メロキシカム及び他のNSAID並びに他の薬剤は、水溶解度が乏しく、これは、生物学的利用能を減じ、鎮痛の開始を遅らせ得る。メロキシカム及び他の薬剤の溶解度及び生物学的利用能を増加させる一つの方法は、メロキシカムと組み合わせたシクロデキストリンの使用を通じたものである。
これは、一般的に、トリプタン(リザトリプタンなど)を、随意にNSAID(メロキシカムなど)と組み合わせて、1)シクロデキストリン(随意に包接錯体の形態)、及び/又は、2)緩衝剤(バイカーボネートなど)とともに含有する剤形(経口剤形など)を用いて達成され得る。この種の剤形を患者に投与することは、患者でのトリプタン(例えば、リザトリプタンなど)又はNSAID(例えば、メロキシカムなど)の生物学的利用能を増加させたり、トリプタン(例えば、リザトリプタンなど)又はNSAID(例えば、メロキシカムなど)が生物学的に利用可能となる割合を増加させたり、トリプタン又はNSAIDの血漿濃度が増加する割合を増加させたりし得る。例えば、トリプタン又はNSAIDは、この種の剤形の投与の結果、より短いTmaxを有し得るし、又は、増加したCmax若しくは血漿濃度曲線下面積(AUC)を有し得る。
任意の適切なトリプタンを用いてもよく、例えば、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、ドニトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アルビトリプタン(alvitriptan)、ゾルマトリプタン(zolmatriptan)等(これらの組み合わせ又は塩を含む)を用いてもよい。いくつかの実施形態で、トリプタンは、以下の構造を有するリザトリプタンを含む。
NSAIDとしては、これらに限定されるわけではないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、CS−502、JTE−522、L−745,337、NS398、アスピリン、アセトアミノフェン(本開示においてはNSAIDとみなす)、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ロルノキシカム、メロキシカム、ピノキシカム、ドロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ジクロフェナク、メクロフェナメート、メフェナム酸、ジフルニサル、スリンダク、トルメチン、フェノプロフェン、スプロフェン、ベノキサプロフェン、アセクロフェナク、トルフェナム酸、オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、フェニルブタゾン、又はこれらの組み合わせなどが挙げられる。
いくつかの実施形態で、NSAIDは以下の構造を有するメロキシカムである。
メロキシカムは、抗炎症作用、鎮痛作用、及び解熱作用を示す。メロキシカムの作用機序は、アラキドン酸カスケードの最初のステップに関与するプロスタグランジン合成酵素(シクロオキシゲナーゼ、COX)の阻害(こうした阻害はプロスタグランジン、トロンボキサン、及びプロスタサイクリンの形成の減少を招く)に関連している可能性がある。
リザトリプタン及びメロキシカムの組み合わせ(以降、本明細書では、簡略化のため、『対象組み合わせ』と呼ぶ)は、さまざまな疼痛症状の治療に用いることができる。
特記のない限り、本明細書に記載の化合物(メロキシカム又はリザトリプタンなど)へのどの言及も、構造、名前、又は他の任意の手段によって行われ、医薬的に許容可能な塩、代替的固体形態(多形体、溶媒和物、水和物、エナンチオマー、互変異性体、重水素修飾形態など)、又は、任意の他の化学種(前駆体、プロドラッグ)、又は、本明細書の記載に従い化合物を使用する際の条件下で本明細書に記載の化合物に迅速に変換され得る任意の他の化学種を包含する。
剤形又は対象組み合わせは、経腸的に(例えば、これらに限定されるわけではないが、経口送達、舌下送達、又は直腸送達で)与えられてもよいし、非経口的に(例えば、これらに限定されるわけではないが、静脈内送達、筋肉内送達、経鼻送達、又は皮下送達で)与えられてもよい。いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンの両方が経口投与されてもよい。いくつかの実施形態では、メロキシカムは静脈内投与され、リザトリプタンは経口投与される。いくつかの実施形態では、メロキシカムは筋肉内投与され、リザトリプタンは経口投与される。
通常、メロキシカム及びリザトリプタンの組み合わせは、ヒトがメロキシカム及びリザトリプタンを互いに短い期間内に受けるように、投与される。例えば、メロキシカム及びリザトリプタンは、互いに、約2時間以内、約1時間以内、約30分以内、約20分以内、約15分以内、約10分以内、約5分以内、又は約1分以内に、投与されてもよい。いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に投与され、この同時投与は本開示の目的において約5分以内の投与を包含する。いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは単回剤形として投与される。
『治療』という用語は、任意の種類の治療活動(例えば、人間又は他の動物での病気の診断、治癒、緩和、又は予防など)又は人間もしくは動物の身体の構造若しくは任意の機能に他のやり方で影響を与える任意の活動を広く含む。
本剤形又は対象組み合わせは、任意の種類の疼痛を治療する又は寛解させるために用いることができる。こうした疼痛としては、これらに限定されるわけではないが、片頭痛及び他種の頭痛、炎症性疼痛、筋骨格系疼痛、神経障害性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、限局性疼痛、全身性疼痛、がん疼痛、急性疼痛、損傷による疼痛、疾患(例えば、発熱)による疼痛、術後疼痛などが挙げられる。いくつかの場合で、鎮痛は、一時的であってもよく、又は、鎮痛は、病気若しくは疾患の改善又は病気若しくは疾患の根本原因の改善とは無関係にもたらされてもよい。例えば、基礎疾患が改善しなかったり、その進行が続いたりしても、その病気を患っている個人が鎮痛を経験することもあり得る。いくつかの実施形態で、疼痛は、筋肉、神経、軟骨、硬骨、靭帯、腱、腱鞘、滑液包、又は関節を襲う。
片頭痛は、中程度から重度なことがある頻発性の頭痛を特徴とする頭痛障害である。この頭痛は、頭の片側を襲うことがあり、本質的に拍動することがあり、2時間から72時間持続することがある。随伴症状として、悪心、嘔吐、光への過敏症(光過敏)、音への過敏症(音過敏)、及び臭いへの過敏症などが挙げられる。この疼痛は、身体活動により悪化し得る。片頭痛はアウラを伴うことがある(アウラは頭痛がすぐに起こることを知らせる短期の視覚障害であることがある)。
片頭痛(片頭痛の疼痛及びアウラの急性発作など)に苦しんでいるヒトに対象組み合わせを投与することは、片頭痛症状(疼痛、悪心、嘔吐、光過敏、又は音過敏など)の減少を、約5分目又は約5分以内、約10分目又は約10分以内、約30分目又は約30分以内、約1時間目又は約1時間以内、約90分目又は約90分以内、約2時間目又は約2時間以内、約2.5時間目又は約2.5時間以内、又は約3時間目又は約3時間以内などで、迅速にもたらし得る。いくつかの実施形態では、ヒトは、疼痛(頭痛若しくは片頭痛の疼痛、異痛症、悪心、嘔吐、光過敏、及び/又は音過敏など)の減少又は完全な緩和を、約1時間目又は約1時間以内、約90分目又は約90分以内、約2時間目又は約2時間以内、約2.5時間目又は約2.5時間以内、又は約3時間目又は約3時間以内に、経験する。いくつかの実施形態では、経験される緩和は、同量のリザトリプタンをメロキシカムなしで受けることにより経験されるだろうものよりも大きい。いくつかの実施形態では、経験される緩和は、同量のメロキシカムをリザトリプタンなしで受けることにより経験されるだろうものよりも大きい。
特定期間での(『2時間目』などでの)症状の緩和又は減少の観察は、治療の有効性を特定の又は一貫した時点で評価することを可能にするため、有用であり、患者間の比較を助ける。特定期間以内の(『2時間以内』などの)症状の緩和又は減少の観察は、症状の緩和又は減少が可能な限り早く生じることが望ましいかもしれないことから、有用であり、緩和が特定時間以内に生じることを特定することで緩和が生じることが望ましいガイドラインが設定される。
いくつかの方法について、対象組み合わせの投与は、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、少なくとも約3時間、少なくとも約4時間、少なくとも約6時間、少なくとも約8時間、約8−24時間、約24時間、又は24時間より長きにわたり持続する、片頭痛の疼痛、異痛症、悪心、嘔吐、光過敏、又は音過敏の減少を達成し得る。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与2時間後に、ヒトは、同量のメロキシカムをリザトリプタンなしで受けてから2時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな疼痛緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与24時間後に、ヒトは、同量のメロキシカムをリザトリプタンなしで受けてから24時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな疼痛緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与2時間後に、ヒトは、同量のリザトリプタンをメロキシカムなしで受けてから2時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな疼痛緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与24時間後に、ヒトは、同量のリザトリプタンをメロキシカムなしで受けてから24時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな疼痛緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与2時間後に、ヒトは、同量のメロキシカムをリザトリプタンなしで受けてから2時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな異痛症の緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与24時間後に、ヒトは、同量のメロキシカムをリザトリプタンなしで受けてから24時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな異痛症の緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与2時間後に、ヒトは、同量のリザトリプタンをメロキシカムなしで受けてから2時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな異痛症の緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与24時間後に、ヒトは、同量のリザトリプタンをメロキシカムなしで受けてから24時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな異痛症の緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与2時間後に、ヒトは、同量のメロキシカムをリザトリプタンなしで受けてから2時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな悪心の緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与24時間後に、ヒトは、同量のメロキシカムをリザトリプタンなしで受けてから24時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな悪心の緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与2時間後に、ヒトは、同量のリザトリプタンをメロキシカムなしで受けてから2時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな悪心の緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与24時間後に、ヒトは、同量のリザトリプタンをメロキシカムなしで受けてから24時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな悪心の緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与2時間後に、ヒトは、同量のメロキシカムをリザトリプタンなしで受けてから2時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな嘔吐の緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与24時間後に、ヒトは、同量のメロキシカムをリザトリプタンなしで受けてから24時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな嘔吐の緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与2時間後に、ヒトは、同量のリザトリプタンをメロキシカムなしで受けてから2時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな嘔吐の緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与24時間後に、ヒトは、同量のリザトリプタンをメロキシカムなしで受けてから24時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな嘔吐の緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与2時間後に、ヒトは、同量のメロキシカムをリザトリプタンなしで受けてから2時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな光過敏の緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与24時間後に、ヒトは、同量のメロキシカムをリザトリプタンなしで受けてから24時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな光過敏の緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与2時間後に、ヒトは、同量のリザトリプタンをメロキシカムなしで受けてから2時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな光過敏の緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与24時間後に、ヒトは、同量のリザトリプタンをメロキシカムなしで受けてから24時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな光過敏の緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与2時間後に、ヒトは、同量のメロキシカムをリザトリプタンなしで受けてから2時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな音過敏の緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与24時間後に、ヒトは、同量のメロキシカムをリザトリプタンなしで受けてから24時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな音過敏の緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与2時間後に、ヒトは、同量のリザトリプタンをメロキシカムなしで受けてから2時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな音過敏の緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、メロキシカム及びリザトリプタンは、同時に(例えば、単回経口剤形などの単回剤形として)投与され、メロキシカム及びリザトリプタンの投与24時間後に、ヒトは、同量のリザトリプタンをメロキシカムなしで受けてから24時間後にヒトが経験するであろうよりも大きな音過敏の緩和を経験する。
いくつかの実施形態では、対象組み合わせを受けるヒトは、以前の片頭痛の治療への不十分な応答という病歴を有する。例えば、ヒトが、大部分の発作について治療2時間以内に疼痛がなくなったかを質問され、『なくならなかった』、『まれになくなった』、『なくなったのは半数以下である』、又は『なくなったのは半数以上である』という回答の選択肢を与えられている場合に、ヒトが、『なくならなかった』、『まれになくなった』、又は『なくなったのは半数以下である』と回答したとすると、そのヒトは、治療に不十分な応答を示していたこととなる。同様に、ヒトが、医薬の1回の服用で、ヒトの頭痛が通常緩和され、その状態を少なくとも24時間にわたり維持されたかを質問され、『なかった』、『まれにあった』、『半数以下であった』、又は『半数以上であった』という回答の選択肢を与えられている場合に、ヒトが、『なかった』、『まれにあった』、又は『半数以下であった』と回答したとすると、そのヒトは、治療に不十分な応答を示していたこととなる。
いくつかの実施形態では、対象組み合わせを受けるヒトは、大部分の発作について治療2時間以内に疼痛が『なくならなかった』ことを示していた。いくつかの実施形態では、対象組み合わせを受けるヒトは、大部分の発作について治療2時間以内に疼痛が『まれになくなった』ことを示していた。いくつかの実施形態では、対象組み合わせを受けるヒトは、大部分の発作について治療2時間以内に疼痛が『なくなったのは半数以下である』ことを示していた。
いくつかの実施形態では、対象組み合わせを受けるヒトは、医薬の1回の服用で当該回答者の頭痛が緩和され且つその状態を少なくとも24時間にわたり維持されることは『なかった』ことを示していた。いくつかの実施形態では、対象組み合わせを受けるヒトは、医薬の1回の服用で当該回答者の頭痛が緩和され且つその状態を少なくとも24時間にわたり維持されることは『まれにあった』ことを示していた。いくつかの実施形態では、対象組み合わせを受けるヒトは、医薬の1回の服用で当該回答者の頭痛が緩和され且つその状態を少なくとも24時間にわたり維持されることは『半数以下であった』ことを示していた。
いくつかの方法について、本剤形又は対象組み合わせは、炎症性疼痛(炎症性筋骨格系疼痛、損傷による疼痛、関節炎疼痛、及び複合性局所疼痛症候群など)を緩和するために投与されてもよい。別の実施形態で、この炎症性疼痛は、慢性的であってもよいし、急性的であってもよい。
いくつかの実施形態で、本剤形(例えば、トリプタン(リザトリプタン又はフロバトリプタンなど)及び/又はNSAID(メロキシカムなど)を含有する剤形)又は対象組み合わせは、関節炎疼痛、又は、関節炎の兆候及び/若しくは症状を緩和するために投与されてもよい。関節炎は、疼痛を伴う虞がある炎症性関節疾患を指す。関節炎の例としては、これらに限定されるわけではないが、関節リウマチ、若年性関節リウマチ(少関節型及び多関節型)、骨関節炎、びらん性骨関節炎、血清陰性(非リウマチ性)、関節症、非関節性リウマチ、関節周囲障害、軸性脊椎関節炎、単純性股関節炎、脊椎粉砕骨折、骨粗鬆症に伴う関節炎、及び神経障害性関節症(シャルコー足など)、軸性脊椎関節炎(強直性脊椎炎及びSAPHO症候群など)が挙げられる。別の実施形態で、この関節炎疼痛は、慢性的であってもよいし、急性的であってもよい。いくつかの実施形態で、本剤形又は対象組み合わせは、関節炎(これに限定されるわけではないが骨関節炎など)の兆候及び/又は症状を緩和するために投与されてもよい。
いくつかの実施形態で、本剤形(例えば、トリプタン(リザトリプタン又はフロバトリプタンなど)及び/又はNSAID(メロキシカムなど)を含有する剤形)又は対象組み合わせは、神経障害性疼痛(糖尿病性末梢神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、単神経根症、幻肢痛、坐骨神経痛、陰部神経痛、及び中心性疼痛など)を緩和するために投与されてもよい。神経障害性疼痛の他の原因としては、これらに限定されるわけではないが、がん疼痛、腰髄神経根圧迫、脊髄損傷、脳卒中後疼痛、中枢多発性硬化症疼痛、HIV関連神経障害、及び放射線療法又は化学療法関連神経障害が挙げられる。この神経障害性疼痛は、慢性的であってもよいし、急性的であってもよい。
いくつかの方法について、本剤形(例えば、トリプタン(リザトリプタン又はフロバトリプタンなど)及び/又はNSAID(メロキシカムなど)を含有する剤形)又は対象組み合わせは、筋骨格系疼痛を緩和するために投与されてもよい。筋骨格系疼痛の例としては、これらに限定されるわけではないが、背部痛、下背部痛(例えば、腰仙部痛)、頸部痛、感染症、急激な腹痛(cramps)、腱炎、外上顆炎、手根管症候群、関節痛、線維筋痛症、損傷による疼痛、トンネル症候群、骨折に伴う疼痛、捻挫、線維性骨異形成症、骨形成不全症、骨パジェット病、一過性骨粗鬆症、及び一過性大腿骨頸部骨粗鬆症が挙げられる。他の実施形態で、この筋骨格系疼痛は、慢性的であってもよいし、急性的であってもよい。
いくつかの方法について、本剤形(例えば、トリプタン(リザトリプタン又はフロバトリプタンなど)及び/又はNSAID(メロキシカムなど)を含有する剤形)又は対象組み合わせの投与は、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、少なくとも約3時間、少なくとも約4時間、少なくとも約6時間、少なくとも約8時間、約8時間から約24時間、又は約24時間にわたって持続する疼痛の抑制を達成し得る。別の実施形態で、本剤形又は対象組み合わせの投与は、本剤形又は対象組み合わせの投与後、約10分目に、約30分目に、約1時間目に、約2時間目に、約3時間目に、約4時間目に、約5時間目に、約6時間目に、約5分目又は約5分以内に、約10分目又は約10分以内に、約15分目又は約15分以内に、約20分目又は約20分以内に、約25分目又は約25分以内に、約30分目又は約30分以内に、約35分目又は約35分以内に、約40分目又は約40分以内に、約45分目又は約45分以内に、約50分目又は約50分以内に、若しくは約60分目又は約60分以内に、2時間以内に、3時間以内に、又はこれらの範囲が境界となる他の期間で観察される疼痛の抑制を達成し得る。
本明細書に記載の任意の剤形(例えば、トリプタン(リザトリプタン又はフロバトリプタンなど)及び/又はNSAID(メロキシカムなど)を含有する剤形)又は対象組み合わせによる片頭痛などの病気又は疾患の治療を受けるヒトの年齢は何歳でもよい。例えば、こうした人の年齢は、約0.1−10歳、約10−90歳、約20−80歳、約30−75歳、約40−70歳、約1−16歳、約80−95歳、約18歳以上、約20歳以上、約25歳以上、約30歳以上、約40歳以上、約45歳以上、約50歳以上、約55歳以上、約60歳以上、約65歳以上であっても、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の他の年齢であってもよい。
いくつかの実施形態で、対象組み合わせ又は剤形(例えば、トリプタン(リザトリプタン又はフロバトリプタンなど)及び/又はNSAID(メロキシカムなど)を含有する剤形)による偏頭痛などの病気又は疾患の治療を受けるヒトは、少なくとも1日、少なくとも1週、少なくとも2週、少なくとも1月、少なくとも6週、少なくとも2月、少なくとも3月、少なくとも6月、少なくとも1年、少なくとも5年、少なくとも10年、少なくとも15年、少なくとも20年、少なくとも30年、少なくとも40年、少なくとも50年にわたって、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の期間にわたって、当該症状を罹患していたヒトである。
薬剤(メロキシカム又は他のNSAID、リザトリプタン、フロバトリプタン、又は他のトリプタンなど)を含む剤形に用いられるシクロデキストリンとして、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、及び/又は、これらの塩を挙げることができる。シクロデキストリン(別名シクロアミロース)は、概して、バケツ様形状を形作る環状の多糖である。シクロデキストリンは、内側が疎水性で外側が親水性で、これにより、疎水性分子の親水性媒質への輸送の促進が助けられるので、他の分子の生物学的利用能の増加を助ける。天然に存在するシクロデキストリンとしては、6、7、及び8個のグルコース単位(それぞれ、α、β、及びγ−シクロデキストリン)が挙げられる。しかし、より多数又は少数のグルコース単位を含む合成シクロデキストリンも可能である。水溶液中で、シクロデキストリンは、ミセル型構造で薬剤の周囲に集まることも知られるものの、薬剤をシクロデキストリン環の中心/疎水性部に取り込むことにより、薬剤と錯体(即ち、包接錯体)を形成できる。この能力により、シクロデキストリンが、より水溶性の低い薬剤のキャリアとして働き、その薬剤の生物学的利用能を増加させることが可能となる。
薬剤(メロキシカム又は他のNSAID、リザトリプタン、フロバトリプタン、又は他のトリプタンなど)とシクロデキストリンとの包接錯体は、錯体を形成していない薬剤と比べて水溶性がより高いものであってもよい。シクロデキストリンは、天然に存在するシクロデキストリン(例えば、α、β、又はγ−シクロデキストリン)でもよいし、合成シクロデキストリンでもよい。いくつかの実施形態で、α−シクロデキストリン、その誘導体、又はその塩が用いられてもよい。α−シクロデキストリンとしては、これらに限定されるわけではないが、(2,3,6−トリ−O−アセチル)−α−シクロデキストリン、(2,3,6−トリ−O−メチル)−α−シクロデキストリン、(2,3,6−トリ−O−オクチル)−α−シクロデキストリン、6−ブロモ−6−デオキシ−α−シクロデキストリン、6−ヨード−6−デオキシ−α−シクロデキストリン、(6−O−tertブチル−ジメチルシリル)−α−シクロデキストリン、ブチル−α−シクロデキストリン、スクシニル−α−シクロデキストリン、(2−ヒドロキシプロピル)−α−シクロデキストリン、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態で、β−シクロデキストリン、その誘導体、又はその塩が用いられてもよい。β−シクロデキストリンとしては、これらに限定されるわけではないが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、6−モノデオキシ−6−モノアミノ−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、6−O−α−D−グルコシル−β−シクロデキストリン、6−O−α−マルトシル−β−シクロデキストリン、6−アジド−6−デオキシ−β−シクロデキストリン、(2,3−ジ−O−アセチル−6−O−スルホ)−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン(DMβCD)、トリメチル−β−シクロデキストリン(TMβCD)、(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホ)−β−シクロデキストリン、(2,6−ジ−O−メチル)−β−シクロデキストリン、(2,6−ジ−O−エチル)−β−シクロデキストリン、(2,3,6−トリ−O−メチル)−β−シクロデキストリン、(2,3,6−トリ−O−アセチル)−β−シクロデキストリン、−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル)−β−シクロデキストリン、(2,3,6−トリ−O−エチル)−β−シクロデキストリン、6−ヨード−6−デオキシ−β−シクロデキストリン、6−(ジメチル−tert−ブチルシリル)−6−デオキシ−β−シクロデキストリン、6−ブロモ−6−デオキシ−β−シクロデキストリン、モノアセチル−β−シクロデキストリン、ジアセチル−β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、(3−O−アセチル−2,6−ジ−O−メチル)−β−シクロデキストリン、(6−O−マルトシル)−β−シクロデキストリン、(6−O−スルホ)−β−シクロデキストリン、(6−O−t−ブチルジメチルシリル−2,3−ジ−O−アセチル)−β−シクロデキストリン、スクシニル−(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン、(2,6−ジ−O−)エチル−β−シクロデキストリン、(2−カルボキシエチル)−β−シクロデキストリン(CMEβCD)、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン(HEβCD)、(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン、(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン(HPβCD)、(3−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン(3HPβCD)、(2,3−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン(DHPβCD)、ブチル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、シリル((6−O−tert−ブチルジメチル)−2,3,−ジ−O−アセチル)−β−シクロデキストリン、スクシニル−β−シクロデキストリン、(2−ヒドロキシイソブチル)−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化−β−シクロデキストリン、分岐−β−シクロデキストリン、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
別の実施形態で、β−シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、その誘導体、又はその塩であってもよい。スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の例としては、これらに限定されるわけではないが、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(例えば、SBEβCD、ベータデクス、CAPTISOL(登録商標))が挙げられる。いくつかの実施形態で、SBEβCDは、シクロデキストリン分子当たり、約4−8個、約5−8個、約4−7個、約6−7個、又は約6.5個のスルホブチルエーテル基を有してもよい。
いくつかの実施形態で、γ−シクロデキストリン、その誘導体、又はその塩が用いられてもよい。γ−シクロデキストリンとしては、カルボキシメチル−γ−シクロデキストリン、(2,3,6−トリ−O−アセチル)−γ−シクロデキストリン、(2,3,6−トリ−O−メチル)−γ−シクロデキストリン、(2,6−ジ−O−ペンチル)−γ−シクロデキストリン、6−(ジメチル−tert−ブチルシリル)−6−デオキシ−γ−シクロデキストリン、6−ブロモ−6−デオキシ−γ−シクロデキストリン、6−ヨード−6−デオキシ−γ−シクロデキストリン、(6−O−t−ブチルジメチルシリル)−γ−シクロデキストリン、スクシニル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、(2−ヒドロキシプロピル)−γ−シクロデキストリン、アセチル−γ−シクロデキストリン、ブチル−γ−シクロデキストリン、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態で、本剤形は、バイカーボネート(重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど)を含んでもよい。バイカーボネートは、メロキシカム又は他の薬剤(リザトリプタンなど)の薬物動態又は生物学的利用能の増加を助け得る。
いくつかの実施形態で、本剤形での薬剤(メロキシカム又はトリプタン(例えば、リザトリプタン)など)の強化された生物学的利用能が、薬剤の塩形態を含有する剤形を投与すること、シクロデキストリンを用いて薬剤の包接錯体を形成すること、及び/又は、バイカーボネートを含有させることにより、達成され得る。これにより、病気又は疾患の治療において、薬剤を含有する他の剤形と比べて用いる薬剤のモル量を減らすことが可能となり得る。
特記のない限り、本明細書に記載の化合物(メロキシカム、NSAID、トリプタン、リザトリプタン、又はシクロデキストリンなど)へのどの言及も、構造、名前、又は他の任意の手段によって行われ、医薬的に許容可能な塩、代替的固体形態(多形体、溶媒和物、水和物、エナンチオマー、互変異性体、重水素修飾形態など)、又は、任意の他の化学種(前駆体、プロドラッグ)、又は、本明細書の記載に従い化合物を使用する際の条件下で本明細書に記載の化合物に迅速に変換され得る任意の他の化学種を包含する。
いくつかの実施形態で、シクロデキストリン又はバイカーボネートの使用は、対象(人間又は動物)でのメロキシカムの溶解度又は経口生物学的利用能(例えば、より高いCmax及び/又はより高いAUC)を、メロキシカム単独投与に比べて、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、多くとも約100%、大きくとも約200%だけ、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の量だけ、改善し得る。
いくつかの実施形態で、シクロデキストリン又はバイカーボネートの使用は、対象(人間又は動物)でのトリプタン(リザトリプタン又はフロバトリプタンなど)の溶解度又は経口生物学的利用能(例えば、より高いCmax及び/又はより高いAUC)を、トリプタン単独投与に比べて、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、大きくとも約100%、大きくとも約200%だけ、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の量だけ、改善し得る。
上述のような改善された生物学的利用能のおかげで、モル基準で、薬剤(トリプタン(例えば、リザトリプタン又はフロバトリプタン)又はNSAID(例えば、メロキシカム)など)を単独で投与する場合よりも少ない薬剤を、本剤形は含んでもよく、又は、対象は投与されてもよい。例えば、メロキシカムを単独で投与する場合よりも、少なくとも約10モル%、少なくとも約20モル%、少なくとも約30モル%、少なくとも約40モル%、少なくとも約50モル%、少なくとも約60モル%、少なくとも約70モル%、少なくとも約80モル%、少なくとも約85モル%、及び/若しくは、多くとも約90モル%、95モル%、98モル%だけ少なく、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の量の、メロキシカムを、剤形は含んでもよく、又は、哺乳動物は投与されてもよい。
別の実施形態で、薬剤(トリプタン(例えば、リザトリプタン)又はNSAID(例えば、メロキシカム)など)をシクロデキストリン及び/又はバイカーボネートと共に投与する場合、他のNSAID、オピオイド、又は他の鎮痛剤の使用を、NSAID、オピオイド、又は他の鎮痛剤の単独投与と比べて、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、若しくは、少なくとも約90%、多くとも約100%だけ、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の量だけ、減らしてもよい。
いくつかの実施形態で、剤形は、NSAID(セレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、CS−502、JTE−522、L−745,337、NS398、アスピリン、アセトアミノフェン(本開示においてはNSAIDと考える)、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ロルノキシカム、ピノキシカム、ドロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ジクロフェナク、メクロフェナメート、メフェナム酸、ジフルニサル、スリンダク、トルメチン、フェノプロフェン、スプロフェン、ベノキサプロフェン、アセクロフェナク、トルフェナム酸、オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、フェニルブタゾンなど)を、約1−1000mg、約1−500mg、約1−400mg、約1−300mg、約1−200mg、約1−100mg、約1−50mg、約1−10mg、約1−5mg、約2−6mg、約3−7mg、約4−8mg、約5−10mg、約7−12mg、約5−15mg、約10−20mg、約15−25mg、約20−30mg、約25−35mg、約30−40mg、約35−45mg、約40−50mg、約50−150mg、約50−100mg、約100−200mg、約150−250mg、約200−300mg、約250−350mg、約300−400mg、約350−450mg、約400−500mg、約100mg、約200mg、約325mgの量で、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の量で含んでもよい。これらの用量は、反復投与(1日当たり1、2、3、若しくは4回の反復投与、又は、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日、31日、約1週、約4週、約6週、約1−2月、約6週、約2−3月、約3−4月、約4−5月、約5−6月、約6−7月、約7−8月、約8−9月、約9−10月、約10−11月、約11−12月、約2年などの間隔で繰り返される反復投与など)についての安全用量であってもよい。
いくつかの実施形態で、メロキシカムを含む剤形、又は、経口、静脈内、又は筋肉内剤形をはじめとするある剤形の対象組み合わせは、メロキシカムを、約1−50mg、約1−10mg、約1−5mg、約10−40mg、約1−35mg、約2−6mg、約3−7mg、約4−8mg、約5−10mg、約7−12mg、約5−15mg、約10−20mg、約10−30mg、約18−22mg、約19−21mg、約15−25mg、約20−30mg、約25−35mg、約30−40mg、約35−45mg、約40−50mg、約1−25mg、約1−15mg、約5−20mg、約5mg、約7.5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mgの量で、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の量で含んでもよい。本明細書に記載のメロキシカム(又は任意の他の化合物)の量について、メロキシカム(又は他の化合物)の塩形態が、上述の量で存在してもよいし、又は、メロキシカム(又は他の化合物)の非塩形態についてのこうした量のモル当量の量で存在してもよい。これらの用量は、反復投与(1日当たり1、2、3、若しくは4回の反復投与)について安全であってもよく、又は、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約15日、約16日、約17日、約18日、約19日、約20日、約21日、約22日、約23日、約24日、約25日、約26日、約27日、約28日、約29日、約30日、約31日、約1−2月、約4週、約6週、約2−3月、約3−4月、約4−5月、約5−6月、約6−7月、約7−8月、約8−9月、約9−10月、約10−11月、約11−12月、約1−2年、約2年などの間隔で繰り返されてもよい。
いくつかの剤形について、薬剤(メロキシカム、フロバトリプタン、又はリザトリプタンなど)は、固形剤形に製剤化できる置換−β−シクロデキストリン又は他のシクロデキストリンとの錯体を形成する。こうした剤形は経口投与に適し得る。また、薬剤−シクロデキストリンの包接錯体は、非経口製剤を形成するために水又は他の溶媒中に溶かされてもよい。しかし、包接錯体ではない、薬剤と置換−β−シクロデキストリン又は他のシクロデキストリンとの物理的混合物を、経口又は非経口剤形中で用いてもよい。
薬剤(メロキシカム、フロバトリプタン、又はリザトリプタンなど)とシクロデキストリンとの包接錯体の形成は、剤形の性質の改善を助け得る。いくつかの包接錯体について、薬剤及びシクロデキストリン(例えば、SBEβCD)は、約0.5−2、約0.5−0.7、約0.6−0.8、約0.7−0.9、約0.8−1、約0.9−1.1、約1−1.2、約1.1−1.3、約1.2−1.4、約1.3−1.5、約1.4−1.6、約1.5−1.7、約1.6−1.8、約1.7−1.9、約1.8−2、約1.9−2.1、約2−2.2、約0.8−1.2、約1のモル比(0.5のモル比とは、シクロデキストリン1モルに対して薬剤が0.5モルのことである)、又は、これらの値のいずれかが境界となる範囲内の任意の比を有してもよい。
いくつかの実施形態で、包接錯体は、(1)薬剤(メロキシカム又はトリプタンなど)の均一溶液をシクロデキストリンの均一溶液と混合して、薬剤とシクロデキストリンとの均一溶液を形成し、(2)薬剤とシクロデキストリンとの均一溶液から溶媒を除去又は蒸発させ、シクロデキストリン内に薬剤が存在する包接錯体を含む錯体を形成することにより、形成される。いくつかの実施形態で、これらの溶液は、pH調整済み水溶液であり得る。pHは緩衝剤を用いて調整できる。いくつかの実施形態で、溶媒を、凍結乾燥、噴霧乾燥、又は適切な他の手段により、除去又は蒸発できる。いくつかの実施形態で、溶剤を、真空乾燥などにより、除去できる。
いくつかの剤形について、シクロデキストリン(例えば、SBEβCD)は、メロキシカムに対して、約1−1000、約1−500、約1−5、約1−20、約1−10、約1−15、約2−4、約3−5、約4−6、約5−7、約6−8、約7−9、約8−10、約0.01−1、約0.05−1、約0.1−1、約0.2−1、約0.3−1、約0.4−1、約0.5−1、約0.6−1、約0.7−1、約0.8−1の範囲内の重量比(例えば、メロキシカム1g当たりシクロデキストリン1gなら、重量比1となる)で、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の重量比で、採用されてもよい。採用されるシクロデキストリンの各種は、剤形中で、メロキシカムに対して異なる重量比を有してもよい。
いくつかの剤形について、シクロデキストリン(例えば、SBEβCD)は、トリプタン(例えば、リザトリプタン又はフロバトリプタン)に対して、約1−1000、約1−500、約1−100、約1−50、約1−20、約1−10、約1−15、約1−5、約2−4、約3−5、約4−6、約5−7、約6−8、約7−9、約8−10、約0.01−1、約0.05−1、約0.1−1、約0.2−1、約0.3−1、約0.4−1、約0.5−1、約0.6−1、約0.7−1、約0.8−1の範囲内の重量比(例えば、リザトリプタン又はフロバトリプタン1g当たりシクロデキストリン10gなら、重量比10となる)で、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の重量比で、採用されてもよい。採用されるシクロデキストリンの各種は、剤形中で、トリプタンに対して異なる重量比を有してもよい。
いくつかの剤形について、シクロデキストリン(例えば、SBEβCD)は、リザトリプタンに対して、約1−1000、約1−500、約1−100、約1−50、約1−20、約1−10、約1−15、約2−4、約3−5、約4−6、約5−7、約6−8、約7−9、約8−10、約9−11、約10−12、約11−13、約12−14、約13−15、約14−16、約15−17、約16−18、約17−19、約18−20、約19−21、約0.001−1、約0.01−1、約0.05−1、約0.1−1、約0.2−1、約0.3−1、約0.4−1、約0.5−1、約0.6−1、約0.7−1、約0.8−1の範囲内の重量比(例えば、リザトリプタン1g当たりシクロデキストリン10gなら、重量比10となる)で、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の重量比で、採用されてもよい。採用されるシクロデキストリンの各種は、剤形中で、リザトリプタンに対して異なる重量比を有してもよい。
いくつかの実施形態で、剤形又は対象組み合わせは、リザトリプタンを、約1−50mg、約1−10mg、10−20mg、約20−30mg、約30−40mg、若しくは約40−50mg、約10−40mg、約1−35mg、約1−25mg、約1−15mg、約1−10mg、約5−20mg、約1−5mg、約2−6mg、約3−7mg、約4−8mg、約5−10mg、約6−11mg、約7−12mg、約8−13mg、約9−11mg、約9−14mg、約10−15mg、約11−16mg、約12−17mg、約13−18mg、約14−19mg、約15−20mg、約5−15mg、約0.5mg、約1mg、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約3.5mg、約4mg、約4.5mg、約5mg、約6mg、約7mg、約7.5mg、約8mg、約9mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mgの量で、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の量で含んでもよい。
急性偏頭痛の場合、単回投与でのメロキシカム及び/又はリザトリプタンの量、又は、単回投与に関連するメロキシカム及び/又はリザトリプタンのAUCは、特に興味深い。例えば、単回投与後に症状が長期にわたり緩和され得、これにより、短期間の反復投与が不要となり得る。より継続的な症状(より慢性的、継続的、又は頻繁な片頭痛症状)については、毎日、毎週、又は毎月の投与が特に興味深いかもしれない。
本明細書に記載のリザトリプタンのどの量についても、リザトリプタンの塩形態が、上述の量で、又は、リザトリプタン遊離塩基についてのこれらの量のモル当量である量で、存在してもよい。例えば、リザトリプタン遊離塩基の分子量が269.3g/molであるとき、リザトリプタン10mgはリザトリプタン37.1mmolに相当する。従って、リザトリプタン遊離塩基10mgのモル当量は、塩形態37.1mmolの質量となる。例えば、安息香酸塩(mw=391.2g/mol)について、遊離塩基10mg(又は37.1mmol)のモル当量は、14.5mgとなる。これらの用量は、反復投与(1日当たり1、2、3、若しくは4回の反復投与、又は、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日、31日、4週、4−6週、約1−2月、約6週、約2−3月、約3−4月、約4−5月、約5−6月、約6−7月、約7−8月、約8−9月、約9−10月、約10−11月、約11−12月などの間隔で繰り返される反復投与など)について安全であってもよい。
他のトリプタンを、鎮痛に有効な任意の用量で患者に投与してもよい。いくつかの実施形態で、本剤形は、上述の値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意量で、このトリプタンを含有してもよい。
いくつかの実施形態で、剤形は、フロバトリプタン又は他のトリプタンを、約1−50mg、約1−10mg、約20−30mg、約30−40mg、約40−50mg、約10−40mg、約1−35mg、約1−25mg、約1−15mg、約5−20mg、約1−5mg、約2−6mg、約3−7mg、約4−8mg、約5−10mg、約6−11mg、約7−12mg、約8−13mg、約9−11mg、約9−14mg、約10−15mg、約11−16mg、約12−17mg、約13−18mg、約14−19mg、約15−20mg、約5−15mg、約10−20mg、約0.5mg、約1mg、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約3.5mg、約4mg、約4.5mg、約5mg、約6mg、約7mg、約7.5mg、約10mg、約15mg、約30mgの量で、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の量で含んでもよい。これらの用量は、反復投与(1日当たり1、2、3、若しくは4回の反復投与、又は、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日、31日、約4週、約4−6週、約1−2月、約6週、約2−3月、約3−4月、約4−5月、約5−6月、約6−7月、約7−8月、約8−9月、約9−10月、約10−11月、約11−12月、約2年などの間隔で繰り返される反復投与など)についての安全用量であってもよい。
いくつかの剤形について、シクロデキストリン(SBEβCDなど)は、約1−200mg、約1−100mg、約25−175mg、約50−150mg、約50−100mg、約50−200mg、約25−100mg、約75−150mg、約100−175mg、約20−80mg、約25−50mg、約60−100mg、約80−100mg、約100mg、約80−120mg、約100−120mg、約100−140mg、約120−160mg、約140−180mg、約150−200mg、約100−150mg、約30−90mg、約40−60mg、約40−80mg、約50−70mg、約55−65mg、約60−62mgの量で、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の量で存在してもよい。シクロデキストリンは、メロキシカム及び/又はリザトリプタンの、Tmaxを減少させ及び/又はAUCを増加させるのに、効果的であり得る。
いくつかの剤形について、薬剤(メロキシカム若しくは他のNSAID、又は、リザトリプタン、フロバトリプタン、若しくは他のトリプタンなど)とシクロデキストリンとの包接錯体は、剤形の総重量に基づいて、約1−10%、約5−20%、約5−15%、約6−16%、約7−17%、約8−18%、約9−19%、約10−20%、約15−30%、約30−40%、約40−50%、約50−70%、若しくは約70−90%、又は、これらの値のいずれかが境界となる範囲内の任意のパーセントである。
いくつかの剤形は、バイカーボネート(例えば、重炭酸ナトリウム)を、約1−2000mg、約1−1000mg、約100−1000mg、約200−800mg、約1−500mg、約1−200mg、約1−100mg、約50−750mg、約500−1000mg、約100−500mg、約100−300mg、約500−1000mg、約300−700mg、約400−600mg、約50−250mg、約50−100mg、約250−750mg、約100−200mg、約200−300mg、約300−400mg、約400−500mg、約410−510mg、約420−520mg、約430−530mg、約440−540mg、約450−550mg、約460−560mg、約470−570mg、約480−580mg、約490−590mg、約500−600mg、約600−700mg、約700−800mg、約800−900mg、約900−1000mg、約150−650mg、約350−850mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mgの量で、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の量で含んでもよい。
バイカーボネート(重炭酸ナトリウムなど)は、剤形の総重量に基づいて、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、約20−40%、約30−50%、約40−60%、約50−70%、約60−80%、若しくは約70−90%、又は、これらの値のいずれかが境界となる範囲内の任意のパーセントであってもよい。
いくつかの実施形態で、メロキシカムの日用量、又は、1日に投与されるメロキシカムの量(1回の投与のもの、又は、合計で日用量までの2回以上の分割投与によるもの)は、約2−5mg、約2−6mg、約2−7mg、約2−8mg、約2−9mg、約2−10mg、約2−11mg、約2−12mg、約2−13mg、約2−14mg、約2−15mg、約2−16mg、約2−17mg、約2−18mg、約2−19mg、約2−20mg、約2−21mg、約2−22mg、約2−23mg、約2−24mg、約2−25mg、約2−26mg、約2−27mg、約2−28mg、約2−29mg、約2−30mg、約2−35mg、約2−40mg、約2−45mg、約2−50mg、約2−55mg、約2−60mg、約2−65mg、約2−70mg、約2−75mg、約3−8mg、約4−9mg、約5−10mg、約6−11mg、約7−12mg、約8−13mg、約9−14mg、約10−15mg、約11−16mg、約12−17mg、約13−18mg、約14−19mg、約15−20mg、約16−21mg、約17−22mg、約18−23mg、約19−24mg、約20−25mg、約21−26mg、約22−27mg、約23−28mg、約24−29mg、約25−30mg、約26−31mg、約27−32mg、約28−33mg、約29−34mg、約30−35mg、約31−36mg、約32−37mg、約33−38mg、約34−39mg、約35−40mg、約36−41mg、約37−42mg、約38−43mg、約39−44mg、約40−45mg、約41−46mg、約42−47mg、約43−48mg、約44−49mg、約45−50mg、約46−51mg、約47−52mg、約48−53mg、約49−54mg、約50−55mg、約51−56mg、約52−57mg、約53−58mg、約54−59mg、約55−60mg、約56−61mg、約57−62mg、約58−63mg、約59−64mg、約60−65mg、約61−66mg、約62−67mg、約63−68mg、約64−69mg、約65−70mg、約66−71mg、約67−72mg、約68−73mg、約69−74mg、約70−75mg、又は、これらの値のいずれかが境界となる範囲内の任意の量である。日用量は、単回投与で、1日に1回与えられてもよいし、1日の間に、2回、3回、4回、又はそれ以上の分割投与で与えられてもよい。
いくつかの実施形態で、メロキシカムの週用量、又は、1週間に投与されるメロキシカムの量(1回の投与のもの、又は、合計で週用量までの2回以上の分割投与によるもの)は、約1−1000mg、約1−500mg、約10−250mg、約100−300mg、約10−100mg、約10−150mg、約10−300mg、約20−150mg、約20−60mg、約30−70mg、約40−60mg、約50−70mg、約70−90mg、約90−110mg、約80−450mg、約80−100mg、約90−110mg、約100−120mg、約110−130mg、約120−140mg、約130−150mg、約140−160mg、約150−170mg、約160−180mg、約170−190mg、約180−200mg、約190−210mg、約200−220mg、約210−230mg、約220−240mg、約230−250mg、約240−260mg、約250−270mg、約260−280mg、約270−290mg、約280−300mg、約290−310mg、約300−320mg、約310−330mg、約320−340mg、約330−350mg、約340−360mg、約350−370mg、約360−380mg、約370−390mg、約380−400mg、約390−410mg、約400−420mg、約410−430mg、約420−440mg、約430−450mg、約50mg、約55mg、約100−150mg、約30−100mg、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の量である。週用量は、単回投与で、1週間に1回与えられてもよいし、1週間の間に、2回、3回、4回、5回、6回、又は7回の個別投与で与えられてもよい。
いくつかの実施形態で、メロキシカムの月用量(例えば、経口用量)、又は、1ヶ月の期間にわたって投与される用量は、約5000mg以下、約4000mg以下、約3000mg以下、約2000mg以下、約1000mg以下、約700mg以下、約600mg以下、約300−2400mg、約300−350mg、約310−360mg、約320−370mg、約330−380mg、約340−390mg、約350−400mg、約360−410mg、約370−420mg、約380−430mg、約390−440mg、約400−450mg、約410−460mg、約420−470mg、約430−480mg、約440−490mg、約450−500mg、約460−510mg、約470−520mg、約480−530mg、約490−540mg、約500−550mg、約510−560mg、約520−570mg、約530−580mg、約540−590mg、約550−600mg、約560−610mg、約570−620mg、約580−630mg、約590−640mg、約600−650mg、約610−660mg、約620−670mg、約630−680mg、約640−690mg、約650−700mg、約660−710mg、約670−720mg、約680−730mg、約690−740mg、約700−750mg、約710−760mg、約720−770mg、約730−780mg、約740−790mg、約750−800mg、約760−810mg、約770−820mg、約780−830mg、約790−840mg、約800−850mg、約810−860mg、約820−870mg、約830−880mg、約840−890mg、約850−900mg、約860−910mg、約870−920mg、約880−930mg、約890−940mg、約900−950mg、約910−960mg、約920−970mg、約930−980mg、約940−990mg、約950−1000mg、約960−1010mg、約970−1020mg、約980−1030mg、約990−1040mg、約1000−1050mg、約1010−1060mg、約1020−1070mg、約1030−1080mg、約1040−1090mg、約1050−1100mg、約1060−1110mg、約1070−1120mg、約1080−1130mg、約1090−1140mg、約1100−1150mg、約1110−1160mg、約1120−1170mg、約1130−1180mg、約1140−1190mg、約1150−1200mg、約1160−1210mg、約1170−1220mg、約1180−1230mg、約1190−1240mg、約1200−1250mg、約1210−1260mg、約1220−1270mg、約1230−1280mg、約1240−1290mg、約1250−1300mg、約1260−1310mg、約1270−1320mg、約1280−1330mg、約1290−1340mg、約1300−1350mg、約1310−1360mg、約1320−1370mg、約1330−1380mg、約1340−1390mg、約1350−1400mg、約1360−1410mg、約1370−1420mg、約1380−1430mg、約1390−1440mg、約1400−1450mg、約1410−1460mg、約1420−1470mg、約1430−1480mg、約1440−1490mg、約1450−1500mg、約1460−1510mg、約1470−1520mg、約1480−1530mg、約1490−1540mg、約1500−1550mg、約1510−1560mg、約1520−1570mg、約1530−1580mg、約1540−1590mg、約1550−1600mg、約1560−1610mg、約1570−1620mg、約1580−1630mg、約1590−1640mg、約1600−1650mg、約1610−1660mg、約1620−1670mg、約1630−1680mg、約1640−1690mg、約1650−1700mg、約1660−1710mg、約1670−1720mg、約1680−1730mg、約1690−1740mg、約1700−1750mg、約1710−1760mg、約1720−1770mg、約1730−1780mg、約1740−1790mg、約1750−1800mg、約1760−1810mg、約1770−1820mg、約1780−1830mg、約1790−1840mg、約1800−1850mg、約1810−1860mg、約1820−1870mg、約1830−1880mg、約1840−1890mg、約1850−1900mg、約1860−1910mg、約1870−1920mg、約1880−1930mg、約1890−1940mg、約1900−1950mg、約1910−1960mg、約1920−1970mg、約1930−1980mg、約1940−1990mg、約1950−2000mg、約1960−2010mg、約1970−2020mg、約1980−2030mg、約1990−2040mg、約2000−2050mg、約2010−2060mg、約2020−2070mg、約2030−2080mg、約2040−2090mg、約2050−2100mg、約2060−2110mg、約2070−2120mg、約2080−2130mg、約2090−2140mg、約2100−2150mg、約2110−2160mg、約2120−2170mg、約2130−2180mg、約2140−2190mg、約2150−2200mg、約2160−2210mg、約2170−2220mg、約2180−2230mg、約2190−2240mg、約2200−2250mg、約2210−2260mg、約2220−2270mg、約2230−2280mg、約2240−2290mg、約2250−2300mg、約2260−2310mg、約2270−2320mg、約2280−2330mg、約2290−2340mg、約2300−2350mg、約2310−2360mg、約2320−2370mg、約2330−2380mg、約2340−2390mg、約2350−2400mg、約1−4000mg、約1−1000mg、約10−1000mg、約50−1000mg、約10−600mg、約40−600mg、約50−600mg、約40−400mg、約50−200mg、約200−240mg、約240−280mg、約280−320mg、約320−360mg、約360−400mg、約400−450mg、約450−500mg、約500−600mg、約250−350mg、約100−600mg、約40−2000mg、約40−800mg、約100−900mg、約100−800mg、約40−1000mg、約50−1000mg、約100−1000mg、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の月用量である。月用量は、単回投与で与えられてもよいし、月間に投与される2回以上の個別投与として与えられてもよい。いくつかの実施形態で、月用量は、2回又は3回の分割投与量で隔週投与される。いくつかの実施形態で、月用量は、4回又は5回の分割投与量で毎週投与される。いくつかの実施形態で、月用量は、28回から31回の分割投与量で、又は、56回から62回の分割投与量で、又はそれ以上の分割投与量で、毎日投与される。いくつかの実施形態で、月用量は、月間に5回から15回の分割投与量で投与される。月用量は、1ヶ月の間のみ投与されてもよいし、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、又はそれ以上の月にわたって繰り返し投与されてもよい。
いくつかの実施形態で、フロバトリプタン又は他のトリプタンの日用量(例えば、経口用量、非経口用量など)は、約0.5−1mg、約1−2mg、約2−3mg、約3−4mg、約2−5mg、約2−6mg、約2−7mg、約2−8mg、約2−9mg、約2−10mg、約2−11mg、約2−12mg、約2−13mg、約2−14mg、約2−15mg、約2−16mg、約2−17mg、約2−18mg、約2−19mg、約2−20mg、約2−21mg、約2−22mg、約2−23mg、約2−24mg、約2−25mg、約2−26mg、約2−27mg、約2−28mg、約2−29mg、約2−30mg、約2−35mg、約2−40mg、約5−10mg、約10−15mg、約15−20mg、約20−25mg、約25−30mg、約30−35mg、又は、これらの値のいずれかが境界となる範囲内の任意の量である。
いくつかの実施形態で、リザトリプタンの日用量は、約0.5−100mg、約5−50mg、約1−10mg、約10−20mg、約20−30mg、約30−40mg、約40−50mg、約1−5mg、約1−6mg、約2−7mg、約3−8mg、約4−9mg、約5−10mg、約6−11mg、約7−12mg、約8−13mg、約9−14mg、約10−15mg、約11−16mg、約12−17mg、約13−18mg、約14−19mg、約15−20mg、約16−21mg、約17−22mg、約18−23mg、約19−24mg、約20−25mg、約21−26mg、約22−27mg、約23−28mg、約24−29mg、約25−30mg、約26−31mg、約27−32mg、約28−33mg、約29−34mg、約30−35mg、約31−36mg、約32−37mg、約33−38mg、約34−39mg、約35−40mg、約36−41mg、約37−42mg、約38−43mg、約39−44mg、約40−45mg、約41−46mg、約42−47mg、約43−48mg、約44−49mg、約45−50mg、約46−51mg、約47−52mg、約48−53mg、約49−54mg、約50−55mg、又は、これらの値のいずれかが境界となる範囲内の任意の量である。日用量は、単回投与で、1日に1回与えられてもよいし、1日の間に、2回、3回、4回、又はそれ以上の分割投与で与えられてもよい。
いくつかの実施形態で、フロバトリプタン又は他のトリプタンの週用量(例えば、経口用量)は、約1−1000mg、約1−500mg、約10−250mg、約100−300mg、約10−100mg、約10−150mg、約10−300mg、約20−150mg、約20−60mg、約30−70mg、約40−60mg、約50−70mg、約70−90mg、約90−110mg、約50mg、約55mg、約100−150mg、約30−100mg、約1−20mg、約1−10mg、約2−10mg、約2−5mg、約5−10mg、約2.5mg、約5mg、約7.5mg、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の量である。週用量は、単回投与で、1週間に1回与えられてもよいし、1週間の間に、2回、3回、4回、5回、6回、又は7回の個別投与で与えられてもよい。
いくつかの実施形態で、リザトリプタンの週用量は、約1−1000mg、約10−400mg、約50−250mg、約1−500mg、約10−250mg、約100−300mg、約10−100mg、約10−150mg、約10−300mg、約20−150mg、約20−60mg、約30−70mg、約40−60mg、約50−70mg、約70−90mg、約90−110mg、約50mg、約55mg、約100−150mg、約30−100mg、約1−20mg、約1−10mg、約2−10mg、約2−5mg、約5−10mg、約1−50mg、約10−60mg、約20−70mg、約30−80mg、約40−90mg、約50−100mg、約60−110mg、約70−120mg、約80−130mg、約90−140mg、約100−150mg、約110−160mg、約120−170mg、約130−180mg、約140−190mg、約150−200mg、約160−210mg、約170−220mg、約180−230mg、約190−240mg、約200−250mg、約210−260mg、約220−270mg、約230−280mg、約240−290mg、約250−300mg、約260−310mg、約270−320mg、約280−330mg、約290−340mg、約300−350mg、約310−360mg、約320−370mg、約330−380mg、約340−390mg、約350−400mg、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の量である。週用量は、単回投与で、1週間に1回与えられてもよいし、1週間の間に、2回、3回、4回、5回、6回、又は7回の個別投与で与えられてもよい。
いくつかの実施形態で、フロバトリプタン又は他のトリプタンの月用量(例えば、経口用量)、又は、1ヶ月の期間にわたって投与される用量は、約5000mg以下、約4000mg以下、約3000mg以下、約2000mg以下、約1000mg以下、約700mg以下、約600mg以下、約1−4000mg、約1−1000mg、約10−1000mg、約50−1000mg、約10−600mg、約40−600mg、約50−600mg、約40−400mg、約50−200mg、約200−240mg、約240−280mg、約280−320mg、約320−360mg、約360−400mg、約400−450mg、約450−500mg、約500−600mg、約250−350mg、約100−600mg、約40−2000mg、約40−800mg、約100−900mg、約100−800mg、約40−1000mg、約50−1000mg、約100−1000mg、約10−80mg、約10−40mg、約20−30mg、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の月用量である。月用量は、単回投与で与えられてもよいし、月間に投与される2回以上の個別投与として与えられてもよい。いくつかの実施形態で、月用量は、2回又は3回の分割投与量で隔週投与される。いくつかの実施形態で、月用量は、4回又は5回の分割投与量で毎週投与される。いくつかの実施形態で、月用量は、28回から31回の分割投与量で、又は、56回から62回の分割投与量で、又はそれ以上の分割投与量で、毎日投与される。いくつかの実施形態で、月用量は、月間に5回から15回の分割投与量で投与される。月用量は、1ヶ月の間のみ投与されてもよいし、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、又はそれ以上の月にわたって繰り返し投与されてもよい。
いくつかの実施形態で、リザトリプタンの月用量、又は、1ヶ月の期間内に投与される合計用量は、約5000mg以下、約4000mg以下、約3000mg以下、約2000mg以下、約1000mg以下、約700mg以下、約600mg以下、約1−4000mg、約1−1000mg、約10−1000mg、約50−1000mg、約10−600mg、約40−600mg、約50−600mg、約150−2400mg、約150−200mg、約160−210mg、約170−220mg、約180−230mg、約190−240mg、約200−250mg、約210−260mg、約220−270mg、約230−280mg、約240−290mg、約250−300mg、約260−310mg、約270−320mg、約280−330mg、約290−340mg、約300−350mg、約310−360mg、約320−370mg、約330−380mg、約340−390mg、約350−400mg、約360−410mg、約370−420mg、約380−430mg、約390−440mg、約400−450mg、約410−460mg、約420−470mg、約430−480mg、約440−490mg、約450−500mg、約460−510mg、約470−520mg、約480−530mg、約490−540mg、約500−550mg、約510−560mg、約520−570mg、約530−580mg、約540−590mg、約550−600mg、約560−610mg、約570−620mg、約580−630mg、約590−640mg、約600−650mg、約610−660mg、約620−670mg、約630−680mg、約640−690mg、約650−700mg、約660−710mg、約670−720mg、約680−730mg、約690−740mg、約700−750mg、約710−760mg、約720−770mg、約730−780mg、約740−790mg、約750−800mg、約760−810mg、約770−820mg、約780−830mg、約790−840mg、約800−850mg、約810−860mg、約820−870mg、約830−880mg、約840−890mg、約850−900mg、約860−910mg、約870−920mg、約880−930mg、約890−940mg、約900−950mg、約910−960mg、約920−970mg、約930−980mg、約940−990mg、約950−1000mg、約960−1010mg、約970−1020mg、約980−1030mg、約990−1040mg、約1000−1050mg、約1010−1060mg、約1020−1070mg、約1030−1080mg、約1040−1090mg、約1050−1100mg、約1060−1110mg、約1070−1120mg、約1080−1130mg、約1090−1140mg、約1100−1150mg、約1110−1160mg、約1120−1170mg、約1130−1180mg、約1140−1190mg、約1150−1200mg、約1160−1210mg、約1170−1220mg、約1180−1230mg、約1190−1240mg、約1200−1250mg、約1210−1260mg、約1220−1270mg、約1230−1280mg、約1240−1290mg、約1250−1300mg、約1260−1310mg、約1270−1320mg、約1280−1330mg、約1290−1340mg、約1300−1350mg、約1310−1360mg、約1320−1370mg、約1330−1380mg、約1340−1390mg、約1350−1400mg、約1360−1410mg、約1370−1420mg、約1380−1430mg、約1390−1440mg、約1400−1450mg、約1410−1460mg、約1420−1470mg、約1430−1480mg、約1440−1490mg、約1450−1500mg、約1460−1510mg、約1470−1520mg、約1480−1530mg、約1490−1540mg、約1500−1550mg、約1510−1560mg、約1520−1570mg、約1530−1580mg、約1540−1590mg、約1550−1600mg、約1560−1610mg、約1570−1620mg、約1580−1630mg、約1590−1640mg、約1600−1650mg、約1610−1660mg、約1620−1670mg、約1630−1680mg、約1640−1690mg、約1650−1700mg、約1660−1710mg、約1670−1720mg、約1680−1730mg、約1690−1740mg、約1700−1750mg、約1710−1760mg、約1720−1770mg、約1730−1780mg、約1740−1790mg、約1750−1800mg、約1760−1810mg、約1770−1820mg、約1780−1830mg、約1790−1840mg、約1800−1850mg、約1810−1860mg、約1820−1870mg、約1830−1880mg、約1840−1890mg、約1850−1900mg、約1860−1910mg、約1870−1920mg、約1880−1930mg、約1890−1940mg、約1900−1950mg、約1910−1960mg、約1920−1970mg、約1930−1980mg、約1940−1990mg、約1950−2000mg、約1960−2010mg、約1970−2020mg、約1980−2030mg、約1990−2040mg、約2000−2050mg、約2010−2060mg、約2020−2070mg、約2030−2080mg、約2040−2090mg、約2050−2100mg、約2060−2110mg、約2070−2120mg、約2080−2130mg、約2090−2140mg、約2100−2150mg、約2110−2160mg、約2120−2170mg、約2130−2180mg、約2140−2190mg、約2150−2200mg、約2160−2210mg、約2170−2220mg、約2180−2230mg、約2190−2240mg、約2200−2250mg、約2210−2260mg、約2220−2270mg、約2230−2280mg、約2240−2290mg、約2250−2300mg、約2260−2310mg、約2270−2320mg、約2280−2330mg、約2290−2340mg、約2300−2350mg、約2310−2360mg、約2320−2370mg、約2330−2380mg、約2340−2390mg、約2350−2400mg、約40−400mg、約50−200mg、約200−240mg、約240−280mg、約280−320mg、約320−360mg、約360−400mg、約400−450mg、約450−500mg、約500−600mg、約250−350mg、約100−600mg、約40−2000mg、約40−800mg、約100−900mg、約100−800mg、約40−1000mg、約50−1000mg、約100−1000mg、約10−80mg、約10−40mg、約20−30mg、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の月用量である。月用量は、単回投与で与えられてもよいし、月間に投与される2回以上の個別投与として与えられてもよい。いくつかの実施形態で、月用量は、2回又は3回の分割投与量で隔週投与される。いくつかの実施形態で、月用量は、4回又は5回の分割投与量で毎週投与される。いくつかの実施形態で、月用量は、28回から31回の分割投与量で、又は、56回から62回の分割投与量で、又はそれ以上の分割投与量で、毎日投与される。いくつかの実施形態で、月用量は、月間に5回から15回の分割投与量で投与される。月用量は、1ヶ月の間のみ投与されてもよいし、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、又はそれ以上の月にわたって繰り返し投与されてもよい。
別の実施形態で、本剤形又は対象組み合わせは、約1週、2週、3週、4週、又はそれ以上の連続した週にわたって週毎に、又は、1週間おきに若しくは隔週で、又は、3週間毎に1回、投与されてもよい。この投与計画は、週1回、月2回、月3回、月1回、2ヶ月毎に1回、3ヶ月毎に1回、又は、医療専門家の指示に従って、繰り返されてもよい。
一部の実施形態では、本医薬組成物の投与は、例えば、絶食状態の人間の被験者での、薬物動態の改善(薬剤(メロキシカム又は他のNSAID、リザトリプタン、フロバトリプタン、又は他のトリプタンなど)を含有するもののシクロデキストリンも、制酸薬も、緩衝剤(バイカーボネートなど)も含まない剤形と比べて、本剤形での薬剤の増加した生物学的利用能(例えば、減少したTmax、増加したCmax、増加したAUCなど)など)をもたらす。いくつかの実施形態で、薬剤の生物学的利用能は、繰り返し投与に伴って増加する。例えば、本剤径での薬剤(メロキシカム又は他のNSAID、リザトリプタン、フロバトリプタン、又は他のトリプタンなど)の生物学的利用能は、例えば、絶食状態の人間の被験者での、繰り返し投与の約1−10日、後繰り返し投与の約2−6日後、繰り返し投与の約3−5日後、繰り返し投与の約4−6日後、繰り返し投与の約5−8日後、繰り返し投与の約5日後、繰り返し投与の約6日後、繰り返し投与の約7日後、繰り返し投与の約8日後、繰り返し投与の約10日後、繰り返し投与の約15日後、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の期間後に、シクロデキストリンも、制酸薬も、緩衝剤(バイカーボネートなど)も含まない剤形での薬剤の生物学的利用能と比べて、増加し得る。本願明細書に記載のどの剤形で薬剤を人間の被験者又は患者に投与しても、その薬剤の所望の経口薬物動態特性を改善又は達成し得る。
Tmax、Cmax、AUC、又は任意の他の薬物動態パラメータへのどの言及も、ヒト(人間の患者又は人間に被験者など)での、アベレージ(average)、ミーン(mean)、又はメジアン(median)を包含する。
本剤形又は対象組み合わせのいくつかのヒトへの投与は、メロキシカムの血漿濃度曲線下面積(AUC)について所望の範囲をもたらし得る。対象組み合わせは、治療有効量の血漿濃度を目標とすることを意図した量及び方法で投与されてもよい。例えば、約1−150μg・時/mLの、メロキシカムの血漿濃度曲線下面積(AUC)(ヒトでのメロキシカムのメジアン、ミーン、又はアベレージAUCなど)は、約10−30μg・時/mL、約20−40μg・時/mL、約30−50μg・時/mL、約40−60μg・時/mL、約50−70μg・時/mL、約60−80μg・時/mL、約70−90μg・時/mL、約80−100μg・時/mL、約10−100μg・時/mL、約50−150μg・時/mL、約25−125μg・時/mL、約75−150μg・時/mL、約20−50μg・時/mL、約40−70μg・時/mL、約60−90μg・時/mL、約80−110μg・時/mL、約100−130μg・時/mL、約120−150μg・時/mL、約100−150μg・時/mL、約20−30μg・時/mL、約30−40μg・時/mL、約40−50μg・時/mL、約50−60μg・時/mL、約20−25μg・時/mL、約25−30μg・時/mL、約30−35μg・時/mL、約35−40μg・時/mL、約40−45μg・時/mL、約45−50μg・時/mLなど、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意のAUCを目標としてもよい。
本剤形のいくつかのヒトへの投与は、フロバトリプタンの血漿濃度曲線下面積(AUC)について所望の範囲をもたらし得る。例えば、フロバトリプタン又は他のトリプタンを含む本剤形は、約1−150μg・時/mL、約10−30μg・時/mL、約20−40μg・時/mL、約30−50μg・時/mL、約40−60μg・時/mL、約50−70μg・時/mL、約60−80μg・時/mL、約70−90μg・時/mL、約80−100μg・時/mL、約10−100μg・時/mL、約50−150μg・時/mL、約25−125μg・時/mL、約75−150μg・時/mL、約20−50μg・時/mL、約40−70μg・時/mL、約60−90μg・時/mL、約80−110μg・時/mL、約100−130μg・時/mL、約120−150μg・時/mLの、フロバトリプタンのAUC(ヒトでのフロバトリプタンのメジアン、ミーン、又はアベレージAUCなど)若しくは他のトリプタンのAUC、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意のAUCをもたらすものでもよい。
特記のない限り、AUCは、最終測定濃度まで計算したAUC(AUC0−t)(6時間の期間にわたって計算したAUC(AUC0−6)、12時間の期間にわたって計算したAUC(AUC0−12)、24時間の期間にわたって計算したAUC(AUC0−24)など)又は無限時間まで外挿したAUC(AUC0−inf)を指す。
下記の実施例3では、重炭酸ナトリウム及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBEβCD)を含む経口剤形についてのヒトでのメロキシカムのAUC0−24は、約27μg・時/mLであった。この剤形は15mgのメロキシカムを含んでいた。
15mgの静脈内投与及び筋肉内投与も、約27μg・時/mLであるヒトでのメロキシカムのAUC0−24をもたらす。メロキシカムのAUCは、投与量に概ね比例すると考えられる。この経口剤形について、又は、静脈内投与又は筋肉内剤形について、例えばおよそ17mgから約30mgの、メロキシカム投与は、約30−50μg・時/mLのメロキシカムのAUC0−24をもたらすと期待される。
いくつかの急性疼痛疾患(片頭痛及び他種の頭痛など)について、経口投与後短期間のAUC(6時間にわたって測定したAUC(又はAUC0−6)など)が、例えば、迅速な鎮痛のために、特に興味深いことがある。例えば、いくつかの剤形は、少なくとも約5μg・時/mL(又は5,000ng・時/mL)、少なくとも約6μg・時/mL(又は6,000ng・時/mL)、少なくとも約7μg・時/mL(又は7,000ng・時/mL)、少なくとも約8μg・時/mL(又は8,000ng・時/mL)、少なくとも約9μg・時/mL(又は9,000ng・時/mL)、約6−10μg・時/mL、約7−11μg・時/mL、約8−12μg・時/mL、約9−13μg・時/mL、約10−14μg・時/mLである、メロキシカムのAUC0−6(ヒトでのメロキシカムのメジアン、ミーン、又はアベレージAUC0−6など)、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意のAUC0−6をもたらすものでもよい。
いくつかの実施形態で、本剤形又は対象組み合わせは、約10−2500ng/mL、約100−2250ng/mL、約500−2000ng/mL、約1000−2500ng/mL、約1000−2000ng/mL、約100−900ng/mL、約750−1500ng/mL、約1250−2000ng/mL、約1500−2300ng/mL、約800−1200ng/mL、約1900−2400ng/mL、約50−500ng/mL、約400−950ng/mL、約900−1500ng/mL、約1100−2200ng/mL、約1300−1600ng/mL、約1200−1500ng/mL、約1400−2100ng/mL、約1500−1900ng/mL、約1600−2100ng/mL、約1700−2000ng/mL、約1900−2500ng/mL、約1500−1700ng/mL、約1600−1800ng/mL、約1700−1900ng/mL、約1800−2000ng/mL、約1900−2100ng/mL、約2000−2200ng/mL、約2100−2300ng/mL、約2200−2400ng/mL、約2300−2500ng/mL、約2500−3000ng/mL、少なくとも約1400ng/mL、少なくとも約1500ng/mL、少なくとも約1600ng/mL、少なくとも約1700ng/mL、少なくとも約1800ng/mL、少なくとも約1900ng/mL、少なくとも約2000ng/mL、少なくとも約2100ng/mL、少なくとも約2200ng/mL、少なくとも約2300ng/mL、少なくとも約2400ng/mL、少なくとも約2500ng/mLの、メロキシカムのCmax(ヒトでのメロキシカムのメジアン、ミーン、又はアベレージCmaxなど)、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意のCmaxをもたらすやりかたで投与される。
いくつかの実施形態で、本剤形は、約10−2500ng/mL、約100−2250ng/mL、約500−2000ng/mL、約1000−2500ng/mL、約1000−2000ng/mL、約100−900ng/mL、約750−1500ng/mL、約1250−2000ng/mL、約1500−2300ng/mL、約800−1200ng/mL、約1900−2400ng/mL、約50−500ng/mL、約400−950ng/mL、約900−1500ng/mL、約1100−2200ng/mL、約1300−1600ng/mL、約1200−1500ng/mL、約1400−2100ng/mL、約1500−1900ng/mL、約1600−2100ng/mL、約1700−2000ng/mL、約1900−2500ng/mL、約150−1700ng/mL、約1600−1800ng/mL、約1700−1900ng/mL、約1800−2000ng/mL、約1900−2100ng/mL、約2000−2200ng/mL、約2100−2300ng/mL、約2200−2400ng/mL、約2300−2500ng/mL、約2500−3000ng/mLの、フロバトリプタンのCmax(ヒトでのフロバトリプタンのメジアン、ミーン、又はアベレージCmaxなど)、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意のCmaxをもたらすものでもよい。
例えば、本明細書に記載の方法は、メロキシカムのTmax(ヒトでのメロキシカムのメジアン、ミーン、又はアベレージTmax)を減少させ得る。いくつかの実施形態で、本方法は、患者を治療して、この患者において、上述の剤形の投与後に、約10分内、約20分内、約30分内、約40分内、約50分内、約60分内、約70分内、約80分内、約90分内、約100分内、約110分内、約120分内、約180分内、約10−30分、約20−40分、約30−50分、約40−60分、約50−70分、約60−90分、約70−100分、約80−110分、約90−120分、約1−10時間、約2−9時間、約3−7時間、約4−6時間、約1−5時間、約2−7時間、約3−8時間、約4−9時間、約1−4時間、約2−5時間、約3−6時間、約4−7時間、約5−8時間、約6−9時間、約7−10時間でのメロキシカムのTmax、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意のTmaxを達成することを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象組み合わせの投与後に、約10分内、約20分内、約30分内、約40分内、約50分内、約60分内、約70分内、約80分内、約90分内、約100分内、約110分内、約120分内、約180分内、約10−30分、約20−40分、約30−50分、約40−60分、約50−70分、約60−90分、約70−100分、約80−110分、約90−120分でのTmax、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意のTmaxなどの、比較的に短いメロキシカムのTmaxをもたらすようなやり方による、ヒトでの対象組み合わせの投与に関する。
いくつかの実施形態で、経口剤形は、筋肉注射によるメロキシカムの投与で達成されるよりも短いメロキシカムのTmax(ヒトでのメロキシカムのメジアン、ミーン、又はアベレージTmax)を有してもよい。いくつかの実施形態で、経口剤形は、筋肉注射で観察されるものと比較して、少なくとも約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約12、約15、約20の倍率、若しくは、約1.1−2、約1.5−3、約2−4、約3−5、約4−6、約1.5−1000、約2−100、約3−100、約4−100、約5−100、約6−100、約7−100、約8−100、約9−100、約10−100、約12−100、約15−100、約20−100の倍率、又は、これらの値のいずれかが境界となる範囲内の倍率で、より短いメロキシカムのTmaxを有してもよいし、より速い割合でメロキシカム血漿レベルを増加させてもよい(訳注:Xの倍率で短いとは、即ち、X分の1の短さを指し、Xの倍率で速いとは、即ち、X倍の速さを指す)。
いくつかの実施形態で、経口剤形又は対象組み合わせは、約5分未満、約10分未満、約15分未満、約20分未満、約25分未満、約30分未満、約35分未満、約40分未満、約45分未満、約50分未満、約55分未満、約60分未満、約90分未満、約5−15分、約10−20分、約15−25分、約20−30分、約25−35分、約30−45分、約35−50分、約40−55分、約45−60分、約0.5−5時間、又は、これらの値のいずれかが境界となる範囲内の時間である、メロキシカム血漿濃度最大半分値到達時間(ヒトでのメジアン、ミーン、又はアベレージ血漿濃度最大半分値到達時間)を有するやりかたで投与される。
例えば、本明細書に記載の方法は、フロバトリプタンのTmax(ヒトでのフロバトリプタンのメジアン、ミーン、又はアベレージTmax)を減少させ得る。いくつかの実施形態で、本方法は、患者を治療して、この患者において、投与後、約10分、約20分、約30分、約40分、約50分、約60分、約70分、約80分、約90分、約100分、約110分、約120分、約180分内、約10−30分、約20−40分、約30−50分、約40−60分、約50−70分、約60−80分、約70−90分、約0.1−1時間、約0.1−0.5時間、約0.5−1時間、約1−10時間、約2−9時間、約3−7時間、約4−6時間、約1−5時間、約2−7時間、約3−8時間、約4−9時間、約1−4時間、約2−5時間、約3−6時間、約4−7時間、約5−8時間、約6−9時間、約7−10時間内の、フロバトリプタンのTmax、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意のTmaxを達成することを含んでもよい。
例えば、本明細書に記載の方法は、リザトリプタンのTmax(ヒトでのリザトリプタンのメジアン、ミーン、又はアベレージTmax)を減少させ得る。いくつかの実施形態で、本方法は、患者を治療して、この患者において、本明細書に記載の剤形又は対象組み合わせの投与後、約60分以内、約70分以内、約80分以内、約90分以内、約100分以内、約110分以内、約2時間以内、約3時間以内、約4時間以内、約10−30分、約20−40分、約30−50分、約40−60分、約50−70分、約60−80分、約70−90分、約0.1−1時間、約0.1−0.5時間、約0.5−1時間、約1−10時間、約2−9時間、約3−7時間、約4−6時間、約1−5時間、約2−7時間、約3−8時間、約4−9時間、約1−4時間、約2−5時間、約3−6時間、約4−7時間、約5−8時間、約6−9時間、約7−10時間の、リザトリプタンのTmax、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意のTmaxを達成することを含んでもよい。
下記の実施例3の経口剤形は、およそ30分のメロキシカムのTmaxをもたらした。静脈内メロキシカムのTmaxは、おおよそ、注入で30分、ボーラスで3分である。筋肉内メロキシカムのTmaxは、おおよそ、60−84分である。
いくつかの実施形態で、メロキシカムを含む剤形(対象組み合わせを含む剤形など)は、約0.01−0.5μg/mL、約0.5−0.7μg/mL、約0.6−0.8μg/mL、約0.7−0.9μg/mL、約0.8−1μg/mL、約0.01−1μg/mL、約0.9−1.1μg/mL、約1−1.2μg/mL、約1.1−1.3μg/mL、約1.2−1.4μg/mL、約1.3−1.5μg/mL、約1−1.5μg/mL、約1.4−1.6μg/mL、約1.5−1.7μg/mL、約1.6−1.8μg/mL、約1.7−1.9μg/mL、約1.8−2μg/mL、約1.5−2μg/mL、約1.9−2.1μg/mL、約2−2.2μg/mL、約2.1−2.3μg/mL、約2.2−2.4μg/mL、約2.3−2.5μg/mL、約2−2.5μg/mL、約2.4−2.6μg/mL、約2.5−2.7μg/mL、約2.6−2.8μg/mL、約2.7−2.9μg/mL、約2.8−3μg/mL、約2.5−3μg/mL、約2.9−3.1μg/mL、約3−3.2μg/mL、約3.1−3.3μg/mL、約3.2−3.4μg/mL、約3.3−3.5μg/mL、約3−3.5μg/mL、約3.4−3.6μg/mL、約3.5−3.7μg/mL、約3.6−3.8μg/mL、約3.7−3.9μg/mL、約3.8−4μg/mL、約3.5−4μg/mLである、12時間目のメロキシカム血漿濃度(ヒトでのメジアン、ミーン、又はアベレージメロキシカム血漿濃度)又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の12時間目のメロキシカム血漿濃度をもたらすやりかたで投与されてもよい。
いくつかの実施形態で、メロキシカムは、約0.01−0.5μg/mL、約0.5−0.7μg/mL、約0.6−0.8μg/mL、約0.7−0.9μg/mL、約0.8−1μg/mL、約0.01−1μg/mL、約0.9−1.1μg/mL、約1−1.2μg/mL、約1.1−1.3μg/mL、約1.2−1.4μg/mL、約1.3−1.5μg/mL、約1.4−1.6μg/mL、約1.5−1.7μg/mL、約1.6−1.8μg/mL、約1.7−1.9μg/mL、約1.8−2μg/mL、約1−2μg/mL、約0.01−3μg/mL、約1.9−2.1μg/mL、約2−2.2μg/mL、約2.1−2.3μg/mL、約2.2−2.4μg/mL、約2.3−2.5μg/mL、約2.4−2.6μg/mL、約2.5−2.7μg/mL、約2.6−2.8μg/mL、約2.7−2.9μg/mL、約2.8−3μg/mL、約2−3μg/mL、約2.9−3.1μg/mL、約3−3.2μg/mL、約3.1−3.3μg/mL、約3.2−3.4μg/mL、約3.3−3.5μg/mL、約3.4−3.6μg/mL、約3.5−3.7μg/mL、約3.6−3.8μg/mL、約3.7−3.9μg/mL、約3.8−4μg/mL、約3−4μg/mL、約2−4μg/mL、約0.01−4μg/mL、約0.1−20μg/mL、約0.5−15μg/mL、約0.5−10μg/mL、約5−15μg/mL、約10−20μg/mL、約7.5−15μg/mL、約2−10μg/mL、約1−8μg/mL、約1−6μg/mL、約1−2μg/mL、約0.5−3.5μg/mL、約0.5−7μg/mL、約12−20μg/mL、約8−12μg/mL、約1−4μg/mL、約4−7μg/mL、約7−11μg/mL、約11−15μg/mL、約15−19μg/mL、約16−20μg/mLの、メロキシカムアベレージ血漿レベル(Cave又はアベレージ血漿レベル)、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意のメロキシカムアベレージ血漿レベルをもたらす用量で投与される。
いくつかの実施形態で、フロバトリプタンを含む剤形は、約0.01−0.5μg/mL、約0.5−0.7μg/mL、約0.6−0.8μg/mL、約0.7−0.9μg/mL、約0.8−1μg/mL、約0.9−1.1μg/mL、約1−1.2μg/mL、約1.1−1.3μg/mL、約1.2−1.4μg/mL、約1.3−1.5μg/mL、約1.4−1.6μg/mL、約1.5−1.7μg/mL、約1.6−1.8μg/mL、約1.7−1.9μg/mL、約1.8−2μg/mL、約1.9−2.1μg/mL、約2−2.2μg/mL、約2.1−2.3μg/mL、約2.2−2.4μg/mL、約2.3−2.5μg/mL、約2.4−2.6μg/mL、約2.5−2.7μg/mL、約2.6−2.8μg/mL、約2.7−2.9μg/mL、約2.8−3μg/mL、約2.9−3.1μg/mL、約3−3.2μg/mL、約3.1−3.3μg/mL、約3.2−3.4μg/mL、約3.3−3.5μg/mL、約3.4−3.6μg/mL、約3.5−3.7μg/mL、約3.6−3.8μg/mL、約3.7−3.9μg/mL、約3.8−4μg/mLである、12時間目のフロバトリプタン血漿濃度、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の12時間目のフロバトリプタン血漿濃度をもたらすものでもよい。
いくつかの実施形態で、フロバトリプタンは、約0.01−0.5μg/mL、約0.5−0.7μg/mL、約0.6−0.8μg/mL、約0.7−0.9μg/mL、約0.8−1μg/mL、約0.9−1.1μg/mL、約1−1.2μg/mL、約1.1−1.3μg/mL、約1.2−1.4μg/mL、約1.3−1.5μg/mL、約1.4−1.6μg/mL、約1.5−1.7μg/mL、約1.6−1.8μg/mL、約1.7−1.9μg/mL、約1.8−2μg/mL、約1.9−2.1μg/mL、約2−2.2μg/mL、約2.1−2.3μg/mL、約2.2−2.4μg/mL、約2.3−2.5μg/mL、約2.4−2.6μg/mL、約2.5−2.7μg/mL、約2.6−2.8μg/mL、約2.7−2.9μg/mL、約2.8−3μg/mL、約2.9−3.1μg/mL、約3−3.2μg/mL、約3.1−3.3μg/mL、約3.2−3.4μg/mL、約3.3−3.5μg/mL、約3.4−3.6μg/mL、約3.5−3.7μg/mL、約3.6−3.8μg/mL、約3.7−3.9μg/mL、約3.8−4μg/mL、約0.1−20μg/mL、約0.5−15μg/mL、約0.5−10μg/mL、約5−15μg/mL、約10−20μg/mL、約7.5−15μg/mL、約2−10μg/mL、約1−8μg/mL、約1−6μg/mL、約1−2μg/mL、約0.5−3.5μg/mL、約0.5−7μg/mL、約12−20μg/mL、約8−12μg/mL、約1−4μg/mL、約4−7μg/mL、約7−11μg/mL、約11−15μg/mL、約15−19μg/mL、約16−20μg/mLの、アベレージフロバトリプタン血漿レベル(Cave又はアベレージ血漿レベル)、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の量のフロバトリプタンアベレージ血漿レベルをもたらす用量で投与される。
バイカーボネートの使用は、ヒトの胃において、NSAID(メロキシカムなど)の溶解度、及び/又は、トリプタン(リザトリプタンなど)の溶解度を増加させるのに役立ち得る。
いくつかの実施形態では、本剤形が経口投与された後に、ヒトの胃液内に溶解されるNSAID(メロキシカムなど)の量は、1)同量のメロキシカムを含み、2)バイカーボネートを含まない基準剤形の経口投与の結果としてヒトの胃液内に溶解されるだろうNSAID(メロキシカムなど)の量よりも多い。
いくつかの実施形態では、本剤形が経口投与されてから30分後に、ヒトの胃液内に溶解されるNSAID(メロキシカムなど)の量は、1)同量のメロキシカムを含み、2)バイカーボネートを含まない基準剤形の経口投与の結果としてヒトの胃液内に溶解されるだろうNSAID(メロキシカムなど)の量よりも多い。
いくつかの実施形態では、本剤形が経口投与されてから60分後に、ヒトの胃液内に溶解されるNSAID(メロキシカムなど)の量は、1)同量のメロキシカムを含み、2)バイカーボネートを含まない基準剤形の経口投与の結果としてヒトの胃液内に溶解されるだろうNSAID(メロキシカムなど)の量よりも多い。
いくつかの実施形態では、本剤形が経口投与されてから約15分後に、本剤形中の、NSAID(メロキシカムなど)の、少なくとも約20%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、又は少なくとも約90%が、ヒトの胃液内に溶解する。
いくつかの実施形態では、本剤形が経口投与されてから約30分後に、本剤形中の、NSAID(メロキシカムなど)の、少なくとも約20%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、又は少なくとも約90%が、ヒトの胃液内に溶解する。
いくつかの実施形態では、本剤形が経口投与されてから約60分後に、本剤形中の、NSAID(メロキシカムなど)の、少なくとも約20%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、又は少なくとも約90%が、ヒトの胃液内に溶解する。
いくつかの実施形態では、本剤形が経口投与されてから15分後に、ヒトの胃液内に溶解されるトリプタン(リザトリプタンなど)の量は、1)同量のトリプタン(リザトリプタンなど)を含み、2)バイカーボネートを含まない基準剤形の経口投与の結果としてヒトの胃液内に溶解されるだろうトリプタン(リザトリプタンなど)の量よりも多い。
いくつかの実施形態では、本剤形が経口投与されてから30分後に、ヒトの胃液内に溶解されるトリプタン(リザトリプタンなど)の量は、1)同量のトリプタン(リザトリプタンなど)を含み、2)バイカーボネートを含まない基準剤形の経口投与の結果としてヒトの胃液内に溶解されるだろうトリプタン(リザトリプタンなど)の量よりも多い。
いくつかの実施形態では、本剤形が経口投与されてから60分後に、ヒトの胃液内に溶解されるトリプタン(リザトリプタンなど)の量は、1)同量のトリプタン(リザトリプタンなど)を含み、2)バイカーボネートを含まない基準剤形の経口投与の結果としてヒトの胃液内に溶解されるだろうトリプタン(リザトリプタンなど)の量よりも多い。
いくつかの実施形態では、本剤形が経口投与されてから約15分後に、本剤形中の、トリプタン(リザトリプタンなど)の、少なくとも約20%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、又は少なくとも約90%が、ヒトの胃液内に溶解する。
いくつかの実施形態では、本剤形が経口投与されてから約30分後に、本剤形中の、トリプタン(リザトリプタンなど)の、少なくとも約20%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、又は少なくとも約90%が、ヒトの胃液内に溶解する。
いくつかの実施形態では、本剤形が経口投与されてから約60分後に、本剤形中の、トリプタン(リザトリプタンなど)の、少なくとも約20%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、又は少なくとも約90%が、ヒトの胃液内に溶解する。
いくつかの剤形は、1)同量のNSAID(メロキシカムなど)を含み、2)バイカーボネートを含まない基準剤形と比べて、NSAID(メロキシカムなど)の改善された溶解度を有する。
いくつかの実施形態では、NSAID(メロキシカムなど)又はトリプタン(リザトリプタンなど)の改善された溶解度を、溶解度試験により求めてもよい。こうした実施形態では、溶解度試験では、剤形又は基準剤形を500mLの0.01N HCl水溶液に加え、USP paddle apparatus IIにより37℃で75回転/分(RPM)で撹拌し、そして、規定時間後に0.01N HCl水溶液に溶解したNSAID(メロキシカムなど)又はトリプタン(リザトリプタンなど)の量を求める。
溶解度試験に関し、本明細書では、『規定時間』という用語は、溶解度試験を行うために選択された期間を表す。例えば、NSAID(メロキシカムなど)又はトリプタン(リザトリプタンなど)について、規定時間は、約5分、約10分、約15分、約20分、約25分、約30分、約40分、約45分、約50分、約55分、約60分、約65分、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間などにできる。
いくつかの実施形態では、NSAID(メロキシカムなど)の改善された溶解度は、15分、30分、45分、60分、90分、又は120分などの規定時間で、観察されてもよい。
いくつかの実施形態では、上記の溶解度試験に従ったときに、約15分の規定時間で、NSAID(メロキシカムなど)の、少なくとも約20%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、又は少なくとも約90%が、0.01N HCl水溶液に溶解する。
いくつかの実施形態では、上記の溶解度試験に従ったときに、約30分の規定時間で、NSAID(メロキシカムなど)の、少なくとも約20%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、又は少なくとも約90%が、0.01N HCl水溶液に溶解する。
いくつかの実施形態では、上記の溶解度試験に従ったときに、約60分の規定時間で、NSAID(メロキシカムなど)の、少なくとも約20%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、又は少なくとも約90%が、0.01N HCl水溶液に溶解する。
いくつかの実施形態では、上記の溶解度試験に従ったときに、約120分の規定時間で、NSAID(メロキシカムなど)の、少なくとも約20%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、又は少なくとも約90%が、0.01N HCl水溶液に溶解する。
いくつかの剤形は、1)同量のトリプタン(リザトリプタンなど)を含み、2)バイカーボネートを含まない基準剤形と比べて、トリプタン(リザトリプタンなど)の改善された溶解度を有し得る。
いくつかの実施形態では、本剤形が経口投与されてから30分後に、ヒトの胃液内に溶解されるトリプタン(リザトリプタンなど)の量は、1)同量のトリプタン(リザトリプタンなど)を含み、2)バイカーボネートを含まない基準剤形の経口投与の結果としてヒトの胃液内に溶解されるだろうトリプタン(リザトリプタンなど)の量よりも多い。
いくつかの実施形態では、トリプタン(リザトリプタンなど)の改善された溶解度は、15分、30分、45分、60分、90分、又は120分などの規定時間で、観察されてもよい。
いくつかの実施形態では、上記の溶解度試験に従ったときに、約15分の規定時間で、トリプタン(リザトリプタンなど)の、少なくとも約20%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、又は少なくとも約90%が、0.01N HCl水溶液に溶解する。
いくつかの実施形態では、上記の溶解度試験に従ったときに、約30分の規定時間で、トリプタン(リザトリプタンなど)の、少なくとも約20%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、又は少なくとも約90%が、0.01N HCl水溶液に溶解する。
いくつかの実施形態では、上記の溶解度試験に従ったときに、約60分の規定時間で、トリプタン(リザトリプタンなど)の、少なくとも約20%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、又は少なくとも約90%が、0.01N HCl水溶液に溶解する。
いくつかの実施形態では、上記の溶解度試験に従ったときに、約120分の規定時間で、トリプタン(リザトリプタンなど)の、少なくとも約20%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、又は少なくとも約90%が、0.01N HCl水溶液に溶解する。
いくつかの実施形態で、メロキシカム、リザトリプタン、又は両方を含む剤形は、例えば、不活性希釈剤若しくは可食キャリアを用いるなどして、経口投与用に製剤化されてもよいし、硬ゼラチンカプセル若しくは軟ゼラチンカプセル内に封入されてもよいし、錠剤に圧縮加工されてもよいし、又は、日常の食料に直接包含されてもよい。経口治療投与のために、活性化合物は、賦形剤に包含されてもよく、また、摂取可能な錠剤、バッカル錠、被覆錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、分散液、懸濁液、溶液、シロップ、ウエハー、パッチなどの形態で用いられてもよい。
また、錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどは、結合剤(トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプン、又はゼラチンなど)、添加剤(第二リン酸カルシウムなど)、崩壊剤(トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など)、滑剤(ステアリン酸マグネシウムなど)、甘味剤(スクロース、ラクトース、又はサッカリンなど)、香料添加剤(ペパーミント、冬緑油、又はサクランボ香味料など)の1種以上を含有してもよい。単位剤形がカプセルの場合、それは、上述の種類の材料に加えて、液体キャリアを含有してもよい。さまざまな他の材料がコーティングとして存在してもよく、例えば、錠剤、ピル、又はカプセルは、セラク、砂糖、又は両方に被覆されていてもよい。シロップ又はエリキシル剤は、活性化合物と、甘味剤としてのスクロースと、保存料としてのメチルパラベン及びプロピルパラベンと、染料と、サクランボ香味料又はオレンジ香味料としての香味料とを含有してもよい。剤形又は医薬組成物内の材料は医薬上純粋で且つ採用量において実質的に無毒であることが望ましいこともある。
メロキシカム、シクロデキストリン、トリプタン、及びバイカーボネートに加えて、
いくつかの剤形は、微結晶セルロース(例えば、約1−20%)、デンプン(例えば、約1−10%)、フュームドシリカ(例えば、0.1−10%)、ポリビニルピロリドン(例えば、約1−10%)、及び/又は、ステアリン酸マグネシウム(例えば、約0.1−10%)などの添加剤を含んでもよい。
いくつかの単回剤形は、メロキシカム及びリザトリプタンの両方を含み、さらに、メロキシカムと複合体を形成し得るメロキシカム、及び、バイカーボネートを含んでもよい。また、いくつかの剤形は、微結晶セルロース(例えば、約1−20%)、デンプン(例えば、約1−10%)、フュームドシリカ(例えば、0.1−10%)、ポリビニルピロリドン(例えば、約1−10%)、及び/又は、ステアリン酸マグネシウム(例えば、約0.1−10%)などの添加剤を含んでもよい。
いくつかの組成物又は剤形は、液体であってもよいし、又は、液体中に分散された固相を含んでもよい。
この剤形は、さらに、追加の医薬活性剤(制酸剤又は鎮痛剤など)を含んでもよい。
いくつかの実施形態で、本剤形は、1つ以上の単位剤形が投与される場合に、患者の胃のpHを、少なくとも2、少なくとも2.5、少なくとも3、少なくとも3.5、少なくとも4、及び、さらには少なくとも5まで上昇させるのに有効な量で存在する制酸剤をさらに含んでもよい。『制酸剤』という用語は、胃酸分泌を抑え、胃のpHを上げる薬剤を指す。使用可能な特異的H2ブロッカー(H2アンタゴニスト又はヒスタミンH2ブロッカー若しくはヒスタミンH2アンタゴニストとも呼ぶ)として、これらに限定されるわけではないが、シメチジン、ラニチジン、エブロチジン、パブチジン(pabutidine)、ラフチジン、ロキシチジン(loxtidine)、ファモチジン、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
制酸剤として有効に使用できる他の薬剤は、プロトンポンプ阻害剤(オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、ラベプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール、及びテナトプラゾールなど)である。いくつかの実施形態で、制酸剤(エソメプラゾールなど)の日用量は、約1−200mg、約1−100mg、約50−100mg、約1−50mg、約40−80mg、約5−50mg、約20−40mg、約10−50mg、約10−20mg、約20−40mg、約15−50mg、約30−60mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、又は、これらの値のいずれかが境界となる若しくはそれら同士の間の範囲内の任意の他の量である。
特定のプロトンポンプ阻害剤の例としては、エソメプラゾール(単位剤形中5mgから50mgの間の量)、オメプラゾール(単位剤形中で5mgから50mgの間の量)、ランソプラゾール(単位剤形中5mgから150mg(好ましくは、5mgから30mg)の間の量)、及びパントプラゾール(単位剤形中10mgから200mgの間の量)が挙げられる。いくつかの実施形態で、プロトンポンプ阻害剤(エソメプラゾールなど)は、本剤形中に、約10−30mg、約20−40mg、約30−50mg、約40−60mg、約50−70mg、約60−80mg、約70−90mg、又は約80−100mgの量で存在する。近年、アシッドポンプでカリウムと競合する新しい種類の制酸剤が開発されている。この種類の化合物は、『可逆的プロトンポンプ阻害剤』又は『アシッドポンプアンタゴニスト』と呼ばれているが、これらもまた使用可能である。例として、AZD−0865、AR−H047108、CS−526、プマプラゾール、レバプラザン、及びソラプラザン(国際公開第9605177号明細書、国際公開9605199号明細書参照)が挙げられる。この種類の他の化合物として、H−335/25(AstraZeneca、ダイアログファイル128、アクセションナンバー020806)、Sch−28080(Schering Plough、ダイアログファイル128、アクセションナンバー009663)、Sch−32651(Schering Plough、ダイアログファイル128、アクセションナンバー006883)、及びSK&F−96067(CAS登録番号115607−61−9)がある。
追加の治療上活性な薬剤として、二種目の非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド、ステロイド、トリプタンなどの鎮痛剤が挙げられる。いくつかの実施形態で、本剤形又は治療は、疼痛又は炎症を減少又は除去するのに有効な量の二種目の非ステロイド性抗炎症薬を投与することをさらに含む。本開示の目的において、制酸剤、NSAID、又は鎮痛剤への言及は、これらの化合物の通常の形態の全て、特に、それらの医薬的に許容可能な塩を包含するものであることを理解されたい。医薬上有効なNSAIDの量は、制酸剤及び/又は緩衝剤の存在下での潜在的なプラスの動力学的相互作用及びNSAID吸収のため、今回の実施形態において、他の実用されているものよりも少なくてもよい。
別の実施形態では、本剤形又は治療は、疼痛又は炎症を減少又は除去するのに有効な量のオピオイドを投与することをさらに含む。オピオイドとしては、これらに限定されるわけではないが、(デキストロ)プロポキシフェン、A−メチルフェンタニル、アルフェンタニル、アリルプロジン、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、デスメチルプロジン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアセチルモルヒネ、ジヒドロコデイノン、ジヒドロエトルフィン、ジモルフォン(dimorphone)、ジフェノキシレート、ジピパノン、エトルフィン、フェンタニル、ケトベミドン、レフェタミン、レバセチルメタドール、レボメトルファン、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メサドン、メチルモルヒネ、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、ニコモルヒネ、オーメフェンタニル、オリパビン、オキシコドン、オキシモルフォン、PEPAP、パラモルヒネ、ペンタゾシン、フェナゾシン、ピリトラミド、プロジン、レミフェンタニル、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、トラマドール、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
『単位剤形』という用語は、本明細書では、薬剤投与のための単一体を指すのに用いられる。例えば、トリプタン及びNSAIDの両方を組み合わせた単一の錠剤又はカプセルは単位剤形である。また、『単位剤形』は、『固定剤形』又は『固定用量合剤』と呼ばれることもあり、呼び名以外は互換である。一実施形態では、単位剤形は多層錠剤である。
別の実施形態では、単位剤形は患者への経口投与に適している。さらに別の実施形態では、単位剤形は錠剤である。また別の実施形態では、単位剤形は、単一核とこの核の外側にある一以上の層とを含む多層錠剤である。いくつかの実施形態で、医薬組成物は、リザトリプタン又はフロバトリプタンの生物学的利用能を増加させるのに有効な量の、トリプタン(リザトリプタン又はフロバトリプタンなど)、シクロデキストリン、及びバイカーボネートを有していてもよい。別の実施形態で、医薬組成物は、トリプタンの生物学的利用能を増加させる又はトリプタンのTmaxを減少させるのに有効な量の、トリプタン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBEβCD)、及び重炭酸ナトリウムを有してもよい。
いくつかの剤形は、メロキシカムとSBEβCDとバイカーボネートとを含む第1層、及び、トリプタンとバイカーボネートとを含む第2層を含んでもよい。
この第1層は、例えば、上述の範囲のうち1つの量のメロキシカムを含有してもよい。例えば、本剤形中のメロキシカムの全てが、第1層に存在してもよい。第2層は、トリプタンについて上述の範囲のうちの1つの量を第2層に適用できるように、トリプタンの全てを含有してもよい。
いくつかの実施形態で、第1層は、約10−200mg、約50−150mg、約50−100mg、約70−120mg、約90−140mg、又は約100mgの、又はこれらの値のいずれかが境界となる範囲内の任意の量の、バイカーボネート(重炭酸ナトリウムなど)を含有する。
いくつかの実施形態で、第2層は、約100−500mg、約200−500mg、約300−500mg、約350−450mg、約380−420mg、又は約400mgの、又はこれらの値のいずれかが境界となる範囲内の任意の量の、バイカーボネート(重炭酸ナトリウムなど)を含有する。
いくつかの経口剤形は、腸溶性コーティング又はフィルムコーティングを有してもよい。いくつかの実施形態で、剤形は、腸溶性コーティングを有する錠剤又はカプセルを含んでもよい。いくつかの実施形態で、剤形は、フィルムコーティングを有する錠剤又はカプセルを含んでもよい。
本開示の一実施形態は、患者への投与に適した単位剤形である医薬組成物であって、
(a)腸溶性コーティングによって囲まれている又は囲まれていない、デクスケトプロフェン、
(b)重炭酸ナトリウム若しくは重炭酸カリウム及び/又は炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム、及び、
(c)腸溶性コーティングによって囲まれている又は囲まれておらず、シクロデキストリンを用いて製剤化されている又は製剤化されていない、フロバトリプタン、
を含む医薬組成物に関する。
ある実施形態で、この医薬組成物は、同じ薬剤を含有するものの制酸剤を含有しない又は緩衝剤を含有しない剤形と比べて、剤形からの薬剤(例えば、メロキシカム又は他のNSAID、リザトリプタン、フロバトリプタン、又は他のトリプタンなど)のより迅速な放出又は溶解をもたらす。
意図する実施形態を以下に列記する。
実施形態1 シクロデキストリン内にメロキシカムがある包接錯体。
実施形態2 1)実施形態1の包接錯体又は2)メロキシカムと、カーボネート又はバイカーボネートとを含む剤形。
実施形態3 前記シクロデキストリンは置換β−シクロデキストリンを含む、前記包接錯体を含む実施形態2の剤形。
実施形態4 前記置換β−シクロデキストリンはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン(SBEβCD)又はヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン(HPβCD)である、実施形態3の剤形。
実施形態5 前記シクロデキストリンは前記SBEβCDである、実施形態4の剤形。
実施形態6 前記SBEβCDはβ−シクロデキストリンの各分子について約6個〜約7個のスルホブチルエーテル基を有する、実施形態5の剤形。
実施形態7 前記メロキシカム及び前記SBEβCDは約0.8から約1.2のモル比を有する、実施形態6の剤形。
実施形態8 前記メロキシカム及び前記SBEβCDは約1のモル比を有する、実施形態6の剤形。
実施形態9 バイカーボネートを含有する、実施形態2、3、4、5、6、7、又は8の剤形。
実施形態10 前記バイカーボネートは重炭酸ナトリウムを含む、実施形態9の剤形。
実施形態11 経口剤形である、実施形態2、3、4、5、6、7、8、9、又は10の剤形。
実施形態12 前記剤形中に約50mgから約200mgの前記SBEβCDが存在する、実施形態2、3、4、5、6、9、10、又は11の剤形。
実施形態13 前記カーボネート又は前記バイカーボネートは約400mgから約600mgの範囲の量で存在する、実施形態2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12の剤形。
実施形態14 メロキシカムのTmaxが、カーボネートも、バイカーボネートも、シクロデキストリンも含まない剤形と比べて、減らされている、実施形態2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、又は13の剤形。
実施形態15 前記メロキシカムのTmaxは、患者において投与後約10分から約180分の範囲内の時点で達成される、実施形態14の方法。
実施形態16 カーボネートも、バイカーボネートも、シクロデキストリンも含まない剤形よりも高いメロキシカムの経口生物学的利用能を有する、実施形態2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15の剤形。
実施形態17 制酸剤をさらに含む、実施形態2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、又は16の剤形。
実施形態18 前記制酸剤はプロトンポンプ阻害剤である、実施形態17の剤形。
実施形態19 前記プロトンポンプ阻害剤はエソメプラゾールである、実施形態18の剤形。
実施形態20 前記剤形中に約30mgから約50mgのエソメプラゾールが存在する、実施形態19の剤形。
実施形態21 実施形態2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20の剤形を、治療の必要な患者に、経口投与することを含む、メロキシカムの経口投与方法。
実施形態22 前記剤形は疼痛を治療するために投与される、実施形態21の方法。
実施形態23 前記剤形は炎症性疼痛を治療するために投与される、実施形態21の方法。
実施形態24 前記剤形は、骨関節炎、関節リウマチ、又は若年性関節リウマチを治療するために投与される、実施形態21の方法。
実施形態25 実施形態2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15の剤形を、治療の必要な患者に、静脈内投与することを含む、メロキシカムの静脈内投与方法。
実施形態26 シクロデキストリン内にフロバトリプタンがある包接錯体。
実施形態2−1 1)シクロデキストリン内にフロバトリプタンがある包接錯体、又は、2)フロバトリプタンと、カーボネート又はバイカーボネートとを含む剤形。
実施形態2−2 前記包接錯体であって、前記シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン(SBEβCD)又はヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン(HPβCD)を含む、包接錯体を含む実施形態2−1の剤形。
実施形態2−3 前記シクロデキストリンは、前記SBEβCDであり、β−シクロデキストリンの各分子について約6個〜約7個のスルホブチルエーテル基を有する、実施形態2−2の剤形。
実施形態2−4 バイカーボネートをさらに含有する、実施形態2−3の剤形。
実施形態2−5 前記バイカーボネートは重炭酸ナトリウムを含む、実施形態2−4の剤形。
実施形態2−6 前記フロバトリプタン及び前記SBEβCDは約0.8から約1.2のモル比を有する、実施形態実施形態2−3の剤形。
実施形態2−7 バイカーボネートを含有する、実施形態2−6の剤形。
実施形態2−8 前記バイカーボネートは重炭酸ナトリウムを含む、実施形態2−7の剤形。
実施形態2−9 経口剤形である、実施形態2−1の剤形。
実施形態2−10 前記包接錯体であって、単位剤形中に約50mgから約200mgの前記SBEβCDが存在する、包接錯体を含む実施形態2−2の剤形。
実施形態2−11 前記フロバトリプタンと、前記カーボネート又は前記バイカーボネートとを含む実施形態2−1の剤形。
実施形態2−12 フロバトリプタンのTmaxが、カーボネートも、バイカーボネートも、シクロデキストリンも含まない剤形と比べて、減らされている、実施形態2−1の剤形。
実施形態2−13 フロバトリプタンのTmaxは、患者において投与後約10分から約180分の範囲内の時点で達成される、実施形態2−1の剤形。
実施形態2−14 カーボネートも、バイカーボネートも、シクロデキストリンも含まない剤形よりも高いフロバトリプタンの経口生物学的利用能を有する、実施形態2−1の剤形。
実施形態2−15 前記カーボネート又は前記バイカーボネートは約400mgから約600mgの範囲の量で単位剤形中に存在する、実施形態2−11の剤形。
実施形態2−16 前記カーボネート又は前記バイカーボネートは重炭酸ナトリウムである、実施形態2−15の剤形。
実施形態2−17 NSAIDをさらに含む、実施形態2−11の剤形。
実施形態2−18 前記NSAIDは、デクスケトプロフェン又はメロキシカムである、実施形態2−17の剤形。
実施形態2−19 前記NSAIDは、デクスケトプロフェンである、実施形態2−18の剤形。
実施形態2−20 単位剤形中に約10mgから約50mgのデクスケトプロフェンが存在する、実施形態2−19の剤形。
実施形態2−21 実施形態2−1の剤形を治療の必要な患者に経口投与することを含む、フロバトリプタンの経口投与方法。
実施形態2−22 前記剤形は前記包接錯体を含み、前記シクロデキストリンはSBEβCDであり、さらに、前記剤形はバイカーボネートをさらに含む、実施形態2−21の方法。
実施形態2−23 前記バイカーボネートは重炭酸ナトリウムである、実施形態2−22の方法。
実施形態2−24 単位剤形が約300mgから約600mgの重炭酸ナトリウムを含有する、実施形態2−23の方法。
実施形態2−25 前記剤形はNSAIDをさらに含む、実施形態2−22の方法。
実施形態2−26 前記NSAIDは、デクスケトプロフェン、メロキシカム、ナプロキセン、イブプロフェン、又はセレコキシブである、実施形態2−25の方法。
実施形態2−27 前記剤形は疼痛を治療するために投与される、実施形態2−21の方法。
実施形態2−28 前記剤形は炎症性疼痛を治療するために投与される、実施形態2−21の方法。
実施形態2−29 前記剤形は、骨関節炎、関節リウマチ、又は若年性関節リウマチを治療するために投与される、実施形態2−21の方法。
実施形態P−1 メロキシカム、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン(SBEβCD)、バイカーボネート、及びトリプタンを含む剤形であって、1)同量のメロキシカムを含有し、2)SBEβCDを含有せず、且つ、3)バイカーボネートを含有しない、基準剤形よりも短いメロキシカムのTmaxを有する経口剤形である、剤形。
実施形態P−2 1)前記メロキシカム又は前記トリプタンと、2)前記SBEβCDとの包接錯体を含む、実施形態P−1の剤形。
実施形態P−3 約10mgから約20mgのメロキシカムを含有する、実施形態P−1又はP−2の剤形。
実施形態P−4 約15mgのメロキシカムを含有する、実施形態P−3の剤形。
実施形態P−5 前記SBEβCDは、β−シクロデキストリンの各分子について約6個〜約7個のスルホブチルエーテル基を有する、実施形態P−1、P−2、P−3、又はP−4の剤形。
実施形態P−6 約50mgから約200mgの前記SBEβCDを含有する、実施形態P−1、P−2、P−3、P−4、又はP−5の剤形。
実施形態P−7 前記トリプタンはリザトリプタンである、実施形態P−1、P−2、P−3、P−4、P−5、又はP−6の剤形。
実施形態P−8 約5mgから約20mgのリザトリプタンを含有する、実施形態P−7の剤形。
実施形態P−9 約10mgのリザトリプタンを含有する、実施形態P−8の剤形。
実施形態P−10 約100mgのSBEβCDを含有する、実施形態P−6の剤形。
実施形態P−11 前記バイカーボネートは重炭酸ナトリウムを含む、実施形態P−1、P−2、P−3、P−4、P−5、P−6、P−7、P−8、P−9、又はP−10の剤形。
実施形態P−12 約400mgから約600mgのバイカーボネートを含有する、実施形態P−10の剤形。
実施形態P−13 約500mgの重炭酸ナトリウムを含有する、実施形態P−12の剤形。
実施形態P−14 前記経口剤形は、約3時間未満のメロキシカムのミーンTmaxを有することを示されたものである、実施形態P−1、P−2、P−3、P−4、P−5、P−6、P−7、P−8、P−9、P−10、P−11、又はP−12の剤形。
実施形態P−15 前記経口剤形は、約2時間未満のメロキシカムのミーンTmaxを有することを示されたものである、実施形態P−14の剤形。
実施形態P−16 前記経口剤形は、約1時間未満のメロキシカムのミーンTmaxを有することを示されたものである、実施形態P−14の剤形。
実施形態P−17 前記経口剤形は、哺乳類に投与された場合、前記基準剤形と比べて、増加したメロキシカムの生物学的利用能を有する、実施形態P−1、P−2、P−3、P−4、P−5、P−6、P−7、P−8、P−9、P−10、P−11、P−12、P−13、P−14、P−15、又は、P−16の剤形。
実施形態P−18 前記経口剤形は、哺乳類に投与された場合、前記基準剤形と比べて、改善したメロキシカムの薬物動態を有する、実施形態P−1、P−2、P−3、P−4、P−5、P−6、P−7、P−8、P−9、P−10、P−11、P−12、P−13、P−14、P−15、P−16、又はP−17の剤形。
実施形態P−19 前記経口剤形は、哺乳類に投与された場合、前記基準剤形と比べて、増加したトリプタンの生物学的利用能を有する、実施形態P−1、P−2、P−3、P−4、P−5、P−6、P−7、P−8、P−9、P−10、P−11、P−12、P−13、P−14、P−15、P−16、P−17、又はP−18の剤形。
実施形態P−20 前記経口剤形は、哺乳類に投与された場合、前記基準剤形と比べて、改善したトリプタンの薬物動態を有する、実施形態P−1、P−2、P−3、P−4、P−5、P−6、P−7、P−8、P−9、P−10、P−11、P−12、P−13、P−14、P−15、P−16、P−17、P−18、又はP−19の剤形。
実施形態P−21 実施形態P−1、P−2、P−3、P−4、P−5、P−6、P−7、P−8、P−9、P−10、P−11、P−12、P−13、P−14、P−15、P−16、P−17、P−18、P−19、又はP−20の剤形を、トリプタン又はNSAIDによる治療が必要な哺乳類又はヒトに経口投与することを含む、トリプタン又はNSAIDの薬物動態を改善する方法。
実施形態P−22 実施形態P−1、P−2、P−3、P−4、P−5、P−6、P−7、P−8、P−9、P−10、P−11、P−12、P−13、P−14、P−15、P−16、P−17、P−18、P−19、又はP−20の剤形を、それらを必要とする哺乳類又はヒトに経口投与することを含む、疼痛を治療する方法。
実施形態P−23 前記疼痛は片頭痛である、実施形態P−22の方法。
実施形態P−24 前記疼痛は炎症性疼痛である、実施形態P−22の方法。
(実施例1)
酸性培地のpHでの様々な量の炭酸カリウム(K2CO3)及び重炭酸ナトリウム(NaHCO3)の影響を調べた。酸性培地は胃条件を模すよう選ばれた。0.01N HCl溶液(pH2)50mlにK2CO3又はNaHCO3を添加した。K2CO3又はNaHCO3の添加後に、この溶液のpHを測定した。その後、この混合物に脱イオン水(240mL)を加え、再び、pHを測定した。結果を表1から表4に示す。
(実施例2)
メロキシカムを含有し且つシクロデキストリン、K2CO3、又はNaHCO3が配合されている錠剤を、作成し、溶解度を調べた。メロキシカムのみを含有する錠剤(MOBIC(登録商標))も、購入し、溶解度を調べた。調べた錠剤を表5に列記する。メロキシカムとシクロデキストリンとを含有する錠剤では、メロキシカム/シクロデキストリンの包接錯体の形態のメロキシカムを用いた。この包接錯体は、メロキシカムとシクロデキストリンとをpH調整済水溶液中で混合することにより形成した。この溶液のpHは緩衝剤を用いて調整した。その後、得られた溶解性のメロキシカム/シクロデキストリンの包接錯体を、噴霧乾燥した。この噴霧乾燥分散物を、シクロデキストリンを含有する錠剤の作成に用いた。
酸性培地(胃条件を模すよう選択)での溶解度試験は、錠剤を、75RPMの撹拌速度及び約37℃の容器温度で0.01N HCl溶液中に置くことで、行われた。結果を、表6及び図1から図10に示す。様々な時点(0、15、30、45、60、90、及び120分)での結果を、溶解したメロキシカムのパーセント(%)として示す。
メロキシカムの溶解度は、メロキシカムのみを含有する錠剤に比べて、メロキシカムと、シクロデキストリン、K2CO3、又はNaHCO3とを様々な配合で含有する錠剤で、より大きかった。例えば、NaHCO3を含有するメロキシカム錠剤の120分後の溶解度は95%であるのに対し、メロキシカムのみを含有する錠剤では2%であった。
メロキシカムの溶解度は、シクロデキストリンの不在下ではK2CO3の量の増加に伴い増加する。しかし、シクロデキストリンの存在下では、K2CO3の量が増加してもメロキシカム溶解度は増加しないようにみえる。最も高い炭酸カリウム用量でも、シクロデキストリン存在下でのメロキシカム溶解度は、シクロデキストリン不在下120分でのメロキシカム溶解度に比べて、約50%も減少していた。
NaHCO3を伴うメロキシカムの溶解度は、最も高いK2CO3用量で観察された溶解度よりも有意に高かった(15分での溶解度で50%対30%、120分での溶解度で92%対23%)。また、シクロデキストリン存在下でのメロキシカム溶解度も、NaHCO3を伴う場合に、最も高いK2CO3用量を伴う場合で観察された溶解度よりも有意に高かった(15分での溶解度で85%対26%、120分での溶解度で86%対12%)。シクロデキストリン存在下でのNaHCO3は、溶解度の減少をもたらした重炭酸カリウムに比べて、15分でのメロキシカム溶解度を増加させた。
(実施例3)
1)下記のように実施例2の記載に従って調製されたメロキシカムを含むSBEβCDの包接錯体と、2)重炭酸ナトリウムとを含有する二層錠剤を調製した(SBEβCD−メロキシカム/バイカーボネート)。第1層は、メロキシカム15mgとSBEβCD100mgとの包接錯体、及び、重炭酸ナトリウム100mgを含有していた。第2層は、エソメプラゾール40mg及び重炭酸ナトリウム400mgを含有していた。
合計20名の人間の被験者を、上述のSBEβCD−メロキシカム/バイカーボネート錠剤による処置、又は、Mobic(登録商標)錠剤(メロキシカム15mg)による処置(6日間、1日1回、絶食条件)のいずれかに1:1の割合で無作為に割り当てた。
複数の時点でのメロキシカムの濃度分析を行うために、投薬初日に血漿サンプルを採取した。メロキシカムの濃度はLC−MS/MSを用いて求めた。薬物動態パラメータを算出した。結果を図11に示す。
試験の主要評価項目であるメロキシカムについてのメジアンTmaxは、Mobic(登録商標)に比べて、SBEβCD−メロキシカム/バイカーボネート錠剤が9倍ほど速かった(それぞれ0.5時間対4.5時間、p<0.0001)。
また、SBEβCD−メロキシカム/バイカーボネート錠剤は、Mobic(登録商標)に比べて、より高いミーン最大血漿濃度(Cmax)(p=0.0018)、より迅速な治療血漿濃度到達時間(p<0.0001)、及びより迅速な血漿濃度最大半分値到達時間(p<0.0001)を示した。
メロキシカムとシクロデキストリンとを含有する錠剤では、メロキシカム/シクロデキストリンの包接錯体の形態のメロキシカムを用いた。この包接錯体は、メロキシカムとシクロデキストリンとをpH調整済水溶液中で混合することにより形成した。この溶液のpHは緩衝剤を用いて調整した。その後、得られた溶解性のメロキシカム/シクロデキストリンの包接錯体を、噴霧乾燥した。この噴霧乾燥分散物を、シクロデキストリンを含有する錠剤の作成に用いた。
(実施例4)
1)メロキシカムを含むSBEβCDの包接錯体と、2)リザトリプタンと、3)重炭酸ナトリウムとを含有する単層錠剤を調整した(SBEβCD−メロキシカム/リザトリプタン/バイカーボネート)。この単層錠剤は、メロキシカム20mgと、リザトリプタン10mgと、重炭酸ナトリウム500mgとを含有していた。包接錯体は、実施例3の包接錯体と同様である。
この錠剤の酸性培地(胃条件を模すよう選択)での溶解度試験は、錠剤を、75RPMの撹拌速度及び約37℃の容器温度で0.01N HCl溶液中に置くことで、行われた。結果を、表7に示す。様々な時点(0、15、30、45、60、90、及び120分)での結果を、溶解したメロキシカムのパーセント(%)及び溶解したリザトリプタンのパーセント(%)として示す。
表7に示すように、実施例4の錠剤の溶解結果は、実施例2の溶解結果ととても良く似ていた。そこで、発明者等は、実施例4の錠剤の薬物動態特性(生物学的利用能、Tmaxなど)が、実施例3及び図11に記載のものと類似していると考える。
(実施例5)
実施例4の単層錠剤を6名の被験者に投与した。服用初日に、複数の時点でリザトリプタンの濃度分析のために血漿サンプルを採取した。リザトリプタンの濃度及びメロキシカムの濃度をLC−MS/MSを用いて求めた。薬物動態パラメータを計算した。メロキシカムについての結果は、実施例3の二層剤形について報告されたものに匹敵するほどであった。リザトリプタンのメジアンTmaxは、0.75時間であり、リザトリプタンのミーンCmaxは、20.710ng/mLであった。これに対し、市販のリザトリプタン剤形であるMaxalt(登録商標)の報告されているTmaxは、1.0−1.5時間である。
特記のない限り、本明細書及び請求項で用いられる、成分量、分子量などの性質、反応条件などを表す全ての数字は、いずれの場合も、示したとおりの正確な値及び『約』との語で修飾された値の両方を指すものと理解されたい。従って、矛盾のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、得ようとする所望の性質に依存して変わり得る近似値である。均等論の適用を特許請求の範囲に限定するわけではないが、最低でも、各数値パラメータは記録された有効数字の数に基づき通常の丸め法を適用したと少なくとも解釈されるべきである。
本発明を記載する場合(特に、特許請求の範囲の場合)に用いられる単数を指す用語は、本明細書に特記がなく且つ文脈と明白に矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に特記がなく且つ文脈と明白に矛盾しない限り、任意の適当な順番で行うことができる。本明細書に記載のあらゆる例又は例示の記載(例えば、『など』との記載)は、本発明をより明らかにするためのものに過ぎず、いずれかの請求項の範囲を限定することを提起するものではない。本発明の記載は、請求項に未記載の本発明の実施に必須の要素を指すものと解釈されるべきではない。
本明細書に記載の代替的要素又は実施形態のグループ分けは限定として解釈されるべきではない。各グループメンバーは、個別に、又は、そのグループの他のメンバー若しくは本明細書に記載の要素との任意の組み合わせで、参照され請求され得る。利便性及び/又は特許性のために、あるグループの1つ以上のメンバーが、あるグループに加入されたり、あるグループから削除されたりし得る。こうした加入又は削除が生じた場合、本明細書は、そのように修飾されたグループを含むと考えられるので、特許請求の範囲で用いられた全てのマーカッシュグループの記載要件を満たす。
本発明を実施する際の発明者にとってのベストモードをはじめとする、いくつもの実施形態が本明細書に記載されている。当然ながら、前述の記載に触れた当業者にとって、本明細書に記載の実施形態の変形例は明らかであろう。発明者等は、当業者であればこうした変形例を適宜採用すると期待し、本明細書に具体的に記載したもの以外の発明が実施されることを意図するものである。従って、請求項は、関連法令が許す限り、請求項に記載の主題の全ての変形例及び均等物を包含する。さらに、本明細書に特記がなく且つ文脈と明白に矛盾しない限り、本発明の全てのあり得る変形例において上述の要素の任意の組み合わせが考えられる。
最後に、本明細書に記載の実施形態は請求項の原理を説明するためのものと理解されたい。採用され得る他の修正例も請求項の範囲に含まれる。それ故、これに限定されるわけではないが、例として、代替的実施形態を本明細書の教示に従って採用してもよい。従って、請求項は、厳密に提示及び開示の通りの実施形態に限定されるわけではない。
[付記]
[付記1]
メロキシカム、少なくとも400mgのバイカーボネート、及びリザトリプタンを含む剤形を片頭痛に罹患しているヒトに投与することを含み、前記剤形中のリザトリプタンのTmaxが、a)同量のリザトリプタンを含み、2)メロキシカムを含まず、かつ、c)バイカーボネートを含まない基準剤形でのものより短い、片頭痛を治療する方法。
[付記2]
遊離塩基形態の前記リザトリプタンの量に基づいて約8mgから約13mgの前記リザトリプタンが前記剤形中に存在する、付記1に記載の方法。
[付記3]
遊離塩基形態の前記リザトリプタンの約10mgのモル当量の量の塩形態で前記リザトリプタンが存在する、付記2に記載の方法。
[付記4]
前記リザトリプタンが、リザトリプタン安息香酸塩として存在する、付記3に記載の方法。
[付記5]
前記剤形は、約15mgから約25mgのメロキシカムを含む、付記1に記載の方法。
[付記6]
前記剤形は、約20mgのメロキシカムを含む、付記5に記載の方法。
[付記7]
前記剤形は、シクロデキストリンをさらに含む、付記1に記載の方法。
[付記8]
前記剤形は、約100mgから約175mgの前記シクロデキストリンを含む、付記7に記載の方法。
[付記9]
前記剤形は、約100mgから約140mgの前記シクロデキストリンを含む、付記7に記載の方法。
[付記10]
前記バイカーボネートは、重炭酸ナトリウムを含む、付記1に記載の方法。
[付記11]
前記剤形は、約400mgから約600mgの前記バイカーボネートを含む、付記1に記載の方法。
[付記12]
前記剤形は、約500mgの重炭酸ナトリウムを含む、付記1に記載の方法。
[付記13]
前記剤形は、約50重量%から約90重量%の前記バイカーボネートを含む、付記1に記載の方法。
[付記14]
前記剤形が模擬胃液に加えられてから15分後に、ヒトの前記模擬胃液に溶解される前記メロキシカムの量が、1)同量のメロキシカムを含み、2)バイカーボネートを含まない基準剤形を前記模擬胃液に加えた結果として前記ヒトの前記模擬胃液に溶解される前記メロキシカムの量よりも多いという性質を、前記剤形は有する、付記1に記載の方法。
[付記15]
前記剤形が模擬胃液に加えられてから15分後に、前記模擬胃液に溶解される前記リザトリプタンの量が、前記メロキシカムの量よりも多いという性質を、前記剤形は有する、付記1に記載の方法。
[付記16]
ヒトが、1)同量のメロキシカムを含み、2)バイカーボネートを含まない基準剤形の経口投与の結果として経験するだろうよりも早くに疼痛緩和を経験する、付記1に記載の方法。
[付記17]
前記剤形が模擬胃液に加えられてから30分後に、前記剤形中の前記リザトリプタンの少なくとも約50%が前記模擬胃液に溶解されるという性質を、前記剤形は有する、付記1に記載の方法。
[付記18]
前記剤形が模擬胃液に加えられてから30分後に、前記剤形中の前記メロキシカムの少なくとも約50%が前記模擬胃液に溶解されるという性質を、前記剤形は有する、付記1に記載の方法。
[付記19]
前記剤形中のメロキシカムのTmaxが約1時間未満である、付記1に記載の方法。
[付記20]
前記剤形中のリザトリプタンのTmaxが約2時間未満である、付記1に記載の方法。