BR112019022470A2 - Composto, composição, e, método para tratamento de um indivíduo com câncer. - Google Patents

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Abstract

são revelados carbamatos de nucleosídeos de pirimidina com múltiplos alvos, substituídos com flúor nas porções base e açúcar (ver a fórmula i): (fórmula i), onde r = alquila (c1-7) linear ou ramificada; r? = h, grupo protetor hidróxi; r?? = h, éster fosfato, fosforamidato éster de alquil (c1-7) aminoácido ou fosforodiamidato. os compostos revelados são pró-fármacos de fluoropirimidina que são distinguidos por uma nova combinação de componentes estruturais que proveem metabólitos intracelulares capazes de 1) inibir várias enzimas necessárias para a síntese e o funcionamento adequado do dna, e 2) causar danos ao dna por incorporação incorreta no dna. ao atuar em múltiplos alvos com diferentes mecanismos de ação, os compostos da fórmula i reduzem a probabilidade de surgimento de resistência aos fármacos, uma grande desvantagem do uso de fármacos anticâncer e antivirais à base de nucleosídeos.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO, E, MÉTODO PARA TRATAMENTO DE UM INDIVÍDUO COM CÂNCER
Referência cruzada a pedidos relacionados
[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório US n° 62/490.212, depositado em 26 de abril de 2017, cuja revelação é incorporada neste pedido por referência.
Campo da Revelação
[002] A revelação refere-se em geral a derivados de nucleosídeos.
Mais particularmente, a revelação refere-se a fluoropirimidinas para tratamento de câncer e infecções virais.
fundamentos da Invenção
[003] A partir de 2013, 36 análogos de nucleosídeos ou nucleotídeos aprovados pelo FDA estavam disponíveis para uso medicinal; destes, 11 são agentes anticâncer e 25 são medicamentos antivirais (Jordheim, L.P. et al., “Advances in the Development of Nucleoside and Nucleotide Analogues for Cancer and Viral Diseases,” Nature Reviews: Drug Discovery, 2013, 12, 447464). A utilidade terapêutica destes análogos decorre da sua capacidade de interferir na replicação e função dos ácidos nucleicos celulares ou virais. Seus mecanismos de ação envolvem a inibição de enzimas necessárias para a síntese e replicação de ácidos nucleicos celulares ou virais e/ou sua capacidade de serem incorporados em ácidos nucleicos.
[004] Câncer e vírus são distinguidos por sua capacidade de desenvolver resistência aos medicamentos usados contra eles em terapias convencionais. Isso é particularmente prevalente com análogos de componentes de ácidos nucleicos, como nucleobase, nucleosídeo e análogos de nucleotídeos, que atuam como antimetabólitos. A prática de usar uma combinação de fármacos diferentes foi desenvolvida para combater a resistência aos fármacos, no entanto, mesmo a quimioterapia combinada não conseguiu eliminar o problema de resistência aos fármacos, uma vez que a
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2/28 resistência cruzada também pode se desenvolver contra vários fármacos. A crescente prevalência desses cânceres e vírus resistentes a fármacos requer a descoberta e o desenvolvimento contínuo de novos agentes terapêuticos mais eficazes.
[005] 5-Fluorouracila (FU), o protótipo das fluoropirimidinas anticâncer, é um antimetabólito descoberto em 1957 que ainda está em uso sozinho ou em combinação com outros agentes anticâncer, ou com modificadores de resposta biológica, particularmente no tratamento de câncer colorretal e de mama. As principais deficiências de FU incluem biodisponibilidade oral inadequada, efeitos colaterais tóxicos graves e confiabilidade farmacogenética em pacientes com deficiência de enzimas degradantes de FU, que podem ser letais. Nas últimas seis décadas, foram desenvolvidos numerosos derivados pró-fármacos da FU, bem como vários análogos de nucleosídeos e combinações de medicamentos para superar efeitos colaterais tóxicos, aumentar a eficácia terapêutica e o índice terapêutico. No entanto, o que resta é uma necessidade não atendida de desenvolver novas fluoropirimidinas anticâncer disponíveis por via oral que não apresentem os principais efeitos colaterais, como toxicidade gastrointestinal e da medula óssea, síndrome mão-pé e síndrome farmacogenética (deficiência de di-hidropirimidina desidrogenase (deficiência de DPD)), entre outros.
[006] A fluoropirimidina capecitabina (Xeloda®) é o único carbamato de nucleosídeo aprovado pelo FDA e a fluoropirimidina mais avançada até agora desenvolvida. E um pró-fármaco de 5-fluorouracila (FU). Embora compartilhe algumas das deficiências da FU, a capecitabina está disponível por via oral, causa menos toxicidade gastrointestinal característica das fluoropirimidinas ao ser ativada principalmente no fígado, e não durante a absorção intestinal. Estes avanços têm sido atribuídos à cadeia lateral de carbamato na posição N4 da porção 5-fluorocitosina deste análogo de
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3/28 nucleosídeo. No entanto, a síndrome mão-pé costuma ser a toxicidade limitante da dose de capecitabina, levando à morbidade significativa. A timidina fosforilase, a enzima responsável pela conversão obrigatória da capecitabina na FU citotóxica, possui atividade significativa em alguns tecidos normais, como a palma da mão, e pode desempenhar um papel na etiologia da síndrome mão-pé. Além disso, a deficiência herdada de DPD, que pode colocar os pacientes em risco de toxicidade grave ou letal, também está ligada à FU, que é um intermediário obrigatório na ativação metabólica da capecitabina pela timidina fosforilase.
[007] Há uma necessidade contínua e não atendida de nucleosídeos
Figure BR112019022470A2_D0001
com efeitos colaterais menos prejudiciais.
Sumário da Revelação
[008] A presente revelação provê novos carbamatos de nucleosídeo de pirimidina com múltiplos alvos, substituídos por flúor nas porções base e açúcar (ver a Fórmula I):
0.
NHCOOR (Fórmula 1) onde R é um grupo alquila linear ou ramificado (C1.7); R’ é H, ou um grupo protetor hidróxi (por exemplo, um grupo aminoacila ou grupo acila, como, por exemplo, acetila ou benzoíla); R” é H, um éster de fosfato, um fosforamidato de éster de alquil aminoácido (C1.7) ou um fosforodiamidato.
[009] Os compostos revelados são pró-fármacos que são distinguidos por uma nova combinação de componentes estruturais que proveem metabólitos intracelulares capazes de inibir várias enzimas celulares necessárias para a síntese e o funcionamento adequado do DNA.
[0010] Além disso, os compostos revelados podem causar danos ao DNA por incorporação incorreta análoga no DNA. Esse dano no DNA pode
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4/28 levar à morte de uma célula cancerígena por apoptose.
[0011] Ao atuar em múltiplos alvos com diferentes mecanismos de ação, os compostos da Fórmula I reduzem a probabilidade de surgimento de resistência aos fármacos, uma grande desvantagem do uso de fármacos anticâncer e antivirais à base de nucleosídeos. Dessa forma, cada um dos compostos revelados pode alcançar os efeitos da quimioterapia combinada via administração de um único composto com um único perfil farmacocinético. Uma característica desejável dos compostos revelados é que, diferentemente de todas as outras fluoropirimidinas, eles não podem ser convertidos na FU altamente tóxica pelo metabolismo, portanto, são desprovidos de todos os efeitos indesejáveis da FU.
[0012] A presente revelação provê métodos para produção dos compostos da Fórmula I. Os métodos são à base de uma quantidade específica de TMSOTf empregada como o ácido de Lewis na reação de glicosilação.
[0013] Em um exemplo, um método de fabricação de um composto da presente revelação compreende: prover uma mistura de reação compreendendo 5-fluoro-/V-(trimetilsilil)-2-((trimetilsilil)oxi)pirimidin-4amina
NHTMS
Figure BR112019022470A2_D0002
(27?,37?,57?)-3-(benzoilóxi)-4,4-difluoro-5 ((metilsulfonil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metil benzoato (
Figure BR112019022470A2_D0003
um solvente (por exemplo, dicloroetano), adicionando à mistura de reação 3 equivalentes de TMSOTf para produzir uma mistura anomérica α/β de (27?,37?)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxopirimidin-l(2H)-il)-2-((benzoilóxi)metil)ezo AvAm
BzO' ιψ p
4,4-difluoro-tetra-hidrofuran-3-il benzoato ( F ) com
100% de rendimento. O produto pode ser usado para produzir um composto da presente revelação usando os métodos revelados neste pedido.
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5/28
[0014] A presente revelação provê composições que compreendem um ou mais compostos da Fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A composição pode compreender um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[0015] Os princípios de projeto que levam aos compostos da presente revelação podem ser resumidos da seguinte forma. E geralmente aceito que a ativação pela timidina fosforilase (TP) da capecitabina, uma fluoropirimidina anterior avançada, como uma melhora, porque alguns cânceres superexpressam essa enzima. Foi levantada a hipótese de que, contrariamente às visões prevalecentes, projetar a atividade do substrato para TP pode ser mais vantajoso, pois isso impediría a formação de FU responsável por grande parte dos efeitos colaterais tóxicos, com impacto favorável em todos os pacientes, não apenas naqueles com cânceres de alta expressão de TP. Considerou-se que a colocação de um flúor, o átomo mais eletronegativo, na posição 2’ do análogo desestabilizaria o estado de transição da reação de TP que possui uma carga positiva no carbono 1’ adjacente (ver Schwartz, P.A. et al., Journal of the American Chemical Society 2010, 132, 14425). Considerou-se ainda que a adição de outro flúor resultaria em um efeito maior. No entanto, a eliminação do envolvimento da TP impediría a ativação metabólica do análogo; portanto, foi decidido adicionar um grupo -OH na posição 5’ que permitiría uma via alternativa de ativação pela fosforilação mediada por quinase (ver a Figura 2).
[0016] A presente revelação provê métodos de uso de um ou mais compostos da presente revelação. Por exemplo, os compostos podem ser utilizados para tratar câncer e/ou infecções virais.
Breve descrição das figuras
[0017] Para uma compreensão mais completa da natureza e dos objetos da revelação, deve-se fazer referência à seguinte descrição detalhada, tomada em conjunto com as figuras anexadas.
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6/28
[0018] A Figura 1 mostra os principais alvos das fluoropirimidinas em uso clínico em comparação com os da Fórmula I (aqueles exclusivos dos compostos da Fórmula I estão em itálico').
[0019] A Figura 2 revela uma via metabólica para um composto da presente revelação. Os números na figura correspondem às seguintes enzimas: (1) timidina quinase (TK), EC 2.7.1.21; (2) timidilato quinase (dTMPK), EC 2.7.4.9; (3) nucleosídeo-difosfato quinase (NDPK), EC 2.7.4.6; (4) DNA polimerase a (Pol a), EC 2.7.7.7; (5) nucleosideo trifosfatase (NTPase), EC 3.6.1.15; (6) 5’-nucleotidase (5’-NT), EC 3.1.3.5; (7) citidina deaminase (CDA) EC 3.5.4.5; (8) deoxicitidilato (dCMP) deaminase (DCTD), EC 3.5.4.12; EC 2.7.4.14; (9) deoxicitidina quinase (dCK), EC 2.7.1.74; (10) UMP/CMP quinase (YMPK), (11) dUTP difosfatase (dUTPase), EC 3.6.1.23;
(12) dCMP quinase (DCMPK), EC 2.7.4.25; e (13) nucleosideo difosfatase (NDPase), EC 3.6.1.6.
Descrição detalhada da invenção
[0020] Embora o assunto reivindicado seja descrito em termos de certas modalidades, outras modalidades, incluindo modalidades que não proveem todos os benefícios e recursos estabelecidos neste pedido, também estão dentro do escopo desta revelação. Várias mudanças estruturais, lógicas e de etapas do processo podem ser feitas sem se afastar do escopo da revelação. [0021] A presente revelação provê novos carbamatos de nucleosideo de pirimidina com múltiplos alvos, substituídos por flúor nas porções base e açúcar (ver a Fórmula I):
0.
NHCOOR (Fórmula 1) onde R é um grupo alquila linear ou ramificado (C1.7); R’ é H, grupo protetor hidróxi; R” é H, um éster de fosfato, um éster fosforamidato de alquil (C1.7) aminoácido ou um fosforodiamidato; ou um sal
Figure BR112019022470A2_D0004
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7/28 farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um exemplo, R” pode ser um monofosfato, difosfato ou trifosfato.
[0022] Exemplos de grupos protetores hidróxi são conhecidos na técnica. Por exemplo, grupos protetores hidróxi podem incluir grupos amino acila e acila. Exemplos não limitadores de grupos acila incluem grupos acetila e grupos benzorla.
[0023] Os compostos revelados são pró-fármacos que são distinguidos por uma nova combinação de componentes estruturais que proveem metabólitos intracelulares capazes de inibir várias enzimas celulares necessárias para a síntese e o funcionamento adequado do DNA, e de causar danos ao DNA por incorporação incorreta no DNA. Ao atuar em múltiplos alvos com diferentes mecanismos de ação, os compostos da Fórmula I reduzem a probabilidade de surgimento de resistência aos fármacos, uma grande desvantagem do uso de fármacos anticâncer e antivirais à base de nucleosídeos. Dessa forma, cada um dos compostos revelados pode alcançar os efeitos da quimioterapia combinada via administração de um único composto com um único perfil farmacocinético. Em uma combinação de fármacos, devido às diferentes estruturas dos fármacos combinados, é difícil otimizar as diferenças entre as propriedades individuais de ADME para o máximo benefício. Uma característica desejável dos compostos revelados é que, diferentemente de todas as outras fluoropirimidinas, eles não podem ser convertidos na FU altamente tóxica pelo metabolismo, portanto, são desprovidos de todos os efeitos indesejáveis da FU.
[0024] Os compostos revelados neste pedido sofrem uma via de ativação de pró-fármaco diferente daquela da técnica anterior que não envolve timidina fosforilase e não produz FU (ver a Figura 2). Portanto, em contraste com outras fluoropirimidinas em uso clínico, espera-se que os compostos da Fórmula I não apresentem os efeitos colaterais tóxicos em pessoas causadas pela FU.
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8/28
[0025] Um dos metabolites dos compostos da Fórmula I, F3dUrd (ver Figura 2), podería teoricamente ser clivado pela timidina fosforilase para produzir FU. No entanto, quando testado, verificou-se que F3dUrd não serve como um substrato para a timidina fosforilase, confirmando a hipótese original que formou a base do projeto de compostos da Fórmula I. Verificouse que floxuridina (FdUrd), que não possui os dois átomos de flúor na posição 2’, é rapidamente clivada pela timidina fosforilase para produzir FU, conforme o esperado.
[0026] As diferenças estruturais fundamentais entre o único carbamato de nucleosídeo existente, capecitabina, e um membro representativo dos compostos da Fórmula I 6a que mais se assemelha à capecitabina com uma cadeia lateral de carbamato idêntica, são destacadas
Figure BR112019022470A2_D0005
[0027] Na posição 5’ da capecitabina há um grupo metila. Por outro lado, 6a tem um grupo hidroximetila na posição 5’ que, diferentemente do grupo metila da capecitabina, permite a fosforilação intracelular do nucleosídeo livre F3dCyd em seu monofosfato, após hidrólise da cadeia lateral de carbamato e captação celular (ver a Figura 2)
[0028] Na posição 2’ há 2 diferenças. Tanto o grupo 2’-hidróxi quanto o 2’-hidrogênio da capecitabina estão ausentes na Fórmula I. Em vez disso, existem dois átomos de flúor na posição 2’ de 6a. Estes átomos de flúor estabilizam a ligação glicosila contra a divagem e proveem a química para a inativação da enzima essencial ribonucleotídeo redutase. Em contraste, a divagem da ligação glicosila é uma etapa obrigatória na ativação metabólica da capecitabina, formando FU e a atividade da ribonucleotídeo redutase não é
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9/28 afetada.
[0029] Os princípios de projeto que levam aos compostos da presente revelação podem ser resumidos da seguinte forma. E geralmente aceito que a ativação pela timidina fosforilase (TP) da capecitabina, uma fluoropirimidina anterior avançada, como uma melhora, porque alguns cânceres superexpressam essa enzima. Foi levantada a hipótese de que, contrariamente às visões prevalecentes, projetar a atividade do substrato para TP pode ser mais vantajoso, pois isso impediría a formação de FU responsável por grande parte dos efeitos colaterais tóxicos, com impacto favorável em todos os pacientes, não apenas naqueles com cânceres de alta expressão de TP. Considerou-se que a colocação de um flúor, o átomo mais eletronegativo, na posição 2’ do análogo desestabilizaria o estado de transição da reação de TP que possui uma carga positiva no carbono 1’ adjacente (ver Schwartz, P.A. et al., Journal of the American Chemical Society 2010, 132, 14425).
Considerou-se ainda que a adição de outro flúor resultaria em um efeito maior. No entanto, a eliminação do envolvimento da TP impediría a ativação metabólica do análogo; portanto, foi decidido adicionar um grupo -OH na posição 5’ que permitiría uma via alternativa de ativação pela fosforilação mediada por quinase (ver a Figura 2).
[0030] O esquema abaixo descreve as etapas importantes na via de ativação metabólica da capecitabina, levando à FU:
Figure BR112019022470A2_D0006
Figure BR112019022470A2_D0007
FdUMP
[0031] As carboxilesterases CES1 e CES2 removem a cadeia lateral de carbamato por hidrólise para formar 5-fluoro-5’-desoxicitididina, que é convertida em 5-fluoro-5’-desoxiuridina pela citidina desaminase (CDA). A timidina fosforilase (TPase) cliva a ligação glicosila para formar FU. Etapas
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10/28 metabólicas adicionais convertem FU no análogo de nucleotídeo FdUMP que é responsável pela inibição da timidilato sintase pela capecitabina.
[0032] Enquanto a cadeia lateral de carbamato é removida da capecitabina e da Fórmula I pelas mesmas esterases (CES1 e CES2), a ativação pró-fármaco restante da Fórmula I é fundamentalmente diferente daquela da capecitabina e é realizada por enzimas do metabolismo nucleotídico, conforme descrito na Figura 2.
[0033] A presente revelação provê métodos para produção dos compostos da Fórmula I. O Esquema 1 descreve a estratégia sintética geral para produzir os derivados de nucleosídeo revelados exemplificados com um membro éster fosforodiamidato de aminoácido da família dos compostos da Fórmula I (R = alquila C1-C7, R” = cadeia lateral de aminoácidos). Os reagentes utilizados estão disponíveis comercialmente, os tipos de reação e os procedimentos de purificação são bem conhecidos na técnica. Os métodos são baseados no uso de um equivalente molar específico do ácido de Lewis TMSOTf, necessário para um rendimento de 100% da reação de glicosilação que foi descoberta no decorrer do desenvolvimento da metodologia sintética. Esquema 1. Esboço Sintético
Figure BR112019022470A2_D0008
Figure BR112019022470A2_D0009
6a R = (CH2)4CH3
[0034] Foi descoberto que o rendimento do acoplamento de 2 e 3 para
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11/28 formar a mistura anomérica de 4 é muito dependente do excesso molar de trifluorometanossulfonato de trimetilsilila (TMSOTf). Foi descoberto que, enquanto o rendimento era de apenas 8% usando 1,0 eq de TMSOTf, aumentar o TMSOTf para 2,55, 2,75 e 3,0 eq aumentou o rendimento para 58, 85 e 100%, respectivamente.
[0035] A síntese dos intermediários 4 e 5 foi revelada anteriormente, no entanto, sua preparação envolveu apenas um excesso de 2 vezes de TMSOTf, para a reação de condensação e a resolução da mistura anomérica 4 produzida durante o processo de glicosilação, exigindo cromatografia quiral. Além disso, o isolamento do β-anômero 5 puro requer purificação cromatográfica adicional. O método relatou anteriormente a modificação de um procedimento da literatura (Kotra, LP, et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 3635-3644) para a preparação dos enantiômeros L de 4, que envolveu um excesso de 2 vezes de TMSOTf para a reação de condensação produzindo 57% da mistura anomérica.
[0036] Por outro lado, o método revelado neste pedido (ver os Exemplos 1 e 2) empregava um excesso molar de 3:1 de TMSOTf com um rendimento de 100% da mistura anomérica na reação de condensação, além disso, o isolamento do β-anômero foi realizado sem recorrer a nenhuma das etapas cromatográficas habituais usadas na técnica, simplificando bastante o procedimento.
[0037] Em um exemplo, um método de produção de um composto da presente revelação compreende: fornecimento de uma mistura de reação compreendendo 5-fluoro-7V-(trimetilsilil)-2-((trimetilsilil)oxi)pirimidin-4NHTMS
N=é
TMSO—(\ fr— F amina ( ), (27?,37?,57?)-3-(benzoilóxi)-4,4-difluoro-5/k/V'OMs
BzO \ / }—VF ((metilsulfonil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metil benzoato ( BzO' f ), e um solvente (por exemplo, dicloroetano), adicionando à mistura de reação 3
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12/28 equivalentes de TMSOTf para produzir (2R,3R)-5-(4-amino-5-fluoro-2oxopirimidin-l(2H)-il)-2-((benzoilóxi)metil)-4,4-difluoro-tetra-hidrofuran-3o.
Bzo^^y NQy-NH2
BzO' p il benzoato ( F ), como uma mistura de 1,2:1,0 de anômeros α e β. O anômero β puro do nucleosídeo livre 5 foi obtido como descrito no Exemplo 2, sem a separação cromatográfica usual da mistura anomérica. O composto 5 pode ser usado para produzir um composto da presente revelação usando os métodos revelados neste pedido.
[0038] Os compostos da Fórmula I são fluoropirimidinas que diferem das outras fluoropirimidinas, como FU, tegafur, doxifluriodina, floxuridina e capecitabina com base na composição química e atividades biológicas. Os principais alvos das fluoropirimidinas anteriores foram estabelecidos e incluem os seguintes:
a enzima timidilato sintase (todas as fluoropirimidinas) o DNA do ácido nucleico por incorporação incorreta de FU e uracila (floxuridina e capecitabina).
o RNA do ácido nucleico por incorporação incorreta de FU (tegafur, doxifluridina e capecitabina, menor extensão pela floxuridina). [0039] A incorporação incorreta no RNA é um efeito indesejável, pois afeta adversamente a síntese e a função do RNA nas células normais não divididas, bem como nas células cancerígenas, diminuindo o índice de seletividade de todas as fluoropirimidinas existentes. Por outro lado, a incorporação incorreta no DNA afeta apenas a divisão das células, contribuindo para a citotoxicidade das fluoropirimidinas.
[0040] Foi descoberto que os compostos da Fórmula I também têm como alvo timidilato sintase e DNA, mas não RNA. Além disso, foi descoberto que os compostos da Fórmula I têm como alvo as seguintes enzimas adicionais: ribonucleotídeo redutase, DNA-polimerase α e DNA
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13/28 (citosina-5) metiltransferase via uma variedade de análogos de nucleotideos intracelulares produzidos por sua ativação metabólica. Os principais alvos dos análogos de citidina conhecidos, em comparação com a Fórmula I, estão ilustrados na Figura 1.
[0041] Foi descoberto também que os compostos da Fórmula I incorporaram incorretamente a DNA 5-fluorocitosina, além de FU e uracila. Além disso, a FU incorporada foi ligada à 2,2-difluoro-2-desoxirribose, em vez da 2’-desoxirribose natural no caso das outras fluoropirimidinas, provavelmente causando efeitos adicionais na estrutura e na função do DNA.
[0042] Os vários nucleotideos incorretos interferem na replicação e/ou função do DNA e induzem processos específicos de reparo do DNA com resultados variados, dependendo da natureza e extensão dos danos ao DNA que causam. Sem pretender estar vinculado a nenhuma teoria em particular, o dano ao DNA pode levar à morte por apoptose da célula de câncer exposta a compostos da Fórmula I.
[0043] As comparações acima revelam que os compostos da Fórmula I inibem enzimas mais essenciais e criam dano ao DNA pela incorporação incorreta de nucleotideos mais aberrantes no DNA, do que as fluoropirimidinas anticâncer anteriores em uso clínico. Consequentemente, os compostos revelados podem diminuir a probabilidade do surgimento de resistência aos fármacos contra si mesmos e são menos propensos à resistência cruzada com os outros análogos de fluoropirimidina durante suas aplicações terapêuticas.
[0044] Um aspecto único da presente revelação é que os compostos da Fórmula I causam a incorporação de 5-fluorocitosina no DNA que resulta em inativação irreversível da DNA (citosina-5)-metiltransferase. Nenhum dos análogos da citidina anticâncer aprovados pela FDA é capaz de incorporar 5fluorocitosina no DNA. A inativação da DNA (citosina-5)-metiltransferase resulta na eliminação de resíduos de 5-metilcitosina em sequências
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14/28 específicas de CpG no DNA (“desmetilação”), interferindo na regulação epigenética do metabolismo celular.
[0045] A molécula de capecitabina também contém a base da 5fluorocitosina, no entanto, é convertida em 5-fluorouracila correspondente por desaminação durante a ativação metabólica do fármaco. Portanto, em contraste com a presente revelação, a capecitabina não pode causar a incorporação de 5-fluorocitosina no DNA e não tem efeito direto na DNA (citosina-5)-metiltransferase.
[0046] Vários alvos intracelulares da presente revelação foram identificados como enzimas essenciais necessárias para a biossíntese e função do DNA. Essas enzimas são suscetíveis à inibição por uma infinidade de metabólitos celulares da presente revelação, resultando na citotoxicidade observada. Os metabólitos intracelulares responsáveis pela atividade inibidora da enzima são todos derivados fosforilados e foram os seguintes: 2’,2’,5trifluorodeoxicitidina monofostato, F^dCMP, inibidor de deoxicitidilato deaminase (DCTD); 2’,2’,5-trifluorodeoxiuridina monofostato, FsdUMP, inibidor de timidilato sintase (TS); 2’,2’,5-trifluorodeoxicitidina difostato, FsdCDP inibidor de ribonucleotídeo redutase (RR); 2’,2’,5trifluorodeoxicitidina trifostato, FidCTP, DNA polimerase alfa (Pol a); 2’,2’,5-trifluorodeoxiuridina trifostato, FidUTP, DNA polimerase alfa (Pol a), 5-fluorocitosina, FC incorporada no DNA, DNA (citosina-5)-metiltransferase (MTase). Em um exemplo, estes são resumidos na Tabela 1.
Tabela 1. Atividades inibidoras de crescimento contra linhagens celulares de câncer humano.
Alvos Metabólitos inibitórios Reversibilidade
DCTD (menor) F3dCMP reversível
TS (maior) F3dUMP Irreversível*
RR (maior) F3dCDP Irreversível*
Pol a (maior) F3dCTP, F3dUTP Irreversível**
MTase (maior) 5-FC no DNA Irreversível*
Inativação por formação de ligação covalente no sítio ativo; ** inibição por terminação da cadeia de DNA e/ou fragmentação de DNA.
[0047] E um aspecto único da presente revelação que atividades
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15/28 inibitórias pelos metabolites nucleotídicos dos compostos da Fórmula I são observadas em todos os níveis de fosforilação: monofosfato (FsdCMP), difosfato (FidCDP), trifosfato (FidCTP, F3dUTP) e polinucleotídeo (DNA contendo 5-FC).
[0048] A inibição dos principais alvos enzimáticos, TS, RR e MTase é irreversível, devido à inativação com base em mecanismo provocado pelos metabólitos inibitórios. O mecanismo molecular da inativação envolve a formação de ligações covalentes com os grupos sulfidrila dos resíduos de cisteína catalítica do sítio ativo (ver os Exemplos 6, 7 e 8).
[0049] A incorporação incorreta observada em ácidos nucleicos pode contribuir para a atividade biológica dos compostos revelados. A incorporação incorreta no DNA da uracila no lugar da timina, como consequência da inibição da timidilato sintase (TS), leva à fragmentação do DNA, resultando na morte celular. A incorporação incorreta análoga de 5fluorouracila no DNA no lugar da timina tem consequências similares. Por outro lado, a incorporação incorreta de 5-fluorocitosina no DNA no lugar da citosina leva à inativação da DNA (citosina-5) metiltransferase (MTase), resultando na desmetilação do DNA, interrompendo a regulação epigenética do metabolismo celular. Isso representa um efeito inesperado das fluoropirimidinas da presente revelação em vista das fluoropirimidinas anteriores em suas seis décadas de uso terapêutico.
[0050] A incorporação incorreta no RNA pelas fluoropirimidinas convencionais, embora possa ser um fator contribuinte para a citotoxicidade, afeta também as células que não se dividem nos tecidos normais, diminuindo assim o índice terapêutico desses fármacos.
[0051] Testados contra o painel do Instituto Nacional do Câncer de linhagens celulares humanas em cultura, foi descoberto que os compostos revelados possuem um amplo espectro de atividades inibidoras de crescimento significativas. Uma amostra da variedade de linhagens celulares
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16/28 de câncer humano, cujo crescimento foi inibido em mais de 50% por uma concentração de 10 micromolar do protótipo do fármaco 6a, é mostrada na Tabela 2.
Tabela 2. Múltiplos alvos enzimáticos___________________________________
Linhagem celular % de Inibição de Crescimento*
ACHN 86,4
HL60 75,8
NCI-H522 61,1
HCT-116 63,5
M14 85,9
MCF-7 51,9
OVCAR-8 71,6
* por 10 micromolar de 6a
[0052] A descrição das linhagens celulares de câncer humano usadas é a seguinte: ACHN, adenocarcinoma renal humano; HL-60 (TB), leucemia mieloide aguda humana; HCT-116, carcinoma do cólon humano; HOP-62, adenocarcinoma humano (câncer de pulmão de não pequenas células); Ml4, melanoma maligno metastático humano; MCF7, adenocarcinoma mamário humano; OVCAR-8, carcinoma ovariano humano.
[0053] Estes resultados demonstram que a presente revelação mostra atividades inibitórias contra o câncer derivado de diferentes tecidos (leucemias, bem como tumores sólidos).
[0054] Usando o ensaio de viabilidade celular da Promega, os seguintes valores de IC50 foram obtidos contra células de leucemia mieloide humana aguda KG-1 (Tabela 3). O carbamato de nucleosídeo capecitabina (Xeloda®) está incluído para comparação).
Tabela 3. Dados de Viabilidade Celular.
Composto ICso, pM Proporção*
6a 0,129+0,0107 69
5 0,0341+0,00527 253
Capecitabina 8,92+1,54 1
* Valor de IC50 de capecitabina / valor de IC50 do composto de teste
[0055] O protótipo do composto da Fórmula I 6a, com a cadeia lateral de pentiloxicarbonila, mostrou uma potência 69 vezes maior que capecitabina com a mesma cadeia lateral. O Composto 5, o metabólito principal intracelular de nucleosídeo de compostos da fórmula I (UdCyd, ver a Figura
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2) mostrou uma potência 253 vezes maior do que capecitabina.
[0056] A presente revelação provê composições compreendendo um ou mais compostos da Fórmula I. As composições podem compreender um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[0057] As composições compreendendo um ou mais compostos da revelação e um carreador farmacêutico podem ser preparadas ao lado do leito do paciente ou por um fabricante de produtos farmacêuticos. Em qualquer um dos casos, as composições ou seus ingredientes podem ser providos em qualquer recipiente adequado, como um frasco ou ampola estéril selada, e podem ser ainda embalados para incluir documentos de instruções para uso por um farmacêutico, médico ou outro profissional de saúde. As composições podem ser providas em combinação com qualquer forma ou veículo de entrega adequado, exemplos dos quais incluem líquidos, cápsulas revestidas, cápsulas, comprimidos, inalantes ou aerossol, etc. Os dispositivos de entrega podem compreender componentes que facilitam a liberação dos agentes farmacêuticos durante certos períodos de tempo e/ou intervalos, e pode incluir composições que melhoram a entrega dos produtos farmacêuticos, como formulações de nanopartículas, microesferas ou lipossomas, uma variedade das quais são conhecidas na técnica e estão disponíveis comercialmente. Além disso, são conhecidos na técnica procedimentos e composições especiais que permitem a liberação retardada ou sustentada do ingrediente farmacêutico ativo. Além disso, cada composição descrita neste pedido pode compreender um ou mais agentes farmacêuticos.
[0058] A composição descrita neste pedido pode incluir um ou mais carreadores padrão farmaceuticamente aceitáveis. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis são determinados em parte pela composição particular a ser administrada, bem como pelo método particular utilizado para administrar a composição. Portanto, há uma grande variedade de formulações adequadas de composições farmacêuticas da presente revelação. Alguns
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18/28 exemplos de carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontrados em: Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Philadelphia, PA. Lippincott Williams & Wilkins. Formulações eficazes incluem formulações orais e nasais, formulações para administração parenteral e composições formuladas para liberação prolongada.
[0059] Exemplos de composições, que podem ser adequadas para administração oral, incluem, mas não estão limitados a, (a) soluções líquidas, como uma quantidade eficaz de um composto da presente revelação suspensa em diluentes, como água, solução salina ou PEG 400; (b) cápsulas, sachês, depósitos ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo, como líquidos, sólidos, grânulos ou gelatina; (c) suspensões em um líquido apropriado; (d) emulsões adequadas; e (e) adesivos. As soluções líquidas descritas acima podem ser soluções estéreis. As composições podem compreender, por exemplo, um ou mais de lactose, sacarose, manitol, sorbitol, fosfatos de cálcio, amido de milho, amido de batata, celulose microcristalina, gelatina, dióxido de silício coloidal, talco, estearato de magnésio, ácido esteárico e outros excipientes, corantes, cargas, aglutinantes, diluentes, agentes tamponantes, agentes umidificantes, conservantes, agentes aromatizantes, corantes, agentes desintegrantes e carreadores farmaceuticamente compatíveis.
[0060] Uma composição pode estar na forma de dosagem unitária. Nessa forma, a composição é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas de preparação, como comprimidos, cápsulas e pós embalados em frascos ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido ou pastilha, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma delas na forma de embalagem. A composição pode, se desejado, também conter outros agentes terapêuticos compatíveis. As
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19/28 composições podem entregar os compostos da revelação em uma formulação de liberação sustentada.
[0061] A presente revelação provê métodos de uso de um ou mais compostos da presente revelação. Por exemplo, os compostos podem ser utilizados para tratar câncer e/ou infecções virais.
[0062] As etapas do método descrito nas várias modalidades e exemplos revelados neste documento são suficientes para realizar os métodos da presente invenção. Dessa forma, em uma modalidade, o método consiste essencialmente de uma combinação das etapas dos métodos revelados neste pedido. Em outra modalidade, o método consiste em tais etapas.
[0063] Por exemplo, um método de tratamento compreende administração a um indivíduo de um ou mais compostos da presente revelação ou uma composição compreendendo um ou mais compostos da presente revelação.
[0064] O método pode ser realizado em um indivíduo diagnosticado ou com suspeita de câncer ou infecção viral (ou seja, uso terapêutico). Um método também pode ser realizado em indivíduos que apresentam recidiva ou alto risco de recidiva após tratamento para câncer ou infecção viral.
[0065] Por exemplo, um método da presente revelação pode ser realizado de modo que, ao expor um composto ou composição da presente revelação a uma célula de câncer, cause uma incorporação incorreta análoga no DNA, resultando em alteração da estrutura e função do DNA que pode levar à morte da célula de câncer.
[0066] Por exemplo, um método da presente revelação pode ser realizado de modo que a ribonucleotídeo redutase, DNA polimerase a, timidilato sintase, DNA (citosina-5)-metiltransferase ou uma combinação das mesmas são inibidas usando compostos da presente revelação.
[0067] Um método da presente revelação pode ser realizado em um indivíduo com necessidade de profilaxia ou tratamento para
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20/28 infecções/doenças virais. Os alvos virais incluem, mas não estão limitados a HIV, HBV, HCV, HSV1 e HSV2. Por exemplo, um método de tratamento de uma infecção viral compreende a administração a um indivíduo com necessidade de tratamento de um composto ou composição da presente revelação, de modo que o vírus seja eliminado ou o indivíduo seja curado do vírus.
[0068] As composições compreendendo os compostos descritos neste pedido podem ser administradas a um indivíduo usando qualquer método e via conhecidos, incluindo injeções orais, parenterais, subcutâneas, intraperitoneais, intrapulmonares, intranasais e intracranianas. As infusões parenterais incluem administração intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal e subcutânea. A administração também inclui administrações tópicas e/ou transdérmicas.
[0069] A dose da composição compreendendo um composto da revelação e um agente farmacêutico dependerá necessariamente das necessidades do indivíduo a quem a composição da revelação deve ser administrada. Esses fatores incluem, por exemplo, o peso, idade, sexo, histórico médico e natureza e estágio da doença para os quais se deseja um efeito terapêutico ou profilático. As composições podem ser usadas em conjunto com qualquer outra modalidade de tratamento convencional projetada para melhorar o distúrbio para o qual se destina um efeito terapêutico ou profilático desejado, exemplos não limitadores dos quais incluem intervenções cirúrgicas e terapias de radiação. Por exemplo, as composições são usadas em combinação (por exemplo, coadministradas) com um ou mais fármacos anticâncer conhecidos (por exemplo, fármacos anticâncer que danificam o DNA) ou fármacos antivirais conhecidos.
[0070] Os métodos da presente revelação podem ser utilizados em vários indivíduos. Em vários exemplos, um indivíduo é um mamífero humano ou não humano. Exemplos de mamíferos não humanos incluem, mas não
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21/28 estão limitados a, animais de criação, como, por exemplo, vacas, porcos, ovelhas e similares, bem como animais de estimação ou esportes, como cavalos, cães, gatos e similares. Exemplos adicionais não limitadores de indivíduos incluem coelhos, ratos, camundongos e similares. Os compostos ou composições da presente revelação podem ser administrados a indivíduos, por exemplo, em carreadores farmaceuticamente aceitáveis, que facilitam o transporte dos compostos de um órgão ou porção do corpo para outro órgão ou porção do corpo.
[0071] Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar a presente revelação. Eles não se destinam a ser limitadores de qualquer forma.
EXEMPLO 1
[0072] Este exemplo provê uma descrição da síntese de 3’,5’-Di-Obenzoil-2 ’ -desoxi-2 ’ ,2 ’ ,5-trifluorocitidina (4).
[0073] 5-Fluorocitosina (1, 23,1 g, 178,9 mmol) foi tratada com hexametildissilazano (HMDS, 1.000 ml) na presença de sulfato de amônio (NH4SO4, 679 mg) sob atmosfera de argônio e submetida a refluxo a 125°C durante 5 horas. Os voláteis foram removidos a vácuo sob atmosfera de argônio para obter 2 como um sólido branco. Foi dissolvido em dicloroetano seco (400 mL) e uma solução de 3,5-di-G-benzoil-2-desóxi-2,2-difluoro-l-Gmatanossulfonil-a-D-ribofuranosídeo (3, 32 g, 70,16 mmol), em dicloroetano seco (300 mL) foi adicionado a ele. A mistura de reação foi agitada até a temperatura ambiente por 10 minutos (min). Foi então adicionado TMSOTf (38 mL, 210,5 mmol) e a mistura foi agitada a 95 °C por 16 horas (h) sob argônio. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, foi adicionada uma solução saturada de NaHCO3, seguido de agitação durante 10 min. As fases resultantes foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram tratadas com NaHCO3 e solução salina, secas com MgSCU e concentradas a vácuo para prover 4 como um sólido amarelo pálido (37 g). A análise por RMN e LCMS
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22/28 é de que o composto 4 foi obtido como uma mistura 1,2:1,0 de anômeros α e β. O composto 4 foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
EXEMPLO 2
[0074] Este exemplo provê uma descrição da síntese de 2’-desoxi2’,2’,5-trifluorocitidina (5).
[0075] O Composto 4 (ver o Exemplo 1, 33,9 g, 69,3 mmol) foi agitado à temperatura ambiente com NH4OH 7 N em MeOH (190 mL) durante a noite. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi particionado entre CH2Q2 e H2O. A fase aquosa foi extraída com CH2C12 (3x), em seguida, evaporada até a secura. O resíduo foi misturado com z-PrOH (75 mL) e aquecido a 60 0 C, depois concentrado. Foi adicionado HC1 em uma porção (15 mL). A suspensão espessa foi resfriada até a temperatura ambiente e imediatamente foram formados cristais brancos, que foram removidos por filtração e lavados com z-PrOH frio, éter de petróleo e Et2O para prover o composto 5 como de mistura 1,5:1,0 dos anômero α/β. Este último foi suspenso em H2O a 60°C, e em seguida NaOH 4N foi adicionado lentamente para trazer a mistura em solução, em seguida, o pH foi ajustado para ~8,3 com NaOH 1 N. Um sólido precipitado, que foi coletado e lavado com água gelada, seco sob vácuo para produzir a amina livre 5 como um sólido branco (5,85 g) com um rendimento de 30% em 3 etapas (100% do β-anômero por HPLC): pf 118-121 °C; [a]D = +79,64° (c 0,28, MeOH). LCMS (C-18, H2O/MeCN 5% isocrático): ELSD (pico 1,065 min), UV (pico 0,96 min), modo positivo: m/z = 282 [M+H]+; modo negativo: m/z = 280 [M-H]', 316 [M+Cl]-. C9H10F3N3O4 (281,19).
[0076] Ή RMN (DMSO-ó/6) δ = 3,79 (dd, 1H, H-5’), 3,80 (m, 2H, H4’, H-5’), 4,18 (m, 1H, H-3’), 5,34 (br t, 1H, 5’-OH), 6,05 (t, Jr,F = 7,35 Hz, 1H, Η-Γ), 6,25 (br d, 1H, 3’-OH), 7,75, 8,00 (2s, 2H, NH2), 8,04 (d, J6,f =
7,23 Hz, 1H, H-6).
[0077] H,H-NOESY: 4,18 (H-3’) correlaciona-se com 8,04 (H-6);
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23/28
6,05 (H-Γ) correlaciona-se com 3,8 (H-4’).
[0078] Ή RMN (D2O): δ = 3,88 (dd, 1H, Jgem = 13,23 Hz, J5’,4· = 3,66 Hz, H-5’), 4,03 (dd, Jgem = 12,99 Hz, H-5), 4,08 (m, 1H, H-4’), 4,35 (m, 1H, H-3’), 6,19 (t, Jr,F = 7,29 Hz, 1H, Η-Γ), 7,93 (d, J6,f = 6,36 Hz, 1H, H-6).
[0079] 13C RMN (DMSO-óZô) δ = 58,67 (s, 1C, C-5’), 68,11 (t, Jy,F =
22,23 Hz, 1C, C-3’), 80,44 (s, 1C, C-4’), 83,60 (t, Jr,F = 31,51 Hz, 1C, C-l’), 122,98 (t, J2’,f = 258,06 Hz, 1C, C-2’), 124,82 (d, J6,f = 32,18 Hz, 1C, C-6), 136,20 (d, J5,f = 242,39 Hz, 1C, C-5), 152,88 (s, 1C, C-2), 157,62 (d, J4,f = 13,77 Hz, 1C, C-4).
EXEMPLO 3
[0080] Este exemplo provê uma descrição da síntese do cloridrato de 2’-desoxi-2’,2’,5-trifluorocitidina (5.HC1).
[0081] A uma suspensão do composto 5 (ver o Exemplo 2 , 5,85 g, 20,8 mmol) foi adicionado HC1 conc. (5 mL) a 60° C. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, ocorreu a cristalização. Os cristais foram filtrados, lavados com z-PrOH, éter de petróleo e Et2O, depois secos a vácuo para prover 5.HC1 como um sólido branco (5,85 g, 89% a partir de 5): pf 128-135 °C; [a\D = +52,23° (c 0,28, MeOH). LCMS (C-18; H2O/MeCN 5% isocrático): ELSD (pico em 1,08 min), UV (pico em 0,975 min), modo positivo: m/z = 282 [M+H]+; modo negativo: m/z = 280 [Λ/-Η]-, 316 [A/+CI]-. C9H11F3N3O4CI (317,20).
[0082] Ή RMN (DMSO-ó/6) δ = 3,63 (dd, 1H, H-5’), 3,79 (m, 2H, H4’, H-5), 4,18 (m, 1H, H-3’), 5,34 (t, JOh,5’ = 5,16 Hz, 1H, 5’-OH), 6,06 (t, Jr,F = 7,05 Hz, 1H, Η-Γ), 6,25 (br, 1H, 3’-OH), 7,75, 8,01 (2s, 2H, NH2), 8,04 (d, J6,f = 7,17 Hz, 1H, H-6).
[0083] Ή RMN (D2O): δ = 3,88 (dd, 1H, Jgem = 13,17 Hz, J5’,4· = 3,6 Hz, H-5’), 4,04 (dd, Jgem = 13,59 Hz, H-5), 4,09 (m, 1H, H-4’), 4,35 (m, 1H, H-3’), 6,20 (t, Jr,F = 6,78 Hz, 1H, Η-Γ), 7,94 (d, J6,f = 6,24 Hz, 1H, H-6).
[0084] 13C RMN (DMSO-óZô) δ = 58,68 (s, 1C, C-5’), 68,13 (t, Jy,F =
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22,57 Hz, 1C, C-3’), 80,51 (s, 1C, C-4’), 83,61 (t, Jr,F = 32,84 Hz, 1C, C-l’), 122,99 (t, J2’,f = 258,1 Hz, 1C, C-2’), 124,80 (d, J6,f = 32,63 Hz, 1C, C-6), 136,22 (d, J5,f = 242,42 Hz, 1C, C-5), 152,94 (s, 1C, C-2), 157,67 (d, J4,f = 13,75 Hz, 1C, C-4).
EXEMPLO 4
[0085] Este exemplo provê uma descrição da síntese de N4Pentiloxicarbonil-2 ’ -desoxi-2 ’ ,2 ’ ,5 -trifluorocitidina (6a).
[0086] Uma solução de trifluoronucleosídeo 5 (1,0 g, 3,5 mmol) em acetonitrila (30 mL) e piridina (2 equiv) foi resfriada a 4°C e foi adicionado HMDS (1,1 equiv). Uma solução de cloroformiato de amila (1,0 equiv) em diclorometano foi então adicionada gota a gota, mantendo a solução a 4°C. A mistura foi então aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante mais 2 horas. Agua (30 ml) foi adicionada e as fases orgânicas extraídas com diclorometano (2 x 30 mL), secas com MgSCU e concentradas a vácuo. O produto bruto 6a (1,4 g) obtido dessa forma mostrou ser uma mistura de 6a e 5’-carbonato. A uma solução do produto bruto (1,4 g) em MeOH (30 mL) foi adicionado metóxido de sódio (0,6 mL, 25% em peso em MeOH) e a mistura de reação foi deixada agitar à temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura de reação foi então levada a pH 7 com resina Amberlite H+. A mistura foi então filtrada e concentrada a vácuo. A purificação por cromatografia flash (MeOH 0-10% em EtOAc) produziu 6a como um sólido branco (0,89 g, rendimento de 66%): pf 75-86 °C; m/z = 396 [M+H]+; HPLC (UV, 260 nm) 99,46%.
[0087] iH RMN (DMSO-J6): δ = 0,86-0,91 (m, 3H, CH3), 1,31-1,33 (m, 4H, CH2), 1,59-1,63 (m, 2H, CH2), 3,62-3,67 (m, 1H, H-5’), 3,84-3,90 (m, 2H, H-4’, H-5’), 4,08-4,20 (m, 2H, CH2), 4,24-4,67 (m, 1H, H-3’), 5,42 (m, 1H, OH), 6,06 (m, 1H, Η-Γ), 6,34 (d, J6,f = 6,3 Hz, 1H, H-6), 8,40 (br s, 1H, OH), 10,66 (br s, 1H, NH).
[0088] 13C RMN (DMSO-é/ô) δ = 14,9 (s, 1C, CH3), 21,2 (s, 1C, CH2),
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28,6 (d, IC, CH2), 58,6 (s, IC, C-5’), 65,1 (s, IC, CH2), 67,4 (t, IC, C-3’),
80,2 (s, IC, C-4’), 84,1 (t, IC, C-l’), 119,7 (s, IC, C-2’), 122,3 (s, IC, C-6), 125,5 (s, IC, C-5).
[0089] HSQC (D2O): 7,85 ppm (H-6) correlaciona-se com 130 ppm (C-6).
[0090] 19F RMN (DMSO-ó/õ): δ = -159 (s, IF, F-5), -117 (s, 2F, F-2’).
EXEMPLO 5
[0091] Este exemplo provê uma descrição dos relacionamentos estrutura-atividade.
[0092] Os determinantes estruturais necessários para as atividades farmacológicas dos compostos da Fórmula I foram estabelecidos. Os atributos moleculares característicos da Fórmula I estão envolvidos:
Figure BR112019022470A2_D0010
porção 1 : o flúor na posição 5 do anel pirimidina é essencial para a inibição da timidilato sintase (TS) e da DNA (citosina-5)-metil transferase;
porção 2: é um substituinte modificador do pró-fármaco na posição N4 da base 5-fluorocitosina, que direciona os compostos da Fórmula I, principalmente, ao fígado para ativação metabólica por carboxil esterases hepáticas CES1 e CES2, protegendo, dessa forma, da toxicidade gastrointestinal, um efeito colateral tóxico característico das fluoropirimidinas;
porção 3: os substituintes difluoro geminais na posição 2’ do
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26/28 açúcar 2’-desoxirribose são essenciais para a inibição da ribonucleotídeo redutase e da DNA polimerase a;
porção 4: é um substituinte modificador do pró-fármaco no grupo 5’-OH do açúcar 2’,2’-difluoro-2’-desoxirribose que pode permitir a entrega das formas de 5’-monofosfato intactas de compostos da Fórmula I nas células; quando P é um trifosfato, o metabólito correspondente pode servir como substrato para a DNA polimerase e pode causar incorporação incorreta no DNA;
porção 5: é um grupo protetor hidrolisável 3’-OH que modula as propriedades de solubilidade e permeabilidade; é removido por hidrólise catalisada por enzima.
EXEMPLO 6
[0093] Este exemplo provê uma ilustração para o mecanismo molecular da inativação da timidilato sintase (TS) pelo metabólito FidUMP.
[0094] FidUMP atua como um substrato suicida da enzima timidilato sintase através da formação de um complexo temário covalente com a enzima e o cofator 5,10-metileno tetra-hidrofolato. A ligação do inibidor à enzima ocorre por uma ligação covalente ao grupo SH do resíduo de cisteína do sítio ativo envolvido na catálise:
Figure BR112019022470A2_D0011
EXEMPLO 7
[0095] Este exemplo provê uma ilustração para o mecanismo molecular da inativação da ribonucleotídeo redutase (RR), pelo metabólito F3dCDP.
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27/28
[0096] FidCDP atua como um substrato da enzima suicida formando um complexo binário entre o inibidor e a enzima através de uma ligação covalente ao grupo SH- do resíduo de cisteína do sítio ativo:
Figure BR112019022470A2_D0012
EXEMPLO 8
[0097] Este exemplo provê uma ilustração para o mecanismo molecular da inativação da DNA (citosina-5)-metiltransferase (MTase) pelo metabólito de FidCMP incorporado no DNA.
[0098] A porção 5-fluorocitosina de F^dCMP incorporada incorretamente no DNA atua como um substrato suicida da enzima DNA(citosina-5)-metiltransferase (MTase) formando um complexo binário covalente com a enzima e tomando-se metilado no processo. A ligação à enzima ocorre por uma ligação covalente ao grupo SH do resíduo de cisteína do sítio ativo envolvido na catálise. O mecanismo de inativação enzimática é análogo ao descrito para TS no Exemplo 6.
Figure BR112019022470A2_D0013
EXEMPLO 9
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28/28
[0099] Este exemplo provê uma descrição de um mecanismo de ativação metabólica da porção pró-fármaco de M-alquilcarbamato.
[00100] A hidrólise enzimática catalisada pelas carboxilesterases hepáticas CES1 e CES2 libera o grupo amino livre na posição 4 do anel pirimidina:
Figure BR112019022470A2_D0014
EXEMPLO 10
[00101] Este exemplo provê uma descrição do mecanismo da ativação metabólica da porção pró-fármaco (éster de pró-fármaco) de éster de aminoácido na porção 5’ da porção 2’,2’-difluoro-2’-desoxirribose.
[00102] A hidrólise de esterase intracelular do substituinte 5’ da Fórmula I (R” = fosforodiamidato), seguida de ciclização, leva a um intermediário fosfoéster cíclico que entra em colapso em um monofosforamidato. Hidrólise adicional pela atividade da fosforamidase de HINT1 resulta na formação de FidCMP, o primeiro metabólito fosforilado intracelular dos compostos da Fórmula I que serve como substrato e inibidor competitivo da enzima dCMP desaminase e é um precursor de todos os outros nucleotídeos inibidores descritos acima.
Figure BR112019022470A2_D0015
Embora a presente revelação tenha sido descrita com relação a uma ou mais modalidades e/ou exemplos particulares, será entendido que outras modalidades e/ou exemplos da presente revelação podem ser feitos sem se afastar do escopo da presente revelação.

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que ter a seguinte estrutura:
    Figure BR112019022470A2_C0001
    em que R é selecionado do grupo que consiste em grupos alquila lineares Ci a C7 e grupos alquila ramificados Ci a C7; R’ é selecionado do grupo que consiste em H e um grupo protetor hidróxi; R’ ’ é selecionado do grupo que consiste de H, um éster de fosfato, um fosforamidato éster de alquil Ci a C7 aminoácido, e um fosforodiamidato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o grupo protetor hidróxi é selecionado do grupo que consiste de acetila e benzorla.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R’ ’ é um monofosfato, difosfato ou trifosfato.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a seguinte estrutura:
    HO F
    HO éf'F ο O
    H
  5. 5. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o composto é:
    Petição 870190108725, de 25/10/2019, pág. 38/41
    2/2
    Figure BR112019022470A2_C0002
    Η
  7. 7. Método para tratamento de um indivíduo com câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administração ao indivíduo de uma composição como definida na reivindicação 5, em que a administração da composição resulta na inibição do crescimento do câncer no indivíduo.
  8. 8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um mamífero humano ou não humano.
  9. 9. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em adenocarcinoma renal, leucemia mieloide, carcinoma do cólon, câncer de pulmão de não pequenas células, melanoma maligno metastático, adenocarcinoma mamário, adenocarcinoma pancreático e carcinoma ovariano.
  10. 10. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a síntese de DNA em uma célula de câncer é inibida.
  11. 11. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a ribonucleotídeo redutase, DNA polimerase a, timidilato sintase, DNA (citosina-5)-metiltransferase ou uma combinação das mesmas são inibidas.
  12. 12. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o método induz a incorporação incorreta de análogos no DNA, resultando em alteração da estrutura e função do DNA, levando à morte de uma célula cancerígena.
  13. 13. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a composição compreende pelo menos um composto que tem a seguinte estrutura:
BR112019022470-0A 2017-04-26 2018-04-26 Composto, composição, e, método para tratamento de um indivíduo com câncer. BR112019022470A2 (pt)

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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2022392831A1 (en) * 2021-11-21 2024-07-04 Biosight Ltd. Cytarabine-amino acid based prodrug for the treatment of cancer

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
CA1327358C (en) 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives
CA2004695C (en) 1988-12-12 1999-08-10 Rosanne Bonjouklian Phospholipid nucleosides
UA41261C2 (uk) 1992-06-22 2001-09-17 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб одержання збагачених бета-аномером нуклеозидів
CN1446225A (zh) * 2000-08-09 2003-10-01 可隆株式会社 5′－脱氧－n－(取代氧羰基)－5－氟胞嘧啶及其衍生物、制备方法,和包括该物质作为活性成分的抗癌组合物
MXPA04007876A (es) * 2002-02-14 2005-06-20 Pharmasset Ltd Analogos de nucleosido fluorado modificados.
GB0421294D0 (en) * 2004-09-24 2004-10-27 Angiogene Pharm Ltd Bioreductively-activated prodrugs
DE602005019626D1 (de) 2005-03-04 2010-04-08 Fresenius Kabi Oncology Ltd Zwischenprodukt und verfahren zur herstellung von an beta-anomeren angereicherten 2'-desoxy,2',2'-difluor-d-ribufuranosylnukleosiden
CN1693309A (zh) * 2005-04-18 2005-11-09 成都正开生物科技发展有限公司 N4－（取代的氧羰基）－2′，2′－二氟－2′－脱氧胞苷衍生物及其应用
CA2705092A1 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Schering Corporation Novel modulators of cell cycle checkpoints and their use in combination with checkpoint kinase inhibitors
KR20230085223A (ko) * 2008-12-04 2023-06-13 충시 위 고투과력을 가진 조성물 및 이의 적용
JP6420247B2 (ja) 2012-11-13 2018-11-07 ボーイエン セラピューティクス，インコーポレイティド ゲムシタビンプロドラッグ及びその使用
WO2016078397A1 (zh) 2014-11-17 2016-05-26 常州方圆制药有限公司 新型胞苷衍生物及其应用
WO2016078160A1 (zh) * 2014-11-17 2016-05-26 常州方圆制药有限公司 胞苷衍生物及其应用
WO2016178876A2 (en) * 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer

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