BR112020005829A2 - derivados de pirrol como inibidores de acc - Google Patents

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Jordi Bach Taña
Cristina Esteve Trias
Marta Mir Cepeda
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Abstract

A presente invenção refere-se a derivados de pirrol de Fórmula (I); bem como processo para sua preparação, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e seu uso em terapia como inibidores de Acetil-CoA carboxilase (ACC).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRROL COMO INIBIDORES DE ACC".
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a novos compostos tendo atividade inibitória de acetil-CoA carboxilase (ACC). Esta invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo a mesma, processos para sua preparação e seu uso no tratamento de diversos distúrbios.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[002] Acetil-CoA carboxilase (ACC) é a enzima limitante da taxa em síntese de novo de ácidos graxos (Strable MS e Ntambi JM. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2010; 45:199-214) e na translocação de ácidos graxos para a mitocôndria para β-oxidação (Schreurs M et al. Obes Rev. 2010;11:380-8). ACC é também fundamental para o alongamento de ácidos graxos incluindo ácidos graxos essenciais (Kim CW et al. Cell Metab. 2017;26:394-406). ACC catalisa a carboxilação dependente de ATP de acetil-CoA para malonil-CoA (Barber MC et al. Biochim Biophys Acta. 2005 Mar;1733:1-28). Em mamíferos a atividade de ACC é produzida por 2 isoenzimas, a saber ACC1 (também conhecida como ACCα) e ACC2 (também conhecida como ACCβ) codificadas por 2 diferentes genes (Acc1 e Acc2 respectivamente) (Barber MC et al. Biochim Biophys Acta. 2005 Mar; 1733:1-28). ACC1 é localizada no cytosol e está envolvida na síntese e alongamento de ácidos graxos. ACC2 está localizada na face citosólica da membrana mitocondrial externa e está envolvida na inibição da carnitina palmitoliltransferase I (CPT-I), que é a enzima crucial para o transporte de ácidos graxos de cadeia longa para as mitocôndrias para β-oxidação (Tong L. Cell Mol Life Sci. 2013;70:863- 91). A atividade de ambas ACC1 e ACC2 em mamíferos é estimulada por citrato, inibida por acyl-CoA saturada de cadeia longa, e inativada por fosforilação, especialmente por proteína cinase ativada por AMP (AMPK) e proteína cinase dependente de cAMP (PKA) (Brownsey RW et al.
Biochem Soc Trans. 2006;34:223-7). A atividade de ACC é também fundamental para a sobrevivênia de diversos organismos, alguns deles relacionados com patologias humanas, tais como bactérias, vírus e parasitas (Tong L.
Cell Mol Life Sci. 2013; 70:863- 91). Em diversos tipos de células imunes, incluindo células T e macrófagos a atividade de ACC é requerida para a diferenciação, sobrevivência e produção de citocinas, tais como IL-17 (Buck M. et al.
Cell. 2017; 169:570-86). O papel crucial de enzimas ACC em diversos processos (pato)fisiológicos torna-os alvos farmacêuticos atrativos para doenças relacionadas com alterações do metabolismo de ácido graxo, doenças dermatológicas, tais como acne ou psoríase, diabetes, obesidade, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), câncer, aterosclerose, inflamação, autoimunidade, infecção, e infestação entre outros (Luo D. et al.
Recent Pat Anticancer Drug Discov 2012; 7:168- 84). De fato, diversas doenças dermatológicas estão ligadas à atividade de ACC, por exemplo, a acne é caracterizada por um aumento em produção de sebo (Pappas A. et al.
Dermatoendocrinol. 2009;1:157-61; Williams H et. al.
Lancet. 2012;379 :361-72) e tanto as células T quanto IL-17 são aumentadas em acne e lesões psoriáticas (Agak G. et al.
J.
Invest.
Dermatol. 2014;134:366-73; Greb J. et al.
Nat Rev Dis Primers. 2016;2:1-17). Em acne a superativação das glândulas sebáceas que levam ao aumento na produção de sebo é uma característica bem conhecida desta doença.
O sebo é formado principalmente de lipídeos, tais como triglicerídeos (TAG), ácidos graxos livres, ésteres de cera, esqualeno, colesterol e ésteres de colesterol.
O sebo humano é formado principalmente de lipídeos derivados de ácidos graxos, tais como TAGs e ésteres de cera (Pappas A.
Dermatoendocrinol. 2009;1:72-6) e foi mostrado que em humanos a maior parte do sebo é produzida a partir da síntese de novo de ácidos graxos, processo que é dependente da atividade de ACC (Esler W. P et al. WO2015/036892). Tanto as células T quanto a IL-17 são aumentadas em lesões de acne e células Th17 dependentes da síntese de ácido graxo mediada por ACC para diversas funções, tais como a atividade do gene mestre de Th17 RORγt e a produção de citocinas pró-inflamatórias, tal como IL-17 (Stokinger B. e Omenetti S. Nat. Rev. Immunol. 2017; 17:535-44). Tratamentos de acne atuais podem ser classificados entre tópicos e sistêmicos. Terapias tópicas incluem retinoides, tais como adapaleno, tretinoína, e tazaroteno, peróxido de benzoíla (BPO) e antibióticos. BPO e retinoides induzem a irritação da pele que pode comprometer tanto a aderência ao tratamento, quanto a eficácia. Antibióticos tópicos têm eficácia limitada e estão associados com a resistência antibiótica. Os tratamentos sistêmicos mais eficazes são a isotretinoína oral, e antibióticos orais (Savage L. e Layton A. Expert Rev Clin Pharmacol. 2010;13:563-80). O tratamento com a isotretinoína oral está ligado a severos efeitos colaterais, incluindo teratogênese e alteração de lipídeos sanguíneos, entre outros (Layton A. Dermatoendocrinol. 2009;1:162-9) e os antibióticos orais podem induzir a resistência antibótica. Evidências genéticas e farmacológicas têm mostrado que Inibidores de ACC são úteis para reduzir a produção de sebo e bloqueiam a expressão de IL-
17. Entretanto, nenhum inibidor de ACC foi aprovado para indicações dermatológicas ainda e apenas o inibidor de ACC atualmente em desenvolvimento para uma indicação dermatológica (Olumacostat Glasaretil for acne) mostrou uma baixa potência na inibição da produção de sebo por sebócitos e uma fraca atividade em um modelo in vivo de atividade de glândula sebácea (Hunt D. et al. J Invest Dermatol. 2017;137:1415-23).
[003] Em vista de numerosas condições que são contempladas para benefício de tratamento envolvendo modulação da via de ACC ou da AC carboxilase é imediatamente evidente que novos compostos que modulam as vias de ACC e o uso destes compostos deve fornecer substanciais benefícios terapêuticos para uma ampla variedade de pacientes.
[004] São fornecidos aqui novos derivados de pirrol para uso no tratamento de condições nas quais o alvejamento da via de ACC ou inibição de AC carboxilase pode ser terapeuticamente útil.
[005] Foi atualmente descoberto que certos derivados de pirrol são novos e potentes inibidores de ACC e podem, portanto, ser usados no tratamento ou prevenção destas doenças.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] Desse modo, a presente invenção está direcionada a novos compostos que possuem atividade inibitória de ACC. Consequentemente, é fornecido um derivado de pirrol, cujo derivado de pirrol é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, ou um N-óxido, ou um tautômero, ou um estereoisômero, ou um derivado isotopicamente marcado do mesmo: Fórmula (I) em que:  R1 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C1-4 haloalquila linear ou ramificado, um grupo C1-10 hidroxialquila linear ou ramificado, um –(CH2)0-3 –(grupo C3-7 cicloalquila monocíclico), um –(CH2)0-3–(grupo C6-14 arila monocíclico ou bicíclico), um –(CH2)0-3–(grupo heterociclila de 4 a 7 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S), um –(CH2)0-3 –(grupo heteroarila de 5 a 14 membros monocíclico ou bicíclico contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S), um grupo -(CH2)0-4- [(CH2)1-3-O]1-5-Ra, um grupo -(CRaRb)1-3-OC(O)-R5 e um grupo - (CH2)1-3-C(O)NR5Ra, em que os grupos cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo oxo;  R2 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, um grupo -CN e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado;  R3 representa um grupo C9-20 alquila linear ou ramificado, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C1-6 alcóxi linear ou ramificado e um grupo C1-4 hidroxialquila linear ou ramificado;  R4 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado;  R5 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo C1-10 alquila linear ou ramificado, um -O- (grupo C1-10 alquila linear ou ramificado), um -O–(CH2)0-3–(grupo C3-7 cicloalquila monocíclico), um -O–(CH2)0-3–(grupo C6-14 arila monocíclico ou bicíclico), um grupo -(CH2)0-3C(O)ORa e um grupo –O-[(CH2)1-3-O]1-5-Ra; em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, grupo hidroxila e um grupo amino;
 Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado; em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e grupo hidroxila; e  L representa uma ligação direta, um grupo –(CH2)0-4-O-, um grupo –(CH2)0-4-S-, um grupo –(CH2)0-4-NRa-, um grupo – C(O)NRa-, um grupo –NRaC(O)- ou um grupo carbonila; caracterizado pelo fato de que quando R2 representa um átomo de hidrogênio, L representa um grupo –(CH2)0-4-O- ou um grupo –C(O)NRa-.
[007] A invenção também fornece processos sintéticos e intermediários aqui descritos, que são úteis para a preparação dos referidos derivados de pirrol.
[008] A invenção é também direcionada a um derivado de pirrol da invenção como aqui descrito para uso no tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
[009] A invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo os derivados de pirrol da invenção e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0010] A invenção é também direcionada aos derivados de pirrol da invenção como aqui descrito, para uso no tratamento de uma condição ou doença patológica suscetível à melhora por inibição de Acetil-CoA carboxilase (ACC), em particular em que a condição ou doença patológica é selecionada de uma doença dermatológica, uma doença inflamatória, ou autoimuno-mediada e um distúrbio de metabolismo / função endócrina. De modo mais particular, em que a condição ou doença patológica é selecionada de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, rosácea, rosácea tipo Rhinophyma, seborreia, dermatite seborreica, hiperplasia de glândula sebácea, disfunção de glândula meibomiana de rosácea facial, alopécia mitogênica, pele oleosa, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal, psoríase pustular e pustulose palmoplantar; preferivelmente no tratamento de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal e psoríase pustular.
[0011] A invenção é também direcionada ao uso dos derivados de pirrol da invenção como aqui descrito, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou doença patológica suscetível à melhora por inibição de Acetil-CoA carboxilase (ACC), em particular em que a condição ou doença patológica é selecionada de uma doença dermatológica, uma doença inflamatória, ou autoimuno-mediada e um distúrbio de metabolismo / função endócrina. De modo mais particular, em que a condição ou doença patológica é selecionada de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, rosácea, rosácea tipo Rhinophyma, seborreia, dermatite seborreica, hiperplasia de glândula sebácea, disfunção de glândula meibomiana de rosácea facial, alopécia mitogênica, pele oleosa, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal, psoríase pustular e pustulose palmoplantar; preferivelmente no tratamento de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal e psoríase pustular.
[0012] A invenção também fornece um método de tratamento de uma condição ou doença patológica suscetível à melhora por inibição de Acetil-CoA carboxilase (ACC), em particular em que a condição ou doença patológica é selecionada de uma doença dermatológica, uma doença inflamatória, ou autoimuno-mediada e um distúrbio de metabolismo / função endócrina. De modo mais particular, em que a condição ou doença patológica é selecionada de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, rosácea, Rosácea tipo Rhinophyma, seborreia, dermatite seborreica, hiperplasia de glândula sebácea, disfunção de glândula meibomiana de rosácea facial, alopécia mitogênica, pele oleosa, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal, psoríase pustular e pustulose palmoplantar; preferivelmente no tratamento de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal e psoríase pustular.
[0013] A invenção também fornece produto de combinação compreendendo (i) os derivados de pirrol da invenção como aqui descrito; e (ii) uma ou mais substâncias ativas adicionais.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0014] Quando descrevendo os derivados de pirrol, composições, combinações e métodos da invenção, os seguintes termos têm os seguintes significados, a menos que de outro modo indicado.
[0015] Como aqui usado, o termo C1-10 alquila abrange radicais lineares ou ramificados que possuem 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos incluem os radicais metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, isopentila, 1-etilpropila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, n-hexila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3- dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 2-metilpentila, 3- metilpentila, iso-hexila, heptila, octila, nonila e decila. Tal alquila é tipicamente não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes que podem ser iguais ou diferentes.
[0016] Como aqui usado, o termo C1-4 alquila abrange radicais lineares ou rasmificados não substituídos ou substituídos que possuem 1 a 4 átomos de carbono. Analogamente, o termo C1-3 alquila abrange radicais lineares ou ramificados que possuem 1 a 3 átomos de carbono e o termo C1-2 alquila abrange radicais lineares ou ramificados que possuem 1 a 2 átomos de carbono. Analogamente, o termo C2-4 alquila abrange radicais lineares ou ramificados que possuem 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos de C1-4 alquila incluem metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, sec-butila ou t-butila. Tal radical alquila é tipicamente não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes que podem ser iguais ou diferentes. A menos que de outro modo especificado, a C1-4 alquila é tipicamente não substituída.
[0017] Como aqui usado, o termo C9-20 alquila abrange radicais lineares ou ramificados que possuem 9 a 20 átomos de carbono. Analogamente, o termo C10-17 alquila abrange radicais lineares ou ramificados que possuem 10 a 17 átomos de carbono. Exemplos de C9-20 alquila incluem nonila, decila, undecila, dodecila, tridecila, tetradecila, pentadecila, hexadecila, heptadecila, octadecila, nonadecila, icosila, 3,3-dimetilundecila, 2,2-dimetildodecil e 2,2- dimetiltridecil radicais. Tal radical alquila é tipicamente não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes que podem ser iguais ou diferentes.
[0018] Como aqui usado, o termo C1-4 haloalquila é um grupo alquila linear ou ramificado, que é substituído por um ou mais, preferivelmente 1, 2 ou 3 átomos de halogênio. Analogamente, o termo C1-3 haloalquila é um grupo alquila linear ou ramificado, que é substituído por um ou mais, preferivelmente 1, 2 ou 3 átomos de halogênio. Exemplos de grupos haloalquila incluem CCl3, CF3, CHF2, CH2CF3 e CH2CHF2.
[0019] Como aqui usado, o termo C1-10 hidroxialquila abrange radicais alquila lineares ou ramificados que possuam 1 a 10 átomos de carbono, qualquer um dos quais pode ser substituído com um ou mais radicais hidroxila. Analogamente, o termo C2-10 hidroxialquila abrange radicais alquila lineares ou ramificados que possuam 2 a 10 átomos de carbono, qualquer um dos quais pode ser substituído com um ou mais radicais hidroxila e o termo C3-9 hidroxialquila abrange radicais alquila lineares ou ramificados que possuam 3 a 9 átomos de carbono, qualquer um dos quais pode ser substituído com um ou mais radicais hidroxila. Exemplos de tais radicais incluem hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxibutila, hidroxipentila, hidroxi-hexila, hidroxi- heptila, hidroxioctila, hidroxinonila, hidroxidecila, 2,3-di-hidroxipropila e 1,3-di-hidroxipropan-2-ila.
[0020] Como aqui usado, o termo C1-4 hidroxialquila abrange radicais alquila lineares ou ramificados que possuem 1 a 4 átomos de carbono, qualquer um dos quais pode ser substituído com um ou mais radicais hidroxila. Exemplos de tais radicais incluem hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila ou hidroxibutila.
[0021] Como aqui usado, o termo C1-C6 alcóxi (ou alquilóxi) abrange radicais contendo óxi lineares ou ramificados, cada qual tendo porções alquila de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de radicais C1- C6 alcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, sec-butóxi, t-butóxi, n-pentóxi e n-hexóxi. Como aqui usado, o termo C1-C3 alcóxi (ou alquilóxi) abrange radicais contendo óxi lineares ou ramificados, cada qual tendo porções alquila de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de radicais C1-C3 alcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi e i-propóxi.
[0022] Como aqui usado, o termo C3-7 cicloalquila monocíclico abrange radicais carbocíclicos monocíclicos saturados tendo de 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos C3-7 cicloalquila monocíclico incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila. Tal radical C3-7 cicloalquila é tipicamente não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes que podem ser iguais ou diferentes.
[0023] Como aqui usado, o termo radical C6-14 arila monocíclica ou bicíclica abrange tipicamente a C6-14, mais preferivelmente radicais C6- 10 arila monocíclicos ou bicíclicos, tais como fenila, naftila, antranila e fenantrila. Fenila é preferida. Tal radical C6-14 arila é tipicamente não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes que podem ser iguais ou diferentes.
[0024] Como aqui usado, o termo radical heterocíclico de 4 a 7 membros abrange tipicamente um sistema de anel C4-7 carbocíclico saturado ou insaturado, não aromático, em que um ou mais, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 dos átomos de carbono, preferivelmente 1 ou 2 dos átomos de carbono, são substituídos por um heteroátomo selecionado de N, O e S. Exemplos de radicais heterocíclicos de 4 a 7 membros incluem oxetanila, azetidinila, piperidila, pirrolidila, pirrolinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolila, pirazolinila, pirazolidinila, triazolila, pirazolila, tetrazolila, imidazolidinila, 4,5-di- hidro-oxazolila, 1,3-dioxol-2-ona, tetra-hidrofuranila, 3-aza-tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, 1,4-azatianila, 2,5-dioxopirrolidinila, 2-oxopirrolidinila), 1,3-dioxol-4-ila ou 1,3-dioxolila. Tal radical heterociclila é tipicamente não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes que podem ser iguais ou diferentes. Analogamente, o termo radical heterocíclico de 5 a 6 membros abrange tipicamente um sistema de anel C5-6 carbocíclico saturado ou insaturado, não aromático em que um ou mais, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 dos átomos de carbono, preferivelmente 1 ou 2 dos átomos de carbono, são substituídos por um heteroátomo selecionado de N, O e S. Exemplos de radicais heterociclila de 5 a 6 membros incluem piperidila, pirrolidila, pirrolinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolila, pirazolinila, pirazolidinila, triazolila, pirazolila, tetrazolila, imidazolidinila, 4,5-di- hidro-oxazolila, 1,3-dioxol-2-ona, tetra-hidrofuranila, 3-aza-tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, 1,4-azatianila, 2,5-dioxopirrolidinila, 2-oxopirrolidinila, 1,3-dioxol-4-ila ou 1,3-dioxolila. Como aqui usado, o termo radical heteroarila de 5 a 14 membros monocíclico ou bicíclico abrange tipicamente um sistema de anel de 5 a 14 membros, compreendendo pelo menos um anel heteroaromático e contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O, S e N, preferivelmente S e N. Um radical heteroarila de 5 a 14 membros pode ser de um único anel ou dois anéis fundidos em que pelo menos um anel contém um heteroáromo. Exemplos incluem piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, furila, benzofuranila, oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, benzoxazolila, imidazolila, benzimidazolila, tiazolila, tiadiazolila, tienila, pirrolila, benzo[b]tienila, benzotiazolila, indolila, indazolila, purinila, quinolinila, isoquinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, quinolizinila, cinnolinila, triazolila, indolizinila, indolinila, isoindolinila, isoindolila, imidazolidinila, pteridinila, tianthrenila, pirazolila, 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidinila, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinila, benzo[b]tienila, tieno[2,3-d] pirimidinila, tieno[3,2-d]pirimidinil e os vários radicais de pirrolopiridila, piridopirimidinila, pirimidopiridazinila, pirazinopirimidinila, imidazotriazinila, piridotriazinila e triazolopirimidinila.
[0025] Como aqui usado, o termo átomo de halogênio abrange átomos de cloro, flúor, bromo e iodo. Um átomo de halogênio é tipicamente um átomo de flúor, cloro ou bromo. O termo halo quando usado como um prefixo tem o mesmo significado.
[0026] Como aqui usado, o termo grupo carbonila refere-se a uma porção -C(O)- [isto é, uma porção bivalente que compreende um átomo de carbono ligado a um átomo de oxigênio por meio de uma ligação dupla].
[0027] Como aqui usado, o termo grupo oxo refere-se a uma porção =O [isto é, um átomo de oxigênio substituinte conectado a outro átomo por meio de uma ligação dupla].
[0028] Como aqui usado, alguns dos átomos, radicais, porções, cadeias e ciclos presentes nas estruturas gerais da invenção são "não substituídos ou substituídos". Isto significa que estes átomos, radicais, porções, cadeias e ciclos podem ser ou não substituídos ou substituídos em qualquer posição por um ou mais, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4, substituintes, por meio dos quais os átomos de hidrogênio ligados aos átomos não substituídos, os átomos de hidrogênio ligados a átomos, radicais, porções, cadeias e ciclos não substituídos são substituídos por átomos, radicais, porções, cadeias e ciclos quimicamente aceitáveis.
[0029] Compostos contendo um ou mais centros quirais podem ser usados em forma enantiomericamente ou diastereoisomericamente pura, na forma de misturas racêmicas e na forma de misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômeros. O escopo da invenção como descrito e reivindicado abrange as formas racêmicas dos compostos, bem como os enantiômeros individuais, diastereômeros, e misturas enriquecidas por estereoisômero.
[0030] Técnicas convencionais para a preparação/isolação de enantiômeros individuais incluem síntese quiral de um precursor oticamente puro adequado ou resolução do racemato usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC). Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um composto oticamente ativo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso onde o composto contiver uma porção acídica ou básica, um ácido ou base, tal como ácido tartárico ou 1- feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracional e um ou ambos os diastereoisômeros contertidos nos correspondentes enantiômeros puros por meios bem conhecidos por aquele versado na técnica. Compostos quirais da invenção (e precursores quirais dos mesmos) podem ser obtidos em forma enantiomericamente enriquecida usando cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com uma fase móvel consistindo em um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0 a 50% de isopropanol, tipicamente de 2 a 20%, e de 0 a 5% de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. Concentração do eluato produz a mistura enriquecida. Conglomerados de estereoisômero podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica. Veja, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por Ernest L. ElieI (Wiley, Nova Iorque, 1994).
[0031] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade suficiente para realizar o tratamento quando administrada a um paciente em necessidade de tratamento.
[0032] O termo "tratamento", como aqui usado, refere-se ao tratamento de uma doença ou condição médica em um paciente humano que inclui: (a) prevenir a ocorrência da doença ou condição médica, isto é, tratamento profilático de um paciente; (b) melhorar a doença ou condição médica, isto é, fazendo com que a doença ou condição médica regrida em um paciente; (c) suprimir a doença ou condição médica, isto é, retardar o desenvolvimento da doença ou condição médica em um paciente; ou (d) aliviar os sintomas da doença ou condição médica em um paciente.
[0033] A frase "condição ou doença patológica suscetível à melhora por inibição de ACC" inclui todos os estados de doença e/ou condições que são reconhecidos agora, ou que se descobriu no futuro serem associados com uma atividade aumentada de ACC. Tais estados de doença incluem, porém não estão limitados a, doenças dermatológicas, doenças inflamatórias ou autoimuno-mediadas e um distúrbio de metabolismo / função endócrina.
[0034] Como aqui usado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal preparado de uma base ou ácido que é aceitável para administração a um paciente, tal como um mamífero. Tais sais podem ser derivados de bses inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis e de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.
[0035] Como aqui usado, um N-óxido é formado das aminas ou iminas terciárias presentes na molécula, usando um agente oxidante conveniente.
[0036] Os derivados de pirrol da invenção podem existir em ambas as formas não solvatada e solvatada. O termo solvato é aqui usado para descrever um complexo molecular compreendendo um composto da invenção e uma quantidade de uma ou mais moléculas solventes farmaceuticamente aceitáveis. O termo hidrato é empregado quando o referido solvente é água. Exemplos de formas de solvato incluem, porém não estão limitados a, compostos da invenção em associação com água, acetona, diclorometano, 2-propanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etila, ácido acético, etanolamina, ou misturas dos mesmos.
[0037] A invenção também inclui derivados de pirrol isotopicamente marcados da invenção, em que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo o mesmo número atômico, porém uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza.
Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, 11 13 14 36 18 tais como C, C e C, cloro, tais como CI, flúor, tais como F, iodo, tais como 123I e 125 I, nitrogênio, tais como 13N e 15 N, oxigênio, tais 15 17 18 32 35 como O, Oe O, fósforo, tais como P, e enxofre, tais como S. Compostos isotopicamente marcados preferidos incluem derivados deuterados dos compostos da invenção. Como aqui usado, o termo derivado deuterados abrange compostos da invenção onde em uma posição particular pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por deutério. Deutério (D ou 2H) é um isótopo estável de hidrogênio que está presente em uma abundância natural de 0,015 % molar.
[0038] Derivados de pirrol isotopicamente marcados da invenção podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles aqui descritos, usando um reagente isotopicamente marcado apropriado em lugar do reagente não marcado de outro modo empregado.
[0039] Como usado na presente invenção, o termo tautômero significa duas ou mais formas ou isômeros de um composto orgânico que facilmente podem ser interconvertido um no outro por meio de uma reação química comum chamada tautomerização. Esta reação comumente resulta na migração formal de um átomo de hidrogênio ou próton, acompanhada por uma mudança de uma única ligação e ligação dupla adjacente. O conceito de tautomerizações é chamado tautomerismo. Por causa da rápida interconversão, tautômeros são geralmente considerados ser o mesmo composto químico. Em soluções em que a tautomerização é possível, um equilíbrio químico dos tautômeros será atingido. A relação exata dos tautômeros depende de diversos fatores, incluindo temperatura, solvente e pH.
[0040] Profármacos dos derivados de pirrol descritos aqui se incluem também no escopo da invenção. Desse modo, certos derivados dos derivados de pirrol da presente invenção, que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica em si, quando administrados em ou sobre o corpo podem ser convertidos nos compostos da presente invenção que tenho a atividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como 'profármacos'. Outra informação sobre o uso de profármacos pode ser encontrada em Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi e W. Stella) e Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
[0041] Profármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos substituindo funcionalidades apropriadas presentes nos compostos da presente invenção por certas porções conhecidas por aqueles versados na técnica como 'pró-porções' como descrito, por exemplo, em Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
[0042] No caso de derivados de pirrol que são sólidos, é entendido por aqueles versados na técnica que os compostos e sais inventivos podem existir em diferentes formas cristalinas ou polimórficas, ou em uma forma amorfa, todas as quais devem ser incluídas no escopo da presente invenção.
[0043] Compostos de Fórmula (I) pode conter mais de uma porção Ra. Quando um composto contém mais de uma porção Ra, cada porção Ra pode ser igual ou diferente.
[0044] Composto de Fórmula (I) contém uma porção -L- bivalente, caracterizado pelo fato de que L é como aqui definido. Quando L representa um grupo –(CH2)0-4-O-, um grupo –(CH2)0-4-S-, um grupo – (CH2)0-4-NRa-, um grupo –C(O)NRa-, um grupo –NRaC(O)-, a porção L pode ser posicionada (a) de modo que a ligação sobre o lado esquerdo da porção L seja à porção R3, e a ligação sobre o lado direito da porção L seja ào anel pirrol central, ou (b) de modo que a ligação sobre o lado direito da porção L seja à porção R3, e a ligação sobre o lado esquerdo da porção L seja ao anel pirrol central, com orientação (a) geralmente preferida. Por exemplo, no caso de L representando um grupo –(CH2)0-4-O-, o grupo –(CH2)0-4-O- pode ser posicionado (a) de modo que a porção –(CH2)0-4 seja ligada a R3 e a porção O- seja ligada ao anel pirrol central, ou (b) de modo que a porção –(CH2)0-4 seja ligada ao anel pirrol central e a porção -O- seja ligada a R3.
[0045] Quando R3 representa um grupo C9-20 alquila linear ou ramificado, que é substituído por um ou mais substituintes selecionados de um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C1-6 alcóxi linear ou ramificado e um grupo C1-4 hidroxialquila linear ou ramificado, prefere-se que o número total de átomos de carbono na porção R3 permaneça 9-20.
[0046] Preferivelmente é fornecido um derivado de pirrol, cujo derivado de pirrol é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, ou um N-óxido, ou um tautômero, ou um estereoisômero, ou um derivado isotopicamente marcado do mesmo: Fórmula (I) em que:  R1 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C1-4 haloalquila linear ou ramificado, um grupo C1-10 hidroxialquila linear ou ramificado, um –(CH2)0-3 –(grupo C3-7 cicloalquila monocíclico), um –(CH2)0-3–(grupo C6-14 arila monocíclico ou bicíclico), um –(CH2)0-3–(grupo heterociclila de 4 a 7 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S), um –(CH2)0-3 –(grupo heteroarila de 5 a 14 membros monocíclico ou bicíclico contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S), um grupo -(CH2)0-4- [(CH2)1-3-O]1-5-Ra, um grupo -(CRaRb)1-3-OC(O)-R5 e um grupo - (CH2)1-3-C(O)NR5Ra, em que os grupos cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila são não-substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo oxo;  R2 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, halogen atom e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado;  R3 representa um grupo C9-20 alquila linear ou ramificado, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C1-6 alcóxi linear ou ramificado e um grupo C1-4 hidroxialquila linear ou ramificado;  R4 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado;  R5 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo C1-10 alquila linear ou ramificado, um -O- (grupo C1-10 alquila linear ou ramificado), um -O–(CH2)0-3–(grupo C3-7 cicloalquila monocíclico), um -O–(CH2)0-3–(grupo C6-14 arila monocíclico ou bicíclico), um grupo -(CH2)0-3C(O)ORa e um grupo –O-[(CH2)1-3-O]1-5-Ra; em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, grupo hidroxila e um grupo amino;  Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado; em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e grupo hidroxila; e  L representa uma ligação direta, um grupo –(CH2)0-4-O-, um grupo –(CH2)0-4-S-, um grupo –(CH2)0-4-N-, um grupo –C(O)NRa- , um grupo –NRaC(O)- ou um grupo carbonila; caracterizado pelo fato de que quando R2 representa um átomo de hidrogênio, L representa um grupo –(CH2)0-4-O- ou um grupo –C(O)NRa, e preferivelmente em que (a) L representa uma ligação direta, um grupo –(CH2)0-4-O-, um grupo –(CH2)0-4-S-, um grupo –C(O)NRa- , um grupo –NRaC(O)- ou um grupo carbonila; caracterizado pelo fato de que quando R2 representa um átomo de hidrogênio, L representa um grupo –(CH2)0-4-O- ou um grupo –C(O)NRa-, ou (b) L representa uma ligação direta, um grupo –(CH2)0-4-O-, um grupo –(CH2)0-4-S-, um grupo –(CH2)0-4-NRa-, um grupo – C(O)NRa-, um grupo –NRaC(O)- ou um grupo carbonila; caracterizado pelo fato de que quando R2 representa um átomo de hidrogênio, L representa um grupo –(CH2)0-4-O- ou um grupo –C(O)NRa- .
[0047] Tipicamente, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ia) ou um composto de Fórmula (Ib),
[0048] Preferivelmente, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ia).
Fórmula (Ia)
[0049] Prefere-se também que o composto de Fórmula (I) seja um composto de Fórmula (Ib).
Fórmula (Ib)
[0050] Tipicamente, R1 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C1-4 haloalquila linear ou ramificado, um grupo C2-10 hidroxialquila linear ou ramificado, um grupo ciclo-hexila, um grupo – CH2–fenila, um –(CH2)1-2 –(grupo heterociclila de 5 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S), um grupo -(CH2CH2O)1-4-Ra, um grupo -(CRaRb)1-3-OC(O)-R5 e um grupo - (CH2)1-3-C(O)NR5Ra, em que os grupos ciclo-hexila, fenila e heterociclila são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo oxo.
[0051] Preferivelmente, R1 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3 haloalquila linear ou ramificado, um grupo C3-9 hidroxialquila linear ou ramificado, um – (CH2)1-2 –(grupo heterociclila de 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N e O), um grupo -(CH2CH2O)2-Ra, um grupo -(CRaRb)-OC(O)-R5 e um grupo -(CH2)-C(O)NR5Ra, em que o grupo heterociclila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo oxo.
[0052] Mais preferivelmente, R1 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo -CH2CF3, um grupo - (CH2)9-OH, um grupo -CH2CH(OH)CH2OH, um grupo -CH(CH2OH)2, um grupo –(CH2)2–(2,5-dioxopirrolidin-1-ila), um grupo –(CH2)–(5-metil- 2-oxo-1,3-dioxol-4-ila), um grupo -(CH2CH2O)2-Ra, um grupo -(CRaH)1- 5 3-OC(O)-R e um grupo -CH2-C(O)NR5Ra.
[0053] Tipicamente, R2 representa um átomo de halogênio, um grupo metila ou um átomo de hidrogênio.
[0054] Preferivelmente, R2 representa um átomo de halogênio.
[0055] Mais preferivelmente, R2 representa um átomo de flúor ou cloro.
[0056] Prefere-se também que R2 represente um átomo de hidrogênio, grupo metila, átomo de flúor, átomo de cloro ou átomo de bromo.
[0057] Tipicamente, R3 representa um grupo C9-20 alquila linear ou ramificado, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo C1-3 alcóxi linear ou ramificado.
[0058] Preferivelmente, R3 representa um grupo C10-17 alquila linear ou ramificado, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo C1-3 alcóxi linear ou ramificado.
[0059] Mais preferivelmente, R3 representa um grupo C10-17 alquila linear ou ramificado, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de flúor, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo C1-3 alcóxi linear ou ramificado.
[0060] Ainda mais preferivelmente, R3 representa um grupo C10-17 alquila linear ou ramificado, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de flúor, grupo metila e grupo etóxi.
[0061] Prefere-se também que R3 represente um grupo C9-17 alquila linear ou ramificado, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de flúor, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo C1-3 alcóxi linear ou ramificado.
[0062] Tipicamente, R4 representa um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado.
[0063] Preferivelmente, R4 representa um átomo de hidrogênio.
[0064] Tipicamente, R5 é selecionado do grupo que consiste em um -O-(grupo C1-10 alquila linear ou ramificado), um grupo -O-ciclo- hexila, um grupo -O–CH2–fenila, um grupo -(CH2)1-2C(O)ORa, um grupo –O-(CH2CH2O)1-3-Ra e um grupo –O-CH2CH2CH2O-Ra.
[0065] Preferivelmente, R5 é selecionado do grupo que consiste em um -O-(grupo C2-4 alquila linear ou ramificado), um grupo -O-ciclo- hexila, um grupo -O–CH2–fenila, um grupo -(CH2)-C(O)ORa, um grupo –O-(CH2CH2O)1-2-Ra e um grupo –O-CH2CH2CH2O-Ra. Mais preferivelmente, R5 é selecionado do grupo que consiste em um grupo -O-CH(CH3)2, um grupo -O-C(CH3)3, um grupo -O-ciclo-hexila, um grupo -O–CH2–fenila, um grupo -CH2-C(O)ORa, um grupo –O- (CH2CH2O)1-2-Ra e um grupo –O-CH2CH2CH2O-Ra.
[0066] Tipicamente, Ra é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado; em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e grupo hidroxila.
[0067] Preferivelmente, Ra é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado; em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais grupos hidroxila. Mais preferivelmente, Ra é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado.
[0068] Ainda mais preferivelmente, Ra é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-2 alquila linear ou ramificado.
[0069] Prefere-se também que Ra represente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-3 alquila linear ou ramificado; em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais grupos hidroxila.
[0070] Tipicamente, Rb é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado.
[0071] Preferivelmente, Rb representa um átomo de hidrogênio.
[0072] Tipicamente, L representa uma ligação direta, um grupo – (CH2)0-4-O, ou um grupo –(CH2)0-4-S-, caracterizado pelo fato de que quando R2 representa um átomo de hidrogênio, L representa a–(CH2)0- 4-O-.
[0073] Preferivelmente, L representa uma ligação direta, -O- ou – S-, caracterizado pelo fato de que quando R2 representa um átomo de hidrogênio, L representa –O-.
[0074] Mais preferivelmente, L representa uma ligação direta ou um grupo –(CH2)0-4-O-.
[0075] Ainda mais preferivelmente, L representa uma ligação direta ou um grupo –(CH2)0-1-O-.
[0076] Ainda mais preferivelmente, L representa uma ligação direta ou –O-.
[0077] É particularmente preferido que L represente uma ligação direta.
[0078] É também particularmente preferido que L represente –O-.
[0079] Em uma modalidade preferida particular, no composto de Fórmula (I)  R2 representa um átomo de halogênio, preferivelmente R2 representa um átomo de flúor ou cloro;  R3 representa um grupo C9-20 alquila linear ou ramificado, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo C1-3 alcóxi linear ou ramificado; e  L representa uma ligação direta ou –O-.
[0080] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula (Ia), Fórmula (Ia) em que:  R1 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C1-4 haloalquila linear ou ramificado, um grupo C2-10 hidroxialquila linear ou ramificado, um grupo ciclo-hexila, um grupo –CH2–fenila, um–(CH2)1-2 –(grupo heterociclila de 5 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S), um grupo -(CH2CH2O)1-4-Ra, um grupo -(CRaRb)1-3- OC(O)-R5 e um grupo -(CH2)1-3-C(O)NR5Ra, em que os grupos ciclo-hexila, fenila e heterociclila são não-
substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo oxo;  R2 representa um átomo de halogênio;  R3 representa um grupo C10-17 alquila linear ou ramificado, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo C1-3 alcóxi linear ou ramificado;  R4 representa um átomo de hidrogênio;  R5 é selecionado do grupo que consiste em um -O-(grupo C1-10 alquila linear ou ramificado), um grupo -O-ciclo-hexila, um grupo -O–CH2–fenila, um grupo -(CH2)1-2C(O)ORa, um grupo –O- (CH2CH2O)1-3-Ra e um grupo a –O-CH2CH2CH2O-Ra;  Ra é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila;  Rb representa um átomo de hidrogênio; e  L representa uma ligação direta ou –O-.
[0081] Em uma modalidade preferida no composto de Fórmula (Ia),  R1 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3 haloalquila linear ou ramificado, um grupo C3-9 hidroxialquila linear ou ramificado, um –(CH2)1-2 – (grupo heterociclila de 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N e O), um grupo -(CH2CH2O)2-Ra, um grupo -(CRaRb)-OC(O)-R5 e um grupo -(CH2)-C(O)NR5Ra, em que o grupo heterociclila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo oxo;  R2 representa um átomo de flúor ou um átomo de cloro;  R3 representa um grupo C10-17 alquila linear ou ramificado, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de flúor, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo C1-3 alcóxi linear ou ramificado;  R5 é selecionado do grupo que consiste em a -O-(grupo C2-4 alquila linear ou ramificado), um grupo -O-ciclo-hexila, um grupo -O–CH2–fenila, um grupo -(CH2)-C(O)ORa, um grupo –O- (CH2CH2O)1-2-Ra e um grupo –O-CH2CH2CH2O-Ra;  Ra é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado; em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e grupo hidroxila.
[0082] Em uma modalidade ainda mais preferida, no composto de Fórmula (Ia),  R1 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo -CH2CF3, um grupo -(CH2)9-OH, um grupo -CH2CH(OH)CH2OH, um grupo -CH(CH2OH)2, um grupo – (CH2)2–(2,5-dioxopirrolidin-1-ila), um grupo –(CH2)–(5-metil-2- oxo-1,3-dioxol-4-ila), um grupo -(CH2CH2O)2-Ra, um grupo - (CRaH)1-3-OC(O)-R5 e um grupo -CH2-C(O)NR5Ra;  R3 representa um grupo C10-17 alquila linear ou ramificado, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de flúor, grupo metila e grupo etóxi;  R5 é selecionado do grupo que consiste em um grupo -O-
CH(CH3)2, um grupo -O-C(CH3)3, um grupo -O-ciclo-hexila, um grupo -O–CH2–fenila, um grupo -CH2-C(O)ORa, um grupo –O- (CH2CH2O)1-2-Ra e um grupo –O-CH2CH2CH2O-Ra;  Ra é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-2 alquila linear ou ramificado.
[0083] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula (Ib), Fórmula (Ib) em que:  R1 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C1-4 haloalquila linear ou ramificado, um grupo C2-10 hidroxialquila linear ou ramificado, um grupo ciclo-hexila, um grupo –CH2–fenila, um –(CH2)1-2 –(grupo heterociclila de 5 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S), um grupo -(CH2CH2O)1-4-Ra, um grupo -(CRaRb)1-3- OC(O)-R5 e um grupo -(CH2)1-3-C(O)NR5Ra, em que os grupos ciclo-hexila, fenila e heterociclila são não- substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo oxo;  R2 representa um átomo de halogênio;  R3 representa um grupo C10-17 alquila linear ou ramificado, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo C1-3 alcóxi linear ou ramificado;
 R4 representa um átomo de hidrogênio;  R5 é selecionado do grupo que consiste em um -O-(grupo C1-10 alquila linear ou ramificado), um grupo -O-ciclo-hexila, um grupo -O–CH2–fenila, um grupo -(CH2)1-2C(O)ORa, um grupo –O- (CH2CH2O)1-3-Ra e um grupo –O-CH2CH2CH2O-Ra;  Ra é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila;  Rb representa um átomo de hidrogênio; e  L representa uma ligação direta ou –O-.
[0084] Em uma modalidade referida, no composto de Fórmula (Ib),  R1 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3 haloalquila linear ou ramificado, um grupo C3-9 hidroxialquila linear ou ramificado, um –(CH2)1-2 – (grupo heterociclila de 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N e O), um grupo -(CH2CH2O)2-Ra, um grupo -(CRaRb)-OC(O)-R5 e um grupo -(CH2)-C(O)NR5Ra, em que o grupo heterociclila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo oxo;  R2 representa um átomo de flúor ou um átomo de cloro;  R3 representa um grupo C10-17 alquila linear ou ramificado, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de flúor, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo C1-3 alcóxi linear ou ramificado;  R5 é selecionado do grupo que consiste em um -O-(grupo C2-4 alquila linear ou ramificado), um grupo -O-ciclo-hexila, um grupo
-O–CH2–fenila, um grupo -(CH2)-C(O)ORa, um grupo –O- (CH2CH2O)1-2-Ra e um grupo –O-CH2CH2CH2O-Ra;  Ra é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado; em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila.
[0085] Em uma modalidade mais preferida, no composto de Fórmula (Ib),  R1 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo -CH2CF3, um grupo -(CH2)9-OH, um grupo -CH2CH(OH)CH2OH, um grupo -CH(CH2OH)2, um grupo – (CH2)2–(2,5-dioxopirrolidin-1-ila), um grupo –(CH2)–(5-metil-2- oxo-1,3-dioxol-4-ila), um grupo -(CH2CH2O)2-Ra, um grupo - (CRaH)1-3-OC(O)-R5 e um grupo -CH2-C(O)NR5Ra,  R3 representa um grupo C10-17 alquila linear ou ramificado, caracterizado pelo fato de que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de flúor, grupo metila e grupo etóxi;  R5 é selecionado do grupo que consiste em um grupo -O- CH(CH3)2, um grupo -O-C(CH3)3, um grupo -O-ciclo-hexila, um grupo -O–CH2–fenila, um grupo -CH2-C(O)ORa, um grupo –O- (CH2CH2O)1-2-Ra e um grupo –O-CH2CH2CH2O-Ra;  Ra é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-2 alquila linear ou ramificado.
[0086] Em uma modalidade, no composto de Fórmula (I),  R1 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo - CH2CF3, um grupo -(CH2)2-9-OH, um –CH2-CH(OH)-CH2-OH, um grupo –CH(CH2OH)2, um grupo ciclo-hexila, um grupo –(CH2)2–
(2,5-dioxopirrolidin-1-ila), um grupo –(CH2)2–(2-oxopirrolidin-1- ila), um grupo –(CH2)–(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ila), um grupo –CH2–fenila, um grupo -(CH2CH2O)2-4-Ra, um grupo -CH(CH3)- OC(O)OCH(CH3)2, um grupo -CH(CH3)-OC(O)OC(CH3)3, um grupo -CH(CH3)-OC(O)O(CH2)8CH3, um grupo -CH(CH3)- OC(O)O-ciclo-hexila, um grupo -CH(CH3)-OC(O)O-CH2-fenila, um grupo -CH(CH3)-OC(O)O(CH2CH2O)1-2-Ra, um grupo - CH(CH3)-OC(O)O(CH2)3OH, um grupo -(CH2)2-OC(O)C(NH2)- CH(CH3)2 e um grupo -CH2-C(O)N(CH3)CH2CO2Ra;  R2 representa um átomo de hidrogênio, grupo metila, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo ou um grupo -CN;  R3 representa um grupo C9-18 alquila linear, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de flúor, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, e um grupo C1-3 alcóxi linear ou ramificado;  R4 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado;  Ra é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado;  L representa uma ligação direta, –O-, –S- ou um grupo carbonila; caracterizado pelo fato de que quando R2 representa um átomo de hidrogênio, L representa a –O-.
[0087] Em uma modalidade, no composto de Fórmula (I),  R1 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo -CH2CF3, um grupo -(CH2)2-9-OH, um grupo –CH2-CH(OH)-CH2- OH, um grupo –CH(CH2OH)2, um grupo ciclo-hexila, um grupo – (CH2)2–(2,5-dioxopirrolidin-1-ila), um grupo –(CH2)2–(2- oxopirrolidin-1-ila), um grupo –(CH2)–(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-
ila), um grupo –CH2–fenila, um grupo -(CH2CH2O)2-3-Ra, um grupo -CH(CH3)-OC(O)OCH(CH3)2, um grupo -CH(CH3)- OC(O)OC(CH3)3, um grupo -CH(CH3)-OC(O)O(CH2)8CH3, um grupo -CH(CH3)-OC(O)O-ciclo-hexila, um grupo -CH(CH3)- OC(O)O-CH2-fenila, um grupo -CH(CH3)-OC(O)O(CH2CH2O)1-2- Ra, um grupo -CH(CH3)-OC(O)O(CH2)3OH, um grupo -(CH2)2- OC(O)C(NH2)-CH(CH3)2 e um grupo -CH2- C(O)N(CH3)CH2CO2Ra;  R2 representa um átomo de hidrogênio, grupo metila, átomo de flúor, átomo de cloro ou átomo de bromo;  R3 representa um grupo C9-17 alquila linear, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de flúor, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, e um grupo C1-3 alcóxi linear ou ramificado;  R4 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado;  Ra é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado;  L representa uma ligação direta, –O- ou –S-; caracterizado pelo fato de que quando R2 representa um átomo de hidrogênio, L representa um –O-.
[0088] Em uma modalidade particular, prefere-se que,  R3 representa um grupo C9-17 alquila linear, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de flúor, a grupo metila, e um grupo etóxi;  R4 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado; preferivelmente R4 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, grupo i-propila e grupo n-butila.
[0089] Em uma modalidade particular, prefere-se que o composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula (Ia).
[0090] Em uma modalidade particular, prefere-se que o composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula (Ib).
[0091] Compostos individuais particulares da invenção incluem: Ácido 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Etil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2,5-Dioxopirrolidin-1-il)etil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2-Oxopirrolidin-1-il)etil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 2,2,2-trifluoroetil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 2-Hidroxietil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2-(2-(2-hidroxietóxi)etóxi)etóxi)etil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato 1-((isopropoxicarbonil)óxi)etil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 2-((2-etóxi-2-oxoetil)(metil)amino)-2-oxoetil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato 2-((L-valil)óxi)etil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato Ácido 4-decil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-undecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico 2,2,2-trifluoroetil 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2-etoxietóxi)etil 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato 1-((Isopropoxicarbonil)óxi)etil 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato 1-(((2-Metoxietóxi)carbonil)óxi)etil 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2- carboxilato 4-oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2- carboxilato Etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
Ácido 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico Metil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato Isopropil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato Terc-butil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato Ciclo-hexila 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato Benzil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 2,2,2-Trifluoroetil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2,5-Dioxopirrolidin-1-il)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2-Oxopirrolidin-1-il)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato (5-Metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato 2-((2-Etóxi-2-oxoetil)(metil)amino)-2-oxoetil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol- 2-carboxilato 2-Hidroxietil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 3-Hidroxipropil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 4-Hidroxibutil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 5-Hidroxipentil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 6-Hidroxi-hexil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 7-Hidroxi-heptil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 8-Hidroxioctil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 9-Hidroxinonil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 2,3-Di-hidroxipropil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 1,3-Di-hidroxipropan-2-il 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2-(2-(2-Hidroxietóxi)etóxi)etóxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato 2-(2-Etoxietóxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 1-((Isopropoxicarbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 1-((Terc-butoxicarbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 1-(((Nonilóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 1-(((Ciclo-hexilóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-
carboxilato 1-(((Benzilóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 1-(((2-Metoxietóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato 1-(((3-Hidroxipropóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato 4-Oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato Ácido 3-fluoro-4-tetradecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-pentadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-heptadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 5-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-decil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-undecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-dodecil-1H-pirrol-2-carboxílico 9-Hidroxinonil 3-cloro-4-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil 3-cloro-4-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato Ácido 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-pentadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-hexadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-5-undecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-5-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-5-tetradecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-bromo-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 1-Butil-3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-1-isopropil-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-(decilóxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-(dodecilóxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico
Ácido 3-fluoro-4-(tridecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-(tetradecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-(dodeciltio)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-(nonilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-(decilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico 2,2,2-trifluoroetil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 9-hidroxinonil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2-etoxietóxi)etil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 2,3-Di-hidroxipropil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 1-((isopropoxicarbonil)óxi)etil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato 4-Oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato 1-(((3-hidroxipropóxi)carbonil)óxi)etil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato Ácido 3-cloro-4-(tridecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-(tetradecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-pentadecanoil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-(12-Etoxidodecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-(2-fluorotridecil)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-(2,2-difluorotridecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-(3,3-dimetildodecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-((2,2-dimetiltridecil)óxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-((2,2-difluorotetradecil)óxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-((2,2-difluoroundecil)óxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-((2-fluorotetradecil)óxi)-1H-pirrol-2-carboxílico
Ácido 3-cloro-4-((9-etoxinonil)óxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-metil-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-(2,2-dimetildodecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico 2,2,2-Trifluoroetil 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2-Etoxietóxi)etil 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 1-((Isopropoxicarbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato 1-(((2-Metoxietóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato 4-Oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato 2,2,2-Trifluoroetil 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2-Etoxietóxi)etil 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 1-((Isopropoxicarbonil)óxi)etil 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 1-(((2-metoxietóxi)carbonil)óxi)etil 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato 4-Oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato 2,2,2-trifluoroetil 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2-etoxietóxi)etil 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato 1-((isopropoxicarbonil)óxi)etil 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato 1-(((2-metoxietóxi)carbonil)óxi)etil 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2- carboxilato 4-oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2- carboxilato 2,3-di-hidroxipropil 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato Ácido 3-fluoro-5-undecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-5-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-5-tetradecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-5-pentadecil-1H-pirrol-2-carboxílico
Ácido 3-fluoro-5-hexadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-5-heptadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-5-octadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-5-octadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-5-(2,2-dimetildodecil)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-5-(3,3-difluorododecil)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-ciano-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-5-dodecil-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-5-(14-fluorotetradecil)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-hexadecil-1H-pirrol-2-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, ou um N- óxido,ou um tautômero, ou um estereoisômero, ou um derivado isotopicamente marcado dos mesmos.
[0092] São de particular interesse os compostos: Ácido 4-decil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-undecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico 2,2,2-trifluoroetil 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2-etoxietóxi)etil 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato 1-((Isopropoxicarbonil)óxi)etil 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato 4-oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2- carboxilato Ácido 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico 2,2,2-Trifluoroetil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2,5-Dioxopirrolidin-1-il)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato (5-Metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato 2-((2-Etóxi-2-oxoetil)(metil)amino)-2-oxoetil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol- 2-carboxilato 9-Hidroxinonil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
2,3-Di-hidroxipropil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 1,3-Di-hidroxipropan-2-il 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2-Etoxietóxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 1-((Isopropoxicarbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 1-((Terc-butoxicarbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 1-(((Ciclo-hexilóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato 1-(((Benzilóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 1-(((2-Metoxietóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato 1-(((3-Hidroxipropóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato 4-Oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato Ácido 3-fluoro-4-tetradecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-pentadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-heptadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 5-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-undecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-dodecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-5-undecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-5-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-(decilóxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-(dodecilóxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-(tridecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-(tetradecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-(decilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico
Ácido 3-cloro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico 1-((isopropoxicarbonil)óxi)etil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato 4-Oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato Ácido 3-cloro-4-(tridecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-(tetradecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-(12-etoxidodecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-(2-fluorotridecil)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-(3,3-dimetildodecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-((2,2-dimetiltridecil)óxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-((2,2-difluorotetradecil)óxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-(2,2-dimetildodecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico 2,2,2-Trifluoroetil 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 1-((Isopropoxicarbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato 1-(((2-Metoxietóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato 4-Oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato 1-(((2-metoxietóxi)carbonil)óxi)etil 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2- carboxilato 4-oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2- carboxilato Ácido 3-fluoro-5-undecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-5-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-5-tetradecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-5-pentadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-5-hexadecil-1H-pirrol-2-carboxílico
Ácido 3-fluoro-5-heptadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-5-octadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-5-octadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-hexadecil-1H-pirrol-2-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, ou um N-óxido, ou um tautômero, ou um estereoisômero, ou um derivado isotopicamente marcado dos mesmos.
PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS GERAIS
[0093] Os compostos da invenção podem ser preparados usando os métodos e procedimentos aqui descritos, ou usando métodos e procedimentos similares. Será apreciado que onde condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, reações molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) são dadas, outras condições de processo possam também ser usadas a menos que de outro modo estabelecido. Condições de reação ideais podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, porém tais condições podem ser determinadas por alguém versado na técnica por procedimentos de otimização de rotina.
[0094] Compostos de partida são comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos seguindo os métodos sintéticos convencionais já conhecidos na técnica.
[0095] Adicionalmente, como será evidente para aqueles versados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para prevenir que certos grupos funcionais sofram reações indesejadas. A escolha de um grupo de proteção adequado para um grupo functional particular, bem como condições adequadas para proteção e desproteção, são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, numerosos grupos de proteção, e sua introdução e remoção são descritos em T. W. Greene e G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Terceira Edição, Wiley, Nova Iorque, 1999, e referências citadas aqui.
[0096] Processos para a preparação de compostos da invenção são fornecidos como outras modalidades da invenção e são ilustrados pelos procedimentos mencionados abaixo.
[0097] Processos sintéticos específicos não abrangidos pelos Esquemas 1 a 8 são descritos em detalhes na seção experimental.
[0098] De acordo com uma modalidade da presente invenção, compostos de fórmula geral (I’) e (I’’), subconjuntos de fórmula geral (I), em que R1-R4 e L são como definidos nas reivindicações, podem ser preparados pela seguinte via sintética como ilustrado no Esquema 1: Esquema 1
[0099] Compostos de fórmula geral (I’’), um subconjunto de fórmula geral (I), caracterizado pelo fato de que R1 é diferente de um átomo de hidrogênio, pode ser obtido de compostos de fórmula geral (I’), um subconjunto de fórmula geral (I), caracterizado pelo fato de que R1 é um átomo de hidrogênio, por reação com álcoois de fórmula (V) na presença de uma base tal como 4-dimetilaminopiridina ou trietilamina e um reagente de acoplamento, tal como cloreto de 3- ((etilimino) metilenoamino)-N,N-dimetilpropan-1-amínio (EDCI-HCl) ou diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), em um solvente tal como cloreto de metileno em temperatura ambiente. Compostos de fórmula (I’’) podem também ser preparados de compostos de fórmula (I’) seguindo um diferente método sintético. Reação de compostos de fórmula (I’) com um adequado reagente de cloração, tal como cloreto de oxalila na presença de uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida em um solvente tal como cloreto de metileno em temperatura ambiente dá origem a cloretos de ácido intermediário que podem ser tratados com álcoois de fórmula geral (V) sem a presença de uma base ou na presença de uma base tal como trietilamina, sem o uso de um solvente ou em um solvente tais como cloreto de metileno em temperaturas que variam de 0ºC até a temperatura ambiente para fornecer compostos de fórmula (I’’). Alternativamente, compostos de fórmula (I’’) podem também ser obtidos por reação de compostos de fórmula (I’) com haloderivados de fórmula (VI), caracterizado pelo fato de que X representa um átomo de halogênio, na presença de uma base tal como carbonato de potássio ou trietilamina, em um solvente, tal como acetonitrila ou N,N-dimetilformamida em temperaturas que variam da temperatura ambiente até o refluxo.
[00100] Em um caso particular, compostos de fórmula (I’’), em que o resíduo em R1 contém uma porção de álcool ou diol funcionalizada com um grupo de proteção apropriado tal como benzila (Bn) ou acetal de benzilideno, oiden ser desprotegidos na porção de álcool ou diol sob condições padrões (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, ISBN: 0471697540).
[00101] Em outro caso particular, compostos de fórmula (I’’), em que o resíduo em R1 contém uma porção de amina funcionalizada com um grupo de proteção apropriado, tal como terc-butoxicarbonila (BOC), podem ser desprotegidos na porção amina sob condições padrões (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, ISBN: 0471697540).
[00102] Compostos de fórmula (I’), um subconjunto de fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R1 é um átomo de hidrogênio, podem ser obtidos de compostos de fórmulas (II) e (IV). Compostos de fórmulas (II) e (IV), caracterizados pelo fato de que R6 representa um grupo alquila tal como grupo metila ou etila, podem ser tratados com uma base adequada, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, em um solvente tal como metanol, etanol ou tetra-hidrofurano, com ou sem a presença de água como cossolvente, em temperaturas variando da temperatura ambiente até o refluxo, para fornecer compostos de fórmula (I’). Ésteres de fórmula (IV), caracterizados pelo fato de que R4 é um grupo C1-4 alquila, pode ser preparado de compostos de fórmula (II) por tratamento com uma base adequada, tal como hidreto de sódio em um solvente tal como N,N- dimetilformamida, seguido pela adição de um haloderivado de fórmula (III), em que X representa um átomo de halogênio, tais como 1- iodobutano ou 2-iodopropano, em temperaturas variando de 0 ºC para a temperatura ambiente.
[00103] Em um caso particular, compostos de formulas gerais (IIa) e (IIb), um subconjunto de fórmula geral (II), em que L é uma ligação direta, R7 representa um grupo C8-19 alquila linear ou ramificado que pode ser substituído por um ou mais átomos de halogênio e R2 é como definido nas reivindicações, podem ser preparadas pela seguinte via sintética como ilustrado no Esquema 2: Esquema 2
[00104] Pirróis de fórmula (VII) podem ser reagidos com cloretos de ácido de fórmula (VIII) na presença de um ácido Lewis tal como cloreto de zinco(II), cloreto de alumínio(III), cloreto de estanho(IV) ou eterato de dietila de trifluoreto de boro, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano ou benzeno, em temperaturas variando de 0 ºC até a temperatura ambiente, para fornecer cetonas de fórmulas (IXa) e (IXb). A relação entre regioisômeros (IXa) e (IXb) pode variar dependendo do ácido Lewis e as condições de reação usadas. Redução de cetonas de fórmulas (IXa) e (IXb) por tratamento com trietilsilano e ácido trifluoroacético, com ou sem o uso de um ácido Lewis tal como dietil eterato de trifluoreto de boro, em temperatura ambiente, fornece compostos de fórmulas (IIa) e (IIb) respectivamente.
[00105] Em outro caso particular, compostos de fórmula (IIb), em que R2 é um átomo de flúor ou cloro ou um grupo ciano, podem também ser obtidos como ilustrado no Esquema 3: Esquema 3
[00106] Reação de pirróis de fórmula (VII) como bromoderivados de fórmula (X) na presença de norborneno, um catalisador de paládio, tal como diclorobis(acetonitrila)paládio (II) e uma base tal como hidrogenofosfato de potássio, em um solvente tal como N,N- dimetilacetamida, em temperaturas variando de 60ºC até o refluxo, fornece compostos de fórmula (IIb).
[00107] Alternativamente, compostos de fórmula (IIb), em que R2 é um átomo de cloro, podem também ser preparados por uma via sintética alternativa como ilustrado no Esquema 4:
Esquema 4
[00108] Reação de pirrol (XI) com cloretos de ácido de fórmula (VIII) na presença de zinco em um solvente tal como tolueno em temperatura ambiente fornece cetonas de fórmula (XII). Tratamento de moléculas de fórmula (XII) hidrato de hidrazina na presença de uma base tal como hidróxido de potássio em um solvente tal como dietilenoglicol a 200ºC dá origem a compostos de fórmula (XIII), que podem ser convertidos em triclorocetonas de fórmula (XIV) por reação com cloreto de 2,2,2-tricloroacetila na presença de uma base tal como 2,6-lutidina, em um solvente tal como 1,4-dioxano a 85 ºC. Reação de triclorocetonas de fórmula (XIV) com alcóxidos de sódio de fórmula (XV) tais como metóxido de sódio ou etóxido de sódio em um solvente tal como metanol ou etanol em temperatura ambiente, fornece ésteres de fórmula (XVI) que podem ser convertidos em compostos de fórmula (IIb), em que R2 é um átomo de cloro, por reação com um agente de cloração, tal como N-clorossucinimida, em um solvente tal como clorofórmio a 40ºC.
[00109] Em um caso particular, compostos de fórmula geral (IIc), caracterizados pelo fato de que L é um átomo de oxigênio e R2 e R3 são como definidos nas reivindicações, podem ser preparados pela seguinte via sintética como ilustrado no Esquema 5:
Esquema 5
[00110] Reação de pirróis de fórmula (VII) com cloreto de 2- cloroacetila na presença de um ácido Lewis tal como cloreto de alumínio (III), em um solvente tal como cloreto de metileno em temperatura ambiente, fornece clorocetonas de fórmula (XVII) que podem ser convertidas em ésteres de 2-cloroacetila de fórmula (XVIII) por tratamento com ácido 3-cloroperbenzoico na presença de carbonato de hidrogênio de sódio, em um solvente tal como cloreto de metileno em temperatura ambiente. Tratamento de ésteres de fórmula (XVIII) com uma base adequada, tal como carbonato de potássio em uma mistura de metanol e água como solvente, em temperatura ambiente, fornece compostos de fórmula (XIX). O-alquilação seletiva de compostos de fórmula (XIX) pode se obtida por reação com haloderivados de fórmula (XX), em que X é um átomo de halogênio, na presença de uma base tal como carbonato de potássio em um solvente tal como N,N-dimetilformamida a 100ºC para produzir compostos de fórmula geral (IIc).
[00111] Em outro caso particular, compostos de fórmula (IId), caracterizado pelo fato de que L é um átomo de enxofre e R2 e R3 são como definidos nas reivindicações, podem ser preparados pela seguinte via sintética como ilustrado no Esquema 6:
Esquema 6
[00112] Pirróis de fórmula (VII) podem ser reagidos om uma mistura de tiocianato de potássio e bromo em um solvente tal como metanol em temperaturas variando de -78 ºC até a temperatura ambiente, para dar origem a tiocianatos de fórmula (XXI). Tioéteres de fórmula (IId) podem ser preparados de tiocianatos de fórmula (XXI) por reação com haloderivados de fórmula (XX), em que X é um átomo de halogênio, na presença de uma base tal como hidróxido de sódio em uma mistura de terc-butanol e água como solventes a 60 ºC.
[00113] Em ainda outro caso particular, compostos de fórmulas (IIe) e (IIf), caracterizado pelo fato de que L é uma ligação direta e R8 representa um grupo C7-18 alquila linear ou ramificado e R2 é como definido nas reivindicações, podem ser preparados pela seguinte via sintética como ilustrado no Esquema 7: Esquema 7
[00114] Pirróis de fórmula (VII) podem ser reagidos com cloretos de ácido de fórmula (XXII) na presença de um ácido Lewis, tal como cloreto de alumínio(III), em um solvente tal como cloreto de metileno em temperaturas variando de 0ºC até a temperatura ambiente para produzir cetonas de fórmula (XXIII). Tratamento de cetonas de fórmula
(XXIII) com uma base adequada, tal como di-isopropilamida de lítio (LDA) em um solvente tal como tetra-hidrofurano seguido pela adição de N-fluorobenzenossulfonimida em temperaturas variando de -78ºC até a temperatura ambiente, dá origem a fluorocompostos de fórmula (XXIV). Reagentes e as condições de reação usados na etapa sintética anterior podem ser também usados para conveter fluorocompostos de fórmula (XXIV) em difluoroderivados de fórmula (XXV). Reação de cetonas de fórmulas (XXIV) e (XXV) com trietilsilano e ácido trifluoroacético em temperatura ambiente fornece compostos de fórmulas (IIe) e (IIf).
[00115] Em ainda outro caso particular, compostos de fórmula (IIg), caracterizado pelo fato de que R9 e R10 representam um grupo C1-6 alquila linear ou ramificado e R2 é como definido nas reivindicações, podem ser preparados pela seguinte via sintética como ilustrado no Esquema 8: Esquema 8
[00116] O-alquilação seletiva de compostos de fórmula (XIX) pode ser obtida por reação com haloálcoois de fórmula (XXVI), em que X é um átomo de halogênio, na presença de uma base tal como carbonato de potássio em um solvente tal como N,N-dimetilformamida a 100ºC para produzir compostos de fórmula geral (XXVII). Álcoois de fórmula (XXVII) podem ser convertidos em metanossulfonatos de fórmula
(XXVIII) por reação com cloreto de metanossulfonila em um solvente tal como piridina a 0 ºC. Metanossulfonatos de fórmula (XXVIII) podem ser reagidos com alcóxidos de sódio de fórmula (XXIX) em um solvente tal como metanol ou etanol em temperaturas variando de 0ºC até o refluxo para fornecer os compostos de fórmula (IIg).
EXEMPLOS
[00117] As sínteses dos compostos da invenção são ilustradas pelos seguintes Exemplos (1 a 132) incluindo Intermediários (1 a 64) que não limitam o escopo da invenção de modo algum. Geral
[00118] Reagentes, materiais de partida, e solventes são comprados de fornecedores comerciais e usados como recebidos. Intermediários comerciais são referidos na seção experimental por seu nome IUPAC. Éter refere-se a dietil éter, a menos que de outro modo especificado. Concentração ou evaporação refere-se à evaporação sob vácuo usando um evaporador rotatório Büchi.Produtos de reação foram purificados, quando necessário, por cromatografia rápida em sílica-gel (40-63 μm) com o sistema solvente indicado. Purificações em fase reversa foram feitas em um sistema de purificação automatizado Biotage Isolera® equipado com uma coluna C18 e usando um gradiente, a menos que de outro modo estabelecido, de água- acetonitrila/MeOH (1:1) (0,1% v/v formiato de amônio em ambas as fases) de 0% a 100% de acetonitrila/MeOH (1:1) em 40 volumes de coluna. As condições "tampão de ácido fórmico" referem-se ao uso de 0,1% v/v de ácido fórmico em ambas as fases. As frações apropriadas foram coletadas e os solventes evaporados sob pressão reduzida e/ou liofilizados.Purificações em fase reversa foram também feitas em um sistema de purificação automatizado Biotage SP1® equipado com uma coluna C18 e usando um gradiente de, a menos que de outro modo estabelecido, água-acetonitrila/MeOH (1:1) (0,1% v/v de formiato de amônio em ambas as fases) de 0% a 100% de acetonitrila/MeOH (1:1) em 80 volumes de coluna. As condições "tampão de ácido fórmico" referem-se ao uso de 0,1% v/v de ácido fórmico em ambas as fases. As frações apropriadas foram coletadas e secadas por congelamento.
[00119] Cromatografia de gás foi realizada usando uma cromatografia de gás Thermo Trace Ultra, acoplada a um detector de massa DSQ. Injeções foram realizadas em um injector dividido/sem divisão e um HP-1MS foi a coluna capilar. Espectros de massa foram obtidos por ionização por impacto de elétron a 70 eV.HPLC-MS preparative foi realizada em um instrumento Waters equipado com um injector/coletor 2767, uma bomba gradient binária 2525, um detector PDA 2996, uma bomba 515 como uma bomba de preparação e um detector de espectrômetro e massa ZQ4000 ou em um Agilent Série 1200 acoplado a um detector de espectrômetro de massa Agilent
6120. Ambos os sistemas foram equipados com uma coluna Symmetry Prep C18 (19 x 300 mm, 7 µm) ou uma coluna XBridge Prep C18 (19 x 100 mm, 5 µm). A fase móvel foi ácido fórmico (0,4 mL), amônia (0,1 mL), metanol (500 mL) e acetonitrila (500 mL) (B) e ácido fórmico (0,5 mL), amônia (0,125 mL) e água (1000 mL) (A), os gradientes específicos usados são especificados em cada caso particular. A taxa de vazão foi de 20 ml/min.As separações cromatográficas UPLC foram obtidas usando um sistema Waters Acquity UPLC acoplado a um detector de espectrômetro de massa SQD. O sistema foi equipado com uma coluna ACQUITY UPLC BEH C-18 (2,1x50mm, 1,7 mm). A fase móvel foi ácido fórmico (0,4 ml), amônia (0,1 ml), metanol (500 ml) e acetonitrila (500 ml) (B) e ácido fórmico (0,5 ml), amônia (0,125 ml) e água (1000 ml) (A). Um gradiente entre 0 a 95% de B foi usado. O tempo de condução foi de 3 ou 6 minutos. O volume de injeção foi de 0,5 microlitro. Os cromatograma foram processados a 210 nM ou 254 nM. Os espectros de massa dos cromatograma foram adquiridos usando ionização por eletrovaporização positiva e negativa.Espectros de Ressonância Magnética Nuclear foram registrados em um Varian Mercury plus operando em uma frequência de 400 MHz ou um Varian VNMRS operando a 600 MHz e equipado com uma sonda fria para os espectros 1H. As amostras foram dissolvidas no solvente deuterados especificado. Tetrametilsilano foi usado como referência.
[00120] Métodos sintéticos padrões são descritos na primeira vez que eles são usados. Compostos sintetizados com métodos similares são referidos apenas por seus materiais de partida, sem detalhe experimental completo. Leves modificações aos métodos experimentais gerais usados são permitidas nestes casos. Transformações sintéticas específicas já descritas na literatura são referidas apenas por sua referência bibliográfica. Outros métodos específicos são também descritos na íntegra. Abreviações: ACN Acetonitrila br Amplo CDCl3 Clorofórmio deuterado CD3OD Metanol deuterado Celite® Terra diatomácea d Dupleto DCC Diciclo-hexilcarbodi-imida DCE 1,2-Dicloroetano DCM Diclorometano, cloreto de metileno dd Dupleto de dupletos DIEA Di-isopropiletiamina DMAP Dimetilaminopiridina DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido DMSO-d6 Dimetilsulfóxido Deuterado
EDC·HCl cloreto de 3-((etilimino)metilenoamino)-N,N- dimetilpropan-1-amínio EtOAc Acetato de etila h Hora hept Heptupleto HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho m Multipleto mCPBA Ácido 3-cloroperbenzoico min Minutos MS Espectrometria de massa NCS N-Clorossuccinimida RMN Ressonância magnética Nuclear q Quarteto s Singleto t Tripleto td Dupleto triplo TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano INTERMEDIÁRIO 1 Metil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato a) Metil 4-(2-cloroacetil)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00121] A uma solução resfriada (0 ºC) de cloreto de alumínio (III) (2398 mg, 17,98 mmol) em DCM (20 mL) foram adicionados gota a gota cloreto de 2-cloroacetila (1,49 mL, 18,78 mmol) e uma solução de metil 1H-pirrol-2-carboxilato (500 mg, 4,0 mmol) em DCM (5 mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Após resfriar para 0ºC, salmoura foi adicionada, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi evaporado até a secura para produzir o composto do título (681 mg, 85%). MS (m/z): 202, 204 [M+1, M+3]+ 1 H RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 3,85 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 7,17-7,32 (m, 1H), 7,80 -7,95 (m, 1H). b) Metil 4-(2-cloroacetóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00122] A uma suspensão de metil 4-(2-cloroacetil)-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 1a, 681 mg, 3,38 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados fosfato de hidrogênio de sódio (1966 mg, 13,85 mmol) e mCPBA (1915 mg, 7,77 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água foi adicionada e a fase orgânica foi separada, lavada com água e solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado até a secura e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc) para produzir o composto do título (441 mg, 59%). MS (m/z): 218,220 [M+1, M+3]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 3,86 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 6,77 (dd, J = 2 e 1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 3 e 1 Hz, 1H). c) Metil 4-hidróxi-1H-pirrol-2-carboxilato
[00123] A uma solução de metil 4-(2-cloroacetóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 1b, 441 mg, 2,02 mmol) em metanol (7 mL) foram adicionados água (1 mL) e carbonato de potássio (420 mg, 3,04 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. O solvente orgânico foi evaporado, mais água foi adicionada e o pH foi ajustado para 5-6 por adição de solução de ácido clorídrico a 1 M. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi evaporado até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc) para produzir o composto do título (233 mg, 81%). MS (m/z): 142 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 3,83 (s, 4H), 6,50 (dd, J = 2 e 1 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 3 e 1 Hz, 1H). d) Metil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00124] A uma solução de metil 4-hidróxi-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 1c, 1950 mg, 13,82 mmol) em DMF (30 mL) foram adicionados carbonato de potássio (3820 mg, 27,6 mmol) e 1- bromododecano (3,38 mL, 13,82 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 ºC durante 20 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada por adição de solução de ácido clorídrico a 1 M antes de ser dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com EtOAc (x2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi evaporado até a secura. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc) e cromatografia de fase reversa (água/ACN ambos com 0,5% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (1450 mg, 34%). MS (m/z): 310 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,74-1,01 (m, 3H), 1,15-1,51 (m, 18H), 1,66-1,80 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,86 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,43-6,61 (m, 2H). INTERMEDIÁRIO 2 Etil N-(2-cloroacetil)-N-metilglicinato
[00125] A uma solução resfriada (0 ºC) de etil metilglicinato (2,0 g, 17,07 mmol) e TEA (9,52 mL, 68,2 mmol) em DCM (40 mL) foi cuidadosamente adicionado cloreto de cloroacetila (1,63 mL, 20,49 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos. A mistura de reação foi em seguida dividida entre solução de ácido clorídrico a 1 M e DCM. A camada aquosa foi separada e lavada com DCM (x4). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi evaporado até a secura para produzir o composto do título (2490 mg, 60%) que foi usado na seguinte etapa sintética sem qualquer outra purificação. MS (m/z): 194,196 [M+1/M+3]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 1,28 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7Hz, 2H). INTERMEDIÁRIO 3 Etil 4-decil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato a) Cloreto de decanoíla
[00126] A uma solução resfriada (0 ºC) de ácido decanoico (275 mg, 1,59 mmol) em DCM (8 mL) foram adicionados gota a gota cloreto de oxalila (0,56 mL, 6,39 mmol) e DMF (3 gotas) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um óleo amarelo (315 mg, 100%) que foi usado na etapa sintética seguinte sem nova purificação. b) Etil 4-decanoil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato
[00127] A uma solução de cloreto de decanoíla (Intermediário 3a, 291 mg, 1,53 mmol) em DCM (4 mL) sob atmosfera de argônio a 0 °C foi adicionado porção a porção cloreto de alumínio (III) (373 mg, 2,8 mmol) seguido por uma solução de etil 3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato (200 mg, 1,27 mmol) em DCM (4 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante três dias. Após resfriar para 0 °C, solução de ácido clorídrico a 1 N (1 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (x2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter) para produzir o composto do título (89 mg, 22%) como um sólido branco. MS (m/z): 312 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,87 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,48-1,13 (m, 15H), 1,68 (m, 2H), 2,77 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,47-4,31 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 9,10 (s, 1H). c) Etil 4-decil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato
[00128] A uma solução de etil 4-decanoil-3-fluoro-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 3b, 84 mg, 0,27 mmol) em TFA (2 mL) foi adicionado gota a gota trietilsilano (0,09 mL, 0,59 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. TFA foi evaporado e o resíduo foi dividido entre DCM e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado (x2) e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter) para produzir o composto do título (45 mg, 56%) como um sólido branco. MS (m/z): 298 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,92-0,84 (m, 3H), 1,44-1,20 (m, 17H), 1,53 (d, J = 7 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,33 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,59-6,53 (m, 1H), 8,37 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 4 Etil 3-fluoro-4-undecil-1H-pirrol-2-carboxilato a) Cloreto de undecanoíla
[00129] Obtido como um óleo (100%) de ácido undecanoico seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 3a.
H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,81-0,94 (m, 3H), 1,28 (d, J = 15,0 Hz, 15H), 1,71 (dt, J = 15 e 7 Hz, 3H), 2,88 (t, J = 7,3 Hz, 2H). b) Etil 3-fluoro-4-undecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00130] Obtido (59%) de cloreto de undecanoíla (Intermediário 4a) e etil 3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 3b seguido por purificação do produto bruto por cromatografia de fase reversa (água/ACN ambos com 0,5% de ácido fórmico). MS (m/z): 326 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,83-0,93 (m, 3H), 1,22-1,45 (m, 17H), 1,68 (p, J = 7 Hz, 2H), 2,71-2,82 (m, 2H), 4,38 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 4 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H). c) Etil 3-fluoro-4-undecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00131] Obtido (71%) de etil 3-fluoro-4-undecanoil-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 4b) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 3c seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 312 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3) 0,81-0,93 (m, 3H), 1,27 (d, J = 14 Hz, 16H), 1,36 (t, J = 7Hz, 3H), 1,49-1,56 (m, 2H), 2,36-2,45 (m, 2H), 4,33 (q, J = 7Hz, 2H), 6,54 (dd, J = 4,6 e 3,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 5 Etil 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato a) Etil 4-dodecanoil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato
[00132] Obtido (40%) de cloreto de dodecanoíla e etil 3-fluoro-1H- pirrol-2-carboxilato seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 3b seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/DCM). MS (m/z): 340 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,83-0,93 (m, 3H), 1,17-1,45 (m, 19H),
1,68 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 2,69-2,82 (m, 2H), 4,38 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 4 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H). b) Etil 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato
[00133] Obtido (62%) de etil 4-dodecanoil-3-fluoro-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 5a) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 3c seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/DCM). MS (m/z) 326 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3) 0,84-0,95 (m, 3H), 1,22-1,33 (m, 18H), 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,49-1,55 (m, 2H), 2,36-2,46 (m, 2H), 4,33 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,53-6,56 (m, 1H), 8,37 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 6 1-Cloroetil (2-metoxietil) carbonato
[00134] A uma solução resfriada (0ºC) de 1-cloroetil carbonocloridato (250 mg, 1,75 mmol) e 2-metoxietan-1-ol (121 mg, 1,59 mmol) em DCM (2 mL), piridina (141 μL, 1,75 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 h. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com solução de ácido clorídrico a 1 N, água e solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado até a secura para produzir o composto do título (250 mg, 86%) como um óleo claro que foi usado na etapa sintética seguinte sem nova purificação. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 1,83 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,65- 3,61 (m, 2H), 4,34 (ddd, J = 7,5 e 4 Hz, 2H), 6,42 (q, J = 6 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 7 1-Cloroetil (2-(2-etoxietóxi)etil) carbonato
[00135] A uma solução resfriada (-78°C) de 2-(2-etoxietóxi)etanol (0,49 mL, 3,5 mmol) e piridina (0,32 mL, 4,02 mmol) em DCM (5 mL)
foi lentamente adicionado 1-cloroetil carbonocloridato (0,38 mL, 3,5 mmol) e a mistura de reação foi agitada a -78°C durante 3 h. Após aquecer para temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com DCM. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi evaporado para produzir o composto do título (750 mg, 89%) como um óleo incolor que foi usado na etapa sintética seguinte sem nova purificação. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,83 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,53 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,61-3,57 (m, 2H), 3,67-3,63 (m, 2H), 3,77- 3,73 (m, 2H), 4,39-4,31 (m, 2H), 6,42 (q, J = 6 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 8 Etil 3-fluoro-4-tridecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato a) Cloreto de tridecanoíla
[00136] Obtido como um óleo (100%) de ácido tridecanoico seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 3a. b) Etil 3-fluoro-4-tridecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00137] Obtido como um sólido branco (68%) de cloreto de tridecanoíla (Intermediário 8a) e etil 3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 3b seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 354 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,96-0,72 (m, 3H), 1,26 (s, 18H), 1,39 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,68 (p, J = 8 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,38 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 9,03 (brs, 1H). INTERMEDIÁRIO 9 Terc-butil (1-cloroetil) carbonato
[00138] A uma solução resfriada (-78°C) de terc-butanol (0,18 mL, 1,84 mmol) e piridina (0,16 mL, 2,01 mmol) em DCM (3 mL) foi lentamente adicionado 1-cloroetil carbonocloridato (0,19 mL, 1,75 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi em seguida diluída com DCM, lavada com solução de ácido clorídrico a 0,5 N e água, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado para fornecer o composto do título (163 mg, 52%) como um óleo incolor que foi usado na etapa sintética seguinte sem nova purificação. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 1,52 (s, 9H), 1,81 (d, J = 6 Hz, 3H), 6,39 (q, J = 6 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 10 1-Cloroetil nonil carbonato
[00139] Obtido como um óleo marrom (46%) de nonan-1-ol e 1- cloroetil carbonocloridato seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 7. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,80-0,96 (m, 3H), 1,18-1,43 (m, 12H), 1,69 (p, J = 7 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 6 Hz, 3H), 4,20 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,43 (q, J = 6 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 11 Benzil (1-cloroetil) carbonato
[00140] A uma solução resfriada (0ºC) de 1-cloroetil carbonocloridato (250 mg, 1,75 mmol) e fenilmetanol (172 mg, 1,59 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada gota a gota piridina (141 µL, 1,75 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 h. A solução de ácido clorídrico a 1 N foi em seguida adicionada e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado para produzir o composto do título (317 mg, 93%) como um óleo claro que foi usado na etapa sintética seguinte sem nova purificação. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 1,82 (d, J = 6 Hz, 3H), 5,20 (d, J = 12
Hz, 1H), 5,24 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,44 (q, J = 6 Hz, 1H), 7,33-7,41 (m, 5H). INTERMEDIÁRIO 12 3-(Benzilóxi)propil (1-cloroetil) carbonato
[00141] Obtido (98%) de 1-cloroetil carbonocloridato e 3- (benzilóxi)propan-1-ol seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 7 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/DCM). MS (m/z): 273 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 1,75 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 1,84-2,00 (m, 2H), 3,50 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,44 (s, 3H), 6,25- 6,51 (m, 1H), 7,13-7,40 (m, 5H). INTERMEDIÁRIO 13 Etil 3-fluoro-4-tetradecil-1H-pirrol-2-carboxilato a) Tetracloreto de decanoíla
[00142] Obtido como um óleo (100%) de ácido tetradecanoico seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 3a. b) Etil 3-fluoro-4-tetradecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00143] Obtido (53%) de tetracloreto de decanoíla (Intermediário 13a) e etil 3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 3b seguido por purificação do produto bruto por cromatografia de fase reversa (água/ACN ambos com 0,5% de ácido fórmico). MS (m/z): 368 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,95-0,80 (m, 3H), 1,17-1,50 (m, 23H), 1,68 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H). c) Etil 3-fluoro-4-tetradecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00144] Obtido (68%) de etil 3-fluoro-4-tetradecanoil-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 13b) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 3c seguido por purificação do produto bruto por cromatografia de fase reversa (água/ACN ambos com 0,5% de ácido fórmico). MS (m/z): 354 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3); 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,23-1,34 (m, 22H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,47-1,59 (m, 2H), 2,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,43-6,65 (m, 1H), 8,34 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 14 Etil 3-fluoro-4-pentadecil-1H-pirrol-2-carboxilato a) Etil 3-fluoro-4-pentadecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00145] Obtido como um sólido branco (100%) de etil 3-fluoro-1H- pirrol-2-carboxilato e cloreto de pentadecanoíla seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 3b. MS (m/z): 382 [M+1]+. 1 H-RMN δ (600 MHz, CDCl3): 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,21-1,32 (m, 20H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,58-1,72 (m, 3H), 2,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,74-2,81 (m, 2H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 9,28 (bs, 1H). b) Etil 3-fluoro-4-pentadecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00146] Obtido como um sólido branco (99%) de etil 3-fluoro-4- pentadecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 14a) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 3c seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos para dietil éter). MS (m/z): 368 [M+1]+. 1 H-RMN δ (600 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24-1,30 (m, 24H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,50-1,59 (m, 2H), 2,36-2,45 (m, 2H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,53-6,56 (m, 1H), 8,35 (bs, 1H). INTERMEDIÁRIO 15 Etil 3-fluoro-4-heptadecil-1H-pirrol-2-carboxilato a) Etil 3-fluoro-4-heptadecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00147] Obtido como um sólido esbranquiçado (44%) de etil 3- fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato e heptacloreto de decanoíla seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 3b seguido por purificação por cromatografia rápida (hexanos para dietil éter). MS (m/z): 410 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22-1,32 (m, 26H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,63-1,72 (m, 3H), 2,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,71-2,84 (m, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 9,03 (bs, 1H). b) Etil 3-fluoro-4-heptadecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00148] Obtido como um sólido branco (58%) de etil 3-fluoro-4- heptadecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 15a) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 3c seguido por purificação por cromatografia rápida (hexanos para dietil éter). MS (m/z): 397 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21-1,31 (m, 30H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,33-2,48 (m, 2H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,35-6,66 (m, 1H), 8,32 (bs, 1H). INTERMEDIÁRIO 16 Etil 5-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato a) Etil 5-dodecanoil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato
[00149] A uma solução resfriada (0 ºC) de cloreto de dodecanoíla (1,47 mL, 6,35 mmol) em DCM (10 mL) sob uma atmosfera de argônio foram adicionados porção a porção cloreto de zinco (II) (867 mg, 6,36 mmol) e uma solução de etil 3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato (500 mg, 3,18 mmol) em DCM (5 mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em gelo/água e extraída com DCM (x2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter) para produzir o composto do título (353 mg, 33%) como um sólido amarelo. MS (m/z): 340 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,78-1,01 (m, 3H), 1,23-1,41 (m, 21H), 1,61-1,78 (m, 2H), 2,42-2,81 (m, 2H), 4,19-4,52 (m, 2H), 6,22-6,64 (m, 1H), 9,40 (s, 1H).
[00150] Etil 4-dodecanoil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 5a, 249 mg, 23%) foi também isolado da mistura de reação. b) Etil 5-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato
[00151] A uma solução resfriada (0ºC) de etil 5-dodecanoil-3-fluoro- 1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 16a, 343 mg, 1,04 mmol) em TFA (10 mL) foram adicionados trietilsilano (500 μL, 3,13 mmol) e eterato de trifluoreto de boro (5,0 mL, 40,5 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água (3 mL) foi em seguida adicionada e a mistura de reação foi extraída com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter) para produzir o composto do título (177 mg, 52%) como um sólido amarelo. MS (m/z): 326 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,11-1,43 (m, 19H), 1,62 (dt, J = 19 e 7 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 7 Hz, 1H), 5,62-5,79 (m, 1H), 8,58 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 17 Metil 3-cloro-4-decil-1H-pirrol-2-carboxilato a) Metil 3-cloro-4-decanoil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00152] A uma solução resfriada (0ºC) de cloreto de decanoíla (Intermediário 3a, 308 mg, 1,62 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado cloreto de alumínio (III) (395 mg, 2,96 mmol) seguido pela adição de uma solução de metil 3-cloro-1H-pirrol-2-carboxilato (215 mg, 1,35 mmol) em DCM (4 mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante três dias. A solução de ácido clorídrico a 1 N (1 mL) foi em seguida adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter) para produzir o composto do título (300 mg, 71%) como um sólido branco. MS (m/z): 314/316 [M+1/M+3]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,98-0,69 (m, 3H), 1,44-1,18 (m, 12H), 1,69 (p, J = 7 Hz, 2H), 2,97-2,76 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,52 (d, J = 4 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H). b) Metil 3-cloro-4-decil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00153] A uma solução de metil 3-cloro-4-decanoil-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 17a, 295 mg, 0,94 mmol) em TFA (8 mL) foi adicionado trietilsilano (0,33 mL, 2,07 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi dividido entre DCM e solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso. A fase orgânica foi separada e lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso, água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter) para fornecer o composto do título (178 mg, 63%) como um sólido branco. MS (m/z): 300/302 [M+1/M+3]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,96-0,79 (m, 3H), 1,28 (d, J = 17 Hz,
14H), 1,56-1,48 (m, 2H), 2,52-2,39 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,70 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 18 Metil 3-cloro-4-undecil-1H-pirrol-2-carboxilato a) Metil 3-cloro-4-undecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00154] Obtido (59%) de cloreto de undecanoíla (Intermediário 4a) e metil 3-cloro-1H-pirrol-2-carboxilato seguindo o procedimento experimental como descrito no Intermediário 17a seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/DCM). MS (m/z): 328,330 [M+1/M+3]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,81-0,95 (m, 3H), 1,17-1,47 (m, 14H), 1,69 (p, J = 7 Hz, 2H), 2,81-2,91 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,52 (d, J = 4 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H). b) Metil 3-cloro-4-undecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00155] Obtido (53%) de metil 3-cloro-4-undecanoil-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 18a) seguindo o procedimento experimental como descrito no Intermediário 17b seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter) seguido por cromatografia de fase reversa (água/ACN ambos com 0,5% de ácido fórmico). MS (m/z): 314, 316 [M+1/M+3]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,83-0,97 (m, 3H), 1,21-1,41 (m, 16H), 1,50-1,59 (m, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,70 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 19 Metil 3-cloro-4-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato a) Metil 3-cloro-4-dodecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00156] Obtido como um sólido marrom claro (57%) de metil 3- cloro-1H-pirrol-2-carboxilato e cloreto de dodecanoíla seguindo o procedimento descrito no Intermediário 17a. O sólido resultante foi triturado com hexano, filtrado e secado para fornecer o composto do título. MS (m/z): 342 [M+1]+. b) Metil 3-cloro-4-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00157] Obtido como um sólido branco (88%) de metil 3-cloro-4- dodecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 19a) seguindo o procedimento descrito no Intermediário 17b. O sólido foi triturado com dietil éter, filtrado e secado para fornecer o composto do título. MS (m/z): 328 [M+1]+. INTERMEDIÁRIO 20 Metil 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato a) Metil 3-cloro-4-tridecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00158] Obtido como sólido branco (15%) de metil 3-cloro-1H-pirrol- 2-carboxilato e cloreto de tridecanoíla (Intermediário 8a) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 17a seguido por purificação por cromatografia rápida (hexanos para EtOAc). MS (m/z): 356 [M+1]+. 1 H-RMN δ (600 MHz, CDCl3): 0,87 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,25-1,37 (m, 18H), 1,61-1,71 (m, 2H), 2,84-2,87 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,53 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 9,40 (br s, 1H). b) Metil 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00159] Obtido como um sólido branco (54%) de metil 3-cloro-4- tridecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 20a) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 17b seguido por purificação por cromatografia rápida (hexanos para EtOAc). MS (m/z): 342 [M+1]+. 1 H-RMN δ (600 MHz, CDCl3): 0,87 (t, J = 7,02 Hz, 3H), 1,25-1,33 (m, 20H), 1,51-1,55 (m, 2H), 2,42-2,45 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,70 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 8,86 (br s, 1H). INTERMEDIÁRIO 21
Metil 3-cloro-4-pentadecil-1H-pirrol-2-carboxilato a) Metil 3-cloro-4-pentadecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00160] Obtido como um sólido branco (53%) de metil 3-cloro-1H- pirrol-2-carboxilato e cloreto de pentadecanoíla seguindo o procedimento descrito no Intermediário 17a. O produto bruto foi purificado usando sistema de purificação SP1® (hexanos para dietil éter) para fornecer o composto do título. MS (m/z): 384 [M+1]+. 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,99-0,79 (m, 3H), 1,25 (m, 22H), 1,69 (p, J = 7 Hz, 2H), 2,94-2,77 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,52 (d, J = 4 Hz, 1H), 9,36 (br s, 1H). b) Metil 3-cloro-4-pentadecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00161] Obtido como um sólido branco (73%) de metil 3-cloro-4- pentadecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 21a) seguindo o procedimento descrito no Intermediário 17b. MS (m/z): 370 [M+1]+. 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,99-0,79 (m, 3H), 1,25 (m, 22H), 1,69 (p, J = 7 Hz, 2H), 2,94-2,77 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,52 (d, J = 4 Hz, 1H), 9,36 (br s, 1H). INTERMEDIÁRIO 22 Metil 3-cloro-4-hexadecil-1H-pirrol-2-carboxilato a) Metil 3-cloro-4-palmitoil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00162] Obtido como um sólido branco (61%) de metil 3-cloro-1H- pirrol-2-carboxilato e cloreto de palmitoíla seguindo o procedimento descrito no Intermediário 17a. O produto bruto foi purificado usando sistema de purificação SP1® (hexanos para EtOAc) para fornecer o composto do título. MS (m/z): 398 [M+1]+. 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,38-1,22 (m, 24H), 1,69 (p, J = 7 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,52
(d, J = 4 Hz, 1H), 9,38 (br s, 1H). b) Metil 3-cloro-4-hexadecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00163] Obtido como um sólido (71%) de metil 3-cloro-4-palmitoil- 1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 22a) seguindo o procedimento descrito no Intermediário 17b. MS (m/z): 384 [M+1]+. 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,35-1,23 (m, 26H), 1,58-1,50 (m, 2H), 2,44 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,70 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,86 (br s, 1H). INTERMEDIÁRIO 23 Metil 3-cloro-5-undecil-1H-pirrol-2-carboxilato a) Metil 3-cloro-5-undecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00164] A uma solução de cloreto de undecanoíla (Intermediário 4a, 512 mg, 2,5 mmol) em DCE (4 mL) foi adicionado cloreto de zinco (II) (342 mg, 2,5 mmol) e a mistura foi resfriada para 0 ºC. Em seguida, uma solução de metil 3-cloro-1H-pirrol-2-carboxilato (200 mg, 1,25 mmol) em DCE (4 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. Gelo e DCM foram adicionados à mistura de reação e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado. Purificação do resíduo por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc) forneceu o composto do título (100 mg, 24%) como um sólido amarelo. MS (m/z): 328/330 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,18-1,38 (14H), 1,70 (p, J = 7 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,80 (d, J = 3 Hz, 1H), 9,80 (br s, 1H). b) Metil 3-cloro-5-undecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00165] A uma solução de metil 3-cloro-5-undecanoil-1H-pirrol-2-
carboxilato (Intermediário 23a, 100 mg, 0,3 mmol) em TFA (4 mL) foi adicionado trietilsilano (190 μL, 1,19 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc) para produzir o composto do título (30 mg, 32%) como um sólido esbranquiçado. MS (m/z): 314/316 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,22-1,38 (16H), 1,60 (p, J = 7 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,97 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,76 (br s, 1H). INTERMEDIÁRIO 24 Etil 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato a) 1-(1H-Pirrol-2-il)dodecan-1-ona
[00166] A uma solução de 1H-pirrol (1,0 g, 14,9 mmol) e cloreto de dodecanoíla (4,14 mL, 17,9 mmol) em tolueno (24 mL) foi adicionado zinco (1,95 g, 29,8 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi em seguida dividida entre solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso e EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. Purificação do resíduo por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc) forneceu o composto do título (1,6 g, 42%) como um sólido marrom escuro. MS (m/z): 250 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,18-1,39 (m, 16H), 1,71 (p, J = 8 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,27 (dt, J = 4 e 3 Hz, 1H), 6,92 (ddd, J = 4, 3 e 1 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 3 e 1 Hz, 1H), 9,63 (br s, 1H). b) 2-Dodecil-1H-pirrol
[00167] A uma suspensão de 1-(1H-pirrol-2-il)dodecan-1-ona
(Intermediário 24a, 1,6 g, 6,34 mmol) em dietilenglicol (24 mL) foram adicionados hidróxido de potássio (4,8 g, 86 mmol) e hidrato de hidrazina (7,3 g, 146 mmol) e a mistura foi aquecida a 200 ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada e água foi adicionada. O precipitado formado foi filtrado, lavado com água e secado em um forno a vácuo para produzir o composto do título (1,15 g, 77%) como um sólido marrom claro. MS (m/z): 236 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,22-1,39 (m, 18H), 1,62 (p, J = 8 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 8 Hz, 2H), 5,90-5,91 (m, 1H), 6,11-6,14 (m, 1H), 6,65-6,67 (mz, 1H), 7,88 (br s, 1H). c) 2,2,2-Tricloro-1-(5-dodecil-1H-pirrol-2-il)etan-1-ona
[00168] Uma mistura de 2-dodecil-1H-pirrol (Intermediário 24b, 1,15 g, 4,9 mmol), 2,6-lutidina (683 µL, 5,86 mmol) e cloreto de 2,2,2- tricloroacetila (654 µL, 5,86 mmol) em dioxano (6 mL) foi aquecida a 85ºC durante 16 h. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e solução de ácido clorídrico a 1 N. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. Purificação do resíduo por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter) forneceu o composto do título (948 mg, 51%) como um sólido marrom claro. MS (m/z): 380/382/384 [M+1/M+3/M+5]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,22-1,39 (m, 18H), 1,67 (p, J = 7 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,10-6,12 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 4 e 2 Hz, 1H), 9,19 (br s, 1H). d) Etil 5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00169] A uma solução de sódio (68,2 mg, 2,97 mmol) em etanol (25 mL) foi adicionado 2,2,2-tricloro-1-(5-dodecil-1H-pirrol-2-il)etan-1- ona (Intermediário 24c, 942 mg, 2,47 mmol) e a solução marrom escura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Etanol foi removido e a mistura foi dividida entre solução de ácido clorídrico a 1 N e EtOAc. A fase orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado para produzir o composto do título (680 mg, 89%) como um sólido marrom. MS (m/z): 308 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,22-1,37 (m, 21H), 1,62 (p, J = 8 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,29 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,96 (dd, J = 4 e 3 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 4 e 3 Hz, 1H), 8,84 (br s, 1H). e) Etil 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00170] A uma solução de etil 5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 24d, 380 mg, 1,24 mmol) em clorofórmio (6 mL) foi adicionado NCS (165 mg, 1,24 mmol) e a mistura foi aquecida a 40ºC durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada e vertida em uma solução de hidróxido de sódio a 5% aquosa resfriada (0ºC). Mais clorofórmio foi adicionado e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. Purificação do resíduo por cromatografia reversa (água/ACN ambos contendo 0,01% de ácido fórmico) forneceu etil 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato (40 mg, 9%) como um sólido branco. MS (m/z): 342/344 [M+1/M+3]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,22-1,34 (m, 18H), 1,37 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,55-1,63 (m, 2H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,34 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,96 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,89 (br s, 1H). e etil 4-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato (200 mg, 59%) como um sólido branco. MS (m/z): 342/344 [M+1/M+3]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,21-1,35 (m,
18H), 1,34 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,61 (p, J = 7 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,30 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,85 (br s, 1H). INTERMEDIÁRIO 25 Metil 3-cloro-5-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato a) Metil 3-cloro-5-tridecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00171] Obtido como um sólido amarelo (20%) de cloreto de tridecanoíla (Intermediário 8a) e metil 3-cloro-1H-pirrol-2-carboxilato seguindo o procedimento descrito no Intermediário 23a seguido por purificação do produto bruto e por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 356/358 [M+1, Cl]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85-0,91 (m, 3H), 1,18-1,34 (m, 18H), 1,66-1,74 (m, 2H), 2,71-2,78 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,79 (s, 1H), 9,76 (s, 1H).
[00172] Seu regioisômero 3-cloro-4-tridecanoil-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 20a, 34%) foi também isolado nesta reação. b) Metil 3-cloro-5-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00173] Obtido como um sólido branco (52%) de metil 3-cloro-5- tridecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 25a) seguindo o procedimento descrito no Intermediário 23b seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter e em seguida hexanos/EtOAc). MS (m/z): 342/344 [M+1, Cl]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,87-0,92 (m, 3H), 1,15-1,26 (m, 20H), 1,52-1,67 (m, 2H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,97 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 26 Metil 3-cloro-5-tetradecil-1H-pirrol-2-carboxilato a) Metil 3-cloro-5-tetradecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00174] Obtido como um sólido rosa (21%) de cloreto de tetradecanoíla (Intermediário 13a) e metil 3-cloro-1H-pirrol-2- carboxilato seguindo o procedimento descrito no Intermediário 23a seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 370/372 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,40 (m, 20H), 1,70 (p, J = 7 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,79 (d, J = 3 Hz, 1H), 9,74 (br s, 1H). b) Metil 3-cloro-5-tetradecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00175] Obtido como um sólido esbranquiçado (33%) de metil 3- cloro-5-tetradecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 26a) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 23b seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 356/358 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,36 (m, 22H), 1,60 (p, J = 7 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,97 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8,71 (br s, 1H). INTERMEDIÁRIO 27 Metil 3-bromo-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato a) Metil 3-bromo-4-tridecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00176] Obtido como um sólido branco (54%) de metil 3-bromo-1H- pirrol-2-carboxilato e cloreto de tridecanoíla (Intermediário 8a) seguindo o procedimento descrito no Intermediário 3b. MS (m/z): 400, 402 [M+1]+ b) Metil 3-bromo-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00177] Obtido como um sólido (85%) de metil 3-bromo-4- tridecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 27a) seguindo o procedimento descrito no Intermediário 3c. MS (m/z): 384, 386 [M-1]+.
H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,92-0,82 (m, 3H), 1,26 (m, 20H), 1,55 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 2,55-2,29 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 28 Etil 4-(decilóxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato a) Etil 4-(2-cloroacetil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato
[00178] Obtido como um sólido cinza (95%) de etil 3-fluoro-1H- pirrol-2-carboxilato e cloreto de 2-cloroacetila seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 1a. MS (m/z): 234, 236 [M+1, M+3]+. 1 H-RMN δ (600 MHz, CDCl3): 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 7,47 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 9,35 (bs, 1H). b) Etil 4-(2-cloroacetóxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato
[00179] Obtido como um sólido branco (34%) de etil 4-(2- cloroacetil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 28a) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 1b. MS (m/z): 250, 252 [M+1, M+3]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 8,64 (bs, 1H). c) Etil 3-fluoro-4-hidróxi-1H-pirrol-2-carboxilato
[00180] Obtido como um sólido púrpuro claro (77%) de etil 4-(2- cloroacetóxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 28b) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 1c. MS (m/z): 174 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,64 (bs, 1H), 6,41-6,56 (m, 1H), 8,29 (bs, 1H). d) Etil 4-(decilóxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato
[00181] Obtido como um óleo incolor (31%) de etil 3-fluoro-4- hidróxi-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 28c) e 1-bromodecano seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 1d seguido por purificação por cromatografia rápida (hexanos para dietil éter). MS (m/z): 314 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85-0,91 (m, 3H), 1,23-1,33 (m, 12H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,73 (dt, J = 14,7, 6,6 Hz, 3H), 3,64 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,41-6,47 (m, 1H), 8,09 (bs, 1H). INTERMEDIÁRIO 29 Etil 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00182] Obtido como um óleo incolor (29%) de etil 3-fluoro-4- hidróxi-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 28c) e 1-bromoundecano seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 1d seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos para dietil éter). MS (m/z): 328 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,84-0,92 (m, 3H), 1,23-1,33 (m, 16H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,67-1,78 (m, 2H), 3,91 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,40-6,49 (m, 1H), 8,13 (bs, 1H). INTERMEDIÁRIO 30 Etil 4-(dodecilóxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato
[00183] Obtido como um óleo incolor (26%) de etil 3-fluoro-4- hidróxi-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 28c) e 1-bromododecano seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 1d seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos para dietil éter). MS (m/z): 342 [M+1]+. 1 H-RMN δ (600 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24-1,31 (m, 16H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,41 (m, 2H), 1,70-1,76 (m, 2H), 3,91 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,43-6,46 (m, 1H), 8,05 (bs, 1H).
INTERMEDIÁRIO 31 Etil 3-fluoro-4-(tridecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00184] Obtido como um óleo incolor (41%) de etil 3-fluoro-4- hidróxi-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 28c) e 1-bromotridecano seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 1d seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/DCM). MS (m/z): 356 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85-0,90 (m, 3H), 1,22-1,39 (m, 16H), 1,39-1,46 (m, 2H), 1,67-1,78 (m, 2H), 3,91 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,39-6,48 (m, 1H), 8,09 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 32 Etil 3-fluoro-4-(tetradecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00185] Obtido como um óleo incolor (29%) de etil 3-fluoro-4- hidróxi-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 28c) e 1- bromotetradecano seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 1d seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos para dietil éter). MS (m/z): 368 [M-1]-. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,23-1,34 (m, 20H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,39-1,45 (m, 2H), 1,73 (dt, J = 14,6, 6,6 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,41-6,47 (m, 1H), 8,07 (bs, 1H). INTERMEDIÁRIO 33 Etil 4-(dodeciltio)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato a) Etil 3-fluoro-4-tiocianato-1H-pirrol-2-carboxilato
[00186] A uma suspensão resfriada (-78 ºC) de tiocianato de potássio (865 mg, 8,9 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionada uma solução de bromo (229 µL, 4,45 mmol) em metanol (3 mL). A temperatura foi deixada elevar -30 ºC e uma solução de etil 3-fluoro-
1H-pirrol-2-carboxilato (700 mg, 4,45 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionada gota a gota. A temperatura foi deixada elevar 20ºC e a mistura de reação foi vertida em água fria (60 mL). A solução turva resultante foi mantida a -5ºC durante 1 hora e o precipitado formado foi filtrado, lavado com água e secado. Purificação do sólido por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter) e cromatografia de fase reversa (água/metanol) forneceu o composto do título (280 mg, 29%) como um sólido branco. MS (m/z): 213 [M-1]-. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 9,14 (bs, 1H). b) Etil 4-(dodeciltio)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato
[00187] A uma mistura agitada de etil 3-fluoro-4-tiocianato-1H-pirrol- 2-carboxilato (Intermediário 33a, 99 mg, 0,461 mmol) e 1- bromododecano (115 mg, 0,461 mmol) em terc-butanol (1 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio a 4 N aquosa (0,268 mL, 1,072 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 60 ºC durante 4 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre água e DCM. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. Purificação do resíduo por cromatografia rápida (hexano/EtOAc) forneceu o composto do título (60 mg, 36%) como um óleo incolor. MS (m/z): 356 [M-1]-. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,21-1,30 (m, 18H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,48-1,55 (m, 2H), 2,59-2,69 (m, 2H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,83 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 8,68 (bs, 1H). INTERMEDIÁRIO 34 Metil 3-cloro-4-(nonilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato a) Metil 3-cloro-4-(2-cloroacetil)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00188] Obtido (84%) de cloreto de 2-cloroacetila e metil 3-cloro-1H- pirrol-2-carboxilato seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 1a. MS (m/z): 236, 238 [M+1, M+3]+ 1 H RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 3,83 (s, 3H), 4,86 (s, 2H), 7,97 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 12,89 (s, 1H) b) Metil 3-cloro-4-(2-cloroacetóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00189] Obtido (49%) de metil 3-cloro-4-(2-cloroacetil)-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 34a) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 1b seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 252, 354 [M+1, M+3]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 3,92 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 7,12 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H). c) Metil 3-cloro-4-hidróxi-1H-pirrol-2-carboxilato
[00190] Obtido (82%) de metil 3-cloro-4-(2-cloroacetóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 34b) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 1c seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 176,178 [M+1, M+3]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 3,89 (s, 3H), 6,61 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H). d) Metil 3-cloro-4-(nonilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00191] Obtido (9%) de 1-bromononano e metil 3-cloro-4-hidróxi- 1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 34c) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 1d seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3) 0,81 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,16-1,42 (m, 12H), 1,70 (p, J = 6,8 Hz, 2H), 3,77-3,86 (m, 5H), 6,45 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
INTERMEDIÁRIO 35 Metil 3-cloro-4-(decilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00192] Obtido como um sólido marrom (18%) de metil 3-cloro-4- hidróxi-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 34c) e 1-bromodecano seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 1d seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 316 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21-1,36 (m, 16H), 1,39-1,49 (m, 2H), 1,73-1,81 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,52 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,59 (bs, 1H). INTERMEDIÁRIO 36 Metil 3-cloro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00193] Obtido como um óleo incolor (23%) de metil 3-cloro-4- hidróxi-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 34c) e 1-bromoundecano seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 1d seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 328 [M-1]-. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,84-0,91 (m, 3H), 1,22-1,37 (m, 16H), 1,39-1,49 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,52 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,59 (bs, 1H). INTERMEDIÁRIO 37 Metil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00194] Obtido como um sólido laranja (46%) de metil 3-cloro-4- hidróxi-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 34c) e 1-bromododecano seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 1d seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 342 [M-1]-.
H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85-0,91 (m, 3H), 1,21-1,36 (m, 18H), 1,39-1,48 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,52 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,60 (bs, 1H). INTERMEDIÁRIO 38 Metil 3-cloro-4-(tridecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00195] Obtido como um sólido branco (37%) de metil 3-cloro-4- hidróxi-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 34c) e 1-bromotridecano seguindo o procedimento experimental como descrito no Intermediário 1d. MS (m/z): 358/360 [M+1/M+3]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,21-1,38 (m, 18H), 1,39-1,47 (m, 2H), 1,73-1,80 (m, 2H), 3,87-3,91 (m, 5H), 6,52 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,60 (br s, 1H). INTERMEDIÁRIO 39 Metil 3-cloro-4-(tetradecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00196] Obtido como um sólido branco (35%) de metil 3-cloro-4- hidróxi-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 34c) e 1- bromotetradecano seguindo o procedimento experimental como descrito no Intermediário 1d seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). 1H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,26 (s, 20H), 1,39-1,48 (m, 2H), 1,77 (p, J = 7 Hz, 2H), 3,79-3,97 (m, 5H), 6,45-6,59 (m, 1H), 8,59 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 40 Etil 4-(12-bromododecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato a) Cloreto de 12-bromododecanoíla
[00197] A uma solução de ácido 12-bromododecanoico (100 mg, 0,36 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado DMF (1 gota) seguido por cloreto de oxalila (0,03 mL, 0,36 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o composto do título (120 mg, 100%) como um óleo amarelo-laranja que foi usado na seguinte etapa sintética sem outra purificação. b) Etil 4-(12-bromododecanoil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato
[00198] Obtido como um sólido branco (17%) de cloreto de 12- bromododecanoíla (Intermediário 40a) e etil 3-fluoro-1H-pirrol-2- carboxilato seguindo o procedimento experimental como descrito no Intermediário 3b seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 418/420 [M+1/M+3]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 1,48-1,17 (m, 17H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,85 (dt, J = 15 e 7 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,38 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 4 Hz, 1H). c) Etil 4-(12-bromododecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato
[00199] Obtido como um sólido branco (50%) de etil 4-(12- bromododecanoil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 40b) seguindo o procedimento experimental como descrito no Intermediário 3c seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 405/407 [M+1/M+3]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 1,40-1,15 (m, 17H), 1,47-1,37 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 2H), 1,85 (dt, J = 15 e 7 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,33 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,61-6,50 (m, 1H), 8,39 (brs, 1H). INTERMEDIÁRIO 41 Etil 3-fluoro-4-(2-fluorotridecil)-1H-pirrol-2-carboxilato a) Etil 3-fluoro-4-(2-fluorotridecanoil)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00200] A uma solução resfriada (-78 ºC) de diisopropilamina (0,77 mL, 5,38 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado gota a gota n-butil lítio (solução a 1,6 M em hexanos, 3,36 mL, 5,38 mmol) e a mistura resultante foi agitada a -78ºC durante 30 minutos. Uma solução de etil 3-fluoro-4-tridecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 8b, 500 mg, 1,41 mmol) em THF (8 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada durante 1 hora a -40°C. Após resfriar novamente para -78°C, uma solução de N-fluorobenzenossulfonimida (1338 mg, 4,24 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada a -78 °C durante 2 horas e em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após agitar durante 3 horas em temperatura ambiente, água foi lentamente adicionada e a mistura de reação foi acidificada para pH = 2-3 por adição de solução de ácido clorídrico a 1 N. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (x3) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter) para produzir o produto do título (340 mg, 65%) como um sólido branco MS (m/z): 372 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,27 (s, 18H), 1,40 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,59-1,48 (m, 2H), 2,09-1,78 (m, 2H), 4,39 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,24 (ddd, J = 50, 8 e 4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 9,47 (s, 1H). b) Etil 3-fluoro-4-(2-fluoro-1-hidroxitridecil)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00201] A uma solução resfriada (0 ºC) de etil 3-fluoro-4-(2- fluorotridecanoil)-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 41a, 310 mg, 0,83 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado porção a porção boro- hidreto de sódio (31,6 mg, 0,83 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0 ºC durante 1 hora. Solução de cloreto de amônio saturada aquosa foi em seguida adicionada e a mistura de reação foi extraída com EtOAc (x3). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter) para produzir o composto do título (205 mg, 66 %,
mistura de 2 diastereoisômeros) como um óleo incolor que solidificou- se em repouso em temperatura ambiente. MS (m/z): 374 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3, somente um estereoisômero é descrito): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,12-1,43 (m, 21H), 1,42-1,68 (m, 2H), 2,18 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,58-4,94 (m, 2H), 6,84 (t, J = 4 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H). c) Etil 3-fluoro-4-(2-fluorotridecil)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00202] A uma solução de etil 3-fluoro-4-(2-fluoro-1-hidroxitridecil)- 1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 41b, 205 mg, 0,55 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados TFA (0,21 mL, 2,75 mmol) e trietilsilano (0,26 mL, 1,65 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado (x2) e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter) para produzir o composto do título (44 mg, 22%) como um sólido branco. MS (m/z): 358 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,87 (m, 3H), 1,42-1,20 (m, 21H), 1,72- 1,51 (m, 2H), 2,73 (dd, J = 23 e 7 Hz, 2H), 4,34 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,61 (dd, J = 53 e 10 Hz, 1H), 6,77-6,61 (m, 1H), 8,62 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 42 Etil 4-(2,2-difluorotridecanoil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato
[00203] A uma solução resfriada (-78ºC) de diisopropilamina (0,29 mL, 2,06 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado gota a gota n-butil lítio (solução a 1,6 M em hexanos, 1,29 mL, 2,06 mmol) e a mistura resultante foi agitada a -78 ºC durante 30 minutos. Uma solução de etil 3-fluoro-4-(2-fluorotridecanoil)-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 42a, 255 mg, 0,69 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada durante 1 hora a -40°C. Após resfriar novamente para -78 °C, uma solução de N-fluorobenzenossulfonimida (520 mg, 1,65 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada a -78 °C durante 2 horas e em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após agitar durante 2 horas em temperatura ambiente, água foi lentamente adicionada e a mistura de reação foi acidificada para pH = 2-3 por adição de solução de ácido clorídrico a 1 N. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (x3) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter) para produzir o composto do título (177 mg, 66%) como um sólido levemente amarelo. MS (m/z): 390 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,96-0,79 (m, 3H), 1,44-1,18 (m, 19H), 1,56-1,47 (m, 2H), 2,10 (q, J = 16 e 14 Hz, 2H), 4,39 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,19 (brs, 1H). INTERMEDIÁRIO 43 Etil 4-(3,3-dimetildodecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato a) Ácido 3,3-dimetildodecanoico
[00208] A uma solução de iodeto de cobre (I) (167 mg, 0,87 mmol), cloreto de trimetilsilila (1,3 mL, 10,24 mmol) e metil 3-metilbut- 2-enoato (1,0 mL, 8,23 mmol) em THF (60 mL) a -15 ºC foi adicionado gota a gota bromo(nonil)magnésio (1 M em solução de dietil éter, 10,5 mL, 10,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado à mistura de reação, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi dividido entre hexanos e água. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio e o solvente evaporado para produzir metil 3,3-dimetildodecanoato (2,0 g, 100%) como um óleo incolor que foi usado na etapa sintética seguinte sem nova purificação. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85-0,92 (m, 3H), 0,97 (s, 6H), 1,22- 1,32 (m, 16H), 2,19 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
[00209] A uma solução de metil 3,3-dimetildodecanoato (2,0 g, 8,23 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (2,45 g, 41,15 mmol) seguido por água (2 mL) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi dividido entre água e hexanos. As fases foram separadas, a fase aquosa foi acidificada para pH = 2-3 por adição de solução de ácido clorídrico a 1 N e extraída com dietil éter (x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi evaporado para produzir o produto do título (1,34 g, 71%) como um óleo laranja. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,81-0,93 (m, 3H), 1,01 (s, 6H), 1,26 (m, 16H), 2,22 (s, 2H). b) Cloreto de 3,3-dimetildodecanoíla
[00210] A uma solução de ácido 3,3-dimetildodecanoico (Intermediário 43a, 600 mg, 2,62 mmol) em DCM (11 mL) foram adicionados cloreto de oxalila (520 μL, 6,05 mmol) e DMF (1 gota) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi em seguida evaporado para produzir o composto do título (680 mg, 100%) como um óleo que foi usado na etapa sintética seguinte sem nova purificação. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,83-0,95 (m, 3H), 1,03 (s, 6H), 1,14- 1,40 (m, 16H), 2,83 (s, 2H). c) Etil 4-(3,3-dimetildodecanoil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato
[00211] A uma solução de etil 3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato (150 mg, 0,95 mmol) em benzeno (1,5 mL) sob uma atmosfera de argônio foi adicionada uma solução de cloreto de 3,3-dimetildodecanoíla
(Intermediário 43b, 470 mg, 1,9 mmol) em benzeno (1 mL) seguida por tetracloreto de estanho (IV) (168 μL, 0,37 mmol) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos. A solução de ácido clorídrico a 1 N (1 mL) foi em seguida adicionada e a mistura de reação foi extraída com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter) para produzir o composto do título (265 mg, 75%) como um óleo incolor. MS (m/z): 368 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,81-0,93 (m, 3H), 1,01 (s, 6H), 1,19- 1,30 (m, 16H), 1,38 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,66 (s, 2H), 4,37 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 4 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H). d) Etil 4-(3,3-dimetildodecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato
[00212] A uma solução de etil 4-(3,3-dimetildodecanoil)-3-fluoro- 1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 43c, 120 mg, 0,33 mmol) em TFA (2,5 mL) foi adicionado gota a gota trietilsilano (157 μL, 0,98 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Mais trietilsilano (50 μL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante mais 24 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e salmoura. A solução orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc) para produzir o produto do título (68 mg, 59%) como um óleo levemente amarelo. MS (m/z): 354 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85-0,92 (m, 9H), 1,19-1,30 (m, 16H), 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,40-1,48 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 2H), 4,33 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,48-6,58 (m, 1H), 8,46 (s, 1H).
INTERMEDIÁRIO 44 Etil 4-((2,2-dimetiltridecil)óxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato a) Etil 2,2-dimetiltridecanoato
[00213] A uma solução de diisopropilamina (2,6 mL, 18,6 mmol) em THF (14 mL) a -78ºC foi adicionado n-butil lítio (2,5 M em hexanos, 7,2 mL, 18,00 mmol). A temperatura foi deixada elevar para 0 ºC e a mistura de reação foi agitada nesta temperatura durante 30 minutos. A solução foi resfriada para -78 ºC e etil isobutirato (2,00 g, 17,13 mmol) foi adicionado gota a gota. A agitação foi continuada durante 1 hora a -78ºC e em seguida 1-bromoundecano (4,17 g, 17,72 mmol) foi adicionado. Após agitar durante a noite em temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em gelo/água contendo 20 mL de solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura foi em seguida extraída com dietil éter (x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio anidroso e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (4,65 g, 100%) como um óleo amarelo que foi usado na etapa sintética seguinte sem nova purificação. b) Ácido 2,2-dimetiltridecanoico
[00214] A uma solução de etil 2,2-dimetiltridecanoato (Intermediário 44a, 2,00 g, 7,39 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (2,06 g, 36,71 mmol) em água (4 mL) e a mistura de reação foi agitada a 70 ºC durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, água foi adicionada e a solução aquosa foi lavada com dietil éter (x2). A camada orgânica foi descartada e a fase aquosa foi acidificada para pH = 5 por adição de solução de ácido clorídrico aquosa a 5 N. A fase aquosa foi extraída com dietil éter (x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,09 g, 61%) como um semissólido amarelo. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,19 (s, 6H), 1,26-1,29 (m, 20H). c) 2,2-Dimetiltridecan-1-ol
[00215] A uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (313 mg, 8,24 mmol) em THF (5 mL) e sob atmosfera de argônio foi adicionada gota a gota uma solução de ácido 2,2-dimetiltridecanoico (Intermediário 44b, 500 mg, 2,06 mmol) em THF (5 mL) e a mistura foi aquecida a 60ºC durante 2 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e água (0,33 mL), solução de hidróxido de sódio a 4 N aquosa (0,33 mL) e água (1 mL) foram lentamente adicionadas nesta ordem. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e os sólidos foram filtrados. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (x2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (385 mg, 82%) como um óleo incolor que foi usado na etapa sintética seguinte sem nova purificação. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,86 (s, 6H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,24-1,29 (m, 20H), 3,31 (s, 2H). d) 2,2-Dimetiltridecil trifluorometanossulfonato
[00216] A uma solução de 2,2-dimetiltridecan-1-ol (Intermediário 44c, 200 mg, 0,88 mmol) e piridina (73 µL, 0,96 mmol) em DCM (5 mL) sob atmosfera de argônio a 0ºC foi adicionado trifluorometanossulfonato de trifluorometilsulfonila (162 µL, 0,96 mmol) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 45 min. Após resfriar para 0ºC, água foi adicionada e a mistura de reação foi dividida entre água e DCM. A camada aquosa foi separada e lavada com DCM (x3). As camadas orgânicas combinadas foram filtradas através de um separador de fase e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (307 mg, 97%) como um óleo amarelo claro que foi usado na etapa sintética seguinte sem nova purificação. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 (s, 6H), 1,25-1,30 (m, 20H), 4,20 (s, 2H). e) Etil 4-((2,2-dimetiltridecil)óxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato
[00217] Obtido como um óleo incolor (14%) de etil 3-fluoro-4- hidróxi-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 28c) e 2,2-dimetiltridecil trifluorometano sulfonato (Intermediário 44d) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 1d. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,78-0,86 (m, 3H), 1,07 (s, 6H), 1,17- 1,25 (m, 20H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,51 (s, 2H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,32-6,41 (m, 1H). INTERMEDIÁRIO 45 Etil 4-((2,2-difluorotetradecil)óxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato a) 2,2-Difluorotetradecan-1-ol
[00218] A uma solução de tetradecanal (500 mg, 2,35 mmol) em THF (20 mL) foram adicionados ácido pirrolidina-2-carboxílico (542 mg, 4,71 mmol) e N-fluoro-N-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (1,85 g, 5,86 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Solução aquosa saturada de hidrogencarbonato de potássio (20 mL) foi em seguida adicionada e a mistura resultante foi agitada vigorosamente durante 10 minutos. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e o filtrado foi extraído com EtOAc (x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de carbonato de potássio, secadas sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo resultante foi dissolvido em uma mistura de DCM/metanol (14 mL/9 mL) e boro-hidreto de sódio (267 mg, 7,06 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após resfriar para 0 ºC, solução aquosa saturada de tartrato de potássio de sódio (10 mL) foi adicionada e a mistura foi vigorosamente agitada durante 20 minutos antes de ser extraída com DCM (x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos para dietil éter) para produzir o composto do título (310 mg, 53%) como um óleo incolor. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,23-1,35 (m, 18H), 1,42-1,54 (m, 1H), 1,76-1,99 (m, 3H), 3,67-3,79 (m, 2H). b) 2,2-Difluorotetradecil trifluorometanossulfonato
[00219] Obtido como um óleo amarelo (100%) de 2,2- difluorotetradecan-1-ol (Intermediário 45a) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 44d. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,22-1,40 (m, 18H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,80-2,08 (m, 2H), 4,51 (t, J = 11,2 Hz, 2H). c) Etil 4-((2,2-difluorotetradecil)óxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2- carboxilato
[00220] Obtido como um óleo incolor (31%) de etil 3-fluoro-4- hidróxi-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 28c) e 2,2- difluorotetradecil trifluorometano sulfonato (Intermediário 45b) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 1d. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85-0,91 (m, 3H), 1,22-1,33 (m, 18H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,91-2,08 (m, 2H), 4,08 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,53 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 46 Etil 4-((2,2-difluoroundecil)óxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato a) 2,2-Difluoroundecan-1-ol
[00221] Obtido como um sólido branco (53%) de undecanal seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 45a. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,84-0,92 (m, 3H), 1,25-1,36 (m, 12H), 1,44-1,53 (m, 2H), 1,81-1,95 (m, 2H), 3,73 (td, J = 12,8, 6,9 Hz, 2H). b) 2,2-Difluoroundecil trifluorometanossulfonato
[00222] Obtido como um sólido marrom claro (99%) de 2,2- difluoroundecan-1-ol (Intermediário 46a) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 44d. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85-0,91 (m, 3H), 1,23-1,39 (m, 12H), 1,46-1,54 (m, 2H), 1,86-2,04 (m, 2H), 4,51 (t, J = 11,2 Hz, 2H). c) Etil 4-((2,2-difluoroundecil)óxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato
[00223] Obtido como um sólido bege (30%) de etil 3-fluoro-4- hidróxi-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 28c) e 2,2-difluoroundecil trifluorometano sulfonato (Intermediário 46b) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 1d. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85-0,91 (m, 3H), 1,25-1,33 (m, 12H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,51 (m, 2H), 1,92-2,09 (m, 2H), 4,08 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,53 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 47 Metil 3-cloro-4-((2-fluorotetradecil)óxi)-1H-pirrol-2-carboxilato a) 1-Bromo-2-fluorotetradecano
[00224] A uma solução de tetradec-1-eno (5,00 g, 25,45 mmol) em DCM (55 mL) foi adicionada uma solução de fluoridrato de trietilamina (12,31 g, 76,36 mmol) em DCM (5 mL) e a solução resultante foi resfriada para 0ºC e protegida da luz. N-bromossuccinimida (4,98 g, 27,98 mmol) foi em seguida adicionada em porções e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas, vertida em uma mistura de gelo/água e extraída com DCM (x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de ácido clorídrico a 0,5 N, solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa a 4% e salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (7,50 g, 100%) como um óleo incolor. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,84-0,92 (m, 3H), 1,23-1,29 (m, 18H), 1,36-1,52 (m, 2H), 1,69-1,81 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 4,50-4,78 (m, 1H). b) Metil 3-cloro-4-((2-fluorotetradecil)óxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00225] Obtido (11%) de metil 3-cloro-4-hidróxi-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 34c) e 1-bromo-2-fluorotetradecano (Intermediário 47a) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 1d seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/DCM). 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3) 0,83-0,92 (m, 3H), 1,26 (s, 20H), 1,58- 1,84 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,97-4,03 (m, 1H), 4,03-4,08 (m, 1H), 4,64- 4,98 (m, 1H), 6,59 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 48 Etil 3-cloro-4-((9-etoxinonil)óxi)-1H-pirrol-2-carboxilato a) Metil 3-cloro-4-((9-hidroxinonil)óxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00226] Uma mistura de metil 3-cloro-4-hidróxi-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 34c, 250 mg, 1,42 mmol), 9-bromononan-1- ol (318 mg, 1,42 mmol) e carbonato de potássio (394 mg, 2,85 mmol) em DMF (4 mL) foi aquecida a 100ºC durante 16 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, solução de ácido clorídrico a 1 M foi adicionada até um pH acídico ser atingido e a mistura de reação foi extraída com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi evaporado até a secura. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter) para produzir o composto do título (180 mg, 37%) como um óleo incolor. MS (m/z): 318 [M+1]+
H RMN δ (400 MHz, CDCl3) 0,25-1,51 (m, 12H), 1,51-1,66 (m, 2H), 1,69-1,88 (m, 2H), 3,57-3,73 (m, 2H), 3,82-4,01 (m, 5H), 6,52 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H). b) Metil 3-cloro-4-((9-((metilsulfonil)óxi)nonil)óxi)-1H-pirrol-2- carboxilato
[00227] A uma solução resfriada (0ºC) de metil 3-cloro-4-((9- hidroxinonil)óxi)-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 48a, 180 mg, 0,56 mmol) em piridina (3 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (48 µL, 0,62 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0ºC durante 2 horas e 30 minutos. Gelo e água foram adicionados e a mistura de reação foi extraída com dietil éter (x3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de ácido clorídrico a 6 M, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/DCM) para produzir o composto do título (75 mg, 33%). MS (m/z): 396 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3) 1,29-1,49 (m, 10H), 1,69-1,82 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 3,84-3,97 (m, 5H), 4,22 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H). c) Etil 3-cloro-4-((9-etoxinonil)óxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00228] A uma solução de sódio (23 mg, 5,06 mmol) em etanol (3 mL) foi adicionado metil 3-cloro-4-(9-metilsulfoniloxinonóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 48b, 75 mg, 0,19 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70ºC durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre água e DCM. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (x3). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi evaporado até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (DCM/metanol) para fornecer o composto do título (33 mg, 48%) como um óleo.
MS (m/z): 360 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3) 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,27-1,49 (m, 13H), 1,50-1,62 (m, 2H), 1,70-1,82 (m, 2H), 3,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,46 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 49 Etil 3-metil-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato a) Etil 3-metil-4-tridecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00229] Obtido (67%) de etil 3-metil-1H-pirrol-2-carboxilato e cloreto de tridecanoíla (Intermediário 8a) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 3b seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 350 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,81-0,94 (m, 3H), 1,16-1,43 (m, 21H), 1,62-1,76 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,71 (m, 3H), 4,35 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 3 Hz, 1H). b) Etil 3-metil-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00230] Obtido (50%) de etil 3-metil-4-tridecanoil-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 49a) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 3c seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 336 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,84-0,91 (m, 3H), 1,19-1,39 (m, 23H), 1,45-1,54 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,34-2,42 (m, 2H), 4,30 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H, bb). INTERMEDIÁRIO 50 Etil 4-(2,2-dimetildodecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato a) cloreto de 2,2-dimetildodecanoíla
[00231] Obtido (93%) de ácido 2,2-dimetildodecanoico e cloreto de oxalila seguindo o procedimento experimental descrito no
Intermediário 3a. 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85-0,91 (m, 3H), 1,24-1,32 (m, 22H), 1,59-1,66 (m, 2H). b) Etil 4-(2,2-dimetildodecanoil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato
[00232] A uma solução resfriada (0 ºC) de etil 3-fluoro-1H-pirrol-2- carboxilato (20 mg, 0,012 mmol) em 1,2-dicloroetano (1 mL) foram adicionados dietil eterato de trifluoreto de boro (31 µL, 0,25 mmol) e cloreto de 2,2-dimetildodecanoíla (Intermediário 50a, 63 mg, 0,25 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 6 dias. A mistura de reação foi dividida entre água e DCM, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com DCM (x2). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi evaporado até a secura. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/DCM) para produzir o composto do título (18 mg, 38%) como um sólido. 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,19-1,32 (m, 22H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,64-1,72 (m, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 4,0 Hz, 1H). c) Etil 4-(2,2-dimetildodecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato
[00233] Obtido (69%) de etil 4-(2,2-dimetildodecanoil)-3-fluoro-1H- pirrol-2-carboxilato (Intermediário 50b) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 3c seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 354 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,84 (s, 6H), 0,85-0,92 (m, 3H), 1,22- 1,32 (m, 18H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,29 (s, 2H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,48-6,56 (m, 1H), 8,63 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 51 Etil 3-fluoro-5-undecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00234] A uma solução de etil 3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato (75 mg, 0,47 mmol) em DMA (0,5 mL) foram adicionados hidrogenfosfato de potássio (266 mg, 1,52 mmol), norborneno (90 mg, 0,95 mmol), diclorobis(acetonitrila)paládio (II) (12 mg, 0,046 mmol) e 1- bromoundecano (0,22 mL, 1,00 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90 ºC sob uma atmosfera de ar em um reator Kimax durante 21 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com dietil éter e filtrada através de uma almofada de Celite®. O filtrado foi lavado com água e salmoura, secado sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/DCM) para produzir o composto do título (112 mg, 75%) como um sólido branco. MS (m/z): 312 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85-0,92 (m, 3H), 1,20-1,33 (m, 16H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,55-1,70 (m, 2H), 2,47-2,57 (m, 2H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 52 Etil 3-fluoro-5-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato a) Etil 3-fluoro-5-tridecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00235] A uma solução resfriada (0ºC) de cloreto de tridecanoíla (Intermediário 8a, 741 mg, 3,18 mmol) em dicloroetano (3 mL) foram adicionados cloreto de zinco (II) (433 mg, 3,17 mmol) e uma solução de etil 3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato (250 mg, 1,59 mmol) em dicloroetano (2 mL) e a mistura resultante foi agitada a 50ºC durante 1 hora e 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com EtOAc (x2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/DCM) para fornecer o composto do título (99 mg, 18%) como um sólido. 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,81-0,96 (m, 3H), 1,19-1,43 (m, 12H), 1,58-1,77 (m, 2H), 2,32-2,40 (m, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,53 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H). b) Etil 3-fluoro-5-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00236] Obtido (29%) de etil 3-fluoro-5-tridecanoil-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 52a) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 3c seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/DCM). MS (m/z): 340 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,77-0,99 (m, 3H), 1,15-1,43 (m, 23H), 1,52-1,78 (m, 2H), 2,53 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,72 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 53 Etil 3-fluoro-5-tetradecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00237] Obtido como um sólido branco (60%) de etil 3-fluoro-1H- pirrol-2-carboxilato e 1-bromotetradecano seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 51 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 354 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,21-1,33 (m, 22H), 1,35 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,53-1,63 (m, 2H), 2,52 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,73 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,30 (br s, 1H). INTERMEDIÁRIO 54 Etil 3-fluoro-5-pentadecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00238] Obtido como um sólido branco (80%) de etil 3-fluoro-1H- pirrol-2-carboxilato e 1-bromopentadecano seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 51 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 368 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,33 (m, 24H), 1,35 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,59-1,63 (m, 2H), 2,52 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,73 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,33 (br s, 1H). INTERMEDIÁRIO 55 Etil 3-fluoro-5-hexadecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00239] Obtido (33%) de etil 3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato e 1- bromo-hexadecano seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 51 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 382 [M+1]+. INTERMEDIÁRIO 56 Etil 3-fluoro-5-heptadecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00240] Obtido (33%) de etil 3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato e 1- bromo-heptadecano seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 51 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 396 [M+1]+. 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85-0,91 (m, 3H), 1,22-1,33 (m, 28H), 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,56-1,65 (m, 2H), 2,56 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 57 Etil 3-fluoro-5-octadecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00241] Obtido (63%) de etil 3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato e 1- bromo-octadecano seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 51 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 410 [M+1]+. 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85-0,91 (m, 3H), 1,22-1,33 (m, 30H),
1,36 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,56-1,65 (m, 2H), 2,56 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 58 Etil 3-fluoro-5-nonadecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00242] Obtido (52%) de etil 3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato e 1- bromononadecano seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 51 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 424 [M+1]+. 1 H RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,81-0,89 (m, 3H), 1,20-1,27 (m, 32H), 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,45-1,59 (m, 2H), 2,48 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,80 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 11,37 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 59 Metil 3-cloro-5-(2,2-dimetildodecil)-1H-pirrol-2-carboxilato a) Metil 3-cloro-5-(2,2-dimetildodecanoil)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00243] Obtido (46%) de metil 3-cloro-1H-pirrol-2-carboxilato e cloreto de 2,2-dimetildodecanoíla (Intermediário 50a) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 23a aquecendo a mistura de reação a 50ºC durante 17 horas. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,83-0,91 (m, 3H), 1,16-1,34 (m, 22H), 1,68-1,76 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,83 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 9,81 (s, 1H). b) Metil 3-cloro-5-(2,2-dimetildodecil)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00244] Obtido (51%) de metil 3-cloro-5-(2,2-dimetildodecanoil)-1H- pirrol-2-carboxilato (Intermediário 59a) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 3c seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/DCM). 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,83-0,93 (m, 246H), 1,23-1,31 (m, 18H), 2,40 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,96 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 60
Metil 3-cloro-5-(3,3-difluorododecil)-1H-pirrol-2-carboxilato a) 3,3-Difluorododecan-1-ol
[00245] A uma solução de ácido 3,3-difluorododecanoico (preparado como descrito em WO9965889, 236 mg, 1 mmol) em THF (7 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de hidreto de alumínio de lítio em THF (1M, 4 mL, 4 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 ºC durante 18 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 N foi adicionada, a mistura de reação foi agitada durante 15 minutos e o sólido formado foi filtrado. Dietil éter foi adicionado ao filtrado e as fases foram separadas. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc) para fornecer o composto do título (30 mg, 13%) como um óleo cinza. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,37 (m, 12H), 1,47 (p, J = 8 Hz, 2H), 1,79-1,92 (m, 2H), 2,06-2,18 (m, 2H), 3,87 (t, J = 6 Hz, 2H). b) 1-Bromo-3,3-difluoro-dodecano
[00246] A uma solução resfriada (0ºC) de 3,3-difluorododecan-1-ol (Intermediário 60a, 30 mg, 0,135 mmol) em DCM (2 mL) foram adicionados trifenilfosfina (46 mg, 0,175 mmol) e NBS (31 mg, 0,174 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água foi em seguida adicionada e as fases foram separadas. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc) para produzir o composto do título (27 mg, 70%) como um óleo cinza. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,37 (m, 12H), 1,41-1,51 (m, 2H), 1,75-1,89 (m, 2H), 2,34-2,49 (m, 2H), 3,44- 3,48 (m, 2H).
c) Metil 3-cloro-5-(3,3-difluorododecil)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00247] Obtido como um sólido branco (66%) de 1-bromo-3,3- difluoro-dodecano (Intermediário 60b) e metil 3-cloro-1H-pirrol-2- carboxilato seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 51 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 364/366 [M+1/M+3]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,21-1,35 (m, 12H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,76-1,89 (m, 2H), 2,00-2,18 (m, 2H), 2,76- 2,81 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,00 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,92 (br s, 1H). INTERMEDIÁRIO 61 Etil 3-ciano-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00248] Obtido como um sólido branco (19%) de etil 3-ciano-1H- pirrol-2-carboxilato e 1-bromododecano seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 51 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 333 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,22-1,33 (m, 18H), 1,42 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,59-1,68 (m, 2H), 2,61 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,40 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,28 (d, J = 3 Hz, 1H), 9,62 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 62 Metil 3-cloro-5-dodecil-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato a) Metil 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00249] Obtido como um sólido branco (67%) de metil 3-cloro-1H- pirrol-2-carboxilato e 1-bromododecano seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 51 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,82-0,93 (m, 3H), 1,19-1,35 (m, 18H), 1,59 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,97 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H).
b) Metil 3-cloro-5-dodecil-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00250] A uma suspensão de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo de parafina, 15 mg, 0,35 mmol) em DMF (1,5 mL) a 0 ºC foi adicionado metil 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 62a, 100 mg, 0,30 mmol) e a solução resultante foi agitada a 0ºC durante 30 minutos. Iodometano (38 µL, 0,60 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (x3) e salmoura, secados sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida para produzir o composto do título (53 mg, 52%) como um óleo incolor. MS (m/z): 342 [M+1]+. 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85-0,91 (m, 3H), 1,25-1,28 (m, 18H), 1,57-1,62 (m, 2H), 2,48-2,55 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,94 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 63 Etil 3-fluoro-5-(14-fluorotetradecil)-1H-pirrol-2-carboxilato a) 1-Bromo-14-fluorotetradecano
[00251] Uma mistura de 14-bromotetradecan-1-ol (700 mg, 2,38 mmol) e DAST (0,63 mL, 4,76 mmol) foi aquecida a 35ºC durante 4 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com DCM (x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter) para produzir o composto do título (422 mg, 60%) como um óleo incolor. 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 1,21-1,34 (m, 16H), 1,35-1,47 (m, 4H), 1,60-1,78 (m, 2H), 1,80-1,92 (m, 2H), 3,41 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,38 (t, J
= 6,2 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6,2 Hz, 1H). b) Etil 3-fluoro-5-(14-fluorotetradecil)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00252] Obtido como um sólido bege (18%) de 1-bromo-14- fluorotetradecano (Intermediário 63a) e etil 3-fluoro-1H-pirrol-2- carboxilato seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 51 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 372 [M+1]+. 1 H RMN δ (600 MHz, CDCl3): 1,22-1,32 (m, 20H), 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,36-1,42 (m, 2H), 1,55-1,61 (m, 2H), 1,62-1,73 (m, 2H), 2,51 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,39 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 64 Etil 3-fluoro-4-hexadecil-1H-pirrol-2-carboxilato a) Etil 3-fluoro-4-palmitoil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00253] Obtido como um sólido branco (58%) de etil 3-fluoro-1H- pirrol-2-carboxilato e cloreto de hexadecanoíla seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 3b seguido por purificação por cromatografia rápida (hexanos para dietil éter). MS (m/z): 396 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,88-0,83 (m, 3H), 1,31-1,22 (m, 29H), 1,59-1,49 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 12,42 (s, 1H). b) Etil 3-fluoro-4-hexadecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00254] Obtido como um sólido branco (60%) de etil 3-fluoro-4- palmitoil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 64a) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 3c seguido por purificação por cromatografia rápida (hexanos para dietil éter). MS (m/z): 380 [M-1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,89-0,81 (m, 3H), 1,29-1,21 (m,
29H), 1,51-1,43 (m, 2H), 2,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 11,41 (s, 1H). EXEMPLO 1 Ácido 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico
[00255] A uma solução de metil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 1d, 76 mg, 0,24 mmol) em etanol (2 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio a 1 M aquosa (0,98 mL, 0,98 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 85 ºC durante 21 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, o solvente orgânico foi evaporado. O resíduo aquoso resultante foi acidificado para pH acídico por adição de solução de ácido clorídrico a 1 M e extraído com EtOAc (x2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente evaporado até a secura para produzir o composto do título (59 mg, 98%) como um sólido. MS (m/z): 296 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,86 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,08-1,48 (m, 18H), 1,58-1,80 (m, 2H), 3,84 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,53 (s, 1H). EXEMPLO 2 Etil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00256] Uma mistura de ácido 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 1, 75 mg, 0,25 mmol), etanol (2 mL), EDC·HCl (58 mg, 0,30 mmol) e 4-DMAP (78 mg, 0,63 mmol) em DCM (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi em seguida dividida entre água e DCM e a camada aquosa foi separada e lavada com DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc) para produzir o composto do título (39 mg, 47%).
MS (m/z): 324 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,13-1,54 (m, 21H), 1,62-1,85 (m, 2H), 3,86 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,30 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 3 Hz, 2H), 8,68 (s, 1H). EXEMPLO 3 2-(2,5-Dioxopirrolidin-1-il)etil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00257] Uma mistura de ácido 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 1, 80 mg, 0,27 mmol), 1-(2-hidroxietil)pirrolidina-2,5-diona (46 mg, 0,32 mmol), EDC·HCl (62 mg, 0,32 mmol) e 4-DMAP (40 mg, 0,32 mmol) em DCM (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 21 horas. A mistura foi em seguida dividida entre água e DCM e a camada aquosa foi separada e lavada com DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc) para produzir o composto do título (61 mg, 53%). MS (m/z): 421 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,13-1,47 (m, 18H), 1,62-1,85 (m, 2H), 2,73 (s, 4H), 3,85 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,26- 4,48 (m, 2H), 6,42-6,64 (m, 2H), 8,71 (s, 1H). EXEMPLO 4 2-(2-Oxopirrolidin-1-il)etil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00258] Obtido (44%) de ácido 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 1) e 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ona seguindo o procedimento experimental como descrito no Exemplo 3 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/DCM). MS (m/z): 407 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,69-0,99 (m, 3H), 1,17-1,52 (m, 18H), 1,63-1,82 (m, 2H), 1,95-2,12 (m, 2H), 1,95-2,12 (m, 2H), 2,38 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,42-3,58 (m, 2H), 3,59-3,69 (m, 2H), 3,86 (t, J = 6,6 Hz, 2H),
4,29-4,39 (m, 2H), 6,41-6,62 (m, 2H). EXEMPLO 5 2,2,2-Trifluoroetil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00259] Obtido (44%) de ácido 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 1) e 2,2,2-trifluoroetan-1-ol seguindo o procedimento experimental como descrito no Exemplo 3 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/DCM). MS (m/z): 378 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,80-0,97 (m, 3H), 1,12-1,47 (m, 18H), 1,63-1,83 (m, 2H), 3,88 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,61 (q, J = 8 Hz, 2H), 6,55- 6,71 (m, 2H). EXEMPLO 6 2-Hidroxietil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00260] Obtido (64%) de ácido 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 1) e etano-1,2-diol (10 equivalentes) seguindo o procedimento experimental como descrito no Exemplo 3 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (DCM/metanol). MS (m/z): 340 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,84-0,92 (m, 3H), 1,18-1,47(m, 18H), 1,68-1,79 (m, 2H), 2,05 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,90- 3,97 (m, 2H), 4,34-4,46 (m, 2H), 6,58 (d, J = 2 Hz, 2H), 8,68 (s, 1H). EXEMPLO 7 2-(2-(2-(2-Hidroxietóxi)etóxi)etóxi)etil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato
[00261] Obtido (43%) de ácido 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 1) e 2,2'-((oxibis(etano-2,1-diil))bis(óxi))bis(etan-1-ol) (10 equivalentes) seguindo o procedimento experimental como descrito no Exemplo 3 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/DCM). MS (m/z): 472 [M+1]+
H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,76-0,98 (m, 3H), 1,18-1,52 (m, 18H), 1,67-1,85 (m, 2H), 3,24 (s, 1H, OH), 3,62-3,68 (m, 4H), 3,68-3,73 (m, 6H), 3,74-3,80 (m, 4H), 3,86 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,32-4,55 (m, 2H), 6,46- 6,55 (m, 1H), 6,55-6,68 (m, 1H), 9,88 (s, 1H, NH). EXEMPLO 8 1-((Isopropoxicarbonil)óxi)etil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato
[00262] Uma mistura de ácido 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxílico (Exemplo 1, 80 mg, 0,27 mmol), 1-cloroetil isopropil carbonato (45 mg, 0,27 mmol) e trietilamina (94 µL, 0,67 mmol) em ACN (2 mL) foi aquecida a 100 ºC durante 24 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi dividida entre água e DCM. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi lavada com DCM (x3). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e os solventes foram evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (DCM/metanol) para produzir o composto do título (25 mg, 21%). MS (m/z): 426 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,81-0,97 (m, 3H), 1,13-1,50 (m, 24H), 1,60 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,67-1,85 (m, 2H), 3,86 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,78- 4,99 (m, 1H), 6,48-6,71 (m, 2H), 6,91-7,06 (m, 1H), 8,64 (s, 1H). EXEMPLO 9 2-((2-Etóxi-2-oxoetil)(metil)amino)-2-oxoetil 4-(dodecilóxi)-1H- pirrol-2-carboxilato
[00263] Uma solução de ácido 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxílico (Exemplo 1, 80 mg, 0,27 mmol), etil N-(2-cloroacetil)-N- metilglicinato (Intermediário 2, 63 mg, 0,32 mmol) e trietilamina (38 µL, 0,27 mmol) em ACN (2 mL) foi aquecida a 100ºC durante 72 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi dividida entre água e DCM. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com DCM (x3). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e os solventes foram evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (DCM/metanol) e cromatografia de fase reversa (água/ACN ambos com 0,5% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (21 mg, 16%). MS (m/z): 454 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,78-0,94 (m, 3H), 1,16-1,49 (m, 21H), 1,66-1,79 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,86 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,19 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 3 e 2 Hz, 1H), 6,61- 6,71 (m, 1H), 8,92 (s, 1H). EXEMPLO 10 2-((L-valil)óxi)etil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00264] Uma solução de 2-hidroxietil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato (Exemplo 6, 109 mg, 0,32 mmol), N-(terc-butoxicarbonil)-L- valina (84 mg, 0,38 mmol), EDC·HCl (74 mg, 0,38 mmol) e 4-DMAP (98 mg, 0,80 mmol) em DCM (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi em seguida dividida entre água e DCM. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com DCM (x3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (DCM/metanol) para produzir 2-(((terc- butoxicarbonil)-L-valil)óxi)etil 4-(dodecil óxi)-1H-pirrol-2-carboxilato (111 mg, 63%). MS (m/z): 539 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,80-1,09 (m, 9H), 1,09-1,65 (m, 27H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,03-2,22 (m, 1H), 3,86 (t, J = 6Hz, 2H), 4,12-4,30 (m, 1H), 4,45 (s, 4H), 4,99 (d, J = 7Hz, 1H), 6,48-6,65 (m, 2H), 8,92 (s, 1H).
[00265] Uma mistura de 2-(((terc-butoxicarbonil)-L-valil)óxi)etil 4- (dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato (111 mg, 0,20 mmol) e solução de cloreto de hidrogênio a 4 M em dioxano (6,2 mL, 24,8 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre solução de hidrogencarbonato de sódio saturada e DCM. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com DCM (x2). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (DCM/metanol) para produzir o composto do título (37 mg, 41%). MS (m/z): 439 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,89 (t, 3H), 0,91 (d, 3H), 0,97 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,26 (s, 18H), 1,62-1,78 (m, 2H), 1,89-2,10 (m, 1H), 3,32 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 6Hz, 2H), 4,24-4,55 (m, 4H), 6,36-6,69 (m, 2H), 8,85 (s, 1H). EXEMPLO 11 (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato
[00266] Uma mistura de ácido 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 1, 80 mg, 0,27 mmol), 4-(bromometil)-5-metil-1,3-dioxol-2- ona (63 mg, 0,32 mmol) e carbonato de potássio (94 mg, 0,67 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi em seguida dividida entre água e DCM. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com DCM (x4). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (primeiro usando DCM/metanol como eluentes e em seguida hexanos/EtOAc) para produzir o composto do título (20 mg, 18%).
MS (m/z): 408 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,70-0,99 (m, 3H), 1,17-1,54 (m, 18H), 1,66-1,92 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,86 (t, J = 6 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,37-6,71 (m, 2H), 8,70 (s, 1H). EXEMPLO 12 Ácido 4-decil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico
[00267] A uma solução de etil 4-decil-3-fluoro-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 3c, 40 mg, 0,13 mmol) em etanol (1,5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (18,8 mg, 0,47 mmol) e a mistura foi aquecida a 80 ºC durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, o solvente foi removido em vácuo. Água foi adicionada e pH foi ajustado para 2 por adição de solução de ácido clorídrico a 1 N. A mistura de reação foi em seguida extraída com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi evaporado para produzir o composto do título como um sólido branco (28 mg, 77%). MS (m/z): 270 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,85 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,23 (s, 14H), 1,55-1,39 (m, 2H), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,75-6,51 (m, 1H), 11,37- 11,11 (m, 1H). EXEMPLO 13 Ácido 3-fluoro-4-undecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00268] Obtido como um sólido (79%) de etil 3-fluoro-4-undecil- 1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 4c) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1 usando metanol como solvente. MS (m/z) 284 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, DMSO-d6) 0,76-0,90 (m, 3H), 1,24 (d, J = 9 Hz, 16H), 1,41-1,53 (m, 2H), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,54-6,73 (m, 1H), 11,26 (s, 1H).
EXEMPLO 14 Ácido 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico
[00269] Obtido como um sólido branco (50%) de etil 4-dodecil-3- fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 5b) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 12. MS (m/z) 298 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, DMSO-d6) 0,76-0,90 (m, 3H), 1,24 (d, J = 8 Hz, 17H), 1,39-1,57 (m, 2H), 2,32 (t, J = 7Hz, 2H), 6,56-6,72 (m, 1H), 11,26 (s, 1H). EXEMPLO 15 2,2,2-Trifluoroetil 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato
[00270] Obtido como um sólido branco (58%) de ácido 4-dodecil- 3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 14) e 2,2,2-trifluoroetanol seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 3 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,69-0,98 (m, 3H), 1,15-1,37 (m, 18H), 1,47-1,60 (m, 2H), 2,33-2,51 (m, 2H), 4,65 (q, J = 8 Hz, 2H), 6,55-6,70 (m, 1H), 8,41 (s, 1H). EXEMPLO 16 2-(2-Etoxietóxi)etil 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato
[00271] Obtido como um sólido branco (18%) de ácido 4-dodecil-3- fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 14) e 2-(2-etoxietóxi)etanol seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 3 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 414 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,73-0,88 (m, 3H), 1,06 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,14-1,30 (m, 18H), 1,47 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,33 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,46 (s, 4H), 3,52-3,58 (m, 2H), 3,63-3,69 (m, 2H), 4,25-4,31 (m, 2H),
6,68-6,77 (m, 1H), 11,43 (s, 1H). EXEMPLO 17 1-((Isopropoxicarbonil)óxi)etil 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2- carboxilato
[00272] Obtido como um sólido cinza (46%) de ácido 4-dodecil-3- fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 14) e 1-cloroetil isopropil carbonato seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 8 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/DCM). MS (m/z): 428 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,82-0,92 (m, 3H), 1,24-1,38 (m, 22H), 1,48-1,57 (m, 2H), 1,61 (d, 3H), 2,34-2,44 (m, 2H), 4,84-4,95 (m, 1H), 6,55-6,64 (m, 1H), 6,97 (q, J = 5,5 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H). EXEMPLO 18 1-(((2-Metoxietóxi)carbonil)óxi)etil 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2- carboxilato
[00273] Obtido como um óleo amarelo (84%) de ácido 4-dodecil-3- fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 14) e 1-cloroetil 2-metoxietil carbonato (Intermediário 6) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 8 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter) e cromatografia de fase reversa (água/ACN ambos com 0,5% de ácido fórmico). MS (m/z): 461 [M+18]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,83-0,91 (m, 3H), 1,19-1,38 (m, 18H), 1,48-1,57 (m, 2H), 1,62 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 2,34-2,44 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,62 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,21-4,38 (m, 2H), 6,56-6,62 (m, 1H), 6,98 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H). EXEMPLO 19 4-Oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2- carboxilato
[00274] Obtido como um óleo amarelo (16%) de ácido 4-dodecil-3- fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 14) e 1-cloroetil (2-(2- etoxietóxi)etil) carbonato (Intermediário 7) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 8 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter) e cromatografia de fase reversa (água/ACN ambos com 0,5% de ácido fórmico). MS (m/z): 519 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85-0,91 (m, 3H), 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,27 (m, 18H), 1,53 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,62 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,40 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,52 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,56-3,60 (m, 2H), 3,62-3,67 (m, 2H), 3,70-3,76 (m, 2H), 4,32 (ddd, J = 6, 4 e 1 Hz, 2H), 6,55-6,61 (m, 1H), 6,97 (q, J = 5 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H). EXEMPLO 20 Etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00275] Obtido como um sólido branco (70%) de etil 3-fluoro-4- tridecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 8b) seguindo o procedimento experimental descrito no Intermediário 3c seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 340 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,93-0,82 (m, 3H), 1,26 (s, 20H), 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,55 (dd, J = 13 e 6 Hz, 2H), 2,46-2,34 (m, 2H), 4,33 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,66-6,41 (m, 1H), 8,41 (brs, 1H). EXEMPLO 21 Ácido 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00276] A uma solução de etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato (Exemplo 20, 2379 mg, 7,01 mmol) em etanol (60 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (981 mg, 24,53 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, água foi adicionada e pH reduzido para 2 por adição de solução de ácido clorídrico a 1 N. O sólido formado foi filtrado, lavado com água (x3) e secado para produzir o composto do título (2097 mg, 95%) como um sólido branco. MS (m/z): 312 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,92-0,75 (m, 3H), 1,23 (m, 20H), 1,52-1,41 (m, 2H), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,75-6,52 (m, 1H), 11,34- 11,16 (m, 1H). EXEMPLO 22 Metil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00277] A uma solução de ácido 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxílico (Exemplo 21, 100 mg, 0,32 mmol) em uma mistura de 2,5:1 de metanol/DCM (2,1 mL) foram adicionados DCC (74,2 mg, 0,36 mmol) e 4-DMAP (1,96 mg, 0,02 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com DCM (x3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc) para produzir o composto do título (71 mg, 68%) como um sólido branco. MS (m/z): 326 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,87 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,25 (s, 20H), 1,53 (d, J = 7 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,62-6,49 (m, 1H), 8,39 (brs, 1H). EXEMPLO 23 Isopropil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00278] A uma solução de ácido 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxílico (Exemplo 21, 125 mg, 0,4 mmol) em DCM (2,5 mL) foram adicionados EDC·HCl (92 mg, 0,48 mmol), 4-DMAP (59 mg, 0,48 mmol) e isopropanol (0,05 mL, 0,6 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre DCM e água. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc) para produzir o composto do título (22 mg, 16%) como um sólido branco. MS (m/z): 354 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,93-0,82 (m, 3H), 1,41-1,19 (m, 23H), 1,60-1,48 (m, 2H), 2,46-2,34 (m, 2H), 5,20 (p, J = 6 Hz, 1H), 6,59-6,45 (m, 1H), 8,32 (brs, 1H). EXEMPLO 24 terc-Butil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00279] A uma solução de ácido 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxílico (Exemplo 21, 100 mg, 0,32 mmol) em DCM (3 mL) a 0 ºC foram adicionados cloreto de oxalila (0,11 mL, 1,28 mmol) e DMF (4 gotas) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado até a secura e o cloreto de 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carbonila resultante (106 mg, 0,32 mmol) e terc- butanol (1,83 mL, 19,28 mmol) foram agitados em temperatura ambiente durante 22 horas. A mistura de reação foi dividida entre água e DCM. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc) para produzir o composto do título (22 mg, 19%). MS (m/z): 368 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, MeOD) 0,86-0,96 (m, 3H), 1,31 (m, 20H), 1,55 (s, 11H), 2,39 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 5Hz, 1H). EXEMPLO 25 Ciclo-hexil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00280] A uma solução de ácido 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxílico (Exemplo 21, 110 mg, 0,35 mmol) em DCM (2 mL) foram adicionados EDC·HCl (81 mg, 0,42 mmol) e 4-DMAP (52 mg, 0,42 mmol) seguidos por ciclo-hexanol (37 mg, 0,37 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi dividida entre DCM e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter) para produzir o composto do título (14 mg, 10%) como um sólido branco. MS (m/z): 394 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,92-0,74 (m, 3H), 1,24 (d, J = 9 Hz, 24H), 1,42-1,30 (m, 2H), 1,53-1,42 (m, 4H), 1,85-1,63 (m, 4H), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,95-4,78 (m, 1H), 6,77-6,60 (m, 1H), 11,36 (brs, 1H). EXEMPLO 26 Benzil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00281] Obtido (48%) de ácido 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxílico (Exemplo 21) e fenilmetanol seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/DCM). MS (m/z): 402 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,81-0,93 (m, 3H), 1,25 (s, 20H), 1,43- 1,56 (m, 2H), 2,34-2,48 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,47-6,62 (m, 1H), 7,27- 7,52 (m, 5H), 8,36 (s, 1H). EXEMPLO 27 2,2,2-Trifluoroetil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00282] Obtido como um sólido branco (51%) de ácido 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 21) e 2,2,2-trifluoroetanol seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc).
H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,26 (s, 20H), 1,55 (m, 2H), 2,48-2,38 (m, 2H), 4,65 (q, J = 8 Hz, 2H), 6,69-6,59 (m, 1H), 8,41 (brs, 1H). EXEMPLO 28 2-(2,5-Dioxopirrolidin-1-il)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato
[00283] Obtido como um sólido branco (40%) de ácido 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 21) e 1-(2- hidroxietil)pirrolidina-2,5-diona seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 437 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,94-0,79 (m, 3H), 1,26 (s, 20H), 1,55- 1,48 (m, 2H), 2,45-2,31 (m, 2H), 2,74 (s, 4H), 3,95-3,83 (m, 2H), 4,45- 4,33 (m, 2H), 6,63-6,48 (m, 1H), 8,46 (brs, 1H). EXEMPLO 29 2-(2-Oxopirrolidin-1-il)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00284] Obtido como um sólido branco (44%) de ácido 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 21) e 1-(2-hidroxietil)pirrolidin- 2-ona seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 423 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,93-0,81 (m, 3H), 1,26 (s, 20H), 1,58- 1,49 (m, 2H), 2,04 (p, J = 8 Hz, 2H), 2,39 (q, J = 8 e 8 Hz, 4H), 3,58- 3,49 (m, 2H), 3,71-3,59 (m, 2H), 4,45-4,30 (m, 2H), 6,64-6,50 (m, 1H), 8,61 (brs, 1H). EXEMPLO 30 (5-Metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato
[00285] A uma solução de ácido 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxílico (Exemplo 21, 150 mg, 0,48 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado carbonato de potássio (166 mg, 1,2 mmol) seguido por 4- (bromometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (112 mg, 0,58 mmol) e a mistura foi agitada a 50 ºC durante 3 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi dividida entre água e tolueno. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi lavada com tolueno. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc) para produzir o composto do título (72 mg, 35%) como um sólido branco. MS (m/z): 424 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,98-0,75 (m, 3H), 1,25 (s, 20H), 1,53 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,50-2,36 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,64- 6,56 (m, 1H), 8,37 (brs, 1H). EXEMPLO 31 2-((2-Etóxi-2-oxoetil)(metil)amino)-2-oxoetil 3-fluoro-4-tridecil-1H- pirrol-2-carboxilato
[00286] Obtido como um sólido branco (41%) de ácido 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 21) e etil N-(2-cloroacetil)-N- metilglicinato (Intermediário 2) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 9 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 469 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,97-0,78 (m, 3H), 1,38-1,20 (m, 23H), 1,61-1,49 (m, 2H), 2,40 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,57 (t, J = 4 Hz, 1H), 8,66 (brs, 1H). EXEMPLO 32
2-Hidroxietil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00287] Obtido como um sólido branco (37%) de ácido 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 21) e etano-1,2-diol (10 equivalentes) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 356 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,84 (m, 3H), 1,23 (s, 20H), 1,53- 1,42 (m, 2H), 2,33 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,72-3,57 (m, 2H), 4,22-4,12 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 6,79-6,65 (m, 1H), 11,40 (brs, 1H). EXEMPLO 33 3-Hidroxipropil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00288] Obtido (54%) de ácido 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxílico (Exemplo 21) e propano-1,3-diol (10 equivalentes) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (DCM/metanol em seguida hexanos/EtOAc). MS (m/z): 370 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,84-0,93 (m, 3H), 1,26 (s, 20H), 1,49- 1,54 (m, 2H), 1,97 (p, J = 6 Hz, 2H), 2,07 (t, J = 6 Hz, 1H), 2,36-2,44 (m, 2H), 3,77 (q, J = 6 Hz, 2H), 4,38-4,50 (m, 2H), 6,57 (dd, J = 4,6 e 3,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H). EXEMPLO 34 4-Hidroxibutil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00289] Obtido como um sólido branco (27%) de ácido 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 21) e butano-1,4-diol (10 equivalentes) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 384 [M+1]+.
H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,22-1,35 (m, 20H), 1,49-1,58 (m, 2H), 1,68-1,75 (m, 2H), 1,80-1,87 (m, 2H), 2,40 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,31 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,55 (t, J = 4 Hz, 1H), 8,44 (br s, 1H). EXEMPLO 35 5-Hidroxipentil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00290] Obtido como um sólido branco (58%) de ácido 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 21) e pentano-1,5-diol (10 equivalentes) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 398 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,22-1,35 (m, 20H), 1,46-1,56 (m, 2H), 1,60-1,68 (m, 2H), 1,77 (p, J = 7 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 8Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,54 (t, J =4Hz, 1H), 8,41 (br s, 1H). EXEMPLO 36 6-Hidróxi-hexil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00291] Obtido como um sólido branco (59%) de ácido 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 21) e hexano-1,6-diol (10 equivalentes) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 412 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,22-1,35 (m, 20H), 1,64-1,40 (m, 8H), 1,74 (p, J = 7 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,54 (t, J = 4 Hz, 1H), 8,42 (br s, 1H). EXEMPLO 37 7-Hidróxi-heptil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00292] Obtido como um sólido branco (61%) de ácido 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 21) e heptano-1,7-diol (10 equivalentes) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 426 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,22-1,34 (m, 20H), 1,35-1,47 (m, 6H), 1,49-1,62 (m, 4H), 1,73 (p, J = 7 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,54 (t, J = 4 Hz, 1H), 8,39 (br s, 1H). EXEMPLO 38 8-Hidroxioctil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00293] Obtido como um sólido branco (63%) de ácido 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 21) e octano-1,8-diol (10 equivalentes) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 440 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,21-1,46 (m, 30H), 1,49-1,59 (m, 2H), 1,71 (p, J = 7 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,54 (t, J = 4 Hz, 1H), 8,44 (br s, 1H). EXEMPLO 39 9-Hidroxinonil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00294] Obtido como um sólido branco (26%) de ácido 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 21) e 1,9-nonanodiol (10 equivalentes) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 454 [M+1]+
H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,80-0,95 (m, 3H), 1,29 (d, J = 27,7 Hz, 30H), 1,55 (q, J = 8,4, 7,6 Hz, 4H), 1,72 (p, J = 6,7 Hz, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 3,64 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 6,51-6,58 (m, 1H), 8,40 (s, 1H). EXEMPLO 40 2,3-Di-hidroxipropil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00295] Obtido como um sólido branco (26%) de ácido 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 21) e propano-1,2,3-triol (10 equivalentes) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 386 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,90-0,78 (m, 3H), 1,24 (m, 20H), 1,47 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,33 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,71 (q, J = 6 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 11 e 6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,76-6,71 (m, 1H), 11,37 (m, 1H) EXEMPLO 41 1,3-Di-hidroxipropan-2-il 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00296] A uma solução de ácido 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxílico (Exemplo 21, 200 mg, 0,64 mmol) em DCM (4 mL) foram adicionados EDC·HCl (148 mg, 0,77 mmol) e 4-DMAP (94 mg, 0,77 mmol) seguidos por 2-fenil-1,3-dioxan-5-ol (122 mg, 0,67 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre DCM e água. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi lavada com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc) para produzir 2-fenil-1,3-dioxan-5-il 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato (79 mg, 26%) como um sólido branco.
MS (m/z): 474 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,97-0,78 (m, 3H), 1,26 (s, 20H), 1,54 (q, J = 9 e 7 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,24 (dd, J = 13 e 2 Hz, 2H), 4,46-4,33 (m, 2H), 4,98-4,85 (m, 1H), 5,61 (s, 1H), 6,63-6,47 (m, 1H), 7,46-7,33 (m, 3H), 7,59-7,50 (m, 2H), 8,62 (brs, 1H).
[00297] A uma solução de 2-fenil-1,3-dioxan-5-il 3-fluoro-4-tridecil- 1H-pirrol-2-carboxilato (76 mg, 0,16 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (8 mg, 0,07 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada sobre uma almofada de Celite® lavando com metanol diversas vezes. O filtrado e lavagens foram combinados e os solventes foram evaporados para produzir o composto do título (58 mg, 94%) como um sólido branco. MS (m/z): 386 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,84 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,32-1,15 (m, 20H), 1,54-1,41 (m, 2H), 2,33 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,46-3,39 (m, 2H), 3,72 (q, J = 6 Hz, 1H), 4,26-4,01 (m, 2H), 6,77-6,70 (m, 1H). EXEMPLO 42 2-(2-(2-(2-Hidroxietóxi)etóxi)etóxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol- 2-carboxilato
[00298] Obtido como uma cera branca (40%) de ácido 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 21) e 2,2'-((oxibis(etano-2,1- diil))bis(óxi))bis(etan-1-ol) (10 equivalentes) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 488 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,98-0,76 (m, 3H), 1,25 (s, 20H), 1,59- 1,48 (m, 2H), 2,49-2,30 (m, 2H), 3,29 (s, 1H), 3,85-3,56 (m, 14H), 4,41 (dd, J = 5 e 4 Hz, 2H), 6,57-6,40 (m, 1H), 9,71 (brs, 1H). EXEMPLO 43
2-(2-Etoxietóxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00299] Obtido como um sólido branco (37%) de ácido 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 21) e 2-(2-etoxietóxi)etanol seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 428 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3) 0,96-0,75 (m, 3H), 1,35-1,13 (m, 23H), 1,58-1,49 (m, 2H), 2,40 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,54 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,65- 3,59 (m, 2H), 3,74-3,68 (m, 2H), 3,84-3,77 (m, 2H), 4,46-4,39 (m, 2H), 6,57-6,52 (m, 1H), 8,54 (brs, 1H). EXEMPLO 44 1-((Isopropoxicarbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato
[00300] Obtido como um sólido branco (47%) de ácido 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 21) e 1-cloroetil isopropil carbonato seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 8 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 442 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,96-0,81 (m, 3H), 1,36-1,20 (m, 26H), 1,56-1,48 (m, 2H), 1,61 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,40 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,90 (p, J = 6 Hz, 1H), 6,64-6,56 (m, 1H), 6,97 (q, J = 5 Hz, 1H), 8,39 (brs, 1H). EXEMPLO 45 1-((terc-Butoxicarbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato
[00301] Obtido como um sólido cinza (60%) de ácido 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 21) e 1-cloroetil terc-butil carbonato (Intermediário 9) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 8 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 456 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,36 (m, 20H), 1,49 (s, 9H), 1,50-1,54 (m, 2H), 1,59 (d, J =5 Hz, 3H), 2,40 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,58 (t, J = 4 Hz, 1H), 6,93 (q, J = 5 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H). EXEMPLO 46 1-(((Nonilóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato
[00302] Obtido como um sólido branco (45%) de ácido 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 21) e 1-cloroetil nonil carbonato (Intermediário 10) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 8 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3) 0,83-0,91 (m, 6H), 1,16-1,37 (m, 32H), 1,49-1,56 (m, 2H), 1,62 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,64-1,70 (m, 2H), 2,40 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,10-4,21 (m, 2H), 6,54-6,64 (m, 1H), 6,98 (q, J = 5 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H). EXEMPLO 47 1-(((Ciclo-hexilóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato
[00303] Obtido como um sólido branco (63%) de ácido 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 21) e 1-cloroetil ciclo-hexil carbonato seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 8 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 482 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,19-1,39 (m, 20H), 1,42-1,57 (m, 5H), 1,61 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,69-1,78 (m, 2H), 1,87-1,96 (m, 2H), 2,39 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,63 (tt, J = 9 e 4 Hz, 1H),
6,60 (dd, J = 5 e 4 Hz, 1H), 6,98 (q, J = 7 Hz, 1H), 8,73 (br s, 1H). EXEMPLO 48 1-(((Benzilóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato
[00304] Obtido como um sólido branco (15%) de ácido 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 21) e benzil (1-cloroetil) carbonato (Intermediário 11) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 8 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,21-1,34 (m, 20H), 1,53 (p, J = 7 Hz, 2H), 1,62 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,39 (t, J = 7 Hz, 2H), 5,15 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,00 (q, J = 5 Hz, 1H), 7,31-7,40 (m, 5H), 8,48 (s, 1H). EXEMPLO 49 1-(((2-Metoxietóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato
[00305] Obtido como um óleo claro (22%) de ácido 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 21) e 1-cloroetil (2-metoxietil) carbonato (Intermediário 6) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 8 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,21-1,34 (m, 20H), 1,53 (p, J = 7 Hz, 2H), 1,61 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,39 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 4,25-4,34 (m, 1H), 6,59 (t, J = 4 Hz, 1H), 6,98 (q, J = 5 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H). EXEMPLO 50 1-(((3-Hidroxipropóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol- 2-carboxilato
[00306] Uma mistura de ácido 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxílico (Exemplo 21, 200 mg, 0,64 mmol), 3-(benzilóxi)propil (1-
cloroetil) carbonato (Intermediário 12, 210 mg, 0,77 mmol) e trietilamina (0,22 mL, 1,60 mmol) em ACN (5 mL) foi aquecida a 100 ºC durante 20 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre água e DCM. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com DCM (x2). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter) para produzir 1-(((3-(benzilóxi)propóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato (46 mg, 13%) MS (m/z): 565 [M+18]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 12 Hz, 20H), 1,46-1,57 (m, 2H), 1,61 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,90-2,07 (m, 2H), 2,39 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,46-6,74 (m, 1H), 6,97 (q, J = 5 Hz, 1H), 7,28-7,37 (m, 5H), 8,36 (s, 1H).
[00307] A uma solução de (1-(((3-(benzilóxi)propóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato (46 mg, 0,08 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (9 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite® e o filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (água/ACN ambos com 0,5% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (29 mg, 75%). MS (m/z): 475 [M+18]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 12,6 Hz, 20H), 1,45-1,58 (m, 2H), 1,62 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,92 (p, J = 6 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,33 (hept, J = 5,9 e 5,4 Hz, 2H), 6,55-6,64 (m, 1H), 6,97 (q, J = 5,5 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H). EXEMPLO 51
4-Oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato
[00308] Obtido como um óleo incolor (27%) de ácido 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 21) e 1-cloroetil (2-(2- etoxietóxi)etil) carbonato (Intermediário 7) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 8 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 516 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): δ ,91-0,84 (m, 3H), 1,33-1,16 (m, 23H), 1,54-1,48 (m, 2H), 1,62 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,44-2,37 (m, 2H), 3,52 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,61-3,56 (m, 2H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,77-3,70 (m, 2H), 4,37-4,27 (m, 2H), 6,61-6,56 (m, 1H), 6,98 (q, J = 5 Hz, 1H), 8,43 (brs, 1H). EXEMPLO 52 Ácido 3-fluoro-4-tetradecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00309] Obtido como um sólido branco (89%) de etil 3-fluoro-4- tetradecil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 13c) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 12. MS (m/z): 326 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,82-0,89 (m, 3H), 1,23 (s, 22H), 1,42-1,52 (m, 2H), 2,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,63-6,67 (m, 1H), 11,25 (s, 1H). EXEMPLO 53 Ácido 3-fluoro-4-pentadecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00310] Obtido como um sólido branco (51%) de etil 3-fluoro-4- pentadecil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 14b) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 21. MS (m/z): 338 [M-1]-. 1 H-RMN δ (600 MHz, DMSO-d6): 0,83 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,17-1,28 (m, 24H), 1,41-1,50 (m, 2H), 2,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,63 (t, J = 4,1 Hz,
1H), 11,25 (bs, 1H), 12,31 (s, 1H). EXEMPLO 54 Ácido 3-fluoro-4-heptadecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00311] Obtido como um sólido branco (77%) de etil 3-fluoro-4- heptadecil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 15b) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 21. MS (m/z): 366 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,17-1,32 (m, 28H), 1,40-1,52 (m, 2H), 2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 11,18 (s, 1H). EXEMPLO 55 Ácido 5-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico
[00312] Obtido como um óleo escuro (29%) de etil 5-dodecil-3- fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 16b) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 12 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia de fase reversa (água/ACN ambos com 0,5% de ácido fórmico). MS (m/z): 298 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28 (m, 18H), 1,52-1,70 (m, 2H), 2,55 (t, J = 7 Hz, 2H), 5,77 (s, 1H), 8,54 (s, 1H). EXEMPLO 56 Ácido 3-cloro-4-decil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00313] A uma solução de metil 3-cloro-4-decil-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 17b, 174 mg, 0,58 mmol) em etanol (3 mL) e água (0,6 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (97 mg, 2,32 mmol) e a reação foi agitada a 78 ºC durante 2 horas. Os voláteis foram parcialmente removidos sob pressão reduzida, água foi adicionada e o pH foi ajustado para 1-2 por adição de solução de ácido clorídrico a 1 N. O precipitado foi filtrado, enxaguado com água e secado para produzir o composto do título (130 mg, 78%) como um sólido branco. MS (m/z): 286/288 [M+1/M+3]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,84 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,23 (s, 14H), 1,53 - 1,41 (m, 2H), 2,34 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 11,64 (s, 1H). EXEMPLO 57 Ácido 3-cloro-4-undecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00314] Obtido (80%) de metil 3-cloro-4-undecil-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 18b) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 56. MS (m/z): 300, 302 [M+1/M+3]+ 1 H RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,18-1,35 (m, 16H), 1,48 (p, J = 8 e 7 Hz, 2H), 2,34 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 3 Hz, 1H), 11,68 (s, 1H). EXEMPLO 58 Ácido 3-cloro-4-dodecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00315] Obtido como um sólido branco (20%) de metil 3-cloro-4- dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 19b) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 56. O sólido marrom resultante foi triturado com dietil éter, filtrado e secado para obter o composto do título. MS (m/z): 314 [M+1]+. 1 H RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,26 (m, J = 8,0 Hz, 18H), 1,53-1,40 (m, 2H), 2,38-2,27 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). EXEMPLO 59 9-Hidroxinonil 3-cloro-4-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00316] Obtido como um sólido branco (42%) de ácido 3-cloro-4- dodecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 58) e nonano-1,9-diol (10 equivalentes) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25.
MS (m/z): 457 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85-0,91 (m, 3H), 1,22-1,27 (m, 12H), 1,30-1,36 (m, 10H), 1,40-1,49 (m, 2H), 1,53-1,58 (m, 8H), 1,67-1,79 (m, 2H), 2,38-2,48 (m, 2H), 3,64 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,87 (bs, 1H). EXEMPLO 60 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil 3-cloro-4-dodecil-1H-pirrol-2- carboxilato
[00317] Obtido como um óleo incolor (36%) de ácido 3-cloro-4- dodecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 58) e 1-(2- hidroxietil)pirrolidina-2,5-diona seguindo o procedimento descrito no Exemplo 25. MS (m/z): 439 [M+1]+. 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 15,8 Hz, 18H), 1,57-1,44 (m, 2H), 1,60 (d, J = 9,9 Hz, 4H), 2,51-2,28 (m, 2H), 3,99-3,79 (m, 2H), 4,46-4,34 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 9,06 (br s, 1H). EXEMPLO 61 Ácido 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00318] A uma solução de metil 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 20b, 35 mg, 0,10 mmol) em metanol (1,5 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio a 2 N aquosa (0,41 mL, 0,82 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite a 45 ºC. Metanol foi removido sob pressão reduzida, água foi adicionada e o pH foi ajustado para 2 por adição de solução de ácido clorídrico a 2 N. O sólido branco formado foi separado por filtração, lavado com água e secado para fornecer o composto do título (25 mg, 75%). MS (m/z): 328 [M+1]+. 1 H-RMN δ (600 MHz, DMSO-d6): 0,83 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,22-1,26 (m, 20H), 1,41-1,44 (m, 2H), 2,21-2,29 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 10,5 (br s, 1H).
EXEMPLO 62 Ácido 3-cloro-4-pentadecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00319] Obtido como um sólido branco (29%) de metil 3-cloro-4- pentadecil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 21b) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 56. MS (m/z): 356 [M+1]+. 1 H RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,91-0,79 (m, 3H), 1,23 (m, 24H), 1,52-1,43 (m, 2H), 2,40-2,29 (m, 2H), 6,77 (s, 1H). EXEMPLO 63 Ácido 3-cloro-4-hexadecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00320] Obtido como um sólido branco (66%) de metil 3-cloro-4- hexadecil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 22b) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 56. MS (m/z): 370 [M+1]+. 1 H RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,84 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,29-1,18 (m, 26H), 1,47 (p, J = 2 Hz 2H), 2,34 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 11,66 (br s, 1H). EXEMPLO 64 Ácido 3-cloro-5-undecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00321] A uma solução de metil 3-cloro-5-undecil-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 23b, 30 mg, 0,095 mmol) em etanol (1,5 mL) e água (0,25 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (21 mg, 0,5 mmol) e a mistura foi aquecida a 80ºC durante 20 horas. O solvente foi removido, EtOAc e água foram adicionados e o pH foi tornado acídico por adição de solução de ácido clorídrico a 1 N. Fases foram separadas e a fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. Purificação do resíduo por cromatografia rápida reversa (água/ACN ambos contendo 0,01% de ácido fórmico) forneceu o composto do título (14 mg, 39%) como um sólido branco.
MS (m/z): 300/302 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,83-0,94 (m, 3H), 1,19-1,40 (m, 16H), 1,54-1,67 (m, 2H), 2,51-2,61 (m, 2H), 6,02 (br s, 1H), 8,92 (br s, 1H). EXEMPLO 65 Ácido 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00322] Obtido como um sólido branco (33%) de etil 3-cloro-5- dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 24e) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 64 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia de fase reversa (água/ACN ambos contendo 0,01% de ácido fórmico). MS (m/z): 314/316 [M+1/M+3]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,22-1,36 (m, 18H), 1,61 (p, J = 8 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,03 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,87 (br s, 1H). EXEMPLO 66 Ácido 3-cloro-5-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00323] Obtido como um sólido branco (26%) de metil 3-cloro-5- tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 25b) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 12 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (DCM/metanol). MS (m/z): 328/330 [M+1, Cl]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,86-0,90 (m, 3H), 1,15-1,26 (m, 20H), 1,49-1,67 (m, 2H), 2,57 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,02 (s, 1H), 8,82 (s, 1H). EXEMPLO 67 Ácido 3-cloro-5-tetradecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00324] Obtido como um sólido branco (69%) de metil 3-cloro-5- tetradecil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 26b) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 64 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia de fase reversa (água/ACN ambos contendo 0,01% de ácido fórmico).
MS (m/z): 342/344 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,36 (m, 22H), 1,61 (p, J = 8 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,02 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8,86 (br s, 1H). EXEMPLO 68 Ácido 3-bromo-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00325] Obtido como um sólido branco (13%) de metil 3-bromo-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 27b) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 12. O produto bruto obtido foi lavado com dietil éter e filtrado para fornecer o composto do título. MS (m/z): 370, 372 [M-1]+. 1 H RMN δ (400 MHz, DMSO-d6 + CDCl3): 0,88 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,26 (m, 20H), 1,47 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 10,93 (s, 1H). EXEMPLO 69 Ácido 1-butil-3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00326] A uma suspensão de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo de parafina, 30 mg, 0,75 mmol) em DMF (2 mL) a 0 ºC foi adicionado etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato (Exemplo 20, 200 mg, 0,58 mmol) e a solução resultante foi agitada a 0 ºC durante 20 minutos. 1-Iodobutano (135 mg, 0,73 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com DCM (x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (x3) e salmoura, secados sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando sistema de purificação SP1® (DCM/metanol) para fornecer etil 1-butil- 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato (75 mg, 33%) como um óleo incolor. MS (m/z): 396 [M+1]+.
[00327] Ácido 1-butil-3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico foi obtido como um sólido branco (22%) de etil 1-butil-3-fluoro-4-tridecil- 1H-pirrol-2-carboxilato seguindo o procedimento descrito no Exemplo
21. O produto bruto foi triturado com hexano para fornecer o composto do título. MS (m/z): 368 [M+1]+. 1 H RMN δ (600 MHz, CDCl3):0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 23,3 Hz, 20H), 1,52 (dt, J = 14,8, 7,5 Hz, 4H), 1,72-1,64 (m, 2H), 2,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H). EXEMPLO 70 Ácido 3-fluoro-1-isopropil-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00328] Obtido como um sólido branco (4%) de etil 3-fluoro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato (Exemplo 20) e 2-iodopropano seguindo o procedimento descrito no Exemplo 69. MS (m/z): 354 [M+1]+. 1 H RMN δ (600 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,25 (s, 20H), 1,38 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,53 (dq, J = 17,5, 10,1, 8,8 Hz, 2H), 2,39 (t, 2H), 5,29 (m, J = 6,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 5,5 Hz, 1H). EXEMPLO 71 Ácido 4-(decilóxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico
[00329] Obtido como um sólido esbranquiçado (19%) de etil 4- (decilóxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 28d) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 21. O sólido foi triturado com metanol, filtrado e secado para produzir o composto do título. MS (m/z): 284 [M-1]-. 1 H-RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,82-0,91 (m, 3H), 1,22-1,31 (m, 12H), 1,32-1,40 (m, 2H), 1,58-1,69 (m, 2H), 3,83 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 10,98 (bs, 1H). EXEMPLO 72
Ácido 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico
[00330] Obtido como um sólido branco (20%) de etil 3-fluoro-4- (undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 29) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 21. O sólido de produto bruto foi triturado com metanol, filtrado e secado para produzir o composto do título. MS (m/z): 298 [M-1]-. 1 H-RMN δ (300 MHz, DMSO-d6): 0,85 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 1,17-1,43 (m, 16H), 1,55-1,71 (m, 2H), 3,84 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,62 (s, 3H), 11,09 (bs, 1H). EXEMPLO 73 Ácido 4-(dodecilóxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico
[00331] Obtido como um sólido branco (81%) de etil 4-(dodecilóxi)- 3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 30) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 21. O sólido de produto bruto foi triturado com hexanos e dietil éter, filtrado e secado para produzir o composto do título. MS (m/z): 312 [M-1]-. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,83 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,18-1,29 (m, 16H), 1,31-1,35 (m, 2H), 1,58-1,65 (m, 2H), 3,81 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 12,51 (s, 1H). EXEMPLO 74 Ácido 3-fluoro-4-(tridecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico
[00332] Obtido (30%) de etil 3-fluoro-4-(tetradecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 31) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 21 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia de fase reversa (água/ACN ambos contendo 0,01% de ácido fórmico). MS (m/z): 328 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,16-1,43 (m,
20H), 1,71 (dt, J = 14,6, 6,7 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 4,4 Hz, 1H). EXEMPLO 75 Ácido 3-fluoro-4-(tetradecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico
[00333] Obtido como um sólido esbranquiçado (72%) de etil 3- fluoro-4-tridecóxi-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 32) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 21. MS (m/z): 340 [M-1]-. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,82-0,88 (m, 3H), 1,20-1,30 (m, 20H), 1,31-1,41 (m, 2H), 1,63 (p, J = 6,5 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 6,61 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 11,08 (bs, 1H), 12,48 (bs, 1H). EXEMPLO 76 Ácido 4-(dodeciltio)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico
[00334] Obtido como um sólido esbranquiçado (58%) de etil 4- (dodeciltio)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 33b) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 21. MS (m/z): 328 [M-1]-. 1 H-RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,82-0,88 (m, 3H), 1,18-1,26 (m, 18H), 1,28-1,36 (m, 2H), 1,39-1,50 (m, 2H), 2,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 11,79 (bs, 1H), 12,68 (bs, 1H). EXEMPLO 77 Ácido 3-cloro-4-(nonilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico
[00335] Obtido (75%) de metil 3-cloro-4-(nonilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato (Intermediário 34d) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 12. 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,77-1,05 (m, 3H), 1,22-1,54 (m, 12H), 1,73 (p, J = 6,5 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H). EXEMPLO 78 Ácido 3-cloro-4-(decilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico
[00336] Obtido como um sólido esbranquiçado (70%) de metil 3-
cloro-4-(decilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 35) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 21. MS (m/z): 300 [M-1]-. 1 H-RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,83-0,88 (m, 3H), 1,20-1,34 (m, 12H), 1,33-1,40 (m, 2H), 1,65 (p, J = 6,6 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 11,52 (bs, 1H), 12,60 (bs, 1H). EXEMPLO 79 Ácido 3-cloro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico
[00337] Obtido como um sólido esbranquiçado (43%) de metil 3- cloro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 36) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 21. MS (m/z): 314 [M-1]-. 1 H-RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,83-0,88 (m, 3H), 1,21-1,32 (m, 16H), 1,32-1,45 (m, 2H), 1,64 (p, J = 6,6 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 11,51 (bs, 1H), 12,61 (bs, 1H). EXEMPLO 80 Ácido 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico
[00338] Obtido como um sólido esbranquiçado (67%) de metil 3- cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 37) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 21. MS (m/z): 328 [M-1]-. 1 H-RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,83-0,89 (m, 3H), 1,20-1,33 (m, 16H), 1,31-1,41 (m, 2H), 1,63 (p, J = 6,6 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,39 (s, 1H), 10,79 (bs, 1H). EXEMPLO 81 2,2,2-Trifluoroetil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00339] Obtido como um sólido amarelo (34%) de ácido 3-cloro-4- (dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 80) e 2,2,2-trifluoroetan- 1-ol seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida
(hexanos/DCM). 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,84-0,97 (m, 3H), 1,16-1,50 (m, 18H), 1,71-1,86 (m, 2H), 3,91 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,66 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H). EXEMPLO 82 9-Hidroxinonil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00340] Obtido como um sólido cinza (30%) de ácido 3-cloro-4- (dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 80) e nonano-1,9-diol (10 equivalentes) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (DCM/metanol). 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,84-0,93 (m, 3H), 1,17-1,49 (m, 28H), 1,49-1,63 (m, 2H), 1,66-1,84 (m, 4H), 3,59-3,70 (m, 2H), 3,89 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H). EXEMPLO 83 2-(2-Etoxietóxi)etil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00341] Obtido como um sólido cinza (10%) de ácido 3-cloro-4- (dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 80) e 2-(2-etoxietóxi)etan- 1-ol seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/DCM). MS (m/z): 446 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3) 0,84-0,94 (m, 3H), 1,15-1,51 (m, 21H), 1,76 (dt, J = 14,5, 6,6 Hz, 2H), 3,54 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,58-3,65 (m, 2H), 3,68-3,73 (m, 2H), 3,78-3,85 (m, 2H), 3,89 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,42-4,46 (m, 2H), 6,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H). EXEMPLO 84 2,3-Di-hidroxipropil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00342] Obtido (17%) de ácido 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxílico (Exemplo 80) e propano-1,2,3-triol (10 equivalentes)
seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (dietil éter/metanol). MS (m/z): 404/406 [M+1/M+3]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,37 (m, 16H), 1,38-1,48 (m, 2H), 1,76 (p, J = 7 Hz, 2H), 2,12 (br s, 1H), 3,72 (dd, J = 11 e 6 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 11 e 4 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,05 (p, J = 6 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 11 e 6 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 11 e 5 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,75 (br s, 1H). EXEMPLO 85 1-((Isopropoxicarbonil)óxi)etil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato
[00343] Obtido como um óleo pálido (53%) de ácido 3-cloro-4- (dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 80) e 1-cloroetil isopropil carbonato seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 8 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/DCM). MS (m/z): 477 [M+17]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3) 0,83-0,93 (m, 59H), 1,20-1,52 (m, 24H), 1,63 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 1,70-1,83 (m, 2H), 3,89 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,90 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,97 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H). EXEMPLO 86 4-Oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H- pirrol-2-carboxilato
[00344] Obtido como um óleo amarelo (12%) de ácido 3-cloro-4- (dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 80) e 1-cloroetil (2-(2- etoxietóxi)etil) carbonato (Intermediário 7) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 8 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia de fase reversa (água/ACN ambos contendo
0,01% de ácido fórmico). MS (m/z): 551 [M+17]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,83-0,91 (m, 3H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,28 (s, 18H), 1,39-1,47 (m, 2H), 1,63 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,71-1,80 (m, 2H), 3,53 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,57-3,60 (m, 2H), 3,62-3,66 (m, 2H), 3,71-3,75 (m, 2H), 3,89 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,30-4,35 (m, 2H), 6,54 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,97 (q, J = 5 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H). EXEMPLO 87 1-(((3-Hidroxipropóxi)carbonil)óxi)etil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H- pirrol-2-carboxilato
[00345] A uma suspensão de ácido 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol- 2-carboxílico (Exemplo 80, 127 mg, 0,385 mmol) e trietilamina (161 μL, 1,16 mmol) em ACN (2,5 mL) foi adicionado 3-(benzilóxi)propil (1- cloroetil) carbonato (Intermediário 12, 158 mg, 0,58 mmol) e a mistura foi aquecida a 100ºC durante 20 horas. O solvente foi em seguida removido e purificação do resíduo resultante por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter) forneceu 1-(((3-(benzilóxi)propóxi) carbonil)óxi)etil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato (100 mg, 46%) como um óleo claro. MS (m/z): 583/585 [M+17/M+19]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,23-1,36 (m, 20H), 1,38-1,47 (m, 2H),1,63 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,98 (p, J = 6 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,53 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,59 (q, J = 5 Hz, 1H), 7,23-7,36 (m, 5H), 8,60 (br s, 1H).
[00346] A uma solução de 1-(((3-(benzilóxi)propóxi)carbonil)óxi)etil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato (95 mg, 0,168 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado Pd-C a 10% (18 mg, 0,017 mmol) e a suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. A mistura de reação foi em seguida filtrada sobre uma almofada Celite® e o solvente foi evaporado. Purificação do resíduo por cromatografia de fase reversa (água/ACN ambos contendo 0,01% de ácido fórmico) forneceu o composto do título (60 mg, 75%) como um óleo claro. MS (m/z): 493/495 [M+17/M+19]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,38 (m, 18H), 1,39-1,46 (m, 2H), 1,63 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,76 (p, J = 7 Hz, 2H), 1,92 (p, J = 6 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,28-4,40 (m, 2H), 6,56 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,96 (q, J = 5 Hz, 1H), 8,70 (br s, 1H). EXEMPLO 88 (5-Metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol- 2-carboxilato
[00347] Uma mistura de ácido 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxílico (Exemplo 80, 100 mg, 0,30 mmol), 4-(bromometil)-5-metil- 1,3-dioxol-2-ona (70 mg, 0,36 mmol) e carbonato de potássio (63 mg, 0,45 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Água e DCM foram adicionados, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (x1). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc) para produzir o composto do título (69 mg, 51%). 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3) 0,75-1,02 (m, 3H), 0,98-1,52 (m, 18H), 1,64-1,88 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,90 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,56 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H). EXEMPLO 89 Ácido 3-cloro-4-(tridecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico
[00348] Obtido como um sólido cinza claro (37%) de metil 3-cloro-4- (tridecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 38) seguindo o procedimento experimental como descrito no Exemplo 21. MS (m/z): 344/346 [M+1/M+3]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,22-1,53 (m, 20H), 1,68-1,77 (m, 2H), 3,89 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,60 (br s, 1H). EXEMPLO 90 Ácido 3-cloro-4-(tetradecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico
[00349] Obtido como um sólido branco (85%) de metil 3-cloro-4- (tetradecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 39) seguindo o procedimento experimental como descrito no Exemplo 12. MS (m/z): 358/360 [M+1/M+3]+ 1H-RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,81-0,89 (m, 3H), 1,18-1,30 (m, 20H), 1,32-1,42 (m, 2H), 1,64 (p, J = 6 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 11,50 (s, 1H). EXEMPLO 91 Ácido 3-fluoro-4-pentadecanoil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00350] Obtido como um sólido esbranquiçado (63%) de etil 3- fluoro-4-pentadecanoil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 14a) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 21. MS (m/z): 352 [M-1]-. 1 H-RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,81-0,88 (m, 3H), 1,17-1,31 (m, 18H), 1,45-1,58 (m, 4H), 2,18 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 3,9 Hz, 1H). EXEMPLO 92 Ácido 4-(12-etoxidodecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico
[00351] Obtido como um sólido branco (25%) de etil 4-(12- bromododecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 40c) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 12 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia de fase reversa (água/ACN ambos contendo 0,01% de ácido fórmico). MS (m/z): 342 [M+1]+
H-RMN δ (400 MHz, MeOD): 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,31 (s, 16H), 1,63-1,49 (m, 4H), 2,40 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,56-3,38 (m, 4H), 6,58 (d, J = 5 Hz, 1H). EXEMPLO 93 Ácido 3-fluoro-4-(2-fluorotridecil)-1H-pirrol-2-carboxílico
[00352] Obtido como um sólido branco (49%) de etil 3-fluoro-4-(2- fluorotridecil)-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 41c) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 12 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (dietil éter/metanol). MS (m/z): 330 [M+1]+ 1H-RMN δ (400 MHz, CD3OD): 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,29 (s, 18H), 1,51-1,66 (m, 2H), 2,71 (dd, J = 22 e 6 Hz, 2H), 4,47-4,72 (m, 1H), 6,68 (d, J = 5 Hz, 1H). EXEMPLO 94 Ácido 4-(2,2-difluorotridecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico
[00353] A uma solução resfriada (0ºC) de etil 4-(2,2- difluorotridecanoil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 42, 88 mg, 0,23 mmol) em TFA (1,5 mL) foi adicionado gota a gota trietilsilano (0,11 mL, 0,68 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Ácido trifluoroacético foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi dividido entre DCM e solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso. A fase orgânica foi separada, lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso, água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado até a secura. O semissólido marrom resultante foi dissolvido em etanol (1 mL), solução de hidróxido de sódio a 4 M aquosa (0,14 mL, 0,56 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido em vácuo, água foi adicionada e o pH da solução foi ajustado para 2-3 por adição de solução de ácido clorídrico a 1 N. A mistura de reação foi em seguida extraída com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (água/ACN ambos contendo 0,01% de ácido fórmico) para produzir o produto do título (6 mg, 9%) como um sólido branco. MS (m/z): 348 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, CD3OD): 1,01-0,82 (m, 3H), 1,29 (s, 16H), 1,56- 1,43 (m, 2H), 1,80 (dq, J = 17 e 8 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 16 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 5 Hz, 1H). EXEMPLO 95 Ácido 4-(3,3-dimetildodecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico
[00354] Obtido como um sólido marrom (88%) de etil 4-(3,3- dimetildodecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 43d) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 12. MS (m/z): 326 [M+1]+ 1 H-RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,79-0,88 (m, 9H), 1,21 (m, 16H), 1,32-1,41 (m, 2H), 2,20-2,28 (m, 2H), 6,51-6,74 (m, 1H), 11,20 (s, 1H). EXEMPLO 96 Ácido 4-((2,2-dimetiltridecil)óxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico
[00355] Obtido como um sólido esbranquiçado (14%) de etil 4-((2,2- dimetiltridecil)óxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 44e) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 12 seguido por purificação do produto bruto por HPLC-MS preparativa (gradiente de água a ACN/metanol 1:1). 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,84-0,91 (m, 3H), 0,96 (s, 6H), 1,22- 1,33 (m, 20H), 3,56 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 8,40 (s, 1H). EXEMPLO 97 Ácido 4-((2,2-difluorotetradecil)óxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-
carboxílico
[00356] Obtido como um sólido esbranquiçado (82%) de etil 4-((2,2- difluorotetradecil)óxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 45c) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 21. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,81-0,89 (m, 3H), 1,22-1,32 (m, 18H), 1,37-1,49 (m, 2H), 1,85-2,04 (m, 2H), 4,12 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 10,97 (s, 1H). EXEMPLO 98 Ácido 4-((2,2-difluoroundecil)óxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico
[00357] Obtido como um sólido branco (52%) de etil 4-((2,2- difluoroundecil)óxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 46c) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 12. O produto bruto foi triturado com hexano, filtrado e secado para fornecer o composto do título. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,79-0,89 (m, 3H), 1,20-1,35 (m, 12H), 1,39-1,47 (m, 2H), 1,86-2,04 (m, 2H), 4,15 (t, J = 12,9 Hz, 2H), 6,76 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 11,26 (s, 1H), 12,59 (s, 1H). EXEMPLO 99 Ácido 3-cloro-4-((2-fluorotetradecil)óxi)-1H-pirrol-2-carboxílico
[00358] Obtido como um sólido amarelo (49%) de metil 3-cloro-4- ((2-fluorotetradecil)óxi)-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 47b) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 12. MS (m/z): 374 [M-1]- 1 H RMN δ (400 MHz, MeOD): 0,85-0,93 (m, 3H), 1,21-1,55 (m, 20H), 1,61-1,80 (m, 2H), 3,93-3,98 (m, 1H), 3,98-4,07 (m, 1H), 4,62-4,82 (m, 1H), 6,63 (s, 1H). EXEMPLO 100 Ácido 3-cloro-4-((9-etoxinonil)óxi)-1H-pirrol-2-carboxílico
[00359] Obtido como um sólido branco (20%) de etil 3-cloro-4-(9- etoxinonóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 48c) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 12 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia de fase reversa (água/ACN ambos contendo 0,01% de ácido fórmico) e cromatografia rápida (DCM/metanol). MS (m/z): 332 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,25-1,39 (m, 8H), 1,39-1,50 (m, 2H), 1,57 (p, J = 6,8 Hz, 2H), 1,70-1,82 (m, 2H), 3,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,44-3,53 (m, 2H), 3,91 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H). EXEMPLO 101 Ácido 3-metil-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00360] Obtido como um sólido (87%) de etil 3-metil-4-tridecil-1H- pirrol-2-carboxilato (Intermediário 49b) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 12. MS (m/z): 308 [M+1]+ 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,86 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,24 (s, 20H), 1,50 (p, J = 7 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,32-2,46 (m, 2H), 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H). EXEMPLO 102 Ácido 4-(2,2-dimetildodecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico
[00361] Obtido como um sólido branco (98%) de etil 4-(2,2- dimetildodecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 50c) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1 usando metanol como solvente para a reação e DCM como solvente para a extração final. MS (m/z): 326 [M+1]+. 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85 (s, 6H), 0,86-0,94 (m, 3H), 1,22- 1,33 (m, 18H), 2,31 (s, 2H), 6,58-6,64 (m, 1H), 8,55 (s, 1H). EXEMPLO 103 2,2,2-Trifluoroetil 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00362] Obtido como um sólido branco (30%) de ácido 3-fluoro-4- (undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 72) e 2,2,2-trifluoroethan- 1-ol seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/DCM). 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,83-0,91 (m, 3H), 1,22-1,48 (m, 16H), 1,66-1,82 (m, 2H), 3,93 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,65 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 6,54 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H). EXEMPLO 104 2-(2-Etoxietóxi)etil 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato
[00363] Obtido como um sólido (18%) de ácido 3-fluoro-4- (undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 72) e 2-(2- etoxietóxi)etanol seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 416 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,23-1,36 (m, 14H), 1,37-1,45 (m, 2H), 1,69-1,76 (m, 2H), 3,53 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,59-3,62 (m, 2H), 3,69-3,71 (m, 2H), 3,79-3,82 (m, 2H), 3,91 (t, J = 7 Hz, 2H); 4,42-4,45 (m, 2H), 6,43-6,46 (m, 1H), 8,29 (br s, 1H). EXEMPLO 105 1-((Isopropoxicarbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato
[00364] Obtido como um sólido branco (50%) de ácido 3-fluoro-4- (undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 72) e 1-cloroetil isopropil carbonato seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 8 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 430 [M+1]+.
1H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,84-0,92 (m, 3H), 1,24-1,33 (m, 20H), 1,36-1,46 (m, 2H), 1,61 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,68-1,76 (m, 2H), 3,91 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,90 (hept, J = 6 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 4 Hz, 2H), 6,97 (q, J = 5 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). EXEMPLO 106 1-(((2-Metoxietóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H- pirrol-2-carboxilato
[00365] Obtido como um sólido branco (23%) de ácido 3-fluoro-4- (undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 72) e 1-cloroetil (2- metoxietil) carbonato (Intermediário 6) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 8 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (usando hexanos/DCM e hexanos/dietil éter como eluentes). MS (m/z): 463 [M+18]+. 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,83-0,93 (m, 3H), 1,17-1,47 (m, 16H), 1,62 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 1,66-1,78 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,61 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,20-4,38 (m, 2H), 6,50 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 6,98 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H). EXEMPLO 107 4-Oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H- pirrol-2-carboxilato
[00366] Obtido como um óleo incolor (14%) de ácido 3-fluoro-4- (undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 72) e 1-cloroetil (2-(2- etoxietóxi)etil) carbonato (Intermediário 7) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 8 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter) e cromatografia de fase reversa (água/ACN ambos com 0,5% de ácido fórmico). MS (m/z): 504 [M+1]+ e 521 [M+17]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85-0,92 (m, 3H), 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,24-1,35 (m, 14H), 1,37-1,46 (m, 2H), 1,62 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,68-
1,77 (m, 2H), 3,53 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,57-3,60 (m, 2H), 3,62-3,66 (m, 2H), 3,71-3,75 (m, 2H), 3,91 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,32 (ddd, J = 6, 4 e 1 Hz, 2H), 6,49 (t, J = 4 Hz, 1H), 6,97 (q, J = 5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H). EXEMPLO 108 2,2,2-Trifluoroetil 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00367] Obtido como um sólido branco (29%) de ácido 3-cloro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 61) e 2,2,2-trifluoroetan-1-ol seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (usando hexanos/DCM e hexanos/EtOAc como eluentes). 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,83-0,92 (m, 3H), 1,22-1,39 (m, 20H), 1,53 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,41-2,49 (m, 2H), 4,66 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H). EXEMPLO 109 2-(2-Etoxietóxi)etil 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00368] Obtido (13%) de ácido 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxílico (Exemplo 61) e 2-(2-etoxietóxi)etanol seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 444/446 [M+1/M+3]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,24-1,36 (m, 20H), 1,54 (p, J = 7 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,54 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,59-3,62 (m, 2H), 3,69-3,71 (m, 2H), 4,42-4,45 (m, 2H), 6,68 (d, J = 3 Hz, 1H), 9,09 (br s, 1H). EXEMPLO 110 1-((Isopropoxicarbonil)óxi)etil 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato
[00369] Obtido como um óleo incolor (55%) de ácido 3-cloro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 61) e 1-cloroetil isopropil carbonato seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 8 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 458/460 [M+1]+. 1H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85-0,91 (m, 3H), 1,22-1,35 (m, 26H), 1,53 (m, 2H), 1,63 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,40-2,47 (m, 2H), 4,90 (hept, J = 6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,98 (q, J = 5 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H). EXEMPLO 111 1-(((2-metoxietóxi)carbonil)óxi)etil 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato
[00370] Obtido como um óleo incolor (29%) de ácido 3-cloro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 61) e 1-cloroetil (2-metoxietil) carbonato (Intermediário 6) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 8 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (usando hexanos/EtOAc e hexanos/DCM como eluentes). MS (m/z): 491 [M+17]+. 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20-1,43 (m, 20H), 1,54 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 2,43 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,61 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,17-4,40 (m, 2H), 6,72 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,99 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H). EXEMPLO 112 4-Oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato
[00371] Obtido como um óleo incolor (15%) de ácido 3-cloro-4- tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 61) e 1-cloroetil (2-(2- etoxietóxi)etil) carbonato (Intermediário 7) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 8 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia de fase reversa. MS (m/z): 532 [M+1]+ e 549 [M+17]+.
1H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85-0,91 (m, 3H), 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,26-1,36 (m, 20H), 1,55 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,40-2,46 (m, 2H), 3,48-3,56 (m, 2H), 3,56-3,60 (m, 2H), 3,62-3,66 (m, 2H), 3,71-3,74 (m, 2H), 4,30-4,34 (m, 2H), 6,69-6,74 (m, 1H), 6,98 (q, J = 5 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H). EXEMPLO 113 2,2,2-Trifluoroetil 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00372] Obtido como um sólido branco (55%) de ácido 3-cloro-5- dodecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 65) e 2,2,2-trifluoroetan-1-ol seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/DCM). 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85-0,91 (m, 3H), 1,23-1,39 (m, 18H), 1,61 (p, J = 7,7 Hz, 2H), 2,52-2,63 (m, 2H), 4,65 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 6,03 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H). EXEMPLO 114 2-(2-Etoxietóxi)etil 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00373] Obtido (33%) de ácido 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2- carboxílico (Exemplo 65) e 2-(2-etoxietóxi)etanol seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 430/432 [M+1/M+3]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,22-1,36 (m, 18H), 1,60 (p, J = 7 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,53 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,58-3,63 (m, 2H), 3,68-3,72 (m, 2H), 3,79-3,84 (m, 2H), 4,40-4,45 (m, 2H), 5,97 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,89 (br s, 1H). EXEMPLO 115 1-((Isopropoxicarbonil)óxi)etil 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2- carboxilato
[00374] Obtido como um óleo marrom (56%) de ácido 3-cloro-5- dodecil-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 65) e 1-cloroetil isopropil carbonato seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 8 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/dietil éter). MS (m/z): 444 [M]+. 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,86-0,93 (m, 3H), 1,23-1,28 (m, 18H), 1,30 (dd, J = 6,2, 1,4 Hz, 6H), 1,56-1,61 (m, 2H), 1,63 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,82-5,00 (m, 1H), 5,98 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,97 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H). EXEMPLO 116 1-(((2-Metoxietóxi)carbonil)óxi)etil 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2- carboxilato
[00375] Obtido (25%) de ácido 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2- carboxílico (Exemplo 65) e 1-cloroetil (2-metoxietil) carbonato (Intermediário 6) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 8 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (usando hexanos/dietil éter e hexanos/DCM como eluentes). MS (m/z): 477,479 [M+17,M+19]+. 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,82-0,95 (m, 3H), 1,21-1,38 (m, 18H), 1,53-1,61 (m, 2H), 1,63 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,61 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,22-4,37 (m, 2H), 5,95-6,00 (m, 1H), 6,97 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H). EXEMPLO 117 4-Oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2- carboxilato
[00376] Obtido como um óleo (27%) de ácido 3-cloro-5-dodecil- 1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 65) e 1-cloroetil (2-(2-etoxietóxi)etil) carbonato (Intermediário 7) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 8 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (usando DCM/metanol e hexanos/dietil éter como eluentes). MS (m/z): 535,537 [M+17, M+19]+. 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,84-0,92 (m, 3H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24-1,41 (m, 18H), 1,56-1,61 (m, 2H), 1,63 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 2,55 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,52 (q, J = 7,0 Hz, 3H), 3,56-3,66 (m, 4H), 3,71-3,77 (m, 2H), 4,28-4,39 (m, 2H), 5,99 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,97 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H). EXEMPLO 118 2,3-Di-hidroxipropil 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato
[00377] Obtido (27%) de ácido 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2- carboxílico (Exemplo 65) e propano-1,2,3-triol (10 equivalentes) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 25 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia rápida (hexanos/EtOAc). MS (m/z): 388/390 [M+1/M+3]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,17-1,36 (m, 18H), 1,60 (p, J = 7 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 11 e 6 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 11 e 4 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,00-4,07 (m, 1H), 4,34 (dd, J = 11 e 6 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 11 e 5 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,88 (br s, 1H). EXEMPLO 119 Ácido 3-fluoro-5-undecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00378] Obtido como um sólido (75%) de etil 3-fluoro-5-undecil-1H- pirrol-2-carboxilato (Intermediário 51) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 21. MS (m/z): 284 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,84-0,92 (m, 3H), 1,21-1,39 (m, 16H), 1,60 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 5,78 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H).
EXEMPLO 120 Ácido 3-fluoro-5-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00379] Obtido como um sólido (75%) de etil 3-fluoro-5-tridecil-1H- pirrol-2-carboxilato (Intermediário 52b) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 21. MS (m/z): 312 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,81-0,92 (m, 3H), 1,21-1,40 (m, 20H), 1,53-1,69 (m, 2H), 2,55 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 5,74 – 5,81 (m, 1H), 8,34 (s, 1H). EXEMPLO 121 Ácido 3-fluoro-5-tetradecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00380] Obtido como um sólido marrom claro (63%) de etil 3-fluoro- 5-tetradecil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 53) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 64. MS (m/z): 326 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,19-1,36 (m, 22H), 1,57-1,64 (m, 2H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 5,77 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,53 (br s, 1H). EXEMPLO 122 Ácido 3-fluoro-5-pentadecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00381] Obtido como um sólido esbranquiçado (66%) de etil 3- fluoro-5-pentadecil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 54) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 56. MS (m/z): 340 [M+1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,34 (m, 24H), 1,51-1,62 (m, 2H), 2,45-2,54 (m, 2H), 5,71 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H). EXEMPLO 123 Ácido 3-fluoro-5-hexadecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00382] Obtido como um sólido branco (79%) de etil 3-fluoro-5-
hexadecil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 55) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 21 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia de fase reversa (água/metanol). MS (m/z): 354 [M+1]+. 1 H RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,83 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14-1,30 (m, 26H), 1,40-1,48 (m, 2H), 2,30-2,39 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 9,90 (s, 1H). EXEMPLO 124 Ácido 3-fluoro-5-heptadecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00383] Obtido como um sólido branco (81%) de etil 3-fluoro-5- heptadecil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 56) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 21 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia de fase reversa (água/metanol). MS (m/z): 368 [M+1]+. 1 H RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19-1,28 (m, 28H), 1,45-1,57 (m, 2H), 2,47 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 11,21 (s, 1H). EXEMPLO 125 Ácido 3-fluoro-5-octadecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00384] Obtido como um sólido branco (14%) de etil 3-fluoro-5- octadecil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 57) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 21 seguido por purificação do produto bruto por cromatografia de fase reversa (água/metanol). MS (m/z): 382 [M+1]+. 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19-1,35 (m, 30H), 1,53-1,66 (m, 2H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,78 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H).
EXEMPLO 126 Ácido 3-fluoro-5-nonadecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00385] Obtido como um sólido branco (67%) de etil 3-fluoro-5- nonadecil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 58) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 56. MS (m/z): 396 [M+1]+. 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,18-1,30 (m, 32H), 1,48-1,57 (m, 2H), 2,42-2,48 (m, 2H), 5,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 11,21 (s, 1H), 12,19 (s, 1H). EXEMPLO 127 Ácido 3-cloro-5-(2,2-dimetildodecil)-1H-pirrol-2-carboxílico
[00386] A uma solução de metil 3-cloro-5-(2,2-dimetildodecil)-1H- pirrol-2-carboxilato (Intermediário 59b, 115 mg, 0,32 mmol) em etanol (1 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (39 mg, 0,97 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 80ºC durante 1 hora. O solvente orgânico foi evaporado, água foi adicionada e o pH foi ajustado para pH = 2 por adição de solução de ácido clorídrico a 1 M. O sólido branco formado foi filtrado, lavado com água e secado para fornecer o composto do título (82 mg, 74%). MS (m/z) 342 [M+1]+. 1 H RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,78 (s, 6H), 0,83-1,02 (m, 3H), 1,07-1,16 (m, 2H), 1,16-1,35 (m, 16H), 2,36 (s, 2H), 5,69 (s, 1H). EXEMPLO 128 Ácido 3-cloro-5-(3,3-difluorododecil)-1H-pirrol-2-carboxílico
[00387] Obtido como um sólido branco (59%) de metil 3-cloro-5- (3,3-difluorododecil)-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 60c) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 64. 1 H-RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,36 (m, 12H), 1,44-1,49 (m, 2H), 1,77-1,90 (m, 2H), 2,07-2,20 (m, 2H), 2,79- 2,83 (m, 2H), 6,06 (d, J = 3 Hz, 1H), 9,04 (br s, 1H).
EXEMPLO 129 Ácido 3-ciano-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00388] Obtido como um sólido branco (71%) de etil 3-ciano-5- dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 61) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 12. MS (m/z): 305 [M+1]+. 1 H RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,81-0,88 (m, 3H), 1,20-1,26 (m, 18H), 1,48-1,59 (m, 2H), 2,51-2,56 (m, 2H), 6,36 (s, 1H). EXEMPLO 130 Ácido 3-cloro-5-dodecil-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00389] Obtido como um sólido branco (75%) de metil 3-cloro-5- dodecil-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 62) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 56. MS (m/z): 328 [M+1]+. 1 H RMN δ (400 MHz, CDCl3): 0,86-0,90, (m, 3H), 1,21-1,43 (m, 18H), 1,52-1,66 (m, 2H), 2,44-2,57 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,96 (s, 1H). EXEMPLO 131 Ácido 3-fluoro-5-(14-fluorotetradecil)-1H-pirrol-2-carboxílico
[00390] Obtido como um sólido branco (38%) de etil 3-fluoro-5-(14- fluorotetradecil)-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 63b) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 56 seguido por purificação por HPLC-MS preparativa (gradiente de água a ACN/metanol 1:1). MS (m/z): 344 [M+1]+. 1 H RMN δ (400 MHz, Metanol-d4): 1,25-1,44 (m, 20H), 1,53-1,74 (m, 4H), 2,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H). EXEMPLO 132 Ácido 3-fluoro-4-hexadecil-1H-pirrol-2-carboxílico
[00391] Obtido como um sólido branco (76%) de etil 3-fluoro-4-
hexadecil-1H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 64b) seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 21. MS (m/z): 352 [M-1]+. 1 H-RMN δ (400 MHz, DMSO-d6): 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,17-1,30 (m, 24H), 1,41-1,48 (m, 2H), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,32 (s, 1H), 10,38- 10,71 (bs, 1H).
ATIVIDADE FARMACOLÓGICA Ensaio in vitro de inibição de síntese de lipídeo
[00392] Para avaliar a inibição da síntese de lipídeo, a linhagem celular de sebócito humano imortalizado, SZ95 (estabilizada por Zouboulis, C.C. et al J Invest Dermatol 1999;113:1011-20), foi tratada com ácido araquidônico (AA) na presença ou ausência de composto. Os lipídeos foram detectados usando um fluoróforo com detecção de lipídeos.
[00393] Os compostos foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO) 100%. Em seguida, os estoques foram 1/3 diluídos em série em DMSO 100%, e esta bateria de soluções foi diluída 1/10 em meio de cultura, para minimizar a porcentagem do DMSO sobre células.
[00394] 10k células foram semeadas em placas de microtitulação de 384 cavidades e incubadas a 37 ºC e 5% de CO2 em DMEM/F12 suplementados com 10% de FBS, 1,25 ng/ml de rhEGF e GA-1000 antes da adição de composto e estímulo. Após 24 horas, os compostos dissolvidos em meio de cultura foram adicionados sobre células, diluindo as soluções preparadas 1/40 no volume final do ensaio. Em seguida, as células e compostos foram pré-incubados durante 30 minutos a 37°C e 5% de CO2. Após esta incubação anterior, a síntese de lipídeo foi induzida por 75 µM de solução final AA, preparando uma solução 10x em meio de cultura. Finalmente, SZ95 tratado foi incubado durante 48 horas a 37 °C e 5% de CO2.
[00395] Os lipídeos neutros foram medidos usando AdipoRedTM,
adquirido de LONZA. Para fazer isso, as células foram lavadas com PBS e incubadas com uma solução de AdipoRedTM (diluição final 1/80 em PBS) durante 30 minutos em temperatura ambiente. Após o processo de coloração, a intensidade de fluorescência (FI) foi quantificada usando uma leitora de placa fluorescente (excitação de 485 nm; emissão de 535).
[00396] Atividade de compostos foi calculada como % de inibição considerando a fluorescência máxima para células estimuladas por AA e a fluorescência mínima para células não estimuladas como controles.
[00397] Alguns dos acrônimos usados acima têm os seguintes significados: AA: ácido araquidoína DMSO: dimetilsulfóxido DMEM/F12: Dulbecco's Modified Eagle's Medium/F12 FBS: soro bovino fetal rhEGF: fator de desenvolvimento epidérmico humano recombinante GA: Gentamicina/Anfotericina PBS: salina tamponada por fosfato FI: intensidade de fluorescência
[00398] Na Tabela 1 a seguir, os valores IC50 são representados por letras de acordo com o valor: A: < 250 nM B: 250 – < 1000 nM C: 1000-5000 nM D: > 5000 nM Inibição de ensaio de síntese de Exemplo lipídeo IC50 (nM) 1 B
2 D 3 C 4 C 5 B 6 C 7 D 8 A 9 C 10 C 11 A 12 A 13 A 14 A 15 A 16 A 17 A 18 A 19 A 20 C 21 A 22 C 23 D 24 B 25 C 26 A 27 A 28 A 29 A 30 A 31 A 32 B 33 A 34 A 35 A 36 A
37 A 38 B 39 A 40 A 41 A 42 A 43 A 44 A 45 A 46 D 47 A 48 A 49 A 50 A 51 A 52 A 53 A 54 A 55 A 56 A 57 A 58 A 59 B 60 C 61 A 62 B 63 B 64 A 65 A 66 A 67 B 68 B 69 C 70 C 71 A
72 A 73 A 74 A 75 A 76 C 77 A 78 A 79 A 80 A 81 A 82 A 83 B 84 A 85 A 86 A 87 A 88 A 89 A 90 A 91 C 92 A 93 A 94 A 95 A 96 A 97 A 98 B 99 A 100 B 101 C 102 A 103 A 104 A 105 A 106 A
107 A 108 B 109 B 110 A 111 A 112 A 113 C 114 C 115 A 116 A 117 A 118 B 119 A 120 A 121 A 122 A 123 A 124 A 125 A 126 A 127 B 128 B 129 C 130 D 131 A 132 A Tabela 1
[00399] Pode ser visto da tabela 1 que os derivados de pirrol da presente invenção são potentes inibidores de síntese de lipídeo. Preferidos derivados de pirrol da invenção possuem um valor de IC50 para a inibição de síntese de lipídeo (determinada como definido acima) de menos do que 1 µM (1000 nM), preferivelmente de menos do que 0,25 µM (250 nM). Derivados de pirrol mais preferidos da invenção possuem um valor de IC50 para a inibição de síntese de lipídeo de menos do que 100 nM, preferivelmente de menos do que 50 nM e mais preferivelmente de menos do que 10 nM.
[00400] Na seguinte tabela 2, valores de IC50 para derivados de pirrol da invenção que possuem um valor de IC50 de menos do que 250 nM, são representados por códigos de letras de acordo com o valor: A+++: < 50 nM A++: 50 – < 100 nM A+: 100- < 250 nM Inibição de ensaio de síntese de lipídeo Exemplo IC50 (nM) 8 A+ 11 A+ 12 A+++ 13 A+++ 14 A+++ 15 A+++ 16 A++ 17 A+++ 18 A+ 19 A+++ 21 A+++ 26 A+ 27 A+++ 28 A++ 29 A+ 30 A+++ 31 A+++ 33 A++ 34 A+ 35 A+ 36 A+ 37 A+ 39 A+++
40 A+++ 41 A+++ 42 A+ 43 A+++ 44 A+++ 45 A++ 47 A++ 48 A+++ 49 A+++ 50 A+++ 51 A+++ 52 A+++ 53 A+++ 54 A+++ 55 A++ 56 A++ 57 A+++ 58 A+++ 61 A+ 64 A++ 65 A++ 66 A+ 71 A+++ 72 A+++ 73 A+++ 74 A+++ 75 A+++ 77 A++ 78 A+++ 79 A+++ 80 A+++ 81 A+ 82 A+ 84 A+ 85 A+++ 86 A+++ 87 A+++
88 A+++ 89 A+++ 90 A++ 92 A+++ 93 A+++ 94 A+ 95 A+++ 96 A++ 97 A+ 99 A+ 102 A+++ 103 A+++ 104 A+ 105 A+++ 106 A+++ 107 A+++ 110 A+ 111 A+ 112 A+ 115 A+ 116 A++ 117 A+ 119 A++ 120 A+++ 121 A+++ 122 A++ 123 A++ 127 A+++ 128 A+++ 130 A+ 131 A+ 132 A+++ Tabela 2
[00401] A invenção é também direcionada a um composto da invenção como aqui descrito para uso no tratamento do corpo humano ou animal por terapia. Compostos da invenção destinados ao uso farmacêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos ou misturas dos mesmos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós ou películas por métodos, tais como, precipitação, cristalização, liofilização, secagem por vaporização ou secagem por evaporação. Secagem por frequência de rádio ou micro-ondas pode ser usada para este propósito.
COMBINAÇÕES
[00402] Os derivados de pirrol da presente invenção podem também ser combinados com outros compostos ativos no tratamento de uma condição ou doença patológica suscetível à melhora por inibição de Acetil-CoA carboxilase (ACC).
[00403] As combinações da invenção podem opcionalmente compreender uma ou mais substâncias ativas adicionais que são conhecidas ser úteis no tratamento de uma doença dermatológica, uma doença inflamatória, ou autoimune-mediada e um distúrbio de metabolismo / função endócrina; de modo mais particular, em que a condição ou doença patológica é selecionada de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, rosácea, rosácea tipo Rhinophyma, seborreia, dermatite seborreica, hiperplasia de glândula sebácea, disfunção de glândula meibomiana de rosácea facial, alopécia mitogênica, pele oleosa, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal, psoríase pustular e pustulose palmoplantar, tais como, a) Corticoides e glucocorticoides, tais como beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, budesonida, dexametasona, furoato de fluticasona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, prednicarbato, prednisolona ou prednisona; b) Inibidores de di-hidrofolato redutase, tais como metotrexato ou pralatrexato; c) Inibidores de di-hidro-orotato desidrogenase (DHODH) tais como leflunomida, teriflunomida ou ASLAN-003 ou LAS186323; d) Antagonistas de purina, tais como azatioprina, mercaptopurina ou tioguanina; e) Antimalariais, tais como hidroxicloroquina, cloroquina ou quinacrina; f) Inibidores de calcineurina, tais como ciclosporina A, tacrolimus, pimecrolimus ou voclosporina; g) Inibidores de inosina-monofosfato desidrogenase (IMPDH), tais como micofenolato mofetila, ribavirina ou mizoribina; h) Ésteres de ácido fumárico, tais como fumarato de dimetila; i) Derivados de vitamina D3 tais como calcipotriol, calcitriol ou tacalcitol; j) Retinoides, tais como tazaroteno, adapaleno, tretinoína, alitretinoína, acitretina ou isotetinoína; k) Anticorpos monoclonais de fator alfa de necrose antitumor (anti- TNF-alfa), tais como infliximabe, adalimumabe, certolizumabe pegol ou golimumabe; l) Receptores de fator alfa de necrose de tumor solúvel ( TNF-alfa) tais como etanercept ou CC-11050; m) Anticorpo de Receptor Anti-Interleucina 6 (IL-6R), tais como tocilizumabe, sarilumabe, SA-237 ou ALX-0061; n) Anticorpo Anti-Interleucina 12 (IL-12) / Interleucina 23 (IL-23), tal como ustequinumabe; o) Anticorpo de Receptor Anti-Interleucina 17 (IL-17R), tal como brodalumabe; p) Anticorpo Anti-CD20 (proteína de linfócito B), tais como rituximabe, ofatumumabe, obinutuzumabe, ocrelizumabe, ublituximabe, veltuzumabe ou ocaratuzumabe;
q) Anticorpo Anti-Interleucina 5 (IL-5), tal como mepolizumabe; r) Anticorpo de Receptor Anti-Interleucina 5 (IL-5R), tal como benralizumabe; s) Anticorpo Anti-Interleucina 13 (IL-13), tal como lebriquizumabe ou traloquinumabe; t) Anticorpo de Receptor Anti-Interleucina 4 (IL-4R) / Receptor de Interleucina 13 (IL-13R), tal como dupilumabe; u) Anticorpo Anti-Interleucina 17 (IL-17), tal como secuquinumabe, ixequizumabe ou bimequizumabe; v) Um anticorpo anti-IL-23 tal como tildraquizumabe, guselkumabe ou risanquizumabe; w) Anticorpo de Receptor Anti-Interleucina 1 (IL-1R); x) Anticorpo Anti-Imunoglobulina E (IgE), tal como omalizumabe ou quilizumabe; y) Fator de ativação anticélula B (BAFF), tal como belimumabe ou atacicept; z) Anticorpo monoclonal anti-CD19 (proteína de linfócito B), tais como blinatumomabe, MEDI-551 ou MOR-208; aa) Agonistas opioides Kappa, tal como nalfurafina, nalbufina, asimadolina ou CR-845; bb) Antagonistas de receptor 1 neurocinina, tal como aprepitante, fosaprepitante, rolapitante, orvepitante, tradipitante ou serlopitante; cc) Inibidores de di-hidropteroato sintase, tais como dapsona ou sulfadoxina; dd) Antagonistas de receptor histamina 1 (H1), tal como azelastina, ebastina, desloratadina, prometazina, mizolastina ou cetirizina; ee) Antagonistas de receptor de leucotrieno de cisteinila (CysLT), tais como montelukast, zafirlukast, tipelukast ou masilukast; ff) Molécula homóloga de receptor quimioatraente expressa em antagonistas de células TH2 (CRTh2), tal como OC-459, AZD-
1981, ADC-3680, ARRY-502 ou setipripante; gg) Antissépticos tópicos, tais como peróxido de benzoíla (BPO), triclosano, clorexidina, violeta cristal a 0,3% ou banhos de água de hipoclorito de sódio; hh) Antibióticos, tais como tetraciclinas (doxiciclina, minociclina e tetraciclina), macrólidos (azitromicina, claritromicina, eritromicina) ou clindamicina; ii) Ácido azelaico; jj) ácidos α-hidróxi, tal como ácido glicólico ou ácido lático; kk) ácidos β-hidróxi, tal como ácido salicílico; e ll) Um inibidor de PDE4, tal como apremilast.
[00404] Os derivados de pirrol da presente invenção e as combinações da invenção podem ser usados no tratamento de uma doença dermatológica, uma doença inflamatória ou autoimune- mediada e um distúrbio de metabolismo / função endócrina; de modo mais particular, em que a condição ou doença patológica é selecionada de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, rosácea, rosácea tipo Rhinophima, seborreia, dermatite seborreica, hiperplasia de glândula sebácea, disfunção de glândula meibomiana de rosácea facial, alopécia mitogênica, pele oleosa, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal, psoríase pustular e pustulose palmoplantar; preferivelmente no tratamento de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal e psoríase pustular.
[00405] Em uma modalidade referida, os derivados de pirrol da presente invenção e as combinações da invenção podem ser usados no tratamento de doenças dermatológicas.
[00406] Em uma modalidade mais preferida, os derivados de pirrol da presente invenção e as combinações da invenção podem ser usados no tratamento de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal e psoríase pustular.
[00407] Os compostos ativos no produto de combinação podem ser administrados juntos na mesma composição farmacêutica ou em diferentes composições destinadas para administração separada, simultânea, concomitante ou sequencial pela mesma ou diferente via.
[00408] É contemplado que todos os agentes ativos seriam administrados no mesmo momento ou muito perto no tempo. Alternativamente, um ou dois ativos podem ser administrados pela manhã e o(s) outro(s) no final do dia. Ou em outro cenário, um ou dois ativos podem ser administrados duas vezes ao dia e o(s) outro(s) uma vez ao dia, no mesmo momento em que ocorreu uma das doses duas vezes ao dia ou separadamente. Preferivelmente, pelo menos dois e mais preferivelmente todos os ativos seriam administrados juntos no mesmo momento. Preferivelmente, pelo menos dois, e mais preferivelmente todos os ativos seriam administrados como uma mistura.
[00409] A invenção é também direcionada a um produto de combinação dos derivados de pirrol da invenção juntamente com um ou mais outros agentes terapêuticos para uso no tratamento de uma condição ou doença patológica suscetível à melhora por inibição de Acetil-CoA carboxilase (ACC), em particular em que a condição ou doença patológica é selecionada de uma doença dermatológica, uma doença inflamatória ou autoimune-mediada e um distúrbio de metabolismo / função endócrina. De modo mais particular, em que a condição ou doença patológica é selecionada de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, rosácea, rosácea tipo
Rhinophima, seborreia, dermatite seborreica, hiperplasia de glândula sebácea, disfunção de glândula meibomiana de rosácea facial, alopécia mitogênica, pele oleosa, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal, psoríase pustular e pustulose palmoplantar; preferivelmente no tratamento de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal e psoríase pustular.
[00410] A invenção também abrange o uso de uma combinação dos derivados de pirrol da invenção juntamente com um ou mais outros agentes terapêuticos para a fabricação de uma formulação ou medicamento para tratar estas doenças.
[00411] A invenção também fornece um método de tratamento de uma condição ou doença patológica suscetível à melhora por inibição de Acetil-CoA carboxilase (ACC), em particular em que a condição ou doença patológica é selecionada de uma doença dermatológica, uma doença inflamatória, ou autoimune-mediada e um distúrbio de metabolismo / função endócrina. De modo mais particular, em que a condição ou doença patológica é selecionada de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, rosácea, rosácea tipo Rhinophima, seborreia, dermatite seborreica, hiperplasia de glândula sebácea, disfunção de glândula meibomiana de rosácea facial, alopécia mitogênica, pele oleosa, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal, psoríase pustular e pustulose palmoplantar; preferivelmente no tratamento de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal e psoríase pustular, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação dos derivados de pirrol da invenção juntamente com um ou mais outros agentes terapêuticos.
[00412] Os compostos ativos nas combinações da invenção podem ser administrados por qualquer via adequada, dependendo da natureza do distúrbio a ser tratado, por exemplo, oralmente (como xaropes, comprimidos, cápsulas, pastilhas, preparações de liberação controlada, preparações de dissolução rápida, etc); topicamente (como cremes, unguentos, loções, sprays nasais ou aerossóis, etc) ou por injeção (subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc).
[00413] Os compostos ativos na combinação, isto é, os derivados de pirrol da invenção, e os outros compostos ativos opcionais podem ser administrados juntos na mesma composição farmacêutica ou em diferentes composições destinadas para administração separada, simultânea, concomitante ou sequencial pela mesma ou a diferente via.
[00414] Uma execução da presente invenção consiste em um kit de partes compreendendo um derivado de pirrol da invenção juntamente com instruções para uso simultâneo, concomitante, separado ou sequencial em combinação com outro composto ativo útil no tratamento de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, rosácea, rosácea tipo Rhinophima, seborreia, dermatite seborreica, hiperplasia de glândula sebácea, disfunção de glândula meibomiana de rosácea facial, alopécia mitogênica, pele oleosa, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal, psoríase pustular e pustulose palmoplantar; preferivelmente no tratamento de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal e psoríase pustular.
[00415] Outra execução da presente invenção consiste em um pacote compreendendo um derivado de pirrol da invenção e outro composto ativo útil no tratamento de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, rosácea, rosácea tipo Rhinophima, seborreia, dermatite seborreica, hiperplasia de glândula sebácea, disfunção de glândula meibomiana de rosácea facial, alopécia mitogênica, pele oleosa, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal, psoríase pustular e pustulose palmoplantar; preferivelmente no tratamento de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal e psoríase pustular.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[00416] Composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem os derivados de pirrol da invenção em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00417] Como aqui usado, o termo composição farmacêutica refere- se a uma mistura de um ou mais dos derivados de pirrol da invenção ou profármacos dos mesmos, com outros componentes químicos, tais como, excipientes e veículos fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis. O propósito da composição farmacêutica é facilitar administração de um composto a um organismo.
[00418] Como aqui usado, um veículo ou diluente fisiologicamente/farmaceuticamente aceitável refere-se a um veículo ou diluente que não cause significante irritação a um organismo e não revogue a atividade biológica e propriedades do composto administrado.
[00419] A invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo os derivados de pirrol da invenção em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável juntamente com um ou mais outros agentes terapêuticos para uso no tratamento de uma condição ou doença patológica suscetível à melhora por inibição de Acetil-CoA carboxilase (ACC), tais como aquelas anteriormente descritas.
[00420] A invenção é também direcionada a composições farmacêuticas da invenção para uso no tratamento de uma condição ou doença patológica suscetível à melhora por inibição de Acetil-CoA carboxilase (ACC), em particular em que a condição ou doença patológica é selecionada de uma doença dermatológica, uma doença inflamatória, ou autoimune-mediada e um distúrbio de metabolismo / função endócrina. De modo mais particular, em que a condição ou doença patológica é selecionada de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, rosácea, rosácea tipo Rhinophima, seborreia, dermatite seborreica, hiperplasia de glândula sebácea, disfunção de glândula meibomiana de rosácea facial, alopécia mitogênica, pele oleosa, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal, psoríase pustular e pustulose palmoplantar; preferivelmente no tratamento de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal e psoríase pustular.
[00421] A invenção também abrange o uso de a composição farmacêutica da invenção para a fabricação de um medicamento para tratar estas doenças.
[00422] A invenção também fornece um método de tratamento de uma condição ou doença patológica suscetível à melhora por inibição de Acetil-CoA carboxilase (ACC), em particular em que a condição ou doença patológica é selecionada de uma doença dermatológica, uma doença inflamatória, ou autoimune-mediada e um distúrbio de metabolismo / função endócrina. De modo mais particular, em que a condição ou doença patológica é selecionada de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, rosácea, rosácea tipo Rhinophima, seborreia, dermatite seborreica, hiperplasia de glândula sebácea, disfunção de glândula meibomiana de rosácea facial, alopécia mitogênica, pele oleosa, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal, psoríase pustular e pustulose palmoplantar; preferivelmente no tratamento de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal e psoríase pustular, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica da invenção.
[00423] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem, como um ingrediente ativo, um veículo, pelo menos um derivado de pirrol da invenção em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como, um veículo ou diluente. Preferivelmente, as composições são preparadas de uma forma adequada para administração oral, tópica, nasal, retal, percutânea ou injetável. Os compostos da presente invenção mostram propriedades físico-químicas (tal como, solubilidade em água e em uma faixa de solventes lipofílicos e hidrofílicos, ponto de fusão e estabilidade), que os tornam especialmente adequados para administração tópica.
[00424] Em uma modalidade referida, as composições são preparadas de uma forma adequada para administração tópica.
[00425] Composições farmacêuticas adequadas para a liberação de derivados de pirrol da invenção e métodos para sua preparação serão prontamente aparentes àqueles versados na técnica. Tais composições e métodos para sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição, Lippincott Williams & Wilkins, Filadélfia, Pa., 2001. i) Administração Tópica
[00426] Os derivados de pirrol da invenção podem ser administrados topicamente à pele ou mucosa, isto é, dermicamente ou transdermicamente. Formulações típicas para este propósito incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, unguentos, pós para polvilhar, curativos, espumas, películas, emplastros de pele, wafers, implantes, esponjas, fibras, ataduras e microemulsões. Outros meios de administração tópica incluem liberação por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e microagulha ou injeção sem agulha.
[00427] Formulações para administração tópica podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada. ii) Administração Oral
[00428] Os derivados de pirrol da invenção podem ser administrados oralmente (administração peroral; per os (latin)). A administração oral envolve deglutição, de modo que o composto seja absorvido do intestino e liberado ao fígado por meio da circulação portal (metabolismo hepático de primeira passagem) e finalmente entre no trato gastrointestinal (GI).
[00429] Composições para administração oral podem tomar a forma de comprimidos, comprimidos retard, comprimidos sublinguais, cápsulas, aerossóis de inalação, soluções de inalação, inalação de pó seco ou preparações líquidas, tais como, misturas, soluções, elixires, xaropes ou suspensões, todos contendo o composto da invenção; tais preparações podem ser preparadas por métodos bem conhecidos na técnica. O ingrediente ativo pode também ser apresentado como um bolus, electuário ou pasta. iii) Administração mucosal oral
[00430] Os derivados de pirrol de invenção também podem ser administrados via mucosa oral. Dentro da cavidade mucosa oral, a liberação de fármacos é classificada em três categorias: (a) liberação sublingual, que é liberação sistêmica de fármacos através das membranas mucosas que revestem o assoalho da boca, (b) liberação bucal, que é a administração de fármacos através das membranas mucosas que revestem as bochechas (mucosa bucal); e (c) liberação local, que é a liberação do fármaco na cavidade oral.
[00431] Os produtos farmacêuticos a serem administrados via mucosa oral podem ser projetados usando comprimidos mucoadesivos, de dissolução rápida e formulações de losango sólido, que são formuladas com um ou mais polímeros mucoadesivos (bioadesivos) e/ou realçadores de permeação mucosa oral. iv) Administração inalada
[00432] Os derivados de pirrol de invenção também podem ser administrados por inalação, tipicamente na forma de um pó seco de um inalador de pó seco ou como um spray de aerossol de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador (preferivelmente um atomizador usando eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um propulsor adequado. v) Administração da mucosa nasal
[00433] Os derivados de pirrol de invenção também podem ser administrados via mucosa nasal.
[00434] As composições típicas para administração de mucosa nasal são tipicamente aplicadas por uma bomba spray atomizadora de medição e estão na forma de uma solução ou suspensão em um veículo inerte, como água, opcionalmente em combinação com excipientes convencionais, como tampões, antimicrobianos, agentes modificadores da tonicidade e agentes modificadores da viscosidade. vi) Administração Parenteral
[00435] Os derivados de pirrol de invenção também podem ser administrados diretamente na corrente sanguínea, no músculo ou em um órgão interno. Meios adequados para administração parenteral incluem intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores de agulha (incluindo microagulhas), injetores sem agulha e técnicas de infusão.
[00436] As formulações parenterais são soluções tipicamente aquosas que podem conter excipientes como sais, carboidratos e agentes de tamponamento (preferivelmente a um pH de 3 a 9), mas, para algumas aplicações, elas podem ser mais adequadamente formuladas como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca a ser usada em conjunto com um veículo adequado, como água estéril e livre de pirogênio.
[00437] A preparação de formulações parenterais sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode ser facilmente realizada usando técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas por aqueles versados na técnica. A solubilidade dos compostos da invenção usados na preparação de soluções parenterais pode ser aumentada pelo uso de técnicas apropriadas de formulação, como a incorporação de agentes que realçam a solubilidade. vii) Administração Retal/lntravaginal
[00438] Os derivados de pirrol da invenção podem ser administrados retalmente ou vaginalmente, por exemplo, na forma de um supositório, pessário ou enema. Manteiga de cacau é uma base supositória tradicional, porém várias alternativas podem ser usadas quando apropriado. Formulações para administração retal/vaginal podem ser formuladas para serem liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada. viii) Administração Ocular
[00439] Os derivados de pirrol de invenção também podem ser administrados diretamente no olho ou ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma suspensão ou solução micronizada em solução salina isotônica, ajustada ao pH e esterilizada. Outras formulações adequadas para administração ocular e auditiva incluem unguentos, biodegradáveis ({por exemplo, esponjas de gel absorvível, colágeno) e implantes não biodegradáveis (por exemplo, silicone), wafers, lentes e sistemas particulados ou vesiculares, como niossomas ou lipossomas. Tais formulações também podem ser liberadas por iontoforese.
[00440] Formulações para administração ocular/auditiva podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada ou programada.
[00441] A quantidade do derivado de pirrol ativo da invenção administrada dependerá do indivíduo a ser tratado, da severidade do distúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e da discrição do médico assistente. Entretanto, uma dosagem eficaz está tipicamente na faixa de 0,01 a 3000 mg, mais preferivelmente 0,5 a 1000 mg de ingrediente ativo ou a quantidade equivalente de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo por dia. A dosagem diária pode ser administrada em um ou mais tratamentos, preferivelmente de 1 a 4 tratamentos, por dia.
[00442] Preferivelmente, as composições farmacêuticas da invenção são preparadas de uma forma adequada para administração oral ou tópica, sendo particularmente preferida a administração tópica.
[00443] A quantidade de cada ativo que é necessário para obter um efeito terapêutico variará, é claro, com o ativo específico, a via de administração, o indivíduo sob tratamento e o distúrbio ou doença particular que está sendo tratado.

Claims (19)

REIVINDICAÇÕES
1. Derivado de pirrol, caracterizado pelo fato de que é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, ou um N-óxido, ou um tautômero, ou um estereoisômero, ou um derivado isotopicamente marcado do mesmo: Fórmula (I) em que:  R1 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C1-4 haloalquila linear ou ramificado, um grupo C1-10 hidroxialquila linear ou ramificado, um –(CH2)0-3–(Grupo C3-7 cicloalquila monocíclico), um –(CH2)0-3 –(grupo C6-14 arila monocíclico ou bicíclico), um –(CH2)0-3–(grupo heterociclila de 4 a 7 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S), um –(CH2)0-3–(grupo heteroarila de 5 a 14 membros monocíclico ou bicíclico contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S), um grupo -(CH2)0-4-[(CH2)1-3-O]1-5-Ra, um grupo - (CRaRb)1-3-OC(O)-R5 e um grupo -(CH2)1-3-C(O)NR5Ra, em que os grupos cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila são não-substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo oxo;  R2 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, um grupo -CN e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado;  R3 representa um grupo C9-20 alquila linear ou ramificado, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C1-6 alcóxi linear ou ramificado e um grupo C1-4 hidroxialquila linear ou ramificado;  R4 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado;  R5 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, grupo C1-10 alquila linear ou ramificado, um -O-(grupo C1-10 alquila linear ou ramificado), um -O–(CH2)0-3–(grupo C3-7 cicloalquila monocíclico), um -O–(CH2)0-3–(grupo C6-14 arila monocíclico ou bicíclico), um grupo -(CH2)0-3C(O)ORa e um grupo – O-[(CH2)1-3-O]1-5-Ra; em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, grupo hidroxila e um grupo amino;  Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado; em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila; e  L representa uma ligação direta, um grupo –(CH2)0-4-O-, um grupo –(CH2)0-4-S-, um grupo –(CH2)0-4-NRa-, um grupo –C(O)NRa- , um grupo –NRaC(O)- ou um grupo carbonila; contanto que quando R2 representa um átomo de hidrogênio, L representa um grupo –(CH2)0-4-O- ou um grupo –C(O)NRa-.
2. Derivado de pirrol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula (Ia):
Fórmula (Ia) .
3. Derivado de pirrol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula (Ib): Fórmula (Ib) .
4. Derivado de pirrol de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 representa um átomo de halogênio.
5. Derivado de pirrol de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R2 representa um átomo de flúor ou cloro.
6. Derivado de pirrol de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 representa um grupo C9-20 alquila linear ou ramificado, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo C1-3 alcóxi linear ou ramificado.
7. Derivado de pirrol de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que L representa uma ligação direta ou –O-.
8. Derivado de pirrol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:  R2 representa um átomo de halogênio, preferivelmente R2 representa um átomo de flúor ou cloro;  R3 representa um grupo C9-20 alquila linear ou ramificado,
em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo C1-3 alcóxi linear ou ramificado; e  L representa uma ligação direta ou –O-.
9. Derivado de pirrol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula (Ia): Formula (Ia) em que:  R1 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo C1-4 haloalquila linear ou ramificado, um grupo C2-10 hidroxialquila linear ou ramificado, um grupo ciclo-hexila, um grupo –CH2–fenila, um grupo –(CH2)1-2–(grupo heterociclila de 5 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S), um grupo -(CH2CH2O)1-4-Ra, um grupo -(CRaRb)1-3-OC(O)-R5 e um grupo -(CH2)1-3-C(O)NR5Ra, em que os grupos ciclo-hexila, fenila e heterociclila são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo oxo;  R2 representa um átomo de halogênio;  R3 representa um grupo C10-17 alquila linear ou ramificado, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo C1-3 alcóxi linear ou ramificado;
 R4 representa um átomo de hidrogênio;  R5 é selecionado do grupo que consiste em um -O-(grupo C1-10 alquila linear ou ramificado), um grupo -O-ciclo-hexila, um grupo -O–CH2–fenila, um grupo -(CH2)1-2C(O)ORa group, a –O- (CH2CH2O)1-3-Ra group e a –O-CH2CH2CH2O-Ra;  Ra é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e grupo hidroxila;  Rb representa um átomo de hidrogênio; e  L representa uma ligação direta ou –O-.
10. Derivado de pirrol de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que:  R1 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3 haloalquila linear ou ramificado, um grupo C3-9 hidroxialquila linear ou ramificado, um –(CH2)1-2–(grupo heterociclila de 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N e O), um grupo -(CH2CH2O)2-Ra, um grupo - (CRaRb)-OC(O)-R5 e um grupo -(CH2)-C(O)NR5Ra, em que o grupo heterociclila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo oxo;  R2 representa um átomo de flúor ou um átomo de cloro;  R3 representa um grupo C10-17 alquila linear ou ramificado, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de flúor, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado e um grupo C1-3 alcóxi linear ou ramificado;  R5 é selecionado do grupo que consiste em um -O-(grupo
C2-4 alquila linear ou ramificado), um grupo -O-ciclo-hexila, um grupo -O–CH2–fenila, um grupo -(CH2)-C(O)ORa, um grupo –O- (CH2CH2O)1-2-Ra e um grupo –O-CH2CH2CH2O-Ra;  Ra é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado; em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e grupo hidroxila.
11. Derivado de pirrol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:  R1 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, um grupo - CH2CF3, um grupo -(CH2)2-9-OH, um –CH2-CH(OH)-CH2-OH, um grupo –CH(CH2OH)2, um grupo ciclo-hexila, um grupo –(CH2)2– (2,5-dioxopirrolidin-1-ila), um grupo –(CH2)2–(2-oxopirrolidin-1-ila), um grupo –(CH2)–(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ila), um grupo –CH2– fenila, um grupo -(CH2CH2O)2-4-Ra, um grupo -CH(CH3)- OC(O)OCH(CH3)2, um grupo -CH(CH3)-OC(O)OC(CH3)3, um grupo -CH(CH3)-OC(O)O(CH2)8CH3, um grupo -CH(CH3)-OC(O)O-ciclo- hexila, um grupo -CH(CH3)-OC(O)O-CH2-fenila, um grupo - CH(CH3)-OC(O)O(CH2CH2O)1-2-Ra, um grupo -CH(CH3)- OC(O)O(CH2)3OH, um grupo -(CH2)2-OC(O)C(NH2)-CH(CH3)2 e um grupo -CH2-C(O)N(CH3)CH2CO2Ra;  R2 representa um átomo de hidrogênio, grupo metila, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo ou um grupo -CN;  R3 representa um grupo C9-18 alquila linear, em que o grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de um átomo de flúor, um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado, e um grupo C1-3 alcóxi linear ou ramificado;
 R4 é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado;  Ra é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado;  L representa uma ligação direta, –O-, –S- ou um grupo carbonila; contanto que quando R2 representa um átomo de hidrogênio, L representa um –O-.
12. Derivado de pirrol de acordo com as reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é um de: Ácido 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Etil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2,5-Dioxopirrolidin-1-ila)etil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato 2-(2-Oxopirrolidin-1-ila)etil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 2,2,2-trifluoroetil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 2-Hidroxietil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2-(2-(2-hidroxietóxi)etóxi)etóxi)etil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato 1-((isopropoxicarbonil)óxi)etil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 2-((2-etóxi-2-oxoetil)(metil)amino)-2-oxoetil 4-(dodecilóxi)-1H- pirrol-2-carboxilato 2-((L-valil)óxi)etil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ila)metil 4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato Ácido 4-decil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-undecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico 2,2,2-trifluoroetil 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2-etoxietóxi)etil 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato 1-((Isopropoxicarbonil)óxi)etil 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-
carboxilato 1-(((2-Metoxietóxi)carbonil)óxi)etil 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2- carboxilato 4-oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 4-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2- carboxilato Etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato Ácido 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico Metil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato Isopropil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato Terc-butil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato Ciclo-hexila 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato Benzil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 2,2,2-Trifluoroetil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2,5-Dioxopirrolidin-1-ila)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato 2-(2-Oxopirrolidin-1-ila)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato (5-Metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ila)metil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato 2-((2-Etóxi-2-oxoetil)(metil)amino)-2-oxoetil 3-fluoro-4-tridecil-1H- pirrol-2-carboxilato 2-Hidroxietil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 3-Hidroxipropil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 4-Hidroxibutil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 5-Hidroxipentil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 6-Hidroxi-hexil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 7-Hidroxi-heptil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 8-Hidroxioctil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 9-Hidroxinonil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 2,3-Di-hidroxipropil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato
1,3-Di-hidroxipropan-2-il 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2-(2-(2-Hidroxietóxi)etóxi)etóxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol- 2-carboxilato 2-(2-Etoxietóxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 1-((Isopropoxicarbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato 1-((Terc-butoxicarbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato 1-(((Nonilóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato 1-(((Ciclo-hexilóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato 1-(((Benzilóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato 1-(((2-Metoxietóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato 1-(((3-Hidroxipropóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato 4-Oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato Ácido 3-fluoro-4-tetradecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-pentadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-heptadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 5-dodecil-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-decil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-undecil-1H-pirrol-2-carboxílico Acido 3-cloro-4-dodecil-1H-pirrol-2-carboxílico 9-Hidroxinonil 3-cloro-4-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-ila)etil 3-cloro-4-dodecil-1H-pirrol-2- carboxilato
Ácido 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-pentadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-hexadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-5-undecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-5-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-5-tetradecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-bromo-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 1-butil-3-fluoro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-1-isopropil-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-(decilóxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Acido 4-(dodecilóxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-(tridecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-(tetradecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-(dodeciltio)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-(nonilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-(decilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico 2,2,2-trifluoroetil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 9-hidroxinonil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2-etoxietóxi)etil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 2,3-Di-hidroxipropil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 1-((isopropoxicarbonil)óxi)etil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato 4-Oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H- pirrol-2-carboxilato 1-(((3-hidroxipropóxi)carbonil)óxi)etil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H- pirrol-2-carboxilato
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ila)metil 3-cloro-4-(dodecilóxi)-1H- pirrol-2-carboxilato Ácido 3-cloro-4-(tridecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-(tetradecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-pentadecanoyl-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-(12-etoxidodecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-(2-fluorotridecil)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-(2,2-difluorotridecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-(3,3-dimetildodecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-((2,2-dimetiltridecil)óxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-((2,2-difluorotetradecil)óxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-((2,2-difluoroundecil)óxi)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-((2-fluorotetradecil)óxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-4-((9-etoxinonil)óxi)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-metil-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 4-(2,2-dimetildodecil)-3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxílico 2,2,2-Trifluoroetil 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2-Etoxietóxi)etil 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2-carboxilato 1-((Isopropoxicarbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol-2- carboxilato 1-(((2-Metoxietóxi)carbonil)óxi)etil 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H-pirrol- 2-carboxilato 4-Oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 3-fluoro-4-(undecilóxi)-1H- pirrol-2-carboxilato 2,2,2-Trifluoroetil 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2-Etoxietóxi)etil 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2-carboxilato 1-((Isopropoxicarbonil)óxi)etil 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato 1-(((2-metoxietóxi)carbonil)óxi)etil 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato
4-Oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 3-cloro-4-tridecil-1H-pirrol-2- carboxilato 2,2,2-trifluoroetil 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato 2-(2-etoxietóxi)etil 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato 1-((isopropoxicarbonil)óxi)etil 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2- carboxilato 1-(((2-metoxietóxi)carbonil)óxi)etil 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2- carboxilato 4-oxo-3,5,8,11-tetraoxatridecan-2-il 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2- carboxilato 2,3-di-hidroxipropil 3-cloro-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxilato Ácido 3-fluoro-5-undecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-5-tridecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-5-tetradecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-5-pentadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-5-hexadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-Fluoro-5-heptadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-Fluoro-5-octadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-Fluoro-5-octadecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-Cloro-5-(2,2-dimetildodecil)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-Cloro-5-(3,3-difluorododecil)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-Ciano-5-dodecil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-cloro-5-dodecil-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-5-(14-fluorotetradecil)-1H-pirrol-2-carboxílico Ácido 3-fluoro-4-hexadecil-1H-pirrol-2-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato, ou N-óxido, ou estereoisômero, ou tautômero, ou derivado isotopicamente marcado dos mesmos.
13. Derivado de pirrol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que se destina ao uso no tratamento de uma condição ou doença patológica suscetível à melhora por inibição de Acetil-CoA carboxilase.
14. Derivado de pirrol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o tratamento é de uma condição ou doença patológica selecionada de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, rosácea, Rosácea tipo Rhinophyma, seborreia, dermatite seborreica, hiperplasia de glândula sebácea, disfunção de glândula meibomiana de rosácea facial, alopécia mitogênica, pele oleosa, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal, psoríase pustular e pustulose palmoplantar.
15. Derivado de pirrol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para uso de acordo com a reivindicaçãos 13 e 14, caracterizado pelo fato de que o tratamento é de uma condição ou doença patológica selecionada de acne vulgar, acne conglobata, acne inflamatória, cloracne, psoríase em placas, psoríase em gota, psoríase inversa, psoríase eritrodérmica, psoríase do couro cabeludo, psoríase ungueal e psoríase pustular.
16. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um derivado de pirrol como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
17. Uso de um derivado de pirrol como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que se destina à fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou doença patológica de acordo com as reivindicações 13 a 15.
18. Método para o tratamento de um indivíduo que está sofrendo com uma condição ou doença patológica de acordo com as reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de pirrol como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 16.
19. Produto de combinação caracterizado pelo fato de que compreende (i) pelo menos um derivado de pirrol, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e (ii) um ou mais ingredientes ativos selecionados de: a) Corticoides e glucocorticoides, tais como beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, budesonida, dexametasona, furoato de fluticasona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, prednicarbato, prednisolona ou prednisona; b) Inibidores de di-hidrofolato redutase, tais como metotrexato ou pralatrexato; c) Inibidores de di-hidro-orotato desidrogenase (DHODH) tais como leflunomida, teriflunomida ou ASLAN-003 ou LAS186323; d) Antagonistas de purina, tais como azatioprina, mercaptopurina ou tioguanina; e) Antimalariais, tais como hidroxicloroquina, cloroquina ou quinacrina; f) Inibidores de calcineurina, tais como ciclosporina A, tacrolimus, pimecrolimus ou voclosporina; g) Inibidores de inosina-monofosfato desidrogenase (IMPDH), tais como micofenolato mofetila, ribavirina ou mizoribina; h) Ésteres de ácido fumárico, tais como fumarato de dimetila; i) Derivados de vitamina D3 tais como calcipotriol, calcitriol ou tacalcitol; j) Retinoides, tais como tazaroteno, adapaleno, tretinoína,
alitretinoína, acitretina ou isotetinoína; k) Anticorpos monoclonais de fator alfa de necrose antitumor (Anti-TNF-alfa), tais como infliximabe, adalimumabe, certolizumabe pegol ou golimumabe; l) Receptores de fator alfa de necrose de tumor solúvel (TNF- alfa) tais como etanercept ou CC-11050; m) Anticorpo de Receptor Anti-Interleucina 6 (IL-6R), tais como tocilizumabe, sarilumabe, SA-237 ou ALX-0061; n) Anticorpo Anti-Interleucina 12 (IL-12) / Interleucina 23 (IL- 23), tal como ustekinumabe; o) Anticorpo de Receptor Anti-Interleucina 17 (IL-17R), tal como brodalumabe; p) Anticorpo Anti-CD20 (proteína de linfócito B), tais como rituximabe, ofatumumabe, obinutuzumabe, ocrelizumabe, ublituximabe, veltuzumabe, ou ocaratuzumabe; q) Anticorpo Anti-Interleucina 5 (IL-5), tal como mepolizumabe; r) Anticorpo de Receptor Anti-Interleucina 5 (IL-5R), tal como benralizumabe; s) Anticorpo Anti-Interleucina 13 (IL-13), tal como lebrikizumabe ou tralokinumabe; t) Anticorpo de Receptor Anti-Interleucina 4 (IL-4R) / Receptor de Interleucina 13 (IL-13R), tal como dupilumabe; u) Anticorpo Anti-Interleucina 17 (IL-17), tal como secukinumabe, ixekizumabe ou bimekizumabe; v) Um anticorpo anti-IL-23 tal como tildrakizumabe, guselkumabe ou risankizumabe; w) Anticorpo de Receptor Anti-Interleucina 1 (IL-1R); x) Anticorpo Anti-Imunoglobulina E (IgE), tal como omalizumabe ou quilizumabe; y) Fator de ativação anti-célula B (BAFF), tal como belimumabe ou atacicept; z) Anticorpo monoclonal anti-CD19 (proteína de linfócito B), tais como blinatumomabe, MEDI-551 ou MOR-208; aa) Agonistas opioides Kappa, tal como nalfurafina, nalbufina, asimadolina ou CR-845; bb) Antagonistas de receptor 1 neurocinina, tal como aprepitant, fosaprepitant, rolapitant, orvepitant, tradipitant ou serlopitant; cc) Inibidores de di-hidropteroato sintase, tais como dapsona ou sulfadoxina; dd) Antagonistas de receptor histamina 1 (H1), tal como azelastina, ebastina, desloratadina, prometazina, mizolastina ou cetirizina; ee) Antagonistas de receptor de leucotrieno de cisteinila (CysLT), tais como montelukast, zafirlukast, tipelukast ou masilukast; ff) Molécula homóloga de receptor quimioatraente expressa em antagonistas de células TH2 (CRTh2), tal como OC-459, AZD-1981, ADC-3680, ARRY-502 ou setipripant; gg) Antissépticos tópicos, tais como peróxido de benzoíla (BPO), triclosan, clorexidina, violeta cristal 0,3% ou banhos de água de hipoclorito de sódio; hh) Antibióticos tais como tetraciclinas (doxiciclina, minociclina, e tetraciclina), macrolídeos (azitromicina, claritromicina, eritromicina) ou clindamicina; ii) Ácido azelaico; jj) ácidos α-hidróxi, tal como ácido glicólico ou ácido lático; kk) ácidos β-hidróxi, tal como ácido salicílico; e ll) Um inibidor de PDE4, tal como apremilast.
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