BR112019022001A2 - Sistemas, dispositivos e métodos para análise microfluídica - Google Patents
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Abstract
são aqui descritas várias invenções e modalidades da mesma, direcionadas a sistemas, dispositivos e métodos para análise de um biofluido, bem como controlar um sistema de análise de biofluido usando um dispositivo de microfluidos. modalidades de sistemas de análise de biofluido divulgados neste documento podem fornecer análise de um biofluido para identificar e caracterizar um ou mais analitos. um aparelho pode incluir uma primeira camada que define uma primeira abertura e uma segunda abertura. a primeira camada pode ser substancialmente transparente. uma segunda camada pode ser acoplada à primeira camada e definir um canal de microfluidos que estabelece um caminho de comunicação de fluido entre a primeira abertura e a segunda abertura. pelo menos uma porção da segunda camada pode ser substancialmente opaca.
Description
“SISTEMAS, DISPOSITIVOS E MÉTODOS PARA ANÁLISE MICROFLUÍDICA”
REFERÊNCIA CRUZADA PARA PEDIDOS RELACIONADOS
[001]Este pedido reivindica a prioridade para o Pedido de Provisório dos Estados Unidos com o Número de Série 62/488.377, depositado em sexta-feira, 21 de abril de 2017, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
[002]A análise de biofluidos a partir de um sujeito pode ser usada como uma ferramenta de diagnóstico de doenças e para monitorar a saúde do sujeito. Por exemplo, a análise da amostra de urina de um sujeito (por exemplo, exame de urina) pode ser usada para diagnosticar uma doença (por exemplo, diabetes) e/ou usada para identificar um ou mais sedimentos na amostra. Alguns sistemas de análise de sedimentos baseados em microscopia podem gerar um conjunto de imagens usadas para identificar um ou mais sedimentos. No entanto, esses sistemas requerem uma amostra bem misturada que pode resultar em perda de células (por exemplo, amostra centrifugada) e pode exigir uma ou mais diluições, aumentando assim o tempo e o nível de habilidade necessários para operar esses sistemas. Portanto, dispositivos, sistemas e métodos adicionais para realizar análises de biofluidos podem ser desejáveis.
SUMÁRIO
[003]Em geral, é fornecido um aparelho, incluindo uma primeira camada que define uma primeira abertura e uma segunda abertura, sendo a primeira camada substancialmente transparente. Uma segunda camada pode ser acoplada à primeira camada. A segunda camada pode definir um canal de microfluidos que estabelece um caminho de comunicação de fluido entre a primeira abertura e a segunda abertura, pelo menos uma porção da segunda camada sendo substancialmente opaca.
[004]Em algumas modalidades, a primeira camada pode ser substancialmente
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2/90 transparente a pelo menos uma luz ultravioleta, luz visível e luz infravermelha próxima. Em algumas modalidades, o canal de microfluidos pode ser linear em relação a um eixo longitudinal do aparelho. Em algumas modalidades, o canal de microfluidos pode ser curvado em relação a um eixo longitudinal do aparelho. Em algumas modalidades, o canal de microfluidos pode ser paralelo e deslocado de um plano longitudinal central do aparelho. Em algumas modalidades, o canal de microfluidos pode ser definido ao longo de um plano longitudinal central do aparelho. Em algumas modalidades, uma altura do canal de microfluidos pode diminuir continuamente da primeira abertura para a segunda abertura.
[005]Em algumas modalidades, um lado do canal de microfluidos formado na segunda camada pode definir um conjunto de etapas de modo que uma altura do canal de microfluidos diminua de maneira gradual da primeira abertura para a segunda abertura. Em algumas dessas modalidades, uma altura de cada etapa do conjunto de etapas do canal de microfluidos pode ser de cerca de 0,1 mm a cerca de 0,9 mm. Em algumas dessas modalidades, a primeira abertura pode ser configurada para receber um fluido. Pelo menos uma etapa do conjunto de etapas do canal de microfluidos pode ser configurada para separar um ou mais componentes do fluido. Em algumas dessas modalidades, a primeira abertura pode ser configurada para receber um fluido e cada etapa do conjunto de etapas do canal de microfluidos pode ser configurada para separar um ou mais componentes do fluido.
[006]Em algumas modalidades, a primeira abertura pode ser maior que a segunda abertura. Em algumas modalidades, um reagente pode ser acoplado a um lado do canal microfluídico. Em algumas modalidades, o canal de microfluidos pode ser composto de um material hidrofílico. Em algumas modalidades, o canal de microfluidos pode incluir um revestimento hidrofílico. Em algumas modalidades, a primeira camada e a segunda camada podem ser compostas por um ou mais copolímeros de olefina cíclica, acrílica, policarbonato, cíclica (COC) e poliéster.
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[007]Em algumas modalidades, o canal de microfluidos pode incluir um filtro configurado para separar um ou mais componentes de um fluido recebido no canal de microfluidos. Em algumas modalidades, o canal de microfluidos pode ser um primeiro canal de um conjunto de canais. Em algumas modalidades, a segunda abertura pode ser uma abertura de um conjunto de aberturas. Em algumas modalidades, a primeira abertura pode estar em uma extremidade proximal da primeira camada e a segunda abertura está em uma extremidade distai da primeira camada. Em algumas modalidades, a segunda camada pode incluir entre cerca de 0,01% e cerca de 1,0% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser. Em algumas modalidades, o canal de microfluidos pode definir um volume entre cerca de 1 mL e cerca de 1 mL. Por exemplo, o canal de microfluidos pode definir um volume entre cerca de 5 pL e cerca de 200 pL. Como outro exemplo, o canal de microfluidos pode definir um volume entre cerca de 10 pL e cerca de 50 pL.
[008]Em algumas modalidades, o aparelho pode ser configurado para receber urina. Em algumas modalidades, o aparelho pode ser configurado para receber um ou mais analitos, incluindo um ou mais de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, aglomerados de glóbulos brancos, modelos hialinos, modelos patológicos, células epiteliais escamosas, células epiteliais não escamosas, bactérias, leveduras, cristais, oxolato de cálcio mono-hidratado, oxolato de cálcio, desidrato, ácido úrico, fotosfato triplo, muco e esperma. Em algumas modalidades, o aparelho pode incluir um ou mais fluidos configurados para indicar uma posição do canal de microfluidos.
[009]Em algumas modalidades, um sistema de análise de biofluido pode processar e analisar automaticamente a amostra no dispositivo de microfluidos para analisar e/ou medir as características de biofluido, incluindo, mas não limitado a, índice de refração e osmolalidade e um ou mais analitos em um biofluido (por exemplo, urina) incluindo glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, aglomerados de glóbulos brancos, modelos hialinos, modelos patológicos, células epiteliais escamosas, células epiteliais
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4/90 não escamosas, bactérias, leveduras, cristais, oxolato de cálcio mono-hidratado, oxolato de cálcio desidratado, ácido úrico, trifosfato triplo, muco e esperma. Em algumas modalidades, é fornecido um sistema de análise de biofluido, incluindo uma montagem, uma fonte de radiação, detector e um controlador.
[010]Uma montagem pode ser configurada para manter um aparelho. O aparelho pode incluir uma primeira camada que define uma primeira abertura e uma segunda abertura, sendo a primeira camada substancialmente transparente. Uma segunda camada pode ser acoplada à primeira camada e definir um canal de microfluidos que estabelece um caminho de comunicação de fluido entre a primeira abertura e a segunda abertura. Pelo menos uma porção da segunda camada pode ser substancialmente opaca. O aparelho pode ser configurado para receber um fluido. Uma fonte de radiação pode ser configurada para emitir um primeiro sinal de luz para iluminar o canal de microfluidos. Um detector pode ser configurado para receber um segundo sinal de luz. O segundo sinal de luz pode ser gerado em resposta à iluminação do canal de microfluidos usando o primeiro sinal de luz. Um controlador pode ser acoplado ao detector e incluir um processador e memória. O controlador pode ser configurado para receber dados de sinal correspondentes ao segundo sinal de luz recebido pelo detector, gerar dados de analito usando os dados de sinal e identificar um ou mais analitos do fluido usando os dados de analito.
[011]Em algumas modalidades, o analito pode incluir pelo menos um de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, aglomerados de glóbulos brancos, modelos hialinos, modelos patológicos, células epiteliais escamosas, células epiteliais não escamosas, bactérias, leveduras, cristais, oxolato de cálcio mono-hidratado, oxolato de cálcio, desidratado, ácido úrico, fotosfato triplo, muco e esperma.
[012]Em algumas modalidades, a montagem pode incluir uma plataforma configurada para manter o aparelho e mover o aparelho com pelo menos dois graus de liberdade. Em algumas modalidades, a fonte de radiação pode incluir um ou mais
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5/90 diodos emissores de luz, laser, microscópio e sensor óptico. Em algumas modalidades, o aparelho pode incluir pelo menos um fiducial configurado para indicar uma posição do canal de microfluidos. O detector pode ser configurado para gerar imagens de pelo menos um fiducial. Em algumas modalidades, um dispositivo de entrada pode ser acoplado ao controlador, o dispositivo de entrada configurado para controlar o movimento da montagem.
[013]Também são descritas aqui as modalidades correspondentes aos métodos de análise de biofluido. Em geral, esses métodos podem incluir as etapas de aplicação de uma amostra de urina a um aparelho incluindo uma primeira camada que define uma primeira abertura e uma segunda abertura, sendo a primeira camada substancialmente transparente. Uma segunda camada pode ser acoplada à primeira camada e definir um canal de microfluidos que estabelece um caminho de comunicação de fluido entre a primeira abertura e a segunda abertura, pelo menos uma porção da segunda camada sendo substancialmente opaca. Um primeiro sinal de luz pode ser emitido para iluminar o canal de microfluidos. Um segundo feixe de luz pode ser recebido em um detector. O segundo feixe de luz pode ser gerado em resposta à iluminação do canal de microfluidos usando o primeiro sinal de luz. Os dados do analito podem ser gerados a partir do detector. Um ou mais analitos da amostra de urina podem ser identificados a partir dos dados do analito.
[014]Em algumas modalidades, o analito pode incluir pelo menos um de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, aglomerados de glóbulos brancos, modelos hialinos, modelos patológicos, células epiteliais escamosas, células epiteliais não escamosas, bactérias, leveduras, cristais, oxolato de cálcio mono-hidratado, oxolato de cálcio, desidratado, ácido úrico, fotosfato triplo, muco e esperma. Em algumas modalidades, um reagente pode ser aplicado ao canal de microfluidos.
[015]São também aqui descritas modalidades correspondentes a métodos de fabricação de um aparelho. Em geral, esses métodos podem incluir as etapas de
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6/90 formação de uma primeira camada que define uma primeira abertura e uma segunda abertura, a primeira camada sendo substancialmente transparente e a formação de uma segunda camada definindo um canal de microfluidos, pelo menos uma porção da segunda camada sendo substancialmente opaca. A primeira camada pode ser ligada à segunda camada, de modo que o canal de microfluidos estabeleça um caminho de comunicação de fluido entre a primeira abertura e a segunda abertura.
[016]Em algumas modalidades, um tratamento hidrofílico pode ser aplicado ao canal de microfluidos. Em algumas modalidades, a primeira camada e a segunda camada podem ser formadas usando um ou mais dos moldes de corte, extrusão e injeção. Em algumas modalidades, a primeira camada e a segunda camada podem ser ligadas usando um ou mais adesivos, soldagem ultrassônica, soldagem a laser e ligação a solventes. Em algumas dessas modalidades, a soldagem a laser pode incluir luz de diodo a laser de 940 nm. Em algumas modalidades, pelo menos uma das primeira camada e segunda camada podem incluir pelo menos um de PMMA e policarbonato.
[017]Estas e outras modalidades, vantagens e objetos da presente divulgação serão ainda mais bem compreendidas com referência à descrição detalhada.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[018]FIGS. 1A-1B são vistas ilustrativas de um dispositivo de microfluidos, de acordo com modalidades. FIG. 1A é uma vista em perspectiva explodida e a FIG. 1B é uma vista em perspectiva montada.
[019]FIGS. 2A-2B são vistas ilustrativas de um dispositivo de microfluidos, de acordo com outras modalidades. FIG. 2A é uma vista em perspectiva explodida e a FIG. 2B é uma vista em perspectiva montada.
[020]FIGS. 3A-3B são vistas ilustrativas de um dispositivo de microfluidos, de acordo com outras modalidades. FIG. 3A é uma vista em perspectiva explodida e a FIG. 3B é uma vista em perspectiva montada.
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[021 ]FIGS. 4A-4B são vistas ilustrativas de um dispositivo de microfluidos, de acordo com outras modalidades. FIG. 4A é uma vista em perspectiva explodida e a FIG. 4B é uma vista em perspectiva montada.
[022]FIGS. 5A-5B são vistas ilustrativas de um dispositivo de microfluidos, de acordo com outras modalidades. FIG. 5A é uma vista em perspectiva explodida e a FIG. 5B é uma vista em perspectiva montada.
[023]FIGS. 6A-6D são vistas ilustrativas de um dispositivo de microfluidos, de acordo com outras modalidades. FIG. 6A é uma vista em perspectiva explodida, a FIG. 6B é uma vista em perspectiva montada, a FIG. 6C é outra vista em perspectiva, e a FIG. 6D é uma vista em perspectiva transversal.
[024]FIGS. 7A-7D são vistas ilustrativas de um dispositivo de microfluidos, de acordo com outras modalidades. FIG. 7A é uma vista em perspectiva explodida, a FIG. 7B é uma vista em perspectiva montada, a FIG. 7C é outra vista em perspectiva, e a FIG. 7D é uma vista em perspectiva transversal.
[025]FIGS. 8A-8B são vistas ilustrativas de um dispositivo de microfluidos, de acordo com outras modalidades. FIG. 8A é uma vista em perspectiva explodida e a FIG. 8B é uma vista em perspectiva montada.
[026]FIGS. 9A-9B são vistas em perspectiva ilustrativas de um alojamento de dispositivo de microfluidos, de acordo com outras modalidades.
[027]FIGS. 10A-10B são vistas ilustrativas de um sistema de análise, de acordo com modalidades. FIG. 10A é uma vista em perspectiva e a FIG. 10B é outra vista em perspectiva.
[028]FIGS. 11A-11B são diagramas de blocos de um sistema de análise, de acordo com outras modalidades.
[029]FIG. 12 é um fluxograma ilustrativo de um método de análise de fluidos, de acordo com modalidades.
[030]FIG. 13 é um fluxograma ilustrativo de um método de fabricação de um
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8/90 dispositivo de microfluidos, de acordo com modalidades.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[031]Aqui são descritas invenções e modalidades de dispositivos de microfluidoss, sistemas de análise de biofluidos, bem como métodos para identificação e análise de analitos de um biofluido, como urina, e métodos de fabricação de um dispositivo de microfluidos. Esses sistemas e métodos podem ser usados para caracterizar e/ou quantificar uma amostra e permitir a avaliação da saúde do sujeito e/ou diagnóstico de uma condição.
[032]Geralmente, os sistemas e métodos aqui descritos podem incluir um sistema de análise de biofluido configurado para criar imagens, analisar e caracterizar uma amostra colocada em um dispositivo de microfluidos. O dispositivo de microfluidos pode ser configurado como um sensor descartável seco ou úmido, dependendo dos analitos a serem medidos e podem usar apenas um pequeno volume de biofluido (por exemplo, cerca de 10 pL). Em algumas modalidades,
[033]Em algumas modalidades, um sistema de análise de biofluido fornece análise de uma amostra (por exemplo, biofluido, urina) colocada em um dispositivo de microfluidos para identificar e caracterizar um ou mais analitos. Por exemplo, um usuário pode aplicar uma pequena quantidade de um biofluido na abertura de um dispositivo de microfluidos (por exemplo, dispositivo de microfluidos transparente). Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos pode ser configurado para separar diferentes analitos ao longo de um comprimento de um canal de microfluidos do dispositivo de microfluidos. Uma fonte de radiação (por exemplo, fonte de luz, fonte de iluminação) pode então ser usada para direcionar um feixe de luz em uma porção transparente do dispositivo de microfluidos, incluindo um ou mais canais de microfluidos. Um detector (por exemplo, sensor óptico) pode ser usado para receber a luz passada através do dispositivo de microfluidos e receber um sinal do feixe de luz. O detector pode ser configurado para gerar dados de analito que, em algumas
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9/90 modalidades, podem então ser utilizados para identificar e/ou caracterizar um ou mais analitos da amostra. A amostra pode incluir, por exemplo, urina que pode conter um ou mais glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, aglomerados de glóbulos brancos, modelos hialinos, modelos patológicos, células epiteliais escamosas, células epiteliais não escamosas, bactérias, leveduras, cristais, oxolato de cálcio mono-hidratado, oxolato de cálcio desidratado, ácido úrico, fotosfato triplo, muco e espermatozóides, combinações dos mesmos e semelhantes.
I. Dispositivos
[034]São aqui descritos dispositivos que podem ser utilizados em algumas modalidades dos vários sistemas descritos. Um dispositivo de microfluidos como aqui descrito pode incluir uma montagem de canais de microfluidos transparentes que se estendem ao longo de um comprimento do dispositivo de microfluidos. Uma amostra pode ser inserida em uma primeira extremidade do conjunto de canais de microfluidos através de uma primeira abertura. A entrada de amostra no dispositivo de microfluidos pode fluir através do conjunto de canais de microfluidos por ação capilar. Uma saída (por exemplo, ventilação) pode ser fornecida em uma segunda extremidade do conjunto de canais de microfluidos e ser configurada para ventilar o ar para fora do dispositivo de microfluidos conforme o conjunto de canais de microfluidos é preenchido com a amostra. Em algumas modalidades, os canais de microfluidos podem ser tratados e/ou ser formados de um material hidrofílico. Em algumas modalidades, uma ou mais substâncias (por exemplo, reagentes) podem ser aplicadas ao dispositivo de microfluidos para ajudar na identificação e/ou análise de um ou mais analitos específicos.
[035]Cada um dos aparelhos de microfluidos (100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900,1000) descritos em detalhes aqui pode receber uma amostra incluindo, mas não se limitando a, urina. O aparelho pode ser configurado para ser usado com um sistema de análise de biofluido para identificar e analisar características, incluindo,
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10/90 mas não limitado a, índice de retração e osmolalidade, bem como um ou mais analitos na urina, incluindo glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, branco aglomerados de células sanguíneas, moldes hialinos, moldes patológicos, células epiteliais escamosas, células epiteliais não escamosas, bactérias, leveduras, cristais, oxolato de cálcio mono-hidratado, desidrato de oxolato de cálcio, ácido úrico, triplo fotosfato, muco, espermatozóides, combinações dos mesmos e semelhantes.
[036]FIG. 1A é uma vista em perspectiva explodida de um exemplo ilustrativo de um dispositivo de microfluidos (100), de acordo com algumas modalidades. O dispositivo de microfluidos (100) pode incluir uma primeira camada (110) (por exemplo, cobertura, porção superior) incluindo uma primeira abertura (130) (por exemplo, abertura proximal) e uma segunda abertura (140) (por exemplo, abertura distai), um segunda camada (112) (por exemplo, camada de canal, porção média) incluindo um canal de microfluidos (120) e uma terceira camada (114) (por exemplo, base, substrato, porção inferior). Em algumas modalidades, cada uma das camadas (110, 112, 114) pode geralmente formar uma estrutura retangular alongada, onde as camadas podem ser configuradas para serem montadas uma sobre a outra em uma estrutura unitária, como mostrado na FIG. 1B. A primeira camada (110) pode ser substancialmente transparente, enquanto pelo menos uma porção da segunda camada (112) pode ser substancialmente opaca. Como aqui utilizado, a transparência pode incluir transmissão de luz de cerca de 10% ou mais através de um substrato, enquanto a opacidade pode incluir transmissão de luz de cerca de 10% ou menos através do substrato. Por exemplo, o acrílico pode ser considerado transparente, pois fornece cerca de 90% de transmissão de comprimento de onda UV. A maioria dos plásticos é transparente e os plásticos que podem ser formados usando a soldagem a laser podem reter sua transparência. Na configuração montada da FIG. 1B, o canal de microfluidos (120) pode ser acoplado entre a primeira abertura (130) e a segunda abertura (140). A segunda camada (112) pode ser acoplada à primeira camada (110)
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11/90 de modo que o canal de microfluidos estabeleça um caminho de comunicação de fluido entre a primeira abertura (130) e a segunda abertura (140). Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (100) pode ter um comprimento entre cerca de 1 mm e cerca de 100 mm, uma largura entre cerca de 1 mm e cerca de 50 mm e uma espessura entre cerca de 1 mm e cerca de 10 mm, incluindo todos os valores e subintervalos no meio.
[037]O dispositivo (100) pode incluir uma porção transparente ao longo de um comprimento do canal de microfluidos (120). A porção transparente pode ser configurada para fornecer alta transmissão e mínima birrefringência. Por uma questão prática, a birrefringência está sempre presente devido ao estresse residual e não pode ser eliminada completamente. Por exemplo, a porção transparente pode incluir o canal de microfluidos (120) da segunda camada (112) e as regiões da primeira camada (110) e a terceira camada (114) sobrepostas (isto é, diretamente acima e abaixo) do canal de microfluidos (120) No entanto, a porção transparente não precisa necessariamente ser perpendicular a um plano do dispositivo de microfluidos, desde que um feixe de luz possa passar através do canal de microfluidos (120) e ser recebido por um detector (por exemplo, sensor óptico). A porção transparente pode ser substancialmente transparente a pelo menos um dos raios ultravioleta, visível e infravermelho próximo. Em algumas modalidades, uma ou mais regiões adicionais do dispositivo (100) podem ser transparentes. Como outro exemplo, substancialmente todo o dispositivo (100) pode ser transparente. O dispositivo (100) pode ser formado por, por exemplo, um ou mais dentre acrilatos, policarbonatos, copolímeros de olefinas cíclicas (COC) e poliéster.
[038]Em algumas modalidades, o dispositivo (100) pode ser formado a partir de um polímero transparente, como acrílico, policarbonato, combinações dos mesmos e semelhantes. Em algumas modalidades, o dispositivo (100) pode incluir entre cerca de 0,01% a 1,0% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante
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12/90 absorvente de laser. Por exemplo, a segunda camada (112) pode incluir entre cerca de 0,1% e cerca de 1,0% em peso ou entre cerca de 0,2% e cerca de 0,3% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser. Em algumas modalidades, o canal de microfluidos (120) pode ser formado usando plásticos de baixa energia superficial como policarbonato, COC e poliéster que podem melhorar as propriedades hidrofílicas do canal de microfluidos (120). Adicionalmente ou alternativamente, o canal de microfluidos (120) pode sofrer tratamento hidrofílico para melhorar o preenchimento capilar, a fim de aumentar a energia superficial e a molhabilidade da amostra. Por exemplo, os canais de microfluidos podem ser gravados com plasma usando plasma de oxigênio. Alternativamente, os revestimentos de polímeros hidrofílicos (por exemplo, PVP, PEG, surfactante) podem ser aplicados aos canais de microfluidos usando soluções de revestimento ou deposição química de vapor. Em algumas modalidades, uma ou mais substâncias (por exemplo, reagente) podem ser dispostas no canal de microfluidos para facilitar a análise da amostra. Por exemplo, os reagentes podem incluir agentes lisantes e/ou agentes de contraste. Os agentes lisantes podem lisar tipos específicos de células, como glóbulos vermelhos. Os agentes de contraste (por exemplo, agentes de coloração) podem incluir nuclear, citoplasma e mitocôndria (por exemplo, anticorpo e conjugados de anticorpos incluindo corantes fluorescentes) correspondentes a antígenos celulares específicos. Por exemplo, uma ou mais substâncias podem ser dispostas em regiões específicas do canal de microfluidos (120) (por exemplo, extremidade proximal) ou ao longo de um comprimento do canal de microfluidos (120).
[039]Em algumas modalidades, a primeira camada (110) pode cobrir um lado do canal de microfluidos (120) quando montado como mostrado na FIG. 1B. A primeira camada (110) pode ter a mesma ou diferente espessura que a segunda camada (112) e/ou terceira camada (114). Cada camada pode ter uma espessura entre cerca de 25 μιτι e 2 mm. Por exemplo, cada camada pode ter uma espessura entre cerca de 25
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13/90 μιτι e cerca de 1 mm. Nas FIGS. 1A-1B, cada camada tem uma espessura substancialmente igual. O plano formado pela primeira camada (110) pode corresponder a um primeiro lado longitudinal do dispositivo (100) enquanto um plano formado pela terceira camada (114) pode corresponder a um segundo lado longitudinal do dispositivo (100). O primeiro e o segundo lados longitudinais podem ser fornecidos em lados opostos da segunda camada (112). Na FIG. 1B, o canal de microfluidos (120) pode ser aproximadamente equidistante ao primeiro lado longitudinal e ao segundo lado longitudinal. Ou seja, o canal de microfluidos (120) pode ser definido ao longo de um plano longitudinal central do aparelho. O canal de microfluidos (120) pode ser disposto substancialmente paralelo ao primeiro lado longitudinal.
[040]Em algumas modalidades, o canal de microfluidos (120) da segunda camada (112) pode ter um comprimento entre cerca de 1 mm e cerca de 50 mm, uma profundidade entre cerca de 50 μιτι e cerca de 5000 μιτι e uma largura entre cerca de 50 μιτι e cerca de 5000 μιτι. Na FIG. 1B, o canal de microfluidos (120) pode ser linear em relação a um eixo longitudinal (102) do dispositivo de microfluidos (100). No entanto, em outras variações, o canal de microfluidos (120) pode ser curvado em relação a um eixo longitudinal (102) do dispositivo de microfluidos (100). Por exemplo, o canal de microfluidos (120) pode ter uma forma geralmente serpentina.
[041 ]A primeira abertura (130) da primeira camada (110) pode ser configurada para receber uma amostra, tal como de uma pipeta. A primeira abertura (130) pode ter qualquer forma e/ou tamanho adequado para receber a amostra. Nas FIGS. 1A1B, a primeira abertura (130) pode ser fornecida na extremidade proximal do dispositivo (100) e pode ser conectada fluidamente a uma primeira extremidade do canal de microfluidos (120). Em algumas modalidades, a primeira abertura (130) pode ter um diâmetro entre cerca de 5000 μιτι e cerca de 2 mm.
[042]A segunda abertura (140) da primeira camada (110) pode incluir uma
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14/90 saída (por exemplo, ventilação) configurada para ventilar naturalmente gás (por exemplo, ar) quando o canal de microfluidos (120) é preenchido com um fluido. Nas FIGS. 1A-1B, a segunda abertura (140) pode ser fornecida em uma extremidade distai do dispositivo (100) e pode ser conectada fluidamente a uma segunda extremidade do canal de microfluidos (120). Em algumas modalidades, a segunda abertura (140) pode ter um diâmetro entre cerca de 10 pm e cerca de 50 pm. Em algumas modalidades, a primeira abertura (130) e a segunda abertura (140) podem ser espaçadas entre cerca de 1 mm e cerca de 100 mm. Como mostrado nas FIGS. 1A1B, a primeira abertura (130) pode ser maior que a segunda abertura (140). Embora as FIGS. 1A-1B ilustrem uma única primeira abertura (130) e uma única segunda abertura (140), o dispositivo de microfluidos (100) pode ter uma montagem de primeiras aberturas (130) e uma montagem de segundas aberturas (140).
[043]Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (100) pode incluir uma montagem de fiduciais (não mostrado) que podem ser visualizados e/ou detectados por um detector óptico de um sistema de análise de biofluido. Por exemplo, uma montagem de dados fiduciais (por exemplo, pontos coloridos/opacos, régua, fendas, marcos, marcadores) pode ser disposto em intervalos predeterminados ao longo de um comprimento do canal de microfluidos (120) para ajudar na análise da imagem. Em algumas modalidades, o canal de microfluidos (120) pode incluir um ou mais filtros (não mostrados) configurados para separar os analitos dentro da amostra com base no tamanho.
[044]Embora o dispositivo (100) mostrado nas FIGS. 1A-1B inclua três camadas, deve-se considerar que o dispositivo de microfluidos (100) pode ser formado usando mais ou menos camadas. Em algumas modalidades, o dispositivo (100) pode incluir uma porção geralmente curva, como descrito em mais detalhes em relação à FIG. 9, em que uma montagem de canais de microfluidos pode seguir uma forma curva de um alojamento.
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[045]Em algumas modaldiades, a terceira camada (114) e a segunda camada (120) podem ser formadas usando uma película extrudada cortada por molde, e a primeira camada (11) pode sere formada usando moldagem por injeção. Em algumas modalidades, a segunda camada (112) pode ser ligada à primeira camada (110) e a terceira camada (114) usando uma ou mais de soldagem ultrassônicas, soldagem a laser, ligações adesivos e/ou com solventes.
[046]Conforme descrito em mais detalhes neste documento, o dispositivo de microfluidos (100) pode ser acoplado a uma caixa de dispositivo de microfluidos (por exemplo, suporte de amostra, consumível, descartável) para ajudar em um ou mais manuseio, triagem e identificação de uma amostra aplicada ao dispositivo de microfluidos. Por exemplo, a caixa do dispositivo de microfluidos pode incluir uma porção de pegada para o usuário segurar sem tocar no dispositivo de microfluidos e afetar potencialmente as qualidades ópticas do dispositivo de microfluidos. A caixa do dispositivo de microfluidos pode ser configurada para manter o dispositivo de microfluidos em uma posição fixa em relação à caixa do dispositivo de microfluidos.
[047]Em algumas modalidades, uma terceira camada (114) do dispositivo de microfluidos (100) pode ser colocada em uma superfície plana e horizontal para permitir que uma amostra (não mostrada) seja inserida no canal de microfluidos (120) através da primeira abertura (130) (por exemplo, porta de amostra, entrada de biofluido). A amostra pode incluir, mas não está limitada a, urina, sangue total, plasma, soro, combinações dos mesmos e semelhantes. A amostra pode fluir através do canal de microfluidos (120) usando ação capilar de uma extremidade proximal a distal do canal de microfluidos (120). À medida que o canal de microfluidos (120) se enche de amostra, o gás (por exemplo, ar) dentro do canal de microfluidos pode sair do dispositivo de microfluidos (100) através da segunda abertura (140). Em algumas modalidades, a primeira abertura (130) pode ser acoplada a pelo menos uma microbomba configurada para fornecer um fluxo contínuo da amostra ao dispositivo
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16/90 de microfluidos (100).
[048]Em algumas modalidades, a amostra pode ser detectada (por exemplo, fotografada) enquanto o canal de microfluidos (120) está sendo preenchido e/ou após uma quantidade predeterminada de tempo. Por exemplo, analitos (por exemplo, sedimentos, material particulado) da amostra com uma gravidade específica maior que uma podem ser deixados assentar dentro do canal de microfluidos (120) sobre uma ou mais regiões da terceira camada (114). Isso pode ajudar na análise da imagem da amostra, desde que a concentração de partículas da amostra seja suficientemente diluída para evitar partículas sobrepostas. Em algumas modalidades, a análise (por exemplo, análise de imagem) de uma amostra com alta concentração de partículas, pode ser realizada antes que um ou mais analitos se estabeleçam dentro do canal de microfluidos (120). Por exemplo, analitos incluindo glóbulos vermelhos, plaquetas, glóbulos brancos e ácido úrico podem ser analisados. Os glóbulos vermelhos podem ter uma concentração de cerca de 5 teracélulas/L, as plaquetas podem ter uma concentração de cerca de 0,3 teracélulas/L, os glóbulos brancos podem ter uma concentração de cerca de 7 gigacélulas/L e o ácido úrico pode ter uma concentração de cerca de 100 pmol/L. Em algumas modalidades, uma única partícula pode ser analisada em uma amostra, como um único cristal. Adicionalmente ou alternativamente, a vibração ultrassônica pode ser aplicada ao dispositivo de microfluidos (100) periodicamente para reduzir a sedimentação e manter a suspensão de um ou mais analitos.
[049]Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (100) pode ser disposto entre uma fonte de radiação e um detector óptico. Por exemplo, a amostra pode ser visualizada usando uma fonte de radiação voltada para um lado exposto da primeira camada (110) e um detector óptico voltado para o lado exposto da terceira camada (114). Conforme descrito em mais detalhes neste documento, os dados do detector podem ser usados para gerar dados do analito que podem ser usados para
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17/90 identificar um ou mais analitos e/ou atributos da amostra, incluindo, mas não limitado a, índice de refração e osmolalidade.
[050]FIG. 2A é uma vista em perspectiva explodida de um exemplo ilustrativo de um dispositivo de microfluidos (200), de acordo com algumas modalidades. O dispositivo de microfluidos (200) pode incluir uma primeira camada (210) (por exemplo, cobertura, porção superior) incluindo uma primeira abertura (230) (por exemplo, abertura proximal) e um conjunto de segundas aberturas (240) (por exemplo, abertura distai), uma segunda camada (212) (por exemplo, camada de canal, porção média) incluindo um conjunto de canais de microfluidos (220) e uma terceira camada (214) (por exemplo, base, substrato, porção inferior). Em algumas modalidades, cada uma das camadas (210, 212, 214) pode geralmente formar uma estrutura retangular alongada, onde as camadas podem ser configuradas para serem montadas uma sobre a outra em uma estrutura unitária, como mostrado na FIG. 2B. A primeira camada (210) pode ser substancialmente transparente, enquanto pelo menos uma porção da segunda camada (112) pode ser substancialmente opaca. Na configuração montada da FIG. 2B, o conjunto de canais de microfluidos (220) pode ser acoplado entre a primeira abertura (230) e o conjunto de segundas aberturas (240). O conjunto de canais de microfluidos (220) pode incluir um primeiro canal, segundo canal e terceiro canal de um conjunto de canais (220). O conjunto de segundas aberturas (240) pode incluir uma primeira abertura, segunda abertura e terceira abertura de um conjunto de aberturas (240). A segunda camada (112) pode ser acoplada à primeira camada (110) de modo que o canal de microfluidos (220) estabeleça um caminho de comunicação de fluido entre a primeira abertura (230) e a segunda abertura (240). Nas FIGS. 2A-2B, o conjunto de canais de microfluidos (220) pode incluir três canais paralelos, embora mais ou menos canais possam ser fornecidos. Isso permite a separação da amostra e/ou análise paralela da amostra. Por exemplo, um primeiro reagente e um segundo reagente podem ser dispostos nos respectivos canais de
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18/90 microfluidos (220) para facilitar a análise de diferentes analitos da amostra. Adicional ou alternativamente, canais paralelos idênticos podem melhorar a qualidade da análise da amostra. Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (210) pode ter um comprimento entre cerca de 1 mm e cerca de 100 mm, uma largura entre cerca de 1 mm e cerca de 50 mm e uma espessura entre cerca de 1 mm e cerca de 10 mm.
[051 ]O dispositivo (200) pode incluir uma porção transparente ao longo de um comprimento do conjunto de canais de microfluidos (220). A porção transparente pode ser configurada para fornecer alta transmissão e mínima birrefringência. Por exemplo, a porção transparente pode incluir o conjunto de canais de microfluidos (220) da segunda camada (212) e as regiões da primeira camada (210) e da terceira camada (214) sobrepostas (isto é, diretamente acima e abaixo) do conjunto de canais de microfluidos (220). No entanto, a porção transparente não precisa necessariamente ser perpendicular a um plano do dispositivo de microfluidos, desde que um feixe de luz possa passar através do conjunto de canais de microfluidos (220) e ser recebido por um detector (por exemplo, sensor óptico). A porção transparente pode ser substancialmente transparente a pelo menos um dos raios ultravioleta, visível e infravermelho próximo. Em algumas modalidades, uma ou mais regiões adicionais do dispositivo (200) podem ser transparentes. Como outro exemplo, substancialmente todo o dispositivo (200) pode ser transparente. O dispositivo (200) pode ser formado por, por exemplo, um ou mais dentre acrilatos, policarbonatos, copolímeros de olefinas cíclicas (COC) e poliéster.
[052]Em algumas modalidades, o dispositivo (200) pode ser formado a partir de um polímero transparente, como acrílico, policarbonato, combinações dos mesmos e semelhantes. Em algumas modalidades, o dispositivo (200) pode incluir entre cerca de 0,01% a 1,0% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser. Por exemplo, uma camada pode incluir entre cerca de 0,1% a
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19/90 cerca de 1,0% em peso ou entre cerca de 0,2% a cerca de 0,3% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser. Em algumas modalidades, o conjunto de canal de microfluidos (220) pode ser formado usando plásticos de baixa energia superficial, como policarbonato, COC e poliéster que podem melhorar as propriedades hidrofílicas do conjunto de canais de microfluidos (220). Adicionalmente ou aiternativamente, um ou mais do conjunto de canais de microfluidos (220) podem ser submetidos a tratamento hidrofílico para melhorar o preenchimento capilar, a fim de aumentar a energia superficial e a molhabilidade da amostra. Por exemplo, polímeros hidrofílicos (por exemplo, PVP, PEG, surfactante) podem ser aplicados ao canal de microfluidos usando a deposição de vapor gravada por plasma (por exemplo, química). Em algumas modalidades, uma ou mais substâncias (por exemplo, reagente) podem ser dispostas no conjunto de canais de microfluidos (220) para facilitar a análise da amostra. Por exemplo, os reagentes podem incluir agentes lisantes e/ou agentes de contraste. Os agentes lisantes podem lisar tipos específicos de células, como glóbulos vermelhos. Os agentes de contraste (por exemplo, agentes de coloração) podem incluir nuclear, citoplasma e mitocôndria (por exemplo, anticorpo e conjugados de anticorpos incluindo corantes fluorescentes) correspondentes a antígenos celulares específicos. Por exemplo, uma ou mais substâncias podem ser dispostas em regiões específicas do conjunto de canais de microfluidos (220) (por exemplo, extremidade proximal) ou ao longo de um comprimento do conjunto de canais de microfluidos (220).
[053]Em algumas modalidades, a primeira camada (210) pode cobrir um lado do conjunto de canais de microfluidos (220) quando montado como mostrado na FIG. 2B. A primeira camada (210) pode ter a mesma ou diferente espessura que a segunda camada (212) e/ou terceira camada (214). Nas FIGS. 2A-2B, cada camada tem uma espessura substancialmente igual. Cada camada pode ter uma espessura entre cerca de 25 pm e 2 mm. Por exemplo, cada camada pode ter uma espessura entre cerca de
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20/90 pm e cerca de 1 mm. O plano formado pela primeira camada (210) pode corresponder a um primeiro lado longitudinal do dispositivo (200) enquanto um plano formado pela terceira camada (214) pode corresponder a um segundo lado longitudinal do dispositivo (200). O primeiro e o segundo lados longitudinais podem ser fornecidos em lados opostos da segunda camada (212). Na FIG. 2B, o conjunto de canais de microfluidos (220) pode ser aproximadamente equidistante ao primeiro lado longitudinal e ao segundo lado longitudinal. Ou seja, o canal de microfluidos (220) pode ser definido ao longo de um plano longitudinal central do aparelho. O conjunto de canais de microfluidos (220) pode ser disposto substancialmente paralelo ao primeiro lado longitudinal.
[054]Em algumas modalidades, o conjunto de canais de microfluidos (120) da segunda camada (212) pode ter um comprimento entre cerca de 1 mm e cerca de 50 mm, uma profundidade entre cerca de 50 pm e cerca de 5000 pm e uma largura entre cerca de 50 pm e cerca de 5000 pm. Na FIG. 2B, o canal de microfluidos (220) pode ser linear em relação a um eixo longitudinal (202) do dispositivo de microfluidos (200). No entanto, o canal de microfluidos (220) pode ser curvado em relação a um eixo longitudinal (202) do dispositivo de microfluidos (200). Por exemplo, o canal de microfluidos (220) pode ter uma forma geralmente serpentina.
[055]A primeira abertura (230) da primeira camada (210) pode ser configurada para receber uma amostra, tal como de uma pipeta. A primeira abertura (230) pode incluir qualquer forma e/ou tamanho adequado para receber a amostra. Nas FIGS. 2A-2B, a primeira abertura (230) pode ser fornecida na extremidade proximal do dispositivo (200) e pode ser conectada fluidamente a uma primeira extremidade do conjunto de canais de microfluidos (220). Em algumas modalidades, a primeira abertura (230) pode ter um diâmetro entre cerca de 5000 pm e cerca de 2 mm.
[056]O conjunto de segundas aberturas (240) da primeira camada (210) pode incluir uma saída (por exemplo, ventilação) configurada para ventilar naturalmente gás
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21/90 (por exemplo, ar) conforme o conjunto de canais de microfluidos (220) é preenchido com um fluido. Nas FIGS. 2A-2B, o conjunto de segundas aberturas (240) pode ser fornecido em uma extremidade distal do alojamento (2102) e pode ser conectado fluidamente a uma segunda extremidade do canal de microfluidos (220). Em algumas modalidades, o conjunto de segundas aberturas (240) pode ter um diâmetro entre cerca de 10 pm e cerca de 50 pm. Em algumas modalidades, a primeira abertura (230) e o conjunto de segundas aberturas (240) podem ser espaçados entre cerca de 1 mm e cerca de 100 mm. Embora as FIGS. 2A-2B ilustrem uma única primeira abertura (230), o dispositivo de microfluidos (100) pode incluir um conjunto de primeiras aberturas (230) e um conjunto de segundas aberturas (240).
[057]Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (200) pode incluir uma montagem de fiduciais (não mostrado) que podem ser visualizados e/ou detectados por um detector óptico de um sistema de análise de biofluido. Por exemplo, um conjunto de fiduciais pode ser disposto em intervalos predeterminados ao longo de um comprimento do conjunto de canais de microfluidos (220) para ajudar na análise da imagem. Em algumas modalidades, o canal de microfluidos (220) pode incluir um ou mais filtros (não mostrados) configurados para separar os analitos dentro da amostra com base no tamanho.
[058]Embora o dispositivo (200) mostrado nas FIGS. 2A-2B inclua três camadas, deve-se considerar que o dispositivo de microfluidos (200) pode ser formado usando mais ou menos camadas. Em algumas modalidades, o dispositivo (200) pode incluir uma porção geralmente curva, como descrito em mais detalhes em relação à FIG. 9, em que uma montagem de canais de microfluidos pode seguir uma forma curva de um alojamento.
[059]Em algumas modaldiades, a terceira camada (214) e a segunda camada (212) podem ser formadas usando uma película extrudada cortada por molde, e a primeira camada (210) pode sere formada usando moldagem por injeção. Em algumas
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22/90 modalidades, a segunda camada (212) pode ser ligada à primeira camada (210) e a terceira camada (214) usando uma ou mais de soldagem ultrassônicas, soldagem a laser, ligações adesivos e/ou com solventes.
[060]Conforme descrito em mais detalhes neste documento, o dispositivo de microfluidos (200) pode ser acoplado a uma caixa de dispositivo de microfluidos (por exemplo, suporte de amostra, consumível, descartável) para ajudar em um ou mais manuseio, triagem e identificação de uma amostra aplicada ao dispositivo de microfluidos. Por exemplo, a caixa do dispositivo de microfluidos pode incluir uma porção de pegada para o usuário segurar sem tocar no dispositivo de microfluidos e afetar potencialmente as qualidades ópticas do dispositivo de microfluidos. A caixa do dispositivo de microfluidos pode ser configurada para manter o dispositivo de microfluidos em uma posição fixa em relação à caixa do dispositivo de microfluidos.
[061 ]Em algumas modalidades, uma terceira camada (214) do dispositivo de microfluidos (200) pode ser colocada em uma superfície plana e horizontal para permitir que uma amostra (não mostrada) seja inserida no canal de microfluidos (220) através da primeira abertura (230) (por exemplo, porta de amostra, entrada de biofluido). A amostra pode incluir, mas não está limitada a, urina, sangue total, plasma, soro, combinações dos mesmos e semelhantes. A amostra pode fluir através do canal de microfluidos (220) usando ação capilar de uma extremidade proximal para a extremidade distal do canal de microfluidos (220). À medida que o canal de microfluidos (220) se enche de amostra, o gás (por exemplo, ar) dentro do canal de microfluidos pode sair do dispositivo de microfluidos (200) através da segunda abertura (240). Em algumas modalidades, a primeira abertura (230) pode ser acoplada a pelo menos uma microbomba configurada para fornecer um fluxo contínuo da amostra ao dispositivo de microfluidos (200).
[062]Em algumas modalidades, a amostra pode ser detectada (por exemplo, fotografada) enquanto o canal de microfluidos (220) está sendo preenchido e/ou após
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23/90 uma quantidade predeterminada de tempo. Por exemplo, analitos (por exemplo, sedimentos, material particulado) da amostra com uma gravidade específica maior que uma podem ser deixados assentar dentro do canal de microfluidos (220) sobre uma ou mais regiões da terceira camada (214). Isso pode ajudar na análise da imagem da amostra, desde que a concentração de partículas da amostra seja suficientemente diluída para evitar partículas sobrepostas. Em algumas modalidades, a análise (por exemplo, análise de imagem) de uma amostra com alta concentração de partículas, pode ser realizada antes que um ou mais analitos se estabeleçam dentro do canal de microfluidos (220). Por exemplo, analitos incluindo glóbulos vermelhos, plaquetas, glóbulos brancos e ácido úrico podem ser analisados. Os glóbulos vermelhos podem ter uma concentração de cerca de 5 teracélulas/L, as plaquetas podem ter uma concentração de cerca de 0,3 teracélulas/L, os glóbulos brancos podem ter uma concentração de cerca de 7 gigacélulas/L e o ácido úrico pode ter uma concentração de cerca de 100 pmol/L. Em algumas modalidades, uma única partícula pode ser analisada em uma amostra, como um único cristal. Adicionalmente ou alternativamente, a vibração ultrassônica pode ser aplicada ao dispositivo de microfluidos (200) periodicamente para reduzir a sedimentação e manter a suspensão de um ou mais analitos.
[063]Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (200) pode ser disposto entre uma fonte de radiação e um detector óptico. Por exemplo, a amostra pode ser visualizada usando uma fonte de radiação voltada para um lado exposto da primeira camada (210) e um detector óptico voltado para o lado exposto da terceira camada (214). Conforme descrito em mais detalhes neste documento, os dados do detector podem ser usados para gerar dados do analito que podem ser usados para identificar um ou mais analitos e/ou atributos da amostra, incluindo, mas não limitado a, índice de refração e osmolalidade.
[064]FIG. 3A é uma vista em perspectiva explodida de um exemplo ilustrativo
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24/90 de um dispositivo de microfluidos (300), de acordo com algumas modalidades. Ο dispositivo de microfluidos (300) pode incluir uma primeira camada (310) (por exemplo, cobertura, porção superior) incluindo um canal de microfluidos (320), uma primeira abertura (3300) (por exemplo, abertura proximal) e uma segunda abertura (340) (por exemplo, abertura distai), e uma segunda camada (312) (por exemplo, abertura distai) e uma segunda camada (312) (por exemplo, base, substrato, porção inferior). Em algumas modalidades, cada uma das camadas (310, 312) pode geralmente formar uma estrutura retangular alongada, onde as camadas podem ser configuradas para serem montadas uma sobre a outra em uma estrutura unitária, como mostrado na FIG. 3B. A primeira camada (310) ou a segunda camada (320) podem ser substancialmente transparentes enquanto a outra de pelo menos uma porção da segunda camada (312) e da primeira camada (310) podem ser substancialmente opacas. Na configuração montada da FIG. 3B, o canal de microfluidos (320) pode ser acoplado entre a primeira abertura (330) e a segunda abertura (340). A segunda camada (312) pode ser acoplada à primeira camada (310) de modo que o canal de microfluidos estabeleça um caminho de comunicação de fluido entre a primeira abertura (330) e a segunda abertura (340). Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (300) pode ter um comprimento entre cerca de 1 mm e cerca de 100 mm, uma largura entre cerca de 1 mm e cerca de 50 mm e uma espessura entre cerca de 1 mm e cerca de 10 mm.
[065]O dispositivo (300) pode incluir uma porção transparente ao longo de um comprimento do canal de microfluidos (320). A porção transparente pode ser configurada para fornecer alta transmissão e mínima birrefringência. Por exemplo, a porção transparente pode incluir o canal de microfluidos (320) da primeira camada (310) e as regiões da segunda camada (312) sobrepostas (isto é, diretamente abaixo) do canal de microfluidos (320). No entanto, a porção transparente não precisa necessariamente ser perpendicular a um plano do dispositivo de microfluidos, desde
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25/90 que um feixe de luz possa passar através do canal de microfluidos (320) e ser recebido por um detector (por exemplo, sensor óptico). A porção transparente pode ser substancialmente transparente a pelo menos um dos raios ultravioleta, visível e infravermelho próximo. Em algumas modalidades, uma ou mais regiões adicionais do dispositivo (300) podem ser transparentes. Como outro exemplo, substancialmente todo o dispositivo (300) pode ser transparente. O dispositivo (300) pode ser formado por, por exemplo, um ou mais dentre acrilatos, policarbonatos, copolímeros de olefinas cíclicas (COC) e poliéster.
[066]Em algumas modalidades, o dispositivo (300) pode ser formado a partir de um polímero transparente, como acrílico, policarbonato, combinações dos mesmos e semelhantes. Em algumas modalidades, o dispositivo (300) pode incluir entre cerca de 0,01% a 1,0% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser. Por exemplo, a segunda camada pode incluir entre cerca de 0,1 % a cerca de 1,0% em peso ou entre cerca de 0,2% a cerca de 0,3% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser. Em algumas modalidades, o canal de microfluidos (320) pode ser formado usando plásticos de baixa energia superficial como policarbonato, COC e poliéster que podem melhorar as propriedades hidrofílicas do canal de microfluidos (320). Adicionalmente ou alternativamente, o canal de microfluidos (320) pode sofrer tratamento hidrofílico para melhorar o preenchimento capilar, a fim de aumentar a energia superficial e a molhabilidade da amostra. Por exemplo, polímeros hidrofílicos (por exemplo, PVP, PEG, surfactante) podem ser aplicados ao canal de microfluidos usando a deposição de vapor gravada por plasma (por exemplo, química). Em algumas modalidades, uma ou mais substâncias (por exemplo, reagente) podem ser dispostas no canal de microfluidos (320) para facilitar a análise da amostra. Por exemplo, os reagentes podem incluir agentes lisantes e/ou agentes de contraste. Os agentes lisantes podem lisar tipos específicos de células, como glóbulos vermelhos. Os agentes de contraste
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26/90 (por exemplo, agentes de coloração) podem incluir nuclear, citoplasma e mitocôndria (por exemplo, anticorpo e conjugados de anticorpos incluindo corantes fluorescentes) correspondentes a antígenos celulares específicos. Por exemplo, uma ou mais substâncias podem ser dispostas em regiões específicas do canal de microfluidos (320) (por exemplo, extremidade proximal) ou ao longo de um comprimento do canal de microfluidos (320).
[067]Em algumas modalidades, a primeira camada (310) pode cobrir um lado do canal de microfluidos (320) quando montado como mostrado na FIG. 3B. A primeira camada (310) pode ter uma espessura diferente da segunda camada (312). A primeira camada (310) pode ter uma espessura entre cerca de 0,5 mm e cerca de 2 mm e a segunda camada (312) pode ter uma espessura entre cerca de 25 pm e cerca de 0,5 mm. Nas FIGS. 3A-3B, a segunda camada (312) é mais fina que a primeira camada (310). Na FIG. 3B, o canal de microfluidos (320) pode estar mais próximo da segunda camada (312) do que uma entrada da primeira e segunda aberturas (330, 340). O canal de microfluidos (320) pode ser arranjado substancialmente paralelo a um plano da primeira camada (310) e/ou paralelo e desviado de um plano longitudinal central do dispositivo de microfluidos (300).
[068]Em algumas modalidades, o canal de microfluidos (320) da primeira camada (310) pode ter um comprimento entre cerca de 1 mm e cerca de 50 mm, uma profundidade entre cerca de 50 pm e cerca de 5000 pm e uma largura entre cerca de 50 pm e cerca de 5000 pm. Na FIG. 3B, o canal de microfluidos (320) pode ser linear em relação a um eixo longitudinal (302) do dispositivo de microfluidos (300). No entanto, em outras variações, o canal de microfluidos (320) pode ser curvado em relação a um eixo longitudinal (302) do dispositivo de microfluidos (300). Por exemplo, o canal de microfluidos (320) pode incluir uma forma geralmente serpentina.
[069]A primeira abertura (330) da primeira camada (310) pode ser configurada para receber uma amostra, tal como de uma pipeta. A primeira abertura (330) pode
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27/90 incluir qualquer forma e/ou tamanho adequado para receber a amostra. Nas FIGS. 3A-3B, a primeira abertura (330) pode ser fornecida na extremidade proximal do dispositivo (300) e pode ser conectada fluidamente a uma primeira extremidade do canal de microfluidos (320). Em algumas modalidades, a primeira abertura (330) pode ter um diâmetro entre cerca de 5000 pm e cerca de 2 mm.
[070]A segunda abertura (340) da segunda camada (312) pode incluir uma saída (por exemplo, ventilação) configurada para ventilar naturalmente gás (por exemplo, ar) quando o canal de microfluidos (320) é preenchido com um fluido. Nas FIGS. 3A-3B, a segunda abertura (340) pode ser fornecida em uma extremidade distai do dispositivo (300) e pode ser conectada fluidamente a uma segunda extremidade do canal de microfluidos (320). Em algumas modalidades, a segunda abertura (340) pode ter um diâmetro entre cerca de 10 pm e cerca de 50 pm. Em algumas modalidades, a primeira abertura (330) e a segunda abertura (340) podem ser espaçadas entre cerca de 1 mm e cerca de 100 mm. Embora as FIGS. 3A-3B ilustrem uma única primeira abertura (330) e uma única segunda abertura (340), o dispositivo de microfluidos (300) pode incluir um conjunto de primeiras aberturas (330) e um conjunto de segundas aberturas (340).
[071 ]Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (300) pode incluir uma montagem de fiduciais (não mostrado) que podem ser visualizados e/ou detectados por um detector óptico de um sistema de análise de biofluido. Por exemplo, uma montagem de dados fiduciais (por exemplo, pontos coloridos/opacos, régua, fendas, marcos, marcadores) pode ser disposto em intervalos predeterminados ao longo de um comprimento do canal de microfluidos (320) para ajudar na análise da imagem. Em algumas modalidades, o canal de microfluidos (320) pode incluir um ou mais filtros (não mostrados) configurados para separar os analitos dentro da amostra com base no tamanho.
[072]Embora o dispositivo (300) mostrado nas FIGS. 3A-3B inclua duas
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28/90 camadas, deve-se considerar que o dispositivo de microfluidos (300) pode ser formado usando mais ou menos camadas. Em algumas modalidades, o dispositivo (300) pode incluir uma porção geralmente curva, como descrito em mais detalhes em relação à FIG. 9, em que uma montagem de canais de microfluidos pode seguir uma forma curva de um alojamento.
[073]Em algumas modalidades, a primeira camada (310) e a segunda camada (320) podem ser formadas usando uma película extrudida cortada em molde ou moldagem por injeção. Por exemplo, a segunda camada (312) pode ser formada por uma película extrudada cortada em molde enquanto a primeira camada (310) pode ser moldada por injeção. Em algumas modalidades, a segunda camada (312) pode ser ligada à primeira camada (310) usando uma ou mais soldagem ultrassônica, soldagem a laser, ligações adesivas e/ou com solventes.
[074]Conforme descrito em mais detalhes neste documento, o dispositivo de microfluidos (300) pode ser acoplado a uma caixa de dispositivo de microfluidos (por exemplo, suporte de amostra, consumível, descartável) para ajudar em um ou mais manuseio, triagem e identificação de uma amostra aplicada ao dispositivo de microfluidos. Por exemplo, a caixa do dispositivo de microfluidos pode incluir uma porção de pegada para o usuário segurar sem tocar no dispositivo de microfluidos e afetar potencialmente as qualidades ópticas do dispositivo de microfluidos. A caixa do dispositivo de microfluidos pode ser configurada para manter o dispositivo de microfluidos em uma posição fixa em relação à caixa do dispositivo de microfluidos.
[075]Em algumas modalidades, uma segunda camada (312) do dispositivo de microfluidos (300) pode ser colocada em uma superfície plana e horizontal para permitir que uma amostra (não mostrada) seja inserida no canal de microfluidos (320) através da primeira abertura (330) (por exemplo, porta de amostra, entrada de biofluido). A amostra pode incluir, mas não está limitada a, urina, sangue total, plasma, soro, combinações dos mesmos e semelhantes. A amostra pode fluir através do canal
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29/90 de microfluidos (320) usando ação capilar de uma extremidade proximal a distal do canal de microfluidos (320). À medida que o canal de microfluidos (320) se enche de amostra, o gás (por exemplo, ar) dentro do canal de microfluidos pode sair do dispositivo de microfluidos (300) através da segunda abertura (340). Em algumas modalidades, a primeira abertura (330) pode ser acoplada a pelo menos uma microbomba configurada para fornecer um fluxo contínuo da amostra ao dispositivo de microfluidos (300).
[076]Em algumas modalidades, a amostra pode ser detectada (por exemplo, fotografada) enquanto o canal de microfluidos (320) está sendo preenchido e/ou após uma quantidade predeterminada de tempo. Por exemplo, os analitos (por exemplo, sedimentos, material particulado) da amostra com uma gravidade específica maior que do um podem ser deixados assentar dentro do canal de microfluidos (320) sobre uma ou mais regiões da segunda camada (312). Isso pode ajudar na análise da imagem da amostra, desde que a concentração de partículas da amostra seja suficientemente diluída para evitar partículas sobrepostas. Em algumas modalidades, a análise (por exemplo, análise de imagem) de uma amostra com alta concentração de partículas, pode ser realizada antes que um ou mais analitos se estabeleçam dentro do canal de microfluidos (320). Por exemplo, analitos incluindo glóbulos vermelhos, plaquetas, glóbulos brancos e ácido úrico podem ser analisados. Os glóbulos vermelhos podem ter uma concentração de cerca de 5 teracélulas/L, as plaquetas podem ter uma concentração de cerca de 0,3 teracélulas/L, os glóbulos brancos podem ter uma concentração de cerca de 7 gigacélulas/L e o ácido úrico pode ter uma concentração de cerca de 100 pmol/L. Em algumas modalidades, uma única partícula pode ser analisada em uma amostra, como um único cristal. Adicionalmente ou aiternativamente, a vibração ultrassônica pode ser aplicada ao dispositivo de microfluidos (300) periodicamente para reduzir a sedimentação e manter a suspensão de um ou mais analitos.
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[077]Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (300) pode ser disposto entre uma fonte de radiação e um detector óptico. Por exemplo, a amostra pode ser visualizada usando uma fonte de radiação voltada para um lado exposto da primeira camada (310) e um detector óptico voltado para um lado exposto da segunda camada (312), de modo que o detector esteja mais próximo do canal de microfluidos (320) Conforme descrito em mais detalhes neste documento, os dados do detector podem ser usados para gerar dados do analito que podem ser usados para identificar um ou mais analitos e/ou atributos da amostra, incluindo, mas não limitado a, índice de refração e osmolalidade.
[078]FIG. 4A é uma vista em perspectiva explodida de um exemplo ilustrativo de um dispositivo de microfluidos (400), de acordo com algumas modalidades. O dispositivo de microfluidos (400) pode incluir uma primeira camada (410) (por exemplo, porção superior, cobertura) incluindo uma primeira abertura (430) (por exemplo, abertura proximal) e uma segunda abertura (440) (por exemplo, abertura distai) e uma segunda camada (412) (por exemplo, base, camada de canal, substrato, porção inferior) incluindo um canal de microfluidos (420). Em algumas modalidades, cada uma das camadas (410, 412) pode geralmente formar uma estrutura retangular alongada, onde as camadas podem ser configuradas para serem montadas uma sobre a outra em uma estrutura unitária, como mostrado na FIG. 4B. A primeira camada (410) ou a segunda camada (420) podem ser substancialmente transparentes enquanto a outra de pelo menos uma porção da segunda camada (412) e da primeira camada (410) podem ser substancialmente opacas. Na configuração montada da FIG. 4B, o canal de microfluidos (420) pode ser acoplado entre a primeira abertura (430) e a segunda abertura (440). A segunda camada (412) pode ser acoplada à primeira camada (410) de modo que o canal de microfluidos (420) estabeleça um caminho de comunicação de fluido entre a primeira abertura (430) e a segunda abertura (440). Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (400) pode ter um comprimento
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31/90 entre cerca de 1 mm e cerca de 100 mm, uma largura entre cerca de 1 mm e cerca de 50 mm e uma espessura entre cerca de 1 mm e cerca de 10 mm.
[079]O dispositivo (400) pode incluir uma porção transparente ao longo de um comprimento do canal de microfluidos (420). A porção transparente pode ser configurada para fornecer alta transmissão e mínima birrefringência. Por exemplo, a porção transparente pode incluir o canal de microfluidos (420) da segunda camada (412) e as regiões da primeira camada (410) sobrepostas (isto é, diretamente acima) do canal de microfluidos (420). No entanto, a porção transparente não precisa necessariamente ser perpendicular a um plano do dispositivo de microfluidos, desde que um feixe de luz possa passar através do canal de microfluidos (420) e ser recebido por um detector (por exemplo, sensor óptico). A porção transparente pode ser substancialmente transparente a pelo menos um dos raios ultravioleta, visível e infravermelho próximo. Em algumas modalidades, uma ou mais regiões adicionais do dispositivo (400) podem ser transparentes. Como outro exemplo, substancialmente todo o dispositivo (400) pode ser transparente. O dispositivo (400) pode ser formado por, por exemplo, um ou mais dentre acrilatos, policarbonatos, copolímeros de olefinas cíclicas (COC) e poliéster.
[080]Em algumas modalidades, o dispositivo (400) pode ser formado a partir de um polímero transparente, como acrílico, policarbonato, combinações dos mesmos e semelhantes. Em algumas modalidades, o dispositivo (400) pode incluir entre cerca de 0,01% a 1,0% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser. Por exemplo, uma camada pode incluir entre cerca de 0,1% a cerca de 1,0% em peso ou entre cerca de 0,2% a cerca de 0,3% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser. Em algumas modalidades, o canal de microfluidos (420) pode ser formado usando plásticos de baixa energia superficial como policarbonato, COC e poliéster que podem melhorar as propriedades hidrofílicas do canal de microfluidos (420). Adicionalmente ou
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32/90 alternativamente, o canal de microfluidos (420) pode sofrer tratamento hidrofílico para melhorar o preenchimento capilar, a fim de aumentar a energia superficial e a molhabilidade da amostra. Por exemplo, polímeros hidrofílicos (por exemplo, PVP, PEG, surfactante) podem ser aplicados ao canal de microfluidos usando a deposição de vapor gravada por plasma (por exemplo, química). Em algumas modalidades, uma ou mais substâncias (por exemplo, reagente) podem ser dispostas no canal de microfluidos para facilitar a análise da amostra. Por exemplo, os reagentes podem incluir agentes lisantes e/ou agentes de contraste. Os agentes lisantes podem lisar tipos específicos de células, como glóbulos vermelhos. Os agentes de contraste (por exemplo, agentes de coloração) podem incluir nuclear, citoplasma e mitocôndria (por exemplo, anticorpo e conjugados de anticorpos incluindo corantes fluorescentes) correspondentes a antígenos celulares específicos. Por exemplo, uma ou mais substâncias podem ser dispostas em regiões específicas do canal de microfluidos (420) (por exemplo, extremidade proximal) ou ao longo de um comprimento do canal de microfluidos (420).
[081 ]Em algumas modalidades, a primeira camada (410) pode cobrir um lado do canal de microfluidos (420) quando montado como mostrado na FIG. 4B. A primeira camada (410) pode ter uma espessura diferente da segunda camada (412). A segunda camada (412) pode ter uma espessura entre cerca de 0,5 mm e cerca de 2 mm e a primeira camada (410) pode ter uma espessura entre cerca de 25 μιτι e cerca de 0,5 mm. Nas FIGS. 4A-4B, a segunda camada (412) é mais espessa que a primeira camada (410). Na FIG. 4B, o canal de microfluidos (420) pode estar mais próximo da primeira camada (410) do que uma superfície inferior da segunda camada (412). O canal de microfluidos (420) pode ser disposto substancialmente paralelo a um plano da primeira camada (410). Ou seja, o canal de microfluidos (420) pode ser paralelo e desviado de um plano longitudinal central do aparelho.
[082]Em algumas modalidades, o canal de microfluidos (420) da primeira
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33/90 camada (412) pode ter um comprimento entre cerca de 1 mm e cerca de 50 mm, uma profundidade entre cerca de 50 pm e cerca de 5000 pm e uma largura entre cerca de 50 pm e cerca de 5000 pm. Na FIG. 4B, o canal de microfluidos (420) pode ser linear em relação a um eixo longitudinal (402) do dispositivo de microfluidos (400). No entanto, em outras variações, o canal de microfluidos (420) pode ter sido curvado em relação a um eixo longitudinal (402) do dispositivo de microfluidos (400). Por exemplo, o canal de microfluidos (420) pode incluir uma forma geralmente serpentina.
[083]A primeira abertura (430) da primeira camada (410) pode ser configurada para receber uma amostra, tal como de uma pipeta. A primeira abertura (430) pode incluir qualquer forma e/ou tamanho adequado para receber a amostra. Nas FIGS. 4A-4B, a primeira abertura (430) pode ser fornecida na extremidade proximal do dispositivo (400) e pode ser conectada fluidamente a uma primeira extremidade do canal de microfluidos (420). Em algumas modalidades, a primeira abertura (430) pode ter um diâmetro entre cerca de 5000 pm e cerca de 2 mm.
[084]A segunda abertura (440) da primeira camada (410) pode incluir uma saída configurada para liberar naturalmente gás (por exemplo, ar) quando o canal de microfluidos (420) é preenchido com um fluido. Nas FIGS. 4A-4B, a segunda abertura (440) pode ser fornecida em uma extremidade distal do dispositivo (400) e pode ser conectada fluidamente a uma segunda extremidade do canal de microfluidos (420). Em algumas modalidades, a segunda abertura (440) pode ter um diâmetro entre cerca de 10 pm e cerca de 50 pm. Em algumas modalidades, a primeira abertura (430) e a segunda abertura (440) podem ser espaçadas entre cerca de 1 mm e cerca de 100 mm. Embora as FIGS. 4A-4B ilustrem uma única primeira abertura (430) e uma única segunda abertura (440), o dispositivo de microfluidos (400) pode incluir um conjunto de primeiras aberturas (430) e um conjunto de segundas aberturas (440).
[085]Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (400) pode incluir uma montagem de fiduciais (não mostrado) que podem ser visualizados e/ou
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34/90 detectados por um detector óptico de um sistema de análise de biofluido. Por exemplo, uma montagem de dados fiduciais (por exemplo, pontos coloridos/opacos, régua, fendas, marcos, marcadores) pode ser disposto em intervalos predeterminados ao longo de um comprimento do canal de microfluidos (420) para ajudar na análise da imagem. Em algumas modalidades, o canal de microfluidos (420) pode incluir um ou mais filtros (não mostrados) configurados para separar os analitos dentro da amostra com base no tamanho.
[086]Embora o dispositivo (400) mostrado nas FIGS. 4A-4B inclua duas camadas, deve-se considerar que o dispositivo de microfluidos (400) pode ser formado usando mais ou menos camadas. Em algumas modalidades, o dispositivo (400) pode incluir uma porção geralmente curva, como descrito em mais detalhes em relação à FIG. 9, em que uma montagem de canais de microfluidos pode seguir uma forma curva de um alojamento.
[087]Em algumas modalidades, a primeira camada (410) e a segunda camada (420) podem ser formadas usando uma película extrudida cortada em molde ou moldagem por injeção. Em algumas modalidades, a segunda camada (412) pode ser ligada à primeira camada (410) usando uma ou mais soldagem ultrassônica, soldagem a laser, ligações adesivas e/ou com solventes.
[088]Conforme descrito em mais detalhes neste documento, o dispositivo de microfluidos (400) pode ser acoplado a uma caixa de dispositivo de microfluidos (por exemplo, suporte de amostra, consumível, descartável) para ajudar em um ou mais manuseio, triagem e identificação de uma amostra aplicada ao dispositivo de microfluidos. Por exemplo, a caixa do dispositivo de microfluidos pode incluir uma porção de pegada para o usuário segurar sem tocar no dispositivo de microfluidos e afetar potencialmente as qualidades ópticas do dispositivo de microfluidos. A caixa do dispositivo de microfluidos pode ser configurada para manter o dispositivo de microfluidos em uma posição fixa em relação à caixa do dispositivo de microfluidos.
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[089]Em algumas modalidades, uma segunda camada (412) do dispositivo de microfluidos (400) pode ser colocada em uma superfície plana e horizontal para permitir que uma amostra (não mostrada) seja inserida no canal de microfluidos (420) através da primeira abertura (430) (por exemplo, porta de amostra, entrada de biofluido). A amostra pode incluir, mas não está limitada a, urina, sangue total, plasma, soro, combinações dos mesmos e semelhantes. A amostra pode fluir através do canal de microfluidos (420) usando ação capilar de uma extremidade proximal a distal do canal de microfluidos (420). À medida que o canal de microfluidos (420) se enche de amostra, o gás (por exemplo, ar) dentro do canal de microfluidos pode sair do dispositivo de microfluidos (400) através da segunda abertura (440). Em algumas modalidades, a primeira abertura (430) pode ser acoplada a pelo menos uma microbomba configurada para fornecer um fluxo contínuo da amostra ao dispositivo de microfluidos (400).
[090]Em algumas modalidades, a amostra pode ser detectada (por exemplo, fotografada) enquanto o canal de microfluidos (420) está sendo preenchido e/ou após uma quantidade predeterminada de tempo. Por exemplo, os analitos (por exemplo, sedimentos, material particulado) da amostra com uma gravidade específica maior que do um podem ser deixados assentar dentro do canal de microfluidos (420) sobre uma ou mais regiões da segunda camada (412). Isso pode ajudar na análise da imagem da amostra, desde que a concentração de partículas da amostra seja suficientemente diluída para evitar partículas sobrepostas. Em algumas modalidades, a análise (por exemplo, análise de imagem) de uma amostra com alta concentração de partículas, pode ser realizada antes que um ou mais analitos se estabeleçam dentro do canal de microfluidos (420). Por exemplo, analitos incluindo glóbulos vermelhos, plaquetas, glóbulos brancos e ácido úrico podem ser analisados. Os glóbulos vermelhos podem ter uma concentração de cerca de 5 teracélulas/L, as plaquetas podem ter uma concentração de cerca de 0,3 teracélulas/L, os glóbulos
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36/90 brancos podem ter uma concentração de cerca de 7 gigacélulas/L e o ácido úrico pode ter uma concentração de cerca de 100 pmol/L. Em algumas modalidades, uma única partícula pode ser analisada em uma amostra, como um único cristal. Adicionalmente ou alternativamente, a vibração ultrassônica pode ser aplicada ao dispositivo de microfluidos (400) periodicamente para reduzir a sedimentação e manter a suspensão de um ou mais analitos.
[091 ]Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (400) pode ser disposto entre uma fonte de radiação e um detector óptico. Por exemplo, a amostra pode ser visualizada usando uma fonte de radiação voltada para um lado exposto da segunda camada (412) e um detector óptico voltado para o lado exposto da primeira camada (410), de modo que o detector esteja mais próximo do canal de microfluidos (420 ) Conforme descrito em mais detalhes neste documento, os dados do detector podem ser usados para gerar dados do analito que podem ser usados para identificar um ou mais analitos e/ou atributos da amostra, incluindo, mas não limitado a, índice de retração e osmolalidade.
[092]FIG. 5A é uma vista em perspectiva explodida de um exemplo ilustrativo de um dispositivo de microfluidos (500), de acordo com algumas modalidades. O dispositivo de microfluidos (500) pode incluir uma primeira camada (510) (por exemplo, camada de canal, porção superior, cobertura) incluindo um conjunto de canais de microfluidoss (520), uma primeira abertura (530) (por exemplo, abertura proximal) e uma conjunto de segundas aberturas (540) (por exemplo, abertura distai) e uma segunda camada (512) (por exemplo, base, substrato, porção inferior). Em algumas modalidades, cada uma das camadas (510, 512) pode geralmente formar uma estrutura retangular alongada, onde as camadas podem ser configuradas para serem montadas uma sobre a outra em uma estrutura unitária, como mostrado na FIG. 5B. A primeira camada (510) ou a segunda camada (510) pode ser substancialmente transparente enquanto a outra de pelo menos uma porção da segunda camada (512)
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37/90 ou da primeira camada (510) pode ser substancialmente opaca. Na configuração montada da FIG. 5B, o conjunto de canais de microfluidoss (520) pode ser acoplado fluidamente para estabelecer um caminho de comunicação de fluido entre a primeira abertura (530) e o conjunto de segundas aberturas (540). O conjunto de canais de microfluidos (520) pode incluir um primeiro canal, segundo canal e terceiro canal de um conjunto de canais (520). O conjunto de segundas aberturas (540) pode incluir uma primeira abertura, segunda abertura e terceira abertura de um conjunto de aberturas (540). Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (500) pode ter um comprimento entre cerca de 1 mm e cerca de 100 mm, uma largura entre cerca de 1 mm e cerca de 50 mm e uma espessura entre cerca de 1 mm e cerca de 10 mm.
[093]O dispositivo (500) pode incluir uma porção transparente ao longo de um comprimento do canal de microfluidos (520). A porção transparente pode ser configurada para fornecer alta transmissão e mínima birrefringência. Por exemplo, a porção transparente pode incluir o conjunto de canais de microfluidoss (520) da segunda camada (512) e as regiões da primeira camada (510) sobrepostas (isto é, diretamente abaixo) do conjunto de canais de microfluidos (520). No entanto, a porção transparente não precisa necessariamente ser perpendicular a um plano do dispositivo de microfluidos, desde que um feixe de luz possa passar através do conjunto de canais de microfluidos (520) e ser recebido por um detector (por exemplo, sensor óptico). A porção transparente pode ser substancialmente transparente a pelo menos um dos raios ultravioleta, visível e infravermelho próximo. Em algumas modalidades, uma ou mais regiões adicionais do dispositivo (500) podem ser transparentes. Como outro exemplo, substancialmente todo o dispositivo (500) pode ser transparente. O dispositivo (500) pode ser formado por, por exemplo, um ou mais dentre acrilatos, policarbonatos, copolímeros de olefinas cíclicas (COC) e poliéster.
[094]Em algumas modalidades, o dispositivo (500) pode ser formado a partir de um polímero transparente, como acrílico, policarbonato, combinações dos mesmos
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38/90 e semelhantes. Em algumas modalidades, o dispositivo (500) pode incluir entre cerca de 0,01% a 1,0% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser. Por exemplo, uma camada pode incluir entre cerca de 0,1% a cerca de 1,0% em peso ou entre cerca de 0,2% a cerca de 0,3% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser. Em algumas modalidades, o conjunto de canal de microfluidos (520) pode ser formado usando plásticos de baixa energia superficial, como policarbonato, COC e poliéster que podem melhorar as propriedades hidrofílicas do conjunto de canais de microfluidos (520). Adicionalmente ou alternativamente, o conjunto de canais de microfluidos (520) pode sofrer tratamento hidrofílico para melhorar o preenchimento capilar, a fim de aumentar a energia superficial e a molhabilidade da amostra. Por exemplo, polímeros hidrofílicos (por exemplo, PVP, PEG, surfactante) podem ser aplicados ao canal de microfluidos usando a deposição de vapor gravada por plasma (por exemplo, química). Em algumas modalidades, uma ou mais substâncias (por exemplo, reagente) podem ser dispostas em cada um dos canais de microfluidos para facilitar a análise da amostra. Por exemplo, os reagentes podem incluir agentes lisantes e/ou agentes de contraste. Os agentes lisantes podem lisar tipos específicos de células, como glóbulos vermelhos. Os agentes de contraste (por exemplo, agentes de coloração) podem incluir nuclear, citoplasma e mitocôndria (por exemplo, anticorpo e conjugados de anticorpos incluindo corantes fluorescentes) correspondentes a antígenos celulares específicos. Por exemplo, uma ou mais substâncias podem ser dispostas em regiões específicas do conjunto de canais de microfluidos (520) (por exemplo, extremidade proximal) ou ao longo de um comprimento do conjunto de canais de microfluidos (520). Um conjunto de canais de microfluidos (520) permite que um volume maior de biofluido seja analisado e permite o fluxo independente de biofluido através do conjunto de canais de microfluidos (520).
[095]Em algumas modalidades, a primeira camada (510) pode cobrir um lado
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39/90 do conjunto de canais de microfluidos (520) quando montado como mostrado na FIG. 5B. A primeira camada (510) pode ter uma espessura diferente da segunda camada (512). Nas FIGS. 5A-5B, a segunda camada (512) é mais espessa que a primeira camada (510). A primeira camada (510) pode ter uma espessura entre cerca de 0,5 mm e cerca de 2 mm e a segunda camada (512) pode ter uma espessura entre cerca de 25 pm e cerca de 0,5 mm. Nas FIGS. 5B, o conjunto de canais de microfluidos (520) pode estar mais próximo da primeira camada (510) do que uma entrada da primeira e segunda aberturas (530, 540). O conjunto de canais de microfluidos (520) pode ser disposto substancialmente paralelo a um plano da primeira camada (510).
[096]Em algumas modalidades, o conjunto de canais de microfluidos (520) da segunda camada (512) pode ter um comprimento entre cerca de 1 mm e cerca de 50 mm, uma profundidade entre cerca de 50 pm e cerca de 5000 pm e uma largura entre cerca de 50 pm e cerca de 5000 pm. Na FIG. 5B, o conjunto de canais de microfluidos (520) pode ser linear. No entanto, o conjunto de canais de microfluidos (520) pode ter uma ou mais porções curvas. Por exemplo, o conjunto de canais de microfluidos (520) pode incluir uma forma geralmente serpentina.
[097]A primeira abertura (530) da segunda camada (512) pode ser configurada para receber uma amostra, como de uma pipeta. A primeira abertura (530) pode incluir qualquer forma e/ou tamanho adequado para receber a amostra. Nas FIGS. 5A-5B, a primeira abertura (530) pode ser fornecida na extremidade proximal do dispositivo (500) e pode ser conectada fluidamente a uma primeira extremidade do conjunto de canais de microfluidos (520). Em algumas modalidades, a primeira abertura (530) pode ter um diâmetro entre cerca de 5000 pm e cerca de 2 mm.
[098]O conjunto de segundas aberturas (540) da segunda camada (512) pode incluir uma saída configurada para liberar naturalmente gás (por exemplo, ar) quando o conjunto de canais de microfluidos (520) é preenchido com um fluido. Nas FIGS. 5A5B, a segunda abertura (540) pode ser fornecida em uma extremidade distal do
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40/90 dispositivo (500) e pode ser conectada fluidamente a uma segunda extremidade do conjunto de canais de microfluidos (520). Em algumas modalidades, o conjunto de segundas aberturas (540) pode ter um diâmetro entre cerca de 10 pm e cerca de 50 pm. Em algumas modalidades, a primeira abertura (530) e o conjunto de segundas aberturas (540) podem ser espaçados entre cerca de 1 mm e cerca de 100 mm. Embora as FIGS. 5A-5B ilustram uma única primeira abertura (530) e um conjunto de 3 segundas aberturas (540), o dispositivo de microfluidos (500) pode incluir um conjunto de primeiras aberturas (530) e um conjunto de segundas aberturas (540).
[099]Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (500) pode incluir uma montagem de fiduciais (não mostrado) que podem ser visualizados e/ou detectados por um detector óptico de um sistema de análise de biofluido. Por exemplo, um conjunto de fiduciais (por exemplo, pontos coloridos/opacos, régua, fendas, marcos, marcadores) pode ser disposto em intervalos predeterminados ao longo de um comprimento do conjunto de canais de microfluidos (520) para ajudar na análise da imagem. Em algumas modalidades, o conjunto de canais de microfluidos (520) pode incluir um ou mais filtros (não mostrados) configurados para separar os analitos dentro da amostra com base no tamanho.
[0100]Embora o dispositivo (500) mostrado nas FIGS. 5A-5B inclua duas camadas, deve-se considerar que o dispositivo de microfluidos (500) pode ser formado usando mais ou menos camadas. Em algumas modalidades, o dispositivo (500) pode incluir uma porção geralmente curva, como descrito em mais detalhes em relação à FIG. 9, em que uma montagem de canais de microfluidos pode seguir uma forma curva de um alojamento.
[0101]Em algumas modalidades, a primeira camada (510) e a segunda camada (512) podem ser formadas usando uma película extrudida cortada em molde ou moldagem por injeção. Por exemplo, a primeira camada (510) pode ser formada por uma película extrudida cortada em molde enquanto a segunda camada (512) pode
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41/90 ser moldada por injeção. Em algumas modalidades, a segunda camada (512) pode ser ligada à primeira camada (510) usando uma ou mais soldagem ultrassônica, soldagem a laser, ligações adesivas e/ou com solventes.
[0102]Conforme descrito em mais detalhes neste documento, o dispositivo de microfluidos (500) pode ser acoplado a uma caixa de dispositivo de microfluidos (por exemplo, suporte de amostra, consumível, descartável) para ajudar em um ou mais manuseio, triagem e identificação de uma amostra aplicada ao dispositivo de microfluidos. Por exemplo, a caixa do dispositivo de microfluidos pode incluir uma porção de pegada para o usuário segurar sem tocar no dispositivo de microfluidos e afetar potencialmente as qualidades ópticas do dispositivo de microfluidos. A caixa do dispositivo de microfluidos pode ser configurada para manter o dispositivo de microfluidos em uma posição fixa em relação à caixa do dispositivo de microfluidos.
[0103]Em algumas modalidades, uma primeira camada (510) do dispositivo de microfluidos (500) pode ser colocada em uma superfície horizontal plana para permitir que uma amostra (não mostrada) seja inserida no conjunto de canais de microfluidos (520) através da primeira abertura (530) (por exemplo, porta de amostra, entrada de biofluido). A amostra pode incluir, mas não está limitada a, urina, sangue total, plasma, soro, combinações dos mesmos e semelhantes. A amostra pode fluir através do conjunto de canais de microfluidos (520) usando ação capilar de uma extremidade proximal a distal do conjunto de canais de microfluidos (520). À medida que o conjunto de canais de microfluidos (520) se enche de amostra, o gás (por exemplo, ar) dentro do conjunto de canais de microfluidos (520) pode sair do dispositivo de microfluidos (500) através da segunda abertura (540). Em algumas modalidades, a primeira abertura (530) pode ser acoplada a pelo menos uma microbomba configurada para fornecer um fluxo contínuo da amostra ao dispositivo de microfluidos (500).
[0104]Em algumas modalidades, a amostra pode ser detectada (por exemplo,
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42/90 fotografada) à medida que o conjunto de canais de microfluidos (520) está sendo preenchido e/ou após um período de tempo predeterminado. Por exemplo, analitos (por exemplo, sedimentos, material particulado) da amostra com uma gravidade específica maior que um podem ser deixados assentar dentro do conjunto de canais de microfluidos (520) sobre uma ou mais regiões da primeira camada (510). Isso pode ajudar na análise da imagem da amostra, desde que a concentração de partículas da amostra seja suficientemente diluída para evitar partículas sobrepostas. Em algumas modalidades, a análise (por exemplo, análise de imagem) de uma amostra com alta concentração de partículas, pode ser realizada antes que um ou mais analitos se estabeleçam dentro do conjunto de canais de microfluidos (520). Por exemplo, analitos incluindo glóbulos vermelhos, plaquetas, glóbulos brancos e ácido úrico podem ser analisados. Os glóbulos vermelhos podem ter uma concentração de cerca de 5 teracélulas/L, as plaquetas podem ter uma concentração de cerca de 0,3 teracélulas/L, os glóbulos brancos podem ter uma concentração de cerca de 7 gigacélulas/L e o ácido úrico pode ter uma concentração de cerca de 100 pmol/L. Em algumas modalidades, uma única partícula pode ser analisada em uma amostra, como um único cristal. Adicionalmente ou alternativamente, a vibração ultrassônica pode ser aplicada ao dispositivo de microfluidos (500) periodicamente para reduzir a sedimentação e manter a suspensão de um ou mais analitos.
[0105]Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (500) pode ser disposto entre a fonte de radiação e o detector óptico. Por exemplo, a amostra pode ser visualizada usando uma fonte de radiação voltada para um lado exposto da segunda camada (512) e um detector óptico voltado para um lado exposto da primeira camada (510), de modo que o detector esteja mais próximo do conjunto de canais de microfluidos (520). Conforme descrito em mais detalhes neste documento, os dados do detector podem ser usados para gerar dados do analito que podem ser usados para identificar um ou mais analitos e/ou atributos da amostra, incluindo, mas não
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43/90 limitado a, índice de retração e osmolalidade. Embora o conjunto de canais de microfluidos (520) mostrado nas FIGS. 5A-5B inclua três canais, deve-se considerar que o dispositivo de microfluidos (500) pode ser formado usando mais ou menos canais.
[0106]FIG. 6A é uma vista em perspectiva explodida de um exemplo ilustrativo de um dispositivo de microfluidos (600), de acordo com algumas modalidades. O dispositivo de microfluidos (600) pode incluir uma primeira camada (610) (por exemplo, camada de canal, porção superior, cobertura) incluindo um canal de microfluidos (620) incluindo um conjunto de regiões de etapa (620a, 620b, 620c) tendo um conjunto de correspondentes alturas, uma primeira abertura (630) (por exemplo, abertura proximal) e uma segunda abertura (640) (por exemplo, abertura distai) e uma segunda camada (612) (por exemplo, base, substrato, porção inferior). Em algumas modalidades, cada uma das camadas (610, 612) pode geralmente formar uma estrutura retangular alongada, onde as camadas podem ser configuradas para serem montadas uma sobre a outra em uma estrutura unitária, como mostrado na FIG. 6B. A primeira camada (610) ou a segunda camada (612) podem ser substancialmente transparentes enquanto a outra de pelo menos uma porção da segunda camada (612) e da primeira camada (610) podem ser substancialmente opacas. Na configuração montada da FIG. 6B, o canal de microfluidos (620) tendo um conjunto de regiões de etapa (620a, 620b, 620c) pode ser acoplado entre a primeira abertura (630) e a segunda abertura (640). A segunda camada (612) pode ser acoplada à primeira camada (610) de modo que o canal de microfluidos (620) estabeleça um caminho de comunicação de fluido entre a primeira abertura (630) e a segunda abertura (640). Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (600) pode ter um comprimento entre cerca de 1 mm e cerca de 100 mm, uma largura entre cerca de 1 mm e cerca de 50 mm e uma espessura entre cerca de 1 mm e cerca de 10 mm.
[0107]Como mostrado nas Figs. 6C-6D, o canal de microfluidos (620) pode
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44/90 definir um conjunto de etapas (620a, 620b, 620c) de modo que uma altura do canal de microfluidos (620) diminua passo a passo desde a primeira abertura (630) até a segunda abertura (640). Ou seja, um volume de cada etapa pode diminuir da primeira abertura (630) para a segunda abertura (640). Em algumas modalidades, uma altura de cada etapa do conjunto de etapas (620a, 620b, 620c) pode ser de cerca de 0,1 mm a cerca de 0,9 mm. Por exemplo, uma altura da primeira etapa (620a) pode ser de cerca de 0,9 mm, uma altura da segunda etapa (620b) pode ser de cerca de 0,4 mm e uma altura da terceira etapa (620c) pode ser de cerca de 0,1 mm.
[0108]O dispositivo (600) pode incluir uma porção transparente ao longo de um comprimento do canal de microfluidos (620). A porção transparente pode ser configurada para fornecer alta transmissão e mínima birrefringência. Por exemplo, a porção transparente pode incluir o canal de microfluidos (620) da primeira camada (610) e as regiões da segunda camada (612) sobrepostas (isto é, diretamente abaixo) do canal de microfluidos (620). No entanto, a porção transparente não precisa necessariamente ser perpendicular a um plano do dispositivo de microfluidos, desde que um feixe de luz possa passar através do canal de microfluidos (620) e ser recebido por um detector (por exemplo, sensor óptico). A porção transparente pode ser substancialmente transparente a pelo menos um dos raios ultravioleta, visível e infravermelho próximo. Em algumas modalidades, uma ou mais regiões adicionais do dispositivo (600) podem ser transparentes. Como outro exemplo, substancialmente todo o dispositivo (600) pode ser transparente. O dispositivo (600) pode ser formado por, por exemplo, um ou mais dentre acrilatos, policarbonatos, copolímeros de definas cíclicas (COC) e poliéster.
[0109]Em algumas modalidades, o dispositivo (600) pode ser formado a partir de um polímero transparente, como acrílico, policarbonato, combinações dos mesmos e semelhantes. Em algumas modalidades, o dispositivo (600) pode incluir entre cerca de 0,01% a 1,0% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante
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45/90 absorvente de laser. Por exemplo, uma camada pode incluir entre cerca de 0,1% a cerca de 1,0% em peso ou entre cerca de 0,2% a cerca de 0,3% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser. Em algumas modalidades, o canal de microfluidos (620) pode ser formado usando plásticos de baixa energia superficial como policarbonato, COC e poliéster que podem melhorar as propriedades hidrofílicas do canal de microfluidos (620). Adicionalmente ou alternativamente, uma ou mais regiões (620a, 620b, 620c) do canal de microfluidos (620) podem passar por tratamento hidrofílico para melhorar o preenchimento capilar, a fim de aumentar a energia superficial e a molhabilidade da amostra. Por exemplo, polímeros hidrofílicos (por exemplo, PVP, PEG, surfactante) podem ser aplicados ao canal de microfluidos usando a deposição de vapor gravada por plasma (por exemplo, química). Em algumas modalidades, uma ou mais substâncias (por exemplo, reagentes) podem ser dispostas em uma ou mais regiões do canal de microfluidos (620) para facilitar a análise da amostra. Por exemplo, os reagentes podem incluir agentes lisantes e/ou agentes de contraste. Os agentes lisantes podem lisar tipos específicos de células, como glóbulos vermelhos. Os agentes de contraste (por exemplo, agentes de coloração) podem incluir nuclear, citoplasma e mitocôndria (por exemplo, anticorpo e conjugados de anticorpos incluindo corantes fluorescentes) correspondentes a antigenos celulares específicos. Por exemplo, uma ou mais substâncias podem ser dispostas em regiões específicas (620a, 620b, 620c) do canal de microfluidos (620) (por exemplo, extremidade proximal) ou ao longo de um comprimento do canal de microfluidos (620).
[0110]Em algumas modalidades, a segunda camada (612) pode cobrir um lado do canal de microfluidos (620) quando montado como mostrado na FIG. 6B. A primeira camada (610) pode ter uma espessura diferente da segunda camada (612). Nas FIGS. 6A-6B, a primeira camada (610) é mais espessa que a segunda camada (612). A primeira camada (610) pode ter uma espessura entre cerca de 0,5 mm e
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46/90 cerca de 2 mm e a segunda camada (612) pode ter uma espessura entre cerca de 25 pm e cerca de 0,5 mm. Nas FIGS. 6B, o canal de microfluidos (620) pode diminuir em altura desde a primeira abertura (630) até a segunda abertura (640). O canal de microfluidos (620) pode ser disposto substancialmente paralelo a um plano da segunda camada (612).
[0111]Em algumas modalidades, o canal de microfluidos (620) da primeira camada (610) pode ter um comprimento entre cerca de 1 mm e cerca de 50 mm, uma profundidade entre cerca de 50 pm e cerca de 5000 pm e uma largura entre cerca de 50 pm e cerca de 5000 pm. Na FIG. 6B, o canal de microfluidos (620) pode ser linear em relação a um eixo longitudinal (602) do dispositivo de microfluidos (100). No entanto, em outras variações, o canal de microfluidos (620) pode ser curvado em relação a um eixo longitudinal (602) do dispositivo de microfluidos (600). Por exemplo, o canal de microfluidos (620) pode incluir uma forma geralmente serpentina. As regiões (620a, 620b, 620c) do canal de microfluidos (620) podem incluir aproximadamente o mesmo comprimento ou ter comprimentos diferentes. A primeira região (620a) pode ter uma altura cerca de três vezes a da terceira região (620c) e a segunda região (620b) pode ter uma altura cerca de três vezes a da terceira região (620c). O canal de microfluidos (620) pode ter uma largura constante ou uma largura que varia por região (620a, 620b, 620c).
[0112]A primeira abertura (630) da primeira camada (610) pode ser configurada para receber uma amostra, tal como de uma pipeta. A primeira abertura (630) pode incluir qualquer forma e/ou tamanho adequado para receber a amostra. Nas FIGS. 6A-6B, a primeira abertura (630) pode ser fornecida na extremidade proximal do dispositivo (600) e pode ser conectada fluidamente a uma primeira extremidade do canal de microfluidos (620). Em algumas modalidades, a primeira abertura (630) pode ter um diâmetro entre cerca de 5000 pm e cerca de 2 mm.
[0113]A segunda abertura (640) da primeira camada (610) pode incluir uma
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47/90 saída configurada para liberar naturalmente gás (por exemplo, ar) quando o canal de microfluidos (620) é preenchido com um fluido. Nas FIGS. 6A-6B, a segunda abertura (640) pode ser fornecida em uma extremidade distal do dispositivo (600) e pode ser conectada fluidamente a uma segunda extremidade do canal de microfluidos (620). Em algumas modalidades, a segunda abertura (640) pode ter um diâmetro entre cerca de 10 pm e cerca de 50 pm. Em algumas modalidades, a primeira abertura (630) e a segunda abertura (640) podem ser espaçadas entre cerca de 1 mm e cerca de 100 mm. Embora as FIGS. 6A-6B ilustrem uma única primeira abertura (630) e uma única segunda abertura (640), o dispositivo de microfluidos (600) pode incluir um conjunto de primeiras aberturas (630) e um conjunto de segundas aberturas (640).
[0114]Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (600) pode incluir uma montagem de fiduciais (não mostrado) que podem ser visualizados e/ou detectados por um detector óptico de um sistema de análise de biofluido. Por exemplo, uma montagem de dados fiduciais (por exemplo, pontos coloridos/opacos, régua, fendas, marcos, marcadores) pode ser disposto em intervalos predeterminados ao longo de um comprimento do canal de microfluidos (620) para ajudar na análise da imagem. Por exemplo, cada região (620a, 620b, 620c) do canal de microfluidos (620) pode incluir um correspondente fiducial. Em algumas modalidades, o canal de microfluidos (620) pode incluir um ou mais filtros (não mostrados) configurados para separar os analitos dentro da amostra com base no tamanho. Por exemplo, um filtro pode ser fornecido entre cada região (620a, 620b, 620c) do canal de microfluidos (620).
[0115]Embora o dispositivo (600) mostrado nas FIGS. 6A-6B inclua duas camadas, deve-se considerar que o dispositivo de microfluidos (600) pode ser formado usando mais ou menos camadas. Em algumas modalidades, o dispositivo (600) pode incluir uma porção geralmente curva, como descrito em mais detalhes em relação à FIG. 9, em que uma montagem de canais de microfluidos pode seguir uma
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48/90 forma curva de um alojamento.
[0116]Em algumas modalidades, a primeira camada (610) e a segunda camada (612) podem ser formadas usando uma película extrudida cortada em molde ou moldagem por injeção. Por exemplo, a primeira camada (610) pode ser formada por uma película extrudida cortada em molde enquanto a segunda camada (612) pode ser moldada por injeção. Em algumas modalidades, a segunda camada (612) pode ser ligada à primeira camada (610) usando uma ou mais soldagem ultrassônica, soldagem a laser, ligações adesivas e/ou com solventes.
[0117]Conforme descrito em mais detalhes neste documento, o dispositivo de microfluidos (600) pode ser acoplado a uma caixa de dispositivo de microfluidos (por exemplo, suporte de amostra, consumível, descartável) para ajudar em um ou mais manuseio, triagem e identificação de uma amostra aplicada ao dispositivo de microfluidos. Por exemplo, a caixa do dispositivo de microfluidos pode incluir uma porção de pegada para o usuário segurar sem tocar no dispositivo de microfluidos e afetar potencialmente as qualidades ópticas do dispositivo de microfluidos. A caixa do dispositivo de microfluidos pode ser configurada para manter o dispositivo de microfluidos em uma posição fixa em relação à caixa do dispositivo de microfluidos.
[0118]Em algumas modalidades, uma segunda camada (612) do dispositivo de microfluidos (600) pode ser colocada em uma superfície plana e horizontal para permitir que uma amostra (não mostrada) seja inserida no canal de microfluidos (620) através da primeira abertura (630) (por exemplo, porta de amostra, entrada de biofluido). A amostra pode incluir, mas não está limitada a, urina, sangue total, plasma, soro, combinações dos mesmos e semelhantes. A amostra pode fluir através do canal de microfluidos (620) usando ação capilar de uma extremidade proximal a distal do canal de microfluidos (620). À medida que o canal de microfluidos (620) se enche de amostra, o gás (por exemplo, ar) dentro do canal de microfluidos pode sair do dispositivo de microfluidos (600) através da segunda abertura (640). Em algumas
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49/90 modalidades, a primeira abertura (630) pode ser acoplada a pelo menos uma microbomba configurada para fornecer um fluxo contínuo da amostra ao dispositivo de microfluidos (600).
[0119]Em algumas modalidades, a amostra pode ser detectada (por exemplo, fotografada) enquanto o canal de microfluidos (620) está sendo preenchido e/ou após uma quantidade predeterminada de tempo. Por exemplo, os analitos (por exemplo, sedimentos, material particulado) da amostra com uma gravidade específica maior que do um podem ser deixados assentar dentro do canal de microfluidos (620) sobre uma ou mais regiões da segunda camada (612). Isso pode ajudar na análise da imagem da amostra, desde que a concentração de partículas da amostra seja suficientemente diluída para evitar partículas sobrepostas. Em algumas modalidades, a análise (por exemplo, análise de imagem) de uma amostra com alta concentração de partículas, pode ser realizada antes que um ou mais analitos se estabeleçam dentro do canal de microfluidos (620). Por exemplo, analitos incluindo glóbulos vermelhos, plaquetas, glóbulos brancos e ácido úrico podem ser analisados. Os glóbulos vermelhos podem ter uma concentração de cerca de 5 teracélulas/L, as plaquetas podem ter uma concentração de cerca de 0,3 teracélulas/L, os glóbulos brancos podem ter uma concentração de cerca de 7 gigacélulas/L e o ácido úrico pode ter uma concentração de cerca de 100 pmol/L. Em algumas modalidades, uma única partícula pode ser analisada em uma amostra, como um único cristal. Adicionalmente ou alternativamente, a vibração ultrassônica pode ser aplicada ao dispositivo de microfluidos (600) periodicamente para reduzir a sedimentação e manter a suspensão de um ou mais analitos.
[0120]Em algumas modalidades, pelo menos uma etapa do conjunto de etapas (620a, 620b, 620c) do canal de microfluidos (620) pode ser configurada para separar um ou mais componentes (por exemplo, espécies) da amostra devido à mudança na altura entre etapas. Alturas de etapas variáveis podem permitir a geração
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50/90 de imagens de analitos assentados (por exemplo, material particulado) enquanto minimizam a probabilidade de partículas sobrepostas. Por exemplo, uma espécie de alta concentração pode ser visualizada na região da terceira etapa (620c) com uma altura/volume mais baixa do que outras regiões da etapa (620b, 620a), a fim de reduzir a probabilidade de partículas sobrepostas após a sedimentação. Da mesma forma, uma espécie de baixa concentração pode ser fotografada na região da primeira etapa (620a) com uma altura/volume mais alta que pode aumentar a superposição de partículas e auxiliar na detecção na análise de imagens.
[0121]Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (600) pode ser disposto entre a fonte de radiação e o detector óptico. Por exemplo, a amostra pode ser visualizada usando uma fonte de radiação voltada para um lado exposto da primeira camada (610) e um detector óptico voltado para um lado exposto da segunda camada (612), de modo que o detector esteja mais próximo do canal de microfluidos (620) Conforme descrito em mais detalhes neste documento, os dados do detector podem ser usados para gerar dados do analito que podem ser usados para identificar um ou mais analitos e/ou atributos da amostra, incluindo, mas não limitado a, índice de refração e osmolalidade.
[0122]FIG. 7A é uma vista em perspectiva explodida de um exemplo ilustrativo de um dispositivo de microfluidos (700), de acordo com algumas modalidades. O dispositivo de microfluidos (700) pode incluir uma primeira camada (710) (por exemplo, camada de canal, porção superior, cobertura) incluindo um canal de microfluidos (720), uma primeira abertura (730) (por exemplo, abertura proximal) e uma segunda abertura (740) (por exemplo, abertura distai) e uma segunda camada (712) (por exemplo, base, substrato, porção inferior). O canal de microfluidos (720) tem uma altura continuamente decrescente desde a primeira abertura (730) até a segunda abertura (740). Em algumas modalidades, cada uma das camadas (710, 712) pode geralmente formar uma estrutura retangular alongada, onde as camadas podem
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51/90 ser configuradas para serem montadas uma sobre a outra em uma estrutura unitária, como mostrado na FIG. 7B. A primeira camada (710) ou a segunda camada (712) podem ser substancialmente transparentes enquanto a outra de pelo menos uma porção da segunda camada (712) e da primeira camada (710) podem ser substancialmente opacas. Na configuração montada da FIG. 7B, o canal de microfluidos (720) com uma altura continuamente decrescente pode ser acoplado entre a primeira abertura (730) e a segunda abertura (740). Em algumas modalidades, uma inclinação do canal de microfluidos (720) pode estar entre cerca de 0,01 e cerca de 0,1. A segunda camada (712) pode ser acoplada à primeira camada (710) de modo que o canal de microfluidos (720) estabeleça um caminho de comunicação de fluido entre a primeira abertura (730) e a segunda abertura (740). Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (700) pode ter um comprimento entre cerca de 1 mm e cerca de 100 mm, uma largura entre cerca de 1 mm e cerca de 50 mm e uma espessura entre cerca de 1 mm e cerca de 10 mm. Uma altura do canal de microfluidos (720) pode variar continuamente entre cerca de 0,1 mm e cerca de 0,9 mm. Por exemplo, como mostrado nas FIGS. 7C-7D, o canal de microfluidos (720) pode ter uma altura continuamente decrescente desde a primeira abertura (730) até a segunda abertura (740). Ou seja, um volume do canal (720) pode diminuir da primeira abertura (730) para a segunda abertura (740). Em algumas modalidades, o canal de microfluidos (720) pode ter uma montagem de regiões ao longo de seu comprimento. Cada região pode ter uma inclinação diferente de uma região adjacente do canal (720). Por exemplo, o canal de microfluidos (720) pode incluir uma montagem de quatro regiões com cada região tendo inclinação decrescente da primeira abertura (730) até a segunda abertura (740). Em algumas modalidades, o conjunto de regiões pode incluir algumas regiões com uma altura fixa e outras regiões com uma inclinação diferente de zero. Por exemplo, uma primeira região do canal (720) incluindo a primeira abertura (730) pode ter uma inclinação de cerca de 0,1 enquanto uma
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52/90 segunda região do canal (720) incluindo a segunda abertura (740) pode ter uma inclinação de zero e uma altura de cerca de 0,1 mm.
[0123]O dispositivo (700) pode incluir uma porção transparente ao longo de um comprimento do canal de microfluidos (720). A porção transparente pode ser configurada para fornecer alta transmissão e mínima birrefringência. Por exemplo, a porção transparente pode incluir o canal de microfluidos (720) da primeira camada (710) e as regiões da segunda camada (712) sobrepostas (isto é, diretamente abaixo) do canal de microfluidos (720). No entanto, a porção transparente não precisa necessariamente ser perpendicular a um plano do dispositivo de microfluidos, desde que um feixe de luz possa passar através do canal de microfluidos (720) e ser recebido por um detector (por exemplo, sensor óptico). A porção transparente pode ser substancialmente transparente a pelo menos um dos raios ultravioleta, visível e infravermelho próximo. Em algumas modalidades, uma ou mais regiões adicionais do dispositivo (700) podem ser transparentes. Como outro exemplo, substancialmente todo o dispositivo (700) pode ser transparente. O dispositivo (700) pode ser formado por, por exemplo, um ou mais dentre acrilatos, policarbonatos, copolímeros de definas cíclicas (COC) e poliéster.
[0124]Em algumas modalidades, o dispositivo (700) pode ser formado a partir de um polímero transparente, como acrílico, policarbonato, combinações dos mesmos e semelhantes. Em algumas modalidades, o dispositivo (700) pode incluir entre cerca de 0,01% a 1,0% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser. Por exemplo, uma camada pode incluir entre cerca de 0,1% a cerca de 1,0% em peso ou entre cerca de 0,2% a cerca de 0,3% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser. Em algumas modalidades, o canal de microfluidos (720) pode ser formado usando plásticos de baixa energia superficial como policarbonato, COC e poliéster que podem melhorar as propriedades hidrofílicas do canal de microfluidos (720). Adicionalmente ou
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53/90 alternativamente, uma ou mais porções do canal de microfluidos (720) podem sofrer tratamento hidrofílico para melhorar o preenchimento capilar, a fim de aumentar a energia superficial e a molhabilidade da amostra. Por exemplo, polímeros hidrofílicos (por exemplo, PVP, PEG, surfactante) podem ser aplicados ao canal de microfluidos usando a deposição de vapor gravada por plasma (por exemplo, química). Em algumas modalidades, uma ou mais substâncias (por exemplo, reagentes) podem ser dispostas em uma ou mais regiões do canal de microfluidos (720) para facilitar a análise da amostra. Por exemplo, os reagentes podem incluir agentes lisantes e/ou agentes de contraste. Os agentes lisantes podem lisar tipos específicos de células, como glóbulos vermelhos. Os agentes de contraste (por exemplo, agentes de coloração) podem incluir nuclear, citoplasma e mitocôndria (por exemplo, anticorpo e conjugados de anticorpos incluindo corantes fluorescentes) correspondentes a antígenos celulares específicos. Por exemplo, uma ou mais substâncias podem ser dispostas em regiões específicas do canal de microfluidos (720) (por exemplo, extremidade proximal) ou ao longo de um comprimento do canal de microfluidos (720).
[0125]Em algumas modalidades, a segunda camada (712) pode cobrir um lado do canal de microfluidos (720) quando montado como mostrado na FIG. 7B. A primeira camada (710) pode ter uma espessura diferente da segunda camada (712). Nas FIGS. 7A-7B, a primeira camada (710) é mais espessa que a segunda camada (712). A primeira camada (710) pode ter uma espessura entre cerca de 0,5 mm e cerca de 2 mm e a segunda camada (712) pode ter uma espessura entre cerca de 25 μιτι e cerca de 0,5 mm. Na FIG. 7B, o canal de microfluidos (720) pode diminuir em altura desde a primeira abertura (730) até a segunda abertura (740). O canal de microfluidos (720) pode ser disposto substancialmente paralelo a um plano da segunda camada (712).
[0126]Em algumas modalidades, o canal de microfluidos (720) da primeira camada (710) pode ter um comprimento entre cerca de 1 mm e cerca de 50 mm, uma
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54/90 profundidade entre cerca de 50 pm e cerca de 5000 pm e uma largura entre cerca de 50 pm e cerca de 5000 pm. Na FIG. 7B, o canal de microfluidos (720) pode ser linear em relação a um eixo longitudinal (702) do dispositivo de microfluidos (700). No entanto, em outras variações, o canal de microfluidos (720) pode ser curvado em relação a um eixo longitudinal (702) do dispositivo de microfluidos (700). Por exemplo, o canal de microfluidos (720) pode incluir uma forma geralmente serpentina. Em algumas modalidades, o canal de biofluido (720) pode ter um conjunto de regiões escalonadas, onde pelo menos uma das regiões escalonadas tem uma altura continuamente variável que pode ter uma inclinação diferente da inclinação de outra região escalonada. O canal de microfluidos (720) pode ter uma largura constante ou uma largura que varia por região (720a, 720b, 720c).
[0127]A primeira abertura (730) da primeira camada (710) pode ser configurada para receber uma amostra, tal como de uma pipeta. A primeira abertura (730) pode incluir qualquer forma e/ou tamanho adequado para receber a amostra. Nas FIGS. 7A-7D, a primeira abertura (730) pode ser fornecida na extremidade proximal do dispositivo (700) e pode ser conectada fluidamente a uma primeira extremidade do canal de microfluidos (720). Em algumas modalidades, a primeira abertura (730) pode ter um diâmetro entre cerca de 5000 pm e cerca de 2 mm.
[0128]A segunda abertura (740) da primeira camada (710) pode incluir uma saída configurada para liberar naturalmente gás (por exemplo, ar) quando o canal de microfluidos (720) é preenchido com um fluido. Nas FIGS. 7A-7D, a segunda abertura (740) pode ser fornecida em uma extremidade distal do dispositivo (700) e pode ser conectada fluidamente a uma segunda extremidade do canal de microfluidos (720). Em algumas modalidades, a segunda abertura (740) pode ter um diâmetro entre cerca de 10 pm e cerca de 50 pm. Em algumas modalidades, a primeira abertura (730) e a segunda abertura (740) podem ser espaçadas entre cerca de 1 mm e cerca de 100 mm. Embora as FIGS. 7A-7D ilustrem uma única primeira abertura (730) e uma única
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55/90 segunda abertura (740), o dispositivo de microfluidos (700) pode incluir um conjunto de primeiras aberturas (730) e um conjunto de segundas aberturas (740).
[0129]Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (700) pode incluir uma montagem de fiduciais (não mostrado) que podem ser visualizados e/ou detectados por um detector óptico de um sistema de análise de biofluido. Por exemplo, uma montagem de dados fiduciais (por exemplo, pontos coloridos/opacos, régua, fendas, marcos, marcadores) pode ser disposto em intervalos predeterminados ao longo de um comprimento do canal de microfluidos (720) para ajudar na análise da imagem. Por exemplo, alturas predeterminadas do canal de microfluidos (720) podem incluir um fiducial correspondente. Em algumas modalidades, o canal de microfluidos (720) pode incluir um ou mais filtros (não mostrados) configurados para separar os analitos dentro da amostra com base no tamanho. Por exemplo, um filtro pode ser fornecido em alturas predeterminadas do canal de microfluidos (720).
[0130]Embora o dispositivo (700) mostrado nas FIGS. 7A-7D inclua duas camadas, deve-se considerar que o dispositivo de microfluidos (700) pode ser formado usando mais ou menos camadas. Em algumas modalidades, o dispositivo (700) pode incluir uma porção geralmente curva, como descrito em mais detalhes em relação à FIG. 9, em que uma montagem de canais de microfluidos pode seguir uma forma curva de um alojamento.
[0131]Em algumas modalidades, a primeira camada (710) e a segunda camada (712) podem ser formadas usando uma película extrudida cortada em molde ou moldagem por injeção. Por exemplo, a segunda camada (712) pode ser formada por uma película extrudada cortada em molde enquanto a primeira camada (710) pode ser moldada por injeção. Em algumas modalidades, a segunda camada (712) pode ser ligada à primeira camada (710) usando uma ou mais soldagem ultrassônica, soldagem a laser, ligações adesivas e/ou com solventes.
[0132]Conforme descrito em mais detalhes neste documento, o dispositivo de
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56/90 microfluidos (700) pode ser acoplado a uma caixa de dispositivo de microfluidos (por exemplo, suporte de amostra, consumível, descartável) para ajudar em um ou mais manuseio, triagem e identificação de uma amostra aplicada ao dispositivo de microfluidos. Por exemplo, a caixa do dispositivo de microfluidos pode incluir uma porção de pegada para o usuário segurar sem tocar no dispositivo de microfluidos e afetar potencialmente as qualidades ópticas do dispositivo de microfluidos. A caixa do dispositivo de microfluidos pode ser configurada para manter o dispositivo de microfluidos em uma posição fixa em relação à caixa do dispositivo de microfluidos.
[0133]Em algumas modalidades, uma segunda camada (712) do dispositivo de microfluidos (700) pode ser colocada em uma superfície plana e horizontal para permitir que uma amostra (não mostrada) seja inserida no canal de microfluidos (720) através da primeira abertura (730) (por exemplo, porta de amostra, entrada de biofluido). A amostra pode incluir, mas não está limitada a, urina, sangue total, plasma, soro, combinações dos mesmos e semelhantes. A amostra pode fluir através do canal de microfluidos (720) usando ação capilar de uma extremidade proximal a distal do canal de microfluidos (720). À medida que o canal de microfluidos (720) se enche de amostra, o gás (por exemplo, ar) dentro do canal de microfluidos pode sair do dispositivo de microfluidos (700) através da segunda abertura (740). Em algumas modalidades, a primeira abertura (730) pode ser acoplada a pelo menos uma microbomba configurada para fornecer um fluxo contínuo da amostra ao dispositivo de microfluidos (700).
[0134]Em algumas modalidades, a amostra pode ser detectada (por exemplo, fotografada) enquanto o canal de microfluidos (720) está sendo preenchido e/ou após uma quantidade predeterminada de tempo. Por exemplo, os analitos (por exemplo, sedimentos, material particulado) da amostra com uma gravidade específica maior que do um podem ser deixados assentar dentro do canal de microfluidos (720) sobre uma ou mais regiões da segunda camada (712). Isso pode ajudar na análise da
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57/90 imagem da amostra, desde que a concentração de partículas da amostra seja suficientemente diluída para evitar partículas sobrepostas. Em algumas modalidades, a análise (por exemplo, análise de imagem) de uma amostra com alta concentração de partículas, pode ser realizada antes que um ou mais analitos se estabeleçam dentro do canal de microfluidos (720). Por exemplo, analitos incluindo glóbulos vermelhos, plaquetas, glóbulos brancos e ácido úrico podem ser analisados. Os glóbulos vermelhos podem ter uma concentração de cerca de 5 teracélulas/L, as plaquetas podem ter uma concentração de cerca de 0,3 teracélulas/L, os glóbulos brancos podem ter uma concentração de cerca de 7 gigacélulas/L e o ácido úrico pode ter uma concentração de cerca de 100 pmol/L. Em algumas modalidades, uma única partícula pode ser analisada em uma amostra, como um único cristal. Adicionalmente ou aiternativamente, a vibração ultrassônica pode ser aplicada ao dispositivo de microfluidos (700) periodicamente para reduzir a sedimentação e manter a suspensão de um ou mais analitos.
[0135]Em algumas modalidades, uma altura continuamente decrescente do canal de microfluidos (720) pode ser configurada para separar um ou mais componentes (por exemplo, analitos, espécies) da amostra devido à mudança na altura. As alturas dos canais variáveis podem permitir a geração de imagens de analitos assentados (por exemplo, material particulado), minimizando a probabilidade de partículas sobrepostas. Por exemplo, uma espécie de alta concentração pode ser visualizada em uma região distal do canal (720) com uma altura/volume menor que uma região proximal, a fim de reduzir a probabilidade de partículas sobrepostas após a sedimentação. Da mesma forma, uma espécie de baixa concentração pode ser visualizada na região proximal com uma altura/volume mais alta que pode aumentar a superposição de partículas e auxiliar na detecção de análises de imagens. Desta maneira, o dispositivo de microfluidos (700) pode auxiliar a análise de uma montagem de componentes de uma amostra ao longo de um comprimento do dispositivo de
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58/90 microfluidos (700).
[0136]Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (700) pode ser disposto entre a fonte de radiação e o detector óptico. Por exemplo, a amostra pode ser visualizada usando uma fonte de radiação voltada para um lado exposto da primeira camada (710) e um detector óptico voltado para um lado exposto da segunda camada (712), de modo que o detector esteja mais próximo do canal de microfluidos (720) Conforme descrito em mais detalhes neste documento, os dados do detector podem ser usados para gerar dados do analito que podem ser usados para identificar um ou mais analitos e/ou atributos da amostra, incluindo, mas não limitado a, índice de refração e osmolalidade.
[0137]FIG. 8A é uma vista em perspectiva explodida de um exemplo ilustrativo de um dispositivo de microfluidos (800), de acordo com algumas modalidades, incluindo uma primeira abertura (830) (por exemplo, abertura proximal) e uma segunda abertura (840) (por exemplo, abertura distai) e uma segunda camada (812) (por exemplo, base, camada de canal, substrato, porção inferior) incluindo um canal de microfluidos (820) e um filtro (850). Em algumas modalidades, cada uma das camadas (810, 812) pode geralmente formar uma estrutura retangular alongada, onde as camadas podem ser configuradas para serem montadas uma sobre a outra em uma estrutura unitária, como mostrado na FIG. 8B. A primeira camada (810) ou a segunda camada (820) podem ser substancialmente transparentes enquanto a outra de pelo menos uma porção da segunda camada (812) e da primeira camada (810) podem ser substancialmente opacas. Na configuração montada da FIG. 8B, o canal de microfluidos (820) pode ser acoplado entre a primeira abertura (830) e a segunda abertura (840). A segunda camada (812) pode ser acoplada à primeira camada (810) de modo que o canal de microfluidos (820) estabeleça um caminho de comunicação de fluido entre a primeira abertura (830) e a segunda abertura (840). Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (800) pode ter um comprimento entre cerca
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59/90 de 1 mm e cerca de 100 mm, uma largura entre cerca de 1 mm e cerca de 50 mm e uma espessura entre cerca de 1 mm e cerca de 10 mm.
[0138]O dispositivo (800) pode incluir uma porção transparente ao longo de um comprimento do canal de microfluidos (820). A porção transparente pode ser configurada para fornecer alta transmissão e mínima birrefringência. Por exemplo, a porção transparente pode incluir o canal de microfluidos (820) da segunda camada (812) e as regiões da primeira camada (810) sobrepostas (isto é, diretamente acima) do canal de microfluidos (820). No entanto, a porção transparente não precisa necessariamente ser perpendicular a um plano do dispositivo de microfluidos, desde que um feixe de luz possa passar através do canal de microfluidos (820) e ser recebido por um detector (por exemplo, sensor óptico). A porção transparente pode ser substancialmente transparente a pelo menos um dos raios ultravioleta, visível e infravermelho próximo. Em algumas modalidades, uma ou mais regiões adicionais do dispositivo (800) podem ser transparentes. Como outro exemplo, substancialmente todo o dispositivo (800) pode ser transparente. O dispositivo (800) pode ser formado por, por exemplo, um ou mais dentre acrilatos, policarbonatos, copolímeros de olefinas cíclicas (COC) e poliéster.
[0139]Em algumas modalidades, o dispositivo (800) pode ser formado a partir de um polímero transparente, como acrílico, policarbonato, combinações dos mesmos e semelhantes. Em algumas modalidades, o dispositivo (800) pode incluir entre cerca de 0,01% a 1,0% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser. Por exemplo, uma camada pode incluir entre cerca de 0,1% a cerca de 1,0% em peso ou entre cerca de 0,2% a cerca de 0,3% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser. Em algumas modalidades, o canal de microfluidos (820) pode ser formado usando plásticos de baixa energia superficial como policarbonato, COC e poliéster que podem melhorar as propriedades hidrofílicas do canal de microfluidos (820). Adicionalmente ou
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60/90 alternativamente, o canal de microfluidos (820) pode sofrer tratamento hidrofílico para melhorar o preenchimento capilar, a fim de aumentar a energia superficial e a molhabilidade da amostra. Por exemplo, polímeros hidrofílicos (por exemplo, PVP, PEG, surfactante) podem ser aplicados ao canal de microfluidos usando a deposição de vapor gravada por plasma (por exemplo, química). Em algumas modalidades, uma ou mais substâncias (por exemplo, reagente) podem ser dispostas no canal de microfluidos para facilitar a análise da amostra. Por exemplo, os reagentes podem incluir agentes lisantes e/ou agentes de contraste. Os agentes lisantes podem lisar tipos específicos de células, como glóbulos vermelhos. Os agentes de contraste (por exemplo, agentes de coloração) podem incluir nuclear, citoplasma e mitocôndria (por exemplo, anticorpo e conjugados de anticorpos incluindo corantes fluorescentes) correspondentes a antígenos celulares específicos. Por exemplo, uma ou mais substâncias podem ser dispostas em regiões específicas do canal de microfluidos (820) (por exemplo, extremidade proximal) ou ao longo de um comprimento do canal de microfluidos (820).
[0140]Em algumas modalidades, a primeira camada (810) pode cobrir um lado do canal de microfluidos (820) quando montado como mostrado na FIG. 8B. A primeira camada (810) pode ter uma espessura diferente da segunda camada (812). Nas FIGS. 8A-8B, a segunda camada (812) é mais espessa que a primeira camada (810). A segunda camada (812) pode ter uma espessura entre cerca de 0,5 mm e cerca de 2 mm e a primeira camada (810) pode ter uma espessura entre cerca de 25 μιτι e cerca de 0,5 mm. Na FIG. 8B, o canal de microfluidos (820) pode estar mais próximo da primeira camada (810) do que uma superfície inferior da segunda camada (812). O canal de microfluidos (820) pode ser disposto substancialmente paralelo a um plano da primeira camada (810). Ou seja, o canal de microfluidos (820) pode ser paralelo e desviado de um plano longitudinal central do aparelho.
[0141]Em algumas modalidades, o canal de microfluidos (820) da primeira
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61/90 camada (812) pode ter um comprimento entre cerca de 1 mm e cerca de 50 mm, uma profundidade entre cerca de 50 pm e cerca de 5000 pm e uma largura entre cerca de 50 pm e cerca de 5000 pm. Na FIG. 8B, o canal de microfluidos (820) pode ser linear em relação a um eixo longitudinal (802) do dispositivo de microfluidos (800). No entanto, em outras variações, o canal de microfluidos (820) pode ter sido curvado em relação a um eixo longitudinal (802) do dispositivo de microfluidos (800). Por exemplo, o canal de microfluidos (820) pode incluir uma forma geralmente serpentina.
[0142]A primeira abertura (830) da primeira camada (810) pode ser configurada para receber uma amostra como a de uma pipeta. A primeira abertura (830) pode incluir qualquer forma e/ou tamanho adequado para receber a amostra. Nas FIGS. 8A-8B, a primeira abertura (830) pode ser fornecida na extremidade proximal do dispositivo (800) e pode ser conectada fluidamente a uma primeira extremidade do canal de microfluidos (820). Em algumas modalidades, a primeira abertura (830) pode ter um diâmetro entre cerca de 5000 pm e cerca de 2 mm.
[0143]A segunda abertura (840) da primeira camada (810) pode incluir uma saída configurada para liberar naturalmente gás (por exemplo, ar) quando o canal de microfluidos (820) é preenchido com um fluido. Nas FIGS. 8A-8B, a segunda abertura (840) pode ser fornecida em uma extremidade distal do dispositivo (800) e pode ser conectada fluidamente a uma segunda extremidade do canal de microfluidos (820). Em algumas modalidades, a segunda abertura (840) pode ter um diâmetro entre cerca de 10 pm e cerca de 50 pm. Em algumas modalidades, a primeira abertura (830) e a segunda abertura (840) podem ser espaçadas entre cerca de 1 mm e cerca de 100 mm. Embora as FIGS. 8A-8B ilustrem uma única primeira abertura (830) e uma única segunda abertura (840), o dispositivo de microfluidos (800) pode incluir um conjunto de primeiras aberturas (830) e um conjunto de segundas aberturas (840).
[0144]Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (800) pode incluir uma montagem de fiduciais (não mostrado) que podem ser visualizados e/ou
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62/90 detectados por um detector óptico de um sistema de análise de biofluido. Por exemplo, uma montagem de dados fiduciais (por exemplo, pontos coloridos/opacos, régua, fendas, marcos, marcadores) pode ser disposto em intervalos predeterminados ao longo de um comprimento do canal de microfluidos (820) para ajudar na análise da imagem. Em algumas modalidades, o canal de microfluidos (820) pode incluir um ou mais filtros (850) configurados para separar um ou mais componentes de um fluido recebido no canal de microfluidos (820). Um filtro (850) pode ser configurado para separar os analitos dentro da amostra com base no tamanho. Por exemplo, o filtro (850) pode ser configurado para remover uma ou mais espécies para auxiliar na geração de imagens de uma amostra com vários analitos.
[0145]Na FIG. 8B, o filtro (850) pode ser configurado para separar uma primeira região (822a) de uma segunda região (822b) do canal de microfluidos (820). Por conseguinte, a segunda região filtrada (822b) pode incluir menos analitos do que a primeira região não filtrada (822a). Em algumas modalidades, um ou mais reagentes podem ser aplicados sobre um lado do filtro (850) e/ou uma parede lateral de uma segunda região (822b). Isso pode facilitar os ensaios nos componentes do fluido para a porção filtrada da amostra.
[0146]Embora o dispositivo (800) mostrado nas FIGS. 8A-8B inclua duas camadas, deve-se considerar que o dispositivo de microfluidos (800) pode ser formado usando mais ou menos camadas. Em algumas modalidades, o dispositivo (800) pode incluir uma porção geralmente curva, como descrito em mais detalhes em relação à FIG. 9, em que uma montagem de canais de microfluidos pode seguir uma forma curva de um alojamento.
[0147]Em algumas modalidades, a primeira camada (810) e a segunda camada (820) podem ser formadas usando uma película extrudida cortada em molde ou moldagem por injeção. Em algumas modalidades, a segunda camada (812) pode ser ligada à primeira camada (810) usando uma ou mais soldagem ultrassônica,
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63/90 soldagem a laser, ligações adesivas e/ou com solventes.
[0148]Conforme descrito em mais detalhes neste documento, o dispositivo de microfluidos (800) pode ser acoplado a uma caixa de dispositivo de microfluidos (por exemplo, suporte de amostra, consumível, descartável) para ajudar em um ou mais manuseio, triagem e identificação de uma amostra aplicada ao dispositivo de microfluidos. Por exemplo, a caixa do dispositivo de microfluidos pode incluir uma porção de pegada para o usuário segurar sem tocar no dispositivo de microfluidos e afetar potencialmente as qualidades ópticas do dispositivo de microfluidos. A caixa do dispositivo de microfluidos pode ser configurada para manter o dispositivo de microfluidos em uma posição fixa em relação à caixa do dispositivo de microfluidos.
[0149]Em algumas modalidades, uma segunda camada (812) do dispositivo de microfluidos (800) pode ser colocada em uma superfície plana e horizontal para permitir que uma amostra (não mostrada) seja inserida no canal de microfluidos (820) através da primeira abertura (830) (por exemplo, porta de amostra, entrada de biofluido). A amostra pode incluir, mas não está limitada a, urina, sangue total, plasma, soro, combinações dos mesmos e semelhantes. A amostra pode fluir através do canal de microfluidos (820) usando ação capilar de uma extremidade proximal a distal do canal de microfluidos (820). À medida que o canal de microfluidos (820) se enche de amostra, o gás (por exemplo, ar) dentro do canal de microfluidos pode sair do dispositivo de microfluidos (800) através da segunda abertura (840). Em algumas modalidades, a primeira abertura (830) pode ser acoplada a pelo menos uma microbomba configurada para fornecer um fluxo contínuo da amostra ao dispositivo de microfluidos (800).
[0150]Em algumas modalidades, a amostra pode ser detectada (por exemplo, fotografada) enquanto o canal de microfluidos (820) está sendo preenchido e/ou após uma quantidade predeterminada de tempo. Por exemplo, os analitos (por exemplo, sedimentos, material particulado) da amostra com uma gravidade específica maior
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64/90 que do um podem ser deixados assentar dentro do canal de microfluidos (820) sobre uma ou mais regiões da segunda camada (812). Isso pode ajudar na análise da imagem da amostra, desde que a concentração de partículas da amostra seja suficientemente diluída para evitar partículas sobrepostas. Em algumas modalidades, a análise (por exemplo, análise de imagem) de uma amostra com alta concentração de partículas, pode ser realizada antes que um ou mais analitos se estabeleçam dentro do canal de microfluidos (820). Por exemplo, analitos incluindo glóbulos vermelhos, plaquetas, glóbulos brancos e ácido úrico podem ser analisados. Os glóbulos vermelhos podem ter uma concentração de cerca de 5 teracélulas/L, as plaquetas podem ter uma concentração de cerca de 0,3 teracélulas/L, os glóbulos brancos podem ter uma concentração de cerca de 7 gigacélulas/L e o ácido úrico pode ter uma concentração de cerca de 100 pmol/L. Em algumas modalidades, uma única partícula pode ser analisada em uma amostra, como um único cristal. Adicionalmente ou alternativamente, a vibração ultrassônica pode ser aplicada ao dispositivo de microfluidos (800) periodicamente para reduzir a sedimentação e manter a suspensão de um ou mais analitos.
[0151]Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos (800) pode ser disposto entre uma fonte de radiação e um detector óptico. Por exemplo, a amostra pode ser visualizada usando uma fonte de radiação voltada para um lado exposto da segunda camada (812) e um detector óptico voltado para o lado exposto da primeira camada (810), de modo que o detector esteja mais próximo do canal de microfluidos (820 ) Conforme descrito em mais detalhes neste documento, os dados do detector podem ser usados para gerar dados do analito que podem ser usados para identificar um ou mais analitos e/ou atributos da amostra, incluindo, mas não limitado a, índice de refração e osmolalidade.
[0152]FIGS. 9A-9B são vistas em perspectiva ilustrativas de caixas de dispositivos de microfluidos. FIG. 9A é uma vista em perspectiva de um compartimento
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65/90 de dispositivo de microfluidos (910) tendo uma superfície inclinada. Em algumas modalidades, uma montagem de canais de microfluidos (não mostrado) pode seguir a inclinação do alojamento (910), de modo que os canais não tenham uma profundidade uniforme, o que pode ser útil na separação de partículas com concentrações diferentes. Um canal com uma inclinação continuamente variável pode permitir que as partículas sejam distribuídas mesmo ao longo de um comprimento do canal e ainda permitir a análise de imagens continuamente ao longo de um comprimento do canal. Adicionalmente ou alternativamente, o conjunto de canais de microfluidos pode ter uma forma de inclinação zero, escalonada, curva e/ou serpentina. Uma forma de serpentina pode ser útil para permitir que um volume maior de amostra seja analisado. FIG. 9B é uma vista em perspectiva de um compartimento de dispositivo de microfluidos (920) tendo uma forma geralmente curva e uma superfície inclinada. O alojamento curvo (920) pode ser mantido em um cartucho com uma forma curva, como dentro de um disco ou rotor. Em algumas modalidades, uma montagem de canais de microfluidos (não mostrado) pode seguir a curvatura do alojamento (920) de modo que os canais não sejam lineares, o que pode ser útil na separação de partículas com concentrações diferentes. Adicionalmente ou alternativamente, o conjunto de canais de microfluidos pode ter uma forma de inclinação zero, escalonada, curva e/ou serpentina. Independentemente da forma do alojamento (910, 920), o comprimento do caminho do conjunto de canais de microfluidos pode variar continuamente, olhando através do alojamento (910, 920).
II.Sistemas
[0153]São aqui descritos sistemas de análise de biofluido que podem incluir um ou mais dos componentes necessários para realizar a análise de biofluido usando os dispositivos de acordo com várias modalidades descritas neste documento. Por exemplo, os sistemas de análise de biofluido aqui descritos podem processar e analisar automaticamente uma amostra no dispositivo de microfluidos usando um
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66/90 detector para identificar e/ou analisar um ou mais analitos. Geralmente, os sistemas de análise de biofluido aqui descritos podem incluir um ou mais de uma montagem de dispositivo de microfluidos, uma fonte de radiação, um detector e um controlador (incluindo instruções de memória, processador e computador). A fonte de radiação pode ser configurada para emitir um sinal de luz (por exemplo, feixe de luz) e para iluminar um canal de microfluidos. Uma montagem de dispositivo de microfluidos pode ser configurado para reter um dispositivo de microfluidos e receber o feixe de luz. Um detector pode ser configurado para receber o feixe de luz passado através do dispositivo de microfluidos. Um controlador acoplado ao detector pode ser configurado para receber dados de sinal correspondentes ao feixe de luz recebido pelo detector e gerar dados de analito usando os dados de sinal. Um ou mais analitos do biofluido podem ser identificados pelo controlador usando os dados do analito. Os um ou mais analitos podem incluir pelo menos um dos glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, aglomerados de glóbulos brancos, modelos hialinos, modelos patológicos, células epiteliais escamosas, células epiteliais não escamosas, bactérias, leveduras, cristais, mono-hidrato de oxolato de cálcio, oxolato de cálcio, desidrato, ácido úrico, triplo fotosfato, muco e espermatozóide. Os biofluidos aqui descritos podem incluir qualquer fluido biológico como aqui descrito, incluindo, entre outros, urina, sangue, soro, sêmen, combinações dos mesmos e semelhantes.
[0154]FIGS. 10A-10B são vistas em perspectiva externas de um sistema de análise (1000). Em algumas modalidades, um sistema (1100) pode incluir um alojamento externo (1010), uma abertura de entrada de amostra (1020) (por exemplo, orifício de entrada) configurado para receber um dispositivo de microfluidos (1050) e/ou caixa de dispositivo de microfluidos, conforme descrito em detalhes aqui e um dispositivo de saída (1030) (por exemplo, dispositivo de exibição). Por exemplo, um dispositivo de microfluidos (1050) pode ser avançado no sistema (1000) através da abertura de entrada de amostra (1020). O sistema (1000) pode ser colocado (por
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67/90 exemplo, montado) sobre uma mesa, balcão, carrinho, piso, parede lateral ou outra superfície de suporte adequada. Em algumas modalidades, o sistema (1000) pode processar um ou mais dispositivos de microfluidos configurados para receber um feixe de luz para um detector para gerar dados de sinal úteis na identificação de um ou mais analitos a partir de uma amostra de fluido. FIG. 10A ilustra o dispositivo de microfluidos (1050) externo ao sistema (1000) e a FIG. 10B ilustra o dispositivo de microfluidos (1050) parcialmente inserido na abertura de entrada (1020). Os componentes internos do sistema (1000) (por exemplo, fonte de radiação, conjunto de dispositivos de microfluidos, detector, dispositivo de controle, etc.) são descritos em mais detalhes em relação às FIGS. 11A-11B.
[0155]FIGS. 11 A-11B são diagramas de blocos de um sistema de análise de biofluido (1100) de acordo com algumas modalidades. O sistema (1100) pode incluir um dispositivo de controle (1120) configurado para controlar uma ou mais de uma fonte de radiação (1110), conjunto de dispositivo de microfluidos (1112) e detector (1114). FIGS. 12A-12B são vistas em perspectiva de uma variação ilustrativa de um sistema de análise de biofluido. Como mostrado na Fig. 12A, o sistema (1200) pode incluir uma entrada de dispositivo de microfluidos (1220) (por exemplo, porta de entrada) configurada para receber um dispositivo de microfluidos (1250). Por exemplo, o dispositivo de microfluidos (1250) pode ser avançado para dentro e/ou retraído do sistema (1200) usando a entrada do dispositivo de microfluidos (1220). O sistema (1200) pode ainda incluir um monitor (1230) e uma interface de usuário. Por exemplo, a interface do usuário pode ser uma tela de toque capacitiva integrada ao monitor (1230). O sistema (1200) pode ser colocado (por exemplo, montado) sobre uma mesa, balcão, carrinho, piso, parede lateral ou outra superfície de suporte adequada. Em algumas modalidades, o sistema (1200) pode processar um ou mais dispositivos de microfluidos para gerar dados de sinal correspondentes aos dados do analito úteis na identificação de um ou mais analitos de uma amostra.
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Fonte de radiação
[0156]Os sistemas de análise de biofluido como aqui descritos podem incluir uma fonte de radiação configurada para emitir um primeiro sinal de luz direcionado para o dispositivo de microfluidos. A fonte de radiação pode ser configurada para gerar o feixe de luz nos comprimentos de onda UV, visível e/ou IR próximo. Um detector como aqui descrito pode ser configurado para receber um segundo feixe de luz do dispositivo de microfluidos. O segundo sinal de luz pode ser gerado em resposta à iluminação do canal de microfluidos usando o primeiro sinal de luz. O segundo sinal de luz pode ser usado para gerar dados de analito para análise. Em algumas modalidades, a fonte de radiação pode incluir um ou mais diodos emissores de luz, laser, microscópio, sensor óptico, lente e lâmpada de flash.
Montagem de dispositivos de microfluidos
[0157]Uma montagem de dispositivo de microfluidos de um sistema de análise de biofluido pode ser usado para ajudar na manipulação e posicionamento de um dispositivo de microfluidos em relação a outros componentes de um sistema de análise de biofluido, como a fonte de radiação e o detector. Por exemplo, um usuário pode colocar o dispositivo de microfluidos (1050) que pode ser estrutural e/ou funcionalmente semelhante a qualquer um dos dispositivos de ablação (100, 200, 300, 400, 500,600, 700, 800, 900) aqui descritos em uma plataforma traduzível do conjunto de dispositivo de microfluidos através de uma entrada de dispositivo de microfluidos (1020) (por exemplo, orifício de entrada) em um compartimento (1010) do sistema (1000). O conjunto do dispositivo de microfluidos pode manter (por exemplo, seguro) o dispositivo de microfluidos no lugar em relação à plataforma durante a análise do biofluido. A plataforma pode então se retrair no sistema para posicionar o dispositivo de microfluidos para iluminação pela fonte de radiação e análise. A plataforma pode incluir um mecanismo de tradução com pelo menos um grau de liberdade (por exemplo, converter ao longo do eixo X e/ou eixo Y usando um estágio XY móvel) em
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69/90 resposta a um procedimento de calibração para alinhar a fonte de radiação ao dispositivo de microfluidos. Em algumas modalidades, o conjunto de dispositivo de microfluidos pode incluir uma microbomba configurada para acoplar fluidamente a uma montagem de primeiras aberturas de um dispositivo de microfluidos. A microbomba pode fornecer um fluxo contínuo de biofluido através dos canais de microfluidos. Isso permite que um volume maior de amostra seja analisado, permitindo assim a análise de sedimentos com concentrações relativamente menores. O conjunto de segundas aberturas pode ser acoplado a uma montagem correspondente de saídas de fluido.
Dispositivo de microfluidos e caixa do dispositivo de microfluidos
[0158]Qualquer um dos dispositivos de microfluidos (100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100), conforme descrito aqui, pode ser usado com os sistemas de análise de biofluido, como aqui descrito. Em algumas modalidades, um dispositivo de microfluidos pode ser mantido removivelmente dentro de uma caixa de dispositivo de microfluidos (por exemplo, consumível, descartável, suporte, alojamento portátil) para ajudar no manuseio, funcionalização, processamento e identificação de uma amostra aplicada ao dispositivo de microfluidos. A caixa do dispositivo de microfluidos que possui o dispositivo de microfluidos pode ser colocada por um usuário em um sistema de análise de biofluido para processamento automatizado da amostra. A caixa do dispositivo de microfluidos pode ser útil no fornecimento de suporte físico e proteção ao dispositivo de microfluidos. O dispositivo de microfluidos pode ser configurado para manter o dispositivo de microfluidos em uma posição fixa em relação ao alojamento. Em algumas modalidades, a caixa do dispositivo de microfluidos pode incluir um ou mais fiduciais (por exemplo, pontos coloridos/opacos, régua, fendas, marcos, marcadores) e um ou mais identificadores, como código de barras, código QR, combinações dos mesmos e semelhantes.
Detector
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[0159]Geralmente, os sistemas de análise de biofluido aqui descritos podem incluir um detector usado para receber sinais de luz (por exemplo, feixes de luz) que passam através de uma amostra dentro de um canal de microfluidos transparente de um dispositivo de microfluidos. A luz recebida pode ser usada para gerar dados de sinal que podem ser processados por um processador e memória para gerar dados de analito. O detector pode ser disposto em um lado do dispositivo de microfluidos oposto ao de uma fonte de radiação, de modo que o detector receba um feixe de luz (por exemplo, segundo sinal de luz) da fonte de radiação que passou através das porções transparentes do dispositivo de microfluidos. O detector pode ainda ser configurado para criar uma ou mais imagens fiduciais (por exemplo, pontos coloridos/opacos, régua, fendas, pontos de referência, marcadores) e identificadores do dispositivo de microfluidos. Em algumas modalidades, o detector pode incluir uma ou mais lentes, câmeras e ópticas de medição.
Dispositivo de controle
[0160]Gs sistemas de análise de biofluido como aqui descritos podem acoplar a um ou mais dispositivos de controle (por exemplo, sistemas de computador) e/ou redes. FIG. 11B é um diagrama de blocos do dispositivo de controle (1120). O dispositivo de controle (1120) pode incluir um controlador (1122) incluindo um processador (1124) e uma memória (1126). Em algumas modalidades, o dispositivo de controle (1120) pode ainda incluir uma interface de comunicação (1130). O controlador (1122) pode ser acoplado à interface de comunicação (1130) para permitir que um usuário controle remotamente o dispositivo de controle (1120), fonte de radiação (1110), conjunto de dispositivo de microfluidos (1112), detector (1114) e qualquer outro componente do sistema (1100). A interface de comunicação (1130) pode incluir uma interface de rede (1132) configurada para conectar o dispositivo de controle (1120) a outro sistema (por exemplo, Internet, servidor remoto, banco de dados) através de uma rede com fio e/ou sem fio. A interface de comunicação (1130)
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71/90 pode ainda incluir uma interface de usuário (1134) configurada para permitir que um usuário controle diretamente o dispositivo de controle (1120).
Controlador
[0161]Geralmente, os sistemas de análise de biofluido aqui descritos podem incluir um dispositivo de microfluidos e o dispositivo de controle correspondente acoplado a uma fonte e detector de radiação. Em algumas modalidades, um detector pode ser configurado para gerar dados de sinal. Os dados do sinal podem ser recebidos por um controlador e usados para gerar dados do analito correspondentes a um ou mais analitos de uma amostra. O dispositivo de controle pode identificar e/ou caracterizar um ou mais analitos de uma amostra. Como descrito em mais detalhes neste documento, o controlador (1122) pode ser acoplado a uma ou mais redes usando uma interface de rede (1132). O controlador (1122) pode incluir um processador (1124) e memória (1126) acoplados a uma interface de comunicação (1130) incluindo uma interface de usuário (1134). O controlador (1122) pode executar automaticamente uma ou mais etapas de calibração, indexação, análise de imagem e análise de analito de dispositivo de microfluidos e, assim, melhorar uma ou mais especificidades, sensibilidade e velocidade da análise de biofluido.
[0162]O controlador (1122) pode incluir instruções de computador para operação no mesmo para fazer com que o processador (1124) execute uma ou mais das etapas descritas aqui. Em algumas modalidades, as instruções do computador podem ser configuradas para fazer com que o processador receba dados de sinal do detector, gere dados de analito usando os dados de sinal e identifique um ou mais analitos do biofluido usando os dados de analito. Em algumas modalidades, as instruções do computador podem ser configuradas para fazer com que o controlador defina parâmetros de dados de imagem. As instruções do computador podem ser configuradas para fazer com que o controlador gere os dados do analito. Os dados e análises de sinal podem ser salvos para cada canal de microfluidos de cada dispositivo
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72/90 de microfluidos.
[0163]Um dispositivo de controle (1120), como representado na FIG. 11B, pode incluir um controlador (1122) em comunicação com o sistema de análise de biofluido (1100) (por exemplo, fonte de radiação (1110), conjunto de dispositivo de microfluidos (1112) e detector (1114)). O controlador (1122) pode incluir um ou mais processadores (1124) e uma ou mais memórias legíveis por máquina (1126) em comunicação com os um ou mais processadores (1124). O processador (1124) pode incorporar dados recebidos da memória (1126) e entrada do usuário para controlar o sistema (1100). A memória (1126) pode ainda armazenar instruções para fazer com que o processador (1124) execute módulos, processos e/ou funções associadas ao sistema (1100). O controlador (1122) pode ser conectado e controlar um ou mais de uma fonte de radiação (1110), conjunto de dispositivo de microfluidos (1112), detector (1114), interface de comunicação (1130) e semelhantes por canais de comunicação com e/ou sem fio.
[0164]O controlador (1122) pode ser implementado consistente com vários sistemas ou configurações de uso geral ou de uso especial. Vários sistemas, ambientes e/ou configurações de computação exemplares que podem ser adequados para uso com os sistemas e dispositivos aqui divulgados podem incluir, mas não estão limitados a, software ou outros componentes dentro ou incorporados em um servidor ou dispositivos de computação de servidor, como roteamento/componentes de conectividade, sistemas multiprocessadores, sistemas baseados em microprocessadores, redes de computação distribuída, dispositivos de computação pessoal, dispositivos de rede, dispositivos portáteis (por exemplo, portáteis) ou laptops. Exemplos de dispositivos de computação portáteis incluem smartphones, assistentes pessoais digitais (PDAs), telefones celulares, tablet PCs, computadores portáteis sob a forma de relógios inteligentes e semelhantes e dispositivos portáteis ou de realidade aumentada que interagem com o ambiente do paciente através de
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73/90 sensores e podem usar monitores montados na cabeça para visualização, triagem dos olhos e entrada do usuário.
Processador
[0165]O processador (1124) pode ser qualquer dispositivo de processamento adequado configurado para executar e/ou executar uma montagem de instruções ou código e pode incluir um ou mais processadores de dados, processadores de imagem, unidades de processamento gráfico, unidades de processamento físico, unidades de processamento físico, processadores de sinal digital e/ou unidades de processamento central. O processador (1124) pode ser, por exemplo, um processador de uso geral, Arranjo de portas programável em campo (FPGA), um circuito integrado de aplicação específica (ASIC), combinações dos mesmos e semelhantes. O processador (1124) pode ser configurado para rodar e/ou executar processos de aplicativos e/ou outros módulos, processos e/ou funções associados ao sistema e/ou uma rede associada a ele. As tecnologias de dispositivo subjacentes podem ser fornecidas em uma variedade de tipos de componentes, incluindo tecnologias de transistor de efeito de campo de semicondutor de óxido de metal (MOSFET), como semicondutor de óxido de metal complementar (CMOS), tecnologias bipolares como lógica acoplada a emissor (ECL), tecnologias de polímeros por exemplo, polímero conjugado com silício e estruturas polímero-metal conjugadas com metal), analógico e digital mistos, combinações dos mesmos e semelhantes.
Memória
[0166]Em algumas modalidades, a memória (1126) pode incluir um banco de dados (não mostrado) e pode ser, por exemplo, uma memória de acesso aleatório (RAM), um buffer de memória, um disco rígido, uma memória somente leitura programável apagável (EPROM), uma memória somente leitura apagável eletricamente (EEPROM), uma memória somente leitura (ROM), memória Flash, suas combinações e semelhantes. Como usado aqui, o banco de dados refere-se a um
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74/90 recurso de armazenamento de dados. A memória (1126) pode armazenar instruções para fazer com que o processador (1124) execute módulos, processos e/ou funções associadas ao dispositivo de controle (1120), como calibração, indexação, processamento de sinal de dispositivo de microfluidos, análise de imagem, análise de analito, notificação, comunicação, autenticação, configurações do usuário, combinações dos mesmos e semelhantes. Em algumas modalidades, o armazenamento pode ser baseado em rede e acessível para um ou mais usuários autorizados. O armazenamento baseado em rede pode ser chamado de armazenamento remoto de dados ou armazenamento de dados na nuvem. Os dados e análises de sinais armazenados no armazenamento de dados na nuvem (por exemplo, banco de dados) podem estar acessíveis a usuários autorizados através de uma rede, como a Internet. Em algumas modalidades, o banco de dados (1140) pode ser um FPGA baseado em nuvem.
[0167]Algumas modalidades descritas neste documento referem-se a um produto de armazenamento de computador com um meio legível por computador não transitório (também pode ser referido como um meio legível por processador não transitório) tendo instruções ou código de computador para executar várias operações implementadas por computador. O meio legível por computador (ou meio legível por processador) não é transitório, no sentido de que não inclui sinais de propagação transitórios per se (por exemplo, uma onda eletromagnética de propagação que transporta informações em um meio de transmissão, como espaço ou cabo). A mídia e o código do computador (também podem ser chamados de código ou algoritmo) podem ser aqueles projetados e construídos para uma ou mais finalidades específicas.
[0168]Exemplos de mídia não transitória legível por computador incluem, mas não estão limitados a, mídia magnética de armazenamento, como discos rígidos, disquetes e fita magnética; mídia de armazenamento óptico, como Compact
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Disc/Digital Video Disc (CD/DVDs); Memórias compactas somente leitura de CD (CDROMs); dispositivos holográficos; mídia de armazenamento magneto-óptico, como discos ópticos; dispositivos de armazenamento de estado sólido, como uma unidade de estado sólido (SSD) e uma unidade híbrida de estado sólido (SSHD); módulos de processamento de sinal de onda portadora; e dispositivos de hardware configurados especialmente para armazenar e executar código de programa, como circuitos integrados específicos de aplicativos (ASICs), dispositivos lógicos programáveis (PLDs), dispositivos de memória somente leitura (ROM) e memória de acesso aleatório (RAM). Outras modalidades descritas neste documento referem-se a um produto de programa de computador, que pode incluir, por exemplo, as instruções e/ou código de computador aqui divulgados.
[0169]Os sistemas, dispositivos e métodos descritos aqui podem ser executados por software (executado em hardware), hardware ou uma combinação dos mesmos. Os módulos de hardware podem incluir, por exemplo, um processador de uso geral (ou microprocessador ou microcontrolador), um arranjo de portas programável em campo (FPGA), um circuito integrado de aplicação específica (ASIC), combinações dos mesmos e semelhantes. Os módulos de software (executados no hardware) podem ser expressos em uma variedade de linguagens de software (por exemplo, código de computador), incluindo C, C ++, Java®, Python, Ruby, Visual Basic® e/ou outras ferramentas orientadas a objetos, procedimentais ou outra linguagem de programação e ferramentas de desenvolvimento. Exemplos de código de computador incluem, entre outros, microcódigo ou micro instruções, instruções da máquina, como produzidas por um compilador, código usado para produzir um serviço da Web e arquivos que contêm instruções de nível superior executadas por um computador usando um intérprete. Exemplos adicionais de código de computador incluem, entre outros, sinais de controle, código criptografado e código compactado.
Interface de comunicação
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[0170]A interface de comunicação (1130) pode permitir que um usuário interaja com e/ou controle o sistema (1100) direta e/ou remotamente. Por exemplo, uma interface de usuário (1134) do sistema (1100) pode incluir um dispositivo de entrada para um usuário inserir comandos e um dispositivo de saída para um usuário e/ou outros usuários (por exemplo, técnicos) para receber saída (por exemplo, exibir dados de amostra em um dispositivo de exibição) relacionados à operação do sistema (1100). Em algumas modalidades, uma interface de rede (1132) pode permitir que o dispositivo de controle (1120) se comunique com uma ou mais de uma rede (1170) (por exemplo, Internet), servidor remoto (1150) e banco de dados (1140), conforme descrito em mais detalhes aqui.
Interface de usuário
[0171]A interface do usuário (1134) pode servir como uma interface de comunicação entre um usuário (por exemplo, operador) e o dispositivo de controle (1120). Em algumas modalidades, a interface do usuário (1134) pode incluir um dispositivo de entrada e dispositivo de saída (por exemplo, tela de toque e dsiplay) e ser configurada para receber dados de entrada e dados de saída de um ou mais sensores, dispositivo de entrada, dispositivo de saída, rede (1170), banco de dados (1140) e servidor (1150). Por exemplo, os dados de sinal gerados por um detector podem ser processados pelo processador (1124) e memória (1126) e enviados visualmente por um ou mais dispositivos de saída (por exemplo, display). Dados de sinal, dados de imagem e/ou dados de analito podem ser recebidos pela interface do usuário (1134) e emitidos visualmente, audivelmente e/ou através de feedback tátil através de um ou mais dispositivos de saída. Como outro exemplo, o controle do usuário de um dispositivo de entrada (por exemplo, joystick, teclado, tela de toque) pode ser recebido pela interface do usuário (1134) e depois processado pelo processador (1124) e memória (1126) para a saída da interface do usuário (1134) um sinal de controle para um ou mais componentes do sistema de análise de biofluido
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77/90 (1100). Em algumas modalidades, a interface do usuário (1134) pode funcionar como um dispositivo de entrada e saída (por exemplo, um controlador de mão configurado para gerar um sinal de controle ao mesmo tempo em que fornece feedback háptico ao usuário).
Dispositivo de saída
[0172]Um dispositivo de saída de uma interface de usuário (1134) pode emitir dados de imagem e/ou dados de analito correspondentes a uma amostra e/ou sistema (1100) e pode incluir um ou mais dispositivos de exibição, dispositivos de áudio e dispositivos hápticos. O dispositivo de exibição pode ser configurado para exibir uma interface gráfica do usuário (GUI). O console do usuário (1160) pode incluir uma exibição integrada e/ou saída de vídeo que pode ser conectada à saída para um ou mais monitores genéricos, incluindo monitores remotos acessíveis via Internet ou rede. Os dados de saída também podem ser criptografados para garantir a privacidade e todos ou partes dos dados de saída podem ser salvos em um servidor ou sistema de registro eletrônico de saúde. Um dispositivo de exibição pode permitir que um usuário visualize dados de sinal, dados de calibração, dados de funcionalização, dados de imagem, dados de analito, dados de sistema, dados de biofluido, dados de pacientes e/ou outros dados processados pelo controlador (1122). Em algumas modalidades, um dispositivo de saída pode incluir um dispositivo de exibição que inclui pelo menos um dentre um diodo emissor de luz (LED), tela de cristal líquido (LCD), tela eletroluminescente (ELD), painel de exibição de plasma (PDP), transistor de película fina (TFT), diodos orgânicos emissores de luz (OLED), exibição de papel/tinta eletrônica, exibição a laser, exibição holográfica, combinações dos mesmos e semelhantes.
[0173]Um dispositivo de áudio pode emitir audivelmente dados do paciente, dados de biofluido, dados de imagem, dados de analito, dados do sistema, alarmes e/ou avisos. Por exemplo, o dispositivo de áudio pode emitir um aviso sonoro quando
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78/90 ocorre a inserção incorreta do dispositivo de microfluidos no conjunto do dispositivo de microfluidos. Em algumas modalidades, um dispositivo de áudio pode incluir pelo menos um de um alto-falante, dispositivo de áudio piezoelétrico, alto-falante magnetorrestritivo e/ou alto-falante digital. Em algumas modalidades, um usuário pode se comunicar com outros usuários usando o dispositivo de áudio e um canal de comunicação.
[0174]Um dispositivo háptico pode ser incorporado em um ou mais dos dispositivos de entrada e saída para fornecer saída sensorial adicional (por exemplo, feedback de força) ao usuário. Por exemplo, um dispositivo háptico pode gerar uma resposta tátil (por exemplo, vibração) para confirmar a entrada do usuário em um dispositivo de entrada (por exemplo, joystick, teclado, superfície de toque). Em algumas modalidades, o dispositivo háptico pode incluir um motor vibracional configurado para fornecer feedback háptico tátil a um usuário. O feedback háptico pode, em algumas modalidades, confirmar o início e a conclusão do processamento do dispositivo de microfluidos. Adicional ou alternativamente, o feedback háptico pode notificar um usuário sobre um erro, como posicionamento inadequado e/ou inserção do dispositivo de microfluidos em uma montagem de dispositivo de microfluidos. Isso pode impedir possíveis danos ao sistema.
Dispositivo de entrada
[0175]Algumas modalidades de um dispositivo de entrada podem incluir pelo menos um comutador configurado para gerar um sinal de controle. Por exemplo, o dispositivo de entrada pode ser configurado para controlar o movimento da montagem do dispositivo de microfluidos. Em algumas modalidades, o dispositivo de entrada pode incluir um transmissor com fio e/ou sem fio configurado para transmitir um sinal de controle para um receptor com fio e/ou sem fio de um controlador (1122). Por exemplo, um dispositivo de entrada pode incluir uma superfície de toque para um usuário fornecer entrada (por exemplo, contato com o dedo na superfície de toque)
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79/90 correspondente a um sinal de controle. Um dispositivo de entrada incluindo uma superfície de toque pode ser configurado para detectar contato e movimento na superfície de toque usando qualquer uma de uma pluralidade de tecnologias de sensibilidade ao toque, incluindo tecnologias capacitivas, resistivas, de infravermelho, de imagem óptica, sinal dispersivo, reconhecimento de pulso acústico e tecnologias de ondas acústicas de superfície . Nas modalidades de um dispositivo de entrada incluindo pelo menos um comutador, um comutador pode incluir, por exemplo, pelo menos um de um botão (por exemplo, tecla virtual, tecla programável), superfície de toque, teclado, bastão analógico (por exemplo, joystick), teclado direcional, dispositivo apontador (por exemplo, mouse), trackball, jog dial, interruptor de passo, botão basculante, dispositivo apontador (por exemplo, caneta), sensor de movimento, sensor de imagem e microfone. Um sensor de movimento pode receber dados de movimento do usuário de um sensor óptico e classificar um gesto do usuário como um sinal de controle. Um microfone pode receber áudio e reconhecer a voz do usuário como um sinal de controle.
Interface de rede
[0176]Como descrito na Fig. 11 A, um dispositivo de controle (1120) aqui descrito pode se comunicar com uma ou mais redes (1170) e sistemas de computador (1150) através de uma interface de rede (1132). Em algumas modalidades, o dispositivo de controle (1120) pode estar em comunicação com outros dispositivos através de uma ou mais redes com fio e/ou sem fio. A interface de rede (1132) pode facilitar a comunicação com outros dispositivos através de uma ou mais portas externas (por exemplo, Universal Serial Bus (USB), conector de vários pinos) configuradas para acoplar diretamente a outros dispositivos ou indiretamente através de uma rede (por exemplo, a Internet, Rede sem fio LAN).
[0177]Em algumas modalidades, a interface de rede (1132) pode incluir um receptor de radiofrequência, transmissor e/ou receptor e transmissor óptico (por
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80/90 exemplo, infravermelho) configurado para se comunicar com um ou mais dispositivos e/ou redes. A interface de rede (1132) pode se comunicar por fios e/ou sem fio com um ou mais dos sensores, interface do usuário (1134), rede (1170), banco de dados (1140) e servidor (1150).
[0178]Em algumas modalidades, a interface de rede (1132) pode incluir circuitos de radiofrequência (RF) (por exemplo, transceptor de RF) incluindo um ou mais de um receptor, transmissor e/ou receptor e transmissor óptico (por exemplo, infravermelho) configurado para se comunicar com um ou mais dispositivos e/ou redes. Os circuitos de RF podem receber e transmitir sinais de RF (por exemplo, sinais eletromagnéticos). O circuito de RF converte sinais elétricos de/para sinais eletromagnéticos e se comunica com redes de comunicação e outros dispositivos de comunicação através dos sinais eletromagnéticos. O circuito de RF pode incluir um ou mais de um sistema de antena, um transceptor de RF, um ou mais amplificadores, um sintonizador, um ou mais osciladores, um processador de sinal digital, um chipset CODEC, um cartão SIM (módulo de identidade do assinante), memória, e semelhantes. Uma rede sem fio pode se referir a qualquer tipo de rede digital que não esteja conectada por cabos de qualquer tipo.
[0179]Exemplos de comunicação sem fio em uma rede sem fio incluem, entre outros, comunicações por celular, rádio, satélite e micro-ondas. A comunicação sem fio pode usar qualquer um de uma pluralidade de padrões, protocolos e tecnologias de comunicação, incluindo, entre outros, Sistema Global de Comunicações Móveis (GSM), Ambiente GSM de Dados Aprimorados (EDGE), acesso a pacotes de downlink de alta velocidade (HSDPA), acesso múltiplo por divisão de código de banda larga (WCDMA), acesso múltiplo por divisão de código (CDMA), acesso múltiplo por divisão de tempo (TDMA), Bluetooth, comunicação de campo próximo (NFC), identificação por radiofrequência (RFID), fidelidade sem fio (Wi-Fi) (por exemplo, IEEE 802.11a, IEEE 802.11b, IEEE 802.11g, IEEE 802.11n), Voice over Internet Protocol (VoIP), Wi-MAX,
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81/90 um protocolo para e-mail (por exemplo, Internet Message Access Protocol (IMAP), Post Office Protocol (POP)), mensagens instantâneas (por exemplo, Mensagem extensível e protocolo de presença (XMPP), protocolo de iniciação de sessão para mensagem instantânea, Extensões de Alavancagem de Presença (SIMPLE), Mensagens Instantâneas e serviço de Presença (IMPS), Serviço de Mensagens Instantâneas (SMS), ou outro protocolo de comunicação adequado. Algumas implantações de rede sem fio combinam redes de várias redes celulares ou usam uma combinação de comunicação celular, Wi-Fi e via satélite.
[0180]Em algumas modalidades, uma rede sem fio pode se conectar a uma rede com fio para fazer interface com a Internet, outras redes de voz e dados da operadora, redes comerciais e redes pessoais. Uma rede com fio é normalmente transportada sobre par trançado de cobre, cabo coaxial e/ou cabos de fibra óptica. Existem muitos tipos diferentes de redes com fio, incluindo redes de área ampla (WAN), redes de área metropolitana (MAN), redes de área local (LAN), redes de área de Internet (IAN), redes de área de Internet (IAN), redes de área de campus (CAN), redes de área global (GAN), como a Internet, redes pessoais sem fio (PAN) (por exemplo, Bluetooth, Bluetooth Low Energy) e redes privadas virtuais (VPN). Conforme usada neste documento, rede se refere a qualquer combinação de redes de dados sem fio, com fio, públicas e privadas que são tipicamente interconectadas pela Internet, para fornecer um sistema unificado de rede e acesso a informações.
III.Métodos
[0181]Aqui são descritas modalidades correspondentes a métodos para analisar um biofluido, como urina e fabricar um dispositivo de microfluidos. Esses métodos podem identificar e/ou caracterizar uma amostra e, em algumas modalidades, podem ser utilizados com os sistemas e dispositivos descritos. Por exemplo, um sistema de análise de biofluido pode analisar e caracterizar uma amostra de urina colocada em um dispositivo de microfluidos e identificar um ou mais analitos.
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Um dispositivo de microfluidos pode ser funcionalizado pela adição de uma ou mais substâncias (reagentes), a fim de ajudar na análise da amostra.
Preparação de biofluido
[0182]Em algumas modalidades, uma amostra pode ser pré-processada antes da aplicação em um dispositivo de microfluidos e processamento por um sistema de análise de biofluido. A amostra pode incluir, por exemplo, urina, plasma de sangue, soro de sangue, muco, sêmen, combinações dos mesmos e semelhantes. O sistema de análise de biofluido pode ser configurado para identificar e caracterizar uma ampla gama de analitos. Em algumas modalidades, uma ou mais substâncias (por exemplo, reagentes úmidos ou secos) podem ser adicionadas à amostra. Por exemplo, um reagente pode ser adicionado à amostra antes de ser introduzido em um dispositivo de microfluidos e/ou um reagente pode ser disposto dentro de um canal de microfluidos de um dispositivo de microfluidos. Os reagentes podem desempenhar uma variedade de funções, incluindo, entre outros, a lise preferencial de certos componentes, coloração preferencial de certos componentes, modificação da gravidade específica da fase líquida para promover ou retardar a sedimentação, modificação da pressão osmótica, modificação da gravidade específica da fase líquida para promover ou retardar a flotação de material particulado e caracterização química da fase líquida.
Análise de biofluido
[0183]Métodos para analisar um biofluido em algumas modalidades podem usar um sistema de análise de biofluido e/ou dispositivo de microfluidos como descrito aqui. Os métodos descritos aqui podem identificar rapidamente os analitos de um biofluido usando uma pequena quantidade de amostra. Geralmente, os métodos descritos aqui podem incluir a aplicação de uma amostra a um dispositivo de microfluidos e a inserção do dispositivo de microfluidos em um sistema de análise de biofluido.
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[0184]FIG. 12 é um fluxograma que geralmente descreve um método de análise de um biofluido (1200). O processo (1200) pode começar na etapa 1202 aplicando uma amostra ao dispositivo de microfluidos. Por exemplo, uma amostra como a urina pode ser inserida em uma primeira abertura do dispositivo de microfluidos. Em algumas modalidades, um ou mais dos canais de microfluidos podem incluir uma ou mais substâncias (por exemplo, reagentes) antes da aplicação da amostra ao dispositivo de microfluidos. Por exemplo, os reagentes podem incluir agentes lisantes e/ou agentes de contraste. Os agentes lisantes podem lisar tipos específicos de células, como glóbulos vermelhos. Os agentes de contraste (por exemplo, agentes de coloração) podem incluir nuclear, citoplasma e mitocôndria (por exemplo, anticorpo e conjugados de anticorpos incluindo corantes fluorescentes) correspondentes a antígenos celulares específicos.
[0185]Em algumas modalidades, uma primeira abertura e/ou segunda abertura do dispositivo de microfluidos pode ser conectada e/ou vedada de outro modo após a aplicação da amostra ao dispositivo de microfluidos. Desta maneira, o dispositivo de microfluidos pode ser centrifugado para concentrar o material particulado em uma ou mais regiões do canal de microfluidos do dispositivo de microfluidos. Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos pode ser incubado a uma ou mais temperaturas (por exemplo, temperatura ambiente e/ou temperatura elevada) antes da análise de biofluido. Na etapa 1204, o dispositivo de microfluidos pode ser colocado em uma caixa de dispositivo de microfluidos (por exemplo, consumível, descartável, paleta, cartucho, suporte e/ou semelhantes). A caixa do dispositivo de microfluidos pode ser usada para auxiliar em um ou mais do manuseio, triagem e identificação de uma amostra aplicada ao dispositivo de microfluidos. Por exemplo, a caixa do dispositivo de microfluidos pode incluir uma porção de pegada para o usuário segurar sem tocar no dispositivo de microfluidos e afetar potencialmente as qualidades ópticas do dispositivo de microfluidos. A caixa do
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84/90 dispositivo de microfluidos pode ser configurada para manter o dispositivo de microfluidos em uma posição fixa em relação à caixa do dispositivo de microfluidos.
[0186]Na etapa 1206, a caixa do dispositivo de microfluidos com o dispositivo de microfluidos disposto nele pode ser inserida em um sistema de análise de biofluido e colocada em uma plataforma (por exemplo, conjunto de dispositivo de microfluidos). Por exemplo, a caixa do dispositivo de microfluidos pode ser inserida em uma plataforma através de uma entrada de dispositivo de microfluidos (1220) do sistema de análise de biofluido (1200), como mostrado na FIG. 12B. Na etapa 1208, a plataforma pode ser movida para uma posição predeterminada (por exemplo, sob uma saída de uma fonte de radiação) e calibrada. A posição do dispositivo de microfluidos e seu conjunto de canais de microfluidos pode ser calibrada em relação ao feixe de luz (por exemplo, primeiro sinal de luz) emitido pela fonte de radiação e pelo detector. Ou seja, as localizações dos canais de microfluidos podem ser identificadas e indexadas. Os dados de indexação podem incluir locais correspondentes a fiduciais e identificadores do dispositivo de microfluidos e/ou caixa do dispositivo de microfluidos. Em algumas variações, o dispositivo de microfluidos pode ser disposto paralelamente a um plano horizontal (por exemplo, plano XY) ou a um plano vertical (plano Z).
[0187]Na etapa 1210, uma montagem de canais de microfluidos pode ser iluminado por um primeiro sinal de luz de uma fonte de radiação sequencialmente ou todos de uma vez. O dispositivo de microfluidos pode ser analisado usando uma ou mais imagens, tomografia, microscopia, espectroscopia de fluorescência, microscopia confocal de varredura a laser, espectrofotometria e eletroquímica. Na etapa 1212, um segundo sinal de luz pode ser recebido em um detector para cada canal de microfluidos e armazenado na memória. O detector pode ser fornecido em frente à fonte de radiação. O detector pode gerar dados de sinal usando o segundo sinal de luz recebido. Na etapa 1214, os dados do analito podem ser gerados usando um controlador (por exemplo, processador e memória) usando os dados de sinal
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85/90 recebidos.
[0188]Como descrito em detalhes neste documento, o dispositivo de microfluidos pode ser fotografado em uma ou mais regiões. Em algumas modalidades, a geração de imagens do dispositivo de microfluidos pode ocorrer em uma variedade de estados de amostra. Por exemplo, a geração de imagens pode ser realizada em vários estados de amostra que podem depender de fatores como a densidade da fase líquida, o campo gravitacional e a orientação do dispositivo de microfluidos durante o uso. Por exemplo, a amostra pode ser analisada depois que a matéria de sedimentos (por exemplo, partículas) se dispersou uniformemente por todo o conjunto de canais de microfluidos, após se depositar em uma superfície inferior, depois de flutuar no topo de um canal, antes e depois da sedimentação. O dispositivo de microfluidos pode ser analisado a qualquer temperatura predeterminada, como temperatura ambiente, acima da temperatura ambiente (por exemplo, 37QC) e abaixo da temperatura ambiente.
[0189]Em algumas modalidades, a amostra no dispositivo de microfluidos pode ser visualizada em estado suspenso. A ressuspensão da amostra pode reduzir o material particulado coincidente durante a análise. A montagem de dispositivo de microfluidos pode ser configurada para suspender sedimentos na amostra por um ou mais movimentos de balanço, inversão e agitação do dispositivo de microfluidos. Em algumas modalidades, o conjunto de dispositivo de microfluidos pode incluir um transdutor ultrassônico configurado para suspender sedimentos na amostra usando ondas ultrassônicas.
[0190]Na etapa 1214, um controlador pode ser configurado para gerar dados de analito usando os dados de sinal do detector. Na etapa 1216, um controlador pode ser configurado para identificar uma ou mais características de biofluido e/ou analitos usando os dados do analito. Por exemplo, as características do biofluido podem incluir índice de refração e osmolaridade, e os um ou mais analitos identificados em um
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86/90 biofluido podem incluir glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, aglomerados de glóbulos brancos, modelos hialinos, modelos patológicos, células epiteliais escamosas, células epiteliais não escamosas, bactérias, leveduras, cristais, oxolato de cálcio mono-hidratado, oxolato de cálcio desidratado, ácido úrico, triplo fotosfato, muco e espermatozóide. Na etapa 1218, pelo menos um dos dados do analito e análise de biofluido pode ser enviado para um usuário.
Fabricação de um dispositivo de microfluidos
[0191]Também são descritas neste documento modalidades correspondentes a métodos para fabricar um dispositivo de microfluidos que pode ser usado em algumas modalidades com as modalidades do sistema de análise de biofluido, conforme divulgado aqui. Os métodos descritos aqui podem fabricar um dispositivo de microfluidos, incluindo um alojamento que define uma montagem de aberturas e uma montagem de canais de microfluidos. Os dispositivos de microfluidos fabricados como aqui descritos podem ser processados para gerar dados de analito correspondentes às características do biofluido.
[0192]Geralmente, os métodos descritos aqui incluem formar cada um de uma montagem de camadas de um alojamento, aplicar um tratamento hidrofílico e/ou reagente e unir as camadas para formar uma estrutura unitária. Na etapa 1302, uma primeira camada (por exemplo, topo, cobertura) pode ser formada por corte por matriz, filme extrudado por corte a laser e moldagem por injeção. O filme extrudado pode ser formado usando um ou mais polímeros de acrílico, policarbonato e poliéster. Aditivos como negro de fumo e corantes absorventes a laser podem ser adicionados para facilitar a soldagem a laser. Os aditivos podem ser compostos em plástico e/ou podem ser revestidos antes da soldagem. Por exemplo, entre cerca de 0,01 % e cerca de 1,0% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser podem ser adicionados à primeira porção. Por exemplo, a primeira porção pode incluir entre cerca de 0,1 % a cerca de 1,0% em peso ou entre cerca de 0,2% a cerca de 0,3%
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87/90 em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser. Um conjunto de primeiras aberturas e um conjunto de segundas aberturas podem ser formados na primeira camada.
[0193]Na etapa 1304, uma segunda camada (por exemplo, camada de canal) pode ser formada por corte por matriz, filme extrudado por corte a laser e moldagem por injeção. O filme extrudado pode ser formado usando um ou mais polímeros de acrílico, policarbonato e poliéster. Um aditivo tal como entre cerca de 0,01% e cerca de 1,0% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser pode ser adicionado à segunda porção. Por exemplo, a segunda porção pode incluir entre cerca de 0,1% a cerca de 1,0% em peso ou entre cerca de 0,2% a cerca de 0,3% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser. Um conjunto de canais de microfluidos pode ser formado na segunda porção. Além disso, uma terceira camada (por exemplo, fundo, base) pode ser opcionalmente formada por corte por matriz, filme extrudado por corte a laser e moldagem por injeção. O filme extrudado pode ser formado usando um ou mais polímeros de acrílico, policarbonato e poliéster. Um aditivo tal como entre cerca de 0,01% e cerca de 1,0% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser pode ser adicionado à terceira porção. Por exemplo, a terceira porção pode incluir entre cerca de 0,1% a cerca de 1,0% em peso ou entre cerca de 0,2% a cerca de 0,3% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser. Na etapa 1306, um tratamento hidrofílico pode ser aplicado a uma ou mais das camadas. Adicional ou alternativamente, um revestimento hidrofóbico e resistente a arranhões pode ser aplicado a uma ou mais das camadas. Na etapa 1308, um conjunto de reagentes pode ser acoplado a um lado de um canal de microfluidos. Na etapa 1310, cada uma das camadas pode ser conectada (por exemplo, ligada, soldada) uma à outra para formar uma estrutura unitária. Por exemplo, cerca de 0,5% em peso de corante absorvedor de laser pode ser adicionado às peças moldadas por injeção de
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PMMA ou policarbonato e soldadas usando cerca de 940 nm de luz de diodo laser.
[0194]Em algumas modalidades, uma ou mais das porções podem ser soldadas usando soldagem ultrassônica. Um diretor de energia pode ser configurado para focalizar a energia ultrassônica e gerar uma solda ultrassônica. Em algumas modalidades, a soldagem ultrassônica pode ser realizada entre cerca de 15 kHz e cerca de 40 kHz. Por exemplo, a soldagem ultrassônica pode ser realizada em cerca de 15 kHz, 20 kHz, 30 kHz, 35 kHz e cerca de 40 kHz.
[0195]Adicionalmente ou alternativamente, as porções podem ser fixadas (por exemplo, coladas) usando ligação adesiva. A ligação adesiva pode ser configurada para fabricação contínua de bobinas de alto volume e baixo custo. Por exemplo, a fita dupla face pode ser usada entre a primeira e a segunda camadas e a segunda e a terceira camadas. A fita dupla face pode incluir um substrato revestido em ambos os lados com adesivos de acrílico ou silicone sensíveis à pressão. Em algumas modalidades, a fita dupla face pode variar em espessura entre cerca de 25 microns e cerca de 1000 microns.
[0196]Em algumas modalidades, o dispositivo de microfluidos pode ser embalado em uma bolsa impermeável de folha metálica e pode ainda incluir uma embalagem de dessecante. O dessecante pode minimizar o impacto da umidade em um reagente disposto dentro do dispositivo de microfluidos.
[0197]Conforme usado aqui, os termos cerca de e/ou aproximadamente quando usados em conjunto com valores e/ou faixas numéricas geralmente se referem aos valores e/ou faixas numéricas próximas a um valor e/ou faixa numérica mencionada. Em alguns casos, os termos cerca de e aproximadamente podem significar dentro de ± 10% do valor mencionado. Por exemplo, em alguns casos, cerca de 100 [unidades] pode significar dentro de ± 10% de 100 (por exemplo, de 90 a 110). Os termos cerca de e aproximadamente podem ser usados de forma intercambiável.
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[0198]A descrição anterior, para fins de explicação, usou a nomenclatura específica para fornecer um entendimento completo de várias invenções e modalidades divulgadas neste documento. No entanto, será evidente para um especialista na técnica que detalhes específicos não são necessários para praticar as invenções e modalidades divulgadas. Assim, as descrições anteriores de modalidades específicas das invenções e modalidades correspondentes são apresentadas para fins de ilustração e descrição. Não pretendem ser exaustivos ou limitar a invenção às formas precisas divulgadas; obviamente, muitas modificações e modalidades são possíveis em vista dos ensinamentos acima. As modalidades foram escolhidas e descritas para melhor explicar os princípios das invenções, as modalidades correspondentes e aplicações práticas, de modo a permitir que outros especialistas na técnica utilizem melhor a invenção e várias implementações com várias modificações, conforme adequado ao uso particular contemplado. Pretende-se que as reivindicações a seguir e seus equivalentes definam o escopo da invenção.
[0199]Além disso, qualquer combinação de dois ou mais desses recursos, estrutura, sistemas, artigos, materiais, kits, etapas e/ou métodos, divulgados aqui, se tais recursos, estrutura, sistemas, artigos, materiais, kits, etapas e/ou métodos não são mutuamente inconsistentes, está incluído no escopo inventivo da presente divulgação. Além disso, algumas modalidades das várias invenções divulgadas neste documento podem ser distinguíveis da técnica anterior por especificamente não terem um ou mais recursos/elementos/funcionalidades encontrados em uma referência ou combinação de referências (ou seja, reivindicações direcionadas a essas modalidades podem incluir limitações negativas).
[0200]Toda e qualquer referência a publicações ou outros documentos, incluindo, sem limitação, patentes, pedidos de patente, artigos, páginas da web, livros, etc., apresentados em qualquer lugar do presente pedido, são aqui incorporadas por referência em sua totalidade. Além disso, todas as definições, como aqui definidas e
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90/90 usadas, devem ser entendidas como controle sobre definições de dicionário, definições em documentos incorporados por referência e/ou significados comuns dos termos definidos.
Claims (65)
- REIVINDICAÇÕES1 .Aparelho, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:uma primeira camada que define uma primeira abertura e uma segunda abertura, sendo a primeira camada substancialmente transparente; e uma segunda camada acoplada à primeira camada e definindo um canal de microfluidos que estabelece um caminho de comunicação de fluido entre a primeira abertura e a segunda abertura, pelo menos uma porção da segunda camada sendo substancialmente opaca.
- 2. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a primeira camada é substancialmente transparente a pelo menos uma luz ultravioleta, luz visível e luz infravermelha próxima.
- 3. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o canal de microfluidos é linear em relação a um eixo longitudinal do aparelho.
- 4. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o canal de microfluidos é curvado em relação a um eixo longitudinal do aparelho.
- 5. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o canal de microfluidos é paralelo e desviado de um plano longitudinal central do aparelho.
- 6. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o canal de microfluidos é definido ao longo de um plano longitudinal central do aparelho.
- 7. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que uma altura do canal de microfluidos diminui continuamente da primeira abertura para a segunda abertura.
- 8. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que um lado do canal de microfluidos formado na segunda camada define uma montagem de etapas de modo que uma altura do canal de microfluidos diminua dePetição 870190105925, de 18/10/2019, pág. 101/1352/9 maneira gradual da primeira abertura para a segunda abertura.
- 9.Aparelho, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que uma altura de cada etapa do conjunto de etapas do canal de microfluidos é de cerca de 0,1 mm a cerca de 0,9 mm.
- 10-Aparelho, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a primeira abertura é configurada para receber um fluido e pelo menos uma etapa do conjunto de etapas do canal de microfluidos é configurada para separar um ou mais componentes do fluido.
- 11 .Aparelho, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a primeira abertura é configurada para receber um fluido e cada etapa do conjunto de etapas do canal de microfluidos é configurada para separar um ou mais componentes do fluido.
- 12. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a primeira abertura é maior que a segunda abertura.
- 13. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda um reagente acoplado a um lado do canal de microfluidos.
- 14. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o canal de microfluidos é composto de um material hidrofílico.
- 15. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o canal de microfluidos compreende um revestimento hidrofílico.
- 16. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a primeira camada e a segunda camada são compostas por um ou mais copolímeros de olefina cíclica, acrílica, policarbonato, cíclica (COC) e poliéster.
- 17. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o canal de microfluidos inclui um filtro configurado para separar um ou mais componentes de um fluido recebido no canal de microfluidos.
- 18. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatoPetição 870190105925, de 18/10/2019, pág. 102/1353/9 de que o canal de microfluidos é um primeiro canal de um conjunto de canais.
- 19. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a segunda abertura é uma abertura de um conjunto de aberturas.
- 20. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a primeira abertura está na extremidade proximal da primeira camada e a segunda abertura está na extremidade distai da primeira camada.
- 21. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a segunda camada inclui 0,5% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser.
- 22. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o canal de microfluidos define um volume entre cerca de 1 pl_ e cerca de 1 mL.
- 23. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o aparelho está configurado para receber urina.
- 24. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o aparelho está configurado para receber um ou mais analitos compreendendo um ou mais de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, aglomerados de glóbulos brancos, modelos hialinos, modelos patológicos, células epiteliais escamosas, células epiteliais não escamosas bactérias, leveduras, cristais, oxolato de cálcio monohidratado, oxolato de cálcio, desidrato, ácido úrico, triplo fotosfato, muco e espermatozóide.
- 25. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o aparelho inclui um ou mais fiduciais configurados para indicar uma posição do canal de microfluidos.
- 26.Sistema, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:uma montagem configurada para reter um aparelho, o aparelho compreendendo uma primeira camada que define uma primeira abertura e uma segunda abertura, a primeira camada sendo substancialmente transparente e umaPetição 870190105925, de 18/10/2019, pág. 103/1354/9 segunda camada acoplada à primeira camada e definindo um canal de microfluidos que estabelece um caminho de comunicação de fluido entre a primeira abertura e a segunda abertura, pelo menos uma porção da segunda camada sendo substancialmente opaca, o aparelho configurado para receber um fluido;uma fonte de radiação configurada para emitir um primeiro sinal de luz para iluminar o canal de microfluidos;um detector configurado para receber um segundo sinal de luz, o segundo sinal de luz gerado em resposta à iluminação do canal de microfluidos usando o primeiro sinal de luz; e um controlador acoplado ao detector e compreendendo um processador e memória, em que o controlador está configurado para:receber dados de sinal correspondentes ao segundo sinal de luz recebido pelo detector;gerar dados do analito usando os dados do sinal; e identificar um ou mais analitos do fluido usando os dados do analito.
- 27.Sistema, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que o analito compreende pelo menos um de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, aglomerados de glóbulos brancos, modelos hialinos, modelos patológicos, células epiteliais escamosas, células epiteliais não escamosas, bactérias, leveduras, cristais, cálcio -oxolato de mono-hidrato, oxolato de cálcio, desidrato, ácido úrico, triplo fotosfato, muco e espermatozóide.
- 28.Sistema, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que a montagem inclui uma plataforma configurada para manter o aparelho e mover o aparelho com pelo menos dois graus de liberdade.
- 29.Sistema, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que a fonte de radiação compreende um ou mais dentre um diodo emissor de luz, laser, microscópio e sensor óptico.Petição 870190105925, de 18/10/2019, pág. 104/1355/9
- 30.Sistema, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que o aparelho compreende pelo menos um fiducial configurado para indicar uma posição do canal de microfluidos, e o detector é configurado para representar o pelo menos um fiducial.
- 31.Sistema, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda um dispositivo de entrada acoplado ao controlador, o dispositivo de entrada configurado para controlar o movimento da montagem.
- 32. Método, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:aplicar uma amostra de urina a um aparelho compreendendo uma primeira camada que define uma primeira abertura e uma segunda abertura, a primeira camada sendo substancialmente transparente e uma segunda camada acoplada à primeira camada e definindo um canal de microfluidos que estabelece um caminho de comunicação de fluido entre a primeira abertura e a segunda abertura, sendo pelo menos uma porção da segunda camada substancialmente opaca;emitir um primeiro sinal de luz para iluminar o canal de microfluidos;receber um segundo feixe de luz em um detector, o segundo feixe de luz gerado em resposta à iluminação do canal de microfluidos usando o primeiro sinal de luz;gerar dados de analito a partir do detector; e identificar um ou mais analitos da amostra de urina a partir dos dados do analito.
- 33. Método, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que o analito compreende pelo menos um de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, aglomerados de glóbulos brancos, modelos hialinos, modelos patológicos, células epiteliais escamosas, células epiteliais não escamosas, bactérias, leveduras, cristais, cálcio -oxolato de mono-hidrato, oxolato de cálcio, desidrato, ácido úrico, triplo fotosfato, muco e espermatozóide.Petição 870190105925, de 18/10/2019, pág. 105/1356/9
- 34. Método, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a aplicação de um reagente ao canal de microfluidos.
- 35. Método para fabricar um aparelho, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:formar uma primeira camada que define uma primeira abertura e uma segunda abertura, sendo a primeira camada substancialmente transparente;formar uma segunda camada que define um canal de microfluidos, pelo menos uma porção da segunda camada sendo substancialmente opaca; e ligar a primeira camada à segunda camada, de modo que o canal de microfluidos estabeleça um caminho de comunicação de fluido entre a primeira abertura e a segunda abertura.
- 36. Método, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a aplicação de um tratamento hidrofílico ao canal de microfluidos.
- 37. Método, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que a primeira camada e a segunda camada são formadas usando um ou mais de moldagem por corte em matriz, extrusão e injeção.
- 38. Método, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que a primeira camada e a segunda camada são ligadas usando um ou mais adesivos, soldagem ultrassônica, soldagem a laser e ligação por solventes.
- 39. Método, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADO pelo fato de que a soldagem a laser inclui luz de diodo a laser de 940 nm.
- 40. Método, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos uma das primeira camada e segunda camada inclui pelo menos um de PMMA e policarbonato.
- 41 .Aparelho, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:uma primeira camada que define uma primeira abertura, uma segundaPetição 870190105925, de 18/10/2019, pág. 106/1357/9 abertura e um canal de microfluidos que estabelece um caminho de comunicação de fluido entre a primeira abertura e a segunda abertura, pelo menos uma porção da primeira camada sendo substancialmente opaca; e uma segunda camada acoplada à primeira camada, pelo menos uma porção da segunda camada sendo substancialmente transparente.
- 42. Aparelho, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que a primeira camada é substancialmente transparente a pelo menos uma luz ultravioleta, luz visível e luz infravermelha próxima.
- 43. Aparelho, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que o canal de microfluidos é linear em relação a um eixo longitudinal do aparelho.
- 44. Aparelho, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que o canal de microfluidos é curvado em relação a um eixo longitudinal do aparelho.
- 45. Aparelho, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que o canal de microfluidos é paralelo e desviado de um plano longitudinal central do aparelho.
- 46. Aparelho, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que o canal de microfluidos é definido ao longo de um plano longitudinal central do aparelho.
- 47. Aparelho, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que uma altura do canal de microfluidos diminui continuamente da primeira abertura para a segunda abertura.
- 48. Aparelho, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que a primeira camada é substancialmente transparente a pelo menos uma de luz ultravioleta, luz visível e luz infravermelha próxima.
- 49. Aparelho, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que uma altura de cada etapa do conjunto de etapas do canal de microfluidos é dePetição 870190105925, de 18/10/2019, pág. 107/1358/9 cerca de 0,1 mm a cerca de 0,9 mm.
- 50.Aparelho, de acordo com a reivindicação 49, CARACTERIZADO pelo fato de que a primeira abertura é configurada para receber um fluido e pelo menos uma etapa do conjunto de etapas do canal de microfluidos é configurada para separar um ou mais componentes do fluido.
- 51 .Aparelho, de acordo com a reivindicação 49, CARACTERIZADO pelo fato de que a primeira abertura é configurada para receber um fluido e cada etapa do conjunto de etapas do canal de microfluidos é configurada para separar um ou mais componentes do fluido.
- 52. Aparelho, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que a primeira abertura é maior que a segunda abertura.
- 53. Aparelho, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda um reagente acoplado a um lado do canal de microfluidos.
- 54. Aparelho, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que o canal de microfluidos é composto de um material hidrofílico.
- 55. Aparelho, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que o canal de microfluidos compreende um revestimento hidrofílico.
- 56. Aparelho, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que a primeira camada e a segunda camada são compostas por um ou mais copolímeros de olefina cíclica, acrílica, policarbonato, cíclica (COC) e poliéster.
- 57. Aparelho, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que o canal de microfluidos inclui um filtro configurado para separar um ou mais componentes de um fluido recebido no canal de microfluidos.
- 58. Aparelho, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que o canal de microfluidos é um primeiro canal de um conjunto de canais.
- 59. Aparelho, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que a segunda abertura é uma abertura de um conjunto de aberturas.Petição 870190105925, de 18/10/2019, pág. 108/1359/9
- 60.Aparelho, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que a primeira abertura está na extremidade proximal da primeira camada e a segunda abertura está na extremidade distai da primeira camada.
- 61 .Aparelho, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que a primeira camada inclui 0,5% em peso de pelo menos um de negro de fumo e um corante absorvente de laser.
- 62. Aparelho, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que o canal de microfluidos define um volume entre cerca de 1 μΙ_ e cerca de 1 mL.
- 63. Aparelho, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que o aparelho está configurado para receber urina.
- 64. Aparelho, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que o aparelho está configurado para receber um ou mais analitos compreendendo um ou mais de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, aglomerados de glóbulos brancos, modelos hialinos, modelos patológicos, células epiteliais escamosas, células epiteliais não escamosas bactérias, leveduras, cristais, oxolato de cálcio monohidratado, oxolato de cálcio, desidrato, ácido úrico, triplo fotosfato, muco e espermatozóide.
- 65. Aparelho, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que o aparelho inclui um ou mais fiduciais configurados para indicar uma posição do canal de microfluidos.
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