JP2004155773A - Stable solid formulation - Google Patents

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JP2004155773A JP2003354904A JP2003354904A JP2004155773A JP 2004155773 A JP2004155773 A JP 2004155773A JP 2003354904 A JP2003354904 A JP 2003354904A JP 2003354904 A JP2003354904 A JP 2003354904A JP 2004155773 A JP2004155773 A JP 2004155773A
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Hideo Hashimoto
Hiroki Ito
Muneo Nonomura
Tadashi Urai
弘樹 伊藤
秀雄 橋本
征 浦井
宗夫 野々村
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Takeda Chem Ind Ltd
武田薬品工業株式会社
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing an unstable amorphous benzimidazole-based compound having proton pump-inhibiting action and prepare a stable solid pharmaceutical formulation containing the same. <P>SOLUTION: The stable solid pharmaceutical formulation contains granules prepared by blending a nontoxic base such as a basic inorganic salt, or the like, with the amorphous benzimidazole-based compound, applying an intermediate coating layer on an active ingredient-containing layer and coating the same with an enteric coating layer, a controlled release layer, or the like. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

本発明は、プロトンポンプインヒビター(PPI)として有用な酸に不安定であるのみならず水などにも不安定な非晶形のベンズイミダゾール系化合物を含有する安定な医薬用固形製剤に関する。 The present invention relates to a stable pharmaceutical solid preparation containing a benzimidazole compound labile amorphous well as in water not only unstable Acids useful as proton pump inhibitors (PPI).

ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール等のベンズイミダゾール(ベンツイミダゾールともいう)系化合物(以下、本明細書ではベンズイミダゾール系化合物と称する)は、胃酸分泌抑制作用や胃粘膜防御作用等のプロトンポンプインヒビター(以下、「PPI」と略す)作用を有していることから消化性潰瘍治療剤等として、広く使用されている。 Lansoprazole, omeprazole, (also referred to as benzimidazole) benzimidazole such as rabeprazole compound (hereinafter, referred to as benzimidazole type compound in the present specification), the gastric acid secretion inhibitory action and gastric mucosa protective action and the like of the proton pump inhibitors (hereinafter, as abbreviated as "PPI") such as peptic ulcer therapeutic agent since it has a function, it is widely used.
しかし、これらの化合物、特に非晶形のベンズイミダゾール系化合物の安定性は悪く、固体状態では温度、湿度、光に対してのみならず、水に対しても不安定で変色等著しい。 However, these compounds, in particular the stability of the benzimidazole compound in amorphous form is bad, in the solid state as well as temperature, humidity, to light only, unstable discoloration significant against water. 特に、酸に対して非常に不安定であり、水溶液あるいは懸濁液では、pHが低くなるに従って、極めて不安定となる。 In particular, very unstable to acid, in aqueous solution or suspension, as the pH is lowered, becomes extremely unstable.
また、製剤すなわち、錠剤、散剤、細粒剤、カプセル剤等での安定性は、化合物単独以上に製剤処方中の他成分との相互作用が強いため不安定となり、製造時および保存時に着色変化あるいは分解が観察される。 Further, the formulation i.e., tablets, powders, fine granules, the stability in a capsule or the like, interaction with other ingredients in the pharmaceutical formulation or the compound alone is strong because unstable, coloration change during production and storage or decomposition is observed. これらを安定化するために、例えば、特許文献1ではマグネシウムおよび/またはカルシウムの塩基性無機塩からなる安定化剤を配合した後、腸溶性の被覆を施した腸溶性顆粒剤あるいは腸溶性細粒剤等が開示されている。 To stabilize these, for example, by blending a stabilizing agent composed of a basic inorganic salt of magnesium in Patent Document 1 and / or calcium, enteric coated granules were subjected to coating of enteric agents or enteric fine granules agent is disclosed.
PPI作用を持つベンズイミダゾール系化合物は一般に水に溶けにくい特性を有し、酸に不安定であることから腸溶性被膜を施す必要がある。 Benzimidazole compound having PPI activity has generally less soluble in water characteristics, it is necessary to apply an enteric coating since it is unstable to acid. 腸溶性被膜はpHが低く、水分が比較的多い胃では溶解せず、水分の少なく、pHの高い小腸で溶けて、ベンズイミダゾール系化合物が溶解し吸収されることを期待して施される。 Enteric coating has low pH, moisture does not dissolve in the relatively large stomach, small moisture, melted at high pH small intestine, benzimidazole compound is subjected to expect to be dissolved absorption. しかしながら、酸に不安定であるのみならず、空気中の水分などに対しても安定性の悪い非晶形のベンズイミダゾール系化合物を含有する製剤の安定化について具体的に検討した文献は知られていない。 However, not only is unstable in acid, has been specifically studied literature is also known for the stabilization of formulations containing benzimidazole compound of poor stability amorphous form with respect to moisture in the air Absent.
また、特許文献2や特許文献3には腸溶性被覆処理を施さないオメプラゾール、あるいはランソプラゾールと重炭酸塩のアルカリ金属塩とを組み合わせてなる溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤等が開示されている。 Further, Patent Document 2 and Patent Document 3 solution comprising a combination of alkali metal salts of not subjected to enteric coating treatment omeprazole or lansoprazole and bicarbonate, suspensions, tablets, and capsules and the like are disclosed there.
しかし、これらは重炭酸塩を組み合わせた製剤であるため、胃内の酸と反応し、炭酸ガスを発生するため、ゲップの原因となり、コンプライアンス上好ましくない。 However, since these are formulations that combine bicarbonate reacts with the acid in the stomach, in order to generate carbon dioxide gas, cause belching, undesirable compliance.
特開昭62−277322号公報 JP-A-62-277322 JP 米国特許第5,840,737号明細書 US Pat. No. 5,840,737 国際公開第00/26185号パンフレット WO 00/26185 pamphlet

本発明は、プロトンポンプインヒビター(PPI)作用を有する不安定な非晶形のベンズイミダゾール系化合物を含有する安定な医薬用固形製剤を提供することを目的とする。 The present invention aims at providing a stable pharmaceutical solid preparation containing a benzimidazole compound labile amorphous having a proton pump inhibitor (PPI) action.

すなわち、本発明は、 That is, the present invention is,
(1)無毒性塩基とプロトンポンプインヒビター(PPI)作用をもつ非晶形のベンズイミダゾール系化合物とを含有する安定な固形製剤、 (1) non-toxic base and a proton pump inhibitor (PPI) stable solid preparation containing the benzimidazole compound in amorphous form with the effect,
(2)ベンズイミダゾール系化合物が光学活性体である上記(1)記載の固形製剤、 (2) The above benzimidazole compound is an optically active substance (1) The solid preparation according,
(3)ベンズイミダゾール系化合物の光学活性体が式(I): (3) optically active body expression benzimidazole compound (I):
〔式中、環Aは置換基を有していてもよいベンゼン環、R は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、R 、R およびR は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、およびYは窒素原子またはCHを示し、*は不斉中心を示す〕で表される化合物またはその塩である上記(2)記載の固形製剤、 Wherein ring A is benzene ring which may have a substituent, R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted aralkyl group, an acyl group or an acyloxy group, R 2, R 3 and R 4 are the same or different and each is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkoxy group or an optionally substituted amino group which may have a, and Y nitrogen atom or indicates CH, * the solid preparation of the above (2), wherein the compound or a salt thereof shows a chiral center] is
(4)ベンズイミダゾール系化合物の光学活性体が、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾールまたはパントプラゾールの光学活性体である上記(2)記載の固形製剤、 (4) optically active isomer of benzimidazole compound is lansoprazole, omeprazole, solid preparation of the above (2), wherein the optically active substance of rabeprazole or pantoprazole,
(5)ベンズイミダゾール系化合物の光学活性体が、ランソプラゾールの光学活性体である上記(2)記載の固形製剤、 (5) optically active isomer of a benzimidazole-based compound, the solid preparation of the above (2), wherein the optically active isomer of lansoprazole,
(6)ランソプラゾールの光学活性体が、R体である上記(5)記載の固形製剤、 (6) optically active isomer of lansoprazole, a R-isomer (5) The solid preparation according,
(7)ランソプラゾールの光学活性体が、S体である上記(5)記載の固形製剤、 (7) optically active isomer of lansoprazole, S bodies (5) The solid preparation according,
(8)無毒性塩基が、その1%水溶液または1%水懸濁液のpHが25℃で8.0以上を示す無機塩である上記(1)記載の固形製剤、 (8) non-toxic bases, solid preparation of the above (1), wherein the inorganic salt pH of 1% aqueous solution or 1% aqueous suspension exhibits 8.0 or more at 25 ° C.,
(9)無毒性塩基が、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる1種以上の塩基性無機塩である上記(1)記載の固形製剤、 (9) non-toxic bases, magnesium carbonate, calcium carbonate, magnesium hydroxide, magnesium oxide, the (1 sodium carbonate, one or more basic inorganic salts selected from the group consisting of sodium bicarbonate and sodium hydroxide ) solid preparation according,
(10)被覆層を有する上記(1)記載の固形製剤、 (10) The solid preparation of the above-mentioned (1), further comprising a coating layer,
(11)被覆層が、腸溶性被膜層を含む上記(10)記載の固形製剤、 (11) coating layer, the solid preparation of the above (10) further comprising an enteric coating layer,
(12)被覆層が、放出制御被膜層を含む上記(10)記載の固形製剤、 (12) coating layer, the solid preparation of the above (10) further comprising a release controlling coating layer,
(13)被覆層が、非晶形ベンズイミダゾール系化合物を含有する層上に形成された中間被覆層と該中間被覆層上に形成された放出制御被膜層および/または腸溶性被膜層を含む上記(10)記載の固形製剤、 (13) coating layer, above an intermediate coating layer and the release-controlling coating layer and / or the enteric coating layer formed on the intermediate coating layer formed on the layer containing the amorphous benzimidazole compound ( 10) the solid preparation according,
(14)無毒性塩基が、金属酸化物から選ばれる少なくとも1種と金属水酸化物から選ばれる少なくとも1種とを含有する上記(1)記載の固形製剤、 (14) non-toxic base, the containing at least one selected from at least one metal hydroxide selected from the metal oxides (1) The solid preparation according,
(15)胃崩壊性である上記(14)記載の固形製剤、 (15) The solid preparation of the above-mentioned (14), wherein the gastric disintegrable,
(16)酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲルおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の金属酸化物を含有する上記(14)記載の固形製剤、 (16) Magnesium oxide, magnesium silicate, dried aluminum hydroxide gel and above containing at least one metal oxide selected from the group consisting of magnesium aluminometasilicate (14) The solid preparation according,
(17)水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸マグネシウムと炭酸カルシウムの共沈物および水酸化アルミニウムと炭酸水素ナトリウムの共沈物からなる群から選ばれる少なくとも1種の金属水酸化物を含有する上記(14)記載の固形製剤、 (17) Magnesium hydroxide, aluminum hydroxide, synthetic hydrotalcite, coprecipitate of aluminum hydroxide magnesium hydroxide, coprecipitate and aluminum hydroxide and sodium hydrogen carbonate aluminum hydroxide and calcium magnesium carbonate and carbonate at least one of the solid preparation of the above (14), wherein the containing metal hydroxide selected from the group consisting of the coprecipitate,
(18)さらにアルカリ土類金属の炭酸塩を含有する塩基性無機塩安定化剤を含有する上記(14)記載の固形製剤、 (18) further solid preparation of the above (14), wherein it contains a basic inorganic salt stabilizing agent containing an alkaline earth metal carbonate,
(19)非晶形のランソプラゾール光学活性R体と炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の塩基性無機塩とを含有する層と、該層上に形成された中間被覆層と、該中間被覆層上に形成された腸溶性被覆層とを含む安定化された固形製剤、 (19) lansoprazole optically active R-isomer and magnesium carbonate in amorphous form, calcium carbonate, magnesium hydroxide, magnesium oxide, and at least one basic inorganic salts of sodium carbonate, is selected from the group consisting of sodium bicarbonate and sodium hydroxide It stabilized solid formulation comprising a layer containing an intermediate coating layer formed on the layer, and enteric coating layer formed intermediate coating layer,
(20)塩基性無機塩が、炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウムである上記(19)記載の固形製剤、 (20) a basic inorganic salt, the solid preparation of the above (19), wherein the magnesium carbonate or calcium carbonate,
(21)酸素透過を抑制した包装、ガス置換包装、真空包装および脱酸素剤封入包装からなる群から選択される包装形態にすることを特徴とする非晶形のPPI作用をもつベンズイミダゾール系化合物を含有する安定な固形製剤の製造方法、 (21) Oxygen permeability was suppressed packaging, gas exchange packaging, the benzimidazole compound having PPI activity in amorphous form, characterized by a packaging form that is selected from the group consisting of vacuum packaging and oxygen scavenger sealed packaging process for producing a stable solid preparation containing,
(22)無毒性塩基を配合する上記(21)記載の製造方法、 (22) The method of manufacturing the above (21) wherein the blended non-toxic bases,
(23)ランソプラゾール光学活性体(R体)の含水結晶を約20〜約100℃に保持することを特徴とする非晶形ランソプラゾール光学活性体の製造法、 (23) lansoprazole optically active substance preparation of amorphous lansoprazole optically active form, characterized in that to hold the hydrous crystalline about 20 to about 100 ° C. of (R form),
(24)約40〜約80℃に加熱することを特徴とする上記(23)記載の非晶形ランソプラゾール光学活性体の製造法、 (24) the amorphous form lansoprazole prepare optically active forms of the above (23), wherein heating to about 40 to about 80 ° C.,
(25)ランソプラゾール光学活性体(R体)の0.5乃至1.5水和物結晶を約50〜約70℃に加熱する上記(23)記載の製造法、および(26)温度の保持を減圧下または通風下に行う上記(23)記載の製造法を提供する。 (25) lansoprazole optically active substance production process of the above (23), wherein heating the 0.5 to 1.5-hydrate crystals about 50 to about 70 ° C. of (R form), and (26) the temperature of the holding to provide a manufacturing method of the above (23), wherein carried out under reduced pressure or ventilation.

本発明によれば、プロトンポンプインヒビター作用を有する非常に不安定な非晶形のベンズイミダゾール系化合物にマグネシウム、カルシウム、ナトリウム等の塩基性無機塩で代表されるような無毒性塩基を配合することにより、またより好ましくは、さらに活性成分含有層上に中間被覆層を設け、これを腸溶性被膜層や放出制御被膜層で被覆することにより安定な固形製剤を得ることができる。 According to the present invention, magnesium benzimidazole compound of highly unstable amorphous form having a proton pump inhibitor action, calcium, by blending non-toxic bases, such as represented by basic inorganic salts such as sodium , and more preferably, further intermediate coating layer is provided on the active ingredient-containing layer, which can be obtained a stable solid preparation by coating with an enteric coating layer and release-controlling coating layer.
また、本発明により、いったん結晶化されたPPIとして有用なベンズイミダゾール系化合物の非晶形、とりわけ光学活性体の非晶形、たとえば非晶形のランソプラゾールR体、を得るための新規製造法が提供される。 Further, the present invention, novel process is provided for obtaining amorphous forms, especially of optically active substance amorphous, e.g. lansoprazole R-isomer of amorphous, a useful benzimidazole compound as once crystallized PPI .

本発明に係る固形製剤は、不安定な、特に酸に対して非常に不安定な上記式(I)で表される、PPI作用を有する非晶形のベンズイミダゾール系化合物に無毒性塩基、好ましくは塩基性無機塩を配合することにより、またさらにはこれらの活性成分を含む核粒子上に腸溶性被膜や放出制御被膜を設けることにより、さらに必要に応じこれらの被膜と核粒子との直接の接触を断つための中間膜を設けることによって不安定な活性成分の安定化が図られた固形製剤である。 Solid preparation according to the present invention, unstable, particularly represented in a very unstable above formula (I) to an acid non-toxic base benzimidazole compound in amorphous form having PPI activity, preferably by blending a basic inorganic salt, or even direct contact with it by these coatings and the core particles if necessary to provide an enteric coating or controlled release coating on the core particles containing these active ingredients a solid preparation stabilization of labile active ingredients have been achieved by providing an intermediate film for sever. ここで、本明細書において「腸溶性被膜」とは通常のpHが約5.5で溶解する被膜をいい、「放出制御被膜」とは通常の腸溶性被膜は含まず、通常の腸溶性被膜とは異なるpH領域において溶解するpH依存性被膜または膜自体は溶解しないが膜に生じた細孔を通じて活性成分を放出する拡散制御膜をいうものとする。 Here, the normal pH is between "enteric coating" as used herein is means a coating that dissolves at about 5.5, ordinary enteric coatings do not include a "controlled release coating", ordinary enteric coating does not dissolve the pH-dependent coating or film itself dissolve at different pH regions shall mean a diffusion controlling membrane which releases an active ingredient through pores produced in the membrane and.
本発明で用いられるPPI作用を有するベンズイミダゾール系化合物としては、下記式(I')で表される化合物もしくはその光学活性体またはその塩が好ましい。 The benzimidazole compound having PPI activity used in the present invention, the following formula (I ') compound or its optically active compound or a salt thereof is preferred.
式中、環Aは置換基を有していてもよいベンゼン環、R は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、R 、R およびR は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、およびYは窒素原子またはCHを示す。 Wherein ring A is benzene ring which may have a substituent, R 1 represents a hydrogen atom, aralkyl group which may have a substituent, an acyl group or an acyloxy group, R 2, R 3 and R 4 are the same or different and each is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkoxy group or an optionally substituted amino group which may have a and Y It shows a nitrogen atom or CH.
とりわけ、上記式(I)で表される光学活性体またはその塩が、医薬として好ましい。 Especially, optically active substance or a salt thereof represented by the above formula (I) is preferred as a pharmaceutical. これら化合物は非晶形では上述のように不安定で、単独では、分解や変色が顕著であるが、意外にも製剤化することにより安定化され、医薬として有用であることが見出された。 These compounds are unstable as described above in amorphous form, by itself, but decomposition or discoloration is remarkable, surprisingly stabilized by formulating, it has been found useful as pharmaceuticals.

好ましい化合物は、上記式(I')および(I)において、環Aが、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC 1-4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC 1-4アルコキシ基および5または6員複素環基から選ばれた置換基を有していてもよいベンゼン環であり、R が水素原子であり、R がC 1−6アルキル基、C 1−6アルコキシ基、C 1−6アルコキシ−C 1−6アルコキシ基またはジ−C 1−6アルキルアミノ基であり、R が水素原子、C 1−6アルコキシ−C 1‐6アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいC 1−6アルコキシ基であり、R が水素原子またはC 1−6アルキル基であり、Yが窒素原子である化合物またはその塩である。 Preferred compounds are the formula (I ') and (I), wherein ring A is a halogen atom, optionally halogenated C 1-4 alkyl group optionally halogenated which may be C 1-4 alkoxy group and have a substituent selected from 5- or 6-membered heterocyclic group is also benzene ring, R 1 is hydrogen atom, R 2 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy group a C 1-6 alkoxy -C 1-6 alkoxy group or a di -C 1-6 alkylamino group, R 3 is a hydrogen atom, optionally be C 1-6 alkoxy -C 1-6 alkoxy group or a halogenated is also a C 1-6 alkoxy group, R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, Y is a nitrogen atom, or a salt thereof.

特に好ましくは、式(Ia): Particularly preferably, the formula (Ia):
〔式中、R は水素原子、R はC 1−3アルキル基またはC 1−3アルコキシ基、R はハロゲン化されているかまたはC 1−3アルコキシ基で置換されていてもよいC 1−3アルコキシ基、R は水素原子またはC 1−3アルキル基、R は、水素原子、ハロゲン化されていてもよいC 1−3アルコキシ基またはピロリル基(例えば、1‐,2−または3−ピロリル基)を示す〕で表される化合物もしくはその光学活性体またはその塩である。 Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, R 2 is C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy group, R 3 is optionally substituted by one or a C 1-3 alkoxy group is halogenated C 1-3 alkoxy, R 4 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group, R 5 is a hydrogen atom, optionally halogenated optionally C 1-3 alkoxy group or a pyrrolyl group (e.g., 1-, 2- or a 3-pyrrolyl group) represented by the indicating] compound or its optically active substance or a salt thereof.
式(Ia)において、R が水素原子、R がC 1−3アルキル基、R がハロゲン化されていてもよいC 1−3アルコキシ基、R が水素原子、R が水素原子またはハロゲン化されていてもよいC 1−3アルコキシ基である化合物もしくはその光学活性体またはその塩が特に好ましい。 In formula (Ia), R 1 is a hydrogen atom, R 2 is C 1-3 alkyl group, R 3 is an optionally halogenated C 1-3 alkoxy group, R 4 is a hydrogen atom, R 5 is a hydrogen atom or compounds are also good C 1-3 alkoxy group optionally halogenated or its optically active compound or a salt thereof is particularly preferred.

上記式(I')で表される化合物〔以下、化合物(I')と称する;化合物(I')は、式(I)や式(Ia)で表される化合物およびその光学活性体、即ち、化合物(I)、化合物(Ia)およびその光学活性体を含み、以下まとめて化合物(I')と称する〕中、環Aで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、カルボキシ基、アシル基、アシルオキシ基、5ないし10員複素環基などが挙げられ、これらの置換基はベンゼン環に1ないし3個程度置換していてもよい。 The formula (I ') a compound represented by [hereinafter compound (I' hereinafter); compound (I '), a compound represented by formula (I) or formula (Ia) and optically active isomers thereof, i.e. compound (I), include compounds (Ia) and optically active isomers thereof, hereinafter collectively in the compound (I ') and referred to], represented by ring a of the "benzene ring which may have a substituent" as the "substituent", for example, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted alkyl group, hydroxy group, an optionally substituted alkoxy group, an aryl group, an aryloxy group, a carboxy group, an acyl group, an acyloxy group, and the like 5 to 10-membered heterocyclic group, these substituents may be substituted about 3 to 1 to a benzene ring. 置換基の数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 When the number of substituents is 2 or more, respective substituents may be the same or different. これらの置換基のうち、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基などが好ましい。 Among these substituents, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, such as alkoxy group which may have a substituent is preferable.

ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素原子などが挙げられる。 Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine atom and the like. なかでもフッ素が好ましい。 Among them, fluorine is preferable.
「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、C 1−7アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル基など)が挙げられる。 As the "alkyl group" of the "alkyl group which may have a substituent", for example, C 1-7 alkyl group (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl, pentyl, hexyl, heptyl group). 「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C 1−6アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等)、C 1−6アルコキシ−カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基等)、カルバモイル基などで例示でき、これらの置換基の数は1ないし3個程度であってもよい。 As the "substituent" of the "substituted alkyl group", for example, a halogen atom, hydroxy group, C 1-6 alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), C 1 -6 alkoxy - carbonyl group (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, etc.), can be exemplified by such a carbamoyl group, the number of these substituents may be about 1 to 3. 置換基の数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 When the number of substituents is 2 or more, respective substituents may be the same or different.
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えば、C 1−6アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等)などが挙げられる。 The "alkoxy group" of the "optionally substituted alkoxy group", for example, C 1-6 alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy etc.) and the like and the like. 「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様のものが例示でき、置換基の置換数も同様である。 As the "substituent" of the "alkoxy group optionally having a substituent" can be exemplified those similar to the "substituent" of the "optionally substituted alkyl group", the substituent the number of substitution is also the same.
「アリール基」としては、例えば、C 6−14アリール基(例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニル、2−アンスリル基等)などが挙げられる。 As the "aryl group", for example, C 6-14 aryl group (e.g., phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenyl, 2-anthryl etc.) and the like.
「アリールオキシ基」としては、例えば、C 6−14アリールオキシ基(例えば、フェニルオキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ基等)などが挙げられる。 As the "aryloxy group", for example, C 6-14 aryloxy group (e.g., phenyloxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy group and the like) and the like.
「アシル基」としては、例えば、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル基などが挙げられる。 As the "acyl group", for example, formyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, alkylsulfinyl, and the like alkylsulfonyl group.
「アルキルカルボニル基」としては、C 1−6アルキル−カルボニル基(例えば、アセチル、プロピオニル基等)などが挙げられる。 As the "alkylcarbonyl group", C 1-6 alkyl - carbonyl group (e.g., acetyl, propionyl, etc.) and the like.
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、C 1−6アルコキシ−カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基等)などが挙げられる。 Examples of the "alkoxycarbonyl group", for example, C 1-6 alkoxy - carbonyl group (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl etc.) and the like.
「アルキルカルバモイル基」としては、N−C 1−6アルキル−カルバモイル基(例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル基等)、N,N−ジC 1−6アルキル−カルバモイル基(例えば、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル基等)などが挙げられる。 Examples of the "alkylcarbamoyl group", N-C 1-6 alkyl - carbamoyl group (e.g., methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl group etc.), N, N-di-C 1-6 alkyl - carbamoyl group (e.g., N, N- dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl group and the like) and the like.
「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、C 1−7アルキルスルフィニル基(例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル基等)が挙げられる。 Examples of the "alkylsulfinyl group", for example, C 1-7 alkylsulfinyl group (e.g., methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propyl sulfinyl, isopropyl-sulfinyl group, etc.).
「アルキルスルホニル基」としては、例えば、C 1−7アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル基等)が挙げられる。 Examples of the "alkylsulfonyl group", for example, C 1-7 alkylsulfonyl group (e.g., methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl group and the like).
「アシルオキシ基」としては、例えば、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルキルカルバモイルオキシ基、アルキルスルフィニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基などが挙げられる。 As the "acyloxy group", for example, an alkylcarbonyloxy group, an alkoxycarbonyloxy group, a carbamoyloxy group, an alkylcarbamoyl group, an alkylsulfinyl group, such as alkylsulfonyloxy group.
「アルキルカルボニルオキシ基」としては、C 1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ基等)などが挙げられる。 The "alkylcarbonyloxy group", C 1-6 alkyl - carbonyl group (e.g., acetyloxy, propionyloxy group and the like) and the like.
「アルコキシカルボニルオキシ基」としては、例えばC 1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ基等)などが挙げられる。 Examples of the "alkoxycarbonyloxy group" include C 1-6 alkoxy - carbonyl group (e.g., methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy etc.) and the like.
「アルキルカルバモイルオキシ基」としては、C 1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ基等)などが挙げられる。 Examples of the "alkylcarbamoyl group", C 1-6 alkyl - carbamoyloxy group (e.g., methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy group and the like) and the like.
「アルキルスルフィニルオキシ基」としては、例えばC 1−7アルキルスルフィニルオキシ基(例えば、メチルスルフィニルオキシ、エチルスルフィニルオキシ、プロピルスルフィニルオキシ、イソプロピルスルフィニルオキシ基等)が挙げられる。 Examples of the "alkylsulfinyl group", for example, a C 1-7 alkylsulfinyl group (e.g., methylsulfinyl oxy, ethylsulfinyl oxy, propyl sulfinyloxy, isopropyl-sulfinyl group, etc.).
「アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えばC 1−7アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ基等)が挙げられる。 Examples of the "alkylsulfonyloxy group" include C 1-7 alkylsulfonyloxy group (e.g., methylsulfonyloxy, ethyl sulfonyloxy, propyl sulfonyloxy, isopropylsulfonyl group and the like).
「5ないし10員複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1個以上(例えば、1〜3個)を含む5ないし10員(好ましくは5または6員)複素環基が挙げられ、具体例としては、2−または3‐チエニル基、2−、3−または4‐ピリジル基、2−または3‐フリル基、1‐、2−または3−ピロリル基、2−、3‐、4‐、5−または8−キノリル基、1‐、3‐、4−または5−イソキノリル基、1‐、2−または3−インドリル基などが挙げられる。 The "5- to 10-membered heterocyclic group", for example, nitrogen atom in addition to carbon atoms, one or more hetero atoms selected from sulfur atom and an oxygen atom (e.g., 1 to 3) 5 containing 10-membered ( preferably 5 or 6-membered) include heterocyclic group, specific examples, 2- or 3-thienyl group, 2-, 3- or 4-pyridyl group, 2- or 3-furyl group, 1-, 2 - or 3-pyrrolyl group, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl group, 1-, 3-, 4- or 5-isoquinolyl group, 1-, and 2-or 3-indolyl group and the like. このうち好ましくは1‐、2−または3−ピロリル基などの5または6員複素環基である。 Among preferably 1-, 5- or 6-membered heterocyclic group such as 2- or 3-pyrrolyl group.
好ましくは環Aは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC 1−4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC 1−4アルコキシ基および5または6員複素環基から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいベンゼン環である。 Preferably ring A is a halogen atom, a halogenated which may be C 1-4 alkyl group, a substituent selected from an optionally halogenated C 1-4 alkoxy group and 5 or 6 membered heterocyclic group have 1 or 2 is a benzene ring.

で示される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、例えば、C 7−16アラルキル基(例えば、ベンジル、フェネチルなどのC 6−10アリールC 1−6アルキル基等)などが挙げられる。 Represented by R 1 in the "optionally substituted aralkyl group" as the "aralkyl group" is, for example, C 7-16 aralkyl group (e.g., benzyl, C 6-10 aryl such as phenethyl C 1- 6 alkyl group or the like) and the like. 「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様の置換基が例示でき、置換基の数は1ないし4個程度である。 As the "substituent" of the "aralkyl group optionally having a substituent" can be exemplified the same substituents as "substituents" of the "optionally substituted alkyl group", substitution the number of groups is about 4 to 1 to. 置換基の数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 When the number of substituents is 2 or more, respective substituents may be the same or different.
で示される「アシル基」としては、例えば、上記環Aの置換基として記載した「アシル基」が挙げられる。 Represented by R 1 "acyl group", for example, described as the substituent of the ring A "acyl group" can be mentioned.
で示される「アシルオキシ基」としては、例えば、上記環Aの置換基として記載した「アシルオキシ基」が挙げられる。 Represented by R 1 as "acyloxy group", for example, described as the substituent of the ring A "acyloxy group" and the like.
好ましいR は水素原子である。 R 1 is preferably a hydrogen atom.

、R またはR で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、上記環Aの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルキル基」が挙げられる。 As the "optionally substituted alkyl group" represented by R 2, R 3 or R 4, described as the substituent of the ring A "optionally substituted alkyl group" and the like.
、R またはR で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、上記環Aの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルコキシ基」が挙げられる。 As the "optionally substituted alkoxy group" represented by R 2, R 3 or R 4, described as the substituent of the ring A "optionally substituted alkoxy group" and the like.
、R またはR で示される「置換基を有してもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ基、モノ−C 1−6アルキルアミノ基(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等)、モノ−C 6−14アリールアミノ基(例えば、フェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノ等)、ジーC 1−6アルキルアミノ基(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等)、ジ−C 6−14アリールアミノ基(例えば、ジフェニルアミノ等)などが挙げられる。 As the "optionally substituted amino group" represented by R 2, R 3 or R 4, for example, an amino group, a mono -C 1-6 alkylamino group (e.g., methylamino, ethylamino, etc.) mono -C 6-14 arylamino group (e.g., phenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino, etc.), di-C 1-6 alkylamino group (e.g., dimethylamino, diethylamino, etc.), di -C 6 -14 arylamino group (e.g., diphenylamino etc.) and the like.
好ましいR は、C 1−6アルキル基、C 1−6アルコキシ基、C 1−6アルコキシ−C 1−6アルコキシ基、ジ−C 1−6アルキルアミノ基である。 Preferred R 2 is, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy groups, C 1-6 alkoxy -C 1-6 alkoxy group, a di -C 1-6 alkylamino group. さらに好ましいR はC 1−3アルキル基またはC 1−3アルコキシ基である。 Further preferred R 2 is C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy groups.
好ましいR は、水素原子、C 1−6アルコキシ−C 1−6アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいC 1−6アルコキシ基である。 Preferred R 3 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkoxy -C 1-6 alkoxy group or a halogenated which may be C 1-6 alkoxy group. さらに好ましいR はハロゲン化されているかまたはC 1−3アルコキシ基で置換されていてもよいC 1−3アルコキシ基である。 Further preferred R 3 is optionally C 1-3 alkoxy group optionally substituted by one or a C 1-3 alkoxy group is halogenated.
好ましいR は、水素原子またはC 1−6アルキル基である。 Preferred R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group. さらに好ましいR は水素原子またはC 1−3アルキル基(特に水素原子)である。 Further preferred R 4 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group (particularly a hydrogen atom).
好ましいYは窒素原子である。 Y is preferably a nitrogen atom.

化合物(I')の具体例としては、下記の化合物が挙げられる。 Specific examples of the compound (I ') include the following compounds.
2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール、2−[[(3,5−ジメチルー4−メトキシ−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]‐5‐メトキシ−1H−ベンズイミダゾール、2−[[[4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチル−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩、5−ジフルオロメトキシ−2−[[(3,4−ジメトキシ−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールおよびその光学活性体など。 2 - [[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl]-1H-benzimidazole, 2 - [[(3,5-dimethyl-4-methoxy 2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -5-methoxy-1H-benzimidazole, 2 - [[[4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridinyl] methyl] sulfinyl]-1H-benzimidazole sodium salt, 5-difluoromethoxy-2 - such as [[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl]-1H-benzimidazole and its optically active forms.
これらの化合物のうち、特にランソプラゾールすなわち2−[[[3‐メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールおよびその光学活性体が好ましい。 Among these compounds, lansoprazole ie 2 - [[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl]-1H-benzimidazole and its optically active substance It is preferred.
なお、上記化合物(I')は、ラセミ体であってもよく、上記式(I)で示されるR−体、S−体などの光学活性体であってもよい。 Incidentally, the compound (I ') may be a racemate, R- body represented by the above formula (I), may be an optically active substance such as S- body. 例えば、(R)−2−[[[3‐メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(以下、ランソプラゾールR体と称することがある)および(S)−2−[[[3‐メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(以下、ランソプラゾールS体と称することがある)などの光学活性体が好ましく、特に光学活性R体のものが本発明に好適である。 For example, (R) -2 - referred to as [[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl]-1H-benzimidazole (hereinafter, lansoprazole R-isomer it has) and (S) -2 - [[[3- methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl]-1H-benzimidazole (hereinafter, lansoprazole S is) optically active substance is preferably such that the referred to as the body, are suitable for the present invention, especially those of the optically active R-form. 尚、ランソプラゾール、ランソプラゾールR体およびランソプラゾールS体等は、製剤化すること自体で安定化されることに加え、無毒性塩、好ましくは塩基性無機塩を配合し、さらに中間被膜層を設けることにより、より安定化されるので非晶形のものを用いることができるが、結晶形のものが混在していてもよい。 Incidentally, lansoprazole, lansoprazole R-isomer and lansoprazole S isomer, etc., in addition to being stabilized in itself be formulated, non-toxic salts, preferably formulated with basic inorganic salts, by further providing an intermediate coating layer , since it is more stable, but can be used in amorphous form, those crystal forms may be mixed. 本願発明において、非晶形のベンズイミダゾール系化合物とは、非晶体が、結晶形より多く、通常全体の60%程度以上含有するベンズイミダゾール系化合物をいう。 In the present invention, the benzimidazole compound in amorphous form, amorphous form is greater than the crystalline form, means a normal benzimidazole compound containing at least about 60% of the total.

化合物(I')の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。 The salt of compound (I '), pharmaceutically acceptable salts are preferred, for example, salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with basic amino acids.
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩などが挙げられる。 Preferable examples of the salt with an inorganic base, such as sodium salts, alkali metal salts such as potassium salt; and the like ammonium salts; calcium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts.
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルアミン(トリメチルアミン、トリエチルアミンなど)、複素環式アミン(ピリジン、ピコリンなど)、アルカノールアミン(エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど)、ジシクロヘキシルアミン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。 Preferable examples of salts with organic bases such as alkyl amines (trimethylamine, triethylamine etc.), heterocyclic amines (pyridine, picoline etc.), alkanolamine (ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine etc.), dicyclohexylamine , N, salts with such N'- dibenzylethylenediamine.
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。 Preferable examples of the salts with basic amino acids, such as arginine, lysine, and salts with ornithine.
これらの塩のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。 Preferably Among these salts, an alkali metal salt or alkaline earth metal salt. とりわけナトリウム塩が好ましい。 Especially sodium salts.

化合物(I')及びその塩は、自体公知の方法により製造でき、例えば、特開昭61‐50978号、米国特許4,628,098、特開平10‐195068号、WO 98/21201、特開昭52−62275号、特開昭54−141783号等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。 Compound (I ') and salts thereof can be prepared by a method known per se, for example, JP-A-61-50978, U.S. Patent 4,628,098, JP-A-10-195068, WO 98/21201, JP Sho 52-62275, is produced by the method or methods analogous thereto described in JP-a-54-141783 and the like. なお、光学活性な化合物(I)またはその塩は、光学分割法(分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法、微生物または酵素を用いる方法など)、不斉酸化などの方法で得ることができる。 Incidentally, optically active compound (I) or a salt thereof, optical resolution methods (fractional recrystallization method, a chiral column method, diastereomer method, a method using microorganism or enzyme), it can be obtained by a method such as asymmetric oxidation it can. また、ランソプラゾールR体は、例えばWO 00−78745、WO 01/83473、WO 02/44167等に記載の製造法などに従い製造することができる。 Further, lansoprazole R isomer, for example WO 00-78745, can be produced according to such manufacturing method described in WO 01/83473, WO 02/44167 and the like. ランソプラゾールS体は、WO 01/02389に記載の方法に従って製造することもできる。 Lansoprazole S-isomer can also be prepared as described in WO 01/02389. また、非晶形のランソプラゾールまたはその光学活性体は、ランソプラゾールまたはその光学活性体の含水結晶(好ましくはランソプラゾールの水和物、さらに好ましくはランソプラゾール・0.5水和物あるいはランソプラゾール・1.5水和物)を約20〜約100℃(好ましくは約40〜約80℃、さらに好ましくは約50〜約70℃)に保存乃至加熱することにより製造することができる。 Further, lansoprazole or an optically active form of the amorphous form, lansoprazole or hydrous crystalline (preferably hydrate of lansoprazole its optically active substance, more preferably lansoprazole 0.5-hydrate or lansoprazole 1.5 hydrate about 20 to about 100 ° C. things) (preferably about 40 to about 80 ° C., can be produced by further preferably stored to heat to about 50 to about 70 ° C.). なお、加熱時に乾燥を兼ね、減圧にしても、通風しても、あるいは単に加熱するだけでも良い。 Incidentally, also serves as a drying when heated, even in the vacuum, even if ventilation, or may be simply heated.

本発明で用いられるPPI作用を持つベンズイミダゾール系化合物(以下PPIと略称することがある)の配合量は、活性成分の種類、投与量にもより異なるが、腸崩壊性製剤の場合、本発明の固形製剤全量に対して約1重量%〜100重量%、好ましくは約5重量%〜50重量%である。 The amount of benzimidazole compound having PPI activity used in the present invention (hereinafter sometimes abbreviated as PPI), the type of active ingredient varies based also on the dose, when intestinal disintegrating preparation, the present invention about 1 wt% to 100 wt% of the solid preparation the total amount of, preferably about 5 wt% to 50 wt%. 本発明によれば、活性成分を高含量で配合された製剤も可能で、このような高含量で配合された製剤の場合、約12重量%〜約40重量%、好ましくは約12重量%〜約20重量%、さらに好ましくは約14重量%〜約20重量%PPIを配合してもよい。 According to the present invention, formulated with the active ingredient at a high content of the formulation is also possible, in the case of preparations formulated at such high content, about 12% to about 40 wt%, preferably from about 12% to about 20 wt%, more preferably may be blended with about 14 wt% to about 20 wt% PPI. PPI作用をもつベンズイミダゾール系化合物が、ランソプラゾールやその光学活性体の場合、約14重量%〜約20重量%の高含量が可能である。 Benzimidazole compound having PPI activity is, in the case of lansoprazole or an optically active isomer thereof, is capable of high content of about 14 wt% to about 20 wt%. 胃崩壊性製剤の場合は、本発明の固形製剤1重量部に対して0.001〜0.3重量部、好ましくは0.002〜0.2重量部である。 For gastric disintegrating preparation, 0.001 to 0.3 parts by weight of the solid preparation 1 part by weight of the present invention, preferably 0.002 to 0.2 parts by weight.

本発明で用いられる無毒性塩基としては、塩基性無機塩や有機塩基を挙げることができる。 The non-toxic base used in the present invention include basic inorganic salts or organic bases. 無毒性塩基は、その1%水溶液または懸濁液のpHが塩基性(pH7以上)を示すものであればよいが、25℃でpHが8.0以上を示すものが好ましい。 Non-toxic bases, the 1% pH of the aqueous solution or suspension basic (pH 7 or more) as long as it exhibits, but preferably exhibits a pH of 8.0 or more at 25 ° C.. とりわけこのような塩基性を示す無機塩が好ましい。 Especially inorganic salts preferably exhibit such basic. このような塩基性無機塩の好ましい例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。 As the preferred examples of basic inorganic salts, sodium, potassium, a basic inorganic salt of magnesium or calcium. 好ましくはマグネシウムまたはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。 Preferably include basic inorganic salts of magnesium or calcium.
ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトルム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。 The sodium basic inorganic salts such as sodium carbonate, bicarbonate Natorumu, sodium hydroxide, and the like.
カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。 Examples of the basic inorganic salt of potassium include potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, and potassium hydroxide.
マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト[Mg 6 Al 2 (OH) 16・CO 3・4H 2 O]及び水酸化アルミナ・マグネシウム[2.5MgO・Al 2 O 3・xH 2 O]、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。 Examples of the basic inorganic salt of magnesium, for example, heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium metasilicate aluminate, magnesium silicate, magnesium aluminate, synthetic hydrotalcite [Mg 6 Al 2 (OH ) 16 · CO 3 · 4H 2 O] and alumina magnesium hydroxide [2.5MgO · Al 2 O 3 · xH 2 O], preferably, heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide mentioned It is.
カルシウムの塩基性無機塩としては、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。 Examples of the basic inorganic salt of calcium, precipitated calcium carbonate, calcium hydroxide and the like.
塩基性無機塩としてより好ましくは、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。 More preferable basic inorganic salt, magnesium carbonate, and calcium carbonate.
塩基性無機塩は、1種または2種以上を組み合わせて配合してもよい。 Basic inorganic salts may be blended alone or in combination of two or more kinds.
有機塩基としては、例えば、アルキルアミン(トリメチルアミン、トリエチルアミンなど)、複素環式アミン(ピリジン、ピコリンなど)、アルカノールアミン(エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど)、ジシクロヘキシルアミン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミンおよび塩基性アミノ酸(アルギニン、リジン、オルニチンなど)等が挙げられる。 The organic base, for example, alkylamine (trimethylamine, triethylamine etc.), heterocyclic amines (pyridine, picoline etc.), alkanolamine (ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine etc.), dicyclohexylamine, N, N'-di dibenzylethylenediamine and basic amino acids (arginine, lysine, ornithine and the like) and the like.

塩基性無機塩を配合する場合の配合量は、腸崩壊性製剤の場合、PPI1重量部に対して、約0.1〜約20重量部、好ましくは約0.2〜約10重量部、好ましくは約0.2〜約7重量部配合させるとよい。 The amount in the case of blending a basic inorganic salt in the case of intestinal disintegrating preparation, relative PPI1 parts, from about 0.1 to about 20 parts by weight, preferably from about 0.2 to about 10 parts by weight, preferably about 0.2 may about 7 parts by weight to weight. 上記したPPIを高含量配合された製剤においては、約0.2〜7重量%、好ましくは約0.2〜3重量%、さらに好ましくは、約0.2〜1重量%の配合が可能である。 In PPI was the high content compounded formulation described above, about 0.2 to 7 wt%, preferably from about 0.2 to 3 wt%, more preferably, capable of about 0.2 to 1 wt% of the formulation is there. とりわけ、PPIがランソプラゾールまたはその光学活性体の高含量製剤の時は、PPI1重量部に対し約0.2〜約1重量部、好ましくは約0.2〜約0.4重量部の塩基性無機塩(好ましくは、マグネシウム、カルシウムの塩基性無機塩、さらに好ましくは、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム)を配合するのが好ましい。 Especially, when the PPI is a high content formulations of lansoprazole or an optically active form, from about 0.2 to about 1 parts by weight per PPI1 parts by weight, preferably a basic inorganic about 0.2 to about 0.4 parts by weight salt (preferably, magnesium, basic inorganic salts of calcium, more preferably magnesium carbonate, magnesium oxide) is to formulate preferred. 下記配合試験に示されるように、単独では極めて不安定な非晶形ベンズイミダゾール系化合物も、塩基、とりわけ塩基性無機塩、さらに好ましくは炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等を共存させ、必要により他の医薬製剤に用いられる賦形剤などとともに顆粒などの固形製剤にすれば意外にも分解や変色が抑えられ医薬として用いられることが見出された。 As shown in following formulation tested, very unstable amorphous benzimidazole compound is also a base, was especially basic inorganic salt, more preferably coexist magnesium carbonate, calcium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, and the like alone it has been found that the decomposition and discoloration surprisingly be a solid preparation such as granules together with such excipients used in other pharmaceutical preparations as required is used as a pharmaceutical suppressed. 特にランソプラゾールまたはその光学活性体の高含量製剤の時は、マグネシウム、カルシウムの塩基性無機塩、さらに好ましくは、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムを配合するのが好ましい。 Especially when a high content formulations of lansoprazole or an optically active substance, magnesium, basic inorganic salts of calcium, more preferably magnesium carbonate, to incorporate magnesium oxide preferred.

胃崩壊性製剤の場合、活性成分の実質的な部分が胃酸に曝されて不安定化するのを防ぐために、胃内における固形製剤の崩壊と共に、好ましくは、活性成分の溶出に先立ち、速やかに溶出して胃酸を中和する量で配合される。 For gastric disintegrating preparation, for a substantial portion of the active ingredient is prevented from destabilizing when exposed to gastric acid, along with the collapse of the solid preparation in the stomach, preferably, prior to elution of the active ingredient rapidly It eluted with is blended in an amount to neutralize stomach acid. 個々の塩基性無機塩の胃酸中和能力にもよるが、通常、酸に不安定な活性成分1重量部に対して、塩基性無機塩(好ましくは、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムまたは酸化マグネシウムと水酸化マグネシウムの併用)を約0.05〜2000重量部、好ましくは、約0.1〜1000重量部、さらに好ましくは、約0.1〜800重量部配合される。 Depending on the gastric acid neutralizing capacity of the individual basic inorganic salt, usually, relative to 1 part by weight of labile active ingredients to an acid, basic inorganic salts (preferably, magnesium oxide, magnesium hydroxide or magnesium oxide and about 0.05 to 2000 parts by weight of the combination) of magnesium hydroxide, preferably, from about 0.1 to 1,000 parts by weight, more preferably, is about 0.1 to 800 parts by weight. 例えば、ベンズイミダゾール系化合物1重量部に対し0.1〜1500重量部、好ましくは0.5〜800重量部、さらに好ましくは0.1〜400重量部配合される。 For example, 0.1 to 1500 parts by weight with respect to benzimidazole compound 1 parts by weight, preferably 0.5 to 800 parts by weight, more preferably 0.1 to 400 parts by weight. 活性成分がベンズイミダゾール系化合物の場合、投薬開始と共に、通常、胃中のpHが上がっていくが、好ましくは、通常のpH範囲の胃において、投与後約60分以内、さらに好ましくは約40以内に、pHを4以上に上昇させる量で配合される。 If the active ingredient is a benzimidazole compound, with initiation of dosing, usually going up the pH in the stomach, preferably, in the stomach of a normal pH range, within about 60 minutes after administration, more preferably about 40 within to be in an amount to raise the pH 4 or more.

PPI作用をもつベンズイミダゾール系化合物は水に溶けにくい特性を有し、酸に不安定であることから腸溶性被膜を施し、腸溶性製剤とすることが好ましい。 Benzimidazole compound having PPI activity has hardly characteristics soluble in water, with an enteric coating since it is unstable in acid, it is preferable that the enteric preparation. 腸溶性被膜はpHが低く、水分が比較的多い胃では溶解せず、水分の少なく、高いpHの小腸で腸溶性被膜が溶けて、ベンズイミダゾール系化合物が溶解し吸収される。 Enteric coating has low pH, moisture does not dissolve in the relatively large stomach, moisture less, melt enteric coating at higher pH of the small intestine, benzimidazole compound is absorbed dissolved. すなわち、ベンズイミダゾール系化合物を含有する組成物は小腸で速やかに崩壊することが必要であるため、表面積が大きく、速やかに崩壊または溶解しやすい顆粒ないし細粒が望ましい。 That is, a composition containing a benzimidazole compound because it is necessary to disintegrate rapidly in the small intestine, large surface area, rapidly disintegrate or dissolve easily granules or fine granules are desirable. 所望により、このような顆粒ないし細粒を錠剤化してもよく又カプセルに充填しカプセル剤にしてもよい。 If desired, such granules or fine granules may be capsules filled well also capsule be tableted.
より好ましい態様として、ランソプラゾール、ランソプラゾールR体およびランソプラゾールS体で代表されるPPI作用を持つベンズイミダゾール系化合物の配合量は、化合物や剤形に応じ適宜変更されるが、例えば単位投与量が40mg〜90mg,好ましくは40mg〜60mgの1日一回投与の製剤にする場合に適した高含量製剤にするには、「顆粒全量に対し約12重量%〜約40重量%のPPI作用を持つベンズイミダゾール系化合物を含有し、安定化剤として塩基性無機塩を配合した平均粒子径が約600μm以上の顆粒」にするのが好ましい。 As a more preferred embodiment, lansoprazole, the amount of the benzimidazole compound having PPI activity represented by lansoprazole R-isomer and lansoprazole S isomer is appropriately changed depending on the compound and the dosage form, e.g., unit dosage 40mg~ 90 mg, benzimidazole preferably with a high to the content formulations, with respect to "granules total amount of about 12 wt% to about 40 wt% PPI action appropriate to the case of the preparation of daily single dose of 40mg~60mg containing system compound, preferably an average particle diameter blended basic inorganic salt is about 600μm or more granules "as a stabilizer. 粒子径が小さい場合には、表面積が大きくなり、腸溶性被膜を大量に被膜する必要があるため、ベンズイミダゾール系化合物の高濃度化が難しくなる。 If the particle diameter is small, the surface area is increased, it is necessary to mass-coating the enteric coating, a high concentration of the benzimidazole compound becomes difficult. すなわち、粒子径を少なくとも約600μm以上にして、腸溶性被膜の量を減らすことにより、高濃度化された製剤にすることが可能である。 That is, in the above at least about 600μm particle size, by reducing the amount of enteric coating, it is possible to highly concentrated formulations. このような高含量製剤にするには、平均粒子径は約600〜約2500μmの顆粒にするのが好適である。 To such a high content formulations, the mean particle size is preferred to the granules of about 600 to about 2500 [mu] m. より好ましい平均粒子径は約1000〜約2000μmである。 More preferred average particle size is about 1000 to about 2000 .mu.m. 顆粒としては、約400〜約3000μmの粒子径の粒子、好ましくは約500〜約2500μmの粒子径の粒子を含んでいてもよいが、全体の平均粒子径として前記範囲の顆粒であればよい。 The granules, particles with a particle size of from about 400 to about 3000 .mu.m, preferably may contain particles having a particle size of about 500 to about 2500μm, but may be in the range of granules as the average particle diameter of the total.
粒子径の測定は、ふるい分け法(粉体−理論と応用−、475頁、昭和54年、丸善)を用い、平均粒子径は該当する篩の目開きの平均値と重量分布を基に算出する。 Measurements of particle size, sieving (powder - Theory and Application -, 475 pp., 1979, Maruzen) used, the average particle size is calculated based on the average value and the weight distribution of the mesh of the corresponding sieve . すなわち、平均値と各重量との積を基に算術平均をする。 That is, the arithmetic mean based on the product of the average value and the weight.

本発明において、固形製剤を上記のような顆粒で得るには、公知の造粒法により製造することができる。 In the present invention, to obtain a solid preparation with granules as described above, it can be produced by a known granulation method. 例えば、転動造粒法(例、遠心転動造粒法)、流動造粒法、攪拌造粒法(例、転動流動造粒法)などが挙げられる。 For example, rolling granulation method (e.g., centrifugal rolling granulation method), fluidized granulation method, agitation granulation method (e.g. tumbling fluidized granulation method) and the like. このうち、転動造粒法、攪拌造粒法(転動流動造粒法が好ましい。 Among them, tumbling granulation, agitation granulation method (agitator fluidized granulation method is preferable.
転動造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製のCF装置などが挙げられる。 Specific examples of a rolling granulation method, for example, Freund Corporation of CF devices. 転動流動造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製のスパイラルフロー、パウレック社製のマルチプレックス、不二パウダル社製のニューマルメなどを用いる方法が挙げられる。 Specific examples of the agitator fluidized granulation method, for example, Freund Corporation of spiral flow, produced by Powrex Corporation multiplex, and a method of using such Fuji Paudal Co., Ltd. New Malmo. 結合液の噴霧方法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、トップスプレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシャルスプレー方式などいずれであってもよい。 Spraying method binding solution can be suitably selected according to the type of granulator, for example, top spray method, a bottom spray method, may be any such tangential spray method.

腸崩壊性製剤の場合、本発明の顆粒は、主薬を含有する主薬層と、該主薬層上に形成された中間被覆層と、該中間被覆層上に腸溶性被膜層や放出制御被膜層を有する顆粒にするのが好ましい。 For intestinal disintegrating preparation, granules of the present invention includes a drug layer containing agent, and an intermediate coating layer formed on the main agent layer, an enteric coating layer and release-controlling coating layer the intermediate coating layer preferably the granules having.
本発明における顆粒は、より真球度が高く、粒度分布の狭い顆粒を得るため、ショ糖、でんぷん、乳糖及び結晶セルロースの中から選ばれた一種以上からなる核粒子に、ベンズイミダゾール化合物を被覆して主薬層を形成するのが好ましい。 Granules in the present invention, a higher sphericity, in order to obtain a narrow granule size distribution, sucrose, starch, lactose and core particles composed of one or more selected from among microcrystalline cellulose, coated benzimidazole compound preferably, to form the drug layer with. 例えば、特開昭63−301816号に記載の方法により有核顆粒を製造してもよい。 For example, it may be prepared nucleated granules by the method described in JP-A-63-301816. 糖核にヒドロキシプロピルセルロース等の結合液を噴霧しながら、抗潰瘍性作用を有するベンズイミダゾール系化合物、塩基性金属塩、賦形剤、崩壊剤等を含む粉状散布剤を被覆する方法により得られる。 While spraying the binder solution, such as hydroxypropyl cellulose sugar nucleus, obtained by the method of coating benzimidazole compound having antiulcer properties acting, basic metal salts, excipients, powdery dusting powders containing a disintegrant such as It is. 該核顆粒としては、例えば、ショ糖(75重量部)をトウモロコシデンプン(25重量部)で自体公知の方法により被覆したノンパレル(Nonpareil)および結晶セルロースを用いた球形核顆粒等が挙げられ、また、核顆粒自体が主薬となる上記した主薬成分であってもよい。 The nucleic granules, for example, spherical core granules such as sucrose (75 parts by weight) was used Nonpareil (Nonpareil) and crystalline cellulose coated by a method known per se in corn starch (25 parts by weight), with addition it may be a principal agent components described above in which the core granules themselves become agent. 該核顆粒の平均粒度としては、一般に14〜80メッシュである。 The average particle size of the nucleic granules is generally 14 to 80 mesh.
核としては、ショ糖及びでんぷんの球形造粒品、結晶セルロースの球形造粒品、結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品などが挙げられる。 The nucleus, sucrose and starch spherical granulated product, a spherical granulated product of crystalline cellulose, and the like spherical granulated product of crystalline cellulose and lactose.
核は被覆のバラツキを小さくするためには、できる限り均一な球状であることが望ましい。 Nucleus in order to reduce variations in the coating is preferably a uniform spherical as possible.
核に対する被覆層の割合は、ベンズイミダゾール系化合物の溶出性および顆粒の粒度を制御できる範囲で選択でき、例えば、核1重量部に対して、通常、約0.2重量部〜約5重量部、好ましくは約0.1重量部〜約5重量部である。 Ratio of the coating layer to the core, can be selected from a range that can control the particle size of the dissolution property and granules of benzimidazole compound, for example, for nuclear 1 part by weight, usually about 0.2 parts to about 5 parts by weight, preferably is about 0.1 parts to about 5 parts by weight.

主薬層を被覆する被覆層は、複数の層で形成されていてもよい。 Coating layer covering the active drug layer may be formed of a plurality of layers. 複数の被覆層は、薬物を含まない中間被覆層や腸溶性被膜層に加え、放出制御被膜層、下掛け用の被覆層など種々の被覆層を含んでいてよく、それら被覆層の組み合わせは適宜選択されうる。 The plurality of coating layers, in addition to the intermediate coating layer and an enteric coating layer containing no drug, controlled release coating layer may contain various coating layers such as a coating layer for the lower rail, combinations thereof coating layer suitably It can be selected.
非晶形のPPI作用をもつベンズイミダゾール系化合物は、特に不安定であるため腸溶性被覆顆粒にする場合、腸溶性被膜層成分は酸性物質であることから、非晶形のベンズイミダゾール化合物等を含有する主薬層と腸溶性被膜層の間に中間被覆層を設けて両層の直接の接触を遮断することが、薬剤の安定性の向上を図る上でより好ましい。 Benzimidazole compound having PPI activity of amorphous form, when the enteric coated granules for a particularly unstable, since the enteric coating layer component is an acidic substance, containing benzimidazole compounds in amorphous form it is more preferred for improving the stability of drugs that block the direct contact of the drug layer and the enteric coating layer an intermediate coating layer provided both layers during. また、放出制御被膜層を設ける場合も、非晶形化合物の不安定性に鑑み、あらかじめ中間被覆層を設けることが好ましい。 Also, when providing the controlled release coating layer, in view of the instability of the amorphous compound, it is preferable to previously provide an intermediate coating layer.
このような中間被覆層としては、主薬であるベンズイミダゾール化合物と腸溶性被膜層の接触を阻める被覆層であればよく、このような目的を達成する限り、被覆層の量や材質は限定されない。 Such intermediate coating layer may be a coating layer Habameru contact benzimidazole compound and the enteric coating layer is agent, so long as to achieve such an object, the amount and material of the coating layer limited not. 例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、TC-5等)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどの高分子基剤に、ショ糖〔精製白糖(粉砕したもの(粉糖)や粉砕しないもの)等〕、コーンスターチなどの澱粉糖、乳糖、蜂蜜及び糖アルコール(D−マンニトール,エリスリトールなど)等の糖類を適宜配合した層などが挙げられる。 For example, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (e.g., TC-5, etc.), polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, methyl cellulose, a polymer base, such as hydroxyethyl cellulose, sucrose [purified sucrose ( those pulverized (powder sugar) and those not pulverized), etc.], starch sugar such as corn starch, lactose, honey and sugar alcohol (D-mannitol, suitably blended laminar sugars erythritol etc.) and the like. 中間被覆層には、この外にも下記する製剤化を行うため必要により添加される賦形剤(例、隠蔽剤(酸化チタン等)、静電気防止剤(酸化チタン、タルク等))を適宜加えてよい。 The intermediate coating layer, in addition excipients are added as necessary for performing the formulation to below in the outside (e.g., masking agent (titanium oxide etc.), antistatic agents (titanium oxide, talc etc.)) as appropriate it may be.
中間被覆層の被覆量は、例えばベンズイミダゾール系化合物を含有する顆粒1重量部に対して、通常、約0.02重量部〜約1.5重量部、好ましくは約0.05〜約1重量部である。 The coating amount of the intermediate coating layer, for example with respect to granule 1 part by weight containing benzimidazole compound, usually from about 0.02 parts to about 1.5 parts by weight, preferably from about 0.05 to about 1 part by weight. 被覆は常法によって行える。 Coating can be performed by conventional methods. 例えば,これらの中間層被覆層成分を精製水などで希釈し、液状として散布して被覆するのが好ましい。 For example, these intermediate layers coating layer component diluted with and purified water, preferably coated with sprayed as a liquid. その際、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を噴霧しながら行うのが好ましい。 At that time, preferably performed while spraying a binding agent such as hydroxypropylcellulose.

本発明における顆粒を被覆する「腸溶性被膜層」は、pH5.5程度で溶解して薬物の放出を開始するが、このような腸溶性被膜層を形成する物質としては、例えば、セルロースアセテ−トフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなど水系腸溶性高分子基剤、アクリル酸エチル・メタクリル酸共重合体などの徐放性基剤、水溶性高分子、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤が用いられる。 "Enteric coating layer" which coats the granules in the present invention is to start the dissolution to release the drug at about pH 5.5, as a substance for forming such enteric coating layer, for example, cellulose A Sete - Tofutareto (CAP), hydroxypropyl methyl cellulose - Sufutareto, hydroxymethylcellulose acetate succinate, methacrylic acid copolymer, carboxymethyl cellulose, aqueous enteric polymer base such as shellac, ethyl methacrylate acrylate copolymers, etc. sustained-release base, a water-soluble polymer, triethyl citrate, polyethylene glycol, acetylated monoglycerides, triacetin, a plasticizer such as castor oil used. これらは一種または二種以上混合して使用してもよい。 These may be used independently or in combination.
腸溶性被膜層としては、腸溶性高分子基剤であり、好ましくは水系腸溶性メタクリル酸共重合体である。 The enteric coating layer is an enteric polymer base, preferably aqueous enteric methacrylic acid copolymer.
腸溶性被膜層の被覆量は腸溶性被膜を施す前の顆粒全量に対して約10重量%〜約70重量%、好ましくは約10重量%〜約50重量%であり、より好ましくは約15重量%〜約30重量%である。 The coverage of the enteric coating layer is about 10 wt% to about 70% by weight relative to the previous granules total amount subjected to enteric coating, preferably from about 10% to about 50 wt%, more preferably from about 15 weight a% to about 30 wt%.

本発明における固形製剤、とりわけ顆粒において「放出制御被膜層」を形成して、薬効の持続性製剤にしてもよい。 The solid preparation of the present invention, especially to form a "controlled release coating layer" in granules, or may be a sustained preparation of medicinal. このような「放出制御被膜層」としては、通常の腸溶性被膜とは異なるpH領域(例えば、pH6以上、好ましくは6.5以上)で溶解し、すなわちpH依存的に薬物を放出する被膜や被膜自体は溶解しないが、被膜に生じた細孔を通じて薬物の放出を制御する拡散制御膜などが挙げられる。 Such "controlled release coating layer", different pH region from the normal enteric coating (e.g., pH 6 or more, preferably 6.5 or higher) were dissolved in, namely Ya coatings which release pH-dependent drug Although the coatings themselves do not dissolve, such as a diffusion controlling membrane which controls the release of the drug through the pores generated in the film can be mentioned. ここで、「pH依存的」とは、一定のpH以上の環境で活性成分を放出することをいう。 Here, the "pH-dependent" refers to release the active ingredient at a constant pH or higher environment.
このような医薬活性成分の放出をpH依存的に制御するための放出制御被膜用物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HP-55, HP-50、信越化学(株)製)、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC、フロイント産業(株)製)、メタアクリル酸メチルメタアクリレートコポリマー(オイドラギットL100、Rohm社製)、メタアクリル酸エチルアクリレートコポリマー(オイドラギットL100-55、オイドラギットL30D-55、Rohm社製)、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS 信越化学(株)製)、ポリビニルアセテートフタレート、シェラックなどが用いられる。 The controlled release coating substance to control release of such pharmaceutical active ingredient pH-dependent, hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HP-55, HP-50, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co.), cellulose acetate phthalate, carboxymethyl cellulose (CMEC, manufactured by Freund Corporation), methyl methacrylate methacrylate copolymer (Eudragit L100, manufactured by Rohm Co.), methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (Eudragit L100-55, Eudragit L30D-55, Rohm Co., Ltd. ), manufactured hydroxypropyl cellulose acetate succinate (HPMCAS manufactured by Shin-Etsu chemical Co.), polyvinyl acetate phthalate, shellac and the like are used. これらは単独で、あるいは少なくとも2種以上のポリマーを組み合わせて、または少なくとも2種以上のポリマーを順次コーティングしてもよい。 It alone or in combination of at least two or more polymers, or may be sequentially coated at least two or more polymers. 好ましくはpH>6.0以上、より好ましくはpH>6.5、さらに好ましくはpH6.75以上で溶解するように、コーティング物質を単独であるいは必要により組み合わせて用いるのが望ましい。 Preferably pH> 6.0 or more, more preferably pH> 6.5, as more preferably dissolves at pH6.75 above, it is desirable to use a combination of coating materials by either singly or necessary. さらにコーティングには必要に応じてポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどの可塑剤、安定化剤などを用いてもよい。 Furthermore polyethylene glycol optionally in the coating, dibutyl sebacate, diethyl phthalate, triacetin, a plasticizer such as triethyl citrate, and the like may be used stabilizers. コーティング物質の量は核粒子に対して5%−100%が望ましい。 The amount of coating material is preferably 5% -100% relative to the core particles.
また、拡散により活性成分の放出を制御する拡散制御膜は、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー(オイドラギットRS, RL、Rohm社製)、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー(オイドラギットNE 30D Rohm社製)、エチルセルロースなどを、HPMC、HPC、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール6000、乳糖、マニトール、有機酸などの親水性ポア形成物質と一定の比率で混合した混合液を用いて顆粒をコーティングすることにより形成することができる。 The diffusion control layer which controls the release of the active ingredient by diffusion, aminoalkyl methacrylate copolymer (Eudragit RS, RL, manufactured by Rohm Co.), (manufactured by Eudragit NE 30D Rohm Co.) ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer, ethyl cellulose etc., HPMC, HPC, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol 6000, lactose, mannitol, be formed by coating the granules with a mixture obtained by mixing a hydrophilic pore-forming substance to scale, such as organic acids it can.

さらに製剤化を行うための賦形剤(例えば、ぶどう糖、果糖、乳糖、蔗糖、D−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなど)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチンなど)、崩壊剤(例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカル Further excipients for performing formulation (e.g., glucose, fructose, lactose, sucrose, D- mannitol, erythritol, maltitol, trehalose, sorbitol, corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, crystalline cellulose, anhydrous silicic acid, anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium silicate), binding agents (e.g., hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, sodium carboxymethylcellulose, partially alpha starch, alpha starch, sodium alginate, pullulan, gum arabic powder, gelatin etc.), disintegrating agents (e.g., low substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, Cal mellow Skull シウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチなど)、矯味剤(例えば、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、5'−イノシン酸ナトリウム、5'−グアニル酸ナトリウムなど)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート(ポリソルベート80など)、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウムなど)、香料(例えば、レモン油、オレンジ油、メントール、はっか油など)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、 Siumu, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, hydroxypropyl starch), flavoring agent (e.g., citric acid, ascorbic acid, tartaric acid, malic acid, aspartame, acesulfame potassium, thaumatin, saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, sodium glutamate, sodium 5'-inosinate, sodium, etc.) 5'guanylate, surfactants (e.g., polysorbates (polysorbate 80), polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer, sodium lauryl sulfate), perfume (e.g., lemon oil, orange oil, menthol, etc. peppermint oil), lubricants (e.g., magnesium stearate, sucrose fatty acid esters, sodium stearyl fumarate, テアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールなど)、着色剤(例えば、酸化チタン、食用黄色5号、食用青色2号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄など)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸ナトリウム、L−システイン、亜硫酸ナトリウムなど)、隠蔽剤(例えば、酸化チタンなど)、静電気防止剤(例えば、タルク、酸化チタンなど)などの添加剤を用いることができる。 Stearate, talc, polyethylene glycol), colorants (e.g., titanium oxide, Food Yellow No. 5, Food Blue No. 2, iron sesquioxide, and yellow ferric oxide), antioxidants (e.g., sodium ascorbate, L - cysteine, sodium sulfite and the like), opacifiers (e.g., titanium oxide), antistatic agents (e.g., talc, titanium oxide, etc.) can be used additives such.
これらに用いられる原料の粒子径については特に制限がないが、製造性や服用性の観点から約500μm以下の粒子が好ましい。 There is no particular limitation on the particle diameter of the raw material used to, preferably manufacturability and taking the viewpoint of about 500μm or less of the particles.

本発明の固形製剤としては、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、発泡剤または懸濁剤など用いることもできる。 The solid preparation of the present invention, granules, capsules, tablets, may also be used, such as blowing agents or suspending agents. 上述のようにカプセル剤や錠剤の場合、安定性向上などのため予め顆粒ないし細粒を調製し、これらを用いて錠剤ないしカプセル剤にしてもよい。 In the case of capsules and tablets, as described above, the pre-granules or fine granules, such as for improving stability may be prepared and the tablet or capsule using them.
取り扱いの容易さ等の点からカプセル剤および錠剤が好ましい。 Capsules from the viewpoint of easiness of handling and tablets are preferred. カプセルとしては、ゼラチンカプセル、HPMCカプセルおよびプルランカプセル等を使用してもよい。 The capsules, gelatin capsules, may be used HPMC capsules and pullulan capsules and the like. カプセル剤として用いる場合は、服用が容易になるように、大きさを3号〜5号カプセルにすることが好ましい。 When used as capsules, so taken is facilitated, it is preferable to set the size of the No. 3 to 5 Capsule No.. 例えば、非晶形のランソプラゾールまたはその光学活性体を含有する顆粒を充填したカプセル剤の場合、顆粒全量に対し約14重量%〜約20重量%のランソプラゾールまたはその光学活性体と、マグネシウムおよび/またはカルシウムの塩基性塩をランソプラゾールまたはその光学活性体1重量部に対し約0.2重量部〜約0.4重量部含有する主薬層に中間被覆層を施した上に腸溶性被膜層を被覆した平均粒径が約1000μm〜約2000μmの顆粒を充填したカプセル剤が好ましい。 For example, the case of capsules filled with granules containing lansoprazole or an optically active substance in amorphous form, and lansoprazole or an optically active substance of about 14 wt% to about 20% by weight relative to the granules the total amount of magnesium and / or calcium about an average particle diameter of the basic salt coated with lansoprazole or enteric coating layer after applying the intermediate coating layer to drug layer containing about 0.2 parts to about 0.4 parts by weight per its optically active substance 1 part by weight of capsules filled with 1000μm~ about 2000μm granules are preferred. 1カプセル当りランソプラゾールを30mg含有するカプセル剤としては、従来の製品が1号〜2号であったのに対し、本発明では3号〜5号の安定なカプセル剤が製造できる。 Per capsule lansoprazole as the capsule containing 30mg, whereas conventional products was ~ 2 No. 1 No. can be produced stable capsules No. 3 No. 5 in the present invention. さらには、前記顆粒を充填したランソプラゾール1カプセル当り15mg含有するカプセル剤の場合、4号〜5号のカプセルへ小型化することが可能である。 Furthermore, in the case of capsules lansoprazole per capsule 15mg containing filled with the granules, it is possible to miniaturize the No.4 5 No. of the capsule. また、ランソプラゾールR体などランソプラゾールの光学活性体を60mg含有するカプセル剤としても3号乃至1号カプセルが可能であり、また、40mg含有カプセル剤としては4号乃至2号カプセルが、30mg含有カプセル剤としては5号乃至3号カプセルが可能である。 It is also possible No.3 to No. 1 capsules as capsules containing 60mg optically active forms of lansoprazole such lansoprazole R-isomer, and as the 40mg capsule containing the No.4 to No.2 capsules, 30 mg-containing capsules as is capable No.5 to No.3 capsules.

本発明の固形製剤において、主薬のPPI作用をもつベンズイミダゾール系化合物は優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用等を有し、また、毒性は低いので、医薬として有用である。 In the solid preparation of the present invention, anti-ulcer effect was excellent benzimidazole compound having PPI activity of agents, gastric acid secretion inhibiting action, mucosa protective effect, have anti-Helicobacter pylori action and the like, also, since the toxicity is low, it is useful as pharmaceuticals. この場合、本発明の顆粒は、哺乳動物(例えば、ヒト、サル、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど)において、消化性潰瘍(例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍等)、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease (Symptomatic GERD))、NUD(Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌(インターロイキン−1の遺伝子多形によるインターロイキン−1βの産生促進に伴う胃癌を含む)、胃MALTリンパ腫等の治療および予防、ヘリコバクター・ピロリ除菌、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑制、侵襲ストレス(手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、 In this case, the granules of the present invention, mammalian (e.g., human, monkey, sheep, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.) in, peptic ulcer (e.g., gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, etc. ), Zollinger-Ellison (Zollinger-Ellison) syndrome, gastritis, reflux esophagitis, gastroesophageal reflux disease without esophagitis (Symptomatic gastroesophageal reflux disease (Symptomatic GERD)), NUD (non Ulcer Dyspepsia), gastric cancer (interleukin including gastric cancer accompanied by -1 gene polymorphism in promoting production of interleukin-1 beta), treatment and prevention of such gastric MALT lymphoma, Helicobacter pylori, upper digestion with peptic ulcer, acute stress ulcer and hemorrhagic gastritis suppression of the tube bleeding, cerebrovascular disorder requiring major surgery and intensive care requiring intensive management after invasive stress (surgery, head trauma, 臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス)による上部消化管出血の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防;手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防などを目的として経口投与できる。 Organ failure, the inhibition of upper gastrointestinal hemorrhage due to stress) resulting from extensive burns, nonsteroidal ulcers caused by anti-inflammatory therapy and prophylaxis; administered orally as a purpose of treatment and prevention of hyperacidity and ulcer due to postoperative stress it can. ヘリコバクター・ピロリ除菌等のためには、本発明の顆粒やカプセル剤と他の活性成分(例えば、1ないし3種の活性成分)と併用してもよい。 For such Helicobacter pylori, granules and capsules of the present invention and other active ingredients (e.g., 1 to 3 kinds of active ingredients) may be used in combination with.

「他の活性成分」としては、例えば、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物、キノロン系化合物等の抗菌剤やビスマス塩が挙げられる。 The "other active ingredients" include, for example, anti- Helicobacter pylori active substances, imidazole compounds, and antibacterial agents and bismuth salts such as quinolone compounds. とりわけ、本発明の顆粒やカプセル剤と抗菌剤と組み合わせてなる医薬が好ましい。 Especially, the medicament is preferably formed in combination with granules or capsules and antimicrobial agent of the present invention. このうち、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物などの抗菌剤との併用が好ましい。 Among anti-Helicobacter pylori active substances, combination with antibacterial agents such as imidazole compounds is preferred. 「抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えば、ペニシリン系抗生物質(例えば、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン、メシリナムなど)、セフェム系抗生物質(例えば、セフィキシム、セファクロルなど)、マクロライド系抗生物質(例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシンなどのエリスロマイシン系抗生物質)、テトラサイクリン系抗生物質(例えば、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシンなど)、アミノグリコシド系抗生物質(例えば、ゲンタマイシン、アミカシンなど)、イミペネムなどが挙げられる。 The "anti-Helicobacter pylori active substances", for example, penicillin antibiotics (e.g., amoxicillin, benzylpenicillin, piperacillin, etc. mecillinam), cephem antibiotics (e.g., cefixime, cefaclor, etc.), macrolide antibiotics ( for example, erythromycin, erythromycin antibiotic such as clarithromycin), tetracycline antibiotic (e.g., tetracycline, minocycline, streptomycin, etc.), aminoglycoside antibiotics (e.g., gentamicin, amikacin, etc.), and the like imipenem. 中でもペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質などが好ましい。 Among them, penicillin antibiotics, such as macrolide antibiotics are preferred.
「イミダゾール系化合物」としては、例えば、メトロニダゾール、ミコナゾールなどが挙げられる。 The "imidazole compound" include metronidazole, such as miconazole and the like. 「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩などが挙げられる。 The "bismuth salts" include, for example, bismuth acetate, bismuth citrate and the like. 「キノロン系化合物」の抗菌剤も好ましく、例えば、オフロキサシン、シプロキサシンなどが挙げられる。 Preferably also antimicrobial agent "quinolone compounds" include, for example, ofloxacin, and the like Shipurokisashin. とりわけ、ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、本発明の顆粒やカプセル剤と、ペニシリン系抗生物質(例えば、アモキシシリン等)および/またはエリスロマイシン系抗生物質(例えば、クラリスロマイシン等)とを併用して用いるのが好ましい。 Especially, because of Helicobacter pylori, a granule or capsule of the present invention, penicillin antibiotics (e.g., amoxicillin etc.) and / or erythromycin antibiotics (e.g., clarithromycin, etc.) and a combination of it is preferable to use Te. また、メトロニダゾールとの併用も好ましく、アモキシシリン、クラリスロマイシンおよびメトロニダゾールから選ばれる二剤と、イミダゾール系化合物、とりわけ、ランソプラゾールやランソプラゾールR体との三剤併用は優れたヘリコバクター・ピロリ除菌効果を示す。 Also shown preferably also in combination with metronidazole, amoxicillin, a secondary agent selected from clarithromycin and metronidazole, an imidazole compound, particularly, a Helicobacter pylori effect triple combination is excellent with lansoprazole or lansoprazole R-isomer .
例えば、ランソプラゾールの場合、従来結晶形のランソプラゾール15mg含有カプセル剤は3号カプセルに、また30mg含有カプセル剤は1号カプセルに充填されることが多かったが、本発明によれば、非晶形の主薬や製剤の安定性をそこなうことなく主薬以外の成分の量を低減できるので、15mg含有カプセル剤は4号乃至5号カプセルに、また30mg含有カプセル剤は3号乃至5号カプセルにそれぞれ小型化できる。 For example, in the case of lansoprazole, lansoprazole 15mg capsule containing conventional crystalline form in No. 3 capsules, also 30mg capsule containing but were often filled in No. 1 capsules, according to the present invention, agent in amorphous form because and can reduce the amount of components other than the main agent without deteriorating the stability of the formulation, 15 mg-containing capsules No. 4 to No. 5 capsules and 30mg-containing capsules can be downsized respectively No.3 to No.5 capsules .
さらに60mg含有するカプセル剤においても、1号乃至3号カプセルの使用が可能である。 Furthermore even in capsules containing 60mg, it is possible to use No.1 to No.3 capsules.
また、ランソプラゾールの光学活性体の場合も、30mg、40mgおよび60mg含有するカプセル剤用に、それぞれ、3号乃至5号カプセル、2号乃至4号カプセルおよび1号乃至3号カプセルを用いることができる。 Further, in the case of an optically active form of lansoprazole, 30 mg, for capsules containing 40mg and 60mg, respectively, can be used No.3 to No.5 capsules, No.2 to No.4 capsules and No.1 to No.3 capsules . 90mg含有するカプセル剤も1号乃至3号カプセルを用いることができる。 Capsules containing 90mg can also be used No.1 to No.3 capsules.
たとえば、非晶形のランソプラゾールまたはランソプラゾールR体を60mg含有するカプセル剤は、高濃度に活性成分を含有し、飲み易いため、とりわけゾリンジャー・エリソン症候群を含む酸過剰分泌症状の治療に好適である。 For example, capsules containing 60mg of lansoprazole or lansoprazole R-isomer of the amorphous form, contains a high concentration of the active ingredient, liable to drink, especially suitable for the treatment of acid hypersecretion symptom including Zollinger-Ellison syndrome.
1日の投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、投与の時期、間隔、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、例えば、抗潰瘍剤として、成人(60kg)に対し、経口的に投与する場合、有効成分として約0.5〜1500mg/日、好ましくは約5〜150mg/日である。 The daily dose, degree of symptom, age, sex, gender, body weight, timing of administration, interval, differs depending on the type of active ingredient is not particularly limited, for example, as an antiulcer agent, an adult (60 kg) hand, when administered orally, about 0.5~1500Mg / day as an active ingredient, preferably from about 5 to 150 mg / day. これらベンズイミダソール系化合物含有製剤は、1日1回または2〜3回に分けて投与してもよい。 These benzimidazole compound-containing preparations may be administered in a single dose or 2-3 times a day.

尚、本発明の固形製剤を保管時や輸送時等の安定性を向上させるために、包装形態においても安定化を施してもよい。 In order to improve the stability of such during storage and transportation the solid preparation of the present invention may be subjected to a stabilization in packaged form. 例えば、酸素透過を抑制した包装、ガス置換包装(すなわち、酸素以外の気体で置換する包装)、真空包装および脱酸素剤封入包装等の包装形態を用いるなどにより、本発明の非晶形ベンズイミダゾール系化合物を含有する固形製剤の安定化の向上を図ることができる。 For example, packaging which suppresses oxygen permeation, gas exchange packaging (i.e., packaging replaced with gas other than oxygen), such as by using a package form such as vacuum packaging and sealed packaging oxygen scavenger, amorphous form benzimidazole of the present invention compounds can be improved stabilization of the solid preparation containing. このような包装形態にすることにより、固形製剤が直接接触する酸素量を低減することにより安定化が向上する。 With such a package form, the stabilization is improved by reducing the amount of oxygen solid preparation is in direct contact. 脱酸素剤を封入する場合は、酸素が透過する材料で医薬固形製剤を包装したのち、その包装品とともに新たな包装を施すことでもよい。 When encapsulating the oxygen scavenger, after oxygen has packaging pharmaceutical solid preparation with a material that transmits, or by applying a new packaging with its package.

本発明の主薬であるPPI作用を持つベンズイミダゾール系化合物としては、従来ラセミ体も光学活性体も、通常、結晶が用いられている。 As benzimidazole compound having PPI activity are agents of the present invention, conventional racemates optically active substance is also usually crystal is used. 一般的に、PPI作用を持つベンズイミダゾール系化合物は結晶化しやすいため、化合物の発見当初は非晶質(非晶形、アモルファスと同義)で合成されていても、一度結晶化すると、その後は、非晶質として合成するのは困難である。 In general, since the benzimidazole compound having PPI activity easily crystallized, found initially amorphous (amorphous, amorphous synonymous) compounds be synthesized, once crystallized, then the non it is difficult to synthesize as amorphous. とりわけ、ランソプラゾールR体は当初非晶形として合成されたが、その後結晶化に成功した(WO00/78745等)以降は非晶質を合成するのは困難となっていた。 Especially, although lansoprazole R-isomer was originally synthesized as a amorphous form, subsequently succeeded in crystallization (WO00 / 78745, etc.) and later had become difficult to synthesize amorphous. これは、一般的な事象であり、一旦結晶が取れれば、非晶形のものをこれまでと同じ方法で合成するのは、通常、容易ではない。 This is a common event, once the crystals Torere, to synthesize those amorphous by the same method as before is usually not easy. すなわち無水ランソプラゾールR体はそのまま加熱しても非晶質とはならず、またランソプラゾールを含む溶液を濃縮した場合も、いったん結晶化されて以降現在では無水結晶もしくは水和物結晶が晶出するため、非晶質は従来の方法では合成できない。 That amorphous and must not be heated anhydrous lansoprazole R isomer intact, or which produce concentrated solutions containing lansoprazole, once because the current in the crystal or hydrate anhydrous crystals since it was crystallized crystallizes , amorphous can not be synthesized by conventional methods.
しかしながら、結晶に比べて非晶質は溶解度が高い、あるいは吸収性が良いなどの利点があるため、非晶質のランソプラゾールの製造法を本発明者らが鋭意検討したところ、意外にも簡便に非晶質のランソプラゾールを製造する方法を見いだした。 However, amorphous as compared with the crystal has a high solubility, or the absorption properties has advantages such as good, when the inventors of the present invention a process for preparing amorphous lansoprazole intensive studies, surprisingly easily We found a process for preparing amorphous lansoprazole. すなわちランソプラゾールR体の含水結晶(好ましくはランソプラゾールR体の水和物、さらに好ましくはランソプラゾール・0.5水和物あるいはランソプラゾールR体・1.5水和物)を約20〜約100℃に保持するか必要により加熱することにより製造できることが見出された。 That (hydrate preferably lansoprazole R-isomer, more preferably lansoprazole 0.5-hydrate or lansoprazole R-isomer 1.5 hydrate) hydrous crystals of lansoprazole R-isomer held at about 20 to about 100 ° C. The it has been found that can be produced by heating on whether needs to. 好ましくは乾燥下に、保持乃至加熱を行うのがよい。 Preferably under dry, it is preferable for holding or heating. 好ましくは約40〜約80℃、さらに好ましくは約50〜約70℃に加熱することによりランソプラゾールR体非晶体は製造できる。 Preferably from about 40 to about 80 ° C., more preferably lansoprazole R form non Akirakarada by heating to about 50 to about 70 ° C. can be produced. なお、加熱する際には、乾燥を兼ね減圧にしてもよい。 At the time of heating may be also serves as a drying under reduced pressure. また通風下加熱してもよい。 Or it may be heated under ventilation. あるいは単に加熱するだけでも良い。 Or it may be simply heated.
以下、実施例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples, the present invention is not limited thereto.
(製造実施例1) (Production Example 1)

非晶形ランソプラゾールR体の合成 ランソプラゾールR体無水物結晶(粉末X線回折図添付)40gをアセトン180mLに溶解した溶液をアセトン55mLと水270mLの混合液中に約10分かけて滴下した。 Amorphous lansoprazole R-isomer synthesized lansoprazole R isomer anhydride crystals (powder X-ray diffraction diagram attached) of 40g was added dropwise a solution prepared by dissolving in acetone 180mL over about 10 minutes in a mixture of acetone 55mL and water 270 mL. 次に水340mLを約20分かけて滴下し、0〜10℃で約1時間攪拌した。 Then water was added dropwise 340mL over about 20 minutes and stirred for about 1 hour at 0 ° C.. 析出した結晶を濾取し、アセトン/水(1/5)混液90mL、続いて水90mLで洗浄した。 The precipitated crystals were collected by filtration, acetone / water (1/5) mixture 90 mL, followed by washing with water 90 mL. 得られた湿結晶を約65℃で約7時間減圧乾燥し、非晶形ランソプラゾールR体を得た(収量:38.4g、収率:96%)。 The resulting wet crystals were about 7 hours drying under reduced pressure at about 65 ° C., to obtain a amorphous lansoprazole R-isomer (yield: 38.4 g, yield: 96%). なお、減圧乾燥前の結晶はランソプラゾールR体・1.5水和物である。 Incidentally, vacuum dried before the crystallization is lansoprazole R-isomer 1.5 hydrate.
元素分析理論値: C:52.03、H:3.82、N:11.38、S:8.68、F:15.43、O:8.66 Elemental analysis Theoretical value: C: 52.03, H: 3.82, N: 11.38, S: 8.68, F: 15.43, O: 8.66
実測値: C:51.77、H:3.84、N:11.39、S:8.59、F:15.48 Found: C: 51.77, H: 3.84, N: 11.39, S: 8.59, F: 15.48
1 H-NMR(CDCl 3 ):2.25(3H,s),4.39(2H,q,J=7.8Hz), 4.72(1H,d,J=13.8Hz),4.85(1H,d,J=13.8Hz),6.69(1H,d),7.31-7.80(4H,m),8.35(1H,d),11.5(1H,br S) 1 H-NMR (CDCl 3) : 2.25 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.8Hz), 4.72 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.85 (1H, d, J = 13.8Hz ), 6.69 (1H, d), 7.31-7.80 (4H, m), 8.35 (1H, d), 11.5 (1H, br S)
粉末X線回折:特にピークを認めない化学純度(面積百分率値):98.3% Powder X-ray diffraction: particular chemical purity (area percentage value) do not allow the peak: 98.3%
光学純度:100%ee Optical purity: 100% ee
水分(KF法):0.5% Moisture (KF method): 0.5%
(製造実施例2) (Production Example 2)

非晶形ランソプラゾールR体の合成 ランソプラゾールR体・1.5水和物(10g)を約60℃で約8時間減圧乾燥し、非晶形ランソプラゾールR体を得た(収率:9.3g、収率:100%)。 Amorphous lansoprazole R-isomer synthesized lansoprazole R isomer, 1.5 for about 8 hours under reduced pressure dried hydrate (10 g) of about 60 ° C., and give a amorphous lansoprazole R-isomer (yield: 9.3 g, yield : 100%).
元素分析理論値: C:52.03,H:3.82,N:11.38,S:8.68,F:15.43,O:8.66 Elemental analysis Theoretical value: C: 52.03, H: 3.82, N: 11.38, S: 8.68, F: 15.43, O: 8.66
実測値: C:52.17,H:3.92,N:11.23,S:8.58,F:15.40 Found: C: 52.17, H: 3.92, N: 11.23, S: 8.58, F: 15.40
1 H-NMR(CDCl 3 ):2.25(3H,S),4.39(2H,q,J=7.8Hz),4.72(1H,d,J=13.8Hz),4.85(1H,d,J=13.8Hz),6.69(1H,d),7.31-7.80(4H,m),8.35(1H,d),11.5(1H,br S) 1 H-NMR (CDCl 3) : 2.25 (3H, S), 4.39 (2H, q, J = 7.8Hz), 4.72 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.85 (1H, d, J = 13.8Hz ), 6.69 (1H, d), 7.31-7.80 (4H, m), 8.35 (1H, d), 11.5 (1H, br S)
粉末X線:特にピークを認めない化学純度:97.9%(面積百分率値) Powder X-ray: in particular do not allow the peak chemical purity: 97.9% (area percentage value)
光学純度:99.8%ee Optical purity: 99.8% ee
水分(KF法):0.7% Moisture (KF method): 0.7%
(製造実施例3) (Production Example 3)

非晶形ランソプラゾールR体の合成 ランソプラゾールR体・1.5水和物(10g)を約65℃で約7時間通風乾燥し、非晶形ランソプラゾールR体を得た(収率:9.3g、収率:100%)。 Amorphous lansoprazole R-isomer synthesized lansoprazole R isomer, 1.5 to about 7 hours air drying hydrate (10 g) at about 65 ° C., and give a amorphous lansoprazole R-isomer (yield: 9.3 g, yield : 100%).
元素分析理論値: C:52.03,H:3.82,N:11.38,S:8.68,F:15.43,O:8.66 Elemental analysis Theoretical value: C: 52.03, H: 3.82, N: 11.38, S: 8.68, F: 15.43, O: 8.66
実測値: C:52.08,H:3.90,N:11.25,S:8.56,F:15.37 Found: C: 52.08, H: 3.90, N: 11.25, S: 8.56, F: 15.37
1 H-NMR(CDCl 3 ):2.25(3H,S),4.39(2H,q,J=7.8Hz),4.72(1H,d,J=13.8Hz),4.85(1H,d,J=13.8Hz),6.69(1H,d),7.31-7.80(4H,m),8.35(1H,d),11.5(1H,br S) 1 H-NMR (CDCl 3) : 2.25 (3H, S), 4.39 (2H, q, J = 7.8Hz), 4.72 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.85 (1H, d, J = 13.8Hz ), 6.69 (1H, d), 7.31-7.80 (4H, m), 8.35 (1H, d), 11.5 (1H, br S)
粉末X線:特にピークを認めない化学純度:98.4%(面積百分率値) Powder X-ray: in particular do not allow the peak chemical purity: 98.4% (area percentage value)
光学純度:100%ee Optical purity: 100% ee
水分(KF法):0.4% Moisture (KF method): 0.4%
(製造実施例4) (Preparation Example 4)

非晶形ランソプラゾールR体の合成 ランソプラゾールR体・1.5水和物(10g)を約65℃で約8時間加熱し、非晶形ランソプラゾールR体を得た(収率:9.3g、収率:100%)。 Amorphous lansoprazole heated R of the synthetic lansoprazole R-isomer 1.5 hydrate of (10 g) at about 65 ° C. to about 8 hours to obtain amorphous lansoprazole R-isomer (yield: 9.3 g, yield: 100%).
元素分析理論値: C:52.03,H:3.82,N:11.38,S:8.68,F:15.43,O:8.66 Elemental analysis Theoretical value: C: 52.03, H: 3.82, N: 11.38, S: 8.68, F: 15.43, O: 8.66
実測値: C:52.12,H:3.74,N:11.30,S:8.74,F:15.40 Found: C: 52.12, H: 3.74, N: 11.30, S: 8.74, F: 15.40
1 H-NMR(CDCl 3 ):2.25(3H,S),4.39(2H,q,J=7.8Hz),4.72(1H,d,J=13.8Hz),4.85(1H,d,J=13.8Hz),6.69(1H,d),7.31-7.80(4H,m),8.35(1H,d),11.5(1H,br S) 1 H-NMR (CDCl 3) : 2.25 (3H, S), 4.39 (2H, q, J = 7.8Hz), 4.72 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.85 (1H, d, J = 13.8Hz ), 6.69 (1H, d), 7.31-7.80 (4H, m), 8.35 (1H, d), 11.5 (1H, br S)
粉末X線:特にピークを認めない化学純度:97.6%(面積百分率値) Powder X-ray: in particular do not allow the peak chemical purity: 97.6% (area percentage value)
光学純度:99.7%ee Optical purity: 99.7% ee
水分(KF法):0.5% Moisture (KF method): 0.5%
(製造実施例5) (Production Example 5)

非晶形ランソプラゾールR体の合成 ランソプラゾールR体・0.5水和物(10g)を約70℃で約6時間減圧乾燥し、非晶形ランソプラゾールR体を得た(収量:9.8g、収率:100%)。 Amorphous lansoprazole R-isomer synthesized lansoprazole R isomer, 0.5 to about 6 hours under reduced pressure dried monohydrate (10 g) at about 70 ° C., and give a amorphous lansoprazole R-isomer (yield: 9.8 g, yield: 100%).
元素分析理論値: C:52.03,H:3.82,N:11.38,S:8.68,F:15.43,O:8.66 Elemental analysis Theoretical value: C: 52.03, H: 3.82, N: 11.38, S: 8.68, F: 15.43, O: 8.66
実測値: C:51.98,H:3.95,N:11.30,S:8.78,F:15.35 Found: C: 51.98, H: 3.95, N: 11.30, S: 8.78, F: 15.35
1 H-NMR(CDCl 3 ):2.25(3H,S),4.39(2H,q,J=7.8Hz),4.72(1H,d,J=13.8Hz),4.85(1H,d,J=13.8Hz),6.69(1H,d),7.31-7.80(4H,m),8.35(1H,d),11.5(1H,br S) 1 H-NMR (CDCl 3) : 2.25 (3H, S), 4.39 (2H, q, J = 7.8Hz), 4.72 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.85 (1H, d, J = 13.8Hz ), 6.69 (1H, d), 7.31-7.80 (4H, m), 8.35 (1H, d), 11.5 (1H, br S)
粉末X線:特にピークを認めない化学純度:98.0%(面積百分率値) Powder X-ray: in particular do not allow the peak chemical purity: 98.0% (area percentage value)
光学純度:99.6%ee Optical purity: 99.6% ee
水分(KF法):0.7% Moisture (KF method): 0.7%

参考例1 Reference Example 1

ランソプラゾールR体・0.5水和物の合成 ランソプラゾールR体無水物結晶(図1:粉末X線回折図参照)40gをアセトン180mLに溶解した溶液をアセトン55mLと水270mLの混合液中に約10分かけて滴下した。 Lansoprazole synthetic lansoprazole R-isomer anhydrides R-isomer 0.5-hydrate crystal (Figure 1; see X-ray powder diffraction pattern) 40 g of about a solution in acetone 180mL in a mixture of acetone 55mL and water 270 mL 10 It was dropped minute over. 次に溶液中に水340mLを約20分かけて滴下し、0〜10℃で約1時間攪拌した。 Then water 340mL over about 20 minutes and added dropwise to the solution and stirred for about 1 hour at 0 ° C.. 析出した結晶を濾取し、アセトン/水(1/5)混液90mL、続いて水90mLで洗浄した。 The precipitated crystals were collected by filtration, acetone / water (1/5) mixture 90 mL, followed by washing with water 90 mL. 得られた湿結晶を約30℃で約7時間減圧乾燥し、ランソプラゾールR体・0.5水和物を得た(収量:39.3g、収率:96%)。 The resulting wet crystals were about 7 hours drying under reduced pressure at about 30 ° C., to obtain a lansoprazole R-isomer 0.5-hydrate (Yield: 39.3 g, yield: 96%). なお、減圧乾燥前の結晶はランソプラゾールR体・1.5水和物である。 Incidentally, vacuum dried before the crystallization is lansoprazole R-isomer 1.5 hydrate.
元素分析理論値: C:50.79,H:4.00,N:11.11,S:8.47,F:15.06,O:10.57 Elemental analysis Theoretical value: C: 50.79, H: 4.00, N: 11.11, S: 8.47, F: 15.06, O: 10.57
実測値: C:51.00,H:3.92,N:11.23,S:8.65,F:15.10 Found: C: 51.00, H: 3.92, N: 11.23, S: 8.65, F: 15.10
1 H-NMR(CDCl 3 ):2.25(3H,S),4.39(2H,q,J=7.8Hz),4.72(1H,d,J=13.8Hz),4.85(1H,d,J=13.8Hz),6.69(1H,d),7.31-7.80(4H,m),8.35(1H,d),11.5(1H,br S) 1 H-NMR (CDCl 3) : 2.25 (3H, S), 4.39 (2H, q, J = 7.8Hz), 4.72 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.85 (1H, d, J = 13.8Hz ), 6.69 (1H, d), 7.31-7.80 (4H, m), 8.35 (1H, d), 11.5 (1H, br S)
粉末X線回折:格子間隔(d)9.50,8.73,8.31,5.57,5.18,4.80,4.20 Powder X-ray diffraction: the lattice spacing (d) 9.50,8.73,8.31,5.57,5.18,4.80,4.20
化学純度:99.6%(面積百分率値) Chemical purity: 99.6% (area percentage value)
光学純度:100% Optical purity: 100%
水分(KF法):2.4% Moisture (KF method): 2.4%

参考例2 Reference Example 2

ランソプラゾールR体・1.5水和物の合成 ランソプラゾールR体無水物結晶(図1:粉末X線回折図参照)40gをアセトン180mLに溶解した溶液をアセトン55mLと水270mLの混合液中に約10分かけて滴下した。 Lansoprazole synthetic lansoprazole R-isomer anhydrides R-isomer 1.5 hydrate crystal (Figure 1; see X-ray powder diffraction pattern) 40 g of about a solution in acetone 180mL in a mixture of acetone 55mL and water 270 mL 10 It was dropped minute over. 次に溶液に水340mLを約20分かけて滴下し、0〜10℃で約1時間攪拌した。 The solution was added dropwise water 340mL over about 20 minutes and stirred for about 1 hour at 0 ° C.. 析出した結晶を濾取し、アセトン/水(1/5)混液90mL、続いて水90mLで洗浄した。 The precipitated crystals were collected by filtration, acetone / water (1/5) mixture 90 mL, followed by washing with water 90 mL. 得られた湿結晶を約15℃で約5時間減圧乾燥し、ランソプラゾールR体・1.5水和物を得た(収量:41.6g、収率:97%)。 The resulting wet crystals were about 5 hours drying under reduced pressure at about 15 ° C., to obtain a lansoprazole R-isomer 1.5 hydrate (Yield: 41.6 g, yield: 97%). なお、減圧乾燥前の結晶はランソプラゾールR体・1.5水和物である。 Incidentally, vacuum dried before the crystallization is lansoprazole R-isomer 1.5 hydrate.
元素分析理論値: C:50.39,H:4.05,N:11.02,S:8.41,F:14.94,O:11.19 Elemental analysis Theoretical value: C: 50.39, H: 4.05, N: 11.02, S: 8.41, F: 14.94, O: 11.19
実測値: C:50.50,H:3.94,N:11.32,S:8.25,F:14.73 Found: C: 50.50, H: 3.94, N: 11.32, S: 8.25, F: 14.73
1 H-NMR(CDCl 3 ):2.25(3H,S),4.39(2H,q,J=7.8Hz),4.72(1H,d,J=13.8Hz),4.85(1H,d,J=13.8Hz),6.69(1H,d),7.31-7.80(4H,m),8.35(1H,d),11.5(1H,br S) 1 H-NMR (CDCl 3) : 2.25 (3H, S), 4.39 (2H, q, J = 7.8Hz), 4.72 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.85 (1H, d, J = 13.8Hz ), 6.69 (1H, d), 7.31-7.80 (4H, m), 8.35 (1H, d), 11.5 (1H, br S)
粉末X線回折:格子間隔(d)8.91,8.07,6.62,6.00,5.92,5.66,5.04,4.51 Powder X-ray diffraction: the lattice spacing (d) 8.91,8.07,6.62,6.00,5.92,5.66,5.04,4.51
化学純度:99.6%(面積百分率値) Chemical purity: 99.6% (area percentage value)
光学純度:100% Optical purity: 100%
水分(KF法):6.8% Moisture (KF method): 6.8%
(製剤実施例1) (Formulation Example 1)

組成を表1に示す。 The composition shown in Table 1. 非晶形ランソプラゾールR体、炭酸マグネシウム、ショ糖(粉砕品)、コーンスターチおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをよく混合し、主薬散布剤とする。 Amorphous lansoprazole R isomer, magnesium carbonate, sucrose (pulverized product), and mixed well corn starch and low-substituted hydroxypropylcellulose, and agent dusting powder. また、ショ糖(粉砕品)、コーンスターチ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをよく混合し、中間層散布剤とする。 Further, sucrose (pulverized product), and mixed well corn starch and low-substituted hydroxypropylcellulose, an intermediate layer dusting powder. 遠心転動造粒機(フロイント社製、CF)にショ糖・でんぶん球形造粒品を入れ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液(2%:W/W)を噴霧しながら上記の主薬散布剤および中間層散布剤を順次コーティングし球形顆粒を得る。 A centrifugal fluidized granulator (Freund Corporation, CF) was charged with sucrose-message spherical granulated product, hydroxypropylcellulose solution (2%: W / W) Additional agent dusting agent and the intermediate layer while spraying the dusting obtain sequentially coated spherical granules. コーティング操作条件はローター回転数:300rpm、注液速度:1.8g/分、スプレーエア圧:0.2kg/cm 2 、スリットエア圧力:0.2kg/cm 2で行う。 Coating operation conditions rotor speed of: 300 rpm, pouring rate: 1.8 g / min, spray air pressure: 0.2 kg / cm 2, slit air pressure: conducted at 0.2 kg / cm 2. 得られた球形顆粒を40℃、20時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、710μm〜1420μmの顆粒を得る。 The obtained spherical granules were 40 ° C., 20 hours and vacuum dried, passed through a round sieve to obtain granules of 710Myuemu~1420myuemu.
上記の顆粒に腸溶性コーティング液を流動造粒コーティング機(パウレック社製、LAB-1)を用いてコーティングし、そのまま乾燥し、丸篩で篩過し、850〜1420μmの腸溶性顆粒を得る。 The above granules of enteric coating liquid flow granulating coater (Powrex Corp., LAB-1) were coated with the directly dried, passed through a round sieve to obtain enteric granules of 850~1420Myuemu. コーティング操作条件は給気風量:0.6m 3 /分、給気温度:85℃、注液速度:8g/分、スプレーエア圧力:1kg/cm 2で行う。 Coating operation conditions were the supply air flow rate: 0.6 m 3 / min, inlet air temperature: 85 ° C., pouring rate: 8 g / min, spray air pressure: conducted at 1 kg / cm 2.
得られた顆粒にタルクおよびエアロジルを混合する。 The resulting granules are mixed with talc and aerosil. 得られた混合粒150mg(ランソプラゾールR体 30mg相当量)、200mg(ランソプラゾールR体 40mg相当量)および300mg(ランソプラゾールR体 60mg相当量)をそれぞれ4号、3号および2号カプセルに充填する。 The resulting mixture particle 150 mg (lansoprazole R-isomer 30mg equivalent), 200 mg (lansoprazole R-isomer 40mg equivalent) and 300 mg (lansoprazole R-isomer 60mg equivalent), respectively. No. 4, filled into No. 3 and No. 2 capsules.
(製剤実施例2) (Formulation Example 2)

組成を表1に示す。 The composition shown in Table 1. 非晶形ランソプラゾールR体、炭酸マグネシウム、ショ糖(粉砕品)および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをよく混合し、主薬散布剤とする。 Amorphous lansoprazole R isomer, magnesium carbonate, sucrose (pulverized product) and well mixed low-substituted hydroxypropylcellulose, and agent dusting powder. また、ショ糖(粉砕品)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び酸化チタンをよく混合し、中間層散布剤とする。 Further, sucrose (pulverized product), and mixed well low-substituted hydroxypropylcellulose and titanium oxide, an intermediate layer dusting powder. 遠心転動造粒機(フロイント社製、CF)にショ糖・でんぶん球形造粒品を入れ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液(2%:W/W)を噴霧しながら上記の主薬散布剤および中間層散布剤を順次コーティングし球形顆粒を得る。 A centrifugal fluidized granulator (Freund Corporation, CF) was charged with sucrose-message spherical granulated product, hydroxypropylcellulose solution (2%: W / W) Additional agent dusting agent and the intermediate layer while spraying the dusting obtain sequentially coated spherical granules. コーティング操作条件はローター回転数:300rpm、注液速度:1.8g/分、スプレーエア圧:0.2kg/cm 2 、スリットエア圧力:0.2kg/cm 2で行う。 Coating operation conditions rotor speed of: 300 rpm, pouring rate: 1.8 g / min, spray air pressure: 0.2 kg / cm 2, slit air pressure: conducted at 0.2 kg / cm 2. 得られた球形顆粒を40℃、20時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、710μm〜1420μmの顆粒を得る。 The obtained spherical granules were 40 ° C., 20 hours and vacuum dried, passed through a round sieve to obtain granules of 710Myuemu~1420myuemu.
上記の顆粒に腸溶性コーティング液を流動造粒コーティング機(パウレック社製、LAB-1)を用いてコーティングし、そのまま乾燥して丸篩で篩過し、850〜1420μmの腸溶性顆粒を得る。 The above granules of enteric coating liquid flow granulating coater (Powrex Corp., LAB-1) was coated using a sieved with a round sieve and dried as it is, to obtain enteric granules of 850~1420Myuemu. コーティング操作条件は給気風量:0.6m 3 /分、給気温度:85℃、注液速度:8g/分、スプレーエア圧力:1kg/cm 2で行う。 Coating operation conditions were the supply air flow rate: 0.6 m 3 / min, inlet air temperature: 85 ° C., pouring rate: 8 g / min, spray air pressure: conducted at 1 kg / cm 2.
得られた顆粒にタルクおよびエアロジルを混合する。 The resulting granules are mixed with talc and aerosil. 得られた混合粒150mg(ランソプラゾールR体 30mg相当量)、200mg(ランソプラゾールR体 40mg相当量)および300mg(ランソプラゾールR体 60mg相当量)をそれぞれ4号、3号および2号カプセルに充填する。 The resulting mixture particle 150 mg (lansoprazole R-isomer 30mg equivalent), 200 mg (lansoprazole R-isomer 40mg equivalent) and 300 mg (lansoprazole R-isomer 60mg equivalent), respectively. No. 4, filled into No. 3 and No. 2 capsules.
(製剤実施例3) (Formulation Example 3)

組成を表1に示す。 The composition shown in Table 1. 非晶形ランソプラゾールR体、炭酸マグネシウム、ショ糖(粉砕品)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび酸化チタンをよく混合し、主薬散布剤とする。 Amorphous lansoprazole R isomer, magnesium carbonate, sucrose (pulverized product), and mixed well low-substituted hydroxypropylcellulose and titanium oxide, and agent dusting powder. 遠心転動造粒機(フロイント社製、CF)にショ糖・でんぶん球形造粒品を入れ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液(2%:W/W)を噴霧しながら上記の主薬散布剤をコーティングし球形顆粒を得る。 A centrifugal fluidized granulator (Freund Corporation, CF) was charged with sucrose-message spherical granulated product, hydroxypropylcellulose solution (2%: W / W) was coated with the above agent dusting powder while spraying obtain spherical granules. コーティング操作条件はローター回転数:300rpm、注液速度:1.8g/分、スプレーエア圧:0.2kg/cm 2 、スリットエア圧力:0.2kg/cm 2で行う。 Coating operation conditions rotor speed of: 300 rpm, pouring rate: 1.8 g / min, spray air pressure: 0.2 kg / cm 2, slit air pressure: conducted at 0.2 kg / cm 2. 得られた球形顆粒を40℃、20時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、710μm〜1420μmの顆粒を得る。 The obtained spherical granules were 40 ° C., 20 hours and vacuum dried, passed through a round sieve to obtain granules of 710Myuemu~1420myuemu.
上記の顆粒に腸溶性コーティング液を流動造粒コーティング機(パウレック社製、LAB-1)を用いてコーティングし、そのまま乾燥して丸篩で篩過し、850〜1420μmの腸溶性顆粒を得る。 The above granules of enteric coating liquid flow granulating coater (Powrex Corp., LAB-1) was coated using a sieved with a round sieve and dried as it is, to obtain enteric granules of 850~1420Myuemu. コーティング操作条件は給気風量:0.6m 3 /分、給気温度:85℃、注液速度:8g/分、スプレーエア圧力:1kg/cm 2で行う。 Coating operation conditions were the supply air flow rate: 0.6 m 3 / min, inlet air temperature: 85 ° C., pouring rate: 8 g / min, spray air pressure: conducted at 1 kg / cm 2.
得られた顆粒にタルクおよびエアロジルを混合する。 The resulting granules are mixed with talc and aerosil. 得られた混合粒150mg(ランソプラゾールR体 30mg相当量)、200mg(ランソプラゾールR体 40mg相当量)および300mg(ランソプラゾールR体 60mg相当量)をそれぞれ4号、3号および2号カプセルに充填する。 The resulting mixture particle 150 mg (lansoprazole R-isomer 30mg equivalent), 200 mg (lansoprazole R-isomer 40mg equivalent) and 300 mg (lansoprazole R-isomer 60mg equivalent), respectively. No. 4, filled into No. 3 and No. 2 capsules.

表1 Table 1
組成表 Composition table
顆粒 160mg中の組成 Composition in granule 160mg
実施例1 実施例2 実施例3 Example 1 Example 2 Example 3
ショ糖・でんぶん球形造粒品 50mg 50mg 50mg Sucrose-telegram spherical granulated product 50mg 50mg 50mg
主薬散布剤非晶形ランソプラゾールR体 40mg 40mg 40mg Agent dusting powder amorphous form of lansoprazole R-isomer 40 mg 40 mg 40 mg
炭酸マグネシウム 14mg 14mg 14mg Magnesium carbonate 14mg 14mg 14mg
ショ糖(粉砕品) 26mg 26mg 36mg Sucrose (pulverized product) 26mg 26mg 36mg
コーンスターチ 9mg 0mg 0mg Cornstarch 9mg 0mg 0mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 10mg 10mg 12.5mg Low-substituted hydroxypropylcellulose 10 mg 10 mg 12.5 mg
酸化チタン 0mg 0mg 6.5mg Titanium oxide 0mg 0mg 6.5mg
中間層散布剤ショ糖(粉砕品) 5mg 10mg Intermediate layer dusting powder Sucrose (pulverized product) 5 mg 10 mg
コーンスターチ 2.5mg 0mg Cornstarch 2.5mg 0mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 2.5mg 2.5mg Low-substituted hydroxypropylcellulose 2.5 mg 2.5 mg
酸化チタン 0mg 6.5mg Titanium oxide 0mg 6.5mg
結合液ヒドロキシプロピルセルロース 1mg 1mg 1mg Binding solution of hydroxypropyl cellulose 1 mg 1 mg 1 mg
精製水 49μl 49μl 49μl Purified water 49μl 49μl 49μl
計 160mg A total of 160mg

腸溶性コーティング液組成 メタクリル酸共重合体 86.7mg(固形成分 26mg) The enteric coating solution composition methacrylate copolymer 86.7 mg (solid components 26 mg)
タルク 7.8mg Talc 7.8mg
ポリエチレングリコール 2.5mg Polyethylene glycol 2.5mg
酸化チタン 2.5mg Titanium oxide 2.5mg
ポリソルベート80 1.0mg Polysorbate 80 1.0mg
精製水 119.5μl Purified water 119.5μl
計 39.8mg(固形物として) A total of 39.8mg (as solids)
腸溶性顆粒の組成顆粒 160mg The composition granules 160mg of enteric coated granules
腸溶性被膜 39.8mg Enteric coating 39.8mg
計 199.8mg Total 199.8mg
混合顆粒の組成腸溶性顆粒 199.8mg Composition of the mixed granules enteric coated granules 199.8mg
タルク 0.1mg Talc 0.1mg
エアロジル 0.1mg Aerosil 0.1mg
計 200mg A total of 200mg
カプセル剤の組成 The composition of the capsules
ランソプラゾールR体 30mg相当量 40mg相当量 60mg相当量 混合粒 150mg 200mg 300mg Lansoprazole R isomer 30mg equivalent weight 40mg equivalent weight 60mg substantial amount mixed granular 150 mg 200 mg 300 mg
カプセル 1個(4号) 1個(3号) 1個(2号) One capsule (No. 4) 1 (No. 3) 1 (No. 2)

試験例 Test Example

非晶形ランソプラゾールR体の安定性試験(1)低湿カステン下で、非晶形ランソプラゾールR体100mgを精密に量り、透明ガラス瓶に入れた。 Amorphous lansoprazole stability test R body (1) under low humidity Kasten, precisely weighed amorphous lansoprazole R-isomer 100mg, it was placed in a clear glass bottle. 続いて、低湿カステン下で以下に示す塩基性無機塩の安定化剤としての塩基性物質100mgを精密に量り、非晶形ランソプラゾールR体が入った瓶に入れた。 Then, accurately weighed basic substance 100mg as a stabilizer of basic inorganic salt shown below in low humidity Kasten, was placed in a bottle containing the amorphous lansoprazole R-isomer. その後、キャップをして、手で軽く振ることにより混合した。 Then capped and mixed by shaking gently by hand.
<塩基性物質> <Basic substance>
(i)炭酸マグネシウム MgCO 3 (I) magnesium carbonate MgCO 3
(ii)炭酸カルシウム CaCO 3 (Ii) calcium carbonate CaCO 3
(iii)酸化マグネシウム MgO (Iii) magnesium oxide MgO
(iv)水酸化マグネシウム Mg(OH) 2 (Iv) magnesium hydroxide Mg (OH) 2
(v)塩基性物質なし(2)調製した試料は、40℃ / 75%RH(開栓)の保存条件下で5日間保管した。 (V) no basic material (2) prepared sample were stored for 5 days under storage conditions of 40 ℃ / 75% RH (unplugging). 毎日、試料の外観変化を評価するために、International Color Manualに基づいて、色調を命名し、カラーコードを付番した。 Daily, in order to evaluate the change in appearance of the specimen, based on the International Color Manual, named color tone was numbered color codes. 終了時点で、5℃保存品をイニシャルとして、色調を対比して安定性の判断をした。 At the end, the initials 5 ° C. storage goods, and the stability of the determination by comparing the color tone.
(3)試験結果について、外観変化を表2に示す。 (3) Test results show a change in appearance in Table 2. なお、表2中、Aは非晶形ランソプラゾールR体を示す。 In Table 2, A represents a amorphous lansoprazole R-isomer.
表2 Table 2

表2より、40℃/75%RH 5日保管において、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウムおよび水酸化マグネシウムにおいて安定化効果があることが確認された。 From Table 2, at 40 ℃ / 75% RH 5 days storage, magnesium carbonate, calcium carbonate, that there is a stabilizing effect in magnesium oxide and magnesium hydroxide was confirmed. すなわち、これらの塩基性無機塩を添加することによって外観変化を防止する効果が得られた。 That is, to obtain the effect of preventing the appearance change by adding these basic inorganic salts.

酸や水に対し極めて不安定なPPI作用をもつ非晶形のベンズイミダゾール系化合物に、塩基性無機塩等の無毒性塩を配合することにより、これら非晶体薬物を含有する医薬として有用な程度に安定性を有する固形製剤を提供できる。 The benzimidazole compound in amorphous form having a very unstable PPI effect on acid and water, by incorporating the non-toxic salts such as basic inorganic salt, to the extent useful as a pharmaceutical containing these amorphous form drug It can provide a solid preparation having a stability.

ランソプラゾールR体無水物結晶の粉末X線チャートである。 It is a powder X-ray chart of lansoprazole R-isomer anhydride crystals. 製造実施例1の非晶形を示す粉末X線回折チャートである。 Is a powder X-ray diffraction chart showing the amorphous form of Example 1. 参考例1のランソプラゾールR体・0.5水和物を示す粉末X線チャートである。 It is a powder X-ray chart of lansoprazole R-isomer 0.5-hydrate of Example 1. 参考例2のランソプラゾールR体・1.5水和物を示す粉末X線チャートである。 It is a powder X-ray chart of lansoprazole R-isomer 1.5 hydrate of Example 2.

Claims (26)

  1. 無毒性塩基とプロトンポンプインヒビター(PPI)作用をもつ非晶形のベンズイミダゾール系化合物とを含有する安定な固形製剤。 Stable solid preparation containing the benzimidazole compound in amorphous form with a non-toxic base and a proton pump inhibitor (PPI) action.
  2. ベンズイミダゾール系化合物が光学活性体である請求項1記載の固形製剤。 The solid preparation of claim 1, wherein the benzimidazole compound is an optically active substance.
  3. ベンズイミダゾール系化合物の光学活性体が式(I): Optically active form has the formula of benzimidazole compound (I):
    〔式中、環Aは置換基を有していてもよいベンゼン環、R は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、R 、R およびR は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、およびYは窒素原子またはCHを示し、*は不斉中心を示す〕で表される化合物またはその塩である請求項2記載の固形製剤。 Wherein ring A is benzene ring which may have a substituent, R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted aralkyl group, an acyl group or an acyloxy group, R 2, R 3 and R 4 are the same or different and each is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkoxy group or an optionally substituted amino group which may have a, and Y solid formulations represents a nitrogen atom or CH, * the claim 2, wherein a compound or a salt thereof show an asymmetric center].
  4. ベンズイミダゾール系化合物の光学活性体が、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾールまたはパントプラゾールの光学活性体である請求項2記載の固形製剤。 An optically active form benzimidazole compound is lansoprazole, omeprazole, solid preparation of claim 2, wherein an optically active form of rabeprazole or pantoprazole.
  5. ベンズイミダゾール系化合物の光学活性体が、ランソプラゾールの光学活性体である請求項2記載の固形製剤。 An optically active form benzimidazole compound, the solid preparation of claim 2, wherein the optically active isomer of lansoprazole.
  6. ランソプラゾールの光学活性体が、R体である請求項5記載の固形製剤。 Optically active form lansoprazole, the solid preparation of claim 5 wherein the R-isomer.
  7. ランソプラゾールの光学活性体が、S体である請求項5記載の固形製剤。 Optically active form lansoprazole, the solid preparation of claim 5 wherein the S-isomer.
  8. 無毒性塩基が、その1%水溶液または1%水懸濁液のpHが25℃で8.0以上を示す無機塩である請求項1記載の固形製剤。 Non-toxic bases are solid preparation of claim 1 wherein the pH of the 1% aqueous solution or 1% aqueous suspension is an inorganic salt showing a 8.0 or more at 25 ° C..
  9. 無毒性塩基が、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる1種以上の塩基性無機塩である請求項1記載の固形製剤。 Non-toxic bases, magnesium carbonate, calcium carbonate, magnesium hydroxide, magnesium oxide, sodium carbonate, a solid of claim 1, wherein the one or more basic inorganic salts selected from the group consisting of sodium bicarbonate and sodium hydroxide formulation.
  10. 被覆層を有する請求項1記載の固形製剤。 The solid preparation of claim 1 having a coating layer.
  11. 被覆層が、腸溶性被膜層を含む請求項10記載の固形製剤。 Coating layer, the solid preparation of claim 10 further comprising an enteric coating layer.
  12. 被覆層が、放出制御被膜層を含む請求項10記載の固形製剤。 Coating layer, the solid preparation of claim 10 further comprising a controlled release coating layer.
  13. 被覆層が、非晶形ベンズイミダゾール系化合物を含有する層上に形成された中間被覆層と該中間被覆層上に形成された放出制御被膜層および/または腸溶性被膜層を含む請求項10記載の固形製剤。 Coating layer, according to claim 10 further comprising an intermediate coating layer and the release-controlling coating layer and / or the enteric coating layer formed on the intermediate coating layer formed on the layer containing the amorphous benzimidazole compound solid formulation.
  14. 無毒性塩基が、金属酸化物から選ばれる少なくとも1種と金属水酸化物から選ばれる少なくとも1種とを含有する請求項1記載の固形製剤。 Non-toxic base, at least one and solid preparation according to claim 1, containing at least one selected from a metal hydroxide selected from metal oxides.
  15. 胃崩壊性である請求項14記載の固形製剤。 The solid preparation of claim 14 wherein the gastric disintegrating.
  16. 酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲルおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の金属酸化物を含有する請求項14記載の固形製剤。 Magnesium oxide, magnesium silicate, a solid preparation according to claim 14, wherein the at least one metal oxide selected from the group consisting of dried aluminum hydroxide gel and magnesium aluminometasilicate.
  17. 水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸マグネシウムと炭酸カルシウムの共沈物および水酸化アルミニウムと炭酸水素ナトリウムの共沈物からなる群から選ばれる少なくとも1種の金属水酸化物を含有する請求項14記載の固形製剤。 Magnesium hydroxide, aluminum hydroxide, synthetic hydrotalcite, coprecipitate of aluminum hydroxide magnesium hydroxide, coprecipitate of coprecipitate and aluminum hydroxide and sodium hydrogen carbonate aluminum hydroxide and calcium carbonate magnesium carbonate the solid preparation of claim 14 containing at least one metal hydroxide selected from the group consisting of.
  18. さらにアルカリ土類金属の炭酸塩を含有する塩基性無機塩安定化剤を含有する請求項14記載の固形製剤。 The solid preparation of claim 14 further comprising a basic inorganic salt stabilizing agent containing an alkaline earth metal carbonate.
  19. 非晶形のランソプラゾール光学活性R体と炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の塩基性無機塩とを含有する層と、該層上に形成された中間被覆層と、該中間被覆層上に形成された腸溶性被覆層とを含む安定化された固形製剤。 Lansoprazole optically active R-isomer and magnesium carbonate in amorphous form, calcium carbonate, magnesium hydroxide, containing magnesium oxide, sodium carbonate, and at least one basic inorganic salts selected from the group consisting of sodium bicarbonate and sodium hydroxide It stabilized solid formulation comprising a layer, an intermediate coating layer formed on the layer, and enteric coating layer formed intermediate coating layer.
  20. 塩基性無機塩が、炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウムである請求項19記載の固形製剤。 Basic inorganic salt, a solid preparation according to claim 19 wherein the magnesium carbonate or calcium carbonate.
  21. 酸素透過を抑制した包装、ガス置換包装、真空包装および脱酸素剤封入包装からなる群から選択される包装形態にすることを特徴とする非晶形のPPI作用をもつベンズイミダゾール系化合物を含有する安定な固形製剤の製造方法。 The oxygen transmission was suppressed packaging, stability containing gas exchange packaging, benzimidazole compound having PPI activity in amorphous form, characterized by a packaging form that is selected from the group consisting of vacuum packaging and oxygen scavenger sealed packaging manufacturing method of a solid formulation.
  22. 無毒性塩基を配合する請求項21記載の製造方法。 The method of claim 21 wherein formulating non-toxic bases.
  23. ランソプラゾール光学活性体(R体)の含水結晶を約20〜約100℃に保持することを特徴とする非晶形ランソプラゾール光学活性体の製造法。 Preparation of amorphous lansoprazole optically active form, characterized in that retaining lansoprazole optically active substance hydrous crystals of (R form) to about 20 to about 100 ° C..
  24. 約40〜約80℃に加熱することを特徴とする請求項23記載の非晶形ランソプラゾール光学活性体の製造法。 Preparation of amorphous form of lansoprazole optically active compound of claim 23, wherein heating to about 40 to about 80 ° C..
  25. ランソプラゾール光学活性体(R体)の0.5乃至1.5水和物結晶を約50〜約70℃に加熱する請求項23記載の製造法。 Lansoprazole optically active form process according to claim 23, wherein heating the 0.5 to 1.5-hydrate crystals about 50 to about 70 ° C. of (R form).
  26. 温度の保持を減圧下または通風下に行う請求項23記載の製造法。 The process of Claim 23 carried out under reduced pressure or ventilation holding temperature.
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