BR112020026664A2 - Compostos úteis para o tratamento de infecção por mannheimia haemolytica ou histophilus somni - Google Patents

Compostos úteis para o tratamento de infecção por mannheimia haemolytica ou histophilus somni Download PDF

Info

Publication number
BR112020026664A2
BR112020026664A2 BR112020026664-7A BR112020026664A BR112020026664A2 BR 112020026664 A2 BR112020026664 A2 BR 112020026664A2 BR 112020026664 A BR112020026664 A BR 112020026664A BR 112020026664 A2 BR112020026664 A2 BR 112020026664A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
substituted
heteroaryl
Prior art date
Application number
BR112020026664-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Thorsten Meyer
Michael Berger
Ralf Warrass
Joachim Ullrich
Original Assignee
Intervet International B.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Intervet International B.V. filed Critical Intervet International B.V.
Publication of BR112020026664A2 publication Critical patent/BR112020026664A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

compostos úteis para o tratamento de infecção por mannheimia haemolytica ou histophilus somni. a presente invenção revela compostos que são úteis no tratamento de doenças respiratórias de animais, especialmente doença respiratória bovina ou suína (brd e srd).

Description

COMPOSTOS ÚTEIS PARA O TRATAMENTO DE INFECÇÃO POR MANNHEIMIA HAEMOLYTICA OU HISTOPHILUS SOMNI
[001] A presente invenção refere-se ao campo de compostos para o tratamento de doenças respiratórias de animais, especialmente de doença respiratória bovina ou suína (BRD ou SRD).
ANTECEDENTES
[002] A doença respiratória bovina (BRD) é a doença mais comum e dispendiosa que afeta gado de corte no mundo. É uma infecção bacteriana complexa que causa pneumonia em bezerros e pode ser fatal. A infecção é normalmente uma soma de três fatores codependentes: Estresse, uma infecção viral subjacente e uma nova infecção bacteriana. O diagnóstico da doença é complexo, visto que há múltiplas causas possíveis.
[003] A doença se manifesta com mais frequência em bezerros dentro de quatro semanas de desmame, quando os bezerros são separados e frequentemente vendidos para diferentes fazendas. Isso gera um apelido comum, “Febre do Transporte”.
[004] BRD é de suma importância econômica para a América do Norte e as indústrias globais de gados. A indústria de engorde norte-americana estima uma perda anual de 1 bilhão de dólares devido à perda de produção, despesas com mão-de-obra aumentadas, custos de fármaco, e morte devido à doença respiratória bovina (BRD).
[005] Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni e Mycoplasma bovis são os agentes bacterianos que têm implicado de forma mais consistente em agentes BRDViral incluem Diarreia Viral Bovina (BVD), Rinotraqueíte Bovina Infecciosa (IBR), Vírus Respiratório Sincicial Bovino (BRSV) e Vírus Parainfluenza Tipo-3 (PI-3).
[006] Pasteurella é um gênero de bactérias anaeróbicas facultativas gram-
negativas. Pasteurella multocida é a causa de uma variedade de doenças em mamíferos e aves, incluindo cólera aviária em aves, rinite atrófica em porcos e septicemia hemorrágica bovina em gados e búfalo.
[007] Histophilus somni também é conhecido como Haemophilus agni, Histophilus ovis, Haemophilus somnus e Haemophilus somnifer.
[008] Histophilus somni é uma bactéria que vive nas vias nasais de gado. De modo geral, H. somni infecta o tecido vascular (vasos sanguíneos) e endotélio de órgãos, causando inflamação, trombose (formação de uma obstrução vascular) que interrompe o fornecimento de sangue, e causa morte celular local.
[009] H. somni tipicamente colonizam o trato respiratório, trato reprodutivo e sistema circulatório de muitos animais de rebanho, tais como gados, ovelhas e bisão americano. Se H. somni infectar os pulmões, pneumonia pode resultar em morte súbita. Se H. somni ganhar acesso à corrente sanguíneo, a mesma se espalha pelo corpo, uma condição conhecida como septicemia.
[0010] Mannheimia haemolytica é uma espécie do gênero Mannheimia. Mannheimia haemolytica é uma bactéria gram-negativa normalmente encontrada no trato respiratório superior de gado, carneiro e carneiro selvagem saudáveis. Mannheimia haemolytica era conhecida anteriormente como: Pasteurella haemolytica. M. haemolytica desce para os pulmões quando o gado passa por estresse, tal como durante transporte, desmame, superlotação ou infecções virais e causa broncopneumonia fibrinosa e necrosante, um componente-chave da doença respiratória bovina (BRD). M. haemolytica é a bactéria mais comumente isolada dos pulmões de gado afetado com BRD nos Estados Unidos.
[0011] As vacinas existem para diversos precursores de BRD biológicos, mas a variedade de possíveis precursores complica o processo de escolha de um regime de vacina. As bactérias podem ser tratadas com antibióticos comuns. O temor de resistência antibiótica adverte o uso de antibióticos de amplo espectro e, em vez disso, prefere-se compostos que exterminam bactérias de modo seletivo.
[0012] Existe uma necessidade de tais compostos que tratam doença respiratória bovina (BRD) associada a Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida e Histophilus somni.
[0013] Preferencialmente, esses compostos são ativos contra as causas bacterianas de BRD. Preferencialmente, os compostos são ativos contra Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida e Histophilus somni. Preferencialmente, os compostos também são ativos contra cepas resistentes (por exemplo, macrolídeo) dessas bactérias.
[0014] A doença respiratória em suínos é possivelmente a questão de saúde mais importante para produtores de suíno atualmente. Assim como com a doença respiratória em seres humanos e outras espécies, a doença respiratória em suínos é frequentemente o resultado de uma combinação de agentes infecciosos primários e oportunísticos. Além disso, condições adversas ambientais e de controle desempenham uma importante função na natureza multifatorial de doença respiratória em porcos.
[0015] O termo doença respiratória suína (SRD) foi usado para descrever pneumonia de múltiplas etiologias causando doença clínica e incapacidade de ganho de peso posteriormente no processo de terminação (15 a 20 semanas de vida).
[0016] Actinobacillus pleuropneumoniae é uma bactéria gram-negativa que é a causa mais comum de pleuropneumonia em porcos. O surgimento de A. pleuropneumoniae é normalmente precipitado por estresse, mudanças ambientais ou infecção viral ou por micoplasma. A doença pode se apresentar clinicamente como uma forma sobreaguda com morte súbita; uma forma aguda com sinais clínicos caracterizados por febre, letargia, dispneia, cianose, recumbência e espuma no nariz; ou uma forma subaguda/crônica que se desenvolve após o desaparecimento de sinais agudos com tosse intermitente, crescimento lento e intolerância a exercício.
[0017] P. multocida é uma bactéria gram-negativa que é uma causa de rinite atrófica e pneumonia em porcos.
[0018] Bordetella bronchiseptica é uma bactéria gram-negativa que causa rinite e atrofia de corneto nasal branda a moderada e predispõe à infecção com cepas toxigênicas de P. multocida que causam a forma progressiva de rinite atrófica.
[0019] Mycoplasma hyopneumoniae é o patógeno primário associado a pneumonia enzoótica, que ocorre quando M. hyopneumoniae é combinado com bactérias oportunísticas, tais como P. multocida.
[0020] Haemophilus parasuis é uma bactéria gram-negativa que causa poliserosite (doença de Glässer) e pneumonia em suínos. Sinais clínicos incluem febre, anorexia, juntas inchadas com claudicação, dispneia e sinais do sistema nervoso central. Devido a eficácia incompleta de vacinas, antibacterianos são necessários para tratar infecções por H. parasuis.
[0021] Consequentemente, há uma necessidade de compostos para o tratamento e controle de doença respiratória suína (SRD) especialmente quando associada a Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica ou Haemophilus parasuis. Preferencialmente, esses compostos são ativos contra as causas bacterianas de SRD. Preferencialmente, os compostos são ativos contra Pasteurella multocida e Actinobacillus pleuropneumoniae. Preferencialmente, os compostos também são ativos contra Bordetella bronchiseptica. Em uma modalidade, os mesmos são ativos contra Mycoplasma spp. É, portanto, desejável que tais compostos antibacterianos tenham um efeito em tais patógenos bacterianos envolvidos em BRD e/ou SRD, mas não são ativos contra patógenos (especialmente multirresistentes) que são importantes para a saúde humana, tais como espécies Straphylococcus spp. e Streptrococcus spp., Acinetobacter, especialmente Acinetobacter baumanii.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0022] Surpreendentemente, constatou-se que pelo menos um dos objetivos pode ser alcançado fornecendo-se um composto de acordo com a fórmula (I): (I) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2 e NO2, em que RA1, RA2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila e C1-C6-alquila substituída com heterociclila, ou RA1, RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado que tem 3 a 12 átomos no anel, em que 1 átomo no anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos no anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4-, carbonila, -C(=O)- ORA5-, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6- , arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5-, - SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4-, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são independentemente escolhidos a partir de H ou C1-6-alquila; L está ausente ou é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4- NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0- L1 L2 L3 L3 L3 L3 L3 L3 4-, -C(=O)-(CR R )-NR C(=O)-, -C(=O)NR -, -NR C(=O)-, -NR -, -SO2NR - e NR -
C(=O)-NRL3- em que RL1, RL2, RL3, são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila; ou RL1, RL3, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado que tem 3 a 8 átomos no anel, em que 1, 2 ou 3, átomos no anel são selecionados a partir de N, S e O; M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4alquenila, C2-4alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C- e -C(RM1)=C(RM1)-, em que cada cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NRM2RM3, carbonila, -C(=O)-ORM2, halo, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6-alquila, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRM2, -SO2RM4, -OSO2RM4, -SO2NRM2RM3, - C(=O)NRM2RM3- e hidróxi-C1-6-alquila; em que RM1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo, hidroxila e amino; em que RM2, RM3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; em que RM4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila e amino; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C(RG2RG3)0-4-O-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4-S-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4- NRG1-(C(RG2RG3)0-4-, -C(=O)-, -NRG1C(=O)-, -C(=O)NRG1-, -(C(RG2RG3)0-4-NRG1- C(RG2RG3)-C(=O)NRG1-, -CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, - CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO2-, -S(=O)-, - S(=O)C(RG2RG3)-, - C(RG2RG3)S(=O)-, -C(RG2RG3)-SO2- e -SO2C(RG2RG3)-; em que RG1 é H ou C1-6-alquila cada RG2, RG3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, C(=O)R9, C(=N- OR8)R8, arila, heterociclila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila e C1-C6-alquila substituída com heterociclila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NR6R7, carbonila, nitro, C(=O)OR8, halogênio, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6-alquila, ciano, hidróxi, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7; R2, R3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila substituída e C1-6-alquila não substituída; em que os substituintes na C1-6-alquila substituída podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, alcóxi, arilóxi, tiol, C1-6- alquila, carbonila, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7, ciano, -NR6R7, -C(=O)- OR6, arila, heteroarila, heterociclo, C3-8-cicloalquila; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -OR8, C(=O)OR8, C(=O)R8, arila, heterociclila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila e C1-C6-alquila substituída com heterociclila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NR6R7, carbonila, nitro, C(=O)OR8, halogênio, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6-alquila, ciano, hidróxi,
-SR8, -SO2R8, SO2NR6R7 e -C(=O)NR6R7; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R6, R7, R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; em que R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, hidroxila e C1- 6-alquila, em que Y1, Y2, Y3 são, cada um independentemente, CR10, N, O ou S, e pelo menos um de Y1, Y2, Y3 é um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O, S, em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -OR8, C(=O)OR8, C(=O)R8, arila, heterociclila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila e C1-C6-alquila substituída com heterociclila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NR6R7, carbonila, nitro, C(=O)OR8, halogênio, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6-alquila, ciano, hidróxi, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7,e -C(=O)NR6R7; e qY3 é 0 ou 1.
[0023] Adequadamente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, A é definido conforme descrito na presente invenção.
[0024] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2 e NO2, em que RA1, RA2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi- C1-C6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila e C1-C6-alquila substituída com heterociclila, ou RA1, RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado que tem 3 a 12 átomos no anel, em que 1 átomo no anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos no anel são selecionados a partir de N, S e O.
[0025] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2 e NO2, em que RA1, RA2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi- C1-C6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila e C1-C6-alquila substituída com heteroarila, ou RA1, RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado que tem 3 a 12 átomos no anel, em que 1 átomo no anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos no anel são selecionados a partir de N, S e O.
[0026] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, L é definido conforme descrito na presente invenção.
[0027] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, L é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -NRL3-,
em que RL3, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila.
[0028] Adequadamente, L é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila ou C2-6-alquenila. Preferencialmente, L é –CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2- ou –CH2CH2CH2CH2-, mais preferencialmente, L é –CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-, mais preferencialmente, L é –CH2- ou -CH2CH2-, em particular, -CH2- .
[0029] Em outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, M é definido conforme descrito na presente invenção.
[0030] Adequadamente, M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4 alquenila, C2-4alquinila, - C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)- em que RM1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo, hidroxila e amino
[0031] Mais adequadamente, M é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heterociclila, heteroarila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)- . Mais adequadamente, M é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-. Mais preferencialmente, M é selecionado a partir do grupo que consiste em arila e heteroarila. De modo particularmente preferencial, M é fenila.
[0032] Em outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, G é definido conforme descrito na presente invenção.
[0033] Em modalidades adequadas, G é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C(RG2RG3)0-4-O-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4-S-(C(RG2RG3)0-4-, - (C(RG2RG3)0-4-NRG1-(C(RG2RG3)0-4-, -C(=O)-, -NRG1C(=O)-, -C(=O)NRG1-, -(C(RG2RG3)0-4-
NRG1-C(RG2RG3)-C(=O)NRG1-, -CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO2-, - S(=O)-, -S(=O)C(RG2RG3)-, - C(RG2RG3)S(=O)-, -C(RG2RG3)-SO2-, -SO2C(RG2RG3)-; em que RG1 é H ou C1-6-alquila cada RG2, RG3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila.
[0034] Em modalidades adequadas, G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, em que RG2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6- alquila.
[0035] Em outras modalidades adequadas, G é selecionado a partir do grupo que consiste em CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-C(=O)- em que RG2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila.
[0036] Em outra modalidade, G é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH=CH- e -C≡C-, em particular, -C≡C-.
[0037] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (II) (II) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, R1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y2,
Y3 e qY3 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0038] Em outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, Y1, Y2 e Y3 e qY3 são definidos conforme descrito na presente invenção.
[0039] Em modalidades adequadas, Y1 é CR10, N, O ou S, em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -OR8, C(=O)OR8, C(=O)R8, arila, heterociclila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila e C1-C6-alquila substituída com heterociclila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NR6R7, carbonila, nitro, C(=O)OR8, halogênio, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6-alquila, ciano, hidróxi, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7 e -C(=O)NR6R7..
[0040] Em modalidades mais adequadas, Y1 é CR10 ou N, em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, -OR8, C(=O)OR8, C(=O)R8, arila, heteroarila; em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NR6R7, carbonila, nitro, C(=O)OR8, halogênio, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6-alquila, ciano, hidróxi, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7 e -C(=O)NR6R7.
[0041] Mais preferencialmente, Y1 é CR10 ou N, em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, OR8, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, NR6R7, halogênio, ciano, hidróxi e -C(=O)NR6R7.
[0042] Em uma modalidade particularmente preferencial, Y1 é N ou CH, especialmente N.
[0043] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (III) (III) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, R1, R2, R3, R4, R5, Y2, Y3 e qY3 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0044] Em algumas modalidades, Y2 é CR10, N, O ou S, em que R10 é definido assim como nas modalidades descritas na presente invenção.
[0045] Em algumas modalidades, quando qY3 for 0, Y2 é CR10, N, O ou S, em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, OR8, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, NR6R7, halogênio, ciano, hidróxi e -C(=O)NR6R7.
[0046] Em algumas modalidades, quando qY3 for 0, Y2 é CH, N ou S, preferencialmente, CH ou S.
[0047] Em algumas modalidades, quando qY3 for 1, Y2 é CR10, N, O ou S, em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, OR8, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, NR6R7, halogênio, ciano, hidróxi e -C(=O)NR6R7.
[0048] Em algumas modalidades, quando qY3 for 1, Y2 é N ou CR10, em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, OR8, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, NR6R7, halogênio, ciano, hidróxi e -C(=O)NR6R7, preferencialmente, CH ou N.
[0049] Em uma modalidade particularmente preferencial, quando qY3 for 1, Y2 é CR10, especialmente CH.
[0050] Em uma modalidade alternativa particularmente preferencial, quando qY3 for 1, Y2 é N.
[0051] Em algumas modalidades, Y3 é CR10, N, O ou S, em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, OR8, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, NR6R7, halogênio, ciano, hidróxi e -C(=O)NR6R7.
[0052] Em algumas modalidades, Y3 é N ou CR10, em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em
H, C1-6-alquila, OR8, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, NR6R7, halogênio, ciano, hidróxi e -C(=O)NR6R7, preferencialmente, CH ou N.
[0053] Em uma modalidade particularmente preferencial, Y3 é CR10, especialmente CH.
[0054] Em uma modalidade alternativa particularmente preferencial, Y3 é N.
[0055] Em uma modalidade particularmente preferencial, quando qY3 for 1, Y2 é CH e Y3 é N.
[0056] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, R 1 é definido conforme descrito na presente invenção.
[0057] Adequadamente, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C(R11R12 R13 ), C(=O)R11, -C(=NR14)R11; R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R12 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila e C1-6-alquila substituída com um substituinte a partir do grupo que consiste em -SR8,,-OR8, -C(=O)OR8, -NR6R7, -SO2NR6R7, -SO2R8; R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, arila, –SR8, -OR8, -NR6R7, -SO2R8, nitro, -C(=O)NR6R7 e C1-6- alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em –SR8, -C(=O)NR6R7, -SO2R8, -SO2NR6R7, nitro, ciano, -OR8, -C(=O)OR8, -NR8C(=NR14)NR6R7; ou R13 e R2, em conjunto com o átomo de N ao qual R2 está ligado, formam um heterociclo saturado ou insaturado que tem 3 a 6 átomos no anel em que 1 átomo no anel é N e 0, 1 ou 2 outros átomos no anel são selecionados a partir de N, S e O, o restante dos átomos no anel sendo C R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila.
[0058] Em outra modalidade adequada da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R12 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila e C1-6-alquila substituída com um substituinte a partir do grupo que consiste em -SR8,,-OR8, -C(=O)OR8, -NR6R7, -SO2NR6R7, -SO2R8.
[0059] Adequadamente, em determinadas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, a C1-6-alquila substituída em R12 é substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -SR8,,-OR8, -NR6R7, -SO2NR6R7, -SO2R8.
[0060] Em algumas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, -SR8, -OR8, -NR6R7, -SO2R8, nitro, -C(=O)NR6R7 e C1-6-alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em –SR8, -C(=O)NR6R7, -SO2R8, -SO2NR6R7, nitro, ciano, -OR8, -C(=O)OR8, - NR8C(=NR14)NR6R7.
[0061] Adequadamente, em determinadas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, a C1-6-alquila substituída em R13 é substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em –SR8, -C(=O)NR6R7, -SO2R8, -SO2N6R7, nitro, ciano, -OR8, -C(=O)OR8, - NR8C(=NR14)NR6R7.
[0062] Em algumas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, a arila em R13 é fenila ou hidroxifenila.
[0063] Adequadamente, em determinadas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R13 e R2, em conjunto com o átomo de N ao qual R2 está ligado, formam um heterociclo selecionado a partir do grupo que consiste em aziridina, azirina, azetidina, dihidroazida, azida, diazetidina,
pirrolidina, pirrolina, pirrol, pirazolidina, imidazolidina, pirrazolina, imidazolina, pirrazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, tiazol, oxadiazol, tiadiazol, piperidina, piridina, piperazina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, morfolina, oxazina, tiomorfolina, tiazina
[0064] Alternativamente, adequadamente, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C(R11R12R13), em que R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, C1-6-alquila, NR6R7 e OR8, em que R6, R7 e R8 são definidos conforme descrito na presente invenção, desde que não mais de um dentre R11, R12 e R13 seja NR6R7 ou OR8. Mais preferencialmente, R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, C1-2-alquila, NR6R7 e OR8, em que R6, R7 e R8 são H, desde que não mais de um dentre R11, R12 e R13 seja NH2 ou OH.
[0065] Em outras modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, R2 e R3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila substituída ou C1-6-alquila não substituída. Adequadamente, R2 e R3 são H.
[0066] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, R4 é definido conforme descrito na presente invenção.
[0067] Adequadamente, em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, - OR8, C(=O)OR8, C(=O)R8. Mais adequadamente, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -OR8. Adequadamente, R4 é -OR8, mais adequadamente, R4 é OH.
[0068] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, R 5 é definido conforme descrito na presente invenção.
[0069] Adequadamente, em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, R5 é selecionado a partir de H e C1-2-alquila, em particular, H.
[0070] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, R 6, R7, R8, R9 e R10 são definidos conforme descrito na presente invenção.
[0071] A invenção também se refere a método para tratar um animal com uma infecção por bactérias que compreende administrar, ao indivíduo que necessita do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção e/ou modalidades da mesma com um carreador farmaceuticamente aceitável, em que as bactérias são pelo menos uma dentre as bactérias selecionadas a partir do grupo de Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica e Histophilus somni, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica e Haemophilus parasuis. Adequadamente, o indivíduo é um mamífero e, em algumas modalidades, um ruminante ou suíno.
[0072] Em uma modalidade, a invenção se refere a um método para tratar um ruminante, de preferência, bovino, que sofre de uma infecção por bactérias, que compreende administrar, ao indivíduo que necessita do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção e/ou modalidades da mesma com um carreador farmaceuticamente aceitável, em que as bactérias são pelo menos uma dentre as bactérias selecionadas a partir do grupo de Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica e Histophilus somni.
[0073] Em outra modalidade, a invenção se refere a um método para tratar um suíno que sofre de uma infecção por bactérias, que compreende administrar, ao indivíduo que necessita do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção e/ou modalidades da mesma com um carreador farmaceuticamente aceitável, em que as bactérias são pelo menos uma dentre as bactérias selecionadas a partir do grupo de Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica e Haemophilus parasuis.
[0074] Em ainda outro aspecto, a invenção se refere a um composto de acordo com a presente invenção e/ou modalidades da mesma com um carreador farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de doença respiratória bovina ou doença respiratória suína.
[0075] A invenção fornece, ainda, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou modalidades da mesma com um carreador farmaceuticamente aceitável do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0076] Constatou-se que compostos de acordo com a fórmula (I) ou o estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, são úteis no tratamento de uma infecção por bactérias que causam doença respiratória bovina, tais como Mannheimia haemolytica Histophilus somni e Pasteurella multocida, Em particular, os compostos de acordo com a invenção e/ou quaisquer modalidades da mesma são úteis no tratamento de uma infecção por Mannheimia haemolytica e/ou Histophilus somni. Opcionalmente, os compostos de acordo com a invenção e/ou quaisquer modalidades da mesma são úteis no tratamento de uma infecção por Pasteurella multocida. Vantajosamente, os compostos de acordo com a invenção e/ou quaisquer modalidades da mesma são úteis no tratamento de uma infecção por Mannheimia haemolytica, Histophilus somni e Pasteurella multocida.
[0077] Constatou-se que os compostos de acordo com a fórmula (I) ou o estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, são úteis no tratamento de uma infecção por bactérias que causam doença respiratória suína, tais como Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica e Haemophilus parasuis. Em particular, os compostos de acordo com a invenção e/ou quaisquer modalidades da mesma são úteis no tratamento de uma infecção por Pasteurella multocida e/ou Actinobacillus pleuropneumoniae. Opcionalmente, os compostos de acordo com a invenção e/ou quaisquer modalidades da mesma são úteis no tratamento de uma infecção por Bordatella bronchiseptica. Vantajosamente, os compostos de acordo com a invenção e/ou quaisquer modalidades da mesma são úteis no tratamento de uma infecção por Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica e Haemophilus parasuis.
[0078] Há um medo crescente de bactérias multirresistentes. Há, portanto, uma necessidade de um antibiótico específico que pode ser usado em uma infecção de uma bactéria específica. Vantajosamente, o composto de acordo com a invenção e/ou quaisquer modalidades da mesma é eficaz contra Mannheimia haemolytica, Histphilus somni Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica e Haemophilus parasuis e/ou Pasteurella multocida, mas não contra outras bactérias, tais como aquelas que são importantes para a saúde humana, tais como espécie de Straphylococcus spp. e Streptrococcus spp., Acinetobacter, especialmente Acinetobacter baumanii.
[0079] Vantajosamente, o composto de acordo com a invenção e/ou quaisquer modalidades da mesma é eficaz contra Mannheimia haemolytica, Histphilus somni e/ou Pasteurella multocida, mas não contra outras bactérias, tais como aquelas que são importantes para a saúde humana, tais como espécies de Straphylococcus spp. e Streptrococcus spp., Acinetobacter, especialmente Acinetobacter baumanii.
[0080] Vantajosamente, o composto de acordo com a invenção e/ou quaisquer modalidades da mesma é eficaz contra Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica e/ou Haemophilus parasuis, mas não contra outras bactérias, tais como aquelas que são importantes para a saúde humana, tais como espécies de Straphylococcus spp. e Streptrococcus spp., Acinetobacter, especialmente Acinetobacter baumanii.
[0081] As seguintes abreviações e definições são usadas ao longo deste pedido:
[0082] De modo geral, referência a um determinado elemento, tal como hidrogênio ou H se destina a incluir todos os isótopos daquele elemento. Por exemplo, se um grupo R for definido para incluir hidrogênio ou H, o mesmo também inclui deutério e trítio.
[0083] A expressão “alquila” se refere a grupos alquila que não contêm heteroátomos. Desse modo, a expressão inclui grupos alquila de cadeia linear, tais como metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila e similares. A expressão também inclui isômeros de cadeia ramificada de grupos alquila de cadeia linear, incluindo, mas sem limitação, os seguintes que são fornecidos a título de exemplo:-CH(CH3)2,- CH(CH3)(CH2CH3),-CH(CH2CH3)2, - C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2,- CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3,-CH2C(CH2CH3)3, - CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), - CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) e outros. Desse modo, a expressão grupos alquila inclui grupos alquila primária, grupos alquila secundária e grupos alquila terciária. Os grupos alquila preferenciais incluem grupos alquila de cadeia linear e ramificada que têm 1 a 12 átomos de carbono.
[0084] A expressão “alquila substituída” se refere a um grupo alquila conforme definido acima em que uma ou mais ligações com um carbono(s) ou hidrogênio(s) são substituídas por uma ligação com átomos não hidrogênio e não carbono. Se não definido de modo adicional, a “alquila substituída” pode ser substituída com um grupo, tal como, mas sem limitação, um átomo de halogênio, tal como F, Cl, Br e I; um átomo de oxigênio em grupos, tais como grupos hidroxila, grupos alcóxi, grupos arilóxi e grupos éster; um átomo de enxofre em grupos, tais como grupos tiol, grupos sulfeto de alquila e arila, grupos sulfona, grupos sulfonila e grupos sulfóxido ; um átomo de nitrogênio em grupos, tais como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas e enaminas; um átomo de silício em grupos, tais como em grupos trialquilsilila, grupos dialquilarilsilila, grupos alquildiarilsilila e grupos triarilsilila; e outros heteroátomos em vários outros grupos. Grupos alquila substituída também incluem grupos em que uma ou mais ligações com um átomo de carbono(s) ou hidrogênio(s) são substituídas por uma ligação de ordem maior (por exemplo, uma ligação dupla ou tripla) com um heteroátomo, tal como oxigênio em grupos oxo, carbonila, carboxila e éster; nitrogênio em grupos, tais como iminas, oximas, hidrazonas e nitrilas. Grupos alquila substituída incluem, ainda, grupos alquila em que uma ou mais ligações com átomos de carbono(s) ou hidrogênio(s) são substituídas por uma ligação com uma arila, grupo heterociclila ou grupo cicloalquila. Grupos alquila substituída exemplificativos incluem, entre outros, grupos alquila em que uma ou mais ligações com um átomo de carbono ou hidrogênio são substituídas por uma ou mais ligações com átomos de flúor.
[0085] Outro grupo alquila substituída exemplificativo é o grupo trifluorometila e outros grupos alquila que contêm o grupo trifluorometila. Outros grupos alquila substituída exemplificativos incluem aqueles em que uma ou mais ligações com um átomo de carbono ou hidrogênio são substituídas por uma ligação com um átomo de oxigênio de modo que o grupo alquila substituída contenha um grupo hidroxila, alcóxi ou arilóxi. Ainda outros grupos alquila substituída exemplificativos incluem grupos alquila que têm um grupo amina, ou uma alquilamina substituída ou não substituída, dialquilamina, arilamina, (alquila) (arila) amina, diarilamina, heterociclilaamina, diheterociclilaamina, (alquila) (heterociclila) amina ou (arila) (heterociclila) amina.
[0086] A expressão “alquenila” se refere a grupos cíclicos e de cadeia linear e ramificada, tais como aqueles descritos em relação a grupos alquila, conforme definido acima, exceto que pelo menos uma ligação dupla existe entre dois átomos de carbono. Exemplos incluem, mas sem limitação, vinila, -CH=C(H)(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(H)2, -C(CH)=C(H)(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, ciclohexenila, ciclopentenila, ciclohexadienila, butadienila, pentadienila e hexadienila, entre outros.
[0087] A expressão “alquenila substituída” tem o mesmo significado em relação a grupos alquenila que grupos alquila substituída tem em relação a grupos alquila não substituída. Um grupo alquenila substituída inclui grupos alquenila em que um átomo de não carbono ou não hidrogênio é ligado a um carbono com ligação dupla a outro carbono e aqueles em que um dentre os átomos não carbono ou não hidrogênio é ligado a um carbono não envolvido em uma ligação dupla com outro carbono.
[0088] A expressão “alquinila” se refere a grupos de cadeia linear e ramificada, tais como aqueles descritos em relação a grupos alquila, conforme definido acima, exceto que pelo menos uma ligação tripla existe entre dois átomos de carbono. Exemplos incluem, mas sem limitação, -C≡C(H), -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -C(H2)C≡C(H), -C(H)2C≡C(CH3) e - C(H)2C≡C(CH2CH3), entre outros.
[0089] A expressão “alquinila substituída” tem o mesmo significado em relação a grupos alquinila que grupos alquila substituída têm em relação a grupos alquila não substituída. Um grupo alquinila substituída inclui grupos alquinila em que um átomo de Não carbono ou não hidrogênio é ligado a um carbono ligado de modo triplo a outro carbono e aqueles em que um átomo de Não carbono ou não hidrogênio é ligado a um carbono não envolvido em uma ligação tripla com outro carbono.
[0090] A expressão “cicloalquila” se refere a um grupo alquila monocíclico ou policíclico não aromático que consiste unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, e que pode ser saturado ou insaturado. Cicloalquila pode incluir sistemas de anel fundido ou em ponte, que têm de três a quinze átomos de carbono, preferencialmente, que têm de três a dez átomos de carbono (C3-C10- cicloalquila), e que podem ser saturados ou insaturados. Os radicais monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila e similares. Os radicais policíclicos incluem, por exemplo, adamantina, norbornano, decalinila, 7,7-dimetil- biciclo[2.2.1]heptanil e similares. Se não for definido de modo adicional, cicloalquila pode ser substituída com substituintes, conforme indicado acima com grupo alquila substituída.
[0091] A expressão “anel heterocíclico” se refere a ambos os compostos de anel “heteroarila” aromático e “heterociclila” não aromático, incluindo compostos de anel monocíclico, bicíclico e policíclico, tais como, mas sem limitação, quinuclidinila, contendo 3 ou mais membros de anel dos quais um ou mais são um heteroátomo, tais como, mas sem limitação, N, O e S.
[0092] Heterociclila se refere a um radical de anel não aromático de 3 a 18 membros que consiste em dois a dezessete átomos de carbono e de um a dez heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. A menos que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, o radical heterociclila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico, que pode incluir sistemas de anel fundido ou em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclila pode ser saturado de forma parcial ou total. Embora a expressão “heterociclila não substituída” inclua anéis heterocíclicos condensados, tais como benzimidazolila, a mesma não inclui grupos heterociclila que têm outros grupos, tais como grupos alquila ou halo ligados a um dentre os membros de anel visto que compostos, tais como 2- metilbenzimidazolil são grupos heterociclila substituída.
Exemplos de grupos heterociclila incluem, mas sem limitação: anéis de 3 a 8 membros insaturados contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, tais como, mas sem limitação, pirrolila, pirrolinila, imidazolila, pirazolila, piridila, dihidropiridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, triazolil (por exemplo, 4H-1, 2,4-triazolila, lu-1, 2, 3-triazolila, 2H-1, 2,3-triazolil etc. ), tetrazolila, (por exemplo, 1H- tetrazolila, 2H tetrazolila, etc.); anéis de 3 a 8 membros saturados contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, tais como, mas sem limitação, pirrolidinila, imidazolidinila, piperidinila, piperazinil ; grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, tais como, mas sem limitação, indolila, isoindolila, indolinila, indolizinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, indazolila, benzotriazolil; anéis de 3 a 8 membros insaturados contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, tais como, mas sem limitação, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolil (por exemplo, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3, 4-oxadiazolila, 1,2, 5- oxadiazolila, etc.) ; anéis de 3 a 8 membros saturados contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, tais como, mas sem limitação, morfolinil; grupos heterocíclicos insaturados condensados contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, benzoxazolila, benzoxadiazolila, benzoxazinil (por exemplo, 2H-1,4-benzoxazinil etc.); anéis de 3 a 8 membros insaturados contendo 1 a 3 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, tais como, mas sem limitação, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolil (por exemplo 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, etc.); anéis de 3 a 8 membros saturados contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, tais como, mas sem limitação, tiazolodinil; anéis de 3 a
8 membros saturados e insaturados contendo 1 a 2 átomos de enxofre, tais como, mas sem limitação, tienila, dihidroditiinila, dihidroditionila, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopiran; anéis heterocíclicos insaturados condensados contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, tais como, mas sem limitação, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzotiazinil (por exemplo 2H-1, 4-benzotiazinila, etc.), dihidrobenzotiazinil (por exemplo, 2H-3,4-dihidrobenzotiazinila, etc.), anéis insaturados de 3 a 8 membros contendo átomos de oxigênio, tais como, mas sem limitação, furil; anéis heterocíclicos insaturados condensados contendo 1 a 2 átomos de oxigênio, tais como benzodioxolil (por exemplo 1,3-benzodioxoila, etc.); anéis insaturados de 3 a 8 membros contendo um átomo de oxigênio e 1 a 2 átomos de enxofre, tais como, mas sem limitação, dihidrooxatiinil; anéis saturados de 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 2 átomos de enxofre, tais como 1,4- oxatiano ; anéis insaturados condensados contendo 1 a 2 átomos de enxofre, tais como benzotienila, benzoditiinil; e anéis heterocíclicos insaturados condensados contendo um átomo de oxigênio e 1 a 2 átomos de oxigênio, tais como benzoxatiinil. Grupos heterociclila também incluem aqueles descritos acima em que um ou mais átomos S no anel estão ligados com ligação dupla a um ou dois átomos de oxigênio (sulfóxidos e sulfonas). Por exemplo, grupos heterociclila incluem tetraidrotiofeno, óxido de tetraidrotiofeno e 1,1-dióxido de tetraidrotiofeno. Grupos heterociclila exemplificativos contêm 5 ou 6 membros em anel. Outros grupos heterociclila exemplificativos incluem morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, tiomorfolina, tiomorfolina em que o átomo S da tiomorfolina é ligado a um ou mais átomos O, pirrol, homopiperazina, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2- ona, oxazol, quinuclidina, tiazol, isoxazol, furano e tetrahidrofurano.
[0093] A expressão “heterociclila substituída” se refere a um grupo heterociclila, conforme definido acima, em que um dentre os membros de anel é ligado a um átomo de não hidrogênio, tal como descrito acima em relação a grupos alquila substituída e grupos arila substituída. Exemplos incluem, mas sem limitação, 2- metilbenzimidazolila, 5-metilbenzimidazolila, 5-clorobenztiazolila, 1-metilpiperazinil e 2-cloropiridila, entre outros.
[0094] A expressão “arila” se refere a grupos arila que não contêm heteroátomos. Desse modo, a expressão inclui, mas sem limitação, grupos, tais como fenila, bifenila, antracenila, naftenila a título de exemplo. Embora a expressão “arila não substituída” inclua grupos contendo anéis condensados, tais como naftaleno, a mesma não inclui grupos arila que têm outros grupos, tais como grupos alquila ou halo ligados a um dos membros de anel, visto que grupos arila, tais como tolil são considerados na presente invenção como grupos arila substituída conforme descrito abaixo. Um grupo arila não substituída exemplificativo é fenila. Os grupos arila não substituída podem ser ligados a um ou mais átomo(s) de carbono, átomo(s) de oxigênio, átomo(s) de nitrogênio e/ou átomo(s) de enxofre no composto original, entretanto.
[0095] A expressão “grupo arila substituída” tem o mesmo significado em relação a grupos arila não substituída que grupos alquila substituída têm em relação a grupos alquila não substituída. Entretanto, um grupo arila substituída também inclui grupos arila em que um dentre os carbonos aromáticos é ligado a um dentre os átomos não carbono ou não hidrogênio descritos acima e também inclui grupos arila em que um ou mais carbonos aromáticos do grupo arila são ligados a um grupo alquila, alquenila ou alquinila substituída e/ou não substituída, conforme definido na presente invenção. Isso inclui disposições de ligação em que dois átomos de carbono de um grupo arila são ligados a dois átomos de um grupo alquila, alquenila ou alquinila para definir um sistema de anel fundido (por exemplo, dihidronaftil ou tetrahidronaftil). Desse modo, a expressão “arila substituída” inclui, mas sem limitação, tolil e hidroxifenila, entre outros. Se não for definido de modo adicional, o “grupo arila substituída” pode ser substituído com um grupo, tal como grupos alquila de cadeia linear e ramificada, -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -NO2, -CO2H, - CO2CH3, -CONH2, -NH2, -F, -Cl, -Br, -CF3, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3.
[0096] O termo “heteroarila”, conforme usado na presente invenção, se refere a um radical aromático cíclico ou bicíclico que tem de cinco a dez átomos no anel em cada anel em que um átomo do anel cíclico ou bicíclico é selecionado a partir de S, O e N; zero, um ou dois átomos no anel são heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de S, O e N; e os átomos no anel remanescentes são carbono, o radical sendo unido ao restante da molécula por meio de qualquer um dentre os átomos de anel, tais como, por exemplo, piridila, pirazinila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, isooxazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tiofenila, furanila, quinolinila, isoquinolinil e naftiridinil e similares.
[0097] O termo “heteroarila substituída”, conforme usado na presente invenção, se refere a um grupo heteroarila, conforme definido na presente invenção, substituída com substituição independente de um, dois ou três dentre os átomos de hidrogênio na mesma. Os substituintes exemplificativos podem incluir Cl, Br, F, I, OH, CN, C1-3-alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-alcóxi substituído com arila, haloalquila, tioalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldeído, carbóxi, alcóxicarbonila e carboxamida. Além disso, qualquer um substituinte pode ser um grupo arila, heteroarila ou heterocicloalquila.
[0098] Os substituintes exemplificativos incluem grupos alquila de cadeia linear e ramificada, -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -NO2, - CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -F, -Cl, -Br, -CF3, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3.
[0099] O termo “biarila” se refere a um grupo ou substituinte ao qual dois grupos arila, que não são condensados um com o outro, são ligados.
Os compostos biarila exemplificativos incluem, por exemplo, fenilbenzeno, difenildiazeno, 4-metiltio-1-fenilbenzeno, fenoxibenzeno, (2- feniletinil) benzeno, difenil cetona, (4-fenilbuta-1,3-diinil)benzeno, fenilbenzilamina, (fenilmetóxi)benzeno e similares.
Grupos biarila opcionalmente substituída preferenciais incluem: 2-(fenilamino)-N-[4-(2-feniletinil) fenil] acetamida, 1,4- difenilbenzeno, N-[4-(2-feniletinil) fenil]-2- [benzilamino] acetamida, 2-amino-N- [4- (2- feniletinil) fenil] propanamida, 2-amino-N-[4-(2-feniletinil) fenil] acetamida, 2-(ciclopropilamino)-N- [4-(2-feniletinil) fenil] acetamida, 2- (etilamino)-N-[4-(2-feniletinil) fenil] acetamida, 2-[(2-metilpropil) amino]-N- [4- (2- feniletinil) fenil] acetamida, 5-fenil-2H-benzo [d] 1,3-dioxoleno, 2-cloro-1- metoxi4-fenilbenzeno, 2-[(imidazolilmetil) amino]-N-[4-(2-feniletinil) fenil] acetamida, 4-fenil-1- fenoxibenzeno, N-(2-aminoetil) [4-(2-feniletinil) fenil] carboxamida, 2-{[(4-fluorofenil) metil] amino}-N-[4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 2-{[(4- metilfenil) metil] amino}-N-[4-(2-feniletinil) fenil] acetamida, 4-fenil-1- (trifluorometil) benzeno, 1-butil-4-fenilbenzeno, 2- (ciclohexilamino)- N-[4-(2-feniletinil) fenil] acetamida, 2- (etilmetilamino)-N-[4-(2-feniletinil) fenil] acetamida, 2-(butilamino)-N-[4-(2-feniletinil) fenil] acetamida, N-[4- (2- feniletinil) fenil]-2-(4-piridilamino) acetamida, N-[4- (2-feniletinil) fenil]-2- (quinuclidin-3-ilamino) acetamida, N-[4-(2-feniletinil) fenil] pirrolidin-2- ilcarboxamida, 2-amino-3-metil-N-[4-(2-feniletinil) fenil] butanamida, 4- (4- fenilbuta-1, 3-diinil) fenilamina, 2-(dimetilamino)-N-[4-(4-fenilbuta-1, 3-diinil) fenil] acetamida, 2- (etilamino)-N- [4-(4-fenilbuta-1, 3- diinil) fenil] acetamida, 4- etil-1-fenilbenzeno, 1-[4-(2-feniletinil) fenil] etan-1-ona, N-(1-carbamoil-2- hidroxipropil) [4- (4-fenilbuta-1,3-diinil) fenil] carboxamida, N-[4-(2- feniletinil) fenil] propanamida, 4-metoxifenil fenil cetona, fenil-N-benzamida, (terc-butoxi)- N-[(4-fenilfenil) metil] carboxamida, ácido 2-(3-fenilfenoxi) etanohidroxamico, 3-
fenilfenil propanoato, 1- (4-etoxifenil)-4-metoxibenzeno e [4-(2-feniletinil) fenil]pirrol.
[00100] O termo “heteroarilarila” se refere a um grupo biarila em que um dentre os grupos arila é um grupo heteroarila. Grupos heteroarilarila exemplificativos incluem, por exemplo, 2-fenilpiridina, fenilpirrol, 3-(2- feniletinil) piridina, fenilpirazol, 5-(2-feniletinil)-1, 3-dihidropirimidina-2,4-diona, 4- fenil-1,2,3-tiadiazol, 2- (2-feniletinil) pirazina, 2-feniltiofeno, fenilimidazol, 3- (2- piperazinilfenil)furan, 3-(2,4-diclorofenil) -4-metilpirrol e similares. Grupos heteroarilarila opcionalmente substituída incluem: 5-(2-feniletinil) pirimidina-2- ilamina, 1-metóxi-4-(2- tienil) benzeno, 1-metóxi-3-(2-tienil) benzeno, 5-metil-2- fenilpiridina, 5-metil-3-fenilisoxazol, 2-[3- (trifluorometil) fenil] furan, 3-fluoro- 5-(2-furil)-2-metoxi-1-prop-2-enilbenzeno, (hidroxiimino) (5-fenil (2-tienil)) metano, 5-[(4-metilpiperazinil) metil]-2- feniltiofeno, 2-(4-etilfenil) tiofeno, 4- metiltio-1- (2-tienil) benzeno, 2-(3- nitrofenil) tiofeno, (terc-butóxi)-N-[ (5-fenil (3-piridil)) metil] carboxamida, hidróxi-N- [ (5- fenil (3-piridil)) metil] amida, 2- (fenihnetiltio) piridina e benzilimidazol.
[00101] O termo “heteroarila” se refere a um grupo biarila em que ambos os grupos arila são grupos heteroarila. Grupos heteroarila exemplificativos incluem, por exemplo, 3-piridilimidazol, 2- imidazolilpirazina e similares. Grupos heteroarila opcionalmente substituída preferenciais incluem: 2- (4-piperazinil-3- piridil) furan, dietil (3-pirazin-2-il (4-piridil)) amina e dimetil {2-[2-(5-metilpirazin- 2-il) etinil] (4-piridil)} amina.
[00102] “Opcionalmente substituído” se refere à substituição opcional de hidrogênio por um ou mais radicais monovalentes ou divalentes. Grupos opcionalmente substituídos incluem aqueles descritos na presente invenção, para cada grupo em que uma definição distinta para substituição é fornecida. Adicionalmente, grupos de substituição adequados incluem, por exemplo,
hidroxila, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxila, formila, alquila, alquila substituída, haloalquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, alcóxialquila, alquilcarbonila, arilcarbonila, aralquilcarbonila, heteroarilcarbonila, heteroaralquilcarbonila, alquiltio, aminoalquila, cianoalquila, benzila, piridila, pirazolila, pirrol, tiofeno, imidazolil e similares.
[00103] O termo “protegido”, em relação a grupos hidroxila, grupos amina e grupos sulfidrila, se refere a formas dessas funcionalidades que são protegidas de reação indesejável com um grupo de proteção conhecido por um técnico no assunto, tal como aqueles estabelecidos em Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, (3ª Edição, 1999) que podem ser adicionados ou removidos com o uso dos procedimentos estabelecidos no mesmo. Exemplos de grupos hidroxila protegidos incluem, mas sem limitação, éteres silílicos, tais como aqueles obtidos por reação de um grupo hidroxila com um reagente, tal como, mas sem limitação, t-butildimetil-clorosilano, trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilclorosilano; éteres metílico e etílico substituídos, tais como, mas sem limitação, éter metoximetílico, éter metitiometílico, éter benziloximetílico, éter t-butoximetílico, éter 2-metoxietoximetílico, éteres tetrahidropiranílico, éter 1- etoxietílico, éter alílico, éter benzílico; ésteres, tais como, mas sem limitação, benzoilformato, formato, acetato, tricloroacetato e trifluoracetato.
[00104] Exemplos de grupos amina protegidos incluem, mas sem limitação, amidas, tais como, formamida, acetamida, trifluoroacetamida e benzamida; imidas, tais como ftalimida e ditiosuccinimida; e outros. Exemplos de grupos sulfudrila protegidos incluem, mas sem limitação, tioéter, tal como S- benzil tioéter, e S-4-picolil tioéter; derivados de S-metil substituídos, tais como hemitio, ditio e aminotio acetais; e outros.
[00105] Um “sal farmaceuticamente aceitável” inclui um sal com uma base inorgânica, base orgânica, ácido inorgânico, ácido orgânico ou aminoácido básico ou ácido. Quanto aos sais de bases inorgânicas, a invenção inclui, por exemplo, metais álcali, tais como sódio ou potássio; metais alcalino terrosos, tais como cálcio e magnésio ou alumínio; e amônia. Quanto aos sais de bases orgânicas, a invenção inclui, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina. Quanto aos sais de ácidos inorgânicos, a presente invenção inclui, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Quanto aos sais de ácidos orgânicos, a presente invenção inclui, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido p-toluenossulfônico. Quanto aos sais de aminoácidos básicos, a presente invenção inclui, por exemplo, arginina, lisina e ornitina. Os aminoácidos ácidos incluem, por exemplo, ácido aspártico e ácido glutâmico.
[00106] Conforme usado na presente invenção, o termo “éster farmaceuticamente aceitável” se refere a ésteres que hidrolisam in vivo e incluem aqueles que se decompõem prontamente no corpo humano para deixar o composto original ou um sal do mesmo. Os grupos éster adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, em particular, ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico e alcanodioico, em que cada porção química de alquila ou alquenila, vantajosamente, não tem mais de 6 átomos de carbono.
[00107] Exemplos representativos de ésteres particulares incluem, mas sem limitação, formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos.
[00108] O termo “pró-fármaco” se refere a compostos que são rapidamente transformados in vivo para produzir o composto parental da fórmula acima, por exemplo, por hidrólise no sangue. Uma discussão minuciosa é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da A. C. S. Symposium Series, e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos são incorporados à presente invenção a título de referência.
[00109] O termo “pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis”, conforme usado na presente invenção, se refere àqueles pró-fármacos dos compostos da presente invenção que são, dentro do escopo de julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais menores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, compatíveis com uma razão risco/benefício aceitável, e eficaz para seu uso pretendido, bem como as formas zwitteriônicas, quando possível, dos compostos da invenção.
[00110] O termo “agente antibacteriano” se refere a agentes sintetizados ou modificados em laboratório que têm atividade bactericida ou bacteriostática.
[00111] Um agente “ativo”, neste contexto, inibirá o crescimento de Mannheimia haemolytica, Histophilus somni, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica Haemophilus parasuis e/ou Pasteurella multocida.
[00112] Alternativamente, um agente “ativo”, neste contexto, inibirá o crescimento de Mannheimia haemolytica, Histophilus somni e/ou Pasteurella multocida.
[00113] Alternativamente, um agente “ativo”, neste contexto, inibirá o crescimento de Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica e/ou Haemophilus parasuis.
[00114] O termo “inibir o crescimento” indica que a taxa de aumento nos números de uma população de uma bactéria particular é reduzida. Desse modo, o termo inclui situações em que a população bacteriana aumenta, mas a uma taxa reduzida, bem como situações em que o crescimento da população é interrompido, bem como situações em que os números das bactérias na população são reduzidos ou a população até mesmo eliminada. Se um ensaio de atividade enzimática for usado para triar inibidores, pode-se fazer modificações em absorção/efluxo, solubilidade, meia-vida, etc. em compostos a fim de correlacionar a inibição enzimática à inibição de proliferação. A atividade de agentes antibacterianos não é necessariamente limitada a bactérias, mas também pode abranger atividade contra parasitas, vírus e fungos.
[00115] A presente invenção fornece compostos que são úteis no tratamento de uma infecção por Mannheimia haemolytica e/ou Histophilus somni e/ou Pasteurella multocida e/ou Actinobacillus pleuropneumoniae e/ou Bordetella bronchiseptica e/ou Haemophilus parasuis, e formulações farmacêuticas incluindo os compostos e métodos para tratar uma infecção causada por Mannheimia haemolytica e/ou Histophilus somni e/ou Pasteurella multocida e/ou Actinobacillus pleuropneumoniae e/ou Bordetella bronchiseptica e/ou Haemophilus parasuis.
[00116] A presente invenção fornece compostos que são úteis no tratamento de uma infecção por Mannheimia haemolytica e/ou Histophilus somni e/ou Pasteurella multocida e formulações farmacêuticas incluindo os compostos e métodos para tratar uma infecção causada por Mannheimia haemolytica e/ou Histophilus somni e/ou Pasteurella multocida.
[00117] A presente invenção fornece compostos que são úteis no tratamento de uma infecção por Actinobacillus pleuropneumoniae e/ou Bordetella bronchiseptica e/ou Haemophilus parasuis, e formulações farmacêuticas incluindo os compostos e métodos para tratar uma infecção causada por Actinobacillus pleuropneumoniae e/ou Bordetella bronchiseptica e/ou Haemophilus parasuis.
[00118] A invenção fornece um composto de acordo com a invenção e/ou modalidades da mesma, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C(R11R12R13).
[00119] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (IV) R12 R11 R13 R3 R5 R2 R4 Y2 (Y3)qY 3 (IV) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y1, Y2, Y3, qY3 R2, R3, R4, R5, R11, R12 e R13 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00120] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (V) R11 R3 R5 R2 R4 Y2 (Y3)qY 3 (V) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y1, Y2, Y3, qY3 R 2,
R3, R4, R5 e R11 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00121] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (VI) R14 R11 R3 R5 R2 R4 Y2 (Y3)qY 3 (VI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y1, Y2, Y3, qY3 R 2, R3, R4, R5, R11 e R14 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00122] Adequadamente, R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila, mais adequadamente, C1-6-alquila.
[00123] Em outra modalidade adequada da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R12 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila e C1-6-alquila substituída com um substituinte a partir do grupo que consiste em -SR8,,-OR8, -C(=O)OR8, -NR6R7, -SO2NR6R7, -SO2R8.
[00124] Em outra modalidade adequada da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R12 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila e C1-6-alquila substituída com um substituinte a partir do grupo que consiste em -SR8,,-OR8, -C(=O)OR8, -NR6R7, -SO2NR6R7, -SO2R8.
[00125] Adequadamente, em determinadas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, a C1-6-alquila substituída em R12 é substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em
-SR8,,-OR8, -NR6R7, -SO2NR6R7, -SO2R8.
[00126] Adequadamente, em determinadas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, a C1-6-alquila substituída em R12 é substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -SCH3,,-OH, -NH2, -SO2CH3.
[00127] Em algumas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, arila, –SR8, -OR8, -NR6R7, -SO2R8, nitro, -C(=O)NR6R7 e C1-6- alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em –SR8, -C(=O)NR6R7, -SO2NR6R7, -SO2R8, nitro, ciano, -OR8, -C(=O)OR8, -NR9C(=NR14)NR6R7.
[00128] Em algumas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, arila, –SR8, -SO2R8, nitro, -C(=O)NR6R7, e C1-6-alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em –SR8, -C(=O)NR6R7, -SO2NR6R7, -SO2R8, nitro, ciano, -OR8, -C(=O)OR8, - NR8C(=NR14)NR6R7.
[00129] Em algumas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, -SR8, -OR8, -NR6R7, -SO2R8, nitro, -C(=O)NR6R7 e C1-6-alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em –SR8, -C(=O)NR6R7, -SO2NR6R7, -SO2R8, nitro, ciano, -OR8, -C(=O)OR8, - NR8C(=NR14)NR6R7.
[00130] Em algumas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, -SR8, -SO2R8, nitro, -C(=O)NR6R7 e C1-6-alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em –SR8, -
C(=O)NR6R7, -SO2NR6R7, -SO2R8, nitro, ciano, -OR9, -C(=O)OR9, - NR9C(=NR14)NR6R7.
[00131] Em algumas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, -SR8, -OR8, -NR6R7, -SO2R8 e C1-6-alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em –SR8, -C(=O)NR6R7, - SO2R8, -SO2NR6R7, nitro, ciano, -OR8, -C(=O)OR8, -NR8C(=NR14)NR6R7.
[00132] Em algumas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, -SR8, -SO2R8 e C1-6-alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em –SR8, -C(=O)NR9R10, -SO2R8, - SO2NR6R7, nitro, ciano, -OR8, -C(=O)OR8, -NR8C(=NR14)NR6R7.
[00133] Em algumas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, -SR8, -OR8, -NR6R7, -SO2R8.
[00134] Em algumas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila,-SR8, -SO2R8.
[00135] Em algumas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em -SR8, -OR8, -NR6R7, -SO2R8.
[00136] Em algumas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em -SR8, -OR8, -SO2R8.
[00137] Em algumas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em -SR8 e -SO2R8.
[00138] Em algumas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em -SR8 e -SO2R8 e em que R11 e R12 são metila.
[00139] Em algumas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R13 não é OH ou NH2.
[00140] Adequadamente, em determinadas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, a C1-6-alquila substituída em R13 é substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em –SR8, -C(=O)NR6R7, -SO2R8, -SO2NR6R7, nitro, ciano, -OR8, -C(=O)OR8, - NR8C(=NR14)NR6R7.
[00141] Adequadamente, em determinadas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, a C1-6-alquila substituída em R13 é substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em –SR8, -C(=O)NR6R7, -SO2R8, -SO2NR6R7, nitro, -OR8, -C(=O)OR8.
[00142] Adequadamente, em determinadas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, a C1-6-alquila substituída em R13 é substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em –SR8, -SO2NR6R7, SO2R8, -OR8.
[00143] Adequadamente, em determinadas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, a C1-6-alquila substituída em R13 é substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em –SCH3, -SO2CH3, -OH.
[00144] Em algumas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R13 e R2, em conjunto com o átomo de N ao qual R2 está ligado, formam um heterociclo saturado ou insaturado que tem 3 a 6 átomos no anel em que 1 átomo no anel é N e 0, 1 ou 2 outros átomos no anel são selecionados a partir de N, S e O, o restante dos átomos no anel sendo C.
[00145] Adequadamente, em determinadas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R13 e R2, em conjunto com o átomo de N ao qual R2 está ligado, formam um heterociclo selecionado a partir do grupo que consiste em aziridina, azirina, azetidina, dihidroazida, azida, diazetidina, pirrolidina, pirrolina, pirrol, pirazolidina, imidazolidina, pirrazolina, imidazolina, pirrazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, tiazol, oxadiazol, tiadiazol, piperidina, piridina, piperazina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, morfolina, oxazina, tiomorfolina, tiazina.
[00146] Adequadamente, em determinadas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R13 e R2, em conjunto com o átomo de N ao qual R2 está ligado, formam um heterociclo selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidina, pirrolina, pirrol, pirazolidina, imidazolidina, pirrazolina, imidazolina, pirrazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, tiazol, oxadiazol, tiadiazol, piperidina, piridina, piperazina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, morfolina, oxazina, tiomorfolina, tiazina.
[00147] Adequadamente, em determinadas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R13 e R2, em conjunto com o átomo de N ao qual R2 está ligado, formam um heterociclo selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidina, pirrolina, pirrol, pirazolidina, imidazolidina, pirrazolina, imidazolina, pirrazol, imidazol, triazol, oxazol, isotiazol, tiazol, piperidina, piridina, piperazina, pirimidina, pirazina, morfolina, tiomorfolina.
[00148] Adequadamente, em determinadas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R13 e R2, em conjunto com o átomo de N ao qual R2 está ligado, formam um heterociclo selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidina, pirrolina, pirrol, imidazol, oxazol, tiazol, piperidina, piridina, piperazina, pirimidina, morfolina.
[00149] Adequadamente, em determinadas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R13 e R2, em conjunto com o átomo de N ao qual R2 está ligado, formam um heterociclo selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidina, imidazolina, oxazol, tiazol, piperidina, piridina, morfolina.
[00150] Adequadamente, em determinadas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R13 e R2, em conjunto com o átomo de N ao qual R2 está ligado, formam um heterociclo selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidina, pirrolina, pirrol, imidazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, tiazol, tiadiazol, piperidina, piridina, piperazina, pirimidina, pirazina, morfolina, tiomorfolina.
[00151] Adequadamente, quando R13 for OH ou NH2 e R12 for metila, então, R11 não pode ser H.
[00152] Adequadamente, quando R13 for NH2 e R12 for metila, R11 não pode ser metila.
[00153] Adequadamente, quando R13 for OH e R12 for metila, então, R11 não pode ser metila.
[00154] Adequadamente, quando R13 for NH2 e R12 for H, então, R11 não pode ser H.
[00155] Adequadamente, quando R13 for OH e R12 for H, então, R11 não pode ser H.
[00156] Adequadamente, quando R13 for CH3 e R12 for CH3, então, R11 não pode ser H.
[00157] Adequadamente, em determinadas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, -OR9. Adequadamente, em determinadas modalidades da presente invenção e/ou modalidades da mesma, R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, -OH.
[00158] Em uma modalidade, R1 é selecionado a partir de -CCH(CH3)OH e -C(CH3)2NH2.
[00159] Opcionalmente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2 e NO2, em que RA1, RA2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila e C1-C6-alquila substituída com heterociclila, ou em que RA1, RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado que tem 3 a 12 átomos no anel, em que 1 átomo no anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos no anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8- cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4-, carbonila, -C(=O)-ORA5-, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6-, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5-, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4-, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são independentemente escolhidos a partir de H ou C1-6-alquila.
[00160] Opcionalmente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2 e NO2, em que RA1 e RA2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila, ou em que RA1 e RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado que tem 3 a 12 átomos no anel, em que 1 átomo no anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos no anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado RA1 e RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8- cicloalqui ,-NRA3RA4-, carbonila halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5-, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4-, C1-6-alquila substituída com hidróxi, em que RA3, RA4, RA5 são independentemente escolhidos a partir de H ou C1-6-alquila.
[00161] Opcionalmente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2 e NO2, em que RA1 e RA2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila,
heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila, ou em que RA1 e RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado que tem 3 a 12 átomos no anel, em que 1 átomo no anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos no anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1 e RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, -NRA3RA4- , carbonila, halogênio, ciano, hidróxi, -SRA5-, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4- , em que RA3, RA4, RA5 são independentemente escolhidos a partir de H ou C1-6- alquila
[00162] Opcionalmente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2 e NO2, em que RA1 e RA2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila, ou em que RA1 e RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado que tem 3 a 12 átomos no anel, em que 1 átomo no anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos no anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1 e RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, carbonila, amino, halogênio, ciano e hidróxi.
[00163] Opcionalmente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2 e NO2, em que RA1 e RA2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila, ou em que em que RA1 e RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado que tem 3 a 12 átomos no anel, em que 1 átomo no anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos no anel são selecionados a partir de N, S e O RA1, RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado que tem 3 a 12 átomos no anel, em que 1 átomo no anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos no anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1 e RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8- cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4-, carbonila, -C(=O)-ORA5-, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6-, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5-, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4-, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são independentemente escolhidos a partir de H ou C1-6-alquila.
[00164] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, RA1 e RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado que tem 3 a 10 átomos no anel, em que 1 átomo no anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos no anel são selecionados a partir de N, S e O.
[00165] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, RA1 e RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado que tem 3 a 8 átomos no anel, em que 1 átomo no anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos no anel são selecionados a partir de N, S e O.
[00166] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, RA1 e RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em azetidinila, azetila, diazetidinila, pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, pirazolidinila, imidazolidinila, pirazolinila, imidazolinila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, tiazolila, oxoadiazolila, tiadiazolila, oxazolidonila, piperidinila, piridinila, piperazinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila, oxazinila, tiomorfolinila, tiazinila, dióxido de tiomorfolinila, indolila, indolinila, isoindolila, benzimidazolila, azaindolila, azepanila, tetrahidroisoquinolinila,
tetrahidroquinolinila, decahidroisoquinolinila, decahidroquinolinila, quinolonila, isoquinolinila.
[00167] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, RA1 e RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, pirazolidinila, imidazolidinila, pirazolinila, imidazolinila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazolila, oxazolidonila, piperidinila, piridinila, piperazinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazinila, dióxido de tiomorfolinila, indolila, indolinila, benzimidazolila, azepanila, tetrahidroisoquinolinila, tetrahidroquinolinila, decahidroisoquinolinila, decahidroquinolinila, quinolonila, isoquinolinila.
[00168] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, RA1 e RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolinila, imidazolinila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, pirimidinila, pirazinila, morfolinila, tiomorfolinila, dióxido de tiomorfolinila, indolinila, benzimidazolila, azepanila, tetrahidroisoquinolinila, tetrahidroquinolinila, decahidroisoquinolinila, decahidroquinolinila, quinolonila, isoquinolinila.
[00169] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, RA1 e RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolinila, imidazolinila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, pirimidinila, pirazinila,
morfolinila, tiomorfolinila, dióxido de tiomorfolinila, indolinila, benzimidazolila, azepanila, tetrahidroisoquinolinila, tetrahidroquinolinila, decahidroisoquinolinila, decahidroquinolinila, quinolonila, isoquinolinila.
[00170] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, RA1 e RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila.
[00171] Adequadamente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, -NRA1 RA2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (a-1) (a-2) (a3) (a-4) (a-5) (a-6) (a-7) (a-8) (a-9) (a-10) (a-11) (a-12) (a-13) (a-14) (a-15) (a-16)
(a-17) (a-18) (a-19)
(a-20) (a-21) (a-22)
(a-23) (a-24) (a-25)
(a-26) (a-27) (a-28)
(a-29) (a-30) (a-31)
(a-32) (a-33) (a-34)
(a35) (a36) (a-37) (a-38)
(a-39) (a-40) (a-41) (a-42)
(a-43) (a-44) (a-45) (a-46) (a-47)
(a-48) (a-49) (a-50) (a-51)
(a52) (a-53) (a-54) (a-55)
(a-56) (a-57) (a-58) (a-59)
(a-60) (a-61) (a-62) (a-63)
(a-64) (a-65) (a-66) (a-67) (a-68)
(a-69) (a-70) (a-71)
(a-72) (a-73) (a-74) (a-75)
(a76) (a-77) (a-78) (a-79)
(a-80) (a-81) (a-82)
(a-83) (a-84) (a-85)
, (a-86) (a-87) (a-88) (a-89)
(a-90) (a-91) (a-92) (a-93)
(a-94) (a-95) (a-96) (a-97)
(a-98) (a-99) (a-100) (a-101)
(a-102) (a-103) (a-104) (a-105)
(a-106) (a-107) (a-108) (a-109)
(a-110) (a-111) (a-112)
(a-113) (a-114) (a-115)
(a-116) (a-117) (a-118)
(a-119) (a-120) (a-121) (a-122)
(a-123) (a-124) (a-125) (a-126)
(a-127) (a-128) (a-129) (a-130)
(a-131) (a-132) (a-133) (a-134) (a-135) a-(136) (a-137) (a-138) (a-139) (a-140) (a-141) (a-142) (a-143) (a144).
[00172] Adequadamente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, -NRA1RA2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a- 27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-43), (a- 46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-82), (a-83), (a-84), (a-98), (a-99), (a-100), (a-101), (a- 102), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-109), (a-110), (a-111), (a-112), (a-113), (a-114), (a-115), (a-116), (a-117), (a-118), (a-119), (a-120), (a- 121), (a-122), (a-123), (a-124), (a-125), (a126), (a-127), (a-128), (a-129), (a-130), (a-131) e (a-144).
[00173] Adequadamente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, -NRA1RA2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a- 64), (a-65), (a-98), (a-99), (a-100), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a- 108), (a-120), (a-121), (a-125), (a126),(a-128) e (a-144).
[00174] Adequadamente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, -NRA1RA2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a- 64), (a-65) e (a-144).
[00175] Adequadamente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, -NRA1RA2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (a-1), (a-3), (a-5), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65) e (a-144).
[00176] Adequadamente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, quando RA1 for H, então, RA2 não é H.
[00177] Em uma modalidade preferencial, A é selecionado a partir de morfolina, CH2=CHCH2NH, CH3O(CH2)2NH, benzilamina, ciclopropilamina e CF3CH2NH.
[00178] Em modalidades, L é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4- NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0- 4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3- C(=O)-NRL3- em que RL1, RL2, RL3, são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-
alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila; ou RL1, RL3, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado que tem 3 a 8 átomos no anel, em que 1, 2 ou 3 átomos no anel são selecionados a partir de N, S e O.
[00179] Em modalidades, L é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4- NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, - (CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, - C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3- em que RL1, RL2, RL3, são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila; ou RL1, RL3, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado que tem 3 a 8 átomos no anel, em que 1, 2 ou 3 átomos no anel são selecionados a partir de N, S e O.
[00180] Em modalidades, L é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4- NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, - NRL3-, -SO2NRL3-, em que RL1, RL2, RL3, são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila; ou RL1, RL3, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado que tem 3 a 8 átomos no anel, em que 1, 2 ou 3 átomos no anel são selecionados a partir de N, S e O.
[00181] Em modalidades, L é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -NRL3-, em que RL3, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila.
[00182] Adequadamente, L é selecionado a partir do grupo que consiste em 1-6-alquila ou C2-6-alquenila.
[00183] Adequadamente, L é C1-6-alquila. Adequadamente, L é –CH2-, - CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ou –CH2CH2CH2CH2-. Adequadamente, L é –CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-. Adequadamente, L é –CH2- ou -CH2CH2-.
[00184] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (VII)
(VII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A M, G, Y1; Y2; Y3, qY3, R 1, R2, R3, R4 e R5 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00185] Em algumas modalidades, M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4alquenila, C2-4alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-, em que cada cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NRM2RM3, carbonila, -C(=O)-ORM2, halo, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRM2, -SO2RM4, -OSO2RM4, -SO2NRM2RM3, - C(=O)NRM2RM3-, hidróxi-C1-6-alquila; em que RM1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo, hidroxila e amino; em que RM2, RM3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; em que RM4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila e amino.
[00186] Em algumas modalidades, M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4alquenila, C2-4alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-.
[00187] Adequadamente, M é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heterociclila, heteroarila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-.
[00188] Adequadamente, M é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-.
[00189] Adequadamente, M é selecionado a partir do grupo que consiste em arila e heteroarila.
[00190] Adequadamente, M é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, furanila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, pirazinila, piranila, tiopiranila, oxazinila, tiazinila, - C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-.
[00191] Adequadamente, M é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, furanila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, pirazinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-.
[00192] Adequadamente, M é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, furanila, -C(RM1)=C(RM1)- C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-.
[00193] Adequadamente, M é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, furanila, -C(H)=C(H)-C≡C-, - C(H)=C(H)-.
[00194] Adequadamente, a cicloalquila, arila, heterociclila, ou heteroarila de M é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi, NRM2RM3, carbonila, -C(=O)-ORM2, halo, halo-C1-6- alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, - SRM2, -SO2RM4, -OSO2RM4, -SO2NRM2RM3, -C(=O)NRM2RM3-, hidróxi-C1-6-alquila.
[00195] Adequadamente, a cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de M é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi, NRM2RM3, carbonila, -C(=O)-ORM2, halo, halo-C1-6- alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, - SRM2, -SO2RM4, -OSO2RM4, -SO2NRM2RM3, -C(=O)NRM2RM3-, hidróxi-C1-6-alquila.
[00196] Adequadamente, a cicloalquila, arila, heterociclila, ou heteroarila de M é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, halo, amino, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRM2, -SO2RM4, -OSO2RM4, -SO2NRM2RM3, hidróxi-C1-6-alquila.
[00197] Adequadamente, a cicloalquila, arila, heterociclila, ou heteroarila de M é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, halo, halo-C1-6-alquila, hidróxi-C1-6-alquila.
[00198] Adequadamente, RM1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo, hidroxila e amino. Adequadamente, RM1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila e halo. Adequadamente, RM1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6- alquila.
[00199] Adequadamente, RM2, RM3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila.
[00200] Adequadamente, RM4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila e amino. Adequadamente, RM4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila.
[00201] Grupos adequados particulares de M são selecionados a partir do grupo que consiste em (m-1) (m-2) (m-3) (m-4) (m-5) (m-6) (m-7) (m-8) (m-9) (m-10) (m-11) (m-12) (m-13) (m-14) (m-15) (m-16) (m-17).
[00202] Grupos adequados particulares de M são selecionados a partir do grupo que consiste em (m-1), (m-3), (m-5), (m-8), (m-14), (m-15), (m-16), (m-17).
[00203] Grupos adequados particulares de M são selecionados a partir do grupo que consiste em (m-1), (m-8), (m-16).
[00204] Em outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, G é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C(RG2RG3)0-4-O-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4-S-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4- NRG1-(C(RG2RG3)0-4-, -C(=O)-, -NRG1C(=O)-, -C(=O)NRG1-, -(C(RG2RG3)0-4-NRG1- C(RG2RG3)-C(=O)NRG1-, -CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, - CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO2-, -S(=O)-, - S(=O)C(RG2RG3)-, - C(RG2RG3)S(=O)-, -C(RG2RG3)-SO2-, -SO2C(RG2RG3)-; em que RG1 é H ou C1-6-alquila cada RG2, RG3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila.
[00205] Em modalidades adequadas, G é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C(RG2RG3)0-4-O-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4-S-(C(RG2RG3)0-4-, - (C(RG2RG3)0-4-NRG1-(C(RG2RG3)0-4-, -C(=O)-, -NRG1C(=O)-, -C(=O)NRG1-, -(C(RG2RG3)0-4- NRG1-C(RG2RG3)-C(=O)NRG1-, -CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO2-, - S(=O)-, -S(=O)C(RG2RG3)-, -C(RG2RG3)S(=O)-, -C(RG2RG3)-SO2-, -SO2C(RG2RG3)-; em que RG1 é H ou C1-6-alquila cada RG2, RG3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila.
[00206] Adequadamente, G é selecionado a partir do grupo que consiste em CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-
CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-, em que RG2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila.
[00207] Em modalidades adequadas, G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, em que RG2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6- alquila.
[00208] Em outras modalidades adequadas, G é selecionado a partir do grupo que consiste em CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-C(=O)- em que RG2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila.
[00209] Em outras modalidades adequadas, G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C-, -C≡C-C≡C-.
[00210] Em outras modalidades adequadas, G é -C≡C-.
[00211] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (II) (II) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, Y1, Y2, Y3, qY3, R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00212] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (VIII) (VIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, M Y1, Y2, Y3, qY3, R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00213] Em outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, Y1, Y2 e Y3 e qY3 são definidos assim como na modalidade descrita acima.
[00214] Em uma modalidade adequada, Y1 é CR10, N, O ou S, em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -OR8, C(=O)OR8, C(=O)R8, arila, heterociclila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila e C1-C6-alquila substituída com heterociclila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NR6R7, carbonila, nitro, C(=O)OR8, halogênio, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6-alquila, ciano, hidróxi, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7,e -C(=O)NR6R7; e
Em modalidades mais adequadas, Y1 é CR10 N, O ou S, em que R10 é H ou C1- 6-alquila. Mais preferencialmente, Y1 é CR10 ou N, em que R10 é H ou C1-6-alquila. De modo ainda mais preferencial, Y1 é CR10 ou N, em que R10 é H. Em uma modalidade particularmente preferencial, Y1 é N.
[00215] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (IX) (IX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, M, G, Y2, Y3, qY3, R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00216] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (X) (X) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, Y2, Y3, qY3, R 1, R2, R3,
R4 e R5 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00217] Em algumas modalidades, Y2 é CR10, N, O ou S, em que R10 é definido assim como nas modalidades descritas na presente invenção.
[00218] Em algumas modalidades, quando qY3 for 0, Y2 é CR10, N, O ou S, em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, OR8, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, NR6R7, halogênio, ciano, hidróxi e -C(=O)NR6R7
[00219] Em algumas modalidades, quando qY3 for 0, Y2 é CH, N ou S, preferencialmente, CH ou S.
[00220] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XI) (XI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção e em que qY3 é 0.
[00221] Em algumas modalidades, qY3 é 1.
[00222] Em algumas modalidades, quando qY3 for 1, Y2 é CR10, N, O ou S, em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em
H, C1-6-alquila, OR8, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, NR6R7, halogênio, ciano, hidróxi e -C(=O)NR6R7.
[00223] Em algumas modalidades, quando qY3 for 1, Y2 é N ou CR10, em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, OR8, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, NR6R7, halogênio, ciano, hidróxi e -C(=O)NR6R7, preferencialmente, CH ou N.
[00224] Em uma modalidade particularmente preferencial, quando qY3 for 1, Y2 é CR10, especialmente CH.
[00225] Em uma modalidade alternativa particularmente preferencial, quando qY3 for 1, Y2 é N.
[00226] Em algumas modalidades, Y3 é CR10, N, O ou S, em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, OR8, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, NR6R7, halogênio, ciano, hidróxi e -C(=O)NR6R7.
[00227] Em algumas modalidades, Y3 é N ou CR10, em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, OR8, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, NR6R7, halogênio, ciano, hidróxi e -C(=O)NR6R7,
preferencialmente, CH ou N.
[00228] Em uma modalidade particularmente preferencial, Y3 é CR10, especialmente CH.
[00229] Em uma modalidade alternativa particularmente preferencial, Y3 é N.
[00230] Em uma modalidade particularmente preferencial, quando qY3 for 1, Y2 é CH e Y3 é N.
[00231] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XII) (XII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, R 1, R2, R3, R4, R5 e R10 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00232] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XIII)
(XIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, R 1, R2, R3, R4, R5 e R10 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00233] Em modalidades adequadas da invenção e/ou modalidades da mesma, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila. Adequadamente, R5 é H.
[00234] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XIV) (XIV) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y1, Y2, Y3, qY3, R 1, R2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00235] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, R 1 é definido conforme descrito na presente invenção.
[00236] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XV) (XV) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y1, Y2, Y3, qY3, R 2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00237] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XVI) (XVI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, M, G, Y1, Y2, Y3, qY3, R2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00238] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XVII) (XVII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y1, Y2, Y3, qY3, R 2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00239] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XVIII) (XVIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, M, G, Y1, Y2, Y3 qY3, R 2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00240] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XIX)
(XIX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y1, Y2, Y3, qY3 R2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00241] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XX) (XX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, M, G, Y1, Y2, Y3, qY3, R2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00242] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XXI)
(XXI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, M, G, Y2, Y3; qY3, R2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00243] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XXII) (XXII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, M, G, Y2, Y3, qY3, R2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00244] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XXIII)
(XXIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y2, Y3, qY3, R2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00245] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XXIV) (XXIV) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, M, G, Y2, Y3, qY3, R2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00246] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XXV)
(XXV) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L, M, G, Y2, Y3, qY3, R2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00247] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XXVI) (XXVI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y2, Y3, qY3, R2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00248] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XXVII)
(XXVII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y1, Y2, Y3, qY3, R 2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00249] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XXVIII) (XXVIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y2, Y3, qY3, R2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00250] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XXIX)
(XXIX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que M em que A, M, G, Y2, Y3, qY3, R2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00251] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XXX) (XXX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y1, Y2, Y3, qY3, R2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00252] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XXXI)
(XXXI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y2, Y3, qY3, R2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00253] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XXXII) (XXXII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, M, G, Y2, Y3, qY3, R2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00254] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XXXIII)
(XXXIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y1, Y2, Y3, qY3, R 2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00255] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XXXIV) (XXXIV) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y2, Y3, qY3, R2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00256] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XXXV)
(XXXV) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, M, G, Y2, Y3, qY3, R2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00257] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XXXVI) (XXXVI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y1, Y2, Y3, qY3, R 2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00258] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XXXVII)
(XXXVII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y2, Y3, qY3, R2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00259] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XXXVIII) (XXXVIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y2, Y3, qY3, R2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00260] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, R2, R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila substituída ou C1-6-alquila não substituída;
em que os substituintes na C1-6-alquila substituída podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, alcóxi, arilóxi, éster, tiol, C1-6-alquila, carbonila, -SR8, -SO2R8, -SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7, ciano, -NR6R7, - C(=O)-OR8, arila, heteroarila, heterociclo, C3-8-cicloalquila.
[00261] Adequadamente, R2, R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila substituída ou C1-6-alquila não substituída. Adequadamente, R2 e R3 são H.
[00262] Em algumas modalidades, os substituintes na C1-6-alquila substituída de R2 e/ou R3 podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, alcóxi, arilóxi, éster, tiol, C1-6-alquila, carbonila, -SR8, -SO2R8, - SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7, ciano, - NR6R7, -C(=O)-OR8, arila, heteroarila, heterociclo, C3-8-cicloalquila.
[00263] Em algumas modalidades, os substituintes na C1-6-alquila substituída de R2 e/ou R3 podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, C1-6-alquila, carbonila, -SR8, -SO2NR6R7, -SO2R8, -C(=O)NR6R7, ciano, - NR6R7, -C(=O)-OR8 R6 e R7 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila. R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila.
[00264] Em algumas modalidades, os substituintes na C1-6-alquila substituída de R2 e/ou R3 podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, C1-6-alquila, -NR6R7.
[00265] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, R 4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6- alquinila, C3-10-cicloalquila, -OR8, C(=O)OR8, C(=O)R8, arila, heterociclila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NR6R7, carbonila, nitro, C(=O)OR8, halogênio, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, ciano, hidróxi, -SR8, - SO2R8, -SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7.
[00266] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, R 4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6- alquinila, -OR8, C(=O)OR8, C(=O)R8, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila.
[00267] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, R 4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, OR8, C(=O)OR8, C(=O)R8.
[00268] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, R 4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -OR8. Adequadamente, R4 é – OR8, mais adequadamente, R4 é OH.
[00269] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XXXIX) (XXIX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y1, Y2, Y3 qY3, R1 R2 e R5 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00270] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, de R4 é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NR6R7, carbonila, nitro, C(=O)OR8, halogênio, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, ciano, hidróxi, - SR8, -SO2R8, -SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7.
[00271] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, de R4 é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, NR6R7, carbonila, nitro, halogênio, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, ciano, hidróxi.
[00272] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, de R4 é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, NR6R7, halogênio, ciano, hidróxi.
[00273] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, de R4 é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, NR6R7, halogênio.
[00274] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, R 8 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila. Adequadamente, R8 é H. Adequadamente, R8 é C1-6-alquila.
[00275] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, R 9, R10 conforme definido acima.
[00276] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula XL
(XL) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RA1 e RA2 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00277] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XLI) (XLI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RA1 e RA2 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00278] Em algumas modalidades da invenção, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XLII)
(XLII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RA1 e RA2 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00279] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XLIII) (XLIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RA1 e RA2 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00280] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XLIV) (XLIV) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RA1 e RA2 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00281] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XLV) (XLV) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RA1 e RA2 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00282] Em algumas modalidades da invenção, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XLVI)
(XLVI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RA1 e RA2 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00283] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XLVII) (XLVII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RA1 e RA2 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00284] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XLVIII)
(XLVIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y1, Y2, Y3, qY3 R 2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00285] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (XLIX) (XLIX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, M, G, Y1, Y2, Y3, qY3, R2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00286] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (L)
(L) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, M, G, Y2, Y3, qY3, R2, R3 e R4 são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00287] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (LI) (LI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RA1, RA2, são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00288] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são compostos de acordo com a fórmula (LII)
(LII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RA1, RA2, são definidos assim como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[00289] A invenção também se refere a método para tratar um animal com uma infecção por bactérias compreendendo administrar, ao indivíduo que necessita do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção e/ou modalidades da mesma com um carreador farmaceuticamente aceitável, em que as bactérias são pelo menos uma dentre as bactérias selecionadas a partir do grupo Mannheimia haemolytica e Histophilus somni. Adequadamente, o indivíduo é um mamífero e, em algumas modalidades, um ruminante ou suíno.
[00290] Adicionalmente, a invenção se refere a um composto de acordo com a presente invenção e/ou modalidades da mesma com um carreador farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de uma infecção por bactérias em um indivíduo, em que as bactérias são pelo menos uma dentre as bactérias selecionadas a partir do grupo Mannheimia haemolytica e Histophilus somni. Adequadamente, o indivíduo é um mamífero e, em algumas modalidades, um ruminante ou suíno.
[00291] A invenção fornece, ainda, uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou modalidades da mesma com um carreador farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00292] Adequadamente, o composto da presente invenção e/ou modalidades da mesma é coadministrado com outros agentes terapêuticos que são selecionados pela sua utilidade particular contra a condição que está sendo tratada.
[00293] O termo “tratar”, conforme usado na presente invenção, se refere a reverter, aliviar, inibir o progresso de ou prevenir o distúrbio ou condição à qual tal termo aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo “tratamento”, conforme usado na presente invenção, se refere ao ato de tratar, e “tratar” é definido imediatamente acima.
[00294] O composto da presente invenção e/ou modalidades da mesma também pode ser usado no tratamento de doença respiratória bovina e/ou doença respiratória suína. Composições Farmacêuticas
[00295] As composições farmacêuticas da presente invenção e/ou modalidades da mesma compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção e/ou modalidades da mesma formulado em conjunto com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[00296] Conforme usado na presente invenção, o termo “carreador farmaceuticamente aceitável” significa um enchimento, diluente, material de encapsulamento ou formulação auxiliar de qualquer tipo, não tóxica, sólida inerte, semissólida ou líquida. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis são açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata;
celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose sódica, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão; óleo de cártamo; óleo de gergelim; azeite de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tal como propilenoglicol; ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções de tampão fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, edulcorantes, flavorizantes e agentes perfumantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador. As composições farmacêuticas desta invenção e/ou modalidades da mesma podem ser administradas em animais de modo oral, retal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópico (por pós, pomadas ou gotas), bucal, ou como uma aspersão oral ou nasal, ou um aerossol líquido ou formulação de pó seco para inalação.
[00297] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” inclui um sal com uma base inorgânica, base orgânica, ácido inorgânico, ácido orgânico ou aminoácido básico ou ácido.
[00298] Exemplos de ácidos inorgânicos frequentemente adequados para produzir sais (farmaceuticamente aceitáveis) incluem ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbônico, sulfúrico e fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos frequentemente adequados para produzir sais (farmaceuticamente aceitáveis) incluem, por exemplo, classes alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas e sulfônicas de ácidos orgânicos.
Exemplos específicos de ácidos orgânicos frequentemente adequados incluem ácido cólico, sórbico, láurico, acético, trifluoroacético, fórmico, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, diglucônico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurônico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, aril ácido carboxílico (por exemplo, benzoico), ácido antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embonico (pamoico), alquilsulfônico (por exemplo, etanosulfônico), arilsulfônico (por exemplo, benzenosulfônico), pantotênico, 2-hidroxietanosulfônico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfônico, β-hidroxibutírico, galactárico, galacturônico, adípico, algínico, butírico, camfórico, camforsulfônico, ciclopentanopropiônico, dodecilsulfônico, glicoheptanoico, glicerofosfórico, heptanoico, hexanoico, nicotínico, 2-naftalesulfônico, oxálico, palmoico, pectínico, 3-fenilpropiônico, pícrico, piválico, tiociânico, tosílico e ácido undecanoico.
Em algumas tais modalidades, por exemplo, o sal compreende um sal de trifluoroacetato, mesilato ou tosilato.
Em outras modalidades, o sal compreende um sal de ácido clorídrico.
Em geral, um sal de adição de base pode ser preparado reagindo-se um composto livre de ácido com uma quantidade aproximadamente estequiométrica de uma base inorgânica ou orgânica.
Exemplos de sais de adição de base pode incluem, por exemplo, sais metálicos e sais orgânicos.
Sais metálicos, por exemplo, incluem sais de metal alcalino (grupo Ia), sais de metal alcalino terroso (grupo IIa) e outros sais de metal fisiologicamente aceitáveis.
Tais sais podem ser produzidos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco.
Por exemplo, um composto livre de ácido pode ser misturado com hidróxido de sódio para formar tal sal de adição de base.
Sais orgânicos podem ser produzidos a partir de aminas, tais como trimetilamina, dietilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, etanolamina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados com agentes, tais como haletos C1-C6-alquila (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila), haletos de arilalquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila) e outros.
[00299] Em relação aos sais de aminoácidos básicos, a presente invenção inclui, por exemplo, arginina, lisina e ornitina. Os aminoácidos ácidos incluem, por exemplo, ácido aspártico e ácido glutâmico.
[00300] O termo “éster farmaceuticamente aceitável” se refere a ésteres que hidrolizam in vivo e incluem aqueles que se decompõem prontamente no corpo humano para deixar o composto parental ou um sal do mesmo. Os grupos éster adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, em particular, ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico e alcanodioico, em que cada porção química de alquila ou alquenila, vantajosamente, não tem mais de 6 átomos de carbono. Exemplos representativos de ésteres particulares incluem, mas sem limitação, formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos.
[00301] O termo “pró-fármaco farmaceuticamente aceitável”, conforme usado na presente invenção, se refere àqueles pró-fármacos dos compostos da presente invenção que são, dentro do escopo de julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais menores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, compatíveis com uma razão risco/benefício aceitável, e eficaz para seu uso pretendido, bem como as formas zwitteriônicas, quando possível, dos compostos da invenção. O termo “pró-fármaco” se refere a compostos que são rapidamente transformados in vivo para produzir o composto parental da fórmula acima, por exemplo, por hidrólise no sangue. Uma discussão minuciosa é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos são incorporados à presente invenção a título de referência.
[00302] O termo “agente antibacteriano” se refere a agentes sintetizados ou modificados em laboratório que têm atividade bactericida ou bacteriostática. Um agente “ativo”, neste contexto, inibirá o crescimento de P. aeruginosa e outras bactérias gram-negativas. O termo “inibir o crescimento” indica que a taxa de aumento nos números de uma população de uma bactéria particular é reduzida. Desse modo, o termo inclui situações em que a população bacteriana aumenta, mas a uma taxa reduzida, bem como situações em que o crescimento da população é interrompido, bem como situações em que os números das bactérias na população são reduzidos ou a população até mesmo eliminada. Se um ensaio de atividade enzimática for usado para triar inibidores, pode-se fazer modificações em absorção/efluxo, solubilidade, meia-vida, etc. em compostos a fim de correlacionar a inibição enzimática à inibição de proliferação. A atividade de agentes antibacterianos não é necessariamente limitada a bactérias, mas também pode abranger atividade contra parasitas, vírus e fungos.
[00303] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofurfurila, polietilenoglicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitan e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes molhantes, agentes emulsificantes e suspensores, edulcorantes, flavorizantes e agentes perfumantes.
[00304] As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões oleaginosas ou aquosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida com o uso de agentes dispersantes ou molhantes e agentes suspensores adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados são água, solução de Ringer, U. S. P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tais como ácido oleico, são usados na preparação de injetáveis.
[00305] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou incorporando-se agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[00306] A fim de prolongar o efeito de um fármaco, é frequentemente desejável desacelerar a absorção do fármaco a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser alcançado por meio do uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende, então, de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender de tamanho de cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção lenta de uma forma de fármaco administrada de modo parenteral pode ser alcançada dissolvendo-se ou suspendendo-se o fármaco em um veículo oleoso. As formas injetáveis com ação retardada são produzidas formando-se matrizes microencapsuladas do fármaco em polímeros biodegradáveis, tais como polilactídeo- poliglicolídeo. Dependendo da razão entre fármaco e polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis com ação retardada também podem ser preparadas aprisionando o fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos do corpo.
[00307] As composições para administração retal ou vaginal podem ser preparadas misturando-se os compostos desta invenção com excipientes ou carreadores não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório que são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
[00308] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carreador inerte farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato bicálcico e/ou a) enchimentos ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico; b) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes, tais como glicerol, d) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução, tais como parafina, f) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes molhantes, tais como, por exemplo, álcool acetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, tais como caolin e argila de bentonita, e i) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicois sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes de tamponamento.
[00309] As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como enchimentos em cápsulas de gelatina macias e rígidas com o uso de tais excipientes como lactose ou açúcar de leite bem como polietilenoglicois de alto peso molecular e similares.
[00310] As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Os mesmos podem conter, opcionalmente, agentes opacificantes e também podem ser de uma composição em que os mesmos liberam o ingrediente(s) ativo apenas (ou preferencialmente) em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de um modo lento. Exemplos de composições integradas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[00311] As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como enchimentos em cápsulas de gelatina macias e rígidas com o uso de tais excipientes como lactose ou açúcar de leite bem como polietilenoglicois de alto peso molecular e similares.
[00312] Os compostos ativos também podem ser em forma microencapsulada com um ou mais excipientes, conforme observado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado por adição com pelo menos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, conforme é prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de comprimidos e outros auxiliares de comprimidos, tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes de tamponamento. Os mesmos podem conter, opcionalmente, agentes opacificantes e também podem ser de uma composição em que os mesmos liberam o ingrediente(s) ativo apenas (ou preferencialmente) em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de um modo lento. Exemplos de composições integradas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[00313] As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, aspersões, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado por adição sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários conforme pode ser exigido. Formulações oftálmicas, gotas otológicas e similares também são contempladas como sendo incluídas no escopo desta invenção.
[00314] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo desta invenção, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicois, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos.
[00315] As composições da invenção também podem ser formuladas para liberação como um aerossol líquido ou pó seco inalável. As formulações de aerossol líquidas podem ser nebulizadas predominantemente em tamanhos de partícula que podem ser liberados aos bronquíolos terminais e respiratórios onde bactérias residem em pacientes com infecções brônquicas, tais como bronquite crônica e pneumonia. As bactérias patogênicas estão comumente presentes ao longo das vias aéreas descendo para os brônquios, bronquíolos e parênquima pulmonar, particularmente em bronquíolos terminais e respiratórios. Durante exacerbação de infecção, bactérias também podem estar presentes em alvéolos.
[00316] As formulações de pó seco inalável e aerossol líquido são liberados, preferencialmente, ao longo da árvore endobrônquica para os bronquíolos terminais e, por fim, para o tecido parenquimatosos.
[00317] As formulações aerossolizadas da invenção podem ser liberadas com o uso de um dispositivo de formação de aerossol, tal como um nebulizador ultrassônico, placa porosa vibrante ou jato, preferencialmente, selecionado para permitir a formação de partículas de aerossol que têm um diâmetro médio de massa predominantemente entre 1 a 5 pm.
[00318] Adicionalmente, a formulação tem, preferencialmente, concentração de cloreto, resistência iônica osmolaridade equilibrada, e o menor volume aerossolizável capaz de liberar dose eficaz dos compostos da invenção ao sítio da infecção. Adicionalmente, a formulação aerossolizada, preferencialmente, não afeta negativamente a funcionalidade das vias aéreas e não causa efeitos colaterais indesejáveis.
[00319] Dispositivos de aerossolização adequados para administração de formulações de aerossol da invenção incluem, por exemplo, jato, placa porosa vibrante, nebulizadores ultrassônicos e inaladores de pó seco energizados, que têm a capacidade de nebulizar a formulação da invenção em tamanho de partícula de aerossol predominantemente na faixa de tamanho de 1 a 5 um. Predominantemente, neste pedido, significa que pelo menos 70%, mas, de preferência, mais de 90% de todas as partículas de aerossol geradas estão na faixa de 1 a 5 pm. Um nebulizador a jato funciona por pressão de ar para partir uma solução líquida em gotículas de aerossol. Os nebulizadores de placa porosa vibrante funcionam usando-se um vácuo sônico produzido por uma placa porosa com vibração rápida para extrudar uma gotícula de solvente através de uma placa porosa. Um nebulizador ultrassônico funciona por meio de um cristal piezoelétrico que divide um líquido em pequenas gotículas de aerossol.
[00320] Os compostos da invenção também podem ser formulados para uso como pós e aspersões tópicas que podem conter, além dos compostos desta invenção, excipientes, tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida ou misturas dessas substâncias.
[00321] Aspersões podem conter, de modo adicional, propulsores costumeiros, tais como clorofluorohidrocarbonetos.
[00322] Emplastros transdérmicos têm a vantagem adicionada de fornecer liberação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser produzidas dissolvendo-se ou dispensando-se o composto no meio apropriado. Intensificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele.
[00323] A taxa pode ser controlada fornecendo-se uma membrana de controle de taxa ou dispersando-se o composto em uma matriz polimérica ou gel.
[00324] De acordo com o tratamento pelos compostos da presente invenção e/ou modalidades da mesma, infecções bacterianas são tratadas ou prevenidas em um animal administrando-se ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, em tais quantidades e durante tal tempo que são necessários para alcançar o resultado desejado.
[00325] Por uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto da invenção e/ou modalidades da mesma, entende-se uma quantidade suficiente do composto para tratar infecções bacterianas, a uma razão risco/benefício aceitável aplicável a qualquer tratamento médico. Será entendido, entretanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo profissional médico ou médico veterinário dentro do escopo de julgamento médico. O nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer animal particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio sendo tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do animal; o tempo de administração, via de administração e a taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidente com o composto específico empregado; e fatores similares bem conhecidos na técnica médica.
[00326] Os métodos de formulação são bem conhecidos na técnica e são revelados, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19ª Edição (1995). As composições farmacêuticas para uso na presente invenção podem ser na forma de soluções ou suspensões líquidas não pirogênicas estéreis, cápsulas revestidas, supositórios, pós liofilizados, emplastros transdérmicos ou outras formas conhecidas na técnica.
[00327] Um “kit”, conforme usado no presente pedido, inclui um recipiente para conter as composições farmacêuticas e também pode incluir recipientes divididos, tais como um frasco dividido ou uma embalagem de folha dividida.
[00328] O recipiente pode ser em qualquer formato ou forma convencional, conforme conhecido na técnica que é produzido a partir de um material farmaceuticamente aceitável, por exemplo um papel ou caixa de papelão, um frasco ou garrafa de vidro ou plástico, um saco reutilizável (por exemplo, para conter um “refil” de comprimidos para colocação em um recipiente diferente), ou uma embalagem do tipo blister com doses individuais a serem removidas por pressionamento de acordo com um cronograma terapêutico.
[00329] O recipiente empregado pode depender da forma de dosagem exata envolvida, por exemplo, uma caixa de papelão convencional não seria usada para embalar uma suspensão líquida. É viável que mais de um recipiente possa ser usado em conjunto em uma única embalagem para a comercialização em uma forma de dosagem única. Por exemplo, comprimidos podem estar contidos em um frasco que está, por sua vez, contido dentro de uma caixa.
[00330] Um exemplo de tal kit é uma embalagem denominada embalagem do tipo blister. As embalagens do tipo blister são bem conhecidas na indústria de embalagens e estão sendo muito usadas para a embalagem de formas de dosagem unitárias farmacêuticas (comprimidos, cápsulas e similares). As embalagens do tipo blister geralmente consistem em uma lâmina de material relativamente rígido coberta com uma folha de um material plástico preferencialmente transparente. Durante o processo de embalagem, as reentrâncias são formadas na folha plástica. As reentrâncias têm o tamanho e formato de comprimidos ou cápsulas individuais a ser embaladas ou podem ter o tamanho e formato para acomodar múltiplos comprimidos e/ou cápsulas a serem embaladas. Em seguida, os comprimidos ou cápsulas são colocados nas reentrâncias em conformidade e a lâmina de material relativamente rígido é vedada contra a folha plástica na face da folha que é oposta à direção em que as reentrâncias foram formadas. Como resultado, os comprimidos ou cápsulas são vedados de modo individual ou vedados de modo coletivo, conforme desejado, nas reentrâncias entre a folha plástica e a lâmina. Preferencialmente, a resistência da lâmina é de modo que os comprimidos ou cápsulas possam ser removidos da embalagem do tipo blister aplicando-se, manualmente, pressão nas reentrâncias por meio da qual uma abertura é formada na lâmina no local da reentrância. O comprimido ou cápsula pode, então, ser removido por meio da referida abertura.
[00331] As composições dos presentes compostos também podem ser usadas em combinação com outros agentes antibacterianos conhecidos de espectro similar para (1) aprimorar, de modo sinergístico, o tratamento de infecções Gram-negativas graves abrangidas pelo espectro deste composto ou (2) adicionar abrangência em infecções graves em que múltiplos organismos são suspeitos em que outro agente de um espectro diferente pode ser necessário além desse composto. Os agentes potenciais incluem membros dos aminoglicosídeos, penicilinas, cefalosporinas, fluoroquinolonas, macrolídeos, glicopeptídeos, lipopeptídeos e oxazolidinonas. O tratamento pode envolver administrar uma composição que tem ambos os agentes ativos ou administração dos compostos da invenção seguido de ou precedido por administração de um agente antibacteriano ativo adicional.
[00332] Os tipos de animais que podem se beneficiar da prática da invenção incluem quaisquer que estão suscetíveis à infecção por um agente etiológico de Doença Respiratória Bovina (BRD) ou, alternativamente, Doença
Respiratória Suína (SRD).
[00333] Os animais exemplificativos incluem, mas sem limitação: membros da subfamília biológica Bovinae que incluem ungulados de tamanho médio a grande, tais como leiteiros domésticos e gados de corte, bisão, búfalo africano, o búfalo aquático, etc. Os animais podem ser denominados rebanhos criados em um ambiente agrícola para a produção de produtos lácteos ou carne; ou podem ser criados para realizar trabalho; ou podem ser em outro ambiente, por exemplo, em um zoológico, reserva animal, etc., ou criados por algum outro motivo, por exemplo como animais de estimação, animais de exibição, para fins de reprodução, etc.
[00334] De modo especialmente preferencial é o uso dos compostos da presente invenção em gado de corte. Gado de corte são gados criados para a produção de carne (em distinção de gado leiteiro, usado para a produção de leite). Há três estágios principais na produção de carne: operações de cria, recria e engorda. De modo especialmente preferencial é o uso dos compostos da presente invenção em operações de engorda. Os compostos da invenção podem ser usados em gado de corte (e leiteiro) de qualquer idade, em bezerros, novilhas, novilhos, vacas. O composto da invenção pode ser usado em animais de diferentes pesos, incluindo animais pesados de um peso maior do que 350 kg.
[00335] Outros animais exemplificativos que podem ser tratados com os compostos e composições da presente invenção são pequenos ruminantes, tais como ovelhas ou cabras ou pseudorruminantes, tais como por exemplo, camelos ou lhamas. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são usados para tratar doenças respiratórias, tais como pneumonia enzoótica de cordeiros e/ou carneiros adultos (carneiros, ovelhas) que são mantidos para carne ou como reprodutores. A pneumonia enzoótica é uma doença infecciosa aguda de carneiros caracterizada por febre, corrimento nasal, pneumonite e pleurite.
[00336] Os compostos da presente invenção podem ser usados, de modo alternativo, para tratar doença respiratória suína (SRD), que é uma doença de animais da família Suidae. Suidae são comumente denominados porcos domésticos, suínos, javalis ou porcos selvagens. Os compostos da presente invenção podem ser administrados, em geral, em todos os animais suínos; em recém-nascidos, desmamados, machos reprodutores, castrados, marrãs ou porcas adultas. Podem ser usados em uma ou mais das fases de criação de suínos para corte: fase de aleitamento, porcos alimentados, crescimento e terminação ou em porcos do tipo banha. Alternativamente, podem ser usados em animais reprodutores, isto é, em porcas reprodutoras, marrãs ou machos reprodutores ou na ninhada de tal animal como substituição de reprodutores.
[00337] Em uma modalidade, o animal que é tratado é um animal bovino e a doença que é tratada é BRD. Em outra modalidade, o animal é um animal suidae (porcino) e a doença que é tratada é SRD. Os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar animais doentes que apresentam sintomas clínicos de Doença Respiratória Bovina ou Doença Respiratória Suína.
[00338] Os compostos da presente invenção podem ser usados de modo adicional ou alternativo para tratar animais com infecções subclínicas por Pasteurella spp., Mannheimia spp. e Histophilus spp. Uma infecção subclínica é quase ou totalmente assintomática (nenhum sinal ou sintomas de doença). Portanto, a identificação precoce de animais afetados por BRD ou SRD é difícil e a infecção subclínica é essencialmente detectada no local de abate ao verificar os pulmões quanto a lesões. Entretanto, infecção por BRD ou SRD subclínica resulta em ganhos de peso médios diários (ADG) inferiores.
[00339] Além das finalidades de tratamento, as composições e métodos da invenção também são adequados para uso metafilático. Por exemplo, em caso de um aparecimento de doença respiratória bovina ou doença respiratória suína, a administração dos compostos da presente invenção em animais não afetados (ou infectados de modo subclínico), especialmente aqueles que estão em contato próximo com aqueles que apresentam sinais clínicos da doença, pode evitar a disseminação da infecção.
[00340] Além disso, o tratamento profilático pode ser feito em bovinos considerados vulneráveis à infecção e/ou nos quais a infecção pode ter graves consequências, por exemplo bezerros, gado de exibição, fêmeas prenhes, touros premiados ou reprodutores, etc., se um sinal da doença tiver sido ou não identificado. Outra opção é a administração profilática de compostos de acordo com a presente invenção em animais antes do transporte e outros eventos que induzem estresse para evitar o surgimento da doença em tais animais.
[00341] O mesmo conceito de tratamento profilático ou metafilático, conforme descrito na presente invenção, se aplica a animais suínos com risco de SRD.
[00342] Em algumas modalidades, um ou mais, preferencialmente, um composto de acordo com esta invenção é usado para tratar uma infecção por um patógeno que é resistente a um ou mais outros agentes antibacterianos. Em algumas modalidades, o composto de acordo com esta invenção é ativo contra um patógeno, que é resistente a um ou mais dentre os seguintes antibacterianos: antibióticos macrolídeos, aminoglicosídeos, fluoroquinolonas ou cefalosporinas, especialmente um ou mais selecionados a partir do grupo de tilosina, eritromicina, tildipirosina, timicosina, tulatromicina, gamitromicina, gentamicina, neomicina, enrofloxacina, ciprofloxacindanafloxaxina, oxitetraciclina, clortetraciclina, cefquinoma, ceftiofur ou florfenicol, sulfonamidas ou penicilina.
[00343] Os compostos de acordo com esta invenção podem ser administrados em várias formas de dosagem. O termo “forma de dosagem”
significa que os compostos de acordo com esta invenção são formulados em um produto adequado para administrar ao animal por meio da via de dosagem prevista. Tais formas de dosagem são por vezes denominadas, na presente invenção, formulações ou composição farmacêutica.
[00344] As formas de dosagem úteis na presente invenção podem ser formas de dosagem líquidas, semissólidas ou sólidas.
[00345] As formas de dosagem líquidas dos compostos são geralmente soluções, suspensões ou emulsões. Uma solução é uma mistura de dois ou mais componentes que formam uma fase única que é homogênea para o nível molecular. Uma suspensão consiste em partículas sólidas insolúveis dispersas em um meio líquido, com as partículas sólidas representando cerca de 0,5% a cerca de 30% da suspensão. O líquido pode ser aquoso, oleoso ou ambos. Uma emulsão é uma dispersão heterogênea de um líquido imiscível em outro; a mesma depende de um agente emulsificante para estabilidade. Um pó seco (ou grânulo) para reconstituição é misturado e reconstituído com um diluente (por exemplo, água) como uma solução, ou como uma suspensão imediatamente anterior à injeção. A principal vantagem dessa forma de dosagem é que a mesma supera o problema de instabilidade em solução ou suspensão.
[00346] Uma via de dosagem (via de administração) é a administração parenteral, especialmente por injeção (por exemplo injeção subcutânea, injeção intravenosa, injeção intramuscular, etc.). As formulações parenterais e sistemas de liberação para vias não orais compreendem líquidos (por exemplo, soluções, suspensões, emulsões e pós secos para reconstituição), semissólidos e sólidos (por exemplo, implantes). A maior parte dos implantes, que são usados em medicina veterinária, são comprimidos ou sistemas de matriz dispersa em que o fármaco é disperso de maneira uniforme dentro de um polímero não degradável ou, alternativamente, produtos de extrusão. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são administrados de modo subcutâneo.
[00347] Outra possível via de dosagem é a via de dosagem oral, em que o composto de acordo com esta invenção é administrado através da boca. As formas de dosagem orais adequadas para administração oral compreendem líquidos (por exemplo, formulações injetáveis, poções (drench), na ração ou em água para consumo), semissólidos (por exemplo, pastas, géis) e sólidos (por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, petiscos mascáveis, pré- misturas e blocos medicados).
[00348] Uma poção é uma formulação oral líquida que é administrada diretamente na boca/garganta de um animal, especialmente um animal de rebanho, por meio de uma “pistola de poção” ou seringa ou outro dispositivo adequado. Quando a composição é administrada na água de consumo de animal receptor ou como uma poção, pode ser conveniente usar uma formulação em solução ou suspensão. Essa formulação pode ser, por exemplo, uma suspensão concentrada que é misturada com água ou uma preparação seca que é misturada e suspensa na água.
[00349] As formulações orais semissólidas (pastas ou géis) são geralmente administradas por meio de um aplicador diretamente na boca de um animal ou misturadas com a ração.
[00350] As formulações orais sólidas são administradas diretamente em um animal (comprimido, cápsula) ou misturadas com a ração ou por meio de blocos de ração medicados.
[00351] Quando a formulação oral é administrada por meio de uma ração animal não humana, a mesma pode ser, por exemplo, fornecida como uma ração distinta ou como um petisco mastigável. De modo alternativo (ou adicional), a mesma pode ser, por exemplo, intimamente dispersa na ração regular de animal receptor, usada como uma cobertura ou na forma de péletes sólidos, pasta ou líquido que é adicionado à ração pronta. Quando a formulação oral é administrada como um aditivo de ração, pode ser conveniente preparar uma “pré-mistura” em que a formulação oral é dispersa em uma pequena quantidade de um carreador líquido ou sólido. Essa “pré-mistura” é, por sua vez, dispersa na ração regular do animal com o uso, por exemplo, de um misturador convencional.
[00352] Diversos sistemas de liberação modificada têm sido desenvolvidos, que obtêm vantagem da anatomia única do pré-estômago de ruminante, isto é, para administração intrarruminal. Um bolus intrarruminal é uma formulação específica para ruminantes e pseudorruminantes (gado, ovelhas, cabras, búfalos, camelídeos, cervos etc.). O mesmo é um sistema de liberação lenta veterinário que permanece no saco rumeno-reticular de um animal ruminante ao longo de um período de tempo estendido e em que a substância terapeuticamente ativa tem um padrão de liberação previsível e lenta. Tais bolus intrarruminais são normalmente administrados com o uso de uma pistola de para medicamento ou outro dispositivo adequado.
[00353] É contemplado que os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados, alternativamente, de modo tópico (por exemplo, transdérmico por meio de um spot-on, pour-on ou aspersão ou, alternativamente, como uma aspersão nasal ou por inalação).
[00354] Por exemplo, os compostos de acordo com esta invenção podem ser administrados topicamente com o uso de uma formulação transdérmica (isto é, uma formulação que passa através da pele). Alternativamente, os compostos de acordo com esta invenção podem ser administrados topicamente por meio da mucosa, por exemplo, como aspersão nasal.
[00355] Aspectos adicionais relacionados à formulação de fármacos e vários excipientes são encontrados, por exemplo, em Gennaro, A.R., et al., eds.,
Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins, 20ª Ed., 2000).
[00356] Ao realizar o método desta invenção, um composto especificado de acordo com a invenção é administrado, preferencialmente, de modo parenteral em um animal infectado ou suscetível.
[00357] Em outra modalidade, o composto é administrado de modo oral (especialmente no caso de SRD).
[00358] Quando o composto de acordo com esta invenção é administrado de modo oral ou parenteral por injeção subcutânea, a dose total é geralmente maior do que cerca de 0,01 mg/kg (isto é, miligrama de composto de acordo com esta invenção por quilograma de peso corporal do animal tratado). Em algumas tais modalidades, a dose total é de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg, de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg, de cerca de 0,1 a cerca de 25 mg/kg ou de cerca de 1 a cerca de 20. Para BRD ou SRD, por exemplo, a dose é geralmente de cerca de 0,5 a cerca de 15 mg/kg, de cerca de 1 a cerca de 10 mg/kg. A mesma faixa de dose pode ser adequada para outras vias de dosagem. A dose desejada, entretanto, pode ser menor em alguns casos em que o composto de acordo com esta invenção é administrado de modo intravenoso.
[00359] A dose usada para controlar infecções por Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica ou Histophilus somni ou especialmente BRD irá variar com o composto, a gravidade da infecção e a idade, peso e condição do animal. A dose total necessária para proteção por alguns dias será, entretanto, geralmente na faixa de cerca de 1 a cerca de 40 mg/kg de peso corporal e, preferencialmente, será na faixa de cerca de 2,5 a cerca de 35 mg/kg. Dosagens similares são administradas em porcos para tratar SRD. A proteção por até cerca de sete dias pode ser fornecida por uma única injeção; a duração de proteção dependerá da dose fornecida. A dose total também pode ser dividida em doses menores fornecidas em intervalos, tais como uma vez ao dia durante dois a sete dias. Evidentemente, outros regimes de dosagem adequados podem ser construídos.
[00360] Uma única administração de uma composição que compreende um composto de acordo com esta invenção pode ser suficiente para tratar uma infecção e curar, de modo clínico e/ ou bacteriológico, BRD ou SRD, ou pelo menos diminuir os sintomas clínicos em animais doentes; isso é denominado “administração de uma só vez”. Embora a administração de tal dose única “de uma só vez” seja muito adequada, é contemplado que múltiplas doses podem ser usadas, por exemplo, duas administrações com 12 a 24 horas de intervalo ou, de modo alternativo, duas administrações com 48 a 72 horas de intervalo.
[00361] Os fatores que afetam a dosagem preferencial podem incluir, por exemplo, infecção a ser tratada, o tipo (por exemplo, espécie e raça), idade, tamanho, sexo, dieta, atividade e condição do animal infectado; a via de dosagem; considerações farmacológicas, tais como os perfis de atividade, eficácia, farmacocinética e toxicologia do composto particular da invenção e da composição administrada; e se o composto de acordo com esta invenção sendo administrado como parte de uma combinação de ingredientes ativos.
[00362] Desse modo, a quantidade preferencial do composto de acordo com esta invenção pode variar e, portanto, pode desviar das dosagens típicas estabelecidas acima. A determinação de tais ajustes de dosagem geralmente faz parte da habilidade do técnico no assunto. A dosagem eficaz irá variar; por exemplo, para tratamento profilático, doses relativamente baixas serão administradas ao longo de um tempo estendido.
[00363] Os compostos desta invenção podem ser formulados para administração parenteral por métodos reconhecidos na técnica farmacêutica veterinária. Composições injetáveis eficazes contendo esses compostos podem ser na forma de suspensão ou solução. Na preparação de formulações adequadas, será reconhecido que, em geral, a solubilidade em água dos sais de adição de ácido é maior do que aquela das bases livres correspondentes. De modo similar, as bases livres são mais solúveis em ácidos diluídos ou em soluções ácidas do que em soluções neutras ou básicas.
[00364] Na forma de solução, um composto é dissolvido em um veículo fisiologicamente aceitável. Tais veículos compreendem um solvente adequado, conservantes, tais como álcool benzílico, caso necessário, e tampões. Os solventes úteis incluem, por exemplo, água e álcoois, glicóis e ésteres de carbonato aquosos, tais como carbonato de dietila.
[00365] As composições de suspensão injetáveis empregam um meio de suspensão líquido, com ou sem adjuvantes, como um veículo. O meio de suspensão pode ser aquoso ou não aquoso, por exemplo, água, polietilenoglicol, álcool benzílico, N metil pirrolidona, triacetina, óleos inertes, tais como óleos vegetais ou óleos minerais altamente refinados.
[00366] Adjuvantes fisiologicamente aceitáveis adequados são necessários para manter o composto suspenso em composições de suspensão. Os adjuvantes podem ser escolhidos dentre espessantes, tais como carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, gelatina e os alginatos. Muitos tensoativos também são úteis como agentes de suspensão. Lecitina, adutos de óxido de alquilfenol polietileno, naftalenossulfonatos, alquilbenzenossulfonatos e os ésteres de polioxietileno sorbitano são agentes de suspensão úteis. Muitas substâncias que afetam a hidrofilicidade, densidade, e tensão superficial do meio de suspensão líquido podem auxiliar na produção de suspensões injetáveis em casos individuais. Por exemplo, antiespumantes de silicone, sorbitol e açúcares podem ser agentes de suspensão úteis. Outros ingredientes convencionais, tais como conservantes, tampões, tensoativos ou espessantes podem estar presentes na formulação injetável.
[00367] Os compostos desta invenção exibem atividade antibacteriana inesperadamente alta contra Mannheimia haemolytica e Pasteurella multocida. Por exemplo, compostos representativos foram testados contra Mannheimia haemolytica e Pasteurella multocida, com o uso do ensaio de diluição de caldo convencional. As concentrações mínimas inibitórias (MIC's) de compostos representativos contra essas espécies são resumidas na Tabela C.
[00368] A concentração dos compostos de acordo com esta invenção na forma de dosagem aplicada pode variar bastante dependendo, por exemplo, da via de dosagem. Em geral, a concentração para administração injetável ou oral é de cerca de 1 a cerca de 70% (em peso). Em algumas tais modalidades, por exemplo, a concentração é de cerca de 1 a cerca de 50% (em peso), ou de cerca de 10 a cerca de 50% (em peso). Em outras modalidades, a concentração é de cerca de 35 a cerca de 65% (em peso), de cerca de 40 a cerca de 60% (em peso), de cerca de 45 a cerca de 55% (em peso) ou cerca de 50% (em peso).
[00369] A concentração preferencial em água de consumo é de 0,01 a 0,05% peso em volume, particularmente, 0,01 a 0,025%, e na ração de 100 a 400 ppm (g/ton métrica), particularmente 100 a 200 ppm.
[00370] Em outro aspecto, a presente invenção fornece, desse modo, a administração de uma composição farmacêutica, que compreende uma quantidade eficaz de antibacteriano de um ou mais, preferencialmente, um composto de acordo com esta invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em um animal, especialmente um animal bovino ou, de modo alternativo, um animal porcino, especialmente para o tratamento de BRD ou SRD.
[00371] O tipo de formulação escolhido para uma forma de dosagem em qualquer caso dependerá da finalidade particular prevista e das propriedades físicas, químicas e biológicas do composto de acordo com esta invenção.
[00372] Se o composto de acordo com esta invenção for administrado de modo parental por meio de uma injeção, a concentração do composto de acordo com esta invenção na composição/formulação/forma de dosagem, preferencialmente, é suficiente para fornecer a quantidade terapeuticamente eficaz desejada do composto de acordo com esta invenção em um volume que é aceitável para administração parenteral (subcutânea) e permite um volume de injeção menor do que 20 mL/por sítio de injeção.
[00373] Em uma modalidade, a composição de um composto de acordo com a invenção é administrada em um tecido não comestível do animal que é removido após o abate e não entra na cadeia alimentar humana, por exemplo, na orelha ou na base da orelha (na junção da pina com o crânio), ou atrás da orelha, por exemplo, conforme descrito no WO1998041207 ou WO2003079923, cujo conteúdo é incorporado a título de referência. A injeção em tecidos alternativos de animais produtores de alimentos, que não entram na cadeia alimentar (humana) após o abate do animal também é prevista. Exemplos de terapias de combinação contempladas
[00374] Os métodos e composições farmacêuticas desta invenção abrangem métodos em que um composto de acordo com esta invenção é o único ingrediente ativo administrado ao animal receptor. É contemplado, entretanto, que os métodos e composições farmacêuticas também abrangem terapias de combinação em que um composto é administrado em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos farmaceuticamente aceitáveis. O(s) outro(s) ingrediente(s) ativo(s) pode ser, por exemplo, um ou mais outros compostos de acordo com esta invenção. Alternativamente (ou adicionalmente), o(s) outro(s) ingrediente(s) ativo(s) pode ser um ou mais compostos farmaceuticamente aceitáveis que não são compostos de acordo com esta invenção. O(s) outro(s)
ingrediente(s) ativo(s) pode alvejar as mesmas doenças ou condições e/ou doenças ou condições diferentes.
[00375] O(s) ingrediente(s) ativo(s) contemplado(s) que pode(m) ser administrado(s) em combinação com os compostos da presente invenção inclui(em), por exemplo, antibacterianos, anti-inflamatórios, anti-helmínticos farmaceuticamente aceitáveis, inseticidas e acaricidas, reguladores de crescimento de inseto, hormônios, imunoestimulantes, preparações dermatológicas (por exemplo, antissépticos e desinfetantes), e imunobiológicos (por exemplo, vacinas e antissoros) para prevenção de doença.
[00376] Portanto, essa invenção também se refere ao uso como um medicamento de combinações que compreendem a) um ou mais compostos de acordo com esta invenção com b) um ou mais compostos ativos farmaceuticamente aceitáveis que diferem na estrutura do componente a). Os compostos ativos b) são, preferencialmente, compostos anti-inflamatórios, mais preferencialmente, selecionados a partir do grupo que consiste em agentes anti- inflamatórios não esteroides (NSAID’s), tais como, por exemplo, flunixin meglumina, meloxicam, carprofeno, cetoprofeno, fenilbutazona ou Aspirina. Em uma modalidade, um composto de acordo com a invenção é combinado com flunixin. Em outra modalidade, um composto da invenção é combinado com meloxicam. Preferencialmente, tal combinação é usada para tratar BRD em gados.
[00377] Combinação significa que um composto da presente invenção é administrado em uma formulação comum com o um ou mais compostos ativos farmaceuticamente aceitáveis que diferem na estrutura. Alternativamente, o composto de acordo com a invenção é administrado ao animal em paralelo (não mais do que aproximadamente 30 minutos de intervalo) de um ou mais compostos ativos farmaceuticamente aceitáveis que diferem na estrutura.
[00378] Em outra modalidade, o um ou mais compostos ativos farmaceuticamente aceitáveis que diferem em estrutura b) são antibacterianos especialmente um ou mais selecionados a partir do grupo de tilosina, eritromicina, tildipirosina, timicosina, tulatromicina, gamitromicina, gentamicina, neomicina, enrofloxacina, ciprofloxacina, danofloxaxina, oxitetraciclina, clortetraciclina, cefquinoma, ceftiofur ou florfenicol, sulfonamidas ou penicilina.
[00379] As formulações veterinárias para uso na presente invenção podem ser preparadas misturando-se os ingredientes nas proporções necessárias. A formulação é, então, embalada em um recipiente apropriado contendo doses únicas ou múltiplas prontas para administração (prontas para uso RTU) ou, alternativamente, pode ser misturada com um diluente antes da administração.
[00380] Os recursos da invenção foram descritos em modalidades no presente pedido; entretanto, por questão de concisão, nem todas as combinações dos recursos são literalmente descritas. Entretanto, as combinações de recursos, conforme descrito na presente invenção, são expressamente consideradas parte da invenção.
[00381] A invenção será descrita, de modo adicional, pelos seguintes exemplos não limitantes: Exemplo 1 (Exemplos de Síntese) Procedimento para a síntese de resinas contendo aldeído que tem uma estrutura principal de pirimidina:
[00382] À uma mistura de resina 2-clorotritil (3 g, 3 mmol) e (9H-fluoren- 9-il)metil hidroxicarbamato (0,77 g, 3 mmol) em diclorometano (10 mL), foi adicionada DIEA (1,55 g, 12 mmol) a 25 °C e a mistura foi purgada com um fluxo de nitrogênio durante 16 horas.
Foi, então, adicionado, à mistura, metanol (3 mL) e a mistura continuou durante 30 minutos.
A resina foi, então, coletada por filtração e lavada com DMF (3 x 20 mL) e tratada com 20% v/v de piperidina em DMF (20 mL) durante 30 minutos.
Após coleta por filtração, a resina foi lavada com DMF (5 x 20 mL) e drenada completamente.
Foi, então, adicionado, à resina, o aminoácido N-Fmoc-protegido (9 mmol) e DIEA (2,3 g, 18 mmol) em DMF (10 mL) seguido de HATU (3,25 g, 8,55 mmol) e a mistura continuou durante 1 hora quando a resina foi coletada por filtração e lavada com DMF (3 x 20 mL). A resina foi, então, tratada com 20% v/v de piperidina em DMF (20 mL) durante 30 minutos e coletada por filtração novamente seguido de lavagem com DMF (5 x 20 mL). Uma solução de 7-bromoquinazolin-4(3H)-ona (2,02 g, 9 mmol) e (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino) fosfônio hexafluorofosfato (BOP, 3,98 g, 9 mmol) em DMF (5 mL) foi, então, tratada com DBU (3 eq, 9 mmol) a 0 °C e, após agitação durante 10 minutos a 0 °C, a mistura foi, então, adicionada a uma mistura da resina e DBU (3 eq, 9 mmol) em DMF (10 mL). A mistura a 25 °C continuou durante 2 horas, a resina coletada por filtração e lavada com diclorometano (3 x 20 mL), metanol (3 x 20 mL) e, por fim, DMF (20 mL). A resina foi, então, misturada com DMF (20 mL) e DIEA (3,88 g, 30 mmol) seguido pela adição de 4-etinilbenzaldeído (0,78 g, 6 mmol), CuI (0,29 g, 1,5 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (0,42 g, 0,6 mmol) e agitada por meio de introdução de um fluxo de nitrogênio durante 16 horas a 25 °C. A resina foi drenada, lavada com DMF (3 x 20 mL) e metanol (3 x 20 mL) e seca a vácuo para gerar a resina contendo aldeído que foi usada nas etapas seguintes sem purificação adicional.
[00383] Com o uso desse procedimento, as resinas de aldeído contendo aminoácido correspondentes foram obtidas com o uso de Fmoc-N-Thr(tBu)-OH e Fmoc-N-3-NHBoc-Val-OH. Procedimento para a síntese de uma resina contendo aldeído que tem uma estrutura principal de 1,2-benzotiazol:
[00384] À uma mistura de resina 2-clorotritil (3 g, 3 mmol) e (9H-fluoren- 9-il)metil hidroxicarbamato (0,77 g, 3 mmol) em diclorometano (10 mL), foi adicionada DIEA (1,55 g, 12 mmol) a 25 °C e a mistura foi purgada com um fluxo de nitrogênio durante 16 horas. À mistura, foi, então, adicionado metanol (3 mL) e a mistura continuou durante 30 minutos. A resina foi, então, coletada por filtração e lavada com DMF (3 x 20 mL) e tratada com 20% v/v de piperidina em DMF (20 mL) durante 30 minutos. Após coleta por filtração, a resina foi lavada com DMF (5 x 20 mL) e drenada completamente. À resina, foram, então, adicionados Fmoc-N-Thr(tBu)-OH (3,58 g, 9 mmol) e DIEA (2,3 g, 18 mmol) em
DMF (10 mL) seguido de HATU (3,25 g, 8,55 mmol) e a mistura continuou durante 1 hora quando a resina foi coletada por filtração e lavada com DMF (3 x 20 mL). A resina foi, então, tratada com 20% v/v de piperidina em DMF (20 mL) durante 30 minutos e coletada por filtração novamente seguido de lavagem com DMF (5 x 20 mL). Uma solução de (6-bromo-1,2-benzotiazol-3-il) trifluorometanosulfonato (2,173 g, 6 mmol) em DMF (10 mL) foi, então, adicionada à resina seguido pela adição de DIEA (1,53 g, 12 mmol) e a mistura continuou. Após 16 horas à temperatura ambiente, a resina foi coletada por filtração e lavada com DMF (3 x 20 mL). A mesma foi, então, misturada com DMF (20 mL) e DIEA (3,88 g, 30 mmol) seguido pela adição de 4-etinilbenzaldeído (0,78 g, 6 mmol), CuI (0,29 g, 1,5 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (0,42 g, 0,6 mmol) e agitada por meio de introdução de um fluxo de nitrogênio durante 16 horas. A resina foi drenada, lavada com DMF (3 x 20 mL) e metanol (3 x 20 mL) e seca a vácuo para gerar a resina contendo aldeído que foi usada nas etapas seguintes sem purificação adicional. Procedimento geral para a aminação redutiva das resinas contendo aldeído com aminas:
[00385] Uma solução da respectiva amina (3 mmol) e ortoformato de trimetila (359 μL, 3,25 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada a um frasco contendo o aldeído ligado à resina (0,5 mmol) das etapas anteriores. Uma atmosfera de nitrogênio foi estabelecida e, após mistura durante 5 minutos, ácido acético (0,35 mL, 6,15 mmol) foi adicionado seguido de NaCNBH3 (141 mg, 2,25 mmol). A mistura continuou durante 16 horas, após isso, a resina foi filtrada, drenada e lavada com DMF (2 x 10 mL) e metanol (3 x 10 mL), drenada novamente e seca a vácuo. A clivagem da resina foi alcançada por tratamento com 1% v/v de ácido trifluoroacético em diclorometano (5 mL) durante 30 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado tratado com éter diisopropílico para formar um precipitado amarelo que foi purificado por HPLC preparativa com o uso, por exemplo, de um sistema de HPLC semipreparativa Gilson GX-281 equipado com uma coluna Luna 200 x 25 mm (C18, 10 µ) ou Gemini 150 x 30 mm (C18, 5 µ) que aplica um gradiente que consiste em 0,1% v/v de ácido trifluoroacético/água e acetonitrila.
[00386] As frações contendo produto foram coletadas, concentradas por liofilização e o ácido trifluoroacético residual foi removido por outra cromatografia de fase reversa com o uso de um gradiente que consiste em hidrogenocarbonato de amônio aquoso (7,5 mmol/L) e acetonitrila.
[00387] Com o uso deste procedimento, os seguintes compostos podem ser sintetizados: Composto Nº: 1 a 6, 10 a 15 e 16 a 21. Síntese de ácido 3-(terc-butóxicarbonilamino)-2-(9H-fluoren-9- ilmetoxicarbonilamino)-3-metil-butanoico Etapa 1: Ácido 2-(Benzilamino)-3-metil-3-nitrobutanoico
[00388] 2-Nitropropano (292 mL, 3250 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada (10 °C) de hidróxido de potássio (219 g, 3900 mmol) em água (750 mL). A mistura de reação foi mantida entre 0 e 10 °C e benzilamina (355 mL, 3250 mmol) foi adicionada gota a gota. A esta mistura, uma solução de ácido 2- oxoacético (370 mL, 3250 mmol) em água (1,1 L) foi adicionada ao longo de um período de 90 minutos e a agitação à temperatura ambiente continuou durante
20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (8 L) e ácido clorídrico concentrado foi adicionado até que pH 2 fosse alcançado. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água (10 L) e seco a 40 °C sob pressão reduzida para gerar o composto desejado. Etapa 2: 2-(benzilamino)-3-metil-3-nitrobutanoato de metila
[00389] Duas bateladas idênticas foram preparadas paralelamente em que iodometano (34,8 mL, 556 mmol) foi adicionado gota a gota a uma mistura de ácido 2-(benzilamino)-3-metil-3-nitrobutanoico (146 g, 506 mmol) e carbonato de césio (181 g, 556 mmol) em DMF (1.530 mL) a -78 °C. Após a adição ser concluída, permitiu-se que a mistura fosse agitada sem resfriamento adicional durante 2,5 horas. Ambas as bateladas foram combinadas, diluídas com acetato de etila (2,1 L) e 1M ácido clorídrico a 1M (556 mL). As camadas foram separadas e a fase orgânica lavada com água (900 mL) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (300 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 500 mL de NaHCO3 aquoso saturado e secas em Na2SO4. Após filtração e evaporação de todos os voláteis, o composto desejado foi obtido como um óleo. Etapa 3: 3-amino-2-(benzilamino)-3-metilbutanoato de metila
[00390] Ácido acético (654 mL) foi adicionado a uma mistura de zinco (187 g, 2854 mmol), etanol (1,1 L) e água (100 mL) e a mistura agitada a -20 °C. 2- (benzilamino)-3-metil-3-nitrobutanoato de metila (152 g, 571 mmol) dissolvido em etanol (1,1 L) foi, então, adicionado gota a gota ao longo de um período de 60 minutos. A mistura foi agitada sem resfriamento adicional durante a noite, filtrada por meio de celite e concentrada a vácuo. O resíduo foi absorvido em uma mistura de acetato de etila (1000 mL) e água (1000 mL). Sob resfriamento com gelo, NaOH a 5 M foi adicionado até que a mistura atingisse pH 9. A mistura foi, então, filtrada por meio de celite, as camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com acetato de etila (300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o composto desejado como um óleo. Etapa 4: 2-(benzilamino)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de metila
[00391] Di-terc-butil dicarbonato (230 g, 1.054 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 3-amino-2-(benzilamino)-3-metilbutanoato de metila (83 g, 351 mmol) e Na2CO3 (112 g, 1.054 mmol) em dioxano (830 mL). A agitação à temperatura ambiente continuou durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com água (800 mL) e diclorometano (800 mL) e as camadas separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (500 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na₂SO₄, filtradas e a concentração até secura forneceu 250 g de um óleo amarelo. Isso foi absorvido em n-pentano (500 mL) e agitado à temperatura ambiente ao longo da noite. A mistura foi, então, agitada a 0 °C durante 1 hora e o precipitado foi coletado por filtração e lavado com n- pentano frio (200 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com o uso de n-pentano / acetato de etila como o eluente. As frações contendo produto foram combinadas, concentradas até secura e combinadas com o resíduo de filtro para gerar o composto desejado. Etapa 5: Ácido 2-(Benzilamino)-3-((terc-butóxicarbonil)amino)-3- metilbutanoico
[00392] 2-(benzilamino)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- metilbutanoato de metila (145 g, 431 mmol) foi adicionado a uma mistura de NaOH (138 g, 3.448 mmol) em metanol (150 mL) e água (150 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 2 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura resultante foi resfriada com um banho de gelo e acidificada com 1,0 M de HCl até que pH 5,4 fosse alcançado. O precipitado branco resultante foi coletado por filtração, lavado com água fria e seco a vácuo para gerar o produto bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 6: Ácido 2-Amino-3-((terc-butóxicarbonil)amino)-3-metilbutanoico
[00393] Ácido 2-(Benzilamino)-3-((terc-butóxicarbonil)amino)-3- metilbutanoico (120 g, 372 mmol) foi adicionado a uma suspensão de hidróxido de paládio em carbono (25 g, 35,6 mmol) em metanol (500 mL) e a mistura foi agitada durante 16 horas a 25 °C sob uma atmosfera de hidrogênio (P = 48 psi (331 kPa)). A mistura de reação foi filtrada, o resíduo de filtro foi lavado com metanol diversas vezes e os filtrados combinados foram evaporados sob pressão reduzida para gerar o produto desejado.
[00394] Etapa 7: Ácido 3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-(9H-fluoren-9- ilmetoxicarbonilamino)-3-metil-butanoico (9H-Fluoren-9-il)-metil-(2,5- dioxopirrolidin-1-il) carbonato (142 g, 420 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de ácido 2-amino-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoico (65 g, 280 mmol) e NaHCO3 (47 g, 560 mmol) em acetona (780 mL) e água (520 mL) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e a mistura resultante foi resfriada com um banho de gelo. Ácido clorídrico (1 M) foi adicionado até que pH 6 fosse alcançado e a mistura foi, então, extraída com acetato de etila (3 x 500 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas, evaporadas até secura e submetidas à cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila / éter de petróleo) para fornecer um sólido. MS: 355 (M-Boc+1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,5 – 7,6 (m, 2H), 7,3 – 7,4 (m, 4H), 4,59 (b, 1H), 4,4 – 4,5 (m, 2H), 4,24 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 1,3 – 1,5 (b, 15H).
Síntese de (6-bromo-1,2-benzotiazol-3-il)trifluorometanosulfonato Etapa 1: 4-Bromo-2-tritiltio-benzonitrila
[00395] À uma solução de trifenilmetanotiol (41,5 g, 150 mmol) em tetrahidrofurano (100 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado hidreto de sódio (3,6 g, 150 mmol) e a mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Após resfriamento a 0 °C, uma solução de 4-bromo-2-fluorobenzonitrila (20 g, 100 mmol) em tetrahidrofurano (50 mL) foi adicionada gota a gota. Permitiu-se que a mistura de reação alcançasse a temperatura ambiente e a agitação continuou durante 16 horas. A mistura foi, então, diluída com solução de cloreto de amônio aquosa saturada a 0 °C. Então, a mistura foi extraída com diclorometano (200 mL) e a camada orgânica separada e concentrada até secura para fornecer o composto desejado que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2: 4-Bromo-2-mercaptobenzonitrila
[00396] A 4-bromo-2-tritiltio-benzonitrila (5 g, 10,96 mmol), foi adicionada uma mistura pré-resfriada (0 °C) de ácido trifluoroacético (30 mL), triisopropilsilano (3 mL) e diclorometano (17 mL) em uma porção. A mistura de reação foi, então, agitada a 25 °C durante 1 hora e evaporada até secura e submetida à cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/metanol) para fornecer o composto desejado. Etapa 3: 6-Bromo-1,2-benzotiazol-3-ol
[00397] A 4-bromo-2-mercaptobenzonitrila (5 g, 23,36 mmol), foi adicionado ácido sulfúrico (30 mL) a 25 °C. A mistura de reação foi, então, agitada a 100 °C durante 4 horas, permitiu-se que atingisse a temperatura ambiente e, então, foi diluída com solução de NaHCO3 aquosa saturada até que pH 8 fosse alcançado. Um precipitado amarelo foi coletado por filtração e seco para fornecer o composto de título que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 4: (6-Bromo-1,2-benzotiazol-3-il) trifluorometanosulfonato
[00398] Ao 6-bromo-1,2-benzotiazol-3-ol (2,5 g, 10,87 mmol) em diclorometano (8 mL) a 0 °C, foi adicionada gota a gota uma solução de anidrido trifluorometanosulfônico (3,68 g, 13,04 mmol) em diclorometano (2 mL). Permitiu-se que a mistura de reação fosse agitada a 25 °C durante 30 minutos e foi, então, extraída com 1N de HCl seguido de salmoura. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, evaporada até secura e submetida à cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano / metanol) para fornecer o composto titular. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,2 Hz, 1H). Síntese de (2S,3R)-N,3-di-terc-butóxi-2-[[6-[2-(4-formilfenil)etinil]-1- isoquinolil]amino] butanamida
Etapa 1: Ácido (2S,3R)-2-(benziloxicarbonilamino)-3-terc-butóxi-butanoico
[00399] Ao ácido (2S,3R)-2-amino-3-(terc-butóxi)butanoico (20 g, 114 mmol) em THF (170 mL) e NaHCO3 saturado (200 mL), foi adicionada uma solução de carbonocloridato de benzila (23,37 g, 137 mmol) em THF (30 mL) gota a gota a 0 °C. Permitiu-se que a mistura reagisse durante 1 hora e foi, então, diluída a 0 °C com 3 M de HCl até que o pH 1 fosse alcançado. A mistura foi, então, extraída com acetato de etila (200 mL) e a camada orgânica foi lavada com HCl 3 M (300 mL) e salmoura (2x), seca em Na2SO4 e concentrada até secura para fornecer o composto desejado que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. Etapa 2: N-[(1S,2R)-2-terc-butóxi-1-(terc-butóxicarbamoil)propil] carbamato de benzila
[00400] À uma solução de ácido (2S,3R)-2-(benziloxicarbonilamino)-3- terc-butóxi-butanoico (24 g, 78 mmol) e O-(terc-butil)hidroxilamina (8,33 g, 93 mmol) em DMF (200 mL), foram adicionados DIEA (20,16 g, 156 mmol) e HATU (35,5 g, 78 mmol) a 0 °C em uma porção. Permitiu-se que a mistura reagisse a 25 °C durante 2 horas e, então, foi dividida entre HCl a 1 M (200 mL) e acetato de etila (400 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com HCl a 1M (2 x 200 mL) seguido de NaHCO3 aquoso saturado (3 x 200 mL) e salmoura (2 x 200 mL). Após secar em Na2SO4, a camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo / acetato de etila) para fornecer o composto desejado. Etapa 3: (2S,3R)-2-amino-N,3-di-terc-butóxi-butanamida
[00401] À uma mistura de N-[(1S,2R)-2-terc-butóxi-1-(terc- butóxicarbamoil)propil]carbamato de benzila (10 g, 26,3 mmol) em metanol (100 mL), foi adicionado paládio em carbono (1 g, 26,3 mmol) e permitiu-se que a mistura reagisse na presença de hidrogênio (P = 50 psi (344,7 kPa)) a 25 °C durante 2 horas. Então a mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto titular que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 4: (2S,3R)-2-[(6-bromo-1-isoquinolil)amino]-N,3-di-terc-butóxi- butanamida
[00402] Uma mistura de (2S,3R)-2-amino-N,3-di-terc-butóxi-butanamida (2 g, 8,1 mmol), 6-bromo-1-cloroisoquinolina (1,97 g, 8,1 mmol) e K2CO3 (2,47 g, 17,8 mmol) em DMSO (6 mL) foi aquecida a 100 °C durante 3 dias. Permitiu-se, então, que a mistura de reação atingisse a temperatura ambiente e foi dividida entre água (100 mL) e acetato de etila (200 mL). A camada orgânica foi separada e extraída com salmoura (5 x 100 mL), seca em Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo / acetato de etila) para fornecer o composto desejado. Etapa 5: (2S,3R)-N,3-di-terc-butóxi-2-[[6-[2-(4-formilfenil)etinil]-1- isoquinolil]amino] butanamida
[00403] À uma mistura de iodeto de cobre (I) (0,22 g, 1,15 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (0,4 g, 0,58 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado tetrahidrofurano (8 mL) seguido de diisopropilamina (8 mL), (2S,3R)- (2S,3R)-2- [(6-bromo-1-isoquinolil)amino]-N,3-di-terc-butóxi-butanamida (1,3 g, 2,87 mmol) e 4-etinilbenzaldeído (1,1 g, 8,62 mmol). A mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 16 horas e permitiu-se que a mesma atingisse a temperatura ambiente. Todos os voláteis foram, então, removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo / acetato de etila) para fornecer o composto titular. MS: 502 (M+1). Procedimento geral para a aminação redutiva de (2S,3R)-N,3-di-terc-butóxi- 2-[[6-[2-(4-formilfenil)etinil]-1-isoquinolil]amino] butanamida com aminas primárias.
[00404] À solução de (2S,3R)-N,3-di-terc-butóxi-2-((6-((4- formilfenil)etinil)isoquinolin-1-il)amino)butanamida (100 mg, 0,2 mmol) em THF (1 mL), foram adicionados a respectiva amina (5 eq, 1,0 mmol) e ácido acético (12 mg, 0,2 mmol) em uma porção a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 10 minutos e, então, NaBH3CN sólido (25 mg, 0,4 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi, então, agitada durante 4 horas e dividida entre acetato de etila (50 mL) e NH4Cl aquoso saturado (50 mL). A camada orgânica foi separada e extraída com salmoura (3 x 50mL), seca em Na2SO4, concentrada a vácuo e, então, purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo / acetato de éter) para fornecer os respectivos produtos de amina secundária. Procedimento geral para a remoção dos grupos de proteção terc-butila.
[00405] A uma solução do produto da etapa anterior de aminação redutiva (1 eq, 0,13 mmol) em diclorometano (0,5 mL), foi adicionado TiCl4 (98 mg, 0,52 mmol) em uma porção a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 4 horas quando NaHCO3 aquoso saturado (50 mL, pré-resfriado a 0 °C) foi adicionado. Permitiu-se que a mistura de reação alcançasse a temperatura ambiente e foi, então, centrifugada. O sobrenadante foi removido e o sólido remanescente foi purificado por HPLC preparativa com o uso de um, por exemplo, sistema Gilson GX-281 de HPLC semipreparativa equipado com uma coluna Luna 200 x 25 mm (C18, 10 µ) ou uma Gemini 150 x 30 mm (C18, 5 µ) que aplica um gradiente que consiste em 0,05% NH4HCO3 / água e acetonitrila.
[00406] Com o uso desse procedimento, os seguintes compostos podem ser sintetizados: Composto Nº: 7 a 9. Compostos específicos
[00407] A Tabela A fornece, para cada um dos compostos exemplificativos, a estrutura de acordo com a Fórmula A abaixo. Compostos da Fórmula A:
Fórmula A
[00408] O resíduo A na Tabela A é descrito na forma de uma fórmula molecular ou na forma de um nome químico, neste último caso, A é uma amina que é ligada com seu átomo de nitrogênio ao restante da molécula. Estéreo denota a configuração absoluta em que a primeira atribuição se refere ao átomo α do grupo hidroxamato-carbonila; a segunda atribuição se refere à porção química R1.
Fórmula A Tabela A,: Nº A R1 Estéreo Y2 Y3 1 morfolina CH(CH3)OH S, R CH N 2 ciclopropilamina CH(CH3)OH S, R CH N 3 CH3O(CH2)2NH- CH(CH3)OH S, R CH N 4 CH2=CHCH2NH- CH(CH3)OH S, R CH N 5 benzilamina CH(CH3)OH S, R CH N 6 CF3CH2NH- CH(CH3)OH S, R CH N 7 ciclopropilamina CH(CH3)OH S, R CH CH 8 CH2=CHCH2NH- CH(CH3)OH S, R CH CH 9 CH3O(CH2)2NH- CH(CH3)OH S, R CH CH 10 ciclopropilamina CH(CH3)OH S, R -S- qY3=0 11 CH2=CHCH2NH- CH(CH3)OH S, R -S- qY3=0 12 CH3O(CH2)2NH- CH(CH3)OH S, R -S- qY3=0 13 morfolina CH(CH3)OH S, R -S- qY3=0 14 benzilamina CH(CH3)OH S, R -S- qY3=0 15 CF3CH2NH- CH(CH3)OH S, R -S- qY3=0 16 ciclopropilamina C(CH3)2NH2 racemato CH N 17 CH2=CHCH2NH- C(CH3)2NH2 racemato CH N 18 CH3O(CH2)2NH- C(CH3)2NH2 racemato CH N 19 morfolina C(CH3)2NH2 racemato CH N 20 benzilamina C(CH3)2NH2 racemato CH N
Nº A R1 Estéreo Y2 Y3 21 CF3CH2NH- C(CH3)2NH2 racemato CH N Exemplo 2: Analítica - Métodos de HPLC Sistema cromatográfico: Coluna: Phenomenex Jupiter Proteo C18 90A, 4,6x50 mm, 4µ Forno: 30 °C Eluentes: Solvente A: água / TFA (0,1%); Solvente B: acetonitrila / TFA (0,1%) Fluxo: 1,0 mL / min Gradiente: Tempo [min] Solvente A [%] Solvente B [%] 0,0 98 2 3,0 0 100 4,0 0 100 4,5 98 2 5 98 2 Tempo de corrida: 5 min
[00409] A Tabela B fornece, para cada um dos compostos exemplificativos da Tabela A, o peso molecular calculado (MW), o sinal de massa observado (m/z), o tempo de retenção de HPLC (Rt) em minutos e o número do método de HPLC conforme descrito na presente invenção (“métodos de HPLC”). Tabela B: Nº Rt m/z MW 1 1,93 462,2 461,5 2 1,97 432,1 431,5 3 1,96 450,2 449,5 4 1,98 432,2 431,5 5 2,20 482,2 481,5 6 2,03 474,1 473,4 7 1,60 431,2 430,5 8 1,56 431,2 430,5 9 1,44 449,2 448,5 10 2,31 437,1 436,5 11 2,33 437,1 436,5 12 2,30 455,1 454,5 13 2,27 467,1 466,6 14 2,54 487,1 486,6
Nº Rt m/z MW 15 2,41 479,1 478,5 16 1,92 445,2 444,5 17 1,94 445,2 444,5 18 1,90 463,2 462,5 19 1,88 475,2 474,6 20 2,14 495,2 494,6 21 1,97 487,1 486,5 Exemplo 3 (Exemplos biológicos) Teste de suscetibilidade in vitro de compostos representativos
[00410] As concentrações mínimas inibitórias (MIC) de compostos de acordo com a invenção para um número de patógenos bacterianos veterinários foram determinadas pelo método de microdiluição de caldo de acordo com documento CLSI VET01-A4.
[00411] Bandejas de microdiluição contendo uma série de diluição dupla do composto de teste foram usadas para os testes. Os resultados de MIC foram interpretados de acordo com os documentos CLSI VET01-S3. A menor concentração de composto em que nenhum crescimento visível (isto é, nenhuma turbidez) é detectada a olho nu foi registrada como a MIC. Resultados
[00412] Dados de MIC em µM para compostos representativos são mostrados na Tabela C abaixo. Tabela C Nº MH MH MH MH MH PM PM PM PM 6357 6374 10720 12587 13093 6267 6391 10775 12080 1 1,6 3,1 0,2 3,1 3,1 1,6 0,2 ≤0,1 ≤0,1 2 0,8 1,6 ≤0,1 3,1 3,1 1,6 0,2 ≤0,1 ≤0,1 3 6,3 6,3 6,3 12,5 6,3 0,2 0,4 ≤0,1 3,1 4 1,6 3,1 1,6 6,3 3,1 0,2 0,4 ≤0,1 1,6 5 0,8 0,8 0,8 3,1 1,6 ≤0,1 0,2 ≤0,1 0,8 6 0,8 0,8 0,4 1,6 0,8 ≤0,1 ≤0,1 ≤0,1 0,4 10 0,2 0,4 ≤0,1 0,8 0,4 ≤0,1 >100 ≤0,1 ≤0,1 11 0,4 0,4 ≤0,1 1,6 0,8 ≤0,1 0,2 ≤0,1 0,4 12 0,8 0,8 0,2 3,1 1,6 ≤0,1 >100 ≤0,1 0,8 13 3,1 6,3 1,6 6,3 3,1 ≤0,1 100 ≤0,1 1,6
Nº MH MH MH MH MH PM PM PM PM 6357 6374 10720 12587 13093 6267 6391 10775 12080 14 0,8 0,8 ≤0,1 1,6 0,8 ≤0,1 100 ≤0,1 0,2 15 1,6 1,6 ≤0,1 3,1 1,6 ≤0,1 >100 ≤0,1 0,4 18 25 25 6,3 50 25 3,1 6,3 0,8 12,5
[00413] Os seguintes patógenos/ cepas foram testados: ID Espécie Nº Ext. Ref. Nota Cepa de referência MH 6357 Mannheimia haemolytica M7/2 (cepa de infecção em gado) MH 6374 Mannheimia haemolytica ATCC 33396 Cepa de referência MH 10720 Mannheimia haemolytica 154 isolado de campo de BRD isolado de campo de BRD, MH 12587 Mannheimia haemolytica 1071 resistência a macrolídeo: erm+, E+ MH 13093 Mannheimia haemolytica XB0472-6014.1 isolado de campo de BRD Cepa de referência PM 6267 Pasteurella multocida P 2225 (L386) (cepa de infecção de camundongo) PM 6391 Pasteurella multocida ATCC 43137 Cepa de referência PM 10775 Pasteurella multocida 080130003051 isolado de campo de BRD PM 12080 Pasteurella multocida IV102277-0093 isolado de campo de BRD

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I): (I) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2 e NO2, em que RA1, RA2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila e C1-C6-alquila substituída com heterociclila, ou RA1, RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado que tem 3 a 12 átomos no anel, em que 1 átomo no anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos no anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila,
heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4-, carbonila, -C(=O)- ORA5-, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6- , arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5-, - SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4-, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são independentemente escolhidos a partir de H ou C1-6-alquila; L está ausente ou é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4- NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0- 4-, -C(=O)-(CRL1RL2)- NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3- e NRL3-C(=O)-NRL3- em que RL1, RL2, RL3, são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila; ou RL1, RL3, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado que tem 3 a 8 átomos no anel, em que 1, 2 ou 3, átomos no anel são selecionados a partir de N, S e O; M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4alquenila, C2-4alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C- e -C(RM1)=C(RM1)-,
em que cada cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NRM2RM3, carbonila, -C(=O)-ORM2, halo, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6-alquila, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRM2, -SO2RM4, -OSO2RM4, -SO2NRM2RM3, - C(=O)NRM2RM3- e hidróxi-C1-6-alquila; em que RM1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo, hidroxila e amino; em que RM2, RM3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; em que RM4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila e amino; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C(RG2RG3)0-4-O-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4-S-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4- NRG1-(C(RG2RG3)0-4-, -C(=O)-, -NRG1C(=O)-, -C(=O)NRG1-, -(C(RG2RG3)0-4-NRG1- C(RG2RG3)-C(=O)NRG1-, -CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, - CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO2-, -S(=O)-, - S(=O)C(RG2RG3)-, -C(RG2RG3)S(=O)-, -C(RG2RG3)-SO2- e -SO2C(RG2RG3)-; em que RG1 é H ou C1-6-alquila cada RG2, RG3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, C(=O)R9, C(=N- OR8)R8, arila, heterociclila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila e C1-C6-alquila substituída com heterociclila;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NR6R7, carbonila, nitro, C(=O)OR8, halogênio, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6-alquila, ciano, hidróxi, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7; R2, R3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila substituída e C1-6-alquila não substituída; em que os substituintes na C1-6-alquila substituída podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, alcóxi, arilóxi, tiol, C1-6- alquila, carbonila, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7, ciano, -NR6R7, -C(=O)- OR6, arila, heteroarila, heterociclo, C3-8-cicloalquila; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -OR8, C(=O)OR8, C(=O)R8, arila, heterociclila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila e C1-C6-alquila substituída com heterociclila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NR6R7, carbonila, nitro, C(=O)OR8, halogênio, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6-alquila, ciano, hidróxi, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7 e -C(=O)NR6R7; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R6, R7, R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila;
em que R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, hidroxila e C1- 6-alquila, em que Y1, Y2, Y3 são, cada um independentemente, CR10, N, O ou S, e pelo menos um de Y1, Y2, Y3 é um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O, S, em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -OR8, C(=O)OR8, C(=O)R8, arila, heterociclila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila e C1-C6-alquila substituída com heterociclila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NR6R7, carbonila, nitro, C(=O)OR8, halogênio, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6-alquila, ciano, hidróxi, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7,e -C(=O)NR6R7; e qY3 é 0 ou 1.
2. Composto, de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que RA1, RA2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, ou NR6R7 é NO2 ou R6, R7, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado que tem 3 a 12 átomos no anel, em que 1 átomo no anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos no anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por R6, R7, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NR9R10, carbonila, -C(=O)-OR9, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SR8, -SO2R8, - SO2NR9R10, -C(=O)NR9R10, C1-6-alquila substituída com hidroxila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A é selecionado a partir de morfolina, CH2=CHCH2NH, CH3O(CH2)2NH, benzilamina, ciclopropilamina e CF3CH2NH.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que L é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -NRL3-, em que RL3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que L é selecionado a partir do grupo que consiste em CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- e –CH2CH2CH2CH2-.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4alquenila, C2-4alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que G é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C(RG2RG3)0-4-O-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4-S-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4- NRG1-(C(RG2RG3)0-4-, -C(=O)-, -NRG1C(=O)-, -C(=O)NRG1-, -(C(RG2RG3)0-4-NRG1- C(RG2RG3)-C(=O)NRG1-, -CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO2-, -S(=O)-, - S(=O)C(RG2RG3)-,- C(RG2RG3)S(=O)-, -C(RG2RG3)-SO2-, -SO2C(RG2RG3)-; em que RG1 é H ou C1-6-alquila cada RG2, RG3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(R11R12R13), em que R11, R12 e R13 são independentemente selecionados a partir de H, C1-6-alquila, NR6R7 e OR8, desde que não mais que um de R11, R12 e R13 seja NH2 ou OH.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de CH(CH3)OH e C(CH3)2NH2.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que que Y1 é selecionado a partir do grupo que consiste em N e CR10, em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -OR8, C(=O)OR8, C(=O)R8, arila, heterociclila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila e C1-C6-alquila substituída com heterociclila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NR6R7, carbonila, nitro, C(=O)OR8, halogênio, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6-alquila, ciano, hidróxi, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7 e -C(=O)NR6R7
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que Y1 é N.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que Y2 é CH e Y3 é N, quando qY3 é 1.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que Y2 é S ou CH, quando qY3 é 0.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R2, R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila substituída ou C1-6-alquila não substituída, em que os substituintes na C1-6-alquila substituída são selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, C1-6-alquila, carbonila, - SR8, -SO2R8, -SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7, ciano, - NR6R7, -C(=O)-OR8.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, -OR8, C(=O)OR8, C(=O)R8.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que A é CF3CH2NH, R1 é CH(CH3)OH, Y2 é CH e Y3 é N.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que A é CH2=CHCH2NH, R1 é CH(CH3)OH, Y2 é S e qY3 é 0.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, e um carreador farmacêutico aceitável.
19. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou de uma composição farmacêutica definida na reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença respiratória bovina ou doença respiratória suína.
20. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou de uma composição farmacêutica definida na reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção causada por bactérias em um animal, em que as bactérias são pelo menos uma dentre as bactérias selecionadas a partir do grupo Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica e Histophilus somni.
21. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.
BR112020026664-7A 2018-06-25 2019-06-24 Compostos úteis para o tratamento de infecção por mannheimia haemolytica ou histophilus somni BR112020026664A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18179616 2018-06-25
EP18179616.0 2018-06-25
PCT/EP2019/066667 WO2020002234A1 (en) 2018-06-25 2019-06-24 Compounds useful for the treatment of infection with mannheimia haemolytica or histophilus somni

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020026664A2 true BR112020026664A2 (pt) 2021-03-30

Family

ID=62778823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020026664-7A BR112020026664A2 (pt) 2018-06-25 2019-06-24 Compostos úteis para o tratamento de infecção por mannheimia haemolytica ou histophilus somni

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20210292284A1 (pt)
EP (1) EP3810576A1 (pt)
AU (1) AU2019296376B2 (pt)
BR (1) BR112020026664A2 (pt)
CA (1) CA3102914A1 (pt)
WO (1) WO2020002234A1 (pt)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024185814A1 (ja) * 2023-03-06 2024-09-12 Ａｇｃ株式会社 トリチルスルファニル基含有アリール化合物の製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6074657A (en) 1997-03-20 2000-06-13 Pharmacia & Upjohn Company Administration of an injectable antibiotic in the ear of an animal
BR0308523A (pt) * 2002-03-21 2005-02-01 Upjohn Co Método de administração de um antibiótico injetável à orelha de um animal
AR044437A1 (es) * 2003-05-29 2005-09-14 Schering Plough Ltd Composiciones y metodo para el tratamiento de infecciones en ganado vacuno y porcino
CN105777464B (zh) * 2014-12-26 2020-09-29 中国科学院上海药物研究所 异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020002234A1 (en) 2020-01-02
US20210292284A1 (en) 2021-09-23
AU2019296376B2 (en) 2024-01-11
AU2019296376A1 (en) 2021-01-07
CA3102914A1 (en) 2020-01-02
EP3810576A1 (en) 2021-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2022201042B2 (en) Compounds useful for treating a Mannheimia haemolytica or Histophilus somni infection
AU2017383069B2 (en) Compounds for the treatment of Bovine or Swine Respiratory disease
JP2023506303A (ja) アザインドール構造を含む駆虫剤化合物
CN114845994A (zh) 包含喹啉结构的驱虫化合物
BR112020026664A2 (pt) Compostos úteis para o tratamento de infecção por mannheimia haemolytica ou histophilus somni
AU2019296380B2 (en) Compounds for the treatment of bovine or swine respiratory disease
RU2781450C2 (ru) Соединения, применимые для лечения инфекции pasteurella multocida или mannheimia haemolytica
RU2775529C2 (ru) Соединения, применимые для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или свиней
BR122024005157A2 (pt) Composto e composição farmacêutica
CA3187359A1 (en) Small molecule covalent activators of ucp1

Legal Events

Date Code Title Description
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]