BR112019023781A2 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN A DOSAGE UNIT FORM AND PROCESS FOR PREPARING THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION - Google Patents
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Abstract
a presente invenção se refere a composições farmacêuticas orais sólidas, que compreendem etexilato de dabigatrana na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres dos mesmos.the present invention relates to solid oral pharmaceutical compositions, which comprise dabigatran etexilate in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA EM UMA FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”Invention Patent Descriptive Report for “PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN A DOSAGE UNIT FORM AND PROCESS FOR PREPARING THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION”
CAMPO DA INVENÇÃOFIELD OF THE INVENTION
[001] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas orais sólidas, que compreendem etexilato de dabigatrana na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres dos mesmos e pelo menos um ácido orgânico em forma de unidade de dosagem que compreende uma primeira cápsula e uma segunda cápsula, sendo que a segunda cápsula é localizada dentro da primeira cápsula.[001] The present invention relates to solid oral pharmaceutical compositions, which comprise dabigatran ethexylate in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof and at least one organic acid in form dosage unit comprising a first capsule and a second capsule, the second capsule being located within the first capsule.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION
[002] Dabigatrana é um inibidor de trombina direto potente, reversível e univalente. Dabigatrana foi primeiro revelada no documento nQ WO98/37075, que reivindicou compostos com um efeito inibidor de trombina e o efeito de prolongar o tempo de trombina, sob o nome ácido-N-(2-piridil)-N-(2 etoxicarboniletil)amidas 1metil-2-[N-[4-(N-n-hexiloxicarbonilamidino) fenil] aminometil] benzimidazol-5ilcarboxílico.[002] Dabigatrana is a potent, reversible and univalent direct thrombin inhibitor. Dabigatran was first disclosed in document no Q WO98 / 37075, which claimed compounds with a thrombin inhibiting effect and the effect of prolonging thrombin time, under the name acid-N- (2-pyridyl) -N- (2 ethoxycarbonylethyl) 1methyl-2- [N- [4- (Nn-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminomethyl] benzimidazole-5ylcarboxylic amides.
[003] Etexilato de dabigatrana, um inibidor de trombina direto inibidor, é um prófármaco de dabigatrana e é um inibidor de trombina não-peptídeo. A fórmula estrutural[003] Dabigatran Etexylate, a direct thrombin inhibitor, is a prodrug of dabigatran and is a non-peptide thrombin inhibitor. The structural formula
FÓRMULA 1: ETEXILATO DE DABIGATRANAFORMULA 1: DABIGATRAN ETEXYLATE
[004] Dabigatrana está atualmente disponível como mesilato de etexilato de dabigatrana, sob o nome comercial Pradaxa da Boehringer Ingelheim é usado para a redução do risco de derrame e embolismo sistêmico em pacientes com fibrilação atrial[004] Dabigatran is currently available as dabigatran etexylate mesylate, under the trade name Pradaxa from Boehringer Ingelheim is used to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with atrial fibrillation
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 7/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 7/65
2/57 não-valvular.2/57 non-valvular.
[005] A solubilidade de etexilato de dabigatrana em água é 1,8 mg/ml e dependente do valor de pH. Para aumentar a solubilidade de etexilato de dabigatrana, o documento nQ EP1658056B1 sugere uma formulação em tablete que contém etexilato de dabigatrana e um ácido orgânico com uma solubilidade em água de > 1 g/250 ml a 20 °C.[005] The solubility of dabigatran etexilate in water is 1.8 mg / ml and dependent on the pH value. To increase the solubility of dabigatran etexilate, document Q Q1658056B1 suggests a tablet formulation containing dabigatran etexilate and an organic acid with a water solubility of> 1 g / 250 ml at 20 ° C.
[006] Etexilato de dabigatrana é também menos estável em ambiente ácido. Para evitar problema de estabilidade, muitas soluções foram oferecidas na técnica anterior. O documento nQ EP2740471B1 revela uma composição farmacêutica que contém os seguintes componentes principais: um material de núcleo que compreende uma camada de ácido inorgânico, uma camada de substância ativa e uma camada isolante entre a camada de ácido inorgânico e a camada de substância ativa. O documento nQ EP2588090A2 revela um processo para a preparação de uma dosagem oral que compreende um núcleo esférico revestido com ácido tartárico, uma camada isolante na camada de ácido tartárico revestida e uma camada que compreende etexilato de dabigatrana na camada isolante. O documento nQ WO2015145462A1 revela uma composição farmacêutica que compreende um primeiro componente na forma de tablete que compreende dabigatrana e um segundo componente na forma de cápsula que compreende ácido orgânico.[006] Dabigatran Etexylate is also less stable in an acid environment. To avoid a stability problem, many solutions have been offered in the prior art. The document n Q EP2740471B1 discloses a pharmaceutical composition which contains the following main components: a core material comprising an inorganic acid, a layer of active substance and an insulating layer between the inorganic acid layer and the active substance layer. The document Q n EP2588090A2 discloses a process for the preparation of an oral dosage form comprising a spherical tartaric acid core coated with an insulating layer in the coated tartaric acid layer and a layer comprising dabigatran etexilate in the insulating layer. The document Q n WO2015145462A1 discloses a pharmaceutical composition comprising a first component in the tablet form comprising dabigatran and a second component in the form of a capsule comprising organic acid.
[007] Há ainda uma necessidade de preparar composições alternativas de etexilato de dabigatrana que são estáveis, rentáveis, de fácil preparação, fornecem a liberação in vitro desejada, perfil de dissolução aprimorada e biodisponibilidade. Foi constatado um modo fácil de separar a formulação de ácido orgânico da formulação de etexilato de dabigatrana com uso de tecnologia de cápsula aninhada. O mesmo também fornece estabilidade satisfatória e aprimoramento de perfil de dissolução.[007] There is still a need to prepare alternative dabigatran etexilate compositions that are stable, cost-effective, easy to prepare, provide the desired in vitro release, improved dissolution profile and bioavailability. An easy way was found to separate the organic acid formulation from the dabigatran etexilate formulation using nested capsule technology. It also provides satisfactory stability and improved dissolution profile.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[008] O objetivo principal da presente invenção é fornecer composições farmacêuticas orais sólidas, que compreendem etexilato de dabigatrana na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos,[008] The main purpose of the present invention is to provide solid oral pharmaceutical compositions, which comprise dabigatran etexylate in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates,
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 8/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 8/65
3/57 hidratos ou ésteres dos mesmos e pelo menos um ácido orgânico em uma forma de dosagem de unidade com estabilidade satisfatória e perfil de dissolução eficaz.3/57 hydrates or esters thereof and at least one organic acid in a unit dosage form with satisfactory stability and effective dissolution profile.
[009] Outro objetivo da presente invenção é obter uma formulação estável de etexilato de dabigatrana com alta biodisponibilidade.[009] Another objective of the present invention is to obtain a stable formulation of dabigatran etexilate with high bioavailability.
[010] Outro objetivo da presente invenção é fornecer um processo fácil e rentável para a preparação da dita composição farmacêutica.[010] Another objective of the present invention is to provide an easy and cost-effective process for the preparation of said pharmaceutical composition.
[011] E m uma modalidade, a dita composição farmacêutica que compreende um inibidor de trombina direto na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres do mesmo e pelo menos um ácido orgânico, em que a composição é em forma de unidade de dosagem que compreende uma primeira cápsula e uma segunda cápsula que é localizada dentro da primeira cápsula.[011] In one embodiment, said pharmaceutical composition comprising a direct thrombin inhibitor in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof and at least one organic acid, wherein the composition is in the form of a dosage unit comprising a first capsule and a second capsule which is located within the first capsule.
[012] Conforme usado no presente documento, o termo “forma de dosagem de unidade” se refere à tecnologia de cápsula aninhada que compreende uma primeira cápsula e uma segunda cápsula, sendo que a segunda cápsula é localizada dentro do corpo da primeira cápsula. A primeira cápsula compreende uma primeira formulação que pode ser um inibidor de trombina direto ou um ácido orgânico. A segunda cápsula compreende uma segunda formulação que pode ser um inibidor de trombina direto ou um ácido orgânico.[012] As used herein, the term "unit dosage form" refers to nested capsule technology that comprises a first capsule and a second capsule, the second capsule being located within the body of the first capsule. The first capsule comprises a first formulation which can be a direct thrombin inhibitor or an organic acid. The second capsule comprises a second formulation which can be a direct thrombin inhibitor or an organic acid.
[013] Conforme usado no presente documento, o termo “etexilato de dabigatrana base livre” se refere a etexilato de dabigatrana que é livre de outras formas da porção química ativa, especialmente sais de adição de ácido.[013] As used herein, the term “dabigatran etexilate free base” refers to dabigatran etexilate which is free from other forms of the active chemical moiety, especially acid addition salts.
[014] De acordo com essa modalidade da presente invenção, a primeira cápsula compreende uma primeira formulação retida entre a primeira e a segunda cápsula, e uma segunda formulação retida na segunda cápsula.[014] According to this embodiment of the present invention, the first capsule comprises a first formulation retained between the first and second capsule, and a second formulation retained in the second capsule.
[015] De acordo com essas modalidades da presente invenção, é fornecida a combinação de formulações incompatíveis em uma única unidade de dosagem. Preparar cápsulas aninhadas é mais fácil e elimina a preparação de camada de isolamento que foi o mais frequentemente usadas na técnica anterior.[015] In accordance with these modalities of the present invention, the combination of incompatible formulations in a single dosage unit is provided. Preparing nested capsules is easier and eliminates the preparation of the insulation layer that was most often used in the prior art.
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 9/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 9/65
4/574/57
[016] Conforme usado no presente documento, o termo “formulações incompatíveis” se refere à primeira e à segunda formulação que compreendem um inibidor de trombina direto na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres do mesmo ou um ácido orgânico.[016] As used herein, the term "incompatible formulations" refers to the first and second formulation comprising a direct thrombin inhibitor in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters of the same or an organic acid.
[017] De acordo com essas modalidades da presente invenção, a primeira formulação e a segunda formulação estão na forma de minitabletes ou grânulos ou péletes ou pó ou microesferas ou cápsulas ou misturas das mesmas.[017] According to these modalities of the present invention, the first formulation and the second formulation are in the form of minitablets or granules or pellets or powder or microspheres or capsules or mixtures thereof.
[018] Em uma modalidade da presente invenção, a primeira formulação compreende um inibidor de trombina direto na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres do mesmo ou um ácido orgânico.[018] In one embodiment of the present invention, the first formulation comprises a direct thrombin inhibitor in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof or an organic acid.
[019] Em uma modalidade da presente invenção, a segunda formulação compreende um inibidor de trombina direto na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres do mesmo ou um ácido orgânico.[019] In one embodiment of the present invention, the second formulation comprises a direct thrombin inhibitor in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof or an organic acid.
[020] Em uma modalidade, a composição farmacêutica em uma forma de unidade de dosagem compreende uma primeira cápsula e uma segunda cápsula que é localizada dentro da primeira cápsula, em que a primeira cápsula compreende uma primeira formulação retida entre uma primeira e uma segunda cápsula e que compreende uma segunda formulação retida na segunda cápsula, e em que a primeira formulação ou a segunda formulação que compreende um inibidor de trombina direto na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres dos mesmos ou pelo menos um ácido orgânico.[020] In one embodiment, the pharmaceutical composition in a unit dosage form comprises a first capsule and a second capsule that is located within the first capsule, wherein the first capsule comprises a first formulation retained between a first and a second capsule and comprising a second formulation retained in the second capsule, and wherein the first formulation or second formulation comprising a direct thrombin inhibitor in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof or at least one organic acid.
[021] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o inibidor de trombina direto é etexilato de dabigatrana na forma de base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres dos mesmos. [022] Ácido orgânico adequado compreende pelo menos um grupo carboxílico. O mesmo pode incluir, porém, sem limitação, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido gálico,[021] According to one embodiment of the present invention, the direct thrombin inhibitor is dabigatran etexilate in the form of free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof. [022] Suitable organic acid comprises at least one carboxylic group. It may, however, include, without limitation, citric acid, tartaric acid, gallic acid,
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 10/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 10/65
5/57 ácido orótico, ácido p-cumárico, ácido hipúrico, ácido ferúlico, ácido vanílico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido glutâmico, ácido aspártico, ácido oxálico, ácido lático, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido caproico, ácido benzoico, ácido carbônico, ácido adípico ou misturas dos mesmos.5/57 orotic acid, p-cumaric acid, hypuric acid, ferulic acid, vanylic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, glutamic acid, aspartic acid, oxalic acid, lactic acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, caproic acid, benzoic acid, carbonic acid, adipic acid or mixtures thereof.
[023] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o ácido orgânico é ácido cítrico ou ácido tartárico ou misturas dos mesmos.[023] According to one embodiment of the present invention, organic acid is citric acid or tartaric acid or mixtures thereof.
[024] O ácido orgânico tem função importante em alta biodisponibilidade e solubilidade de etexilato de dabigatrana. No entanto, o uso de alta quantidade de ácido orgânico pode causar incompatibilidades no paciente ou pode limitar a quantidade de fármaco usado na preparação farmacêutica devido a suas propriedades intrínsecas. Essas razões devem ser levadas em consideração ao determinar a quantidade do inibidor de trombina direto e do ácido orgânico na composição farmacêutica.[024] Organic acid plays an important role in high bioavailability and solubility of dabigatran etexilate. However, the use of a high amount of organic acid can cause incompatibilities in the patient or can limit the amount of drug used in the pharmaceutical preparation due to its intrinsic properties. These reasons must be taken into account when determining the amount of the direct thrombin inhibitor and the organic acid in the pharmaceutical composition.
[025] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a razão de peso do inibidor de trombina direto para o ácido orgânico é entre 0,6 e 8,0, preferencialmente, a razão é entre 1,0 e 5,0.[025] According to an embodiment of the present invention, the weight ratio of the direct thrombin inhibitor to the organic acid is between 0.6 and 8.0, preferably the ratio is between 1.0 and 5.0.
[026] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a razão de peso do etexilato de dabigatrana para o ácido cítrico é entre 0,6 e 8,0, preferencialmente, a razão é entre 1,0 e 5,0.[026] According to one embodiment of the present invention, the weight ratio of dabigatran etexilate to citric acid is between 0.6 and 8.0, preferably the ratio is between 1.0 and 5.0.
[027] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a razão de peso do etexilato de dabigatrana para o ácido tartárico é entre 0,6 e 8,0, preferencialmente, a razão é entre 1,0 e 5,0.[027] According to one embodiment of the present invention, the weight ratio of dabigatran etexilate to tartaric acid is between 0.6 and 8.0, preferably, the ratio is between 1.0 and 5.0.
[028] Em uma modalidade, a dita composição compreende pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionados dentre cargas, desintegrantes, diluentes, agentes dispersantes, aglutinantes, lubrificantes, deslizantes, plastificantes, conservantes, edulcorantes, aromatizantes, componentes de fusão, agentes colorantes, solventes, ou misturas dos mesmos.[028] In one embodiment, said composition comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient selected from fillers, disintegrants, diluents, dispersing agents, binders, lubricants, glidants, plasticizers, preservatives, sweeteners, flavorings, melting components, coloring agents, solvents , or mixtures thereof.
[029] Cargas adequadas podem incluir, porém, sem limitação, lactose, sugar, amidos, amidos modificados, manitol, sulfato de cálcio, xilitol, ou misturas dos[029] Suitable fillers may, however, include, without limitation, lactose, sugar, starches, modified starches, mannitol, calcium sulfate, xylitol, or mixtures of
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 11/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 11/65
6/57 mesmos.6/57 same.
[030] Desintegrantes adequados pode incluir, porém, sem limitação, pirrolidona de polivinila (crospovidona) reticulada, povidona, carboximetil celulose (sódio de croscarmelose) reticulada, hidroxipropil celulose de baixa substituição, amido prégelatinizado, carboximetil celulose de sódio, carboximetil celulose de cálcio, carboximetil celulose, decusato de sódio, goma de guar, poliacrilato de potássio, alginato de sódio, amido de milho, glicolato de amido de sódio, ácido algínico, alginatos, resinas de troca iônica, silica de alumínio e magnésio, sulfato de dodecila de sódio, poloxâmero, carbonato de glicina de sódio, sulfato de laurila de sódio ou misturas dos mesmos.[030] Suitable disintegrants may include, but are not limited to, cross-linked polyvinyl pyrrolidone (crospovidone), povidone, cross-linked carboxymethyl cellulose (croscarmellose sodium), low substituted hydroxypropyl cellulose, pregelatinized starch, sodium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose , carboxymethyl cellulose, sodium decusate, guar gum, potassium polyacrylate, sodium alginate, corn starch, sodium starch glycolate, alginic acid, alginates, ion exchange resins, aluminum and magnesium silica, dodecyl sulfate sodium, poloxamer, sodium glycine carbonate, sodium lauryl sulfate or mixtures thereof.
[031] Diluentes adequados podem incluir, porém, sem limitação, celulose microcristalina, manitol, manitol seco por aspersão, lactose, amido, dextrose, sacarose, frutose, maltose, sorbitol, xilitol, inositol, caulim, sais orgânicos, sais de cálcio, polissacarídeos, fosfato de dicálcio, cloreto de sódio, dextratos, lactitol, maltodextrina, mistura de sacarose-maltodextrina, trealose, carbonato de sódio, bicarbonate de sódio, carbonato de cálcio ou misturas dos mesmos.[031] Suitable diluents may include, but are not limited to, microcrystalline cellulose, mannitol, spray-dried mannitol, lactose, starch, dextrose, sucrose, fructose, maltose, sorbitol, xylitol, inositol, kaolin, organic salts, calcium salts, polysaccharides, dicalcium phosphate, sodium chloride, dextrates, lactitol, maltodextrin, sucrose-maltodextrin mixture, trehalose, sodium carbonate, sodium bicarbonate, calcium carbonate or mixtures thereof.
[032] Agentes dispersantes adequados podem incluir, porém, sem limitação silicato de cálcio, silicato de magnésio e alumínio ou misturas dos mesmos.[032] Suitable dispersing agents may, however, include, without limitation, calcium silicate, magnesium and aluminum silicate or mixtures thereof.
[033] Aglutinantes adequados podem incluir, porém, sem limitação, polivinilpirrolidona, cera de carnauba, pullulan, behenato de glicerila, policarbofila, acetato de polivinila e seus copolímeros, ftalato de acetato de celulose, amido de hidroxipropila, açúcares, goma adragante, álcool de cetostearila, mucilagem de acácia, glicol de polietileno, álcool de polivinila, amido, amido pré-gelatinizado, glicose, xarope de glicose, gomas naturais, sacarose, alginato de sódio, derivados de celulose tais como celulose de hidroxietila, carboximetil celulose de sódio, carboximetil celulose de cálcio, celulose de etila, celulose microcristalina, metil celulose, hidroxipropil celulose, carboximetil celulose, metil celulose, carragenina, goma de guar, polimetacrilatos, políemeros de metacrilato, colágenos, proteínas como gelatina, ágar, alginato, goma de xantana, ácido hialurônico, pectina, polissacarídeos, carbômeros,[033] Suitable binders may include, but are not limited to, polyvinylpyrrolidone, carnauba wax, pullulan, glyceryl behenate, polycarbophyll, polyvinyl acetate and its copolymers, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl starch, sugars, alcohol, tragacanth, alcohol ketostearyl, acacia mucilage, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, starch, pregelatinized starch, glucose, glucose syrup, natural gums, sucrose, sodium alginate, cellulose derivatives such as hydroxyethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose , calcium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose, microcrystalline cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, carrageenan, guar gum, polymethacrylates, methacrylate polymers, collagen, proteins such as gelatin, agar, alginate, x gum , hyaluronic acid, pectin, polysaccharides, carbomers,
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 12/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 12/65
7/57 poloxâmero, poliacrilamida, hidróxido de alumínio, laponita, bentonita, éter de polioxietileno-alquila, polidextrose, óxido de polietileno ou misturas dos mesmos.7/57 poloxamer, polyacrylamide, aluminum hydroxide, laponite, bentonite, polyoxyethylene-alkyl ether, polydextrose, polyethylene oxide or mixtures thereof.
[034] Lubrificantes adequados podem incluir, porém, sem limitação, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, talco, ceras, ácido bórico, óleo vegetal hidrogenado, clorato de sódio, sulfato de laurila de magnésio, oleato de sódio, acetato de sódio, benzoato de sódio, glicol de polietileno, ácido esteárico, ácido graxo, ácido fumárico, estearato de palmito de glicerila, fumarato de estearila de sódio, sulfato de laurila de sódio ou misturas dos mesmos.[034] Suitable lubricants may include, but are not limited to, magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, talc, waxes, boric acid, hydrogenated vegetable oil, sodium chlorate, magnesium lauryl sulfate, sodium oleate, sodium acetate, sodium benzoate, polyethylene glycol, stearic acid, fatty acid, fumaric acid, glyceryl palm heart stearate, sodium stearyl fumarate, sodium lauryl sulfate or mixtures thereof.
[035] Deslizantes adequados podem incluir, porém, sem limitação, dióxido de silício coloidal, talco, silicato de alumínio, silica ou misturas dos mesmos.[035] Suitable glidants may, however, include, without limitation, colloidal silicon dioxide, talc, aluminum silicate, silica or mixtures thereof.
[036] Plastificantes adequados podem incluir, porém, sem limitação, glicóis de polietileno de diferentes pesos moleculares, propileno glicol ou misturas dos mesmos. [037] Conservantes adequados podem compreender, porém, sem limitação, parabeno de metila e parabeno de propila e seus sais (tais como sódio, potássio), benzoato de sódio, ácido cítrico, ácido benzoico, hidroxitolueno butilado e hidroxianisol butilado ou misturas dos mesmos.[036] Suitable plasticizers may, however, include, without limitation, polyethylene glycols of different molecular weights, propylene glycol or mixtures thereof. [037] Suitable preservatives may, however, include, without limitation, methyl paraben and propyl paraben and their salts (such as sodium, potassium), sodium benzoate, citric acid, benzoic acid, butylated hydroxytoluene and butylated hydroxyanisol or mixtures thereof. .
[038] Edulcorantes adequados podem incluir, porém, sem limitação, aspartame, acesulfame de potássio, sacarinato de sódio, dihidroalona de neohesperidina, sucralose, sacarina, açúcares, tais como sacarose, glicose, lactose, frutose e álcoois de açúcar tais como manitol, sorbitol, xilitol, eritritol ou misturas dos mesmos.[038] Suitable sweeteners may, however, include, without limitation, aspartame, potassium acesulfame, sodium saccharin, neohesperidine dihydroalone, sucralose, saccharin, sugars such as sucrose, glucose, lactose, fructose and sugar alcohols such as mannitol, sorbitol, xylitol, erythritol or mixtures thereof.
[039] Aromatizantes adequados podem incluir, porém, sem limitação, mentol, hortelã, canela, chocolate, vanilina e essências de frutas, tais como cereja, laranja, morango, uva, groselha preta, framboesa, banana, frutas vermelhas, frutos silvestres etc. ou misturas dos mesmos.[039] Suitable flavorings may, however, include, without limitation, menthol, mint, cinnamon, chocolate, vanillin and fruit essences such as cherry, orange, strawberry, grape, blackcurrant, raspberry, banana, berries, berries etc. . or mixtures thereof.
[040] Componentes de fusão adequados são selecionados dentre gelucire (macrogolglicerida de estearila), poloxâmero (copolímero de bloco de polioxietilenopolioxipropileno), glicol de polietileno, povidona, soluplus, metacrilato catiônico, copovidona, copolímeros de ácido metacrílico, ftalato de acetato de celulose, monoglicerídeo acetilado, glicolato de butil ptalibutila, tartrato de dibutila, ftalato de[040] Suitable fusion components are selected from gelucire (stearyl macrogolglyceride), poloxamer (polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer), polyethylene glycol, povidone, soluplus, cationic methacrylate, copovidone, methacrylic acid copolymers, acetalate, phthalate acetylated monoglyceride, butyl ptalibutyl glycolate, dibutyl tartrate, phthalate
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 13/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 13/65
8/57 dietila, ftalato de dimetila, glicolato de etil ftaliletila, glicerina, propileno glicol, triacetina, citrato de triacetina, tripropionina ou misturas dos mesmos.8/57 diethyl, dimethyl phthalate, ethyl phthalethyl glycolate, glycerin, propylene glycol, triacetin, triacetin citrate, tripropionin or mixtures thereof.
[041] Agentes colorantes adequados podem incluir, porém, sem limitação, óxido férrico, dióxido de titânio, corantes da Food, Drug & Cosmetic (FD&C) (tais como; FD&C azul, FD&C verde, FD&C vermelho, FD&C amarelo, FD&C lagos), poncau, Drug & Cosmetic (D&C) azul índigo, FD&C azul indigotina, indigotina carmoisina (índigo-carmim), óxidos de ferro (tais como; óxido de ferro vermelho, amarelo, preto), quinolina amarela, vermelho flamejante, carmim, carmoisina, amarelo de pôr-do-sol ou misturas dos mesmos.[041] Suitable coloring agents may include, but are not limited to, ferric oxide, titanium dioxide, Food, Drug & Cosmetic (FD&C) dyes (such as; FD&C blue, FD&C green, FD&C red, FD&C yellow, FD&C lakes) , poncau, Drug & Cosmetic (D&C) indigo blue, FD&C indigo blue, indigo carmoisine (indigo-carmine), iron oxides (such as; red, yellow, black iron oxide), yellow quinoline, flaming red, carmine, carmine , sunset yellow or mixtures thereof.
[042] Solventes adequados podem incluir, porém, sem limitação, álcool etílico, 2propanol ou misturas dos mesmos.[042] Suitable solvents may, however, include, without limitation, ethyl alcohol, 2propanol or mixtures thereof.
[043] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende a primeira formulação e a segunda formulação em que;[043] According to an embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition comprises the first formulation and the second formulation in which;
a) a primeira formulação que compreendea) the first formulation comprising
- 30,0 a 80,0% em peso do inibidor de trombina direto na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres dos mesmos;- 30.0 to 80.0% by weight of the direct thrombin inhibitor in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof;
- 5,0 a 50,0% em peso de diluente;- 5.0 to 50.0% by weight of diluent;
- 1,0 a 30,0% em peso de aglutinante;- 1.0 to 30.0% by weight of binder;
- 0,1 a 3,0% em peso de deslizante;- 0.1 to 3.0% by weight of slider;
- 1,0 a 15,0% em peso de desintegrante;- 1.0 to 15.0% by weight of disintegrant;
- 0,1 a 5,0% em peso de lubrificante, e b) a segunda formulação compreende- 0.1 to 5.0% by weight of lubricant, and b) the second formulation comprises
- 10,0 a 50,0% em peso de péletes de ácido orgânico ou péletes de ácido orgânico revestidos (isolados) ou mistura de pó contendo ácido orgânico;- 10.0 to 50.0% by weight of organic acid pellets or coated (isolated) organic acid pellets or powder mixture containing organic acid;
em porcentagens em peso com base no peso total da composição.in weight percentages based on the total weight of the composition.
[044] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende a primeira formulação e a segunda formulação em que;[044] According to an embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition comprises the first formulation and the second formulation in which;
a) a primeira formulação compreendea) the first formulation comprises
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 14/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 14/65
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- 30,0 a 80,0% em peso do inibidor de trombina direto na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres dos mesmos;- 30.0 to 80.0% by weight of the direct thrombin inhibitor in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof;
- 10,0 a 50,0% em peso de diluente;- 10.0 to 50.0% by weight of diluent;
- 10,0 a 30,0% em peso de aglutinante;- 10.0 to 30.0% by weight of binder;
- 0,5 a 3,0% em peso de deslizante;- 0.5 to 3.0% by weight of slider;
- 1,0 a 15,0% em peso de desintegrante;- 1.0 to 15.0% by weight of disintegrant;
- 0,1 a 5,0% em peso de lubrificante, e- 0.1 to 5.0% by weight of lubricant, and
b) a segunda formulação compreendeb) the second formulation comprises
- 10,0 a 50,0% em peso de péletes de ácido orgânico ou péletes de ácido orgânico revestidos (isolados) ou mistura de pó contendo ácido orgânico;- 10.0 to 50.0% by weight of organic acid pellets or coated (isolated) organic acid pellets or powder mixture containing organic acid;
em porcentagens em peso com base no peso total da composição.in weight percentages based on the total weight of the composition.
[045] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende a primeira formulação e a segunda formulação em que;[045] According to an embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition comprises the first formulation and the second formulation in which;
a) a primeira formulação compreendea) the first formulation comprises
- 10,0 a 50,0% em peso de péletes de ácido orgânico ou péletes de ácido orgânico revestidos (isolados) ou mistura de pó contendo ácido orgânico, e- 10.0 to 50.0% by weight of organic acid pellets or coated (isolated) organic acid pellets or powder mixture containing organic acid, and
b) a segunda formulação compreendeb) the second formulation comprises
- 30,0 a 80,0% em peso do inibidor de trombina direto na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres dos mesmos;- 30.0 to 80.0% by weight of the direct thrombin inhibitor in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof;
- 5,0 a 50,0% em peso de diluente;- 5.0 to 50.0% by weight of diluent;
- 1,0 a 30,0% em peso de aglutinante;- 1.0 to 30.0% by weight of binder;
- 0,1 a 3,0% em peso de deslizante;- 0.1 to 3.0% by weight of slider;
- 1,0 a 15,0% em peso de desintegrante;- 1.0 to 15.0% by weight of disintegrant;
- 0,1 a 5,0% em peso de lubrificante;- 0.1 to 5.0% by weight of lubricant;
[046] em porcentagens em peso com base no peso total da composição.[046] in weight percentages based on the total weight of the composition.
[047] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende a primeira formulação e a segunda formulação em que;[047] According to an embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition comprises the first formulation and the second formulation in which;
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 15/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 15/65
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a) a primeira formulação compreendea) the first formulation comprises
-10,0 a 50,0% em peso de péletes de ácido orgânico ou péletes de ácido orgânico revestidos (isolados) ou mistura de pó contendo ácido orgânico, e-10.0 to 50.0% by weight of organic acid pellets or coated (isolated) organic acid pellets or powder mixture containing organic acid, and
b) a segunda formulação compreendeb) the second formulation comprises
- 30,0 a 80,0% em peso do inibidor de trombina direto na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres dos mesmos;- 30.0 to 80.0% by weight of the direct thrombin inhibitor in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof;
- 10,0 a 50,0% em peso de diluente;- 10.0 to 50.0% by weight of diluent;
- 10,0 a 30,0% em peso de aglutinante;- 10.0 to 30.0% by weight of binder;
- 0,5 a 3,0 % em peso de deslizante;- 0.5 to 3.0% by weight of slider;
- 1,0 a 15,0% em peso de desintegrante;- 1.0 to 15.0% by weight of disintegrant;
- 0,1 a 5,0% em peso de lubrificante;- 0.1 to 5.0% by weight of lubricant;
em porcentagens em peso com base no peso total da composição.in weight percentages based on the total weight of the composition.
[048] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende a primeira formulação e a segunda formulação em que;[048] According to an embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition comprises the first formulation and the second formulation in which;
a) a primeira formulação compreendea) the first formulation comprises
- 30,0 a 80,0% em peso de etexilato de dabigatrana na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres dos mesmos;- 30.0 to 80.0% by weight of dabigatran etexilate in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof;
- 5,0 a 50,0% em peso de celulose microcristalina;- 5.0 to 50.0% by weight of microcrystalline cellulose;
- 1,0 a 30,0% em peso de hidroxipropil metil celulose;- 1.0 to 30.0% by weight of hydroxypropyl methyl cellulose;
- 0,1 a 3,0% em peso de dióxido de silício coloidal;- 0.1 to 3.0% by weight of colloidal silicon dioxide;
- 1,0 a 15,0% em peso de sódio de croscarmelose;- 1.0 to 15.0% by weight of croscarmellose sodium;
- 0,1 a 5,0% em peso de estearato de magnésio, e- 0.1 to 5.0% by weight of magnesium stearate, and
b) a segunda formulação compreendeb) the second formulation comprises
- 10,0 a 50,0% em peso de péletes de ácido cítrico ou ácido tartárico ou péletes revestidos (isolados) de ácido cítrico ou ácido tartárico ou mistura de pó contendo ácido cítrico ou ácido tartárico;- 10.0 to 50.0% by weight of citric acid or tartaric acid pellets or coated (isolated) citric acid or tartaric pellets or powder mixture containing citric acid or tartaric acid;
em porcentagens em peso com base no peso total da composição.in weight percentages based on the total weight of the composition.
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 16/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 16/65
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[049] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende a primeira formulação e a segunda formulação em que;[049] According to an embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition comprises the first formulation and the second formulation in which;
a) a primeira formulação compreendea) the first formulation comprises
- 30,0 a 80,0% em peso de etexilato de dabigatrana na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres dos mesmos;- 30.0 to 80.0% by weight of dabigatran etexilate in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof;
- 10,0 a 50,0% em peso de celulose microcristalina;- 10.0 to 50.0% by weight of microcrystalline cellulose;
- 10,0 a 30,0% em peso de hidroxipropil metil celulose;- 10.0 to 30.0% by weight of hydroxypropyl methyl cellulose;
- 0,5 a 3,0% em peso de dióxido de silício coloidal;- 0.5 to 3.0% by weight of colloidal silicon dioxide;
- 1,0 a 15,0% em peso de sódio de croscarmelose;- 1.0 to 15.0% by weight of croscarmellose sodium;
- 0,1 a 5,0% em peso de estearato de magnésio, e- 0.1 to 5.0% by weight of magnesium stearate, and
b) a segunda formulação compreendeb) the second formulation comprises
- 10,0 a 50,0% em peso de péletes de ácido cítrico ou ácido tartárico ou péletes revestidos (isolados) de ácido cítrico ou ácido tartárico ou mistura de pó contendo ácido cítrico ou ácido tartárico;- 10.0 to 50.0% by weight of citric acid or tartaric acid pellets or coated (isolated) citric acid or tartaric pellets or powder mixture containing citric acid or tartaric acid;
em porcentagens em peso com base no peso total da composição.in weight percentages based on the total weight of the composition.
[050] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende a primeira formulação e a segunda formulação em que;[050] According to an embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition comprises the first formulation and the second formulation in which;
a) a primeira formulação compreendea) the first formulation comprises
- 10,0 a 50,0% em peso de péletes de ácido cítrico ou ácido tartárico ou péletes revestidos (isolados) de ácido cítrico ou ácido tartárico ou mistura de pó contendo ácido cítrico ou ácido tartárico, e- 10.0 to 50.0% by weight of citric acid or tartaric acid pellets or coated (isolated) pellets of citric acid or tartaric acid or powder mixture containing citric acid or tartaric acid, and
b) a segunda formulação compreendeb) the second formulation comprises
- 30,0 a 80,0% em peso de etexilato de dabigatrana na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres dos mesmos;- 30.0 to 80.0% by weight of dabigatran etexilate in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof;
- 5,0 a 50,0% em peso de celulose microcristalina;- 5.0 to 50.0% by weight of microcrystalline cellulose;
- 1,0 a 30,0% em peso de hidroxipropil metil celulose;- 1.0 to 30.0% by weight of hydroxypropyl methyl cellulose;
- 0,1 a 3,0% em peso de dióxido de silício coloidal;- 0.1 to 3.0% by weight of colloidal silicon dioxide;
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 17/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 17/65
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- 1,0 a 15,0% em peso de sódio de croscarmelose;- 1.0 to 15.0% by weight of croscarmellose sodium;
- 0,1 a 5,0% em peso de estearato de magnésio;- 0.1 to 5.0% by weight of magnesium stearate;
em porcentagens em peso com base no peso total da composição.in weight percentages based on the total weight of the composition.
[051] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende a primeira formulação e a segunda formulação em que;[051] According to an embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition comprises the first formulation and the second formulation in which;
a) a primeira formulação compreendea) the first formulation comprises
- 10,0 a 50,0% em peso de péletes de ácido cítrico ou ácido tartárico ou péletes revestidos (isolados) de ácido cítrico ou ácido tartárico ou mistura de pó contendo ácido cítrico ou ácido tartárico, e- 10.0 to 50.0% by weight of citric acid or tartaric acid pellets or coated (isolated) pellets of citric acid or tartaric acid or powder mixture containing citric acid or tartaric acid, and
b) a segunda formulação compreendeb) the second formulation comprises
- 30,0 a 80,0% em peso de etexilato de dabigatrana na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres dos mesmos;- 30.0 to 80.0% by weight of dabigatran etexilate in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof;
- 10,0 a 50,0% em peso de celulose microcristalina;- 10.0 to 50.0% by weight of microcrystalline cellulose;
- 10,0 a 30,0% em peso de hidroxipropil metil celulose;- 10.0 to 30.0% by weight of hydroxypropyl methyl cellulose;
- 0,5 a 3,0% em peso de dióxido de silício coloidal;- 0.5 to 3.0% by weight of colloidal silicon dioxide;
- 1,0 a 15,0% em peso de sódio de croscarmelose;- 1.0 to 15.0% by weight of croscarmellose sodium;
- 0,1 a 5,0% em peso de estearato de magnésio;- 0.1 to 5.0% by weight of magnesium stearate;
em porcentagens em peso com base no peso total da composição.in weight percentages based on the total weight of the composition.
[052] De acordo com uma modalidade da presente invenção, composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas por um processo que compreende as seguintes etapas:[052] In accordance with an embodiment of the present invention, pharmaceutical compositions of the present invention can be prepared by a process comprising the following steps:
a. Preparar a primeira formulação na forma de minitabletes ou grânulos ou péletes ou pó ou microesferas ou cápsulas ou misturas dos mesmos;The. Prepare the first formulation in the form of mini tablets or granules or pellets or powder or microspheres or capsules or mixtures thereof;
b. Preparar a segunda formulação na forma de minitabletes ou grânulos ou péletes ou pó ou microesferas ou cápsulas ou misturas dos mesmos;B. Prepare the second formulation in the form of mini tablets or granules or pellets or powder or microspheres or capsules or mixtures thereof;
c. Preencher a segunda formulação na segunda cápsula e;ç. Fill the second formulation in the second capsule and;
d. Inserir a segunda cápsula na primeira cápsula e subsequentemente preencher a primeira formulação na primeira cápsula.d. Insert the second capsule in the first capsule and subsequently fill the first formulation in the first capsule.
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 18/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 18/65
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[053] A Figura 1 mostra a Tabela 1 contendo os Exemplos 1 a 6.[053] Figure 1 shows Table 1 containing Examples 1 to 6.
[054] A Figura 2 mostra a Tabela 2 contendo os Exemplos 1 a 6.[054] Figure 2 shows Table 2 containing Examples 1 to 6.
[055] De acordo com a Tabela 1 e Tabela 2, todos os exemplos numerados de 1 a 6 compreendem um etexilato de dabigatrana e um ácido orgânico. Essas tabelas mostram todas as formulações farmacêuticas alternativas.[055] According to Table 1 and Table 2, all examples numbered 1 to 6 comprise a dabigatran etexylate and an organic acid. These tables show all alternative pharmaceutical formulations.
[056] O termo granular ou granulação representa um processo para fornecer produto granular que consiste em partículas que têm, cada uma, quase o mesmo tamanho e formato, de um material de partida na forma de pó, fusão ou solução aquosa. O termo grânulos conforme usado no presente documento, se refere a aglomerados de partículas.[056] The term granular or granulation represents a process for providing granular product consisting of particles that are each about the same size and shape as a starting material in the form of a powder, melt or aqueous solution. The term granules as used herein, refers to particle agglomerates.
[057] As composições da presente invenção podem ser preparadas com uso de processos de granulação úmida nos quais um pó é adicionado com um aglutinante e um solvente então granulado, processos de granulação seca, tais como fluidização agregativa ou compactação e compressão direta, ou processos de granulação por fusão na qual um pó é misturado com um aglutinante de fusão térmica e então granulado por aquecimento. Esses processos de granulação pode ser combinados com vários processos de granulação, tais como método de granulação por agitação usado com máquinas, tais como misturadores planetários e misturador helicoidal, método de granulação de alto cisalhamento usado com máquinas, tais como misturadores e super-misturadores, método de granulação por extrusão usado com máquinas tais como granulador rotatório cilíndrico, granulador de extrusão helicoidal e granulador de moagem de pélete, ou outros processos como, método de granulação em tambor, método de granulação de leito fluidizado, método de granulação por compressão, método de granulação por esmagamento, e método de granulação seca por aspersão. Os processos de granulação precedentes podem ser usados por si só e sem limitação de uso.[057] The compositions of the present invention can be prepared using wet granulation processes in which a powder is added with a binder and then a granulated solvent, dry granulation processes, such as aggregative fluidization or direct compression and compression, or processes melt granulation in which a powder is mixed with a thermal melt binder and then granulated by heating. These granulation processes can be combined with various granulation processes, such as agitation granulation method used with machines, such as planetary mixers and helical mixer, high shear granulation method used with machines, such as mixers and super-mixers, extrusion granulation method used with machines such as cylindrical rotary granulator, helical extrusion granulator and pellet milling granulator, or other processes like, drum granulation method, fluidized bed granulation method, compression granulation method, crushing granulation, and spray dry granulation method. The preceding granulation processes can be used on their own and without use limitation.
[058] Uma vez, as partículas foram granuladas, as mesmas podem ser então moídas para alcançar o efeito de partícula desejado. Exemplos de processos adequados para moer os grânulos incluem moagem por martelo, moagem por esfera,[058] Once the particles have been granulated, they can then be ground to achieve the desired particle effect. Examples of suitable processes for grinding the granules include hammer milling, ball milling,
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 19/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 19/65
14/57 moagem de energia fluida, moagem por rolete, moagem por corte, ou outros processos de moagem conhecidos na técnica.14/57 fluid energy grinding, roller grinding, cutting grinding, or other grinding processes known in the art.
[059] O termo “péletes” se refere a pequenas partículas com formatos aproximadamente e tamanhos uniformes produzidos por um processo de extrusão. Uma “partícula pequena” se refere a uma partícula cujo diâmetro, comprimento, altura, e largura é no máximo 10 mm (por exemplo, no máximo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou 9 mm).[059] The term “pellets” refers to small particles with approximately shapes and uniform sizes produced by an extrusion process. A "small particle" refers to a particle whose diameter, length, height, and width is a maximum of 10 mm (for example, a maximum of 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9 mm).
[060] O termo “pélete esférico” se refere a microesferas, microesferas, partículas esféricas, esferoides, ou similares que são de formato redondo ou aproximadamente redondo e são genericamente realizados por um processo de extrusão ou esferonização.[060] The term "spherical pellet" refers to microspheres, microspheres, spherical particles, spheroids, or the like that are round or approximately round in shape and are generally performed by an extrusion or spheronization process.
[061] O termo “mini tablete”, conforme usado no presente documento, se refere a pequenos tabletes com um diâmetro igual ou menor do que 4 mm que são tipicamente preenchidos em uma cápsula ou mais comprimidos em tabletes maiores. A espessura desses minitabletes iguais ou menores do que 3 mm. Os minitabletes têm formato redondo e superfície suave para facilitar o processo de revestimento.[061] The term “mini tablet”, as used in this document, refers to small tablets with a diameter of 4 mm or less that are typically filled in one capsule or more tablets in larger tablets. The thickness of these minitablets equal to or less than 3 mm. The mini blocks have a round shape and smooth surface to facilitate the coating process.
[062] Outra modalidade da presente invenção fornece um método de preparo da composição farmacêutica, em que o processo para a primeira ou a segunda formulação compreende as seguintes etapas:[062] Another embodiment of the present invention provides a method of preparing the pharmaceutical composition, wherein the process for the first or the second formulation comprises the following steps:
a. Mesclar etexilato de dabigatrana na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres dos mesmos e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável;The. Merge dabigatran etexilate in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient;
b. Granular a mescla da etapa (a);B. Granulate the blend of step (a);
c. Secar ou refrescar os grânulos obtidos na etapa (b);ç. Dry or cool the granules obtained in step (b);
d. Opcionalmente adicionar pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável aos grânulos obtidos na etapa (c) e misturar;d. Optionally add at least one pharmaceutically acceptable excipient to the granules obtained in step (c) and mix;
e. Preencher a mistura na primeira cápsula ou na segunda cápsula.and. Fill the mixture into the first capsule or the second capsule.
[063] Outra modalidade da presente invenção fornece um método de preparo da composição farmacêutica, em que o processo para a primeira ou a segunda formulação compreende as seguintes etapas:[063] Another embodiment of the present invention provides a method of preparing the pharmaceutical composition, wherein the process for the first or the second formulation comprises the following steps:
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 20/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 20/65
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a. Mesclar o ácido orgânico e opcionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável;The. Merge the organic acid and optionally at least one pharmaceutically acceptable excipient;
b. Granular a mescla da etapa (a) para formar grânulos de ácido orgânico ou extrudar ou esferonizar a mescla da etapa (a) para formar péletes de ácido orgânico;B. Granulate the blend of step (a) to form granules of organic acid or extrude or spheronize the blend of step (a) to form pellets of organic acid;
c. Opcionalmente, revestir os grânulos ou péletes de ácido orgânico com uma solução de isolamento;ç. Optionally, coat the granules or pellets of organic acid with an insulating solution;
d. Preencher os grânulos de ácido orgânico ou péletes obtidos na etapa (b) ou etapa (c) na primeira cápsula ou na segunda cápsula.d. Fill the organic acid granules or pellets obtained in step (b) or step (c) in the first capsule or the second capsule.
[064] Outra modalidade da presente invenção fornece um método de preparo da composição farmacêutica, em que o processo compreende as seguintes etapas:[064] Another embodiment of the present invention provides a method of preparing the pharmaceutical composition, in which the process comprises the following steps:
a. Preparar a primeira formulação que compreendeThe. Prepare the first formulation that comprises
i. Mesclar o inibidor de trombina direto na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres do mesmo, diluente, aglutinante, deslizante e desintegrante;i. Mix the direct thrombin inhibitor in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof, diluent, binder, sliding and disintegrating agent;
ii. Granular a mescla da etapa (i);ii. Granulate the blend of step (i);
iii. Secar os grânulos obtidos na etapa (ii);iii. Dry the granules obtained in step (ii);
iv. Opcionalmente adicionar lubrificante aos grânulos obtidos na etapa (iii) e misturar;iv. Optionally add lubricant to the granules obtained in step (iii) and mix;
b. Preparar a segunda formulação que compreendeB. Prepare the second formulation comprising
i. Mesclar o ácido orgânico e opcionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável;i. Merge the organic acid and optionally at least one pharmaceutically acceptable excipient;
ii. Extrudar ou esferonizar a mescla da etapa (i) para formar péletes de ácido orgânico;ii. Extrude or spheronize the mixture of step (i) to form pellets of organic acid;
iii. Opcionalmente revestir os péletes orgânicos com uma solução de isolamento;iii. Optionally coat the organic pellets with an insulation solution;
c. Preencher a segunda formulação na segunda cápsula e;ç. Fill the second formulation in the second capsule and;
d. Inserir a segunda cápsula na primeira cápsula e subsequentemente preencher a primeira formulação na primeira cápsula.d. Insert the second capsule in the first capsule and subsequently fill the first formulation in the first capsule.
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 21/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 21/65
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[065] Outra modalidade da presente invenção fornece um método de preparo da composição farmacêutica, em que o processo compreende as seguintes etapas:[065] Another embodiment of the present invention provides a method of preparing the pharmaceutical composition, in which the process comprises the following steps:
a. Preparar a primeira formulação que compreendeThe. Prepare the first formulation that comprises
i. Mesclar o ácido orgânico e opcionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável;i. Merge the organic acid and optionally at least one pharmaceutically acceptable excipient;
ii. Extrudar ou esferonizar a mescla da etapa (i) para formar péletes de ácido orgânico;ii. Extrude or spheronize the mixture of step (i) to form pellets of organic acid;
iii. Opcionalmente revestir os péletes orgânicos com uma solução de isolamento;iii. Optionally coat the organic pellets with an insulation solution;
b. Preparar a segunda formulação que compreendeB. Prepare the second formulation comprising
i. Mesclar o inibidor de trombina direto na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres do mesmo, diluente, aglutinante, deslizante e desintegrante;i. Mix the direct thrombin inhibitor in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof, diluent, binder, sliding and disintegrating agent;
ii. Granular a mescla da etapa (i);ii. Granulate the blend of step (i);
iii. Secar os grânulos obtidos na etapa (ii);iii. Dry the granules obtained in step (ii);
iv. Opcionalmente adicionar lubrificante aos grânulos obtidos na etapa (iii) e misturar;iv. Optionally add lubricant to the granules obtained in step (iii) and mix;
c. Preencher a segunda formulação na segunda cápsula e;ç. Fill the second formulation in the second capsule and;
d. Inserir a segunda cápsula na primeira cápsula e subsequentemente preencher a primeira formulação na primeira cápsula.d. Insert the second capsule in the first capsule and subsequently fill the first formulation in the first capsule.
[066] Outra modalidade da presente invenção fornece um método de preparo da composição farmacêutica, em que o processo compreende as seguintes etapas:[066] Another embodiment of the present invention provides a method of preparing the pharmaceutical composition, in which the process comprises the following steps:
a. Preparar a primeira formulação que compreendeThe. Prepare the first formulation that comprises
i. Mesclar etexilato de dabigatrana na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres dos mesmos, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose;i. Mix dabigatran etexilate in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium;
ii. Granular a mescla da etapa (i) com água;ii. Granulate the mixture of step (i) with water;
iii. Secar os grânulos obtidos na etapa (ii);iii. Dry the granules obtained in step (ii);
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 22/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 22/65
17/57 iv. Opcionalmente adicionar estearato de magnésio aos grânulos obtidos na etapa (iii) e misturar;17/57 iv. Optionally add magnesium stearate to the granules obtained in step (iii) and mix;
b. Preparar a segunda formulação que compreendeB. Prepare the second formulation comprising
i. Mesclar ácido cítrico ou ácido tartárico com celulose microcristalina e solução de hidroxipropil celulose em álcool isopropílico;i. Mix citric acid or tartaric acid with microcrystalline cellulose and hydroxypropyl cellulose solution in isopropyl alcohol;
ii. Extrudar ou esferonizar a mescla da etapa (i) para formar péletes de ácido cítrico ou péletes de ácido tartárico;ii. Extrude or spheronize the mixture of step (i) to form citric acid pellets or tartaric acid pellets;
iii. Opcionalmente revestir os péletes de ácido cítrico ou péletes de ácido tartárico com uma solução de isolamento;iii. Optionally coat the citric acid pellets or tartaric acid pellets with an insulating solution;
c. Preencher a segunda formulação na segunda cápsula e;ç. Fill the second formulation in the second capsule and;
d. Inserir a segunda cápsula na primeira cápsula e subsequentemente preencher a primeira formulação na primeira cápsula.d. Insert the second capsule in the first capsule and subsequently fill the first formulation in the first capsule.
[067] Outra modalidade da presente invenção fornece um método de preparo da composição farmacêutica, em que o processo compreende as seguintes etapas:[067] Another embodiment of the present invention provides a method of preparing the pharmaceutical composition, in which the process comprises the following steps:
a. Preparar a primeira formulação que compreendeThe. Prepare the first formulation that comprises
i. Mesclar ácido cítrico ou ácido tartárico com celulose microcristalina e solução de hidroxipropil celulose em álcool isopropílico;i. Mix citric acid or tartaric acid with microcrystalline cellulose and hydroxypropyl cellulose solution in isopropyl alcohol;
ii. Extrudar ou esferonizar a mescla da etapa (i) para formar péletes de ácido cítrico ou péletes de ácido tartárico;ii. Extrude or spheronize the mixture of step (i) to form citric acid pellets or tartaric acid pellets;
iii. Opcionalmente revestir os péletes de ácido cítrico ou péletes de ácido tartárico com uma solução de isolamento;iii. Optionally coat the citric acid pellets or tartaric acid pellets with an insulating solution;
b. Preparar a segunda formulação que compreendeB. Prepare the second formulation comprising
i. Mesclar etexilato de dabigatrana na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres dos mesmos, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose;i. Mix dabigatran etexilate in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium;
ii. Granular a mescla da etapa (i) com água;ii. Granulate the mixture of step (i) with water;
iii. Secar os grânulos obtidos na etapa (ii);iii. Dry the granules obtained in step (ii);
iv. Opcionalmente adicionar estearato de magnésio aos grânulos obtidosiv. Optionally add magnesium stearate to the granules obtained
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 23/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 23/65
18/57 na etapa (iii) e misturar;18/57 in step (iii) and mix;
c. Preencher a segunda formulação na segunda cápsula e;ç. Fill the second formulation in the second capsule and;
d. Inserir a segunda cápsula na primeira cápsula e subsequentemente preencher a primeira formulação na primeira cápsula.d. Insert the second capsule in the first capsule and subsequently fill the first formulation in the first capsule.
[068] Outra modalidade da presente invenção fornece um método de preparo da composição farmacêutica, em que o processo para a primeira ou a segunda formulação compreende as seguintes etapas:[068] Another embodiment of the present invention provides a method of preparing the pharmaceutical composition, wherein the process for the first or the second formulation comprises the following steps:
a. Tamisar e misturar etexilato de dabigatrana na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres dos mesmos e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável;The. Sieve and mix dabigatran etexilate in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient;
b. Passar a mistura de pó através do compactador ou fluidização agregativa;B. Pass the powder mixture through the compactor or aggregative fluidization;
c. Tamisar o pó que passou através do compactador ou triturar as lamas densas e tamisar;ç. Sieve the powder that has passed through the compactor or crush the dense sludge and sieve;
d. Opcionalmente, adicionar pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável à mistura e misturar por 1 a 2 mais minutos.d. Optionally, add at least one pharmaceutically acceptable excipient to the mixture and mix for 1 to 2 more minutes.
e. Comprimir a mistura de pó em minitabletes.and. Compress the powder mixture into mini tablets.
e. Preencher os minitabletes na primeira cápsula ou na segunda cápsula.and. Fill the mini blocks in the first capsule or the second capsule.
[069] Outra modalidade da presente invenção fornece um método de preparo da composição farmacêutica, em que o processo para a primeira ou a segunda formulação compreende as seguintes etapas:[069] Another embodiment of the present invention provides a method of preparing the pharmaceutical composition, wherein the process for the first or the second formulation comprises the following steps:
a. Tamisar e misturar ácido orgânico e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável;The. Sieve and mix organic acid and, optionally, at least one pharmaceutically acceptable excipient;
b. Passar a mistura de pó através do compactador ou fluidização agregativa;B. Pass the powder mixture through the compactor or aggregative fluidization;
c. Tamisar o pó que passou através do compactador ou triturar as lamas densas e tamisarç. Sieve the powder that has passed through the compactor or grind the dense sludge and sieve
d. Opcionalmente, adicionar pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável à mistura e misturar por 1 a 2 mais minutos.d. Optionally, add at least one pharmaceutically acceptable excipient to the mixture and mix for 1 to 2 more minutes.
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 24/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 24/65
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e. Comprimir a mistura de pó em minitabletes.and. Compress the powder mixture into mini tablets.
e. Preencher os minitabletes na primeira cápsula ou na segunda cápsula. [070] E m uma modalidade, os péletes de ácido orgânico ou os grânulos de ácido orgânico são revestidos com uma solução de isolamento.and. Fill the mini blocks in the first capsule or the second capsule. [070] In one embodiment, organic acid pellets or organic acid granules are coated with an insulating solution.
[071] E m uma modalidade, a solução de isolamento é formada de um agente farmaceuticamente aceitável polimérico ou não-polimérico ou qualquer combinação dos mesmos.[071] In one embodiment, the isolation solution is formed of a pharmaceutically acceptable polymeric or non-polymeric agent or any combination thereof.
[072] E m uma modalidade, a matéria-prima da cápsula é hidroxipropil metilcelulose (HPMC) ou gelatina que pode ser gelatina tratada com álcali, gelatina tratada com ácido, ou gelatina quimicamente modificada.[072] In one embodiment, the raw material for the capsule is hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) or gelatin which can be alkali treated gelatin, acid treated gelatin, or chemically modified gelatin.
[073] E m uma modalidade, o material de cápsula pode incluir adicionalmente ágar, amido, ácido algínico goma de guar, agente plastificante e misturas dos mesmos.[073] In one embodiment, the capsule material may additionally include agar, starch, alginic acid guar gum, plasticizer and mixtures thereof.
[074] Cápsulas à base de HPMC tem efeitos retardantes na taxa de dissolução em comparação com as cápsulas à base de gelatina. Cápsulas à base de gelatina podem ser mais preferenciais do que cápsulas à base de HPMC ao usar ácido na composição farmacêutica.[074] HPMC-based capsules have retardant effects on the dissolution rate compared to gelatin-based capsules. Gelatin-based capsules may be more preferred than HPMC-based capsules when using acid in the pharmaceutical composition.
[075] E m uma modalidade, a cápsula preenchida com os péletes de ácido orgânico, ou os péletes de ácido orgânico revestidos, ou a mistura de pó que contém ácido orgânico é feito de gelatina ou HPMC, preferencialmente, gelatina.[075] In one embodiment, the capsule filled with organic acid pellets, or coated organic acid pellets, or the powder mixture containing organic acid is made of gelatin or HPMC, preferably gelatin.
[076] E m uma modalidade, a cápsula preenchida compreende os péletes de ácido cítrico, ou os péletes de ácido cítrico revestidos, ou a mistura de pó que contém ácido cítrico é feita de gelatina ou HPMC, preferencialmente, gelatina.[076] In one embodiment, the filled capsule comprises citric acid pellets, or coated citric acid pellets, or the powder mixture containing citric acid is made of gelatin or HPMC, preferably gelatin.
[077] E m uma modalidade, a cápsula preenchida com os péletes de ácido tartárico, ou os péletes de ácido tartárico revestidos, ou a mistura de pó que contém ácido tartárico é feita de gelatina ou HPMC, preferencialmente, gelatina.[077] In one embodiment, the capsule filled with tartaric acid pellets, or coated tartaric acid pellets, or the powder mixture containing tartaric acid is made of gelatin or HPMC, preferably gelatin.
[078] E m uma modalidade, a cápsula preenchida com etexilato de dabigatrana na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres dos mesmos é feita de gelatina ou HPMC.[078] In one embodiment, the capsule filled with dabigatran etexilate in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof is made of gelatin or HPMC.
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 25/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 25/65
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EXEMPLO 1:EXAMPLE 1:
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO ORGÂNICO:PREPARATION OF ORGANIC ACID PELLETS:
[079] Ácido orgânico e celulose microcristalina são mesclados e a essa mescla é adicionada solução de hidroxipropil celulose em álcool isopropílico para obter uma massa úmida. Essa massa úmida é extrudada, esferonizada, seca e tríada para gerar péletes.[079] Organic acid and microcrystalline cellulose are mixed and to this mixture is added a solution of hydroxypropyl cellulose in isopropyl alcohol to obtain a moist mass. This wet mass is extruded, spheronized, dried and ground to generate pellets.
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO ORGÂNICO ISOLADOS (PÉLETES DE ÁCIDO ORGÂNICO REVESTIDOS):PREPARATION OF ISOLATED ORGANIC ACID PELLETS (COATED ORGANIC ACID PELLETS):
PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO DE ISOLAMENTO:PREPARATION OF INSULATION SOLUTION:
FÓRMULA 1:FORMULA 1:
[080] HPMC e sacarose são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[080] HPMC and sucrose are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
FÓRMULA 2:FORMULA 2:
[081] HPMC e citrato de trietila são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[081] HPMC and triethyl citrate are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 26/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 26/65
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FORMULAS:FORMULAS:
[082] HPMC é adicionado à água purificada e misturado no homogenizador. Talco e PEG 6000 são adicionados à mistura obtida e misturados no homogenizador. [083] Péletes de ácido orgânico são revestidos com solução de isolamento que é selecionada dentre as Fórmulas 1 a 3.[082] HPMC is added to the purified water and mixed in the homogenizer. Talc and PEG 6000 are added to the obtained mixture and mixed in the homogenizer. [083] Organic acid pellets are coated with an insulating solution that is selected from Formulas 1 to 3.
PREPARAÇÃO DE PÓ DE MISTURA QUE CONTÉM ÁCIDO ORGÂNICO [084] Ácido orgânico, dióxido de silicone coloidal seco com aspersão de lactose e amido pré-gelatinizado são tamisados e mesclados. Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos.PREPARATION OF MIXTURE POWDER CONTAINING ORGANIC ACID [084] Organic acid, dry colloidal silicone dioxide with a sprinkling of lactose and pregelatinized starch are sieved and mixed. Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 1:PRODUCTION METHOD 1:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANAPREPARATION OF DABIGATRAN ETEXYLATE BEADS
[085] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados. Essa mistura é granulada com água. Os grânulos são secos a 50° C e tamisados. Estearato de magnésio é adicionado aos grânulos secos e misturados.[085] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed. This mixture is granulated with water. The granules are dried at 50 ° C and sieved. Magnesium stearate is added to the dried and mixed granules.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[086] Péletes de ácido orgânico revestidos ou péletes de ácido orgânico ou mistura de pó que contém ácido orgânico são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e grânulos de etexilato de dabigatrana são preenchidos na primeira cápsula.[086] Coated organic acid pellets or organic acid pellets or powder mixture containing organic acid are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and granules of dabigatran etexilate are filled into the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 2:PRODUCTION METHOD 2:
[087] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados. A mistura de pó é granulada com água e seca em um forno a 50° C. Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos. A mistura de pó é comprimida em minitabletes.[087] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed. The powder mixture is granulated with water and dried in an oven at 50 ° C. Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes. The powder mixture is compressed into mini tablets.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[088] Péletes de ácido orgânico revestidos ou péletes de ácido orgânico ou mistura de pó que contém ácido orgânico são preenchidos na segunda cápsula. A[088] Coated organic acid pellets or organic acid pellets or powder mixture containing organic acid are filled in the second capsule. THE
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 27/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 27/65
22/57 segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e etexilato de dabigatrana na forma de minitabletes são preenchidos na primeira cápsula.22/57 second capsule is inserted into the first capsule and dabigatran etexilate in the form of minitablets are filled into the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 3:PRODUCTION METHOD 3:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANAPREPARATION OF DABIGATRAN ETEXYLATE BEADS
[089] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são misturados. Uma parte do estearato de magnésio é adicionada à mescla e misturada. A mistura é comprimida por compactação por rolete. A mistura comprimida (grânulos) é tamisada. Magnésio restante é adicionado aos grânulos tamisados e misturados.[089] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are mixed. A part of the magnesium stearate is added to the mixture and mixed. The mixture is compressed by roller compaction. The compressed mixture (granules) is sieved. Remaining magnesium is added to the sieved and mixed granules.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[090] Péletes de ácido orgânico revestidos ou péletes de ácido orgânico ou mistura de pó que contém ácido orgânico são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e grânulos de etexilato de dabigatrana são preenchidos na primeira cápsula.[090] Coated organic acid pellets or organic acid pellets or powder mixture containing organic acid are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and granules of dabigatran etexilate are filled into the first capsule.
EXEMPLO 2:EXAMPLE 2:
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 28/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 28/65
23/5723/57
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO ORGÂNICO:PREPARATION OF ORGANIC ACID PELLETS:
[091] Ácido orgânico e celulose microcristalina são mesclados e a essa mescla é adicionada solução de hidroxipropil celulose em álcool isopropílico para obter uma massa úmida. Essa massa úmida é extrudada, esferonizada, seca e tríada para gerar péletes.[091] Organic acid and microcrystalline cellulose are mixed and to this mixture is added a solution of hydroxypropyl cellulose in isopropyl alcohol to obtain a moist mass. This wet mass is extruded, spheronized, dried and ground to generate pellets.
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO ORGÂNICO ISOLADOS (PÉLETES DE ÁCIDO ORGÂNICO REVESTIDOS):PREPARATION OF ISOLATED ORGANIC ACID PELLETS (COATED ORGANIC ACID PELLETS):
PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO DE ISOLAMENTO:PREPARATION OF INSULATION SOLUTION:
FÓRMULA 1:FORMULA 1:
[092] HPMC e sacarose são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[092] HPMC and sucrose are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
FÓRMULA 2:FORMULA 2:
[093] HPMC e citrato de trietila são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[093] HPMC and triethyl citrate are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
FÓRMULA 3:FORMULA 3:
[094] HPMC é adicionado à água purificada e misturado no homogenizador. Talco e PEG 6000 são adicionados à mistura obtida e misturados no homogenizador. [095] Péletes de ácido orgânico são revestidos com solução de isolamento que é selecionada dentre as Fórmulas 1 a 3.[094] HPMC is added to the purified water and mixed in the homogenizer. Talc and PEG 6000 are added to the obtained mixture and mixed in the homogenizer. [095] Organic acid pellets are coated with an insulating solution that is selected from Formulas 1 to 3.
PREPARAÇÃO DE PÓ DE MISTURA QUE CONTÉM ÁCIDO ORGÂNICO [096] Ácido orgânico, dióxido de silicone coloidal seco com aspersão de lactose e amido pré-gelatinizado são tamisados e mesclados. Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos.PREPARATION OF MIXTURE POWDER CONTAINING ORGANIC ACID [096] Organic acid, dry colloidal silicone dioxide with a spray of lactose and pregelatinized starch are sieved and mixed. Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 1:PRODUCTION METHOD 1:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANAPREPARATION OF DABIGATRAN ETEXYLATE BEADS
[097] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados. Essa mistura é granulada com água. Os grânulos são secos a 50° C e tamisados. Estearato de magnésio é adicionado aos grânulos secos e misturados.[097] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed. This mixture is granulated with water. The granules are dried at 50 ° C and sieved. Magnesium stearate is added to the dried and mixed granules.
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 29/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 29/65
24/5724/57
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[098] Etexilato de dabigatrana grânulos são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e péletes de ácido orgânico revestidos ou péletes de ácido orgânico ou mistura de pó que contém ácido orgânico são preenchidos na primeira cápsula.[098] Dabigatran Etexylate granules are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and coated organic acid pellets or organic acid pellets or powder mixture containing organic acid are filled into the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 2:PRODUCTION METHOD 2:
[099] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados. A mistura de pó é granulada com água e seca em um forno a 50° C. Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos. A mistura de pó é comprimida em minitabletes.[099] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed. The powder mixture is granulated with water and dried in an oven at 50 ° C. Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes. The powder mixture is compressed into mini tablets.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0100] Etexilato de dabigatrana na forma de minitabletes são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e péletes de ácido orgânico revestidos ou péletes de ácido orgânico ou mistura de pó que contém ácido orgânico são preenchidos na primeira cápsula.[0100] Dabigatran Etexylate in the form of minitablets are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and coated organic acid pellets or organic acid pellets or powder mixture containing organic acid are filled into the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 3:PRODUCTION METHOD 3:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANAPREPARATION OF DABIGATRAN ETEXYLATE BEADS
[0101] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são misturados. Uma parte do estearato de magnésio é adicionada à mescla e misturada. A mistura é comprimida por compactação por rolete. A mistura comprimida (grânulos) é tamisada. Magnésio restante é adicionado aos grânulos tamisados e misturados.[0101] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are mixed. A part of the magnesium stearate is added to the mixture and mixed. The mixture is compressed by roller compaction. The compressed mixture (granules) is sieved. Remaining magnesium is added to the sieved and mixed granules.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0102] Etexilato de dabigatrana grânulos são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e péletes de ácido orgânico revestidos ou péletes de ácido orgânico ou mistura de pó que contém ácido orgânico são preenchidos na primeira cápsula.[0102] Dabigatran Etexylate granules are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and coated organic acid pellets or organic acid pellets or powder mixture containing organic acid are filled into the first capsule.
EXEMPLO 3:EXAMPLE 3:
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 30/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 30/65
25/5725/57
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO CÍTRICO:PREPARATION OF CITRIC ACID PELLETS:
[0103] Ácido cítrico e celulose microcristalina são mesclados e a essa mescla é adicionada solução de hidroxipropil celulose em álcool isopropílico para obter uma massa úmida. Essa massa úmida é extrudada, esferonizada, seca e tríada para gerar péletes.[0103] Citric acid and microcrystalline cellulose are mixed and to this mixture is added a solution of hydroxypropyl cellulose in isopropyl alcohol to obtain a moist mass. This wet mass is extruded, spheronized, dried and ground to generate pellets.
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO CÍTRICO ISOLADOS (PÉLETES DE ÁCIDO CÍTRICO REVESTIDOS):PREPARATION OF ISOLATED CITRIC ACID PELLETS (COATED CITRIC ACID PELLETS):
PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO DE ISOLAMENTO:PREPARATION OF INSULATION SOLUTION:
FÓRMULA 1:FORMULA 1:
[0104] HPMC e sacarose são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[0104] HPMC and sucrose are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
FÓRMULA 2:FORMULA 2:
[0105] HPMC e citrato de trietila são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[0105] HPMC and triethyl citrate are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
FÓRMULA 3:FORMULA 3:
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 31/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 31/65
26/5726/57
[0106] HPMC é adicionado à água purificada e misturado no homogenizador. Talco e PEG 6000 são adicionados à mistura obtida e misturados no homogenizador. [0107] Péletes de ácido cítrico são revestidos com solução de isolamento que é selecionada dentre as Fórmulas 1 a 3.[0106] HPMC is added to the purified water and mixed in the homogenizer. Talc and PEG 6000 are added to the obtained mixture and mixed in the homogenizer. [0107] Citric acid pellets are coated with an insulation solution that is selected from Formulas 1 to 3.
PREPARAÇÃO DE PÓ DE MISTURA QUE CONTÉM ÁCIDO CÍTRICOPREPARATION OF MIXTURE POWDER CONTAINING CITRIC ACID
[0108] Ácido cítrico, dióxido de silicone coloidal seco com aspersão de lactose e amido pré-gelatinizado são tamisados e mesclados. Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos.[0108] Citric acid, dry colloidal silicon dioxide with a spray of lactose and pregelatinized starch are sieved and mixed. Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 1:PRODUCTION METHOD 1:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANAPREPARATION OF DABIGATRAN ETEXYLATE BEADS
[0109] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados. Essa mistura é granulada com água. Os grânulos são secos a 50° C e tamisados. Estearato de magnésio é adicionado aos grânulos secos e misturados.[0109] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed. This mixture is granulated with water. The granules are dried at 50 ° C and sieved. Magnesium stearate is added to the dried and mixed granules.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0110] Péletes de ácido cítrico revestidos ou péletes de ácido cítrico ou mistura de pó que contém ácido cítrico são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e grânulos de etexilato de dabigatrana são preenchidos na primeira cápsula.[0110] Coated citric acid pellets or citric acid pellets or powder mixture containing citric acid are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and granules of dabigatran etexilate are filled into the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 2:PRODUCTION METHOD 2:
[0111] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados. A mistura de pó é granulada com água e seca em um forno a 50° C. Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos. A mistura de pó é comprimida em minitabletes.[0111] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed. The powder mixture is granulated with water and dried in an oven at 50 ° C. Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes. The powder mixture is compressed into mini tablets.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0112] Péletes de ácido cítrico revestidos ou péletes de ácido cítrico ou mistura de pó que contém ácido cítrico são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e etexilato de dabigatrana na forma de minitabletes são[0112] Coated citric acid pellets or citric acid pellets or powder mixture containing citric acid are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and dabigatran etexilate in the form of mini tablets are
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 32/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 32/65
27/57 preenchidos na primeira cápsula.27/57 filled in the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 3:PRODUCTION METHOD 3:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANAPREPARATION OF DABIGATRAN ETEXYLATE BEADS
[0113] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são misturados. Uma parte do estearato de magnésio é adicionada à mescla e misturada. A mistura é comprimida por compactação por rolete. A mistura comprimida (grânulos) é tamisada. Magnésio restante é adicionado aos grânulos tamisados e misturados.[0113] Dabigatran etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are mixed. A part of the magnesium stearate is added to the mixture and mixed. The mixture is compressed by roller compaction. The compressed mixture (granules) is sieved. Remaining magnesium is added to the sieved and mixed granules.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0114] Péletes de ácido cítrico revestidos ou péletes de ácido cítrico ou mistura de pó que contém ácido cítrico são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e grânulos de etexilato de dabigatrana são preenchidos na primeira cápsula.[0114] Coated citric acid pellets or citric acid pellets or powder mixture containing citric acid are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and granules of dabigatran etexilate are filled into the first capsule.
EXEMPLO 4:EXAMPLE 4:
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO CÍTRICO:PREPARATION OF CITRIC ACID PELLETS:
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 33/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 33/65
28/5728/57
[0115] Ácido cítrico e celulose microcristalina são mesclados e a essa mescla é adicionada solução de hidroxipropil celulose em álcool isopropílico para obter uma massa úmida. Essa massa úmida é extrudada, esferonizada, seca e tríada para gerar péletes.[0115] Citric acid and microcrystalline cellulose are mixed and to this mixture is added a solution of hydroxypropyl cellulose in isopropyl alcohol to obtain a wet mass. This wet mass is extruded, spheronized, dried and ground to generate pellets.
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO CÍTRICO ISOLADOS (PÉLETES DE ÁCIDO CÍTRICO REVESTIDOS):PREPARATION OF ISOLATED CITRIC ACID PELLETS (COATED CITRIC ACID PELLETS):
PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO DE ISOLAMENTO: FÓRMULA 1:PREPARATION OF INSULATION SOLUTION: FORMULA 1:
[0116] HPMC e sacarose são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[0116] HPMC and sucrose are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
FÓRMULA 2:FORMULA 2:
[0117] HPMC e citrato de trietila são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[0117] HPMC and triethyl citrate are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
FORMULAS:FORMULAS:
[0118] HPMC é adicionado à água purificada e misturado no homogenizador. Talco e PEG 6000 são adicionados à mistura obtida e misturados no homogenizador. [0119] Péletes de ácido cítrico são revestidos com solução de isolamento que é selecionada dentre as Fórmulas 1 a 3.[0118] HPMC is added to the purified water and mixed in the homogenizer. Talc and PEG 6000 are added to the obtained mixture and mixed in the homogenizer. [0119] Citric acid pellets are coated with an insulating solution that is selected from Formulas 1 to 3.
PREPARAÇÃO DE PÓ DE MISTURA QUE CONTÉM ÁCIDO CÍTRICOPREPARATION OF MIXTURE POWDER CONTAINING CITRIC ACID
[0120] Ácido cítrico, dióxido de silicone coloidal seco com aspersão de lactose e amido pré-gelatinizado são tamisados e mesclados. Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos.[0120] Citric acid, dry colloidal silicone dioxide with a spray of lactose and pregelatinized starch are sieved and mixed. Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 1:PRODUCTION METHOD 1:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANAPREPARATION OF DABIGATRAN ETEXYLATE BEADS
[0121] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados. Essa mistura é granulada com água. Os grânulos são secos a 50° C e tamisados. Estearato de magnésio é adicionado aos grânulos secos e misturados.[0121] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed. This mixture is granulated with water. The granules are dried at 50 ° C and sieved. Magnesium stearate is added to the dried and mixed granules.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 34/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 34/65
29/5729/57
[0122] Etexilato de dabigatrana grânulos são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e péletes de ácido cítrico revestidos ou péletes de ácido cítrico ou mistura de pó que contém ácido cítrico são preenchidos na primeira cápsula.[0122] Dabigatran Etexylate granules are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and coated citric acid pellets or citric acid pellets or powder mixture containing citric acid are filled into the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 2:PRODUCTION METHOD 2:
[0123] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados. A mistura de pó é granulada com água e seca em um forno a 50° C. Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos. A mistura de pó é comprimida em minitabletes.[0123] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed. The powder mixture is granulated with water and dried in an oven at 50 ° C. Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes. The powder mixture is compressed into mini tablets.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0124] Etexilato de dabigatrana na forma de minitabletes são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e péletes de ácido cítrico revestidos ou péletes de ácido cítrico ou mistura de pó que contém ácido cítrico são preenchidos na primeira cápsula.[0124] Dabigatran Etexylate in the form of minitablets are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and coated citric acid pellets or citric acid pellets or powder mixture containing citric acid are filled into the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 3:PRODUCTION METHOD 3:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANA [0125] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são misturados. Uma parte do estearato de magnésio é adicionada à mescla e misturada. A mistura é comprimida por compactação por rolete. A mistura comprimida (grânulos) é tamisada. Magnésio restante é adicionado aos grânulos tamisados e misturados.PREPARATION OF DABIGATRANA ETEXYLATE GRANULES [0125] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are mixed. A part of the magnesium stearate is added to the mixture and mixed. The mixture is compressed by roller compaction. The compressed mixture (granules) is sieved. Remaining magnesium is added to the sieved and mixed granules.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0126] Etexilato de dabigatrana grânulos são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e péletes de ácido cítrico revestidos ou péletes de ácido cítrico ou mistura de pó que contém ácido cítrico são preenchidos na primeira cápsula.[0126] Dabigatran Etexylate granules are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and coated citric acid pellets or citric acid pellets or powder mixture containing citric acid are filled into the first capsule.
[0127] De acordo com outra modalidade da invenção nos exemplos dados acima de 3 e 4, em vez de péletes de ácido cítrico revestidos ou péletes de ácido cítrico ou[0127] According to another embodiment of the invention in the examples given above 3 and 4, instead of coated citric acid pellets or citric acid pellets or
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 35/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 35/65
30/57 mistura de pó que contém ácido cítrico, pode-se colocar péletes de ácido tartárico revestidos ou péletes de ácido tartárico ou mistura de pó que contém ácido tartárico.30/57 mixture of powder containing citric acid, coated tartaric acid pellets or tartaric acid pellets or powder mixture containing tartaric acid can be placed.
EXEMPLO 5:EXAMPLE 5:
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO ORGÂNICO:PREPARATION OF ORGANIC ACID PELLETS:
[0128] Ácido orgânico e celulose microcristalina são mesclados e a essa mescla é adicionada solução de hidroxipropil celulose em álcool isopropílico para obter uma massa úmida. Essa massa úmida é extrudada, esferonizada, seca e tríada para gerar péletes.[0128] Organic acid and microcrystalline cellulose are mixed and to this mixture is added a solution of hydroxypropyl cellulose in isopropyl alcohol to obtain a moist mass. This wet mass is extruded, spheronized, dried and ground to generate pellets.
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO ORGÂNICO ISOLADOS (PÉLETES DE ÁCIDO ORGÂNICO REVESTIDOS):PREPARATION OF ISOLATED ORGANIC ACID PELLETS (COATED ORGANIC ACID PELLETS):
PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO DE ISOLAMENTO: FÓRMULA 1:PREPARATION OF INSULATION SOLUTION: FORMULA 1:
[0129] HPMC e sacarose são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[0129] HPMC and sucrose are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 36/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 36/65
31/5731/57
FÓRMULA 2:FORMULA 2:
[0130] HPMC e citrato de trietila são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[0130] HPMC and triethyl citrate are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
FÓRMULA 3:FORMULA 3:
[0131] HPMC é adicionado à água purificada e misturado no homogenizador. Talco e PEG 6000 são adicionados à mistura obtida e misturados no homogenizador. [0132] Péletes de ácido orgânico são revestidos com solução de isolamento que é selecionada dentre as Fórmulas 1 a 3.[0131] HPMC is added to the purified water and mixed in the homogenizer. Talc and PEG 6000 are added to the obtained mixture and mixed in the homogenizer. [0132] Organic acid pellets are coated with an insulating solution that is selected from Formulas 1 to 3.
PREPARAÇÃO DE PÓ DE MISTURA QUE CONTÉM ÁCIDO ORGÂNICO [0133] Ácido orgânico, dióxido de silicone coloidal seco com aspersão de lactose e amido pré-gelatinizado são tamisados e mesclados. Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos.PREPARATION OF MIXTURE POWDER CONTAINING ORGANIC ACID [0133] Organic acid, dry colloidal silicone dioxide with a spray of lactose and pregelatinized starch are sieved and mixed. Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 1:PRODUCTION METHOD 1:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANAPREPARATION OF DABIGATRAN ETEXYLATE BEADS
[0134] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados. Essa mistura é granulada com água. Os grânulos são secos a 50° C e tamisados. Estearato de magnésio é adicionado aos grânulos secos e misturados.[0134] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed. This mixture is granulated with water. The granules are dried at 50 ° C and sieved. Magnesium stearate is added to the dried and mixed granules.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0135] Péletes de ácido orgânico revestidos ou péletes de ácido orgânico ou mistura de pó que contém ácido orgânico são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e grânulos de etexilato de dabigatrana são preenchidos na primeira cápsula.[0135] Coated organic acid pellets or organic acid pellets or powder mixture containing organic acid are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and granules of dabigatran etexilate are filled into the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 2:PRODUCTION METHOD 2:
[0136] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados. A mistura de pó é granulada com água e seca em um forno a 50° C. Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos. A mistura de pó é comprimida em minitabletes.[0136] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed. The powder mixture is granulated with water and dried in an oven at 50 ° C. Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes. The powder mixture is compressed into mini tablets.
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 37/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 37/65
32/5732/57
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0137] Péletes de ácido orgânico revestidos ou péletes de ácido orgânico ou mistura de pó que contém ácido orgânico são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e etexilato de dabigatrana na forma de minitabletes são preenchidos na primeira cápsula.[0137] Coated organic acid pellets or organic acid pellets or powder mixture containing organic acid are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and dabigatran etexilate in the form of mini tablets are filled into the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 3:PRODUCTION METHOD 3:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANAPREPARATION OF DABIGATRAN ETEXYLATE BEADS
[0138] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são misturados. Uma parte do estearato de magnésio é adicionada à mescla e misturada. A mistura é comprimida por compactação por rolete. A mistura comprimida (grânulos) é tamisada. Magnésio restante é adicionado aos grânulos tamisados e misturados.[0138] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are mixed. A part of the magnesium stearate is added to the mixture and mixed. The mixture is compressed by roller compaction. The compressed mixture (granules) is sieved. Remaining magnesium is added to the sieved and mixed granules.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0139] Péletes de ácido orgânico revestidos ou péletes de ácido orgânico ou mistura de pó que contém ácido orgânico são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e grânulos de etexilato de dabigatrana são preenchidos na primeira cápsula.[0139] Coated organic acid pellets or organic acid pellets or powder mixture containing organic acid are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and granules of dabigatran etexilate are filled into the first capsule.
EXEMPLO 6:EXAMPLE 6:
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 38/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 38/65
33/5733/57
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO ORGÂNICO:PREPARATION OF ORGANIC ACID PELLETS:
[0140] Ácido orgânico e celulose microcristalina são mesclados e a essa mescla é adicionada solução de hidroxipropil celulose em álcool isopropílico para obter uma massa úmida. Essa massa úmida é extrudada, esferonizada, seca e tríada para gerar péletes.[0140] Organic acid and microcrystalline cellulose are mixed and to this mixture is added a solution of hydroxypropyl cellulose in isopropyl alcohol to obtain a moist mass. This wet mass is extruded, spheronized, dried and ground to generate pellets.
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO ORGÂNICO ISOLADOS (PÉLETES DE ÁCIDO ORGÂNICO REVESTIDOS):PREPARATION OF ISOLATED ORGANIC ACID PELLETS (COATED ORGANIC ACID PELLETS):
PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO DE ISOLAMENTO:PREPARATION OF INSULATION SOLUTION:
FÓRMULA 1:FORMULA 1:
[0141] HPMC e sacarose são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[0141] HPMC and sucrose are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
FÓRMULA 2:FORMULA 2:
[0142] HPMC e citrato de trietila são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[0142] HPMC and triethyl citrate are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
FÓRMULA 3:FORMULA 3:
[0143] HPMC é adicionado à água purificada e misturado no homogenizador. Talco e PEG 6000 são adicionados à mistura obtida e misturados no homogenizador. [0144] Péletes de ácido orgânico são revestidos com solução de isolamento que é selecionada dentre as Fórmulas 1 a 3.[0143] HPMC is added to the purified water and mixed in the homogenizer. Talc and PEG 6000 are added to the obtained mixture and mixed in the homogenizer. [0144] Organic acid pellets are coated with an insulating solution that is selected from Formulas 1 to 3.
PREPARAÇÃO DE PÓ DE MISTURA QUE CONTÉM ÁCIDO ORGÂNICO [0145] Ácido orgânico, dióxido de silicone coloidal seco com aspersão de lactose e amido pré-gelatinizado são tamisados e mesclados. Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos.PREPARATION OF MIXTURE POWDER CONTAINING ORGANIC ACID [0145] Organic acid, dry colloidal silicone dioxide with a spray of lactose and pregelatinized starch are sieved and mixed. Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 1:PRODUCTION METHOD 1:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANAPREPARATION OF DABIGATRAN ETEXYLATE BEADS
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 39/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 39/65
34/5734/57
[0146] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados. Essa mistura é granulada com água. Os grânulos são secos a 50° C e tamisados. Estearato de magnésio é adicionado aos grânulos secos e misturados.[0146] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed. This mixture is granulated with water. The granules are dried at 50 ° C and sieved. Magnesium stearate is added to the dried and mixed granules.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0147] Etexilato de dabigatrana grânulos são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e péletes de ácido orgânico revestidos ou péletes de ácido orgânico ou mistura de pó que contém ácido orgânico são preenchidos na primeira cápsula.[0147] Dabigatran Etexylate granules are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and coated organic acid pellets or organic acid pellets or powder mixture containing organic acid are filled into the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 2:PRODUCTION METHOD 2:
[0148] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados. A mistura de pó é granulada com água e seca em um forno a 50° C. Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos. A mistura de pó é comprimida em minitabletes.[0148] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed. The powder mixture is granulated with water and dried in an oven at 50 ° C. Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes. The powder mixture is compressed into mini tablets.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0149] Etexilato de dabigatrana na forma de minitabletes são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e péletes de ácido orgânico revestidos ou péletes de ácido orgânico ou mistura de pó que contém ácido orgânico são preenchidos na primeira cápsula.[0149] Dabigatran Etexylate in the form of minitablets are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and coated organic acid pellets or organic acid pellets or powder mixture containing organic acid are filled into the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 3:PRODUCTION METHOD 3:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANAPREPARATION OF DABIGATRAN ETEXYLATE BEADS
[0150] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são misturados. Uma parte do estearato de magnésio é adicionada à mescla e misturada. A mistura é comprimida por compactação por rolete. A mistura comprimida (grânulos) é tamisada. Magnésio restante é adicionado aos grânulos tamisados e misturados.[0150] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are mixed. A part of the magnesium stearate is added to the mixture and mixed. The mixture is compressed by roller compaction. The compressed mixture (granules) is sieved. Remaining magnesium is added to the sieved and mixed granules.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0151] Etexilato de dabigatrana grânulos são preenchidos na segunda cápsula. A[0151] Dabigatran Etexylate granules are filled in the second capsule. THE
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 40/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 40/65
35/57 segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e péletes de ácido orgânico revestidos ou péletes de ácido orgânico ou mistura de pó que contém ácido orgânico são preenchidos na primeira cápsula.35/57 second capsule is inserted into the first capsule and coated organic acid pellets or organic acid pellets or powder mixture containing organic acid are filled into the first capsule.
EXEMPLO 7:EXAMPLE 7:
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO CÍTRICO:PREPARATION OF CITRIC ACID PELLETS:
[0152] Ácido cítrico e celulose microcristalina são mesclados e a essa mescla é adicionada solução de hidroxipropil celulose em álcool isopropílico para obter uma massa úmida. Essa massa úmida é extrudada, esferonizada, seca e tríada para gerar péletes.[0152] Citric acid and microcrystalline cellulose are mixed and to this mixture is added a solution of hydroxypropyl cellulose in isopropyl alcohol to obtain a moist mass. This wet mass is extruded, spheronized, dried and ground to generate pellets.
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO CÍTRICO ISOLADOS (PÉLETES DE ÁCIDO CÍTRICO REVESTIDOS):PREPARATION OF ISOLATED CITRIC ACID PELLETS (COATED CITRIC ACID PELLETS):
PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO DE ISOLAMENTO:PREPARATION OF INSULATION SOLUTION:
FÓRMULA 1:FORMULA 1:
[0153] HPMC e sacarose são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[0153] HPMC and sucrose are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 41/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 41/65
36/5736/57
FÓRMULA 2:FORMULA 2:
[0154] HPMC e citrato de trietila são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[0154] HPMC and triethyl citrate are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
FÓRMULA 3:FORMULA 3:
[0155] HPMC é adicionado à água purificada e misturado no homogenizador. Talco e PEG 6000 são adicionados à mistura obtida e misturados no homogenizador. [0156] Péletes de ácido cítrico são revestidos com solução de isolamento que é selecionada dentre as Fórmulas 1 a 3.[0155] HPMC is added to the purified water and mixed in the homogenizer. Talc and PEG 6000 are added to the obtained mixture and mixed in the homogenizer. [0156] Citric acid pellets are coated with an insulating solution that is selected from Formulas 1 to 3.
PREPARAÇÃO DE PÓ DE MISTURA QUE CONTÉM ÁCIDO CÍTRICOPREPARATION OF MIXTURE POWDER CONTAINING CITRIC ACID
[0157] Ácido cítrico, dióxido de silicone coloidal seco com aspersão de lactose e amido pré-gelatinizado são tamisados e mesclados. Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos.[0157] Citric acid, dry colloidal silicon dioxide with a spray of lactose and pregelatinized starch are sieved and mixed. Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 1:PRODUCTION METHOD 1:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANAPREPARATION OF DABIGATRAN ETEXYLATE BEADS
[0158] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados. Essa mistura é granulada com água. Os grânulos são secos a 50° C e tamisados. Estearato de magnésio é adicionado aos grânulos secos e misturados.[0158] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed. This mixture is granulated with water. The granules are dried at 50 ° C and sieved. Magnesium stearate is added to the dried and mixed granules.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0159] Péletes de ácido cítrico revestidos ou péletes de ácido cítrico ou mistura de pó que contém ácido cítrico são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e grânulos de etexilato de dabigatrana são preenchidos na primeira cápsula.[0159] Coated citric acid pellets or citric acid pellets or powder mixture containing citric acid are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and granules of dabigatran etexilate are filled into the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 2:PRODUCTION METHOD 2:
[0160] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados. A mistura de pó é granulada com água e seca em um forno a 50° C. Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos. A mistura de pó é comprimida em minitabletes.[0160] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed. The powder mixture is granulated with water and dried in an oven at 50 ° C. Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes. The powder mixture is compressed into mini tablets.
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 42/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 42/65
37/5737/57
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0161] Péletes de ácido cítrico revestidos ou péletes de ácido cítrico ou mistura de pó que contém ácido cítrico são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e etexilato de dabigatrana na forma de minitabletes são preenchidos na primeira cápsula.[0161] Coated citric acid pellets or citric acid pellets or powder mixture containing citric acid are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and dabigatran etexilate in the form of mini tablets are filled into the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 3:PRODUCTION METHOD 3:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANAPREPARATION OF DABIGATRAN ETEXYLATE BEADS
[0162] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são misturados. Uma parte do estearato de magnésio é adicionada à mescla e misturada. A mistura é comprimida por compactação por rolete. A mistura comprimida (grânulos) é tamisada. Magnésio restante é adicionado aos grânulos tamisados e misturados.[0162] Dabigatran etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are mixed. A part of the magnesium stearate is added to the mixture and mixed. The mixture is compressed by roller compaction. The compressed mixture (granules) is sieved. Remaining magnesium is added to the sieved and mixed granules.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0163] Péletes de ácido cítrico revestidos ou péletes de ácido cítrico ou mistura de pó que contém ácido cítrico são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e grânulos de etexilato de dabigatrana são preenchidos na primeira cápsula.[0163] Coated citric acid pellets or citric acid pellets or powder mixture containing citric acid are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and granules of dabigatran etexilate are filled into the first capsule.
EXEMPLO 8:EXAMPLE 8:
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 43/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 43/65
38/5738/57
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO CÍTRICO:PREPARATION OF CITRIC ACID PELLETS:
[0164] Ácido cítrico e celulose microcristalina são mesclados e a essa mescla é adicionada solução de hidroxipropil celulose em álcool isopropílico para obter uma massa úmida. Essa massa úmida é extrudada, esferonizada, seca e tríada para gerar péletes.[0164] Citric acid and microcrystalline cellulose are mixed and to this mixture is added a solution of hydroxypropyl cellulose in isopropyl alcohol to obtain a moist mass. This wet mass is extruded, spheronized, dried and ground to generate pellets.
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO CÍTRICO ISOLADOS (PÉLETES DE ÁCIDO CÍTRICO REVESTIDOS):PREPARATION OF ISOLATED CITRIC ACID PELLETS (COATED CITRIC ACID PELLETS):
PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO DE ISOLAMENTO:PREPARATION OF INSULATION SOLUTION:
FÓRMULA 1:FORMULA 1:
[0165] HPMC e sacarose são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[0165] HPMC and sucrose are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
FÓRMULA 2:FORMULA 2:
[0166] HPMC e citrato de trietila são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[0166] HPMC and triethyl citrate are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
FÓRMULA 3:FORMULA 3:
[0167] HPMC é adicionado à água purificada e misturado no homogenizador. Talco e PEG 6000 são adicionados à mistura obtida e misturados no homogenizador. [0168] Péletes de ácido cítrico são revestidos com solução de isolamento que é selecionada dentre as Fórmulas 1 a 3.[0167] HPMC is added to the purified water and mixed in the homogenizer. Talc and PEG 6000 are added to the obtained mixture and mixed in the homogenizer. [0168] Citric acid pellets are coated with an insulating solution that is selected from Formulas 1 to 3.
PREPARAÇÃO DE PÓ DE MISTURA QUE CONTÉM ÁCIDO CÍTRICOPREPARATION OF MIXTURE POWDER CONTAINING CITRIC ACID
[0169] Ácido cítrico, dióxido de silicone coloidal seco com aspersão de lactose e amido pré-gelatinizado são tamisados e mesclados. Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos.[0169] Citric acid, dry colloidal silicone dioxide with a spray of lactose and pregelatinized starch are sieved and mixed. Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 1:PRODUCTION METHOD 1:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANAPREPARATION OF DABIGATRAN ETEXYLATE BEADS
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 44/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 44/65
39/5739/57
[0170] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados. Essa mistura é granulada com água. Os grânulos são secos a 50° C e tamisados. Estearato de magnésio é adicionado aos grânulos secos e misturados.[0170] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed. This mixture is granulated with water. The granules are dried at 50 ° C and sieved. Magnesium stearate is added to the dried and mixed granules.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0171] Etexilato de dabigatrana grânulos são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e péletes de ácido cítrico revestidos ou péletes de ácido cítrico ou mistura de pó que contém ácido cítrico são preenchidos na primeira cápsula.[0171] Dabigatran Etexylate granules are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and coated citric acid pellets or citric acid pellets or powder mixture containing citric acid are filled into the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 2:PRODUCTION METHOD 2:
[0172] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados. A mistura de pó é granulada com água e seca em um forno a 50° C. Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos. A mistura de pó é comprimida em minitabletes.[0172] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed. The powder mixture is granulated with water and dried in an oven at 50 ° C. Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes. The powder mixture is compressed into mini tablets.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0173] Etexilato de dabigatrana na forma de minitabletes são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e péletes de ácido cítrico revestidos ou péletes de ácido cítrico ou mistura de pó que contém ácido cítrico são preenchidos na primeira cápsula.[0173] Dabigatran Etexylate in the form of minitablets are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and coated citric acid pellets or citric acid pellets or powder mixture containing citric acid are filled into the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 3:PRODUCTION METHOD 3:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANA [0174] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são misturados. Uma parte do estearato de magnésio é adicionada à mescla e misturada. A mistura é comprimida por compactação por rolete. A mistura comprimida (grânulos) é tamisada. Magnésio restante é adicionado aos grânulos tamisados e misturados.PREPARATION OF DABIGATRAN ETEXYLATE GRANULES [0174] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are mixed. A part of the magnesium stearate is added to the mixture and mixed. The mixture is compressed by roller compaction. The compressed mixture (granules) is sieved. Remaining magnesium is added to the sieved and mixed granules.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0175] Etexilato de dabigatrana grânulos são preenchidos na segunda cápsula. A[0175] Dabigatran Etexylate granules are filled in the second capsule. THE
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 45/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 45/65
40/57 segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e péletes de ácido cítrico revestidos ou péletes de ácido cítrico ou mistura de pó que contém ácido cítrico são preenchidos na primeira cápsula.40/57 second capsule is inserted into the first capsule and coated citric acid pellets or citric acid pellets or powder mixture containing citric acid are filled into the first capsule.
EXEMPLO 9:EXAMPLE 9:
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO TARTÁRICO:PREPARATION OF TARTARIC ACID PELLETS:
[0176] Ácido tartárico e celulose microcristalina são mesclados e a essa mescla é adicionada solução de hidroxipropil celulose em álcool isopropílico para obter uma massa úmida. Essa massa úmida é extrudada, esferonizada, seca e tríada para gerar péletes.[0176] Tartaric acid and microcrystalline cellulose are mixed and to this mixture is added a solution of hydroxypropyl cellulose in isopropyl alcohol to obtain a moist mass. This wet mass is extruded, spheronized, dried and ground to generate pellets.
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO TARTÁRICO ISOLADOS (PÉLETES DE ÁCIDO TARTÁRICO REVESTIDOS):PREPARATION OF ISOLATED TARTARIC ACID PELLETS (COATED TARTARIC ACID PELLETS):
PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO DE ISOLAMENTO:PREPARATION OF INSULATION SOLUTION:
FÓRMULA 1:FORMULA 1:
[0177] HPMC e sacarose são adicionados à água purificada e misturados. Talco[0177] HPMC and sucrose are added to the purified water and mixed. Baby powder
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 46/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 46/65
41/57 é adicionado à mistura obtida e misturado.41/57 is added to the obtained mixture and mixed.
FÓRMULA 2:FORMULA 2:
[0178] HPMC e citrato de trietila são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[0178] HPMC and triethyl citrate are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
FÓRMULA 3:FORMULA 3:
[0179] HPMC é adicionado à água purificada e misturado no homogenizador. Talco e PEG 6000 são adicionados à mistura obtida e misturados no homogenizador. [0180] Ácido tartárico péletes são revestidos com solução de isolamento que é selecionados dentre as Fórmulas 1 a 3.[0179] HPMC is added to the purified water and mixed in the homogenizer. Talc and PEG 6000 are added to the obtained mixture and mixed in the homogenizer. [0180] Tartaric acid pellets are coated with an insulating solution that is selected from Formulas 1 to 3.
PREPARAÇÃO DE PÓ DE MISTURA QUE CONTÉM ÁCIDO TARTÁRICOPREPARATION OF MIXTURE POWDER CONTAINING TARTARIC ACID
[0181] Ácido tartárico, dióxido de silicone coloidal seco com aspersão de lactose e amido pré-gelatinizado são tamisados e mesclados. Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos.[0181] Tartaric acid, dry colloidal silicon dioxide with a spray of lactose and pregelatinized starch are sieved and mixed. Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 1:PRODUCTION METHOD 1:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANAPREPARATION OF DABIGATRAN ETEXYLATE BEADS
[0182] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados. Essa mistura é granulada com água. Os grânulos são secos a 50° C e tamisados. Estearato de magnésio é adicionado aos grânulos secos e misturados.[0182] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed. This mixture is granulated with water. The granules are dried at 50 ° C and sieved. Magnesium stearate is added to the dried and mixed granules.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0183] Péletes de ácido tartárico revestidos ou péletes de ácido tartárico ou mistura de pó que contêm ácido tartárico são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e grânulos de etexilato de dabigatrana são preenchidos na primeira cápsula.[0183] Coated tartaric acid pellets or tartaric acid pellets or powder mixtures containing tartaric acid are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and granules of dabigatran etexilate are filled into the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 2:PRODUCTION METHOD 2:
[0184] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados. A mistura de pó é granulada com água e seca em um forno a 50° C.[0184] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed. The powder mixture is granulated with water and dried in an oven at 50 ° C.
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 47/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 47/65
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Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos. A mistura de pó é comprimida em minitabletes.Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes. The powder mixture is compressed into mini tablets.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0185] Péletes de ácido tartárico revestidos ou péletes de ácido tartárico ou mistura de pó que contêm ácido tartárico são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e etexilato de dabigatrana na forma de minitabletes são preenchidos na primeira cápsula.[0185] Coated tartaric acid pellets or tartaric acid pellets or powder mixtures containing tartaric acid are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and dabigatran etexilate in the form of mini tablets are filled into the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 3:PRODUCTION METHOD 3:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANAPREPARATION OF DABIGATRAN ETEXYLATE BEADS
[0186] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são misturados. Uma parte do estearato de magnésio é adicionada à mescla e misturada. A mistura é comprimida por compactação por rolete. A mistura comprimida (grânulos) é tamisada. Magnésio restante é adicionado aos grânulos tamisados e misturados.[0186] Dabigatran etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are mixed. A part of the magnesium stearate is added to the mixture and mixed. The mixture is compressed by roller compaction. The compressed mixture (granules) is sieved. Remaining magnesium is added to the sieved and mixed granules.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0187] Péletes de ácido tartárico revestidos ou péletes de ácido tartárico ou mistura de pó que contêm ácido tartárico são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e grânulos de etexilato de dabigatrana são preenchidos na primeira cápsula.[0187] Coated tartaric acid pellets or tartaric acid pellets or powder mixtures containing tartaric acid are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and granules of dabigatran etexilate are filled into the first capsule.
EXEMPLO 10:EXAMPLE 10:
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 48/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 48/65
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PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO TARTÁRICO:PREPARATION OF TARTARIC ACID PELLETS:
[0188] Ácido tartárico e celulose microcristalina são mesclados e a essa mescla é adicionada solução de hidroxipropil celulose em álcool isopropílico para obter uma massa úmida. Essa massa úmida é extrudada, esferonizada, seca e tríada para gerar péletes.[0188] Tartaric acid and microcrystalline cellulose are mixed and to this mixture is added a solution of hydroxypropyl cellulose in isopropyl alcohol to obtain a moist mass. This wet mass is extruded, spheronized, dried and ground to generate pellets.
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO TARTÁRICO ISOLADOS (PÉLETES DE ÁCIDO TARTÁRICO REVESTIDOS):PREPARATION OF ISOLATED TARTARIC ACID PELLETS (COATED TARTARIC ACID PELLETS):
PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO DE ISOLAMENTO:PREPARATION OF INSULATION SOLUTION:
FÓRMULA 1:FORMULA 1:
[0189] HPMC e sacarose são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[0189] HPMC and sucrose are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
FÓRMULA 2:FORMULA 2:
[0190] HPMC e citrato de trietila são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[0190] HPMC and triethyl citrate are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
FORMULAS:FORMULAS:
[0191] HPMC é adicionado à água purificada e misturado no homogenizador. Talco e PEG 6000 são adicionados à mistura obtida e misturados no homogenizador. [0192] Ácido tartárico péletes são revestidos com solução de isolamento que é selecionados dentre as Fórmulas 1 a 3.[0191] HPMC is added to the purified water and mixed in the homogenizer. Talc and PEG 6000 are added to the obtained mixture and mixed in the homogenizer. [0192] Tartaric acid pellets are coated with insulation solution that is selected from Formulas 1 to 3.
PREPARAÇÃO DE PÓ DE MISTURA QUE CONTÉM ÁCIDO TARTÁRICOPREPARATION OF MIXTURE POWDER CONTAINING TARTARIC ACID
[0193] Ácido tartárico, dióxido de silicone coloidal seco com aspersão de lactose e amido pré-gelatinizado são tamisados e mesclados. Estearato de magnésio é[0193] Tartaric acid, dry colloidal silicone dioxide with a spray of lactose and pregelatinized starch are sieved and mixed. Magnesium stearate is
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 49/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 49/65
44/57 adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos.44/57 added and mixed for another 1 to 2 minutes.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 1:PRODUCTION METHOD 1:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANA [0194] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados. Essa mistura é granulada com água. Os grânulos são secos a 50° C e tamisados. Estearato de magnésio é adicionado aos grânulos secos e misturados.PREPARATION OF DABIGATRANA ETEXYLATE GRANULES [0194] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed. This mixture is granulated with water. The granules are dried at 50 ° C and sieved. Magnesium stearate is added to the dried and mixed granules.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0195] Etexilato de dabigatrana grânulos são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e péletes de ácido tartárico revestidos ou péletes de ácido tartárico ou mistura de pó que contêm ácido tartárico são preenchidas na primeira cápsula.[0195] Dabigatran Etexylate granules are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and coated tartaric acid pellets or tartaric acid pellets or powder mixtures containing tartaric acid are filled into the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 2:PRODUCTION METHOD 2:
[0196] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados. A mistura de pó é granulada com água e seca em um forno a 50° C. Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos. A mistura de pó é comprimida em minitabletes.[0196] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed. The powder mixture is granulated with water and dried in an oven at 50 ° C. Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes. The powder mixture is compressed into mini tablets.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0197] Etexilato de dabigatrana na forma de minitabletes são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e péletes de ácido tartárico revestidos ou péletes de ácido tartárico ou mistura de pó que contêm ácido tartárico são preenchidas na primeira cápsula.[0197] Dabigatran Etexylate in the form of minitablets are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and coated tartaric acid pellets or tartaric acid pellets or powder mixtures containing tartaric acid are filled into the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 3:PRODUCTION METHOD 3:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANA [0198] Etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são misturados. Uma parte do estearato de magnésio é adicionada à mescla e misturada. A mistura é comprimida por compactação por rolete. A mistura comprimida (grânulos) é tamisada.PREPARATION OF DABIGATRANA ETEXYLATE GRANULES [0198] Dabigatran Etexylate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are mixed. A part of the magnesium stearate is added to the mixture and mixed. The mixture is compressed by roller compaction. The compressed mixture (granules) is sieved.
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 50/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 50/65
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Magnésio restante é adicionado aos grânulos tamisados e misturados.Remaining magnesium is added to the sieved and mixed granules.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0199] Etexilato de dabigatrana grânulos são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e péletes de ácido tartárico revestidos ou péletes de ácido tartárico ou mistura de pó que contêm ácido tartárico são preenchidas na primeira cápsula.[0199] Dabigatran Etexylate granules are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and coated tartaric acid pellets or tartaric acid pellets or powder mixtures containing tartaric acid are filled into the first capsule.
[0200] Em uma modalidade, a presente invenção fornece outras soluções com uso de ciclodextrina ou polivinilpirrolidona (PVP) ou glicol de polietileno (PEG) ou mistura dos mesmos para aumentar a solubilidade de etexilato de dabigatrana nessas composições farmacêuticas.[0200] In one embodiment, the present invention provides other solutions using cyclodextrin or polyvinylpyrrolidone (PVP) or polyethylene glycol (PEG) or a mixture thereof to increase the solubility of dabigatran etexylate in these pharmaceutical compositions.
[0201] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende a primeira formulação e a segunda formulação em que;[0201] According to an embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition comprises the first formulation and the second formulation in which;
a) a primeira formulação compreendea) the first formulation comprises
- 30,0 a 80,0% em peso do inibidor de trombina direto na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres dos mesmos;- 30.0 to 80.0% by weight of the direct thrombin inhibitor in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof;
- 3,0 a 30,0% em peso de cilodextrina ou PVP ou PEG ou misturas dos mesmos;- 3.0 to 30.0% by weight of cilodextrin or PVP or PEG or mixtures thereof;
- 5,0 a 50,0% em peso de diluente;- 5.0 to 50.0% by weight of diluent;
- 1,0 a 30,0% em peso de aglutinante;- 1.0 to 30.0% by weight of binder;
- 0,1 a 3,0% em peso de deslizante;- 0.1 to 3.0% by weight of slider;
- 1,0 a 15,0% em peso de desintegrante;- 1.0 to 15.0% by weight of disintegrant;
- 0,1 a 5,0% em peso de lubrificante, e b) a segunda formulação compreende- 0.1 to 5.0% by weight of lubricant, and b) the second formulation comprises
- 10,0 a 50,0% em peso de péletes de ácido orgânico ou péletes de ácido orgânico revestidos (isolados) ou mistura de pó contendo ácido orgânico;- 10.0 to 50.0% by weight of organic acid pellets or coated (isolated) organic acid pellets or powder mixture containing organic acid;
em porcentagens em peso com base no peso total da composição.in weight percentages based on the total weight of the composition.
[0202] Outra modalidade da presente invenção fornece um método de preparo da composição farmacêutica, em que o processo compreende as seguintes etapas:[0202] Another embodiment of the present invention provides a method of preparing the pharmaceutical composition, in which the process comprises the following steps:
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 51/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 51/65
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a. Preparar a primeira formulação que compreendeThe. Prepare the first formulation that comprises
i. Suspender o inibidor de trombina direto na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres do mesmo com um solvente para obter uma primeira suspensão;i. Suspending the direct thrombin inhibitor in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof with a solvent to obtain a first suspension;
ii. Suspender a ciclodextrina ou PVP ou PEG ou mistura dos mesmos com um solvente para obter uma segunda suspensão;ii. Suspend cyclodextrin or PVP or PEG or mix them with a solvent to obtain a second suspension;
iii. Adicionar a segunda suspensão obtida na etapa (ii) à primeira suspensão obtida na etapa (i) para obter uma mescla de inibidor de trombina direto;iii. Add the second suspension obtained in step (ii) to the first suspension obtained in step (i) to obtain a mixture of direct thrombin inhibitor;
iv. Tamisar e misturar diluente, aglutinante, deslizante e desintegrante para obter uma mistura;iv. Sieve and mix diluent, binder, glide and disintegrant to obtain a mixture;
v. Granular a mescla do inibidor de trombina direto obtida na etapa (iii) com a mistura obtida na etapa (iv) para obter grânulos;v. Granulate the mixture of the direct thrombin inhibitor obtained in step (iii) with the mixture obtained in step (iv) to obtain granules;
vi. Secar os grânulos obtidos na etapa (v) e tamisar;saw. Dry the granules obtained in step (v) and sieve;
vii. Adicionar lubrificante aos grânulos obtidos na etapa (vi) e misturar;vii. Add lubricant to the granules obtained in step (vi) and mix;
b. Preparar a segunda formulação que compreendeB. Prepare the second formulation comprising
i. Mesclar o ácido orgânico e opcionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável;i. Merge the organic acid and optionally at least one pharmaceutically acceptable excipient;
ii. Extrudar ou esferonizar a mescla da etapa (i) para formar péletes de ácido orgânico;ii. Extrude or spheronize the mixture of step (i) to form pellets of organic acid;
iii. Opcionalmente revestir os péletes orgânicos com uma solução de isolamento;iii. Optionally coat the organic pellets with an insulation solution;
c. Preencher a segunda formulação na segunda cápsula e;ç. Fill the second formulation in the second capsule and;
d. Inserir a segunda cápsula na primeira cápsula e subsequentemente preencher a primeira formulação na primeira cápsula.d. Insert the second capsule in the first capsule and subsequently fill the first formulation in the first capsule.
[0203] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende a primeira formulação e a segunda formulação em que;[0203] According to an embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition comprises the first formulation and the second formulation in which;
a) a primeira formulação compreendea) the first formulation comprises
- 30,0 a 80,0% em peso de etexilato de dabigatrana na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou- 30.0 to 80.0% by weight of dabigatran etexilate in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 52/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 52/65
47/57 ésteres dos mesmos;47/57 esters thereof;
- 3,0 a 30,0% em peso de cilodextrina ou PVP ou PEG ou misturas dos mesmos;- 3.0 to 30.0% by weight of cilodextrin or PVP or PEG or mixtures thereof;
- 5,0 a 50,0% em peso de celulose microcristalina;- 5.0 to 50.0% by weight of microcrystalline cellulose;
- 1,0 a 30,0% em peso de hidroxipropil metil celulose;- 1.0 to 30.0% by weight of hydroxypropyl methyl cellulose;
- 0,1 a 3,0% em peso de dióxido de silício coloidal;- 0.1 to 3.0% by weight of colloidal silicon dioxide;
- 1,0 a 15,0% em peso de sódio de croscarmelose;- 1.0 to 15.0% by weight of croscarmellose sodium;
- 0,1 a 5,0% em peso de estearato de magnésio, e- 0.1 to 5.0% by weight of magnesium stearate, and
b) a segunda formulação compreendeb) the second formulation comprises
- 10,0 a 50,0% em peso de péletes de ácido cítrico ou ácido tartárico ou péletes revestidos (isolados) de ácido cítrico ou ácido tartárico ou mistura de pó contendo ácido cítrico ou ácido tartárico;- 10.0 to 50.0% by weight of citric acid or tartaric acid pellets or coated (isolated) citric acid or tartaric pellets or powder mixture containing citric acid or tartaric acid;
em porcentagens em peso com base no peso total da composição.in weight percentages based on the total weight of the composition.
[0204] Outra modalidade da presente invenção fornece um método de preparo da composição farmacêutica, em que o processo compreende as seguintes etapas:[0204] Another embodiment of the present invention provides a method of preparing the pharmaceutical composition, in which the process comprises the following steps:
a. Preparar a primeira formulação que compreendeThe. Prepare the first formulation that comprises
i. Suspender etexilato de dabigatrana na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres dos mesmos com um solvente selecionados a partir de um grupo que compreende álcool etílico, 2-propanol ou mistura dos mesmos para obter uma primeira suspensão;i. Suspend dabigatran etexylate in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof with a solvent selected from a group comprising ethyl alcohol, 2-propanol or a mixture thereof to obtain a first suspension;
ii. Suspender a ciclodextrina ou PVP ou PEG ou mistura dos mesmos com água para obter uma segunda suspensão;ii. Suspend cyclodextrin or PVP or PEG or mix them with water to obtain a second suspension;
iii. Adicionar a segunda suspensão obtida na etapa (ii) à primeira suspensão obtida na etapa (i) para obter uma mescla de etexilato de dabigatrana;iii. Add the second suspension obtained in step (ii) to the first suspension obtained in step (i) to obtain a mixture of dabigatran etexilate;
iv. Tamisar e misturar celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose para obter uma mistura;iv. Sieve and mix microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium to obtain a mixture;
v. Granular a mescla do etexilato de dabigatrana obtida na etapa (iii) com a mistura obtida na etapa (iv) para obter grânulos;v. Granulate the mixture of dabigatran etexilate obtained in step (iii) with the mixture obtained in step (iv) to obtain granules;
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 53/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 53/65
48/57 vi. Secar os grânulos obtidos na etapa (v) e tamisar;48/57 vi. Dry the granules obtained in step (v) and sieve;
vii. Adicionar estearato de magnésio aos grânulos obtidos na etapa (vi) e misturar;vii. Add magnesium stearate to the granules obtained in step (vi) and mix;
b. Preparar a segunda formulação que compreendeB. Prepare the second formulation comprising
i. Mesclar ácido cítrico ou ácido tartárico e opcionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável;i. Merge citric acid or tartaric acid and optionally at least one pharmaceutically acceptable excipient;
ii. Extrudar ou esferonizar a mescla da etapa (i) para formar ácido cítrico ou péletes de ácido tartárico;ii. Extrude or spheronize the mixture of step (i) to form citric acid or tartaric acid pellets;
iii. Opcionalmente revestir o ácido cítrico ou péletes de ácido tartárico com uma solução de isolamento;iii. Optionally coat the citric acid or tartaric acid pellets with an insulating solution;
c. Preencher a segunda formulação na segunda cápsula e;ç. Fill the second formulation in the second capsule and;
d. Inserir a segunda cápsula na primeira cápsula e subsequentemente preencher a primeira formulação na primeira cápsula.d. Insert the second capsule in the first capsule and subsequently fill the first formulation in the first capsule.
[0205] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende a primeira formulação e a segunda formulação em que;[0205] According to an embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition comprises the first formulation and the second formulation in which;
a) a primeira formulação compreendea) the first formulation comprises
- 10,0 a 50,0% em peso de péletes de ácido orgânico ou péletes de ácido orgânico revestidos (isolados) ou mistura de pó contendo ácido orgânico, e- 10.0 to 50.0% by weight of organic acid pellets or coated (isolated) organic acid pellets or powder mixture containing organic acid, and
b) a segunda formulação compreendeb) the second formulation comprises
- 30,0 a 80,0% em peso do inibidor de trombina direto na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres dos mesmos;- 30.0 to 80.0% by weight of the direct thrombin inhibitor in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof;
- 3,0 a 30,0% em peso de cilodextrina ou PVP ou PEG ou misturas dos mesmos;- 3.0 to 30.0% by weight of cilodextrin or PVP or PEG or mixtures thereof;
- 5,0 a 50,0% em peso de diluente;- 5.0 to 50.0% by weight of diluent;
- 1,0 a 30,0% em peso de aglutinante;- 1.0 to 30.0% by weight of binder;
- 0,1 a 3,0% em peso de deslizante;- 0.1 to 3.0% by weight of slider;
- 1,0 a 15,0% em peso de desintegrante;- 1.0 to 15.0% by weight of disintegrant;
- 0,1 a 5,0% em peso de lubrificante;- 0.1 to 5.0% by weight of lubricant;
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 54/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 54/65
49/57 em porcentagens em peso com base no peso total da composição.49/57 in weight percentages based on the total weight of the composition.
[0206] Outra modalidade da presente invenção fornece um método de preparo da composição farmacêutica, em que o processo compreende as seguintes etapas:[0206] Another embodiment of the present invention provides a method of preparing the pharmaceutical composition, in which the process comprises the following steps:
a. Preparar a primeira formulação que compreendeThe. Prepare the first formulation that comprises
i. Mesclar o ácido orgânico e opcionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável;i. Merge the organic acid and optionally at least one pharmaceutically acceptable excipient;
ii. Extrudar ou esferonizar a mescla da etapa (i) para formar péletes de ácido orgânico;ii. Extrude or spheronize the mixture of step (i) to form pellets of organic acid;
iii. Opcionalmente revestir os péletes orgânicos com uma solução de isolamento;iii. Optionally coat the organic pellets with an insulation solution;
b. Preparar a segunda formulação que compreendeB. Prepare the second formulation comprising
i. Suspender o inibidor de trombina direto na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres do mesmo com um solvente para obter uma primeira suspensão;i. Suspending the direct thrombin inhibitor in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof with a solvent to obtain a first suspension;
ii. Suspender a ciclodextrina ou PVP ou PEG ou mistura dos mesmos com um solvente para obter uma segunda suspensão;ii. Suspend cyclodextrin or PVP or PEG or mix them with a solvent to obtain a second suspension;
iii. Adicionar a segunda suspensão obtida na etapa (ii) à primeira suspensão obtida na etapa (i) para obter uma mescla de inibidor de trombina direto;iii. Add the second suspension obtained in step (ii) to the first suspension obtained in step (i) to obtain a mixture of direct thrombin inhibitor;
iv. Tamisar e misturar diluente, aglutinante, deslizante e desintegrante para obter uma mistura;iv. Sieve and mix diluent, binder, glide and disintegrant to obtain a mixture;
v. Granular a mescla do inibidor de trombina direto obtida na etapa (iii) com a mistura obtida na etapa (iv) para obter grânulos;v. Granulate the mixture of the direct thrombin inhibitor obtained in step (iii) with the mixture obtained in step (iv) to obtain granules;
vi. Secar os grânulos obtidos na etapa (v) e tamisar;saw. Dry the granules obtained in step (v) and sieve;
vii. Adicionar lubrificante aos grânulos obtidos na etapa (vi) e misturar;vii. Add lubricant to the granules obtained in step (vi) and mix;
c. Preencher a segunda formulação na segunda cápsula e;ç. Fill the second formulation in the second capsule and;
d. Inserir a segunda cápsula na primeira cápsula e subsequentemente preencher a primeira formulação na primeira cápsula.d. Insert the second capsule in the first capsule and subsequently fill the first formulation in the first capsule.
[0207] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende a primeira formulação e a segunda formulação em que;[0207] According to an embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition comprises the first formulation and the second formulation in which;
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 55/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 55/65
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a) a primeira formulação compreendea) the first formulation comprises
- 10,0 a 50,0% em peso de péletes de ácido cítrico ou ácido tartárico ou péletes revestidos (isolados) de ácido cítrico ou ácido tartárico ou mistura de pó contendo ácido cítrico ou ácido tartárico, e- 10.0 to 50.0% by weight of citric acid or tartaric acid pellets or coated (isolated) pellets of citric acid or tartaric acid or powder mixture containing citric acid or tartaric acid, and
b) a segunda formulação compreendeb) the second formulation comprises
- 30,0 a 80,0% em peso de etexilato de dabigatrana na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres dos mesmos;- 30.0 to 80.0% by weight of dabigatran etexilate in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof;
- 3,0 a 30,0% em peso de cilodextrina ou PVP ou PEG ou misturas dos mesmos;- 3.0 to 30.0% by weight of cilodextrin or PVP or PEG or mixtures thereof;
- 5,0 a 50,0% em peso de celulose microcristalina;- 5.0 to 50.0% by weight of microcrystalline cellulose;
- 1,0 a 30,0% em peso de hidroxipropil metil celulose;- 1.0 to 30.0% by weight of hydroxypropyl methyl cellulose;
- 0,1 a 3,0% em peso de dióxido de silício coloidal;- 0.1 to 3.0% by weight of colloidal silicon dioxide;
- 1,0 a 15,0% em peso de sódio de croscarmelose;- 1.0 to 15.0% by weight of croscarmellose sodium;
- 0,1 a 5,0% em peso de estearato de magnésio;- 0.1 to 5.0% by weight of magnesium stearate;
em porcentagens em peso com base no peso total da composição.in weight percentages based on the total weight of the composition.
[0208] Outra modalidade da presente invenção fornece um método de preparo da composição farmacêutica, em que o processo compreende as seguintes etapas:[0208] Another embodiment of the present invention provides a method of preparing the pharmaceutical composition, in which the process comprises the following steps:
a. Preparar a primeira formulação que compreendeThe. Prepare the first formulation that comprises
i. Mesclar ácido cítrico ou ácido tartárico e opcionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável;i. Merge citric acid or tartaric acid and optionally at least one pharmaceutically acceptable excipient;
ii. Extrudar ou esferonizar a mescla da etapa (i) para formar ácido cítrico ou péletes de ácido tartárico;ii. Extrude or spheronize the mixture of step (i) to form citric acid or tartaric acid pellets;
iii. Opcionalmente revestir o ácido cítrico ou péletes de ácido tartárico com uma solução de isolamento;iii. Optionally coat the citric acid or tartaric acid pellets with an insulating solution;
b. Preparar a segunda formulação que compreendeB. Prepare the second formulation comprising
i. Suspender etexilato de dabigatrana na forma da base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, solvatos, hidratos ou ésteres dos mesmos com um solvente selecionados a partir de um grupo que compreende álcooli. Suspend dabigatran etexylate in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, solvates, hydrates or esters thereof with a solvent selected from a group comprising alcohol
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 56/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 56/65
51/57 etílico, 2-propanol ou mistura dos mesmos para obter uma primeira suspensão;51/57 ethyl, 2-propanol or mixture thereof to obtain a first suspension;
ii. Suspender a ciclodextrina ou PVP ou PEG ou mistura dos mesmos com água para obter uma segunda suspensão;ii. Suspend cyclodextrin or PVP or PEG or mix them with water to obtain a second suspension;
iii. Adicionar a segunda suspensão obtida na etapa (ii) à primeira suspensão obtida na etapa (i) para obter uma mescla de etexilato de dabigatrana;iii. Add the second suspension obtained in step (ii) to the first suspension obtained in step (i) to obtain a mixture of dabigatran etexilate;
iv. Tamisar e misturar celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose para obter uma mistura;iv. Sieve and mix microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium to obtain a mixture;
v. Granular a mescla do etexilato de dabigatrana obtida na etapa (iii) com a mistura obtida na etapa (iv) para obter grânulos;v. Granulate the mixture of dabigatran etexilate obtained in step (iii) with the mixture obtained in step (iv) to obtain granules;
vi. Secar os grânulos obtidos na etapa (v) e tamisar;saw. Dry the granules obtained in step (v) and sieve;
vii. Adicionar estearato de magnésio aos grânulos obtidos na etapa (vi) e misturar.vii. Add magnesium stearate to the granules obtained in step (vi) and mix.
c. Preencher a segunda formulação na segunda cápsula e;ç. Fill the second formulation in the second capsule and;
d. Inserir a segunda cápsula na primeira cápsula e subsequentemente preencher a primeira formulação na primeira cápsula.d. Insert the second capsule in the first capsule and subsequently fill the first formulation in the first capsule.
EXEMPLO 11:EXAMPLE 11:
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 57/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 57/65
52/5752/57
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO ORGÂNICO:PREPARATION OF ORGANIC ACID PELLETS:
[0209] Ácido orgânico e celulose microcristalina são mesclados e a essa mescla é adicionada solução de hidroxipropil celulose em álcool isopropílico para obter uma massa úmida. Essa massa úmida é extrudada, esferonizada, seca e tríada para gerar péletes.[0209] Organic acid and microcrystalline cellulose are mixed and to this mixture is added a solution of hydroxypropyl cellulose in isopropyl alcohol to obtain a moist mass. This wet mass is extruded, spheronized, dried and ground to generate pellets.
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO ORGÂNICO ISOLADOS (PÉLETES DE ÁCIDO ORGÂNICO REVESTIDOS):PREPARATION OF ISOLATED ORGANIC ACID PELLETS (COATED ORGANIC ACID PELLETS):
PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO DE ISOLAMENTO:PREPARATION OF INSULATION SOLUTION:
FÓRMULA 1:FORMULA 1:
[0210] HPMC e sacarose são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[0210] HPMC and sucrose are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
FÓRMULA 2:FORMULA 2:
[0211] HPMC e citrato de trietila são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[0211] HPMC and triethyl citrate are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
FÓRMULA 3:FORMULA 3:
[0212] HPMC é adicionado à água purificada e misturado no homogenizador. Talco e PEG 6000 são adicionados à mistura obtida e misturados no homogenizador. [0213] Péletes de ácido orgânico são revestidos com solução de isolamento que é selecionada dentre as Fórmulas 1 a 3.[0212] HPMC is added to the purified water and mixed in the homogenizer. Talc and PEG 6000 are added to the obtained mixture and mixed in the homogenizer. [0213] Organic acid pellets are coated with an insulating solution that is selected from Formulas 1 to 3.
PREPARAÇÃO DE PÓ DE MISTURA QUE CONTÉM ÁCIDO ORGÂNICO [0214] Ácido orgânico, dióxido de silicone coloidal seco com aspersão de lactose e amido pré-gelatinizado são tamisados e mesclados. Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos.PREPARATION OF MIXTURE POWDER CONTAINING ORGANIC ACID [0214] Organic acid, dry colloidal silicone dioxide with a spray of lactose and pregelatinized starch are sieved and mixed. Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 1:PRODUCTION METHOD 1:
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 58/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 58/65
53/5753/57
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANA [0215] Etexilato de dabigatrana é suspenso com álcool etílico ou 2-propanol. Ciclodextrina ou PVP ou PEG é suspenso com água. A suspensão de ciclodextrina ou PVP ou PEG é adicionada ao etexilato de dabigatrana suspenso com álcool etílico ou 2-propanol a 30 a 35°C. Celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados e subsequentemente misturados com a mescla de etexilato de dabigatrana e granulados. Os grânulos são secos a 55° C e tamisados. Estearato de magnésio é adicionado aos grânulos secos e misturados.PREPARATION OF DABIGATRAN ETEXYLATE BEADS [0215] Dabigatran Etexylate is suspended with ethyl alcohol or 2-propanol. Cyclodextrin or PVP or PEG is suspended with water. The cyclodextrin or PVP or PEG suspension is added to the dabigatran etexilate suspended with ethyl alcohol or 2-propanol at 30 to 35 ° C. Microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed and subsequently mixed with the mixture of dabigatran etexylate and granules. The granules are dried at 55 ° C and sieved. Magnesium stearate is added to the dried and mixed granules.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0216] Péletes de ácido orgânico revestidos ou péletes de ácido orgânico ou mistura de pó que contém ácido orgânico são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e grânulos de etexilato de dabigatrana são preenchidos na primeira cápsula.[0216] Coated organic acid pellets or organic acid pellets or powder mixture containing organic acid are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and granules of dabigatran etexilate are filled into the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 2:PRODUCTION METHOD 2:
[0217] Etexilato de dabigatrana é suspenso com álcool etílico ou 2-propanol. Ciclodextrina ou PVP ou PEG é suspenso com água. A suspensão de ciclodextrina ou PVP ou PEG é adicionada ao etexilato de dabigatrana suspenso com álcool etílico ou 2-propanol a 30 a 35°C. Celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados e subsequentemente misturados com a mescla de etexilato de dabigatrana e granulados. Os grânulos são secos a 55° C e tamisados. Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos. A mistura de pó é comprimida em minitabletes.[0217] Dabigatran Etexylate is suspended with ethyl alcohol or 2-propanol. Cyclodextrin or PVP or PEG is suspended with water. The cyclodextrin or PVP or PEG suspension is added to the dabigatran etexilate suspended with ethyl alcohol or 2-propanol at 30 to 35 ° C. Microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed and subsequently mixed with the mixture of dabigatran etexylate and granules. The granules are dried at 55 ° C and sieved. Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes. The powder mixture is compressed into mini tablets.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0218] Péletes de ácido orgânico revestidos ou péletes de ácido orgânico ou mistura de pó que contém ácido orgânico são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e etexilato de dabigatrana na forma de minitabletes são preenchidos na primeira cápsula.[0218] Coated organic acid pellets or organic acid pellets or powder mixture containing organic acid are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and dabigatran etexilate in the form of mini tablets are filled into the first capsule.
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 59/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 59/65
54/5754/57
MÉTODO DE PRODUÇÃO 3:PRODUCTION METHOD 3:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANAPREPARATION OF DABIGATRAN ETEXYLATE BEADS
[0219] Etexilato de dabigatrana, Ciclodextrina ou PVP ou PEG, Celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal, sódio de croscarmelose e metade do estearato de magnésio são tamisados e misturados. A mistura é comprimida por compactação por rolete. A mistura comprimida (grânulos) é tamisada. O estearato de magnésio restante é adicionado aos grânulos tamisados e misturado.[0219] Dabigatran Etexylate, Cyclodextrin or PVP or PEG, Microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium and half the magnesium stearate are sieved and mixed. The mixture is compressed by roller compaction. The compressed mixture (granules) is sieved. The remaining magnesium stearate is added to the sieved granules and mixed.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0220] Péletes de ácido orgânico revestidos ou péletes de ácido orgânico ou mistura de pó que contém ácido orgânico são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e grânulos de etexilato de dabigatrana são preenchidos na primeira cápsula.[0220] Coated organic acid pellets or organic acid pellets or powder mixture containing organic acid are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and granules of dabigatran etexilate are filled into the first capsule.
EXEMPLO 12:EXAMPLE 12:
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 60/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 60/65
55/5755/57
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO ORGÂNICO:PREPARATION OF ORGANIC ACID PELLETS:
[0221] Ácido orgânico e celulose microcristalina são mesclados e a essa mescla é adicionada solução de hidroxipropil celulose em álcool isopropílico para obter uma massa úmida. Essa massa úmida é extrudada, esferonizada, seca e tríada para gerar péletes.[0221] Organic acid and microcrystalline cellulose are mixed and to this mixture is added a solution of hydroxypropyl cellulose in isopropyl alcohol to obtain a moist mass. This wet mass is extruded, spheronized, dried and ground to generate pellets.
PREPARAÇÃO DE PÉLETES DE ÁCIDO ORGÂNICO ISOLADOS (PÉLETES DE ÁCIDO ORGÂNICO REVESTIDOS):PREPARATION OF ISOLATED ORGANIC ACID PELLETS (COATED ORGANIC ACID PELLETS):
PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO DE ISOLAMENTO:PREPARATION OF INSULATION SOLUTION:
FÓRMULA 1:FORMULA 1:
[0222] HPMC e sacarose são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[0222] HPMC and sucrose are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
FÓRMULA 2:FORMULA 2:
[0223] HPMC e citrato de trietila são adicionados à água purificada e misturados. Talco é adicionado à mistura obtida e misturado.[0223] HPMC and triethyl citrate are added to the purified water and mixed. Talc is added to the obtained mixture and mixed.
FÓRMULA 3:FORMULA 3:
[0224] HPMC é adicionado à água purificada e misturado no homogenizador. Talco e PEG 6000 são adicionados à mistura obtida e misturados no homogenizador. [0225] Péletes de ácido orgânico são revestidos com solução de isolamento que é selecionada dentre as Fórmulas 1 a 3.[0224] HPMC is added to the purified water and mixed in the homogenizer. Talc and PEG 6000 are added to the obtained mixture and mixed in the homogenizer. [0225] Organic acid pellets are coated with an insulating solution that is selected from Formulas 1 to 3.
PREPARAÇÃO DE PÓ DE MISTURA QUE CONTÉM ÁCIDO ORGÂNICO [0226] Ácido orgânico, dióxido de silicone coloidal seco com aspersão de lactose e amido pré-gelatinizado são tamisados e mesclados. Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos.PREPARATION OF MIXTURE POWDER CONTAINING ORGANIC ACID [0226] Organic acid, dry colloidal silicone dioxide with a spray of lactose and pregelatinized starch are sieved and mixed. Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 1:PRODUCTION METHOD 1:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANAPREPARATION OF DABIGATRAN ETEXYLATE BEADS
[0227] Etexilato de dabigatrana é suspenso com álcool etílico ou 2-propanol. Ciclodextrina ou PVP ou PEG é suspenso com água. A suspensão de ciclodextrina ou PVP ou PEG é adicionada ao etexilato de dabigatrana suspenso com álcool etílico ou 2-propanol a 30 a 35°C. Celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido[0227] Dabigatran Etexylate is suspended with ethyl alcohol or 2-propanol. Cyclodextrin or PVP or PEG is suspended with water. The cyclodextrin or PVP or PEG suspension is added to the dabigatran etexilate suspended with ethyl alcohol or 2-propanol at 30 to 35 ° C. Microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, dioxide
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 61/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 61/65
56/57 de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados e subsequentemente misturados com a mescla de etexilato de dabigatrana e granulados. Os grânulos são secos a 55° C e tamisados. Estearato de magnésio é adicionado aos grânulos secos e misturados.56/57 colloidal silicon and croscarmellose sodium are sieved and mixed and subsequently mixed with the mixture of dabigatran etexilate and granules. The granules are dried at 55 ° C and sieved. Magnesium stearate is added to the dried and mixed granules.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0228] Etexilato de dabigatrana grânulos são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e péletes de ácido orgânico revestidos ou péletes de ácido orgânico ou mistura de pó que contém ácido orgânico são preenchidos na primeira cápsula.[0228] Dabigatran Etexylate granules are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and coated organic acid pellets or organic acid pellets or powder mixture containing organic acid are filled into the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 2:PRODUCTION METHOD 2:
[0229] Etexilato de dabigatrana é suspenso com álcool etílico ou 2-propanol. Ciclodextrina ou PVP ou PEG é suspenso com água. A suspensão de ciclodextrina ou PVP ou PEG é adicionada ao etexilato de dabigatrana suspenso com álcool etílico ou 2-propanol a 30 a 35°C. Celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal e sódio de croscarmelose são tamisados e misturados e subsequentemente misturados com a mescla de etexilato de dabigatrana e granulados. Os grânulos são secos a 55° C e tamisados. Estearato de magnésio é adicionado e misturado por mais 1 a 2 minutos. A mistura de pó é comprimida em minitabletes.[0229] Dabigatran Etexylate is suspended with ethyl alcohol or 2-propanol. Cyclodextrin or PVP or PEG is suspended with water. The cyclodextrin or PVP or PEG suspension is added to the dabigatran etexilate suspended with ethyl alcohol or 2-propanol at 30 to 35 ° C. Microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide and croscarmellose sodium are sieved and mixed and subsequently mixed with the mixture of dabigatran etexylate and granules. The granules are dried at 55 ° C and sieved. Magnesium stearate is added and mixed for an additional 1 to 2 minutes. The powder mixture is compressed into mini tablets.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0230] Etexilato de dabigatrana na forma de minitabletes são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e péletes de ácido orgânico revestidos ou péletes de ácido orgânico ou mistura de pó que contém ácido orgânico são preenchidos na primeira cápsula.[0230] Dabigatran Etexylate in the form of minitablets are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and coated organic acid pellets or organic acid pellets or powder mixture containing organic acid are filled into the first capsule.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 3:PRODUCTION METHOD 3:
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ETEXILATO DE DABIGATRANAPREPARATION OF DABIGATRAN ETEXYLATE BEADS
[0231] Etexilato de dabigatrana, Ciclodextrina ou PVP ou PEG, Celulose microcristalina, hidroxipropil metil celulose, dióxido de silício coloidal, sódio de croscarmelose e metade do estearato de magnésio são tamisados e misturados. A[0231] Dabigatran Etexylate, Cyclodextrin or PVP or PEG, Microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium and half of the magnesium stearate are sieved and mixed. THE
Petição 870190135123, de 17/12/2019, pág. 62/65Petition 870190135123, of 12/17/2019, p. 62/65
57/57 mistura é comprimida por compactação por rolete. A mistura comprimida (grânulos) é tamisada. O estearato de magnésio restante é adicionado aos grânulos tamisados e misturado.57/57 mixture is compressed by roller compaction. The compressed mixture (granules) is sieved. The remaining magnesium stearate is added to the sieved granules and mixed.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS ANINHADASPREPARATION OF NESTED CAPSULES
[0232] Etexilato de dabigatrana grânulos são preenchidos na segunda cápsula. A segunda cápsula é inserida na primeira cápsula e péletes de ácido orgânico revestidos ou péletes de ácido orgânico ou mistura de pó que contém ácido orgânico são preenchidos na primeira cápsula.[0232] Dabigatran Etexylate granules are filled in the second capsule. The second capsule is inserted into the first capsule and coated organic acid pellets or organic acid pellets or powder mixture containing organic acid are filled into the first capsule.
[0233] De acordo com outra modalidade da invenção nos exemplos 11 e 12 dados acima, o ácido orgânico é selecionado a partir de um grupo que compreende ácido cítrico, ácido tartárico, ácido gálico, ácido orótico, ácido p-cumárico, ácido hipúrico, ácido ferúlico, ácido vanílico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido glutâmico, ácido aspártico, ácido oxálico, ácido lático, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido caproico, ácido benzoico, ácido carbônico, ácido adípico ou misturas dos mesmos. Preferencialmente, ácido orgânico é ácido cítrico ou ácido tartárico ou mistura dos mesmos.[0233] According to another embodiment of the invention in examples 11 and 12 given above, organic acid is selected from a group comprising citric acid, tartaric acid, gallic acid, orotic acid, p-cumáric acid, hippuric acid, ferulic acid, vanylic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, glutamic acid, aspartic acid, oxalic acid, lactic acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, caproic acid, benzoic acid, carbonic acid, adipic acid or mixtures thereof. Preferably, organic acid is citric acid or tartaric acid or a mixture thereof.
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Legal Events
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| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
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