BR112020001207A2

BR112020001207A2 - composições e métodos para atingir cânceres expressando cd33

Info

Publication number: BR112020001207A2
Application number: BR112020001207-6A
Authority: BR
Inventors: Marco L. Davila
Original assignee: H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc.
Priority date: 2017-07-20
Filing date: 2018-07-17
Publication date: 2020-09-01
Also published as: CA3070409A1; JP7252651B2; WO2019018382A1; EP3655440A1; AU2018302097A1; US11479606B2; MX2020000686A; JP2020530768A; EP3655440A4; US20230121135A1; US20200223920A1

Abstract

  São divulgados composições e métodos para tratamento direcionado de cânceres expressando CD33. Em particular, são divulgados polipeptídeos de receptor de antígeno quimérico (CAR) que podem ser usados com transferência de célula adotiva para direcionar e matar cânceres expressando CD33. Também são divulgadas células efetoras imunes, tal como células T ou células Natural Killer (NK), que são engenheiradas para expressar estes CARs. Portanto, também são divulgados métodos para fornecer uma imunidade antitumor em um sujeito com um câncer expressando CD33 que envolve transferência adotiva das células efetoras imunes divulgadas engenheiradas para expressar os CARs divulgados. Também são divulgados anticorpos multivalentes que são capazes de engajar células T para destruir células malignas expressando CD33.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA ATINGIR CÂNCERES EXPRESSANDO CD33

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica benefício do Pedido Provisório US 62/534.977, depositado em 20 de julho de 2017 e Pedido Nº de série 62/592.107, depositado em 29 de novembro de 2017, que são aqui incorporados por referência em sua totalidade.

FUNDAMENTOS

[002] Cirurgia, radioterapia e quimioterapia têm sido as abordagens padrão aceitas para o tratamento de cânceres, incluindo leucemia, tumores sólidos e metástases. A imunoterapia (às vezes chamada de terapia biológica, bioterapia ou terapia modificadora da resposta biológica), que usa o sistema imunológico do corpo, direta ou indiretamente, para encolher ou erradicar o câncer, tem sido estudada há muitos anos como um complemento à terapia convencional do câncer. Acredita-se que o sistema imunológico humano seja um recurso inexplorado para a terapia do câncer e que o tratamento eficaz possa ser desenvolvido quando os componentes do sistema imunológico forem adequadamente aproveitados.

SUMÁRIO

[003] São divulgadas composições e métodos para o tratamento direcionado de cânceres que expressam CD33. Por exemplo, são aqui divulgados anticorpos anti-CD33 que são capazes de se ligar seletivamente a cânceres que expressam CD33. Portanto, também são divulgados anticorpos recombinantes e outras proteínas compreendendo as regiões de ligação ao antígeno desses anticorpos. Em particular, os anticorpos monoclonais anti-CD33 dos hibridomas 27A3, 33G3, 36C2, 6A11, 35D5 e 38G5 são aqui fornecidos. Também são divulgados anticorpos recombinantes, humanizados e/ou quiméricos compreendendo pelo menos as regiões de ligação ao antígeno de um ou mais desses anticorpos.

[004] Também são divulgados anticorpos multiespecíficos e multivalentes que são capazes de engajar células T para destruir células malignas que expressam CD33. Por exemplo, o anticorpo pode ser um agente de célula T biespecífico. Os anticorpos podem ser modificados a partir de polipeptídeos de fusão, como polipeptídeos de fusão com a seguinte fórmula: VLI – VHI – VLT – VHT, VLT – VHT – VLI – VHI, VHT – VLT – VHI – VLI, VHI – VLI – VHT – VLT, VLI – VHI – VHT – VLT, VLT – VHT – VHI – VLI, em que “VLI” é um domínio variável de cadeia leve específico para um antígeno de célula imune; em que “VHT” é um domínio variável de cadeia pesada específico para CD33; em que “VLT” é um domínio variável de cadeia leve específico para CD33; em que “VHI” é um domínio variável de cadeia pesada específico para o antígeno de célula imune; e em que “–” consiste em um ligante de peptídeo ou uma ligação de peptídeo. O antígeno das células imunes pode ser uma molécula de superfície celular que é expressa em células NK humanas, células T, monócitos, macrófagos ou granulócitos. Por exemplo, a molécula da superfície celular pode ser o antígeno CD2, CD3, CD16, CD64, CD89; NKp30, NKp44, NKp46, NKp80 (KLR-F1), NKG2C ou NKG2D.

[005] Também é divulgado um ácido nucleico isolado que codifica o polipeptídeo de fusão divulgado, bem como vetores de ácido nucleico contendo este ácido nucleico isolado operacionalmente ligado a uma sequência de controle de expressão. Também são divulgadas células transfectadas com esses vetores e o uso dessas células para produzir os polipeptídeos de fusão divulgados.

[006] Também é divulgada uma composição farmacêutica compreendendo uma molécula aqui divulgada em um veículo farmaceuticamente aceitável. Também é divulgado um método para o tratamento de câncer em um sujeito que envolve a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica divulgada. Em alguns casos, o câncer pode ser qualquer malignidade que expressa CD33. Em alguns casos, o câncer compreende uma síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide aguda ou leucemia bi-fenotípica.

[007] Também são divulgados polipeptídeos quiméricos de receptor de antígeno (CAR) que podem ser usados com a transferência de células adotivas para direcionar e matar cânceres que expressam CD33. Os polipeptídeos CAR divulgados contêm em um ectodomínio um agente de ligação anti-CD33 que pode ligar células cancerosas que expressam CD33. Também é divulgada uma célula efetora imunológica modificada geneticamente para expressar o polipeptídeo CAR divulgado.

[008] O agente de ligação ao anti-CD33 é, em algumas modalidades, um fragmento de anticorpo que se liga especificamente a CD33. Por exemplo, o domínio de ligação ao antígeno pode ser um Fab ou um fragmento variável de cadeia única (scFv) de um anticorpo que se liga especificamente a CD33. O agente de ligação anti-CD33 é, em algumas modalidades, um aptâmero que se liga especificamente a CD33. Por exemplo, o agente de ligação anti-CD33 pode ser um aptâmero peptídico selecionado de um conjunto de sequências aleatórias com base em sua capacidade de se ligar a CD33. O agente de ligação ao anti-CD33 também pode ser um ligante natural de CD33 ou uma variante e/ou fragmento do mesmo capaz de se ligar a CD33.

[009] Em algumas modalidades, a região anti-CD33 do anticorpo ou CAR divulgado é derivada do hibridoma 27A3, 33G3, 36C2, 6A11, 35D5, 38G5 ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a região anti-CD33 (por exemplo, scFv) pode compreender um domínio variável pesado (VH) com sequências CDR1, CDR2 e CDR3 e um domínio leve variável (VL) com sequências CDR1, CDR2 e CDR3.

[010] Por exemplo, em algumas modalidades, a sequência CDR1 do domínio V H compreende a sequência de aminoácidos GFTFSNYG (SEQ ID NO:1), GYTFTSYW (SEQ ID NO:2) ou GFSLSRYS (SEQ ID NO:3), em que o CDR2 sequência do domínio VH compreende a sequência de aminoácidos ISSGGGDT (SEQ ID NO:4), IHPSDSET (SEQ ID NO:5) ou IWGGGYT (SEQ ID NO:6), em que a sequência CDR3 do domínio VH compreende o aminoácido sequência ARDYGGTWDYFDY (SEQ ID NO:7),

AREEGQLGHGGAMDY (SEQ ID NO:8) ou ARYIDSSGYDY (SEQ ID NO:9), em que a sequência CDR1 da VL compreende a sequência de aminoácidos QDISKY (SEQ ID NO:10), QTVNDD (SEQ ID NO:11), SSVSY (SEQ ID NO:12) ou ENIYSY (SEQ ID NO:13), em que a sequência CDR2 do domínio VL compreende a sequência de aminoácidos YTSx (SEQ ID NO:14), YVSx (SEQ ID NO:15), DTSx (SEQ ID NO:16) ou NAKx (SEQ ID NO:17), em que a sequência CDR3 do domínio VL comprende a sequência de aminoácidos QQGDTFPWT (SEQ ID NO:18), QQDYSSPYT (SEQ ID NO:19), QQWSSNPLT (SEQ ID NO:20) ou QHHYGTPYT (SEQ ID NO:21) ou qualquer combinação dos mesmos.

[011] Portanto, em algumas modalidades, o domínio V H de scFv anti-CD33 compreende a sequência de aminoácidos

EVKLVESGGGLVKPGASLKLSCAASGFTFSNYGMSWVRQTSDKRLEWVASISSGGG

DTYYPDNVKGRFTISRENAKNTLYLQMSSLNSEDTALYYCARDYGGTWDYFDYWGQ GTTLTVSS (SEQ ID NO:22),

QVQLQQPGAELVRPGVSVKLSCKASGYTFTSYWMNWVKQRPGQGLEWIGMIHPSDS

ETRLNQKFKDKAILTVDKSSSTAYMQLSSPTSEDSAVYYCAREEGQLGHGGAMDYWG QGTSVTVSS (SEQ ID NO:23), ou

QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLSRYSVHWVRQPPGKGLEWLGMIWGGGY

TDYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAMYYCARYIDSSGYDYWGQGTTLT VSS (SEQ ID NO:24).

[012] Em algumas modalidades, o domínio VL de scFv anti-CD33 compreende a sequência de aminoácidos

DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVP SRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGDTFPWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:25),

SIVMTQTPKFLLVSAGDRVTITCKASQTVNDDVAWYQQKPGQSPKLLIYYVSNRHTGV PDRFTGSGYGTDFTFTISTVQAEDLAVYFCQQDYSSPYTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:26),

QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGV

PARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO:27), ou

DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASENIYSYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLAEGV PSRFSGSGSGTQFSLKINSLQPEDFGSYYCQHHYGTPYTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:28)

[013] As cadeias pesadas e leves são preferivelmente separadas por um ligante. Os ligantes adequados para anticorpos scFv são conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, o ligante compreende a sequência de aminoácidos GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 39).

[014] Em algumas modalidades, o scFv de anti-CD33 compreende a sequência de aminoácidos:

EVKLVESGGGLVKPGASLKLSCAASGFTFSNYGMSWVRQTSDKRLEWVASISSGGG DTYYPDNVKGRFTISRENAKNTLYLQMSSLNSEDTALYYCARDYGGTWDYFDYWGQ GTTLTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLN

WYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGD TFPWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 29, 6A11HC1_LC).

[015] Em algumas modalidades, o scFv anti-CD33 compreende a sequência de aminoácidos:

QVQLQQPGAELVRPGVSVKLSCKASGYTFTSYWMNWVKQRPGQGLEWIGMIHPSDS ETRLNQKFKDKAILTVDKSSSTAYMQLSSPTSEDSAVYYCAREEGQLGHGGAMDYWG QGTSVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYL

NWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQG DTFPWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 30, 6A11HC2_LC).

[016] Em algumas modalidades, o scFv de anti-CD33 compreende a sequência de aminoácidos:

QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLSRYSVHWVRQPPGKGLEWLGMIWGGGY TDYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAMYYCARYIDSSGYDYWGQGTTLT VSSGGGGSGGGGSGGGGSSIVMTQTPKFLLVSAGDRVTITCKASQTVNDDVAWYQQ

KPGQSPKLLIYYVSNRHTGVPDRFTGSGYGTDFTFTISTVQAEDLAVYFCQQDYSSPY TFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 31, 27A3HC_LC1).

[017] Em algumas modalidades, o scFv de anti-CD33 compreende a sequência de aminoácidos:

QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLSRYSVHWVRQPPGKGLEWLGMIWGGGY TDYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAMYYCARYIDSSGYDYWGQGTTLT VSSGGGGSGGGGSGGGGSQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMHWYQQ

KSGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNP LTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 32, 27A3HC_LC2).

[018] Em algumas modalidades, o scFv de anti-CD33 compreende a sequência de aminoácidos:

QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLSRYSVHWVRQPPGKGLEWLGMIWGGGY TDYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAMYYCARYIDSSGYDYWGQGTTLT VSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASENIYSYLAWYQQK

QGKSPQLLVYNAKTLAEGVPSRFSGSGSGTQFSLKINSLQPEDFGSYYCQHHYGTPY TFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 33, 27A3HC_LC3).

[019] Em algumas modalidades, o scFv de anti-CD33 é codificado pela sequência de ácidos nucleicos:

ATGGCCCTCCCGGTAACGGCTCTGCTGCTTCCACTCGCACTGCTCTTGCATGCTG CCAGACCAGAAGTGAAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTAGTGAAGCCTGGAG CGTCTCTGAAACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACTTTCAGTAACTATGGCATG TCTTGGGTTCGCCAGACTTCAGACAAGAGGCTGGAGTGGGTCGCATCCATTAGTA GTGGTGGTGGTGACACCTACTATCCAGACAATGTAAAGGGCCGATTCACCATCTC CAGAGAGAATGCCAAGAACACCCTGTACCTGCAAATGAGTAGTCTGAACTCTGAG GACACGGCCTTGTATTACTGTGCAAGAGACTATGGTGGTACTTGGGACTACTTTGA CTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCAGGTGGAGGTGGATCAGGT GGAGGTGGATCTGGTGGAGGTGGATCTGATATCCAGATGACACAGACTACATCCT CCCTGTCTGCCTCTCTGGGAGACAGAGTCACCATCAGTTGCAGGGCAAGTCAGGA CATTAGCAAGTATTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGATGGAACTGTTAAACTCCT GATCTACTACACATCAAGATTACACTCAGGAGTCCCATCGAGGTTCAGTGGCAGTG GGTCTGGAACAGATTATTCTCTCACCATTAGCAACCTGGAGCAAGAAGATATTGCC

ACTTACTTTTGCCAACAGGGTGATACGTTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCA AGCTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 34, 6A11HC1_LC).

[020] Em algumas modalidades, o scFv de anti-CD33 é codificado pela sequência de ácidos nucleicos:

ATGGCCCTCCCGGTAACGGCTCTGCTGCTTCCACTCGCACTGCTCTTGCATGCTG CCAGACCACAGGTCCAACTGCAGCAGCCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGAG TTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAGCTACTGGATG AACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGCATGATTCATC CTTCCGATAGTGAAACTAGGTTAAATCAGAAGTTCAAGGACAAGGCCATATTGACT GTAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCCGACATCTGAGG ACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGAGAAGAGGGACAGCTCGGGCACGGCGGTG CTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGGTGGAGGTGG ATCAGGTGGAGGTGGATCTGGTGGAGGTGGATCTGATATCCAGATGACACAGACT ACATCCTCCCTGTCTGCCTCTCTGGGAGACAGAGTCACCATCAGTTGCAGGGCAA GTCAGGACATTAGCAAGTATTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGATGGAACTGTT AAACTCCTGATCTACTACACATCAAGATTACACTCAGGAGTCCCATCGAGGTTCAG TGGCAGTGGGTCTGGAACAGATTATTCTCTCACCATTAGCAACCTGGAGCAAGAAG

ATATTGCCACTTACTTTTGCCAACAGGGTGATACGTTTCCGTGGACGTTCGGTGGA GGCACCAAGCTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 35, 6A11HC2_LC).

[021] Em algumas modalidades, o scFv de anti-CD33 é codificado pela sequência de ácidos nucleicos:

ATGGCCCTCCCGGTAACGGCTCTGCTGCTTCCACTCGCACTGCTCTTGCATGCTG CCAGACCACAGGTGCAGCTGAAGGAGTCAGGACCTGGCCTGGTGGCACCCTCAC AGAGCCTGTCCATCACATGCACGGTCTCTGGGTTCTCATTATCCAGATATAGTGTA CACTGGGTTCGCCAGCCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAATGATATGG GGTGGTGGATACACAGACTATAATTCAGCTCTCAAATCCAGACTGAGCATCAGCAA GGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTAAAAATGAACAGTCTGCAAACTGATGACA CAGCCATGTACTACTGTGCCAGATATATAGACAGCTCGGGCTACGACTACTGGGG CCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCAGGTGGAGGTGGATCAGGTGGAGGTGG ATCTGGTGGAGGTGGATCTAGTATTGTGATGACCCAGACTCCCAAATTCCTGCTTG TATCAGCAGGAGACAGGGTTACCATAACCTGCAAGGCCAGTCAGACTGTGAATGA TGATGTAGCTTGGTATCAACAGAAGCCAGGACAGTCTCCTAAATTGCTGATATATTA TGTATCCAATCGCCACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACTGGCAGTGGATATGGG ACGGATTTCACTTTCACCATCAGCACTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTT

CTGTCAGCAGGATTATAGCTCTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAA ATAAAACGG (SEQ ID NO: 36, 27A3HC_LC1).

[022] Em algumas modalidades, o scFv de anti-CD33 é codificado pela sequência de ácidos nucleicos:

ATGGCCCTCCCGGTAACGGCTCTGCTGCTTCCACTCGCACTGCTCTTGCATGCTG CCAGACCACAGGTGCAGCTGAAGGAGTCAGGACCTGGCCTGGTGGCACCCTCAC AGAGCCTGTCCATCACATGCACGGTCTCTGGGTTCTCATTATCCAGATATAGTGTA CACTGGGTTCGCCAGCCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAATGATATGG GGTGGTGGATACACAGACTATAATTCAGCTCTCAAATCCAGACTGAGCATCAGCAA GGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTAAAAATGAACAGTCTGCAAACTGATGACA CAGCCATGTACTACTGTGCCAGATATATAGACAGCTCGGGCTACGACTACTGGGG CCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCAGGTGGAGGTGGATCAGGTGGAGGTGG ATCTGGTGGAGGTGGATCTCAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTG CATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTA CATGCACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACCTCCCCCAAAAGATGGATTTATGAC ACATCCAAACTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGA CCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTAC

TGCCAGCAGTGGAGTAGTAACCCACTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGC TGAAACGG (SEQ ID NO: 37, 27A3HC_LC2).

[023] Em algumas modalidades, o scFv de anti-CD33 é codificado pela sequência de ácidos nucleicos:

ATGGCCCTCCCGGTAACGGCTCTGCTGCTTCCACTCGCACTGCTCTTGCATGCTG CCAGACCACAGGTGCAGCTGAAGGAGTCAGGACCTGGCCTGGTGGCACCCTCAC AGAGCCTGTCCATCACATGCACGGTCTCTGGGTTCTCATTATCCAGATATAGTGTA CACTGGGTTCGCCAGCCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAATGATATGG GGTGGTGGATACACAGACTATAATTCAGCTCTCAAATCCAGACTGAGCATCAGCAA GGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTAAAAATGAACAGTCTGCAAACTGATGACA CAGCCATGTACTACTGTGCCAGATATATAGACAGCTCGGGCTACGACTACTGGGG CCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCAGGTGGAGGTGGATCAGGTGGAGGTGG ATCTGGTGGAGGTGGATCTGACATCCAGATGACTCAGTCTCCAGCCTCCCTATCTG CATCTGTGGGAGAAACTGTCACCATCACATGTCGAGCAAGTGAGAATATTTACAGT TATTTAGCATGGTATCAGCAGAAACAGGGAAAATCTCCTCAGCTCCTGGTCTATAA TGCAAAAACCTTAGCAGAAGGTGTGCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGC ACACAGTTTTCTCTGAAGATCAACAGTCTGCAGCCTGAAGATTTTGGGAGTTATTAC

TGTCAACATCATTATGGTACTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAA TAAAACGG (SEQ ID NO: 38, 27A3HC_LC3).

[024] Como com outros CARs, os polipeptídeos divulgados também podem conter um domínio transmembranar e um endodomínio capaz de ativar uma célula efetora imunológica. Por exemplo, o endodomínio pode conter um domínio de sinalização e uma ou mais regiões de sinalização coestimulatórias.

[025] Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular é um domínio de sinalização CD3 zeta (CD3ζ). Em algumas modalidades, a região de sinalização coestimulatória compreende o domínio citoplasmático de CD28, 4-1BB ou uma combinação dos mesmos. Em alguns casos, a região de sinalização coestimulatória contém 1, 2, 3 ou 4 domínios citoplasmáticos de um ou mais sinalizadores intracelulares e/ou moléculas coestimulatórias. Em algumas modalidades, a região de sinalização coestimulatória contém uma ou mais mutações nos domínios citoplasmáticos de CD28 e/ou 4-1BB que melhoram a sinalização.

[026] Em algumas modalidades, o polipeptídeo CAR contém um endodomínio incompleto. Por exemplo, o polipeptídeo CAR pode conter apenas um domínio de sinalização intracelular ou um domínio coestimulatório, mas não ambos. Nestas modalidades, a célula efetora imunológica não é ativada, a menos que ela e um segundo polipeptídeo CAR (ou receptor de células T endógeno) que contém o domínio ausente, ambas, se liguem aos seus respectivos antígenos. Portanto, em algumas modalidades, o polipeptídeo CAR contém um domínio de sinalização CD3 zeta (CD3ζ), mas não contém uma região de sinalização coestimulatória (CSR). Em outras modalidades, o polipeptídeo CAR contém o domínio citoplasmático de CD28, 4-1BB ou uma combinação dos mesmos, mas não contém um domínio de sinalização (SD) CD3 zeta (CD3ζ).

[027] Também são divulgadas sequências de ácido nucleico isoladas que codificam os polipeptídeos CAR divulgados, vetores compreendendo esses ácidos nucleicos isolados e células contendo esses vetores. Por exemplo, a célula pode ser uma célula efetora imunológica selecionada do grupo que consiste em células T alfa-beta, uma célula T gama-delta, uma célula Natural Killer (NK), uma célula T Natural Killer (NKT), uma célula B, uma célula linfoide inata (ILC), uma célula killer induzida por citocinas (CIK), um linfócito T citotóxico (CTL), uma célula killer ativada por linfocinas (LAK) e uma célula T regulatória. Em algumas modalidades, a célula exibe uma imunidade antitumoral quando o domínio de ligação ao antígeno do CAR se liga ao CD33.

[028] Em algumas modalidades, a célula compreende ainda um segundo polipeptídeo CAR, compreendendo um segundo domínio de ligação ao antígeno, em que a célula exibe uma imunidade antitumoral quando tanto o domínio de ligação ao antígeno do primeiro CAR se liga a CD33 quanto o domínio de ligação ao antígeno do segundo CAR se liga ao seu antígeno. Nestas modalidades, cada um dos primeiro e segundo polipeptídeos CAR pode ter endodomínios incompletos. Em algumas modalidades, o segundo polipeptídeo CAR se liga aos ligantes CD123, TIM3, CLEC12A, CD99, NKG2D ou qualquer combinação dos mesmos.

[029] Em algumas modalidades, a célula compreende ainda um sistema de chave de suicídio molecular para remover a população de células transferidas. Por exemplo, o ácido nucleico que codifica o polipeptídeo CAR pode ser parte de um cassete de expressão que também inclui um gene acessório. Por exemplo, em algumas modalidades, o gene acessório é um gene EGFR truncado (EGFRt). Um EGFRt pode ser usado como uma ferramenta de seleção não imunogênica (por exemplo, seleção imunomagnética usando cetuximabe biotinilado em combinação com microesferas anti- biotina para enriquecimento de células T que foram transduzidas lentiviralmente com construções contendo EGFRt), marcador de rastreamento (por exemplo, fluxo análise citométrica para rastrear o enxerto de células T) ou um gene suicida (por exemplo, por meio de vias de citotoxicidade celular dependente de anticorpo mediada por anticorpo Cetuximab/Erbitux® (ADCC)). Um exemplo de um gene EGFR truncado (EGFRt) que pode ser usado de acordo com as modalidades descritas neste documento é descrito no Pedido Internacional No. PCT/US2010/055329, cujo assunto é aqui incorporado por referência como se estivesse totalmente descrito aqui. Em outras modalidades, o gene acessório é um gene CD19 truncado (CD19t). Em algumas modalidades, o gene acessório é um gene induzível da caspase-9.

[030] Também é divulgado um método para prover uma imunidade antitumoral em um sujeito com um câncer que expressa CD33 que envolve a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de uma célula efetora imunológica geneticamente modificada com um CAR específico de CD33 divulgado.

[031] Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são apresentados nas figuras anexas e na descrição a seguir. Outras características, objetos e vantagens da invenção ficarão evidentes na descrição e figuras e nas reivindicações.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[032] A FIG. 1 mostra os resultados do rastreamento primário de anticorpos anti-CD33 que foi realizado incubando células EL4-CD33 + e EL4-CD123 + com anticorpos de hibridoma seguidos por anticorpos fluorescentes IgG de rato anti-camundongo. Isto foi então detectado por citometria de fluxo.

[033] A FIG 2 ilustra o método de rastreamento secundário para anticorpos funcionais.

[034] A FIG 3 mostra a ativação das células T Jurkat medidas por citometria de fluxo GFP para os alvos cultivados EL4-CD123 ou EL4-CD33, anticorpos de hibridoma e células Jurkat modificadas para incluir um receptor Fc CD16 ou CD32 conjugado com 41BB humano e CD3zeta.

[035] As FIGs 4A a 4E são diagramas de CAR de CD33 para 6A11HC1_LC (Fig. 4A), 6A11HC2_LC (Fig. 4B), 27A3HC_LC1 (Fig. 4C), 27A3HC_LC2 (Fig. 4D) e 27A3HC_LC3 (Fig. 4E).

[036] A FIG 5 é um gráfico de barras que mostra a transferência do gene CD33 para as células T. A transferência de genes foi avaliada como % de CD3 + e mcherry + em células T vivas. Após o desmembramento, as células T foram coradas com CD3, CD8 e CD4 (anticorpos monoclonais e analisadas usando um citômetro de fluxo.

[037] A FIG. 6 é um gráfico que mostra os resultados de um ensaio de citotoxicidade de células CART de CD33. Células T CAR de CD33 ativadas das ou células T transduzidas simuladas foram cocultivadas com células CD33 de CHO alvo e a citotoxicidade foi medida em um sistema de análise de células em tempo real. Os dados são apresentados como o índice médio de células normalizadas ao longo do tempo para poços duplicados. As células CD33 CHO foram deixadas aderir por 16 horas às placas-xCELLigence E. As células T CD33 CAR ou células T transduzidas simuladas ativadas foram adicionadas aos poços das placas E com células alvo numa razão E:T de 10:1 por 6 dias. O índice de células normalizadas é calculado como o índice de células em um determinado ponto no tempo dividido pelo índice de células no ponto no tempo normalizado, que é o dia 1 após a adição das células T.

[038] A FIG 7 é um gráfico que mostra a proliferação de células CD33 CART. As células T CD33 CAR ativadas ou células T não transduzidas foram cocultivadas com células CD33 CHO alvo. As células CART foram contadas nos dias indicados.

[039] As FIGs 8A a 8C são um gráfico de barras que mostra a produção de citocinas de células CD33 CART. As células T CD33 CAR ou células T transduzidas falsas foram cocultivadas com células CD33 CHO alvo por 24 horas. Os sobrenadantes foram coletados e as citocinas IFN-γ (Fig. 8A), TNF-α (Fig. 8B) e IL-6 (Fig. 8C) foram analisadas via Luminex.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[040] Aqui são divulgados anticorpos recombinantes, como anticorpos biespecíficos e receptores quiméricos de antígeno (CAR), que podem reconhecer especificamente antígenos associados a tumores (TAA) em cânceres que expressam CD33. Também são divulgadas células efetoras imunológicas, tal como células T ou células Natural Killer (NK), que são modificadas por engenharia para expressar estes CARs. Portanto, também são divulgados métodos para fornecer uma imunidade antitumoral em um sujeito com cânceres que expressam CD33 usando os anticorpos divulgados e as células efetoras imunológicas. Anticorpos

[041] Os anticorpos que podem ser utilizados nas composições e métodos divulgados incluem imunoglobulina inteira (isto é, um anticorpo intacto) de qualquer classe, seus fragmentos e proteínas sintéticas contendo pelo menos o domínio variável de ligação ao antígeno de um anticorpo. Os domínios variáveis diferem na sequência entre os anticorpos e são utilizados na ligação e especificidade de cada anticorpo em particular para o seu antígeno em particular. No entanto, a variabilidade geralmente não é distribuída uniformemente através dos domínios variáveis dos anticorpos. Ela tipicamente concentrada em três segmentos chamados regiões determinantes de complementaridade (CDRs) ou regiões hipervariáveis, nos domínios variáveis tanto da cadeia leve quanto da cadeia pesada. As partes mais altamente conservadas dos domínios variáveis são chamadas de framework (FR). Os domínios variáveis das cadeias pesadas e leves nativas compreendem cada uma quatro regiões FR, adotando em grande parte uma configuração de folha beta, conectada por três CDRs, que formam alças de conexão e, em alguns casos, parte da estrutura da folha beta. As CDRs em cada cadeia são mantidas juntas nas proximidades das regiões FR e, com as CDRs da outra cadeia, contribuem para a formação do local de ligação ao antígeno dos anticorpos.

[042] Os animais transgênicos (por exemplo, camundongos) que são capazes, após imunização, de produzir um repertório completo de anticorpos humanos na ausência de produção endógena de imunoglobulina podem ser empregados. Por exemplo, foi descrito que a deleção homozigótica do gene da região de junção da cadeia pesada do anticorpo (J (H)) em camundongos mutantes quiméricos e da linha germinativa resulta em inibição completa da produção de anticorpos endógenos. A transferência do arranjo de genes da imunoglobulina da linha germinativa humana nesses camundongos mutantes da linha germinativa resultará na produção de anticorpos humanos por desafio ao antígeno (ver, por exemplo, Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:2551- 255 (1993); Jakobovits et al., Nature, 362:255-258 (1993); Bruggemann et al., Year in Immuno., 7:33 (1993)). Os anticorpos humanos também podem ser produzidos em bibliotecas de exibição de fagos (Hoogenboom et al., J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991)). As técnicas de Cote et al. e Boerner et al. também estão disponíveis para a preparação de anticorpos monoclonais humanos (Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al., J. Immunol., 147 (1): 86 -95 (1991)).

[043] Opcionalmente, os anticorpos são gerados em outras espécies e "humanizados" para administração em humanos. Formas humanizadas de anticorpos não humanos (por exemplo, murinos) são imunoglobulinas quiméricas, cadeias de imunoglobulinas ou seus fragmentos (como Fv, Fab, Fab', F (ab')2 ou outras subsequências de anticorpos que se ligam a antígenos) que contêm quantidades mínimas sequência derivada de imunoglobulina não humana. Anticorpos humanizados incluem imunoglobulinas humanas (anticorpo do receptor) em que os resíduos de uma região que determina complementariedade (CDR) do anticorpo receptor são substituídas pelos resíduos de uma CDR de uma espécie não humana (anticorpo doador), tal como camundongo, rato ou coelho, tendo a capacidade, afinidade e especificidade desejada. Em alguns casos, os resíduos de framework de Fv da imunoglobulina humana são substituídos por resíduos não humanos correspondentes. Os anticorpos humanizados também podem compreender os resíduos que não são encontrados nem no anticorpo receptor nem nas sequências CDR ou de framework importadas. Em geral, o anticorpo humanizado irá compreender substancialmente todos de pelo menos um, e tipicamente dois, domínios variáveis, em que todas, ou substancialmente todas, as regiões CDR correspondem às de uma imunoglobulina não humana e todas, ou substancialmente todas, as regiões de FR são as de uma sequência de consenso de imunoglobulina humana. O anticorpo humanizado idealmente também compreenderá pelo menos uma porção de uma região constante de imunoglobulina (Fc), tipicamente a de uma imunoglobulina humana (Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323-327 (1988) e Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2:593-596 (1992))

[044] Os métodos para humanizar anticorpos não humanos são bem conhecidos na técnica. Geralmente, um anticorpo humanizado possui um ou mais resíduos de aminoácidos introduzidos nele a partir de uma fonte que não é humana. Esses resíduos de aminoácidos não humanos são frequentemente referidos como resíduos de "importação", que geralmente são retirados de um domínio variável "de importação". As técnicas de humanização de anticorpos geralmente envolvem o uso da tecnologia de DNA recombinante para manipular a sequência de DNA que codifica uma ou mais cadeias polipeptídicas de uma molécula de anticorpo. A humanização pode ser essencialmente realizada seguindo o método de Winter e colaboradores (Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239: 1534-1536 (1988)), substituindo CDRs ou sequências de CDR de roedores pelas sequências correspondentes de um anticorpo humano. Desta forma, uma forma humanizada de um anticorpo não humano (ou um fragmento do mesmo) é um anticorpo ou fragmento quimérico (Pat. U.S. No. 4.816.567), em que substancialmente menos que um domínio variável humano intacto foi substituído pela sequência correspondente de uma espécie não humana. Na prática, os anticorpos humanizados são tipicamente anticorpos humanos nos quais alguns resíduos de CDR e possivelmente alguns resíduos de FR são substituídos por resíduos de locais análogos nos anticorpos de roedores.

[045] Também são divulgados fragmentos de anticorpos que possuem bioatividade. Os fragmentos, seja anexados a outras sequências ou não incluem inserções, deleções, substituições ou outras modificações selecionadas de regiões específicas ou resíduos de aminoácidos específicos, desde que a atividade do fragmento não seja significativamente alterada ou prejudicada em comparação com o anticorpo não modificado ou fragmento de anticorpo.

[046] As técnicas também podem ser adaptadas para a produção de anticorpos de cadeia única específicos para uma proteína antigênica da presente divulgação. Os métodos para a produção de anticorpos de cadeia única são bem conhecidos pelos versados na técnica. Um anticorpo de cadeia única pode ser criado fundindo os domínios variáveis das cadeias pesada e leve usando um ligante peptídico curto, reconstituindo assim um local de ligação ao antígeno em uma única molécula. Os fragmentos variáveis de anticorpo de cadeia única (scFvs) nos quais o terminal C de um domínio variável está amarrado ao terminal N do outro domínio variável por meio de um peptídeo ou ligante de 15 a 25 aminoácidos foram desenvolvidos sem interromper significativamente a ligação ao antígeno ou especificidade da ligação. O ligante é escolhido para permitir que a cadeia pesada e a cadeia leve se unam em sua orientação conformacional adequada.

[047] Os fragmentos variáveis de cadeia única divergentes (di-scFvs) podem ser modificados por engenharia ligando dois scFvs. Isso pode ser feito produzindo uma cadeia única de peptídeo com duas regiões VH e duas VL, produzindo scFvs em tandem. Os ScFvs também podem ser projetados com peptídeos ligantes que são muito curtos para que as duas regiões variáveis se dobrem (cerca de cinco aminoácidos), forçando os scFvs a dimerizar. Esse tipo é conhecido como diacorpos. Foi demonstrado que os diacorpos têm constantes de dissociação até 40 vezes mais baixas que os scFvs correspondentes, o que significa que eles têm uma afinidade muito maior ao seu alvo. Os ligantes ainda mais curtos (um ou dois aminoácidos) levam à formação de trímeros (triacorpos ou tricorpos). Tetracorpos também foram produzidos. Eles apresentam uma afinidade ainda maior com seus alvos que os diacorpos.

[048] Um anticorpo biespecífico projetado para se ligar seletivamente CD3 e CD33 desencadearia a ativação não específica de células T e tempestade de citocinas. Um diacorpo biespecífico projetado para ligar seletivamente CD3 e CD33 teria um peso molecular (55 a 60 kD) menor que o limiar de depuração renal, o que resultaria em eliminação rápida. Como tal, os diacorpos devem ser administrados por infusão contínua.

O anticorpo biespecífico tetravalente divulgado pode ter um peso molecular (por exemplo, 105 a 110 kD) maior que o limiar de filtração renal com PK acentuadamente prolongada.

[049] São fornecidos polipeptídeos de fusão capazes de formar um anticorpo modificado multivalente que é capaz de envolver células T para destruir células malignas que expressam CD33. O anticorpo modificado pode compreender, por exemplo, pelo menos um scFv, pelo menos um fragmento Fab, pelo menos um fragmento Fv, etc. Ele pode ser bivalente, trivalente, tetravalente, etc. Os anticorpos multivalentes são multiespecíficos, por exemplo, biespecíficos, triespecíficos, tetraespecíficos, etc. Os anticorpos multivalentes podem estar em qualquer forma, como um diacorpo, triacorpo, tetracorpo, etc.

[050] Os anticorpos bivalentes e biespecíficos podem ser construídos usando apenas domínios variáveis de anticorpos. Um método relativamente eficiente e relativamente simples é tornar a sequência do ligante entre os domínios VH e VL tão curta que eles não possam se dobrar e se ligar. A redução do comprimento do ligante para 3 a 12 resíduos impede a configuração monomérica da molécula de scFv e favorece os pares VH-VL intermoleculares com formação de um "diacorpo" dímero de scFv não covalente de 60 kDa. O formato do diacorpo também pode ser usado para a geração de anticorpos biespecíficos recombinantes, que são obtidos pela associação não covalente de dois produtos de fusão de cadeia única, consistindo no domínio VH de um anticorpo conectado por um ligante curto ao domínio VL de outro anticorpo. A redução do comprimento do ligante ainda mais abaixo de três resíduos pode resultar na formação de trímeros ("triacorpo", cerca de 90 kDa) ou tetrâmeros ("tetracorpo", cerca de 120 kDa). Para uma revisão de anticorpos manipulados, fragmentos de domínio particularmente único, ver Holliger e Hudson, 2005, Nature Biotechnology, 23:1126-1136. Todos esses anticorpos manipulados podem ser utilizados nos polipeptídeos de fusão aqui fornecidos. O Tandab® tetravalente pode ser preparado substancialmente como descrito nos documentos WO 1999057150 A3 ou US20060233787, que são incorporados por referência para o ensino dos métodos de produção de moléculas Tandab®.

[051] Os locais de reconhecimento de antígeno ou regiões variáveis inteiras dos anticorpos manipulados podem ser derivados de um ou mais anticorpos parentais direcionados contra qualquer antígeno de interesse (por exemplo, CD33). Os anticorpos parentais podem incluir anticorpos ou fragmentos de anticorpo de ocorrência natural, anticorpos ou fragmentos de anticorpo adaptados de anticorpos de ocorrência natural, anticorpos construídos de novo usando sequências de anticorpos ou fragmentos de anticorpo conhecidos por serem específicos para um antígeno de interesse. Sequências que podem ser derivadas de anticorpos parentais incluem regiões variáveis de cadeia pesada e/ou leve e/ou CDRs, regiões estruturais ou outras porções das mesmas.

[052] Os anticorpos multivalentes e multiespecíficos podem conter uma cadeia pesada compreendendo duas ou mais regiões variáveis e/ou uma cadeia leve compreendendo uma ou mais regiões variáveis em que pelo menos duas das regiões variáveis reconhecem epítopos diferentes no mesmo antígeno.

[053] Os anticorpos modificados por engenharia por candidatos para inclusão nos polipeptídeos de fusão, ou nos próprios polipeptídeos de fusão, podem ser rastreados quanto à atividade usando uma variedade de ensaios conhecidos. Por exemplo, ensaios de triagem para determinar a especificidade de ligação são bem conhecidos e praticados rotineiramente na técnica. Para uma discussão abrangente de tais ensaios, consulte Harlow et al. (Eds.), ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL; Cold Spring Harbor Laboratory; Cold Spring Harbor, N.Y., 1988, capítulo 6. Composição farmacêutica

[054] Também é divulgada uma composição farmacêutica compreendendo uma molécula divulgada em um carreador farmaceuticamente aceitável. Os carreadores farmacêuticos são conhecidos pelos versados na técnica. Estes seriam tipicamente carreadores padrão para a administração de fármacos a seres humanos, incluindo soluções como água estéril, solução salina e soluções tamponadas a pH fisiológico. Por exemplo, carreadores adequados e suas formulações são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (21 ed.) Ed. PP. Gerbino, Lippincott Williams e Wilkins, Filadélfia, PA. 2005. Tipicamente, uma quantidade apropriada de um sal farmaceuticamente aceitável é utilizada na formulação para tornar a formulação isotônica. Exemplos do carreador farmaceuticamente aceitável incluem, entre outros, solução salina, solução de Ringer e solução de dextrose. O pH da solução é preferencialmente de cerca de 5 a cerca de 8 e mais preferivelmente de cerca de 7 a cerca de 7,5. A solução deve estar livre de RNAse. Outros carreadores incluem preparações de liberação sustentada, tais como matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o anticorpo, matrizes essas que estão na forma de artigos moldados, por exemplo, películas, lipossomas ou micropartículas. Será evidente para os versados na técnica que certos carreadores podem ser mais preferíveis dependendo, por exemplo, da via de administração e da concentração da composição a ser administrada.

[055] As composições farmacêuticas podem incluir carreadores, espessantes, diluentes, tampões, conservantes, agentes tensoativos e semelhantes, além da molécula de escolha. As composições farmacêuticas também podem incluir um ou mais ingredientes ativos, tais como agentes antimicrobianos, agentes anti-inflamatórios, anestésicos e semelhantes.

[056] As preparações para administração parenteral incluem soluções, suspensões e emulsões aquosas ou não aquosas estéreis. Exemplos de solventes não aquosos são propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais como óleo de oliva e ésteres orgânicos injetáveis como oleato de etila. Os carreadores aquosos incluem água, emulsões, suspensões ou soluções alcoólicas/aquosas, incluindo meio salino ou tamponado. Os veículos parenterais incluem solução de cloreto de sódio, dextrose de Ringe, dextrose e cloreto de sódio, Ringer lactado ou óleos fixos. Os veículos intravenosos incluem reabastecedores de fluidos e nutrientes, reabastecedores de eletrólitos (como os baseados em dextrose de Ringer) e semelhantes. Os conservantes e outros aditivos também podem estar presentes, tais como, por exemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes e gases inertes e semelhantes.

[057] Algumas das composições podem potencialmente ser administradas como um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, formado por reação com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido perclórico, ácido nítrico, ácido tiociânico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propílico, ácido glicólico, ácido lático, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido maleico e ácido fumárico ou por reação com uma base inorgânica, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio e bases orgânicas, tais como mono-, di-, trialquil e arilaminas e etanolaminas substituídas. Métodos de tratamento

[058] Também é divulgado um método para o tratamento de um câncer que expressa CD33 em um sujeito administrando ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica divulgada. O método pode ainda envolver a administração ao sujeito de uma quimioterapia como fludarabina, citarabina, ciclofosfamida, idarubicina, daunorrubicina ou um inibidor direcionado, como imbruvica, midostaurina, idelalisibe ou agentes imunológicos, como inibidores de PD1 ou PDL1.

[059] As composições divulgadas, incluindo a composição farmacêutica, podem ser administradas de várias maneiras, dependendo se o tratamento local ou sistêmico é desejado e da área a ser tratada. Por exemplo, as composições divulgadas podem ser administradas intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutânea, intracavitária ou transdermicamente. As composições podem ser administradas oralmente, parenteralmente (por exemplo, intravenosamente), por injeção intramuscular, injeção intraperitoneal, transdérmica, extracorpórea, oftálmica, vaginal, retal, intranasal, topicamente ou semelhantes, incluindo a administração intranasal tópica ou administração por inalação.

[060] A administração parenteral da composição, se usada, é, de modo geral, caracterizada por injeção. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, seja como soluções líquidas ou suspensões, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em líquido antes da injeção ou como emulsões. Uma abordagem revisada para a administração parenteral envolve o uso de um sistema de liberação lenta ou liberação sustentada, de modo que uma dosagem constante seja mantida.

[061] As composições aqui divulgadas podem ser administradas profilaticamente a pacientes ou sujeitos que estão em risco de um câncer que expressa CD33. Assim, o método pode ainda compreender a identificação de um sujeito em risco de um câncer que expressa CD33 antes da administração das composições aqui divulgadas.

[062] A quantidade exata das composições necessárias variará de sujeito para sujeito, dependendo da espécie, idade, peso e condição geral do indivíduo, gravidade do distúrbio alérgico a ser tratado, do ácido nucleico ou vetor específico usado, seu modo de administração e semelhante. Assim, não é possível especificar uma quantidade exata para cada composição. Entretanto, uma quantidade apropriada pode ser determinada por um versado na técnica usando apenas experimentação de rotina, de acordo com os ensinamentos deste documento. Por exemplo, dosagens eficazes e programação para administração das composições podem ser determinadas empiricamente, e fazer tais determinações está na habilidade na técnica. As faixas de dosagem para a administração das composições são as grandes o suficiente para produzir o efeito desejado no qual os distúrbios dos sintomas são afetados. A dosagem não deve ser tão grande que cause efeitos colaterais adversos, como reações cruzadas indesejadas, reações anafiláticas e semelhantes. Geralmente, a dosagem varia com a idade, condição, sexo e extensão da doença no paciente, via de administração ou se outros medicamentos estão incluídos no regime e pode ser determinada por um versado na técnica. A dosagem pode ser ajustada pelo médico do indivíduo na eventualidade de qualquer contraindicação. A dosagem pode variar e pode ser administrada em uma ou mais administrações de dose diária, por um ou vários dias. Orientação sobre dosagens apropriadas para dadas classes de produtos farmacêuticos pode ser encontrada na literatura. Uma dosagem diária típica da composição divulgada usada sozinha pode variar de cerca de 1 µg/kg a até 100 mg/kg de peso corporal ou mais por dia, dependendo dos fatores mencionados anteriormente.

[063] Em algumas modalidade, a molécula é administrada em uma dose equivalente à administração parenteral de cerca de 0,1 ng a cerca de 100 g por kg de peso corporal, cerca de 10 ng a cerca de 50 g por kg de peso corporal, cerca de 100 ng a cerca de 1 g por kg de peso corporal, de cerca de 1 μg a cerca de 100 mg por kg de peso corporal, de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg por kg de peso corporal, de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg por kg de peso corporal; e de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg por kg de peso corporal. Alternativamente, a quantidade da molécula contendo lenalidomida administradas para atingir uma dose eficaz terapêutica é de cerca de 0,1 ng, 1 ng, 10 ng, 100 ng, 1 µg, 10 µg, 100 µg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 500 mg por kg de peso corporal ou superior.

[064] Receptores do antígeno quiméricoespecífico para CD33 (CAR)

[065] Os CARs geralmente incorporam um domínio de reconhecimento de antígeno a partir dos fragmentos variáveis de cadeia única (scFv) de um anticorpo monoclonal (mAb) com motivos de sinalização transmembranar envolvidos na ativação de linfócitos (Sadelain M, et al. Nat Rev Cancer 2003 3:35–45). É divulgado aqui um receptor de antígeno quimérico (CAR) específico para CD33 que pode ser expresso em células efetoras imunológicas para aumentar a atividade antitumoral contra CARs específicos para CD33.

[066] O CAR divulgado é geralmente composto de três domínios: um ectodomínio, um domínio transmembranar e um endodomínio. O ectodomínio compreende a região de ligação ao CD33 e é responsável pelo reconhecimento do antígeno. Ele também opcionalmente contém um peptídeo sinal (SP) para que o CAR possa ser glicosilado e ancorado na membrana celular da célula efetora imunológica. O domínio transmembranar (TD), como o próprio nome sugere, conecta o ectodomínio ao endodomínio e reside na membrana celular quando expresso por uma célula. O endodomínio é o ponto comercial do CAR que transmite um sinal de ativação para a célula efetiva do sistema imunológico após o reconhecimento do antígeno. Por exemplo,

o endodomínio pode conter um domínio de sinalização (ISD) e uma região de sinalização coestimulatória (CSR).

[067] Um "domínio de sinalização (SD)" geralmente contém motivos de ativação baseados em tirosina de imunoreceptores (ITAMs) que ativam uma cascata de sinalização quando o ITAM é fosforilado. O termo "região de sinalização coestimulatória (CSR)" refere-se a domínios de sinalização intracelular de receptores de proteínas coestimulatórias, como CD28, 41BB e ICOS, capazes de melhorar a ativação de células T por receptores de células T.

[068] Também é divulgada a célula T dupla de CAR contendo o CAR específico para CD33 divulgado e pelo menos um outro CAR com um alvo de ligação ao ligante diferente. Nestas modalidades, um CAR pode incluir apenas o domínio CD3ζ e o outro CAR pode incluir apenas os domínios coestimulatórios. Nestas modalidades, a ativação dupla de células T CAR exigiria a coexpressão de ambos os alvos na célula alvo.

[069] Portanto, em algumas modalidades, o polipeptídeo CAR específico paraq CD33 divulgado contém um endodomínio incompleto. Por exemplo, o polipeptídeo CAR pode conter apenas um domínio de sinalização intracelular ou um domínio coestimulatório, mas não ambos. Nestas modalidades, a célula efetora imunológica não é ativada, a menos que ela e um segundo polipeptídeo CAR (ou receptor de células T endógeno) que contém o domínio ausente, ambas, se liguem aos seus respectivos alvos. Portanto, em algumas modalidades, o polipeptídeo CAR contém um domínio de sinalização CD3 zeta (CD3ζ), mas não contém uma região de sinalização coestimulatória (CSR). Em outras modalidades, o polipeptídeo CAR contém o domínio citoplasmático de CD28, 4-1BB ou uma combinação dos mesmos, mas não contém um domínio de sinalização (SD) CD3 zeta (CD3ζ).

[070] A célula T dupla de CAR divulgada pode conter o CAR específico para CD33divulgado e pelo menos um outro CAR com um alvo de ligação ao ligante diferente, como CD123, TIM3 ou CLEC12A. Os CARs geralmente incorporam um domínio de reconhecimento de antígeno a partir dos fragmentos variáveis de cadeia única (scFv) de um anticorpo monoclonal (mAb) com motivos de sinalização transmembranar envolvidos na ativação de linfócitos (Sadelain M, et al. Nat Rev Cancer 2003 3:35–45). Esses CARs adicionais podem, portanto, conter um anticorpo que se liga ao segundo alvo, como CD123, TIM3 ou CLEC12A.

[071] Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular é um domínio de sinalização CD3 zeta (CD3ζ). Em algumas modalidades, a região de sinalização coestimulatória compreende o domínio citoplasmático de CD28, 4-1BB ou uma combinação dos mesmos. Em alguns casos, a região de sinalização coestimulatória contém 1, 2, 3 ou 4 domínios citoplasmáticos de um ou mais sinalizadores intracelulares e/ou moléculas coestimulatórias. Em algumas modalidades, a região de sinalização coestimulatória contém uma ou mais mutações nos domínios citoplasmáticos de CD28 e/ou 4-1BB que melhoram a sinalização.

[072] Em algumas modalidades, os CARs divulgados compreendem uma região de sinalização coestimulatória compreendendo uma forma mutada do domínio citoplasmático de CD28 com fosforilação alterada em Y206 e/ou Y218. Em algumas modalidades, o CAR divulgado compreende uma mutação atenuante em Y206, que reduzirá a atividade do CAR. Em algumas modalidades, o CAR divulgado compreende uma mutação atenuante em Y218, que reduzirá a expressão do CAR. Qualquer resíduo de aminoácido, como alanina ou fenilalanina, pode ser substituído pela tirosina para obter atenuação. Em algumas modalidades, a tirosina em Y206 e/ou Y218 é substituída por um resíduo fosfomimético. Em algumas modalidades, a substituição de Y206 do CAR divulgada por um resíduo fosfomimético, o que aumentará a atividade do CAR. Em algumas modalidades, O CAR divulgado compreende uma substituição de Y218 por um resíduo fosfomimético, o que aumentará a expressão do CAR. Por exemplo, o resíduo fosfomimético pode ser fosfotirosina. Em algumas modalidades, um CAR pode conter uma combinação de aminoácidos fosfomiméticos e substituição(ões) por aminoácidos não fosforiláveis em diferentes resíduos do mesmo CAR. Por exemplo, um CAR pode conter uma substituição de alanina ou fenilalanina em Y209 e/ou Y191 MAIS uma substituição fosfomimética em Y206 e/ou Y218.

[073] Em algumas modalidades, os CARs divulgados compreendem um ou mais domínios 41BB com mutações que aumentam a ligação a proteínas TRAF específicas, como TRAF1, TRAF2, TRAF3, TRAF4, TRAF5, TRAF6 ou qualquer combinação das mesmas. Em alguns casos, a mutação 41BB aumenta a proliferação e sobrevivência dependentes de TRAF1- e/ou TRAF2 da célula T, por exemplo, através de NF-kB. Em alguns casos, a mutação 41BB aumenta a eficácia antitumoral dependente de TRAF3, por exemplo, através de IRF7/INFβ. Em alguns casos, o domínio citoplasmático de 41BB compreende a sequência de aminoácidos KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL (SEQ ID NO:40), em que as regiões deste domínio responsáveis pela ligação ao TRAF estão sublinhadas. Portanto, os CARs divulgados podem compreender domínios citoplasmáticos de 41BB com pelo menos uma mutação nessas sequências sublinhadas que aumentam a ligação a TRAF e/ou melhoram a sinalização de NFκB.

[074] Também como aqui divulgado, as proteínas TRAF podem, em alguns casos, melhorar a função das células T CAR independentemente de NFκB e 41BB. Por exemplo, as proteínas TRAF podem, em alguns casos, aumentar a coestimulação de CD28 nas células T. Portanto, também são aqui divulgadas células efetoras imunológicas que coexpressam CARs com uma ou mais proteínas TRAF, como TRAF1, TRAF2, TRAF3, TRAF4, TRAF5, TRAF6 ou qualquer combinação das mesmas. Em alguns casos, o CAR é qualquer CAR que tenha como alvo um antígeno tumoral. Por exemplo, os CARs de primeira geração normalmente possuíam o domínio intracelular da cadeia CD3ζ, enquanto os CARs de segunda geração adicionavam domínios de sinalização intracelular de vários receptores coestimulatórios de proteínas (por exemplo, CD28, 41BB, ICOS) ao endodoma do CAR para fornecer sinais adicionais para a célula T. Em alguns casos, o CAR é o CAR divulgado com ativação 41BB aprimorada.

[075] Em algumas modalidades, o CAR divulgado é definido pela fórmula: SP–CD33–HG–TM–CSR–SD; ou SP-CD33-HG-TM-SD-CSR; em que "SP" representa um peptídeo de sinal opcional,

em que "CD33" representa uma região de ligação a CD33, em que "HG" representa um domínio de dobradiça opcional, em que "TM" representa um domínio transmembrana, em que "CSR" representa uma ou mais regiões de sinalização coestimulatórias, em que "SD" representa um domínio de sinalização e em que "-" representa uma ligação peptídica ou ligante.

[076] Construções CAR adicionais são descritas, por exemplo, em Fresnak AD, et al. Engineered T cells: the promise and challenges of cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 23 de agosto de 2016; 16 (9): 566-81, que é incorporado por referência na sua totalidade para o ensino desses modelos de CAR.

[077] Por exemplo, o CAR pode ser um TRUCK, CAR universal, CAR autocondutor, CAR blindado, CAR autodestrutivo, CAR condicional, CAR Marcado, TenCAR, CAR duplo ou sCAR.

[078] TRUCKs (células T redirecionadas para a morte universal de citocinas) coexpressam um receptor de antígeno quimérico (CAR) e uma citocina antitumoral. A expressão de citocinas pode ser constitutiva ou induzida pela ativação de células T. Direcionada pela especificidade do CAR, a produção localizada de citocinas pró- inflamatórias recruta células imunológicas endógenas para locais tumorais e pode potencializar uma resposta antitumoral.

[079] As células T universais e alogênicas de CAR são modificadas para não mais expressar receptores endógenos de células T (TCR) e/ou moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), evitando assim a doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ou a rejeição, respectivamente.

[080] Os CARs autônomos coexpressam um CAR e um receptor de quimiocina, que se liga a um ligante tumoral, melhorando, assim, o retorno do tumor.

[081] As células T CAR modificadas para serem resistentes à imunossupressão (CARs Blindados) podem ser geneticamente modificadas para não expressar mais várias moléculas de ponto de verificação imune (por exemplo, antígeno citotóxico associado a linfócitos T 4 (CTLA4) ou proteína de morte celular programada 1 (PD1)), com um receptor de troca de ponto de verificação imune ou pode ser administrado com um anticorpo monoclonal que bloqueia a sinalização de ponto de verificação imune.

[082] Um CAR de autodestruição pode ser projetado usando RNA entregue por eletroporação para codificar o CAR. Alternativamente, a apoptose induzível da célula T pode ser alcançada com base na ligação do ganciclovir à timidina-quinase em linfócitos modificados por genes ou no sistema de ativação da caspase 9 humana mais recentemente descrito por um dimerizador de pequenas moléculas.

[083] A célula T CAR condicional é, por padrão, sem resposta ou desativada, até a adição de uma molécula pequena para completar o circuito, permitindo a transdução completa do sinal 1 e do sinal 2, ativando a célula T CAR. Alternativamente, as células T podem ser modificadas para expressar um receptor específico do adaptador com afinidade para anticorpos secundários administrados subsequentemente direcionados ao antígeno alvo.

[084] As células T CAR marcadas expressam um CAR mais um epítopo tumoral ao qual um agente anticorpo monoclonal existente se liga. No cenário de efeitos adversos intoleráveis, a administração do anticorpo monoclonal limpa as células T CAR e alivia os sintomas sem efeitos adicionais fora do tumor.

[085] Uma célula T em tandem de CAR (TanCAR) expressa um único CAR que consiste em dois fragmentos variáveis de cadeia única ligados (scFvs) que têm afinidades diferentes fundidas com domínios coestimulatórios intracelulares e um domínio CD3ζ. A ativação das células T TanCAR é alcançada apenas quando as células alvo coexpressam os dois alvos.

[086] Uma célula T dupla CAR expressa dois CARs separados com diferentes alvos de ligação ao ligante; um CAR inclui apenas o domínio CD3ζ e o outro CAR inclui apenas os domínios coestimulatórios. A ativação dupla de células T CAR requer a coexpressão de ambos os alvos no tumor.

[087] Um CAR de segurança (sCAR) consiste em um scFv extracelular fundido com um domínio inibitório intracelular. As células T sCAR que coexpressam um CAR padrão são ativadas apenas quando encontram células alvo que possuem o alvo CAR padrão, mas não possuem o alvo sCAR.

[088] O domínio de reconhecimento de antígeno do CAR divulgado é geralmente um scFv. No entanto, existem muitas alternativas. Um domínio de reconhecimento de antígeno das cadeias únicas alfa e beta do receptor de células T nativas (TCR) foi descrito, com ectodomínios simples (por exemplo, ectodomínio CD4 para reconhecer células infectadas pelo HIV) e componentes de reconhecimento mais exóticos, como uma citocina ligada (que leva ao reconhecimento de células portadoras do receptor de citocinas). De fato, quase tudo o que se liga a um determinado alvo com alta afinidade pode ser usado como uma região de reconhecimento de antígeno.

[089] O endodomínio é o fim do CAR que, após o reconhecimento do antígeno, transmite um sinal para a célula efetiva do sistema imunológico, ativando pelo menos uma das funções efetoras normais da célula efetiva do sistema imunológico. A função efetora de uma célula T, por exemplo, pode ser atividade citolítica ou atividade auxiliar, incluindo a secreção de citocinas. Portanto, o endodomínio pode compreender o "domínio de sinalização intracelular" de um receptor de células T (TCR) e co-receptores opcionais. Embora geralmente todo o domínio de sinalização intracelular possa ser empregado, em muitos casos, não é necessário usar toda a cadeia. Na medida em que uma porção truncada do domínio de sinalização intracelular é usada, essa porção truncada pode ser usada no lugar da cadeia intacta, desde que transduza o sinal da função efetora.

[090] As sequências de sinalização citoplasmáticas que regulam a ativação primária do complexo TCR que atua de maneira estimulatória podem conter motivos de sinalização que são conhecidos como motivos de ativação baseados em tirosina imunorreceptores (ITAMs). Exemplos de sequências de sinalização citoplasmáticas contendo ITAM incluem as derivadas de CD8, CD3ζ, CD3δ, CD3γ, CD3ε, CD32 (Fc gama RIIa), DAP10, DAP12, CD79a, CD79b, FcγRIγ, FcγRIIIγ, FcεRIβ (FCERIB) e FcεRIγ (FCERIG).

[091] Em modalidades particulares, o domínio de sinalização intracelular é derivado de CD3 zeta (CD3ζ) (TCR zeta, GenBank accno. BAG36664.1). A cadeia zeta CD3 (CD3ζ)

da glicoproteína de superfície das células T, também conhecida como cadeia zeta T3 do receptor de células T ou CD247 (Cluster of Differentiation 247), é uma proteína que, em humanos, é codificada pelo gene CD247.

[092] Os CARs de primeira geração geralmente possuíam o domínio intracelular da cadeia CD3ζ, que é o principal transmissor de sinais dos TCRs endógenos. Os CARs de segunda geração adicionam domínios de sinalização intracelular a partir de vários receptores de proteínas coestimulatórias (por exemplo, CD28, 41BB, ICOS) ao endodomínio do CAR para fornecer sinais adicionais à célula T. Estudos pré-clínicos indicaram que a segunda geração de modelos de CAR melhora a atividade antitumoral das células T. Mais recentes, os CARs de terceira geração combinam vários domínios de sinalização para aumentar ainda mais a potência. As células T enxertadas com esses CARs demonstraram maior expansão, ativação, persistência e eficiência na erradicação de tumores, independentemente da interação receptor/ligante coestimulatório (Imai C, et al. Leukemia 2004 18:676–84; Maher J, et al. Nat Biotechnol 2002 20:70-5).

[093] Por exemplo, o endodomínio de CAR pode ser projetado para compreender o domínio de sinalização de CD3 por si só ou combinado com qualquer outro(s) domínio(s) citoplasmático(s) desejado(s), útil no contexto do CAR da invenção. Por exemplo, o domínio citoplasmático do CAR pode compreender uma porção da cadeia CD3ζ e uma região de sinalização coestimulatória. A região de sinalização coestimulatória refere-se a uma porção do CAR compreendendo o domínio intracelular de uma molécula coestimulatória. Uma molécula coestimulatória é uma molécula da superfície celular que não seja um receptor de antígeno ou seus ligantes que é necessária para uma resposta eficiente de linfócitos a um antígeno. Exemplos de tais moléculas incluem CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, ICOS, antígeno-1 associado à função de linfócitos (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3 e um ligante que se liga especificamente a CD83, CD8, CD4, b2c, CD80, CD86, DAP10, DAP12, MyD88, BTNL3 e NKG2D. Assim, enquanto o CAR é exemplificado principalmente com CD28 como o elemento de sinalização coestimulatório, outros elementos coestimulatórios podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com outros elementos de sinalização coestimulatórios.

[094] Em algumas modalidades, o CAR compreende uma sequência de dobradiça. Uma sequência de dobradiça é uma sequência curta de aminoácidos que facilita a flexibilidade do anticorpo (ver, por exemplo, Woof et al., Nat. Rev. Immunol., 4 (2): 89-99 (2004)). A sequência de dobradiça pode ser posicionada entre a fração de reconhecimento de antígeno (por exemplo, anti-CD33 scFv) e o domínio transmembranar. A sequência de dobradiça pode ser qualquer sequência adequada derivada ou obtida de qualquer molécula adequada. Em algumas modalidades, por exemplo, a sequência de dobradiça é derivada de uma molécula de CD8a ou de uma molécula de CD28.

[095] O domínio transmembranar pode ser derivado de uma fonte natural ou de uma fonte sintética. Onde a fonte é natural, o domínio pode ser derivado de qualquer proteína ligada à membrana ou transmembrana. Por exemplo, a região transmembranar pode ser derivada (ou seja, compreender pelo menos a região transmembranar) da cadeia alfa, beta ou zeta do receptor de células T, CD28, CD3 epsilon, CD45, CD4, CD5, CD8 ( por exemplo, CD8 alfa, CD8 beta), CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 ou CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD11a, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD160, CD19, IL2R beta, IL2R gama, IL7R α, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA- 1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Táctil), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR e PAG/Cbp. Alternativamente, o domínio transmembranar pode ser sintético, caso em que compreenderá predominantemente resíduos hidrofóbicos, como leucina e valina. Em alguns casos, um tripleto de fenilalanina, triptofano e valina será encontrado em cada extremidade de um domínio transmembranar sintético. Um ligante oligo- ou polipeptídico curto, com comprimento entre 2 e 10 aminoácidos, pode formar a ligação entre o domínio transmembranar e o domínio endoplasmático do CAR.

[096] Em algumas modalidades, o CAR possui mais de um domínio transmembranar, que pode ser uma repetição do mesmo domínio transmembranar ou pode ser diferentes domínios transmembranares.

[097] Em algumas modalidades, o CAR é um CAR de várias cadeias, conforme descrito no documento WO2015/039523, que é incorporado por referência para este ensino. Um CAR de múltiplas cadeias pode compreender domínios de ligação e sinalização de ligante extracelular separados em diferentes polipeptídeos transmembranares. Os domínios de sinalização podem ser projetados para serem montados na posição justa- membrana, que forma uma arquitetura flexível mais próxima dos receptores naturais, que confere uma transdução de sinal ideal. Por exemplo, o CAR de múltiplas cadeias pode compreender uma parte de uma cadeia alfa FCERI e uma parte de uma cadeia beta FCERI, de modo que as cadeias FCERI se dimerizem espontaneamente para formar um CAR.

[098] As Tabelas 1, 2 e 3 a seguir fornecem alguns exemplos de combinações de região de ligação a CD33, regiões de sinalização coestimulatória e domínio de sinalização intracelular que podem ocorrer nos CARs divulgados.

Tabela 1. CARs de primeira geração ScFv Domínio do Sinal CD33 CD8 CD33 CD3ζ CD33 CD3δ CD33 CD3γ CD33 CD3ε CD33 FcγRI-γ CD33 FcγRIII-γ CD33 FcεRIβ CD33 FcεRIγ

CD33 DAP10 CD33 DAP12 CD33 CD32 CD33 CD79a

Tabela 2. CARs de segunda geração Coestimulatório Sinal Coestimulatório Sinal ScFv Sinal Domínio ScFv Sinal Domínio CD33 CD28 CD8 CD33 CD80 FcεRIβ CD33 CD28 CD3ζ CD33 CD80 FcεRIγ CD33 CD28 CD3δ CD33 CD80 DAP10 CD33 CD28 CD3γ CD33 CD80 DAP12 CD33 CD28 CD3ε CD33 CD80 CD32 CD33 CD28 FcγRI-γ CD33 CD80 CD79a CD33 CD28 FcγRIII-γ CD33 CD80 CD79b CD33 CD28 FcεRIβ CD33 CD86 CD8 CD33 CD28 FcεRIγ CD33 CD86 CD3ζ CD33 CD28 DAP10 CD33 CD86 CD3δ CD33 CD28 DAP12 CD33 CD86 CD3γ CD33 CD28 CD32 CD33 CD86 CD3ε CD33 CD28 CD79a CD33 CD86 FcγRI-γ CD33 CD28 CD79b CD33 CD86 FcγRIII-γ CD33 CD8 CD8 CD33 CD86 FcεRIβ CD33 CD8 CD3ζ CD33 CD86 FcεRIγ CD33 CD8 CD3δ CD33 CD86 DAP10 CD33 CD8 CD3γ CD33 CD86 DAP12 CD33 CD8 CD3ε CD33 CD86 CD32 CD33 CD8 FcγRI-γ CD33 CD86 CD79a

CD33 CD8 FcγRIII-γ CD33 CD86 CD79b CD33 CD8 FcεRIβ CD33 OX40 CD8 CD33 CD8 FcεRIγ CD33 OX40 CD3ζ CD33 CD8 DAP10 CD33 OX40 CD3δ CD33 CD8 DAP12 CD33 OX40 CD3γ CD33 CD8 CD32 CD33 OX40 CD3ε CD33 CD8 CD79a CD33 OX40 FcγRI-γ CD33 CD8 CD79b CD33 OX40 FcγRIII-γ CD33 CD4 CD8 CD33 OX40 FcεRIβ CD33 CD4 CD3ζ CD33 OX40 FcεRIγ CD33 CD4 CD3δ CD33 OX40 DAP10 CD33 CD4 CD3γ CD33 OX40 DAP12 CD33 CD4 CD3ε CD33 OX40 CD32 CD33 CD4 FcγRI-γ CD33 OX40 CD79a CD33 CD4 FcγRIII-γ CD33 OX40 CD79b CD33 CD4 FcεRIβ CD33 DAP10 CD8 CD33 CD4 FcεRIγ CD33 DAP10 CD3ζ CD33 CD4 DAP10 CD33 DAP10 CD3δ CD33 CD4 DAP12 CD33 DAP10 CD3γ CD33 CD4 CD32 CD33 DAP10 CD3ε CD33 CD4 CD79a CD33 DAP10 FcγRI-γ CD33 CD4 CD79b CD33 DAP10 FcγRIII-γ CD33 b2c CD8 CD33 DAP10 FcεRIβ CD33 b2c CD3ζ CD33 DAP10 FcεRIγ CD33 b2c CD3δ CD33 DAP10 DAP10 CD33 b2c CD3γ CD33 DAP10 DAP12 CD33 b2c CD3ε CD33 DAP10 CD32 CD33 b2c FcγRI-γ CD33 DAP10 CD79a

CD33 b2c FcγRIII-γ CD33 DAP10 CD79b CD33 b2c FcεRIβ CD33 DAP12 CD8 CD33 b2c FcεRIγ CD33 DAP12 CD3ζ CD33 b2c DAP10 CD33 DAP12 CD3δ CD33 b2c DAP12 CD33 DAP12 CD3γ CD33 b2c CD32 CD33 DAP12 CD3ε CD33 b2c CD79a CD33 DAP12 FcγRI-γ CD33 b2c CD79b CD33 DAP12 FcγRIII-γ CD33 CD137/41BB CD8 CD33 DAP12 FcεRIβ CD33 CD137/41BB CD3ζ CD33 DAP12 FcεRIγ CD33 CD137/41BB CD3δ CD33 DAP12 DAP10 CD33 CD137/41BB CD3γ CD33 DAP12 DAP12 CD33 CD137/41BB CD3ε CD33 DAP12 CD32 CD33 CD137/41BB FcγRI-γ CD33 DAP12 CD79a CD33 CD137/41BB FcγRIII-γ CD33 DAP12 CD79b CD33 CD137/41BB FcεRIβ CD33 MyD88 CD8 CD33 CD137/41BB FcεRIγ CD33 MyD88 CD3ζ CD33 CD137/41BB DAP10 CD33 MyD88 CD3δ CD33 CD137/41BB DAP12 CD33 MyD88 CD3γ CD33 CD137/41BB CD32 CD33 MyD88 CD3ε CD33 CD137/41BB CD79a CD33 MyD88 FcγRI-γ CD33 CD137/41BB CD79b CD33 MyD88 FcγRIII-γ CD33 ICOS CD8 CD33 MyD88 FcεRIβ CD33 ICOS CD3ζ CD33 MyD88 FcεRIγ CD33 ICOS CD3δ CD33 MyD88 DAP10 CD33 ICOS CD3γ CD33 MyD88 DAP12 CD33 ICOS CD3ε CD33 MyD88 CD32 CD33 ICOS FcγRI-γ CD33 MyD88 CD79a

CD33 ICOS FcγRIII-γ CD33 MyD88 CD79b CD33 ICOS FcεRIβ CD33 CD7 CD8 CD33 ICOS FcεRIγ CD33 CD7 CD3ζ CD33 ICOS DAP10 CD33 CD7 CD3δ CD33 ICOS DAP12 CD33 CD7 CD3γ CD33 ICOS CD32 CD33 CD7 CD3ε CD33 ICOS CD79a CD33 CD7 FcγRI-γ CD33 ICOS CD79b CD33 CD7 FcγRIII-γ CD33 CD27 CD8 CD33 CD7 FcεRIβ CD33 CD27 CD3ζ CD33 CD7 FcεRIγ CD33 CD27 CD3δ CD33 CD7 DAP10 CD33 CD27 CD3γ CD33 CD7 DAP12 CD33 CD27 CD3ε CD33 CD7 CD32 CD33 CD27 FcγRI-γ CD33 CD7 CD79a CD33 CD27 FcγRIII-γ CD33 CD7 CD79b CD33 CD27 FcεRIβ CD33 BTNL3 CD8 CD33 CD27 FcεRIγ CD33 BTNL3 CD3ζ CD33 CD27 DAP10 CD33 BTNL3 CD3δ CD33 CD27 DAP12 CD33 BTNL3 CD3γ CD33 CD27 CD32 CD33 BTNL3 CD3ε CD33 CD27 CD79a CD33 BTNL3 FcγRI-γ CD33 CD27 CD79b CD33 BTNL3 FcγRIII-γ CD33 CD28δ CD8 CD33 BTNL3 FcεRIβ CD33 CD28δ CD3ζ CD33 BTNL3 FcεRIγ CD33 CD28δ CD3δ CD33 BTNL3 DAP10 CD33 CD28δ CD3γ CD33 BTNL3 DAP12 CD33 CD28δ CD3ε CD33 BTNL3 CD32 CD33 CD28δ FcγRI-γ CD33 BTNL3 CD79a

CD33 CD28δ FcγRIII-γ CD33 BTNL3 CD79b CD33 CD28δ FcεRIβ CD33 NKG2D CD8 CD33 CD28δ FcεRIγ CD33 NKG2D CD3ζ CD33 CD28δ DAP10 CD33 NKG2D CD3δ CD33 CD28δ DAP12 CD33 NKG2D CD3γ CD33 CD28δ CD32 CD33 NKG2D CD3ε CD33 CD28δ CD79a CD33 NKG2D FcγRI-γ CD33 CD28δ CD79b CD33 NKG2D FcγRIII-γ CD33 CD80 CD8 CD33 NKG2D FcεRIβ CD33 CD80 CD3ζ CD33 NKG2D FcεRIγ CD33 CD80 CD3δ CD33 NKG2D DAP10 CD33 CD80 CD3γ CD33 NKG2D DAP12 CD33 CD80 CD3ε CD33 NKG2D CD32 CD33 CD80 FcγRI-γ CD33 NKG2D CD79a CD33 CD80 FcγRIII-γ CD33 NKG2D CD79b

Tabela 3. CARs de terceira geração Coestimulatório Coestimulatório Sinal ScFv Sinal Sinal Domínio CD33 CD28 CD28 CD8 CD33 CD28 CD28 CD3ζ CD33 CD28 CD28 CD3δ CD33 CD28 CD28 CD3γ CD33 CD28 CD28 CD3ε CD33 CD28 CD28 FcγRI-γ CD33 CD28 CD28 FcγRIII-γ CD33 CD28 CD28 FcεRIβ CD33 CD28 CD28 FcεRIγ

CD33 CD28 CD28 DAP10 CD33 CD28 CD28 DAP12 CD33 CD28 CD28 CD32 CD33 CD28 CD28 CD79a CD33 CD28 CD28 CD79b CD33 CD28 CD8 CD8 CD33 CD28 CD8 CD3ζ CD33 CD28 CD8 CD3δ CD33 CD28 CD8 CD3γ CD33 CD28 CD8 CD3ε CD33 CD28 CD8 FcγRI-γ CD33 CD28 CD8 FcγRIII-γ CD33 CD28 CD8 FcεRIβ CD33 CD28 CD8 FcεRIγ CD33 CD28 CD8 DAP10 CD33 CD28 CD8 DAP12 CD33 CD28 CD8 CD32 CD33 CD28 CD8 CD79a CD33 CD28 CD8 CD79b CD33 CD28 CD4 CD8 CD33 CD28 CD4 CD3ζ CD33 CD28 CD4 CD3δ CD33 CD28 CD4 CD3γ CD33 CD28 CD4 CD3ε CD33 CD28 CD4 FcγRI-γ CD33 CD28 CD4 FcγRIII-γ CD33 CD28 CD4 FcεRIβ CD33 CD28 CD4 FcεRIγ

CD33 CD28 CD4 DAP10 CD33 CD28 CD4 DAP12 CD33 CD28 CD4 CD32 CD33 CD28 CD4 CD79a CD33 CD28 CD4 CD79b CD33 CD28 b2c CD8 CD33 CD28 b2c CD3ζ CD33 CD28 b2c CD3δ CD33 CD28 b2c CD3γ CD33 CD28 b2c CD3ε CD33 CD28 b2c FcγRI-γ CD33 CD28 b2c FcγRIII-γ CD33 CD28 b2c FcεRIβ CD33 CD28 b2c FcεRIγ CD33 CD28 b2c DAP10 CD33 CD28 b2c DAP12 CD33 CD28 b2c CD32 CD33 CD28 b2c CD79a CD33 CD28 b2c CD79b CD33 CD28 CD137/41BB CD8 CD33 CD28 CD137/41BB CD3ζ CD33 CD28 CD137/41BB CD3δ CD33 CD28 CD137/41BB CD3γ CD33 CD28 CD137/41BB CD3ε CD33 CD28 CD137/41BB FcγRI-γ CD33 CD28 CD137/41BB FcγRIII-γ CD33 CD28 CD137/41BB FcεRIβ CD33 CD28 CD137/41BB FcεRIγ

CD33 CD28 CD137/41BB DAP10 CD33 CD28 CD137/41BB DAP12 CD33 CD28 CD137/41BB CD32 CD33 CD28 CD137/41BB CD79a CD33 CD28 CD137/41BB CD79b CD33 CD28 ICOS CD8 CD33 CD28 ICOS CD3ζ CD33 CD28 ICOS CD3δ CD33 CD28 ICOS CD3γ CD33 CD28 ICOS CD3ε CD33 CD28 ICOS FcγRI-γ CD33 CD28 ICOS FcγRIII-γ CD33 CD28 ICOS FcεRIβ CD33 CD28 ICOS FcεRIγ CD33 CD28 ICOS DAP10 CD33 CD28 ICOS DAP12 CD33 CD28 ICOS CD32 CD33 CD28 ICOS CD79a CD33 CD28 ICOS CD79b CD33 CD28 CD27 CD8 CD33 CD28 CD27 CD3ζ CD33 CD28 CD27 CD3δ CD33 CD28 CD27 CD3γ CD33 CD28 CD27 CD3ε CD33 CD28 CD27 FcγRI-γ CD33 CD28 CD27 FcγRIII-γ CD33 CD28 CD27 FcεRIβ CD33 CD28 CD27 FcεRIγ

CD33 CD28 CD27 DAP10 CD33 CD28 CD27 DAP12 CD33 CD28 CD27 CD32 CD33 CD28 CD27 CD79a CD33 CD28 CD27 CD79b CD33 CD28 CD28δ CD8 CD33 CD28 CD28δ CD3ζ CD33 CD28 CD28δ CD3δ CD33 CD28 CD28δ CD3γ CD33 CD28 CD28δ CD3ε CD33 CD28 CD28δ FcγRI-γ CD33 CD28 CD28δ FcγRIII-γ CD33 CD28 CD28δ FcεRIβ CD33 CD28 CD28δ FcεRIγ CD33 CD28 CD28δ DAP10 CD33 CD28 CD28δ DAP12 CD33 CD28 CD28δ CD32 CD33 CD28 CD28δ CD79a CD33 CD28 CD28δ CD79b CD33 CD28 CD80 CD8 CD33 CD28 CD80 CD3ζ CD33 CD28 CD80 CD3δ CD33 CD28 CD80 CD3γ CD33 CD28 CD80 CD3ε CD33 CD28 CD80 FcγRI-γ CD33 CD28 CD80 FcγRIII-γ CD33 CD28 CD80 FcεRIβ CD33 CD28 CD80 FcεRIγ

CD33 CD28 CD80 DAP10 CD33 CD28 CD80 DAP12 CD33 CD28 CD80 CD32 CD33 CD28 CD80 CD79a CD33 CD28 CD80 CD79b CD33 CD28 CD86 CD8 CD33 CD28 CD86 CD3ζ CD33 CD28 CD86 CD3δ CD33 CD28 CD86 CD3γ CD33 CD28 CD86 CD3ε CD33 CD28 CD86 FcγRI-γ CD33 CD28 CD86 FcγRIII-γ CD33 CD28 CD86 FcεRIβ CD33 CD28 CD86 FcεRIγ CD33 CD28 CD86 DAP10 CD33 CD28 CD86 DAP12 CD33 CD28 CD86 CD32 CD33 CD28 CD86 CD79a CD33 CD28 CD86 CD79b CD33 CD28 OX40 CD8 CD33 CD28 OX40 CD3ζ CD33 CD28 OX40 CD3δ CD33 CD28 OX40 CD3γ CD33 CD28 OX40 CD3ε CD33 CD28 OX40 FcγRI-γ CD33 CD28 OX40 FcγRIII-γ CD33 CD28 OX40 FcεRIβ CD33 CD28 OX40 FcεRIγ

CD33 CD28 OX40 DAP10 CD33 CD28 OX40 DAP12 CD33 CD28 OX40 CD32 CD33 CD28 OX40 CD79a CD33 CD28 OX40 CD79b CD33 CD28 DAP10 CD8 CD33 CD28 DAP10 CD3ζ CD33 CD28 DAP10 CD3δ CD33 CD28 DAP10 CD3γ CD33 CD28 DAP10 CD3ε CD33 CD28 DAP10 FcγRI-γ CD33 CD28 DAP10 FcγRIII-γ CD33 CD28 DAP10 FcεRIβ CD33 CD28 DAP10 FcεRIγ CD33 CD28 DAP10 DAP10 CD33 CD28 DAP10 DAP12 CD33 CD28 DAP10 CD32 CD33 CD28 DAP10 CD79a CD33 CD28 DAP10 CD79b CD33 CD28 DAP12 CD8 CD33 CD28 DAP12 CD3ζ CD33 CD28 DAP12 CD3δ CD33 CD28 DAP12 CD3γ CD33 CD28 DAP12 CD3ε CD33 CD28 DAP12 FcγRI-γ CD33 CD28 DAP12 FcγRIII-γ CD33 CD28 DAP12 FcεRIβ CD33 CD28 DAP12 FcεRIγ

CD33 CD28 DAP12 DAP10 CD33 CD28 DAP12 DAP12 CD33 CD28 DAP12 CD32 CD33 CD28 DAP12 CD79a CD33 CD28 DAP12 CD79b CD33 CD28 MyD88 CD8 CD33 CD28 MyD88 CD3ζ CD33 CD28 MyD88 CD3δ CD33 CD28 MyD88 CD3γ CD33 CD28 MyD88 CD3ε CD33 CD28 MyD88 FcγRI-γ CD33 CD28 MyD88 FcγRIII-γ CD33 CD28 MyD88 FcεRIβ CD33 CD28 MyD88 FcεRIγ CD33 CD28 MyD88 DAP10 CD33 CD28 MyD88 DAP12 CD33 CD28 MyD88 CD32 CD33 CD28 MyD88 CD79a CD33 CD28 MyD88 CD79b CD33 CD28 CD7 CD8 CD33 CD28 CD7 CD3ζ CD33 CD28 CD7 CD3δ CD33 CD28 CD7 CD3γ CD33 CD28 CD7 CD3ε CD33 CD28 CD7 FcγRI-γ CD33 CD28 CD7 FcγRIII-γ CD33 CD28 CD7 FcεRIβ CD33 CD28 CD7 FcεRIγ

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CD33 b2c CD86 DAP10 CD33 b2c CD86 DAP12 CD33 b2c CD86 CD32 CD33 b2c CD86 CD79a CD33 b2c CD86 CD79b CD33 b2c OX40 CD8 CD33 b2c OX40 CD3ζ CD33 b2c OX40 CD3δ CD33 b2c OX40 CD3γ CD33 b2c OX40 CD3ε CD33 b2c OX40 FcγRI-γ CD33 b2c OX40 FcγRIII-γ CD33 b2c OX40 FcεRIβ CD33 b2c OX40 FcεRIγ CD33 b2c OX40 DAP10 CD33 b2c OX40 DAP12 CD33 b2c OX40 CD32 CD33 b2c OX40 CD79a CD33 b2c OX40 CD79b CD33 b2c DAP10 CD8 CD33 b2c DAP10 CD3ζ CD33 b2c DAP10 CD3δ CD33 b2c DAP10 CD3γ CD33 b2c DAP10 CD3ε CD33 b2c DAP10 FcγRI-γ CD33 b2c DAP10 FcγRIII-γ CD33 b2c DAP10 FcεRIβ CD33 b2c DAP10 FcεRIγ

CD33 b2c DAP10 DAP10 CD33 b2c DAP10 DAP12 CD33 b2c DAP10 CD32 CD33 b2c DAP10 CD79a CD33 b2c DAP10 CD79b CD33 b2c DAP12 CD8 CD33 b2c DAP12 CD3ζ CD33 b2c DAP12 CD3δ CD33 b2c DAP12 CD3γ CD33 b2c DAP12 CD3ε CD33 b2c DAP12 FcγRI-γ CD33 b2c DAP12 FcγRIII-γ CD33 b2c DAP12 FcεRIβ CD33 b2c DAP12 FcεRIγ CD33 b2c DAP12 DAP10 CD33 b2c DAP12 DAP12 CD33 b2c DAP12 CD32 CD33 b2c DAP12 CD79a CD33 b2c DAP12 CD79b CD33 b2c MyD88 CD8 CD33 b2c MyD88 CD3ζ CD33 b2c MyD88 CD3δ CD33 b2c MyD88 CD3γ CD33 b2c MyD88 CD3ε CD33 b2c MyD88 FcγRI-γ CD33 b2c MyD88 FcγRIII-γ CD33 b2c MyD88 FcεRIβ CD33 b2c MyD88 FcεRIγ

CD33 b2c MyD88 DAP10 CD33 b2c MyD88 DAP12 CD33 b2c MyD88 CD32 CD33 b2c MyD88 CD79a CD33 b2c MyD88 CD79b CD33 b2c CD7 CD8 CD33 b2c CD7 CD3ζ CD33 b2c CD7 CD3δ CD33 b2c CD7 CD3γ CD33 b2c CD7 CD3ε CD33 b2c CD7 FcγRI-γ CD33 b2c CD7 FcγRIII-γ CD33 b2c CD7 FcεRIβ CD33 b2c CD7 FcεRIγ CD33 b2c CD7 DAP10 CD33 b2c CD7 DAP12 CD33 b2c CD7 CD32 CD33 b2c CD7 CD79a CD33 b2c CD7 CD79b CD33 b2c BTNL3 CD8 CD33 b2c BTNL3 CD3ζ CD33 b2c BTNL3 CD3δ CD33 b2c BTNL3 CD3γ CD33 b2c BTNL3 CD3ε CD33 b2c BTNL3 FcγRI-γ CD33 b2c BTNL3 FcγRIII-γ CD33 b2c BTNL3 FcεRIβ CD33 b2c BTNL3 FcεRIγ

CD33 b2c BTNL3 DAP10 CD33 b2c BTNL3 DAP12 CD33 b2c BTNL3 CD32 CD33 b2c BTNL3 CD79a CD33 b2c BTNL3 CD79b CD33 b2c NKG2D CD8 CD33 b2c NKG2D CD3ζ CD33 b2c NKG2D CD3δ CD33 b2c NKG2D CD3γ CD33 b2c NKG2D CD3ε CD33 b2c NKG2D FcγRI-γ CD33 b2c NKG2D FcγRIII-γ CD33 b2c NKG2D FcεRIβ CD33 b2c NKG2D FcεRIγ CD33 b2c NKG2D DAP10 CD33 b2c NKG2D DAP12 CD33 b2c NKG2D CD32 CD33 b2c NKG2D CD79a CD33 b2c NKG2D CD79b CD33 CD137/41BB CD28 CD8 CD33 CD137/41BB CD28 CD3ζ CD33 CD137/41BB CD28 CD3δ CD33 CD137/41BB CD28 CD3γ CD33 CD137/41BB CD28 CD3ε CD33 CD137/41BB CD28 FcγRI-γ CD33 CD137/41BB CD28 FcγRIII-γ CD33 CD137/41BB CD28 FcεRIβ CD33 CD137/41BB CD28 FcεRIγ

CD33 CD137/41BB CD28 DAP10 CD33 CD137/41BB CD28 DAP12 CD33 CD137/41BB CD28 CD32 CD33 CD137/41BB CD28 CD79a CD33 CD137/41BB CD28 CD79b CD33 CD137/41BB CD8 CD8 CD33 CD137/41BB CD8 CD3ζ CD33 CD137/41BB CD8 CD3δ CD33 CD137/41BB CD8 CD3γ CD33 CD137/41BB CD8 CD3ε CD33 CD137/41BB CD8 FcγRI-γ CD33 CD137/41BB CD8 FcγRIII-γ CD33 CD137/41BB CD8 FcεRIβ CD33 CD137/41BB CD8 FcεRIγ CD33 CD137/41BB CD8 DAP10 CD33 CD137/41BB CD8 DAP12 CD33 CD137/41BB CD8 CD32 CD33 CD137/41BB CD8 CD79a CD33 CD137/41BB CD8 CD79b CD33 CD137/41BB CD4 CD8 CD33 CD137/41BB CD4 CD3ζ CD33 CD137/41BB CD4 CD3δ CD33 CD137/41BB CD4 CD3γ CD33 CD137/41BB CD4 CD3ε CD33 CD137/41BB CD4 FcγRI-γ CD33 CD137/41BB CD4 FcγRIII-γ CD33 CD137/41BB CD4 FcεRIβ CD33 CD137/41BB CD4 FcεRIγ

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CD33 CD137/41BB CD137/41BB DAP10 CD33 CD137/41BB CD137/41BB DAP12 CD33 CD137/41BB CD137/41BB CD32 CD33 CD137/41BB CD137/41BB CD79a CD33 CD137/41BB CD137/41BB CD79b CD33 CD137/41BB ICOS CD8 CD33 CD137/41BB ICOS CD3ζ CD33 CD137/41BB ICOS CD3δ CD33 CD137/41BB ICOS CD3γ CD33 CD137/41BB ICOS CD3ε CD33 CD137/41BB ICOS FcγRI-γ CD33 CD137/41BB ICOS FcγRIII-γ CD33 CD137/41BB ICOS FcεRIβ CD33 CD137/41BB ICOS FcεRIγ CD33 CD137/41BB ICOS DAP10 CD33 CD137/41BB ICOS DAP12 CD33 CD137/41BB ICOS CD32 CD33 CD137/41BB ICOS CD79a CD33 CD137/41BB ICOS CD79b CD33 CD137/41BB CD27 CD8 CD33 CD137/41BB CD27 CD3ζ CD33 CD137/41BB CD27 CD3δ CD33 CD137/41BB CD27 CD3γ CD33 CD137/41BB CD27 CD3ε CD33 CD137/41BB CD27 FcγRI-γ CD33 CD137/41BB CD27 FcγRIII-γ CD33 CD137/41BB CD27 FcεRIβ CD33 CD137/41BB CD27 FcεRIγ

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CD33 CD137/41BB CD80 DAP10 CD33 CD137/41BB CD80 DAP12 CD33 CD137/41BB CD80 CD32 CD33 CD137/41BB CD80 CD79a CD33 CD137/41BB CD80 CD79b CD33 CD137/41BB CD86 CD8 CD33 CD137/41BB CD86 CD3ζ CD33 CD137/41BB CD86 CD3δ CD33 CD137/41BB CD86 CD3γ CD33 CD137/41BB CD86 CD3ε CD33 CD137/41BB CD86 FcγRI-γ CD33 CD137/41BB CD86 FcγRIII-γ CD33 CD137/41BB CD86 FcεRIβ CD33 CD137/41BB CD86 FcεRIγ CD33 CD137/41BB CD86 DAP10 CD33 CD137/41BB CD86 DAP12 CD33 CD137/41BB CD86 CD32 CD33 CD137/41BB CD86 CD79a CD33 CD137/41BB CD86 CD79b CD33 CD137/41BB OX40 CD8 CD33 CD137/41BB OX40 CD3ζ CD33 CD137/41BB OX40 CD3δ CD33 CD137/41BB OX40 CD3γ CD33 CD137/41BB OX40 CD3ε CD33 CD137/41BB OX40 FcγRI-γ CD33 CD137/41BB OX40 FcγRIII-γ CD33 CD137/41BB OX40 FcεRIβ CD33 CD137/41BB OX40 FcεRIγ

CD33 CD137/41BB OX40 DAP10 CD33 CD137/41BB OX40 DAP12 CD33 CD137/41BB OX40 CD32 CD33 CD137/41BB OX40 CD79a CD33 CD137/41BB OX40 CD79b CD33 CD137/41BB DAP10 CD8 CD33 CD137/41BB DAP10 CD3ζ CD33 CD137/41BB DAP10 CD3δ CD33 CD137/41BB DAP10 CD3γ CD33 CD137/41BB DAP10 CD3ε CD33 CD137/41BB DAP10 FcγRI-γ CD33 CD137/41BB DAP10 FcγRIII-γ CD33 CD137/41BB DAP10 FcεRIβ CD33 CD137/41BB DAP10 FcεRIγ CD33 CD137/41BB DAP10 DAP10 CD33 CD137/41BB DAP10 DAP12 CD33 CD137/41BB DAP10 CD32 CD33 CD137/41BB DAP10 CD79a CD33 CD137/41BB DAP10 CD79b CD33 CD137/41BB DAP12 CD8 CD33 CD137/41BB DAP12 CD3ζ CD33 CD137/41BB DAP12 CD3δ CD33 CD137/41BB DAP12 CD3γ CD33 CD137/41BB DAP12 CD3ε CD33 CD137/41BB DAP12 FcγRI-γ CD33 CD137/41BB DAP12 FcγRIII-γ CD33 CD137/41BB DAP12 FcεRIβ CD33 CD137/41BB DAP12 FcεRIγ

CD33 CD137/41BB DAP12 DAP10 CD33 CD137/41BB DAP12 DAP12 CD33 CD137/41BB DAP12 CD32 CD33 CD137/41BB DAP12 CD79a CD33 CD137/41BB DAP12 CD79b CD33 CD137/41BB MyD88 CD8 CD33 CD137/41BB MyD88 CD3ζ CD33 CD137/41BB MyD88 CD3δ CD33 CD137/41BB MyD88 CD3γ CD33 CD137/41BB MyD88 CD3ε CD33 CD137/41BB MyD88 FcγRI-γ CD33 CD137/41BB MyD88 FcγRIII-γ CD33 CD137/41BB MyD88 FcεRIβ CD33 CD137/41BB MyD88 FcεRIγ CD33 CD137/41BB MyD88 DAP10 CD33 CD137/41BB MyD88 DAP12 CD33 CD137/41BB MyD88 CD32 CD33 CD137/41BB MyD88 CD79a CD33 CD137/41BB MyD88 CD79b CD33 CD137/41BB CD7 CD8 CD33 CD137/41BB CD7 CD3ζ CD33 CD137/41BB CD7 CD3δ CD33 CD137/41BB CD7 CD3γ CD33 CD137/41BB CD7 CD3ε CD33 CD137/41BB CD7 FcγRI-γ CD33 CD137/41BB CD7 FcγRIII-γ CD33 CD137/41BB CD7 FcεRIβ CD33 CD137/41BB CD7 FcεRIγ

CD33 CD137/41BB CD7 DAP10 CD33 CD137/41BB CD7 DAP12 CD33 CD137/41BB CD7 CD32 CD33 CD137/41BB CD7 CD79a CD33 CD137/41BB CD7 CD79b CD33 CD137/41BB BTNL3 CD8 CD33 CD137/41BB BTNL3 CD3ζ CD33 CD137/41BB BTNL3 CD3δ CD33 CD137/41BB BTNL3 CD3γ CD33 CD137/41BB BTNL3 CD3ε CD33 CD137/41BB BTNL3 FcγRI-γ CD33 CD137/41BB BTNL3 FcγRIII-γ CD33 CD137/41BB BTNL3 FcεRIβ CD33 CD137/41BB BTNL3 FcεRIγ CD33 CD137/41BB BTNL3 DAP10 CD33 CD137/41BB BTNL3 DAP12 CD33 CD137/41BB BTNL3 CD32 CD33 CD137/41BB BTNL3 CD79a CD33 CD137/41BB BTNL3 CD79b CD33 CD137/41BB NKG2D CD8 CD33 CD137/41BB NKG2D CD3ζ CD33 CD137/41BB NKG2D CD3δ CD33 CD137/41BB NKG2D CD3γ CD33 CD137/41BB NKG2D CD3ε CD33 CD137/41BB NKG2D FcγRI-γ CD33 CD137/41BB NKG2D FcγRIII-γ CD33 CD137/41BB NKG2D FcεRIβ CD33 CD137/41BB NKG2D FcεRIγ

CD33 CD137/41BB NKG2D DAP10 CD33 CD137/41BB NKG2D DAP12 CD33 CD137/41BB NKG2D CD32 CD33 CD137/41BB NKG2D CD79a CD33 CD137/41BB NKG2D CD79b CD33 ICOS CD28 CD8 CD33 ICOS CD28 CD3ζ CD33 ICOS CD28 CD3δ CD33 ICOS CD28 CD3γ CD33 ICOS CD28 CD3ε CD33 ICOS CD28 FcγRI-γ CD33 ICOS CD28 FcγRIII-γ CD33 ICOS CD28 FcεRIβ CD33 ICOS CD28 FcεRIγ CD33 ICOS CD28 DAP10 CD33 ICOS CD28 DAP12 CD33 ICOS CD28 CD32 CD33 ICOS CD28 CD79a CD33 ICOS CD28 CD79b CD33 ICOS CD8 CD8 CD33 ICOS CD8 CD3ζ CD33 ICOS CD8 CD3δ CD33 ICOS CD8 CD3γ CD33 ICOS CD8 CD3ε CD33 ICOS CD8 FcγRI-γ CD33 ICOS CD8 FcγRIII-γ CD33 ICOS CD8 FcεRIβ CD33 ICOS CD8 FcεRIγ

CD33 ICOS CD8 DAP10 CD33 ICOS CD8 DAP12 CD33 ICOS CD8 CD32 CD33 ICOS CD8 CD79a CD33 ICOS CD8 CD79b CD33 ICOS CD4 CD8 CD33 ICOS CD4 CD3ζ CD33 ICOS CD4 CD3δ CD33 ICOS CD4 CD3γ CD33 ICOS CD4 CD3ε CD33 ICOS CD4 FcγRI-γ CD33 ICOS CD4 FcγRIII-γ CD33 ICOS CD4 FcεRIβ CD33 ICOS CD4 FcεRIγ CD33 ICOS CD4 DAP10 CD33 ICOS CD4 DAP12 CD33 ICOS CD4 CD32 CD33 ICOS CD4 CD79a CD33 ICOS CD4 CD79b CD33 ICOS b2c CD8 CD33 ICOS b2c CD3ζ CD33 ICOS b2c CD3δ CD33 ICOS b2c CD3γ CD33 ICOS b2c CD3ε CD33 ICOS b2c FcγRI-γ CD33 ICOS b2c FcγRIII-γ CD33 ICOS b2c FcεRIβ CD33 ICOS b2c FcεRIγ

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CD33 CD7 DAP12 DAP10 CD33 CD7 DAP12 DAP12 CD33 CD7 DAP12 CD32 CD33 CD7 DAP12 CD79a CD33 CD7 DAP12 CD79b CD33 CD7 MyD88 CD8 CD33 CD7 MyD88 CD3ζ CD33 CD7 MyD88 CD3δ CD33 CD7 MyD88 CD3γ CD33 CD7 MyD88 CD3ε CD33 CD7 MyD88 FcγRI-γ CD33 CD7 MyD88 FcγRIII-γ CD33 CD7 MyD88 FcεRIβ CD33 CD7 MyD88 FcεRIγ CD33 CD7 MyD88 DAP10 CD33 CD7 MyD88 DAP12 CD33 CD7 MyD88 CD32 CD33 CD7 MyD88 CD79a CD33 CD7 MyD88 CD79b CD33 CD7 CD7 CD8 CD33 CD7 CD7 CD3ζ CD33 CD7 CD7 CD3δ CD33 CD7 CD7 CD3γ CD33 CD7 CD7 CD3ε CD33 CD7 CD7 FcγRI-γ CD33 CD7 CD7 FcγRIII-γ CD33 CD7 CD7 FcεRIβ CD33 CD7 CD7 FcεRIγ

CD33 CD7 CD7 DAP10 CD33 CD7 CD7 DAP12 CD33 CD7 CD7 CD32 CD33 CD7 CD7 CD79a CD33 CD7 CD7 CD79b CD33 CD7 BTNL3 CD8 CD33 CD7 BTNL3 CD3ζ CD33 CD7 BTNL3 CD3δ CD33 CD7 BTNL3 CD3γ CD33 CD7 BTNL3 CD3ε CD33 CD7 BTNL3 FcγRI-γ CD33 CD7 BTNL3 FcγRIII-γ CD33 CD7 BTNL3 FcεRIβ CD33 CD7 BTNL3 FcεRIγ CD33 CD7 BTNL3 DAP10 CD33 CD7 BTNL3 DAP12 CD33 CD7 BTNL3 CD32 CD33 CD7 BTNL3 CD79a CD33 CD7 BTNL3 CD79b CD33 CD7 NKG2D CD8 CD33 CD7 NKG2D CD3ζ CD33 CD7 NKG2D CD3δ CD33 CD7 NKG2D CD3γ CD33 CD7 NKG2D CD3ε CD33 CD7 NKG2D FcγRI-γ CD33 CD7 NKG2D FcγRIII-γ CD33 CD7 NKG2D FcεRIβ CD33 CD7 NKG2D FcεRIγ

CD33 CD7 NKG2D DAP10 CD33 CD7 NKG2D DAP12 CD33 CD7 NKG2D CD32 CD33 CD7 NKG2D CD79a CD33 CD7 NKG2D CD79b CD33 BTNL3 CD28 CD8 CD33 BTNL3 CD28 CD3ζ CD33 BTNL3 CD28 CD3δ CD33 BTNL3 CD28 CD3γ CD33 BTNL3 CD28 CD3ε CD33 BTNL3 CD28 FcγRI-γ CD33 BTNL3 CD28 FcγRIII-γ CD33 BTNL3 CD28 FcεRIβ CD33 BTNL3 CD28 FcεRIγ CD33 BTNL3 CD28 DAP10 CD33 BTNL3 CD28 DAP12 CD33 BTNL3 CD28 CD32 CD33 BTNL3 CD28 CD79a CD33 BTNL3 CD28 CD79b CD33 BTNL3 CD8 CD8 CD33 BTNL3 CD8 CD3ζ CD33 BTNL3 CD8 CD3δ CD33 BTNL3 CD8 CD3γ CD33 BTNL3 CD8 CD3ε CD33 BTNL3 CD8 FcγRI-γ CD33 BTNL3 CD8 FcγRIII-γ CD33 BTNL3 CD8 FcεRIβ CD33 BTNL3 CD8 FcεRIγ

CD33 BTNL3 CD8 DAP10 CD33 BTNL3 CD8 DAP12 CD33 BTNL3 CD8 CD32 CD33 BTNL3 CD8 CD79a CD33 BTNL3 CD8 CD79b CD33 BTNL3 CD4 CD8 CD33 BTNL3 CD4 CD3ζ CD33 BTNL3 CD4 CD3δ CD33 BTNL3 CD4 CD3γ CD33 BTNL3 CD4 CD3ε CD33 BTNL3 CD4 FcγRI-γ CD33 BTNL3 CD4 FcγRIII-γ CD33 BTNL3 CD4 FcεRIβ CD33 BTNL3 CD4 FcεRIγ CD33 BTNL3 CD4 DAP10 CD33 BTNL3 CD4 DAP12 CD33 BTNL3 CD4 CD32 CD33 BTNL3 CD4 CD79a CD33 BTNL3 CD4 CD79b CD33 BTNL3 b2c CD8 CD33 BTNL3 b2c CD3ζ CD33 BTNL3 b2c CD3δ CD33 BTNL3 b2c CD3γ CD33 BTNL3 b2c CD3ε CD33 BTNL3 b2c FcγRI-γ CD33 BTNL3 b2c FcγRIII-γ CD33 BTNL3 b2c FcεRIβ CD33 BTNL3 b2c FcεRIγ

CD33 BTNL3 b2c DAP10 CD33 BTNL3 b2c DAP12 CD33 BTNL3 b2c CD32 CD33 BTNL3 b2c CD79a CD33 BTNL3 b2c CD79b CD33 BTNL3 CD137/41BB CD8 CD33 BTNL3 CD137/41BB CD3ζ CD33 BTNL3 CD137/41BB CD3δ CD33 BTNL3 CD137/41BB CD3γ CD33 BTNL3 CD137/41BB CD3ε CD33 BTNL3 CD137/41BB FcγRI-γ CD33 BTNL3 CD137/41BB FcγRIII-γ CD33 BTNL3 CD137/41BB FcεRIβ CD33 BTNL3 CD137/41BB FcεRIγ CD33 BTNL3 CD137/41BB DAP10 CD33 BTNL3 CD137/41BB DAP12 CD33 BTNL3 CD137/41BB CD32 CD33 BTNL3 CD137/41BB CD79a CD33 BTNL3 CD137/41BB CD79b CD33 BTNL3 ICOS CD8 CD33 BTNL3 ICOS CD3ζ CD33 BTNL3 ICOS CD3δ CD33 BTNL3 ICOS CD3γ CD33 BTNL3 ICOS CD3ε CD33 BTNL3 ICOS FcγRI-γ CD33 BTNL3 ICOS FcγRIII-γ CD33 BTNL3 ICOS FcεRIβ CD33 BTNL3 ICOS FcεRIγ

CD33 BTNL3 ICOS DAP10 CD33 BTNL3 ICOS DAP12 CD33 BTNL3 ICOS CD32 CD33 BTNL3 ICOS CD79a CD33 BTNL3 ICOS CD79b CD33 BTNL3 CD27 CD8 CD33 BTNL3 CD27 CD3ζ CD33 BTNL3 CD27 CD3δ CD33 BTNL3 CD27 CD3γ CD33 BTNL3 CD27 CD3ε CD33 BTNL3 CD27 FcγRI-γ CD33 BTNL3 CD27 FcγRIII-γ CD33 BTNL3 CD27 FcεRIβ CD33 BTNL3 CD27 FcεRIγ CD33 BTNL3 CD27 DAP10 CD33 BTNL3 CD27 DAP12 CD33 BTNL3 CD27 CD32 CD33 BTNL3 CD27 CD79a CD33 BTNL3 CD27 CD79b CD33 BTNL3 CD28δ CD8 CD33 BTNL3 CD28δ CD3ζ CD33 BTNL3 CD28δ CD3δ CD33 BTNL3 CD28δ CD3γ CD33 BTNL3 CD28δ CD3ε CD33 BTNL3 CD28δ FcγRI-γ CD33 BTNL3 CD28δ FcγRIII-γ CD33 BTNL3 CD28δ FcεRIβ CD33 BTNL3 CD28δ FcεRIγ

CD33 BTNL3 CD28δ DAP10 CD33 BTNL3 CD28δ DAP12 CD33 BTNL3 CD28δ CD32 CD33 BTNL3 CD28δ CD79a CD33 BTNL3 CD28δ CD79b CD33 BTNL3 CD80 CD8 CD33 BTNL3 CD80 CD3ζ CD33 BTNL3 CD80 CD3δ CD33 BTNL3 CD80 CD3γ CD33 BTNL3 CD80 CD3ε CD33 BTNL3 CD80 FcγRI-γ CD33 BTNL3 CD80 FcγRIII-γ CD33 BTNL3 CD80 FcεRIβ CD33 BTNL3 CD80 FcεRIγ CD33 BTNL3 CD80 DAP10 CD33 BTNL3 CD80 DAP12 CD33 BTNL3 CD80 CD32 CD33 BTNL3 CD80 CD79a CD33 BTNL3 CD80 CD79b CD33 BTNL3 CD86 CD8 CD33 BTNL3 CD86 CD3ζ CD33 BTNL3 CD86 CD3δ CD33 BTNL3 CD86 CD3γ CD33 BTNL3 CD86 CD3ε CD33 BTNL3 CD86 FcγRI-γ CD33 BTNL3 CD86 FcγRIII-γ CD33 BTNL3 CD86 FcεRIβ CD33 BTNL3 CD86 FcεRIγ

CD33 BTNL3 CD86 DAP10 CD33 BTNL3 CD86 DAP12 CD33 BTNL3 CD86 CD32 CD33 BTNL3 CD86 CD79a CD33 BTNL3 CD86 CD79b CD33 BTNL3 OX40 CD8 CD33 BTNL3 OX40 CD3ζ CD33 BTNL3 OX40 CD3δ CD33 BTNL3 OX40 CD3γ CD33 BTNL3 OX40 CD3ε CD33 BTNL3 OX40 FcγRI-γ CD33 BTNL3 OX40 FcγRIII-γ CD33 BTNL3 OX40 FcεRIβ CD33 BTNL3 OX40 FcεRIγ CD33 BTNL3 OX40 DAP10 CD33 BTNL3 OX40 DAP12 CD33 BTNL3 OX40 CD32 CD33 BTNL3 OX40 CD79a CD33 BTNL3 OX40 CD79b CD33 BTNL3 DAP10 CD8 CD33 BTNL3 DAP10 CD3ζ CD33 BTNL3 DAP10 CD3δ CD33 BTNL3 DAP10 CD3γ CD33 BTNL3 DAP10 CD3ε CD33 BTNL3 DAP10 FcγRI-γ CD33 BTNL3 DAP10 FcγRIII-γ CD33 BTNL3 DAP10 FcεRIβ CD33 BTNL3 DAP10 FcεRIγ

CD33 BTNL3 DAP10 DAP10 CD33 BTNL3 DAP10 DAP12 CD33 BTNL3 DAP10 CD32 CD33 BTNL3 DAP10 CD79a CD33 BTNL3 DAP10 CD79b CD33 BTNL3 DAP12 CD8 CD33 BTNL3 DAP12 CD3ζ CD33 BTNL3 DAP12 CD3δ CD33 BTNL3 DAP12 CD3γ CD33 BTNL3 DAP12 CD3ε CD33 BTNL3 DAP12 FcγRI-γ CD33 BTNL3 DAP12 FcγRIII-γ CD33 BTNL3 DAP12 FcεRIβ CD33 BTNL3 DAP12 FcεRIγ CD33 BTNL3 DAP12 DAP10 CD33 BTNL3 DAP12 DAP12 CD33 BTNL3 DAP12 CD32 CD33 BTNL3 DAP12 CD79a CD33 BTNL3 DAP12 CD79b CD33 BTNL3 MyD88 CD8 CD33 BTNL3 MyD88 CD3ζ CD33 BTNL3 MyD88 CD3δ CD33 BTNL3 MyD88 CD3γ CD33 BTNL3 MyD88 CD3ε CD33 BTNL3 MyD88 FcγRI-γ CD33 BTNL3 MyD88 FcγRIII-γ CD33 BTNL3 MyD88 FcεRIβ CD33 BTNL3 MyD88 FcεRIγ

CD33 BTNL3 MyD88 DAP10 CD33 BTNL3 MyD88 DAP12 CD33 BTNL3 MyD88 CD32 CD33 BTNL3 MyD88 CD79a CD33 BTNL3 MyD88 CD79b CD33 BTNL3 CD7 CD8 CD33 BTNL3 CD7 CD3ζ CD33 BTNL3 CD7 CD3δ CD33 BTNL3 CD7 CD3γ CD33 BTNL3 CD7 CD3ε CD33 BTNL3 CD7 FcγRI-γ CD33 BTNL3 CD7 FcγRIII-γ CD33 BTNL3 CD7 FcεRIβ CD33 BTNL3 CD7 FcεRIγ CD33 BTNL3 CD7 DAP10 CD33 BTNL3 CD7 DAP12 CD33 BTNL3 CD7 CD32 CD33 BTNL3 CD7 CD79a CD33 BTNL3 CD7 CD79b CD33 BTNL3 BTNL3 CD8 CD33 BTNL3 BTNL3 CD3ζ CD33 BTNL3 BTNL3 CD3δ CD33 BTNL3 BTNL3 CD3γ CD33 BTNL3 BTNL3 CD3ε CD33 BTNL3 BTNL3 FcγRI-γ CD33 BTNL3 BTNL3 FcγRIII-γ CD33 BTNL3 BTNL3 FcεRIβ CD33 BTNL3 BTNL3 FcεRIγ

CD33 BTNL3 BTNL3 DAP10 CD33 BTNL3 BTNL3 DAP12 CD33 BTNL3 BTNL3 CD32 CD33 BTNL3 BTNL3 CD79a CD33 BTNL3 BTNL3 CD79b CD33 BTNL3 NKG2D CD8 CD33 BTNL3 NKG2D CD3ζ CD33 BTNL3 NKG2D CD3δ CD33 BTNL3 NKG2D CD3γ CD33 BTNL3 NKG2D CD3ε CD33 BTNL3 NKG2D FcγRI-γ CD33 BTNL3 NKG2D FcγRIII-γ CD33 BTNL3 NKG2D FcεRIβ CD33 BTNL3 NKG2D FcεRIγ CD33 BTNL3 NKG2D DAP10 CD33 BTNL3 NKG2D DAP12 CD33 BTNL3 NKG2D CD32 CD33 BTNL3 NKG2D CD79a CD33 BTNL3 NKG2D CD79b CD33 NKG2D CD28 CD8 CD33 NKG2D CD28 CD3ζ CD33 NKG2D CD28 CD3δ CD33 NKG2D CD28 CD3γ CD33 NKG2D CD28 CD3ε CD33 NKG2D CD28 FcγRI-γ CD33 NKG2D CD28 FcγRIII-γ CD33 NKG2D CD28 FcεRIβ CD33 NKG2D CD28 FcεRIγ

CD33 NKG2D CD28 DAP10 CD33 NKG2D CD28 DAP12 CD33 NKG2D CD28 CD32 CD33 NKG2D CD28 CD79a CD33 NKG2D CD28 CD79b CD33 NKG2D CD8 CD8 CD33 NKG2D CD8 CD3ζ CD33 NKG2D CD8 CD3δ CD33 NKG2D CD8 CD3γ CD33 NKG2D CD8 CD3ε CD33 NKG2D CD8 FcγRI-γ CD33 NKG2D CD8 FcγRIII-γ CD33 NKG2D CD8 FcεRIβ CD33 NKG2D CD8 FcεRIγ CD33 NKG2D CD8 DAP10 CD33 NKG2D CD8 DAP12 CD33 NKG2D CD8 CD32 CD33 NKG2D CD8 CD79a CD33 NKG2D CD8 CD79b CD33 NKG2D CD4 CD8 CD33 NKG2D CD4 CD3ζ CD33 NKG2D CD4 CD3δ CD33 NKG2D CD4 CD3γ CD33 NKG2D CD4 CD3ε CD33 NKG2D CD4 FcγRI-γ CD33 NKG2D CD4 FcγRIII-γ CD33 NKG2D CD4 FcεRIβ CD33 NKG2D CD4 FcεRIγ

CD33 NKG2D CD4 DAP10 CD33 NKG2D CD4 DAP12 CD33 NKG2D CD4 CD32 CD33 NKG2D CD4 CD79a CD33 NKG2D CD4 CD79b CD33 NKG2D b2c CD8 CD33 NKG2D b2c CD3ζ CD33 NKG2D b2c CD3δ CD33 NKG2D b2c CD3γ CD33 NKG2D b2c CD3ε CD33 NKG2D b2c FcγRI-γ CD33 NKG2D b2c FcγRIII-γ CD33 NKG2D b2c FcεRIβ CD33 NKG2D b2c FcεRIγ CD33 NKG2D b2c DAP10 CD33 NKG2D b2c DAP12 CD33 NKG2D b2c CD32 CD33 NKG2D b2c CD79a CD33 NKG2D b2c CD79b CD33 NKG2D CD137/41BB CD8 CD33 NKG2D CD137/41BB CD3ζ CD33 NKG2D CD137/41BB CD3δ CD33 NKG2D CD137/41BB CD3γ CD33 NKG2D CD137/41BB CD3ε CD33 NKG2D CD137/41BB FcγRI-γ CD33 NKG2D CD137/41BB FcγRIII-γ CD33 NKG2D CD137/41BB FcεRIβ CD33 NKG2D CD137/41BB FcεRIγ

CD33 NKG2D CD137/41BB DAP10 CD33 NKG2D CD137/41BB DAP12 CD33 NKG2D CD137/41BB CD32 CD33 NKG2D CD137/41BB CD79a CD33 NKG2D CD137/41BB CD79b CD33 NKG2D ICOS CD8 CD33 NKG2D ICOS CD3ζ CD33 NKG2D ICOS CD3δ CD33 NKG2D ICOS CD3γ CD33 NKG2D ICOS CD3ε CD33 NKG2D ICOS FcγRI-γ CD33 NKG2D ICOS FcγRIII-γ CD33 NKG2D ICOS FcεRIβ CD33 NKG2D ICOS FcεRIγ CD33 NKG2D ICOS DAP10 CD33 NKG2D ICOS DAP12 CD33 NKG2D ICOS CD32 CD33 NKG2D ICOS CD79a CD33 NKG2D ICOS CD79b CD33 NKG2D CD27 CD8 CD33 NKG2D CD27 CD3ζ CD33 NKG2D CD27 CD3δ CD33 NKG2D CD27 CD3γ CD33 NKG2D CD27 CD3ε CD33 NKG2D CD27 FcγRI-γ CD33 NKG2D CD27 FcγRIII-γ CD33 NKG2D CD27 FcεRIβ CD33 NKG2D CD27 FcεRIγ

CD33 NKG2D CD27 DAP10 CD33 NKG2D CD27 DAP12 CD33 NKG2D CD27 CD32 CD33 NKG2D CD27 CD79a CD33 NKG2D CD27 CD79b CD33 NKG2D CD28δ CD8 CD33 NKG2D CD28δ CD3ζ CD33 NKG2D CD28δ CD3δ CD33 NKG2D CD28δ CD3γ CD33 NKG2D CD28δ CD3ε CD33 NKG2D CD28δ FcγRI-γ CD33 NKG2D CD28δ FcγRIII-γ CD33 NKG2D CD28δ FcεRIβ CD33 NKG2D CD28δ FcεRIγ CD33 NKG2D CD28δ DAP10 CD33 NKG2D CD28δ DAP12 CD33 NKG2D CD28δ CD32 CD33 NKG2D CD28δ CD79a CD33 NKG2D CD28δ CD79b CD33 NKG2D CD80 CD8 CD33 NKG2D CD80 CD3ζ CD33 NKG2D CD80 CD3δ CD33 NKG2D CD80 CD3γ CD33 NKG2D CD80 CD3ε CD33 NKG2D CD80 FcγRI-γ CD33 NKG2D CD80 FcγRIII-γ CD33 NKG2D CD80 FcεRIβ CD33 NKG2D CD80 FcεRIγ

CD33 NKG2D CD80 DAP10 CD33 NKG2D CD80 DAP12 CD33 NKG2D CD80 CD32 CD33 NKG2D CD80 CD79a CD33 NKG2D CD80 CD79b CD33 NKG2D CD86 CD8 CD33 NKG2D CD86 CD3ζ CD33 NKG2D CD86 CD3δ CD33 NKG2D CD86 CD3γ CD33 NKG2D CD86 CD3ε CD33 NKG2D CD86 FcγRI-γ CD33 NKG2D CD86 FcγRIII-γ CD33 NKG2D CD86 FcεRIβ CD33 NKG2D CD86 FcεRIγ CD33 NKG2D CD86 DAP10 CD33 NKG2D CD86 DAP12 CD33 NKG2D CD86 CD32 CD33 NKG2D CD86 CD79a CD33 NKG2D CD86 CD79b CD33 NKG2D OX40 CD8 CD33 NKG2D OX40 CD3ζ CD33 NKG2D OX40 CD3δ CD33 NKG2D OX40 CD3γ CD33 NKG2D OX40 CD3ε CD33 NKG2D OX40 FcγRI-γ CD33 NKG2D OX40 FcγRIII-γ CD33 NKG2D OX40 FcεRIβ CD33 NKG2D OX40 FcεRIγ

CD33 NKG2D OX40 DAP10 CD33 NKG2D OX40 DAP12 CD33 NKG2D OX40 CD32 CD33 NKG2D OX40 CD79a CD33 NKG2D OX40 CD79b CD33 NKG2D DAP10 CD8 CD33 NKG2D DAP10 CD3ζ CD33 NKG2D DAP10 CD3δ CD33 NKG2D DAP10 CD3γ CD33 NKG2D DAP10 CD3ε CD33 NKG2D DAP10 FcγRI-γ CD33 NKG2D DAP10 FcγRIII-γ CD33 NKG2D DAP10 FcεRIβ CD33 NKG2D DAP10 FcεRIγ CD33 NKG2D DAP10 DAP10 CD33 NKG2D DAP10 DAP12 CD33 NKG2D DAP10 CD32 CD33 NKG2D DAP10 CD79a CD33 NKG2D DAP10 CD79b CD33 NKG2D DAP12 CD8 CD33 NKG2D DAP12 CD3ζ CD33 NKG2D DAP12 CD3δ CD33 NKG2D DAP12 CD3γ CD33 NKG2D DAP12 CD3ε CD33 NKG2D DAP12 FcγRI-γ CD33 NKG2D DAP12 FcγRIII-γ CD33 NKG2D DAP12 FcεRIβ CD33 NKG2D DAP12 FcεRIγ

CD33 NKG2D DAP12 DAP10 CD33 NKG2D DAP12 DAP12 CD33 NKG2D DAP12 CD32 CD33 NKG2D DAP12 CD79a CD33 NKG2D DAP12 CD79b CD33 NKG2D MyD88 CD8 CD33 NKG2D MyD88 CD3ζ CD33 NKG2D MyD88 CD3δ CD33 NKG2D MyD88 CD3γ CD33 NKG2D MyD88 CD3ε CD33 NKG2D MyD88 FcγRI-γ CD33 NKG2D MyD88 FcγRIII-γ CD33 NKG2D MyD88 FcεRIβ CD33 NKG2D MyD88 FcεRIγ CD33 NKG2D MyD88 DAP10 CD33 NKG2D MyD88 DAP12 CD33 NKG2D MyD88 CD32 CD33 NKG2D MyD88 CD79a CD33 NKG2D MyD88 CD79b CD33 NKG2D CD7 CD8 CD33 NKG2D CD7 CD3ζ CD33 NKG2D CD7 CD3δ CD33 NKG2D CD7 CD3γ CD33 NKG2D CD7 CD3ε CD33 NKG2D CD7 FcγRI-γ CD33 NKG2D CD7 FcγRIII-γ CD33 NKG2D CD7 FcεRIβ CD33 NKG2D CD7 FcεRIγ

CD33 NKG2D CD7 DAP10 CD33 NKG2D CD7 DAP12 CD33 NKG2D CD7 CD32 CD33 NKG2D CD7 CD79a CD33 NKG2D CD7 CD79b CD33 NKG2D BTNL3 CD8 CD33 NKG2D BTNL3 CD3ζ CD33 NKG2D BTNL3 CD3δ CD33 NKG2D BTNL3 CD3γ CD33 NKG2D BTNL3 CD3ε CD33 NKG2D BTNL3 FcγRI-γ CD33 NKG2D BTNL3 FcγRIII-γ CD33 NKG2D BTNL3 FcεRIβ CD33 NKG2D BTNL3 FcεRIγ CD33 NKG2D BTNL3 DAP10 CD33 NKG2D BTNL3 DAP12 CD33 NKG2D BTNL3 CD32 CD33 NKG2D BTNL3 CD79a CD33 NKG2D BTNL3 CD79b CD33 NKG2D NKG2D CD8 CD33 NKG2D NKG2D CD3ζ CD33 NKG2D NKG2D CD3δ CD33 NKG2D NKG2D CD3γ CD33 NKG2D NKG2D CD3ε CD33 NKG2D NKG2D FcγRI-γ CD33 NKG2D NKG2D FcγRIII-γ CD33 NKG2D NKG2D FcεRIβ CD33 NKG2D NKG2D FcεRIγ

CD33 NKG2D NKG2D DAP10 CD33 NKG2D NKG2D DAP12 CD33 NKG2D NKG2D CD32 CD33 NKG2D NKG2D CD79a CD33 NKG2D NKG2D CD79b

Tabela 4. CARs sem sinal de coesimulação (para abordagem de CAR duplo) ScFv Sinal Coestimulatório Domínio do Sinal CD33 nenhuma CD8 CD33 nenhuma CD3ζ CD33 nenhuma CD3δ CD33 nenhuma CD3γ CD33 nenhuma CD3ε CD33 nenhuma FcγRI-γ CD33 nenhuma FcγRIII-γ CD33 nenhuma FcεRIβ CD33 nenhuma FcεRIγ CD33 nenhuma DAP10 CD33 nenhuma DAP12 CD33 nenhuma CD32 CD33 nenhuma CD79a CD33 nenhuma CD8 CD33 nenhuma CD3ζ CD33 nenhuma CD3δ CD33 nenhuma CD3γ CD33 nenhuma CD3ε CD33 nenhuma FcγRI-γ

Tabela 5. CARs sem domínio de sinal (para abordagem de CAR duplo) ScFv Sinal Coestimulatório Domínio do Sinal CD33 CD28 nenhum CD33 CD8 nenhum CD33 CD4 nenhum CD33 b2c nenhum CD33 CD137/41BB nenhum CD33 ICOS nenhum CD33 CD27 nenhum CD33 CD28δ nenhum CD33 CD80 nenhum CD33 CD86 nenhum CD33 OX40 nenhum CD33 DAP10 nenhum CD33 MyD88 nenhum CD33 CD7 nenhum CD33 DAP12 nenhum CD33 MyD88 nenhum CD33 CD7 nenhum CD33 BTNL3 nenhum CD33 NKG2D nenhum

Tabela 6. CARs de terceira geração sem domínio de sinal (para abordagem de CAR duplo) Coestimulatório Coestimulatório Sinal ScFv Sinal Sinal Domínio

CD33 CD28 CD28 nenhum CD33 CD28 CD8 nenhum CD33 CD28 CD4 nenhum CD33 CD28 b2c nenhum CD33 CD28 CD137/41BB nenhum CD33 CD28 ICOS nenhum CD33 CD28 CD27 nenhum CD33 CD28 CD28δ nenhum CD33 CD28 CD80 nenhum CD33 CD28 CD86 nenhum CD33 CD28 OX40 nenhum CD33 CD28 DAP10 nenhum CD33 CD28 MyD88 nenhum CD33 CD28 CD7 nenhum CD33 CD28 DAP12 nenhum CD33 CD28 MyD88 nenhum CD33 CD28 CD7 nenhum CD33 CD8 CD28 nenhum CD33 CD8 CD8 nenhum CD33 CD8 CD4 nenhum CD33 CD8 b2c nenhum CD33 CD8 CD137/41BB nenhum CD33 CD8 ICOS nenhum CD33 CD8 CD27 nenhum CD33 CD8 CD28δ nenhum CD33 CD8 CD80 nenhum CD33 CD8 CD86 nenhum

CD33 CD8 OX40 nenhum CD33 CD8 DAP10 nenhum CD33 CD8 MyD88 nenhum CD33 CD8 CD7 nenhum CD33 CD8 DAP12 nenhum CD33 CD8 MyD88 nenhum CD33 CD8 CD7 nenhum CD33 CD4 CD28 nenhum CD33 CD4 CD8 nenhum CD33 CD4 CD4 nenhum CD33 CD4 b2c nenhum CD33 CD4 CD137/41BB nenhum CD33 CD4 ICOS nenhum CD33 CD4 CD27 nenhum CD33 CD4 CD28δ nenhum CD33 CD4 CD80 nenhum CD33 CD4 CD86 nenhum CD33 CD4 OX40 nenhum CD33 CD4 DAP10 nenhum CD33 CD4 MyD88 nenhum CD33 CD4 CD7 nenhum CD33 CD4 DAP12 nenhum CD33 CD4 MyD88 nenhum CD33 CD4 CD7 nenhum CD33 b2c CD28 nenhum CD33 b2c CD8 nenhum CD33 b2c CD4 nenhum

CD33 b2c b2c nenhum CD33 b2c CD137/41BB nenhum CD33 b2c ICOS nenhum CD33 b2c CD27 nenhum CD33 b2c CD28δ nenhum CD33 b2c CD80 nenhum CD33 b2c CD86 nenhum CD33 b2c OX40 nenhum CD33 b2c DAP10 nenhum CD33 b2c MyD88 nenhum CD33 b2c CD7 nenhum CD33 b2c DAP12 nenhum CD33 b2c MyD88 nenhum CD33 b2c CD7 nenhum CD33 CD137/41BB CD28 nenhum CD33 CD137/41BB CD8 nenhum CD33 CD137/41BB CD4 nenhum CD33 CD137/41BB b2c nenhum CD33 CD137/41BB CD137/41BB nenhum CD33 CD137/41BB ICOS nenhum CD33 CD137/41BB CD27 nenhum CD33 CD137/41BB CD28δ nenhum CD33 CD137/41BB CD80 nenhum CD33 CD137/41BB CD86 nenhum CD33 CD137/41BB OX40 nenhum CD33 CD137/41BB DAP10 nenhum CD33 CD137/41BB MyD88 nenhum

CD33 CD137/41BB CD7 nenhum CD33 CD137/41BB DAP12 nenhum CD33 CD137/41BB MyD88 nenhum CD33 CD137/41BB CD7 nenhum CD33 ICOS CD28 nenhum CD33 ICOS CD8 nenhum CD33 ICOS CD4 nenhum CD33 ICOS b2c nenhum CD33 ICOS CD137/41BB nenhum CD33 ICOS ICOS nenhum CD33 ICOS CD27 nenhum CD33 ICOS CD28δ nenhum CD33 ICOS CD80 nenhum CD33 ICOS CD86 nenhum CD33 ICOS OX40 nenhum CD33 ICOS DAP10 nenhum CD33 ICOS MyD88 nenhum CD33 ICOS CD7 nenhum CD33 ICOS DAP12 nenhum CD33 ICOS MyD88 nenhum CD33 ICOS CD7 nenhum CD33 ICOS CD28 nenhum CD33 ICOS CD8 nenhum CD33 ICOS CD4 nenhum CD33 ICOS b2c nenhum CD33 ICOS CD137/41BB nenhum CD33 ICOS ICOS nenhum

CD33 ICOS CD27 nenhum CD33 ICOS CD28δ nenhum CD33 ICOS CD80 nenhum CD33 ICOS CD86 nenhum CD33 ICOS OX40 nenhum CD33 ICOS DAP10 nenhum CD33 ICOS MyD88 nenhum CD33 ICOS CD7 nenhum CD33 ICOS DAP12 nenhum CD33 ICOS MyD88 nenhum CD33 ICOS CD7 nenhum CD33 CD27 CD28 nenhum CD33 CD27 CD8 nenhum CD33 CD27 CD4 nenhum CD33 CD27 b2c nenhum CD33 CD27 CD137/41BB nenhum CD33 CD27 ICOS nenhum CD33 CD27 CD27 nenhum CD33 CD27 CD28δ nenhum CD33 CD27 CD80 nenhum CD33 CD27 CD86 nenhum CD33 CD27 OX40 nenhum CD33 CD27 DAP10 nenhum CD33 CD27 MyD88 nenhum CD33 CD27 CD7 nenhum CD33 CD27 DAP12 nenhum CD33 CD27 MyD88 nenhum

CD33 CD27 CD7 nenhum CD33 CD28δ CD28 nenhum CD33 CD28δ CD8 nenhum CD33 CD28δ CD4 nenhum CD33 CD28δ b2c nenhum CD33 CD28δ CD137/41BB nenhum CD33 CD28δ ICOS nenhum CD33 CD28δ CD27 nenhum CD33 CD28δ CD28δ nenhum CD33 CD28δ CD80 nenhum CD33 CD28δ CD86 nenhum CD33 CD28δ OX40 nenhum CD33 CD28δ DAP10 nenhum CD33 CD28δ MyD88 nenhum CD33 CD28δ CD7 nenhum CD33 CD28δ DAP12 nenhum CD33 CD28δ MyD88 nenhum CD33 CD28δ CD7 nenhum CD33 CD80 CD28 nenhum CD33 CD80 CD8 nenhum CD33 CD80 CD4 nenhum CD33 CD80 b2c nenhum CD33 CD80 CD137/41BB nenhum CD33 CD80 ICOS nenhum CD33 CD80 CD27 nenhum CD33 CD80 CD28δ nenhum CD33 CD80 CD80 nenhum

CD33 CD80 CD86 nenhum CD33 CD80 OX40 nenhum CD33 CD80 DAP10 nenhum CD33 CD80 MyD88 nenhum CD33 CD80 CD7 nenhum CD33 CD80 DAP12 nenhum CD33 CD80 MyD88 nenhum CD33 CD80 CD7 nenhum CD33 CD86 CD28 nenhum CD33 CD86 CD8 nenhum CD33 CD86 CD4 nenhum CD33 CD86 b2c nenhum CD33 CD86 CD137/41BB nenhum CD33 CD86 ICOS nenhum CD33 CD86 CD27 nenhum CD33 CD86 CD28δ nenhum CD33 CD86 CD80 nenhum CD33 CD86 CD86 nenhum CD33 CD86 OX40 nenhum CD33 CD86 DAP10 nenhum CD33 CD86 MyD88 nenhum CD33 CD86 CD7 nenhum CD33 CD86 DAP12 nenhum CD33 CD86 MyD88 nenhum CD33 CD86 CD7 nenhum CD33 OX40 CD28 nenhum CD33 OX40 CD8 nenhum

CD33 OX40 CD4 nenhum CD33 OX40 b2c nenhum CD33 OX40 CD137/41BB nenhum CD33 OX40 ICOS nenhum CD33 OX40 CD27 nenhum CD33 OX40 CD28δ nenhum CD33 OX40 CD80 nenhum CD33 OX40 CD86 nenhum CD33 OX40 OX40 nenhum CD33 OX40 DAP10 nenhum CD33 OX40 MyD88 nenhum CD33 OX40 CD7 nenhum CD33 OX40 DAP12 nenhum CD33 OX40 MyD88 nenhum CD33 OX40 CD7 nenhum CD33 DAP10 CD28 nenhum CD33 DAP10 CD8 nenhum CD33 DAP10 CD4 nenhum CD33 DAP10 b2c nenhum CD33 DAP10 CD137/41BB nenhum CD33 DAP10 ICOS nenhum CD33 DAP10 CD27 nenhum CD33 DAP10 CD28δ nenhum CD33 DAP10 CD80 nenhum CD33 DAP10 CD86 nenhum CD33 DAP10 OX40 nenhum CD33 DAP10 DAP10 nenhum

CD33 DAP10 MyD88 nenhum CD33 DAP10 CD7 nenhum CD33 DAP10 DAP12 nenhum CD33 DAP10 MyD88 nenhum CD33 DAP10 CD7 nenhum CD33 DAP12 CD28 nenhum CD33 DAP12 CD8 nenhum CD33 DAP12 CD4 nenhum CD33 DAP12 b2c nenhum CD33 DAP12 CD137/41BB nenhum CD33 DAP12 ICOS nenhum CD33 DAP12 CD27 nenhum CD33 DAP12 CD28δ nenhum CD33 DAP12 CD80 nenhum CD33 DAP12 CD86 nenhum CD33 DAP12 OX40 nenhum CD33 DAP12 DAP10 nenhum CD33 DAP12 MyD88 nenhum CD33 DAP12 CD7 nenhum CD33 DAP12 DAP12 nenhum CD33 DAP12 MyD88 nenhum CD33 DAP12 CD7 nenhum CD33 MyD88 CD28 nenhum CD33 MyD88 CD8 nenhum CD33 MyD88 CD4 nenhum CD33 MyD88 b2c nenhum CD33 MyD88 CD137/41BB nenhum

CD33 MyD88 ICOS nenhum CD33 MyD88 CD27 nenhum CD33 MyD88 CD28δ nenhum CD33 MyD88 CD80 nenhum CD33 MyD88 CD86 nenhum CD33 MyD88 OX40 nenhum CD33 MyD88 DAP10 nenhum CD33 MyD88 MyD88 nenhum CD33 MyD88 CD7 nenhum CD33 MyD88 DAP12 nenhum CD33 MyD88 MyD88 nenhum CD33 MyD88 CD7 nenhum CD33 CD7 CD28 nenhum CD33 CD7 CD8 nenhum CD33 CD7 CD4 nenhum CD33 CD7 b2c nenhum CD33 CD7 CD137/41BB nenhum CD33 CD7 ICOS nenhum CD33 CD7 CD27 nenhum CD33 CD7 CD28δ nenhum CD33 CD7 CD80 nenhum CD33 CD7 CD86 nenhum CD33 CD7 OX40 nenhum CD33 CD7 DAP10 nenhum CD33 CD7 MyD88 nenhum CD33 CD7 CD7 nenhum CD33 CD7 DAP12 nenhum

CD33 CD7 MyD88 nenhum CD33 CD7 CD7 nenhum CD33 BTNL3 CD28 nenhum CD33 BTNL3 CD8 nenhum CD33 BTNL3 CD4 nenhum CD33 BTNL3 b2c nenhum CD33 BTNL3 CD137/41BB nenhum CD33 BTNL3 ICOS nenhum CD33 BTNL3 CD27 nenhum CD33 BTNL3 CD28δ nenhum CD33 BTNL3 CD80 nenhum CD33 BTNL3 CD86 nenhum CD33 BTNL3 OX40 nenhum CD33 BTNL3 DAP10 nenhum CD33 BTNL3 MyD88 nenhum CD33 BTNL3 CD7 nenhum CD33 BTNL3 DAP12 nenhum CD33 BTNL3 MyD88 nenhum CD33 BTNL3 CD7 nenhum CD33 NKG2D CD28 nenhum CD33 NKG2D CD8 nenhum CD33 NKG2D CD4 nenhum CD33 NKG2D b2c nenhum CD33 NKG2D CD137/41BB nenhum CD33 NKG2D ICOS nenhum CD33 NKG2D CD27 nenhum CD33 NKG2D CD28δ nenhum

CD33 NKG2D CD80 nenhum CD33 NKG2D CD86 nenhum CD33 NKG2D OX40 nenhum CD33 NKG2D DAP10 nenhum CD33 NKG2D MyD88 nenhum CD33 NKG2D CD7 nenhum CD33 NKG2D DAP12 nenhum CD33 NKG2D MyD88 nenhum CD33 NKG2D CD7 nenhum

[099] Em algumas modalidades, o agente de ligação ao anti-CD33 é um anticorpo de fragmento variável de cadeia simples (scFv). A afinidade/especificidade de um scFv de anti-CD33 é impulsionada em grande parte por sequências específicas dentro de regiões determinantes de complementaridade (CDRs) na cadeia pesada (VH) e leve (VL). Cada sequência VH e VL terá três CDRs (CDR1, CDR2, CDR3).

[0100] Em algumas modalidades, o agente de ligação ao anti-CD33 é derivado de anticorpos naturais, como anticorpos monoclonais. Em alguns casos, o anticorpo é humano. Em alguns casos, o anticorpo sofreu uma alteração para torná-lo menos imunogênico quando administrado a seres humanos. Por exemplo, a alteração compreende uma ou mais técnicas selecionadas do grupo que consiste em quimerização, humanização, enxerto de CDR, desimunização e mutação de aminoácidos estruturais para corresponder à sequência da linha germinativa humana mais próxima.

[0101] Também são divulgados CARs biespecíficos que têm como alvo CD33 e pelo menos um antígeno tumoral adicional. Também são divulgados CARs projetados para funcionar apenas em conjunto com outro CAR que se liga a um antígeno diferente, como um antígeno tumoral. Por exemplo, nessas modalidades, o endodomínio do CAR divulgado pode conter apenas um domínio de sinalização (SD) ou uma região de sinalização coestimulatória (CSR), mas não ambos. O segundo CAR (ou célula T endógena) fornece o sinal ausente, se estiver ativado. Por exemplo, se o CAR divulgado contiver um SD, mas não um CSR, a célula efetora imunológica contendo este CAR será ativada apenas se outro CAR (ou célula T) contendo um CSR se ligar ao seu antígeno respectivo. Da mesma forma, se o CAR divulgado contiver um CSR, mas não um SD, a célula efetora imunológica contendo este CAR será ativada apenas se outro CAR (ou célula T) contendo um SD ligar seu respectivo antígeno.

[0102] Os antígenos tumorais são proteínas produzidas por células tumorais que provocam uma resposta imunológica, particularmente respostas imunológicas mediadas por células T. O domínio de ligação ao antígeno adicional pode ser um anticorpo ou um ligante natural do antígeno do tumor. A seleção do domínio de ligação ao antígeno adicional dependerá do tipo particular de câncer a ser tratado. Os antígenos tumorais são bem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, um antígeno associado ao glioma, antígeno carcinoembrionário (CEA), EGFRvIII, IL-IIRa, IL-13Ra, EGFR, FAP, B7H3, Kit, CA LX, CS-1, MUC1, BCMA, bcr-abl, HER2, gonadotropina coriônica β- humana, alfafetoproteína (AFP), ALK, CD19, CD123, ciclina Bl, AFP reativa à lectina, antígeno 1 relacionado à Fos, ADRB3, tiroglobulina, EphA2, RAGE- 1, RUl, RU2, SSX2, AKAP-4, LCK, OY-TESl, PAX5, SART3, CLL-1, fucosil GM1, GloboH, MN-CA IX, EPCAM, EVT6-AML, TGS5, transcriptase reversa da telomerase humana, dialítico ácido, PLAC1, RUl, RU2 (AS), carboxilesterase intestinal, lewisY, sLe, LY6K, mut hsp70-2, M- CSF, MYCN, RhoC, TRP-2, CYPIBI, BORIS, prostase, antígeno prostático específico (PSA ), PAX3, PAP, NY-ESO-1, LAGE-la, LMP2, NCAM, p53, p53, mutante Ras, mutante Ras, gplOO, prostein, OR51E2, PANX3, PSMA, PSCA, Her2/neu, hTERT, HMWMAA, HAVCR1, VEGFR2, PDGFR-beta, survivina e telomerase, legumaina, HPV E6, E7, proteína do esperma 17, SSEA-4, tirosinase, TARP, WT1, próstata-carcino antígeno do tumor ma- 1 (PCTA-1), ML-IAP, MAGE, MAGE-A1, MAD-CT-1, MAD-CT-2, MelanA/MART 1, XAGE1, ELF2M, ERG (gene de fusão TMPRSS2 ETS), NA17, elastase de neutrófilos, pontos de interrupção da translocação de sarcoma, NY-BR-1, ephnnB2, CD20, CD22, CD24, CD24, CD30, TIM3, CD38, CD44v6, CD97, CD171, CD179a e receptor de andrógenos, FAP, fator de crescimento de insulina (IGF) -I, IGFII, receptor de IGF-I, GD2, o-acetil-GD2, GD3, GM3, GPRC5D, GPR20, CXORF61, receptor de folato (FRa), receptor de folato beta, ROR1, Flt3, TAG72, TN Ag, Tie 2, TEM1, TEM7R, CLDN6, TSHR, UPK2 e mesotelina. Em uma modalidade preferida, o antígeno tumoral é selecionado do grupo que consiste em receptor de folato (FRa), mesotelina, EGFRvIII, IL-13Ra, CD123, CD19, TIM3, BCMA, GD2, CLL-1, CA-IX, MUCl, HER2 e qualquer combinação dos mesmos.

[0103] Exemplos não limitantes de antígenos tumorais incluem o seguinte: Antígenos de diferenciação, como tirosinase, TRP-1, TRP-2 e antígenos multilinha específicos para tumores, como MAGE-1, MAGE-3, BAGE, GAGE-1, GAGE-2, pi 5; antígenos embrionários superexpressos, como CEA; oncogenes superexpressos e genes supressores de tumor mutados tais como p53, Ras, HER-2/neu; antígenos tumorais únicos resultantes de translocações cromossômicas; tais como BCR-ABL, E2A-PRL, H4- RET, IGH-IGK, MYL-RAR; e antígenos virais, como os antígenos EBVA do vírus Epstein Barr e os antígenos E6 e E7 do papilomavírus humano (HPV). Outros antígenos grandes baseados em proteínas incluem TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, RAGE, NY- ESO, pl85erbB2, pl80erbB-3, c-met, nm- 23H1, PSA, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, beta-catenina, CDK4, Mum-1, p 15, p 16, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, alfa- fetoproteína, beta-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3 \ CA 27.29 \ BCAA, CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68 \ P1, CO-029, FGF-5, G250, Ga733 \ EpCAM, HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCASl, SDCCAG1 6, proteína de ligação a TA-90 \ Mac-2 \ proteína associada ao ciclofilme C, TAAL6, TAG72, TLP, TPS, GPC3, MUC16, LMP1, EBMA-1, BARF-1, CS1, CD319, HER1, B7H6, L1CAM, IL6 e MET. Ácidos nucleicos e vetores

[0104] Também são divulgados polinucleotídeos e vetores de polinucleotídeos que codificam os CARs específicos de CD33 divulgados que permitem a expressão dos CARs específicos de CD33 nas células efetoras imunológicas divulgadas.

[0105] As sequências de ácido nucleico que codificam os CARs divulgados e suas regiões podem ser obtidas usando métodos recombinantes conhecidos na técnica, como, por exemplo, pesquisando bibliotecas de células que expressam o gene, derivando o gene de um vetor conhecido por incluir o mesmo, ou isolando diretamente de células e tecidos contendo os mesmos, usando técnicas padrão. Alternativamente, o gene de interesse pode ser produzido sinteticamente, em vez de clonado.

[0106] A expressão de ácidos nucleicos que codificam CARs é tipicamente alcançada através da ligação operacional de um ácido nucleico que codifica o polipeptídeo CAR a um promotor e incorporação da construção em um vetor de expressão. Os vectores de clonagem típicos contêm terminadores de transcrição e tradução, sequências de iniciação e promotores úteis para a regulação da expressão da sequência de ácido nucleico desejada.

[0107] O ácido nucleico divulgado pode ser clonado em vários tipos de vetores. Por exemplo, o ácido nucleico pode ser clonado em um vetor incluindo, entre outros, um plasmídeo, um fagoide, um derivado de fago, um vírus animal e um cosmídeo. Os vetores de interesse particular incluem vetores de expressão, vetores de replicação, vetores de geração de sonda e vetores de sequenciamento.

[0108] Além disso, o vetor de expressão pode ser fornecido a uma célula na forma de um vetor viral. A tecnologia do vetor viral é bem conhecida na técnica e é descrita, por exemplo, em Sambrook et al. (2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York) e em outros manuais de virologia e biologia molecular. Os vírus, que são úteis como vetores, incluem, entre outros, retrovírus, adenovírus, vírus adeno-associados, vírus do herpes e lentivírus. Em geral, um vetor adequado contém uma origem de replicação funcional em pelo menos um organismo, uma sequência promotora, locais convenientes de endonucleases de restrição e um ou mais marcadores selecionáveis. Em algumas modalidades, os vetores polinucleotídicos são vetores lentivirais ou retrovirais.

[0109] Vários sistemas baseados em vírus foram desenvolvidos para transferência de genes para células de mamíferos. Por exemplo, os retrovírus fornecem uma plataforma conveniente para sistemas de distribuição de genes. Um gene selecionado pode ser inserido em um vetor e empacotado em partículas retrovirais usando técnicas conhecidas na técnica. O vírus recombinante pode então ser isolado e entregue às células do sujeito in vivo ou ex vivo.

[0110] Um exemplo de um promotor adequado é a sequência promotora imediata do citomegalovírus (CMV). Esta sequência promotora é uma sequência promotora constitutiva forte capaz de conduzir altos níveis de expressão de qualquer sequência polinucleotídica operacionalmente ligada a ela. Outro exemplo de um promotor adequado é o Fator de Crescimento de Alongamento-1α (EF-1α). No entanto, outras sequências promotoras constitutivas também podem ser utilizadas incluindo, entre outras, o promotor inicial do vírus símio 40 (SV40), o promotor MND (vírus do sarcoma mieloproliferativo), vírus de tumor mamário de camundongo (MMTV), promotor de repetição terminal (LTR) longo do vírus de imunodeficiência humana (HIV), promotor MoMuLV, promotor do vírus da leucemia aviária, promotor precoce imediato do vírus Epstein-Barr, promotor do vírus de sarcoma de Rous, bem como promotores de genes humanos como, mas não limitado a, o promotor de actina, o promotor de miosina, promotor de hemoglobina e promotor de creatina quinase. O promotor pode, alternativamente, ser um promotor indutível. Exemplos de promotores induzíveis incluem, entre outros, um promotor de metalotionina, um promotor de glicocorticoide, um promotor de progesterona e um promotor de tetraciclina.

[0111] Elementos promotores adicionais, por exemplo, intensificadores, regulam a frequência do início da transcrição. Normalmente, eles estão localizados na região 30- 110 pb a montante do local de início, embora vários tenha sido demonstrado recentemente promotores que contêm elementos funcionais a jusante do local de início. O espaçamento entre os elementos promotores é frequentemente flexível, de modo que a função do promotor seja preservada quando os elementos são invertidos ou movidos em relação um ao outro.

[0112] A fim de avaliar a expressão de um polipeptídeo CAR ou de partes dele, o vetor de expressão a ser introduzido em uma célula também pode conter um gene marcador selecionável ou um gene repórter ou ambos para facilitar a identificação e seleção de células que expressam a população de células procurou ser transfectado ou infectado através de vetores virais. Em outros aspectos, o marcador selecionável pode ser carregado em um pedaço separado de DNA e usado em um procedimento de co- transfecção. Tanto os marcadores selecionáveis quanto os genes reportadores podem ser flanqueados com sequências regulatórias apropriadas para permitir a expressão nas células hospedeiras. Os marcadores selecionáveis úteis incluem, por exemplo, genes de resistência a antibióticos.

[0113] Os genes reportadores são utilizados para identificar células potencialmente transfectadas e para avaliar a funcionalidade de sequências reguladoras. Em geral, um gene reportador é um gene que não está presente ou é expresso pelo organismo ou tecido receptor e que codifica um polipeptídeo cuja expressão se manifesta por alguma propriedade facilmente detectável, por exemplo, atividade enzimática. A expressão do gene reportador é ensaiada em um momento adequado após o DNA ter sido introduzido nas células receptoras. Os genes reportadores adequados podem incluir genes que codificam luciferase, beta-galactosidase, cloranfenicol acetil transferase, fosfatase alcalina segregada ou o gene da proteína fluorescente verde. Os sistemas de expressão adequados são bem conhecidos e podem ser preparados utilizando técnicas conhecidas ou obtidas comercialmente. Em geral, o construto com a região flanqueadora mínima 5' mostrando o nível mais alto de expressão do gene reportador é identificado como o promotor. Tais regiões promotoras podem ser ligadas a um gene reportador e usadas para avaliar agentes quanto à capacidade de modular a transcrição acionada por promotor.

[0114] Os métodos de introdução e expressão de genes em uma célula são conhecidos na técnica. No contexto de um vetor de expressão, o vetor pode ser facilmente introduzido em uma célula hospedeira, por exemplo, célula de mamífero, bactéria, levedura ou inseto por qualquer método na técnica. Por exemplo, o vetor de expressão pode ser transferido para uma célula hospedeira por meios físicos, químicos ou biológicos.

[0115] Os métodos físicos para a introdução de um polinucleotídeo em uma célula hospedeira incluem precipitação com fosfato de cálcio, lipofecção, bombardeio de partículas, microinjeção, eletroporação e semelhantes. Os métodos para a produção de células compreendendo vetores e/ou ácidos nucleicos exógenos são bem conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Sambrook et al. (2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Nova Iorque).

[0116] Os métodos biológicos para a introdução de um polinucleotídeo de interesse em uma célula hospedeira incluem o uso de vetores de DNA e RNA. Os vetores virais, e especialmente os vetores retrovirais, tornaram-se o método mais amplamente usado para inserir genes em mamíferos, por exemplo, células humanas.

[0117] Os meios químicos para a introdução do polinucleotídeo em uma célula hospedeira incluem sistemas de dispersão coloidal, tais como complexos de macromoléculas, nanocápsulas, microesferas, grânulos e sistemas à base de lipídeos, incluindo emulsões óleo-em-água, micelas, micelas misturadas e lipossomas. Um sistema coloidal exemplar para uso como veículo de distribuição in vitro é um lipossoma (por exemplo, uma vesícula de membrana artificial).

[0118] No caso em que é utilizado um sistema de entrega não viral, um veículo de entrega exemplar é um lipossoma. Em outro aspecto, o ácido nucleico pode estar associado a um lipídeo. O ácido nucleico associado a um lipídeo pode ser encapsulado no interior aquoso de um lipossoma, intercalado na bicamada lipídica de um lipossoma, ligado a um lipossoma através de uma molécula de ligação que está associada tanto ao lipossoma quanto ao oligonucleotídeo, encapsulado em um lipossoma, complexado com um lipossoma, disperso em uma solução contendo um lipídeo, misturado com um lipídeo, combinado com um lipídeo, contido como suspensão em um lipídeo, contido ou complexado com uma micela, ou associado a um lipídeo. As composições associadas a lipídeos, lipídeos/DNA ou lipídeos/expressão não estão limitadas a qualquer estrutura particular em solução. Por exemplo, eles podem estar presentes em uma estrutura de duas camadas, como micelas ou com uma estrutura “colapsada”. Eles também podem ser simplesmente intercalados em uma solução, possivelmente formando agregados que não são uniformes em tamanho ou forma. Os lipídeos são substâncias graxas que podem ser lipídeos de ocorrência natural ou sintéticas. Por exemplo, os lipídeos incluem as gotículas graxas que ocorrem naturalmente no citoplasma, bem como a classe de compostos que contêm hidrocarbonetos alifáticos de cadeia longa e seus derivados, tais como ácidos graxos, álcoois, aminas, aminoálcoois e aldeídos. Os lipídeos adequados para uso podem ser obtidos de fontes comerciais. Por exemplo, dimiristilfosfatidilcolina ("DMPC") pode ser obtida em Sigma, St. Louis, Mo.; o fosfato de dicetila ("DCP") pode ser obtido na K & K Laboratories (Plainview, N.Y.); colesterol ("Choi") pode ser obtido em Calbiochem-Behring; dimiristilfosfatidilglicerol ("DMPG") e outros lipídeos podem ser obtidos na Avanti Polar Lipids, Inc, (Birmingham, Ala.). Células efetoras imunológicas

[0119] Também são divulgadas células efetoras imunológicas que são projetadas para expressar os CARs divulgados (também aqui referidos como "células T CAR". Estas células são preferivelmente obtidas do sujeito a ser tratado (isto é, são autólogas). No entanto, em algumas modalidades, são utilizadas linhas de células efetoras imunológicas ou células efetoras de doadores (alogênicas). As células efetoras imunológicas podem ser obtidas de várias fontes, incluindo células mononucleares do sangue periférico, medula óssea, tecido linfonodal, sangue do cordão umbilical, tecido do timo, tecido de um local de infecção, ascites, derrame pleural, tecido do baço e tumores. As células efetoras imunológicas podem ser obtidas do sangue coletado de um sujeito utilizando inúmeras técnicas conhecidas pelos versados, tais como a separação de Ficoll™. Por exemplo, as células do sangue circulante de um indivíduo podem ser obtidas por aférese. Em algumas modalidades, as células efetoras imunológicas são isoladas dos linfócitos do sangue periférico, lisando os glóbulos vermelhos e esgotando os monócitos, por exemplo, por centrifugação através de um gradiente PERCOLL™ ou por elutriação centrífuga de contra-fluxo. Uma subpopulação específica de células efetoras imunológicas pode ser ainda mais isolada por técnicas de seleção positiva ou negativa. Por exemplo, as células efetoras imunológicas podem ser isoladas usando uma combinação de anticorpos direcionados a marcadores de superfície exclusivos para as células selecionadas positivamente, por exemplo, por incubação com esferas conjugadas com anticorpos por um período de tempo suficiente para a seleção positiva das células efetoras imunológicas desejadas. Alternativamente, o enriquecimento da população de células efetoras imunológicas pode ser realizado por seleção negativa usando uma combinação de anticorpos direcionados a marcadores de superfície exclusivos das células selecionadas negativamente.

[0120] Em algumas modalidades, as células efetoras imunológicas compreendem qualquer leucócito envolvido na defesa do corpo contra doenças infecciosas e materiais estranhos. Por exemplo, as células efetoras imunológicas podem compreender linfócitos, monócitos, macrófagos, células dentríticas, mastócitos, neutrófilos, basófilos, eosinófilos ou qualquer combinação dos mesmos. Por exemplo, as células efetoras imunológicas podem compreender linfócitos T.

[0121] As células T ou linfócitos T podem ser distinguidas de outros linfócitos, como células B e células natural killer (células NK), pela presença de um receptor de célula T (TCR) na superfície celular. Elas são chamadas de células T porque amadurecem no timo (embora alguns também amadureçam nas amígdalas). Existem diversos subconjuntos de células T, cada um com uma função distinta.

[0122] As células T auxiliares (células TH) auxiliam outros glóbulos brancos nos processos imunológicos, incluindo a maturação das células B em células plasmáticas e células B de memória e a ativação de células T citotóxicas e macrófagos. Essas células também são conhecidas como células T CD4+ porque expressam a glicoproteína CD4 em sua superfície. As células T auxiliares são ativadas quando são apresentadas com antígenos peptídicos pelas moléculas do MHC classe II, que são expressas na superfície das células apresentadoras de antígenos (APCs). Uma vez ativadas, elas se dividem rapidamente e secretam pequenas proteínas chamadas citocinas que regulam ou auxiliam na resposta imunológica ativa. Essas células podem se diferenciar em um dos vários subtipos, incluindo TH1, TH2, TH3, TH17, TH9 ou TFH, que secretam citocinas diferentes para facilitar um tipo diferente de resposta imune.

[0123] As células T citotóxicas (células TC, ou CTLs) destroem células infectadas por vírus e células tumorais e também estão implicadas na rejeição de transplantes. Essas células também são conhecidas como células T CD8+, pois expressam a glicoproteína CD8 em sua superfície. Essas células reconhecem seus alvos pela ligação ao antígeno associado às moléculas de MHC classe I, que estão presentes na superfície de todas as células nucleadas. Através da IL-10, adenosina e outras moléculas secretadas pelas células T reguladoras, as células CD8 + podem ser inativadas para um estado anérgico, o que evita doenças autoimunes.

[0124] As células T da memória são um subconjunto de células T específicas do antígeno que persistem a longo prazo após a resolução de uma infecção. Eles rapidamente se expandem para um grande número de células T efetoras após a reexposição ao antígeno cognato, proporcionando assim ao sistema imunológico “memória” contra infecções passadas. As células de memória podem ser CD4+ ou CD8+. As células T de memória expressam tipicamente a proteína da superfície celular CD45RO.

[0125] As células T reguladoras (células Treg ), anteriormente conhecidas como células T supressoras, são cruciais para a manutenção da tolerância imunológica. Seu principal papel é desligar a imunidade mediada por células T no final de uma reação imune e suprimir células T autorreativas que escaparam do processo de seleção negativa no timo. Foram descritas duas classes principais de células CD4+ Treg - células Treg de ocorrência natural e células Treg adaptativas.

[0126] As células T natural killer (NKT) (que não devem ser confundidas com as células natural killer (NK)) fazem a ponte do sistema imunológico adaptativo com o sistema imunológico inato. Ao contrário das células T convencionais que reconhecem antígenos peptídicos apresentados pelas moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), as células NKT reconhecem o antígeno glicolipídico apresentado por uma molécula chamada CD1d.

[0127] Em algumas modalidades, as células T compreendem uma mistura de células CD4+. Em outras modalidades, as células T são enriquecidas para um ou mais subconjuntos com base na expressão da superfície celular. Por exemplo, em alguns casos, os T compreendem linfócitos T CD8+ citotóxicos. Em algumas modalidades, as células T compreendem células T γδ, que possuem um receptor de célula T distinto (TCR) com uma cadeia γ e uma cadeia δ em vez de cadeias α e β.

[0128] As células natural killer (NK) são linfócitos granulares CD56 +CD3– grandes que podem matar células infectadas e transformadas por vírus e constituem um subconjunto celular crítico do sistema imunológico inato (Godfrey J, et al. Leuk Lymphoma 2012 53:1666-1676). Ao contrário dos linfócitos T CD8+ citotóxicos, as células NK lançam citotoxicidade contra células tumorais sem a necessidade de sensibilização prévia e também podem erradicar células negativas para MHC-I (Narni-Mancinelli E, et al. Int Immunol 2011 23:427–431). As células NK são células efetoras mais seguras, pois podem evitar as complicações potencialmente letais das tempestades de citocinas (Morgan RA, et al. Mol Ther 2010 18:843–851), síndrome de lise tumoral (Porter DL, et al. N Engl J Med 2011 365:725–733) e efeitos alvejados, não tumorais. Embora as células NK tenham um papel bem conhecido como matadoras de células cancerígenas, o comprometimento das células NK tem sido extensivamente documentado como crucial para a progressão da MM (Godfrey J, et al. Leuk Lymphoma 2012 53:1666-1676; Fauriat C, et al. Leukemia 2006 20:732–733), os meios pelos quais se pode aprimorar a atividade anti-MM mediada por células NK foram pouco explorados antes dos CARs divulgados. Métodos terapêuticos

[0129] As células efetoras imunológicas que expressam os CARs divulgados podem provocar uma resposta imune antitumoral contra células cancerígenas que expressam CD33. A resposta imune antitumoral desencadeada pelas células efetoras imunológicas modificadas por CAR divulgadas pode ser uma resposta imune ativa ou passiva. Além disso, a resposta imune mediada por CAR pode ser parte de uma abordagem de imunoterapia adotiva na qual as células efetoras imunológicas modificadas por CAR induzem uma resposta imune específica para CD33.

[0130] A transferência adotiva de células efetoras imunológicas que expressam receptores quiméricos de antígeno é um terapêutico anticancerígeno promissor. Após a coleta das células efetoras imunológicas de um paciente, as células podem ser geneticamente modificadas para expressar os CARs específicos de CD33 divulgados e depois infundidos de volta no paciente.

[0131] As células efetoras imunológicas modificadas por CAR divulgadas podem ser administradas sozinhas ou como uma composição farmacêutica em combinação com diluentes e/ou com outros componentes como IL-2, IL-15 ou outras citocinas ou populações de células. Resumidamente, as composições farmacêuticas podem compreender uma população de células alvo como aqui descrito, em combinação com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente ou fisiologicamente aceitáveis. Tais composições podem compreender tampões, tais como solução salina tamponada neutra, solução salina tamponada com fosfato e semelhantes; carboidratos, tais como glicose, manose, sacarose ou dextrana, manitol; proteínas; polipeptídeos ou aminoácidos, tais como glicina; antioxidantes; agentes quelantes, tais como EDTA ou glutationa; adjuvantes (por exemplo, hidróxido de alumínio); e conservantes. As composições para uso nos métodos divulgados estão em algumas modalidades formuladas para administração intravenosa. As composições farmacêuticas podem ser administradas de qualquer maneira apropriada para tratar MM. A quantidade e a frequência da administração serão determinadas por fatores como a condição do paciente e a gravidade da doença do paciente, embora doses apropriadas possam ser determinadas por ensaios clínicos.

[0132] Quando "uma quantidade imunologicamente eficaz", "uma quantidade eficaz antitumoral", "uma quantidade eficaz inibidora de tumor" ou "quantidade terapêutica" é indicada, a quantidade precisa das composições da presente invenção a serem administradas pode ser determinada por um médico, considerando as diferenças individuais em idade, peso, tamanho do tumor, extensão da infecção ou metástase e condição do paciente (sujeito). Pode-se geralmente afirmar que uma composição farmacêutica compreendendo as células T aqui descritas pode ser administrada em uma dosagem de 104 a 109 células/kg de peso corporal, tal como 105 a 106 células/kg de peso corporal, incluindo todos os valores inteiros dentro desses intervalos. As composições de célula T também podem ser administradas múltiplas vezes nestas dosagens. As células podem ser administradas usando técnicas de infusão que são geralmente conhecidas na imunoterapia (ver, por exemplo, Rosenberg et al., New Eng. J. of Med. 319:1676, 1988). A dosagem e o regime de tratamento ideais para um paciente particular podem ser facilmente determinados por um versado na técnica do medicamento, monitorando o paciente para detectar sinais de doença e ajustando o tratamento de acordo.

[0133] Em certas modalidades, pode ser desejável administrar células T ativadas a um sujeito e, em seguida, retirar novamente o sangue (ou realizar uma aférese), ativar células T a partir delas de acordo com os métodos divulgados e reinfundir o paciente com essas células T ativadas e expandidas. Esse processo pode ser realizado várias vezes a cada poucas semanas. Em certas modalidades, as células T podem ser ativadas a partir de coleta de sangue de 10 cc a 400 cc. Em certas modalidades, as células T são ativadas a partir da coleta de sangue de 20 cc, 30 cc, 40 cc, 50 cc, 60 cc, 70 cc, 80 cc, 90 cc ou 100 cc. O uso desse protocolo de coleta múltipla de sangue/reinfusão múltipla pode servir para selecionar determinadas populações de células T.

[0134] A administração das composições divulgadas pode ser realizada de qualquer maneira conveniente, incluindo por injeção, transfusão ou implantação. As composições aqui descritas podem ser administradas a um paciente por via subcutânea, intradérmica, intratumoral, intranodal, intramedular, intramuscular, por injeção intravenosa (iv) ou intraperitoneal. Em algumas modalidades, as composições divulgadas são administradas a um paciente por injeção intradérmica ou subcutânea. Em algumas modalidades, as composições divulgadas são administradas por injeção iv. As composições também podem ser injetadas diretamente em um tumor, linfonodo ou local de infecção.

[0135] Em certas modalidades, as células efetoras imunológicas modificadas por CAR divulgadas são administradas a um paciente em conjunto com (por exemplo, antes, simultaneamente ou após) qualquer número de modalidades de tratamento relevantes incluindo, entre outras, talidomida, dexametasona, bortezomibe e lenalidomida. Em outras modalidades, as células efetoras imunológicas modificadas por CAR podem ser usadas em combinação com quimioterapia, radiação, agentes imunossupressores, como ciclosporina, azatioprina, metotrexato, micofenolato e FK506, anticorpos ou outros agentes imunoablativos, como CAM PATH, anticorpos anto-CD3 ou outras terapias de anticorpos, citocina, fludaribina, ciclosporina, FK506, rapamicina, ácido micofenólico, esteroides, FR901228, citocinas e irradiação. Em algumas modalidades, as células efetoras imunológicas modificadas por CAR são administradas a um paciente em conjunto com (por exemplo, antes, simultaneamente ou após) o transplante de medula óssea, terapia ablativa de células T usando agentes quimioterápicos, como fludarabina, radioterapia por feixe externo (XRT), ciclofosfamida ou anticorpos como OKT3 ou CAMPATH. Em outra modalidade, as composições celulares da presente invenção são administradas após terapia ablativa de células B, como agentes que reagem com CD20, por exemplo, Rituxan. Por exemplo, em algumas modalidades, os sujeitos podem ser submetidos a tratamento padrão com quimioterapia em altas doses seguida de transplante de células-tronco do sangue periférico. Em certas modalidades, após o transplante, os sujeitos recebem uma infusão das células imunes expandidas da presente invenção. Em uma modalidade adicional, as células expandidas são administradas antes ou após a cirurgia.

[0136] O câncer dos métodos divulgados pode ser qualquer célula que expresse CD33 em um sujeito submetido a crescimento, invasão ou metástase não regulamentada. Os cânceres que expressam CD33 incluem câncer de próstata, câncer de ovário, adenocarcinoma do pulmão, câncer de mama, câncer endometrial, câncer gástrico, câncer de cólon e câncer de pâncreas. O CD33 também foi encontrado nas células Jurkat. Em alguns aspectos, o câncer é um câncer de vesícula biliar, adenocarcinoma exócrino ou adenocarcinoma apócrino. Em alguns casos, o câncer compreende síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide aguda ou leucemia bi-fenotípica.

[0137] Em alguns aspectos, o câncer pode ser qualquer neoplasia ou tumor para o qual a radioterapia é usada atualmente. Alternativamente, o câncer pode ser um neoplasma ou tumor que não é suficientemente sensível à radioterapia usando métodos padrão. Assim, o câncer pode ser um tumor de sarcoma, linfoma, leucemia, carcinoma, blastoma ou célula germinativa. Uma lista representativa, mas não limitativa, de câncer que as composições divulgadas podem ser usadas para tratar incluem linfoma, linfoma de células B, linfoma de células T, micose fungoide, doença de Hodgkin, leucemia mieloide, câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer do sistema nervoso, cabeça e câncer de pescoço, carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço, câncer de rim, câncer de pulmão, como câncer de pulmão de pequenas células e câncer de pulmão de células não pequenas, neuroblastoma/glioblastoma, câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pele, câncer de pele, câncer de fígado, melanoma carcinomas espinocelulares da boca, garganta, laringe e pulmão, câncer endometrial, câncer cervical, carcinoma cervical, câncer de mama, câncer epitelial, câncer renal, câncer geniturinário, câncer pulmonar, carcinoma esofágico, carcinoma de cabeça e pescoço, câncer de intestino grosso cancros hematopoiéticos; câncer de testículo; câncer de cólon e reto, câncer de próstata e câncer de pâncreas.

[0138] Os CARs divulgados podem ser usados em combinação com qualquer composto, fração ou grupo que tenha um efeito citotóxico ou citostático. As porções de medicamentos incluem agentes quimioterapêuticos, que podem funcionar como inibidores de microtubulina, inibidores de mitose, inibidores de topoisomerase ou intercaladores de DNA e, particularmente, os que são usados para terapia de câncer.

[0139] Os CARs divulgados podem ser usados em combinação com um inibidor de ponto de verificação. As duas vias de ponto de verificação inibitória conhecidas envolvem sinalização através dos receptores citotóxicos do antígeno-4 de linfócitos T (CTLA-4) e morte programada 1 (PD-1). Essas proteínas são membros da família CD28-B7 de moléculas de co-sinalização que desempenham papéis importantes em todos os estágios da função das células T. O receptor PD-1 (também conhecido como CD279) é expresso na superfície das células T ativadas. Seus ligantes, PD-L1 (B7-H1; CD274) e PD-L2 (B7-DC; CD273), são expressos na superfície de APCs, como células dendríticas ou macrófagos. PD-L1 é o ligante predominante, enquanto PD-L2 tem um padrão de expressão muito mais restrito. Quando os ligantes se ligam ao PD-1, um sinal inibitório é transmitido para a célula T, o que reduz a produção de citocinas e suprime a proliferação de células T. Os inibidores de ponto de verificação incluem, entre outros, anticorpos que bloqueiam PD-1 (Nivolumabe (BMS-936558 ou MDX1106), CT-011, MK- 3475), PD-L1 (MDX-1105 (BMS-936559), MPDL3280A, MSB0010718C), PD-L2 (rHIgM12B7), CTLA-4 (Ipilimumab (MDX-010), Tremelimumab (CP-675,206)), IDO, B7- H3 (MGA271), B7-H4, TIM3, LAG-3 (BMS-986016).

[0140] Os anticorpos monoclonais humanos para a morte programada 1 (PD-1) e os métodos para o tratamento de câncer usando anticorpos anti-PD-1 sozinhos ou em combinação com outros imunoterapêuticos são descritos na Patente US No. 8.008.449, que é incorporada por referência para esses anticorpos. Os anticorpos anti-PD-L1 e suas utilizações são descritos na Patente US No. 8.552.154, que é incorporada por referência para esses anticorpos. O agente anticancerígeno que compreende anticorpo anti-PD-1 ou anticorpo anti-PD-L1 é descrito na Patente US No. 8.617.546, que é incorporada por referência para esses anticorpos.

[0141] Em algumas modalidades, o inibidor de PDL1 compreende um anticorpo que se liga especificamente a PDL1, como BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb) ou MPDL3280A (Roche). Em algumas modalidades, o inibidor de PD1 compreende um anticorpo que se liga especificamente a PD1, como lambrolizumabe (Merck), nivolumabe (Bristol-Myers Squibb) ou MEDI4736 (AstraZeneca). Os anticorpos monoclonais humanos para PD-1 e os métodos para o tratamento de câncer usando anticorpos anti-PD-1 sozinhos ou em combinação com outros imunoterapêuticos são descritos na Patente US No. 8.008.449, que é incorporada por referência para esses anticorpos. Os anticorpos anti-PD-L1 e suas utilizações são descritos na Patente US No. 8.552.154, que é incorporada por referência para esses anticorpos. O agente anticancerígeno que compreende anticorpo anti-PD-1 ou anticorpo anti-PD-L1 é descrito na Patente US No. 8.617.546, que é incorporada por referência para esses anticorpos.

[0142] Os CARs divulgados podem ser usados em combinação com outras imunoterapias de câncer. Existem dois tipos distintos de imunoterapia: a imunoterapia passiva usa componentes do sistema imunológico para direcionar a atividade citotóxica direcionada contra células cancerígenas, sem necessariamente iniciar uma resposta imune no paciente, enquanto a imunoterapia ativa desencadeia ativamente uma resposta imune endógena. Estratégias passivas incluem o uso de anticorpos monoclonais (mAbs) produzidos pelas células B em resposta a um antígeno específico. O desenvolvimento da tecnologia de hibridoma na década de 1970 e a identificação de antígenos específicos para tumores permitiram o desenvolvimento farmacêutico de mAbs que poderiam atingir especificamente células tumorais para destruição pelo sistema imunológico. Até agora, os mAbs têm sido a maior história de sucesso da imunoterapia; os três principais medicamentos anticancerígeno mais vendidos em 2012 foram os mAbs. Entre eles está o rituximabe (Rituxan, Genentech), que se liga à proteína CD20, que é altamente expressa na superfície das doenças malignas das células B, como o linfoma não Hodgkin (NHL). O rituximabe é aprovado pelo FDA para o tratamento de NHL e leucemia linfocítica crônica (CLL) em combinação com quimioterapia. Outro mAb importante é o trastuzumab (Herceptin; Genentech), que revolucionou o tratamento do câncer de mama positivo para HER2 (receptor de fator de crescimento epidérmico humano 2), visando a expressão de HER2.

[0143] A geração de respostas ideais das células T CD8 “killer” também requer a ativação do receptor de células T e a coestimulação, que pode ser fornecida através da ligação de membros da família de receptores do fator de necrose tumoral, incluindo OX40 (CD134) e 4-1BB (CD137). O OX40 é de particular interesse, pois o tratamento com um mAb anti-OX40 ativador (agonista) aumenta a diferenciação de células T e a função citolítica, levando à imunidade antitumoral aumentada contra uma variedade de tumores.

[0144] Em algumas modalidades, um agente terapêutico adicional pode ser selecionado de um antimetabólito, como metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina, fludarabina, 5-fluorouracil, decarbazina, hidroxiureia, asparaginase, gemcitabina ou cladribina.

[0145] Em algumas modalidades, um agente terapêutico adicional pode ser selecionado de um agente alquilante, como mecloretamina, tioepa, clorambucil, melfalano, carmustina (BSNU), lomustina (CCNU), ciclofosfamida, bussulfano, dibromomanitol,

estreptozotocina, dacarbazina (DTIC), procarbazina, mitomicina C, cisplatina e outros derivados da platina, como a carboplatina.

[0146] Em algumas modalidades, esse agente terapêutico adicional é um agente direcionado, como ibrutinibe ou idelalisibe.

[0147] Em algumas modalidades, esse agente terapêutico adicional é um modificador epigenético, como azacitdina ou vidaza.

[0148] Em algumas modalidades, um agente terapêutico adicional pode ser selecionado de um agente antimitótico, como taxanos, por exemplo docetaxel e paclitaxel e alcaloides da vinca, por exemplo, vindesina, vincristina, vinblastina e vinorelbina.

[0149] Em algumas modalidades, esse agente terapêutico adicional pode ser selecionado de um inibidor de topoisomerase, como topotecano ou irinotecano ou um fármaco citostático, como etoposídeo e teniposídeo.

[0150] Em algumas modalidades, esse agente terapêutico adicional pode ser selecionado de um inibidor de fator de crescimento, como um inibidor de ErbBl (EGFR) (como um anticorpo EGFR, por exemplo, zalutumumab, cetuximabe, panitumumabe ou nimotuzumabe ou outros inibidores de EGFR, como gefitinibe ou erlotinibe), outro inibidor de ErbB2 (HER2/neu) (como um anticorpo HER2, por exemplo, trastuzumabe, trastuzumabe-DM l ou pertuzumabe) ou um inibidor de EGFR e HER2, como lapatinibe).

[0151] Em algumas modalidades, um agente terapêutico adicional pode ser selecionado de um inibidor de tirosina quinase, como imatinibe (Glivec, Gleevec STI571) ou lapatinibe.

[0152] Portanto, em algumas modalidades, um anticorpo divulgado é usado em combinação com ofatumumab, zanolimumabe, daratumumabe, ranibizumabe, nimotuzumabe, panitumumabe, hu806, daclizumabe (Zenapax), basiliximabe (Simulect), infliximabe (Remicade), adalimumabe (Humira), adalimumabe Tysabri), omalizumabe (Xolair), efalizumabe (Raptiva) e/ou rituximabe.

[0153] Em algumas modalidades, um agente terapêutico para uso em combinação com um CARs para tratamento dos distúrbios como descrito anteriormente pode ser uma citocina anticancerígena, quimiocina ou combinação dos mesmos. Exemplos de citocinas e fatores de crescimento adequados incluem IFNy, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-23, IL-24, IL-27, IL-28a, IL-28b, IL-29, KGF, IFNa (por exemplo, INFa2b), IFN, GM-CSF, CD40L, ligante Flt3, fator de célula tronco, ancestral e TNFa. As quimiocinas adequadas podem incluir quimiocinas negativas para Glu-Leu-Arg (ELR), como IP-10, MCP-3, MIG e SDF-la das famílias de quimiocinas CXC e C-C humanas. As citocinas adequadas incluem derivados de citocinas, variantes de citocinas, fragmentos de citocinas e proteínas de fusão de citocinas.

[0154] Em algumas modalidades, um agente terapêutico para uso em combinação com um CARs para tratamento dos distúrbios como descrito anteriormente pode ser um regulador de controle/apoptose do ciclo celular (ou "agente regulador"). Um regulador de controle/apoptose do ciclo celular pode incluir moléculas que visam e modulam os reguladores de controle/apoptose do ciclo celular, como (i) cdc-25 (como NSC 663284), (ii) quinases dependentes de ciclina que superestimulam o ciclo celular (como flavopiridol (L868275, HMR1275), 7-hidroxistaurosporina (UCN-01, KW-2401) e roscovitina (R- roscovitina, CYC202)) e (iii) moduladores de telomerase (como BIBR1532, SOT-095, GRN163 e composições descritas, por exemplo, US 6.440.735 e US 6.713.055). Exemplos não limitantes de moléculas que interferem nas vias apoptóticas incluem ligante indutor de apoptose relacionado a TNF (TRAIL)/ligante de apoptose-2 (Apo-2L), anticorpos que ativam receptores TRAIL, IFNs e Bcl-2 antissentido.

[0155] Em algumas modalidades, um agente terapêutico para uso em combinação com um CARs para tratamento dos distúrbios como descrito anteriormente pode ser um agente regulador hormonal, como agentes úteis para terapia antiandrogênio e antiestrogênio. Exemplos desses agentes reguladores hormonais são tamoxifeno, idoxifeno, fulvestrant, droloxifeno, toremifeno, raloxifeno, dietilestilbestrol, etinilestradiol/estinil, um antiandrogênio (como flutaminde/eulexina), um progestina (como hidroxiprogesterona/progesterona, provera, megestrol acepato/megace), um adrenocorticosteróide (como hidrocortisona, prednisona), hormônio liberador de hormônio luteinizante (e seus análogos e outros agonistas de LHRH, como buserelina e goserelina), um inibidor da aromatase (como anastrazol/arimidex/aminoglutetim/citraden, exemestane) ou um inibidor de hormônio (como octreotide/sandostatina).

[0156] Em algumas modalidades, um agente terapêutico para uso em combinação com um CAR para tratar os distúrbios como descrito anteriormente pode ser um ácido nucleico anticancerígeno ou uma molécula de RNA inibidora anticancerígena.

[0157] A administração combinada, como descrito anteriormente, pode ser simultânea, separada ou sequencial. Para administração simultânea, os agentes podem ser administrados como uma composição ou como composições separadas, conforme apropriado.

[0158] Em algumas modalidades, os CARs divulgados são administrados em combinação com radioterapia. A radioterapia pode compreender radiação ou a administração associada de radiofármacos a um paciente é fornecida. A fonte de radiação pode ser externa ou interna ao paciente que está sendo tratado (o tratamento com radiação pode, por exemplo, estar na forma de radioterapia por feixe externo (EBRT) ou braquiterapia (BT)). Os elementos radioativos que podem ser usados na prática de tais métodos incluem, por exemplo, rádio, césio-137, irídio-192, amerício-241, ouro-198, cobalto-57, cobre-67, tecnécio-99, iodeto-123, iodeto- 131 e índio-111.

[0159] Em algumas modalidades, os CARs divulgados são administrados em combinação com cirurgia.

[0160] As células T CAR podem ser projetadas de várias maneiras que aumentam a citotoxicidade e especificidade do tumor, evitam a imunossupressão do tumor, evitam a rejeição do hospedeiro e prolongam sua meia-vida terapêutica. Células T TRUCK (células T redirecionadas para a morte universal de citocinas), por exemplo, possuem um CAR, mas também são projetadas para liberar citocinas como a IL-12, que promovem a morte de tumores. Como essas células são projetadas para liberar uma carga molecular após a ativação do CAR, uma vez localizada no ambiente do tumor, essas células T CAR também são chamadas de 'CARs blindadas'. Várias citocinas como terapias contra o câncer estão sendo investigadas tanto pré-clinicamente quanto clinicamente e também podem ser úteis quando incorporadas de maneira semelhante na forma TRUCK da terapia CAR-T.

Entre estes incluem IL-2, IL-3. IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL- 10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, M-CSF, GM-CSF, IFN-α, IFN- γ, TNF-α, TRAIL, ligante FLT3, linfotactina e TGF-β (Dranoff 2004). As células CAR-T “auto-dirigidas” ou “internas” são projetadas para expressar um receptor de quimiocina além do seu CAR.

Como certas quimiocinas podem ser reguladas positivamente em tumores, a incorporação de um receptor de quimiocinas auxilia no tráfico e infiltração de tumores pela célula T adotiva, aumentando assim tanto a especificidade quanto a funcionalidade do CAR-T (Moon 2011). As células CAR-T universais também possuem um CAR, mas são projetadas de modo a não expressar proteínas TCR (receptor de células T) endógenas ou MHC (complexo principal de histocompatibilidade). A remoção dessas duas proteínas do repertório de sinalização da terapia de células T adotiva impede a doença e a rejeição do enxerto versus hospedeiro, respectivamente.

As células CAR-T blindadas são adicionalmente nomeadas por sua capacidade de evitar a imunossupressão tumoral e a hipofunção de CAR-T induzida por tumor.

Essas CAR-Ts particulares possuem um CAR e podem ser projetadas para não expressar inibidores do ponto de verificação.

Alternativamente, esses CAR-Ts podem ser coadministrados com um anticorpo monoclonal (mAb) que bloqueia a sinalização do ponto de verificação.

A administração de um anticorpo anti-PDL1 restaurou significativamente a capacidade de matar TILs CAR (linfócitos que infiltram no tumor). Embora as vias de sinalização PD1- PDL1 e CTLA-4-CD80/CD86 tenham sido investigadas é possível direcionar outras moléculas de sinalização de ponto de verificação imune no projeto de um CAR-T blindado incluindo LAG-3, Tim-3, IDO-1, 2B4 e KIR.

Outros inibidores intracelulares de TILs incluem fosfatases (SHP1), ubiquitina-ligases (isto é, cbl-b) e quinases (isto é, diacilglicerol quinase). Os CAR-Ts blindados também podem ser projetados para expressar proteínas ou receptores que os protegem ou os tornam resistentes aos efeitos de citocinas secretadas por tumores.

Por exemplo, os CTLs (linfócitos T citotóxicos) transduzidos com a forma dupla negativa do receptor TGF-β são resistentes à imunossupressão pelo TGF-β secretado por linfoma.

Essas células transduzidas apresentaram atividade antitumoral notavelmente aumentada in vivo quando comparadas às suas contrapartes de controle.

[0161] As células CAR-T tandem e duplas são únicas por possuírem dois domínios distintos de ligação ao antígeno. Um CAR em tandem contém dois domínios de ligação ao antígeno sequenciais voltados para o ambiente extracelular conectado aos domínios coestimulatórios e estimulatórios intracelular. Um CAR duplo é modificado de modo que um domínio de ligação ao antígeno extracelular seja conectado ao domínio coestimulatório intracelular e um segundo domínio de ligação ao antígeno extracelular distinto seja conectado ao domínio estimulatório intracelular. Como os domínios estimulatório e coestimulatório são divididos entre dois domínios separados de ligação ao antígeno, os CARs duplos também são referidos como "CARs divididos". Tanto no modelo de CAR em tandem quanto duplo, a ligação de ambos os domínios de ligação ao antígeno é necessária para permitir a sinalização do circuito CAR na célula T. Como esses dois modelos de CAR têm afinidades de ligação a antígenos diferentes e distintos, eles também são chamados de CARs "biespecíficos".

[0162] Uma preocupação primária com as células CAR-T como forma de "terapêutico vivo" é a sua manipulação in vivo e seus potenciais efeitos colaterais estimuladores do sistema imunológico. Para controlar melhor a terapia CAR-T e prevenir contra efeitos colaterais indesejados, uma variedade de características foi projetada, incluindo interruptores, mecanismos de segurança e mecanismos de controle condicional. As células CAR-T de autodestruição e marcadas/alvejadas, por exemplo, são projetadas para ter um “desligamento” que promove a liberação da célula T que expressa CAR. Um CAR-T de autodestruição contém um CAR, mas também é projetado para expressar um gene suicida pró-apoptótico ou "gene de eliminação" indutível após a administração de uma molécula exógena. Uma variedade de genes suicidas pode ser empregada para esse fim, incluindo HSV-TK (timidina quinase de vírus do herpes simplex), Fas, iCasp9 (caspase induzível 9), CD20, MYC TAG e EGFR truncado (receptor do fator de crescimento endotelial). O HSK, por exemplo, converterá o pró-fármaco ganciclovir (GCV) em trifosfato de GCV que se incorpora ao DNA de replicação, levando à morte celular.

O iCasp9 é uma proteína quimérica que contém componentes da proteína de ligação ao FK506 que liga a pequena molécula AP1903, levando à dimerização e apoptose da caspase 9. Uma célula CAR-T marcada/alvejada, no entanto, é aquela que possui um CAR, mas também é modificada para expressar um marcador de seleção.

A administração de um mAb contra esse marcador de seleção promoverá a depuração da célula CAR-T.

O EGFR truncado é um desses antígenos direcionáveis pelo mAb anti- EGFR e a administração de cetuximabe trabalha para promover a eliminação da célula T-CAR.

Os CARs criados para ter essas características também são chamados de sCARs para 'CARs comutáveis' e RCARs para 'CARs reguláveis'. Um "CAR de segurança", também conhecido como "CAR inibitório" (iCAR) é modificado para expressar dois domínios de ligação ao antígeno.

Um desses domínios extracelulares é direcionado contra um antígeno relacionado ao tumor e ligado a um domínio coestimulatório e estimulatório intracelular.

O segundo domínio de ligação ao antígeno extracelular é específico para o tecido normal e está ligado a um domínio de ponto de verificação intracelular, como CTLA4, PD1 ou CD45. A incorporação de múltiplos domínios inibidores intracelulares no iCAR também é possível.

Algumas moléculas inibidoras que podem fornecer esses domínios inibitórios incluem B7-H1, B7-1, CD160, PIH, 2B4, CEACAM (CEACAM-1. CEACAM-3 e/ou CEACAM-5), LAG-3, TIGIT, BTLA, LAIR1 e TGFβ-R.

Na presença de tecido normal, a estimulação deste segundo domínio de ligação ao antígeno funcionará para inibir o CAR.

Deve-se notar que, devido a essa especificidade dupla de antígeno, os iCARs também são uma forma de células CAR-T biespecíficas.

A modificação do CAR-T de segurança aprimora a especificidade da célula CAR-T para o tecido tumoral e é vantajosa em situações em que certos tecidos normais podem expressar níveis muito baixos de um antígeno associado ao tumor que levaria a efeitos fora do alvo com um CAR padrão (Morgan 2010). Uma célula CAR-T condicional expressa um domínio de ligação ao antígeno extracelular conectado a um domínio coestimulatório intracelular e um coestimulador intracelular separado.

As sequências de domínio coestimulatório e estimulatório são modificadas de tal maneira que, após administração de uma molécula exógena, as proteínas resultantes se juntem intracelularmente para completar o circuito CAR. Dessa forma, a ativação do CAR-T pode ser modulada e, possivelmente, até 'ajustada' ou personalizada para um paciente específico. Semelhante a um modelo de CAR duplo, os domínios estimulatório e coestimulatório são fisicamente separados quando inativos no CAR condicional; por esse motivo, eles também são chamados de "CAR dividido".

[0163] Em algumas modalidades, duas ou mais dessas características de engenharia podem ser combinadas para criar um CAR-T multifuncional aprimorado. Por exemplo, é possível criar uma célula CAR-T com modelo de CAR duplo ou condicional que também libere citocinas como um TRUCK. Em algumas modalidades, uma célula CAR-T dupla- condicional pode ser feita de modo que expresse dois CARs com dois domínios de ligação ao antígeno separados contra dois antígenos de câncer distintos, cada um deles ligado a seus respectivos domínios coestimulatórios. O domínio coestimulatório só se tornaria funcional com o domínio estimulatório após a administração da molécula ativadora. Para que essa célula CAR-T seja eficaz, o câncer deve expressar os antígenos do câncer e a molécula ativadora deve ser administrada ao paciente; esse modelo incorporando características de células CAR-T tanto duplas quanto condicionais.

[0164] Tipicamente, as células CAR-T são criadas utilizando células T α-β, no entanto, as células T γ-δ também podem ser utilizadas. Em algumas modalidades, os construtos CAR, domínios e características de engenharia descritos usados para gerar células CAR- T poderiam de forma semelhante ser empregadas na geração de outros tipos de células imunes que expressam CAR, incluindo células NK (natural killer), células B, mastócitos, fagócitos derivados de mieloides e células NKT. Alternativamente, uma célula que expressa o CAR pode ser criada para ter propriedades de células T e células NK. Em uma modalidade adicional, o transduzido com CARs pode ser autólogo ou alogênico.

[0165] Vários métodos diferentes para expressão de CAR podem ser utilizados, incluindo transdução retroviral (incluindo γ-retroviral), transdução lentiviral, transposon/transposases (sistemas Sleeping Beauty e PiggyBac) e expressão gênica mediada por transferência de RNA mensageiro. A edição de genes (inserção de gene ou exclusão/interrupção de genes) tornou-se de importância crescente no que diz respeito à possibilidade de engenharia de células CAR-T também. Os sistemas CRISPR-Cas9, ZFN (nuclease de dedo de zinco) e TALEN (ativador de transcrição como nuclease efetora) são três métodos potenciais pelos quais as células CAR-T podem ser geradas. Definições

[0166] O termo “sequência de aminoácidos” refere-se a uma lista de abreviações, letras, caracteres ou palavras que representam resíduos de aminoácidos. As abreviações de aminoácidos usadas aqui são códigos de uma letra convencional para os aminoácidos e são expressos como se segue: A, alanina; B, asparagina ou ácido aspártico; C, cisteína; Ido aspártico D; E, glutamato, ácido glutâmico; F, fenilalanina; G, glicina; H histidina; Eu isoleucina; K, lisina; L, leucina; M, metionina; N, asparagina; P, prolina; Q, glutamina; R, arginina; S, serina; T, treonina; V, valina; W, triptofano; Y, tirosina; Z, glutamina ou ácido glutâmico.

[0167] O termo "anticorpo" refere-se a uma imunoglobulina, seus derivados que mantêm capacidade de ligação específica e proteínas com um domínio de ligação homólogo ou amplamente homólogo a um domínio de ligação à imunoglobulina. Essas proteínas podem ser derivadas de fontes naturais ou produzidas parcial ou totalmente sinteticamente. Um anticorpo pode ser monoclonal ou policlonal. O anticorpo pode ser um membro de qualquer classe de imunoglobulina de qualquer espécie, incluindo qualquer uma das classes humanas: IgG, IgM, IgA, IgD e IgE. Em modalidades exemplares, os anticorpos usados com os métodos e composições aqui descritos são derivados da classe IgG. Além das moléculas de imunoglobulina intactas, também estão incluídos no termo "anticorpos" fragmentos ou polímeros dessas moléculas de imunoglobulina e versões humanas ou humanizadas de moléculas de imunoglobulina que se ligam seletivamente ao antígeno alvo.

[0168] O termo "fragmento de anticorpo" refere-se a qualquer derivado de um anticorpo que seja menor que o comprimento total. Em modalidades exemplares, o fragmento de anticorpo retém pelo menos uma porção significativa da capacidade de ligação específica do anticorpo de comprimento total. Exemplos de fragmentos de anticorpo incluem, entre outros, fragmentos Fab, Fab', F (ab')2, scFv, Fv, dsFv diacorpo, Fc e Fd. O fragmento de anticorpo pode ser produzido por qualquer meio. Por exemplo, o fragmento de anticorpo pode ser produzido enzimática ou quimicamente por fragmentação de um anticorpo intacto, pode ser produzido de forma recombinante a partir de um gene que codifica a sequência de anticorpos parcial, ou pode ser total ou parcialmente produzido sinteticamente. O fragmento de anticorpo pode opcionalmente ser um fragmento de anticorpo de cadeia única. Alternativamente, o fragmento pode compreender várias cadeias que estão ligadas entre si, por exemplo, por ligações dissulfeto. O fragmento também pode opcionalmente ser um complexo multimolecular. Um fragmento de anticorpo funcional compreenderá tipicamente pelo menos cerca de 50 aminoácidos e mais tipicamente compreenderá pelo menos cerca de 200 aminoácidos.

[0169] O termo "local de ligação ao antígeno" refere-se a uma região de um anticorpo que liga especificamente um epítopo a um antígeno.

[0170] O termo "aptâmero" refere-se a moléculas de ácido oligonucleico ou peptídeo que se ligam a uma molécula alvo específica. Essas moléculas são geralmente selecionadas de um conjunto de sequências aleatórias. Os aptâmeros selecionados são capazes de adaptar estruturas terciárias únicas e reconhecer moléculas alvo com alta afinidade e especificidade. Um "aptâmero de ácido nucleico" é um ácido oligonucleico de DNA ou RNA que se liga a uma molécula alvo por meio de sua conformação e, assim, inibe ou suprime funções de tal molécula. Um aptâmero de ácido nucleico pode ser constituído por DNA, RNA ou uma combinação dos mesmos. Um "aptâmero de peptídeo" é uma molécula de proteína combinatória com uma sequência de peptídeos variável inserida dentro de uma proteína de andaime constante. A identificação de aptâmeros de peptídeo é tipicamente realizada sob condições rigorosas de di-híbridos de levedura, o que aumenta a probabilidade de os aptâmeros de peptídeo selecionados serem expressos de forma estável e dobrados corretamente em um contexto intracelular.

[0171] O termo “carreador” significa um composto, composição, substância ou estrutura que, quando em combinação com um composto ou composição, ajuda ou facilita a preparação, armazenamento, administração, entrega, eficácia, seletividade ou qualquer outra característica do composto ou composição para o uso ou finalidade pretendida. Por exemplo, um carreador pode ser selecionado para minimizar qualquer degradação do ingrediente ativo e minimizar quaisquer efeitos secundários adversos no indivíduo.

[0172] O termo "molécula quimérica" refere-se a uma única molécula criada pela união de duas ou mais moléculas que existem separadamente em seu estado nativo. A molécula quimérica única tem a funcionalidade desejada de todas as suas moléculas constituintes. Um tipo de moléculas quiméricas é uma proteína de fusão.

[0173] O termo "anticorpo manipulado" refere-se a uma molécula recombinante que compreende pelo menos um fragmento de anticorpo compreendendo um local de ligação ao antígeno derivado do domínio variável da cadeia pesada e/ou cadeia leve de um anticorpo e pode opcionalmente compreender o todo ou parte do domínios variáveis e/ou constantes de um anticorpo de qualquer uma das classes de Ig (por exemplo IgA, IgD, IgE, IgG, IgM e IgY).

[0174] O termo "epítopo" refere-se à região de um antígeno ao qual um anticorpo se liga preferível e especificamente. Um anticorpo monoclonal se liga preferivelmente a um único epítopo específico de uma molécula que pode ser definida molecularmente. Na presente invenção, múltiplos epítopos podem ser reconhecidos por um anticorpo multiespecífico.

[0175] O termo "proteína de fusão" refere-se a um polipeptídeo formado pela união de dois ou mais polipeptídeos através de uma ligação peptídica formada entre o terminal amino de um polipeptídeo e o terminal carboxila de outro polipeptídeo. A proteína de fusão pode ser formada pelo acoplamento químico dos polipeptídeos constituintes ou pode ser expressa como um único polipeptídeo da sequência de ácido nucleico que codifica a única proteína de fusão contígua. Uma proteína de fusão de cadeia única é uma proteína de fusão que possui um único esqueleto polipeptídico contíguo. As proteínas de fusão podem ser preparadas usando técnicas convencionais em biologia molecular para unir os dois genes de estrutura em um único ácido nucleico e, em seguida, expressar o ácido nucleico em uma célula hospedeira apropriada sob condições nas quais a proteína de fusão é produzida.

[0176] O termo "fragmento Fab" refere-se a um fragmento de um anticorpo compreendendo um local de ligação ao antígeno gerado pela clivagem do anticorpo com a enzima papaína, que corta na região de dobradiça N-terminalmente à ligação dissulfeto da cadeia inter-H e gera dois fragmentos Fab de uma molécula de anticorpo.

[0177] O termo "fragmento F(ab′)2" refere-se a um fragmento de um anticorpo contendo dois locais de ligação ao antígeno, gerado pela clivagem da molécula de anticorpo com a enzima pepsina que corta na região de dobradiça C-terminalmente à ligação dissulfeto de cadeia inter-H.

[0178] O termo "fragmento Fc" refere-se ao fragmento de um anticorpo compreendendo o domínio constante de sua cadeia pesada.

[0179] O termo "fragmento Fv" refere-se ao fragmento de um anticorpo compreendendo os domínios variáveis de sua cadeia pesada e cadeia leve.

[0180] "Construto de gene" refere-se a um ácido nucleico, como um vetor, plasmídeo, genoma viral ou semelhante, que inclui uma "sequência de codificação" para um polipeptídeo ou que é transcrevível para um RNA biologicamente ativo (por exemplo, antissentido, chamariz, ribozima, etc), pode ser transfectado para células, por exemplo, em certas modalidades, células de mamíferos e pode causar expressão da sequência de codificação em células transfectadas com o construto. O construto do gene pode incluir um ou mais elementos reguladores operacionalmente ligados à sequência de codificação, bem como sequências intrônicas, locais de poliadenilação, origens de replicação, genes marcadores, etc.

[0181] O termo "identidade" refere-se à identidade de sequência entre duas moléculas de ácido nucleico ou polipeptídeos. A identidade pode ser determinada comparando uma posição em cada sequência que pode ser alinhada para fins de comparação. Quando uma posição na sequência comparada é ocupada pela mesma base, as moléculas são idênticas nessa posição. Um grau de semelhança ou identidade entre as sequências de ácidos nucleicos ou aminoácidos é uma função do número de nucleotídeos idênticos ou correspondentes em posições compartilhadas pelas sequências de ácidos nucleicos. Vários algoritmos de alinhamento e/ou programas podem ser usados para calcular a identidade entre duas sequências, incluindo FASTA ou BLAST, que estão disponíveis como parte do pacote de análise de sequência GCG (University of Wisconsin, Madison, Wis.), E podem ser usadas com, por exemplo, configuração padrão. Por exemplo, são contemplados polipeptídeos com pelo menos 70%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 99% de identidade com polipeptídeos específicos aqui descritos e exibindo preferivelmente substancialmente as mesmas funções, bem como polinucleotídeos que codificam esses polipeptídeos. Salvo indicação em contrário, uma pontuação de semelhança será baseada no uso do BLOSUM62. Quando o BLASTP é usado, a semelhança percentual é baseada na pontuação positiva do BLASTP e a identidade da sequência percentual é baseada na pontuação das identidades do BLASTP. "Identidades" BLASTP mostra o número e a fração do total de resíduos nos pares de sequências de alta pontuação que são idênticos; e BLASTP “Positivos” mostra o número e a fração de resíduos para os quais as pontuações de alinhamento têm valores positivos e são semelhantes entre si. As sequências de aminoácidos que possuem esses graus de identidade ou semelhança ou qualquer grau intermediário de identidade de semelhança com as sequências de aminoácidos aqui divulgadas são contempladas e abrangidas por esta divulgação. As sequências de polinucleotídeos de polipeptídeos semelhantes são deduzidas usando o código genético e podem ser obtidas por meios convencionais, em particular por tradução reversa de sua sequência de aminoácidos usando o código genético.

[0182] O termo "ligante" é reconhecido na técnica e refere-se a uma molécula ou grupo de moléculas que conectam dois compostos, como dois polipeptídeos. O ligante pode ser constituído por uma única molécula de ligação ou pode compreender uma molécula de ligação e uma molécula espaçadora, destinada a separar a molécula de ligação e um composto por uma distância específica.

[0183] O termo "anticorpo multivalente" refere-se a um anticorpo ou anticorpo modificado compreendendo mais de um local de reconhecimento de antígeno. Por exemplo, um anticorpo "bivalente" possui dois locais de reconhecimento de antígeno, enquanto um anticorpo "tetravalente" possui quatro locais de reconhecimento de antígeno. Os termos "monoespecífico", "biespecífico", "triespecífico", "tetraespecífico" etc. referem-se ao número de diferentes especificidades do local de reconhecimento de antígeno (em oposição ao número de locais de reconhecimento de antígeno) presentes em um anticorpo multivalente. Por exemplo, todos os locais de reconhecimento de antígeno de um anticorpo "monoespecífico" se ligam ao mesmo epítopo. Um anticorpo "biespecífico" possui pelo menos um local de reconhecimento de antígeno que liga um primeiro epítopo e pelo menos um local de reconhecimento de antígeno que liga um segundo epítopo que é diferente do primeiro epítopo. Um anticorpo "multivalente monoespecífico" possui vários locais de reconhecimento de antígeno que todos se ligam ao mesmo epítopo. Um anticorpo "multivalente biespecífico" possui vários locais de reconhecimento de antígeno, alguns dos quais se ligam a um primeiro epítopo e alguns números se ligam a um segundo epítopo que é diferente do primeiro epítopo.

[0184] O termo "ácido nucleico" refere-se a uma molécula natural ou sintética compreendendo um único nucleotídeo ou dois ou mais nucleotídeos ligados por um grupo fosfato na posição 3' de um nucleotídeo na extremidade 5' de outro nucleotídeo. O ácido nucleico não é limitado pelo comprimento e, portanto, o ácido nucleico pode incluir ácido desoxirribonucleico (DNA) ou ácido ribonucleico (RNA).

[0185] O termo "operativamente ligado a" refere-se à relação funcional de um ácido nucleico com outra sequência de ácidos nucleicos. Promotores, intensificadores, locais de parada de transcrição e tradução e outras sequências de sinal são exemplos de sequências de ácidos nucleicos operativamente ligadas a outras sequências. Por exemplo, a ligação operacional de DNA a um elemento de controle transcricional refere- se à relação física e funcional entre o DNA e o promotor, de tal modo que a transcrição desse DNA seja iniciada a partir do promotor por um RNA polimerase que reconhece, liga e transcreve especificamente o DNA.

[0186] Os termos "peptídeo", "proteína" e "polipeptídeo" são usados de forma intercambiável para se referir a uma molécula natural ou sintética compreendendo dois ou mais aminoácidos ligados pelo grupo carboxila de um aminoácido ao grupo alfa amino de outro.

[0187] O termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se aos compostos, materiais, composições e/ou de formas de dosagem as quais são, no âmbito do julgamento médico, adequadas para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, reação alérgica ou outros problemas ou complicações proporcionais com uma razão risco/benefício razoável.

[0188] Os termos "fragmento polipeptídico" ou "fragmento", quando usados em referência a um polipeptídeo específico, referem-se a um polipeptídeo no qual os resíduos de aminoácidos são excluídos em comparação com o próprio polipeptídeo de referência, mas em que a sequência de aminoácidos restante é geralmente idêntica à do polipeptídeo de referência. Tais deleções podem ocorrer no terminal amino ou no terminal carbóxi do polipeptídeo de referência, ou alternativamente ambos. Os fragmentos têm tipicamente pelo menos cerca de 5, 6, 8 ou 10 aminoácidos de comprimento, pelo menos cerca de 14 aminoácidos de comprimento, pelo menos cerca de 20, 30, 40 ou 50 aminoácidos de comprimento, pelo menos cerca de 75 aminoácidos de comprimento ou pelo menos cerca de 100, 150, 200, 300, 500 ou mais aminoácidos de comprimento. Um fragmento pode reter uma ou mais das atividades biológicas do polipeptídeo de referência. Em várias modalidades, um fragmento pode compreender uma atividade enzimática e/ou um local de interação do polipeptídeo de referência. Em outra modalidade, um fragmento pode ter propriedades imunogênicas.

[0189] O termo "domínio de proteína" refere-se a uma porção de uma proteína, porções de uma proteína ou uma proteína inteira mostrando integridade estrutural; esta determinação pode ser baseada na composição de aminoácidos de uma porção de uma proteína, porções de uma proteína ou toda a proteína.

[0190] O termo "fragmento variável de cadeia única ou scFv" refere-se a um fragmento Fv no qual o domínio da cadeia pesada e o domínio da cadeia leve estão ligados. Um ou mais fragmentos de scFv podem ser ligados a outros fragmentos de anticorpo (como o domínio constante de uma cadeia pesada ou de uma cadeia leve) para formar construtos de anticorpos com um ou mais locais de reconhecimento de antígeno.

[0191] Um "espaçador", como aqui utilizado, refere-se a um peptídeo que une as proteínas que compreendem uma proteína de fusão. Geralmente, um espaçador não tem atividade biológica específica além de unir as proteínas ou preservar alguma distância mínima ou outra relação espacial entre elas. No entanto, os aminoácidos constituintes de um espaçador podem ser selecionados para influenciar algumas propriedades da molécula, como dobragem, carga líquida ou hidrofobicidade da molécula.

[0192] O termo "liga-se especificamente", como usado aqui, ao se referir a um polipeptídeo (incluindo anticorpos) ou receptor, refere-se a uma reação de ligação que é determinante da presença da proteína ou polipeptídeo ou receptor em uma população heterogênea de proteínas e outros produtos biológicos. Assim, sob condições designadas (por exemplo, condições de imunoensaio no caso de um anticorpo), um ligante ou anticorpo especificado "liga-se especificamente" ao seu "alvo" específico (por exemplo, um anticorpo liga-se especificamente a um antígeno endotelial) quando não se liga em um quantidade significativa de outras proteínas presentes na amostra ou de outras proteínas às quais o ligante ou anticorpo pode entrar em contato em um organismo. Geralmente, uma primeira molécula que "liga-se especificamente" a uma segunda molécula tem uma constante de afinidade (Ka) superior a cerca de 10 5 M–1 (por exemplo, 106 M–1, 107 M–1, 108 M–1, 109 M–1, 1010 M–1, 1011 M–1 e 1012 M–1 ou mais) com essa segunda molécula.

[0193] O termo "entregar especificamente", conforme usado neste documento, refere-se à associação preferencial de uma molécula com uma célula ou tecido contendo uma molécula ou marcador alvo específico e não a células ou tecidos que não possuem essa molécula alvo. Certamente é reconhecido que um certo grau de interação inespecífica pode ocorrer entre uma molécula e uma célula ou tecido não alvo. No entanto, entrega específica pode ser distinguida como mediada através do reconhecimento específico da molécula alvo. A administração tipicamente específica resulta em uma associação muito mais forte entre a molécula entregue e as células portadoras da molécula alvo do que entre a molécula entregue e as células que não possuem a molécula alvo.

[0194] O termo “sujeito” refere-se a qualquer indivíduo que seja alvo de administração ou tratamento. O sujeito pode ser um vertebrado, por exemplo, um mamífero. Assim, o sujeito pode ser um paciente humano ou veterinário. O termo “paciente” refere-se a um sujeito sob o tratamento de um clínico, por exemplo, médico.

[0195] O termo “terapeuticamente eficaz” refere-se à quantidade da composição utilizada que é de quantidade suficiente para melhorar uma ou mais causas ou sintomas de uma doença ou distúrbio. Tal melhoria requer apenas uma redução ou alteração, não necessariamente eliminação.

[0196] Os termos "transformação" e "transfecção" significam a introdução de um ácido nucleico, por exemplo, um vetor de expressão, em uma célula receptora, incluindo a introdução de um ácido nucleico no DNA cromossômico da referida célula.

[0197] O termo “tratamento” refere-se ao tratamento médico de um paciente com a intenção de curar, melhorar, estabilizar ou prevenir uma doença, condição patológica ou distúrbio. Este termo inclui tratamento ativo, isto é, tratamento direcionado especificamente para a melhoria de uma doença, estado patológico ou distúrbio e inclui também tratamento causal, isto é, tratamento direcionado para a remoção da causa da doença associada, condição patológica ou desordem. Além disso, esse termo inclui tratamento paliativo, isto é, tratamento planejado para o alívio dos sintomas em vez da cura da doença, condição patológica ou distúrbio; tratamento preventivo, isto é, tratamento dirigido para minimizar ou inibir parcial ou completamente o desenvolvimento da doença associada, condição patológica ou distúrbio; e tratamento de suporte, isto é, tratamento empregado para suplementar outra terapia específica dirigida para a melhoria da doença associada, condição patológica ou distúrbio.

[0198] O termo "variante" refere-se a uma sequência de aminoácidos ou peptídeos com substituições conservativas de aminoácidos, substituições não conservativas de aminoácidos (ou seja, uma variante degenerada), substituições na posição de oscilação de cada códon (isto é, DNA e RNA) que codifica um aminoácido, aminoácidos adicionados ao terminal C de um peptídeo ou um peptídeo com 60%, 70%, 80%, 90%,

95%, 96%, 97%, 98%, 99% de identidade de sequência para uma sequência de referência.

[0199] O termo "vetor" refere-se a uma sequência de ácido nucleico capaz de transportar para uma célula um outro ácido nucleico ao qual a sequência do vetor foi ligada. O termo “vetor de expressão” inclui qualquer vetor (por exemplo, um plasmídeo, cosmídeo ou cromossomo de fago) contendo um construto de gene em uma forma adequada para expressão por uma célula (por exemplo, ligada a um elemento de controle transcricional).

[0200] Inúmeras modalidades da invenção foram descritas. No entanto, será entendido que várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da invenção. Desta forma, outras modalidades estão dentro do escopo das seguintes reivindicações.

EXEMPLOS Exemplo 1: Triagem de anticorpos anti-AML As células de linfoma de camundongo EL4 que expressam imunógeno ou antígeno irrelevante foram pesquisadas quanto à ligação de anticorpos anti-AML. Como mostrado na Figura 1, células EL4 vazias, EL4-CD123 e EL4-CD33 foram incubadas juntas em cada poço de uma placa de 96 poços. Além disso, um anticorpo anti-CD123 PE e anticorpo de hibridoma, com potencial reatividade anti-C33, foi incluído na cultura. Os anticorpos e células foram coincubados, lavados e corados com APC de IgG anticamundongo de rato A ligação positiva foi revelada por citometria de fluxo como anti- CD33/APC+ e anti-CD123/PE-. Como ilustrado na Figura 2, os anticorpos escolhidos foram submetidos a uma triagem funcional secundária com células Jurkat que expressam uma plataforma de acoplamento CAR para anticorpos e células alvo. Estes anticorpos foram rastreados quanto à ativação de células T. 24 clones foram selecionados com base na ligação a EL4. EL4 CD33 (alvo) e EL4-CD123 (controle negativo) foram incubados com Jurkat mCD16 ou mCD32 com seu reportador NFKB/RE GFP. Ver Tabela 7.

Tabela 7. EL4 13G 16H 17G 27B1 27E1 CD123/Jurka 6A11 6 8 8 18D8 25B1 26C8 27A3 27B5 2 2 28H1 t mCD16- 29A1 32D1 35F1 33G 35D 36C 38A1 38G GFP 1 29C3 29F4 31E7 1 1 3 5 2 37D9 0 5 13G 16H 17G 27B1 27E1 EL4 6A11 6 8 8 18D8 25B1 26C8 27A3 27B5 2 2 28H1 CD33/Jurkat 29A1 32D1 35F1 33G 35D 36C 38A1 38G mCD16-GFP 1 29C3 29F4 31E7 1 1 3 5 2 37D9 0 5 EL4 13G 16H 17G 27B1 27E1 CD123/Jurka 6A11 6 8 8 18D8 25B1 26C8 27A3 27B5 2 2 28H1 t mCD32- 29A1 32D1 35F1 33G 35D 36C 38A1 38G GFP 1 29C3 29F4 31E7 1 1 3 5 2 37D9 0 5 13G 16H 17G 27B1 27E1 EL4 6A11 6 8 8 18D8 25B1 26C8 27A3 27B5 2 2 28H1 CD33/Jurkat 29A1 32D1 35F1 33G 35D 36C 38A1 38G mCD32-GFP 1 29C3 29F4 31E7 1 1 3 5 2 37D9 0 5

[0201] 1 x 104 células EL4-CD123 ou EL4-CD33 foram cultivadas em cavidades de uma placa de 96 cavidades. O sobrenadante de hibridoma, que incluía os anticorpos anti- AML putativos, foi adicionado ao meio de cultura. As células Jurkat foram modificadas para incluir um receptor Fc de CD16 ou CD32 conjugado com 41BB humano e CD3zeta. Além disso, essas células Jurkat têm um transgene GFP controlado por elementos responsivos ao NFKB. Os alvos EL4, anticorpos de hibridoma e células Jurkat 1 x 104 foram incubados durante a noite e a ligação de anticorpos e a ativação das células T Jurkat foram medidas por citometria de fluxo GFP (Fig. 3).

[0202] Os mesmos 24 clones foram rastreados (Tabela 8) usando EL4 CD33 (alvo) e CD123 (controle negativo) e anticorpo anti-IgG/APC para verificar novamente a ligação por citometria de fluxo. Veja a Tabela 9 para obter resultados.

Tabela 8. EL4 6A11 13G6 16H8 17G8 18D8 25B1 26C8 27A3 27B5 27B12 27E12 28H1 CD33/IgG APC 29A11 29C3 29F4 31E7 32D11 35F11 33G3 35D5 36C2 37D9 38A10 38G5 EL4 6A11 13G6 16H8 17G8 18D8 25B1 26C8 27A3 27B5 27B12 27E12 28H1 CD123/IgG APC 29A11 29C3 29F4 31E7 32D11 35F11 33G3 35D5 36C2 37D9 38A10 38G5 Tabela 9. Clone CD33/APC + CD123/APC + Diferença 6A11 1,92 21,18 -19,26 18D8 50,07 20,97 29,1 27A3 54,76 27,05 27,71 33G3 62,85 21,50 41,35 35D5 63,34 18,84 44,5 36C2 70,49 15,01 55,48 37D9 67,37 13,11 54,26 38G5 55,63 19,95 35,68

[0203] Seis clones CD33 foram selecionados após a ligação a EL4 e a triagem de ativação de Jurkat (Tabela 10). Tabela 10. Hibridoma Ligação Ativação

Clone (APC+ %) (GFP+ %) 27A3 55 37 33G3 63 35 36C2 70 34 6A11 2 20 35D5 63 7 38G5 56 6

[0204] As figuras 4A a 4D são diagramas de CAR de CD33 para 6A11HC1_LC (Fig. 4A), 6A11HC2_LC (Fig. 4B), 27A3HC_LC1 (Fig. 4C), 27A3HC_LC2 (Fig. 4D) e 27A3HC_LC3 (Fig. 4E).

Exemplo 2: células CAR-T direcionadas a CD33

[0205] As células CAR T direcionadas a CD33 foram geradas como descrito. Resumidamente, as células T foram isoladas por centrifugação em gradiente de densidade seguida por um kit de isolamento de células T (células-tronco) e estimuladas com esferas anti-CD3 e anti-CD28 em RPMI com IL-2 humana recombinante. As células T ativadas foram transduzidas em placas revestidas com RetroNectin com células de empacotamento forma H29 e RD114 preparadas com retrovírus CAR anti-CD33. As células CD33 CAR T foram desenroladas após aproximadamente 7 dias e avaliadas quanto à transferência de genes antes do uso em experimentos. As células T transduzidas por simulação (UN) foram usadas como controle.

[0206] A FIG 5 é um gráfico de barras que mostra a transferência do gene CD33 em subconjuntos de células T. A transferência de genes foi avaliada como % de CD3 + e mcherry + em células T vivas. Após o desmembramento, as células T foram coradas com CD3, CD8 e CD4 (anticorpos monoclonais e analisadas usando um citômetro de fluxo.

[0207] A FIG. 6 é um gráfico que mostra os resultados de um ensaio de citotoxicidade de células CART de CD33. Células T CAR de CD33 ativadas das ou células T transduzidas simuladas foram cocultivadas com células CD33 de CHO alvo e a citotoxicidade foi medida em um sistema de análise de células em tempo real. Os dados são apresentados como o índice médio de células normalizadas ao longo do tempo para poços duplicados. As células CD33 CHO foram deixadas aderir por 16 horas às placas-xCELLigence E. As células T CD33 CAR ou células T transduzidas simuladas ativadas foram adicionadas aos poços das placas E com células alvo numa razão E:T de 10:1 por 6 dias. O índice de células normalizadas é calculado como o índice de células em um determinado ponto no tempo dividido pelo índice de células no ponto no tempo normalizado, que é o dia 1 após a adição das células T.

[0208] A FIG 7 é um gráfico que mostra a proliferação de células CD33 CART. As células T CD33 CAR ativadas ou células T não transduzidas foram cocultivadas com células CD33 CHO alvo. As células CART foram contadas nos dias indicados.

[0209] As FIGs 8A a 8C são um gráfico de barras que mostra a produção de citocinas de células CD33 CART. As células T CD33 CAR ou células T transduzidas falsas foram cocultivadas com células CD33 CHO alvo por 24 horas. Os sobrenadantes foram coletados e as citocinas IFN-γ (Fig. 8A), TNF-α (Fig. 8B) e IL-6 (Fig. 8C) foram analisadas via Luminex.

[0210] A menos que definidos de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado que compreendido geralmente pelos versados na técnica a qual esta invenção pertence. As publicações citadas neste documento e os materiais para os quais eles são citados especificamente são incorporados por referência.

[0211] Os versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de confirmar usando não mais que experimentação de rotina, muitos equivalentes às modalidades específicas da invenção descritas no presente documento. Tais equivalentes se destinam a ser abrangidos pelas seguintes reivindicações.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Polipeptídeo de receptor de antígeno quimérico (CAR), caracterizado pelo fato de que compreende um domínio de ligação ao antígeno CD33, um domínio transmembrana, um domínio de sinalização intracelular e uma região de sinalização coestimulatória.

2. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o domínio de ligação ao antígeno CD33 é um fragmento variável de cadeia simples (scFv) de um anticorpo que liga especificamente CD33.

3. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o domínio VH de scFv anti-CD33 compreende a sequência de aminoácido SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23 ou SEQ ID NO:24.

4. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o domínio VL de scFv anti-CD33 compreende a sequência de aminoácido SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26, SEQ ID NO:27 ou SEQ ID NO:28.

5. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a região de sinalização coestimulatória compreende o domínio citoplasmático de uma molécula coestimulatória selecionada do grupo que consiste em CD27, CD28, 4-1BB, OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, antígeno associado à função de linfócito 1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, um ligante que liga especificamente a CD83 e qualquer combinação dos mesmos

6. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o polipeptídeo CAR é definido pela fórmula: SP–CD33–HG–TM–CSR–ISD; ou SP–CD33–HG–TM–ISD–CSR em que “SP” representa um peptídeo sinal, em que “CD33” representa uma região de ligação a CD33, em que “HG” representa um domínio de dobradiça opcional, em que “TM” representa um domínio transmembrana,

em que “CSR” representa uma região de sinalização coestimulatória, em que “ISD” representa um domínio de sinalização intracelular e em que “-” representa um ligante bivalente.

7. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o domínio de sinalização intracelular compreende um domínio de sinalização CD3 zeta (CD3ζ).

8. Sequência de ácido nucleico isolada, caracterizada pelo fato de que codifica o polipeptídeo recombinante de qualquer uma das reivindicações 1 a 7.

9. Vetor, caracterizado pelo fato de que compreende a sequência de ácido nucleico isolada da reivindicação 8.

10. Célula, caracterizada pelo fato de compreende o vetor da reivindicação 9.

11. Célula, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a célula é selecionada do grupo que consiste em uma célula αβT, célula γδT, células Natural Killer (NK), uma célula Natural Killer T (NKT), uma célula B, uma célula linfoide inata (ILC), uma célula killer induzida por citocina (CIK), um linfócito T citotóxico (CTL), uma célula killer ativada por linfocina (LAK), uma célula T regulatória ou qualquer combinação das mesmas.

12. Célula, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a célula exibe uma imunidade antitumor quando o domínio de ligação ao antígeno do CAR liga a CD33.

13. Célula, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a célula compreende ainda um segundo polipeptídeo de CAR compreendendo um domínio de ligação ao antígeno CD33, em que a célula exibe uma imunidade antitumor quando tanto o domínio de ligação ao antígeno do CAR liga a CD33 quanto o domínio de ligação ao antígeno do o segundo CAR liga a CD123.

14. Método para fornecer uma imunidade anticâncer em um sujeito com um câncer expressando CD33, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de uma célula efetora imune geneticamente modificada para expressar o polipeptídeo de CAR de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, desse modo proporcionando uma imunidade antitumor no mamífero.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a célula efetora imune é selecionada do grupo que consiste em uma célula T, uma célula Natural Killer (NK), um linfócito T citotóxico (CTL) e uma célula T regulatória.

16. Método, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que compreende ainda administrar ao sujeito de um inibidor de ponto de verificação.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ponto de verificação compreende um anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti-PD-L1, anticorpo anti-CTLA-4 ou uma combinação dos mesmos.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizado pelo fato de que o câncer compreende síndromes mielodisplásicas, leucemia mieloide aguda ou leucemia bifenotípica.

19. Polipeptídeo de fusão, caracterizado pelo fato de que compreende a seguinte fórmula: VLI – VHI – VLT – VHT, VLT – VHT – VLI – VHI, VHT – VLT – VHI – VLI, VHI – VLI – VHT – VLT, VLI – VHI – VHT – VLT, VLT – VHT – VHI – VLI, em que “VLI” é um domínio variável de cadeia leve específico para um antígeno de célula imune; em que “VHT” é um domínio variável de cadeia pesada específico para CD33; em que “VLT” é um domínio variável de cadeia leve específico para CD33; em que “VHI” é um domínio variável de cadeia pesada específico para o antígeno de célula imune;

em que “–” consiste em um ligante de peptídeo ou uma ligação de peptídeo.

20. Método para tratar câncer em um sujeito, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz do polipeptídeo de fusão da reivindicação 19 em um transportador farmaceuticamente aceitável.