BR112020007367A2 - sistemas médicos para predição de uma patologia de doença e para predição da evolução clínica em um indivíduo com estado cognitivo incerto, métodos para predição da patologia de uma doença e para predição da evolução clínica em um indivíduo com estado cognitivo incerto, sistema médico para identificação de indivíduos que estão em risco de desenvolver a doença de alzheimer, métodos para identificação de indivíduos que estão em risco de desenvolver a doença de alzheimer, para determinação de um prognóstico para um paciente com doença de alzheimer e de tratamento de um paciente para doença de alzheimer, uso de dados médicos de um ou mais indivíduos com evoluções desconhecidas para doença de alzheimer, e, sistemas médicos para classificação de indivíduos como portadores de comprometimento cognitivo leve ou doença de alzheimer, para classificação de indivíduos como portadores de doença de alzheimer ou de alguma outra forma de demência e para identificação de indicações adicionais para um fármaco - Google Patents

Abstract

Um sistema médico útil na determinação de progressão futura da doença em um indivíduo. Mais especificamente, a presente invenção aplica-se a técnicas de aprendizado de máquina para ajudar na predição da patologia de doenças e evoluções clínicas em indivíduos que apresentam sintomas de declínio cognitivo e agilizar o desenvolvimento clínico de novos agentes terapêuticos.

Description

SISTEMAS MÉDICOS PARA PREDIÇÃO DE UMA PATOLOGIA DE DOENÇA E PARA PREDIÇÃO DA EVOLUÇÃO CLÍNICA EM UM INDIVÍDUO COM ESTADO COGNITIVO INCERTO, MÉTODOS PARA PREDIÇÃO DA PATOLOGIA DE UMA DOENÇA E PARA PREDIÇÃO DA EVOLUÇÃO CLÍNICA EM UM INDIVÍDUO COM ESTADO COGNITIVO INCERTO, SISTEMA MÉDICO PARA IDENTIFICAÇÃO DE INDIVÍDUOS QUE ESTÃO EM RISCO DE DESENVOLVER A DOENÇA DE ALZHEIMER, MÉTODOS PARA IDENTIFICAÇÃO DE INDIVÍDUOS QUE ESTÃO EM RISCO DE DESENVOLVER A DOENÇA DE ALZHEIMER, PARA DETERMINAÇÃO DE UM PROGNÓSTICO PARA UM PACIENTE COM DOENÇA DE ALZHEIMER E DE TRATAMENTO DE UM PACIENTE PARA DOENÇA DE ALZHEIMER, USO DE DADOS MÉDICOS DE UM OU MAIS INDIVÍDUOS COM EVOLUÇÕES DESCONHECIDAS PARA DOENÇA DE ALZHEIMER, E, SISTEMAS MÉDICOS PARA CLASSIFICAÇÃO DE INDIVÍDUOS COMO PORTADORES DE COMPROMETIMENTO COGNITIVO LEVE OU DOENÇA DE ALZHEIMER, PARA CLASSIFICAÇÃO DE INDIVÍDUOS COMO PORTADORES DE DOENÇA DE ALZHEIMER OU DE ALGUMA OUTRA FORMA DE DEMÊNCIA E PARA IDENTIFICAÇÃO DE INDICAÇÕES ADICIONAIS PARA UM

FÁRMACO Campo da invenção

[001] A presente matéria descrita refere-se a sistemas para a determinação de progressão da doença em um indivíduo. Mais especificamente, a matéria descrita refere-se à aplicação de técnicas de aprendizado de máquina a uma ferramenta digital de saúde para ajudar na tomada de decisões clínicas e agilizar o desenvolvimento clínico de novos agentes terapêuticos. Fundamentos da invenção

[002] As tecnologias digitais para a saúde e a sua implementação no ambiente clínico são matérias de interesse crescente. Essas tecnologias estão se tornando mais poderosas e sofisticadas. Em particular, o aprendizado de máquina oferece grande promessa como uma ajuda para médicos e outros profissionais de saúde em seus esforços para prover o melhor tratamento e cuidado aos pacientes.

[003] É possível acumular uma abundância de dados de pacientes individuais ao longo de seus cuidados, devido ao número crescente disponível de exames diagnósticos e à necessidade de diferenciar transtornos que se sobrepõem com sintomas não específicos. Alguns desses dados podem ser redundantes, ou podem ser fundamentais para a evolução do paciente. Seria vantajoso para o paciente, bem como para o sistema de saúde em geral, que os exames administrados fossem somente aqueles necessários que permitissem decisões apropriadas voltadas para o resultado desejado.

[004] As tecnologias digitais podem igualmente ser usadas no ambiente de pesquisa, especialmente na abordagem de problemas que desafiam a pesquisa, por exemplo, introduzir no mercado novos fármacos modificadores de doenças (DMDs) com mais eficiência. Os requisitos regulamentares e de reembolso estão tornando-se cada vez mais rigorosos e embora órgãos reguladores, tais como a Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos da América (FDA), tenham instituído programas para testar e agilizar o desenvolvimento de fármacos, tais como o programa Fast Track, os desafios enfrentados pelo setor farmacêutico durante o desenvolvimento clínico de candidatos potenciais continua sendo significativo e um empreendimento financeiro imenso.

[005] O custo de colocar agentes terapêuticos no mercado é elevado e requer estudos clínicos grandes e longos. Além da complexidade, a taxa de atrito causada pelo recrutamento dos candidatos errados é alta. Os riscos financeiros associados com a passagem por testes clínicos de um candidato a fármaco permanecem altos. É necessário reduzir isso para permitir que candidatos a fármaco progridam através da linha de montagem com mais eficiência, aumentem a probabilidade de sucesso e mantenham a linha de montagem ao tornarem possível que outros candidatos entrem nos testes clínicos.

[006] Usando a demência e, especialmente, a doença de Alzheimer (DA) como exemplo, atualmente não há qualquer DMD disponível. Muitos fármacos potenciais foram testados, mas, até o momento, nenhum descreveu qualquer eficácia significativa. Isso porque, em parte, o foco dos estudos têm sido indivíduos em um estágio moderado da doença em vez de em estágios mais precoces da doença. Para corrigir isso, os estudos têm agora como objetivo recrutar indivíduos com comprometimento cognitivo leve (CCL) e identificar aqueles que são propensos à conversão para DA no decorrer do estudo, pois eles mais provavelmente vão mostrar um efeito do fármaco. Para o recrutamento de indivíduos nesse estágio, são necessárias ferramentas mais sensíveis de triagem e estratificação.

[007] Em outras palavras, colocar DMDs no mercado para a Doença de Alzheimer é extremamente complexo devido à heterogeneidade da doença e a necessidade de estudos cínicos grandes e longos. Um confundidor para o princípio de eficácia em DMD é a seleção de indivíduos apropriados. Ferramentas mais sensíveis de triagem e estratificação são necessárias para identificação de indivíduos adequados de uma dada coorte e desfecho.

[008] É possível melhorar a seleção de pacientes para estudos de DA com o uso da imagem de placas amiloides na tomografia por emissão de pósitrons (PET). Por exemplo, Vizamyl"M (Injeção de Flutemetamo!l F-18, GE Healthcare) é um agente diagnóstico radioativo indicado para imagem (PET) do cérebro a fim de estimar a densidade de placas neuríticas B-amiloide (AB) em pacientes adultos com comprometimento cognitivo que estão sendo avaliados para DA ou outras causas de declínio cognitivo. Ver Informações para Prescrição de Vizamyl'M (Injeção de Flutemetamol F-18) da GE Healthcare. Outros agentes conhecidos incluem Neuraceq'Y (Injeção de Florbetaben F18, Piramal Imaging) e Amyvid"Y (Florbetapir, Eli Lilly and Company). Um exame negativo para AB indica placas neuríticas esparsas a nenhuma, e é incompatível com diagnóstico neuropatológico de DA no momento de aquisição da imagem; um resultado negativo do exame reduz a probabilidade de que o comprometimento cognitivo de um paciente se deva à DA. Um exame positivo para AB indica placas neuríticas amiloides moderadas a frequentes; o exame neuropatológico demonstrou que essa quantidade de placas neuríticas está presente em pacientes com DA, mas pode também estar presente em pacientes com outros tipos de condições neurológicas, bem como em pessoas mais velhas com cognição normal.

[009] A imagem de AB por PET pode ser considerada um complemento para outras avaliações diagnósticas. Um exame positivo para AB não estabelece necessariamente por si só um diagnóstico de DA ou de outro transtorno cognitivo. Embora um indivíduo positivo para amiloide por PET possa ser incluído em um estudo clínico para terapias de modulação de amiloide, esse exame é insuficiente, pois nem todos os indivíduos amiloide- positivos progridem para DA nem o fazem dentro de um prazo que fosse relevante para o estudo clínico. Considerando o exemplo de DA, isso significaria a identificação do indivíduo com mais probabilidade de exame positivo para amiloide.

[0010] Como outro exemplo, o diagnóstico de doença de Parkinson (DP) permanece um desafio em pacientes com sintomas anormais ou que mostram falta de resposta à medicação. DP faz parte de um grupo de doenças com características comuns identificadas como Síndrome Parkinsoniana (SP), incluindo Paralisia Supranuclear Progressiva (PNP) e Atrofia de Múltiplos Sistemas (AMS). A imagem do transportador de dopamina (DAT) pode ser usada em uma tentativa para obter um diagnóstico acurado, determinando-se a perda de atividade dopaminérgica. Já se conhecem vários análogos de feniltropano radiomarcado para visualização de transportadores de dopamina, incluindo o produto aprovado DaTscan'"Y (GE Healthcare), um agente marcado com "II para uso em imagem com tomografia por emissão de fóton único (SPECT).

[0011] Além disso, técnicas de imagem in vivo que fazem uso de agentes radiofarmacêuticos, tals como PET e SPECT, são procedimentos diagnósticos de custo relativamente alto e uso intenso de recursos. Seria vantajoso, antes de tais técnicas de imagem in vivo serem realizadas, identificar indivíduos que provavelmente terão um resultado sugestivo de estado de doença. Assim, por exemplo, para DP, seria vantajoso identificar indivíduos que mais provavelmente apresentam deficiências dopaminérgicas antes de realizar exames de imagem molecular e, para DA, seria vantajoso identificar indivíduos que provavelmente apresentam placas amiloides antes de realizar o exame de imagem molecular.

[0012] Prover modelos preditivos, criados com base na combinação ótima de biomarcadores clínicos e de imagem, possui forte potencial para melhorar o processo de seleção. Biomarcadores preditivos comuns coletados em estudos clínicos podem incluir volume do hipocampo, obtido a partir de imagens por RM para predição de atrofia cerebral e imagem PET para avaliação de patologia amiloide. Apesar de terem desempenho melhor do que a utilização apenas de critérios inclusão típicos, esses biomarcadores não são capazes de capturar a complexidade da doença.

[0013] Estudos recentes demonstraram a capacidade para incorporar automação na quantificação de volumes cerebrais e SUVr de Beta-Amiloide junto com a capacidade para usar essas medidas como substitutos de leituras visuais humanas das imagens. Ver, por exemplo, Thurfjell L, et al, Automated Quantification of I18F-Flutemetamol PET Activity Jor Categorizing Scans as Negative or Positive for Brain Anvyloid:

Concordance with Visual Image Reads. Journal of Nuclear Medicine, 55, 1623-1628 (2014).

[0014] Foram feitas tentativas para correlacionar dados clínicos com DA. Por exemplo, a Patente norte-americana Nº 9.687.199, concedida à Ithapu er al., intitulada “Medical Imaging System Providing Disease Prognosis” descreve um sistema de inteligência artificial para a análise de dados clínicos. O sistema utiliza múltiplas ranks de módulos de aprendizado de máquina, cada um lidando com uma parte separada dos dados clínicos, para abordar a alta dimensionalidade e tamanho pequeno de amostra dos dados. O sistema descrito na patente *199, no entanto, não tem recursos para identificar indivíduos que estão em risco de desenvolver a DA dentro de um prazo definido.

[0015] Existe, portanto, necessidade de inovação para ajudar a abordagem das deficiências na metodologia atual.

SUMÁRIO

[0016] A seguir, é apresentado um sumário simplificado de uma ou mais modalidades a fim de prover um entendimento básico da matéria ora descrita. Esse sumário não é uma visão geral extensa de todas as modalidades contempladas, e não pretende identificar elementos fundamentais ou críticos de todas as modalidades nem delinear o âmbito de todas ou quaisquer modalidades. O seu único objetivo é apresentar alguns conceitos de uma ou mais modalidades em forma simplificada como um prelúdio à descrição mais detalhada que é apresentada depois.

[0017] De acordo com um aspecto, é descrito um sistema médico para predizer a patologia de uma doença ou o risco da doença em um indivíduo com um estado cognitivo incerto, em que o sistema compreende um sistema computacional arranjado para receber primeiros dados médicos do indivíduo e configurado, pelo menos em parte, como uma máquina de aprendizado treinada, treinada em segundos dados médicos, sendo o sistema computacional adaptado para o uso da máquina de aprendizado treinada para predição da patologia de doenças, e um visor para exibir uma indicação da predição, em que os primeiros dados médicos não compreendem dados obtidos de um procedimento de imagem molecular no indivíduo e os segundos dados médicos não compreendem dados obtidos de um ou mais procedimentos de imagem molecular. A patologia de doença pode ser positividade para beta-amiloide (AB) no cérebro do indivíduo. Os primeiros dados médicos podem incluir resultados de testes cognitivos do indivíduo, resultados de testes cognitivos do indivíduo, uma idade do indivíduo, um grau de escolaridade do indivíduo ou alguma combinação desses dados.

[0018] De acordo com outro aspecto, é descrito um sistema médico para predição da evolução clínica em um indivíduo com estado cognitivo incerto, em que o sistema compreende um sistema computacional arranjado para receber primeiros dados médicos do indivíduo e configurado, pelo menos em parte, como uma primeira máquina de aprendizado treinada, treinada em segundos dados médicos, e uma segunda máquina de aprendizado treinada em terceiros dados médicos, sendo o sistema computacional adaptado para o uso da primeira máquina de aprendizado treinada e da segunda máquina de aprendizado para predição da patologia de doenças, uma visor para exibir uma indicação da predição, em que os primeiros dados médicos podem compreender dados obtidos de um procedimento de imagem molecular no indivíduo, e a primeira máquina de aprendizado treinada foi treinada, pelo menos em parte, com dados obtidos de um ou mais procedimentos de imagem molecular.

[0019] De acordo com outro aspecto, é descrito um método para predizer a patologia de uma doença em um indivíduo com estado cognitivo incerto, em que o método compreende as etapas de coletar dados médicos de uma coorte em uma memória eletrônica de um primeiro grupo de indivíduos com evoluções conhecidas para a doença, usar um sistema computacional arranjado para receber dados médicos de indivíduos para o indivíduo e que compreende uma máquina de aprendizado treinada, treinada em dados médicos da coorte, sendo o sistema computacional adaptado para o uso da máquina de aprendizado treinada para predição da patologia de doença tendo por base, pelo menos em parte, os dados médicos do indivíduo para predição da patologia de doença; e usar um visor para indicar a predição.

[0020] De acordo com outro aspecto, é descrito um método para predição da evolução clínica em um indivíduo com estado cognitivo incerto, em que o método compreende as etapas de coletar primeiros dados médicos de uma coorte em uma memória eletrônica de um primeiro grupo de indivíduos com evoluções conhecidas para a doença, coletar segundos dados médicos de uma coorte na memória eletrônica de um segundo grupo de indivíduos com evoluções conhecidas para a doença, usar um sistema computacional arranjado para receber dados médicos de indivíduos para o indivíduo e que compreende uma primeira máquina de aprendizado treinada, treinada nos primeiros dados médicos da coorte e uma segunda máquina de aprendizado treinada, treinada nos segundos dados médicos da coorte , sendo o sistema computacional adaptado para o uso da primeira e da segunda máquina de aprendizado treinada para predição da patologia de doença tendo por base, pelo menos em parte, os dados médicos do indivíduo, e exibir uma indicação da predição. Os primeiros dados médicos da coorte podem compreender tipos de dados diferentes dos tipos de dados nos segundos dados médicos da coorte. Os primeiros dados médicos da coorte podem compreender tipos de dados pelo menos parcialmente iguais aos tipos de dados nos segundos dados médicos da coorte.

[0021] Os sistemas médicos acima podem ser para predição da evolução clínica em um indivíduo com estado cognitivo incerto e/ou predizer a patologia de doença em um indivíduo com estado cognitivo incerto. À capacidade para predizer uma determinada patologia de doença sem imagem molecular como uma ferramenta pré-triagem permite o enriquecimento de uma coorte de indivíduos que prosseguem para a realização do procedimento de imagem molecular. Existem também benefícios práticos em termos de economia da saúde e menor exposição de indivíduos à radiação. A realização de exame de imagem molecular nos indivíduos selecionados pela pré-triagem permite a estratificação em relação à taxa de progressão da doença.

[0022] De acordo com outro aspecto, é descrito um sistema médico para identificar indivíduos que estão em risco de desenvolver a Doença de Alzheimer (DA), em que o sistema compreende um sistema computacional arranjado para receber dados médicos de um ou mais indivíduos com evoluções desconhecidas para DA e configurado, pelo menos em parte, como uma primeira máquina de aprendizado treinada, provendo uma primeira indicação, e uma segunda máquina de aprendizado treinada, provendo uma segunda indicação, e combinar a primeira e a segunda indicação para prover uma identificação de quais indivíduos com evoluções desconhecidas para DA que estão em risco de desenvolver DA dentro de um prazo definido, e um visor para exibir a identificação. A primeira indicação pode compreender a probabilidade de que um indivíduo seja AB positivo. A segunda indicação pode compreender uma probabilidade de que o comprometimento cognitivo leve de um indivíduo está em rápida progressão. A primeira máquina de aprendizado treinada e a segunda máquina de aprendizado treinada podem ser implementadas no mesmo hardware físico. O sistema médico pode incluir uma memória eletrônica para armazenar os dados médicos e arranjada para prover os dados médicos ao sistema computacional. Os dados médicos podem incluir dados de imagem in vivo, dados de memória cognitiva e funcional e dados genéticos. Os dados de imagem in vivo podem incluir razões entre valores padronizados de captação (SUVRs) ou sequências volumétricas por ressonância magnética (RM) ponderadas em T1. Os dados médicos podem incluir dados demográficos e/ou prontuários médicos eletrônicos de cada indivíduo. Os indivíduos podem ser pacientes com comprometimento cognitivo leve e o prazo definido pode ser 3 anos ou menos ou 2 anos ou menos. A primeira indicação pode ser uma probabilidade de que um indivíduo seja AB positivo, a segunda indicação pode ser uma probabilidade de que o comprometimento cognitivo leve de um indivíduo esteja em rápida progressão, e o sistema computacional pode ser configurado para usar a primeira probabilidade e a segunda probabilidade para identificar indivíduos que estão em risco de desenvolver DA dentro de um prazo definido.

[0023] De acordo com outro aspecto, é descrito um método para identificar indivíduos que estão em risco de desenvolver a Doença de Alzheimer (DA), em que o método compreende as etapas de coletar dados médicos em uma memória eletrônica de armazenamento de um primeiro grupo de indivíduos com evoluções conhecidas para a doença, usar uma primeira máquina de aprendizado treinada e uma segunda máquina de aprendizado treinada para identificar indivíduos que estão em risco de desenvolver a DA dentro de um prazo definido e selecionar indivíduos que estão em risco de desenvolver a DA dentro de um prazo definido para um estudo sobre DA. Os dados médicos podem compreender dados de imagem in vivo, dados de memória cognitiva e funcional e dados genéticos. Os dados de imagem in vivo podem compreender razões entre valores padronizados de captação (SUVRs) ou sequências volumétricas por ressonância magnética (RM) ponderadas em TI. Os dados médicos podem compreender dados demográficos e/ou prontuários médicos eletrônicos de cada indivíduo. Os indivíduos podem ser pacientes com comprometimento cognitivo leve e o prazo definido pode ser 3 anos ou menos ou anos ou menos.

[0024] De acordo com outro aspecto, é descrito um método para determinar um prognóstico de um paciente com Doença de Alzheimer (DA), em que o método compreende as etapas de administrar um contraste para proteína amiloide a um paciente que precisa do mesmo, visualizar a imagem de depósitos da proteína amiloide no paciente e correlacionar a imagem dos ditos depósitos amiloides, juntamente com outras variáveis, com um conjunto de treinamento de pacientes com prognósticos conhecidos para DA.

[0025] De acordo com outro aspecto, é descrito um método de tratamento de um paciente para Doença de Alzheimer (DA), em que o método compreende as etapas de comparar, em um computador, dados de imagem e outros dados do paciente com um conjunto de treinamento, compreendendo dados de imagem e outros dados, com pacientes de prognósticos conhecidos de para DA a fim de classificar o paciente em uma coorte da doença, identificar uma farmacoterapia conhecida para melhorar evoluções do paciente para DA dentro da coorte de doença e tratar o paciente com uma quantidade eficaz da farmacoterapia identificada.

[0026] De acordo com outro aspecto, é descrito o uso de dados médicos de um ou mais indivíduos com evoluções desconhecidas para Doença de Alzheimer (DA) a fim de determinar quais indivíduos estão em risco de desenvolver DA, em que o uso compreende fornecer os dados médicos a um sistema computacional configurado, pelo menos em parte, como uma primeira máquina de aprendizado treinada, provendo uma primeira indicação, e uma segunda máquina de aprendizado treinada, provendo uma segunda indicação, e combinar a primeira e a segunda indicação para prover uma identificação de quais indivíduos com evoluções desconhecidas para AD estão em risco de desenvolver DA dentro de um prazo definido.

[0027] De acordo com outro aspecto, é descrito um sistema médico para classificar indivíduos como portador de comprometimento cognitivo leve (CCL) ou de Doença de Alzheimer (DA), em que o sistema compreende um sistema computacional arranjado para receber dados médicos de um ou mais indivíduos com classificação desconhecida para CCL ou DA e configurado, pelo menos em parte, como uma primeira máquina de aprendizado treinada, provendo uma primeira indicação, e uma segunda máquina de aprendizado treinada, provendo uma segunda indicação, e combinar a primeira e a segunda indicação para prover uma identificação de quais indivíduos apresentam CCL e quais indivíduos apresentam DA, um visor para exibir a classificação. O sistema computacional pode ser arranjado para permitir que, indivíduos classificados como CCL, disponham de uma classificação adicional se o CCL é CCL inicial ou CCL tardia.

[0028] De acordo com outro aspecto, é descrito um sistema médico para classificar indivíduos como portadores de Doença de Alzheimer (DA) ou de alguma outra forma de demência, em que o sistema compreende um sistema computacional arranjado para receber dados médicos de um ou mais indivíduos com classificação desconhecida para CCL ou DA e configurado, pelo menos em parte, como uma primeira máquina de aprendizado treinada, provendo uma primeira indicação, e uma segunda máquina de aprendizado treinada, provendo uma segunda indicação, e combinar a primeira e a segunda indicação para prover uma identificação de quais indivíduos apresentam AD e quais indivíduos apresentam outra forma de demência, e um visor para exibir a classificação.

[0029] De acordo com outro aspecto, é descrito um sistema médico para identificar indicações adicionais para um fármaco, em que o sistema compreende um sistema computacional arranjado para receber dados médicos de um ou mais indivíduos que tomam o fármaco e configurado, pelo menos em parte, como uma primeira máquina de aprendizado treinada, provendo uma primeira indicação, e uma segunda máquina de aprendizado treinada, provendo uma segunda indicação, e combinar a primeira e a segunda indicação para determinar se pode ser designada ao fármaco uma indicação, além de uma indicação existente, e um visor para exibir a indicação adicional.

[0030] Características e vantagens adicionais da presente invenção, bem como a estrutura e operação de várias modalidades da presente invenção, são descritas detalhadamente abaixo com referência aos desenhos anexos.

Note-se que a presente invenção não se limita às modalidades específicas aqui descritas. Tais modalidades são apresentadas no presente para fins ilustrativos somente. Modalidades adicionais serão óbvias para os técnicos no(s) assunto(s) pertinente(s) tendo por base os ensinamentos aqui contidos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0031] Os desenhos anexos, os quais são aqui incorporados e fazem parte do relatório descritivo, ilustram a presente matéria e, junto com a descrição verbal, servem adicionalmente para explicar os princípios da presente matéria e permitir que um técnico no(s) assunto(s) pertinente(s) produza e faça uso da presente matéria.

[0032] A Figura | é um diagrama de bloco de um sistema computacional tal como poderia ser utilizado para implementar os presentes ensinamentos.

[0033] A Figura 2 é uma fluxograma retratando um processo para seleção de indivíduos para um estudo de acordo com uma modalidade.

[0034] A Figura 3 é uma fluxograma retratando um processo para seleção de indivíduos para um estudo de acordo com outra modalidade.

[0035] A Figura 4 é um diagrama de bloco de uma implementação baseada em rede dos ensinamentos do presente.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0036] Várias modalidades são agora descritas com referência aos desenhos, em que números iguais de referência são usados, do começo ao fim, para referir-se a elementos iguais. Na descrição a seguir, para efeitos de explicação, inúmeros detalhes específicos são apresentados visando promover um entendimento profundo de uma ou mais modalidades. Pode ser evidente em alguns ou todos os casos, no entanto, que qualquer modalidade descrita abaixo possa ser praticada sem adotar os detalhes específicos do desenho descrito abaixo. Em outros casos, estruturas bem conhecidas e dispositivos são mostrados na forma de diagrama de bloco a fim de facilitar a descrição de uma ou mais modalidades. A seguir, é apresentado um resumo simplificado de uma ou mais modalidades a fim de prover um entendimento básico das modalidades. Esse resumo não é uma visão geral extensa de todas as modalidades — contempladas, e não pretende identificar elementos fundamentais ou críticos de todas as modalidades nem delinear o âmbito de todas ou quaisquer modalidades.

[0037] A(s) modalidade(s) descrita(s), e referências no relatório descritivo a “uma modalidade”, “uma modalidade”, “uma modalidade de exemplo”, etc., indicam que a(s) modalidade(s) descrita(s) pode(m) incluir um atributo, estrutura ou característica em particular, mas toda modalidade pode não incluir necessariamente o atributo, estrutura ou característica em particular. Além disso, tais expressões não estão se referindo necessariamente à mesma modalidade. Além disso, quando um atributo, estrutura ou característica em particular é descrito em conexão com uma modalidade, entende-se que está ao alcance do conhecimento de do técnico no assunto dar efeito a tal atributo, estrutura ou característica em conexão com outras modalidades quer explicitamente descrito ou não.

[0038] As modalidades da presente invenção podem ser implementadas em hardware, firmware, software ou qualquer combinação dos mesmos. As modalidades da presente invenção podem também ser implementadas em uma mídia de leitura por máquina, a qual pode ser lida e executada por um ou mais processadores. Uma mídia de leitura por máquina pode incluir qualquer mecanismo para armazenamento ou transmissão de informações em uma forma que pode ser lida por uma máquina (por exemplo, um dispositivo de informática). Por exemplo, a mídia de leitura por máquina pode incluir memória somente para leitura (ROM); memória de acesso randômico (RAM); mídia em disco de armazenamento magnético; mídia de armazenamento óptico; dispositivos de memória flash; formas elétricas, Ópticas, acústicas ou outras de mídia de leitura por máquina não transitória.

Além disso, firmware, software, rotinas, instruções podem ser descritas no presente para execução de certas ações. No entanto, deve ser apreciado que tais descrições são simplesmente por conveniência e que tais ações de fato resultam de dispositivos de informática, processadores, controladores ou outros dispositivos que executam o firmware, software, rotinas, instruções, etc.

[0039] Para descrever de modo mais claro e conciso e destacar a matéria da invenção reivindicada, são providas abaixo definições para termos específicos usadas por todo o presente relatório descritivo e as reivindicações. Qualquer exemplificação de termos específicos no presente deve ser considerada como um exemplo não limitante.

[0040] O termo “estado cognitivo incerto”, neste relatório descritivo, aplica-se a um indivíduo que apresenta sintomas sugestivos de uma doença ou condição associada com declínio cognitivo. Os sintomas podem incluir confusão, má coordenação motora, confusão de identidade, comprometimento do juízo, perda da memória subjetiva falta de concentração ou foco e incapacidade de articulação. Exemplos não limitantes de doenças e condições conhecidas associadas com declínio cognitivo incluem DA, DP, CCL, lesão cerebral traumática (LCT) e Encefalopatia Traumática Crônica (ETC).

[0041] O termo “patologia de doença”, neste relatório descritivo, refere-se a uma característica patológica tipicamente associada com uma doença ou condição associada com declínio cognitivo. Exemplos não limitantes de patologias de doenças contempladas pela presente invenção incluem positividade para beta-amiloide (isto é, presença anormal de amiloide), deficiência dopaminérgica e a presença de emaranhados neurofibrilares (NFT) (emaranhados de tau).

[0042] O termo “indivíduo”, neste relatório descritivo, refere-se a qualquer indivíduo humano ou animal de pesquisa. Em um aspecto das modalidades, o indivíduo da invenção é um mamífero. Em outro aspecto das modalidades, o indivíduo é um corpo intacto de mamífero in vivo. Em outro aspecto das modalidades, o indivíduo é um humano. O indivíduo pode ter Queixa Subjetiva de Memória (SMC) ou sofre de Comprometimento Cognitivo Leve (CCL) e está sendo investigado quanto ao possível início da Doença de Alzheimer (DA).

[0043] Uma “máquina de aprendizado treinada” é um sistema de informática que foi treinado, utilizando aprendizado de máquina, em um conjunto de dados de treinamento que lhe confere a capacidade para prover predições, conclusões e classificações, por exemplo, quando recebe novos dados. O sistema de informática aprende por si mesmo sem ser explicitamente programado com as relações entre os dados e as predições, conclusões e classificações.

[0044] Um “visor” pode significar qualquer dispositivo capaz de exibir informações em forma alfanumérica ou pictórica e tipicamente inclui uma tela, circuito, uma caixa e uma fonte de energia. Exemplos não limitantes de visores incluem monitores de computador, telas de tablet e telas de smartphone. Um visor pode ser local, isto é, diretamente conectado a uma computador local hospedando o sistema, ou remoto, isto é, parte de um sistema do usuário com o qual um computador hospedando o sistema comunica-se em uma rede ou, por exemplo, a Internet os serviços do sistema sendo providos como um recurso baseado na nuvem.

[0045] O termo “indicação da predição”, neste relatório descritivo, pretende referir-se às informações exibidas no visor em forma alfanumérica ou pictórica. Exemplos não limitantes de indicações incluem gráficos, tabelas, gráficos de barras.

[0046] O termo “procedimento de imagem molecular”, neste relatório descritivo, refere-se a um procedimento de imagem in vivo que permite a visualização (isto é, a produção de uma imagem molecular) de funções celulares ou um processo molecular em um indivíduo. Um “procedimento de imagem in vivo” é uma técnica que produz de modo não invasivo uma imagem de todo ou de parte do aspecto interno de um indivíduo. Exemplos não limitantes de procedimentos de imagem molecular contemplados pela presente invenção incluem imagem de beta-amiloide, imagem do transportador de dopamina e imagem de tau.

[0047] O termo “positividade para beta-amiloide (AfB)” indica placas neuríticas amiloides moderadas a frequentes, por exemplo, conforme observadas em uma imagem molecular de AB obtida por meio de um agente para imagem molecular de AB. A predição de probabilidade da positividade para amiloide pode ser conseguida por aspectos da presente invenção utilizando dados que não incluem dados de imagem molecular. Exemplos não limitantes de tais dados incluem nível basal de Atividades da vida diária (ADL), extensão de dígitos na ordem inversa, memoria lógica II 30 minutos depois do nível basal da história, tempo para realizar a parte A do teste de trilhas (segundos), grau de escolaridade, gênero masculino, volume do núcleo caudado esquerdo, volume da amígdala direta e volume do núcleo caudado direito. Em uma modalidade, tais dados compreendem idade, gênero, mini exame do estado mental (MMSE), avaliação clínica da demência (CDR), soma das caixas da avaliação clínica da demência (CDR-SB), resultado de testes genéticos de ApoE, volumes regionais cerebrais esquerdo e direito do hipocampo, para-hipocampo, amígdala, córtex entorrinal, lobo temporal medial, giro reto, ventrículos e giro angular.

[0048] O termo “testagem cognitiva” refere-se a testes realizados em indivíduos para ajudar na determinação do estado cognitivo. Testes típicos são bem conhecidos pelos técnicos no assunto. Exemplos não limitantes de testes incluem várias formas de testes de QI, memória, atenção, atenção focada e concentração. Exemplos não limitantes de testes tipicamente realizados em indivíduos não humanos, animais, incluem o teste do espelho e o teste do labirinto em T.

[0049] Entende-se que o termo “dados médicos de uma coorte” conforme usado neste relatório descritivo, significa uma coleção de dados de uma coorte definida de indivíduos, por exemplo, aqueles sendo considerados como portadores potenciais de uma determinada doença ou condição e/ou indivíduos sendo considerados para inclusão em um estudo clínico.

[0050] O termo “comprometimento cognitivo leve” (CCL) é usado para referir-se a uma condição envolvendo problemas com a função cognitiva, incluindo memória, discurso, pensamento e juízo, frequentemente maiores do que alterações relacionadas à idade.

[0051] O termo “em rápida progressão” refere-se a uma transição relativa de um indivíduo exibindo sintomas de uma doença ou condição até ser diagnosticado com a doença ou condição. Um exemplo não limitante é progressão de um indivíduo desde CCL até a demência em um prazo relativamente curto, por exemplo, por volta de três anos. Alguns dados podem ser úteis na predição de progressão rápida. Exemplos não limitantes de tais dados incluem nível basal de ADL, nível basal de Mini Exame do Estado Mental (MMSE), teste de Fluência de Categorias — categoria Animal, Razão composta entre Valores Padronizados de Captação (SUVR) (ponte) de amiloide e volume do Hipocampo.

[0052] A invenção pode ser utilizada por empresas farmacêuticas em vários pontos no fluxograma de trabalho do estudo clínico, para ajudar a reduzir o tempo e custo de levar novos fármacos ao mercado. Mais especificamente, através do enriquecimento de critérios de inclusão (ferramentas de triagem e estratificação) ou da identificação da coorte adequada que mais provavelmente responderá o tratamento (ferramenta de acesso ao mercado).

[0053] Por exemplo, após uma investigação diagnóstica inicial, um paciente pode ser considerado para um estudo pela avaliação de adequação contra critérios de inclusão. Isso ocorre tipicamente mediante um processo de triagem, o qual pode envolver o uso de diversos exames diagnósticos de baixo custo e, às vezes, também alguns de custo mais alto, por exemplo, imagem de tomografia por emissão de pósitrons (PET). Um estudo de Fase III inclui diversas centenas de indivíduos. Para estudos, nos quais há alta ineficiência na triagem, um número muito maior de indivíduos é submetido à triagem do que os incluídos no estudo. Consequentemente, os métodos tradicionais de triagem constituem uma fonte de peso financeiro para o setor farmacêutico em termos do custo mais alto associado com alguns exames; e os grandes números de indivíduos que passam por esse estágio do processo. A presente invenção faz uso de dados clínicos coletados através de exames mais baratos para predizer o resultado de exames mais caros. Dessa maneira, os pacientes são triados através do processo de triagem. Quando necessário, uma funcionalidade adicional da ferramenta estratificará mais os indivíduos com base em taxa de progressão da doença ou aqueles mais propensos a responder à terapia. Dessa maneira, há um aprimoramento dos critérios de inclusão mediante a predição da evolução.

[0054] Uma vez um estudo é bem sucedido, equipes de acesso ao mercado requerem evidência da eficácia do fármaco para assegurar que os pagantes reembolsarão o fármaco. Nesse caso, a presente invenção pode ajudar a identificar quais pacientes se beneficiarão mais do fármaco, analisar a evidência existente no mundo real e desenvolver os dados de resultados que os pagantes e gestores de serviços requerem para a adoção.

[0055] A presente invenção aplicada aos dados desde a fase de recrutamento pode reduzir o número de pacientes necessários para demonstrar a eficácia de um fármaco. Além disso, essas técnicas podem predizer aqueles indivíduos que mais provavelmente mostrarão um efeito do fármaco e, consequentemente, refinam o número e a adequação dos indivíduos necessários para alcançar um tamanho de efeito estatisticamente relevante. Essas eficiências têm impacto sobre o custo global do estudo por encurtarem a fase de recrutamento e reduzirem o custo global associado com os exames de triagem. Este é apenas um exemplo de um contexto no qual os ensinamentos da presente invenção podem ser aplicados beneficamente.

[0056] Um sistema computacional generalizado 100 é mostrado na Figura 1. O sistema 100 da Figura 1 inclui um processador 110 conectado a um barramento 120. Estão também conectados ao barramento uma memória (tal como firmware, RAM ou ROM) 130, um disco rígido 140, uma interface de rede 150 e uma interface de entrada/saída (1/O) 160. A interface de rede 150 comunica-se com uma rede 170. A interface 1/O 160 pode comunicar-se com um ou mais dispositivos de entrada/saída como um dispositivo de entrada 180 e um visor 190. O sistema 100 pode ter componentes adicionais como portas, impressoras, leitores e gravadores de CD/DVD ROM e assim por diante.

[0057] Um sistema computacional generalizado 100, tal como aquele mostrado na Figura 1, pode ser configurado para aprendizado de máquina, isto é, capaz de executar certas tarefas sem programação específica. Um aspecto disso é prover o sistema computacional 100 com um conjunto de dados de treinamento (“atributos”), baseado nos quais é possível aprender para fazer predições. Então, o sistema computacional pode fazer predições baseados em dados novos.

[0058] Um aspecto da matéria descrita envolve o uso de uma abordagem analítica baseada em aprendizado de máquina que facilita a identificação de indivíduos adequados tendo por base os seus dados específicos de imagem, genéticos, psicométricos e demográficos para determinar a estratificação ótima de indivíduos com comprometimento cognitivo leve (CCL) para estudos clínicos. A abordagem abrangeu a aplicação de modelos de aprendizado de máquina em série ou individualmente para excluir pacientes sem os biomarcadores adequados, taxa de progressão, ou ambos.

[0059] Especificamente, um processo para seleção de indivíduos para um estudo é mostrado na Figura 2. Em uma etapa S20, indivíduos com comprometimento cognitivo leve (CCL) são identificados utilizando a triagem padrão para estudos através de testes psicométricos, coleta de dados demográficos dos indivíduos e aquisição de uma IRM. Na etapa S30, usa-se um modelo de aprendizado de máquina para predizer a probabilidade de um indivíduo identificado ser Beta-amiloide (AB)-positivo. Na etapa S40, uma imagem PET de amiloide é adquirida de indivíduos cuja probabilidade de serem ABr-positivos está cima de certo limite. Na etapa S50, um modelo de aprendizado de máquina é utilizado para predizer a probabilidade da conversão de um indivíduo para DA no prazo do estudo clínico. Na etapa S60, indivíduos cuja probabilidade de conversão é acima de certo limite são selecionados para inclusão no estudo.

[0060] A Figura 2 mostra um processo no qual dois modelos de aprendizado de máquina, isto é, treinados, um para predizer positividade para AB e outro para predizer a probabilidade de conversão, são usados em série, um depois do outro, para selecionar indivíduos. Esses modelos são também referidos como máquinas de aprendizado treinadas no presente, e será entendido que essas máquinas de aprendizado treinadas podem ser implementadas em hardware separado ou podem ser implementadas no mesmo hardware. Alternativamente, cada modelo pode ser usado por si só para personalizar o processo de seleção conforme necessário. Dessa maneira, os indivíduos que não se beneficiariam do DMD em investigação não precisam ser submetidos a testes desnecessários, as despesas do estudo clínico podem ser drasticamente reduzidas e a eficiência global do estudo pode ser melhorada. Outra possibilidade é o uso dos modelos em paralelo, com os resultados de cada um usados como entrada para seleção de indivíduos. Isso é mostrado na Figura 3, na qual a etapa S20 é novamente uma etapa de identificação de indivíduos com comprometimento cognitivo leve utilizando triagem padrão para estudos através de testes psicométricos, coleta de dados demográficos dos indivíduos e aquisição de uma IMR. Na etapa S70, são coletados marcadores de positividade para AB. Na etapa S80, um modelo de aprendizado de máquina é usado para predizer a probabilidade de um indivíduo identificado ser Af-positivo. Essa probabilidade é usada como entrada para seleção de indivíduos na etapa S90. Na etapa S100, marcadores de positividade para CCL de fato progredindo são coletados. Na etapa 110, usa-se um modelo de aprendizado de máquina para predizer a probabilidade de um indivíduo identificado ter um CCL que está de fato progredindo. Essa probabilidade é usada como outra entrada para seleção de indivíduos na etapa S90.

[0061] Como exemplo, um modelo para predição do estado de AB e um modelo para predição de indivíduos com CCL em Rápida Progressão, em que indivíduos em rápida progressão são definidos como aqueles que converteram para um estado de provável DA (pDA) dentro de um prazo de 36 meses, foram aprendidos em um conjunto de dados de estudo clínicos de Fase III contendo 232 indivíduos com 232 CCL, sendo que indivíduos eram 87 AB- positivos e 81 indivíduos tinham convertido para DA nos 36 meses depois do nível basal do exame de imagem. O objetivo primário desse estudo clínico de Fase III era comparar a conversão de indivíduos com CCL para pDA com captação normal e anormal de [!*F]flutemetamol. O rastreamento longitudinal do estado de conversão para pDA de indivíduos faz com que este seja um bom conjunto de dados para finalidade de aprendizado de modelos.

[0062] A meta do modelo de positividade para amiloide é selecionar indivíduos que são mais propensos a ter um exame de imagem PET positivo para amiloide antes do comprometimento de despesa e da inconveniência de submeter participantes potenciais do estudo a um exame de PET. Indivíduos do estudo de Fase III sem um exame PET de amiloide PET foram removidos do conjunto de treinamento, deixando 227 indivíduos e uma taxa de positividade para amiloide de 38%. A meta do modelo de CCL em rápida progressão é selecionar indivíduos que provavelmente converterão para PDA no âmbito de um estudo clínico de três anos. Indivíduos do estudo de Fase III sem uma marcação para conversão ou indivíduos com uma marcação para conversão de “não convertido” em um prazo inferior a 3 anos foram excluídos do conjunto de treinamento, deixando 182 indivíduos e uma taxa de conversão de 45%.

[0063] A geração de modelos foi implementada usando os atributos disponíveis do estudo de Fase III. Os dados de imagem foram quantificados com o software de quantificação automática que produziu volumes cerebrais quantificados a partir das imagens por RM em T1 MR e valores de SUVr em relação à região de referência Ponte das imagens PET de amiloide PET. Essas regiões — quantificadaso em combinação com dados demográficos, neuropsicométricos e genéticos coletados foram então selecionados por exclusão usando algoritmos de seleção de atributos para uso nos modelos. À imputação da mediana foi utilizada para abordar indivíduos com dados ausentes além da marcação alvo. A Figura 2 mostra graficamente um processo generalizado para a utilização dos modelos.

[0064] O modelo de Positividade para AB mostrou o potencial para melhorar em 43% a eficiência de estudos para seleção de indivíduos AB- positivo com 79% de acurácia e 85% de especificidade do modelo, em que a melhoria na eficiência do estudo é medida com valor preditivo positivo (PPV) do modelo em comparação à inclusão original de indivíduos Afr-positivos. O modelo de CCL em Rápida Progressão mostrou 24% de melhoria na seleção de indivíduos com CCL em rápida progressão com 86% de acurácia e 92% de especificidade, em que a melhoria na eficiência do estudo é medida como PPV do modelo em comparação a indivíduos que foram identificados como AB-positivos através da imagem PET de amiloide somente.

[0065] Embora reportar a métrica de desempenho do modelo produzido através da validação cruzada seja uma abordagem válida para apresentar resultados do aprendizado de máquina, é importante saber que esses podem ser aplicados a conjuntos de dados independentes e não são específicos somente para o conjunto de dados do aprendizado.

[0066] Para avaliar essa capacidade, o modelo de Positividade para AB foi reconstruído utilizando atributos comuns a ambos, o conjunto de dados de Fase III e o conjunto de dados do estudo sobre envelhecimento Australian Imaging, Biomarker and Lifestyle Flagship (AIBL). A validação do AIBL para positividade para AB com n=551 produziu um escore de acurácia de 75% com especificidade de 87%, demonstrando extrapolação para outras populações e estados de doença devido à inclusão de indivíduos sadios e com DA no conjunto de dados do AIBL.

[0067] O uso de aprendizado de máquina para triagem e estratificação de indivíduos em um estudo clínico pode aumentar a probabilidade de sucesso em mostrar a eficácia do fármaco e a taxa na qual terapias eficazes com DMD se tornam disponíveis. O desempenho demonstrado pelo modelo sugere que a eficiência de inclusão pode ser melhorada em 50% ou mais. Além disso, a validação do modelo de Positividade para AB com o conjunto de dados do AIBL demonstra a viabilidade de ampliar um modelo de aprendizado em uma população para uma população diferente, bem como a capacidade para ampliar os escores de risco de positividade aprendidos em indivíduos com CCL somente para indivíduos sadios e com DA.

[0068] Um procedimento para construir modelos de acordo com um aspecto da invenção será descrito agora. O procedimento considerado pode envolver duas fases primárias. A primeira é preparar, isto é, “limpar” os dados. A segunda é avaliar os dados uma vez tenham sido preparados.

[0069] Os atributos a incluir para consideração podem ser retirados de qualquer uma ou mais categorias tais como psicométricos, demográficos, genéticos, PET AB e IRM TI. Em relação ao psicométricos, os atributos podem incluir dados de CDR, CDR-SB, ADL, MMSE, Teste de Fluência de Categorias - Animal, Teste de Fluência de Categorias — Vegetal, ADAS-cog, Amplitude para dígitos na ordem inversa, Amplitude para dígitos na ordem direta, Teste de Substituição de Dígitos por Símbolos, Memória Lógica II - 30 minutos após história, Memória Lógica II — Imediato após história, Tempo para realizar a parte A da trilha e/ou Tempo para realizar a parte B da trilha. Os atributos demográficos podem incluir instrução e/ou idade e/ou gênero. Os atributos genéticos podem incluir ApoE. Os atributos de PET de AB podem incluir SUVR PONTE/Pré-frontal de AB SUVR PONTE/cingulado anterior de AB, SUVR PONTE/Pré-cúneo pós-cinguludo de AB, SUVR PONTE/Parietal de AB SUVR PONTE/Temporal Lateral de AB, SUVR PONTE/Temporal Mesial de AB, SUVR PONTE/Occipital de AB, SUVR PONTE/SENSÓRIO-MOTOR de AB e/ou SUVR PONTE/Composta de AB. A RM em TI1 pode incluir, Volume do Hipocampo, Volume do Tálamo, Volume da Amígdala, Volume do Putâmen, Volume do Caudado, Volume do Para-hipocampo, Volume do Córtex Entorrinal, Volume do Lobo Temporal Medial, Volume dos Ventrículos, Volume do Giro Reto, Volume do Giro Angular, Volume da Substância Cinzenta Total e/ou Substância Branca Total. Em geral, um subconjunto desses atributos será usado, tal como ADL, MMSE, Teste de Fluência de Categorias — Animal, SUVR PONTE/Composta de AB e Volume do Hipocampo.

[0070] Em relação à preparação dos dados, estes podem também ser considerados como uma coleção de procedimentos, por exemplo, seleção de atributos (estreitando de um primeiro conjunto de atributos potenciais até um subconjunto de atributos potenciais) e engenharia de atributos, seleção de indivíduos e imputação de atributos ausentes. A seleção de atributos e engenharia de atributos envolvem escolher um subconjunto de atributos a serem removidos no primeiro caso com base em conhecimento a priori sobre esses atributos. Por exemplo, alguns atributos podem fazer parte dos critérios de inclusão de estudos e, assim, não prover variabilidade suficiente para uso na construção de modelos. Alguns atributos são conhecidos por correlacionarem-se fortemente com outros atributos e, assim, são removidos para impedir a introdução de viés no modelo por atributos altamente correlacionados. Finalmente, alguns atributos, através de experimentação, podem comprovar ser inadequados para uso como um atributo no modelo.

[0071] As fases de experimentação de construção do modelo podem envolver também utilizar eliminação de atributos recursivos, seleção de atributos por florestas aleatórias ou outros métodos semelhantes conhecidos pelo técnico no assunto, antes da fase de construção do modelo. Dessa maneira, atributos de pouca importância podem ser removidos a fim de simplificar o modelo. Esse procedimento é útil na construção do modelo de CCL em Rápida Progressão descrito abaixo. Após a fase de experimentação, os atributos do modelo podem ser configurados no modelo sem que seja realizada mais seleção de atributos. A seleção de atributos pode ser realizada, por exemplo, usando ferramentas disponíveis na biblioteca Scikit-learn de aprendizado de máquina disponível em scikit-learn.org.

[0072] Além disso, a engenharia de atributos pode envolver o cálculo da média de atributos de exames por RM de diferentes hemisférios cerebrais. Esse procedimento é útil também na construção do modelo de CCL em Rápida Progressão descrito abaixo. Por exemplo, a média entre volume do Hipocampo direito e volume do Hipocampo esquerdo pode ser calculada para criar um atributo de volume do Hipocampo, ou os Ventrículos direito e esquerdo podem ser somados para criar um atributo de volume de Ventrículos.

[0073] No caso de múltiplos conjuntos de dados serem utilizados, é útil, então, utilizar a interseção nos conjuntos de dados a fim de utilizar somente atributos que são comuns a todos os conjuntos de dados.

[0074] Com respeito à seleção de indivíduos, para o modelo de CCL em Rápida Progressão, indivíduos com “Não” para estado de conversão antes do momento de três anos foram excluídos da fase de construção do modelo. Esses indivíduos não foram acompanhados pelo estudo inteiro por um motivo ou outro e, assim, os seus estados de conversão não são confiáveis. Para o modelo de Positividade para Amiloide, os indivíduos receberam um estado de negativo (amiloide-negativo) ou positivo (amiloide-positivo) com base em sua SUVr Composta em relação ao limite de 0,62. Indivíduos sem uma marcação de conversão ou um exame de PET que permitisse gerar uma marcação de conversão foram removidos da população para construção do modelo, pois o estado verdadeiro deles era desconhecido.

[0075] Com respeito à imputação para atributos ausentes, para refletir os indivíduos que não têm valores para os atributos usados no modelo, a imputação da mediana pode ser realizada, ou o indivíduo poderia ser removido. Alternativamente, o valor mais comum para o atributo pode ser atribuído a indivíduos. Por exemplo, em casos em que o estado de ApoE é um atributo, indivíduos sem um estado de ApoE podem receber o estado de moda, isto é, a combinação mais comum de alelos em vez de realizar a imputação pela mediana dos dados. Alternativamente, se um atributo estiver ausente, a variável não é povoada e o modelo é aplicado sem o atributo em particular. Tendo por base o conhecimento de atributos importantes, é desejável que o software de modelamento realce para o usuário se certos atributos não estão disponíveis para indivíduos específicos ou coortes de indivíduos. Em alguns casos, isso pode permitir que tais testes sejam realizados (por exemplo, determinar o estado de ApoE) e adicionar os valores correspondentes caso se saiba que a acurácia da predição pode ser melhorada.

[0076] Uma vez preparados, os dados são avaliados. Para construção do modelo de CCL em Rápida Progressão, o método Stratified K-Folds (5 partições) pode ser utilizado. Se a positividade para amiloide e a marcação de conversão estiverem presentes no conjunto de dados usado para a construção do modelo, então, as populações podem ser estratificadas de tal maneira a obter distribuições uniformes de conversores amiloide-negativos, não conversores amiloide-positivos, conversores amiloide-negativos e não conversores amiloide-negativos. Dessa maneira, as partições podem ser estratificadas para corresponder de modo mais semelhante a população real de indivíduos, em vez de puramente estratificar com base no estado de conversão. À implementação pelo método Stratified K-folds de Scikit-learn pode ser utilizada para essa finalidade.

[0077] A regressão logística pode igualmente ser utilizada para construir o modelo de CCL em Rápida Progressão. Por exemplo, a implementação da Scikit-learn por regressão logística pode ser utilizada para construção de modelos, usando a implementação pela técnica Grid Search CV da Scikit-learn para determinar hiperparâmetros ótimos. O modelo pode ser reconstruído para cada partição a fim de determinar valores estatísticos médios e, então, o modelo final usado pode ser reconstruído utilizando todos os dados disponíveis.

[0078] O Modelo estatístico para a construção do modelo de CCL em Rápida Progressão pode ser computado para cada partição e, então, obtida a média para a estatística relatada e exibida com intervalos de confiança de 95%. A estatística computada pode incluir acurácia, escore f1, especificidade, revocação, pr-AUC, NPV e precisão.

[0079] Para construção do modelo de Positividade para Amiloide, o método Stratified K-Folds (5 vezes) pode ser novamente utilizado. Se a positividade para amiloide e a marcação de conversão estiverem presentes no conjunto de dados usados para construção do modelo, então as populações podem ser estratificadas de tal maneira a ter distribuições uniformes de conversores — amiloide-amiloides, não conversores amiloide-positivos, conversores amiloide-negativos e não conversores amiloide-negativos. Dessa maneira, as partições podem ser estratificadas para corresponder de modo mais semelhante a população real de indivíduos, em vez de puramente estratificar com base na positividade para amiloide. Se uma marcação de conversão estiver faltando nos conjuntos de dados usados para a construção, então os indivíduos podem ser estratificados usando apenas a positividade para amiloide a fim de assegurar que cada partição teve uma distribuição igual de indivíduos amiloide-positivos e amiloide-negativos como na população verdadeira do conjunto de dados. A implementação pelo método Stratified K- folds de Scikit-learn pode ser utilizada para essa finalidade.

[0080] A seleção alimentada adiante sequencial de atributos pode também ser utilizada na construção do modelo de Positividade para Amiloide. A seleção de atributos alimentada adiante pode ser implementada dentro de cada partição durante a fase de experimentação para determinar atributos ótimos para cada partição. Depois que os atributos ótimos são determinados para cada partição, os atributos que tiverem sido selecionados em 3 ou mais partições podem ser selecionados para uso na fase de construção do modelo. Após a fase de experimentação, a seleção de atributos alimentada adiante pode ser removida das etapas de processamento e os atributos usados não selecionados algoritmicamente cada vez. A biblioteca Python mlxtend (extensão de aprendizado de máquina) pode ser utilizada para a implementação da seleção de atributos alimentada adiante.

[0081] Um classificador Naive Bayes Gaussiano pode também ser usado na construção do modelo de Positividade para Amiloide. À implementação com Scikit-learn do Naive Bayes Gaussiano pode ser usada para essa finalidade com opções padrão mantidas. O modelo pode ser reconstruído para cada partição a fim de determinar valores estatísticos médios e, então, o modelo final usado pode ser reconstruído utilizando todos os dados disponíveis.

[0082] O Modelo Estatístico pode ser computado para cada partição e, então, obtida a média para a estatística relatada e exibida com intervalos de confiança de 95%. A estatística computada pode incluir acurácia, escore fl, especificidade, revocação, pr-AUC, NPV e precisão.

[0083] Os modelos de aprendizado de máquinas desenvolvidos para fins de identificação e estratificação de indivíduos ideais para estudos clínicos melhoram significativamente a capacidade de um processo automático para ajudar em estudos clínicos com benefício para os indivíduos e a agência que apoia o estudo. O modelo de Positividade para Amiloide demonstrou ser capaz de melhorar a eficiência de estudos em até 43% enquanto o modelo de CCL em Rápida Progressão demonstrou a capacidade para estratificar indivíduos de tal maneira a aumentar a eficiência para conversão em 17% em três anos.

[0084] Esses modelos permitem o aperfeiçoamento para atender às necessidades específicas de um estudo clínico; os modelos podem ser reconstruídos para priorizar várias medidas estatísticas como sensibilidade, F1 ou acurácia, e o limite de risco dos indivíduos pode ser modificado de tal maneira a atingir indivíduos que apresentam a patologia ideal para um estudo em particular. Além disso, os modelos podem ser utilizados individualmente ou em série para apresentar um estudo clínico numa abordagem em etapas para incluir indivíduos em um estudo antes de serem despendidos recursos em indivíduos que não são bem ajustados a um estudo. Por exemplo, o modelo de Positividade para Amiloide poderia ser usado para selecionar por exclusão indivíduos para realizar um exame de PET de e, então, o modelo de CCL em Rápida Progressão poderia determinar se o indivíduo é propenso à progressão em uma taxa ideal para a duração do estudo antes de incluir o indivíduo em um protocolo longo e dispendioso. Embora tenham a capacidade para serem combinados dessa maneira, os modelos podem também ser empregados individualmente sem sacrificar o desempenho do modelo de alguma maneira.

[0085] Mais conjuntos de dados podem ser incluídos na fase de construção do modelo. Além disso, a construção do modelo utilizando dados não processados de imagem por RM e PET poderia ser utilizada como um complemento ou para substituir os algoritmos de quantificação automática aqui descritos. O termo “dados não processados” pretende compreender dados de pixel ou voxel diretos.

[0086] Os ensinamentos da presente invenção podem ser implementados como um aplicativo baseado em rede. Isso é mostrado na Figura 4. Um computador cliente 400, incluindo um navegador web ou aplicativo dedicado 405, comunica-se com uma nuvem virtual privada 410 através de um sistema distribuído de informações de conteúdo 420 tal como a Internet. A nuvem virtual privada 410 pode incluir uma camada de aplicativo 430 para prover uma interface a um framework de execução 440. O framework de execução 440 usa modelos treinados de um repositório de modelos 450 para operar em dados providos através da camada de aplicativo 430 e armazenados no banco de dados 460 para prover, por exemplo, uma probabilidade de que um paciente relacionado à informação provida à camada de aplicativo 430, através do navegador web 400, venha a desenvolver DA.

[0087] O exemplo anterior é em termos de usar o sistema na seleção de indivíduos para estudos clínicos com base em seus prognósticos, mas este pode também ser usado em outras aplicações. Como outro exemplo, o sistema pode ser usado para predizer uma patologia de doença em um indivíduo com estado cognitivo incerto, em que um sistema computacional é adaptado para usar uma máquina de aprendizado treinada para prover uma predição da patologia de doença e um visor para exibir uma indicação da predição, em que dados obtidos de um procedimento de imagem molecular no indivíduo não são utilizados. A patologia de doença pode ser positividade para beta- amiloide (AB) no cérebro do indivíduo. Os primeiros dados médicos podem incluir resultados de testes cognitivos do indivíduo, resultados de testes cognitivos do indivíduo, uma idade do indivíduo, um grau de escolaridade do indivíduo ou alguma combinação desses dados.

[0088] Como outro exemplo, o sistema médico poderia ser usado para predizer uma evolução clínica em um indivíduo com estado cognitivo incerto. O sistema incluiria um sistema computacional arranjado para receber primeiros dados médicos do indivíduo e configurado, pelo menos em parte, como uma primeira máquina de aprendizado treinada, treinada em segundos dados médicos, e uma segunda máquina de aprendizado treinada em terceiros dados médicos, sendo o sistema computacional adaptado para o uso da primeira máquina de aprendizado treinada e da segunda máquina de aprendizado para prover uma predição da patologia de doença. Os primeiros dados médicos podem compreender dados obtidos de um procedimento de imagem molecular no indivíduo e a primeira máquina de aprendizado treinada foi treinada, pelo menos em parte, com dados obtidos de um ou mais procedimentos de imagem molecular.

[0089] Por exemplo, como observado acima, o diagnóstico de doença de Parkinson (DP) em pacientes com sintomas anormais ou que mostram falta de resposta à medicação, pode ser desafiante. A imagem com DaTscan'M pode ser utilizada em uma tentativa para obter um diagnóstico acurado, determinando-se a perda de atividade dopaminérgica. Além disso, técnicas de imagem in vivo que fazem uso de agentes radiofarmacêuticos, tais como PET e tomografia por emissão de fóton único (SPECT), são procedimentos diagnósticos de custo relativamente alto e uso intenso de recursos. O uso de um aprendizado treinado, como descrito acima, utilizando os resultados de exames de imagem in vivo como uma das técnicas de atributos aprimoraria a capacidade para identificar indivíduos que provavelmente terão um resultado sugestivo de estado de doença. Para DP, seria vantajoso identificar indivíduos que mais provavelmente apresentam deficiências dopaminérgicas antes de realizar exames de imagem molecular.

[0090] Como outro exemplo, os ensinamentos no presente poderiam ser utilizados na implementação de um método para predizer a patologia de uma doença em um indivíduo com estado cognitivo incerto, em que dados médicos de uma coorte são coletados e armazenados em uma memória eletrônica de um primeiro grupo de indivíduos com evoluções conhecidas para a doença, e um sistema computacional é arranjado para receber dados médicos de indivíduos para o indivíduo e inclui uma máquina de aprendizado treinada, treinada em dados médicos da coorte, sendo o sistema computacional adaptado para o uso da máquina de aprendizado treinada para predição da patologia de doença tendo por base, pelo menos em parte, os dados médicos do indivíduo para predição da patologia de doença.

[0091] Como outro exemplo, os ensinamentos no presente poderiam ser utilizados na implementação de um método para predição da evolução clínica em um indivíduo com estado cognitivo incerto, em que primeiros dados médicos de uma coorte são coletados e armazenados em uma memória eletrônica de um primeiro grupo de indivíduos com evoluções conhecidas para a doença e segundos dados médicos de uma coorte são coletados e armazenados em uma memória eletrônica de um segundo grupo de indivíduos com evoluções conhecidas para a doença, e o sistema computacional usa dados médicos de indivíduos para o indivíduo e inclui uma primeira máquina de aprendizado treinada, treinada nos primeiros dados médicos da coorte e uma segunda máquina de aprendizado treinada, treinada nos segundos dados médicos da coorte. O sistema computacional usa a primeira e a segunda máquina de aprendizado treinada para predição da patologia de doença tendo por base, pelo menos em parte, os dados médicos do indivíduo, e exibe uma indicação da predição. Os primeiros dados médicos da coorte podem compreender tipos de dados diferentes dos tipos de dados nos segundos dados médicos da coorte. Os primeiros dados médicos da coorte podem compreender tipos de dados pelo menos parcialmente iguais aos tipos de dados nos segundos dados médicos da coorte.

[0092] Como outro exemplo, os ensinamentos no presente poderiam ser utilizados na predição da evolução clínica em um indivíduo com estado cognitivo incerto e/ou para predizer a patologia de doença em um indivíduo com estado cognitivo incerto.

[0093] Os ensinamentos da presente invenção podem também ser aplicados para determinar um prognóstico para um paciente com DA. Um agente de contraste de proteína amiloide pode ser administrado a um paciente e, então, pode-se visualizar os depósitos da proteína amiloide no paciente para obter dados de imagem. Os dados de imagem podem ser correlacionados, junto com outros dados, com dados de um conjunto de treinamento de pacientes com prognósticos conhecidos para DA.

[0094] Os ensinamentos da presente invenção podem também ser aplicados no tratamento de um paciente para DA. Um computador pode ser utilizado para comparar dados de imagem e outros dados obtidos do paciente com um conjunto de treinamento, compreendendo dados de imagem e outros dados com pacientes de prognósticos conhecidos para DA, a fim de classificar o paciente em uma coorte da doença. Os resultados da comparação podem ser utilizados para identificar uma farmacoterapia conhecida para melhorar evoluções de pacientes para DA dentro da coorte da doença, e o paciente pode então ser tratado com uma quantidade eficaz da farmacoterapia identificada.

[0095] Os ensinamentos da presente invenção podem também ser aplicados ao uso de dados médicos de um ou mais indivíduos com evoluções desconhecidas para DA, a fim de determinar quais dos indivíduos estão em risco de desenvolver DA. Os dados médicos são providos a um sistema computacional configurado, pelo menos em parte, como uma primeira máquina de aprendizado treinada, provendo uma primeira indicação, e uma segunda máquina de aprendizado treinada, provendo uma segunda indicação. As indicações são combinadas para prover uma identificação de quais indivíduos com evoluções desconhecidas para DA estão em risco de desenvolver DA dentro de um prazo definido.

[0096] Os ensinamentos da presente invenção podem também ser aplicados para classificar indivíduos como portadores de comprometimento cognitivo leve (CCL) ou Doença de Alzheimer (DA). Um computador pode ser arranjado para receber dados médicos de um ou mais indivíduos com classificação desconhecida para CCL ou DA e configurado, pelo menos em parte, como uma primeira máquina de aprendizado treinada, provendo uma primeira indicação, e uma segunda máquina de aprendizado treinada, provendo uma segunda indicação, e combinar a primeira e a segunda indicação para prover uma identificação de quais indivíduos apresentam CCL e quais indivíduos apresentam AD. O sistema computacional pode ser adicionalmente arranjado para prover, a indivíduos classificados como CCL, uma classificação adicional se o CCL é CCL inicial ou CCL tardio.

[0097] Os ensinamentos da presente invenção podem também ser aplicados a um sistema médico para classificar indivíduos como portadores da Doença de Alzheimer (DA) ou alguma outra forma de demência, em que o sistema computacional é arranjado para receber dados médicos de um ou mais indivíduos com classificação desconhecida para CCL ou DA e configurado, pelo menos em parte, como uma primeira máquina de aprendizado treinada, provendo uma primeira indicação, e uma segunda máquina de aprendizado treinada, provendo uma segunda indicação, e combinar a primeira e a segunda indicação para prover uma identificação de quais indivíduos apresentam AD e quais indivíduos apresentam alguma outra forma de demência.

[0098] Os ensinamentos da presente invenção podem também ser aplicados a um sistema médico para identificar indicações adicionais para um fármaco, em que um sistema computacional é arranjado para receber dados médicos de um ou mais indivíduos que tomam o fármaco e configurado, pelo menos em parte, como uma primeira máquina de aprendizado treinada, provendo uma primeira indicação, e uma segunda máquina de aprendizado treinada, provendo uma segunda indicação, e combinar a primeira e a segunda indicação para determinar se pode ser designada ao fármaco uma indicação além de uma indicação existente.

[0099] Esta descrição por escrito usa exemplos para descrever a invenção, incluindo melhor modo, e para permitir a qualquer técnico no assunto praticar a invenção, incluindo criar e usar quaisquer dispositivos ou sistemas e executar quaisquer métodos incorporados. O âmbito da matéria patenteável da invenção é definido pelas reivindicações, e pode incluir outros exemplos que ocorram aos técnicos no assunto. A intenção é que tais outros exemplos sejam abrangidos pelo âmbito das reivindicações caso tenham elementos estruturais que não difiram da linguagem literal das reivindicações, ou se incluírem elementos estruturais equivalentes com diferenças não substanciais das linguagens literais das reivindicações. Todas as patentes e os pedidos de patente mencionados no texto são aqui incorporados, em sua totalidade, por referência, como seriam se tivessem sido individualmente incorporados.

Claims (51)

REIVINDICAÇÕES

1. Sistema médico para predição de uma patologia de doença em um indivíduo com estado cognitivo incerto, o sistema caracterizado pelo fato de que compreende: um sistema computacional arranjado para receber primeiros dados médicos do indivíduo e configurado, pelo menos em parte, como uma máquina de aprendizado treinada, treinada em segundos dados médicos, sendo o sistema computacional adaptado para o uso da máquina de aprendizado treinada para prover uma predição da patologia de doença; e um visor para exibir uma indicação da predição, em que os primeiros dados médicos não compreendem dados obtidos de um procedimento de imagem molecular no indivíduo e os segundos dados médicos não compreendem dados obtidos de um ou mais procedimentos de imagem molecular.

2. Sistema médico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita patologia de doença é relacionada a uma doença ou condição associada a declínio cognitivo.

3. Sistema médico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita patologia de doença é a perda de células cerebrais produtoras de dopamina.

4. Sistema médico de acordo com a reivindicação |, caracterizado pelo fato de que a patologia de doença é positividade para beta- amiloide (AB) no cérebro do indivíduo.

5. Sistema médico de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que os primeiros dados médicos compreendem nível basal de Atividades da vida diária (ADL), amplitude para dígitos na ordem inversa, memoria lógica IT 30 minutos depois do nível basal da história, tempo para realizar a parte A do teste de trilhas (segundos), grau de escolaridade, gênero masculino, volume do núcleo caudado esquerdo, volume da amígdala direta e volume do núcleo caudado direito.

6. Sistema médico de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que os primeiros dados médicos compreendem idade, gênero, mini exame do estado mental (MMSE), avaliação clínica da demência (CDR), soma das caixas da avaliação clínica da demência (CDR- SB), estado de testes genéticos de ApoE, volumes regionais cerebrais esquerdo e direito do hipocampo, para-hipocampo, amígdala, córtex entorrinal, lobo temporal medial, giro reto, ventrículos e giro angular.

7. Sistema médico de acordo com a reivindicação |, caracterizado pelo fato de que a evolução clínica é progressão rápida do CCL.

8. Sistema médico de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que os primeiros dados médicos compreendem nível basal de ADL, nível basal de Mini Exame do Estado Mental (MMSE), Teste de Fluência de Categorias — categoria Animal, Razão composta entre Valores Padronizados de Captação (SUVR) (ponte) de Amiloide e volume do Hipocampo.

9. Sistema médico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os primeiros dados médicos incluem resultados de testes cognitivos do indivíduo.

10. Sistema médico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os primeiros dados médicos incluem uma idade do indivíduo.

11. Sistema médico de acordo com a reivindicação |, caracterizado pelo fato de que os primeiros dados médicos incluem número de anos de escolaridade do indivíduo.

12. Sistema médico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os primeiros dados médicos incluem resultados de testes genéticos de ApoE.

13. Sistema médico de acordo com a reivindicação |,

caracterizado pelo fato de que é para uso em um método para predição da patologia de doença em um indivíduo com estado cognitivo incerto.

14. Sistema médico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método para predição da evolução clínica em um indivíduo com estado cognitivo incerto.

15. Sistema médico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem Queixa Subjetiva de Memória (QSM) ou sofre de Comprometimento Cognitivo Leve (CCL) e está sendo investigado quanto ao possível início da Doença de Alzheimer (DA).

16. Sistema médico de acordo com a reivindicação |, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem função cognitiva normal.

17. Sistema médico para predição da evolução clínica em um indivíduo com estado cognitivo incerto, o sistema caracterizado pelo fato de que compreende: um sistema computacional arranjado para receber primeiros dados médicos do indivíduo e configurado, pelo menos em parte, como uma primeira máquina de aprendizado treinada, treinada em segundos dados médicos, e uma segunda máquina de aprendizado treinada em terceiros dados médicos, sendo o sistema computacional adaptado para usar a primeira máquina de aprendizado treinada e a segunda máquina de aprendizado para prover uma predição da patologia de doença; e um visor para exibir uma indicação da predição, em que os primeiros dados médicos compreendem dados obtidos de um procedimento de imagem molecular no indivíduo e a primeira máquina de aprendizado treinada foi treinada pelo menos em parte com dados obtidos de um ou mais procedimentos de imagem molecular.

18. Sistema médico de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem Queixa Subjetiva de Memória (QSM) ou sofre de Comprometimento Cognitivo Leve (CCL) e está sendo investigado quanto ao possível início da Doença de Alzheimer (DA).

19. Sistema médico de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a predição é a conversão do indivíduo para a Doença de Alzheimer.

20. Sistema médico de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método para predição da patologia de doença em um indivíduo com estado cognitivo incerto.

21. Sistema médico de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método para predição da evolução clínica em um indivíduo com estado cognitivo incerto.

22. Método para predição da patologia de uma doença em um indivíduo com estado cognitivo incerto, o método caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: coletar dados médicos de uma coorte em uma memória eletrônica de um primeiro grupo de indivíduos com evoluções conhecidas para a doença; usar um sistema computacional arranjado para receber dados médicos de indivíduos para o indivíduo e que compreende uma máquina de aprendizado treinada, treinada em dados médicos da coorte, sendo o sistema computacional adaptado para o uso da máquina de aprendizado treinada pra prover uma predição da patologia de doença tendo por base, pelo menos em parte, os dados médicos do indivíduo para prover uma predição da patologia de doença; e usar um visor para indicar a predição.

23. Método para predição da evolução clínica em um indivíduo com estado cognitivo incerto, o método caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: coletar primeiros dados médicos de uma coorte em uma memória eletrônica de um primeiro grupo de indivíduos com evoluções conhecidas para a doença; coletar segundos dados médicos de uma coorte na memória eletrônica de um segundo grupo de indivíduos com evoluções conhecidas para a doença; usar um sistema computacional arranjado para receber dados médicos de indivíduos para o indivíduo e que compreende uma primeira máquina de aprendizado treinada, treinada nos primeiros dados médicos da coorte, e uma segunda máquina de aprendizado treinada, treinada nos segundos dados médicos da coorte, sendo o sistema computacional adaptado para o uso da primeira e da segunda máquina de aprendizado treinada para prover uma predição da evolução clínica tendo por base, pelo menos em parte, os dados médicos do indivíduo; e usar um visor para indicar a predição.

24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que os primeiros dados médicos da coorte compreendem tipos de dados diferentes dos tipos de dados nos segundos dados médicos da coorte.

25. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que os primeiros dados médicos da coorte compreendem tipos de dados pelo menos parcialmente iguais aos tipos de dados nos segundos dados médicos da coorte.

26. Sistema médico para identificação de indivíduos que estão em risco de desenvolver a Doença de Alzheimer (DA), o sistema caracterizado pelo fato de que compreende: um sistema computacional arranjado para receber dados médicos de um ou mais indivíduos com evoluções desconhecidas para DA e configurado, pelo menos em parte, como uma primeira máquina de aprendizado treinada, provendo uma primeira indicação, e uma segunda máquina de aprendizado treinada, provendo uma segunda indicação, e combinar a primeira e a segunda indicação para prover uma identificação de quais indivíduos com evoluções desconhecidas para DA estão em risco de desenvolver DA dentro de um prazo definido; e um visor para exibir a identificação.

27. Sistema médico de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a primeira indicação compreende uma probabilidade de que um indivíduo seja AB-positivo.

28. Sistema médico de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a segunda indicação compreende uma probabilidade de que o comprometimento cognitivo leve de um indivíduo seja de rápida progressão.

29. Sistema médico de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a primeira máquina de aprendizado treinada e a segunda máquina de aprendizado treinada são implementadas no mesmo hardware físico.

30. Sistema médico de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente uma memória eletrônica para armazenar os dados médicos e arranjada para prover os dados médicos ao sistema computacional.

31. Sistema médico de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que os dados médicos compreendem dados de imagem in vivo, dados de memória cognitiva e funcional e dados genéticos.

32. Sistema médico de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que os dados de imagem in vivo compreendem o estado de beta-positividade para amiloide, razões entre valores padronizados de captação (SUVRs) ou sequências volumétricas por ressonância magnética (RM) ponderadas em T1.

33. Sistema médico de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que os dados médicos compreendem dados demográficos e/ou prontuários médicos eletrônicos de cada indivíduo.

34. Sistema médico de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que os indivíduos são pacientes com comprometimento cognitivo leve e o prazo definido é 3 anos ou menos.

35. Sistema médico de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o prazo definido é 2 anos ou menos.

36. Sistema médico de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que os indivíduos são controles sadios, portadores de comprometimento cognitivo leve e Doença de Alzheimer

37. Sistema médico de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a primeira indicação é uma probabilidade de que um indivíduo seja AB-positivo, a segunda indicação seja uma probabilidade de que o comprometimento cognitivo leve de um indivíduo seja de rápida progressão, e o sistema computacional é configurado para usar a primeira probabilidade e a segunda probabilidade para identificar indivíduos que estão em risco de desenvolver DA dentro de um prazo definido.

38. Método para identificação de indivíduos que estão em risco de desenvolver a Doença de Alzheimer (DA), o método caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: coletar dados médicos em uma memória eletrônica de armazenamento de um primeiro grupo de indivíduos com evoluções conhecidas para a doença; usar uma primeira máquina de aprendizado treinada e uma segunda máquina de aprendizado treinada para identificar indivíduos que estão em risco de desenvolver a DA dentro de um prazo definido; e selecionar indivíduos que estão em risco de desenvolver a DA dentro de um prazo definido para um estudo sobre DA.

39. Método de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que os dados médicos compreendem dados de imagem in vivo, dados de memória cognitiva e funcional e dados genéticos.

40. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que os dados de imagem in vivo compreendem o estado de positividade para amiloide, razões entre valores padronizados de captação (SUVRs) ou sequências volumétricas por ressonância magnética (RM) ponderadas em T1.

41. Método de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que os dados médicos compreendem dados demográficos e/ou prontuários médicos eletrônicos de cada indivíduo.

42. Método de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que os indivíduos são pacientes com comprometimento cognitivo leve e o prazo definido é 3 anos ou menos.

43. Método de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o prazo definido é 2 anos ou menos.

44. Método de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que os indivíduos são controles sadios, portadores de comprometimento leve e Doença de Alzheimer

45. Método para determinação de um prognóstico para um paciente com Doença de Alzheimer (DA), o método caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: administrar um agente de contraste de proteína amiloide a um paciente que precisa do mesmo; visualizar depósitos da proteína amiloide no cérebro do paciente; e correlacionar a imagem dos ditos depósitos amiloides no paciente, juntamente com outras variáveis usando um modelo de aprendizado de máquina treinado, com um conjunto de dados de treinamento em pacientes com prognósticos conhecidos para DA.

46. Método de tratamento de um paciente para Doença de Alzheimer (DA), o método caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: comparar, em um computador, dados de imagem e outros dados obtidos do paciente com um conjunto de treinamento compreendendo dados de imagem e outros dados, com pacientes de prognósticos conhecidos para DA, a fim de classificar o paciente em uma coorte da doença; identificar uma farmacoterapia conhecida para melhorar evoluções de pacientes para DA dentro da coorte da doença; e tratar o paciente com a farmacoterapia identificada.

47. Uso de dados médicos de um ou mais indivíduos com evoluções desconhecidas para Doença de Alzheimer (DA) para determinar quais dos indivíduos estão em risco de desenvolver DA, o uso caracterizado pelo fato de que compreende fornecer os dados médicos a um sistema computacional configurado, pelo menos em parte, como uma primeira máquina de aprendizado treinada, provendo uma primeira indicação, e uma segunda máquina de aprendizado treinada, provendo uma segunda indicação, e combinar a primeira e a segunda indicação para prover uma identificação de quais indivíduos com evoluções desconhecidas para DA estão em risco de desenvolver DA dentro de um prazo definido.

48. Sistema médico para classificação de indivíduos como portadores de comprometimento cognitivo leve (CCL) ou Doença de Alzheimer (DA), o sistema caracterizado pelo fato de que compreende: um sistema computacional arranjado para receber dados médicos de um ou mais indivíduos com classificação desconhecida para CCL ou DA e configurado, pelo menos em parte, como uma primeira máquina de aprendizado treinada, provendo uma primeira indicação, e uma segunda máquina de aprendizado treinada, provendo uma segunda indicação, e combinar a primeira e a segunda indicação para prover uma identificação de quais indivíduos apresentam CCL e quais indivíduos apresentam AD; e um visor para exibir a classificação.

49. Sistema médico de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o sistema computacional é arranjado para prover uma classificação adicional a indivíduos classificados como CCL se o CCL é CCL inicial ou CCL tardio.

50. Sistema médico para classificação de indivíduos como portadores de Doença de Alzheimer (DA) ou de alguma outra forma de demência, o sistema caracterizado pelo fato de que compreende: um sistema computacional arranjado para receber dados médicos de um ou mais indivíduos com classificação desconhecida para CCL ou DA e configurado, pelo menos em parte, como uma primeira máquina de aprendizado treinada, provendo uma primeira indicação, e uma segunda máquina de aprendizado treinada, provendo uma segunda indicação, e combinar a primeira e a segunda indicação para prover uma identificação de quais indivíduos apresentam AD e quais indivíduos apresentam outra forma de demência; e um visor para exibir a identificação.

51. Sistema médico para identificação de indicações adicionais para um fármaco, o sistema caracterizado pelo fato de que compreende: um sistema computacional arranjado para receber dados médicos de um ou mais indivíduos que tomam o fármaco e configurado, pelo menos em parte, como uma primeira máquina de aprendizado treinada, provendo uma primeira indicação, e uma segunda máquina de aprendizado treinada, provendo uma segunda indicação, e combinar a primeira e a segunda indicação para determinar se pode ser designada uma indicação ao fármaco além de uma indicação existente; e um visor para exibir a indicação adicional.

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