BR112019024983A2 - Agente para reduzir a quantidade de proteína b amiloide - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a proporcionar um fármaco e um método, os quais suprimem o progresso da doença na qual a quantidade de proteína b amiloide no cérebro é aumentada, tal como a doença de Alzheimer. 1-(3-(2-(1-Benzotiofen-5-il)etóxi)propil)azetidin-3-ol ou um sal do mesmo tem um efeito de reduzir a quantidade de proteína b amiloide no parênquima cerebral, e portanto é eficaz como um agente para reduzir a quantidade de proteína b amiloide no cérebro. Doença na qual a quantidade de proteína b amiloide no cérebro é aumentada, tal como a doença de Alzheimer, pode ser prevenida ou tratada por administração de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propil)azetidin-3-ol ou de um sal do mesmo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGENTE PARA REDUZIR A QUANTIDADE DE PROTEÍNA b AMILOIDE". Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a um agente para reduzir a quantidade de proteína b amiloide, compreendendo 1-(3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etóxi)propil)azetidin-3-ol ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo. Técnica Antecedente
[002] Demência é uma doença neurodegenerativa com função cognitiva significativamente reduzida provocada, por exemplo, por atrofia cerebral e/ou distúrbio cerebrovascular. A demência é classificada em alguns tipos por sua causa, e 60% a 80% dos pacientes com demência sofre de doença de Alzheimer (em inglês, AD) (Literatura Não Patente 1). A patogênese da doença de Alzheimer é complicada, e considera-se que a causa seja a formação de placas senis devido à coagulação de proteína b amiloide (Ab) ou alterações neurofibrilares provocadas pela coagulação de proteína Tau fosforilada (p-Tau) (Literatura Não Patente 2). Estima-se que o número de pacientes com doença de Alzheimer no Japão seja de mais de cerca de 1.160.000. A incidência é maior em pessoas em idade avançada, e, portanto, com o envelhecimento da sociedade, espera-se que o número de pacientes aumente rapidamente, provocando uma maior sobrecarga sobre a família dos pacientes e um aumento acentuado nas despesas com os cuidados médicos e de enfermagem no futuro (Literaturas Não Patente 3 e 4). Deste modo, o tratamento da doença de Alzheimer é importante não somente para evitar a queda da qualidade de vida dos pacientes e reduzir a carga sobre sua família depois disso, mas também para reduzir as despesas médicas na sociedade em envelhecimento futuro.
[003] Os sintomas de demência incluem sintomas centrais de comprometimento cognitivo e sintomas periféricos tais como comportamentos problemáticos vistos quando pacientes com comprometimento cognitivo interagem com as pessoas ao seu redor (Literatura Não Patente 5). Atualmente quatro agentes são usados como um agente para tratar a doença de Alzheimer no Japão: cloridrato de donepezila, bromidrato de galantamina, e rivastigmina, os quais são inibidores da acetilcolinesterase, e cloridrato de memantina o qual é um antagonista do receptor de N-metil-D-aspartato. Estes são todos capazes de reduzir sintomas centrais ou sintomas periféricos. No entanto, estes fármacos são fármacos sintomáticos os quais melhoram sintomas centrais ou sintomas periféricos por um certo período de tempo, e não suprimem neurodegeneração na doença de Alzheimer. Embora estes fármacos sejam temporalmente eficazes em melhorar a função cognitiva no início do uso, a função cognitiva geralmente se torna pior do que a função cognitiva antes do tratamento, depois de cerca de 48 semanas ou mais (Literatura Não Patente 6).
[004] É de conhecimento geral que a quantidade da Ab, a qual é considerada a causa do desenvolvimento da doença de Alzheimer, é controlada por sua produção por clivagem da proteína precursora e sua remoção por células gliais no cérebro. É sabido que a Ab se acumula no cérebro com a idade como um oligômero solúvel ou como um agregado insolúvel. A Ab solúvel no cérebro é incorporada nos astrócitos e na microglia. Por outro lado, Ab a qual tenha se tornado insolúvel e tenha sido agregada é fagocitada por microglia expressando receptor do complemento e receptor da IgG, e excretada no líquido cefalorraquidiano (LCR), na linfa ou no sangue (Literatura Não Patente 7). A quantidade de Ab no líquido cefalorraquidiano é diminuída com o progresso da doença de Alzheimer (Literatura Não Patente 8). Imagina-se que isto sugira um aumento da quantidade de agregados de Ab no cérebro. Uma literatura sobre critérios de diagnóstico da doença de Alzheimer descreve uma quantidade reduzida de Ab no líquido cefalorraquidiano e uma acumulação aumentada de traçador amiloide em imageamento por PET como um biomarcador da deposição de Ab no cérebro (Literatura Não Patente 9).
[005] 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propil)azetidin-3-ol (nas partes que se seguem referido como "Composto A") ou um sal do mesmo é conhecido por ter ações neuroprotetoras, de promoção de regeneração nervosa e de crescimento de neurites, e por ser útil como um agente terapêutico para doenças neurológicas centrais e periféricas (Literatura de Patente 1). Além disso, uma publicação descreve que geralmente o fármaco pode ser administrado a um adulto em uma dose ou em doses divididas de 0,01 a 500 mg por dia (Literatura de Patente 2). Literaturas da Técnica Anterior Literatura de Patente
[006] Literatura de Patente 1: Publicação Internacional No. WO 2003/035647
[007] Literatura de Patente 2: Publicação Internacional No. WO 2003/105830 Literatura Não Patente
[008] Literatura Não Patente 1: 2012 Alzheimer's Disease Facts and Figures. (http://www.alz.org/downloads/facts_figures_2012.pdf)
[009] Literatura Não Patente 2: YAKUGAKU ZASSHI, 2010, Vol. 130, No. 4, pp. 521-526
[0010] Literatura Não Patente 3: Japanese Journal of Clinical Medicine, 2008, Vol. 66 (Extra ed. 1), pp. 23-27
[0011] Literatura Não Patente 4: Press Release by Seed Planning (December 28, 2010) (http://www.seedplanning.co.jp/press/2010/2010122801.html)
[0012] Literatura Não Patente 5: Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, 2011, Vol. 14, No. 7, pp. 1123-1129
[0013] Literatura Não Patente 6: Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, 2012, Vol. 15, No. 3, pp. 311-321
[0014] Literatura Não Patente 7: Proceedings of the Annual Meeting of the Japanese Research Grupo on Senile Dementia, 2010, Vol. 15, pp. 79-81
[0015] Literatura Não Patente 8: Archives of Neurology, 2011, Vol. 68, No. 10, pp. 1257-1266
[0016] Literatura Não Patente 9: Japanese Journal of Geriatrics, 2013, Vol. 50, No. 1, pp. 1-8 Sumário da Invenção Problema a ser Resolvido pela Invenção
[0017] Fármacos os quais suprimem o progresso da doença de Alzheimer inibindo neurodegeneração precisam ser desenvolvidos precocemente. Um objetivo da presente invenção é proporcionar um fármaco e um método, os quais suprimem o progresso da doença na qual a quantidade de Ab no cérebro é aumentada, tal como a doença de Alzheimer. Meios para Resolver o Problema
[0018] Em similares circunstâncias, os presentes inventores descobriram que o Composto A ou um sal do mesmo tem um efeito de aumentar a quantidade de Ab no líquido cefalorraquidiano, em outras palavras, um efeito de reduzir a quantidade de Ab no parênquima cerebral, e a presente invenção foi completada.
[0019] A presente invenção proporciona o seguinte.
[0020] (1) Um agente para reduzir a quantidade de Ab no cérebro, compreendendo o Composto A ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo.
[0021] (2) O agente para reduzir a quantidade de Ab de acordo com (1), em que a quantidade de Ab no cérebro é reduzida aumentando a quantidade de Ab no líquido cefalorraquidiano.
[0022] (3) O agente para reduzir a quantidade de Ab de acordo com (1) ou (2), em que o agente é administrado por via oral em uma dose de 100 mg a 400 mg em termos do Composto A uma vez ao dia.
[0023] (4) O agente para reduzir a quantidade de Ab de acordo com (1) ou (2), em que o agente é administrado por via oral em uma dose de 160 mg ou 320 mg em termos do Composto A uma vez ao dia.
[0024] (5) O agente para reduzir a quantidade de Ab de acordo com qualquer um de (1) a (4), em que o agente é para administração a um paciente com uma doença na qual a quantidade de Ab no cérebro é aumentada.
[0025] (6) O agente para reduzir a quantidade de Ab de acordo com qualquer um de (1) a (4), em que o agente é para administração a um paciente com doença de Alzheimer, doença de Alzheimer provável, doença de Alzheimer possível, doença de Alzheimer pré-clínica, doença de Alzheimer prodrômica, comprometimento cognitivo leve devido a doença de Alzheimer (CCL devido a doença de AlzheimerI) ou comprometimento cognitivo leve.
[0026] (7) O agente para reduzir a quantidade de Ab de acordo com qualquer um de (1) a (4), em que o agente é para administração a um paciente com doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo leve devido a doença de Alzheimer ou comprometimento cognitivo leve.
[0027] A presente invenção também proporciona o seguinte.
[0028] (a) Um agente para aumentar a quantidade de Ab no líquido cefalorraquidiano, compreendendo o Composto A ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo.
[0029] (b) Composto A ou um sal do mesmo para uso em uma medida terapêutica para reduzir a quantidade de Ab no cérebro.
[0030] (c) Composto A ou um sal do mesmo para uso em uma medida terapêutica para aumentar a quantidade de Ab no líquido cefalorraquidiano.
[0031] (d) Um método de reduzir a quantidade de Ab no cérebro, compreendendo a administração do Composto A ou de um sal do mesmo a um paciente.
[0032] (e) Um método de aumentar a quantidade de Ab no líquido cefalorraquidiano, compreendendo a administração do Composto A ou de um sal do mesmo a um paciente.
[0033] (f) Uso do Composto A ou de um sal do mesmo para a produção de um agente para reduzir a quantidade de Ab no cérebro.
[0034] (g) Uso do Composto A ou de um sal do mesmo para a produção de um agente para aumentar a quantidade de Ab no líquido cefalorraquidiano. Efeitos Vantajosos da Invenção
[0035] A quantidade de Ab no líquido cefalorraquidiano pode ser aumentada e a quantidade de Ab no parênquima cerebral pode ser reduzida pela administração do Composto A ou de um sal do mesmo, e deste modo pode ser prevenida ou tratada uma doença na qual a quantidade de Ab no cérebro é aumentada, tal como a doença de Alzheimer. Breve Descrição dos Desenhos
[0036] A Figura 1 é um gráfico mostrando modificação na concentração de Ab (Ab-38, Ab-40 e Ab-42) no líquido cefalorraquidiano na semana 52 a partir da linha basal. "n.s." significa que não houve nenhuma diferença estatisticamente significativa. Modalidades para Realizar a Invenção
[0037] Nas partes que se seguem a presente invenção será descrita em detalhes.
[0038] Na presente descrição, os respectivos termos têm o significado que se segue, a menos que especificado de modo diverso.
[0039] Na presente descrição, o intervalo numérico mostrado com "a" representa um intervalo inclusivo do valor antes e depois de "a" como os valores mínimo e máximo, respectivamente.
[0040] Composto A significa 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5- il)etóxi)propil)azetidin-3-ol.
[0041] Exemplos de sais do Composto A incluem sais conhecidos de um grupo básico tal como grupo amino ou um grupo acidífero tal como grupo hidroxila ou grupo carboxila.
[0042] Exemplos de sais de um grupo básico incluem sais com um ácido mineral tal como ácido clorídrico, brometo de hidrogênio, ácido nítrico e ácido sulfúrico; sais com um ácido carboxílico orgânico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido tricloroacético e ácido trifluoroacético; e sais com um ácido sulfônico, tais como ácido metanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido p-toluenosulfônico, ácido mesitilenosulfônico e ácido naftalenosulfônico.
[0043] Exemplos de sais de um grupo acidífero incluem sais com um metal de álcali tal como sódio e potássio; sais com um metal terroso alcalino tal como cálcio e magnésio; sais de amônio; e sais com uma base orgânica contendo nitrogênio tal como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmordolina, dietilamina, diciclo-hexilamina, procaína, dibenzilamina, N-benzil-b-fenetilamina, 1-efenamina e N,N'- dibenziletilenodiamina.
[0044] Dos sais acima, são preferenciais sais farmacologicamente aceitáveis, e são mais preferenciais sais com ácido maleico.
[0045] No caso em que o Composto A ou um sal do mesmo tem isômeros (por exemplo, isômeros óticos, isômeros geométricos e tautômeros), a presente invenção inclui todos estes isômeros e também inclui hidratos, solvatos e quaisquer formas de cristais dos mesmos.
[0046] Exemplos de doenças nas quais a quantidade de Ab no cérebro é aumentada incluem doença de Alzheimer, doença de Alzheimer provável, doença de Alzheimer possível, doença de Alzheimer pré-clínica, doença de Alzheimer prodrômica, comprometimento cognitivo leve devido a doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo leve e síndrome de Down.
[0047] Em uma modalidade da invenção, exemplos de modo preferencial incluem doença de Alzheimer, doença de Alzheimer provável, doença de Alzheimer possível, doença de Alzheimer pré- clínica, doença de Alzheimer prodrômica, comprometimento cognitivo leve devido a doença de Alzheimer e comprometimento cognitivo leve, de modo mais preferencial doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo leve devido a doença de Alzheimer e comprometimento cognitivo leve, e de modo mais preferencial adicional doença de Alzheimer e comprometimento cognitivo leve devido a doença de Alzheimer.
[0048] O diagnóstico da doença de Alzheimer é descrito em Alzheimer's Dement., May 2011, Vol. 7, No. 3, pp. 263 - 292.
[0049] Prevenção significa prevenir o início de uma doença específica ou no mínimo um sintoma causado pela doença.
[0050] Tratamento significa reduzir ou melhorar no mínimo um sintoma causado por uma doença específica com a qual um sujeito é afetado, e retardar o progresso da doença.
[0051] Em uma modalidade da presente invenção, prevenção significa inibir ou retardar o início ou progresso de aumento na quantidade de Ab insolúvel no cérebro em um paciente com, por exemplo, doença de Alzheimer. Tratamento significa inibir ou retardar o progresso de aumento na quantidade de Ab insolúvel no cérebro ou reduzir a quantidade de Ab insolúvel no cérebro.
[0052] Doença de Alzheimer branda a moderada pode ser diagnosticada clinicamente como "doença de Alzheimer provável" de acordo com os critérios de diagnóstico proporcionados pelo National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke/the Alzheimer's Disease and Related Disorders Associations (NINCDS- ADRDA).
[0053] Um médico usual pode executar razoavelmente o diagnóstico clínico de "doença de Alzheimer branda a moderada" usando critérios de rotina. Por exemplo, de acordo com a classificação do Mini Exame do Estado Mental padronizado (MMSE, pontuações de 0 a 30), é proporcionado o diagnóstico clínico de doença de Alzheimer branda a moderada, moderada, ou moderada a grave. O MMSE (Folstein, Folstein e McHugh, 1975) é um teste simples da função cognitiva incluindo uma entrevista com os pacientes. São avaliadas a orientação, a memória, o cálculo e a atenção, a proficiência linguística e outras funções. A pontuação total é 30. Quanto menor a pontuação, maior o nível de comprometimento da função cognitiva.
[0054] Nos Exemplos de Teste da presente invenção, pacientes com uma pontuação no MMSE de 12 a 22 no início do teste (triagem) foram determinados como doença de Alzheimer branda a moderada. Notar que o MMSE não é o único modo para determinar clinicamente o grau da doença de Alzheimer, embora seja conveniente.
[0055] A relação entre biomarcadores do líquido cefalorraquidiano (LCR) e condições da doença de Alzheimer foi amplamente estudada. Proteína b amiloide (Ab-38, Ab-40 e Ab-42) no líquido cefalorraquidiano pode refletir o nível de deposição de amiloide no cérebro. Modificação na Ab pode indicar o efeito de um fármaco para metabolismo, deposição ou eliminação da Ab.
[0056] O Composto A ou um sal do mesmo usado na presente invenção pode ser preparado por um método conhecido per se ou por combinação de similares métodos, ou pelo método descrito na Literatura de Patente 1.
[0057] O Composto A ou um sal do mesmo usado na presente invenção pode ser misturado com vários aditivos farmacêuticos tais como um excipiente, um agente de ligação, um agente desintegrante, um inibidor de desintegração, um agente de consolidação / prevenção de adesão, um lubrificante, um veículo de absorção / adsorção, um solvente, um agente de volume, um agente isotônico, um solubilizante, um emulsificante, um agente de suspensão, um espessante, um agente de revestimento, um reforçador da absorção, um agente gelficante / procoagulante, um estabilizador de luz, um conservante, um dessecante, um estabilizante de emulsificação / suspensão / dispersão, um agente de proteção da cor, um desoxidante / antioxidante, um agente aromatizante, um agente colorante, um agente espumante, um agente antiespumante, um agente calmante, um agente antiestático, um tampão, e/ou um ajustador do pH para proporcionar uma preparação farmacêutica tal como uma preparação oral (por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, grânulos finos, pílulas, suspensões, emulsões, líquidos, e xaropes), injeções, gotas oculares, sprays nasais e agentes transdérmicos. São preferenciais comprimidos como uma forma de dosagem oral para pacientes com doença de Alzheimer.
[0058] Os agentes acima são formulados por um método usual.
[0059] Por conseguinte, o método de administração do Composto A, o qual não é particularmente limitado, é determinado com base na forma da preparação, na idade, no sexo e em outras condições do paciente e no nível de sintomas do paciente.
[0060] Por conseguinte, a dose do Composto A é selecionada com base na administração, na idade, no sexo, no tipo de doença e em outras condições do paciente.
[0061] O agente pode ser administrado a um adulto em uma dose ou em doses divididas de geralmente 40 a 500 mg em termos do Composto A por dia. O agente é administrado em uma dose ou em doses divididas de preferencialmente 100 a 400 mg em termos do Composto A por dia, e é administrado em uma dose adicionalmente e de modo preferencial de 160 mg ou 320 mg em termos do Composto A por dia.
[0062] Na administração do Composto A ou de um sal do mesmo na presente invenção, também pode ser incluída prevenção ou tratamento por administração de inibidores da acetilcolinesterase (AChEIs). Exemplos de AchEIs incluem cloridrato de donepezila, cloridrato de galantamina, tartarato de rivastigmina e cloridrato de tacrina.
[0063] Na presente invenção, o sujeito pode ter sido submetido a prevenção ou tratamento por administração de AChEI por no mínimo 6 meses antes da administração do Composto A ou de um sal do mesmo.
[0064] Em seguida, a presente invenção vai ser descrita com referência a Exemplos de Teste e Exemplos de Preparação, mas a presente invenção não é limitada a isto.
[0065] Maleato do Composto A foi usado como o composto de teste.
[0066] Exemplo de Teste 1 Estudo multicêntrico randomizado duplo-cego de fase II controlado por placebo para avaliar a eficácia e a segurança do Composto A em pacientes com doença de Alzheimer branda a moderada
[0067] Sujeito (critérios de seleção): Os pacientes foram triados em um período de 42 dias antes da atribuição do tratamento para a atribuição com base nos seguintes critérios de seleção.
[0068] • Pacientes que foram diagnosticados com doença de Alzheimer provável e com 55 anos de idade ou mais e 85 anos de idade ou menos por ocasião da obtenção de consentimento da triagem.
[0069] • Pacientes com uma pontuação no MMSE de 12 a 22 por ocasião da triagem
[0070] • Pacientes com uma pontuação na Escala de Isquemia de Hachinski Modificada de 4 ou menos
[0071] • Pacientes que tenham sido tratados com um sistema transdérmico com cloridrato de donepezila ou rivastigmina por no mínimo 4 meses antes da linha basal e com uma dose estável do mesmo por 3 meses antes da linha basal.
[0072] • No caso de pacientes que tenham recebido memantina além de terem sido tratados com um sistema transdérmico com cloridrato de donepezila ou rivastigmina, pacientes que tenham sido tratados com memantina por no mínimo 4 meses antes da linha basal e com uma dose estável do mesmo por 3 meses antes da linha basal.
[0073] • Pacientes cujos resultados de MRI ou CT cerebral correspondem a doença de Alzheimer por ocasião da triagem
[0074] Organização de grupos: Pacientes combinados (484 pacientes) foram divididos aleatoriamente nos 3 grupos seguintes e o estudo foi iniciado.
[0075] (1) Grupo de alta dose: 224 mg de um composto de teste (160 mg em termos do Composto A) foi administrado por via oral uma vez ao dia por 4 semanas e em seguida 448 mg de um composto de teste (320 mg em termos do Composto A) foi administrado por via oral uma vez ao dia por 48 semanas (158 pacientes)
[0076] (2) Grupo de baixa dose: 224 mg de um composto de teste (160 mg em termos do Composto A) foi administrado por via oral uma vez ao dia por 52 semanas (166 pacientes)
[0077] (3) Grupo de placebo: placebo foi administrado por via oral uma vez ao dia por 52 semanas (158 pacientes) Método de avaliação: biomarcador do líquido cefalorraquidiano
[0078] O líquido cefalorraquidiano foi coletado por punção lombar dos indivíduos na linha basal (dentro de 2 semanas antes do primeiro dia de administração do fármaco experimental) e depois de 52 semanas (dentro de 2 semanas antes da semana 52), e dividido em alíquotas de 9 ml em tubos de polietileno e armazenado a -80°C. O valor de Ab-42 no líquido cefalorraquidiano foi medido por ELISA de sanduíche o qual foi projetado para medição de Ab incluindo 1 aminoácido e 42 aminoácidos. Análise estatística:
[0079] A modificação em biomarcadores do líquido cefalorraquidiano (LCR) na semana 52 a partir da linha basal foi comparada por análise de covariância entre um grupo de alta dose e um grupo de placebo, e entre um grupo de baixa dose e o grupo de placebo. Para modelos, a linha basal de biomarcadores do líquido cefalorraquidiano (LCR) foi incluída como uma covariada e o nível de significância foi de 5%. Resultados: mostrados abaixo
[0080] Modificação na concentração de biomarcadores do líquido cefalorraquidiano (LCR) (Ab-38, Ab-40, Ab-42) na semana 52 a partir da linha basal é mostrada na Tabela 1 e na Figura 1. [Tabela 1] Grupo Número de casos / Biomarcador estatística Ab-38 (pg/mL) Ab-40 (pg/mL) Ab-42 (pg/mL) Grupo Número de casos 24 24 24 de alta Médias dos 178,64 290,84 11,55 (25,578) dose mínimos quadrados (221,978) (466,956) (erro padrão)
Diferença do grupo 525,66 1206,87 32,90 de placebo (-157,19, (-236,41, (-45,62, (Intervalo de 1208,50) 2650,16) 111,41) Confiança de 95%) p-valor 0,1286 0,0995 0,4047 Grupo Número de casos 17 17 17 de Médias dos -219,58 -840,32 -9,70 (30,362) baixa mínimos quadrados (266,774) (559,467) dose (erro padrão) Diferença do grupo 127,43 75,71 11,65 de placebo (-625,01, (-1507,58, (-73,37, 96,67) (Intervalo de 879,87) 1659,00) Confiança de 95%) p-valor 0,7356 0,9240 0,7847 Grupo Número de casos 18 18 18 de Médias dos -347,01 -916,03 -21,35 placebo mínimos quadrados (258,755) (546,085) (29,584) (erro padrão)
[0081] Para a modificação na concentração de Ab no líquido cefalorraquidiano na semana 52 a partir da linha basal, a concentração de Ab tendeu a ser aumentada em uma maneira dependente da dose no grupo do Composto A comparado com o grupo de placebo. Exemplo de Preparação 1
[0082] 0,9726 g de estearato de magnésio (estearato de magnésio, Merck) foi adicionado a 174,03 g de maleato do Composto A e a mistura foi misturada por 30 minutos. O pó misturado foi moldado por compressão por um compactador de rolo (TF-LABO (pressão do rolo 3 MPa), Freund Corporation), e o sólido obtido por moldagem foi granulado. 49,51 g de lactose (FlowLac 90, Meggle Japan), 16,50 g de celulose cristalina (CEOLUS PH302, Asahi Kasei Chemicals) e 6,67 g de sódio croscarmelose (Primellose, DMV Japan) foram cada um peneirados através de uma peneira com uma abertura de 850 mm e adicionados a 60,0 g do pó granulado resultante, e a mistura foi misturada por 10 minutos. 0,6667 g de estearato de magnésio foi adicionado ao pó misturado e a mistura foi misturada por 30 minutos. O pó misturado foi comprimido por uma máquina de fabricação de comprimidos (HT-P18A, Hata Tekkosho) em uma pressão de compressão de cerca de 12 kN usando um pilão tendo uma superfície arredondada dupla com um diâmetro do comprimido de 8,5 mm de modo a obter comprimidos não revestidos redondos cada um pesando 250 mg. Os comprimidos não revestidos foram revestidos com 8 mg de um agente de revestimento por comprimido usando um revestidor de filme DRC-200 (Powrex), e em seguida uma pequena quantidade de cera de carnaúba (Polishing Wax-105, Nippon Wax) foi adicionada a isto para proporcionar comprimidos revestidos com película. Exemplo de Preparação 2
[0083] 60,90 g de manitol (Parteck M200, Merck) e 3,60 g de sódio croscarmelose foram adicionados a 53,70 g de maleato do Composto A e a mistura foi misturada por 10 minutos. 1,80 g de estearato de magnésio foi adicionado ao pó misturado e a mistura foi misturada por 30 minutos. O pó misturado foi comprimido em uma pressão de compressão de cerca de 10 kN usando um pilão tendo uma superfície arredondada dupla com um diâmetro do comprimido de 8,5 mm de modo a obter comprimidos não revestidos redondos cada um pesando 250 mg. Os comprimidos não revestidos foram revestidos com 8 mg de um agente de revestimento (Opadry 03F44057, 00F440000 (hipromelose 2910: 71,5%, Macrogol 6000: 14,166%, talco: 7,167%, óxido de titânio: 7,067%, sesquióxido de ferro: 0,1%), Colorcon Japan LLC) por comprimido, e em seguida uma pequena quantidade de cera de carnaúba foi adicionada a isto para proporcionar comprimidos revestidos com película. Exemplo de Preparação 3
[0084] 11,11 g de estearato de magnésio foi adicionado a 1988,89 g de maleato do Composto A e a mistura foi misturada por 30 minutos. O pó misturado foi moldado por compressão por um compactador de rolo, e o sólido obtido por moldagem foi granulado. As 107,13 g do pó granulado resultante foram adicionadas 26,21 g de manitol, 7,50 g de etil celulose (ETHOCEL 100FP Premium, The Dow Chemical Company), 3,75 g de celulose cristalina (CEOLUS KG-1000, Asahi Kasei Chemicals), 3,75 g de crospovidona (Kollidon CL-SF, BASF) e 0,75 g de sódio croscarmelose, e a mistura foi misturada por 30 minutos. 0,90 g de estearato de magnésio foi adicionado ao pó misturado e a mistura foi misturada por 5 minutos.
O pó misturado foi comprimido em uma pressão de compressão de cerca de 7 kN usando um pilão tendo uma superfície arredondada dupla com um diâmetro do comprimido de 8,5 mm de modo a obter comprimidos não revestidos redondos cada um pesando 315 mg.
Os comprimidos não revestidos foram revestidos com 9 mg de um agente de revestimento por comprimido, e em seguida uma pequena quantidade de cera de carnaúba foi adicionada a isto para proporcionar comprimidos revestidos com película.
Claims (7)
1. Agente para reduzir a quantidade de proteína b amiloide no cérebro, caracterizado pelo fato de que compreende 1-(3-(2-(1- Benzotiofen-5-il)etóxi)propil)azetidin-3-ol ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo.
2. Agente para reduzir a quantidade de proteína b amiloide de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade de proteína b amiloide no cérebro é reduzida aumentando a quantidade de proteína b amiloide no líquido cefalorraquidiano.
3. Agente para reduzir a quantidade de proteína b amiloide de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado por via oral uma vez ao dia em uma dose de 100 mg a 400 mg em termos de 1-(3-(2-(1-Benzotiofen-5- il)etóxi)propil)azetidin-3-ol por administração.
4. Agente para reduzir a quantidade de proteína b amiloide de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado por via oral uma vez ao dia em uma dose de 160 mg ou 320 mg em termos de 1-(3-(2-(1-Benzotiofen-5- il)etóxi)propil)azetidin-3-ol por administração.
5. Agente para reduzir a quantidade de proteína b amiloide de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o agente é para administração a um paciente com uma doença na qual a quantidade de proteína b amiloide no cérebro é aumentada.
6. Agente para reduzir a quantidade de proteína b amiloide de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o agente é para administração a um paciente com doença de Alzheimer, doença de Alzheimer provável, doença de Alzheimer possível, doença de Alzheimer pré-clínica, doença de Alzheimer prodrômica, comprometimento cognitivo leve devido a doença de Alzheimer (CCL devido a doença de Alzheimer) ou comprometimento cognitivo leve.
7. Agente para reduzir a quantidade de proteína b amiloide de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o agente é para administração a um paciente com doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo leve devido a doença de Alzheimer (CCL devido a doença de Alzheimer) ou comprometimento cognitivo leve.
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