BR112020025692A2 - Inibição de infecção viral usando campos elétricos alternados - Google Patents

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Tali VOLOSHIN-SELA
Moshe Giladi
Eilon D. Kirson
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Novocure Gmbh
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Abstract

trata-se de infecções virais em uma região-alvo que podem ser inibidas por imposição de um campo elétrico alternado na região-alvo por uma duração de tempo. o campo elétrico alternado tem uma frequência e uma intensidade de campo de modo que, quando o campo elétrico alternado é imposto na região-alvo pela duração de tempo, o campo elétrico alternado iniba a infecção das células na região-alvo pelo vírus. opcionalmente, a inibição de infecções virais usando a abordagem de campo elétrico alternado pode ser combinada com a entrega de um agente antiviral para a região-alvo de modo que uma dose terapeuticamente eficaz do agente antiviral esteja presente na região-alvo enquanto os campos elétricos alternados são impostos.

Description

“INIBIÇÃO DE INFECÇÃO VIRAL USANDO CAMPOS ELÉTRICOS ALTERNADOS” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Provisório US 62/695.925 depositado em 10 de julho de 2018 que é incorporado em sua totalidade a título de referência no presente documento.
ANTECEDENTES
[002] Vírus são pequenos parasitas obrigatórios intracelulares. Vírus incluem um ácido nucleico que contém as informações genéticas necessárias para programar a maquinaria sintética da célula hospedeira para replicação viral, e, nos vírus mais simples, um revestimento proteico protetor.
[003] Para infecionar uma célula, o vírus precisa se ligar à superfície celular, penetrar na célula, e se tornar suficientemente não revestido para tonar seu genoma acessível para maquinaria viral ou hospedeira para transcrição ou tradução. A multiplicação de vírus causa usualmente dano ou morte celular. A infecção produtiva resulta na formação de vírus de progênie.
[004] Foi mostrado previamente que, quando células são expostas a um campo elétrico alternado (AEF) em faixas de frequência específicas enquanto as células são submetidas à mitose, o AEF pode interromper o processo de mitose e causar apoptose. Esse fenômeno foi usado com sucesso para tratar tumores (por exemplo, glioblastoma, mesotelioma, etc.) conforme descrito nas patentes US
7.016.725 e 7.565.205, cada uma das quais é incorporada em sua totalidade a título de referência no presente documento. E no contexto de tratamento de tumores, esses campos elétricos alternados são chamados de "TTFields" (ou "Campos de Tratamento de Tumor"). Um dos motivos pelos quais a terapia com TTFields é bem adequada para tratar tumores é que TTFields interrompem seletivamente a divisão celular durante a mitose, e, aparentemente, não tem nenhum efeito sobre as células que não estão sendo divididas. E devido ao fato de que células tumorais se dividem muito mais frequentemente em um corpo de pessoa, aplicar TTFields a um indivíduo atacará seletivamente as células tumorais enquanto deixa as outras células ilesas. O mesmo fenômeno também foi mostrado com sucesso como sendo útil para destruir bactérias, conforme descrito na patente US 9.750.934, que é incorporada em sua totalidade a título de referência no presente documento. E aqui novamente, um dos motivos pelos quais a abordagem é bem adequada para destruir bactérias é que células bacterianas se dividem muito mais frequentemente que outras células em um corpo de indivíduo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[005] Um aspecto da invenção é direcionado a um primeiro método de inibição de um vírus de infectar células em uma região-alvo. O primeiro método compreender as etapas de impor um campo elétrico alternado na região-alvo por uma duração de tempo, em que o campo elétrico alternado tem uma frequência e uma intensidade de campo, em que o campo elétrico alternado é imposto na região-alvo pela duração de tempo, o campo elétrico alternado inibe a infecção das células na região-alvo pelo vírus.
[006] Em algumas instâncias do primeiro método, a região-alvo é uma região dentro de um indivíduo vivo, e o campo elétrico alternado é segura para o indivíduo. Em algumas dessas instâncias, a região-alvo é livre de tumor.
[007] Algumas instâncias do primeiro método compreendem adicionalmente a etapa de entregar um agente antiviral para a região-alvo de modo que uma dose terapeuticamente eficaz do agente antiviral esteja presente na região-alvo enquanto a imposição é realizada.
[008] Em algumas instâncias do primeiro método, o campo elétrico alternado tem uma frequência entre 50 e 500 kHz. Em algumas instâncias do primeiro método, o campo elétrico alternado tem uma frequência entre 25 kHz e 1 MHz. Em algumas instâncias do primeiro método, o campo elétrico alternado tem uma frequência de cerca de 200 kHz.
[009] Em algumas instâncias do primeiro método, o campo elétrico alternado tem uma intensidade de campo entre 1 e 5 V/cm RMS. Em algumas instâncias do primeiro método, o campo elétrico alternado tem uma intensidade de campo de cerca de 1,2 V/cm RMS.
[010] Em algumas instâncias do primeiro método, a duração de tempo é entre 1 e 48 horas. Em algumas instâncias do primeiro método, a duração de tempo é entre 2 e 14 dias. Em algumas instâncias do primeiro método, a duração de tempo é cerca de 48 horas.
[011] Em algumas instâncias do primeiro método, o campo elétrico alternado tem uma orientação que é comutada repetidamente entre pelo menos duas direções durante a duração de tempo. Em algumas dessas instâncias, a orientação do campo elétrico alternado é comutada cerca de duas vezes por segundo.
[012] Em algumas instâncias do primeiro método, o campo elétrico alternado tem uma orientação que é comutada repetidamente entre uma primeira direção e uma segunda direção durante a duração de tempo, e a primeira direção é aproximadamente perpendicular à segunda direção.
[013] Em algumas instâncias do primeiro método, o campo elétrico alternado é aplicado à região-alvo através de eletrodos capacitivamente acoplados.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[014] A Figura 1 é uma representação esquemática de uma placa que foi usada para dois experimentos in vitro.
[015] A Figura 2 é uma representação esquemática de um gerador de tensão AC que é usado para aplicar tensão AC aos eletrodos nas várias modalidades descritas no presente documento.
[016] A Figura 3 retrata a infecção e eficiência relativas em relação ao controle para um primeiro experimento.
[017] A Figura 4 retrata a infecção e eficiência relativas em relação ao controle para um segundo experimento.
[018] As Figuras 5A e 5B retratam vistas frontal e traseira, respectivamente, para eletrodos de posicionamento em um corpo de indivíduo em uma modalidade exemplificativa.
[019] Várias modalidades são descritas em detalhe abaixo com referência aos desenhos anexos, em que números de referência semelhantes representam elementos semelhantes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERENCIAIS
[020] Surpreendentemente, os inventores mostraram que campos elétricos alternados também podem ser usados para inibir infecções virais. Esses resultados são surpreendentes devido ao fato de que AEF opera nos contextos descritos acima por interrupção de divisão celular durante a mitose. Mas diferentemente de células tumorais e bacterianas, os vírus não se replicam por mitose.
[021] Dois experimentos in vitro que estabelecem que AEFs podem inibir infecção viral serão descritos agora. Esses experimentos usaram uma configuração de teste NovocureTM InovitroTM para medir infecção Lentiviral de células HEK293FT renais embriônicas humanas obtidas a partir de ThermoFisher Scientific.
[022] A configuração de teste InovitroTM inclui oito recipientes em formato de placa, cada um dos quais é conformado e dimensionado para reter uma cultura, e a Figura 1 é uma representação esquemática de uma placa representativa dessas placas. Cada placa 30 inclui paredes laterais de cerâmica 31 e um painel de fundo 32 que, tomados em conjunto, formam a placa. Uma pluralidade de eletrodos 41 a 44 é disposta na superfície externa das paredes laterais de cerâmica 31 em posições selecionadas de modo que, quando uma cultura é posicionada no recipiente, a aplicação de uma tensão entre a pluralidade de eletrodos 41 a 44 induza um campo elétrico através da cultura. Mais especificamente, (a) a aplicação de uma tensão AC entre os eletrodos 41 e 42 induz um campo elétrico alternado em uma primeira direção através da cultura, e (b) a aplicação de uma tensão AC entre os eletrodos 43 e 44 induz um campo elétrico alternado em uma segunda direção através da cultura. Na modalidade da Figura 1, a segunda direção é perpendicular à primeira direção devido à colocação dos eletrodos 41 a 44 nas paredes laterais de cerâmica 31. Observa-se que, se um subconjunto de eletrodos (por exemplo, eletrodos 41 e 42) fosse deslocado em um ângulo pequeno (por exemplo, menos de 10°), a segunda direção seria aproximadamente perpendicular à primeira direção.
[023] Voltando agora à Figura 2, um gerador de tensão AC 20 gera sinais que são aplicados ao primeiro par de eletrodos 41, 42 e ao segundo par de eletrodos 43,
44. O gerador de tensão AC 20 aplica uma tensão AC em uma frequência selecionada entre o primeiro par de eletrodos 41, 42 por um segundo, então, aplica uma tensão AC na mesma frequência entre o segundo par de eletrodos 43, 44 por um segundo, e repete essa sequência de duas etapas pela duração do experimento. O sistema também inclui sensores térmicos (não mostrados), e o gerador de tensão AC 20 diminuirá a amplitude das tensões AC que estão sendo aplicadas aos eletrodos se a temperatura detectada da placa 30 ficar muito alta.
[024] No primeiro experimento, as células renais foram expostas a um lentivírus que codifica uma Proteína Fluorescente Verde (GFP). Para esse experimento, um Kit de Embalagem TransLentiviral DharmaconTM com Reagente de Tranfecção de Fosfato de Cálcio TLP5916 e DNA de Controle LentiORF RFP de Precisão OHS5832 foram usados. A Multiplicidade de Infecção foi 5, e AEFs de 200 kHz com uma intensidade de campo de 1,2 V/cm RMS foram aplicados à cultura por 48 horas. A direção dos AEFs foi comutada a cada segundo conforme descrito acima. Um controle foi submetido às mesmas condições exceto em que os AEFs não foram aplicados. No final do período de 48 horas, células infectadas foram identificadas com base na presença de GFP (isto é, a presença de GFP significa que a célula foi infectada). A eficiência de infecção foi medida por análise de citometria de fluxo como a % de células que expressam a GFP codificada por vírus. A porcentagem de células infectadas na cultura tratada com AEF foi 30%; e a porcentagem de células infectadas na cultura de controle foi 47%. A eficiência de infecção relativa (em relação ao controle) foi, então, calculada. Os resultados, que são retratados na Figura 3, foram conforme a seguir: para os AEFs de 200 kHz, o nível de infecção relativo foi 64±0,5% quando em comparação às células de controle (100±5,4%, p<0,01, teste T de Student).
[025] No final do período de 48 horas, a observação revelou que as células foram divididas durante o curso do experimento tanto para culturas tratadas com AEF quanto para o controle; e que não houve nenhum efeito significativo no número total de células como entre as culturas tratadas com AEF e o controle. Uma explicação possível para isso pode ser a duração de tratamento relativamente curta (48 horas) combinada com a baixa intensidade de campo que foi usada, uma vez que os AEFs poderiam ser aplicados em não menos que 27 °C.
[026] O segundo experimento in vitro foi idêntico aos primeiros experimentos em todos os aspectos exceto em que um AEF de 100 kHz foi usado no lugar do AEF de 200 kHz que foi usado no primeiro experimento. Os resultados desse segundo experimento foram conforme a segui: A porcentagem de células infectadas na cultura tratada com AEF foi 51%; e a porcentagem de células infectadas na cultura de controle foi 64%. A eficiência de infecção relativa (em relação ao controle) foi, então, calculada. Os resultados, que são retratados na Figura 4, foram conforme a seguir: para os AEFs de 100 kHz, o nível de infecção relativo foi 80±2% quando em comparação às células de controle (100±3,7%, p<0,01 p<0,0005, teste T de Student).
[027] Nos dois experimentos in vitro descritos acima, a frequência dos AEFs foi 100 ou 200 kHz. Mas em modalidades alternativas, a frequência dos AEFs poderiam ser uma outra frequência entre 50 e 500 kHz. Em outras modalidades, a frequência dos AEFs poderia ser entre 25 kHz e 1 MHz. Em outras modalidades, a frequência dos AEFs poderia ser entre 1 e 10 MHz. Ainda em outras modalidades, a frequência dos AEFs poderiam ser entre 10 e 100 MHz. A frequência ideal pode ser determinada experimentalmente para cada combinação de um determinado tipo de célula hospedeira e um determinado tipo de vírus que está infectando ou tentando infectar as células hospedeiras, dependendo do uso pretendido. De preferência, toma- se cuidado para garantir que a frequência selecionada não aqueça adversamente a região-alvo.
[028] Nos dois experimentos in vitro descritos acima, a intensidade de campo dos AEFs foi 1,2 V/cm RMS. Mas, em modalidades alternativas, uma intensidade de campo diferentes pode ser usada (por exemplo entre 0,2 e 1 V/cm RMS, entre 1 e 5 V/cm RMS, ou entre 5 e 25 V/cm RMS. A intensidade de campo ideal pode ser determinada experimentalmente para cada combinação de um determinado tipo de célula hospedeira e um determinado tipo de vírus que está infectando ou tentando infectar as células hospedeiras, dependendo do uso pretendido.
[029] Nos dois experimentos in vitro descritos acima, os AEFs foram aplicados por 48 horas. Mas, em modalidades alternativas, uma duração diferente pode ser usada (por exemplo, entre 1 e 48 horas, ou entre 2 e 14 dias). Em algumas modalidades, a aplicação dos AEFs pode ser repetida periodicamente. Por exemplo, os AEFs podem ser aplicados a cada dia por uma duração de duas horas.
[030] Nos dois experimentos in vitro descritos acima, a direção dos AEFs foi comutada em intervalos de um segundo entre duas direções perpendiculares. Mas, em modalidades alternativas, a direção dos AEFs pode ser comutada em uma taxa mais rápida (por exemplo, em intervalos entre 1 e 1000 ms) ou em uma taxa mais lenta (por exemplo, em intervalos entre 1 e 100 segundos).
[031] Nos dois experimentos in vitro descritos acima, a direção dos AEFs foi comutada entre duas direções perpendiculares por aplicação de uma tensão AC a dois pares de eletrodos que are disposto 90° separados entre si no espaço 2D em uma sequência alternada. Mas, em modalidades alternativas, a direção do AEF pode ser comutada entre duas direções que não são perpendiculares por reposicionamento de pares de eletrodos, ou entre três ou mais direções (considerando que os pares adicionais de eletrodos são fornecidos). Por exemplo, a direção dos AEFs pode ser comutada entre três direções, cada uma das quais é determinada pela colocação se seu próprio par de eletrodos. Opcionalmente, esses três pares de eletrodos podem ser posicionados de modo que os campos resultantes sejam dispostos 90° separados entre si no espaço 3D. Em outras modalidades alternativas, os eletrodos não precisam ser dispostos em pares. Consulte, por exemplo, o posicionamento de eletrodo descrito na patente US 7.565.205, que é incorporada a título de referência no presente documento. Em outras modalidades alternativas, a direção do campo não precisa ser comutada, caso em que o segundo par de eletrodos 43, 44 (mostrados na Figura 1) pode ser omitido.
[032] Nos dois experimentos in vitro descritos acima, o campo elétrico foi capacitivamente acoplado na cultura devido ao fato de que os eletrodos condutores 41 a 44 foram dispostos na superfície externa das paredes laterais de cerâmica 31, e o material de cerâmica das paredes laterais 31 atua como um elemento dielétrico. Mas, em modalidades alternativas, o campo elétrico poderia ser aplicado diretamente à cultura sem acoplamento capacitativo (por exemplo, por modificação da configuração retratada na Figura 1 de modo que os eletrodos condutores sejam dispostos na superfície interna da parede lateral em vez de na superfície externa da parede lateral).
[033] Nos dois experimentos in vitro descritos acima, células HEK293FT renais embriônicas humanas foram posicionadas em uma região-alvo dentro da placa 30 (mostrada na Figura 1), e um lentivírus foi usado para infectar aquelas células. Impor o campo elétrico alternado na região-alvo inibiu a infecção das células na região-alvo pelo vírus. Em modalidades alternativas, diferentes tipos de células e/ou diferentes tipos de vírus podem ser usados.
[034] Esses resultados podem ser aplicados no contexto in vivo por aplicação dos AEFs a uma região-alvo de um corpo de indivíduo vivo. Impor o campo elétrico alternado na região-alvo inibirá a infecção das células na região-alvo pelo vírus. Isso pode ser realizado, por exemplo, por posicionamento de eletrodos na pele do indivíduo ou subcutaneamente de modo que a aplicação de uma tensão AC entre os subconjuntos selecionados daqueles eletrodos imponha o AEF na região-alvo do corpo do indivíduo. Por exemplo, em situações em que o vírus no tecido coloniza tipicamente os pulmões, os eletrodos 51 a 54 poderiam ser posicionados conforme retratado nas Figuras 5A e 5B. Em algumas modalidades, os eletrodos são capacitivamente acoplados ao corpo do indivíduo (por exemplo, por uso de eletrodos que incluem uma placa condutora e também têm uma camada dielétrica disposta entre a placa condutora e o corpo do indivíduo). Mas, em modalidades alternativas, a camada dielétrica pode ser omitida, caso em que as placas condutoras fariam contato direto com o corpo do indivíduo.
[035] O gerador de tensão AC 20 (mostrado na Figura 2) aplica uma tensão AC em uma frequência seleciona (por exemplo, 200 kHz) entre o primeiro par de eletrodos 51, 52 por um primeiro período de tempo (por exemplo, 1 segundo), que induz um AEF em que os componentes mais significativos das linhas de campo são paralelos ao eixo geométrico transversal do corpo de indivíduo. Então, o gerador de tensão AC 20 aplica uma tensão AC na mesma frequência (ou em uma frequência diferente) entre o segundo par de eletrodos 53, 54 por um segundo período de tempo (por exemplo, 1 segundo), que induz uma AEF em que os componentes mais significantes das linhas de campo são paralelos ao eixo geométrico sagital do corpo do indivíduo. Essa sequência de duas etapas é, então, repetida pela duração do tratamento. Opcionalmente, sensores térmicos (não mostrados) podem ser incluídos nos eletrodos, e o gerador de tensão AC 20 pode ser configurado para diminuir a amplitude das tensões AC que são aplicadas aos eletrodos se a temperatura detectada nos eletrodos ficar muito alta. Em algumas modalidades, um ou mais pares adicionais de eletrodos podem ser adicionados e incluídos na sequência. Por exemplo, quando o par adicional de eletrodos 55, 56 mostrado nas Figuras 5A e 5B são adicionados, e o gerador de tensão AC 20 aplica uma tensão AC àqueles eletrodos, isso induziria um AEF em que os componentes mais significativos das linhas de campo são paralelos ao eixo geométrico longitudinal do corpo do indivíduo. Observa-se que qualquer um dos parâmetros para essa modalidade in vivo (por exemplo, frequência, intensidade de campo, duração, taxa de comutação de direção e a colocação dos eletrodos) pode ser variado conforme descrito acima em conjunto com a modalidade in vitro. Mas precisa tomar cuidado para garantir que o campo elétrico alternado permaneça seguro para o indivíduo em todos os momentos.
[036] No contexto in vivo, os AEFs podem ser aplicados a uma região-alvo (por exemplo, os pulmões de um primeiro indivíduo) que é livre de tumor. Alternativamente, os AEFs podem ser aplicados a uma região-alvo que contém um tumor (por exemplo, os pulmões de um indivíduo diferente).
[037] Em qualquer uma das modalidades descritas acima, a aplicação de AEFs pode ser combinada com a entrega de um agente antiviral para a região-alvo de modo que uma dose terapeuticamente eficaz do agente antiviral esteja presente na região-alvo enquanto a imposição do AEF é realizada.
[038] Devido ao fato de que AEFs podem inibir infecção viral, a aplicar AEFs pode prevenir os danos causados por infecção de novas células (alteração de funções celulares, morte ou transformação celular), interromper multiplicação e espalhamento viral, e evitar suas ramificações no bem-estar do indivíduo infectado.
[039] A terapia antiviral com base em AEF também pode ser usada para a proteção de indivíduos saudáveis não infectados de uma infecção letal, como no caso de equipe médica que entra em contato próximo com indivíduos infectados (especialmente, em fases agudas de doenças virais quando partículas infecciosas podem ser encontradas no sangue, lesões de pele, saliva, etc., e podem ser transmitidas por contato direto ou indireto, por exemplo, através de gotículas ou aerossóis).
[040] A proteção antiviral com base em AEF também pode ser usada por indivíduos com sistema imunológico suprimido (como em casos de imunodeficiência congênita, transplante de órgãos, câncer etc.), com ausência de defesa forte natural do corpo, por conseguinte, são extremamente sensíveis a infecções oportunistas.
[041] Adicionalmente, a inibição de infecção viral poderia ser de enorme importância para o progresso de uma doença viral an em curso. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) é um exemplo para um vírus que permanece clinicamente inativo no corpo humano por um longo período de tempo, entretanto, durante esse período, o vírus persiste e se replica, particularmente, em linfonodos. Com o tempo, o número das células imunes suscetíveis diminui após a infecção e AIDS (Síndrome de Imunodeficiência Adquirida) se desenvolve. A interrupção dos ciclos contínuos de infecção viral impediria o espalhamento dentro e preveniria a progressão da doença.
[042] Adicionalmente, a terapia antiviral com base em AEF poderia mostrar potencialmente um efeito ainda superior se combinado com fármacos antivirais adicionais.
[043] Embora a presente invenção tenha sido revelada com referência a certas modalidades, inúmeras modificações, alterações e mudanças nas modalidades descritas são possíveis sem se afastar da esfera e escopo da presente invenção, conforme definido nas reivindicações anexas. Consequentemente, pretende-se que a presente invenção não seja limitada às modalidades descritas, mas que tenha o escopo completo definido pela linguagem das seguintes reivindicações e equivalentes das mesmas.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de inibição de um vírus de infectar células em uma região-alvo CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de: impor um campo elétrico alternado na região-alvo por uma duração de tempo, em que o campo elétrico alternado tem uma frequência e uma intensidade de campo, em que o campo elétrico alternado é imposto na região-alvo pela duração de tempo, o campo elétrico alternado inibe a infecção das células na região-alvo pelo vírus.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a região-alvo é uma região dentro de um indivíduo vivo, e em que o campo elétrico alternado é segura para o indivíduo.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a região-alvo é livre de tumor.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente a etapa de entregar um agente antiviral para a região-alvo de modo que uma dose terapeuticamente eficaz do agente antiviral esteja presente na região-alvo enquanto a imposição é realizada.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o campo elétrico alternado tem uma frequência entre 50 e 500 kHz.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o campo elétrico alternado tem uma frequência entre 25 kHz e 1 MHz.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o campo elétrico alternado tem uma frequência de cerca de 200 kHz.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o campo elétrico alternado tem uma intensidade de campo entre 1 e 5 V/cm RMS.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o campo elétrico alternado tem uma intensidade de campo de cerca de 1,2 V/cm RMS.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que a duração de tempo é entre 1 e 48 horas.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que a duração de tempo é entre 2 e 14 dias.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que a duração de tempo é cerca de 48 horas.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o campo elétrico alternado tem uma orientação que é comutada repetidamente entre pelo menos duas direções durante a duração de tempo.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que a orientação do campo elétrico alternado é comutada cerca de duas vezes por segundo.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o campo elétrico alternado tem uma orientação que é comutada repetidamente entre uma primeira direção e uma segunda direção durante a duração de tempo, em que a primeira direção é aproximadamente perpendicular à segunda direção.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o campo elétrico alternado é aplicado à região- alvo através de eletrodos capacitivamente acoplados.
GERADOR PARA O PRIMEIRO PAR DE ELETRODOS
DE TENSÃO
AC
PARA O SEGUNDO PAR DE ELETRODOS
Eficiência relativa de infecção viral Eficiência relativa de infecção viral
Petição 870200157483, de 15/12/2020, pág. 25/29 Controle
Eficiência relativa de infecção viral
Controle
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