BR112020003605A2 - fórmula infantil tendo teor de proteínas reduzido - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a composições nutricionais tendo um teor de proteínas reduzido. A presente invenção adicionalmente se refere a composição nutricional tendo uma fonte de proteína ou fonte equivalente de proteína que inclui proteína intacta, hidrolisado de caseína enriquecido com beta-caseína, e/ou aminoácidos. As composições nutricionais reveladas são adequadas para administração a sujeitos pediátricos, tais como bebês.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “FÓR- MULA INFANTIL TENDO TEOR DE PROTEÍNAS REDUZIDO”.
[0001] A presente invençãoinvenção refere-se de modo geral a composições nutricionais de baixo teor de proteína, tais como fórmulas infantis com baixo teor de proteínas, e utilizações das mesmas. As composições nutricionais são adequadas para administração a sujeitos pediátricos. As composições nutricionais reveladas podem proporcio- nar efeitos benéficos para a saúde aditivos e/ou sinérgicos.
[0002] Recente evidência científica sugere que as necessidades protéicas em sujeitos pediátricos, especialmente bebês, não são tão elevadas quanto se imaginava previamente. Por exemplo, enquanto vários mínimos regulatórios exigem no mínimo 2,9 g/100 Kcal de uma fonte de proteína para fórmula infantil, os Requerentes determinaram que menores níveis de proteína podem satisfazer melhor as necessi- dades do bebê. No entanto, gerar uma fórmula de baixo teor de prote- ína semelhante pode impor desafios para atender os padrões regula- dores para os níveis de aminoácidos essenciais requeridos. Por con- seguinte, existe a necessidade de uma fórmula infantil com baixo teor de proteínas que ainda seja capaz de proporcionar determinados ní- veis de aminoácidos.
[0003] Além de reduzir o teor de proteínas geral da fórmula infantil, os Requerentes também determinaram a composição peptídica do lei- te materno humano (vide a Fig. 1) e realizaram análises in silico para prever quais proteases produziram os peptídeos encontrados no leite humano (vide a Fig. 1). A análise da composição peptídica (isto é, “peptidoma”) do leite materno humano levou à descoberta de métodos para hidrolisar fontes de proteínas não humanas (por exemplo, bovi- nas) usando proteases conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, de modo a proporcionar uma composição peptídica para utili- zação em uma composição nutricional para sujeitos pediátricos que seja mais próxima ao leite humano do que as composições da arte an- terior. Portanto, a presente invenção se refere em parte à preparação de hidrolisados para uso em composições nutricionais pediátricas, por exemplo, uma fórmula infantil, em que os hidrolisados são preparados de modo a compreenderem uma composição peptídica mais próxima à encontrada no leite humano.
[0004] Dada a necessidade de prover composições nutricionais, tais como fórmulas infantis, que proporcionem, ao bebê ou sujeito pe- diátrico, quantidades e composições de fontes de proteínas que sejam mais próximas ao leite materno humano, as composições nutricionais da presente invenção abordam esta necessidade.
[0005] Portanto, são proporcionadas aqui, neste requerimento de patente, composições nutricionais, isto é, fórmulas infantis, que con- têm quantidades menores de proteína, mas ainda têm os níveis reque- ridos de aminoácidos essenciais. Adicionalmente, são proporcionadas fórmulas infantis que incluem hidrolisados de caseína que têm uma composição peptídica próxima à encontrada no leite humano. Em al- gumas modalidades, são proporcionadas fórmulas infantis que incluem uma mistura de proteína intacta, um hidrolisado de caseína enriqueci- do com beta-caseína, e uma mistura de aminoácidos livres.
[0006] Em resumo, a presente invenção se refere, em uma moda- lidade, a uma fórmula infantil com baixo teor de proteínas. Em algumas modalidades, a fórmula infantil inclui a partir de cerca de 1,6 g/100 kcal a cerca de 3,0 g/100 Kcal de proteína ou uma fonte equivalente de proteína. Em algumas modalidades, a fonte de proteína inclui uma mistura de proteína intacta, hidrolisado de caseína enriquecido com beta-caseína, e aminoácidos livres.
[0007] Em algumas modalidades, a composição nutricional inclui a partir de cerca de 1,6 g/100 kcal a cerca de 3,0 g/100 Kcal de uma fon- te de proteína ou fonte equivalente de proteína em combinação com ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa, tais como ácido doco- sahexaenoico e/ou ácido araquidônico, um ou mais probióticos, tais como Lactobacillus rhamnosus GG, fosfatidiletanolamina (PE), esfin- gomielina, inositol, vitamina D, e combinações dos mesmos.
[0008] Deve ser entendido que tanto a descrição geral precedente quanto a descrição detalhada que se segue apresentam modalidades da descrição e se destinam a proporcionar uma visão geral ou estrutu- ra para o entendimento da natureza e do caráter da descrição confor- me é reivindicada. A descrição serve para explicar os princípios e as operações do assunto reivindicado. Outras e características e vanta- gens adicionais da presente invenção serão prontamente evidentes para os peritos na arte depois de uma leitura da descrição que se se- gue.
[0009] O arquivo de patente ou requerimento contém no mínimo um desenho executado a cores. Cópias desta patente ou publicação de re- querimento de patente com desenho(s) a cores serão proporcionadas peloi Escritório a pedido e pagamento da taxa necessária.
[0010] A Fig. 1 mostra um gráfico de pizza das proteínas parentais do peptidoma do leite humano. O peptidoma endógeno do leite huma- no (n = 27) foi determinado por peptidômica à base de LC-MS/MS. O maior número de peptídeos se originou da caseína, em particular da beta-caseína.
[0011] A Fig. 2 mostra uma previsão de enzimas do peptidoma do leite humano total. O peptidoma endógeno do leite humano (n=27) foi determinado por peptidômica à base de LC-MS/MS e usando o softwa- re EnzymePredictor foram previstas as proteases.
[0012] Agora será feita referência em detalhes às modalidades da presente invenção, das quais um ou mais exemplos são estipulados abaixo aqui, neste requerimento de patente. Cada exemplo é proporci- onado a título de explanação da composição nutricional da presente invenção e não é uma limitação. De fato, será evidente para os versa- dos na arte que várias modificações e variações podem ser feitas para os ensinamentos da presente invenção sem se afastar do âmbito da descrição. Por exemplo, características ilustradas ou descritas como parte de uma modalidade, podem ser usadas com outra modalidade para produzir ainda mais uma modalidade.
[0013] Portanto, pretende-se que a presente invenção cubra as referidas modificações e variações conforme venham dentro do âmbito das reivindicações anexadas e seus equivalentes. Outros objetos, ca- racterísticas e aspectos da presente invenção são revelados na ou são evidentes a partir da descrição detalhada que se segue. Deve ser en- tendido por uma pessoa com conhecimento regular na arte que a pre- sente discussão é uma descrição de modalidades de exemplo somen- te e não se destina a limitar os aspectos mais amplos da presente in- venção.
[0014] A presente invenção se refere de modo geral a fórmulas infantis com baixo teor de proteínas, mais especificamente fórmulas infantis tendo um teor de proteínas de menos de cerca de 3,0 g/100 kcal. As fórmulas infantis com baixo teor de proteínas podem ser for- muladas com outros nutrientes revelados aqui, neste requerimento de patente.
[0015] “Composição nutricional” significa uma substância ou for- mulação que satisfaz no mínimo uma porção das necessidades nutri- cionais de um sujeito. Os termos “um ou mais nutricionais”, “uma ou mais fórmulas nutricionais”, “um ou mais nutricionais enterais”, e “um ou mais suplementos nutricionais” são usados como exemplos não limitantes de uma ou mais composições nutricionais do início ao fim da presente invenção. Além disso, “uma ou mais composições nutricio- nais” pode se referir a líquidos, pós, géis, pastas, sólidos, comprimi- dos, cápsulas, concentrados, suspensões, ou formas prontas para uso de fórmulas enterais, fórmulas orais, fórmulas para bebês, fórmulas para sujeitos pediátricos, fórmulas para crianças, leites de crescimento e/ou fórmulas para adultos.
[0016] “Sujeito pediátrico” significa um ser humano com menos de 13 anos de idade. Em algumas modalidades, um sujeito pediátrico se refere a um sujeito humano que está entre o nascimento e 8 anos de idade. Em outras modalidades, um sujeito pediátrico se refere a um sujeito humano entre 1 e 6 anos de idade. Em modalidades ainda adi- cionais, um sujeito pediátrico se refere a um sujeito humano entre 6 e 12 anos de idade. O termo “sujeito pediátrico” pode se referir a bebês (prematuros ou a termo) e/ou crianças, conforme descrito abaixo.
[0017] “Bebê” significa um sujeito humano variando em idade a partir do nascimento até não mais de um ano e inclui bebês de 0 a 12 meses de idade corrigida. A expressão “idade corrigida” significa a idade cronológica de um bebê menos a quantidade de tempo que o bebê nasceu prematuro. Portanto, a idade corrigida é a idade do bebê se tivesse sido gestado até a termo. O termo bebê inclui bebês com baixo peso ao nascer, bebês com peso muito baixo ao nascer, e bebês prematuros. “Prematuro” significa um bebê nascido antes do final da 37a. semana de gestação. “A termo” significa um bebê nascido depois do final da 37a. semana de gestação.
[0018] “Criança” significa um sujeito variando em idade a partir de 12 meses a cerca de 13 anos. Em algumas modalidades, uma criança é um sujeito entre as idades de 1 e 12 anos de idade. Em outras mo- dalidades, os termos “crianças” ou “criança” se referem a sujeitos que estão entre um e cerca de seis anos de idade, ou entre cerca de sete e cerca de 12 anos de idade. Em outras modalidades, os termos “crian- ças” ou “criança” se referem a qualquer faixa de idades entre 12 me- ses e cerca de 13 anos.
[0019] “Fórmula infantil” significa uma composição que satisfaz no mínimo uma porção das necessidades nutricionais de um bebê. Nos Estados Unidos, o conteúdo de uma fórmula infantil é ditado pelos re- gulamentos federais estipulados na 21 C.F.R. Sections 100, 106, e
107. O termo “fórmula infantil” também inclui fórmula infantil inicial e fórmula de seguimento.
[0020] O termo “fórmula infantil inicial” significa uma fórmula infan- til para utilização durante os primeiros quatro a seis meses da vida do bebê.
[0021] O termo “fórmula de seguimento” significa uma fórmula in- fantil destinada para utilização por um bebê lactente a partir de quatro meses ou seis meses até 12 meses de idade.
[0022] O termo “alimento médico” se refere a composições ente- rais que são formuladas ou destinadas para o manejo dietético de uma doença ou de um distúrbio. Um alimento médico pode ser um alimento para ingestão oral ou alimentação por sonda (sonda nasogástrica), pode ser rotulado para satisfazer as necessidades nutricionais de um específico distúrbio médico, doença ou condição para o/a qual existem necessidades nutricionais distintas, e pode ser destinado para ser usado sob supervisão médica.
[0023] O termo “peptídeo” conforme usado aqui, neste requeri- mento de patente, descreve cadeias moleculares lineares de aminoá- cidos, incluindo moléculas de cadeia única ou seus fragmentos. Os peptídeos descritos aqui, neste requerimento de patente, incluem não mais de 50 aminoácidos totais. Os peptídeos podem formar adicional- mente oligômeros ou multímeros os quais consistem em no mínimo duas moléculas idênticas ou diferentes. Além disso, peptidomiméticos de semelhantes peptídeos onde um ou mais aminoácidos e/ou uma ou mais ligações peptídicas tenham sido substituídos por análogos funci- onais também são englobados pelo termo “peptídeo”. Os análogos funcionais referidos podem incluir, mas não estão limitados a, todos os aminoácidos conhecidos diferentes dos 20 aminoácidos codificados por genes tais como selenocisteína.
[0024] O termo “peptídeo” também pode se referir a peptídeos modificados naturalmente onde a modificação é efetuada, por exem- plo, por glicosilação, acetilação, fosforilação e modificação similar os quais são de conhecimento geral na arte. Em algumas modalidades, o componente peptídico é diferenciado de uma fonte de proteína tam- bém revelada aqui, neste requerimento de patente. Além disso, peptí- deos podem ser produzidos, por exemplo, de modo recombinante, de modo semi-sintético, sinteticamente, ou podem ser obtidos a partir de fontes naturais tal como depois da hidrolisação de proteínas, incluindo, mas sem limitação a caseína, todos de acordo com métodos conheci- dos na arte.
[0025] O termo “distribuição de massa molar” quando usado em referência a uma proteína hidrolisada ou a um hidrolisado de proteínas diz respeito à massa molar de cada peptídeo presente no hidrolisado de proteínas. Por exemplo, um hidrolisado de proteínas tendo uma dis- tribuição de massa molar de mais de 500 Daltons significa que cada peptídeo incluído no hidrolisado de proteínas tem uma massa molar de no mínimo 500 Daltons. Para produzir um hidrolisado de proteínas tendo uma distribuição de massa molar de mais de 500 Daltons, um hidrolisado de proteínas pode ser submetido a determinados procedi- mentos de filtragem ou a qualquer outro procedimento conhecido na arte para remover peptídeos, aminoácidos, e/ou outro material protei- náceo tendo uma massa molar de menos de 500 Daltons. Para os fins desta descrição, qualquer método conhecido na arte pode ser usado para produzir o hidrolisado de proteínas tendo uma distribuição de massa molar de mais de 500 Dalton.
[0026] O termo “equivalente de proteína” ou “fonte equivalente de proteína” inclui qualquer fonte de proteína, tal como soja, ovo, soro de leite, ou caseína, bem como fontes de não proteínas, tais como peptí- deos ou aminoácidos. Além disso, a fonte equivalente de proteína po- de ser qualquer uma usada na arte, por exemplo, leite desnatado, pro- teína de soro de leite, caseína, proteína de soja, proteína hidrolisada, peptídeos, aminoácidos, e semelhantes. Fontes de proteínas de leite bovino úteis na prática da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, pós de proteína do leite, concentrados de proteína do leite, isolados de proteína do leite, sólidos de leite desnatado, leite desnata- do, leite em pó desnatado, proteína de soro de leite, isolados de prote- ína de soro de leite, concentrados de proteína de soro de leite, soro de leite doce, soro de leite ácido, caseína, caseína ácida, caseinato (por exemplo, caseinato de sódio, caseinato de sódio e cálcio, caseinato de cálcio), proteínas de soja, e quaisquer combinações das mesmas. A fonte equivalente de proteína, em algumas modalidades pode compre- ender proteína hidrolisada, incluindo proteína parcialmente hidrolisada e proteína extensivamente hidrolisada. A fonte equivalente de proteí- na, em algumas modalidades, pode incluir proteína intacta. Mais parti- cularmente, a fonte de proteína pode incluir a) cerca de 20% a cerca de 80% do componente peptídico descrito aqui, neste requerimento de patente, e b) cerca de 20% a cerca de 80 % de uma proteína intacta, uma proteína hidrolisada, ou uma combinação das mesmas.
[0027] O termo “fonte equivalente de proteína” também engloba aminoácidos livres. Em algumas modalidades, os aminoácidos podem compreender, mas não estão limitados a, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, cisteína, fenilalanina, tirosina, treonina, triptofano,
valina, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, ácido glutâmico, glutamina, glicina, prolina, serina, carnitina, taurina e misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, os aminoácidos podem ser ami- noácidos de cadeia ramificada. Em algumas outras modalidades, pep- tídeos de aminoácidos pequenos podem ser incluídos como o compo- nente de proteína da composição nutricional. Os peptídeos de amino- ácidos pequenos referidos podem ser que ocorrem naturalmente ou sintetizados.
[0028] “Membrana do glóbulo de gordura do leite” inclui compo- nentes encontrados na membrana do glóbulo de gordura do leite inclu- indo, mas não limitados a, proteínas da membrana do glóbulo de gor- dura do leite, tais como Mucina 1, Butirofilina, Adipofilina, CD36, CD14, Lactaderina (PAS6/7), Xantina oxidase e proteínas de ligação a Ácidos Gracos, etc. Adicionalmente, “membrana do glóbulo de gordura do lei- te” pode incluir fosfolipídeos, cerebrosídeos, gangliosídeos, esfingomi- elinas, e/ou colesterol.
[0029] O termo “leite para a fase de crescimento” se refere a uma ampla categoria de composições nutricionais destinadas a serem usa- das como uma parte de uma dieta diversa de modo a suportar o cres- cimento e o desenvolvimento normais de uma criança entre as idades de cerca de 1 e cerca de 6 anos de idade.
[0030] “Leite” significa um componente que tenha sido tirado ou extraído da glândula mamária de um mamífero. Em algumas modali- dades, a composição nutricional compreende componentes de leite que são derivados de ungulados domesticados, ruminantes ou outros mamíferos ou qualquer combinação dos mesmos.
[0031] “Nutricionalmente completa” significa uma composição que pode ser usada como a única fonte de nutrição, a qual vai suprir es- sencialmente todas as quantidades diárias requeridas de vitaminas, minerais, e/ou elementos traço em combinação com proteínas, carboi-
dratos, e lipídeos. Na verdade, “nutricionalmente completa” descreve uma composição nutricional que proporciona quantidades adequadas de carboidratos, lipídeos, ácidos graxos essenciais, proteínas, amino- ácidos essenciais, aminoácidos condicionalmente essenciais, vitami- nas, minerais e requeridas para suportar o crescimento normal e o de- senvolvimento de um sujeito.
[0032] Uma composição nutricional que é “nutricionalmente com- pleta” para um bebê a termo, por definição, vai proporcionar quantida- des qualitativamente e quantitativamente adequadas de todos os car- boidratos, lipídeos, ácidos graxos essenciais, proteínas, aminoácidos essenciais, aminoácidos condicionalmente essenciais, vitaminas, mi- nerais, e requeridas para o crescimento do bebê a termo.
[0033] Uma composição nutricional que é “nutricionalmente com- pleta” para uma criança, por definição, vai proporcionar quantidades qualitativamente e quantitativamente adequadas de todos os carboi- dratos, lipídeos, ácidos graxos essenciais, proteínas, aminoácidos es- senciais, aminoácidos condicionalmente essenciais, vitaminas, mine- rais, e energia requeridas para o crescimento de uma criança.
[0034] “Probiótico” significa um microorganismo com baixa ou ne- nhuma patogenicidade que exerce um efeito benéfico sobre a saúde do hospedeiro.
[0035] O termo “probiótico não viável” significa um probiótico em que a atividade metabólica ou capacidade reprodutiva do probiótico referido tenha sido reduzida ou destruída. Mais especificamente, “não viável” ou “probiótico não viável” significa microorganismos probióticos não vivos, seus componentes celulares e/ou metabólitos dos mesmos. Os probióticos não viáveis podem ter sido mortos pelo calor ou inati- vados de modo diverso. No entanto, o “probiótico não viável” ainda conserva, a nível celular, sua estrutura celular ou outra estrutura asso- ciada com a célula, por exemplo exopolisacarídeo e no mínimo uma porção de sua glicol-proteína biológica e estrutura de DNA/RNA e por- tanto conserva a capacidade de influenciar favoravelmente a saúde do hospedeiro. De maneira contrária, o termo “viável” se refere a microor- ganismos vivos. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “não viável” é sinônimo com “inativado”.
[0036] “Prebiótico” significa um ingrediente alimentar não digerível que afeta de maneira benéfica o hospedeiro estimulando seletivamen- te o crescimento e/ou a atividade de uma ou de um número limitado de bactérias no trato digestivo que pode melhorar a saúde do hospedeiro.
[0037] “Fosfolipídeos” significa uma molécula orgânica que con- tém um diglicerídeo, um grupo de fosfato e uma molécula orgânica simples. Exemplos de fosfolipídeos incluem, mas não estão limitados a, ácido fosfatídico, fosfatidiletanolamina, fosfatidilcolina, fosfatidilseri- na, fosfatidilinositol, fosfato de fosfatidilinositol, bifosfato de fosfatidili- nositol e trifosfato de fosfatidilinositol, fosforilcolina de ceramida, fosfo- riletanolamina de ceramida e fosforilglicerol de ceramida. Esta defini- ção adicionalmente inclui esfingolipídeos tais como esfingomielina. Glicoesfingolipídeos são constituintes quantitativamente menores da membrana do glóbulo de gordura do leite, e consistem em cerebrosí- deos (glicoesfingolipídeos neutros contendo açúcares não carregados) e gangliosídeos. Gangliosídeos são glicoesfingolipídeos acidíferos que contêm ácido siálico (ácido N-acetilneuramínico (NANA)) como parte de sua porção de carboidrato. Existem vários tipos de gangliosídeos originários de diferentes vias sintéticas, incluindo GM3, GM2, GM1a, GD1a, GD3, GD2, GD1b, GT1b e GQ1b (Fujiwara et al., 2012). Os principais gangliosídeos no leite são GM3 e GD3 (Pan & Izumi, 1999). Os diferentes tipos de gangliosídeos variam na natureza e no compri- mento de suas cadeias laterais de carboidrato, e no número de ácido siálico anexado à molécula.
[0038] A composição nutricional da presente invenção pode ser substancialmente livre de quaisqueri ingredientes opcionais ou seleci- onados descritos aqui, neste requerimento de patente, contanto que a composição nutricional remanescente ainda contenha todos os ingre- dientes ou características necessários descritos aqui, neste requeri- mento de patente. Neste contexto, e a menos que especificado de modo diverso, o termo “substancialmente livre” significa que a compo- sição selecionada pode conter menos do que uma quantidade funcio- nal do ingrediente opcional, tipicamente menos de 0,1% em peso, e, além disso, inclusive zero por cento por peso de semelhante ingredien- te opcional ou selecionado.
[0039] Todas as percentagems, partes e proporções conforme usado aqui, neste requerimento de patente, são por peso da composi- ção total, a menos que especificado de modo diverso.
[0040] Todas as referências a características ou limitações singu- lares da presente invenção vão incluir a característica ou limitação plu- ral correspondente, e vice versa, a menos que especificado de modo diverso ou que clamente implícito ao contrário pelo contexto no qual a referência é feita.
[0041] Todas as combinações de etapas dos métodos ou proces- sos conforme usado aqui, neste requerimento de patente, podem ser realizadas em qualquer ordem, a menos que especificado de modo diverso ou que clamente implícito ao contrário pelo contexto no qual a combinação referida é feita.
[0042] Os métodos e composições da presente invenção, incluindo componentes dos mesmos, podem compreender, consistir em, ou consistir essencialmente nos elementos e limitações essenciais das modalidades descritas aqui, neste requerimento de patente, bem como quaisquer ingredientes, componentes ou limitações adicionais ou opci- onais descritos aqui, neste requerimento de patente, ou úteis de modo diverso em composições nutricionais.
[0043] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “cerca de” deve ser considerado para referir a ambos os núme- ros especificados como os pontos finais de qualquer intervalo. Qual- quer referência a um intervalo vai ser considerada como proporcio- nando suporte para qualquer subconjunto dentro daquele intervalo.
[0044] Na verdade, parte da fração de nitrogênio-não proteína do leite humano contém sequências de peptídeos e aminoácidos livres. A concentração exata destes nutrientes varia com base em vários fato- res incluindo, parto a termo (term delivery) e estágio da lactação. No entanto, recentes percepções a respeito do peso molecular e da pepti- dômica do leite humano (Figs. 1 e 2) revelam que a hidrólise na glân- dula mamária parece ser específica ao invés de um evento aleatório, o qual sugere que peptídeos do leite humano podem ter um papel na funcionalidade geral do leite humano além de prover aminoácidos para o bebê.
[0045] Adicionalmente, análise Bio-IT específica revela que o pep- tidoma do leite humano parece ser dominado por sequências deriva- das de caseína (principalmente beta-caseína, vide a Fig. 1) e protea- ses específicas incluindo tripsina, quimotripsina e plasmina (vide a Fig. 1) podem ser responsáveis pela hidrólise de caseína no leite humano. Além disso, a homologia com sequências de peptídeos ativos conhe- cidas sugere um papel geral do peptidoma na funcionalidade geral do leite humano.
[0046] Por conseguinte, a fonte de proteína ou fonte equivalente de proteína proporcionada aqui, neste requerimento de patente, inclui proteína intacta, hidrolisado de caseína enriquecido com beta-caseína, aminoácidos livres, e combinações dos mesmos. Na verdade, de uma perspectiva da tecnologia de laticínios, o enriquecimento com ou beta ou alfa-caseínas é viável e caseinatos bovinos enriquecidos com beta- caseína estão disponíveis comercialmente. Por conseguinte, em algu-
mas modalidades é proporcionada aqui, neste requerimento de paten- te, uma fonte de beta-caseína enriquecida que é hidrolisada com pro- teases específicas tais como tripsina, quimotripsina, e/ou plasmina, as quais produzem o hidrolisado de caseína enriquecido com beta- caseína que pode ser incluído na fonte de proteína revelada aqui, nes- te requerimento de patente.
[0047] Em modalidades onde a fonte de proteína inclui hidrolisado de caseína enriquecido com beta-caseína, o hidrolisado pode ser pre- parado por qualquer método conhecido na arte. Os métodos de produ- ção do hidrolisado de caseína enriquecido com beta-caseína revelados aqui, neste requerimento de patente, podem ser referir, em parte, à preparação de hidrolisados de caseína beta-, alfa- ou kappa-enrique- cida, caseína ácida ou caseinatos, para uso, por exemplo, em formula- ções nutricionais. Caseína se refere a uma família de fosfoproteínas relacionadas, incluindo beta-caseína, alfa-caseína e kappa-caseína. Caseína bovina está disponível comercialmente a partir de uma varie- dade de fontes. Em algumas modalidades, é usada uma caseína que é enriquecida em beta-, alfa- ou kappa-caseína. Métodos para o enri- quecimento de beta-caseína (vide, por exemplo, Publicação de Paten- te U.S. No. 2007/0104847) e alfa- e kappa-caseína (vide, por exemplo, WO/2003/003847) são conhecidos na arte. Também pode ser usada uma caseína ácida ou um caseinato (por exemplo, caseinato de sódio, caseinato de sódio e cálcio, caseinato de cálcio) enriquecido em beta-, alfa-, ou kappa-caseína. Caseinatos são tipicamente formados por uma reação de proteína caseína ácida com um álcali.
[0048] É de conhecimento geral que o leite humano e o leite bovi- no diferem significativamente na composição de caseína. No leite hu- mano, a fração de caseína consiste quase inteiramente de β-caseína. Com o leite bovino, a β-caseína está presente em quantidades meno- res e o principal componente é αs-caseína, por conseguinte existe a necessidade de produtos enriquecidos com β-caseína, isto é, produtos contendo mais β-caseína do que outros tipos de caseína, para uso em composições nutricionais, tais como fórmulas infantis. Por conseguin- te, a β-caseína pode ser isolada ou purificada a partir de qualquer fon- te de leite adequada, incluindo leite bovino, a partir de qualquer um dos processos conhecidos.
[0049] Métodos para a preparação de produtos enriquecidos com beta-caseína são conhecidos na arte e são descritos, por exemplo, na Publicação PCT NO. WO 1994/003606, cuja descrição é por este in- corporada por meio de referência para todos os fins.
[0050] Os métodos revelados aqui, neste requerimento de patente, adicionalmente se referem à preparação de hidrolisados de receptor de imunoglobulina polimérico (PIGR), osteopontina, lipase ativada por sais biliares e/ou clusterina com qualquer uma ou mais das proteases descritas aqui, neste requerimento de patente.
[0051] Conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, podem ser produzidos hidrolisados usando uma ou mais proteases. Proteases adequadas incluem tripsina, quimotripsina, plasmina, pepsi- na, ou qualquer combinação das mesmas. Em algumas modalidades, são usadas tripsina, quimotripsina e plasmina. Em algumas modalida- des, são usadas tripsina e quimotripsina. Em algumas modalidades, são usadas tripsina e plasmina. Em algumas modalidades, são usadas quimotripsina e plasmina. Em algumas modalidades, são usadas trip- sina, quimotripsina, plasmina e pepsina. Em algumas modalidades, são usadas tripsina, quimotripsina e pepsina. Em algumas modalida- des, são usadas tripsina, plasmina e pepsina. Em algumas modalida- des, são usadas quimotripsina, plasmina e pepsina. Em algumas mo- dalidades, também é usada catepsina D (por exemplo, são usadas tripsina, quimotripsina, plasmina, e catepsina D; são usadas tripsina, quimotripsina, e catepsina D; são usadas tripsina, plasmina, e catepsi-
na D; são usadas quimotripsina, plasmina, e catepsina D; são usadas tripsina, quimotripsina, plasmina, pepsina e catepsina D; são usadas tripsina, quimotripsina, pepsina e catepsina D; são usadas tripsina, plasmina, pepsina e catepsina D; são usadas quimotripsina, plasmina, pepsina e catepsina D). Em algumas modalidades, são usadas exonu- cleases. As proteases são conhecidas na arte e podem ser obtidas a partir de qualquer número de fabricantes, inclusive, por exemplo, da Sigma Aldrich, St. Louis, MO e da Worthington Biochemical Corpora- tion, Lakewood, NJ.
[0052] Métodos para a preparação de hidrolisados de caseína são conhecidos na arte e são descritos, por exemplo, no Requerimento de Patente Japonesa No. JP2006010357 e no Requerimento de Patente da Nova Zelândia No. NZ619383, cujas divulgações são por este in- corporadas por meio de referência para todos os fins.
[0053] Em algumas modalidades, para preparar um hidrolisado, a proteína (por exemplo, uma caseína enriquecida com beta-caseína) é dissolvida ou dispersada em um solvente tal como água (por exemplo, água destilada), a qual pode incluir um ácido ou alcalino ou seus sais. A concentração da solução pode ser entre cerca de 1% e cerca de 75% em peso, cerca de 1% e cerca de 50% em peso, cerca de 1% e cerca de 40% em peso, cerca de 1% e cerca de 30% em peso, cerca de 1% e cerca de 20% em peso, cerca de 1% e cerca de 15% em pe- so, cerca de 1 e cerca de 10% em peso, cerca de 5% e cerca de 15% em peso, cerca de 5% e cerca de 10% em peso.
[0054] O pH da solução é em seguida ajustado para dentro da fai- xa operável para a protease ou proteases a serem usadas. A concen- tração de substrato, a concentração enzimática, a temperatura da rea- ção, o tempo da reação, etc., são determinados para a protease em particular usada. As condições de reação para uma dada enzima são conhecidas na arte e são tipicamente proporcionadas pelo fabricante da enzima. Por exemplo, a faixa de pH pode ser ajustada entre pH 1 e pH 10, de modo preferencial em uma faixa de 2 a 9. Para algumas en- zimas, o pH de modo preferencial é em uma faixa de 6 a 9; ao passo que o pH para outras enzimas é de modo preferencial em uma faixa de 2 a 4. O pH pode ser ajustado durante o processo de digestão enzimá- tica.
[0055] A progressão da reação pode ser monitorada, por exemplo, coletando uma amostra da solução da reação em vários intervalos de tempo, e medindo a extensão da degradação das proteínas, e opcio- nalmente medindo a distribuição de peso molecular dos hidrolisados de proteínas.
[0056] A reação pode ser interrompida por quaisquer meios co- nhecidos na arte, por exemplo, por adição de solução de ácido clorí- drico e/ou tratamento de inativação térmica. As condições do trata- mento de desativação de calor (temperatura de aquecimento, tempo de aquecimento, etc.), podem ser determinadas com base na estabili- dade térmica da enzima usada. O tratamento também pode ser com- binado com outras tecnologias, tais como filtração, microfiltração, ultra- filtração, ou nanofiltração, para reduzir e desativar a proteína enzimáti- ca.
[0057] Depois de interromper a reação enzimática, o hidrolisado resultante pode ser purificado usando um ou mais dos processos de filtração, microfiltração, separação de membrana tais como membrana de ultrafiltração, separação por adsorção de resina, de cromatografia de coluna. Processos de separação de membrana podem ser realiza- dos usando qualquer equipamento conhecido na arte. Por exemplo, módulos de microfiltração e módulos de ultrafiltração podem ser usa- dos para filtrar o hidrolisado, o qual é obtido como uma fração perme- ante a membranea. separação por adsorção de resina pode ser reali- zada em qualquer maneira conhecida na arte, por exemplo, usando resinas, resinas de permuta de íons, resinas de quelato, resina adsor- vente por afinidade, um adsorvente sintético, e resina de cromatografia líquida de alta eficiência.
[0058] As propriedades do peptídeo hidrolisado podem ser testa- das e avaliadas, por exemplo, por espectrometria de massa e/ou me- dições padrão de nitrogênio e grau de hidrólise. Um exemplo de es- pectrômetro de massa adequado para utilização com os métodos des- critos aqui, neste requerimento de patente, é um espectrômetro de massa do tipo triplo quadrupolo de cromatografia líquida de alta efici- ência (LC/MS/MS, Waters TQD). O hidrolisado pode ser separado por análise de gradiente usando cromatografia, por exemplo, uma coluna ODS de fase reversa como uma coluna de separação e uma solução aquosa a 0,1% de ácido fórmico e ácido fórmico a 0,1% contendo ace- tonitrilo como eluentes antes da medição por espectrômetro de massa. O teor de peptídeo específico pode ser determinado usando uma cur- va de calibração com um peptídeo sintético como um padrão e/ou pa- drões de peptídeos marcados.
[0059] Em algumas modalidades onde a fonte de proteína inclui hidrolisado de caseína enriquecido com beta-caseína, o hidrolisado de caseína enriquecido com beta-caseína está presente na composição nutricional em uma quantidade de a partir de cerca de 0,018 g/100 kcal a cerca de 3 g/100 Kcal da composição nutricional, ou cerca de 0,042 g/100 Kcal a cerca de 2,5 g/100 Kcal, cerca de 0,042 g/100 Kcal a cer- ca de 1,5 g/100 Kcal, cerca de 0,042 g/100 Kcal a cerca de 1 g/100 Kcal, ou cerca de 0,042 g/100 Kcal a cerca de 0,5 g/100 Kcal. A quan- tidade adicional de hidrolisado de caseína enriquecido com beta case- ína vai ser de cerca de 0,5% a cerca de 30% (em peso / peso) do teor de proteínas totais, de modo mais preferencial de cerca de 2% a cerca de 15% do teor de proteínas totais.
[0060] Em algumas modalidades, peptídeos do hidrolisado de ca-
seína enriquecido com beta-caseína proporcionam cerca de 25% a cerca de 60% (por exemplo, cerca de 30% a cerca de 50%, cerca de 35% a cerca de 45%) dos peptídeos totais na composição nutricional. Em algumas modalidades, peptídeos de alfa-caseína proporcionam cerca de 5% a cerca de 25% (por exemplo, cerca de 10% a cerca de 20%, cerca de 12% a cerca de 18%) dos peptídeos totais na composi- ção nutricional. Em algumas modalidades, peptídeos de PIGR propor- cionam cerca de 5% a cerca de 25% (por exemplo, cerca de 10% a cerca de 20%, cerca de 12% a cerca de 18%) dos peptídeos totais na composição nutricional. Em algumas modalidades, peptídeos de oste- opontina proporcionam cerca de 1% a cerca de 15% (por exemplo, cerca de 5% a cerca de 10%, cerca de 6% a cerca de 8%) dos peptí- deos totais na composição nutricional. Em algumas modalidades, pep- tídeos de kappa-caseína proporcionam cerca de 1% a cerca de 10% (por exemplo, cerca de 2% a cerca de 8%, cerca de 3% a cerca de 5%) dos peptídeos totais na composição nutricional. Em algumas mo- dalidades, peptídeos de lipases ativadas por sais biliares proporcio- nam cerca de 1% a cerca de 10% (por exemplo, cerca de 2% a cerca de 8%, cerca de 3% a cerca de 5%) dos peptídeos totais na composi- ção nutricional. Em algumas modalidades, peptídeos de clusterina proporcionam cerca de 0,5% a cerca de 5% (por exemplo, cerca de 1% a cerca de 3%, cerca de 2%) dos peptídeos totais na composição nutricional.
[0060] Um exemplo não limitante de um método de hidrólise é re- velado aqui, neste requerimento de patente. Em algumas modalida- des, este método pode ser usado para produto enriquecido com β- caseína de modo a obter o hidrolisado de proteínas e peptídeos enri- quecidos com beta-caseína da presente invenção. As proteínas são hidrolisados usando uma enzima proteolítica, Protease N. A Protease N “Amano” está disponível comercialmente na Amano Enzyme U.S.A.
Co., Ltd., Elgin, Ill. A Protease N é uma preparação enzimática proteo- lítica que é derivada da espécie bacteriana Bacillus subtilis. O pó de protease é especificado como “não menos de 150.000 unidades/g”, significando que uma unidade de Protease N é a quantidade de enzi- ma a qual produz um aminoácido equivalente a 100 microgramas de tirosina para 60 minutos em um pH de 7,0. Para produzir a fórmula in- fantil da presente invenção, a Protease N pode ser usada em níveis de cerca de 0,5% a cerca de 1,0% em peso da proteína total sendo hidro- lisada.
[0061] A hidrólise de proteínas por Protease N é tipicamente con- duzida em uma temperatura de cerca de 50°C. a cerca de 60°C. A hi- drólise ocorre por um período de tempo de modo a obter um grau de hidrólise entre cerca de 4% e 10%. Em uma modalidade particular, a hidrólise ocorre por um período de tempo de modo a obter um grau de hidrólise entre cerca de 6% e 9%. Em outra modalidade, a hidrólise ocorre por um período de tempo de modo a obter um grau de hidrólise de cerca de 7,5%. Este nível de hidrólise pode tomar entre cerca de meia hora a cerca de 3 horas.
[0062] Deve ser mantido um pH constante durante a hidrólise. No método da presente invenção, o pH é ajustado para e mantido entre cerca de 6,5 e 8. Em uma modalidade particular, o pH é mantido em cerca de 7,0.
[0063] De modo a manter o pH ótimo da solução de proteína de soro de leite, caseína, água e Protease N, uma solução cáustica de hidróxido de sódio e/ou hidróxido de potássio pode ser usada para ajustar o pH durante a hidrólise. Se for usado hidróxido de sódio para ajustar o pH, a quantidade de hidróxido de sódio adicionada à solução vai ser controlada até o nível que compreende menos de cerca de 0,3% do sólido total no hidrolisado de proteínas acabado. Também pode ser usada uma solução a 10% de hidróxido de potássio para ajustar o pH da solução para o valor desejado, quer antes da enzima ser adicionada ou durante o processo de hidrólise de modo a manter o pH ótimo.
[0064] A quantidade de solução cáustica adicionada à solução du- rante a hidrólise de proteínas pode ser controlada por um pH-stat ou adicionando a solução cáustica de maneira contínua e proporcional. O hidrolisado pode ser fabricado por processos em descontínuo de rotina ou por processos contínuos.
[0065] De modo a melhor assegurar a qualidade consistente do hidrolisado parcial de proteínas, o hidrolisado é submetido a desativa- ção enzimática para finalizar o processo de hidrólise. A etapa de desa- tivação enzimática pode consistir incluir um tratamento térmico em uma temperatura de cerca de 82°C. por cerca de 10 minutos. Alterna- tivamente, a enzima pode ser desativada aquecendo a solução até uma temperatura de cerca de 92°C. por cerca de 5 segundos. Depois da desativação enzimática estar completa, o hidrolisado pode ser ar- mazenado em um estado líquido em uma temperatura inferior a 10°C.
[0066] Em algumas modalidades, a fonte de proteína inclui uma fonte de proteína intacta. A fonte de proteína intacta pode ser qualquer uma usada na arte, por exemplo, leite desnatado, proteína de soro de leite, caseína, proteína de soja, proteína hidrolisada, aminoácidos, e semelhantes. Fontes de proteínas do leite bovino úteis na prática da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, pós de proteína do leite, concentrados de proteína do leite, isolados de proteína do lei- te, sólidos de leite desnatado, leite desnatado, leite em pó desnatado, proteína de soro de leite, isolados de proteína de soro de leite, concen- trados de proteína de soro de leite, soro de leite doce, soro de leite ácido, caseína, caseína ácida, caseinato (por exemplo, caseinato de sódio, caseinato de sódio e cálcio, caseinato de cálcio) e quaisquer combinações das mesmas.
[0067] Em uma modalidade, as proteínas da composição nutricio- nal são proporcionadas como proteínas intactas. Em outras modalida- des, as proteínas são proporcionadas como uma combinação de tanto proteínas intactas quanto proteínas parcialmente hidrolisadas, com um grau de hidrólise de entre cerca de 4% e 10%. Em algumas outras modalidades, as proteínas são mais completamente hidrolisadas. Em ainda outras modalidades, a fonte de proteína compreende aminoáci- dos. Em ainda outra modalidade, a fonte de proteína pode ser suple- mentada com peptídeos contendo glutamina.
[0068] Em uma modalidade particular da composição nutricional, a proporção de soro de leite: caseína da fonte de proteína é similar à encontrada no leite materno humano. Em uma modalidade, a fonte de proteína compreende a partir de cerca de 40% a cerca de 80% de pro- teína de soro de leite e a partir de cerca de 20% a cerca de 60% de caseína.
[0069] Em algumas modalidades a fonte de proteína pode incluir uma combinação de pós de leite e pós de proteína de soro de leite. Em algumas modalidades, a fonte de proteína compreende a partir de cerca de 5% em peso a cerca de 30% de leite desnatado em pó com base no peso total da composição nutricional e cerca de 2% em peso a cerca de 20% em peso de concentrado de proteína de soro de leite com base no peso total da composição nutricional. Ainda em algumas modalidades, a fonte de proteína compreende a partir de cerca de 10% em peso a cerca de 20% de leite desnatado em pó com base no peso total da composição nutricional e cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso de concentrado de proteína de soro de leite com ba- se no peso total da composição nutricional. A partir de cerca de 0,8 g/100 Kcal a cerca de 3 g/100 Kcal de proteína intacta, a partir de cer- ca de 1 g/100 Kcal a cerca de 2,5 g/100 Kcal de proteína intacta, a partir de cerca de 1,3 g/100 Kcal a cerca de 2,2 g1/100 Kcal de proteí-
na intacta.
[0070] Em algumas modalidades, a fonte de proteína ou fonte equivalente de proteína inclui aminoácidos. Nesta modalidade, os ami- noácidos podem compreender, mas não estão limitados a, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, cisteína, fenilalanina, tirosina, tre- onina, triptofano, valina, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, ácido glutâmico, glutamina, glicina, prolina, serina, carnitina, taurina e misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, os aminoácidos po- dem ser aminoácidos de cadeia ramificada. Em outras modalidades, peptídeos de aminoácidos pequenos podem ser incluídos como o componente de proteína da composição nutricional. Os peptídeos de aminoácidos pequenos referidos podem ser que ocorrem naturalmente ou sintetizados. Em uma modalidade, 100% dos aminoácidos livres na composição nutricional têm um peso molecular de menos de 500 Dal- tons.
[0071] Em algumas modalidades, a quantidade de aminoácidos pode ser ajustada com base na quantidade desejada de proteína total. Por exemplo, em algumas modalidades a quantidade de aminoácido pode ser a partir de cerca de 2% até 5% da proteína total. Em algumas modalidades onde a composição nutricional contém um teor de proteí- nas totais de1,6 g/100 kcal, a quantidade de aminoácidos é a partir de cerca de 0,032 g/100 kcal a cerca de 0,08 g/100 kcal. Em outras mo- dalidades onde a composição nutricional contém um teor de proteínas totais de cerca de 3 g/100 kcal, a quantidade de aminoácidos é a partir de cerca de 0,032 g/100 kcal a cerca de 0,15 g/100 kcal.
[0072] Em algumas modalidades a composição nutricional contém ácido glutâmico ou glutamina em uma faixa de a partir de cerca de 1 mg/100 kcal a cerca de 70 mg/100 kcal, de modo preferencial a partir de cerca de 20 mg/100 kcal a cerca de 40 mg/100 kcal. Em algumas modalidades a composição nutricional contém taurina em uma faixa de a partir de cerca de 0,05 mg/100 kcal a cerca de 15 mg/100 kcal, de modo preferencial a partir de cerca de 3 mg/100 kcal a cerca de 8 mg/100 kcal. Em algumas modalidades a composição nutricional con- tém alanina em uma faixa de a partir de cerca de 0,05 mg/100 kcal a cerca de 8 mg/100 kcal, de modo preferencial a partir de cerca de 2 mg/100 kcal a cerca de 4 mg/100 kcal. Em algumas modalidades, a composição nutricional contém serina em uma faixa de a partir de cer- ca de 0,05 mg/100 kcal a cerca de 5 mg/100 kcal, de modo preferenci- al a partir de cerca de 1 mg/100 kcal a cerca de 3 mg/100 kcal. Em al- gumas modalidades, a composição nutricional contém glicina em uma faixa de a partir de cerca de 0,02 mg/100 kcal a cerca de 4 mg/100 kcal, de modo preferencial a partir de cerca de 0,5 mg/100 kcal a cerca de 2 mg/100 kcal. Em algumas modalidades, a composição nutricional inclui triptofano.
[0073] Em algumas modalidades, a fonte de proteína ou fonte equivalente de proteína inclui aminoácidos essenciais, aminoácidos não essenciais, e/ou combinações dos mesmos. O termo “aminoácido essencial” conforme usado aqui, neste requerimento de patente, se refere a um aminoácido que não pode ser sintetizado de novo pelo or- ganismo sendo considerado ou que é produzido em uma quantidade insuficiente, e, portanto, deve ser suprido pela dieta. Por exemplo, em algumas modalidades, onde o sujeito alvo é um ser humano, um ami- noácido essencial é um aminoácido que não pode ser sintetizado de novo por um ser humano. O termo “aminoácido não essencial” con- forme usado aqui, neste requerimento de patente, se refere a um ami- noácido que pode ser sintetizado pelo organismo ou derivado pelo or- ganismo a partir de aminoácidos essenciais. Por exemplo, em algumas modalidades, onde o sujeito alvo é um ser humano, um aminoácido não essencial é um aminoácido que pode ser sintetizado no corpo hu- mano ou derivado no corpo humano a partir de aminoácidos essenci-
ais.
[0074] Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 10% a cerca de 90% em peso / peso de aminoácidos essenciais com base nos aminoácidos totais incluídos na fonte equivalente de proteína. Em algumas modalidades, a fonte equi- valente de proteína inclui a partir de cerca de 25% a cerca de 75% em peso / peso de aminoácidos essenciais com base nos aminoácidos totais incluídos na fonte equivalente de proteína. Em algumas modali- dades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 40% a cerca de 60% de aminoácidos essenciais com base nos aminoácidos totais incluídos na fonte equivalente de proteína.
[0075] Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui aminoácidos não essenciais. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 10% a cerca de 90% em peso / peso de aminoácidos não essenciais com base nos aminoá- cidos totais incluídos na fonte equivalente de proteína. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 25% a cerca de 75% em peso / peso de aminoácidos não essenciais com base nos aminoácidos totais incluídos na fonte equivalente de proteína. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 40% a cerca de 60% em peso / peso de aminoácidos não essenciais com base nos aminoácidos totais incluí- dos na fonte equivalente de proteína.
[0076] Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui leucina. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteí- na inclui a partir de cerca de 2% a cerca de 15% em peso / peso de leucina pela quantidade total de aminoácidos incluídos na fonte equi- valente de proteína. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 4% a cerca de 10% em peso / peso de leucina pela quantidade total de aminoácidos incluídos na fonte equivalente de proteína.
[0077] Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui lisina. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 2% a cerca de 10% em peso / peso de lisina pelos aminoácidos totais incluídos na fonte equivalente de proteína. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a par- tir de cerca de 4% a cerca de 8% em peso / peso de lisina pelos ami- noácidos totais na fonte equivalente de proteína.
[0078] Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui valina. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 2% a cerca de 15% em peso / peso de valina pelos aminoácidos totais incluídos na fonte equivalente de proteína. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a par- tir de cerca de 4% a cerca de 10% em peso / peso de valina pelos aminoácidos totais na fonte equivalente de proteína.
[0079] Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui isoleucina. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de pro- teína inclui a partir de cerca de 1% a cerca de 8% em peso / peso de isoleucina pelos aminoácidos totais incluídos na fonte equivalente de proteína. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 3% a cerca de 7% em peso / peso de isoleu- cina pelos aminoácidos totais na fonte equivalente de proteína.
[0080] Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui treonina. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de prote- ína inclui a partir de cerca de 1% a cerca de 8% em peso / peso de treonina pelos aminoácidos totais incluídos na fonte equivalente de proteína. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 3% a cerca de 7% em peso / peso de treoni- na pelos aminoácidos totais na fonte equivalente de proteína.
[0081] Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui tirosina. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de prote- ína inclui a partir de cerca de 1% a cerca de 8% em peso / peso de tirosina pelos aminoácidos totais incluídos na fonte equivalente de pro- teína. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 3% a cerca de 7% em peso / peso de tirosina pe- los aminoácidos totais na fonte equivalente de proteína.
[0082] Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui fenilalanina. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 1% a cerca de 8% em peso / peso de fenilalanina pelos aminoácidos totais incluídos na fonte equivalente de proteína. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 3% a cerca de 7% em peso / peso de fenila- lanina pelos aminoácidos totais na fonte equivalente de proteína.
[0083] Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui histidina. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de prote- ína inclui a partir de cerca de 0,5% a cerca de 4% em peso / peso de histidina pelos aminoácidos totais incluídos na fonte equivalente de proteína. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 1,5% a cerca de 3,5% em peso / peso de histidina pelos aminoácidos totais na fonte equivalente de proteína.
[0084] Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui cistina. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteí- na inclui a partir de cerca de 0,5% a cerca de 4% em peso / peso de cistina pelos aminoácidos totais incluídos na fonte equivalente de pro- teína. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 1,5% a cerca de 3,5% em peso / peso de cistina pelos aminoácidos totais na fonte equivalente de proteína.
[0085] Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui triptofano. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de pro- teína inclui a partir de cerca de 0,5% a cerca de 4% em peso / peso de triptofano pelos aminoácidos totais incluídos na fonte equivalente de proteína. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 1,5% a cerca de 3,5% em peso / peso de triptofano pelos aminoácidos totais na fonte equivalente de proteína.
[0086] Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui metionina. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de pro- teína inclui a partir de cerca de 0,5% a cerca de 4% em peso / peso de metionina pelos aminoácidos totais incluídos na fonte equivalente de proteína. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 1,5% a cerca de 3,5% em peso / peso de metionina pelos aminoácidos totais na fonte equivalente de proteína.
[0087] Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui ácido aspártico. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 7% a cerca de 20% em peso / peso de ácido aspártico pelos aminoácidos totais incluídos na fonte equivalente de proteína. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 10% a cerca de 17% em peso / peso de ácido aspártico pelos aminoácidos totais na fonte equivalente de proteína.
[0088] Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui prolina. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteí- na inclui a partir de cerca de 5% a cerca de 12% em peso / peso de prolina pelos aminoácidos totais incluídos na fonte equivalente de pro- teína. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 7% a cerca de 10% em peso / peso de prolina pe- los aminoácidos totais na fonte equivalente de proteína.
[0089] Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui alanina. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de prote- ína inclui a partir de cerca de 3% a cerca de 10% em peso / peso de alanina pelos aminoácidos totais incluídos na fonte equivalente de pro-
teína. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 5% a cerca de 8% em peso / peso de alanina pe- los aminoácidos totais na fonte equivalente de proteína.
[0090] Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui glutamato. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de pro- teína inclui a partir de cerca de 1,5% a cerca de 8% em peso / peso de glutamato pelos aminoácidos totais incluídos na fonte equivalente de proteína. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 3% a cerca de 6% em peso / peso de gluta- mato pelos aminoácidos totais na fonte equivalente de proteína.
[0091] Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui serina. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteí- na inclui a partir de cerca de 1,5% a cerca de 8% em peso / peso de serina pelos aminoácidos totais incluídos na fonte equivalente de pro- teína. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 3% a cerca de 5% em peso / peso de serina pelos aminoácidos totais na fonte equivalente de proteína.
[0092] Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui arginina. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de prote- ína inclui a partir de cerca de 2% a cerca de 8% em peso / peso de arginina pelos aminoácidos totais incluídos na fonte equivalente de proteína. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 3,5% a cerca de 6% em peso / peso de argi- nina pelos aminoácidos totais na fonte equivalente de proteína.
[0093] Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui glicina. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteí- na inclui a partir de cerca de 0,5% a cerca de 6% em peso / peso de glicina pelos aminoácidos totais incluídos na fonte equivalente de pro- teína. Em algumas modalidades, a fonte equivalente de proteína inclui a partir de cerca de 1,5% a cerca de 3,5% em peso / peso de glicina pelos aminoácidos totais na fonte equivalente de proteína.
[0094] Em algumas modalidades, a composição nutricional com- preende entre cerca de 1 g e cerca de 7 g de uma fonte equivalente de proteína por 100 Kcal. Em outras modalidades, a composição nutricio- nal compreende entre cerca de 3,5 g e cerca de 4,5 g de fonte equiva- lente de proteína por 100 Kcal.
[0095] Em algumas modalidades, a composição nutricional com- preende entre cerca de 0,5 g/100 Kcal e cerca de 2,5 g/100 Kcal de aminoácidos essenciais. Em algumas modalidades, a composição nu- tricional compreende entre cerca de 1,3 g/100 Kcal a cerca de 1,6 Kcal de aminoácidos essenciais.
[0096] Em algumas modalidades, a composição nutricional com- preende entre cerca de 0,5 g/100 Kcal e cerca de 2,5 g/100 Kcal de aminoácidos essenciais. Em algumas modalidades, a composição nu- tricional compreende entre cerca de 1,3 g/100 Kcal a cerca de 1,6 Kcal de aminoácidos não essenciais.
[0097] Em algumas modalidades, a composição nutricional com- preende a partir de cerca de 0,2 g/100 Kcal a cerca de 0,5 g/100 Kcal de leucina. Em algumas modalidades, a composição nutricional com- preende a partir de cerca de 0,2 g1/100 Kcal a cerca de 0,4 g1/100 Kcal de lisina. Em algumas modalidades, a composição nutricional compreende a partir de cerca de 0,2 g1/100 Kcal a cerca de 0,4 g1/100 Kcal de valina. Em algumas modalidades, a composição nutri- cional compreende a partir de cerca de 0,08 g/100 Kcal a cerca de 0,23 g/100 Kcal de isoleucina. Em algumas modalidades, a composi- ção nutricional compreende a partir de cerca de 0,08 g/100 Kcal a cer- ca de 0,20 g/100 Kcal de treonina. Em algumas modalidades, a com- posição nutricional compreende a partir de cerca de 0,10 g/100 Kcal a cerca de 0,15 g/100 Kcal de tirosina. Em algumas modalidades, a composição nutricional compreende a partir de cerca de 0,05 g/100
Kcal a cerca de 0,15 g/100 Kcal de fenilalanina. Em algumas modali- dades, a composição nutricional compreende a partir de cerca de 0,01 g/100 Kcal a cerca de 0,09 g/100 Kcal de histidina. Em algumas moda- lidades, a composição nutricional compreende a partir de cerca de 0,02 g/100 Kcal a cerca de 0,08 g/100 Kcal de cistina. Em algumas modalidades, a composição nutricional compreende a partir de cerca de 0,02 g/100 Kcal a cerca de 0,08 g/100 Kcal de triptofano. Em algu- mas modalidades, a composição nutricional compreende a partir de cerca de 0,02 g/100 Kcal a cerca de 0,08 g/100 Kcal de metionina.
[0098] Em algumas modalidades, a composição nutricional com- preende a partir de cerca de 0,2 g/100 Kcal a cerca de 0,7 g/100 Kcal de ácido aspártico. Em algumas modalidades, a composição nutricio- nal compreende a partir de cerca de 0,2 g1/100 Kcal a cerca de 0,4 g1/100 Kcal de prolina. Em algumas modalidades, a composição nutri- cional compreende a partir de cerca de 0,2 g1/100 Kcal a cerca de 0,3 g/100 Kcal de alanina. Em algumas modalidades, a composição nutri- cional compreende a partir de cerca de 0,08 g/100 Kcal a cerca de 0,25 g/100 Kcal de glutamato. Em algumas modalidades, a composi- ção nutricional compreende a partir de cerca de 0,08 g/100 Kcal a cer- ca de 0,2 g/100 Kcal de serina. Em algumas modalidades, a composi- ção nutricional compreende a partir de cerca de 0,08 g/100 Kcal a cer- ca de 0,15 g/100 Kcal de arginina. Em algumas modalidades, a com- posição nutricional compreende a partir de cerca de 0,02 g/100 Kcal a cerca de 0,08 g/100 Kcal de glicina.
[0099] Em algumas modalidades, a composição nutricional pode incluir um produto de leite enriquecido, tal como um concentrado de proteína de soro de leite enriquecido (eWPC). Produto de leite enri- quecido se refere de modo geral a um produto de leite que tenha sido enriquecido com determinados componentes da membrana do glóbulo de gordura do leite (MFGM), tais como proteínas e lipídeos encontra-
dos na MFGM. O produto de leite enriquecido pode ser formado, por exemplo, por fracionamento de leite não humano (por exemplo, bovi- no). Os produtos de leite enriquecidos têm um nível de proteínas totais o qual pode variar entre 20% e 90%, de modo mais preferencial entre 68% e 80%, do qual entre 3% e 50% é proteínas de MFGM; em algu- mas modalidades, as proteínas de MFGM compõem a partir de 7% até 13% do teor de proteínas do produto de leite enriquecido. Os produtos de leite enriquecidos também compreendem a partir de 0,5% até 5% (e, às vezes, 1,2% até 2,8%) de ácido siálico, a partir de 2% até 25% (e, em algumas modalidades, 4% até 10%) de fosfolipídeos, a partir de 0,4% até 3% de esfingomielina, a partir de 0,05% até 1,8%, e, em al- gumas modalidades 0,10% até 0,3%, de gangliosídeos e a partir de 0,02% a cerca de 1,2%, de modo mais preferencial a partir de 0,2% até 0,9%, de colesterol. Portanto, os produtos de leite enriquecidos incluem componentes desejáveis em níveis maiores do que os encon- trados no leite bovino e em outros leites não humano.
[0100] Em algumas modalidades, o produto de leite enriquecido pode conter alguns lipídeos polares tais como (1) Glicerofosfolipídeos tais como fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilseri- na (PS), e fosfatidilinositol (PI), e seus derivados e (2) Esfingoides ou esfingolipídeos tais como esfingomielina (SM) e glicoesfingolipídeos compreendendo cerebrosídeos (glicoesfingolipídeos neutros contendo açúcares não carregados) e os gangliosídeos (GG, glicoesfingolipí- deos acidíferos contendo ácido siálico) e seus derivados.
[0101] A fosfatidiletanolamina é um fosfolipídeo encontrado em membranas biológicas, particularmente em tecido nervoso tal como a substância branca do cérebro, nervos, tecido neural, e na medula es- pinhal, onde compõe até 45% de todos os fosfolipídeos. Esfingomieli- na é um tipo de esfingolipídeo encontrado nas membranas celulares dos animais, especialmente na bainha de mielina membranosa que circunda alguns axônios das células nervosas. Geralmente consiste em fosfocolina e ceramida, ou um grupo principal de fosfoetanolamina; portanto, as esfingomielinas também podem ser classificadas como esfingofosfolipídeos. Nos seres humanos, as esfingomielinas repre- sentam ~85% de todos os esfingolipídeos, e tipicamente compõem 10 a 20 mol % dos lipídeos das membranas plasmáticas. As esfingomieli- nas estão presentes nas membranas plasmáticas das células dos animais e são especialmente proeminentes na mielina, uma bainha membranosa que circunda e isola os axônios de alguns neurônios.
[0102] Em algumas modalidades, o produto de leite enriquecido inclui eWPC. O eWPC pode ser produzido por qualquer número de técnicas de fracionamento. Estas técnicas incluem, mas não estão li- mitadas a, fracionamento por ponto de fusão, fracionamento por sol- vente orgânico, fracionamento de fluido super crítico, e quaisquer vari- antes e combinações das mesmas. Alternativamente, eWPC está dis- ponível comercialm,ente, inclusive sob os nomes comerciais Lacpro- dan MFGM-10 e Lacprodan PL-20, ambos disponíveis na Arla Food Ingredients of Viby, Dinamarca. Com a adição de eWPC, a composi- ção lipídica de fórmulas infantis e outras composições nutricionais pe- diátricas pode se assemelhar mais intimamente da composição do lei- te humano. Por exemplo, os valores teóricos de fosfolipídeos (mg/L) e gangliosídeos (mg/L) em uma fórmula infantil de exemplo a qual inclui Lacprodan MFGM-10 ou Lacprodan PL-20 podem ser calculados con- forme mostrado na Tabela 1: Tabela 1 Item PL do leite total SM PE PC PI PS Outros PL GD3 MFGM-10 330 79,2 83,6 83,6 22 39,6 22 10,1 PL-20 304 79 64 82 33 33 12,2 8,5 PL: fosfolipídeos; SM: esfingomielina; PE: fosfatidil etanolamina; PC: fosfatidil colina; PI: fosfatidil inositol; PS: fosfatidil serina; GD3: gangli- osídeo GD3.
[0103] Em algumas modalidades, o eWPC é incluído na composi- ção nutricional em um nível de cerca de 0,5 gramas por litro (g/L) a cerca de 10 g/L; em outras modalidades, o eWPC está presente em um nível de cerca de 1 g/L a cerca de 9 g/L. Em ainda outras modali- dades, o eWPC está presente na composição nutricional em um nível de cerca de 3 g/L a cerca de 8 g/L. Alternativamente, em algumas mo- dalidades, o eWPC é incluído na composição nutricional pré-termo da presente invenção em um nível de cerca de 0,06 gramas por 100 Kcal (g/100 Kcal) a cerca de 1,5 g/100 Kcal; em outras modalidades, o eWPC está presente em um nível de cerca de 0,3 g/100 Kcal a cerca de 1,4 g1/100 Kcal. Em ainda outras modalidades, o eWPC está pre- sente na composição nutricional em um nível de cerca de 0,4 g1/100 Kcal a cerca de 1 g/ 100 Kcal.
[0104] Os fosfolipídeos totais nas composições nutricionais reve- ladas aqui, neste requerimento de patente, (isto é, incluindo fosfolipí- deos do eWPC bem como outros componentes, mas não incluindo fos- folipídeos de fontes de plantas tais ocmo lecitina de soja, caso usada) é em uma faixa de cerca de 50 mg/L a cerca de 2000 mg/L; em algu- mas modalidades é de cerca de 100 mg/L a cerca de 1000 mg/L, ou cerca de 150 mg/L a cerca de 550 mg/L. Em algumas modalidades, o componente de eWPC também contribui com esfingomielina em uma faixa de cerca de 10 mg/L a cerca de 200 mg/L; em outras modalida- des, é de cerca de 30 mg/L a cerca de 150 mg/L, ou cerca de 50 mg/L a cerca de 140 mg/L. E, o eWPC também pode contribuir com ganglio- sídeos, os quais em algumas modalidades, estão presentes em uma faixa de cerca de 2 mg/L a cerca de 40 mg/L, ou, em outras modalida- des cerca de 6 mg/L a cerca de 35 mg/L. Em ainda outras modalida- des, os gangliosídeos estão presentes em uma faixa de cerca de 9 mg/L a cerca de 30 mg/L. Em algumas modalidades, fosfolipídeos to- tais na composição nutricional (novamente não incluindo fosfolipídeos de fontes de plantas tais como lecitina de soja) é em uma faixa de cer- ca de 6 mg/100 Kcal a cerca de 300 mg/100 Kcal; em algumas moda- lidades é de cerca de 12 mg/100 Kcal a cerca de 150 mg/100 Kcal, ou cerca de 18 mg/100 Kcal a cerca de 85 mg/ 100 Kcal. Em algumas modalidades, o eWPC também contribui com esfingomielina em uma faixa de cerca de 1 mg/100 Kcal a cerca de 30 mg/100 Kcal; em outras modalidades, é de cerca de 3,5 mg/100 Kcal a cerca de 24 mg/100 Kcal, ou cerca de 6 mg/100 Kcal a cerca de 21 mg/100 Kcal. E, gangli- osídeos podem estar presentes em uma faixa de cerca de 0,25 mg/100 Kcal a cerca de 6 mg/100 Kcal, ou, em outras modalidades cerca de 0,7 mg/100 Kcal a cerca de 5,2 mg/100 Kcal. Em ainda ou- tras modalidades, os gangliosídeos estão presentes em uma faixa de cerca de 1,1 mg/100 Kcal a cerca de 4,5 mg/100 Kcal.
[0105] Em algumas modalidades, o eWPC contém ácido siálico (SA). Geralmente, o termo ácido siálico (SA) é usado para se referir de modo geral a uma família de derivados de ácido neuramínico. Ácido N- acetilneuramínico (Neu5Ac) e ácido N-glicolilneuramínico (Neu5Gc) estão entre as formas de ácido siálico mais abundantes encontradas naturalmente, especialmente Neu5Ac no leite humano e de vaca. O tecido cerebral de mamíferos contém os maiores níveis de ácido siáli- co devido a sua incorporação nas proteínas específicas do cérebro tais como molécula de adesão das células neurais (NCAM) e lipídeos (por exemplo, gangliosídeos). Considera-se que o ácido siálico tem um pa- pel no desenvolvimento e na função neurais, no aprendizado, na cog- nição, e na memória por toda a vida. No leite humano, o ácido siálico existe como formas livres e ligadas com oligossacarídeos, proteína e lipídeo. O conteúdo de ácido siálico no leite humano varia com o está- gio de lactação, com o maior nível encontrado no colostro. No entanto, a maioria do ácido siálico no leite bovino é encontrado com proteínas, comparado com a maioria do ácido siálico no leite humano ligado a oligossacarídeos livres. O ácido siálico pode ser incorporado na fórmu- la para bebê prematuro revelada no estado em que se encontra, ou pode ser proporcionada incorporando glicomacropeptídeo de caseína (cGMP) tendo um teor aumentado de ácido siálico, conforme discutido na Patente dos U.S. Nos. 7.867.541 e 7.951.410, cuja descrição é in- corporada por meio de referência aqui, neste requerimento de patente.
[0106] Quando presente, ácido siálico pode ser incorporado na composição nutricional da presente invenção em um nível de cerca de 100 mg/L a cerca de 800 mg/L, incluindo tanto ácido siálico inerente do eWPC quanto ácido siálico exógeno e ácido siálico de fontes tais como cGMP. Em algumas modalidades, ácido siálico está presente em um nível de cerca de 120 mg/L a cerca de 600 mg/L; em outras modalida- des, o nível é de cerca de 140 mg/L a cerca de 500 mg/L. Em algumas modalidades, ácido siálico pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 1 mg/100 Kcals a cerca de 120 mg/100 Kcal. Em outras modalidades, ácido siálico pode estar presente em uma quanti- dade a partir de cerca de 14 mg/100 Kcal a cerca de 90 mg/100 Kcal. Em ainda outras modalidades, ácido siálico pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 15 mg/100 Kcal a cerca de 75 mg/100 Kcal.
[0107] Em algumas modalidades, a composição nutricional da pre- sente invenção também inclui no mínimo um probiótico. Em algumas modalidades, o probiótico compreende Lactobacillus rhamnosus GG (“LGG”) (ATCC 53103). Em algumas outras modalidades, o probiótico pode ser selecionado entre qualquer outra espécie de Lactobacillus species, espécie de Bifidobacterium, Bifidobacterium longum BB536 (BL999, ATCC: BAA-999), Bifidobacterium longum AH1206 (NCIMB: 41382), Bifidobacterium breve AH1205 (NCIMB: 41387), Bifidobacte- rium infantis 35624 (NCIMB: 41003), e Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 (DSM No. 10140) ou qualquer combinação dos mesmos.
[0108] A quantidade de o probiótico pode variar a partir de cerca de 1 x 104 a cerca de 1,5 x 1012 cfu de probiótico(s) por 100 Kcal. Em algumas modalidades a quantidade de probiótico pode ser de a partir de cerca de 1 x 106 a cerca de 1 x 109 cfu de probiótico(s) por 100 Kcal. Em algumas outras modalidades a quantidade de probiótico po- de variar a partir de cerca de 1 x 107 cfu/100 Kcal a cerca de 1 x 108 cfu de probiótico(s) por 100 Kcal.
[0109] Conforme observado, em algumas modalidades, o probióti- co compreende LGG. LGG é uma cepa probiótica isolada a partir da flora intestinal humana saudável. Foi revelado na Patente U.S. No.
5.032.399 para Gorbach, et al., a qual aqui, a este requerimento de patente, incorporada em sua totalidade, por meio de referência am esma. LGG é resistente à maioria dos antibióticos, estável na presen- ça de ácido e bile, e se fixa avidamente às células da mucosa do trato intestinal humano. Sobrevive por 1 a 3 dias na maioria dos indivíduos e até 7 dias em 30% dos sujeitos. Além de sua capacidade de coloni- zação, LGG também afeta de maneira benéfica as respostas imunes da mucosa. LGG é depositado junto à autoridade depositária American Type Culture Collection (“ATCC”) sob o número de acesso ATCC
53103.
[0110] Em uma modalidade, o um ou mais probióticos podem ser viáveis ou não viáveis. Os probióticos úteis na presente invenção po- dem ser probióticos que ocorrem naturalmente, sintéticos ou desen- volvidos através da manipulação genética de organismos, quer a fonte referida seja atualmente conhecida ou desenvolvida posteriormente.
[0111] Em algumas modalidades, a composição nutricional pode incluir uma fonte compreendendo equivalentes celulares probióticos, a qual se refere ao nível de probióticos não viáveis, não replicantes equivalente a um número igual de células viáveis. O termo “não repli- cante” deve ser entendido como a quantidade de microorganismos não replicantes obtidos a partir da mesma quantidade de bactérias repli- cantes (cfu/g), incluindo probióticos inativados, fragmentos de DNA, compostos citoplasmáticos ou da parede celular. Em outras palavras, a quantidade de organismos não vivos, não replicantes é expressa em termos de cfu como se todos os microorganismos estivessem vivos, independente de se são mortos, não replicantes, inativados, fragmen- tados, etc. Em probióticos não viáveis estão incluídos na composição nutricional, a quantidade dos equivalentes celulares de probióticos po- de variar a partir de cerca de 1 x 104 a cerca de 1,5 x 1010 equivalentes celulares de um ou mais probióticos por 100 Kcal. Em algumas moda- lidades a quantidade de equivalentes celulares de probióticos pode ser a partir de cerca de 1 x 106 a cerca de 1 x 109 equivalentes celulares de um ou mais probióticos por 100 Kcal da composição nutricional. Em algumas outras modalidades a quantidade de equivalentes celulares de probióticos pode variar a partir de cerca de 1 x 107 a cerca de 1 x 108 equivalentes celulares de um ou mais probióticos por 100 Kcal da composição nutricional.
[0112] Em algumas modalidades, a fonte de probiótico incorporada na composição nutricional pode compreender tanto unidades formado- ras de colônias viáveis, quanto equivalentes celulares não viáveis.
[0113] Embora probióticos possam ser úteis em pacientes pediá- tricos, a administração de bactérias viáveis a sujeitos pediátricos, e particularmente a bebês prematuros, com defesas intestinais debilita- das e função de barreira intestinal imatura pode não ser viável devido ao risco de bacteremia. Portanto, existe a necessidade de composi- ções que possam proporcionar os benefícios dos probióticos sem in- troduzir bactérias viáveis dentro do trato intestinal de sujeitos pediátri- cos
[0114] Apesar de não desejar ser limitado pela teoria, acredita-se que um sobrenadante da cultura de cultivo em descontínuo de um probiótico, e em modalidades particulares, LGG, proporcione benefí- cios gastrointestinais benéficos. Além disso, acredita-se que os efeitos benéficos sobre a função de barreira intestinal possam ser atribuídos a mistura de componentes (incluindo materiais proteináceos, e possi- velmente incluindo materiais (exo)polissacarídicos) que são liberados dentro do meio de cultura em um estágio tardio da fase exponencial (ou “log”) do cultivo em descontínuo de LGG. A composição será refe- rida nas partes que se seguem como “sobrenadante da cultura.”
[0115] Por conseguinte, em algumas modalidades, a composição nutricional inclui um sobrenadante da cultura de uma fase de cresci- mento exponencial tardio de um processo de cultivo em descontínuo de probióticos. Sem desejar ser limitado pela teoria, acredita-se que a atividade do sobrenadante da cultura possa ser atribuída à mistura de componentes (incluindo materiais proteináceos, e possivelmente inclu- indo materiais (exo)polissacarídicos) conforme encontrados liberados dentro do meio de cultura em um estágio tardio da fase exponencial (ou “log”) do cultivo em descontínuo do probiótico. O termo “sobrena- dante da cultura” conforme usado aqui, neste requerimento de patente, inclui a mistura de componentes encontrados no meio de cultura. Os estágios reconhecidos no cultivo em descontínuo de bactérias são de conhecimento geral de uma pessoa versada. Estes são as fases de “lag,” a “log” (“logarítmica” ou “exponencial”), a “estacionária” e a de “morte” (ou “declínio logarítmico”). Em todas as fases durante as quais estão presentes bactérias vivas, as bactérias metabolizam nutrientes do meio, e secretam (empregam, liberam) materiais dentro do meio de cultura. A composição do material secretado em um dado ponto do tempo dos estágios de crescimento geralmente não é previsível.
[0116] Em uma modalidade, um sobrenadante da cultura é obtení- vel por um processo compreendendo as etapas de (a) submeter um probiótico tal como LGG a cultivo em um meio de cultura adequado usando um processo em descontínuo; (b) colher o sobrenadante da cultura em uma fase de crescimento exponencial tardio da etapa de cultivo, cuja fase é definida com referência à segunda metade do tem- po entre a fase de atraso e a fase estacionária do processo de cultivo em descontínuo; (c) opcionalmente remover constituintes de baixo pe- so molecular do sobrenadante de modo a reter constituintes de peso molecular acima de 5 a 6 kiloDaltons (kDa); (d) remover conteúdos lí- quidos do sobrenadante da cultura de modo a obter a composição.
[0117] O sobrenadante da cultura pode compreender materiais secretados que são colhidos a partir de uma fase exponencial tardia. A fase exponencial tardia ocorre no tempo depois da fase exponencial média (a qual é a metade da duração da fase exponencial, portanto a referência para a fase exponencial tardia como sendo a segunda me- tade do tempo entre a fase de atraso e a fase estacionária). Em parti- cular, o termo “fase exponencial tardia” é usado aqui, neste requeri- mento de patente, com referência ao último quarto da porção do tempo entre a fase de atraso e a fase estacionária do processo de cultivo em descontínuo de LGG. Em algumas modalidades, o sobrenadante da cultura é colhido em um ponto do tempo de 75% até 85% da duração da fase exponencial, e pode ser colhido em cerca de 5/6 do tempo de- corrido na fase exponencial.
[0118] Acredita-se que o sobrenadante da cultura contenha uma mistura de aminoácidos, oligo- e polipeptídeos, e proteínas, de vários pesos moleculares. Acredita-se além disso que a composição conte- nha estruturas polissacarídicas e/ou nucleotídeos.
[0119] Em algumas modalidades, o sobrenadante da cultura da presente invenção exclui componentes de baixo peso molecular, ge- ralmente abaixo de 6 kDa, ou mesmo abaixo de 5 kDa. Nestas e em outras modalidades, o sobrenadante da cultura não inclui ácido láctico e/ou sais de lactato. Estes componentes de menor peso molecular po-
dem ser removidos, por exemplo, por filtração ou cromatografia de co- luna.
[0120] O sobrenadante da cultura da presente invenção pode ser formulado em vários modos para administração a sujeitos pediátricos. Por exemplo, o sobrenadante da cultura pode ser usado como tal, por exemplo, incorporado dentro de cápsulas para administração oral, ou em uma composição nutricional líquida tal como uma bebida, ou pode ser processado antes de utilização posterior. O processamento referi- do geralmente envolve a separação dos compostos da fase contínua do sobrenadante, geralmente líquida. Isto é feito de modo preferencial por um método de secagem, tal como secagem por pulverização ou secagem por congelamento (liofilização). É preferencial secagem por pulverização. Em uma modalidade preferencial do método de secagem por pulverização, um material de veículo vai ser adicionado antes da secagem por pulverização, por exemplo, maltodextrina DE29.
[0121] O sobrenadante da cultura de LGG da presente invenção, quer adicionado em uma forma de dosagem separada ou por meio de um produto nutricional, geralmente vai ser administrado em uma quan- tidade eficaz para promover a regeneração intestinal, promover a ma- turação intestinal e/ou proteger a função de barreira intestinal. De mo- do preferencial, a quantidade eficaz é equivalente a 1x104 a cerca de 1x1012 equivalentes celulares de bactérias probióticas vivas por kg de peso corporal por dia, e, de modo mais preferencial, 108 a 109 equiva- lentes celulares por kg de peso corporal por dia. Em outras modalida- des, a quantidade de equivalentes celulares pode variar a partir de cerca de 1x104 a cerca de 1,5x1010 equivalentes celulares de probióti- co(s) por 100 Kcal. Em algumas modalidades a quantidade de probió- tico equivalentes celulares pode ser de a partir de cerca de 1x106 a cerca de 1x109 equivalentes celulares de probiótico(s) por 100 Kcal composição nutricional. Em algumas outras modalidades a quantidade de probiótico equivalentes celulares pode variar a partir de cerca de 1x107 a cerca de 1x108 equivalentes celulares de probiótico(s) por 100 Kcal da composição nutricional.
[0122] Sem ser limitado por qualquer teoria, acredita-se que a combinação única de nutrientes na uma ou mais composições nutrici- onais reveladas seja capaz de proporcionar novos e inesperados be- nefícios para bebês e crianças. Além disso, acredita-se que o benefí- cio desta composição nutricional seja obtido durante a infância, e além disso incluindo esta como parte de uma dieta diversa à medida que a criança continua a crescer e a se desenvolver.
[0123] Em algumas modalidades, uma preparação de mediadores solúveis é preparada a partir do sobrenadante da cultura conforme descrito abaixo. Além do mais, a preparação de uma preparação de mediadores solúveis de LGG é descrita na US 2013/0251829 e na US 2011/0217402, cada uma das quais é incorporada por meio de refe- rência em sua totalidade.
[0124] Em algumas modalidades, a preparação de mediadores solúveis é obtenível por um processo compreendendo as etapas de (a) submeter um probiótico tal como LGG a cultivo em um meio de cultura adequado usando um processo em descontínuo; (b) eolhr um sobre- nadante da cultura em uma fase de crescimento exponencial tardio da etapa de cultivo, cuja fase é definida com referência à segunda meta- de do tempo entre a fase de atraso e a fase estacionária do processo de cultivo em descontínuo; (c) opcionalmente remover constituintes de baixo peso molecular do sobrenadante de modo a reter constituintes de peso molecular acima de 5 a 6 kiloDaltons (kDa); (d) remoção de quaisquer células remanescentes usando filtração estéril a 0,22 µm para proporcionar a preparação de mediadores solúveis; (e) remover conteúdos líquidos da preparação de mediadores solúveis de modo a obter a composição.
[0125] Em algumas modalidades, os materiais secretados são co- lhidos a partir de uma fase exponencial tardia. A fase exponencial tar- dia ocorre no tempo depois da fase exponencial média (a qual é a me- tade da duração da fase exponencial, portanto a referência à fase ex- ponencial tardia como sendo a segunda metade do tempo entre a fase de atraso e a fase estacionária). Em particular, o termo “fase exponen- cial tardia” é usado aqui, neste requerimento de patente, com referên- cia ao último quarto da porção do tempo entre a fase de atraso e a fa- se estacionária do processo de cultivo de LGG em descontínuo. Em uma modalidade preferencial da presente invenção e modalidades da mesma, a coleta do sobrenadante da cultura é em um ponto no tempo de 75% até 85% da duração da fase exponencial, e de modo o mais preferencial é em cerca de 5/6 do tempo decorrido na fase exponenci- al.
[0126] O termo “cultivo” ou “cultura” se refere à propagação de mi- croorganismos, neste caso LGG, sobre ou em um meio adequado. Um meio de cultura saemelhante pode ser de uma variedade de tipos, e é particularmente um caldo líquido, conforme é usual na arte. Um caldo preferencial, por exemplo, é o caldo MRS conforme usado geralmente para o cultivo de lactobacilos. O caldo MRS geralmente compreende polissorbato, acetato, magnésio e manganês, os quais são conhecidos por agirem como fatores de crescimento especiais para lactobacilos, bem como uma base rica em nutrientes. Uma composição típica com- preende (quantidades em g/ litro): peptona de caseína 10,0; extrato de levedura 4,0; D(+)-glicose 20,0; hidrogenofosfato dipotássico 2,0; Tween® 80 1,0; citrato de triamônio 2.0; acetato de sódio 5,0; sulfato de magnésio 0,2; sulfato de manganês 0,04.
[0127] Em algumas modalidades, a preparação de mediadores solúveis é incorporada dentro de uma fórmula infantil ou dentro de ou- tra composição nutricional. A coleta dos produtos bacterianos secreta-
dos produz um problema em que o meio de cultura não pode ser pri- vado facilmente de componentes indesejados. Isto se refere especifi- camente a produtos nutricionais para sujeitos relativamente vulnerá- veis, tais como fórmula infantil ou nutrição clínica. Este problema não é incorrido se componentes específicos de um sobrenadante da cultura forem primeiro isolados, purificados, e em seguida aplicados em um produto nutricional. No entanto, é desejável fazer uso de um sobrena- dante da cultura mais completo. Este iria servir para proporcionar uma composição de mediadores solúveis refletindo melhor a ação natural do probiótico (por exemplo, LGG).
[0128] Por conseguinte, é desejável assegurar que a composição colhida a partir do cultivo de LGG não contenha componentes (como podem estar presentes no meio de cultura) que não sejam desejáveis, ou aceitos de modo geral, em semelhante fórmula. Com referência ao polissorbato regularmente presente em caldo MRS, o meio para a cul- tura de bactérias pode incluir um surfactante não iônico e emulsifican- te, por exemplo, com base em sorbitano polietoxilado e ácido oleico (tipicamente disponíveis como polissorbatos Tween®, tais como Tween® 80). Apesar destes surfactantes serem frequentemente en- contrados em produtos alimentares, por exemplo, sorvete, e serem geralmente reconhecidos como seguros, não são considerados dese- jáveis em todas as jurisdições, ou mesmo aceitáveis para uso em pro- dutos nutricionais para sujeitos relativamente vulneráveis, tais como fórmula infantil ou nutrição clínica.
[0129] Portanto, em algumas modalidades, um meio de cultura preferencial da descrição é destituído de polissorbatos tais como Tween 80. Em uma modalidade preferencial da descrição e/ou modali- dades das mesmas, o meio de cultura pode compreender um ingredi- ente oleoso selecionado entre o grupo que consiste em ácido oleico, óleo de linhaça, azente de oliva, óleo de colza, óleo de girassol e mis-
turas dos mesmos. Será entendido que o benefício completo do ingre- diente é atingido se a presença de um surfactante de polissorbato for evitada essencialmente ou inteiramente.
[0130] Mais particularmente, em algumas modalidades, um meio MRS é destituído de polissorbatos. Também o meio preferencial com- preende, além de um ou mais dos óleos precedentes, peptona (tipica- mente 0 a 10 g/L, especialmente 0,1 a 10 g/L), extrato de levedura (ti- picamente 4 a 50 g/L), D(+) glicose (tipicamente 20 a 70 g/L), hidroge- nofosfato dipotássico (tipicamente 2 a 4 g/L), trihidrato de acetato de sódio (tipicamente 4 a 5 g/L), citrato de triamônio (tipicamente 2 a 4 g/L), heptahidrato de sulfato de magnésio (tipicamente 0,2 a 0,4 g1/L) e/ou tetrahidrato de sulfato manganoso (tipicamente 0,05 a 0,08 g/L).
[0131] A cultura geralmente é realizada em uma temperatura de 20ºC a 45ºC, mais particularmente em 35ºC a 40ºC, e mais particular- mente a 37ºC. Em algumas modalidades, a cultura tem um pH neutro, tal como um pH de entre pH 5 e pH 7, de modo preferencial pH 6.
[0132] Em algumas modalidades, o ponto do tempo durante o cul- tivo para a coleta do sobrenadante da cultura, isto é, na fase exponen- cial tardia acima mencionada, pode ser determinado, por exemplo, com base na OD600 nm e na concentração de glicose. A OD600 se refere à densidade ótica a 600 nm, a qual é uma medição da densida- de conhecida que se correlaciona diretamente com a concentração bacteriana no meio de cultura.
[0133] O sobrenadante da cultura pode ser colhido por qualquer técnica conhecida para a separação do sobrenadante da cultura de uma cultura bacteriana. As técnicas referidas são conhecidas na arte e incluem, por exemplo, centrifugação, filtração, sedimentação, e seme- lhantes. Em algumas modalidades, as células de LGG são removidas do sobrenadante da cultura usando filtração estéril a 0,22 μm de modo a produzir a preparação de mediadores solúveis. A preparação de me-
diadores solúveis probióticos obtida deste modo pode ser usada ime- diatamente, ou armazenada para utilização futura. No último caso, a preparação de mediadores solúveis probióticos geralmente vai ser re- frigerada, congelada ou liofilizada. A preparação de mediadores solú- veis probióticos pode ser concentrada ou diluída, conforme desejado.
[0134] Acredita-se que a preparação de mediadores solúveis con- tenha uma mistura de aminoácidos, oligo- e polipeptídeos, e proteínas, de vários pesos moleculares. Acredita-se que a composição contenha adicionalmente estruturas polissacarídicas e/ou nucleotídeos.
[0135] Em algumas modalidades, a preparação de mediadores solúveis da presente invenção exclui componentes de menor peso mo- lecular, geralmente abaixo de 6 kDa, ou mesmo abaixo de 5 kDa. Nes- tas e em outras modalidades, a preparação de mediadores solúveis não inclui ácido láctico e/ou sais de lactato. Estes componentes de menor peso molecular podem ser removidos, por exemplo, por filtra- ção ou cromatografia de coluna. Em algumas modalidades, o sobre- nadante da cultura é submetido a ultrafiltração com uma membrana de 5 kDa de modo a reter constituintes acima de 5 kDa. Em outras moda- lidades, o sobrenadante da cultura é dessalgado usando cromatografia de coluna para reter constituintes acima de 6 kDa.
[0136] A preparação de mediadores solúveis da presente invenção pode ser formulada de vários modos para administração a sujeitos pe- diátricos. Por exemplo, a preparação de mediadores solúveis pode ser usada como tal, por exemplo, incorporada dentro de cápsulas para administração oral, ou em uma composição nutricional líquida tal como uma bebida, ou pode ser processada antes de utilização posterior. O processamento referido geralmente envolve separar os compostos a partir da fase contínua geralmente líquida do sobrenadante. De modo preferencial, isto é feito por um método de secagem, tal como seca- gem por pulverização ou secagem por congelamento (liofilização). Em uma modalidade preferencial do método de secagem por pulverização, um material de veículo vai ser adicionado antes da secagem por pulve- rização, por exemplo, maltodextrina DE29.
[0137] Preparações de mediadores solúveis de bactérias probióti- cas, tais como a preparação de mediadores solúveis de LGG revelada aqui, neste requerimento de patente, vantajosamente possuem ativi- dade de reforço da barreira intestinal promovendo a regeneração da barreira intestinal, a maturação e/ou adaptação da barreira intestinal, a resistência da barreira intestinal e/ou a função de barreira intestinal. Por conseguinte, a presente preparação de mediadores solúveis de LGG pode ser particularmente útil no tratamento de sujeitos, particu- larmente em sujeitos pediátricos, com função de barreira intestinal pre- judicada, tal como a síndrome do intestino curto ou NEC. A preparação de mediadores solúveis pode ser particularmente útil para bebês e be- bês prematuros tendo função de barreira intestinal prejudicada e/ou a síndrome do intestino curto.
[0138] A preparação de mediadores solúveis de bactérias probióti- cas, tal como a preparação de mediadores solúveis de LGG da pre- sente invenção, também reduz vantajosamente a sensibilidade à dor visceral em sujeitos, particularmente em sujeitos pediátricos experi- mentando dor gastrointestinal, intolerância alimentar, inflamação alér- gica ou não alérgica, cólica, síndrome do intestino irritável, e infecções.
[0139] Em uma modalidade, a composição nutricional pode incluir prebióticos. Em algumas modalidades, a composição nutricional inclui prebióticos que podem estimular a produção de butiratos endógenos. Por exemplo, em algumas modalidades o componente para estimular a produção de butiratos endógenos compreende um componente de estimulação da microbiota que é um prebiótico incluindo tanto polidex- trose (“PDX”) quanto galacto-oligossacarídeos (“GOS”). Um compo- nente prebiótico incluindo PDX e GOS pode aumentar a produção de butiratos pela microbiota.
[0140] Além de PDX e GOS, a composição nutricional também pode conter um ou mais outros prebióticos os quais exercem benefí- cios para a saúde adicionais, os quais podem incluir, mas não estão limitados a, estimulação seletiva do crescimento e/ou atividade de uma ou de um número limitado de bactérias benéficas para o intestino, es- timulação do crescimento e/ou da atividade de microorganismos pro- bióticos ingeridos, redução seletiva em patógenos intestinais, e influên- cia favorável sobre o perfil de ácidos graxos intestinais de cadeia cur- ta. Os prebióticos referidos podem ser prebióticos que ocorrem natu- ralmente, sintéticos, ou desenvolvidos através da manipulação genéti- ca de organismos e/ou plantas, quer a referida nova fonte seja atual- mente conhecida ou desenvolvida posteriormente. Os prebióticos úteis na presente invenção podem incluir oligossacarídeos, polissacarídeos, e outros prebióticos que contêm frutose, xilose, soja, galactose, glicose e manose.
[0141] Mais especificamente, prebióticos úteis na presente inven- ção incluem PDX e GOS, e, em algumas modalidades, também podem incluir, pó de PDX, lactulose, lactosucrose, rafinose, gluco-oligossaca- rídeo, inulina, fructo-oligossacarídeo (FOS), isomalto-oligossacarídeo, oligossacarídeos de soja, lactosucrose, xilo-oligossacarídeo (XOS), quito-oligossacarídeo, mano-oligossacarídeo, aribino-oligossacarídeo, sialil-oligossacarídeo, fuco-oligossacarídeo, e gentio-oligossacarídeos.
[0142] Em uma modalidade, a quantidade total de prebióticos pre- sente na composição nutricional pode ser a partir de cerca de 1,0 g/L a cerca de 10,0 g/L da composição. De modo mais preferencial, a quan- tidade total de prebióticos presente na composição nutricional pode ser a partir de cerca de 2,0 g/L e cerca de 8,0 g/L da composição. Em al- gumas modalidades, a quantidade total de prebióticos presente na composição nutricional pode ser a partir de cerca de 0,01 g/100 Kcal a cerca de 1,5 g/100 Kcal. Em algumas modalidades, a quantidade total de prebióticos presente na composição nutricional pode ser a partir de cerca de 0,15 g/100 Kcal a cerca de 1,5 g/100 Kcal. Em algumas mo- dalidades, o componente prebiótico compreende no mínimo 20% em peso / peso de PDX e GOS.
[0143] A quantidade de PDX na composição nutricional, em uma modalidade, pode estar dentro de uma faixa de a partir de cerca de 0,015 g/100 Kcal a cerca de 1,5 g/100 Kcal. Em outra modalidade, a quantidade de polidextrose está dentro de uma faixa de a partir de cerca de 0,2 g/100 Kcal a cerca de 0,6 g/100 Kcal. Em algumas moda- lidades, PDX pode ser incluída na composição nutricional em uma quantidade suficiente para proporcionar entre cerca de 1,0 g/L e 10,0 g/L. Em outra modalidade, a composição nutricional contém uma quantidade de PDX que é entre cerca de 2,0 g/L e 8,0 g/L. E em ainda outras modalidades, a quantidade de PDX na composição nutricional pode ser a partir de cerca de 0,05 g/100 Kcal a cerca de 1,5 g/100 Kcal.
[0144] O componente prebiótico também compreende GOS. A quantidade de GOS na composição nutricional, em uma modalidade, pode ser a partir de cerca de 0,015 g/100 Kcal a cerca de 1,0 g/100 Kcal. Em outra modalidade, a quantidade de GOS na composição nu- tricional pode ser a partir de cerca de 0,2 g/100 Kcal a cerca de 0,5 g/100 Kcal.
[0145] Em uma modalidade particular, GOS e PDX são suplemen- tados na composição nutricional em uma quantidade total de no míni- mo cerca de 0,015 g/100 Kcal ou cerca de 0,015 g/100 Kcal a cerca de 1,5 g/100 Kcal. Em algumas modalidades, a composição nutricional pode compreender GOS e PDX em uma quantidade total de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 1,0 g/100 Kcal.
[0146] A(s) composição(ões) nutricional(is) da presente invenção também pode(m) compreender uma fonte de carboidratos. Fontes de carboidratos podem ser qualquer uma usada na arte, por exemplo, lac- tose, glucose, frutose, sólidos do xarope de milho, maltodextrinas, sa- carose, amido, sólidos do xarope de arroz, e semelhantes. A quanti- dade de carboidrato na composição nutricional tipicamente pode variar a partir de entre cerca de 5 g e cerca de 25 g/100 Kcal. Em algumas modalidades, a quantidade de carboidrato é entre cerca de 6 g e cerca de 22 g/100 Kcal. Em outras modalidades, a quantidade de carboidrato é entre cerca de 12 g e cerca de 14 g/100 Kcal. Em algumas modali- dades, são preferenciais sólidos do xarope de milho. Além disso, car- boidratos hidrolisados, parcialmente hidrolisados, e/ou extensivamente hidrolisados podem ser desejáveis para inclusão na composição nutri- cional devido a sua fácil digestibilitade. Especificamente, carboidratos hidrolisados têm menos probabilidade de conter epítopes alergênicos.
[0147] Exemplos não limitantes de carboidrato materiais adequa- dos para uso aqui, neste requerimento de patente, incluem amidos hi- drolisados ou intactos, modificados naturalmente ou quimicamente, originários de milho, tapioca, arroz ou batata, em formas ceráceas ou não ceráceas. Exemplos não limitantes de carboidratos adequados incluem vários amidos hidrolisados caracterizados como amido de mi- lho hidrolisado, maltodextrina, maltose, xarope de milho, dextrose, só- lidos do xarope de milho, glicose, e vários outros polímeros de glicose e combinações dos mesmos. Exemplos não limitantes de outros car- boidratos adequados incluem os carboidratos freqüentemente referi- dos como sacarose, lactose, frutose, xarope de milho de alto teor de frutose, oligossacarídeos não digeríveis tais como fructooligossacarí- deos e combinações dos mesmos.
[0148] Em algumas modalidades, a composição nutricional descri- ta aqui, neste requerimento de patente, compreende uma fonte de gorduras ou lipídeos. Em algumas modalidades, fontes de gorduras apropriadas incluem, mas não estão limitados a, fontes animais, por exemplo, gordura do leite, manteiga, nata, lipídeo da gema do ovo; fontes marinhas, tais como óleos de peixe, óleos marinhos, óleos de células únicas; óleos vegetais e de plantas, tais como óleo de milho, óleo de canola, óleo de girassol, óleo de soja, óleo de oleína de palma, óleo de coco, óleo de girassol de alto teor oleico, óleo de prímula, óleo de colza, azeite de oliva, óleo de linhaça (semente de linho), óleo de algodão, óleo de açafrão de alto teor oleico, estearina de palma, óleo de palmiste, óleo de germe de trigo; óleos de triglicerídeos de cadeia média e emulsões e ésteres de ácidos graxos; e quaisquer combina- ções dos mesmos.
[0149] Em algumas modalidades, a composição nutricional com- preende entre cerca de 1 g/100 Kcal a cerca de 10 g/100 Kcal de uma fonte de gorduras ou lipídeos. Em algumas modalidades, a composi- ção nutricional compreende entre cerca de 2 g/100 Kcal a cerca de 7 g/100 Kcal de uma fonte de gorduras. Em outras modalidades a fonte de gorduras pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 2,5 g/100 Kcal a cerca de 6 g/100 Kcal. Em ainda outras modalida- des, a fonte de gorduras pode estar presente na composição nutricio- nal em uma quantidade a partir de cerca de 3 g/100 Kcal a cerca de 4 g/100 Kcal.
[0150] Em algumas modalidades, a fonte de gorduras ou lipídeos compreende a partir de cerca de 10% a cerca de 35% de óleo de pal- ma pela quantidade total de gordura ou lipídeo. Em algumas modali- dades, a fonte de gorduras ou lipídeos compreende a partir de cerca de 15% a cerca de 30% de óleo de palma pela quantidade total de gordura ou lipídeo. Ainda em outras modalidades, a fonte de gorduras ou lipídeos pode compreender a partir de cerca de 18% a cerca de 25% de óleo de palma pela quantidade total de gordura ou lipídeo.
[0151] Em certas modalidades, a fonte de gorduras ou lipídeos pode ser formulada de modo a incluir a partir de cerca de 2% a cerca de 16% de óleo de soja com base na quantidade total de gordura ou lipídeo. Em algumas modalidades, a fonte de gorduras ou lipídeos po- de ser formulada de modo a incluir a partir de cerca de 4% a cerca de 12% de óleo de soja com base na quantidade total de gordura ou lipí- deo. Em algumas modalidades, a fonte de gorduras ou lipídeos pode ser formulada de modo a incluir a partir de cerca de 6% a cerca de 10% de óleo de soja com base na quantidade total de gordura ou lipí- deo.
[0152] Em certas modalidades, a fonte de gorduras ou lipídeos pode ser formulada de modo a incluir a partir de cerca de 2% a cerca de 16% de óleo de coco com base na quantidade total de gordura ou lipídeo. Em algumas modalidades, a fonte de gorduras ou lipídeos po- de ser formulada de modo a incluir a partir de cerca de 4% a cerca de 12% de óleo de coco com base na quantidade total de gordura ou lipí- deo. Em algumas modalidades, a fonte de gorduras ou lipídeos pode ser formulada de modo a incluir a partir de cerca de 6% a cerca de 10% de óleo de coco com base na quantidade total de gordura ou lipí- deo.
[0153] Em certas modalidades, a fonte de gorduras ou lipídeos pode ser formulada de modo a incluir a partir de cerca de 2% a cerca de 16% de óleo de girassol com base na quantidade total de gordura ou lipídeo. Em algumas modalidades, a fonte de gorduras ou lipídeos pode ser formulada de modo a incluir a partir de cerca de 4% a cerca de 12% de óleo de girassol com base na quantidade total de gordura ou lipídeo. Em algumas modalidades, a fonte de gorduras ou lipídeos pode ser formulada de modo a incluir a partir de cerca de 6% a cerca de 10% de óleo de girassol com base na quantidade total de gordura ou lipídeo.
[0154] Em algumas modalidades, os óleos, isto é, óleo de girassol,
óleo de soja, óleo de girassol, óleo de palma, etc. se destinam a cobrir versões fortificadas de semelhantes óleos conhecidas na arte. Por exemplo, em algumas modalidades, o uso de óleo de girassol pode incluir óleo de girassol de alto teor oleico. Em outros exemplos, o uso de semelhantes óleos pode ser fortificado com determinados ácidos graxos, conforme é de conhecimento na arte, e pode ser usado na fon- te de gorduras ou lipídeos revelada aqui, neste requerimento de paten- te.
[0155] Em algumas modalidades a composição nutricional também pode incluir uma fonte de LCPUFAs. Em uma modalidade a quantida- de de LCPUFA na composição nutricional é vantajosamente de no mí- nimo cerca de 5 mg/100 Kcal, e pode variar a partir de cerca de 5 mg/100 Kcal a cerca de 100 mg/100 Kcal, de modo mais preferencial a partir de cerca de 10 mg/100 Kcal a cerca de 50 mg/100 Kcal. Exem- plos não limitantes de LCPUFAs incluem, mas não estão limitados a, DHA, ARA, ácidos linoleico (18:2 n-6), γ-linolênico (18:3 n-6), dihomo- γ-linolênico (20:3 n-6) na via n-6, α-linolênico (18:3 n-3), estearidônico (18:4 n-3), eicosatetraenoico (20:4 n-3), eicosapentaenoico (20:5 n-3), e docosapentaenoico (22:6 n-3).
[0156] Em algumas modalidades, o LCPUFA incluído na composi- ção nutricional pode compreender DHA. Em uma modalidade a quan- tidade de DHA na composição nutricional é vantajosamente de no mí- nimo cerca de 17 mg/100 Kcal, e pode variar a partir de cerca de 5 mg/100 Kcal a cerca de 75 mg/100 Kcal, de modo mais preferencial a partir de cerca de 10 mg/100 Kcal a cerca de 50 mg/100 Kcal.
[0157] Em outra modalidade, especialmente se a composição nu- tricional for uma fórmula infantil, a composição nutricional é suplemen- tada tanto com DHA quanto com ARA. Nesta modalidade, a proporção em peso de ARA : DHA pode ser entre cerca de 1:3 e cerca de 9:1. Em uma modalidade particular, a proporção de ARA : DHA é a partir de cerca de 1:2 a cerca de 4:1.
[0158] O DHA e o ARA podem estar em forma natural, contanto que o restante da fonte de LCPUFA não resulte em qualquer efeito de- letério substancial sobre o bebê. Alternativamente, o DHA e ARA o podem ser usados em forma refinada.
[0159] A composição nutricional revelada descrita aqui, neste re- querimento de patente, em algumas modalidades, também pode com- preender uma fonte de ß-glucano. Glucanos são polissacarídeos, es- pecificamente polímeros de glicose, os quais ocorrem naturalmente e podem ser encontrados nas paredes celulares de bactérias, leveduras, fungos, e plantas. Beta glucanos (β-glucanos) são os próprios um sub- conjunto diverso de polímeros de glicose, os quais são compostos de cadeias de monômeros de glicose ligados juntos por meio de ligações glicosídicas do tipo beta- para formar carboidratos complexos.
[0160] β-1,3-glucanos são polímeros de carboidrato purificados a partir de, por exemplo, leveduras, cogumelos, bactérias, algas, ou ce- reais. A estrutura química do β-1,3-glucano depende da origem do β- 1,3-glucano. Além disso, vários parâmetros fisioquímicos, tais como solubilidade, estrutura primária, peso molecular, e ramificação, têm um papel nas atividades biológicas dos β-1,3-glucanos.
[0161] β-1,3-glucanos são polissacarídeos que ocorrem natural- mente, com ou sem cadeias laterais de β-1,6-glicose que são encon- trados nas paredes celulares de uma variedade de plantas, leveduras, fungos e bactérias. β-1,3;1,6-glucanos são aqueles contendo unidades de glicose com ligações (1,3) tendo cadeias laterais anexadas às posi- ções (1,6). β-1,3;1,6 glucanos são u m grupo heterogêneo de políme- ros de glicose que partilham pontos em comum estruturais, incluindo uma espinha dorsal de unidades de glicose de cadeia reta ligadas por uma ligação β-1,3 com ramificações de glicose β-1,6-ligadas se esten- dendoa partir desta espinha dorsal. Apesar desta ser a estrutura bási-
ca para a classe de β-glucanos presentemente descrita, podem existir algumas variações. Por exemplo, alguns β-glucanos de leveduras têm regiões adicionais de ramificação β(1,3) se estendendo a partir das ramificações β(1,6), as quais acrescentam complexidade adicional a suas respectivas estruturas.
[0162] β-glucanos derivados de levedura de padeiro, Saccha- romyces cerevisiae, são compostos de cadeias de moléculas de D- glicose conectadas às posições 1 e 3, tendo cadeias laterais de glico- se anexadas às posições 1 e 6. Yeast-derived β-glucano derivado de levedura é um açúcar complexo e insolúvel, semelhante a fibra, tendo a estrutura geral de uma cadeia linear de unidades de glicose com uma espinha dorsal β-1,3 intercalada com cadeias laterais β-1,6 que têm geralmente 6 a 8 unidades de glicose de comprimento. Mais es- pecificamente, β-glucano derivado de levedura de padeiro é poli-(1,6)- β-D-glucopiranosil-(1,3)-β-D-glucopiranose.
[0163] Além disso, β-glucanos são bem tolerados e não produzem ou causam excesso de gases, distensão abdominal, inchaço ou diar- réia em sujeitos pediátricos. A adição de β-glucano a uma composição nutricional para um sujeito pediátrico, tal como uma fórmula infantil, um leite para a fase de crescimento ou outro produto nutricional para cri- anças, vai melhorar a resposta imune do sujeito aumentando a resis- tência contra patógenos invasores e portanto mantendo ou melhoran- do a saúde geral.
[0164] Em algumas modalidades, o β-glucano é β-1,3;1,6-glucano. Em algumas modalidades, o β-1,3;1,6-glucano é derivado de levedura de padeiro. A composição nutricional pode compreender β-glucano em partículas de glucano inteiras, β-glucano particulado, PGG-glucano (poli-1,6-β-D-glucopiranosil-1,3-β-D-glucopiranose) ou qualquer mistu- ra dos mesmos.
[0165] Em algumas modalidades, a quantidade de β-glucano na composição nutricional é entre cerca de 3 mg e cerca de 17 mg por 100 Kcal. Em outra modalidade a quantidade de β-glucano é entre cerca de 6 mg e cerca de 17 mg por 100 Kcal.
[0166] A composição nutricional da presente invenção pode com- preender lactoferrina em algumas modalidades. Lactoferrinas são poli- peptídeos de cadeia única de cerca de 80 kD contendo 1 a 4 glicanos, dependendo da espécie. As estruturas tridimensionais da lactoferrina de diferentes espécies são muito similares, mas não idênticas. Cada lactoferrina compreende dois lobos homólogos, denominados os lobos N- e C-, referindo à parte do terminal amino e do terminal carbóxi da molécula, respectivamente. Cada lobo consiste adicionalmente de dois sub-lobos ou domínios, os quais formam uma fenda onde o íon férrico (Fe3+) é ligado firmemente em cooperação sinérgica com um ânion (bi)carbonato. Estes domínios são denominados N1, N2, C1 e C2, res- pectivamente. O término amino da lactoferrina tem regiões de peptí- deos catiônicos fortes que são responsáveis por uma série de caracte- rísticas de ligação importantes. A lactoferrina tem um ponto isoelétrico muito elevado (~pI 9) e sua natureza catiônica desempenha um papel importante em sua capacidade para defender contra patógenos bacte- rianos, virais, e fúngicos. Existem vários aglomerados de resíduos de aminoácidos catiônicos dentro da região do terminal amino da lactofer- rina mediando as atividades biológicas da lactoferrina contra uma am- pla gama de microorganismos.
[0167] A lactoferrina para utilização na presente invenção pode ser, por exemplo, isolada a partir do leite de um animal não humano ou produzida por um organismo geneticamente modificado. Em algumas modalidades, as soluções de eletrólitos orais descritaws aqui, neste requerimento de patente, podem compreender lactoferrina não huma- na, lactoferrina não humana produzida por um organismo genetica- mente modificado e/ou lactoferrina humana produzida por um orga-
nismo geneticamente modificado.
[0168] Lactoferrinas não humanas adequadas para uso na presen- te invenção incluem, mas não estão limitadas a, lactoferrinas tendo no mínimo 48% de homologia com a seqüência de aminoácidos da lacto- ferrina humana. Por exemplo, a lactoferrina bovina (bLF) tem uma composição de aminoácidos a qual tem cerca de 70% de homologia de seqüência com a da lactoferrina humana. Em algumas modalida- des, a lactoferrina não humana tem no mínimo 65% de homologia com a lactoferrina humana e em algumas modalidades, no mínimo 75% de homologia. Lactoferrinas não humanas aceitáveis para uso na presen- te invenção incluem, sem limitação, bLF, lactoferrina porcina, lactofer- rina equina, lactoferrina de búfalo, lactoferrina de cabra, lactoferrina murina e lactoferrina de camelo.
[0169] Em algumas modalidades, a composição nutricional da pre- sente invenção compreende lactoferrina não humana, por exemplo bLF. bLF é uma glicoproteína que pertence à família de transportado- res ou de transferência de ferro. É isolada a partir do leite bovino, em que é encontrada como um componente do soro de leite. Existem dife- renças conhecidas entre a seqüência de aminoácidos, os padrões de glicosilação e a capacidade de ligação de ferro entre a lactoferrina humana e a bLF. Adicionalmente, existem etapas de processamento múltiplas e sequenciais envolvidas no isolamento da bLF do leite de vaca que afetam as propriedades fisioquímicas da preparação de bLF resultante. Também foi reportado que a lactoferrina humana e a bLF têm diferenças em suas capacidades para se ligarem o receptor de lactoferrina encontrado no intestino humano.
[0170] Embora não desejando ser vinculado a esta ou a qualquer outra teoria, acredita-se que a bLF que tenha sido isolada a partir de leite integral tenha menos lipopolissacarídeo (LPS) ligado inicialmente do que a bLF que tenha sido isolada a partir de leite em pó. Adicional-
mente, acredita-se que bLF com uma baixa contagem de células so- máticas tenha menos LPS ligado inicialmente. Uma bLF com menos LPS ligado inicialmente tem mais sítios de ligação disponíveis sobre sua superfície. Imagina-se que isto ajude a bLF na ligação à localiza- ção apropriada e a interromper o processo de infecção.
[0171] bLF adequada para a presente invenção pode ser produzi- da por qualquer método conhecido na arte. Por exemplo, na Patente U.S. No. 4.791.193, incorporada por meio de referência aqui, a este requerimento de patente, em sua totalidade, Okonogi et al. revelam um processo para a produção de lactoferrina bovina com alta pureza. De modo geral, o processo conforme revelado inclui três etapas. Material de leite cru é primeiro posto em contato com um permutador catiônico fracamente acidífero para absorver lactoferrina seguido pela segunda etapa onde ocorre lavagem para remover substâncias não absorvidas. Segue-se uma etapa de dessorção onde a lactoferrina é removida pa- ra produzir lactoferrina bovina purificada. Outros métodos podem inclu- ir etapas conforme descrito na Patente U.S. Nos. 7.368.141,
5.849.885, 5.919.913 e 5.861.491, cujas divulgações são todas incor- poradas por meio de referência em sua totalidade.
[0172] Em algumas modalidades, a lactoferrina utilizada na pre- sente invenção pode ser proporcionada por um processo de absorção de leito expandido (EBA) para isolar proteínas de fontes de leite. EBA, algumas vezes também denominado adsorção de leito fluido estabili- zado, é um processo para isolar uma proteína do leite, tal como a lac- toferrina, a partir de uma fonte de leite compreendendo estabelecer uma coluna de adsorção de leito expandido compreendendo uma ma- triz particulada, aplicando uma fonte de leite à matriz, e elutriando a lactoferrina da matriz com um tampão de elutriação compreendendo cerca de 0,3 a cerca de 2,0 M de cloreto de sódio. Pode ser usada qualquer fonte de leite de mamífero nos presentes processos, embora,
em modalidades particulares, a fonte de leite seja uma fonte de leite bovino. A fonte de leite compreende, em algumas modalidades, leite integral, leite semidesnatado, leite desnatado, soro de leite, caseína, ou misturas dos mesmos.
[0173] Em modalidades particulares, a proteína alvo é lactoferrina, embora outras proteínas do leite, tais como lactoperoxidases ou lactal- buminas, também possam ser isoladas. Em algumas modalidades, o processo compreende as etapas de estabelecer uma coluna de adsor- ção de leito expandido compreendendo uma matriz particulada, apli- cando uma fonte de leite à matriz, e elutriando a lactoferrina da matriz com cerca de 0,3 a cerca de 2,0 M de cloreto de sódio. Em outras mo- dalidades, a lactoferrina é elutriada com cerca de 0,5 a cerca de 1,0 M de cloreto de sódio, ao passo que em modalidades adicionais, a lacto- ferrina é elutriada com cerca de 0,7 a cerca de 0,9 M de cloreto de só- dio.
[0174] A coluna de adsorção de leito expandido pode ser qualquer uma conhecida na arte, tal como as descritas na Patente U.S. Nos.
7.812.138, 6.620.326, e 6.977.046, cujas divulgações são por este in- corporadas aqui, a este requerimento de patente, por meio de referên- cia. Em algumas modalidades, uma fonte de leite é aplicada à coluna em um modo expandido, e a elutriação é realizada ou em um modo expandido ou em um modo compactado. Em modalidades particulares, a elutriação é realizada em um modo expandido. Por exemplo, a pro- porção de expansão no modo expandido pode ser de cerca de 1 a cerca de 3, ou de cerca de 1,3 a cerca de 1,7. A tecnologia de EBA é adicionalmente descrita no requerimento de patente internacional pu- blicado nos. WO 92/00799, WO 02/18237, WO 97/17132, os quais são por este incorporados por meio de referência em suas totalidades.
[0175] O ponto isoelétrico da lactoferrina é de aproximadamente 8,9. Os métodos de EBA anteriores para isolar lactoferrina usam 200 mM de hidróxido de sódio como um tampão de elutriação. Deste mo- do, o pH do sistema aumenta para mais de 12, e a estrutura e a bioati- vidade da lactoferrina podem ser compostas, por alterações estruturais irreversíveis. Agora se descobriu que uma solução de cloreto de sódio pode ser usada como um tampão de elutriação no isolamento da lacto- ferrina a partir da matriz de EBA. Em algumas modalidades, o cloreto de sódio tem uma concentração de cerca de 0,3 M a cerca de 2,0 M. Em outras modalidades, o tampão de elutriação de lactoferrina tem uma concentração de cloreto de sódio de cerca de 0,3 M a cerca de 1,5 M, ou de cerca de 0,5 m a cerca de 1,0 M.
[0176] Em outras modalidades, a lactoferrina para uso na compo- sição da presente invenção pode ser isolada através do uso de croma- tografia radial ou de membranas carregadas, conforme seria familiar para o técnico versado.
[0177] A lactoferrina que é usada em algumas modalidades pode ser qualquer lactoferrina isolada a partir de leite integral e/ou tendo uma baixa contagem de células somáticas, em que “baixa contagem de células somáticas” se refere a uma contagem de células somáticas de menos de 200.000 células/mL. A título de exemplo, lactoferrina adequada está disponível na Tatua Co-operative Dairy Co. Ltd., em Morrinsville, Nova Zelândia, na FrieslandCampina Domo em Amersfo- ort, Paísees Baixos ou na Fonterra Co-Operative Group Limited em Auckland, Nova Zelândia.
[0178] De maneira surpreendente, a lactoferrina incluída aqui, nes- te requerimento de patente, mantém certa atividade bactericida mes- mo se exposta a um baixo pH (isto é, abaixo de cerca de 7, e mesmo tão baixo quanto cerca de 4,6 ou inferior) e/ou altas temperaturas (isto é, acima de cerca de 65 ºC, e tão elevadas quanto cerca de 120 ºC), condições as quais se esperaria que destruíssem ou limitassem seve- ramente a estabilidade ou atividade da lactoferrina humana. Estas condições de baixo pH e/ou alta temperatura podem ser esperadas durante determinado regime de processamento para composições nu- tricionais dos tipos descritos aqui, neste requerimento de patente, tal como pasteurização. Portanto, mesmo depois dos regimes de proces- samento, a lactoferrina tem atividade bactericida contra patógenos bacterianos indesejáveis encontrados no intestino humano. Em algu- mas modalidades, a composição nutricional pode compreender lacto- ferrina em uma quantidade a partir de cerca de 25 mg/100 mL a cerca de 150 mg/100 mL. Em outras modalidades, lactoferrina está presente em uma quantidade a partir de cerca de 60 mg/100 mL a cerca de 120 mg/100 mL. Em ainda outras modalidades, lactoferrina está presente em uma quantidade a partir de cerca de 85 mg/100 mL a cerca de 110 mg/100 mL.
[0179] A composição nutricional revelada descrita aqui, neste re- querimento de patente, em algumas modalidades, também pode com- preender uma quantidade eficaz de ferro. O ferro pode compreender formas de ferro encapsulado, tais como fumarato ferroso encapsulado ou sulfato ferroso encapsulado ou formas de ferro menos reativas, tais como pirofosfato férrico ou ortofosfato férrico.
[0180] Uma ou mais vitaminas e/ou minerais também podem ser adicionados à composição nutricional em quantidades suficientes para suprir as exigências nutricionais diárias de um sujeito. Deve ser enten- dido por uma pessoa com conhecimento regular na arte que as exi- gências de vitaminas e minerais vão variar, por exemplo, com base na idade da criança. Por exemplo, um bebê pode ser exigências de vita- minas e minerais diferentes de uma criança entre as idades de um e treze anos. Portanto, as modalidades não se destinam a limitar a com- posição nutricional a uma faixa etária em particular mas, ao contrário, a proporcionar uma gama de componentes de vitaminas e minerais aceitáveis.
[0181] Em modalidades proporcionando uma composição nutricio- nal par uma criança, a composição opcionalmente pode incluir, mas não está limitada a, uma ou mais das seguintes vitaminas ou deriva- ções das mesmas: vitamina B1 (tiamina, pirofosfato de tiamina, TPP, trifosfato de tiamina, TTP, hidrocloreto de tiamina, mononitrato de tia- mina), vitamina B2 (riboflavina, mononucleotídeo de flavina, FMN, di- nucleotídeo de flavina adenina, FAD, lactoflavina, ovoflavina), vitamina B3 (niacina, ácido nicotínico, nicotinamida, niacinamida, dinucleotídeo de nicotinamida adenina, NAD, mononucleotídeo de ácido nicotínico, NicMN, ácido piridina-3-carboxílico), triptofano precursor de vitamina B3, vitamina B6 (piridoxina, piridoxal, piridoxamina, hidrocloreto de piri- doxina), ácido pantotênico (pantotenato, pantenol), folato (ácido fólico, folacina, ácido pteroilglutâmico), vitamina B12 (cobalamina, metilcoba- lamina, desoxiadenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxicobalami- na, adenosilcobalamina), biotina, vitamina C (ácido ascórbico), vitami- na A (retinol, acetato de retinil, palmitato de retinil, ésteres retinílicos com outros ácidos graxos de cadeia longa, retinal, ácido retinoico, és- teres retinólicos), vitamina D (calciferol, colecalciferol, vitamina D3, 1,25,-dihidroxivitamina D), vitamina E (α-tocoferol, acetato de α- tocoferol, succinato de α-tocoferol, nicotinato de α-tocoferol, α- tocoferol), vitamina K (vitamina K1, filoquinona, naftoquinona, vitamina K2, menaquinona-7, vitamina K3, menaquinona-4, menadiona, mena- quinona-8, menaquinona-8H, menaquinona-9, menaquinona-9H, me- naquinona-10, menaquinona-11, menaquinona-12, menaquinona-13), colina, inositol, β-caroteno e quaisquer combinações das mesmas.
[0182] Em modalidades proporcionando um produto nutricional para crianças, tal como um leite para a fase de crescimento, a compo- sição opcionalmente pode incluir, mas não está limitada a, um ou mais dos seguintes minerais ou derivações dos mesmos: boro, cálcio, ace- tato de cálcio, gluconato de cálcio, cloreto de cálcio, lactato de cálcio,
fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, cloreto, cromo, cloreto de cromo, picolonato de cromo, cobre, sulfato de cobre, gluconato de cobre, sul- fato cúprico, fluoreto, ferro, ferro carbonílico, ferro férrico, fumarato fer- roso, ortofosfato férrico, trituração de ferro, ferro polissacarídico, iodeo, iodo, magnésio, carbonato de magnésio, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, estearato de magnésio, sulfato de magnésio, manganês, molibdênio, fósforo, potássio, fosfato de potássio, iodeto de potássio, cloreto de potássio, acetato de potássio, selênio, enxofre, sódio, sódio docusato, cloreto de sódio, selenato de sódio, molibdato de sódio, zin- co, óxido de zinco, sulfato de zinco e misturas dos mesmos. Exemplos não limitantes de derivados de compostos minerais incluem sais, sais alcalinos, ésteres e quelatos de qualquer composto mineral.
[0183] Os minerais podem ser adicionados ao leite para a fase de crescimentos ou a outras composições nutricionais para crianças sob a forma de sais, tais como fosfato de cálcio, glicerol fosfato de cálcio, citrato de sódio, cloreto de potássio, fosfato de potássio, fosfato de magnésio, sulfato ferroso, sulfato de zinco, sulfato cúprico, sulfato de manganês, e selenito de sódio. Vitaminas e minerais adicionais podem ser acrescentados conforme é de conhecimento geral na arte.
[0184] As composições nutricionais da presente invenção opcio- nalmente podem incluir um ou mais dos seguintes agentes aromati- zantes, incluindo, mas não limitados a, extratos aromatizados, óleos voláteis, aromatizantes de cacau ou chocolate, aromatizante de man- teiga de amendoim, cookie crumbs, baunilha ou qualquer aromatizante disponível comercialmente. Exemplos de aromatizantes úteis incluem, mas não estão limitados a, extrato de anis puro, extrato de imitação de banana, extrato de imitação de cereja, extrato de chocolate, extrato de limão puro, extrato de laranja puro, extrato de hortelã-pimenta puro, mel, extrato de imitação de abacaxi, extrato de imitação de rum, extra- to de imitação de morango, ou extrato de baunlha; ou óleos voláteis,
tais como óleo de bálsamo, óleo de louro, óleo de bergamota, óleo de cedro, óleo de cereja, óleo de canela, óleo de crovo, ou óleo de horte- lã-pimenta; manteiga de amendoim, aromatizante de chocolate, cookie crumb de baunilha, caramelo butterscotch, caramelo toffee, e misturas dos mesmos. As quantidades de agente aromatizante podem variar grandemente dependendo do agente aromatizante usado. O tipo e a quantidade de agente aromatizante podem ser selecionados conforme é de conhecimento na arte.
[0185] As composições nutricionais da presente invenção opcio- nalmente podem incluir um ou mais emulsificantes que podem ser adi- cionados para estabilidade do produto final. Exemplos de emulsifican- tes adequados incluem, mas não estão limitados a, lecitina (por exem- plo, de ovo ou de soja), alfa lactalbumina e/ou mono- e di-glicerídeos, e misturas dos mesmos. Outros emulsificantes são prontamente evi- dentes para o técnico versado e a seleção de um ou mais emulsifican- tes adequados vai depender, em parte, da formulação e do produto final. Na verdade, a incorporação de uma mistura de proteína intacta, hidrolisados de proteínas, e aminoácidos em uma composição nutrici- onal, tal como uma fórmula infantil, pode necessitar da presença de no mínimo um emulsificante para assegurar que a combinação de proteí- na intacta, hidrolisados, e aminoácidos não se separae da gordura ou proteínas contidas dentro da fórmula infantil durante o armazenamento em prateleira ou durante a preparação.
[0186] Em algumas modalidades, a composição nutricional pode ser formulada para incluir a partir de cerca de 0,5 % em peso a cerca de 1 % em peso de emulsificante com base no peso a seco total da composição nutricional. Em outras modalidades, a composição nutrici- onal pode ser formulada para incluir a partir de cerca de 0,7 % em pe- so a cerca de 1 % em peso de emulsificante com base no peso a seco total da composição nutricional.
[0187] Em algumas modalidades onde a composição nutricional é uma composição líquida pronta para utilização, a composição nutricio- nal pode ser formulada para incluir a partir de cerca de 200 mg/L a cerca de 600 mg/L de emulsificante. Ainda, em algumas modalidades, a composição nutricional pode incluir a partir de cerca de 300 mg/L a cerca de 500 mg/L de emulsificante. Em outras modalidades, a com- posição nutricional pode incluir a partir de cerca de 400 mg/L a cerca de 500 mg/L de emulsificante.
[0188] As composições nutricionais da presente invenção opcio- nalmente podem incluir um ou mais conservantes que também podem ser adicionados para prolongar a vida útil do produto. Conservantes adequados incluem, mas não estão limitados a, sorbato de potássio, sorbato de sódio, benzoato de potássio, benzoato de sódio, citrato de potássio, cálcio dissódio EDTA, e misturas dos mesmos. A incorpora- ção de um conservante na composição nutricional incluindo uma mis- tura de proteína intacta, hidrolisados de proteínas, e/ou aminoácidos assegura que a composição nutricional tenha uma via útil adequada tal que, assim que reconstituída para administração, a composição nutri- cional libere nutrientes que são biodisponíveis e/ou proporcione bene- fícios para a saúde e a nutrição para o sujeito alvo.
[0189] Em algumas modalidades a composição nutricional pode ser formulada para incluir a partir de cerca de 0,1% em peso a cerca de 1,0% em peso de um conservante com base no peso a seco total da composição. Em outras modalidades, a composição nutricional po- de ser formulada para incluir a partir de cerca de 0,4% em peso a cer- ca de 0,7% em peso de um conservante com base no peso a seco to- tal da composição.
[0190] Em algumas modalidades onde a composição nutricional é uma composição líquida pronta para utilização, a composição nutricio- nal pode ser formulada para incluir a partir de cerca de 0,5 g/L a cerca de 5 g/L de conservante. Ainda, em algumas modalidades, a composi- ção nutricional pode incluir a partir de cerca de 1 g/L a cerca de 3 g/L de conservante.
[0191] As composições nutricionais da presente invenção opcio- nalmente podem incluir um ou mais estabilizantes. Estabilizantes ade- quados para uso na prática ca composição nutricional da presente in- venção incluem, mas não estão limitados a, goma arábica, goma ghat- ti, goma karaya, goma tragacanto, ágar, furcellaran, goma guar, goma gelana, goma de alfarroba, pectina, pectina com baixo metoxil, gelati- na, celulose microcristalina, CMC (sódio carboximetilcelulose), metilce- lulose hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil celulose, DATEM (éste- res de ácido diacetil tartárico de mono- e diglicerídeos), dextrano, car- rageenanas, e misturas dos mesmos. Na verdade, a incorporação de um estabilizante adequado na composição nutricional incluindo proteí- na intacta, hidrolisados de proteínas, e/ou aminoácidos assegura que a composição nutricional tenha uma vida útil adequada tal que, assim que reconstituída para administração, a composição nutricional libere nutrientes que são biodisponíveis e/ou proporcione benefícios para a saúde e a nutrição para o sujeito alvo.
[0192] Em algumas modalidades onde a composição nutricional é uma composição líquida pronta para utilização, a composição nutricio- nal pode ser formulada de modo a incluir a partir de cerca de 50 mg/L a cerca de 150 mg/L de estabilizante. Ainda, em algumas modalida- des, a composição nutricional pode incluir a partir de cerca de 80 mg/L a cerca de 120 mg/L de estabilizante.
[0193] As composições nutricionais da descrição podem proporci- onar suporte nutricional mínimo, parcial ou total. As composições po- dem ser suplementos nutricionais ou substitutos de refeição. As com- posições podem, mas não precisam, ser nutricionalmente completas. Em uma modalidade, a composição nutricional da descrição é nutricio-
nalmente completa e contém tipos e quantidades adequados de lipí- deo, carboidrato, proteína, vitaminas e minerais. A quantidade de lipí- deo ou gordura tipicamente pode variar a partir de cerca de 1 a cerca de 25 g/100 Kcal. A quantidade de proteína tipicamente pode variar a partir de cerca de 1 a cerca de 3 g/100 Kcal. A quantidade de carboi- drato tipicamente pode variar a partir de cerca de 6 a cerca de 22 g/100 Kcal.
[0194] Em uma modalidade, a composição nutricional para crian- ças pode conter entre cerca de 10 e cerca de 50% da recomendação dietética máxima para qualquer país determinado, ou entre cerca de 10 e cerca de 50% da recomendação dietética média para um grupo de países, por porção de vitaminas A, C, e E, zinco, ferro, iodo, selê- nio, e colina. Em outra modalidade, a composição nutricional para cri- anças pode suprir cerca de 10 a 30% da recomendação dietética má- xima para qualquer país determinado, ou cerca de 10 a 30% da reco- mendação dietética média para um grupo de países, por porção de B- vitaminas. Em ainda outra modalidade, os níveis de vitamina D, cálcio, magnésio, fósforo, e potássio no produto nutricional para crianças po- dem corresponder aos níveis médios encontrados no leite. Em outras modalidades, outros nutrientes na composição nutricional para crian- ças podem estar presente a cerca de 20% da recomendação dietética máxima para qualquer país determinado, ou cerca de 20% da reco- mendação dietética média para um grupo de países, por porção.
[0195] Em algumas modalidades a composição nutricional é uma fórmula infantil. Fórmulas infantis são composições nutricionais fortifi- cadas para um bebê. O conteúdo de uma fórmula infantil é ditado por regulamentações federais, as quais definem os níveis de macronutri- entes, vitaminas, minerais, e de outros ingredientes em um esforço para simular as propriedades nutricionais e diversas do leite materno humano. As fórmulas infantis são projetadas para suportar a saúde geral e o desenvolvimento em um sujeito humano pediátrico, tal como um bebê ou uma criança.
[0196] Em algumas modalidades, a composição nutricional da pre- sente invenção é um leite para a fase de crescimento. Leites para a fase de crescimento são bebidas à base de leite fortificadas destina- das para crianças acima de 1 ano de idade (tipicamente a partir de 1 a 3 anos de idade, a partir de 4 a 6 anos de idade ou a partir de 1 a 6 anos de idade). Não são alimentos médicos e não são destinadas co- mo um substituto de refeição ou um suplemento para tratar uma defi- ciência nutricional em particular. Pelo contrário, os leites para a fase de crescimento são projetados com a intenção de servir como um complemento para uma dieta diversa para proporcionar uma seguran- ça adicional de que uma criança venha a obter a ingestão diária e con- tínua de todas as vitaminas e os minerais essenciais, macronutrientes mais componentes dietéticos funcionais adicionais, tais como nutrien- tes não essenciais que supostamente têm propriedades de promoção de saúde.
[0197] A exata composição de um leite para a fase de crescimento ou outra composição nutricional de acordo com a presente invenção pode variar de mercado para mercado, dependendo das regulamenta- ções locais e informação sobre ingesão alimentar da população de in- teresse. Em algumas modalidades, as composições nutricionais de acordo com a descrição consistem em uma fonte de proteína do leite, tal como leite integral ou desnatado, mais açúcar e adoçantes adicio- nados para obter as propriedades sensoriais desejadas, e added vita- minas e minerais. A composição de gordura inclui uma fração lipídica enriquecida derivada do leite. As proteínas totais podem ser direciona- das para corresponder às do leite humano, do leite de vaca ou um va- lor menor. O carboidrato total geralmente é direcionado para proporci- onar tão pouco açúcar adicionado, tal como sacarose ou frutose, quan-
to possível, de modo a obter um sabor aceitável. Tipicamente, Vitami- na A, cálcio e Vitamina D são adicionados em níveis para correspon- der à contribuição de nutrientes do leite de vaca regional. De modo diverso, em algumas modalidades, vitaminas e minerais podem ser adicionados em níveis que proporcionam aproximadamente 20% da ingestão de referência alimentar (em inglês, DRI) ou 20% do Valor Diá- rio (em inglês, DV) por porção. Além disso, os valores de nutrientes podem variar entre mercados dependendo das necessidades nutricio- nais identificadas da população pretendida, das contribuições das ma- térias-primas e das regulamentações regionais.
[0198] A uma ou mais composições nutricionais reveladas podem ser proporcionadas em qualquer forma conhecida na arte, tal como um pó, um gel, uma suspensão, uma pasta, um sólido, um líquido, um concentrado líquido, um substituto do leite em pó reconstituível ou um produto pronto para utilização. A composição nutricional, em algumas modalidades, pode compreender um suplemento nutricional, produto nutricional para crianças, fórmula infantil, fortificante de leite humano, leite para a fase de crescimento ou qualquer outra composição nutrici- onal projetada para um bebê ou um sujeito pediátrico. As composições nutricionais da presente invenção incluem, por exemplo, substâncias de promoção de saúde, ingeríveis por via oral, incluindo, por exemplo, alimentos, bebidas, comprimidos, cápsulas e pós. Além disso, a com- posição nutricional da presente invenção pode ser padronizada para um teor calórico específico, pode ser proporcionada como um produto pronto para utilização, ou pode ser proporcionada em uma forma con- centrada. Em algumas modalidades, a composição nutricional é em forma de pó com um tamanho de partícula em uma faixa de 5 μm a 1500 μm, de modo mais preferencial em uma faixa de 10 μm a 300 μm.
[0199] As composições nutricionais da presente invenção podem ser proporcionadas em um sistema de recipientes adequados. Por exemplo, exemplos não limitantes de sistemas de recipientes adequa- dos incluem recipientes de plástico, recipientes de metal, bolsas de folha de alumínio, bolsas de plástico, bolsas multi-camadas, e combi- nações dos mesmos. Em algumas modalidades, a composição nutrici- onal pode ser uma composição em pó que está contida dentro de um recipiente de plástico. Em algumas outras modalidades, a composição nutricional pode estar contida dentro de uma bolsa de plástico locali- zada dentro de um recipiente de plástico.
[0200] Em algumas modalidades, o método se refere a fabricação de uma composição nutricional em pó. O termo "composição nutricio- nal em pó" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, a menos que especificado de modo diverso, se refere a formulações nu- tricionais em pó misturadas a seco compreendendo proteína, e especi- ficamente proteína vegetal, e no mínimo um entre gordura e carboidra- to, as quais são reconstituíveis com um líquido aquoso, e as quais são adequadas para administração oral a um ser humano.
[0201] Na verdade, em algumas modalidades, o método compre- ende as etapas de misturar a seco pós nutricionais selecionados dos nutrientes selecionados para criar um pó nutricional de base ao qual ingredientes selecionados adicionais, tais como butirato dietético, po- dem ser adicionados e posteriormente combinados com o pó nutricio- nal de base. O termo "misturados a seco" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, a menos que especificado de modo diverso, se refere à mistura de componentes ou ingredientes para formar um pó nutricional de base ou, à adição de um componente ou ingrediente a seco, pulverizado ou granulado a um pó de base para formar uma formulação nutricional em pó. Em algumas modalidades, o pó nutricio- nal de base é um pó nutricional à base de leite. Em algumas modali- dades, o pó nutricional de base inclui no mínimo uma gordura, uma proteína, e um carboidrato. As formulações nutricionais em pó podem ter uma densidade calórica ajustada para as necessidades nutricionais do sujeito alvo.
[0202] As composições nutricionais em pó podem ser formuladas com tipos e quantidades suficientes de nutrientes de modo a proporci- onar uma fonte única, primária, ou suplementar de nutrição, ou a pro- porcionar uma formulação nutricional em pó especializada para uso em indivíduos afetados com doenças ou condições específicas. Por exemplo, em algumas modalidades, as composições nutricionais reve- ladas aqui, neste requerimento de patente, podem ser adequadas para administração a sujeitos pediátricos e bebês de modo a proporcionar os benefícios de saúde exemplares revelados aqui, neste requerimen- to de patente.
[0203] As composições nutricionais em pó proporcionadas aqui, neste requerimento de patente, podem compreender adicionalmente outros ingredientes opcionais que podem modificar as características físicas, químicas, hedônicas ou de processamento dos produtos ou servir como componentes nutricionais quando usadas na população visada. Muitos dos ingredientes opcionais referidos são conhecidos ou adequados de outro modo para uso em outros produtos nutricionais e também podem ser usados nas composições nutricionais em pó des- critas aqui, neste requerimento de patente, contanto que os referidos ingredientes opcionais sejam seguros e eficazes para administração oral e sejam compatíveis com os ingredientes essenciais e outros in- gredientes na forma do produto selecionada. Exemplos não limitantes de semelhantes ingredientes opcionais incluem conservantes, antioxi- dantes, agentes emulsificantes, tampões, nutrientes adicionais con- forme descrito aqui, neste requerimento de patente, colorantes, aro- mas, agentes espessantes e estabilizantes, e assim por diante.
[0204] As composições nutricionais em pó da presente invenção podem ser embaladas e seladas em recipientes de uso único ou multi- uso, e em seguida armazenadas sob condições ambiente por até cer- ca de 36 meses ou mais, mais tipicamente a partir de cerca de 12 a cerca de 24 meses. Para recipientes multi-uso, estas embalagens po- dem ser abertas e em seguida cobertas para uso repetido pelo usuário final, contanto que a embalagem coberta seja em seguida armazenada sob condições ambiente (por exemplo, evitar temperaturas extremas) e o conteúdo seja usado dentro de cerca de mais ou menos um mês.
[0205] Em algumas modalidades, o método adicionalmente com- preende a etapa de colocar as composições nutricionais dentro de uma embalagem adequada. Uma embalagem adequada pode com- preender um recipiente, tubo, bolsa, sachê, garrafa, ou qualquer outro recipiente conhecido e usado na arte para conter composição nutricio- nal. Em algumas modalidades, a embalagem contendo a composição nutricional é um recipiente de plástico. Em algumas modalidades, a embalagem contendo a composição nutricional é um recipiente de me- tal, vidro, de papel ou cartão revestido ou laminado. De modo geral, estes tipos de materiais de acondicionamento são adequados para uso com determinados métodos de esterilização utilizados durante a fabri- cação de composições nutricionais formuladas para administração oral.
[0206] Em algumas modalidades, as composições nutricionais são acondicionadas em um recipiente. O recipiente para uso aqui, neste requerimento de patente, pode incluir qualquer recipiente adequado para uso com produtos nutricionais em pó e/ou líquidos que também seja capaz de suportar condições de processamento asséptico (por exemplo, esterilização) conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, e sabido por aqueles com conhecimento regular na arte. Um recipiente adequado pode ser um recipiente de dose única, ou pode ser um recipiente multi-dose resselável, ou refechável que pode ter ou não um membro de vedação, tal como um membro de vedação de fo- lha de alumínio delgada localizado abaixo da tampa. Exemplos não limitantes de semelhantes recipientes incluem sacos, garrafas ou reci- pientes de plástico, bolsas, latas de metal, garrafas de vidro, recipien- tes do tipo de caixa de suco, bolsas de folha de alumínio, sacos de plástico vendidos em caixas, ou qualquer outro recipiente que satisfa- ça os critérios acima descritos. Em algumas modalidades, o recipiente é um recipiente de plástico multi-dose resselável. Em algumas modali- dades, o recipiente de plástico multi-dose resselável adicionalmente compreende uma vedação de folha de alumínio e uma tampa resselá- vel de plástico. Em algumas modalidades, o recipiente pode incluir uma tampa de rosca de vedação direta. Em outras modalidades, o re- cipiente pode ser uma bolsa flexível.
[0207] Em algumas modalidades, a composição nutricional é uma composição nutricional líquida e é processada por meio de um proces- so de acondicionamento do tipo “retort packaging” ou esterilização do tipo “retort sterilizing”. Os termos "retort packaging" e "retort sterilizing" são usados de modo intercambiável aqui, neste requerimento de pa- tente, e a menos que especificado de modo diverso, se referem à prá- tica comum de encher um recipiente, mais tipicamente uma lata de metal ou outra embalagem similar, com um líquido nutricional e em seguida submeter a embalagem enchida com líquido à etapa de esteti- lização térmica necessária, para formar um produto líquido nutricional esterilizado, embalado retort packaged.
[0208] Em algumas modalidades, as composições nutricionais re- veladas aqui, neste requerimento de patente, são processadas por meio de um método de acondicionamento asséptico aceitável. O termo "acondicionamento asséptico" conforme usado aqui, neste requerimen- to de patente, a menos que especificado de modo diverso, se refere à fabricação de um produto embalado sem depender da etapa de retort packaging acima descrita, em que o líquido nutricional e a embalagem são esterilizados separadamente antes do enchimento, e em seguida são combinados sob condições de processamento esterilizado ou as- séptico para formar um produto líquido nutricional esterilizado e emba- lado assepticamente.
[0209] Exemplos de formulação são proporcionados para ilustrar algumas modalidades da composição nutricional da presente inven- ção, mas não devem ser interpretados como qualquer limitação da mesma. Outras modalidades dentro do âmbito das reivindicações aqui, neste requerimento de patente, serão evidentes para um perito na arte a partir da consideração do relatório descritivo ou prática da composi- ção nutricional ou dos métodos revelados aqui, neste requerimento de patente. Pretende-se que a relatório descritivo, junto com o exemplo, sejam considerados como sendo exemplares somente, com o âmbito e o espírito da descrição sendo indicado pelas reivindicações, as quais seguem o exemplo.
[0210] A Tabela 2 proporciona uma modalidade de exemplo de uma composição nutricional de acordo com a presente invenção e descreve a quantidade de cada ingrediente a ser incluído por porção de 100 kcal. Tabela 2. Perfil nutricional de um exemplo de composição nutrici- onal Nutriente Quantidade por 100 kcal Proteína do leite de vaca (g) 1,6 Hidrolisado de caseína enriquecido com beta-caseína (g) 0,16 Ácido Glutâmico (mg) 20 Triptofano (mg) 5 Alanina (mg) 5 Gordura (g) 5,3 Ácido Linoleico (mg) 810
Nutriente Quantidade por 100 kcal
Ácido Alfa-linolênico (mg) 71
Ácido Docosahexaenoico (mg) 17,8
Ácido Araquidônico (mg) 36
Carboidratos (g) 11,2
GOS (g) 0,31
Polidextrose (g) 0,31
Vitamina A (µg) 84
Vitamina D (µg) 1,55
Vitamina E (mg) 1,27
Vitamina K (µg) 7,2
Tiamina (µg) 85
Riboflavina (µg) 170
Vitamina B6 (µg) 60
Vitamina B12 (µg) 0,31
Niacina (µg) 660
Ácido Fólico (µg) 18
Ácido Pantotênico (µg) 570
Biotina (µg) 2,7
Vitamina C (mg) 18
Sódio (mg) 28
Potássio (mg) 110
Cloreto (mg) 65
Cálcio (mg) 79
Fósforo (mg) 48
Magnésio (mg) 8
Iodo (µg) 17
Ferro (mg) 1
Cobre (µg) 65
Zinco (mg) 0,8
Manganês (µg) 18
Selênio (µg) 2,7
Colina (mg) 24
Nutriente Quantidade por 100 kcal Inositol (mg) 8,5 Carnitina (mg) 2 Taurina (mg) 6 Nucleotídeos Totais (mg) 3,1 Lactoferrina (g) 0,09
[0211] Todas as referências citadas neste relatório descritivo, in- cluindo sem limitação, todos os papers, publicações, patentes, reque- rimentos de patente, apresentações, textos, relatórios, manuscritos, brochuras, livros, postagens na Internet, artigos de jornal, periódicos, e semelhantes, são por este incorporadas, por meio de referência, a es- te relatório descritivo, na sua totalidade. A discussão das referências aqui, neste requerimento de patente, se destina meramente a resumir as declarações feitas por seus autores e não é feita nenhuma admis- são de que qualquer referência constitui arte anterior. Os requerentes se reservam o direito de desafiar a precisão e a pertinência das refe- rências citadas.
[0212] Embora modalidades da descrição tenham sido descritas usando termos, dispositivos, e métodos específicos, a descrição refe- rida é para fins de ilustração somente. As palavras usadas são pala- vras de descrição, ao invés de palavras de limitação. Deve ser enten- dido que podem ser feitas modificações e variações por pessoas com conhecimento regular da arte sem se afastar do espírito ou do âmbito da presente invenção, a qual é estipulada nas reivindicações que se seguem. Além disso, deve ser entendido que aspectos das várias mo- dalidades podem ser intercambiados no toto ou em parte. Portanto, o espírito ou o âmbito das reivindicações anexadas não deve ser limita- do à descrição das versões contidas na mesma.
Claims (13)
1. Composição nutricional de baixo teor de proteína, carac- terizada pelo fato de que compreende: uma fonte de carboidratos; uma fonte de gorduras ou lipídeos; e uma proteína ou fonte equivalente de proteína, em que a proteína ou fonte equivalente de proteína está presente em uma quan- tidade de a partir de cerca de 1 g/100 kcal a cerca de 3 g/100 kcal e em que a fonte de proteína compreende hidrolisado de caseína enri- quecido com beta-caseína a partir de 0,5% até 30% do teor de proteí- nas totais.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zada pelo fato de que a fonte de proteína adicionalmente compreende proteína intacta.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zada pelo fato de que a fonte de proteína adicionalmente compreende aminoácidos.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição nutri- cional adicionalmente compreende um probiótico.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição nutri- cional adicionalmente compreende um prebiótico.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição nutri- cional adicionalmente compreende um ou mais ácidos graxos poliinsa- turados de cadeia longa.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracteri- zada pelo fato de que o um ou mais ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa compreende ácido docosahexaenoico, ácido araquidôni-
co, e combinações dos mesmos.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição nutri- cional adicionalmente compreende β-glucano.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição nutri- cional adicionalmente compreende um sobrenadante da cultura de uma fase de crescimento exponencial tardio de um processo de cultivo em descontínuo de probióticos.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição nutri- cional é uma fórmula infantil.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição nutri- cional é uma fórmula para bebê prematuro.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, caracterizada pelo fato de que a fonte de carboidra- tos está presente em uma quantidade de a partir de cerca de 6 g/100 kcal a cerca de 22 g/100 kcal.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindi- cações anteriores, caracterizada pelo fato de que a fonte de gorduras ou lipídeos está presente em uma quantidade de a partir de cerca de 1 g/100 kcal a cerca de 10 g/100 kcal.
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