BR112020013498B1 - Métodos e composições para aumentar a dureza e resistência do esmalte dental - Google Patents

Abstract

Os dentes podem ser endurecidos e tornados mais resistentes a danos ácidos se tratados com composições que possibilitem a remineralização e a desmineralização de minerais encontrados nos dentes. A troca de íons na hidróxi apatita por fluoreto ou outros íons metálicos pode resultar em dentes que são mais resistentes a insultos químicos e físicos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001]A presente invenção se refere a métodos e composições que podem trocar íons do esmalte dental para aumentar sua resistência a insultos físicos e químicos aos quais a cavidade oral é exposta durante a vida de um indivíduo. Esta invenção se refere também a métodos e composições que podem precipitar revestimentos particulados sobre a superfície do hidróxi apatita dos dentes para aumentar sua resistência a insultos químicos e físicos aos quais a cavidade oral é exposta durante a vida de um indivíduo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002]O esmalte dental tem tanto a fase orgânica quanto a fase inorgânica. A fase orgânica é composta por proteínas, por exemplo, amelogenina, enquanto a fase inorgânica é composta de hidróxi apatita (Ca5(PO4)3(OH) ou Ca10(PO4)6(OH)2, HAP) e hidróxi apatita substituída (sHAP). A fase inorgânica tem fases cristalinas ordenadas de cristais de HAP bem empacotados com algumas substituições dos grupos Ca, PO4 e OH com outras moléculas, como outros metais, fluoreto, carbonatos, hidrogeno-fosfatos e cloreto. Em sistemas biológicos, o esmalte pode diferir de HAP pura em estequiometria, composição, cristalinidade e em outras propriedades físicas e mecânicas. Por exemplo, apatitas biológicas são geralmente deficientes em carbonato de cálcio e substituídas. Dessa forma, apatitas biológicas podem ser chamadas de carbonato apatita em vez de hidróxi apatita (HAP). Embora a composição do esmalte humano e das apatitas biológicas sejam relativamente conhecidas, o impacto de elementos residuais nas propriedades físico-químicas, como tamanho do cristalito, microtensão, dureza e solubilidade do esmalte humano e sHAP ainda é de interesse.

[0003]Por exemplo, tem sido mostrado que alguns elementos residuais incorporados como Ti e Al estão correlacionados com as propriedades mecânicas e ópticas de esmalte humano de ocorrência natural. A incorporação de oligoelementos no esmalte humano pode ocorrer através de processos biológicos; entretanto, a concentração desses elementos no esmalte humano - em até 1000x em alguns casos - não é bem compreendida. Dessa forma, seria útil ter métodos para aumentar a concentração de certos elementos residuais nos dentes para otimizar a dureza de superfície, brancura e resistência a ácidos dos dentes. As composições e métodos para alcançar esses resultados não foram identificados até agora.

[0004]No curso de uma vida, os dentes precisam resistir aos insultos físicos diária incluindo aqueles do processo mecânico que incluem a mastigação (atrito), escovação (abrasão) e bruxismo (abração). A durabilidade mecânica de um dente está relacionada à dureza da superfície do dente, bem como à sua resistência à propagação de rachaduras que estão relacionadas à composição do elemento residual do dente. Estas propriedades podem ser influenciadas pela modificação das propriedades químicas do esmalte humano. O benefício desse controle seria a durabilidade aumentada do dente e o tempo de vida mais longo do dente in situ. Entretanto, houve algumas tentativas para mitigar a perda de dentes decorrente de insulto físico pela alteração da estrutura química do dente porque o processo de desgaste físico, especialmente de desgaste físico causado por rachaduras e falha por fadiga da carga repetida, é pouco compreendido. Alguns processos pelos quais os insultos físicos podem levar ao desgaste mecânico incluem abrasão (perda por desgaste de três corpos), atrito (perda por trituração em superfícies oclusais) e abração (perda por carga repetida e rachadura na interface esmalte/cemento). A dureza do dente e a suscetibilidade a rachaduras são ambas influenciadas pelo domínio do tamanho do cristal ao longo do eixo geométrico c no esmalte humano. Vários íons metálicos foram correlacionados com o tamanho do cristal do eixo geométrico c do esmalte, incluindo, por exemplo, Fe2+, Zn2+, Ti4+, Ce3+ e Al3+.

[0005]Os dentes devem resistir também aos insultos químicos diários, incluindo múltiplos ciclos por dia às condições onde o dente pode ser dissolvido. Nestas circunstâncias, o local do ambiente aquoso ao dente é subsaturado em relação à hidróxi apatita. Um deslocamento para o ambiente subsaturado ocorre quando o pH é reduzido a partir do pH biológico homeostático (aproximadamente 6,5 a 8) para um pH ácido (aproximadamente menor que pH~5 para teores biológicos típicos de Ca e PO4 na saliva). O pH na cavidade oral pode ser diminuído através de metabólitos da digestão de carboidratos fermentáveis pelas bactérias da cavidade oral ou pelo consumo de alimentos de baixo pH como vinho, iogurte, ou bebidas carbonatadas. Por exemplo, a substituição de fluoreto por hidróxido no esmalte humano pode reduzir dramaticamente a solubilidade do esmalte humano, uma vez que a fluorapatita (FAP ou HAP com OH substituída por F) tem um pH crítico mais baixo que a HAP. Metais residuais, quando incorporados no grau correto de substituição, podem retardar a taxa de dissolução do esmalte quando exposto a ácidos. Tanto metais quanto fluoreto, desta forma, reduzem a suscetibilidade de esmalte à dissolução. A durabilidade química de um dente, portanto, está relacionada com a composição do dente perto da superfície. Consequentemente, a durabilidade química, assim como a durabilidade mecânica, pode ser influenciada pela modificação das propriedades químicas do esmalte humano próximo à sua superfície.

[0006]Tipicamente, os danos químicos aos dentes são reparados através da remineralização sem desmineralização dos dentes. A incorporação de elementos para reforçar o dente após a erupção depende de processos biológicos que primeiro danificam o dente, que cria vagas atômicas na apatita do esmalte e da dentina para a incorporação de fluoreto e metais residuais.

[0007]A incorporação de metais residuais adicionais pode estabilizar adicionalmente a retícula de apatita do esmalte por reduzir a solubilidade do dente. Metais que podem estabilizar a retícula de apatitas do esmalte incluem, por exemplo, Mg2+, Sr2+, Sn2+, Ti4+, Al3+, Zn2+, Fe2+, Fe3+, Mo6+, B3+, Ba2+ e/ou In3+. Adicionalmente, o teor de metais residuais na água potável está associado a uma taxa de cáries diminuída. Dessa forma, a incorporação de metais residuais no dente pode ajudar a retardar danos por ácidos.

[0008]Consequentemente, existe uma necessidade por composições e métodos inovadores para modificar quimicamente os dentes para melhorar a dureza do esmalte e aumentar a resistência do esmalte à dissolução e erosão ácida, sem qualquer dano aos tecidos biológicos que é típico durante apenas os processos de remineralização. A presente invenção fornece métodos e composições capazes de trocar íons com o componente mineral de hidróxi apatita do esmalte dentário, de modo que o esmalte resultante seja mais duro e mais resistente a insultos químico e físico. Adicionalmente, a presente invenção fornece métodos e composições que possam depositar revestimentos precipitados sobre o esmalte que pode ser mais rígido que a superfície subjacente. Dessa forma, a estrutura dental intacta é alterada antes do insulto químico ou físico resultando em um dente mais resistente a danos. A presente invenção fornece composições e métodos para desmineralizar e remineralizar os dentes para evitar danos aos dentes causados por insultos físicos e químicos. A presente invenção fornece composições e métodos para desmineralizar e remineralizar os dentes para evitar danos aos dentes causados por insultos físicos e químicos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0009]A composição para higiene oral para desmineralização e remineralização de ao menos um dente compreendendo uma fonte de cálcio, uma fonte de fosfato, uma fonte de fluoreto, sendo que a composição é supersaturada em relação a fluorapatita e subsaturada em relação à hidróxi apatita e sendo que o pH da composição é de cerca de 4 a cerca de 8.

[0010]A composição para higiene oral para desmineralização e remineralização de ao menos um dente compreendendo uma fonte de cálcio, uma fonte de fosfato, uma fonte de fluoreto, sendo que a composição é supersaturada em relação à hidróxi apatita e é subsaturada em relação a todas as outras fases cristalinas de fosfato de cálcio selecionadas dentre fosfato octacálcico, fosfato tricálcico, fosfato dicálcico di-hidratado, fosfato dicálcico anidro e misturas dos mesmos e sendo que o pH da composição é de cerca de 4 a cerca de 8.

[0011]A composição para higiene oral para desmineralização e remineralização de ao menos um dente compreendendo uma fonte de cálcio, uma fonte de fosfato, uma fonte de fluoreto, sendo que a composição é supersaturada em relação à fluorapatita e é subsaturada em relação a todas as outras fases cristalinas de fosfato de cálcio selecionadas dentre fosfato octacálcico, fosfato tricálcico, fosfato dicálcico di-hidratado, fosfato dicálcico anidro e misturas dos mesmos e sendo que o pH da composição é de cerca de 4 a cerca de 8.

[0012]A composição para higiene oral para desmineralização e remineralização de ao menos um dente compreendendo uma fonte de cálcio, uma fonte de fosfato, uma fonte de fluoreto, uma fonte de metal residual, sendo que a composição é supersaturada em relação a todas as outras fases cristalinas de fosfato de cálcio selecionadas dentre fosfato octacálcico, fosfato tricálcico, fosfato dicálcico di- hidratado, fosfato dicálcico anidro e misturas dos mesmos e sendo que o pH da composição é de cerca de 4 a cerca de 8.

[0013]Um método para desmineralização e remineralização de ao menos um dente compreendendo colocar ao menos um dente em contato com uma composição para higiene oral aqui descrita, sendo que o contato entre ao menos um dente e a composição para higiene oral tem um tempo de tratamento de ao menos 1 hora.

[0014]Um método de tratamento de ao menos um dente compreendendo colocar ao menos um dente em contato com uma composição para higiene oral compreendendo uma fonte de cálcio, uma fonte de fosfato, uma fonte de fluoreto, sendo que a composição é supersaturada em relação à fluorapatita e subsaturada em relação a todas as outras fases de cristal de fosfato de cálcio selecionadas dentre de fosfato octacálcico, fosfato tricálcico, di-hidrato de fosfato dicálcico, fosfato dicálcico anidro e misturas dos mesmos, e sendo que o pH da composição é de cerca de 4 a cerca de 8, sendo que o contato entre ao menos um dente e a composição para higiene oral tem um tempo de tratamento de ao menos 1 hora.

[0015] Um sistema de liberação para remineralização e desmineralização de ao menos um dente compreendendo uma composição para higiene oral compreendendo uma fonte de cálcio, uma fonte de fosfato, uma fonte de fluoreto, sendo que a composição é supersaturada em relação à fluorapatita e é subsaturada em relação à hidróxi apatita e sendo que o pH da composição é de cerca de 4 a cerca de 8; e um dispositivo selecionado do grupo que consiste em uma bandeja, uma tira, um gel, uma espuma, um verniz, um dispositivo de liberação lenta, uma pastilha, um fixador, um protetor oral e misturas dos mesmos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0016]Figura 1: Isotermas de solubilidade de várias fases de fosfato de cálcio a 37°C e 0,1 mol/L de força iônica. A região sombreada representa condições a 37°C e de 0,1 mols/L de força iônica em que a composição é supersaturada em relação à fluorapatita e subsaturada em relação à hidróxi apatita.

[0017]Figura 2: Isotermas de solubilidade de fases de fosfato de cálcio a 37°C e 0,1 mol/L de força iônica. A região sombreada representa condições a 37°C e de 0,1 mols/L de força iônica em que a composição é supersaturada em relação à hidróxi apatita e subsaturada em relação a todas as outras fases de cristal de fosfato de cálcio.

[0018]Figuras 3A e 3B: Uma comparação da alteração na susceptibilidade de dois diferentes dentes a ácidos similares a cáries durante a ciclagem com Crest® Cavity Protection (CCP) para um placebo pré-tratamento (A) e para o Exemplo 11 (B).

[0019]Figura 4: Micrografia eletrônica de varredura (esquerda) e micrografia em luz branca (direita) dos revestimentos de precipitado sobre a superfície do esmalte.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0020]A presente invenção se refere à surpreendente descoberta de que composições aquosas com concentrações particulares de íons cálcio, fosfato e fluoreto podem trocar íons do esmalte dental. O contato entre um dente e uma composição, conforme aqui revelado, pode resultar na desmineralização e remineralização simultânea de minerais encontrados nos dentes. Adicionalmente, o contato entre um dente e uma composição, conforme aqui revelado, pode resultar na precipitação de revestimentos de particulados sobre a superfície do esmalte dental.

[0021]A presente invenção é, dessa forma, baseada na surpreendente descoberta de que soluções com concentrações selecionadas de íons cálcio, fosfato e fluoreto podem resultar em desmineralização simultânea de hidróxi apatita (HAP) e remineralização de fluoroapatita (FAP) sobre a superfície dos dentes. Um outro objetivo da presente invenção mostra a surpreendente descoberta de que soluções com concentrações selecionadas de íons cálcio, fosfato e fluoreto podem resultar na precipitação de um revestimento de particulado no topo da superfície dos dentes. Um outro objetivo da presente invenção mostra a surpreendente descoberta de que outros íons metálicos podem ser incorporados na camada de esmalte dental. Essas modificações podem resultar em dentes que são mais resistentes a insultos físicos e químicos que são comumente introduzidos nos dentes durante o uso normal.

[0022]Todas as porcentagens e razões usadas a seguir são em peso da composição total, exceto onde indicado em contrário. Todas as porcentagens, razões e teores de ingredientes aqui referidos se baseiam na quantidade real do ingrediente e não incluem solventes, cargas ou outros materiais com os quais o ingrediente pode ser combinado como um produto comercialmente disponível, exceto onde indicado em contrário.

[0023]O sumário supracitado não se destina a definir todos os aspectos da invenção, e aspectos adicionais são descritos em outras seções, como na Descrição Detalhada. Além disso, a invenção inclui, como um aspecto adicional, todas as modalidades da invenção de escopo mais limitado, de qualquer maneira, que as variações definidas por parágrafos específicos apresentados na presente invenção. Por exemplo, certos aspectos da invenção que são descritos como um gênero, e deve-se compreender que cada membro de um gênero é, individualmente, um aspecto da invenção. Além disso, os aspectos descritos como um gênero ou como seleção de um membro de um gênero devem ser compreendidos como abrangendo combinações de dois ou mais membros do gênero. No que diz respeito aos aspectos da invenção descritos ou reivindicados com "um" ou "uma", deve-se compreender que esses termos significam "um(a) ou mais", a menos que o contexto exija sem ambiguidades um significado mais restrito. O termo "ou" deve ser compreendido como abrangente de itens na alternativa ou juntos, a menos que o contexto exija sem ambiguidades de outro modo. Caso os aspectos da invenção sejam descritos como "compreendendo" um recurso, as modalidades também são contempladas "consistindo em" ou "consistindo essencialmente no" recurso.

[0024]As características das composições e dos métodos são descritas a seguir. Os títulos da seção são para facilidade de leitura e não se destinam a ser limitadores em si. O documento inteiro tem por objetivo estar relacionado como uma descrição unificada, e deve-se compreender que todas as combinações de características aqui descritas são contempladas, mesmo caso a combinação de recursos não seja encontrada em conjunto na mesma frase, parágrafo ou seção deste documento. Será compreendido que qualquer recurso dos métodos ou compostos descritos aqui pode ser apagado, combinado ou substituído por, no todo ou em parte, qualquer outro recurso descrito na presente invenção.

[0025] Todas as medições aqui mencionadas são realizadas a 25°C, exceto onde indicado em contrário.

[0026]O termo "veículo aceitável para uso oral", como usado na presente invenção, se refere a um ingrediente ou veículo adequado que pode ser usado para formar e/ou aplicar as presentes composições na cavidade oral de modo seguro e eficaz.

[0027] Os suportes que circundam uma molécula definem a concentração da molécula alvo em mols/litro, ou por exemplo M. Por exemplo, uma referência a [Ca2+] indica a concentração de Ca2+ na solução em mols/litro em menos que outras unidades de medidas sejam especificamente mencionadas.

[0028] O termo "saturação", como utilizado aqui, se refere ao ponto no qual o solvente não pode dissolver mais um soluto específico e quaisquer quantidades adicionais do soluto irão aparecer como uma fase separada. Alternativamente, a saturação é um ponto onde o soluto e seus íons constituintes em solução estão em equilíbrio. Este ponto é chamado de constante do produto de solubilidade para um dado soluto. Exceto onde especificamente revelado em contrário, a saturação é discutida em termos relativos de acordo com um valor - log([Ca2+] X [PO43-]) da solução.

[0029]O termo "supersaturação", conforme utilizado aqui, se refere a um estado de solução que contém mais material dissolvido do que poderia ser dissolvido pelo solvente sob circunstâncias normais. Alternativamente, a supersaturação se refere a uma condição de solução em que o produto da atividade iônica dos íons constituintes de um dado soluto é mais do que a constante do produto de solubilidade do soluto, isto é, a razão entre o produto da atividade iônica dos íons constituintes e o produto de solubilidade do soluto é maior que um. Exceto onde especificamente revelado em contrário, o termo "supersaturação" se refere a uma solução que contém uma quantidade maior de íons cálcio e fosfato dissolvidos em relação às estruturas selecionadas de fosfato de cálcio solubilizado, como FAP, HAP, TCP, OCP, DCPD, entre outras, em um conjunto selecionado de condições experimentais, como pH, temperatura e força iônica. Exceto onde especificamente revelado em contrário, a supersaturação é discutida em termos relativos de acordo com um valor -log([Ca2+] X [PO43-]) da solução.

[0030]O termo "subsaturação", conforme utilizado aqui, se refere a um estado de uma solução que contém menos de um material dissolvido do que poderia ser dissolvido por aquela quantidade de solvente sob circunstâncias normais. Alternativamente, a subsaturação se refere a uma condição de solução em que o produto da atividade iônica dos íons constituintes de um dado soluto é menos do que a constante do produto de solubilidade do soluto, isto é, a razão entre o produto da atividade iônica dos íons constituintes e o produto de solubilidade do soluto é menor que um. Exceto onde especificamente revelado em contrário, o termo "subsaturação" se refere a uma solução que contém uma quantidade menor de íons cálcio e fosfato dissolvidos em relação às estruturas selecionadas de fosfato de cálcio solubilizado, como FAP, HAP, TCP, OCP, DCPD, entre outras, em um conjunto selecionado de condições experimentais, como pH, temperatura e força iônica. Exceto onde especificamente revelado em contrário, a subsaturação é discutida em termos relativos de acordo com um valor -log([Ca2+] X [PO43-]) da solução.

[0031]Os componentes das presentes composições são descritos nos parágrafos a seguir.

[0032]A presente invenção reside na descoberta de que tecidos humanos mineralizados com hidróxi apatita intactos e saudáveis podem ser ainda mais reforçados mecanicamente através da troca iônica, desmineralizando e remineralizando simultaneamente o tecido para produzir superfícies que são mais duras e resistentes aos ácidos. Composições adequadas compreendem uma fonte de cálcio, uma fonte de fosfato, uma fonte de fluoreto e uma fonte de metal residual em uma determinada fonte de força iônica e pH conforme descritas abaixo. Outros componentes opcionais podem ser utilizados.

Fonte de cálcio

[0033]A fonte de cálcio pode ser qualquer composto adequado compreendendo cálcio. A fonte de cálcio pode ser uma fonte de cálcio solúvel em água e/ou não tóxica. A fonte de cálcio é solúvel em água quando ao menos 0,25 g da fonte de cálcio se dissolvem em 100 mL de água a 20°C. Alternativamente, a fonte de cálcio é solúvel em água quando ao menos 0,1 g, 0,05 g e/ou 0,01 g da fonte de cálcio se dissolvem em 100 mL de água a 20°C.

[0034]Fontes de cálcio adequadas incluem, mas não se limitam a, cloreto de cálcio, brometo de cálcio, nitrato de cálcio, acetato de cálcio, gluconato de cálcio, benzoato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, formiato de cálcio, fumarato de cálcio, lactato de cálcio, butirato de cálcio, isobutirato de cálcio, malato de cálcio, maleato de cálcio, propionato de cálcio e/ou misturas dos mesmos.

[0035]A fonte de cálcio e a fonte de fosfato podem vir do mesmo composto. Por exemplo, fosfato de cálcio dibásico anidro pode ser a fonte de íons cálcio e íons fosfato quando dissolvido em um meio aquoso.

Fonte de fosfato

[0036]A fonte de fosfato pode ser qualquer composto adequado compreendendo fosfato. A fonte de fosfato pode ser uma fonte de fosfato solúvel em água e/ou não tóxica. Uma fonte de fosfato é solúvel em água quando ao menos 0,25 g da fonte de fosfato se dissolvem em 100 mL de água a 20°C. Alternativamente, a fonte de fosfato é solúvel em água quando ao menos 0,1 g, 0,05 g e/ou 0,01 g da fonte de fosfato se dissolvem em 100 mL de água a 20°C.

[0037]Fontes de fosfato adequadas incluem, mas não se limitam a, sais alcalinos e sais de amônio de ácido ortofosfórico, como ortofosfato de potássio, sódio ou amônio, fosfato monopotássico, fosfato dipotássico, fosfato tripotássico, fosfato monossódico, fosfato dissódico, fosfato trissódico, sais de hidrogenofosfato e/ou misturas dos mesmos.

[0038]Conforme descrito anteriormente, a fonte de cálcio e a fonte de fosfato podem vir do mesmo composto. Por exemplo, fosfato de cálcio dibásico anidro pode ser a fonte de íons cálcio e íons fosfato quando dissolvido em um meio aquoso.

Fonte de fluoreto

[0039]A fonte de fluoreto pode ser qualquer composto adequado compreendendo fluoreto. A fonte de fluoreto pode ser uma fonte de fluoreto solúvel em água e/ou não tóxica. A fonte de fluoreto é solúvel em água quando ao menos 0,25 g da fonte de fluoreto se dissolvem em 100 mL de água a 20°C. Alternativamente, a fonte de fluoreto é solúvel em água quando ao menos 0,1 g, 0,05 g e/ou 0,01 g da fonte de fluoreto se dissolvem em 100 mL de água a 20°C.

[0040] Fontes de fluoreto adequadas incluem, mas não se limitam a, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de lítio, fluoreto de amônio, fluoreto estanoso, fluoreto estânico, sais de tetrafluoroborato, sais de fluorfosfatos e/ou misturas dos mesmos.

Fonte de haleto

[0041]A fonte de haleto pode ser qualquer composto adequado que compreende um haleto não fluoreto. A fonte de haleto pode ser uma fonte de haleto solúvel em água e/ou não tóxica. A fonte de haleto é solúvel em água quando ao menos 0,25 g da fonte de carbonato se dissolvem em 100 mL de água a 20°C. Alternativamente, a fonte de haleto é solúvel em água quando ao menos 0,1 g, 0,05 g e/ou 0,01 g da fonte de haleto se dissolvem em 100 mL de água a 20°C.

[0042] Fontes de haleto adequadas incluem, mas não se limitam a, haletos de metais alcalinos, haletos de metais alcalino-terrosos, haletos de metais de transição, haletos de sódio, haletos de potássio, cloreto de sódio, brometo de sódio, iodeto de sódio, cloreto de potássio, brometo de potássio, iodeto de potássio e/ou misturas dos mesmos.

Fonte de metal residual

[0043] Uma fonte de metal residual pode ser adicionada para incorporar o metal residual nos tecidos mineralizados com hidróxi apatita e/ou dentro destes, como esmalte dentário. Fontes adequadas de metais residuais incluem compostos com íons metálicos, como, mas não se limitando a Mg2+, Sr2+, Sn2+, Ti4+, Zn2+, Fe2+, Fe3+, Mo, B3+, Ba2+, Ce3+, Al3+, In3+ e/ou misturas dos mesmos. A fonte de metal residual pode ser qualquer composto com um metal adequado e quaisquer ligantes e/ou ânions acompanhantes.

[0044] Os ligantes e/ou ânions adequados que podem ser pareados com fontes de metal residual incluem, mas não se limitam a acetato, sulfato de amônio, benzoato, brometo, borato, carbonato, cloreto, citrato, gluconato, glicerofosfato, hidróxido, iodeto, óxido, propionato, D- lactato, DL-lactato, ortofosfato, pirofosfato, sulfato, nitrato, tartarato e/ou misturas dos mesmos.

[0045]Compostos de estanho adequados incluem, mas não se limitam a, acetato estanoso, sulfato de amônio e estanho, benzoato estanoso, brometo estanoso, borato estanoso, carbonato estanoso, cloreto estanoso, gluconato estanoso, glicerofosfato estanoso, hidróxido estanoso, iodeto estanoso, óxido estanoso, propionato estanoso, D- lactato estanoso, DL-lactato estanoso, ortofosfato estanoso, pirofosfato estanoso, sulfato estanoso, nitrato estanoso, tartarato estanoso e/ou misturas dos mesmos.

[0046]Compostos de zinco adequados incluem, mas não se limitam a, acetato de zinco, sulfato de zinco e amônio, benzoato de zinco, brometo de zinco, borato de zinco, citrato de zinco, cloreto de zinco, gluconato de zinco, glicerofosfato de zinco, hidróxido de zinco, iodeto de zinco, propionato de zinco, D-lactato de zinco, DL-lactato de zinco, pirofosfato de zinco, sulfato de zinco, nitrato de zinco, tartarato de zinco e/ou misturas dos mesmos.

[0047]Compostos de magnésio adequados incluem, mas não se limitam a, acetato de magnésio, sulfato de amônio e magnésio, benzoato de magnésio, brometo de magnésio, borato de magnésio, citrato de magnésio, cloreto de magnésio, gluconato de magnésio, glicerofosfato de magnésio, hidróxido de magnésio, iodeto de magnésio, óxido de magnésio, propionato de magnésio, D-lactato de magnésio, DL-lactato de magnésio, ortofosfato de magnésio, fenolsulfonato de magnésio, pirofosfato de magnésio, sulfato de magnésio, nitrato de magnésio, tartarato de magnésio e/ou misturas dos mesmos.

[0048]Compostos de estrôncio adequados incluem, mas não se limitam a, acetato de estrôncio, sulfato de amônio e estrôncio, benzoato de estrôncio, brometo de estrôncio, borato de estrôncio, caprilato de estrôncio, carbonato de estrôncio, cloreto de estrôncio, gluconato de estrôncio, glicerofosfato de estrôncio, hidróxido de estrôncio, iodeto de estrôncio, óxido de estrôncio, propionato de estrôncio, D-lactato de estrôncio, DL-lactato de estrôncio, pirofosfato de estrôncio, sulfato de estrôncio, nitrato de estrôncio, tartarato de estrôncio e/ou misturas dos mesmos.

[0049]Compostos de alumínio adequados incluem, mas não se limitam a, acetato de alumínio, sulfato de amônio e alumínio, benzoato de alumínio, brometo de alumínio, borato de alumínio, carbonato de alumínio, cloreto de alumínio, gluconato de alumínio, glicerofosfato de alumínio, hidróxido de alumínio, iodeto de alumínio, propionato de alumínio, D-lactato de alumínio, DL-lactato de alumínio, ortofosfato de alumínio, pirofosfato de alumínio, sulfato de alumínio, nitrato de alumínio, tartarato de alumínio e/ou misturas dos mesmos.

[0050]Compostos de ferro adequados incluem, mas não se limitam a, acetato ferroso, sulfato de amônio ferroso, benzoato ferroso, brometo ferroso, borato ferroso, carbonato ferroso, cloreto ferroso, gluconato ferroso, glicerofosfato ferroso, hidróxido ferroso, iodeto ferroso, óxido ferroso, propionato ferroso, D-lactato ferroso, DL-lactato ferroso, ortofosfato ferroso, pirofosfato ferroso, sulfato ferroso, nitrato ferroso, tartarato ferroso e/ou misturas dos mesmos. Adicionalmente, compostos de ferro adequados incluem, mas não se limitam a, acetato férrico, sulfato de amônio férrico, benzoato férrico, brometo férrico, borato férrico, carbonato férrico, cloreto férrico, gluconato férrico, glicerofosfato férrico, hidróxido férrico, iodeto férrico, óxido férrico, propionato férrico, D-lactato férrico, DL-lactato férrico, ortofosfato férrico, pirofosfato férrico, sulfato férrico, nitrato férrico, tartarato férrico e/ou misturas dos mesmos.

[0051]Compostos de bário adequados incluem, mas não se limitam a, acetato de bário, sulfato de amônio e bário, benzoato de bário, brometo de bário, borato de bário, carbonato de bário, cloreto de bário, gluconato de bário, glicerofosfato de bário, hidróxido de bário, iodeto de bário, óxido de bário, propionato de bário, D-lactato de bário, DL-lactato de bário, ortofosfato de bário, pirofosfato de bário, sulfato de bário, nitrato de bário, tartarato de bário e/ou misturas dos mesmos.

[0052]Compostos de cério adequados incluem, mas não se limitam a, acetato de cério, sulfato de amônio e cério, benzoato de cério, brometo de cério, borato de cério, carbonato de cério, cloreto de cério, gluconato de cério, glicerofosfato de cério, hidróxido de cério, iodeto de cério, óxido de cério, propionato de cério, lactato de cério, DL-lactato de cério, ortofosfato de cério, pirofosfato de cério, sulfato de cério, nitrato de cério, tartarato de cério e/ou misturas dos mesmos.

[0053]Compostos de índio adequados incluem, mas não se limitam a acetato de índio, sulfato de amônio e índio, benzoato de índio, brometo de índio, borato de índio, carbonato de índio, cloreto de índio, gluconato de índio, glicerofosfato de índio, hidróxido de índio, iodeto de índio, óxido de índio, propionato de índio, lactato de índio, DL-lactato de índio, ortofosfato de índio, pirofosfato de índio, sulfato de índio, nitrato de índio, tartarato de índio e/ou misturas dos mesmos.

pH

[0054]O pH da composição pode ser de cerca de 4 a cerca de 8. O pH pode ser de cerca de 4 a cerca de 7,5, de cerca de 4 a cerca de 7, de cerca de 4 a cerca de 6,5, de cerca de 4 a cerca de 6, de cerca de 4 a cerca de 5,5, de cerca de 4 a cerca de 5, de cerca de 4,5 a cerca de 8, de cerca de 5 a cerca de 8, de cerca de 5,5 a cerca de 8, de cerca de 6 a cerca de 8, de cerca de 6,5 a cerca de 8, de cerca de 7 a cerca de 8, ou qualquer outra faixa adequada entre cerca de 4 e cerca de 8.

[0055]O pH da composição pode ser de cerca de 4 a cerca de 8. O pH pode ser de 4 a 7,5, de 4 a 7, de 4 a 6,5, de 4 a 6, de 4 a 5,5, de 4 a 5, de 4,5 a 8, de 5 a 8, de 5,5 a 8, de 6 a 8, de 6,5 a 8, de 7 a 8, ou qualquer outra faixa adequada entre 4 e 8.

[0056] O ajuste do pH da composição pode ser feito com qualquer ácido adequado, como, mas não se limitando a ácido clorídrico, ou qualquer base adequada, como, mas não se limitando a hidróxido de sódio. Outros ácidos podem ser utilizados, como, mas não se limitando a ácido nítrico, ácido sulfúrico e ácido acético. Outras bases podem ser utilizadas, como, mas não se limitando a hidróxido de amônio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio.

Força Iônica

[0057]A força iônica de uma solução é uma medida da concentração de íons naquela solução. A força iônica pode ser de cerca de 0,01 M a cerca de 1,0 M, de cerca de 0,05 M a cerca de 0,5 M, ou de cerca de 0,09 a cerca de 0,11 M. A força iônica pode ser cerca de 0,1 M. A força iônica pode ser de 0,01 M a 1,0 M, de 0,05 M a 0,2 M, ou de 0,09 M a 0,11 M. A força iônica pode ser 0,1 M.

[0058]Aj ustes à força iônica podem ser feitos utilizando qualquer sal alcalino solúvel. Ajustes à força iônica podem ser feitos pela adição de sais de haletos alcalinos, como, mas não se limitando a, cloreto de lítio, brometo de lítio, iodeto de lítio, cloreto de sódio, brometo de sódio, iodeto de sódio, cloreto de potássio, brometo de potássio, iodeto de potássio ou misturas dos mesmos.

Componentes Opcionais

[0059]Outros componentes opcionais podem ser incluídos na composição. Esses componentes opcionais podem ser adicionados para melhorar a formulação, auxiliar na aplicação dos ingredientes ativos e/ou otimizar a experiência de aplicação. Os ingredientes opcionais podem ser incluídos para gerar um veículo aceitável para uso oral. Alternativamente, a composição para higiene oral pode ser isenta ou substancialmente isenta de componentes opcionais. A composição para higiene oral pode compreender menos que cerca de 10%, menos que cerca de 5%, menos que cerca de 1%, ou menos que cerca de 0,1%, em peso da composição para higiene oral, dos componentes opcionais.

[0060]A composição pode ser um sistema de fase única ou de múltiplas fases. Em um sistema de fase única, os componentes são dissolvidos em um meio adequado. Em um sistema com múltiplas fases, os íons metálicos e os ânions pode estar em duas fases diferentes que podem ser combinadas antes do tratamento. Alternativamente, as duas fases diferentes em um sistema com múltiplas fases podem ser combinadas imediatamente antes do tratamento.

[0061]A composição pode ser liberada a partir de qualquer sistema quimicamente compatível pelo qual a concentração e disponibilidade das fontes de cálcio, fosfato e fluoreto não são afetadas pela presença de outros ingredientes opcionais.

[0062]Outros aditivos em composições para higiene oral podem incluir, mas não se limitam a, tampões, abrasivos como sílica, sais de bicarbonato de metais alcalinos, materiais espessantes, umectantes, água, tensoativos, dióxido de titânio, sistema de sabor, agentes adoçantes, xilitol, álcool de açúcar, polióis, agentes corantes e misturas dos mesmos. Exemplos desses veículos são descritos nos parágrafos a seguir.

Água

[0063]As composições da presente invenção podem incluir ao menos 5%, ao menos 10%, ao menos 20%, ao menos 50%, ao menos 75%, ao menos 90%, ou ao menos 95% em peso da composição de água. A água pode ser água USP.

[0064]A água empregada na preparação de composições bucais comercialmente adequadas pode ser de baixo teor de íons e ser isenta de impurezas orgânicas. Na composição oral, a água pode compreender de cerca de 1% a cerca de 99%, de cerca de 5% a cerca de 50%, ou de cerca de 25% a cerca de 95%, em peso, da composição da presente invenção. As quantidades de água incluem a água livre que é adicionada e a água que é introduzida com outros materiais, como com sorbitol, sílica, soluções de tensoativos e/ou soluções coloridas.

Abrasivo

[0065]As composições da presente invenção podem incluir um abrasivo. Abrasivos podem incluir sílica e abrasivos à base de cálcio, como pirofosfato de cálcio, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico de cálcio, fosfato dicálcico di-hidratado, fosfato tricálcico, metafosfato de cálcio e beta pirofosfato de cálcio. Em uma modalidade, o abrasivo é selecionado dentre sílica precipitada, partículas de resina de polimetilsilsesquioxano silicone e misturas das mesmas. A composição para higiene oral pode ser isenta ou substancialmente isenta de um abrasivo. A composição para higiene oral pode compreender menos que cerca de 10%, menos que cerca de 5%, menos que cerca de 1%, menos que cerca de 0,1%, em peso da composição para higiene oral, de um abrasivo.

[0066]Os abrasivos úteis na presente invenção geralmente têm um tamanho médio de partícula na faixa entre cerca de 0,1 a cerca de 30 mícrons, e, de preferência, de cerca de 5 a cerca de 15 mícrons. O abrasivo pode ser sílica precipitada ou géis de sílica como os xerogéis de sílica descritos nas patentes US 3,538,230 e 3,862,307. São preferenciais os xerogéis de sílica comercializados sob o nome comercial "Syloid" junto à W.R. Grace & Company, Davison Chemical Division. São preferenciais, também, os materiais de sílica precipitada como aqueles comercializados pela J. M. Huber Corporation sob o nome comercial de "Zeodent", particularmente a sílica disponível sob a designação "Zeodent 119". Os tipos de abrasivos dentais à base de sílica úteis aos cremes dentais da presente invenção são descritos com mais detalhes na patente U.S. N° 4,340,583. Outros abrasivos de sílica adequados são descritos nas patentes US 5,589,160; 5,603,920; 5,651,958; 5,658,553; 5,716,601 e na patente US n° 6,740,311. O abrasivo está geralmente presente nas composições orais aqui descritas em teores de cerca de 5% a cerca de 70%, em peso da composição. De preferência, as composições orais contêm de cerca de 10% a cerca de 50% de abrasivo, em peso, da composição oral.

Fonte de carbonato

[0067]A composição pode incluir uma fonte de carbonato. A fonte de carbonato pode ser qualquer composto adequado compreendendo carbonato. A fonte de carbonato pode ser uma fonte de carbonato solúvel em água e/ou não tóxica. A fonte de carbonato é solúvel em água quando ao menos 0,25 g da fonte de carbonato se dissolvem em 100 mL de água a 20°C. Alternativamente, a fonte de carbonato é solúvel em água quando ao menos 0,1 g, 0,05 g e/ou 0,01 g da fonte de carbonato se dissolvem em 100 mL de água a 20°C.

[0068]Fontes de carbonato adequadas incluem, mas não se limitam a, carbonato de metal alcalino, carbonato de metal alcalino-terroso, carbonato de ferro, carbonato de zinco, carbonato de magnésio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e/ou misturas dos mesmos.

Agente Tampão

[0069]As presentes composições podem conter um agente tampão. Os agentes tampão, conforme utilizados aqui, se referem a agentes que podem ser utilizados para ajustar o pH das composições a uma faixa de cerca de pH 4 a cerca de pH 10. A composição oral terá tipicamente um pH de cerca de 4 a cerca de 8, de preferência, de cerca de 4,5 a cerca de 6,5, e, com mais preferência, de cerca de 5 a cerca de 6.

[0070] Os agentes tampão adequados são: hidróxidos, carbonatos, sesquicarbonatos, boratos, silicatos, fosfatos, todos de metal alcalino, imidazol, e misturas dos mesmos. Os agentes tampão específicos incluem fosfato monossódico, fosfato trissódico, benzoato de sódio, ácido benzóico, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, sais de carbonatos de metal alcalino, como carbonato de sódio, imidazol, sais de pirofosfato, ácido cítrico e citrato de sódio. Os tampões preferenciais são os que controlam o pH na faixa alvo sem complexar os íons estanosos. Os agentes tampão preferenciais incluem ácido acético, acetato de sódio, ácido cítrico, citrato de sódio, ácido benzóico e benzoato de sódio. Os agentes tampão são usados em teores de cerca de 0,1% a cerca de 30%, de preferência, de cerca de 1% a cerca de 10%, e, com mais preferência, de cerca de 1,5% a cerca de 3%, em peso da presente composição.

Veículos Adicionais

[0071]Agentes espessantes podem ser utilizados na presente invenção, como aqueles selecionados dentre polímeros de carboxivinila, carragenina, hidroxietilcelulose e sais solúveis em água de éteres de celulose como carboximetilcelulose sódica e hidroxietilcelulose sódica e celuloses hidrofobicamente modificadas. Também podem ser usadas gomas naturais, como goma caraia, goma xantana, goma arábica e goma tragacanto. Também podem ser usados, para aprimorar ainda mais a textura, silicato de magnésio e alumínio coloidal, ou sílica finamente dividida, como parte do agente espessante. O agente espessante pode ser usado em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 15%, em peso da composição oral.

[0072]As composições na presente invenção podem incluir de cerca de 0% a 100%, e, de preferência, de cerca de 15% a 55% em peso da composição oral, de um umectante. Os umectantes adequados para o uso nas composições da presente invenção incluem glicerina, sorbitol, polietileno glicol, propileno glicol, xilitol e outros álcoois poli- hídricos comestíveis.

Tensoativos e Agentes de Formação de Espuma

[0073]As composições na presente invenção podem incluir também tensoativos, também comumente conhecidos como agentes formadores de espuma. Misturas de tensoativos podem ser utilizadas. Tensoativos adequados podem ser aniônicos, não iônicos, anfotéricos, zwiteriônicos, catiônicos ou misturas dos mesmos. Os tensoativos aniônicos úteis à presente invenção incluem os sais de sulfatos de alquila solúveis em água tendo de 8 a 20 átomos de carbono no radical alquila (por exemplo, sulfato de alquila sódico) e os sais de monoglicerídeos sulfonatados de ácidos graxos solúveis em água, tendo de 8 a 20 átomos de carbono. O laurilsulfato de sódio e os cocomonoglicerídeo sulfonatos de sódio são exemplos de tensoativos aniônicos deste tipo. Muitos tensoativos aniônicos adequados são revelados na patente US n° 3.959.458. Os tensoativos não iônicos que podem ser usados nas composições da presente invenção podem ser amplamente definidos como compostos produzidos pela condensação de grupos de óxido de alquileno (de natureza hidrofílica) com um composto hidrofóbico orgânico, o qual pode ser de natureza alifática ou alquil aromática. Exemplos de tensoativos não-iônicos adequados incluem poloxâmeros (disponível comercialmente sob o nome Pluronic), polióxi etileno, polióxi etileno ésteres de sorbitan (disponível comercialmente sob o nome Tweens), óleo de mamona hidrogenado Polyox 40, alcoóis graxos etoxilatos, condensados de óxido de polietileno de alquil fenóis, produtos derivados da condensação do óxido de etileno com o produto de reação do óxido de propileno e etilenodiamina, óxido de etileno condensados de alcoóis alifáticos, óxidos de amina terciária de cadeia longa, óxido de fosfina terciária de cadeia longa, sulfóxidos de dialquila de cadeia longa, e misturas desses materiais. O tensoativo não-iônico poloxâmero 407 é um dos tensoativos de máxima preferência porque ele ajuda reduzir a adstringência do estanoso. Os tensoativos anfotéricos úteis à presente invenção podem ser amplamente descritos como derivados de aminas alifáticas secundárias ou terciárias na qual o radical alifático pode ser uma cadeia linear ou ramificada e onde um dos substituintes alifáticos contém teores de cerca de 8 a 18 átomos de carbono e um contém um grupo aniônico solubilizante em água, por exemplo, carboxilato, sulfonato, sulfato, fosfato ou fosfonato. Outros tensoativos anfotéricos adequados são as betaínas, especificamente as cocamido propil betaínas. Muitos tensoativos não iônicos e anfotéricos adequados são revelados na patente US n° 4.051.234. A presente composição tipicamente compreende um ou mais tensoativos em teores, cada um, de cerca de 0,25% a cerca de 12%, de preferência, de cerca de 0,5% a cerca de 8%, e, com a máxima preferência, de cerca de 1% a cerca de 6%, em peso da composição.

Agentes Corantes e Opacificantes

[0074]As composições da presente invenção podem incluir de cerca de 0,25% a cerca de 5%, em peso da composição, de dióxido de titânio; pode conter de cerca de 0,01%, cerca de 5%, em peso da composição, de um agente corante como um em uma solução aquosa 1%.

Flavorizantes, Elementos Sensoriais e Adoçantes

[0075]As composições da presente invenção podem incluir um agente flavorizante. Os componentes flavorizantes adequados incluem óleo de gaultéria, óleo de hortelã, óleo de menta, óleo de botão de cravo-da-índia, mentol, anetol, salicilato de metila, eucaliptol, cássia, acetado de 1- mentila, sálvia, eugenol, óleo de salsa, oxanona, alfa- irisona, manjerona, limão, laranja, propenila guaetol, canela, vanilina, etil vanilina, heliotropina, 4-cis-heptenal, diacetil, acetato de fenila metil para-ter butila, e misturas dos mesmos. Os agentes refrigerantes podem, também, fazer parte do sistema flavorizante. Os agentes refrigerantes preferenciais às presentes composições são os agentes à base de paramentano carboxamida, como N-etil-p-mentano-3- carboxamida (conhecido comercialmente como "WS-3"), e misturas dos mesmos. Um sistema flavorizante é geralmente usado nas composições em teores de cerca de 0,001% a cerca de 5%, em peso da composição.

[0076]Agentes adoçantes podem ser adicionados às composições. Esses incluem sacarina, dextrose, sacarose, lactose, xilitol, maltose, levulose, aspartame, ciclamato sódico, D-triptofano, dihidrochalconas, acessulfame, e misturas dos mesmos. Os agentes adoçantes são em geral utilizados em pastas dentais em teores de cerca de 0,005% a cerca de 5% em peso da composição.

Agentes Antimicrobianos

[0077]A presente invenção pode incluir também outros agentes para fornecer benefícios antimicrobianos. Estão incluídos entre esses agentes antimicrobianos, os agentes antimicrobianos não-catiônicos insolúveis em água, como éteres difenílicos halogenados, compostos fenólicos incluindo fenol e seus homólogos, mono e polialquila e halofenóis aromáticos, resorcinol e seus derivados, compostos bisfenólicos e salicilanilidas halogenadas, ésteres benzóicos e carbanilidas halogenadas. Os antimicrobianos solúveis em água são os sais de amônio quaternário e os sais de bisbiguanido, entre outros. O monofosfato de triclosan é um agente antimicrobiano adicional solúvel em água. Os agentes à base de amônio quaternário incluem aqueles em que um ou dois dos substitutos no nitrogênio quaternário têm um comprimento da cadeia carbônica (tipicamente um grupo alquila) de cerca de 8 a cerca de 20, tipicamente de cerca de 10 a cerca de 18 átomos de carbono, enquanto os substitutos restantes (tipicamente um grupo alquila ou benzila) têm um número mais baixo de átomos de carbono, como de cerca de 1 a cerca de 7 átomos de carbono, tipicamente, grupos metila ou etila. São exemplos típicos de agentes antibacterianos à base de amônio quaternário: brometo de dodecil trimetil amônio, cloreto de tetradecilpiridínio, brometo de domifeno, cloreto de N-tetradecil-4-etilpiridínio, brometo de dodecil dimetil (2-fenóxi etil) amônio, cloreto de benzil dimetil estearil amônio, cloreto de cetilpiridínio, 5- amino-1,3-bis(2-etil hexil)-5-metil hexaidro pirimidina quaternizada, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio e metil cloreto de benzetônio. Outros compostos são bis[4-(R- amino)-1-piridínio] alcanos como revelados na patente US 4.206.215. Também úteis são as enzimas incluindo endoglicosidase, papaína, dextranase, mutanase e misturas das mesmas. Tais agentes são revelados nas Patentes US 2.946.725 e 4.051.234. Agentes antimicrobianos específicos incluem clorexidina, triclosan, monofosfato de triclosan e óleos flavorizantes, como timol. Triclosan e outros agentes desse tipo são revelados na patente US 5,015,466 e 4,894,220. Os agentes antimicrobianos insolúveis em água, os agentes solúveis em água e as enzimas podem estar presentes tanto na primeira como na segunda composição oral, caso existam duas fases. Esses agentes podem estar presentes em teores de cerca de 0,01% a cerca de 1,5%, em peso da composição oral.

Polifosfatos

[0078]Os polifosfatos podem ser incluídos nas composições da presente invenção. As composições da presente invenção podem incluir menos que 20%, em peso da composição, de polifosfatos lineares com n+2 ou superior. Os sais de polifosfato de cadeia longa incluem pirofosfato, tripolifosfato, tetrapolifosfato e hexametafosfato, entre outros. Os polifosfatos maiores que tetrapolifosfato usualmente ocorrem como materiais vítreos amorfos. Exemplos de polifosfatos adequados são os pirofosfatos lineares "vítreos", com a seguinte fórmula: XO(XPO3)nX em que X é sódio, potássio ou amônio, e n situa-se na média de cerca de 6 a cerca de 125. São preferenciais os polifosfatos produzidos pela FMC Corporation (Filadélfia, PA, EUA) que são comercialmente conhecidos como Sodaphos (n ^6), Hexaphos (n«13) e Glass H (n«21) . É fato conhecido, ainda, que os polifosfatos com um comprimento médio de cadeia maior que cerca de 4 podem reagir com o fluoreto iônico em composições orais à temperatura ambiente e produzirão íons de monofluorofosfato, além de alterarem o pH da composição. Essa reação compromete a eficácia da composição oral e sua capacidade de fornecer fluoreto iônico e polifosfato estáveis às superfícies bucais.

Compostos Botânicos

[0079]As composições para higiene oral da presente invenção podem compreender adicionalmente ao menos um componente botânico ou extrato do mesmo selecionado dentre camomila, canela, citrinos, cravo, equinácea, eucalipto, erva-doce, gengibre, chá verde, lúpulo, magnólia, noz- moscada, hortelã-pimenta, romã, alecrim, açafrão, sálvia, hortelã, anis estrelado, cúrcuma, gaultéria, extratos dos mesmos e misturas dos mesmos. Uma lista de componentes botânicos que podem ser úteis na presente invenção inclui aqueles encontrados na patente US 7.736.629. Em uma modalidade, o composto botânico ou extrato do mesmo é selecionada de lúpulo, extratos do mesmo e misturas do mesmo. Lúpulo são os cones de sementes fêmeas de uma espécie de lúpulo, Humulus lupulus. O lúpulo é amplamente utilizado na fabricação de cerveja para muitos benefícios, incluindo um efeito bactericida que favorece a atividade de levedura de cerveja sobre micro-organismos menos desejáveis. O lúpulo pode ser submetido a procedimentos de extração com CO2 e etanol, após o que a maior parte dos componentes principais são alfa-ácidos (50 a 70%), beta-ácidos (20 a 35%), óleos de lúpulo (3 a 7%) e resinas (5 a 15%). Um exemplo de um componente botânico útil na presente invenção é o material comercialmente disponível CLEAN BETA BIO HOPS junto à Hopsteiner.

Poliglicol Etilênico

[0080]As composições da presente invenção podem compreender poli(glicol etilênico) (PEG) com várias porcentagens em peso da composição, bem como várias faixas de peso molecular médio. Em um aspecto da invenção, as composições têm de 0,1 % a 15%, de preferência de 0,2% a 12%, com mais preferência de 0,3% a 10%, com mais preferência ainda de 0,5% a 7%, alternativamente de 1% a 5%, alternativamente de 1% a 4%, alternativamente de 1% a 2%, alternativamente de 2% a 3%, alternativamente de 4% a 5%, em peso da composição, de PEG, ou combinações dos mesmos. Em um outro aspecto da invenção, o PEG é um com uma faixa de peso molecular médio de 100 a 1.600 Daltons, de preferência de 200 a 1.000, alternativamente de 400 a 800, alternativamente de 500 a 700 Daltons e, alternativamente, combinações dos mesmos. PEG é um polímero linear solúvel em água formado pela reação de adição de óxido de etileno com um equivalente de etileno glicol tendo a fórmula geral: H-(OCH2CH2)u-OH. Um fornecedor de PEG é a empresa Dow Chemical Company (Midland, MI, EUA), sob o nome comercial CARBOWAX™.

[0081]As composições para higiene oral da presente invenção podem incluir um agente adoçante. Esses incluem agentes, como sacarina, dextrose, sacarose, lactose, maltose, levulose, aspartame, ciclamato sódico, D- triptofano, di-hidrochalconas, acessulfame, sucralose, neotame e misturas dos mesmos. Os agentes adoçantes são utilizados geralmente nas composições bucais em teores de cerca de 0,005% a 5%, em peso da composição, alternativamente de 0,01% a 1 %, alternativamente de 0,1 % a 0,5% e, alternativamente, combinações dos mesmos.

[0082]As composições da presente invenção podem incluir de cerca de 0,001 % a cerca de 5%, em peso da composição, de uma composição flavorizante, alternativamente de cerca de 0,01 % a cerca de 4%, alternativamente de cerca de 0,1 % a cerca de 3 %, alternativamente de cerca de 0,5% a cerca de 2%, alternativamente de 1% a 1,5%, alternativamente de 0,5% a 1 %, alternativamente combinações dos mesmos. O termo composição flavorizante é usado em seu sentido mais amplo para incluir ingredientes flavorizantes, elementos sensoriais, agentes de elemento sensorial ou combinações dos mesmos. Os ingredientes flavorizantes podem incluir aqueles descritos na patente US n° 8.691.190. O termo "adoçante" (conforme descrito acima) está excluído da definição de composição flavorizante.

Aplicação das composições

[0083]As composições podem ser composições aquosas. As composições podem ser fases contínuas suficiente para aplicar ao menos as fontes de cálcio, fosfato e fluoreto ao esmalte dental.

[0084]A aplicação das composições aqui reveladas pode ser feita com qualquer dispositivo adequado. Um dispositivo adequado é qualquer dispositivo capaz de liberar ao menos as fontes de cálcio, fosfato e fluoreto ao esmalte dentário durante o tempo necessário para se obter desmineralização e remineralização. Por exemplo, dispositivos adequados incluem, mas não se limitam a, uma bandeja, uma tira, um gel, uma espuma, um verniz, um dispositivo de liberação lenta, uma pastilha, um fixado, um protetor oral e/ou misturas dos mesmos.

[0085]Uma tira adequada pode ser utilizada para liberar as composições aqui reveladas. Uma tira adequada pode incluir uma tira que compreende materiais como polímeros, tecidos naturais e sintéticos, não tecidos, folha metálica, papel, borracha e/ou combinações dos mesmos. A tira adequada pode compreender um agente gelificante, como um polímero dilatável.

[0086]A composição deve estar em contato com o dente ou esmalte dental por tempo suficiente para que a desmineralização e remineralização possam ocorrer. A composição deve estar em contato com o dente ou esmalte dental por tempo suficiente para o dente ou esmalte dental ser endurecido ou possuir uma resistência aumentada. O tempo de tratamento é o tempo em que a composição permanece em contato com o dente. O tempo de tratamento pode ser de ao menos 1 hora, ao menos 8 horas, ao menos 12 horas, de cerca de 1 hora a cerca de 16 horas, de cerca de 2 horas a cerca de 16 horas, de cerca de 3 horas a cerca de 14 horas, de cerca de 4 horas a cerca de 13 horas, ou qualquer outra faixa mais estreita. O tempo de tratamento é geralmente mais do que o tempo tipicamente requerido para a aplicação de dentifrício ou uso de enxaguatório oral.

Remineralização e Desmineralização

[0087]A presente invenção reside na descoberta de que tecidos humanos mineralizados com hidróxi apatita intactos e saudáveis podem ser ainda mais reforçados mecanicamente e quimicamente através da troca iônica, desmineralizando e remineralizando o tecido para produzir superfícies que são mais duras e resistentes aos ácidos.

[0088]A desmineralização e a remineralização do tecido podem ocorrer simultaneamente. A desmineralização e a remineralização simultâneas podem se referir a quando os processos de desmineralização e remineralização ocorrem em algum momento durante a mesma janela de tratamento. A desmineralização e a remineralização simultâneas podem se referir a quando os processos de desmineralização e remineralização ocorrem exatamente ao mesmo tempo ou dentro de dez minutos, vinte minutos, trinta minutos e/ou uma hora.

[0089] O aprimoramento da resistência do esmalte dentário é causado pela exposição saudável de tecidos intactos a certas composições com concentrações particulares de fontes de cálcio, fosfato e fluoreto. O comportamento da mineralização exata das composições aplicadas é determinado pela concentração de cálcio, fosfato e fluoreto.

[0090]A concentração de fluoreto pode ser baixa o suficiente para evitar ou limitar a formação de CaF2 e, o que pode reduzir a quantidade de cálcio disponível para a remineralização e desmineralização do esmalte dentário. A concentração da fonte de fluoreto pode ser menor que cerca de 0,05 M, menor que cerca de 0,005 M, menor que cerca de 0,0045 M, menor que cerca de 0,0040 M, menor que cerca de 0,0035 M, menor que cerca de 0,0030 M, menor que cerca de 0,0025 M, menor que cerca de 0,0020 M, menor que cerca de 0,0015 M, menor que cerca de 0,0010 M e/ou menor que cerca de 0,0005 M.

[0091]As concentrações de cálcio e fosfato podem ser modificadas para alterar o efeito pretendido. Por exemplo, quando as concentrações de cálcio e fosfato são supersaturadas em relação à solubilidade da fluoroapatita (FAP), mas subsaturada em relação à solubilidade da hidróxi apatita (HAP), a desmineralização de HAP e a remineralização de FAP simultâneas podem ocorrer em um dente. Isso pode resultar na troca líquida de um grupo hidroxila (OH-) por um fluoreto (F-). Esse efeito pode ser mostrado na Figura 1, que exibe um exemplo não limitador de uma faixa de concentrações reveladas em uma determinada força iônica (0,1 M) e temperatura (37°C) que pode resultar na desmineralização de HAP e na remineralização de FAP simultâneas em ao menos um dente. A área sombreada na Figura 1 pode representar as concentrações de cálcio e fosfato que são supersaturadas em relação à FAP e subsaturadas em relação à HAP a 0,1 M de força iônica e 37°C.

[0092]Quando as concentrações de cálcio e fosfato são supersaturadas em relação à solubilidade de HAP, mas subsaturadas em relação a todas as outras fases de cristal de fosfato de cálcio, uma camada adicional de HAP e/ou de outros minerais de fosfato de cálcio pode ser depositada sobre a superfície do ao menos um dente. Esse efeito pode ser mostrado na Figura 2, que exibe um exemplo não limitador de uma faixa de concentrações reveladas em uma determinada força iônica (0,1 M) e temperatura (37°C) que pode resultar na deposição de uma camada de HAP e/ou de outros minerais de fosfato de cálcio no topo do esmalte dentário. A área sombreada na Figura 2 pode representar as concentrações de cálcio e fosfato que são supersaturadas em relação à FAP e subsaturadas em relação a todas as outras fases de cristal de fosfato de cálcio. TCP é a isoterma da solubilidade para fosfato tricálcico (Ca3(PO4)2). OCP é a isoterma da solubilidade para fosfato octacálcico (Caθ^iPO^β’^O). DCPD é a isoterma da solubilidade para fosfato dicálcico di- hidratado (CaHPO4 -H2O) .

[0093] O revestimento de precipitado é visível na Figura 4. O revestimento de precipitado, é visível tanto como as porções ásperas na micrografia eletrônica de varredura, 400, ou na região escura, 401, de outro modo na superfície de esmalte brilhantemente refletiva e polida na micrografia de luz branca.

[0094]Quando as concentrações de cálcio e fosfato são supersaturadas em relação à fluorapatita e subsaturadas em relação a todas as outras fases de cristal de fosfato de cálcio selecionadas dentre fosfato octacálcico, fosfato tricálcico, fosfato dicálcico di-hidratado, fosfato dicálcico anidro e misturas dos mesmos, o processo de desmineralização e remineralização e/ou a deposição de HAP e/ou outros minerais de fosfato de cálcio podem ocorrer.

[0095]Quando as concentrações de cálcio e fosfato são supersaturadas em relação ao fosfato octacálcico e quando o log negativo do produto da concentração molar de cálcio e fosfato no dito meio que circunda o dente é menor que cerca de 2,7 e quando o pH é de cerca de 5 a 6, o processo de desmineralização e/ou a deposição de HAP e/ou outros minerais de fosfato de cálcio pode ocorrer.

[0096]Fontes de metais residuais podem ser adicionadas à composição, o que pode adicionalmente otimizar o endurecimento do dente e conferir e aumentar a resistência a ácidos similares à dieta ou similares a cáries devido à capacidade dos íons dos metais residuais de inibir o crescimento e a dissolução dos cristais. Os benefícios desta troca iônica podem ser observados em endurecimento superficial, resistência ao desgaste mecânico aumentada, maior resistência a ácidos, prevenção de micro-rachaduras e/ou reparo de micro-rachaduras. As fontes de metais residuais estão descritas acima. A concentração da fonte de metais residuais pode ser maior que cerca de 0,0001 M. A concentração da fonte de metais residuais pode ser menor que cerca de 0,001 M. A concentração da fonte de metais residuais pode ser de cerca de 0,0001 M a cerca de 0,001 M. Alternativamente, a concentração da fonte de metais residuais pode ser de cerca de 0,00001 M a cerca de 0,01 M, de cerca de 0,000001 M a cerca de 0,1 M e/ou de cerca de 0,001 M a cerca de 1 M.

Métodos

[0097]A presente invenção também se refere a métodos de desmineralização e remineralização dos dentes com o uso das composições aqui reveladas. Desmineralização e remineralização dos dentes podem ocorrer simultaneamente conforme aqui descrito. A presente invenção se refere também a métodos de revestimentos de particulados de precipitação sobre a superfície do esmalte dental. As composições podem ser aplicadas com o uso de qualquer um dos dispositivos de aplicação aqui descritos sob os limites de tempo aqui descritos. As composições podem aumentar a dureza e a resistência a ácidos do esmalte dentário e/ou o dente. As composições podem aumentar a resistência às agressões químicas e físicas ocasionalmente e tipicamente presentes na cavidade oral.

[0098]A presente invenção também se refere a métodos de prevenção de cáries usando as composições aqui reveladas. Alternativamente, a presente invenção se refere a métodos de dessensibilização com o uso das composições reveladas na presente invenção.

[0099]A presente invenção se refere a métodos de tratamento de ao menos um dente com o uso das composições reveladas na presente invenção. O tratamento pode ser selecionado do grupo que consiste em remineralização e desmineralização, prevenção de cáries e/ou dessensibilização.

[0100]Hipersensibilidade dentinal é dor aguda, temporária e localizada dos dentes em resposta a alterações de temperatura, pressão ou química. A exposição da dentina, em geral devida à retração das gengivas, ou à perda de esmaltado, frequentemente resulta em hipersensibilidade. Túbulos dentinais abertos até a superfície estão correlacionados com a hipersensibilidade. Os túbulos dentinais vão da polpa até o cemento. Quando o cemento da superfície da raiz do dente é erodido, ou exposto em decorrência de uma doença periodontal, os túbulos tornam-se expostos ao ambiente externo e formam uma rota para a passagem de fluido até os nervos da polpa. É aqui revelado um método para dessensibilizar a dentina dos dentes. A dentina pode ser sensibilizada através da remineralização do esmalte usando as composições aqui reveladas.

EXEMPLOS Procedimento para Solução de Tratamento Generalizado

[0101]Todos os copos foram limpos com solução Alconox a 1%, enxaguados 3 vezes em água da torneira, enxaguados 3 vezes em água DI doméstica de 1 M-ohm e, finalmente, enxaguados 3 vezes em água Millipore de 18,2 M- ohm. Os copos foram submetidos à secagem ao ar a 20°C de um dia para o outro. 450 mL de água Millipore de 18,2 M-ohm foram colocados em um béquer com uma barra de agitação. A fonte de cálcio e a fonte de fosfato foram adicionadas ao béquer com água e a barra de agitação foi ativada. Por exemplo, no Exemplo 1, a concentração alvo de fosfato de cálcio dibásico anidro (CaHPO4) foi 0,01 M. CaHPO4 serviu como a fonte de cálcio e a fonte de fosfato. Dessa forma, no Exemplo 1, 0,6803 g de CaHPO4 foi adicionado ao béquer. Em todos os exemplos, a solução estava turva neste ponto devido ao CaHPO4 não dissolvido e suspenso.

[0102]Um medidor de pH (719S Titrino, Metrohm AG, Herisau, Suíça) foi calibrado, de acordo com as instruções do fabricante, mediante o teste de duas soluções com pH conhecido entre pH 3 e pH 7. O pH do sistema água-CaHPO4 suspenso foi ajustado mediante o gotejamento lento de HCl 1 M. HCl 1 M suficiente foi adicionado para atingir o pH final (no Exemplo 1, o pH alvo foi 3). O pH foi monitorado durante 1 hora para assegurar a estabilidade da medição e mais HCl 1 M foi adicionado se o pH fosse alterado. O pH foi ajustado lentamente até que as soluções estivessem substancialmente límpidas, este processo levou mais de 12 horas dependendo de quão perto do limite de solubilidade do fosfato de cálcio dibásico anidro as condições finais da solução estavam.

[0103]Em seguida, um sal alcalino pode ser adicionado para ajustar a força iônica final da composição (0,1 M). A quantidade alvo de sal alcalino foi adicionada enquanto o béquer permaneceu sob misturação e foi deixado dissolver completamente. Por exemplo, no Exemplo 1, para atingir uma concentração final de 0,01825 M de NaCl, 0,5333 g de NaCl foram adicionados.

[0104]Em seguida, a fonte de fluoreto foi adicionada lentamente, em partes, de modo que nenhum precipitado de CaF2 se formou. Por exemplo, no Exemplo 1, para atingir uma concentração final de 0,001 M de NaF, 0,021 g de NaF foram adicionados ao béquer enquanto a misturação era conduzida.

[0105]Em seguida, uma fonte de metal residual foi adicionada se uma fonte de metal residual foi realmente utilizada no Exemplo específico. Por exemplo, no Exemplo 1, para atingir uma concentração final de 0,0005 M de MgCl, 0,024 g de MgCl2 foi adicionado ao béquer enquanto a misturação era conduzida.

[0106]O pH foi ajustado durante um tempo final antes do tratamento. A mesma abordagem foi utilizada conforme descrito acima, onde a adição por gotejamento de HCl 1 M foi utilizada para obter o pH final. À medida que o pH final foi atingido, o pH foi ajustado mais finamente com o uso de HCl 0,1 M. Uma vez atingido o pH final, a solução foi transferida para um balão volumétrico de 500 mL e preenchida com água Millipore de 18,2 M-Ohm até que o volume da solução fosse elevado para a linha calibrada no balão volumétrico.

[0107]As amostras de esmalte foram obtidas a partir de dentes humanos extraídos, substancialmente isentos de carne e detritos, mediante o seccionamento do esmalte da coroa da lasca. As lascas foram então montadas em uma resina polimérica adequada (resina VersoCit 2, Struers ApS, Ballerup, Dinamarca) para facilitar seu manuseio. Pode ser utilizada a superfície natural do esmalte ou a superfície obtida por moagem e o polimento do exterior ou interior do esmalte. As amostras de esmalte foram colocadas em um recipiente de plástico com uma tampa hermética. A solução de tratamento na quantidade de 10 mL por amostra de esmalte foi transferida para o recipiente contendo as amostras de esmalte. As amostras de esmalte foram então incubadas a 37°C durante 12 horas para a obtenção de uma superfície tratada. Após 14 horas de incubação, as amostras foram então examinadas quanto a mudanças em suas propriedades físicas e em sua resistência aos ácidos tipo cárie e erosão.

Alterações na Resistência a Ácido em Cáries

[0108]Aumentos na resistência ácida foram quantificados para ácidos semelhantes a cárie usando uma versão modificada do modelo de ciclagem de pH do laboratório Featherstone com as seguintes modificações nas condições de remineralização e desmineralização. Consulte Stookey, G. K. et al. The Featherstone laboratory pH cycling model: a prospective, multi-site validation exercise. Am. J. Dent. 24, 322-328 (2011) .

[0109]Dentes humanos isentos de cáries (terceiros molares, molares e pré-molares erupcionados) foram inspecionados sob um estereomicroscópio (Leica M80, Leica Microsystems Inc., Buffalo Grove, IL, EUA) nas superfícies vestibular e lingual para janelas adequadas isentas de rachaduras (cerca de 4x4 mm). As janelas adequadas foram marcadas com um lápis e estes espécimes foram guardados para corte. Com o uso da serra Buehler Isomet 1000 (Buehler, uma divisão de Illionois Tool Works, Lake Bluff, IL, EUA), as raízes foram cortadas de cada dente e a coroa foi cortada ao meio ao longo de seu eixo geométrico mesial-distal, o que resultou em uma metade oral e uma lingual. As metades com janelas sem rachaduras foram resguardadas e qualquer tecido restante foi removido por raspagem. A superfície do esmalte foi levemente desgastada, seguindo o formato do dente de modo que o dente não ficasse plano, com uma lixa de papel úmida/seca de carboneto de silício de granulação 600 (Buehler) durante 30 segundos para remover quaisquer detritos ou manchas superficiais. As amostras foram colocadas em um banho ultrassônico com água desionizada (5 minutos) e então enxaguadas cuidadosamente com água desionizada.

[0110]As amostras foram colocadas aleatoriamente nos grupos de tratamento. Entre 5 e 15 amostras foram utilizadas por grupo para possibilitar o fácil manuseio. Em um exemplo, foram utilizadas 10 amostras por grupo. Toda a superfície do esmalte, exceto uma área isenta de rachaduras medindo aproximadamente 4x4 mm em uma superfície plana e limpa do esmalte, foi coberta com esmalte resistente a ácido. Isso criou uma área exposta para teste e o esmalte restante é controlado e não está sujeito ao processo de ciclagem. As janelas foram lavadas com um sabão para lavagem de louça Dawn diluído e enxaguadas completamente antes do primeiro tratamento.

[0111]Cada amostra em cada grupo de 10 espécimes foi incorporada em resina Versocit deixando a janela de tratamento exposta enquanto formava um bloco de resina em torno do dente. Durante o processo de ciclagem, as amostras foram tratadas coletivamente por grupo de tratamento e foram suspensas verticalmente na solução de modo que o esmalte fosse exposto à solução designada continuamente. As amostras foram fixadas às tampas dos vasos de tratamento e foram armazenadas em um ambiente de umidade relativa de 100%, mas não em líquido, até o tratamento.

[0112] O regime de tratamento foi um período de 24 horas que foi repetido por um total de 14 dias de tratamento, cinco dias de tratamento, seguidos de dois dias de remineralização quando os espécimes foram armazenados a 37 °C em uma solução de remineralização. Este procedimento foi repetido uma vez para atingir 14 dias.

[0113] No primeiro dia do estudo (Dia) foi utilizado o seguinte procedimento: 1) Pastas fluidas de dentifrício (25% de pasta em água) foram preparadas mediante a mistura de 1 parte em peso de dentifrício, Crest® Cavity Protection, (10 g) com três partes em volume de água (30 mL) em um béquer de 50 mL com uma barra de agitação revestida com Teflon em formato de cruz. A pasta fluida foi misturada em um misturador não arejador durante um mínimo de 4 minutos, ou até ser completamente misturada, a uma velocidade rápida o suficiente para dispersar completamente a pasta, mas sem criar espuma excessiva. O volume total da pasta fluida igualou aproximadamente 40 mL por grupo de tratamento (4 mL/amostra de dente). A pasta fluida foi então vertida em um recipiente de tratamento. As amostras nas tampas foram então imersas na pasta fluida durante um período de 1 minuto com agitação manual ocasional. As pastas fluidas foram preparadas imediatamente antes de cada tratamento em todo o processo de ciclagem. 2) Após o tratamento com dentifrício de 1 minuto, as amostras foram removidas da pasta fluida e enxaguadas completamente com água desionizada para evitar o transporte de fluoreto. As pastas fluidas de tratamento com dentifrício foram descartadas. As amostras foram então colocadas na solução de desmineralização descrita abaixo. Cada grupo de tratamento de 10 espécimes foi imerso em 400 mL de solução de desmineralização (40 mL/dente) em um recipiente de tratamento individual. Um vaso designado foi utilizado para cada grupo de tratamento para assegurar que nenhuma contaminação cruzada de fluoreto ocorresse entre os tratamentos. Todas as amostras foram completamente submersas na solução e colocadas a 37 °C sem agitação durante um período de 6 horas. As tampas dos vasos foram presas para evitar a evaporação. A solução de desmineralização foi reutilizada durante os 2 a 3 dias de tratamento. Um novo lote de solução de desmineralização foi feito no início de cada período de tratamento de 5 dias, conforme descrito acima. 3) Após o período de desmineralização de 6 horas, os frascos de amostra foram removidos do forno e colocados a 20 °C. As preparações foram então produzidas para iniciar um segundo tratamento com dentifrício no dia. Depois que as pastas foram feitas, as hastes de amostra foram removidas da solução de desmineralização, enxaguadas em água desionizada e imersas durante 1 minuto na pasta fluida de dentifrício Crest® Cavity Protection em um tubo de centrifugação cônico descartável de 50 mL (conforme descrito na etapa 1). 4) Após o período de tratamento com dentifrício durante 1 minuto, as amostras foram enxaguadas cuidadosamente com água desionizada para remover qualquer excesso de material da pasta aquosa. Cada grupo de tratamento de 10 espécimes foi imerso em 200 mL de solução de remineralização (20 mL/dente). Um vaso individual foi utilizado para cada grupo de tratamento para assegurar que nenhuma contaminação cruzada ocorresse entre os tratamentos. Todas as amostras foram completamente submersas na solução e colocadas a 37 °C sem agitação de um dia para o outro (18 horas). As amostras fixadas às tampas dos recipientes foram vedadas para evitar evaporação conforme descrito na etapa 2. A solução de remineralização foi reutilizada durante os primeiros 2 dias de tratamento e depois renovada com a solução restante durante os 2 dias seguintes. Um novo lote de solução de remineralização foi feito no último dia dos tratamentos a ser utilizado para o período de remineralização. Um novo lote de solução é preparado novamente no início do próximo período de tratamento.

[0114]A série de etapas para cada dia de tratamento foi a seguinte:

[0115] Na tarde do dia 5, após o segundo tratamento com dentifrício e enxágue com água desionizada, as amostras foram colocadas em um lote recém-preparado de solução de remineralização. Cada grupo de tratamento de 10 espécimes foi imerso em 200 mL de solução de remineralização (20 mL/dente). Um vaso individual separado foi utilizado para cada grupo de tratamento para assegurar que nenhuma contaminação cruzada ocorresse entre os tratamentos. Todas as amostras foram completamente submersas na solução, os vasos tampados para evitar a evaporação e colocados a 37 °C sem agitação até o primeiro tratamento no Dia 8.

[0116]A segunda semana do estudo começou com a remoção dos frascos de amostra do forno a 37 °C, enxaguando com água desionizada e iniciando o regime de tratamento conforme descrito no Dia 1. A mesma programação continuou ao longo da semana concluindo com o período de remineralização descrito anteriormente para os dois últimos dias. No final da segunda semana, as amostras de esmalte tinham sido tratadas durante 10 dentre o total de 14 dias.

[0117]A terceira semana do estudo começou com a remoção dos frascos de amostra do forno a 37 °C, enxaguando com água desionizada e iniciando o regime de tratamento conforme descrito no Dia 1. O cronograma continuou durante quatro dias adicionais completos de ciclagem/tratamentos. Na manhã do quinto dia da terceira semana (décimo quinto dia desde o início dos tratamentos), as amostras foram retiradas da solução de remineralização. Neste momento, as amostras de esmalte foram tratadas durante 14 dentro os 14 dias necessários de ciclagem. As amostras foram enxaguadas cuidadosamente com água desionizada e as amostras foram armazenadas dentro de um recipiente vedado sob condições de umidade relativa de 100% completamente saturada (mas não sob água líquida) até o início da montagem para análise.

[0118]Após 14 dias de ciclagem, as 10 amostras de cada grupo foram removidas das tampas e cada amostra foi colada na extremidade de uma haste acrílica (lado cortado para baixo e janela virada para cima) para seção transversal ao longo da lesão. Foi tomado cuidado para não tocar nas janelas de lesão. Usando o micrótomo Taylor Hard Tissue (Series 100 Deluxe, Sci Fab, Lafayette, CO, EUA), cada amostra foi então cortada ao meio verticalmente (da coroa à raiz) ao longo da janela de lesão. Ambas as metades foram colocadas em uma placa de 12 poços e armazenadas sob condições úmidas. Uma metade foi montada para análise, a outra metade foi armazenada como uma cópia de segurança se necessário.

[0119]Todas as 10 amostras por grupo foram montadas juntas em um bloco redondo de 40 mm de diâmetro com resina acrílica de secagem a frio Versocit cobrindo todas as superfícies, exceto a face de corte. A montagem foi obtida mediante as seguintes etapas: 1) Uma tira de fita dupla face foi colocada sobre uma placa de vidro. 2) Uma tira de tamanho igual de fita para pintar em azul com o lado pegajoso para cima foi colocada em cima da fita dupla face. 3) Usando o modelo de alinhamento da janela, linhas paralelas foram traçadas na fita com uma caneta. 4) Cada amostra dental (face cortada para baixo sobre a fita) foi colocada de modo que a área de lesão fosse paralela às linhas de alinhamento. As 10 amostras foram colocadas em um bloco em fileiras de 3, 4, 3. Pressão Os dentes foram pressionados firmemente sobre a fita, mas a área da janela de lesão foi evitada. 5) O molde de anel foi colocado em torno das amostras dentais e foi pressionado firmemente sobre a fita. 6) A resina Versocit foi misturada de acordo com as instruções do fabricante. A resina Versocit foi vertida no molde de anel cobrindo todas as amostras dentais. 7) A resina foi deixada para definir um mínimo de 20 minutos. Quando endurecido, o molde foi removido da fita e o bloco de resina foi retirado do molde. Os blocos de resina foram colocados com as amostras dentais em água desionizada de um dia para o outro para curar.

[0120]P ara possibilitar a visualização da lesão, cada bloco foi lixado e polido. A lixação e o polimento foram alcançados aqui com o uso de um polidor Struers Tegramin-30 (Cleveland, OH, EUA). Papel de lixa molhado/seco de granulação 600 foi utilizado para remover a resina residual da face de corte das amostras e, em seguida, cada bloco foi polido em série com solução de diamante DiaPro de 9 um, 3 um e 1 μm (Struers, Cleveland, OH, EUA) para um alto lustro.

[0121]As lesões em seção transversal foram indentadas com o uso do seguinte método. Após o polimento, foram feitas reentrâncias com o eixo geométrico longo do diamante paralelo à superfície do esmalte externo em intervalos regulares ao longo da lesão e no esmalte hígido subjacente. Um diamante Knoop (Wilson Hardness Tukon 1202, Buehler uma divisão da Illinois Tool Works, Lake Bluff, IL, EUA) foi utilizado sob uma carga de 10 ou 50 gramas. A carga de 10 gramas foi utilizada para fazer o primeiro entalhe de 13 mícrons a partir da superfície do dente. Entalhes adicionais foram feitos ao longo do corpo da lesão em incrementos de 13 mícrons produzindo um total de 7 entalhes de 10 gramas de carga em uma linha. A carga de 50 gramas foi utilizada para fazer entalhes de 25 mícrons a partir do último entalhe de carga de 10 gramas e em intervalos de 25 mícrons para um total de 8 entalhes de carga de 50 gramas no esmalte hígido. Este processo foi repetido, de modo que cada amostra possuía duas linhas de entalhes para avaliar a dureza média ao longo do corpo da lesão. O valor Knoop de dureza (KHN) foi convertido em volumes minerais por cento (% em volume mineral) usando a Equação 1. (KHN)1/2 = 0,197 (% em volume mineral)-0,24 Equação 1

[0122]A % em volume de mineral perdido (perda mineral) foi calculada como a área entre a área integrada total e a área integrada a partir dos valores de volumes minerais normalizados por cento a partir dos pontos de medição. A área total integrada corresponde à faixa dos pontos de medição em unidades de mícrons vezes o valor médio percentual dos volumes minerais por cento determinado para a região do esmalte hígido. O cálculo da área utilizou a regra trapezoidal. A perda mineral média para o grupo de tratamento foi obtida pela média da perda mineral de cada amostra dentro de um grupo de tratamento.

[0123]Imagens de microscópio foram obtidas também sob iluminação refletida de campo claro em ampliação 5x com o uso de um microscópio Nikon Optiphot-2 (Nikon, Japão) equipado com uma Moticam 2300 (Motic America, Richmond, British Columbia, Canadá) para o registro de imagens digitais. As imagens foram alteradas para a escala de cinza e ajustadas de modo que a faixa de leveza do pixel foi de 0 a 255. Uma região da imagem (100x250 pixels) através do corpo de uma porção representativa da lesão foi convertida em % em volume mineral interpolando o valor de leveza (0 % em volume mineral = 0% de leveza do pixel, 87% em volume mineral = 255 leveza do pixel). O comprimento do pixel foi calibrado com o uso dos comprimentos dos recortes obtidos durante as medidas da dureza. Os perfis de lesão foram integrados para obter a perda mineral e comparados para cada condição de tratamento.

[0124] Uma solução de desmineralização foi preparada. A solução de desmineralização serviu como um desafio ácido semelhante ao gerado por ácidos de placa. A seguinte solução foi preparada em um béquer de vidro de 4 L: Tabela 1. Composição da Solução de Desmineralização Nota: A solução extra foi descartada após 7 dias.

[0125]Ácido acético glacial (17,24 mL) e CaHPO4 (1,088 g) foram adicionados a um béquer juntamente com uma barra de agitação e 4 L de 18,2 M-Ohm de água Millipore. A composição foi agitada até que todos os ingredientes estivessem completamente dissolvidos. O pH da solução de desmineralização foi ajustado com o uso de NaOH a 50% para obter um pH de 4,3 usando o procedimento de leitura de pH fornecido acima. A solução de desmineralização foi transferida e armazenada em um balão volumétrico de 4 L. Os teores de cálcio e fósforo foram confirmados por ICP (Optima 8000, Perkin Elmer, Shelton, CT, EUA) igualaram os valores teóricos de 80 ppm de Ca e 62 ppm de P.

[0126] Uma solução de remineralização foi também preparada. A solução de remineralização serviu como um substituto da saliva e tinha uma composição mineral como a encontrada na saliva. A seguinte solução é preparada em um béquer de vidro de 4 L. Tabela 2. Composição da Solução de Remineralização Nota: A solução extra foi descartada após 7 dias.

[0127]A solução de remineralização foi preparada pela adição dos ingredientes selecionados a partir da Tabela 2 na ordem listada. Nitrato de cálcio (0,756 g) foi adicionado a um béquer de vidro de 4 L com uma barra de agitação e 4 L de água. Uma vez que o nitrato de cálcio foi dissolvido através de misturação com a barra de agitação adicionada, fosfato de potássio (1,307 g) foi adicionado e completamente dissolvido. Em seguida, cloreto de potássio (38,766 g) foi adicionado e completamente dissolvido. Finalmente, BisTris (C8H19NO5, 16,736 g) foi adicionado e completamente dissolvido. Esta solução foi propensa à formação de precipitados durante a preparação. Se houvesse qualquer evidência de precipitados, a solução era descartada e feita novamente. O pH foi ajustado para 7 com o uso da adição por gotejamento de HCl 1 M. A solução de remineralização com pH ajustado foi transferida e armazenada em um balão volumétrico de 4 L. Os teores de cálcio e fósforo foram confirmados por ICP, conforme descrito acima e igualaram os valores teoricamente calculados de 32 ppm de Ca e 74 ppm de P.

[0128] Para avaliar o aumento da resistência a ácido, amostras de esmalte foram expostas aos tratamentos listados nos Exemplos durante 14 horas continuamente a 35°C. Para comparação, foi executado um tratamento com placebo, ao qual as amostras de esmalte foram expostas (composição do placebo) durante 14 horas continuamente a 35 °C.

[0129]Após o tratamento, as amostras de esmalte foram cicladas de acordo com o método de ciclagem de pH com as modificações da solução de remineralização e desmineralização acima usando Crest® Cavity Protection (creme dental com 1100 ppm de NaF) durante três semanas.

[0130]Após o tratamento, as lesões foram adicionalmente avaliadas por análise de imagens em seção transversal. A Figura 3 ilustra a diferença de suscetibilidade a dano ácido para grupos pré-tratados com placebo e pré-tratados com a composição preferencial usando imagens da lesão gerada durante a ciclagem. A Figura 3A mostra uma seção transversal de um dente 300. As lesões, 301, são visíveis ao longo da borda esquerda da vista em seção transversal do dente 300. Em contrapartida, uma vista em corte transversal de um dente 302 tratado com uma composição aqui revelada (Exemplo 11) não mostra lesões correspondentes.

Alterações na Resistência a Ácido Dietário

[0131]Aumentos na resistência a ácido foram também quantificados para ácidos semelhantes aos dietários usando o estudo de ciclagem erosiva in vitro descrito por Hooper et al. Journal of Dentistry. 35 (2007), 476-481.

[0132]Primeiro, as amostras foram expostas a pré- tratamentos durante 14 horas continuamente a 35°C.

[0133]Após o pré-tratamento, elas foram cicladas de acordo com o método de ciclagem erosiva durante cinco dias, onde todas as amostras foram expostas ao dentifrício Crest® Cavity Protection com 1100 ppm de NaF (The Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH, EUA). O procedimento para este estudo de ciclagem erosiva é da seguinte forma.

[0134]Amostras de esmalte obtido de seres humanos foram submetidas a um regime de ciclos de erosão de 5 dias. Em seguida a uma formação de película inicial, as amostras foram submetidas a quatro sequências de tratamento por dia, com intervalos de uma (1) hora. As sequências de tratamento consistiram em um tratamento com pasta fluida de dentifrício (1 parte de dentifrício: 3 partes recém-reunidas, saliva humana [p:p]), remineralização de saliva e um desafio ácido erosivo. Após a conclusão da fase de ciclos, as amostras foram analisadas mediante o uso de um software de microrradiografia transversal (TMR). A média de perda de superfície é registrada para cada grupo de tratamento como mícrons de esmalte perdido.

[0135]As amostras de esmalte foram coletadas, cortadas e montadas no kit de resina VersoCit-2 (Struers ApS, Ballerup, Dinamarca) com a janela de tratamento exposta. As amostras de esmalte em que se observaram imperfeições de superfície foram rejeitadas. Em seguida a essa preparação, esmalte para unhas foi aplicado em aproximadamente 2/3 da superfície, 1/3 em cada lado, deixando exposta a porção central, como uma janela para tratamento. As amostras foram atribuídas de modo aleatório a um dos quatro grupos de tratamento (aproximadamente 5 amostras/grupo).

[0136]Na noite anterior ao início da fase de tratamento; cada grupo de amostras foi colocado em 20 mL de saliva humana fresca acumulada para dar início à formação de uma camada de película sobre as superfícies esmaltadas. Para iniciar a fase de tratamento, pastas fluidas de dentifrício foram preparadas mediante a misturação de 5 gramas de dentifrício com 15 gramas de saliva humana fresca acumulada durante um período de não menos que 4 ou não mais de 5 minutos, antes do uso. Uma pasta fluida sem uso prévio foi preparada para cada tratamento. Cada ciclo de tratamento consistiu em: pasta fluida de dentifrício (1 min), em seguida, enxaguar em água desionizada, em seguida, saliva (5 min), em seguida, desafio de erosão (10 min), em seguida, enxaguar em água desionizada. Houve 4 tratamentos por dia e cinco dias de tratamento. Os tratamentos com dentifrício consistiram em imergir as amostras na pasta fluida de dentifrício durante um minuto enquanto giravam a 75 rpm. O desafio de erosão consistiu em embeber cada grupo de tratamento em 20 mL de ácido cítrico a 1%. Um volume de ácido cítrico sem uso prévio foi utilizado para cada ciclo de tratamento. A saliva foi renovada após cada ciclo de tratamento. Sempre que as amostras não estavam em tratamento, permaneciam em 20 mL de saliva humana acumulada (agitada). À noite, cada grupo de amostras permanecia imerso em saliva (agitada à temperatura ambiente).

[0137]Após 5 dias de tratamento, as amostras foram bem enxaguadas em água desionizada e armazenadas sob refrigeração em um ambiente úmido até a análise. Para dar início à fase de análise, uma camada de esmalte para unhas foi aplicada a toda a superfície de cada amostra, para selar a superfície e proteger as frágeis áreas erodidas. As amostras foram recortadas plano-paralelamente com o uso de uma serra de corte de tecido duro perpendicularmente ao longo da porção erodida da amostra e através da área erodida. Cada seção foi recortada para permitir que tanto a porção de controle como a porção tratada estivessem representadas para análise. Uma seção delgada (100 mícrons) foi removida de cada amostra e colocada em posição plana sobre um suporte especialmente projetado, que se ajusta a uma câmera montada com um gerador de raios X. Essas seções foram, então, expostas à radiação CuK α. Foram tomadas radiografias mediante o uso de filme holográfico Kodak SO253. O filme foi processado mediante o uso de métodos de revelação convencionais para filmes em branco e preto. As imagens radiográficas foram então analisadas usando microradiografia de transmissão (TMR), um sistema de análise de imagem baseado em computador (Inspektor Research Systems BV, Amsterdã, Holanda). Mediante a comparação da superfície original, com base na área de controle (não tratada), à superfície pós- tratamento, a profundidade da área erodida foi medida (mícrons de mineral perdido).

[0138]P ara avaliar as alterações na resistência ao ácido dietário, as amostras tratadas de acordo com as composições exemplificadoras abaixo foram comparadas a um tratamento com placebo no estudo de ciclagem erosiva, onde todos os tratamentos receberam o creme dental Crest® Cavity Protection, de acordo com as instruções acima.

Dureza do Esmalte

[0139]Os aumentos na dureza do esmalte foram avaliados com o uso de medições de microdureza de superfície e um diamante Vickers (Wilson Hardness Tukon 1202, Buehler uma divisão da Illinois Tool Works, Lake Bluff, IL, EUA) aplicado usando 50 g durante 10 s após o tratamento com solução. A eficácia do tratamento foi determinada mediante a comparação da dureza com um grupo controle tratado com água. O tamanho de entalhe foi medido e convertido em um Número de Dureza Vickers.

[0140]Medir a dureza na superfície natural dos dentes é um desafio. É necessário encontrar uma superfície suficientemente plana e perpendicular ao objetivo e ao indentador para ser medida com precisão. As medições foram registradas apenas se o entalhe aparecesse quadrado, verificando dessa forma que o local de medição era plano perpendicular ao objetivo e ao indentador. Três medições foram feitas por superfície (dente) e calculadas as médias entre elas. A eficácia do tratamento foi avaliada através da média das diferenças de dureza entre dez dentes para uma determinada composição de higiene. Dados Tabela 3. Resistência à Erosão por Ácido e Resistência a Tabela 4. % de Aumento de Dureza

[0141]A Tabela 3 mostra a resistência à erosão e a resistência à cárie por ácido para os Exemplos 10 a 17 e uma amostra de controle tratada com água. As amostras com uma profundidade de ciclagem erosiva mais baixa tiveram uma resistência à erosão melhorada. Os Exemplos 10, 12, 13 e 16 tiveram valores mais baixos para a profundidade de ciclagem erosiva do que a amostra comparativa com água. Os Exemplos 10 (Sn2+), 12 (Sr2+), 13 (Fe2+) e 16 (Al3+) continham fontes de metal residual que foram consideradas úteis para reduzir o valor para a profundidade da ciclagem erosiva. O Exemplo 17 não continha qualquer fonte de metal residual. Os Exemplos 11 (Mg2+), 14 (Zn2+) e 15 (Fe3+), continham fontes de metal residual, o que indicou que esses íons não foram úteis para aumentar a resistência à erosão. Os Exemplos 10 a 14, 16 e 17 tinham valores mais baixos de perda de mineral após a ciclagem de cáries.

[0142]A Tabela 3 mostra também a resistência a ácido de cáries dos Exemplos 10 a 17, em comparação com uma amostra de controle de água. As amostras com uma menor quantidade de perda mineral foram mais resistentes ao ácido de cárie. Apenas o Exemplo 15 (Fe3+) demonstrou uma pior perda mineral de ciclagem de cárie que o controle de água. Todas as outras amostras demonstraram uma quantidade muito menor de perda mineral.

[0143]A Tabela 4 demonstra o aumento da % de dureza em comparação com um controle não tratado. Os Exemplos 1, 2, 7, 8 e 9 demonstraram um aumento negativo da % de dureza, o que indicou que eles eram mais macios do que a amostra não tratada. Os Exemplos 3 a 6 e 10 a 14 são representados pela região sombreada na Figura 1. Inesperadamente, os Exemplos 3 a 6 e 10 a 14 demonstraram um aumento da dureza em comparação com uma amostra não tratada, apesar de ser apenas ligeiramente diferente nos valores para o -log([Ca2+] x [PO43-]) conforme mostrado na Figura 1. O Exemplo 15 não mostrou uma dureza aumentada, apesar de estar na mesma região sombreada da Figura 1, porque utilizou Fe3+ como uma fonte de metal residual. Outras fontes de metais residuais, como Sn2+, Sr2+, Fe2+ ou Zn2+ melhoraram a dureza das amostras.

[0144]Adi cionalmente, os Exemplos 17 a 20 são representados pela região sombreada na Figura 2. Inesperadamente, os Exemplos 17 a 20 demonstraram um aumento na dureza em comparação com uma amostra não tratada apesar de ser apenas ligeiramente diferente nos valores para o log([Ca2+] x [PO43-]) conforme mostrado na Figura 2. O Exemplo 16 não mostrou uma dureza aumentada, apesar de estar na mesma região sombreada da Figura 2, porque utilizou Al3+. Não tendo nenhuma fonte de metal residual, como no Exemplo 17, ou tendo Mg2+, como nos Exemplos 18 a 20, foram mostrados para melhorar a dureza das amostras.

[0145] Cada documento citado na presente invenção, inclusive qualquer patente ou pedido de patente em referência remissiva ou relacionado, e qualquer pedido de patente ou patente no qual o presente pedido reivindique prioridade ou benefício do mesmo, está desde já integralmente incorporado aqui por referência, exceto quando expressamente excluído ou, de outro modo, limitado. A menção a qualquer documento não é uma admissão de que constitua técnica anterior em relação a qualquer invenção revelada ou reivindicada no presente documento, nem de que ele, por si só ou em qualquer combinação com qualquer outra referência ou referências, ensine, sugira ou revele tal invenção. Além disso, se houver conflito entre qualquer significado ou definição de um termo mencionado neste documento e qualquer significado ou definição do mesmo termo em um documento incorporado por referência, terá precedência o significado ou definição atribuído àquele termo neste documento.

[0146] Embora tenham sido ilustradas e descritas modalidades específicas da presente invenção, será evidente aos versados na técnica que várias outras alterações e modificações podem ser feitas sem que se desvie do espírito e do escopo da invenção. Pretende-se, portanto, cobrir nas reivindicações anexas todas essas alterações e modificações que se enquadram no escopo da presente invenção.

Claims (14)

1. Composição aquosa unitária para higiene oral, para desmineralização e remineralização simultâneas de ao menos um dente, caracterizada por compreender: uma fonte de cálcio; uma fonte de fosfato; uma fonte de fluoreto; e ao menos 75%, em peso, da composição para higiene oral, de água; em que a composição é supersaturada em relação à fluorapatita e subsaturada em relação a todas as fases do cristal de fosfato de cálcio selecionado dentre fosfato octacálcico, fosfato tricálcico, fosfato dicálcico di- hidratado, fosfato dicálcico anidro e suas misturas; e em que o pH da composição é de cerca de 4 a cerca de 8.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a fonte de fluoreto compreende uma concentração de fluoreto menor que cerca de 100 ppm, de preferência em que a fonte de fluoreto compreende NaF, KF, LiF, NH4F, SnF2, SnF4 , BF4-, monofluorofosfato ou suas misturas.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracteri zada por compreender adicionalmente uma fonte de metal residual, de preferência em que a fonte de metal residual compreende um íon magnésio, um íon estrôncio, um íon estanho, um íon titânio, um íon zinco, um íon ferroso, um íon molibdênio, íon boro, um íon bário, um íon cério ou suas misturas, ou com mais preferência em que a fonte de metal residual compreende um íon magnésio, um íon estanho, um íon estrôncio ou um íon zinco.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a concentração da fonte de metal residual é menor que cerca de 1 mM.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a fonte de cálcio compreende cloreto de cálcio, brometo de cálcio, nitrato de cálcio, acetato de cálcio, gluconato de cálcio, benzoato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, formiato de cálcio, fumarato de cálcio, lactato de cálcio, butirato de cálcio, isobutirato de cálcio, malato de cálcio, maleato de cálcio, propionato de cálcio ou suas misturas, de preferência em que a fonte de cálcio compreende cloreto de cálcio.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a fonte de fosfato compreende sais de amônio e alcalinos de ácido ortofosfórico, fosfato monopotássico, fosfato dipotássico, fosfato tripotássico, fosfato monossódico, fosfato dissódico ou fosfato trissódico.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracteri zada por ser supersaturada ou subsaturada em relação à hidróxiapatita.

8. Método de cuidado de ao menos um dente caracterizado por compreender: colocar ao menos um dente em contato com a composição para higiene oral conforme definida na reivindicação 1; em que o contato entre o ao menos um dente e a composição para higiene oral tem um tempo de ao menos 1 hora.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracteri zado pelo fato de que o cuidado é selecionado dentre desmineralização e remineralização simultâneas, prevenção de cáries e/ou a dessensibilização, de preferência em que o cuidado é desmineralização e remineralização simultâneas.

10. Método, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracteri zado pelo fato de que a composição para higiene oral compreende adicionalmente uma fonte de metal residual, de preferência em que a fonte de metal residual compreende íon magnésio, íon estrôncio, íon estanho, íon titânio, íon zinco, íon ferroso, íon molibdênio, íon boro, íon bário, íon cério ou suas misturas.

11. Método, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que a composição é supersaturada ou subsaturada em relação à hidróxiapatita e fluoroapatita.

12. Sistema de aplicação para remineralização e desmineralização simultâneas de ao menos um dente, caracterizado por compreender: (a) a composição para higiene oral conforme definida na reivindicação 1; e (b) um dispositivo selecionado do grupo que consiste em uma bandeja, uma tira, um gel, uma espuma, um verniz, um dispositivo de liberação lenta, uma pastilha, um fixador, um protetor oral e suas misturas.

13. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 12, caracteri zado pelo fato de que a composição é supersaturada ou subsaturada em relação à hidróxiapatita.

14. Sistema de aplicação, de acordo com a reivindicação 12, caracteri zado pelo fato de que a composição compreende adicionalmente uma fonte de metal residual, de preferência em que a fonte de metal residual compreende um íon magnésio, um íon estrôncio, um íon estanho, um íon titânio, um íon zinco, um íon ferroso, um íon molibdênio, íon boro, um íon bário, um íon cério ou suas misturas, ou com mais preferência em que a fonte de metal residual compreende um íon magnésio, um íon estanho, um íon estrôncio ou um íon zinco.