 3 meses, cerca de 3 a 4 meses, cerca de 4 a 5 meses, cerca de 5 a 6 meses, cerca de 6 a 7 meses, cerca de 7 a 8 meses, cerca de 8 a 9 meses, cerca de 9 a 10 meses, cerca de 10 a 11 meses, cerca de 11 a 12 meses , cerca de 2 anos, etc.
[098] Para algumas formas de dosagem, uma ciclodextrina (como SBEβCD) pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1 a 200 mg; cerca de 1 a 100 mg; cerca de 25 a 175 mg; cerca de 50 a 150 mg; cerca de 50 a 100 mg; cerca de 50 a 200 mg; cerca de 25 a 100 mg; cerca de 75 a 150 mg; cerca de 100 a 175 mg; cerca de 20 a 80 mg; cerca de 25 a 50 mg; cerca de 60 a 100 mg; cerca de 80 a 100 mg; cerca de 100 mg; cerca de 80 a 120 mg; cerca de 100 a 120 mg; cerca de 100 a 140 mg; cerca de 120 a 160 mg; cerca de 140 a 180 mg; cerca de 150 a 200 mg, cerca de 100 a 150 mg; cerca de 30 a 90 mg; cerca de 40 a 60 mg; cerca de 40 a 80 mg; cerca de 50 a 70 mg, cerca de 55 a 65 mg, cerca de 60 a 62 mg, ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, qualquer um destes valores. Uma ciclodextrina pode ser eficaz na redução de T max e/ou aumento da AUC de meloxicam e/ou rizatriptano.
[099] Para algumas formas de dosagem, um complexo de inclusão de um fármaco (como meloxicam ou outro NSAID, ou rizatriptano, frovatriptano ou outro triptano) e ciclodextrina é de cerca de 1 a 10%, cerca de 5 a 20%, cerca de 5 a 15%, cerca de 6 a 16%, cerca de 7 a 17%, cerca de 8 a 18%, cerca de 9 a 19%, cerca de 10 a 20%, cerca de 15 a 30%, cerca de 30 a 40%, cerca de 40 a 50%, cerca de 50 a 70 %, ou cerca de 70 a 90% do peso total da forma de dosagem, ou qualquer porcentagem em uma faixa limitada por qualquer um desses valores.
[100] Algumas formas de dosagem contêm um bicarbonato (por exemplo, bicarbonato de sódio) em uma quantidade de cerca de 1 a 2000 mg; cerca de 1 a 1000 mg; cerca de 100 a 1000 mg; cerca de 200 a 800 mg; cerca de 1 a 500 mg; cerca de 1 a 200 mg; cerca de 1 a 100 mg; cerca de 50 a 750 mg; cerca de 500 a 1000 mg; cerca de 100 a 500 mg; cerca de 100 a 300 mg; cerca de 500 a 1000 mg; cerca de 300 a 700 mg; cerca de 400 a 600 mg; cerca de 50 a 250 mg; cerca de 50 a 100 mg; cerca de 250 a 750 mg; cerca de 100 a 200 mg; cerca de 200 a 300 mg; cerca de 300 a 400 mg; cerca de 400 a 500 mg; cerca de 410 a 510 mg; cerca de 420 a 520 mg; cerca de 430 a 530 mg; cerca de 440 a 540 mg; cerca de 450 a 550 mg; cerca de 460 a 560 mg; cerca de 470 a 570 mg; cerca de 480 a 580 mg; cerca de 490 a 590 mg; cerca de 500 a 600 mg; cerca de 600 a 700 mg; cerca de 700 a 800 mg; cerca de 800 a 900 mg; cerca de 900 a 1.000 mg; cerca de 150 a 650 mg; cerca de 350 a 850 mg; cerca de 400 mg; cerca de 450 mg; cerca de 500 mg, cerca de 550 mg; cerca de 600 mg; ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, qualquer um desses valores.
[101] Um bicarbonato, como bicarbonato de sódio, pode ser pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, cerca de 20 a 40%, cerca de 30 a 50%, cerca de 40 a 60%, cerca de 50 a 70 %, cerca de 60 a 80%, ou cerca de 70 a 90%, ou qualquer porcentagem em uma faixa limitada por qualquer um desses valores, do peso total da forma de dosagem.
[102] Em algumas modalidades, a dose diária de meloxicam, ou a quantidade de meloxicam administrada em um único dia (seja em uma administração, ou em duas ou mais doses divididas adicionadas à dose diária) é de cerca de 2 a 5 mg, cerca de 2 a 6 mg, cerca de 2 a 7 mg, cerca de 2 a 8 mg, cerca de 2 a 9 mg, cerca de 2 a 10 mg, cerca de 2 a 11 mg, cerca de 2 a 12 mg, cerca de 2 a 13 mg, cerca de 2 a 14 mg , cerca de 2 a 15 mg, cerca de 2 a 16 mg, cerca de 2 a 17 mg, cerca de 2 a 18 mg, cerca de 2 a 19 mg, cerca de 2 a 20 mg, cerca de 2 a 21 mg, cerca de 2 a 22 mg, cerca de 2 a 23 mg, cerca de 2 a 24 mg, cerca de 2 a 25 mg, cerca de 2 a 26 mg, cerca de 2 a 27 mg, cerca de 2 a 28 mg, cerca de 2 a 29 mg, cerca de 2 a 30 mg, cerca de 2 a 35 mg, cerca de 2 a 40 mg, cerca de 2 a 45 mg, cerca de 2 a 50 mg, cerca de 2 a 55 mg, cerca de 2 a 60 mg, cerca de 2 a 65 mg, cerca de 2 a 70 mg, cerca de 2 a 75 mg , cerca de 3 a 8 mg, cerca de 4 a 9 mg, cerca de 5 a 10 mg, cerca de 6 a 11 mg, cerca de 7 a 12 mg, cerca de 8 a 13 mg, cerca de 9 a 14 mg, cerca de 10 a 15 mg, cerca de 11 a 16 mg, cerca de 12 a 17 mg, cerca de 13 a 18 mg, cerca de 14 a 19 mg, cerca de 15 a 20 mg, cerca de 16 a 21 mg, cerca de 17 a 22 mg, cerca de 18 a 23 mg, cerca de 19 a 24 mg, cerca de 20 a 25 mg, cerca de 21 a 26 mg, cerca de 22 a 27 mg, cerca de 23 a 28 mg, cerca de 24 a 29 mg, cerca de 25 a 30 mg, cerca de 26 a 31 mg, cerca de 27 a 32 mg, cerca de 28 a 33 mg, cerca de 29 a 34 mg, cerca de 30 a 35 mg, cerca de 31 a 36 mg, cerca de 32 a 37 mg, cerca de 33 a 38 mg, cerca de 34 a 39 mg, cerca de 35 a 40 mg, cerca de 36 a 41 mg, cerca de 37 a 42 mg,
cerca de 38 a 43 mg, cerca de 39 a 44 mg, cerca de 40 a 45 mg, cerca de 41 a 46 mg, cerca de 42 a 47 mg, cerca de 43 a 48 mg, cerca de 44 a 49 mg, cerca de 45 a 50 mg, cerca de 46 a 51 mg, cerca de 47 a 52 mg, cerca de 48 a 53 mg, cerca de 49 a 54 mg, cerca de 50 a 55 mg, cerca de 51 a 56 mg, cerca de 52 a 57 mg, cerca de 53 a 58 mg, cerca de 54 a 59 mg, cerca de 55 a 60 mg, cerca de 56 a 61 mg, cerca de 57 a 62 mg, cerca de 58 a 63 mg, cerca de 59 a 64 mg, cerca de 60 a 65 mg, cerca de 61 a 66 mg, cerca de 62 a 67 mg, cerca de 63 a 68 mg, cerca de 64 a 69 mg, cerca de 65 a 70 mg, cerca de 66 a 71 mg, cerca de 67 a 72 mg, cerca de 68 a 73 mg, cerca de 69 a 74 mg, cerca de 70 a 75 mg, ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por qualquer um desses valores. A dose diária pode ser administrada como uma dose única, dada uma vez ao dia, ou pode ser dada em 2, 3, 4 ou mais doses divididas durante um dia.
[103] Em algumas modalidades, a dose semanal de meloxicam ou a quantidade de meloxicam administrada em uma semana (seja em uma administração, ou em duas ou mais doses divididas adicionadas à dose semanal) é de cerca de 1 a 1000 mg; cerca de 1 a 500 mg; cerca de 10 a 250 mg; cerca de 100 a 300 mg; cerca de 10 a 100 mg; cerca de 10 a 150 mg; cerca de 10 a 300 mg; cerca de 20 a 150 mg; cerca de 20 a 60 mg; cerca de 30 a 70 mg; cerca de 40 a 60 mg; cerca de 50 a 70 mg; cerca de 70 a 90 mg; cerca de 90 a 110 mg; cerca de 80 a 450 mg; cerca de 80 a 100 mg; cerca de 90 a 110 mg; cerca de 100 a 120 mg; cerca de 110 a 130 mg; cerca de 120 a 140 mg; cerca de 130 a 150 mg; cerca de 140 a 160 mg; cerca de 150 a 170 mg; cerca de 160 a 180 mg; cerca de 170 a 190 mg; cerca de 180 a 200 mg; cerca de 190 a 210 mg; cerca de 200 a 220 mg; cerca de 210 a 230 mg; cerca de 220 a 240 mg; cerca de 230 a 250 mg; cerca de 240 a 260 mg; cerca de 250 a 270 mg; cerca de 260 a 280 mg; cerca de 270 a 290 mg; cerca de 280 a 300 mg; cerca de 290 a 310 mg; cerca de 300 a 320 mg; cerca de 310 a 330 mg; cerca de 320 a 340 mg; cerca de 330 a 350 mg; cerca de 340 a
360 mg; cerca de 350 a 370 mg; cerca de 360 a 380 mg; cerca de 370 a 390 mg; cerca de 380 a 400 mg; cerca de 390 a 410 mg; cerca de 400 a 420 mg; cerca de 410 a 430 mg; cerca de 420 a 440 mg; cerca de 430 a 450 mg; cerca de 50 mg; cerca de 55 mg; cerca de 100 a 150 mg; cerca de 30 a 100 mg; ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, qualquer um desses valores. A dose semanal pode ser aplicada como uma dose única, aplicada uma vez por semana, ou pode ser aplicada em 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 doses individuais durante uma semana.
[104] Em algumas modalidades, a dose mensal de meloxicam (por exemplo, uma dose oral), ou uma dose administrada por um período de um mês, é de cerca de 5000 mg ou menos; cerca de 4000 mg ou menos; cerca de 3000 mg ou menos; cerca de 2000 mg ou menos; cerca de 1000 mg ou menos; cerca de 700 mg ou menos; cerca de 600 mg ou menos; cerca de 300 a 2400 mg; cerca de 300 a 350 mg; cerca de 310 a 360 mg; cerca de 320 a 370 mg; cerca de 330 a 380 mg; cerca de 340 a 390 mg; cerca de 350 a 400 mg; cerca de 360 a 410 mg; cerca de 370 a 420 mg; cerca de 380 a 430 mg; cerca de 390 a 440 mg; cerca de 400 a 450 mg; cerca de 410 a 460 mg; cerca de 420 a 470 mg; cerca de 430 a 480 mg; cerca de 440 a 490 mg; cerca de 450 a 500 mg; cerca de 460 a 510 mg; cerca de 470 a 520 mg; cerca de 480 a 530 mg; cerca de 490 a 540 mg; cerca de 500 a 550 mg; cerca de 510 a 560 mg; cerca de 520 a 570 mg; cerca de 530 a 580 mg; cerca de 540 a 590 mg; cerca de 550 a 600 mg; cerca de 560 a 610 mg; cerca de 570 a 620 mg; cerca de 580 a 630 mg; cerca de 590 a 640 mg; cerca de 600 a 650 mg; cerca de 610 a 660 mg; cerca de 620 a 670 mg; cerca de 630 a 680 mg; cerca de 640 a 690 mg; cerca de 650 a 700 mg; cerca de 660 a 710 mg; cerca de 670 a 720 mg; cerca de 680 a 730 mg; cerca de 690 a 740 mg; cerca de 700 a 750 mg; cerca de 710 a 760 mg; cerca de 720 a 770 mg; cerca de 730 a 780 mg; cerca de 740 a 790 mg; cerca de 750 a 800 mg; cerca de 760 a 810 mg; cerca de 770 a 820 mg; cerca de 780 a 830 mg; cerca de 790 a 840 mg; cerca de 800 a 850 mg; cerca de 810 a 860 mg; cerca de 820 a 870 mg; cerca de 830 a 880 mg; cerca de 840 a 890 mg; cerca de 850 a 900 mg; cerca de 860 a 910 mg; cerca de 870 a 920 mg; cerca de 880 a 930 mg; cerca de 890 a 940 mg; cerca de 900 a 950 mg; cerca de 910 a 960 mg; cerca de 920 a 970 mg; cerca de 930 a 980 mg; cerca de 940 a 990 mg; cerca de 950 a 1000 mg; cerca de 960 a 1010 mg; cerca de 970 a 1020 mg; cerca de 980 a 1030 mg; cerca de 990 a 1040 mg; cerca de 1000 a 1050 mg; cerca de 1010 a 1060 mg; cerca de 1020 a 1070 mg; cerca de 1030 a 1080 mg; cerca de 1040 a 1090 mg; cerca de 1050 a 1100 mg; cerca de 1060 a 1110 mg; cerca de 1070 a 1120 mg; cerca de 1080 a 1130 mg; cerca de 1090 a 1140 mg; cerca de 1100 a 1150 mg; cerca de 1110 a 1160 mg; cerca de 1120 a 1170 mg; cerca de 1130 a 1180 mg; cerca de 1140 a 1190 mg; cerca de 1150 a 1200 mg; cerca de 1160 a 1210 mg; cerca de 1170 a 1220 mg; cerca de 1180 a 1230 mg; cerca de 1190 a 1240 mg; cerca de 1200 a 1250 mg; cerca de 1210 a 1260 mg; cerca de 1220 a 1270 mg; cerca de 1230 a 1280 mg; cerca de 1240 a 1290 mg; cerca de 1250 a 1300 mg; cerca de 1260 a 1310 mg; cerca de 1270 a 1320 mg; cerca de 1280 a 1330 mg; cerca de 1290 a 1340 mg; cerca de 1300 a 1350 mg; cerca de 1310 a 1360 mg; cerca de 1320 a 1370 mg; cerca de 1330 a 1380 mg; cerca de 1340 a 1390 mg; cerca de 1350 a 1400 mg; cerca de 1360 a 1410 mg; cerca de 1370 a 1420 mg; cerca de 1380 a 1430 mg; cerca de 1390 a 1440 mg; cerca de 1400 a 1450 mg; cerca de 1410 a 1460 mg; cerca de 1420 a 1470 mg; cerca de 1430 a 1480 mg; cerca de 1440 a 1490 mg; cerca de 1450 a 1500 mg; cerca de 1460 a 1510 mg; cerca de 1470 a 1520 mg; cerca de 1480 a 1530 mg; cerca de 1490 a 1540 mg; cerca de 1500 a 1550 mg; cerca de 1510 a 1560 mg; cerca de 1520 a 1570 mg; cerca de 1530 a 1580 mg; cerca de 1540 a 1590 mg; cerca de 1550 a 1600 mg; cerca de 1560 a 1610 mg; cerca de 1570 a 1620 mg; cerca de 1580 a 1630 mg; cerca de 1590 a 1640 mg; cerca de 1600 a 1650 mg; cerca de 1610 a
1660 mg; cerca de 1620 a 1670 mg; cerca de 1630 a 1680 mg; cerca de 1640 a 1690 mg; cerca de 1650 a 1700 mg; cerca de 1660 a 1710 mg; cerca de 1670 a 1720 mg; cerca de 1680 a 1730 mg; cerca de 1690 a 1740 mg; cerca de 1700 a 1750 mg; cerca de 1710 a 1760 mg; cerca de 1720 a 1770 mg; cerca de 1730 a 1780 mg; cerca de 1740 a 1790 mg; cerca de 1750 a 1800 mg; cerca de 1760 a 1810 mg; cerca de 1770 a 1820 mg; cerca de 1780 a 1830 mg; cerca de 1790 a 1840 mg; cerca de 1800 a 1850 mg; cerca de 1810 a 1860 mg; cerca de 1820 a 1870 mg; cerca de 1830 a 1880 mg; cerca de 1840 a 1890 mg; cerca de 1850 a 1900 mg; cerca de 1860 a 1910 mg; cerca de 1870 a 1920 mg; cerca de 1880 a 1930 mg; cerca de 1890 a 1940 mg; cerca de 1900 a 1950 mg; cerca de 1910 a 1960 mg; cerca de 1920 a 1970 mg; cerca de 1930 a 1980 mg; cerca de 1940 a 1990 mg; cerca de 1950 a 2000 mg; cerca de 1960 a 2010 mg; cerca de 1970 a 2020 mg; cerca de 1980 a 2030 mg; cerca de 1990 a 2040 mg; cerca de 2000 a 2050 mg; cerca de 2010 a 2060 mg; cerca de 2020 a 2070 mg; cerca de 2030 a 2080 mg; cerca de 2040 a 2090 mg; cerca de 2050 a 2100 mg; cerca de 2060 a 2110 mg; cerca de 2070 a 2120 mg; cerca de 2080 a 2130 mg; cerca de 2090 a 2140 mg; cerca de 2100 a 2150 mg; cerca de 2110 a 2160 mg; cerca de 2120 a 2170 mg; cerca de 2130 a 2180 mg; cerca de 2140 a 2190 mg; cerca de 2150 a 2200 mg; cerca de 2160 a 2210 mg; cerca de 2170 a 2220 mg; cerca de 2180 a 2230 mg; cerca de 2190 a 2240 mg; cerca de 2200 a 2250 mg; cerca de 2210 a 2260 mg; cerca de 2220 a 2270 mg; cerca de 2230 a 2280 mg; cerca de 2240 a 2290 mg; cerca de 2250 a 2300 mg; cerca de 2260 a 2310 mg; cerca de 2270 a 2320 mg; cerca de 2280 a 2330 mg; cerca de 2290 a 2340 mg; cerca de 2300 a 2350 mg; cerca de 2310 a 2360 mg; cerca de 2320 a 2370 mg; cerca de 2330 a 2380 mg; cerca de 2340 a 2390 mg; cerca de 2350 a 2400 mg; cerca de 1 a 4000 mg; cerca de 1 a 1000 mg; cerca de 10 a 1000 mg; cerca de 50 a 1000 mg; cerca de 10 a 600 mg; cerca de 40 a 600 mg; cerca de 50 a 600 mg; cerca de 40 a 400 mg; cerca de 50 a 200 mg; cerca de 200 a 240 mg; cerca de 240 a 280 mg; cerca de 280 a 320 mg; cerca de 320 a 360 mg; cerca de 360 a 400 mg; cerca de 400 a 450 mg; cerca de 450 a 500 mg; cerca de 500 a 600 mg; cerca de 250 a 350 mg; cerca de 100 a 600 mg; cerca de 40 a 2000 mg; cerca de 40 a 800 mg; cerca de 100 a 900 mg; cerca de 100 a 800 mg; cerca de 40 a 1000 mg; cerca de 50 a 1000 mg; cerca de 100 a 1000 mg; ou qualquer dose em uma faixa limitada por, ou entre, qualquer um destes valores. Uma dose mensal pode ser aplicada como uma dose única, ou como duas ou mais doses individuais administradas durante o mês. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada duas vezes por semana em 2 ou 3 doses divididas. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada semanalmente em 4 ou 5 doses divididas. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada diariamente em 28 a 31 doses divididas ou em 56 a 62 doses divididas ou mais. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada em 5 a 15 doses individuais durante o mês. A dose mensal pode ser administrada por apenas 1 mês, ou pode ser administrada repetidamente por 2, 3, 4, 5, 6 ou mais meses.
[105] Em algumas modalidades, a dose diária de frovatriptano ou outro triptano (por exemplo, uma dose oral, uma dose parenteral, etc.) é de cerca de dose administrada durante um período de um mês, é de cerca de 0,5 a 1 mg, cerca de 1 a 2 mg, cerca de 2 a 3 mg, cerca de 3 a 4 mg, cerca de 2 a 5 mg, cerca de 2 a 6 mg, cerca de 2 a 7 mg, cerca de 2 a 8 mg, cerca de 2 a 9 mg, cerca de 2 a 10 mg, cerca de 2 a 11 mg, cerca de 2 a 12 mg, cerca de 2 a 13 mg, cerca de 2 a 14 mg, cerca de 2 a 15 mg, cerca de 2 a 16 mg, cerca de 2 a 17 mg, cerca de 2 a 18 mg, cerca de 2 a 19 mg, cerca de 2 a 20 mg, cerca de 2 a 21 mg, cerca de 2 a 22 mg, cerca de 2 a 23 mg, cerca de 2 a 24 mg, cerca de 2 a 25 mg, cerca de 2 a 26 mg, cerca de 2 a 27 mg, cerca de 2 a 28 mg, cerca de 2 a 29 mg, cerca de 2 a 30 mg, cerca de 2 a 35 mg, cerca de 2 a 40 mg, cerca de 5 a 10 mg, cerca de 10 a 15 mg, cerca de 15 a 20 mg, cerca de 20 a 25 mg, cerca de 25 a 30 mg, cerca de 30 a 35 mg, ou qualquer dose mensal em uma faixa limitada por qualquer um desses valores.
[106] Em algumas modalidades, a dose diária de rizatriptano é de cerca de 0,5 a 100 mg, cerca de 5 a 50 mg, cerca de 1 a 10 mg, cerca de 10 a 20 mg, cerca de 20 a 30 mg, cerca de 30 a 40 mg, cerca de 40 a 50 mg, cerca de 1 a 5 mg, cerca de 1 a 6 mg, cerca de 2 a 7 mg, cerca de 3 a 8 mg, cerca de 4 a 9 mg, cerca de 5 a 10 mg, cerca de 6 a 11 mg, cerca de 7 a 12 mg, cerca de 8 a 13 mg, cerca de 9 a 14 mg, cerca de 10 a 15 mg, cerca de 11 a 16 mg, cerca de 12 a 17 mg, cerca de 13 a 18 mg, cerca de 14 a 19 mg, cerca de 15 a 20 mg, cerca de 16 a 21 mg, cerca de 17 a 22 mg, cerca de 18 a 23 mg, cerca de 19 a 24 mg, cerca de 20 a 25 mg, cerca de 21 a 26 mg, cerca de 22 a 27 mg, cerca de 23 a 28 mg, cerca de 24 a 29 mg, cerca de 25 a 30 mg, cerca de 26 a 31 mg, cerca de 27 a 32 mg, cerca de 28 a 33 mg, cerca de 29 a 34 mg, cerca de 30 a 35 mg, cerca de 31 a 36 mg, cerca de 32 a 37 mg, cerca de 33 a 38 mg, cerca de 34 a 39 mg, cerca de 35 a 40 mg, cerca de 36 a 41 mg, cerca de 37 a 42 mg, cerca de 38 a 43 mg, cerca de 39 a 44 mg, cerca de 40 a 45 mg, cerca de 41 a 46 mg, cerca de 42 a 47 mg, cerca de 43 a 48 mg, cerca de 44 a 49 mg, cerca de 45 a 50 mg, cerca de 46 a 51 mg, cerca de 47 a 52 mg, cerca de 48 a 53 mg, cerca de 49 a 54 mg, cerca de 50 a 55 mg, ou qualquer quantidade em um faixa limitada por qualquer um desses valores. A dose diária pode ser aplicada como uma dose única, aplicada uma vez ao dia, ou pode ser aplicada em 2, 3, 4 ou mais doses divididas durante um dia.
[107] Em algumas modalidades, a dose diária de frovatriptano ou outro triptano (por exemplo, uma dose oral é de cerca de 1 a 1000 mg, cerca de 1 a 500 mg, cerca de 10 a 250 mg, cerca de 100 a 300 mg, cerca de 10 a 100 mg, cerca de 10 a 150 mg, cerca de 10 a 300 mg, cerca de 20 a 150 mg, cerca de 20 a 60 mg, cerca de 30 a 70 mg, cerca de 40 a 60 mg, cerca de 50 a 70 mg, cerca de
70 a 90 mg, cerca de 90 a 110 mg, cerca de 50 mg, cerca 55 mg, cerca de 100 a 150 mg, cerca de 30 a 100 mg, cerca de 1 a 20 mg, cerca de 1 a 10 mg, cerca de 2 a 10 mg, cerca de 2 a 5 mg, cerca de 5 a 10 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 7,5 mg; ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, qualquer um desses valores. A dose semanal pode ser aplicada como uma dose única, aplicada uma vez por semana, ou pode ser aplicada em 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 doses individuais durante uma semana.
[108] Em algumas modalidades, a dose semanal de rizatriptano é de cerca de 1 a 1000 mg; cerca de 10 a 400 mg, cerca de 50 a 250 mg, cerca de 1 a 500 mg; cerca de 10 a 250 mg; cerca de 100 a 300 mg; cerca de 10 a 100 mg; cerca de 10 a 150 mg; cerca de 10 a 300 mg; cerca de 20 a 150 mg; cerca de 20 a 60 mg; cerca de 30 a 70 mg; cerca de 40 a 60 mg; cerca de 50 a 70 mg; cerca de 70 a 90 mg; cerca de 90 a 110 mg; cerca de 50 mg; cerca de 55 mg; cerca de 100 a 150 mg; cerca de 30 a 100 mg; cerca de 1 a 20 mg; cerca de 1 a 10 mg; cerca de 2 a 10 mg; cerca de 2 a 5 mg; cerca de 5 a 10 mg; cerca de 1 a 50 mg; cerca de 10 a 60 mg; cerca de 20 a 70 mg; cerca de 30 a 80 mg; como cerca de 40 a 90 mg; cerca de 50 a 100 mg; cerca de 60 a 110 mg; cerca de 70 a 120 mg; cerca de 80 a 130 mg; cerca de 90 a 140 mg; cerca de 100 a 150 mg; cerca de 110 a 160 mg; cerca de 120 a 170 mg; cerca de 130 a 180 mg; cerca de 140 a 190 mg; cerca de 150 a 200 mg; cerca de 160 a 210 mg; cerca de 170 a 220 mg; cerca de 180 a 230 mg; cerca de 190 a 240 mg; cerca de 200 a 250 mg; cerca de 210 a 260 mg; cerca de 220 a 270 mg; cerca de 230 a 280 mg; cerca de 240 a 290 mg; cerca de 250 a 300 mg; cerca de 260 a 310 mg; cerca de 270 a 320 mg; cerca de 280 a 330 mg; cerca de 290 a 340 mg; cerca de 300 a 350 mg; cerca de 310 a 360 mg; cerca de 320 a 370 mg; cerca de 330 a 380 mg; cerca de 340 a 390 mg; cerca de 350 a 400 mg; ou qualquer quantidade em uma faixa limitada por, ou entre, qualquer um desses valores. A dose semanal pode ser aplicada como uma dose única,
aplicada uma vez por semana, ou pode ser aplicada em 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 doses individuais durante uma semana.
[109] Em algumas modalidades, a dose mensal de frovatriptano ou outro triptano (por exemplo, uma dose oral), ou uma dose administrada durante um período de um mês, é de cerca de 5000 mg ou menos; cerca de 4000 mg ou menos; cerca de 3000 mg ou menos; cerca de 2000 mg ou menos; cerca de 1000 mg ou menos; cerca de 700 mg ou menos; cerca de 600 mg ou menos; cerca de 1 a 4000 mg; cerca de 1 a 1000 mg; cerca de 10 a 1000 mg; cerca de 50 a 1000 mg; cerca de 10 a 600 mg; cerca de 40 a 600 mg; cerca de 50 a 600 mg; cerca de 40 a 400 mg; cerca de 50 a 200 mg; cerca de 200 a 240 mg; cerca de 240 a 280 mg; cerca de 280 a 320 mg; cerca de 320 a 360 mg; cerca de 360 a 400 mg; cerca de 400 a 450 mg; cerca de 450 a 500 mg; cerca de 500 a 600 mg; cerca de 250 a 350 mg; cerca de 100 a 600 mg; cerca de 40 a 2000 mg; cerca de 40 a 800 mg; cerca de 100 a 900 mg; cerca de 100 a 800 mg; cerca de 40 a 1000 mg; cerca de 50 a 1000 mg; cerca de 100 a 1000 mg; cerca de 10 a 80 mg; cerca de 10 a 40 mg; cerca de 20 a 30 mg; ou qualquer dose mensal em um intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores. Uma dose mensal pode ser administrada como uma dose única, ou como duas ou mais doses individuais administradas durante o mês. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada duas vezes por semana em 2 ou 3 doses divididas. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada semanalmente em 4 ou 5 doses divididas. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada diariamente em 28 a 31 doses divididas ou em 56 a 62 doses divididas ou mais. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada em 5 a 15 doses individuais durante o mês. A dose mensal pode ser administrada por apenas 1 mês, ou pode ser administrada repetidamente por 2, 3, 4, 5, 6 ou mais meses.
[110] Em algumas modalidades, a dose mensal de rizatriptano, ou uma dose total administrada dentro de um período de um mês, é de cerca de 5000 mg ou menos; cerca de 4000 mg ou menos; cerca de 3000 mg ou menos; cerca de 2000 mg ou menos; cerca de 1000 mg ou menos; cerca de 700 mg ou menos; cerca de 600 mg ou menos; cerca de 1 a 4000 mg; cerca de 1 a 1000 mg; cerca de 10 a 1000 mg; cerca de 50 a 1000 mg; cerca de 10 a 600 mg; cerca de 40 a 600 mg; cerca de 50 a 600 mg; cerca de 150 a 2400 mg, cerca de 150 a 200 mg; cerca de 160 a 210 mg; cerca de 170 a 220 mg; cerca de 180 a 230 mg; cerca de 190 a 240 mg; cerca de 200 a 250 mg; cerca de 210 a 260 mg; cerca de 220 a 270 mg; cerca de 230 a 280 mg; cerca de 240 a 290 mg; cerca de 250 a 300 mg; cerca de 260 a 310 mg; cerca de 270 a 320 mg; cerca de 280 a 330 mg; cerca de 290 a 340 mg; cerca de 300 a 350 mg; cerca de 310 a 360 mg; cerca de 320 a 370 mg; cerca de 330 a 380 mg; cerca de 340 a 390 mg; cerca de 350 a 400 mg; cerca de 360 a 410 mg; cerca de 370 a 420 mg; cerca de 380 a 430 mg; cerca de 390 a 440 mg; cerca de 400 a 450 mg; cerca de 410 a 460 mg; cerca de 420 a 470 mg; cerca de 430 a 480 mg; cerca de 440 a 490 mg; cerca de 450 a 500 mg; cerca de 460 a 510 mg; cerca de 470 a 520 mg; cerca de 480 a 530 mg; cerca de 490 a 540 mg; cerca de 500–550 mg; cerca de 510 a 560 mg; cerca de 520 a 570 mg; cerca de 530 a 580 mg; cerca de 540 a 590 mg; cerca de 550 a 600 mg; cerca de 560 a 610 mg; cerca de 570 a 620 mg; cerca de 580 a 630 mg; cerca de 590 a 640 mg; cerca de 600 a 650 mg; cerca de 610 a 660 mg; cerca de 620 a 670 mg; cerca de 630 a 680 mg; cerca de 640 a 690 mg; cerca de 650 a 700 mg; cerca de 660 a 710 mg; cerca de 670 a 720 mg; cerca de 680 a 730 mg; cerca de 690 a 740 mg; cerca de 700 a 750 mg; cerca de 710 a 760 mg; cerca de 720 a 770 mg; cerca de 730 a 780 mg; cerca de 740 a 790 mg; cerca de 750 a 800 mg; cerca de 760 a 810 mg; cerca de 770 a 820 mg; cerca de 780 a 830 mg; cerca de 790 a 840 mg; cerca de 800 a 850 mg; cerca de 810 a 860 mg; cerca de 820 a 870 mg; cerca de 830 a 880 mg; cerca de 840 a 890 mg; cerca de 850 a 900 mg; cerca de 860 a 910 mg; cerca de
870 a 920 mg; cerca de 880 a 930 mg; cerca de 890 a 940 mg; cerca de 900 a 950 mg; cerca de 910 a 960 mg; cerca de 920 a 970 mg; cerca de 930 a 980 mg; cerca de 940 a 990 mg; cerca de 950 a 1000 mg; cerca de 960 a 1010 mg; cerca de 970 a 1020 mg; cerca de 980 a 1030 mg; cerca de 990 a 1040 mg; cerca de 1000 a 1050 mg; cerca de 1010 a 1060 mg; cerca de 1020 a 1070 mg; cerca de 1030 a 1080 mg; cerca de 1040 a 1090 mg; cerca de 1050 a 1100 mg; cerca de 1060 a 1110 mg; cerca de 1070 a 1120 mg; cerca de 1080 a 1130 mg; cerca de 1090 a 1140 mg; cerca de 1100 a 1150 mg; cerca de 1110 a 1160 mg; cerca de 1120 a 1170 mg; cerca de 1130 a 1180 mg; cerca de 1140 a 1190 mg; cerca de 1150 a 1200 mg; cerca de 1160 a 1210 mg; cerca de 1170 a 1220 mg; cerca de 1180 a 1230 mg; cerca de 1190 a 1240 mg; cerca de 1200 a 1250 mg; cerca de 1210 a 1260 mg; cerca de 1220 a 1270 mg; cerca de 1230 a 1280 mg; cerca de 1240 a 1290 mg; cerca de 1250 a 1300 mg; cerca de 1260 a 1310 mg; cerca de 1270 a 1320 mg; cerca de 1280 a 1330 mg; cerca de 1290 a 1340 mg; cerca de 1300 a 1350 mg; cerca de 1310 a 1360 mg; cerca de 1320 a 1370 mg; cerca de 1330 a 1380 mg; cerca de 1340 a 1390 mg; cerca de 1350 a 1400 mg; cerca de 1360 a 1410 mg; cerca de 1370 a 1420 mg; cerca de 1380 a 1430 mg; cerca de 1390 a 1440 mg; cerca de 1400 a 1450 mg; cerca de 1410 a 1460 mg; cerca de 1420 a 1470 mg; cerca de 1430 a 1480 mg; cerca de 1440 a 1490 mg; cerca de 1450 a 1500 mg; cerca de 1460 a 1510 mg; cerca de 1470 a 1520 mg; cerca de 1480 a 1530 mg; cerca de 1490 a 1540 mg; cerca de 1500 a 1550 mg; cerca de 1510 a 1560 mg; cerca de 1520 a 1570 mg; cerca de 1530 a 1580 mg; cerca de 1540 a 1590 mg; cerca de 1550 a 1600 mg; cerca de 1560 a 1610 mg; cerca de 1570 a 1620 mg; cerca de 1580 a 1630 mg; cerca de 1590 a 1640 mg; cerca de 1600 a 1650 mg; cerca de 1610 a 1660 mg; cerca de 1620 a 1670 mg; cerca de 1630 a 1680 mg; cerca de 1640 a 1690 mg; cerca de 1650 a 1700 mg; cerca de 1660 a 1710 mg; cerca de 1670 a 1720 mg; cerca de 1680 a 1730 mg; cerca de 1690 a
1740 mg; cerca de 1700 a 1750 mg; cerca de 1710 a 1760 mg; cerca de 1720 a 1770 mg; cerca de 1730 a 1780 mg; cerca de 1740 a 1790 mg; cerca de 1750 a 1800 mg; cerca de 1760 a 1810 mg; cerca de 1770 a 1820 mg; cerca de 1780 a 1830 mg; cerca de 1790 a 1840 mg; cerca de 1800 a 1850 mg; cerca de 1810 a 1860 mg; cerca de 1820 a 1870 mg; cerca de 1830 a 1880 mg; cerca de 1840 a 1890 mg; cerca de 1850 a 1900 mg; cerca de 1860 a 1910 mg; cerca de 1870 a 1920 mg; cerca de 1880 a 1930 mg; cerca de 1890 a 1940 mg; cerca de 1900 a 1950 mg; cerca de 1910 a 1960 mg; cerca de 1920 a 1970 mg; cerca de 1930 a 1980 mg; cerca de 1940 a 1990 mg; cerca de 1950 a 2000 mg; cerca de 1960 a 2010 mg; cerca de 1970 a 2020 mg; cerca de 1980 a 2030 mg; cerca de 1990 a 2040 mg; cerca de 2000 a 2050 mg; cerca de 2010 a 2060 mg; cerca de 2020 a 2070 mg; cerca de 2030 a 2080 mg; cerca de 2040 a 2090 mg; cerca de 2050 a 2100 mg; cerca de 2060 a 2110 mg; cerca de 2070 a 2120 mg; cerca de 2080 a 2130 mg; cerca de 2090 a 2140 mg; cerca de 2100 a 2150 mg; cerca de 2110 a 2160 mg; cerca de 2120 a 2170 mg; cerca de 2130 a 2180 mg; cerca de 2140 a 2190 mg; cerca de 2150 a 2200 mg; cerca de 2160 a 2210 mg; cerca de 2170 a 2220 mg; cerca de 2180 a 2230 mg; cerca de 2190 a 2240 mg; cerca de 2200 a 2250 mg; cerca de 2210 a 2260 mg; cerca de 2220 a 2270 mg; cerca de 2230 a 2280 mg; cerca de 2240 a 2290 mg; cerca de 2250 a 2300 mg; cerca de 2260 a 2310 mg; cerca de 2270 a 2320 mg; cerca de 2280 a 2330 mg; cerca de 2290 a 2340 mg; cerca de 2300 a 2350 mg; cerca de 2310 a 2360 mg; cerca de 2320 a 2370 mg; cerca de 2330 a 2380 mg; cerca de 2340 a 2390 mg; cerca de 2350 a 2400 mg; cerca de 40 a 400 mg; cerca de 50 a 200 mg; cerca de 200 a 240 mg; cerca de 240 a 280 mg; cerca de 280 a 320 mg; cerca de 320 a 360 mg; cerca de 360 a 400 mg; cerca de 400 a 450 mg; cerca de 450 a 500 mg; cerca de 500 a 600 mg; cerca de 250 a 350 mg; cerca de 100 a 600 mg; cerca de 40 a 2000 mg; cerca de 40 a 800 mg; cerca de 100 a 900 mg; cerca de 100 a 800 mg; cerca de 40 a
1000 mg; cerca de 50 a 1000 mg; cerca de 100 a 1000 mg; cerca de 10 a 80 mg; cerca de 10 a 40 mg; cerca de 20 a 30 mg; ou qualquer dose mensal em um intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores. Uma dose mensal pode ser administrada como uma dose única, ou como duas ou mais doses individuais administradas durante o mês. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada duas vezes por semana em 2 ou 3 doses divididas. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada semanalmente em 4 ou 5 doses divididas. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada diariamente em 28 a 31 doses divididas ou em 56 a 62 doses divididas ou mais. Em algumas modalidades, a dose mensal é administrada em 5 a 15 doses individuais durante o mês. A dose mensal pode ser administrada por apenas 1 mês, ou pode ser administrada repetidamente por 2, 3, 4, 5, 6 ou mais meses.
[111] Em outras modalidades, a forma de dosagem ou a combinação do indivíduo pode ser administrada semanalmente por cerca de uma, duas, três, quatro ou mais semanas consecutivas, a cada duas semanas ou duas vezes por semana, ou uma vez a cada três semanas. Este regime pode ser repetido uma vez por semana, duas vezes por mês, três vezes por mês, uma vez por mês, uma vez a cada dois meses, uma vez a cada três meses ou como orientado por um profissional médico.
[112] Em certas modalidades, a administração da composição farmacêutica resulta na melhoria da farmacocinética, por exemplo, em sujeitos humanos em jejum, como aumento da biodisponibilidade (por exemplo, Tmax reduzido, Cmax aumentado, AUC aumentada, etc.) de um fármaco, como meloxicam ou outro NSAID, rizatriptano, frovatriptano ou outro triptano, na forma de dosagem em comparação com uma forma de dosagem contendo o fármaco, mas não contendo uma ciclodextrina, um inibidor de ácido ou um agente tampão (como um bicarbonato). Em algumas modalidades, a biodisponibilidade do fármaco aumentará com a dosagem repetida. Por exemplo, a biodisponibilidade do fármaco (tal como meloxicam ou outro NSAID, rizatriptano, frovatriptano ou outro triptano) na forma de dosagem, por exemplo em sujeitos humanos em jejum, pode aumentar após cerca de 1 a 10 dias de dosagem repetida; cerca de 2 a 6 dias de dosagem repetida; cerca de 3 a 5 dias de dosagem repetida; cerca de 4 a 6 dias de dosagem repetida; cerca de 5 a 8 dias de dosagem repetida; cerca de 5 dias de dosagem repetida; cerca de 6 dias de dosagem repetida; cerca de 7 dias de dosagem repetida; cerca de 8 dias de dosagem repetida; cerca de 10 dias de dosagem repetida; cerca de 15 dias de dosagem repetida; ou período de tempo em qualquer intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores; em comparação com a biodisponibilidade da droga em uma forma de dosagem que não contém uma ciclodextrina, um inibidor de ácido ou um agente tampão (como um bicarbonato). A administração de um fármaco em quaisquer formas de dosagem na presente invenção a um indivíduo humano ou paciente pode aprimorar ou atingir as propriedades farmacocinéticas orais desejadas do fármaco.
[113] Qualquer referência a Tmax, Cmax, AUC ou qualquer outro parâmetro farmacocinético deve ser entendido como incluindo um valor de média, médio ou mediano em seres humanos, tais como pacientes humanos ou indivíduos humanos.
[114] A administração de algumas das formas de dosagem ou da combinação do indivíduo a um ser humano pode resultar em uma faixa desejada para uma área sob a curva de concentração plasmática (AUC) do meloxicam. A combinação em questão pode ser administrada em uma quantidade e maneira pretendida para atingir as concentrações plasmáticas terapeuticamente eficazes. Por exemplo, uma área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de meloxicam, tal como uma AUC mediana, moda ou média de meloxicam em seres humanos, de cerca de 1 a 150 µg hr/mL; pode ser atingido, como cerca de 10 a 30 µg hr/mL; cerca de 20 a 40 µg hr/mL; cerca de 30 a 50 µg hr/mL; cerca de 40 a 60 µg hr/mL; cerca de 50 a 70 µg hr/mL; cerca de 60 a 80 µg hr/mL; cerca de 70 a 90 µg hr/mL; cerca de 80 a 100 µg hr/mL; cerca de 10 a 100 µg hr/mL; cerca de 50 a 150 µg hr/mL; cerca de 25 a 125 µg hr/mL; cerca de 75 a 150 µg hr/mL; cerca de 20 a 50 µg hr/mL; cerca de 40 a 70 µg hr/mL; cerca de 60 a 90 µg hr/mL; cerca de 80 a 110 µg hr/mL; cerca de 100 a 130 µg hr/mL; cerca de 120 a 150 µg hr/mL; cerca de 100 a 150 µg hr/mL; cerca de 20 a 30 µg hr/mL; cerca de 30 a 40 µg hr/mL; cerca de 40 a 50 µg hr/mL; cerca de 50 a 60 µg hr/mL; cerca de 20 a 25 µg hr/mL, cerca de 25 a 30 µg hr/mL, cerca de 30 a 35 µg hr/mL, cerca de 35 a 40 µg hr/mL, cerca de 40 a 45 µg hr/mL, cerca de 45 a 50 µg hr/mL, ou qualquer AUC em um intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores.
[115] A administração de algumas das formas de dosagem a um ser humano pode resultar em uma faixa desejada para uma área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de frovatriptano. Por exemplo, as formas de dosagem com frovatriptano ou outro triptano podem resultar em uma AUC de frovatriptano, tal como uma AUC mediana, moda ou média de frovatriptano em seres humanos, ou outro triptano de cerca de 1 a 150 µg hr/mL; cerca de 10 a 30 µg hr/mL; cerca de 20 a 40 µg hr/mL; cerca de 30 a 50 µg hr/mL; cerca de 40 a 60 µg hr/mL; cerca de 50 a 70 µg hr/mL; cerca de 60 a 80 µg hr/mL; cerca de 70 a 90 µg hr/mL; cerca de 80 a 100 µg hr/mL; cerca de 10 a 100 µg hr/mL; cerca de 50 a 150 µg hr/mL; cerca de 25 a 125 µg hr/mL; cerca de 75 a 150 µg hr/mL; cerca de 20 a 50 µg hr/mL; cerca de 40 a 70 µg hr/mL; cerca de 60 a 90 µg hr/mL; cerca de 80 a 110 µg hr/mL; cerca de 100 a 130 µg hr/mL; cerca de 120 a 150 µg hr/mL; ou qualquer AUC em um intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores.
[116] Salvo indicação em contrário, a AUC refere-se à AUC calculada para a última concentração medida (AUC0-t), como, por um período de 6 horas (AUC0- 6), ao longo de um período de 12 horas (AUC0-12), durante um período de 24 horas (AUC0-24), ou extrapolado ao infinito (AUC0-inf).
[117] No Exemplo 3 abaixo, a AUC0-24 de meloxicam em seres humanos para uma forma de dosagem oral contendo bicarbonato de sódio e sulfobutiléter β- ciclodextrina (SBEβCD) foi de cerca de 27 µg hr/mL. Esta forma de dosagem continha 15 mg de meloxicam.
[118] As doses de 15 mg IV e intramuscular também fornecem uma AUC0-24 de meloxicam em seres humanos que é de cerca de 27 µg hr/mL. Acredita-se que a AUC de meloxicam seja aproximadamente proporcional à dose. Então, para esta forma de dosagem oral, ou para uma forma de dosagem IV ou intramuscular, uma dose de meloxicam de, por exemplo, aproximadamente 17 mg a cerca de 30 mg, seria esperado para resultar em uma AUC0-24 de meloxicam de cerca de 30 a 50 µg hr/mL.
[119] Para algumas condições de dor aguda, tais como enxaqueca e outros tipos de dor de cabeça, a AUC por um curto período após a administração oral, como uma AUC medida ao longo de 6 horas (ou AUC0-6), pode ser de particular interesse, por exemplo, para alívio rápido da dor. Por exemplo, algumas formas de dosagem podem resultar em uma AUC0- 6 de meloxicam, como uma AUC0 a 6 mediana, moda ou média de meloxicam em seres humanos, que é pelo menos cerca de 5 µg hr/mL (ou 5.000 ng hr/mL); pelo menos cerca de 6 µg hr/mL (ou
6.000 ng hr/mL); pelo menos cerca de 7 µg hr/mL (ou 7.000 ng hr/mL); pelo menos cerca de 8 µg hr/mL (ou 8.000 ng hr/mL); pelo menos cerca de 9 µg hr/mL (ou 9.000 ng hr/mL); cerca de 6 a 10 µg hr/mL; cerca de 7 a 11 µg hr/mL; cerca de 8-12 µg hr/mL; cerca de 9 a 13 µg hr/mL; cerca de 10 a 14 µg hr/mL; ou qualquer AUC0-6 em um intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores.
[120] Em algumas modalidades, a forma de dosagem ou combinação do indivíduo é administrada de uma maneira que resulta em uma Cmax de meloxicam, como uma Cmax mediana, moda ou média de meloxicam em seres humanos, de cerca de 10 a 2500 ng/mL; cerca de 100 a 2250 ng/mL; cerca de 500 a 2000 ng/mL; cerca de 1000 a 2500 ng/mL; cerca de 1000 a 2000 ng/mL; cerca de 100 a 900 ng/mL; cerca de 750 a 1500 ng/mL; cerca de 1250 a 2000 ng/mL; cerca de 1500 a 2300 ng/mL; cerca de 800 a 1200 ng/mL; cerca de 1900 a 2400 ng/mL; cerca de 50 a 500 ng/mL; cerca de 400 a 950 ng/mL; cerca de 900 a 1500 ng/mL; cerca de 1100 a 2200 ng/mL; cerca de 1300 a 1600 ng/mL; cerca de 1200 a 1500 ng/mL; cerca de 1400 a 2100 ng/mL; cerca de 1500 a 1900 ng/mL; cerca de 1600 a 2100 ng/mL; cerca de 1700 a 2000 ng/mL; cerca de 1900 a 2500 ng/mL; cerca de 1500 a 1700 ng/mL; cerca de 1600 a 1800 ng/mL; cerca de 1700 a 1900 ng/mL; cerca de 1800 a 2000 ng/mL; cerca de 1900 a 2100 ng/mL; cerca de 2000 a 2200 ng/mL; cerca de 2100 a 2300 ng/mL; cerca de 2200 a 2400 ng/mL; cerca de 2300 a 2500 ng/mL; cerca de 2500 a 3000 ng/mL; pelo menos cerca de 1400 ng/mL; pelo menos cerca de 1500 ng/mL; pelo menos cerca de 1600 ng/mL; pelo menos cerca de 1700 ng/mL; pelo menos cerca de 1800 ng/mL; pelo menos cerca de 1900 ng/mL; pelo menos cerca de 2000 ng/mL; pelo menos cerca de 2100 ng/mL; pelo menos cerca de 2200 ng/mL; pelo menos cerca de 2300 ng/mL; pelo menos cerca de 2400 ng/mL; pelo menos cerca de 2500 ng/mL; ou qualquer Cmax em um intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores.
[121] Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode resultar em uma Cmax de frovatriptano, como uma Cmax mediana, moda ou média de frovatriptano em seres humanos, de cerca de 10 a 2500 ng/mL; cerca de 100 a 2250 ng/mL; cerca de 500 a 2000 ng/mL; cerca de 1000 a 2500 ng/mL; cerca de 1000 a 2000 ng/mL; cerca de 100 a 900 ng/mL; cerca de 750 a 1500 ng/mL; cerca de 1250 a
2000 ng/mL; cerca de 1500 a 2300 ng/mL; cerca de 800 a 1200 ng/mL; cerca de 1900 a 2400 ng/mL; cerca de 50 a 500 ng/mL; cerca de 400 a 950 ng/mL; cerca de 900 a 1500 ng/mL; cerca de 1100 a 2200 ng/mL; cerca de 1300 a 1600 ng/mL; cerca de 1200 a 1500 ng/mL; cerca de 1400 a 2100 ng/mL; cerca de 1500 a 1900 ng/mL; cerca de 1600 a 2100 ng/mL; cerca de 1700 a 2000 ng/mL; cerca de 1900 a 2500 ng/mL; cerca de 150 a 1700 ng/mL; cerca de 1600 a 1800 ng/mL; cerca de 1700 a 1900 ng/mL; cerca de 1800 a 2000 ng/mL; cerca de 1900 a 2100 ng/mL; cerca de 2000 a 2200 ng/mL; cerca de 2100 a 2300 ng/mL; cerca de 2200 a 2400 ng/mL; cerca de 2300 a 2500 ng/mL; cerca de 2500 a 3000 ng/mL; ou qualquer Cmax em um intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores.
[122] Por exemplo, um método aqui descrito pode reduzir o Tmax de meloxicam, como um Tmax mediano, moda ou médio de meloxicam em seres humanos. Em algumas modalidades, o método pode incluir tratar um paciente para atingir o Tmax de meloxicam no paciente em cerca de 10 minutos; dentro de cerca de 20 minutos; dentro de cerca de 30 minutos; dentro de cerca de 40 minutos; dentro de cerca de 50 minutos; dentro de cerca de 60 minutos; dentro de cerca de 70 minutos; dentro de cerca de 80 minutos; dentro de cerca de 90 minutos; dentro de cerca de 100 minutos; dentro de cerca de 110 minutos; dentro de cerca de 120 minutos; dentro de cerca de 180 minutos; cerca de 10 a 30 minutos; cerca de 20 a 40 minutos, cerca de 30 a 50 minutos, cerca de 40 a 60 minutos; cerca de 50 a 70 minutos; cerca de 60 a 90 minutos; cerca de 70 a 100 minutos; cerca de 80 a 110 minutos; cerca de 90 a 120 minutos; cerca de 1 a 10 horas; cerca de 2 a 9 horas; cerca de 3 a 7 horas; cerca de 4 a 6 horas; cerca de 1 a 5 horas; cerca de 2 a 7 horas; cerca de 3 a 8 horas; cerca de 4 a 9 horas; cerca de 1 a 4 horas; cerca de 2 a 5 horas; cerca de 3 a 6 horas; cerca de 4 a 7 horas; cerca de 5 a 8 horas; cerca de 6 a 9 horas; cerca de 7 a 10 horas; ou qualquer Tmax em um intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores; após a administração das formas de dosagem descritas acima.
[123] Em algumas modalidades, os métodos descritos na presente invenção se referem à administração da combinação do indivíduo em um ser humano de uma maneira que resulta em um Tmax relativamente curto de meloxicam, como um Tmax dentro de cerca de 10 minutos; dentro de cerca de 20 minutos; dentro de cerca de 30 minutos; dentro de cerca de 40 minutos; dentro de cerca de 50 minutos; dentro de cerca de 60 minutos; dentro de cerca de 70 minutos; dentro de cerca de 80 minutos; dentro de cerca de 90 minutos; dentro de cerca de 100 minutos; dentro de cerca de 110 minutos; dentro de cerca de 120 minutos; dentro de cerca de 180 minutos; cerca de 10 a 30 minutos; cerca de 20 a 40 minutos, cerca de 30 a 50 minutos, cerca de 40 a 60 minutos; cerca de 50 a 70 minutos; cerca de 60 a 90 minutos; cerca de 70 a 100 minutos; cerca de 80 a 110 minutos; cerca de 90 a 120 minutos; ou qualquer Tmax em um intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores após a administração da combinação do indivíduo.
[124] Em algumas modalidades, uma forma de dosagem oral pode ter um Tmax de meloxicam, como um Tmax mediano, moda ou médio de meloxicam em seres humanos, que é mais curto do que seria alcançado pela administração de meloxicam por injeção intramuscular. Em algumas modalidades, uma forma de dosagem oral pode ter um Tmax de meloxicam que é mais curto ou pode aumentar os níveis plasmáticos de meloxicam a uma taxa mais rápida, por um fator de pelo menos cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 15, cerca de 20, ou por um fator de cerca de 1,1 a 2, cerca de 1,5 a 3, cerca de 2 a 4, cerca de 3 a 5, cerca de 4 a 6, cerca de 1,5 a 1000, cerca de 2 a 100, cerca de 3 a 100, cerca de 4 a 100, cerca de 5 a 100, cerca de 6 a 100, cerca de 7 a 100, cerca de 8 a 100, cerca de 9 a 100, cerca de 10 a 100, cerca de 12 a 100, cerca de
15- 100, cerca de 20 a 100, ou por um fator em um intervalo limitado por qualquer um desses valores, em comparação com o observado por injeção intramuscular.
[125] Em algumas modalidades, uma forma de dosagem oral ou uma combinação do indivíduo é administrada de uma maneira tal que um tempo para metade da concentração plasmática máxima de meloxicam, tal como uma tempo mediano, moda ou médio para metade da concentração plasmática máxima em seres humanos, isto é menos do que cerca de 5 minutos; menos de cerca de 10 minutos; menos de cerca de 15 minutos; menos de cerca de 20 minutos; menos de cerca de 25 minutos; menos de cerca de 30 minutos; menos de cerca de 35 minutos; menos de cerca de 40 minutos; menos de cerca de 45 minutos; menos de cerca de 50 minutos; menos de cerca de 55 minutos; menos de cerca de 60 minutos; menos de cerca de 90 minutos; cerca de 5 a 15 minutos; cerca de 10 a 20 minutos, cerca de 15 a 25 minutos, cerca de 20 a 30 minutos; cerca de 25 a 35 minutos; cerca de 30 a 45 minutos; cerca de 35 a 50 minutos; cerca de 40 a 55 minutos; cerca de 45 a 60 minutos; cerca de 0,5 a 5 horas; ou a qualquer tempo em um intervalo limitado por qualquer um desses valores.
[126] Por exemplo, um método aqui descrito pode reduzir o Tmax de frovatriptano, como um Tmax mediano, moda ou médio de frovatriptano em seres humanos. Em algumas modalidades, o método pode incluir o tratamento de um paciente para atingir o Tmax de frovatriptano no paciente dentro de cerca de 10 minutos; cerca de 20 minutos; cerca de 30 minutos; cerca de 40 minutos; cerca de 50 minutos; cerca de 60 minutos; cerca de 70 minutos; cerca de 80 minutos; cerca de 90 minutos; cerca de 100 minutos; cerca de 110 minutos; cerca de 120 minutos; cerca de 180 minutos; cerca de 10 a 30 minutos; cerca de 20 a 40 minutos; cerca de 30 a 50 minutos; cerca de 40 a 60 minutos; cerca de 50 a 70 minutos; cerca de 60 a 80 minutos; cerca de 70 a 90 minutos; cerca de 0,1 a 1 hora; cerca de 0,1 a 0,5 horas; cerca de 0,5 a 1 hora; cerca de 1 a 10 horas; cerca de 2 a 9 horas; cerca de 3 a 7 horas; cerca de 4 a 6 horas; cerca de 1 a 5 horas; cerca de 2 a 7 horas; cerca de 3 a 8 horas; cerca de 4 a 9 horas; cerca de 1 a 4 horas; cerca de 2 a 5 horas; cerca de 3 a 6 horas; cerca de 4 a 7 horas; cerca de 5 a 8 horas; cerca de 6 a 9 horas; cerca de 7 a 10 horas; após a administração ou qualquer Tmax em um intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores.
[127] Por exemplo, um método descrito na presente invenção pode reduzir o Tmax de rizatriptano, como um Tmax mediano, moda ou médio de rizatriptano em seres humanos. Em algumas modalidades, o método pode incluir o tratamento de um paciente para atingir o Tmax de rizatriptano no paciente em cerca de 60 minutos; dentro de cerca de 70 minutos; dentro de cerca de 80 minutos; dentro de cerca de 90 minutos; dentro de cerca de 100 minutos; dentro de cerca de 110 minutos; dentro de cerca de 2 horas; dentro de cerca de 3 horas; dentro de cerca de 4 horas; cerca de 10 a 30 minutos; cerca de 20 a 40 minutos; cerca de 30 a 50 minutos; cerca de 40 a 60 minutos; cerca de 50 a 70 minutos; cerca de 60 a 80 minutos; cerca de 70 a 90 minutos; cerca de 0,1 a 1 hora; cerca de 0,1 a 0,5 horas; cerca de 0,5 a 1 hora; cerca de 1 a 10 h; cerca de 2 a 9 h; cerca de 3 a 7 h; cerca de 4 a 6 h; cerca de 1 a 5 h; cerca de 2 a 7 h; cerca de 3 a 8 h; cerca de 4 a 9 h; cerca de 1 a 4 h; cerca de 2 a 5 h; cerca de 3 a 6 h; cerca de 4 a 7 h; cerca de 5 a 8 h; cerca de 6 a 9 h; cerca de 7 a 10 h; ou qualquer Tmax em um intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores após a administração das formas de dosagem ou a combinação do indivíduo aqui descrita.
[128] A forma de dosagem oral do Exemplo 3 abaixo deu um Tmax de meloxicam de aproximadamente 30 minutos. O Tmax de meloxicam intravenoso é de aproximadamente 30 minutos para uma infusão ou 3 minutos para um bolus. O Tmax de meloxicam intramuscular é de aproximadamente 60 a 84 minutos.
[129] Em algumas modalidades, uma forma de dosagem compreendendo meloxicam, tal como uma forma de dosagem compreendendo a combinação do indivíduo, pode ser administrada de uma maneira que resulte em uma concentração plasmática de meloxicam, tal como uma concentração plasmática mediana, moda ou média de meloxicam em humanos seres, em 12 horas que é cerca de 0,01 a 0,5 µg/mL; cerca de 0,5 a 0,7 µg/mL; cerca de 0,6 a 0,8 µg/mL; cerca de 0,7 a 0,9 µg/mL; cerca de 0,8 a 1 µg/mL; cerca de 0,01 a 1 µg/mL; cerca de 0,9 a 1,1 µg/mL; cerca de 1 a 1,2 µg/mL; cerca de 1,1 a 1,3 µg/mL; cerca de 1,2 a 1,4 µg/mL; cerca de 1,3 a 1,5 µg/mL; cerca de 1 a 1,5 µg/mL; cerca de 1,4 a 1,6 µg/mL; cerca de 1,5 a 1,7 µg/mL; cerca de 1,6 a 1,8 µg/mL; cerca de 1,7 a 1,9 µg/mL; cerca de 1,8 a 2 µg/mL; cerca de 1,5 a 2 µg/mL; cerca de 1,9 a 2,1 µg/mL; cerca de 2 a 2,2 µg/mL; cerca de 2,1 a 2,3 µg/mL; cerca de 2,2 a 2,4 µg/mL; cerca de 2,3 a 2,5 µg/mL; cerca de 2 a 2,5 µg/mL; cerca de 2,4 a 2,6 µg/mL; cerca de 2,5 a 2,7 µg/mL; cerca de 2,6 a 2,8 µg/mL; cerca de 2,7 a 2,9 µg/mL; cerca de 2,8 a 3 µg/mL; cerca de 2,5 a 3 µg/mL; cerca de 2,9 a 3,1 µg/mL; cerca de 3 a 3,2 µg/mL; cerca de 3,1 a 3,3 µg/mL; cerca de 3,2 a 3,4 µg/mL; cerca de 3,3 a 3,5 µg/mL; cerca de 3 a 3,5 µg/mL; cerca de 3,4 a 3,6 µg/mL; cerca de 3,5 a 3,7 µg/mL; cerca de 3,6 a 3,8 µg/mL; cerca de 3,7 a 3,9 µg/mL; cerca de 3,8 a 4 µg/mL; cerca de 3,5 a 4 µg/mL; ou qualquer concentração plasmática de meloxicam em 12 horas em um intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores.
[130] Em algumas modalidades, o meloxicam é administrado em uma dose que resulta em um nível plasmático médio de meloxicam (como um Cave, ou nível médio no plasma) de cerca de 0,01 a 0,5 µg/mL; cerca de 0,5 a 0,7 µg/mL; cerca de 0,6 a 0,8 µg/mL; cerca de 0,7 a 0,9 µg/mL; cerca de 0,8 a 1 µg/mL; cerca de
0,01 a 1 µg/mL; cerca de 0,9 a 1,1 µg/mL; cerca de 1 a 1,2 µg/mL; cerca de 1,1 a 1,3 µg/mL; cerca de 1,2 a 1,4 µg/mL; cerca de 1,3 a 1,5 µg/mL; cerca de 1,4 a 1,6 µg/mL; cerca de 1,5 a 1,7 µg/mL; cerca de 1,6 a 1,8 µg/mL; cerca de 1,7 a 1,9 µg/mL; cerca de 1,8 a 2 µg/mL; cerca de 1 a 2 µg/mL; cerca de 0,01 a 3 µg/mL; cerca de 1,9 a 2,1 µg/mL; cerca de 2 a 2,2 µg/mL; cerca de 2,1 a 2,3 µg/mL; cerca de 2,2 a 2,4 µg/mL; cerca de 2,3 a 2,5 µg/mL; cerca de 2,4 a 2,6 µg/mL; cerca de 2,5 a 2,7 µg/mL; cerca de 2,6 a 2,8 µg/mL; cerca de 2,7 a 2,9 µg/mL; cerca de 2,8 a 3 µg/mL; cerca de 2 a 3 µg/mL; cerca de 2,9 a 3,1 µg/mL; cerca de 3 a 3,2 µg/mL; cerca de 3,1 a 3,3 µg/mL; cerca de 3,2 a 3,4 µg/mL; cerca de 3,3 a 3,5 µg/mL; cerca de 3,4 a 3,6 µg/mL; cerca de 3,5 a 3,7 µg/mL; cerca de 3,6 a 3,8 µg/mL; cerca de 3,7 a 3,9 µg/mL; cerca de 3,8 a 4 µg/mL; cerca de 3 a 4 µg/mL; cerca de 2 a 4 µg/mL; cerca de 0,01 a 4 µg/mL; cerca de 0,1 a 20 μg/mL; cerca de 0,5 a 15 μg/mL; cerca de 0,5 a 10 μg/mL; cerca de 5 a 15 μg/mL; cerca de 10 a 20 μg/mL; cerca de 7,5 a 15 μg/mL; cerca de 2 a 10 μg/mL; cerca de 1-8 μg/mL; cerca de 1 a 6 μg/mL; cerca de 1 a 2 μg/mL; cerca de 0,5 a 3,5 μg/mL; cerca de 0,5 a 7 μg/mL; cerca de 12 a 20 μg/mL; cerca de 8-12 μg/mL; cerca de 1 a 4 μg/mL; cerca de 4 a 7 μg/mL; cerca de 7 a 11 μg/mL; cerca de 11 a 15 μg/mL; cerca de 15 a 19 μg/mL; cerca de 16 a 20 μg/mL; ou qualquer nível plasmático médio de meloxicam em um intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores.
[131] Em algumas modalidades, uma forma de dosagem compreendendo frovatriptano pode resultar em uma concentração plasmática de frovatriptano em 12 horas que é cerca de 0,01 a 0,5 µg/mL; cerca de 0,5 a 0,7 µg/mL; cerca de 0,6 a 0,8 µg/mL; cerca de 0,7 a 0,9 µg/mL; cerca de 0,8 a 1 µg/mL; cerca de 0,9 a 1,1 µg/mL; cerca de 1 a 1,2 µg/mL; cerca de 1,1 a 1,3 µg/mL; cerca de 1,2 a 1,4 µg/mL; cerca de 1,3 a 1,5 µg/mL; cerca de 1,4 a 1,6 µg/mL; cerca de 1,5 a 1,7 µg/mL; cerca de 1,6 a 1,8 µg/mL; cerca de 1,7 a 1,9 µg/mL; cerca de 1,8 a 2 µg/mL; cerca de 1,9 a 2,1 µg/mL; cerca de 2 a 2,2 µg/mL; cerca de 2,1 a 2,3 µg/mL; cerca de 2,2 a 2,4 µg/mL; cerca de 2,3 a 2,5 µg/mL; cerca de 2,4 a 2,6 µg/mL; cerca de 2,5 a 2,7 µg/mL; cerca de 2,6 a 2,8 µg/mL; cerca de 2,7 a 2,9 µg/mL; cerca de 2,8 a 3 µg/mL; cerca de 2,9 a 3,1 µg/mL; cerca de 3 a 3,2 µg/mL; cerca de 3,1 a 3,3 µg/mL; cerca de 3,2 a 3,4 µg/mL; cerca de 3,3 a 3,5 µg/mL; cerca de 3,4 a 3,6 µg/mL; cerca de 3,5 a 3,7 µg/mL; cerca de 3,6 a 3,8 µg/mL; cerca de 3,7 a 3,9 µg/mL; cerca de 3,8 a 4 µg/mL; ou qualquer concentração plasmática de frovatriptano em 12 horas em um intervalo limitada por, ou entre, qualquer um desses valores.
[132] Em algumas modalidades, o frovatriptano é administrado em uma dose que resulta em um nível plasmático médio de frovatriptano (como um Cave, ou nível plasmático médio) de cerca de 0,01 a 0,5 µg/mL; cerca de 0,5 a 0,7 µg/mL; cerca de 0,6 a 0,8 µg/mL; cerca de 0,7 a 0,9 µg/mL; cerca de 0,8 a 1 µg/mL; cerca de 0,9 a 1,1 µg/mL; cerca de 1 a 1,2 µg/mL; cerca de 1,1 a 1,3 µg/mL; cerca de 1,2 a 1,4 µg/mL; cerca de 1,3 a 1,5 µg/mL; cerca de 1,4 a 1,6 µg/mL; cerca de 1,5 a 1,7 µg/mL; cerca de 1,6 a 1,8 µg/mL; cerca de 1,7 a 1,9 µg/mL; cerca de 1,8 a 2 µg/mL; cerca de 1,9 a 2,1 µg/mL; cerca de 2 a 2,2 µg/mL; cerca de 2,1 a 2,3 µg/mL; cerca de 2,2 a 2,4 µg/mL; cerca de 2,3 a 2,5 µg/mL; cerca de 2,4 a 2,6 µg/mL; cerca de 2,5 a 2,7 µg/mL; cerca de 2,6 a 2,8 µg/mL; cerca de 2,7 a 2,9 µg/mL; cerca de 2,8 a 3 µg/mL; cerca de 2,9 a 3,1 µg/mL; cerca de 3 a 3,2 µg/mL; cerca de 3,1 a 3,3 µg/mL; cerca de 3,2 a 3,4 µg/mL; cerca de 3,3 a 3,5 µg/mL; cerca de 3,4 a 3,6 µg/mL; cerca de 3,5 a 3,7 µg/mL; cerca de 3,6 a 3,8 µg/mL; cerca de 3,7 a 3,9 µg/mL; cerca de 3,8 a 4 µg/mL; cerca de 0,1 a 20 μg/mL; cerca de 0,5 a 15 μg/mL; cerca de 0,5 a 10 μg/mL; cerca de 5 a 15 μg/mL; cerca de 10 a 20 μg/mL; cerca de 7,5 a 15 μg/mL; cerca de 2 a 10 μg/mL; cerca de 1-8 μg/mL; cerca de 1 a 6 μg/mL; cerca de 1 a 2 μg/mL; cerca de 0,5 a 3,5 μg/mL; cerca de 0,5 a 7 μg/mL; cerca de 12 a 20 μg/mL; cerca de 8-12 μg/mL; cerca de 1 a 4 μg/mL; cerca de 4 a 7 μg/mL; cerca de 7 a 11 μg/mL; cerca de 11 a 15 μg/mL; cerca de 15 a 19 μg/mL; cerca de 16 a 20 μg/mL; ou qualquer quantidade de nível plasmático médio de frovatriptano em um intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores.
[133] O uso de um bicarbonato pode ajudar a aumentar a solubilidade de um NSAID, como o meloxicam, e/ou a solubilidade de um triptano, como o rizatriptano, em um estômago humano.
[134] Em algumas modalidades, após a forma de dosagem ser administrada por via oral, a quantidade de NSAID, como meloxicam, dissolvido no fluido estomacal do ser humano é maior do que a quantidade de NSAID, como meloxicam, que seria dissolvido no fluido estomacal do ser humano como resultado da administração oral de uma forma de dosagem de referência contendo: 1) a mesma quantidade de meloxicam e 2) nada de bicarbonato.
[135] Em algumas modalidades, 30 minutos após a forma de dosagem ser administrada por via oral, a quantidade de NSAID, como meloxicam, dissolvido no fluido estomacal do ser humano é maior do que a quantidade de NSAID, como meloxicam, que seria dissolvido no fluido estomacal do ser humano como resultado da administração oral de uma forma de dosagem de referência contendo: 1) a mesma quantidade de meloxicam e 2) nada de bicarbonato.
[136] Em algumas modalidades, 60 minutos após a forma de dosagem ser administrada por via oral, a quantidade de NSAID, como meloxicam, dissolvido no fluido estomacal do ser humano é maior do que a quantidade de NSAID, como meloxicam, que seria dissolvido no fluido estomacal do ser humano como resultado da administração oral de uma forma de dosagem de referência contendo: 1) a mesma quantidade de meloxicam e 2) nada bicarbonato.
[137] Em algumas modalidades, cerca de 15 minutos após a forma de dosagem ser administrada oralmente, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90% do NSAID, como meloxicam, na forma de dosagem é dissolvido no fluido estomacal do ser humano.
[138] Em algumas modalidades, cerca de 30 minutos após a forma de dosagem ser administrada oralmente, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90% de NSAID, como meloxicam, na forma de dosagem é dissolvido no fluido estomacal do ser humano.
[139] Em algumas modalidades, cerca de 60 minutos após a forma de dosagem ser administrada oralmente, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90% do NSAID, como meloxicam, na forma de dosagem é dissolvido no fluido estomacal do ser humano.
[140] Em algumas modalidades, 15 minutos após a forma de dosagem ser administrada por via oral, a quantidade do triptano, como o rizatriptano, dissolvido no fluido estomacal do ser humano é maior do que a quantidade do triptano, como o rizatriptano que seria dissolvido no fluido estomacal do ser humano como resultado da administração oral de uma forma de dosagem de referência contendo: 1) a mesma quantidade de triptano, como rizatriptano, e 2) nada de bicarbonato.
[141] Em algumas modalidades, 30 minutos após a forma de dosagem ser administrada por via oral, a quantidade do triptano, como o rizatriptano, dissolvido no fluido estomacal do ser humano é maior do que a quantidade do triptano, como o rizatriptano que seria dissolvido no fluido estomacal do ser humano como resultado da administração oral de uma forma de dosagem de referência contendo: 1) a mesma quantidade de triptano, como rizatriptano, e 2) nada de bicarbonato.
[142] Em algumas modalidades, 60 minutos após a forma de dosagem ser administrada por via oral, a quantidade do triptano, como o rizatriptano, dissolvido no fluido estomacal do ser humano é maior do que a quantidade do triptano, como o rizatriptano que seria dissolvido no fluido estomacal do ser humano como resultado da administração oral de uma forma de dosagem de referência contendo: 1) a mesma quantidade de triptano, como rizatriptano, e 2) nada de bicarbonato.
[143] Em algumas modalidades, cerca de 15 minutos após a forma de dosagem ser administrada oralmente, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90% do triptano, como rizatriptano, na forma de dosagem é dissolvido no fluido estomacal do ser humano.
[144] Em algumas modalidades, cerca de 30 minutos após a forma de dosagem ser administrada oralmente, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90% do triptano, como rizatriptano, na forma de dosagem é dissolvido no fluido estomacal do ser humano.
[145] Em algumas modalidades, cerca de 60 minutos após a forma de dosagem ser administrada oralmente, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90% do triptano, como rizatriptano, na forma de dosagem é dissolvido no fluido estomacal do ser humano.
[146] Algumas formas de dosagem podem ter dissolução melhorada do NSAID, como meloxicam, em comparação com uma forma de dosagem de referência contendo: 1) a mesma quantidade de NSAID, como meloxicam, e 2) nada de bicarbonato.
[147] Em algumas modalidades, a dissolução aprimorada do NSAID, como o meloxicam, ou o triptano, como o rizatriptano, pode ser determinada por um teste de dissolução. Para essas modalidades, o teste de dissolução é: adicionar a forma de dosagem ou a forma de dosagem de referência a 500 mL de uma solução aquosa de HCl 0,01 N, agitando a 75 revoluções por minuto (RPM) com um aparelho de pá USP II a 37°C, e determinar a quantidade de NSAID, como meloxicam, ou triptano, como rizatriptano dissolvido na solução aquosa de HCl 0,01 N após um tempo designado.
[148] Com relação ao teste de dissolução, o termo “tempo designado” na presente invenção representa um período de tempo selecionado para fazer o teste de dissolução. Por exemplo, para um NSAID, como meloxicam ou um triptano, como rizatriptano, o tempo designado pode ser cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 25 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 40 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 50 minutos, cerca de 55 minutos, cerca de 60 minutos, cerca de 65 minutos, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas e etc.
[149] Em algumas modalidades, a dissolução melhorada do NSAID, como meloxicam, pode ser observada em um tempo designado, como 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos, 90 minutos ou 120 minutos.
[150] Em algumas modalidades, em um tempo designado de cerca de 15 minutos, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90% do NSAID, tal como meloxicam, é dissolvido na solução aquosa de HCl 0,01 N de acordo com o teste de dissolução identificado acima.
[151] Em algumas modalidades, em um tempo designado de cerca de 30 minutos, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90% do NSAID, como meloxicam, é dissolvido na solução aquosa de HCl 0,01 N de acordo com o teste de dissolução identificado acima.
[152] Em algumas modalidades, em um tempo designado de cerca de 60 minutos, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90% do NSAID, como meloxicam, é dissolvido na solução aquosa de HCl 0,01 N de acordo com o teste de dissolução identificado acima.
[153] Em algumas modalidades, em um tempo designado de cerca de 120 minutos, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90% do NSAID, como meloxicam, é dissolvido na solução aquosa de HCl 0,01 N de acordo com o teste de dissolução identificado acima.
[154] Algumas formas de dosagem podem ter dissolução aprimorada do triptano, como rizatriptano, em comparação com uma forma de dosagem de referência contendo: 1) a mesma quantidade de triptano, como rizatriptano, e 2) nada de bicarbonato.
[155] Em algumas modalidades, 30 minutos após a forma de dosagem ser administrada por via oral, a quantidade do triptano, como o rizatriptano,
dissolvido no fluido estomacal do ser humano é maior do que a quantidade do triptano, como o rizatriptano que seria dissolvido no fluido estomacal do ser humano como resultado da administração oral de uma forma de dosagem de referência contendo: 1) a mesma quantidade de triptano, como rizatriptano, e 2) nada de bicarbonato.
[156] Em algumas modalidades, a dissolução melhorada do triptano, como rizatriptano, pode ser observada em um tempo designado, como 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos, 90 minutos ou 120 minutos.
[157] Em algumas modalidades, em um tempo designado de cerca de 15 minutos, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90% do triptano, como rizatriptano, é dissolvido na solução aquosa de HCl 0,01 N de acordo com o teste de dissolução identificado acima.
[158] Em algumas modalidades, em um tempo designado de cerca de 30 minutos, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90% do triptano, como rizatriptano, é dissolvido na solução aquosa de HCl 0,01 N de acordo com o teste de dissolução identificado acima.
[159] Em algumas modalidades, em um tempo designado de cerca de 60 minutos, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90% do triptano, como rizatriptano, é dissolvido na solução aquosa de HCl 0,01 N de acordo com o teste de dissolução identificado acima.
[160] Em algumas modalidades, em um tempo designado de cerca de 120 minutos, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90% do triptano, como rizatriptano, é dissolvido na solução aquosa de HCl 0,01 N de acordo com o teste de dissolução identificado acima.
[161] Em algumas modalidades, uma forma de dosagem contendo meloxicam, rizatriptano ou ambos, pode ser formulada para administração oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível, ou pode ser encerrada em cápsulas de gelatina dura ou mole, comprimida em comprimidos, ou incorporada diretamente com os alimentos da dieta. Para a administração oral terapêutica, o composto ativo pode ser incorporado com um excipiente e usado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, comprimidos revestidos, pastilhas, cápsulas, elixires, dispersões, suspensões, xaropes, wafers, emplastros e semelhantes.
[162] Os comprimidos, pastilhas, pílulas, cápsulas e semelhantes também podem conter um ou mais dos seguintes: um aglutinante como goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; um excipiente, como fosfato dicálcico; um agente desintegrante como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e semelhantes; um lubrificante como o estearato de magnésio; um agente edulcorante, como sacarose, lactose ou sacarina; ou um agente aromatizante como menta, óleo de gaultéria ou aroma de cereja. Quando a forma da unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, além dos materiais do tipo acima, um veículo líquido. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimento, por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, sacarose como agente edulcorante, metil e propilparabenos como conservantes, um corante e aromatizante, como sabor de cereja ou laranja. Pode ser desejável que o material em uma forma de dosagem ou composição farmacêutica seja farmaceuticamente puro e substancialmente não tóxico nas quantidades empregadas.
[163] Além de meloxicam, uma ciclodextrina, um triptano e um bicarbonato, algumas formas de dosagem podem conter excipientes, como celulose microcristalina (por exemplo, cerca de 1 a 20%), amido (por exemplo, cerca de 1 a 10%), sílica pirogênica (por exemplo, 0,1 a 10%), polivinilpirrolidona (por exemplo, cerca de 1 a 10%) e/ou estearato de magnésio (por exemplo, cerca de 0,1 a 10%).
[164] Algumas formas de dosagem única contêm ambos meloxicam e rizatriptano podem conter ainda, uma ciclodextrina a qual pode ser complexada com meloxicam e um bicarbonato. Além disso, algumas formas de dosagem podem conter excipientes como celulose microcristalina (por exemplo, cerca de 1 a 20%), amido (por exemplo, cerca de 1 a 10%), sílica pirogênica (por exemplo, 0,1 a 10%), polivinilpirrolidona (por exemplo, cerca de 1 a 10%) e/ou estearato de magnésio (por exemplo, cerca de 0,1 a 10%).
[165] Algumas composições ou formas de dosagem podem ser líquidas ou podem compreender uma fase sólida dispersa em um líquido.
[166] A forma de dosagem pode compreender adicionalmente agentes terapeuticamente ativos adicionais, tais como um inibidor de ácido ou um analgésico.
[167] Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode compreender adicionalmente um inibidor de ácido presente em uma quantidade eficaz para aumentar o pH gástrico de um paciente para pelo menos 2, para pelo menos 2,5, para pelo menos 3, para pelo menos 3,5, para pelo menos 4, e mais a pelo menos 5, quando uma ou mais formas de dosagem unitária são administradas. O termo “inibidor de ácido” refere-se a agentes que inibem a secreção de ácido gástrico e aumentam o pH gástrico. Bloqueadores específicos de H 2, também chamados antagonistas de H2 ou histamina H2 bloqueadores ou antagonistas, que podem ser usados incluem, mas não estão limitados a cimetidina, ranitidina, ebrotidina, pabutidina, lafutidina, loxtidina, famotidina ou combinações das mesmas.
[168] Outros agentes que podem ser usados eficazmente como inibidores de ácido são os inibidores da bomba de prótons, como omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol, pariprazol, leminoprazol e tenatoprazol. Em algumas modalidades, a dose diária do inibidor de ácido, como esomeprazol, é de cerca de 1 a 200 mg, cerca de 1 a 100 mg, cerca de 50 a 100 mg, cerca de 1 a 50 mg, cerca de 40 a 80 mg, cerca de 5 a 50 mg, cerca de 20 a 40 mg, cerca de 10 a 50 mg, cerca de 10 a 20 mg, cerca de 20 a 40 mg, cerca de 15 a 50 mg, cerca de 30 a 60 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg ou qualquer outra quantidade em um intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores.
[169] Exemplos de inibidores da bomba de prótons particulares incluem esomeprazol, presente em formas de dosagem unitária em uma quantidade entre 5 mg e 50 mg; omeprazol, presente em formas de dosagem unitária em uma quantidade entre 5 mg e 50 mg; lansoprazol, presente em formas de dosagem unitária em uma quantidade entre 5 mg e 150 mg (e preferencialmente entre 5 mg e 30 mg); e pantoprazol, presente em formas de dosagem unitária em uma quantidade entre 10 mg e 200 mg. Em algumas modalidades, o inibidor da bomba de prótons (como esomeprazol) está presente na forma de dosagem em uma quantidade de cerca de 10 a 30 mg, cerca de 20 a 40 mg, cerca de 30 a 50 mg, cerca de 40 a 60 mg, cerca de 50 a 70 mg, cerca de 60 a 80 mg, cerca de 70 a 90 mg ou cerca de 80 a 100 mg. Recentemente, foi desenvolvida uma nova classe de inibidor de ácido que compete com o potássio na bomba de ácido. Os compostos nesta classe foram referidos como “inibidores reversíveis da bomba de prótons” ou “antagonistas da bomba de ácido” e também podem ser usados. Os exemplos incluem AZD-0865, AR-H047108, CS-526, pumaprazol, revaprazan e soraprazan (ver WO9605177 e WO9605199). Outros compostos neste grupo são H-335/25 (AstraZeneca, arquivo Dialog 128, número de acesso 020806); Sch- 28080 (Schering Plough, arquivo Dialog 128, número de acesso 009663); Sch- 32651 (Schering Plough, arquivo Dialog 128, acesso número 006883) e SK & F- 96067 (Nº de Registro CAS 115607-61-9).
[170] Agentes terapeuticamente ativos adicionais podem incluir um analgésico, tal como um segundo fármaco anti-inflamatório não esteroidal, um opioide, um esteroide, um triptano, etc. Em algumas modalidades, a forma de dosagem ou tratamento também adicionalmente compreende a administração de um segundo fármaco anti-inflamatório não esteroidal em quantidade eficaz para reduzir ou eliminar a dor ou inflamação. Será entendido que, para os propósitos da presente invenção, a referência a um inibidor de ácido, NSAID ou agente analgésico incluirá todas as formas comuns desses compostos e, em particular, seus sais farmaceuticamente aceitáveis. As quantidades de NSAIDs que são terapeuticamente eficazes podem ser menores nas modalidades atuais do que as encontradas na prática devido à potencial interação cinética positiva e absorção de NSAID na presença de um inibidor de ácido, e ou na presença de um agente tampão.
[171] Em outras modalidades, a forma de dosagem ou tratamento pode compreender adicionalmente a administração de um opioide em uma quantidade eficaz para reduzir ou eliminar a dor ou inflamação. O opioide pode incluir, mas não está limitado a, (dextro)propoxifeno, A-metilfentanil, alfentanil, alilprodina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, carfentanil, desmetilprodina, dextromoramida, dezocina, diacetilmorfina, di-hidrocodeinona, di- hidroetorfina, dimorfona, difenoxilato, dipipanona, etorfina, fentanila,
cetobemidona, lefetamina, levacetilmetadol, levometorfano, levorfanol, loperamida, meperidina, meptazinol, metadona, metilmorfina, morfina, nalbufina, nalmefeno, naloxona, naltrexona, nicomorfina, ohmefentanyl, oripavina, oxicodona, oximorfona, PEPAP, paramorfina, pentazocina, fenazocina, piritramida, prodina, remifentanil, sufentanil, tapentadol, tilidina, tramadol ou combinações dos mesmos.
[172] O termo “forma de dosagem unitária”, como usado na presente invenção, refere-se a uma única entidade para administração de fármaco. Por exemplo, um único comprimido ou cápsula combinando um triptano e um NSAID seria uma forma de dosagem unitária. Uma “forma de dosagem unitária” (ou “forma de dosagem unitária”) também pode ser referida como uma “forma de dosagem fixa” (ou “forma de dose fixa”) ou “combinação de dosagem fixa” (ou “combinação de dose fixa”) e são de outra forma intercambiáveis. Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária é um comprimido multicamadas.
[173] Em outra modalidade, a forma de dosagem unitária é adequada para administração oral a um paciente. Em ainda outra modalidade, a forma de dosagem unitária é um comprimido. Em ainda outra modalidade, a forma de dosagem unitária é um comprimido multicamadas compreendendo um único núcleo e uma ou mais camadas fora do núcleo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode ter uma quantidade eficaz de um triptano (como rizatriptano ou frovatriptano), uma ciclodextrina e um bicarbonato para aumentar a biodisponibilidade de rizatriptano ou frovatriptano. Em outras modalidades, a composição farmacêutica pode ter uma quantidade eficaz do triptano, sulfobutiléter-β-ciclodextrina (SBEβCD) e bicarbonato de sódio para aumentar a biodisponibilidade do triptano ou reduzir o Tmax do triptano.
[174] Algumas formas de dosagem podem compreender uma primeira camada compreendendo meloxicam, um SBEβCD e um bicarbonato; e uma segunda camada compreendendo um triptano e um bicarbonato.
[175] A primeira camada pode conter, por exemplo, qualquer quantidade de meloxicam em um dos intervalos citados acima. Por exemplo, todo o meloxicam na forma de dosagem pode estar presente na primeira camada. A segunda camada pode conter todo o triptano, de modo que qualquer quantidade nos intervalos citados acima em relação ao triptano pode ser aplicada à segunda camada.
[176] Em algumas modalidades, a primeira camada contém cerca de 10 a 200 mg, cerca de 50 a 150 mg, cerca de 50 a 100 mg, cerca de 70 a 120 mg, cerca de 90 a 140 mg ou cerca de 100 mg do bicarbonato, tal como bicarbonato de sódio, ou qualquer quantidade de bicarbonato em um intervalo limitado por qualquer desses valores.
[177] Em algumas modalidades, a segunda camada contém cerca de 100 a 500 mg, cerca de 200 a 500 mg, cerca de 300 a 500 mg, cerca de 350 a 450 mg, cerca de 380 a 420 mg ou cerca de 400 mg do bicarbonato, tal como bicarbonato de sódio, ou qualquer quantidade de bicarbonato em um intervalo limitado por qualquer desses valores.
[178] Algumas formas de dosagem oral podem ter revestimentos entéricos ou revestimentos de filme. Em algumas modalidades, uma forma de dosagem pode compreender um comprimido ou uma cápsula com um revestimento entérico. Em algumas modalidades, uma forma de dosagem pode compreender um comprimido ou uma cápsula com um revestimento de filme.
[179] Uma modalidade da presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica em forma de dosagem unitária adequada para administração a um paciente, compreendendo: (a) dexcetoprofeno, que pode ou não ser envolvido por um revestimento entérico;
(b) bicarbonato de sódio ou potássio e/ou carbonato de sódio ou potássio; e (c) frovatriptano, que pode ou não ser formulado com uma ciclodextrina, e que pode ou não ser envolvido por um revestimento entérico.
[180] Em certas modalidades, a composição farmacêutica resulta em liberação ou dissolução mais rápida de um fármaco (por exemplo, meloxicam ou outro NSAID, rizatriptano, frovatriptano ou outro triptano) da forma de dosagem em comparação com uma forma de dosagem contendo o mesmo fármaco, mas não contendo o ácido inibidor, ou não contendo o agente tampão.
[181] As seguintes modalidades são contempladas:
[182] Modalidade 1. Um complexo de inclusão de meloxicam em uma ciclodextrina.
[183] Modalidade 2. Forma de dosagem que compreende: 1) o complexo de inclusão da modalidade 1, ou 2) meloxicam e um carbonato ou bicarbonato.
[184] Modalidade 3. A forma de dosagem da modalidade 2 compreendendo o complexo de inclusão, em que a ciclodextrina compreende β- ciclodextrina substituída.
[185] Modalidade 4. A forma de dosagem da modalidade 3, em que a β- ciclodextrina substituída é um éter sulfobutil β-ciclodextrina (SBEβCD) ou hidroxipropil β-ciclodextrina (HPBCD).
[186] Modalidade 5. A forma de dosagem da modalidade 4, em que a ciclodextrina é o SBEβCD.
[187] Modalidade 6. A forma de dosagem da modalidade 5, em que o SBEβCD tem cerca de 6 a cerca de 7 grupos de éter sulfobutílico para cada molécula de β-ciclodextrina.
[188] Modalidade 7. A forma de dosagem da modalidade 6, em que o meloxicam e o SBEβCD têm uma razão molar de cerca de 0,8 a cerca de 1,2.
[189] Modalidade 8. A forma de dosagem, de acordo com a modalidade 6, em que o meloxicam e o SBEβCD têm uma razão molar de cerca de 1.
[190] Modalidade 9. A forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, compreendendo um bicarbonato.
[191] Modalidade 10. A forma de dosagem da modalidade 9, em que o bicarbonato compreende bicarbonato de sódio.
[192] Modalidade 11. A forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 que é uma forma de dosagem oral.
[193] Modalidade 12. A forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 ou 11, em que cerca de 50 mg a cerca de 200 mg de SBEβCD está presente na forma de dosagem.
[194] Modalidade 13. A forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, em que o carbonato ou bicarbonato está presente em uma quantidade em um intervalo de cerca de 400 mg a cerca de 600 mg.
[195] Modalidade 14. A forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13, em que o Tmax de meloxicam é diminuído em comparação com uma forma de dosagem sem carbonato, bicarbonato ou ciclodextrina.
[196] Modalidade 15. O método da modalidade 14, em que o Tmax de meloxicam é atingido no paciente em um intervalo de tempo de cerca de 10 minutos a cerca de 180 minutos após a administração.
[197] Modalidade 16. A forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15, com uma biodisponibilidade oral de meloxicam que é superior a uma forma de dosagem sem carbonato, bicarbonato ou ciclodextrina.
[198] Modalidade 17. A forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16, compreendendo adicionalmente um inibidor de ácido.
[199] Modalidade 18. A forma de dosagem da modalidade 17, em que o inibidor de ácido é um inibidor da bomba de prótons.
[200] Modalidade 19. A forma de dosagem da modalidade 18, em que o inibidor da bomba de prótons é esomeprazol.
[201] Modalidade 20. A forma de dosagem da modalidade 19, em que cerca de 30 mg a cerca de 50 mg de esomeprazol está presente na forma de dosagem.
[202] Modalidade 21. Método de administração de meloxicam por via oral, compreendendo a administração por via oral de uma forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20 para um paciente que necessite de tratamento.
[203] Modalidade 22. O método da modalidade 21, em que a forma de dosagem é administrada para tratar dor.
[204] Modalidade 23. O método da modalidade 21, em que a forma de dosagem é administrada para tratar dor inflamatória.
[205] Modalidade 24. O método da modalidade 21, em que a forma de dosagem é administrada para tratar osteoartrite, artrite reumatóide ou artrite reumatóide juvenil.
[206] Modalidade 25. Um método de administração de meloxicam por via intravenosa, compreendendo a administração por via intravenosa de uma forma de dosagem da modalidade 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14 ou 15, a um paciente em necessidade de tratamento.
[207] Modalidade 26. Um complexo de inclusão de frovatriptano em uma ciclodextrina.
[208] Modalidade 2-1. Forma de dosagem que compreende: 1) o complexo de inclusão de frovatriptano em uma ciclodextrina, ou 2) frovatriptano e um carbonato ou um bicarbonato.
[209] Modalidade 2-2. A forma de dosagem da Modalidade 2-1, compreendendo o complexo de inclusão, em que a ciclodextrina compreende um éter sulfobutil β-ciclodextrina (SBEβCD) ou uma hidroxipropil β-ciclodextrina (HPβCD).
[210] Modalidade 2-3. A forma de dosagem da Modalidade 2-2, em que a ciclodextrina é o SBEβCD e tem cerca de 6 a cerca de 7 grupos de éter sulfobutílico para cada molécula de β-ciclodextrina.
[211] Modalidade 2-4. A forma de dosagem da Modalidade 2-3, compreendendo adicionalmente um bicarbonato.
[212] Modalidade 2-5. A forma de dosagem da Modalidade 2-4, em que o bicarbonato compreende bicarbonato de sódio.
[213] Modalidade 2-6. A forma de dosagem da Modalidade 2-3, em que o frovatriptano e o SBEβCD têm uma razão molar de cerca de 0,8 a cerca de 1,2.
[214] Modalidade 2-7. A forma de dosagem da Modalidade 2-6, compreendendo adicionalmente um bicarbonato.
[215] Modalidade 2-8. A forma de dosagem da Modalidade 2-7, em que o bicarbonato compreende bicarbonato de sódio.
[216] Modalidade 2-9. A forma de dosagem da Modalidade 2-1, que é uma forma de dosagem oral.
[217] Modalidade 2-10. A forma de dosagem da Modalidade 2-2, compreendendo o complexo de inclusão, em que cerca de 50 mg a cerca de 200 mg do SBEβCD está presente em uma forma de dosagem unitária.
[218] Modalidade 2-11. A forma de dosagem da Modalidade 2-1, compreendendo frovatriptano e o carbonato ou bicarbonato.
[219] Modalidade 2-12. A forma de dosagem da Modalidade 2-1, em que o Tmax de frovatriptano é reduzido em comparação com uma forma de dosagem sem carbonato, bicarbonato ou ciclodextrina.
[220] Modalidade 2-13. O método da Modalidade 2-1, em que o Tmax de frovatriptano é atingido no paciente em um tempo em um intervalo de cerca de
10 minutos a cerca de 180 minutos após a administração.
[221] Modalidade 2-14. A forma de dosagem da Modalidade 2-1, tendo uma biodisponibilidade oral de frovatriptano que é maior do que uma forma de dosagem sem um carbonato, um bicarbonato ou uma ciclodextrina.
[222] Modalidade 2-15. A forma de dosagem da Modalidade 2-11, em que o carbonato ou o bicarbonato está presente em uma forma de dosagem unitária em uma quantidade em um intervalo de cerca de 400 mg a cerca de 600 mg.
[223] Modalidade 2-16. A forma de dosagem da Modalidade 2-15, em que o carbonato ou bicarbonato é bicarbonato de sódio.
[224] Modalidade 2-17. A forma de dosagem da Modalidade 2-11, compreendendo adicionalmente um NSAID.
[225] Modalidade 2-18. A forma de dosagem da Modalidade 2-17, em que o NSAID é um dexcetoprofeno ou meloxicam.
[226] Modalidade 2-19. A forma de dosagem da Modalidade 2-18, em que o NSAID é dexcetoprofeno.
[227] Modalidade 2-20. A forma de dosagem da Modalidade 2-19, em que cerca de 10 mg a cerca de 50 mg de dexcetoprofeno está presente em uma forma de dosagem unitária.
[228] Modalidade 2-21. Um método de administração de frovatriptano por via oral, compreendendo a administração por via oral da forma de dosagem da Modalidade 2-1 a um paciente em necessidade de tratamento.
[229] Modalidade 2-22. O método da Modalidade 2-21, em que a forma de dosagem compreende o complexo de inclusão, em que a ciclodextrina é SBEβCD e compreende adicionalmente um bicarbonato.
[230] Modalidade 2-23. O método da Modalidade 2-22, em que o bicarbonato é bicarbonato de sódio.
[231] Modalidade 2-24. O método da Modalidade 2-23, em que a forma de dosagem unitária contém cerca de 300 mg a cerca de 600 mg de bicarbonato de sódio.
[232] Modalidade 2-25. O método da Modalidade 2-22, em que a forma de dosagem compreende adicionalmente um NSAID.
[233] Modalidade 2-26. O método da Modalidade 2-25, em que o NSAID é dexcetoprofeno, meloxicam, naproxeno, ibuprofeno ou celecoxib.
[234] Modalidade 2-27. O método da Modalidade 2-21, em que a forma de dosagem é administrada para tratar dor.
[235] Modalidade 2-28. O método da Modalidade 2-21, em que a forma de dosagem é administrada para tratar dor inflamatória.
[236] Modalidade 2-29. O método da Modalidade 2-21, em que a forma de dosagem é administrada para tratar osteoartrite, artrite reumatóide ou artrite reumatóide juvenil.
[237] Modalidade P-1. Forma de dosagem compreendendo: meloxicam; um éter sulfobutílico β-ciclodextrina (SBEβCD); um bicarbonato; e um triptano em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem oral tendo um T max mais curto de meloxicam do que uma forma de dosagem de referência que: 1) contém a mesma quantidade de meloxicam, 2) não contém SBEβCD e 3) não contém um bicarbonato.
[238] Modalidade P-2. A forma de dosagem da Modalidade P-1, compreendendo um complexo de inclusão de 1) o meloxicam ou o triptano e 2) o SBEβCD.
[239] Modalidade P-3. A forma de dosagem da Modalidade P-1 ou P-2, contendo cerca de 10 mg a cerca de 20 mg de meloxicam.
[240] Modalidade P-4. A forma de dosagem da Modalidade P-3, contendo cerca de 15 mg de meloxicam.
[241] Modalidade P-5. A forma de dosagem da Modalidade P-1, P-2, P-3 ou P-4, em que SBEβCD tem cerca de 6 a cerca de 7 grupos de éter sulfobutílico para cada molécula de β-ciclodextrina.
[242] Modalidade P-6. A forma de dosagem da Modalidade P-1, P-2, P-3, P- 1 ou P-5, contendo cerca de 50 mg a cerca de 200 mg de SBEβCD.
[243] Modalidade P-7. A forma de dosagem da Modalidade P-1, P-2, P-3, P- 4, P-5 ou P-6, em que o triptano é rizatriptano.
[244] Modalidade P-8. A forma de dosagem da Modalidade P-7, contendo cerca de 5 mg a cerca de 20 mg de rizatriptano.
[245] Modalidade P-9. A forma de dosagem da Modalidade P-8, contendo cerca de 10 mg de rizatriptano.
[246] Modalidade P-10. A forma de dosagem da Modalidade P-6, contendo cerca de 100 mg de SBEβCD.
[247] Modalidade P-11. A forma de dosagem da Modalidade P-1, P-2, P-3, P-4, P-5, P-6, P-7, P-8, P-9 ou P-10, em que o bicarbonato compreende bicarbonato de sódio.
[248] Modalidade P-12. A forma de dosagem da Modalidade P-10, contendo cerca de 400 mg a cerca de 600 mg de bicarbonato.
[249] Modalidade P-13. A forma de dosagem da Modalidade P-12, contendo cerca de 500 mg de bicarbonato de sódio.
[250] Modalidade P-14. A forma de dosagem da Modalidade P-1, P-2, P-3, P-4, P-5, P-6, P-7, P-8, P-9, P-10, P-11 ou P-12, em que a forma de dosagem oral demonstrou ter um Tmax médio de meloxicam que é menos de cerca de 3 horas.
[251] Modalidade P-15. A forma de dosagem da Modalidade P-14, em que a forma de dosagem oral mostrou ter um T médiomax de meloxicam que é menos de cerca de 2 horas.
[252] Modalidade P-16. A forma de dosagem da Modalidade P-14, em que a forma de dosagem oral mostrou ter um T médiomax de meloxicam que é menos de cerca de 1 hora.
[253] Modalidade P-17. A forma de dosagem da Modalidade P-1, P-2, P-3, P-4, P-5, P-6, P-7, P-8, P-9, P-10, P-11, P-12, P-13, P-14, P-15 ou P-16, em que a forma de dosagem oral aumentou a biodisponibilidade de meloxicam em comparação com a forma de dosagem de referência quando administrada a um mamífero.
[254] Modalidade P-18. A forma de dosagem da Modalidade P-1, P-2, P-3, P-4, P-5, P-6, P-7, P-8, P-9, P-10, P-11, P-12, P-13, P-14, P-15, P-16 ou P-17, em que a forma de dosagem oral melhorou a farmacocinética do meloxicam em comparação com a forma de dosagem de referência quando administrada a um mamífero.
[255] Modalidade P-19. A forma de dosagem da Modalidade P-1, P-2, P-3, P-4, P-5, P-6, P-7, P-8, P-9, P-10, P-11, P-12, P-13, P-14, P-15, P-16, P-17 ou P-18, em que a forma de dosagem oral aumentou a biodisponibilidade do triptano em comparação com a forma de dosagem de referência quando administrada a um mamífero.
[256] Modalidade P-20. A forma de dosagem da Modalidade P-1, P-2, P-3, P-4, P-5, P-6, P-7, P-8, P-9, P-10, P-11, P-12, P-13, P-14, P-15, P-16, P-17, P-18 ou P-19, em que a forma de dosagem oral melhorou a farmacocinética do triptano em comparação com a forma de dosagem de referência quando administrada a um mamífero.
[257] Modalidade P-21. Um método para aprimorar a farmacocinética de um triptano ou um NSAID, compreendendo a administração por via oral de uma forma de dosagem da Modalidade P-1, P-2, P-3, P-4, P-5, P-6, P-7, P-8, P-9, P-10,
P-11, P-12, P-13, P-14, P-15, P-16, P-17, P-18, P-19 ou P-20 a um mamífero ou ser humano em necessidade de tratamento com o triptano ou o NSAID.
[258] Modalidade P-22. O método de tratamento da dor, compreendendo a administração por via oral de uma forma de dosagem da Modalidade P-1, P-2, P-3, P-4, P-5, P-6, P-7, P-8, P-9, P-10, P-11, P-12, P-13, P-14, P-15, P-16, P-17, P- 18, P-19 ou P-20 para um mamífero ou ser humano em necessidade.
[259] Modalidade P-23. O método da Modalidade P-22, em que a dor é enxaqueca.
[260] Modalidade P-24. O método da Modalidade P-22, em que a dor é dor inflamatória. Exemplo 1
[261] O efeito de quantidades variáveis de carbonato de potássio (K2CO3) e bicarbonato de sódio (NaHCO3) no pH de meio ácido foi testado. O meio ácido foi escolhido para simular as condições gástricas. K2CO3 ou NaHCO3 foi adicionado a 50 mL de uma solução de HCl 0,01 N (pH 2). O pH da solução foi medido após a adição do K2CO3 ou NaHCO3. Água desionizada (240 mL) foi então adicionada à mistura e o pH foi medido novamente. Os resultados são mostrados na Tabela 1 a 4. Tabela 1. Resultados com K2CO3 (HCl 0,01 N) K2CO3 (mg) pH 25 2,84 35 6,29 45 8,05 50 8,29 100 9,43 200 10,14 300 10,39
400 10,55 450 10,58 Tabela 2. Resultados com K2CO3 (HCl 0,01 N + Água) K2CO3 (mg) pH 200 10,27 300 10,46 400 10,57 450 10,63 Tabela 3. Resultados com NaHCO3 (HCl 0,01 N) NaHCO3 (mg) pH 200 5,28 300 5,90 400 6,44 450 6,86 500 8,23 750 8,30 1000 8,36 Tabela 4. Resultados com NaHCO3 (HCl 0,01 N + Água) NaHCO3 (mg) pH 200 5,41 300 5,89 400 6,11 450 6,46 500 8,33 750 8,54 1000 8,60 Exemplo 2
[262] Comprimidos contendo meloxicam e combinações de ciclodextrina, K2CO3 ou NaHCO3 foram fabricados e testados quanto à dissolução. Comprimidos contendo meloxicam sozinho (MOBIC®) foram adquiridos e também testados quanto à dissolução. Os comprimidos testados estão listados na Tabela 5. O meloxicam na forma de complexos de inclusão de meloxicam/ciclodextrina foi usado nos comprimidos contendo meloxicam e ciclodextrina. Os complexos de inclusão foram formados pela mistura de meloxicam e ciclodextrina em uma solução aquosa com pH ajustado. O pH da solução foi ajustado usando agentes tampão. Os complexos de inclusão de meloxicam/ciclodextrina solúveis resultantes foram então secos por pulverização. Esta dispersão seca por pulverização foi usada na fabricação dos comprimidos contendo ciclodextrina. Tabela 5. Comprimidos Comprimido A 15 mg meloxicam + 25 mg K2CO3 Comprimido B 15 mg meloxicam + 50 mg K2CO3 Comprimido C 15 mg meloxicam + 100 mg K2CO3 Comprimido D 15 mg meloxicam + 150 mg K2CO3 Comprimido E 15 mg meloxicam + 500 mg NaHCO3 Comprimido F 15 mg meloxicam + 100 mg SBEβCD Comprimido G 15 mg meloxicam + 100 mg SBEβCD+ 25 mg K2CO3 Comprimido H 15 mg meloxicam + 100 mg + 50 mg K2CO3 Comprimido I 15 mg meloxicam + 100 mg SBEβCD+ 100 mg K2CO3 Comprimido J 15 mg meloxicam + 100 mg SBEβCD+ 150 mg K2CO3 Comprimido K 15 mg meloxicam + 100 mg SBEβCD+ 500 mg NaHCO3 Comprimido L 15 mg de meloxicam (MOBIC®)
[263] O teste de dissolução em meio ácido (escolhido para simular as condições gástricas) foi desempenhado posicionando os comprimidos em uma solução de HCl 0,01 N, a uma taxa de agitação de 75 RPM e temperatura de recipiente de aproximadamente 37 °C. Os resultados são apresentados nas Tabelas 6 e nas Figuras 1 a 10. Os resultados em vários pontos de tempo (0, 15, 30, 45, 60, 90 e 120 minutos) são apresentados como porcentagem (%) de meloxicam dissolvido. Tabela 6. Resultados de dissolução 120 0 mins 15 mins 30 mins 45 mins 60 mins 90 mins mins Comprimido A 0% 23% 17% 15% 13% 12% 11% Comprimido B 0% 27% 20% 17% 16% 17% 15% Comprimido C 0% 31% 26% 25% 24% 23% 21% Comprimido D 0% 30% 26% 25% 24% 23% 22% Comprimido E 0% 50% 66% 77% 84% 92% 95% Comprimido F 0% 26% 17% 14% 12% 11% 10% Comprimido G 0% 48% 39% 26% 20% 16% 14% Comprimido H 0% 44% 30% 22% 17% 16% 13% Comprimido I 0% 32% 33% 27% 21% 16% 15% Comprimido J 0% 26% 27% 19% 15% 12% 11% Comprimido K 0% 85% 86% 86% 86% 86% 86% Comprimido L 0% 2% 2% 2% 2% 2% 2%
[264] A dissolução do meloxicam foi maior com os comprimidos contendo várias combinações de meloxicam e ciclodextrina, K2CO3ou NaHCO3, em comparação com comprimidos contendo meloxicam sozinho. Por exemplo, após 120 minutos, dissolução de comprimidos de meloxicam contendo NaHCO3 foi de 95% em comparação com 2% para os comprimidos contendo meloxicam sozinho.
[265] A dissolução do meloxicam aumenta com o aumento da quantidade de K2CO3 na ausência de ciclodextrina. No entanto, na presença de ciclodextrina, quantidades crescentes de K2CO3 não pareceram aumentar a dissolução do meloxicam. Na dose mais elevada de carbonato de potássio testada, a dissolução do meloxicam na presença de ciclodextrina foi reduzida em aproximadamente 50% em comparação com a dissolução do meloxicam na ausência de ciclodextrina aos 120 minutos.
[266] Dissolução de meloxicam com NaHCO3 foi significativamente maior do que o observado com a maior dose de K2CO3 aos 15 minutos (50% versus 30%) e aos 120 minutos (92% versus 23%). A dissolução do meloxicam na presença de ciclodextrina também foi significativamente maior com NaHCO3 em comparação com a maior dose de K2CO3 aos 15 minutos (85% versus 26%) e aos 120 minutos (86% versus 12%). O NaHCO3 na presença de ciclodextrina aumentou a dissolução do meloxicam, aos 15 minutos, em comparação com o bicarbonato de potássio, o que resultou em uma redução na dissolução. Exemplo 3
[267] Um comprimido bicamada contendo 1) um complexo de inclusão de SBEβCD com meloxicam preparado como descrito no Exemplo 2 abaixo, e 2) bicarbonato de sódio foi preparado (SBEβCD-Meloxicam/Bicarbonato). A primeira camada continha um complexo de inclusão de 15 mg de meloxicam e 100 mg de SBEβCD e 100 mg de bicarbonato de sódio. A segunda camada continha 40 mg de esomeprazol e 400 mg de bicarbonato de sódio.
[268] Um total de 20 indivíduos humanos foram atribuídos aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para o tratamento com os comprimidos de SBEβCD- Meloxicam/Bicarbonato descritos acima ou comprimidos Mobic® (15 mg de meloxicam), uma vez ao dia por 6 dias em condições de jejum.
[269] No primeiro dia da dosagem, as amostras de plasma foram coletadas para análise da concentração de meloxicam em vários pontos do tempo. As concentrações de meloxicam foram determinadas usando LC-MS/MS. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados. Os resultados estão representados na FIG. 11.
[270] A mediana Tmax para meloxicam, o ponto final primário do ensaio, foi 9 vezes mais rápido para os comprimidos de SBEβCD-Meloxicam/Bicarbonato em comparação com Mobic® (0,5 horas versus 4,5 horas respectivamente, p
<0,0001).
[271] Os comprimidos de SBEβCD-Meloxicam/Bicarbonato também demonstraram concentração plasmática máxima média mais elevada (Cmax) (p=0,0018), tempo mais rápido para a concentração plasmática terapêutica (p <0,0001) e tempo mais rápido para metade da concentração plasmática máxima (p <0,0001) em comparação com Mobic®.
[272] O meloxicam na forma de complexos de inclusão de meloxicam/ciclodextrina foi usado nos comprimidos contendo meloxicam e ciclodextrina. Os complexos de inclusão foram formados pela mistura de meloxicam e ciclodextrina em uma solução aquosa com pH ajustado. O pH da solução foi ajustado usando agentes tampão. Os complexos de inclusão de meloxicam/ciclodextrina solúveis resultantes foram então secos por pulverização. Esta dispersão seca por pulverização foi usada na fabricação dos comprimidos contendo ciclodextrina. Exemplo 4
[273] Um comprimido monocamada contendo 1) um complexo de inclusão de SBEβCD com meloxicam 2) rizatriptano e 3) bicarbonato de sódio foi preparado (SBEβCD-Meloxicam/Rizatriptano/Bicarbonato). O comprimido monocamada continha 20 mg de meloxicam, 10 mg de rizatriptano e 500 mg de bicarbonato de sódio. O complexo de inclusão foi o mesmo que o complexo de inclusão do Exemplo 3.
[274] O teste de dissolução em meio ácido (escolhido para simular as condições gástricas) foi desempenhado posicionando os comprimidos em uma solução de HCl 0,01 N, a uma taxa de agitação de 75 RPM e temperatura de recipiente de aproximadamente 37 °C. Os resultados são apresentados nas Tabelas 7. Os resultados em vários pontos de tempo (0, 15, 30, 45, 60, 90 e 120 minutos) são apresentados como porcentagem (%) de meloxicam e porcentagem (%) de rizatriptano dissolvido. Tabela 7. Resultados de dissolução Ponto de tempo 0 15 30 45 60 90 120 (minutos) min min min min min min min Rizatriptano 0% 89% 102% 103% 103% 103% 103% Meloxicam 0% 79% 92% 93% 93% 93% 94%
[275] Como mostrado na Tabela 7, os resultados de dissolução dos comprimidos no Exemplo 4 são muito semelhantes ao resultado de dissolução do Exemplo 2. Portanto, espera-se que as propriedades farmacocinéticas, incluindo biodisponibilidade, Tmax, etc., dos comprimidos no Exemplo 4 sejam semelhantes aos descritos no Exemplo 3 e FIG. 11. Exemplo 5
[276] O comprimido monocamada do Exemplo 4 foi administrado a seis indivíduos humanos. No primeiro dia da dosagem, as amostras de plasma foram coletadas para análise da concentração de rizatriptano em vários pontos do tempo. As concentrações de rizatriptano e meloxicam foram determinadas usando LC-MS/MS. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados. Os resultados para o meloxicam foram comparáveis aos relatados para a forma de dosagem de bicamada do Exemplo 3. A mediana Tmax de rizatriptano foi de 0,75 horas e o Cmax média de rizatriptano foi de 20,710 ng/mL. Por comparação, o Tmax relatado da forma de dosagem comercial de rizatriptano, Maxalt®, é de 1,0 a 1,5 horas.
[277] A menos que indicado de outra forma, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, propriedades como peso molecular, condições de reação e assim por diante usados no relatório descritivo e nas reivindicações devem ser entendidos em todos os casos como indicando tanto os valores exatos como mostrados quanto como sendo modificados pelo termo “cerca de.” Por conseguinte, a menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos no relatório descritivo e nas reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas a serem obtidas. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina dos equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve pelo menos ser interpretado à luz do número de dígitos significativos relatados e aplicando técnicas de arredondamento comuns.
[278] Os termos “um”, “uma”, “o/a” e referentes similares usados no contexto da descrição da invenção (especialmente no contexto das seguintes reivindicações) devem ser interpretados para cobrir tanto o singular quanto o plural, a menos que indicado de outra forma na presente invenção ou claramente contradito pelo contexto. Todos os métodos descritos neste documento podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que, de outro modo, indicado neste documento ou, de outro modo, claramente contradito pelo contexto. O uso de todos e quaisquer exemplos ou linguagem exemplar (por exemplo “como”) fornecidos na presente invenção é destinado meramente a esclarecer melhor a invenção e não impõe uma limitação do escopo de qualquer reivindicação. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial para a prática da invenção.
[279] Os agrupamentos de elementos alternativos ou modalidades divulgados na presente invenção não devem ser interpretados como limitações. Cada membro do grupo pode ser referido e reivindicado individualmente ou em qualquer combinação com outros membros do grupo ou outros elementos aqui encontrados. Antecipa-se que um ou mais membros de um grupo podem ser incluídos ou excluídos de um grupo por razões de conveniência e/ou patenteabilidade. Quando qualquer inclusão ou exclusão ocorre, o relatório descritivo é considerado como contendo o grupo modificado, cumprindo assim a descrição escrita de todos os grupos Markush usados nas reivindicações anexas.
[280] Certas modalidades são descritas na presente invenção, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar a invenção. Obviamente, variações nessas modalidades descritas se tornarão evidentes para aqueles técnicos no assunto ao ler a descrição anterior. O inventor espera que os técnicos no assunto empreguem tais variações como apropriado, e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de outra forma que não especificamente descrita na presente invenção. Por conseguinte, as reivindicações incluem todas as modificações e equivalentes da matéria recitada nas reivindicações conforme permitido pela lei aplicável. Mais ainda, qualquer combinação dos elementos acima descritos em todas as variações possíveis dos mesmos é contemplada, a menos que indicado de outra forma na presente invenção ou de outra forma claramente contradito pelo contexto.
[281] Para encerrar, deve ser entendido que as modalidades aqui divulgadas são ilustrativas dos princípios das reivindicações. Outras modificações que podem ser empregadas estão dentro do escopo das reivindicações. Assim, a título de exemplo, mas não de limitação, modalidades alternativas podem ser utilizadas de acordo com os ensinamentos na presente invenção. Por conseguinte, as reivindicações não estão limitadas a modalidades precisamente como mostradas e descritas.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. Uso de uma composição compreendendo um meloxicam, pelo menos 400 mg de um bicarbonato e um rizatriptano, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar enxaqueca em um ser humano que sofre de enxaqueca; em que a composição está em uma forma de dosagem quando administrada ao ser humano; e em que o Tmax de rizatriptano no ser humano após a administração da forma de dosagem é mais curto do que resultaria da administração de uma forma de dosagem de referência compreendendo a) a mesma quantidade de rizatriptano; b) nada de meloxicam; e c) nada de bicarbonato.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cerca de 8 mg a cerca de 13 mg do rizatriptano estão presentes na forma de dosagem com base no peso do rizatriptano na forma de base livre.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o rizatriptano está presente na forma de sal em uma quantidade que é um equivalente molar de cerca de 10 mg do rizatriptano na forma de base livre.
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o rizatriptano está presente como benzoato de rizatriptano.
5. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem contém de cerca de 15 mg a cerca de 25 mg do meloxicam.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem contém cerca de 20 mg do meloxicam.
7. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem compreende adicionalmente uma ciclodextrina.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem contém de cerca de 100 mg a cerca de 175 mg da ciclodextrina.
9. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem contém de cerca de 100 mg a cerca de 140 mg da ciclodextrina.
10. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o bicarbonato compreende bicarbonato de sódio.
11. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem contém de cerca de 400 mg a cerca de 600 mg do bicarbonato.
12. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem contém cerca de 500 mg de bicarbonato de sódio.
13. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem contém de cerca de 50% a cerca de 90% do bicarbonato em peso.
14. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem tem a propriedade de que 15 minutos após a forma de dosagem ser adicionada a um fluido gástrico simulado, a quantidade de meloxicam dissolvido no fluido gástrico simulado do ser humano é superior à quantidade de meloxicam que é dissolvida no fluido gástrico simulado do ser humano como um resultado da adição de uma forma de dosagem de referência ao fluido gástrico simulado, em que a forma de dosagem de referência contém: 1) a mesma quantidade de meloxicam e 2) nada de bicarbonato.
15. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem tem a propriedade de que 15 minutos após a forma de dosagem ser adicionada a um fluido gástrico simulado, a quantidade de rizatriptano dissolvido no fluido gástrico simulado é superior à quantidade do meloxicam.
16. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ser humano experimenta o alívio da dor mais cedo do que seria experimentado como um resultado da administração oral de uma forma de dosagem de referência contendo: 1) a mesma quantidade de meloxicam, e 2) nada de bicarbonato.
17. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem tem a propriedade de que 30 minutos após a forma de dosagem ser adicionada a um fluido gástrico simulado, pelo menos cerca de 50% do rizatriptano na forma de dosagem é dissolvido no fluido gástrico simulado.
18. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem tem a propriedade de que 30 minutos após a forma de dosagem ser adicionada a um fluido gástrico simulado, pelo menos cerca de 50% do meloxicam na forma de dosagem é dissolvido no fluido gástrico simulado.
19. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o Tmax de meloxicam no ser humano após a administração da forma de dosagem é inferior a cerca de 1 hora.
20. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o Tmax de rizatriptano no ser humano após a administração da forma de dosagem é inferior a cerca de 2 horas.
BR112020026965-4A 2018-07-03 2019-07-03 Uso de uma composição compreendendo meloxicam, rizatriptano e bicarbonato BR112020026965A2 (pt)

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