KR20200102416A - 인지적 질병 병변 및/또는 경과를 진단하기 위한 의학적 시스템 - Google Patents
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Abstract
대상자에서의 미래의 질병 진행의 결정에서 유용한 의학적 시스템. 더 구체적으로, 본 발명은 인지적 감퇴의 증상들을 제시하는 대상자들에서의 질병 병변 및 임상적 경과들의 예측을 보조하고 신규한 치료법들의 임상적 개발을 진척시키기 위하여 머신 학습 기법들을 적용한다.
Description
본 개시된 발명요지는 대상자에서의 질병 진행의 결정을 위한 시스템들에 관한 것이다. 더 구체적으로, 개시된 발명요지는 디지털 헬스 도구(digital health tool)가 임상적 판정을 행하는 것을 보조하고 신규한 치료법들의 임상적 개발을 진척시키기 위한 머신 학습(machine learning) 기법들의 적용에 관한 것이다.
디지털 헬스 기술들 및 임상적 설정에서의 그 구현예는 관심이 증가하는 사항들이다. 이 기술들은 점점 더 강력하고 정교해지고 있다. 특히, 머신 학습은 환자들을 위한 더 양호한 치료 및 관리를 제공하기 위한 그 노력들에 있어서 임상의들 및 다른 헬스케어 전문가들에 대한 보조로서 큰 전망을 보인다.
이용가능한 증가하는 수의 진단 테스트들, 및 비-특정적 또는 중첩하는 증상(symptom)들을 갖는 장애(disorder)들 사이를 구별하기 위한 필요성의 양자 모두에 기인하여, 그 관리의 과정 동안에 개별적인 환자들을 위한 풍부한 데이터를 축적하는 것이 가능하다. 이 데이터의 일부는 중복적일 수 있거나, 환자에 대한 경과(outcome)에 결정적일 수 있다. 그것은 일반적으로, 집행되고 있는 테스트들이 희망된 경과에 관한 적절한 판정들을 가능하게 하기 위하여 필요한 것들 뿐이었을 경우에, 환자 뿐만 아니라 헬스 케어 시스템(health care system)을 위하여 유리할 것이다.
디지털 기술들은 특히, 도전적인 연구 문제들, 예컨대, 신규한 질병 조절 약물(disease modifying drug)(DMD)들을 더 효율적으로 시장으로 가게 하는 것을 다루기 위하여, 연구 환경에서 또한 이용될 수 있다. 규제 및 변상 요건들은 더 엄중해지고 있고, 식품의약국(Food and Drug Administration)(FDA)과 같은 규제 기관들이 고속 트랙(Fast Track) 프로그램과 같은 약물 개발을 노력하고 진척시키기 위한 프로그램들을 구현하였지만, 잠재적인 후보자들의 임상적 개발 동안에 제약사(pharma)에 의해 직면된 도전들은 상당하고 거대한 재정적 인수로 남아 있다.
치료법들을 출시하는 것은 고가이고, 크고 긴 임상적 시험들을 요구한다. 복잡성을 추가하는 것은 잘못된 대상자들의 모집에 의해 야기된 높은 소모 레이트(attrition rate)이다. 임상적 테스팅을 통해 약물 후보를 취하는 것과 연관된 재정적인 위험들은 높게 남아 있다. 약물 후보들이 파이프라인(pipeline)을 통해 더 효율적으로 이동하는 것을 허용하고, 성공의 가능성을 증가시키고, 다른 후보들이 임상적 테스팅에 진입하는 것을 가능하게 함으로써 파이프라인을 지속시키기 위하여, 재정적인 위험을 감소시키기 위한 필요성이 있다.
치매(dementia) 및 특히, 알츠하이머 질병(Alzheimer's disease)(AD)을 예로서 이용하면, 현재 이용가능한 DMD가 없다. 많은 잠재적인 약물들이 테스팅되었지만, 지금까지 임의의 상당한 효능을 보이지 않았다. 이것은 부분적으로, 시험들이 질병의 더 이전의 스테이지(stage)가 아니라, 질병의 중간 스테이지에서의 대상자들에게 초점을 맞추었기 때문이다. 이것을 보정하기 위하여, 탐구들은 경도 인지 장애(mild cognitive impairment)(MCI)를 갖는 대상자들을 모집하고, 그들이 약물 효과를 보일 가능성이 가능 높으므로, 시험의 과정 동안에 AD로 변환할 가능성이 있는 대상자들을 식별하는 것을 이제 목표로 하고 있다. 이 스테이지에서의 대상자들을 모집하기 위하여, 더 민감한 스크리닝(screening) 및 계층화(stratification) 도구들이 요구된다.
다시 말해서, 알츠하이머 질병에 대하여 DMD들을 출시하는 것은 질병의 이질성(heterogeneity) 및 크고 긴 임상적 시험들에 대한 필요성에 기인하여 극도로 복잡하다. DMD에서의 효능의 원칙 혼동변수는 적절한 대상자들의 선택이다. 더 민감한 스크리닝 및 계층화 도구들은 주어진 집단(cohort) 및 종점(endpoint)에 대하여 맞추어진 대상자들을 식별하도록 요구된다.
AD 시험들을 위한 환자들을 선택함에 있어서의 개선은 아밀로이드(amyloid) 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography)(PET) 이미징의 이용으로 가능하다. 예를 들어, Vizamyl™(플루트메타몰(Flutemetamol) F-18 주입(Injection), GE Healthcare)은 AD 또는 인지적 감퇴(cognitive decline)의 다른 경우들에 대하여 평가되고 있는 인지적 장애를 갖는 성인 환자들에서의 β-아밀로이드(Aβ) 신경반(neuritic plaque) 밀도를 추정하기 위하여 뇌의 (PET) 이미징을 위하여 표시된 방사성 진단제(radioactive diagnostic agent)이다. Vizamyl™(플루트메타몰 F-18 주입)에 대한 GE Healthcare 처방 정보를 참조한다. 다른 알려진 제제(agent)들은 Neuraceq™(플로베타벤(florbetaben) F18 주입 피라말(Piramal) 이미징) 및 Amyvid™(플로베타피르(florbetapir), Eli Lilly and Company)을 포함한다. 음성(negative) Aβ 스캔은 희박 내지 무존재의 신경반들을 표시하고, 이미지 취득 시에 AD의 신경병리학적 진단(neuropathological diagnosis)과 불일치하고; 음성 스캔 결과는 환자의 인지적 장애가 AD에 기인할 가능성을 감소시킨다. 양성(positive) Aβ 스캔은 중간 내지 빈번한 아밀로이드 신경반들을 표시하고; 신경병리학적 검사는, 신경반의 이 양이 AD를 갖는 환자들에서 존재하지만, 다른 유형들의 신경학적 질환(neurologic condition)들을 갖는 환자들 뿐만 아니라, 정상적인 인지를 갖는 노인들에서도 또한 존재할 수 있다는 것을 보여주었다.
Aβ PET 이미징은 다른 진단 평가들에 대한 부속물로 고려될 수 있다. 양성 Aβ 스캔은 AD 또는 다른 인지적 장애의 진단을 반드시 스스로 확립하지는 않는다. 아밀로이드 PET 양성 대상자가 아밀로이드-조절 치료법들을 위한 임상적 시험에 진입하도록 허용될 수 있지만, 이 테스트는 모든 아밀로이드 양성 대상자들이 AD로 진행하거나 임상적 시험에 관련된 시간프레임(timeframe) 내에 그렇게 행하지 않기 때문에 불충분하다. AD의 예를 취하면, 이것은 양성 아밀로이드 스캔을 가질 가능성이 더 많은 대상자의 식별을 의미할 것이다.
또 다른 예로서, 파킨슨 질병(Parkinson's disease)(PD)의 진단은, 비정상적인 증상들을 가지거나 약(medication)에 대한 반응의 결여를 보이는 환자들에서의 도전으로 남아 있다. PD는 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy)(PNP) 및 다계통 위축(Multiple System Atrophy)(MSA)을 포함하는, 파킨슨 증후군(Parkinsonian Syndrome)(PS)으로 표기된 공통적인 특징들을 갖는 질병들의 그룹의 일부이다. 도파민 수송자(dopamine transporter)(DAT)를 이미징하는 것은 도파민 활성(dopaminergic activity)의 손실을 결정함으로써 정확한 진단을 획득하기 위한 노력으로 이용될 수 있다. 단일 광자 방출 단층촬영(single photon emission tomography)(SPECT) 이미징에서의 이용을 위한 승인된 제품 DaTscan™(GE Healthcare) a123-I-표기된 제제를 포함하는 다수의 방사성식별된 페닐트로판 유사체(radiolabeled phenyltropane analogue)들은 도파민 수송자들의 시각화를 위하여 알려진다.
또한, PET 및 SPECT와 같은 방사성의약품(radiopharmaceutical)들을 이용하는 체내 이미징 기법(in vivo imaging technique)들은 상대적으로 고가이고 자원-집약적인 진단 절차들이다. 이러한 체내 이미징 기법들을 수행하기 이전에, 질병 상태를 시사하는 경과를 가질 가능성이 있는 대상자들을 식별할 수 있는 유리할 것이다. 따라서, 예를 들어, PD에 대해서는, 분자 이미징(molecular imaging)을 수행하기 이전에, 도파민 결핍들을 가질 가능성이 더 많은 대상자들을 식별하는 것이 유리할 것이고, AD에 대해서는, 분자 이미징을 수행하기 이전에, 아밀로이드 반(amyloid plaque)들을 가질 가능성이 더 많은 대상자들을 식별하는 것이 유리할 것이다.
임상적 및 이미징 생체지표(biomarker)들의 최적의 조합에 기초하여 예측적 모델들을 제공하는 것은 선택 프로세스를 개선시킬 시에 강력한 잠재력을 가진다. 임상적 시험들에서 수집된 공통적인 예측적 생체지표들은 뇌 위축(brain atrophy)의 예측을 위한 MR 이미징, 및 아밀로이드 병변의 평가를 위한 PET 이미징으로부터 취득된 해마 용적(hippocampal volume)을 포함할 수 있다. 이 생체지표들은 단독의 전형적인 포함 기준들의 사용보다는 더 양호하게 수행하지만, 이들은 질병의 복잡성을 완전히 포착할 수 없다.
최근의 탐구들은 이미지들의 인간 시각적 판독들을 위한 대체물들로서 이 척도들을 이용하기 위한 능력과 함께, 뇌 용적들 및 베타-아밀로이드(Beta-Amyloid) SUVr의 수량화(quantification) 내에 자동화를 편입시키기 위한 능력을 보였다. 예컨대, 문헌[Thurfjell L 등, Automated Quantification of 18F-Flutemetamol PET Activity for Categorizing Scans as Negative or Positive for Brain Amyloid: Concordance with Visual Image Reads. Journal of Nuclear Medicine, 55, 1623-1628 (2014)]을 참조한다.
임상적 데이터를 AD와 상관시키기 위한 시도들이 시도되어 왔다. 예를 들어, "Medical Imaging System Providing Disease Prognosis"라는 명칭인, Ithapu 등에 대한 미국 특허 제9,687,199호는 임상적 데이터를 분석하기 위한 인공 지능 시스템(artificial intelligence system)을 개시한다. 시스템은 각각이 데이터의 높은 차원성(dimensionality) 및 낮은 샘플 크기를 다루기 위하여 임상적 데이터의 별도의 부분을 다루는 머신 학습 모듈들의 다수의 등급(rank)들을 사용한다. 그러나, '199 특허에서 개시된 시스템은 정의된 시간프레임 내에서 AD를 진전시킬 위험에 있는 대상자들을 식별하기 위한 임의의 수단을 결여한다.
그러므로, 현재의 방법론에서의 결점들을 다루는 것을 돕기 위한 혁신에 대한 필요성이 있다.
다음은 현재 개시된 발명요지의 기본적인 이해를 제공하기 위하여, 하나 이상의 실시예들의 단순화된 개요를 제시한다. 이 요약은 모든 고려된 실시예들의 철저한 개관은 아니고, 모든 실시예들의 핵심적인 또는 중요한 엘리먼트들을 식별하도록 의도되지도 않고, 임의의 또는 모든 실시예들의 범위를 묘사하도록 의도되지도 않는다. 그 유일한 목적은 더 이후에 제시되는 더 상세한 설명에 대한 서두로서, 하나 이상의 실시예들의 일부 개념들을 단순화된 형태로 제시하는 것이다.
하나의 양태에 따르면, 불확실한 인지적 상황(uncertain cognitive status)을 가지는 대상자에서의 질병 병변(disease pathology) 또는 질병 상황(disease status)을 예측하기 위한 의학적 시스템이 개시되고, 시스템은, 대상자를 위한 제1 의학적 데이터를 수신하도록 배열되고, 제2 의학적 데이터에 대해 훈련되는 훈련된 학습 머신(trained learning machine)으로서 적어도 부분적으로 구성된 컴퓨터 시스템 - 컴퓨터 시스템은 질병 병변의 예측을 제공하기 위하여 훈련된 학습 머신을 이용하도록 적응됨 -, 및 예측의 표시를 디스플레이하기 위한 디스플레이를 포함하고, 여기서, 제1 의학적 데이터는 대상자에 대한 분자 이미징 절차로부터 획득된 데이터를 포함하지 않고, 제2 의학적 데이터는 하나 이상의 분자 이미징 절차들로부터 획득된 데이터를 포함하지 않는다. 질병 병변은 대상자의 뇌에서 아밀로이드 베타(amyloid beta)(Aβ) 양성일 수 있다. 제1 의학적 데이터는 대상자의 인지적 테스팅의 결과들, 대상자의 인지적 테스팅의 결과들, 대상자의 연령, 대상자의 교육 레벨, 또는 이 데이터의 일부 조합을 포함할 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 불확실한 인지적 상황을 가지는 대상자에서의 임상적 경과를 예측하기 위한 의학적 시스템이 개시되고, 시스템은, 대상자를 위한 제1 의학적 데이터를 수신하도록 배열되고, 제2 의학적 데이터에 대해 훈련되는 제1 훈련된 학습 머신 및 제3 의학적 데이터에 대해 훈련되는 제2 학습 머신으로서 적어도 부분적으로 구성된 컴퓨터 시스템 - 컴퓨터 시스템은 질병 병변의 예측을 제공하기 위하여 제1 훈련된 학습 머신 및 제2 학습 머신을 이용하도록 적응됨 -, 예측의 표시를 디스플레이하기 위한 디스플레이를 포함하고, 여기서, 제1 의학적 데이터는 대상자에 대한 분자 이미징 절차로부터 획득된 데이터를 포함할 수 있고, 제1 훈련된 학습 머신은 하나 이상의 분자 이미징 절차들로부터 획득된 데이터로 적어도 부분적으로 훈련되었다.
또 다른 양태에 따르면, 불확실한 인지적 상황을 가지는 대상자에서의 질병 병변을 예측하는 방법이 개시되고, 방법은, 질병에 대한 알려진 경과들을 가지는 대상자들의 제1 세트에 대하여, 집단 의학적 데이터(cohort medical data)를 전자 메모리로 수집하는 단계, 대상자를 위한 대상자 의학적 데이터를 수신하도록 배열되고, 집단 의학적 데이터에 대해 훈련되는 훈련된 학습 머신을 포함하는 컴퓨터 시스템을 이용하는 단계 - 컴퓨터 시스템은 질병 병변의 예측을 제공하기 위하여 대상자 의학적 데이터에 적어도 부분적으로 기초하여 질병 병변의 예측을 제공하기 위하여 훈련된 학습 머신을 이용하도록 적응됨 -; 및 예측을 표시하기 위하여 디스플레이를 이용하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, 불확실한 인지적 상황을 가지는 대상자에서의 임상적 경과를 예측하는 방법이 개시되고, 방법은, 질병에 대한 알려진 경과들을 가지는 대상자들의 제1 세트에 대하여, 제1 집단 의학적 데이터를 전자 메모리로 수집하는 단계, 질병에 대한 알려진 경과들을 가지는 대상자들의 제2 세트에 대하여, 제2 집단 의학적 데이터를 전자 메모리로 수집하는 단계, 대상자를 위한 대상자 의학적 데이터를 수신하도록 배열되고, 제1 집단 의학적 데이터에 대해 훈련되는 제1 훈련된 학습 머신 및 제2 집단 의학적 데이터에 대해 훈련되는 제2 훈련된 학습 머신을 포함하는 컴퓨터 시스템을 이용하는 단계 - 컴퓨터 시스템은 대상자 의학적 데이터에 적어도 부분적으로 기초하여 질병 병변의 예측을 제공하기 위하여 제1 및 제2 훈련된 학습 머신을 이용하도록 적응됨 -, 및 예측의 표시를 디스플레이하는 단계를 포함한다. 제1 집단 의학적 데이터는 제2 집단 의학적 데이터에서의 데이터 유형들과는 상이한 데이터 유형들을 포함할 수 있다. 제1 집단 의학적 데이터는 제2 집단 의학적 데이터에서의 데이터 유형들과 적어도 부분적으로 동일한 데이터 유형들을 포함할 수 있다.
위의 의학적 시스템들은 불확실한 인지적 상황을 가지는 대상자에서의 임상적 경과를 예측함에 있어서의 이용 및/또는 불확실한 인지적 상황을 가지는 대상자에서의 질병 병변을 예측하기 위한 이용을 위한 것일 수 있다. 사전-스크리닝 도구(pre-screening tool)로서의 분자 이미징 없이 특정한 질병 병변을 예측하기 위한 능력은 분자 이미징 절차로 넘어가는 대상자의 집단의 보강(enrichment)을 허용한다. 보건 경제(health economics) 및 방사(radiation)에 대한 대상자들의 감소된 노출의 측면에서, 실용적인 장점들이 또한 있다. 사전-스크리닝으로부터의 선택된 대상자들에 대해 분자 이미징을 수행하는 것은 질병 진행의 레이트에 대한 계층화를 허용한다.
또 다른 양태에 따르면, 알츠하이머 질병(AD)을 진전시킬 위험에 있는 대상자들을 식별하기 위한 의학적 시스템이 개시되고, 시스템은, AD에 대한 알려지지 않은 경과들을 가지는 하나 이상의 대상자들을 위한 의학적 데이터를 수신하도록 배열되고, 제1 표시를 제공하는 제1 훈련된 학습 머신 및 제2 표시를 제공하는 제2 훈련된 학습 머신으로서 적어도 부분적으로 구성되고, AD에 대한 알려지지 않은 경과들을 가지는 어느 대상자들이 정의된 시간프레임 내에서 AD를 진전시킬 위험에 있는지의 식별을 제공하기 위하여 제1 및 제2 표시를 조합하도록 구성된 컴퓨터 시스템, 및 식별을 디스플레이하기 위한 디스플레이를 포함한다. 제1 표시는 대상자가 Aβ 양성일 확률을 포함할 수 있다. 제2 표시는 대상자의 경도 인지 장애가 고속 진행하고 있을 확률을 포함할 수 있다. 제1 훈련된 학습 머신 및 제2 훈련된 학습 머신은 동일한 물리적 하드웨어 상에서 구현될 수 있다. 의학적 시스템은, 의학적 데이터를 저장하기 위한, 그리고 의학적 데이터를 컴퓨터 시스템에 제공하도록 배열된 전자 메모리를 포함할 수 있다. 의학적 데이터는 체내 이미지 데이터, 인지적 및 기능적 메모리 데이터, 및 유전자 데이터(genetic data)를 포함할 수 있다. 체내 이미지 데이터는 표준화된 섭취 값 비율(standardized uptake value ratio)(SUVR)들 또는 T1-가중화된 자기 공명(magnetic resonance)(MR) 용적계측(volumetric)들을 포함할 수 있다. 의학적 데이터는 인구통계학적 데이터(demographic data) 및/또는 각각의 대상자의 전자 의학적 레코드를 포함할 수 있다. 대상자들은 경도 인지 장애인 환자들일 수 있고, 정의된 시간프레임은 3 년 이하 또는 2 년 이하일 수 있다. 제1 표시는 대상자가 Aβ 양성일 확률일 수 있고, 제2 표시는 대상자의 경도 인지 장애가 고속 진행하고 있을 확률일 수 있고, 컴퓨터 시스템은 정의된 시간프레임 내에서 AD를 진전시킬 위험에 있는 대상자들을 식별하기 위하여 제1 확률 및 제2 확률을 이용하도록 구성될 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 알츠하이머 질병(AD)을 진전시킬 위험에 있는 대상자들을 식별하기 위한 방법이 개시되고, 방법은, 질병에 대한 알려진 경과들을 가지는 대상자들의 제1 세트에 대하여, 의학적 데이터를 저장된 전자 메모리로 수집하는 단계, 정의된 시간프레임 내에서 AD를 진전시킬 위험에 있는 대상자들을 식별하기 위하여 제1 훈련된 학습 머신 및 제2 훈련된 학습 머신을 이용하는 단계, 및 AD에 대한 탐구를 위하여, 정의된 시간프레임 내에서 AD를 진전시킬 위험에 있는 대상자들을 선택하는 단계를 포함한다. 의학적 데이터는 체내 이미지 데이터, 인지적 및 기능적 메모리 데이터, 및 유전자 데이터를 포함할 수 있다. 체내 이미지 데이터는 표준화된 섭취 값 비율(SUVR)들 또는 T1-가중화된 자기 공명(MR) 용적계측들을 포함할 수 있다. 의학적 데이터는 인구통계학적 데이터 및/또는 각각의 대상자의 전자 의학적 레코드를 포함할 수 있다. 대상자들은 경도 인지 장애 환자들일 수 있고, 정의된 시간프레임은 3 년 이하 또는 년 이하일 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 알츠하이머 질병(AD)을 갖는 환자에 대한 진단을 결정하는 방법이 개시되고, 방법은, 아밀로이드 단백질 조영제(amyloid protein contrast agent)를 그 필요 시에 환자에게 투여하는 단계, 환자에서의 아밀로이드 단백질 퇴적물들을 이미징하는 단계, 및 다른 변수들과 함께, 환자에서의 상기 아밀로이드 퇴적물들의 이미징을 AD에 대한 알려진 예후(prognosis)들을 갖는 환자들의 훈련 세트와 상관시키는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, 알츠하이머 질병(AD)에 대하여 환자를 치료하는 방법이 개시되고, 방법은, 컴퓨터에서, 질병 집단에서의 환자를 분류하기 위하여, 환자로부터 획득된 이미징 데이터 및 다른 데이터를, AD에 대한 알려진 예후들에 대한 환자들에서의 이미징 데이터 및 다른 데이터를 포함하는 훈련 세트와 비교하는 단계, 질병 집단 내에서 AD에 대한 환자 경과들을 개선시키기 위하여 알려진 약물 요법(drug therapy)을 식별하는 단계, 및 식별된 약물 요법의 유효량(effective amount)으로 환자를 치료하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, 어느 대상자들이 AD를 진전시킬 위험에 있는지를 결정하기 위한, 알츠하이머 질병(AD)에 대한 알려지지 않은 경과들을 가지는 하나 이상의 대상자들을 위한 의학적 데이터의 용도가 개시되고, 용도는, 의학적 데이터를, 제1 표시를 제공하는 제1 훈련된 학습 머신 및 제2 표시를 제공하는 제2 훈련된 학습 머신으로서 적어도 부분적으로 구성되고, AD에 대한 알려지지 않은 경과들을 가지는 어느 대상자들이 정의된 시간프레임 내에서 AD를 진전시킬 위험에 있는지의 식별을 제공하기 위하여 제1 및 제2 표시를 조합하도록 구성된 컴퓨터 시스템으로 공급하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, 경도 인지 장애(MCI) 또는 알츠하이머 질병(AD)을 가지는 것으로서 대상자들을 분류하기 위한 의학적 시스템이 개시되고, 시스템은, MCI 또는 AD에 대한 알려지지 않은 분류를 가지는 하나 이상의 대상자들을 위한 의학적 데이터를 수신하도록 배열되고, 제1 표시를 제공하는 제1 훈련된 학습 머신 및 제2 표시를 제공하는 제2 훈련된 학습 머신으로서 적어도 부분적으로 구성되고, 어느 대상자들이 MCI를 가지는지 그리고 어느 대상자들이 AD를 가지는지의 식별을 제공하기 위하여 제1 및 제2 표시를 조합하도록 구성된 컴퓨터 시스템, 분류를 디스플레이하기 위한 디스플레이를 포함한다. 컴퓨터 시스템은 MCI로서 분류된 대상자들에 대하여, MCI가 조기(early) MCI 또는 말기(late) MCI인지의 추가의 분류를 제공하도록 배열될 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 알츠하이머 질병(AD) 또는 일부 다른 형태의 치매로서 대상자들을 분류하기 위한 의학적 시스템이 개시되고, 시스템은, MCI 또는 AD에 대한 알려지지 않은 분류를 가지는 하나 이상의 대상자들을 위한 의학적 데이터를 수신하도록 배열되고, 제1 표시를 제공하는 제1 훈련된 학습 머신 및 제2 표시를 제공하는 제2 훈련된 학습 머신으로서 적어도 부분적으로 구성되고, 어느 대상자들이 AD를 가지는지 그리고 어느 대상자들이 또 다른 형태의 치매를 가지는지의 식별을 제공하기 위하여 제1 및 제2 표시를 조합하도록 구성된 컴퓨터 시스템, 및 분류를 디스플레이하기 위한 디스플레이를 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, 약물에 대한 추가적인 표시들을 식별하기 위한 의학적 시스템이 개시되고, 시스템은, 약물을 취하는 하나 이상의 대상자들을 위한 의학적 데이터를 수신하도록 배열되고, 제1 표시를 제공하는 제1 훈련된 학습 머신 및 제2 표시를 제공하는 제2 훈련된 학습 머신으로서 적어도 부분적으로 구성되고, 약물이 배정될 수 있는지 및 현존하는 표시에 추가적인 표시를 결정하기 위하여 제1 및 제2 표시를 조합하도록 구성된 컴퓨터 시스템, 및 추가적인 표시를 디스플레이하기 위한 디스플레이를 포함한다.
본 발명의 추가의 특징들 및 장점들 뿐만 아니라, 본 발명의 다양한 실시예들의 구조 및 동작은 동반 도면들을 참조하여 이하에서 상세하게 설명된다. 본 발명은 본원에서 설명된 특정 실시예들로 제한되지 않는다는 것이 주목된다. 이러한 실시예들은 오직 예시적인 목적들을 위하여 본원에서 제시된다. 추가적인 실시예들은 본원에서 포함된 교시사항들에 기초하여 관련 기술분야(들)의 통상의 기술자들에게 명백할 것이다.
본원에 편입되고 명세서의 일부를 형성하는 동반 도면들은 본 발명요지를 예시하고, 언어적 설명과 함께, 본 발명요지의 원리들을 설명하고 관련 기술분야(들)의 통상의 기술자가 본 발명요지를 제조하고 이용하는 것을 가능하게 하도록 추가로 작용한다.
도 1은 본원에서의 교시사항들을 구현하기 위하여 이용될 수 있는 것과 같은 컴퓨터 시스템의 블록도이다.
도 2는 하나의 실시예에 따른, 탐구를 위하여 대상자들을 선택하기 위한 프로세스를 도시하는 플로우차트이다.
도 3은 또 다른 실시예에 따른, 탐구를 위하여 대상자들을 선택하기 위한 프로세스를 도시하는 플로우차트이다.
도 4는 본원에서의 교시사항들의 웹 기반 구현예의 블록도이다.
도 1은 본원에서의 교시사항들을 구현하기 위하여 이용될 수 있는 것과 같은 컴퓨터 시스템의 블록도이다.
도 2는 하나의 실시예에 따른, 탐구를 위하여 대상자들을 선택하기 위한 프로세스를 도시하는 플로우차트이다.
도 3은 또 다른 실시예에 따른, 탐구를 위하여 대상자들을 선택하기 위한 프로세스를 도시하는 플로우차트이다.
도 4는 본원에서의 교시사항들의 웹 기반 구현예의 블록도이다.
다양한 실시예들은 도면들을 참조하여 지금부터 설명되고, 여기서, 유사한 참조 번호들은 전반에 걸쳐 유사한 엘리먼트들을 지칭하기 위하여 이용된다. 다음의 설명에서는, 설명의 목적들을 위하여, 수 많은 특정 세부사항들이 하나 이상의 실시예들의 철저한 이해를 촉진시키기 위하여 기재된다. 그러나, 이하에서 설명된 임의의 실시예는 이하에서 설명된 특정 설계 세부사항들을 채택하지 않으면서 실시될 수 있다는 것은 일부 또는 모든 사례들에서 분명할 수 있다. 다른 사례들에서는, 널리-공지된 구조들 및 디바이스들이 하나 이상의 실시예들의 설명을 용이하게 하기 위하여 블록도 형태로 도시된다. 다음은 실시예들의 기본적인 이해를 제공하기 위하여 하나 이상의 실시예들의 단순화된 개요를 제시한다. 이 요약은 모든 고려된 실시예들의 철저한 개관은 아니고, 모든 실시예들의 핵심적인 또는 중요한 엘리먼트들을 식별하도록 의도되지도 않고, 임의의 또는 모든 실시예들의 범위를 묘사하도록 의도되지도 않는다.
설명된 실시예(들), 및 "하나의 실시예(one embodiment)", "실시예(embodiment)", "일 예의 실시예(example embodiment)" 등에 대한 명세서에서의 참조들은, 설명된 실시예(들)가 특정한 특징, 구조, 또는 특성을 포함할 수 있지만, 매 실시예가 특정한 특징, 구조, 또는 특성을 반드시 포함하지는 않을 수 있다는 것을 표시한다. 또한, 이러한 어구들은 동일한 실시예를 반드시 지칭하고 있지는 않다. 또한, 특정한 특징, 구조, 또는 특성이 실시예와 관련하여 설명될 때, 명시적으로 설명되든지 또는 그렇지 않은지에 관계 없이, 다른 실시예들과 관련하여 이러한 특징, 구조, 또는 특성을 달성하는 것은 본 기술분야의 통상의 기술자의 지식 내에 있다는 것이 이해된다.
본 발명의 실시예들은 하드웨어, 펌웨어, 소프트웨어, 또는 그 임의의 조합으로 구현될 수 있다. 본 발명의 실시예들은 하나 이상의 프로세서들에 의해 판독될 수 있거나 실행될 수 있는, 머신-판독가능 매체 상에서 저장된 명령어들로서 또한 구현될 수 있다. 머신-판독가능 매체는 머신(예컨대, 컴퓨팅 디바이스)에 의해 판독가능한 형태로 정보를 저장하거나 송신하기 위한 임의의 메커니즘을 포함할 수 있다. 예를 들어, 머신-판독가능 매체는 판독 전용 메모리(read only memory)(ROM); 랜덤 액세스 메모리(random access memory)(RAM); 자기 디스크 저장 매체들; 광학 저장 매체들; 플래시 메모리 디바이스들; 전기적, 광학적, 음향적, 또는 다른 형태들의 비일시적 머신 판독가능 매체들을 포함할 수 있다. 또한, 펌웨어, 소프트웨어, 루틴(routine)들, 명령어들은 어떤 액션들을 수행하는 것으로서 본원에서 설명될 수 있다. 그러나, 이러한 설명들은 단지 편의를 위한 것이라는 것과, 이러한 액션들은 실제로 컴퓨팅 디바이스들, 프로세서들, 제어기들, 또는 펌웨어, 소프트웨어, 루틴들, 명령어들 등을 실행하는 다른 디바이스들로부터 기인한다는 것이 인식되어야 한다.
청구된 발명의 발명요지를 더 명확하게 그리고 간결하게 설명하고 지적하기 위하여, 정의들은 본 명세서 및 청구항들의 전반에 걸쳐 이용된 특정 용어들에 대하여 이하에서 제공된다. 본원에서의 특정 용어들의 임의의 예시는 비-제한적인 예로서 고려되어야 한다.
용어 "불확실한 인지적 상황(uncertain cognitive status)"은 인지적 감퇴와 연관된 질병 또는 질환을 암시하는 증상들을 제시하는 대상자에게 적용하기 위하여 본원에서 이용된다. 증상들은 혼동(confusion), 열악한 운동 협음(motor coordination), 신원 혼동(identity confusion), 장애적 판단(impaired judgment), 주관적 기억 손실(subjective memory loss), 집중 또는 초점의 결여, 및 분절적 발음 불능(inability to articulate)을 포함할 수 있다. 인지적 감퇴와 연관된 알려진 질병들 또는 질환들의 비-제한적인 예들은 AD, PD, MCI, TBI(traumatic brain injury)(외상성 뇌 손상), 및 만성 외상성 뇌병증(Chronic Traumatic Encephalopathy)(CTE)을 포함한다.
용어 "질병 병변(disease pathology)"은 인지적 감퇴와 연관된 질병 또는 질환과 전형적으로 연관된 병리학적 특징을 지칭하기 위하여 본원에서 이용된다. 본 발명에 의해 고려된 질병 병변들의 비-제한적인 예들은 아밀로이드 베타 양성(즉, 아밀로이드의 비정상적인 존재), 도파민 결핍, 및 신경섬유 매듭들(neurofibrillary tangles)(NFT)(타우 매듭(tau tangle)들)의 존재를 포함한다.
용어 "대상자(subject)"는 임의의 인간 또는 동물 대상자를 지칭하기 위하여 본원에서 이용된다. 실시예들의 하나의 양태에서, 발명의 대상자는 포유동물(mammal)이다. 실시예들의 또 다른 양태에서, 대상자는 체내에서의 온전한 포유류 몸체이다. 실시예들의 또 다른 양태에서, 대상자는 인간이다. 대상자는 주관적 기억 불평자(Subjective Memory Complainer)(SMC)일 수 있거나 경도 인지 장애(MCI)를 겪고 있을 수 있고, 알츠하이머 질병(AD)의 가능한 시작에 대하여 조사되고 있다.
"훈련된 학습 머신(trained learning machine)"은, 예를 들어, 새로운 데이터가 주어질 때, 예측들, 결론들, 및 분류들을 제공하기 위한 능력을 컴퓨팅 시스템에 제공하기 위하여, 훈련 데이터의 세트에 대해 학습하는 머신을 이용하여 훈련된 컴퓨팅 시스템이다. 컴퓨팅 시스템은 데이터 및 예측들, 결론들, 및 분류들 사이의 관계들로 명시적으로 프로그래밍되지 않으면서 스스로 학습한다.
"디스플레이(display)"는 영숫자 또는 그림 형태로 정보를 디스플레이할 수 있는 임의의 디바이스를 의미할 수 있고, 스크린, 회로부, 케이싱, 및 전력 공급부를 전형적으로 포함한다. 디스플레이들의 비-제한적인 예들은 컴퓨터 모니터들, 태블릿 스크린들, 및 스마트폰 스크린들을 포함한다. 디스플레이는 로컬, 즉, 시스템을 호스팅하는 로컬 컴퓨터에 직접적으로 접속될 수 있거나, 원격, 즉, 시스템을 호스팅하는 컴퓨터가 클라우드-기반 유틸리티(cloud-based utility)로서 제공되는 시스템 서비스들을 갖는 네트워크 또는 예를 들어, 인터넷 상에서 통신하는 사용자 시스템의 일부일 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같은 용어 "예측의 표시"는 영숫자 또는 그림 형태로 디스플레이 상에서 디스플레이된 정보를 지칭하도록 의도된다. 표시들의 비-제한적인 예들은 그래프들, 표들, 막대 도표들을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같은 용어 "분자 이미징 절차(molecular imaging procedure)"는 대상자에서의 세포 기능들 또는 분자 프로세스의 시각화(즉, 분자 이미지의 생성)를 가능하게 하는 체내 이미징 절차를 지칭한다. "체내 이미징 절차(in vivo imaging procedure)"는 대상자의 내부 양태의 전부 또는 일부의 이미지를 비침습적으로(noninvasively) 생성하는 기법이다. 본 발명에 의해 고려된 분자 이미징 절차들의 비-제한적인 예들은 아밀로이드 베타 이미징, 도파민 수송자 이미징, 및 타우 이미징을 포함한다.
용어 "아밀로이드 베타(Aβ) 양성"은 예컨대, Aβ 분자 이미징 제제에 의해 획득된 Aβ 분자 이미지 상에서 관찰된 바와 같은 중간 내지 빈번한 아밀로이드 신경반들을 표시한다. 아밀로이드 양성의 가능성의 예측은 분자 이미징 데이터를 포함하지 않는 데이터를 이용하여 본 발명의 양태들에 의해 달성될 수 있다. 이러한 데이터의 비-제한적인 예들은 일상 생활 활동들(Activities of daily living)(ADL) 기준선, 후방 숫자 폭(digit span backwards), 스토리 후 30 분의 논리적 메모리 II 기준선(logical memory II 30min after story baseline), 트레일 형성 파트 A-시간(trail making part A-time)(초), 교육, 남성 성별(male gender), 좌측 미상 용적(left caudate volume), 우측 편도체 용적(right amygdala volume), 및 우측 미상 용적을 포함한다. 하나의 실시예에서, 이러한 데이터는 연령(age), 성별(gender), 간이 정신적 점수(mini mental score)(MMSE), 임상적 치매 등급화(clinical dementia rating)(CDR), 임상적 치매 등급화 박스들 합(clinical dementia rating sum of boxes)(CDR-SB), ApoE 유전자 테스팅 상황(ApoE genetic testing status), 해마(hippocampus), 부해마(parahippocampus), 편도체(amygdala), 내후각 피질(entorhinal cortex), 내측두엽(medial temporal lobe), 공은이랑(gyrus rectus), 뇌실(ventricle)들, 및 각이랑(angular gyrus)의 지역적 좌측 및 우측 뇌 용적들을 포함한다.
용어 "인지적 테스팅(cognitive testing)"은 인지적 상황의 결정을 보조하기 위하여 대상자들에 대해 수행된 테스트들을 지칭한다. 전형적인 테스트들은 본 기술분야의 통상의 기술자들에게 널리 공지되어 있다. 테스트들의 비-제한적인 예들은 다양한 형태들의 IQ 테스트들, 기억, 주의(attention), 초점 끌기(drawing focus), 및 집중을 포함한다. 비-인간 동물 대상자들에 대해 수행된 테스트들의 비-제한적인 예들은 미러 테스트(mirror test) 및 T 미로 테스트(T maze test)를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같은 용어 "집단 의학적 데이터"는 대상자들의 정의된 집단, 예컨대, 특정한 질병 또는 질환을 잠재적으로 가지는 것으로서 고려되는 것들 및/또는 임상적 탐구에서의 포함을 위하여 고려되는 대상자들로부터의 데이터의 집합을 의미하도록 취해진다.
용어 "경도 인지 장애"(MCI)는 정상적인 연령-관련된 변화들보다 종종 더 큰, 기억, 언어, 생각, 및 판단을 포함하는 인지적 기능에서의 문제들을 수반하는 질환을 지칭하기 위하여 이용된다.
용어 "고속 진행(fast progressing)"은 대상자가 질병 또는 질환의 초기 증상들을 디스플레이하는 것으로부터 질병 또는 질환으로 진단되는 것으로의 상대적인 전이(transition)를 지칭한다. 비-제한적인 예는 상대적으로 짧은 시간프레임에서의, 예컨대, 약 3 년 내에서의 대상자의 MCI로부터 치매로의 진행이다. 일부 데이터는 고속 진행의 예측에서 유용할 수 있다. 이러한 데이터의 비-제한적인 예들은 ADL 기준선, 간이 정신적 상태 검사(Mini Mental State examination)(MMSE) 기준선, 범주 유창성 테스트(Category Fluency test) - 동물 범주, 복합 아밀로이드 표준화된 섭취 값 비율(SUVR)(뇌교(pons)), 및 해마 용적을 포함한다.
발명은 신규한 약물들을 출시함에 있어서 시간 및 비용을 감소시키는 것을 돕기 위하여, 임상적 시험 작업흐름에서의 다양한 포인트들에서 제약 회사들에 의해 이용될 수 있다. 더 구체적으로, 포함 기준들을 보강하는 것(스크리닝 및 계층화 도구들), 또는 을 보강하는 것 또는 치료에 반응할 가능성이 가장 높은 적절한 집단을 식별하는 것(시장 접근 도구)을 통한 것이다.
예를 들어, 초기 진단 워크-업(work-up) 후에, 환자는 포함 기준들에 대한 적합성을 평가함으로써 시험에 대하여 고려될 수 있다. 이것은 전형적으로, 몇몇 저렴한 진단 테스트들 및 때때로 또한, 더 고가의 것들, 예컨대, 양전자 방출 단층촬영(PET) 이미징의 이용을 수반할 수 있는 스크리닝 프로세스를 통해 발생한다. 국면 3 시험(Phase 3 trial)은 수백 명의 대상자들을 등재(enroll)한다. 높은 스크리닝 비효율이 있는 시험들에 대하여, 시험에 진입하는 것보다 더욱 많은 대상자들이 스크리닝된다. 이 때문에, 전통적인 스크리닝 방법들은 일부 테스트들과 연관된 더 높은 비용의 측면에서 제약사에 대한 재정적인 부담의 근원이고; 큰 수들의 대상자들이 프로세스의 이 스테이지를 통과한다. 본 발명은 더 고가의 테스트들의 경과를 예측하기 위하여 더 저렴한 테스트들을 통해 수집된 임상적 데이터를 이용한다. 이러한 방법으로, 환자들은 스크리닝 프로세스를 통해 선별(triage)된다. 필요할 경우에, 도구의 추가적인 기능성은 질병 진행의 레이트 또는 요법에 반응할 가능성이 가장 높은 것들에 기초하여 대상자들을 추가로 계층화할 것이다. 이러한 방법으로, 경과의 예측을 통해 포함 기준들의 증대가 있다.
일단 시험이 성공적이면, 시장 접근 팀들은 지불인(payor)들이 약물을 배상할 것이라는 것을 보장하기 위하여 약물 효능의 증거로서의 데이터를 요구한다. 여기서, 본 발명은 어느 환자들이 약물로부터 가장 이익을 얻을 것인지를 식별하는 것, 다수의 근원들로부터의 현존하는 실세계 증거를 분석하는 것, 및 지불인들 및 서비스 관리자들이 채택을 위하여 요구하는 경과 데이터를 개발하는 것을 도울 수 있다.
본 발명을 모집 국면으로부터의 데이터에 적용하는 것은 약물의 효능을 보여주기 위하여 필요한 환자들의 수를 감소시킬 수 있다. 또한, 이 기법들은 약물 효과를 보여줄 가능성이 가장 높은 그 대상자들을 예측할 수 있고, 이 때문에, 통계적으로 관련된 효과 크기를 달성하기 위하여 요구된 대상자들의 수 및 적합성을 세분화할 수 있다. 이 효율들은 모집 국면을 단축시키는 것 및 스크리닝 테스트들과 연관된 전체적인 비용을 저하시키는 것을 통해 시험의 전체적인 비용에 영향을 준다. 이것은 본 개시내용의 교시사항들이 유익하게 적용될 수 있는 맥락의 단지 하나의 예이다.
일반화된 컴퓨터 시스템(100)이 도 1에서 도시된다. 도 1의 시스템(100)은 버스(120)에 접속된 프로세서(110)를 포함한다. (펌웨어, RAM, 또는 ROM과 같은) 메모리(130), 하드 드라이브(140), 네트워크 인터페이스(150), 및 입력/출력(input/output)(I/O) 인터페이스(160)는 또한 버스에 접속된다. 네트워크 인터페이스(150)는 네트워크(170)와 인터페이싱한다. I/O 인터페이스(160)는 입력 디바이스(180) 및 디스플레이(190)와 같은 하나 이상의 입력/출력 디바이스들과 인터페이싱할 수 있다. 시스템(100)은 포트들, 프린터들, CD/DVD ROM 판독기들 및 기입기들 등과 같은 추가적인 컴포넌트들을 가질 수 있다.
도 1에서 도시된 것과 같은 일반화된 컴퓨터 시스템(100)은 머신 학습을 위하여, 즉, 특정 프로그래밍 없이 어떤 태스크들을 수행할 수 있도록 구성될 수 있다. 이것의 하나의 양태는 컴퓨터 시스템(100)이 예측들을 행하기 위하여 학습할 수 있는 훈련 데이터의 세트("특징들")를 컴퓨터 시스템(100)에 제공하는 것이다. 그 다음으로, 컴퓨터 시스템은 새로운 데이터에 기초하여 예측들을 행할 수 있다.
개시된 발명요지의 하나의 양태는 경도 인지 장애(MCI)를 갖는 임상적 시험 대상자들의 최적의 계층화를 결정하기 위하여 그 특정 이미징, 유전자, 심리계측(psychometric), 및 인구통계학적 데이터에 기초하여 적절한 대상자들의 식별을 용이하게 하는 머신 학습-기반 분석 접근법의 이용을 수반한다. 접근법은 적절한 생체지표들, 진행 레이트, 또는 양자를 결여하는 환자들을 제외하기 위한 직렬 또는 개별적인 머신-학습된 모델들의 적용을 망라한다.
구체적으로, 탐구를 위하여 대상자들을 선택하기 위한 프로세스가 도 2에서 도시된다. 단계(S20)에서, 경도 인지 장애(MCI)를 갖는 대상자들은 심리계측 테스팅, 대상자 인구통계학들의 집합, 및 MRI의 취득을 통한 표준 시험 스크리닝을 이용하여 식별된다. 단계(S30)에서, 머신-학습된 모델은 식별된 대상자가 베타-아밀로이드(Aβ) 양성일 확률을 예측하기 위하여 이용된다. 단계(S40)에서, 아밀로이드 PET 이미지는 Aβ 양성일 확률이 어떤 임계치 초과인 대상자들에 대하여 취득된다. 단계(S50)에서, 머신 학습된 모델은 임상적 시험의 시간프레임에서 AD로의 대상자 변환의 확률을 예측하기 위하여 이용된다. 단계(S60)에서, 변환의 확률이 어떤 임계치 초과인 대상자들은 탐구에서의 포함을 위하여 선택된다.
도 2는 2 개의 훈련된, 즉, 머신-학습된 모델들, Aβ 양성을 예측하기 위한 하나 및 변환 확률을 예측하기 위한 하나는 대상자들을 선택하기 위하여 직렬로, 즉, 차례로 이용되는 프로세스를 도시한다. 이 모델들은 본원에서의 훈련된 학습 머신들로서 또한 지칭되고, 이 훈련된 학습 머신들은 별도의 하드웨어 상에서 구현될 수 있거나 동일한 하드웨어 상에서 구현될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 대안적으로, 각각의 모델은 선택 프로세스를 필요한 바와 같이 맞춤화하기 위하여 그 자신에 대해 이용될 수 있다. 이러한 방법으로, 조사 중인 DMD로부터 이익을 얻지 않을 대상자들은 불필요한 테스팅을 받을 필요가 없고, 임상적 시험 비용들이 극적으로 감소될 수 있고, 전체적인 시험 효율이 개선될 수 있다. 또 다른 가능성은 모델들을 병렬로 이용하고, 각각의 결과들이 대상자 선택에 대한 입력에서와 같이 이용되는 것이다. 이것은 도 3에서 도시되고, 도 3에서, 단계(S20)는 다시, 심리계측 테스팅, 대상자 인구통계학들의 집합, 및 MRI의 취득을 통한 표준 시험 스크리닝을 이용하여 경도 인지 장애를 갖는 대상자들을 식별하는 단계이다. 단계(S70)에서는, Aβ 양성 지표들이 수집된다. 단계(S80)에서, 머신-학습된 모델은 식별된 대상자가 Aβ 양성일 확률을 예측하기 위하여 이용된다. 이 확률은 단계(S90)에서, 대상자 선택에 대한 입력으로서 이용된다. 단계(S100)에서는, 고속 진행하는 MCI에 대한 양성 지표들이 수집된다. 단계(110)에서, 머신 학습된 모델은 식별된 대상자가 고속 진행하고 있는 MCI를 가질 확률을 예측하기 위하여 이용된다. 이 확률은 단계(S90)에서, 대상자 선택으로의 또 다른 입력으로서 이용된다.
예로서, Aβ 상황을 예측하는 모델, 및 고속 진행 대상자들이 36-개월 시간 프레임 내에 가능성 있는 AD(probable AD)(pAD) 상황으로 변환된 대상자들로서 정의되는 고속 진행 MCI 대상자들을 예측하는 모델은 87 명의 Aβ 양성 대상자들, 및 기준선 이미징 검사 후에 36 개월 내에 AD로 변환된 81 명의 대상자들을 갖는 232 명의 MCI 대상자들을 포함하는 국면 III 임상적 시험 데이터세트에 대해 학습되었다. 이 국면 III 임상적 시험의 주요한 목적은 MCI 대상자들의 pAD 변환을 정상적 및 비정상적 [18F]플루트메타몰 섭취와 비교하는 것이었다. pAD로의 대상자들 변환 상황의 횡방향 추적은 이것을 모델 학습 목적들을 위한 양호한 데이터세트로 만든다.
아밀로이드 양성 모델의 목적은 잠재적인 시험 참가자들이 PET 스캔을 받는 비용 및 불편을 떠맡기 이전에, 아밀로이드 양성 PET 이미징 스캔을 가질 가능성이 있는 대상자들을 선택하는 것이다. 아밀로이드 PET 스캔을 결여하는 국면 III 시험 대상자들은 훈련 세트로부터 제거되어, 227 명의 대상자들 및 38 %의 아밀로이드 양성 레이트를 남겼다. 고속 진행 MCI 모델의 목적은 3 년의 임상적 시험의 범위 내에서 pAD로 변환될 가능성이 있는 대상자들을 선택하는 것이다. 변환 표기(conversion label)를 결여하는 국면 III 시험 대상자들 또는 3 년 미만인 시간 내에 "변환되지 않은(not-converted)" 변환 표기를 갖는 대상자들은 훈련 세트로부터 제외되어, 182 명의 대상자들 및 45 %의 변환 레이트를 남겼다.
모델 생성은 국면 III 탐구로부터 이용가능한 특징들을 이용하여 구현되었다. 이미징 데이터는, T1 MR 이미지들로부터 수량화된 뇌 용적들을, 그리고 아밀로이드 PET 이미지들로부터 뇌교 기준 영역(Pons reference region)에 대한 SUVr 값들을 생성한 자동화된 수량화 소프트웨어를 이용하여 수량화되었다. 수집된 인구통계학적, 신경심리계측(neuropsychometric), 및 유전자 데이터와 조합한 이 수량화된 영역들은 그 다음으로, 모델들에서의 이용을 위한 특징 선택 알고리즘들을 이용하여 하향 선택(down select)되었다. 중위 대치(median imputation)는 타겟 표기 이외의 데이터를 손실한 대상자들을 다루기 위하여 사용되었다. 도 2는 모델들을 이용하기 위한 일반화된 프로세스를 그래픽으로 도시한다.
Aβ 양성 모델은 79 %의 모델 정확도 및 85 %의 특이도(specificity)로 43 %만큼 Aβ 양성 대상자들을 선택하는 시험 효율을 개선시키기 위한 잠재력을 보였고, 여기서, 시험 효율에서의 개선은 Aβ 양성 대상자들의 원래의 포함과 비교하여, 모델의 양성 예측 값(positive predictive value)(PPV)으로서 측정된다. 고속 진행 MCI 모델은 86 %의 정확도 및 92 %의 특이도로 24 %만큼 고속 진행 MCI 대상자들을 선택하는 개선을 보였고, 여기서, 시험 효율에서의 개선은 단독의 아밀로이드 PET 이미징을 통해 Aβ 양성인 것으로서 식별되었던 대상자들과 비교하여, 모델의 PPV로서 측정된다.
교차 검증(cross validation)을 통해 생성된 보고 모델 성능 메트릭(reporting model performance metric)들은 머신 학습된 결과들을 제시하기 위한 유효한 접근법이지만, 이것들은 독립적인 데이터세트들에 적용될 수 있고 학습 데이터세트에 오직 특정적이지는 않다는 것을 아는 것이 중요하다.
이 능력을 평가하기 위하여, Aβ 양성 모델은 국면 III 데이터세트 및 오스트레일리안 이미징, 생체지료 및 생활양식 플래그십 노화 탐구(Australian Imaging, Biomarker and Lifestyle Flagship Study of Ageing)(AIBL) 데이터세트의 양자에 공통적인 특징들을 이용하여 재구축되었다. n=551인 Aβ 양성에 대한 AIBL 검증은 87 %의 특이도를 갖는 75 %의 정확도 점수를 산출하여, AIBL 데이터세트에서의 건강한 그리고 AD 대상자들의 포함으로 인해 다른 모집단(population)들 및 질병 상태들에 대한 외삽(extrapolation)을 입증하였다.
임상적 시험에서의 대상자들의 스크리닝 및 계층화를 위한 머신 학습의 이용은 약물 효능을 보이는 성공의 확률 및 효능이 있는 DMD 요법들이 이용가능한 레이트를 증가시킬 수 있다. 입증된 모델 성능은 포함 효율이 50 % 이상만큼 개선될 수 있다는 것을 시사한다. 또한, AIBL 데이터세트를 갖는 Aβ 양성 모델의 검증은 하나의 모집단에 대해 학습된 모델을 상이한 모집단으로 확장하는 것의 실현가능성 뿐만 아니라, MCI 대상자들에 대해 학습된 양성 위험 점수들을 오직 건강한 그리고 AD 대상자들에게 확장하기 위한 능력을 입증한다.
발명의 하나의 양태에 따라 모델들을 구축하기 위한 절차가 지금부터 설명될 것이다. 절차는 2 개의 주요한 국면들을 수반하는 것으로서 고려될 수 있다. 첫 번째는 준비, 즉, 데이터를 "클리닝(cleaning)"하는 것이다. 두 번째는 일단 데이터가 준비되었으면, 데이터를 평가하는 것이다.
고려사항에 대하여 포함하기 위한 특징들은 심리계측들, 인구통계학들, 유전자들, Aβ PET, 및 T1 MRI와 같은 임의의 하나 이상의 범주들로부터 취해질 수 있다. 심리계측들에 대하여, 특징들은 CDR, CDR-SB, ADL, MMSE, 범주 유창성 테스트 - 동물, 범주 유창성 테스트 - 채소(Vegetable), ADAS-cog, 후방 숫자 폭(Digit span backward), 전방 숫자 폭(Digit span forward), 숫자 기호 치환 테스트(Digit Symbol Substitution Test), 논리적 메모리 II - 스토리 후 30 분, 논리적 메모리 II - 스토리 직후, 트레일 형성 파트 A, 및/또는 트레일 형성 파트 B로부터의 데이터를 포함할 수 있다. 인구통계학 특징들은 교육 및/또는 연령 및/또는 성별을 포함할 수 있다. 유전자 특징들은 ApoE를 포함할 수 있다. Aβ PET 특징들은 전전두엽(Prefrontal) Aβ SUVR-PONS, 전측 대상(Anterior Cingulate) Aβ SUVR-PONS, 쐐기앞소엽 후측 대상(Precuneus Post Cingulate) Aβ SUVR-PONS, 두정부(Parietal) Aβ SUVR-PONS, 측두부 횡방향(Temporal Lateral) Aβ SUVR-PONS, 측두부 근심(Temporal Mesial) Aβ SUVR-PONS, 후두부(Occipital) Aβ SUVR-PONS, 감각운동(Sensorimotor) Aβ SUVR-PONS, 및/또는 복합 Aβ SUVR-PONS를 포함할 수 있다. T1 MR은 해마 용적, 시상(Thalamus) 용적, 편도체 용적, 피각(Putamen) 용적, 미상 용적, 해마주위(Parahippocampal) 용적, 내후각 피질 용적, 내측두엽 용적, 뇌실들 용적, 공은이랑 용적, 각이랑 용적, 전체 회백질(Whole Gray Matter), 및/또는 전체 백질(Whole White Matter)을 포함할 수 있다. 일반적으로, 이 특징들의 서브세트는 ADL, MMSE, 범주 유창성 테스트 - 동물, 복합 Aβ SUVR-PONS, 및 해마 용적과 같이 이용될 것이다.
데이터를 준비하는 것과 관련하여, 그것은 또한, 절차들의 집합, 예컨대, 특징 선택(잠재적인 특징들의 제1 세트로부터 잠재적인 특징들의 서브세트로 좁힘) 및 특징 제작, 대상자 선택, 및 손실 특징들의 대치로서 간주될 수 있다. 특징 선택 및 특징 제작(feature engineering)은 이 특징들에 대한 선험적인 지식에 기초하여 제1 사례에서 제거되어야 할 특징들의 서브세트를 선택하는 것을 수반한다. 예를 들어, 일부 특징들은 시험 포함 기준들의 일부일 수 있고, 이에 따라, 모델 구축에서의 이용을 위한 충분한 가변성을 제공하지 않는다. 일부 특징들은 다른 특징들과 강력하게 상관하는 것으로 알려져 있고, 이에 따라, 고도로 상관된 특징들이 모델을 바이어싱(biasing)하는 것을 방지하기 위하여 제거된다. 최종적으로, 일부 특징들은 실험을 통해, 모델에서의 특징으로서의 이용을 위하여 부적합한 것을 증명할 수 있다.
모델 구축의 실험 국면들은 모델 구축 국면 이전에, 회귀적 특징 제거, 랜덤 포레스트(random forest) 특징 선택, 또는 본 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 다른 유사한 방법들을 사용하는 것을 또한 수반할 수 있다. 이러한 방법으로, 낮은 중요도의 특징들은 모델을 단순화하기 위하여 제거될 수 있다. 이 절차는 이하에서 설명된 고속 진행 MCI 모델을 구축함에 있어서 유용하다. 실험 국면에 후속하여, 추가의 특징 선택이 수행되지 않으면서, 모델 특징들이 모델에서 설정될 수 있다. 특징 선택은 예를 들어, scikit-learn.org에서 입수가능한 사이킷-학습(Scikit-learn) 머신 학습 라이브러리로부터 이용가능한 도구들을 이용하여 수행될 수 있다.
추가의 특징 제작은 상이한 뇌 반구(hemisphere)들의 MR 스캔들로부터의 특징들을 평균화하는 것을 수반할 수 있다. 이 절차는 이하에서 설명된 고속 진행 MCI 모델을 구축함에 있어서 또한 유용하다. 예를 들어, 우측 해마 용적 및 좌측 해마 용적은 해마 용적 특징을 생성하기 위하여 평균화될 수 있거나, 좌측 및 우측 뇌실들은 뇌실들 체적 특징을 생성하기 위하여 합산될 수 있다.
다수의 데이터세트들이 사용되는 경우에, 그 다음으로, 모든 데이터세트들에 공통적인 특징들을 오직 활용하기 위하여 특징 세트들에 걸쳐 교차를 이용하는 것이 유용하다.
고속 진행 MCI 모델에 대한 대상자 선택에 대하여, 3-년 시간 포인트 이전에 "아니오"의 변환 상황들을 가졌던 대상자들은 모델 구축 국면으로부터 제외되었다. 이 대상자들은 하나의 이유 또는 또 다른 이유로 전체 탐구를 통해 후속되지 않았고, 이에 따라, 그 변환 상황은 신뢰불가능하다. 아밀로이드 양성 모델에 대하여, 대상자들은 변환 표기를 결여하는 0.62 임계치 대상자들에 대한 그 복합 SUVr에 기초하여 음성(아밀로이드 음성) 또는 양성(아밀로이드 양성)의 상황을 부여받았거나, 변환 표기가 생성되는 것을 허용하는 PET 스캔은 그 진정한 상황이 알려지지 않았으므로, 모델 구축 모집단으로부터 제거되었다.
손실 특징들에 대한 대치에 대하여, 모델에서 이용된 특징들을 위한 값들을 결여하는 대상자들을 참작하기 위하여, 중위 대치가 수행될 수 있거나, 대상자가 제거될 수 있다. 대안적으로, 대상자들은 특징에 대한 가장 공통적인 값을 배정받을 수 있다. 예를 들어, ApoE 상황이 특징인 경우들에는, ApoE 상황을 결여하는 대상자들이 모드 상황, 즉, 데이터의 중위에 대한 대치를 수행하는 것이 아니라, 가장 공통적인 대립유전체(allele) 조합을 부여받을 수 있다. 대안적으로, 특징이 손실될 경우에, 변수는 파퓰레이팅(populate)되지 않고, 모델은 특정한 특징 없이 적용된다. 중요한 특징들의 지식에 기초하여, 모델링 소프트웨어는 어떤 특징들이 개별적인 대상자들 또는 대상자 집단들을 위하여 이용가능하지 않을 경우에 사용자에게 강조표시(highlight)하는 것이 바람직하다. 일부 경우들에는, 이것이 이러한 테스트들이 수행되는 것(예컨대, ApoE 상황을 결정함) 및 예측의 정확도가 개선될 수 있다는 것이 알려질 경우에 대응하는 값들을 추가하는 것을 허용할 수 있다.
일단 데이터가 준비되면, 데이터는 평가된다. 고속 진행 MCI 모델을 구축하기 위하여, 계층화된 K-폴드(K-Fold)들(5 폴드들)이 이용될 수 있다. 양자의 아밀로이드 양성 및 변환 표기가 모델 구축을 위하여 이용된 데이터세트에서 존재할 경우에, 모집단들은 아밀로이드 양성 변환기들, 아밀로이드 양성 비-변환기들, 아밀로이드 음성 변환기들, 및 아밀로이드 음성 비-변환기들의 균등한 분포들을 가지는 그러한 방법으로 계층화될 수 있다. 이러한 방법으로, 폴드들은 변환 상황에 기초하여 순수하게 계층화하는 것이 아니라, 대상자들의 실제적인 모집단과 더 유사하게 정합하기 위하여 계층화될 수 있다. 사이킷-학습의 계층화된 k 폴드 구현예는 이 목적을 위하여 이용될 수 있다.
로지스틱 회귀(Logistic Regression)는 고속 진행 MCI 모델을 구축하기 위하여 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 로지스틱 회귀의 사이킷-학습 구현예는 최적의 하이퍼파라미터(hyperparameter)들을 결정하기 위한 사이킷-학습의 그리드 검색 CV 구현예를 이용하여, 모델 구축을 위하여 사용될 수 있다. 모델은 평균 통계들을 결정하기 위하여 각각의 폴드에 대하여 재구축될 수 있고, 그 다음으로, 이용된 최종적인 모델은 모든 이용가능한 데이터를 이용하여 재구축될 수 있다.
고속 진행 MCI 모델을 구축하기 위한 모델 통계들은 각각의 폴드에 대하여 연산될 수 있고, 그 다음으로, 보고된 통계들에 대하여 평균화될 수 있고 95 % 신뢰 구간(confidence interval)들로 디스플레이될 수 있다. 연산된 통계들은 정확도, f1 점수, 특이도, 리콜(recall), pr-AUC, NPV, 및 정밀도(precision)를 포함할 수 있다.
아밀로이드 양성 모델을 구축하기 위하여, 계층화된 K-폴드들(5 폴드들)이 다시 이용될 수 있다. 양자의 아밀로이드 양성 및 변환 표기가 모델 구축을 위하여 이용된 데이터세트에서 존재할 경우에, 모집단들은 아밀로이드 양성 변환기들, 아밀로이드 양성 비-변환기들, 아밀로이드 음성 변환기들, 및 아밀로이드 음성 비-변환기들의 균등한 분포들을 가지는 그러한 방법으로 계층화될 수 있다. 이러한 방법으로, 폴드들은 아밀로이드 양성에 기초하여 순수하게 계층화하는 것이 아니라, 대상자들의 실제적인 모집단과 더 유사하게 정합하기 위하여 계층화될 수 있다. 변환 표기가 구축을 위하여 이용된 데이터세트들에서 결여되어 있을 경우에, 대상자들은 데이터세트의 진정한 모집단에서와 같이, 각각의 폴드가 아밀로이드 양성 및 아밀로이드 음성 대상자들의 동일한 분포를 가졌다는 것을 보장하기 위하여 단독의 아밀로이드 양성을 이용하여 계층화될 수 있다. 사이킷-학습의 계층화된 k 폴드 구현예는 이 목적을 위하여 이용될 수 있다.
순차적인 피드 포워드 특징 선택(sequential feed forward feature selection)은 아밀로이드 양성 모델을 구축함에 있어서 또한 이용될 수 있다. 피드 포워드 특징 선택은 각각의 폴드에 대한 최적의 특징들을 결정하기 위하여 실험 국면 동안에 각각의 폴드 내에서 구현될 수 있다. 최적의 특징들이 각각의 폴드에 대하여 결정된 후에, 3 이상의 폴드들에서 선택되었던 특징들은 모델 구축 국면에서의 이용을 위하여 선택될 수 있다. 실험 국면 후에, 피드 포워드 특징 선택은 프로세싱 단계들로부터 제거될 수 있고, 이용된 특징들은 그때마다 알고리즘 방식으로 선택되지 않을 수 있다. mlxtend(머신 학습 확장) 파이선 라이브러리(Python library)는 피드 포워드 특징 선택의 구현예를 위하여 이용될 수 있다.
가우시안 나이브 베이즈(Gaussian 
Bayes) 분류기는 아밀로이드 양성 모델을 구축함에 있어서 또한 이용될 수 있다. 가우시안 나이브 베이트의 사이킷-학습 구현예는 유지된 디폴트 옵션들로 이 목적을 위하여 이용될 수 있다. 모델은 평균 통계들을 결정하기 위하여 각각의 폴드에 대하여 재구축될 수 있고, 그 다음으로, 이용된 최종적인 모델은 모든 이용가능한 데이터를 이용하여 재구축될 수 있다.
모델 통계들은 각각의 폴드에 대하여 연산될 수 있고, 그 다음으로, 보고된 통계들에 대하여 평균화될 수 있고 95 % 신뢰 구간들로 디스플레이될 수 있다. 연산된 통계들은 정확도, f1 점수, 특이도, 리콜, pr-AUC, NPV, 및 정밀도를 포함할 수 있다.
임상적 시험들을 위한 이상적인 대상자들의 식별 및 계층화의 목적을 위하여 개발된 머신 학습된 모델들은 자동화된 프로세스가 대상자들 및 시험을 후원하는 에이전시(agency) 양자의 이익에 대하여 임상적 시험들에서 보조하기 위한 능력을 상당히 개선시킨다. 아밀로이드 양성 모델은 43 %만큼 많이 시험 효율을 개선시키기 위한 능력을 입증한 반면, 고속 진행 MCI 모델은 3 년에 17 %만큼 변환 효율을 증가시키는 그러한 방법으로 대상자들을 계층화하기 위한 능력을 입증하였다.
이 모델들은 미세-조율을 위한 능력이 임상적 시험의 특정 필요성들을 충족시키는 것을 허용하고; 모델들은 감도, F1, 또는 정확도와 같은 다양한 통계적 척도들을 우선순위화하기 위하여 재구축될 수 있고, 대상자 위험 임계치는 특정한 시험에 대하여 이상적인 병변을 제시하는 대상자들을 타겟화하는 그러한 방법으로 수정될 수 있다. 또한, 모델들은 시험에 대하여 양호하게 맞지 않는 대상자들에 대해 자원들을 소진하기 이전에, 시험에서 대상자들을 포함하는 것에 대한 단계화된 접근법을 임상적 시험에 제시하기 위하여 개별적으로 또는 직렬로 이용될 수 있다. 예를 들어, 아밀로이드 양성 모델은 대상자들을 하향 선택하여 아밀로이드 PET 스캔을 수신하기 위하여 이용될 수 있고, 그 다음으로, 고속 진행 MCI 모델은 길고 고가의 프로토콜에서 대상자를 포함하기 이전에, 대상자가 시험의 길이에 대한 이상적인 레이트에서 진행할 가능성이 있는지를 결정할 수 있다. 모델들이 이러한 방법으로 조합되어야 할 능력을 가지지만, 모델들은 또한, 여하튼 모델 성능을 희생하지 않으면서 개별적으로 채용될 수 있다.
더 많은 데이터세트들이 모델 구축 국면 내에 포함될 수 있다. 추가적으로, 원시 MR 및 PET 이미징 데이터를 사용하는 모델 구축은 본원에서 설명된 자동화된 수량화 알고리즘들에 대한 부속물로서, 또는 본원에서 설명된 자동화된 수량화 알고리즘들을 대체하기 위하여 이용될 수 있다. 용어 "원시 데이터(raw data)"는 직접적인 픽셀 또는 복셀 데이터를 포함하도록 의도된다.
본 개시내용의 교시사항들은 웹 기반 애플리케이션으로서 구현될 수 있다. 이것은 도 4에서 도시된다. 웹 브라우저 또는 전용 애플리케이션(405)을 포함하는 클라이언트 컴퓨터(400)는 인터넷과 같은 분산된 컨텐츠 정보 시스템(420)을 통해 가상 사설 클라우드(virtual private cloud)(410)와 통신한다. 가상 사설 클라우드(410)는 실행 프레임워크(440)에 대한 인터페이스를 제공하기 위한 애플리케이션 계층(430)을 포함할 수 있다. 실행 프레임워크(440)는 애플리케이션 계층(430)을 통해 공급되고 데이터베이스(460)에서 저장된 데이터에 대해 동작하여, 예를 들어, 웹 브라우저(400)를 통해 애플리케이션 계층(430)에 제공된 정보에 관련된 환자가 AD를 진전시킬 확률을 제공하기 위하여, 모델 저장소(450)로부터의 훈련된 모델들을 이용한다.
상기한 예는 그 예후에 기초하여 임상적 탐구들을 위한 대상자들을 선택하기 위하여 시스템을 이용하는 측면이지만, 그것은 다른 애플리케이션들 상에서 또한 이용될 수 있다. 또 다른 예로서, 시스템은 불확실한 인지적 상황을 가지는 대상자에서의 질병 병변을 예측하기 위하여 이용될 수 있고, 컴퓨터 시스템은 질병 병변의 예측을 제공하기 위한 훈련된 학습 머신 및 예측의 표시를 디스플레이하기 위한 디스플레이를 이용하도록 적응되고, 여기서, 대상자에 대한 분자 이미징 절차로부터 획득된 데이터는 이용되지 않는다. 질병 병변은 대상자의 뇌에서 아밀로이드 베타(Aβ) 양성일 수 있다. 제1 의학적 데이터는 대상자의 인지적 테스팅의 결과들, 대상자의 인지적 테스팅의 결과들, 대상자의 연령, 대상자의 교육 레벨, 또는 이 데이터의 일부 조합을 포함할 수 있다.
또 다른 예로서, 의학적 시스템은 불확실한 인지적 상황을 가지는 대상자에서의 임상적 경과를 예측하기 위하여 이용될 수 있다. 시스템은, 대상자를 위한 제1 의학적 데이터를 수신하도록 배열되고, 제2 의학적 데이터에 대해 훈련되는 제1 훈련된 학습 머신 및 제3 의학적 데이터에 대해 훈련되는 제2 학습 머신으로서 적어도 부분적으로 구성된 컴퓨터 시스템을 포함할 것이고, 컴퓨터 시스템은 질병 병변의 예측을 제공하기 위하여 제1 훈련된 학습 머신 및 제2 학습 머신을 이용하도록 적응된다. 제1 의학적 데이터는 대상자에 대한 분자 이미징 절차로부터 획득된 데이터를 포함할 수 있고, 제1 훈련된 학습 머신은 하나 이상의 분자 이미징 절차들로부터 획득된 데이터로 적어도 부분적으로 훈련되었다.
예를 들어, 위에서 언급된 바와 같이, 비정상적인 증상들을 가지거나 약에 대한 반응의 결여를 보이는 환자들에서의 파키슨 질병(PD)의 진단은 도전적일 수 있다. DaTscan™에 의한 이미징은 도파민 활성의 손실을 결정함으로써 정확한 진단을 획득하기 위한 노력으로 이용될 수 있다. 또한, PET 및 단일 광자 방출 단층촬영(SPECT)과 같은 방사성의약품들을 이용하는 체내 이미징 기법들은 상대적으로 고가이고 자원-집약적인 진단 절차들이다. 체내 이미징 스캔 결과들을 특징들 기법들 중의 하나로서 이용하는 위에서 설명된 바와 같은 훈련된 학습의 이용은 질병 상태를 시사하는 경과를 가질 가능성이 있는 대상자들을 식별하기 위한 능력을 증대시킬 것이다. PD에 대하여, 분자 이미징을 수행하기 이전에, 도파민 결핍들을 가질 가능성이 더 많은 대상자들을 식별하는 것이 유리할 것이다.
또 다른 예로서, 본원에서의 교시사항들은 불확실한 인지적 상황을 가지는 대상자에서의 질병 병변을 예측하는 방법을 구현하기 위하여 이용될 수 있고, 이 방법에서, 질병에 대한 알려진 경과들을 가지는 대상자들의 제1 세트에 대하여, 집단 의학적 데이터가 전자 메모리에서 수집되고 저장되고, 컴퓨터 시스템은 대상자를 위한 대상자 의학적 데이터를 수신하도록 배열되고 집단 의학적 데이터에 대해 훈련되는 훈련된 학습 머신을 포함하고, 컴퓨터 시스템은 질병 병변의 예측을 제공하기 위하여 대상자 의학적 데이터에 적어도 부분적으로 기초하여 질병 병변의 예측을 제공하기 위하여 훈련된 학습 머신을 이용하도록 적응된다.
또 다른 예로서, 본원에서의 교시사항들은 불확실한 인지적 상황을 가지는 대상자에서의 임상적 경과를 예측하는 방법을 구현하기 위하여 이용될 수 있고, 이 방법에서, 질병에 대한 알려진 경과들을 가지는 대상자들의 제1 세트에 대하여, 제1 집단 의학적 데이터가 전자 메모리에서 수집되고 저장되고, 질병에 대한 알려진 경과들을 가지는 대상자들의 제2 세트에 대하여, 제2 집단 의학적 데이터가 전자 메모리에서 수집되고 저장되고, 컴퓨터 시스템은 대상자를 위한 대상자 의학적 데이터를 이용하고, 제1 집단 의학적 데이터에 대해 훈련되는 제1 훈련된 학습 머신 및 제2 집단 의학적 데이터에 대해 훈련되는 제2 훈련된 학습 머신을 포함한다. 컴퓨터 시스템은 대상자 의학적 데이터에 적어도 부분적으로 기초하여 질병 병변의 예측을 제공하기 위하여 제1 및 제2 훈련된 학습 머신을 이용하고, 예측의 표시를 디스플레이한다. 제1 집단 의학적 데이터는 제2 집단 의학적 데이터에서의 데이터 유형들과는 상이한 데이터 유형들을 포함할 수 있다. 제1 집단 의학적 데이터는 제2 집단 의학적 데이터에서의 데이터 유형들과 적어도 부분적으로 동일한 데이터 유형들을 포함할 수 있다.
또 다른 예로서, 본원에서의 교시사항들은 불확실한 인지적 상황을 가지는 대상자에서의 임상적 경과를 예측함에 있어서 및/또는 불확실한 인지적 상황을 가지는 대상자에서의 질병 병변을 예측하기 위하여 이용될 수 있다.
본 개시내용의 교시사항들은 AD를 갖는 환자에 대한 예후를 결정하기 위하여 또한 적용될 수 있다. 아밀로이드 단백질 조영제는 환자에게 투여될 수 있고, 그 다음으로, 환자에서의 아밀로이드 단백질 퇴적물들은 이미지 데이터를 획득하기 위하여 이미징될 수 있다. 이미지 데이터는 다른 데이터와 함께, AD에 대한 알려진 예후들을 갖는 환자들의 훈련 세트로부터의 데이터와 상관될 수 있다.
본 개시내용의 교시사항들은 AD에 대하여 환자를 치료하기 위하여 또한 적용될 수 있다. 컴퓨터는 질병 집단에서의 환자를 분류하기 위하여, 환자로부터 획득된 이미징 데이터 및 다른 데이터를, AD에 대한 알려진 예후들에 대한 환자들에서의 이미징 데이터 및 다른 데이터를 포함하는 훈련 세트와 비교하기 위하여 이용될 수 있다. 비교의 결과들은 질병 집단 내에서 AD에 대한 환자 경과들을 개선시키기 위하여 알려진 약물 요법을 식별하기 위하여 이용될 수 있고, 환자는 그 다음으로, 식별된 약물 요법의 유효량으로 치료될 수 있다.
본 개시내용의 교시사항들은 어느 대상자들이 AD를 진전시킬 위험에 있는지를 결정하기 위하여, AD에 대한 알려지지 않은 경과들을 가지는 하나 이상의 대상자들을 위한 의학적 데이터의 이용에 또한 적용될 수 있다. 의학적 데이터는 제1 표시를 제공하는 제1 훈련된 학습 머신 및 제2 표시를 제공하는 제2 훈련된 학습 머신으로서 적어도 부분적으로 구성된 컴퓨터 시스템에 공급된다. 표시들은 AD에 대한 알려지지 않은 경과들을 가지는 어느 대상자들이 정의된 시간프레임 내에서 AD를 진전시킬 위험에 있는지의 식별을 제공하기 위하여 조합된다.
본 개시내용의 교시사항들은 경도 인지 장애(MCI) 또는 알츠하이머 질병(AD)을 가지는 것으로서 대상자들을 분류하는 것에 또한 적용될 수 있다. 컴퓨터는 MCI 또는 AD에 대한 알려지지 않은 분류를 가지는 하나 이상의 대상자들을 위한 의학적 데이터를 수신하도록 배열될 수 있고, 제1 표시를 제공하는 제1 훈련된 학습 머신 및 제2 표시를 제공하는 제2 훈련된 학습 머신으로서 적어도 부분적으로 구성될 수 있고, 어느 대상자들이 MCI를 가지는지 그리고 어느 대상자들이 AD를 가지는지의 식별을 제공하기 위하여 제1 및 제2 표시를 조합하도록 구성될 수 있다. 컴퓨터 시스템은 MCI로서 분류된 대상자들에 대하여, MCI가 조기 MCI 또는 말기 MCI인지의 추가의 분류를 제공하도록 추가로 배열될 수 있다.
본 개시내용의 교시사항들은 알츠하이머 질병(AD) 또는 일부 다른 형태의 치매를 가지는 것으로서 대상자들을 분류하기 위한 의학적 시스템에 또한 적용될 수 있고, 이 의학적 시스템에서, 컴퓨터 시스템은 MCI 또는 AD에 대한 알려지지 않은 분류를 가지는 하나 이상의 대상자들을 위한 의학적 데이터를 수신하도록 배열되고, 제1 표시를 제공하는 제1 훈련된 학습 머신 및 제2 표시를 제공하는 제2 훈련된 학습 머신으로서 적어도 부분적으로 구성되고, 어느 대상자들이 AD를 가지는지 그리고 어느 대상자들이 또 다른 형태의 치매를 가지는지의 식별을 제공하기 위하여 제1 및 제2 표시를 조합하도록 구성된다.
본 개시내용의 교시사항들은 약물에 대한 추가적인 표시들을 식별하기 위한 의학적 시스템에 또한 적용될 수 있고, 이 의학적 시스템에서, 컴퓨터 시스템은 약물을 취하는 하나 이상의 대상자들을 위한 의학적 데이터를 수신하도록 배열되고, 제1 표시를 제공하는 제1 훈련된 학습 머신 및 제2 표시를 제공하는 제2 훈련된 학습 머신으로서 적어도 부분적으로 구성되고, 약물이 배정될 수 있는지 및 현존하는 표시에 추가적인 표시를 결정하기 위하여 제1 및 제2 표시를 조합하도록 구성된다.
이 기재된 설명은 최상의 모드를 포함하는 발명을 개시하기 위하여, 그리고 본 기술분야의 임의의 통상의 기술자가, 임의의 디바이스들 또는 시스템들을 제조하고 이용하는 것 및 임의의 편입된 방법들을 수행하는 것을 포함하는 발명을 실시하는 것을 가능하게 하기 위하여 예들을 이용한다. 발명의 특허가능한 범위는 청구항들에 의해 정의되고, 본 기술분야의 통상의 기술자들에게 떠오르는 다른 예들을 포함할 수 있다. 이러한 다른 예들은 이들이 청구항들의 문언적 언어와 상이하지 않은 구조적 엘리먼트들을 가질 경우에, 또는 이들이 청구항들의 문언적 언어들과 사소한 차이들을 갖는 동등한 구조적 엘리먼트들을 포함할 경우에, 청구항들의 범위 내에 있도록 의도된다. 텍스트에서 언급된 모든 특허들 및 특허 출원들은 이들이 개별적으로 편입되는 것처럼, 그 전체적으로 참조로 본원에 의해 편입된다.
Claims (51)
- 불확실한 인지적 상황을 가지는 대상자에서의 질병 병변(disease pathology)을 예측하기 위한 의학적 시스템으로서,
상기 대상자를 위한 제1 의학적 데이터를 수신하도록 배열되고, 제2 의학적 데이터에 대해 훈련되는 훈련된 학습 머신(trained learning machine)으로서 적어도 부분적으로 구성되는 컴퓨터 시스템 - 상기 컴퓨터 시스템은 상기 질병 병변의 예측을 제공하기 위하여 상기 훈련된 학습 머신을 이용하도록 적응됨 -; 및
상기 예측의 표시를 디스플레이하기 위한 디스플레이
를 포함하고,
상기 제1 의학적 데이터는 상기 대상자에 대한 분자 이미징 절차로부터 획득된 데이터를 포함하지 않고, 상기 제2 의학적 데이터는 하나 이상의 분자 이미징 절차들로부터 획득된 데이터를 포함하지 않는 의학적 시스템. - 제1항에 있어서, 상기 질병 병변은 인지적 감퇴(cognitive decline)와 연관된 질병 또는 질환에 관련되는 의학적 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 질병 병변은 도파민-생성 뇌 세포(dopamine-producing brain cell)들의 손실인 의학적 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 질병 병변은 대상자의 뇌에서의 아밀로이드 베타(amyloid beta)(Aβ) 양성인 의학적 시스템.
- 제4항에 있어서, 상기 제1 의학적 데이터는 일상 생활 활동들(Activities of daily living)(ADL) 기준선, 후방 숫자 폭(digit span backwards), 스토리 후 30 분의 논리적 메모리 II 기준선(logical memory II 30min after story baseline), 트레일 형성 파트 A-시간(trail making part A-time)(초), 교육, 남성 성별(male gender), 좌측 미상 용적(left caudate volume), 우측 편도체 용적(right amygdala volume), 및 우측 미상 용적을 포함하는 의학적 시스템.
- 제4항에 있어서, 상기 제1 의학적 데이터는 연령(age), 성별(gender), 간이 정신적 점수(mini mental score)(MMSE), 임상적 치매 등급화(clinical dementia rating)(CDR), 임상적 치매 등급화 박스들 합(clinical dementia rating sum of boxes)(CDR-SB), ApoE 유전자 테스팅 상황(ApoE genetic testing status), 해마(hippocampus), 부해마(parahippocampus), 편도체(amygdala), 내후각 피질(entorhinal cortex), 내측두엽(medial temporal lobe), 공은이랑(gyrus rectus), 뇌실(ventricle)들 및 각이랑(angular gyrus)의 지역적 좌측 및 우측 뇌 용적들을 포함하는 의학적 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 임상적 경과는 MCI의 고속 진행인 의학적 시스템.
- 제7항에 있어서, 상기 제1 의학적 데이터는 ADL 기준선, 간이 정신적 상태 검사(Mini Mental State examination)(MMSE) 기준선, 범주 유창성 테스트(Category Fluency test) - 동물 범주, 복합 아밀로이드 표준화된 섭취 값 비율(SUVR)(뇌교(pons)), 및 해마 용적을 포함하는 의학적 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 의학적 데이터는 상기 대상자의 인지적 테스팅의 결과들을 포함하는 의학적 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 의학적 데이터는 상기 대상자의 연령을 포함하는 의학적 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 의학적 데이터는 상기 대상자의 교육의 연도 수(number of years)를 포함하는 의학적 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 의학적 데이터는 ApoE 유전자 테스팅의 결과들을 포함하는 의학적 시스템.
- 제1항에 있어서, 불확실한 인지적 상황을 가지는 대상자에서의 질병 병변을 예측하기 위한 방법에서의 이용을 위한 의학적 시스템.
- 제1항에 있어서, 불확실한 인지적 상황을 가지는 대상자에서의 임상적 경과를 예측하기 위한 방법에서의 이용을 위한 의학적 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 대상자는 주관적 기억 불평자(Subjective Memory Complainer)(SMC)이거나 경도 인지 장애(MCI)를 겪고 있고, 알츠하이머 질병(Alzheimer's Disease)(AD)의 가능한 시작에 대하여 조사되고 있는 의학적 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 대상자는 인지적으로 정상인 의학적 시스템.
- 불확실한 인지적 상황을 가지는 대상자에서의 임상적 경과를 예측하기 위한 의학적 시스템으로서,
상기 대상자를 위한 제1 의학적 데이터를 수신하도록 배열되고, 제2 의학적 데이터에 대해 훈련되는 제1 훈련된 학습 머신 및 제3 의학적 데이터에 대해 훈련되는 제2 학습 머신으로서 적어도 부분적으로 구성되는 컴퓨터 시스템 - 상기 컴퓨터 시스템은 질병 병변의 예측을 제공하기 위하여 상기 제1 훈련된 학습 머신 및 상기 제2 학습 머신을 이용하도록 적응됨 -; 및
상기 예측의 표시를 디스플레이하기 위한 디스플레이
를 포함하고,
상기 제1 의학적 데이터는 상기 대상자에 대한 분자 이미징 절차로부터 획득된 데이터를 포함하고, 상기 제1 훈련된 학습 머신은 하나 이상의 분자 이미징 절차들로부터 획득된 데이터로 적어도 부분적으로 훈련되는 의학적 시스템. - 제17항에 있어서, 상기 대상자는 주관적 기억 불평자(SMC)이거나 경도 인지 장애(MCI)를 겪고 있고, 알츠하이머 질병(AD)의 가능한 시작에 대하여 조사되고 있는 의학적 시스템.
- 제17항에 있어서, 상기 예측은 알츠하이머 질병으로의 상기 대상자의 변환인 의학적 시스템.
- 제17항에 있어서, 불확실한 인지적 상황을 가지는 대상자에서의 질병 병변을 예측하기 위한 방법에서의 이용을 위한 의학적 시스템.
- 제17항에 있어서, 불확실한 인지적 상황을 가지는 대상자에서의 임상적 경과를 예측하기 위한 방법에서의 이용을 위한 의학적 시스템.
- 불확실한 인지적 상황을 가지는 대상자에서의 질병 병변을 예측하는 방법으로서,
상기 질병에 대한 알려진 경과들을 가지는 대상자들의 제1 세트에 대하여, 집단 의학적 데이터를 전자 메모리로 수집하는 단계;
상기 대상자를 위한 대상자 의학적 데이터를 수신하도록 배열되고, 상기 집단 의학적 데이터에 대해 훈련되는 훈련된 학습 머신을 포함하는 컴퓨터 시스템을 이용하는 단계 - 상기 컴퓨터 시스템은 상기 질병 병변의 예측을 제공하기 위하여 상기 대상자 의학적 데이터에 적어도 부분적으로 기초하여 상기 질병 병변의 예측을 제공하기 위하여 상기 훈련된 학습 머신을 이용하도록 적응됨 -; 및
상기 예측을 표시하기 위한 디스플레이를 이용하는 단계
를 포함하는 방법. - 불확실한 인지적 상황을 가지는 대상자에서의 임상적 경과를 예측하는 방법으로서,
질병에 대한 알려진 경과들을 가지는 대상자들의 제1 세트에 대하여, 제1 집단 의학적 데이터를 전자 메모리로 수집하는 단계;
상기 질병에 대한 알려진 경과들을 가지는 대상자들의 제2 세트에 대하여, 제2 집단 의학적 데이터를 전자 메모리로 수집하는 단계;
상기 대상자를 위한 대상자 의학적 데이터를 수신하도록 배열되고, 상기 제1 집단 의학적 데이터에 대해 훈련되는 제1 훈련된 학습 머신 및 상기 제2 집단 의학적 데이터에 대해 훈련되는 제2 훈련된 학습 머신을 포함하는 컴퓨터 시스템을 이용하는 단계 - 상기 컴퓨터 시스템은 상기 대상자 의학적 데이터에 적어도 부분적으로 기초하여 상기 임상적 경과의 예측을 제공하기 위하여 상기 제1 및 제2 훈련된 학습 머신을 이용하도록 적응됨 -; 및
상기 예측을 표시하기 위한 디스플레이를 이용하는 단계
를 포함하는 방법. - 제23항에 있어서, 상기 제1 집단 의학적 데이터는 상기 제2 집단 의학적 데이터에서의 데이터 유형들과는 상이한 데이터 유형들을 포함하는 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 제1 집단 의학적 데이터는 상기 제2 집단 의학적 데이터에서의 데이터 유형들과 적어도 부분적으로 동일한 데이터 유형들을 포함하는 방법.
- 알츠하이머 질병(AD)을 진전시킬 위험에 있는 대상자들을 식별하기 위한 의학적 시스템으로서,
AD에 대한 알려지지 않은 경과들을 가지는 하나 이상의 대상자들을 위한 의학적 데이터를 수신하도록 배열되고, 제1 표시를 제공하는 제1 훈련된 학습 머신 및 제2 표시를 제공하는 제2 훈련된 학습 머신으로서 적어도 부분적으로 구성되고, AD에 대한 알려지지 않은 경과들을 가지는 어느 대상자들이 정의된 시간프레임 내에서 AD를 진전시킬 위험에 있는지의 식별을 제공하기 위하여 상기 제1 및 제2 표시를 조합하도록 구성되는 컴퓨터 시스템 및
상기 식별을 디스플레이하기 위한 디스플레이
를 포함하는 의학적 시스템. - 제26항에 있어서, 상기 제1 표시는 대상자가 Aβ 양성일 확률을 포함하는 의학적 시스템.
- 제26항에 있어서, 상기 제2 표시는 대상자의 경도 인지 장애가 고속 진행하고 있을 확률을 포함하는 의학적 시스템.
- 제26항에 있어서, 상기 제1 훈련된 학습 머신 및 상기 제2 훈련된 학습 머신은 동일한 물리적 하드웨어 상에서 구현되는 의학적 시스템.
- 제26항에 있어서, 상기 의학적 데이터를 저장하기 위한, 그리고 상기 의학적 데이터를 상기 컴퓨터 시스템에 제공하도록 배열된 전자 메모리를 더 포함하는 의학적 시스템.
- 제26항에 있어서, 상기 의학적 데이터는 체내(in vivo) 이미지 데이터, 인지적 및 기능적 메모리 데이터, 및 유전자 데이터를 포함하는 의학적 시스템.
- 제31항에 있어서, 상기 체내 이미지 데이터는 아밀로이드 베타 양성 상황, 표준화된 섭취 값 비율(standardized uptake value ratio)(SUVR)들 또는 T1-가중화된 자기 공명(magnetic resonance)(MR) 용적계측들을 포함하는 의학적 시스템.
- 제26항에 있어서, 상기 의학적 데이터는 인구통계학적 데이터 및/또는 각각의 대상자의 전자 의학적 레코드를 포함하는 의학적 시스템.
- 제26항에 있어서, 상기 대상자들은 경도 인지 장애 환자들이고, 상기 정의된 시간프레임은 3 년 이하인 의학적 시스템.
- 제34항에 있어서, 상기 정의된 시간프레임은 2 년 이하인 의학적 시스템.
- 제26항에 있어서, 상기 대상자들은 건강 조절, 경도 인지 장애, 및 알츠하이머 질병인 의학적 시스템.
- 제26항에 있어서, 상기 제1 표시는 대상자가 Aβ 양성일 확률이고, 상기 제2 표시는 대상자의 경도 인지 장애가 고속 진행하고 있을 확률이고, 상기 컴퓨터 시스템은 정의된 시간프레임 내에서 AD를 진전시킬 위험에 있는 대상자들을 식별하기 위하여 상기 제1 확률 및 상기 제2 확률을 이용하도록 구성되는 의학적 시스템.
- 알츠하이머 질병(AD)을 진전시킬 위험에 있는 대상자들을 식별하기 위한 방법으로서,
상기 질병에 대한 알려진 경과들을 가지는 대상자들의 제1 세트에 대하여, 의학적 데이터를 저장된 전자 메모리로 수집하는 단계;
미리 정의된 시간프레임 내에서 상기 AD를 진전시킬 위험에 있는 대상자들을 식별하기 위하여 제1 훈련된 학습 머신 및 제2 훈련된 학습 머신을 이용하는 단계; 및
AD에 대한 탐구를 위하여, 정의된 시간프레임 내에서 상기 AD를 진전시킬 위험에 있는 대상자들을 선택하는 단계
를 포함하는 방법. - 제38항에 있어서, 상기 의학적 데이터는 체내 이미지 데이터, 인지적 및 기능적 메모리 데이터, 및 유전자 데이터를 포함하는 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 체내 이미지 데이터는 아밀로이드 양성 상황, 표준화된 섭취 값 비율(SUVR)들, 또는 T1-가중화된 자기 공명(MR) 용적계측들을 포함하는 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 의학적 데이터는 인구통계학적 데이터 및/또는 각각의 대상자의 전자 의학적 레코드를 포함하는 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 대상자들은 경도 인지 장애 환자들이고, 상기 정의된 시간프레임은 3 년 이하인 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 정의된 시간프레임은 2 년 이하인 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 대상자들은 건강 조절, 경도 인지 장애, 및 알츠하이머 질병인 방법.
- 알츠하이머 질병(AD)을 갖는 환자에 대한 예후(prognosis)를 결정하는 방법으로서,
필요 시에 아밀로이드 단백질 조영제(amyloid protein contrast agent)를 환자에게 투여하는 단계;
상기 환자의 뇌에서의 아밀로이드 단백질 퇴적물들을 이미징하는 단계; 및
훈련된 머신 학습된 모델을 이용하는 다른 변수들과 함께, 상기 환자에서의 상기 아밀로이드 퇴적물들의 이미징을 AD에 대한 알려진 예후들을 갖는 환자들에 대한 데이터의 훈련 세트와 상관시키는 단계
를 포함하는 방법. - 알츠하이머 질병(AD)에 대하여 환자를 치료하는 방법으로서,
컴퓨터에서, 상기 환자를 질병 집단으로 분류하기 위하여, 상기 환자로부터 획득된 이미징 데이터 및 다른 데이터를, AD에 대한 알려진 예후들에 대한 환자들에서의 이미징 데이터 및 다른 데이터를 포함하는 훈련 세트와 비교하는 단계;
상기 질병 집단 내에서 AD에 대한 환자 경과들을 개선시키기 위하여 알려진 약물 요법을 식별하는 단계; 및
상기 식별된 약물 요법으로 상기 환자를 치료하는 단계
를 포함하는 방법. - 어느 대상자들이 알츠하이머 질병(AD)를 진전시킬 위험에 있는지를 결정하기 위한, AD에 대한 알려지지 않은 경과들을 가지는 하나 이상의 대상자들을 위한 의학적 데이터의 용도로서,
상기 용도는, 상기 의학적 데이터를, 제1 표시를 제공하는 제1 훈련된 학습 머신 및 제2 표시를 제공하는 제2 훈련된 학습 머신으로서 적어도 부분적으로 구성되고, AD에 대한 알려지지 않은 경과들을 가지는 어느 대상자들이 정의된 시간프레임 내에서 AD를 진전시킬 위험에 있는지의 식별을 제공하기 위하여 상기 제1 및 제2 표시를 조합하도록 구성된 컴퓨터 시스템으로 공급하는 것을 포함하는 용도. - 경도 인지 장애(MCI) 또는 알츠하이머 질병(AD)을 가지는 것으로서 대상자들을 분류하기 위한 의학적 시스템으로서,
MCI 또는 AD에 대한 알려지지 않은 분류를 가지는 하나 이상의 대상자들을 위한 의학적 데이터를 수신하도록 배열되고, 제1 표시를 제공하는 제1 훈련된 학습 머신 및 제2 표시를 제공하는 제2 훈련된 학습 머신으로서 적어도 부분적으로 구성되고, 어느 대상자들이 MCI를 가지는지 그리고 어느 대상자들이 AD를 가지는지의 식별을 제공하기 위하여 상기 제1 및 제2 표시를 조합하도록 구성되는 컴퓨터 시스템; 및
상기 분류를 디스플레이하기 위한 디스플레이
를 포함하는 의학적 시스템. - 제48항에 있어서, 상기 컴퓨터 시스템은 MCI로서 분류된 대상자들에 대하여, 상기 MCI가 조기(early) MCI 또는 말기(late) MCI인지의 추가의 분류를 제공하도록 배열되는 의학적 시스템.
- 알츠하이머 질병(AD) 또는 일부 다른 형태의 치매로서 대상자들을 분류하기 위한 의학적 시스템으로서,
MCI 또는 AD에 대한 알려지지 않은 분류를 가지는 하나 이상의 대상자들을 위한 의학적 데이터를 수신하도록 배열되고, 제1 표시를 제공하는 제1 훈련된 학습 머신 및 제2 표시를 제공하는 제2 훈련된 학습 머신으로서 적어도 부분적으로 구성되고, 어느 대상자들이 AD를 가지는지 그리고 어느 대상자들이 또 다른 형태의 치매를 가지는지의 식별을 제공하기 위하여 상기 제1 및 제2 표시를 조합하도록 구성되는 컴퓨터 시스템; 및
상기 식별을 디스플레이하기 위한 디스플레이
를 포함하는 의학적 시스템. - 약물에 대한 추가적인 표시들을 식별하기 위한 의학적 시스템으로서,
상기 약물을 취하는 하나 이상의 대상자들을 위한 의학적 데이터를 수신하도록 배열되고, 제1 표시를 제공하는 제1 훈련된 학습 머신 및 제2 표시를 제공하는 제2 훈련된 학습 머신으로서 적어도 부분적으로 구성되고, 상기 약물이 현존하는 표시에 추가적인 표시에 배정될 수 있는지를 결정하기 위하여 상기 제1 및 제2 표시를 조합하도록 구성되는 컴퓨터 시스템; 및
상기 추가적인 표시를 디스플레이하기 위한 디스플레이
를 포함하는 의학적 시스템.
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