BR112019021040A2 - Métodos para determinação da função renal - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a sistemas e métodos para determinação da taxa de filtragem glomerular renal ou avaliação da função renal em um paciente com necessidade dos mesmos. o método inclui administração de um composto pirazina de fórmula (i) a um paciente e monitoramento da taxa em que os rins do paciente eliminam a pirazina da circulação sistêmica do paciente. o composto pirazina fluoresce quando exposto à radiação eletromagnética que é detectada usando um ou mais sensores. a taxa na qual a fluorescência diminui no paciente é usada para calcular a taxa de filtragem glomerular renal no paciente.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MÉTODOS PARA DETERMINAÇÃO DA FUNÇÃO RENAL.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se em geral a métodos e composições farmacêuticas compreendendo derivados de pirazina para avaliar a função renal de um paciente com necessidade dos mesmos.
[002] Insuficiência renal aguda (ARF) é uma doença comum em pacientes internados em hospitais médico-cirúrgicos gerais. Aproximadamente metade dos pacientes que desenvolvem ARF morre ou diretamente de ARF ou de complicações associadas com uma condição médica subjacente, enquanto os sobreviventes lidam com aumentos acentuados em morbidez e hospitalização prolongada. Diagnóstico precoce é geralmente acreditado ser importante porque insuficiência renal é frequentemente assintomática e tipicamente requer rastreamento cuidadoso de marcadores da função renal no sangue. Monitoramento dinâmico de funções renais de pacientes é desejável a fim de minimizar o risco de insuficiência renal aguda causada por várias condições clínicas, fisiológicas e patológicas. Tal monitoramento dinâmico tende a ser particularmente importante no caso de pacientes criticamente doentes ou lesionados porque uma grande porcentagem desses pacientes tende a lidar com risco de falência múltipla de órgãos (MOF) potencialmente resultando em morte. MOF é uma falência sequencial dos pulmões, fígado e rins e é incitada por uma ou mais de lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS), hipermetabolismo, hipotensão, foco inflamatório persistente e síndrome de sepse. As características histológicas comuns de hipotensão e choque levando à MOF geralmente inclui necrose de tecido, congestão vascular, edemas intersticial e celular, hemorragia e microtrombos. Essas mudanças geralmente afetam os pulmões, fígado, rins, intestino, glândulas adrenais, cérebro e pâncreas em ordem
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2/97 decrescente de frequência. A transição a partir de estágios iniciais de trauma para MOF clínica geralmente corresponde a um grau particular de falências hepática e renal bem como uma mudança em risco de mortalidade de a partir de cerca de 30% até cerca de 50%.
[003] Tradicionalmente, função renal de um paciente tem sido determinada usando medições brutas de níveis de creatinina da produção de urina e no plasma do paciente. Esses valores são frequentemente enganadores porque tais valores são afetados pela idade, estado de hidratação, perfusão renal, massa muscular, ingestão alimentar e muitas outras variáveis clínicas e antropométricas. Ainda, um valor único obtido várias horas após amostragem pode ser difícil de relacionar com outros eventos fisiológicos tais como pressão sanguínea, débito cardíaco, estado de hidratação e outros eventos clínicos específicos (por exemplo, hemorragia, bacteremia, ajustes de ventilador e outros).
[004] Doença Renal Crônica (CKD) é uma condição médica caracterizada na perda gradual de função renal com o tempo. Ela inclui condições que danificam os rins e diminuem sua habilidade em remover apropriadamente produtos de refugo do sangue de um indivíduo. Complicações de CKD incluem pressão sanguínea alta, anemia (contagem sanguínea baixa), ossos fracos, saúde nutricional pobre e dano ao nervo em adição a um risco aumentado de doença cardíaca. De acordo com a National Kidney Foundation, aproximadamente dois terços de todos os casos de CKD são causados por diabetes ou hipertensão. Em adição a uma história familiar de doença renal, outros fatores de risco incluem idade, etnia, hipertensão e diabetes. A taxa de filtragem glomerular renal (GFR) é o melhor teste para determinar o nível de função renal e avaliar o estágio da CKD de um paciente.
[005] A GFR é um teste importante para determinar o nível de função renal que determina o estado de CKD. Como mostrado na Ta
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3/97 bela 1 e na Figura 28, quanto menor a GFR, mais séria é a CKD. A GFR pode ser estimada com base em um teste sanguíneo medindo o nível de creatinina no sangue em combinação com outros fatores. Métodos mais precisos, e então mais úteis, requerem a injeção de uma substância endógena em um paciente seguido por monitoramento cuidadoso de produção de urina durante um período de tempo. Esses são frequentemente agentes de contraste (CA) que podem causar problemas renais por si só. Radioisótopos ou anéis aromáticos iodados são duas categorias comuns de CAs que são usados para determinação de GFR.
Tabela 1
Estágio | Descrição | GFR |
Em risco aumentado | Aumento de fatores de risco (por exemplo, diabetes, pressão sanguínea alta, história familiar, idade, etnia) | >90 |
1 | Dano renal com função renal normal | >90 |
2 | Dano renal com perda leve de função renal | 60-89 |
3a | Perda leve a moderada de função renal | 44-59 |
3b | Perda moderada a grave de função renal | 30-44 |
4 | Perda grave de função renal | 15-29 |
5 | Insuficiência renal, diálise necessária | < 15 |
[006] Nefropatia Induzida por Contraste (CIN) é uma complicação séria ligada ao uso de radioisótopos e CAs iodados. É pensado que CIN seja causada ou por vasoconstrição renal ou lesão tubular causada pelo CA. A definição de CIN varia de estudo para estudo, mas a definição mais comum, com base nos sintomas sentidos pelo paciente, inclui um aumento em creatinina no soro em pelo menos 25% acima da linha basal ocorrendo dois a cinco dias após exposição ao CA na ausência de outras causas de insuficiência renal aguda. CIN pode ser fatal para até 20% de pacientes hospitalizados devido a essas compli
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4/97 cações. Quanto mais grave a CKD, maior o risco para CIN. Desta maneira, a maioria dos pacientes com necessidade de dados de GFR precisos estão em maior risco de desenvolver algumas vezes complicações fatais na obtenção de dados.
[007] Com relação a procedimentos de monitoramento renal convencionais, uma aproximação de uma taxa de filtragem glomerular do paciente (GFR) pode ser feita através de um procedimento de coleta de urina de 24 horas que (como o nome sugere) tipicamente requer cerca de 24 horas para coleta de urina, várias horas mais para análise e uma técnica de coleta no leito meticulosa. Infelizmente, a demora indesejável e duração significante deste procedimento convencional podem reduzir a probabilidade de tratar efetivamente o paciente e/ou salvar o(s) rim(s). Como um inconveniente adicional para este tipo de procedimento, dados repetidos tendem a ser igualmente tão incômodos de obter quanto os dados originalmente adquiridos.
[008] Ocasionalmente, mudanças em creatinina no soro de um paciente devem ser ajustadas com base em valores de medição tais como os eletrólitos da urina do paciente e osmolalidade bem como cálculos derivados tais como índice de insuficiência renal e/ou excreção fracional de sódio. Tais ajustes de creatinina no soro tendem indesejavelmente a requerer coleta contemporânea de amostras adicionais de soro e/ou urina e, após alguma demora, mais cálculos. Frequentemente, a dosagem de medicação é ajustada para função renal e então pode ser igualmente tão imprecisa, igualmente demorada e tão difícil de reavaliar quanto os valores medidos e cálculos sobre os quais a dosagem é baseada. Finalmente, decisões clínicas na população criticamente doente são frequentemente igualmente tão importantes em seu tempo de tomada quanto em sua precisão.
[009] É conhecido que substâncias aniônicas, hidrofílicas, são geralmente capazes de ser excretadas pelos rins. Eliminação renal
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5/97 tipicamente ocorre através de duas vias: filtragem glomerular e secreção tubular. Secreção tubular pode ser caracterizada como um processo de transporte ativo e, desta maneira, as substâncias que são eliminadas através desta via tipicamente exibem propriedades específicas com relação a tamanho, carga e lipofilicidade.
[0010] A maioria das substâncias que passa pelos rins é filtrada através dos glomérulos (um grupo entrelaçado pequeno de capilares no corpo malpighiano do rim). Exemplos de substâncias exógenas capazes de eliminação pelo rim através de filtragem glomerular (daqui em diante referidas como agentes GFR) são mostrados na Figura 1 e incluem creatinina (1), o-iodo-hipurano (2) e 99mTc-DTPA (3). Exemplos de substâncias exógenas que são capazes de sofrer eliminação renal através de secreção tubular incluem 99mTc-MAG3 (4) e outras substâncias conhecidas na técnica. 99mTc-MAG3 (4) é também amplamente usada para avaliar função renal através de cintilografia gama bem como através de medição do fluxo sanguíneo renal. Como um inconveniente para as substâncias ilustradas na Figura 1, o-iodo-hipurano (2), 99mTc-DTPA (3) e 99mTc-MAG3 (4) incluem radioisótopos para permitir que as mesmas sejam detectadas. Mesmo se análogos não radioativos (por exemplo, tal como um análogo de o-iodo-hipurano (2)) ou outras substâncias não radioativas tivessem que ser usados para monitoramento da função renal, tal monitoramento tipicamente necessitaria o uso de radiação ultravioleta indesejável para excitação dessas substâncias.
[0011] Derivados de pirazina são conhecidos na técnica para uso em monitoramento renal, incluindo aqueles descritos nas US 8.155.000, US 8.664.392, US 8.697.033, US 8.722.685, US 8.778.309, US 9.005.581, US 9.114.160, US 9.283.288, US 9.376.399 e US 9.480.687, que são aqui incorporadas a título de referência em sua totalidade.
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BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[0012] Em um aspecto, é descrito aqui um composto de Fórmula I, em que cada um de
Fórmula I
[0013] X1 e X2 é independentemente -CO2R1, -CONR1R2, -CO(AA) ou -CONH(PS); cada um de Y1 e Y2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -NR1R2 e ,(CH2)m
-N 'z1 (0η2)/
J
[0014] Z1 é uma ligação simples, -CR1R2-, -O-, -NR1-, -NCOR1-, -S, -SO- ou -SO2-; cada um de R1 a R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -CH2(CHOH)aH, -CH2(CHOH)aCH3, CH2(CHOH)aCO2H, -(CHCO2H)aCO2H, -(CH2CH2O)cH, (CH2CH2O)cCH3, -(CH2)aSO3H, -(CH2)aSO3-, -(CH2)aSO2H, -(CH2)aSO2·, -(CH2)aNHSO3H, -(CH2)aNHSO3-, -(CH2)aNHSO2H, -(CH2)aNHSO2·,(CH2)aPO4H3, -(CH2)aPO4H2-, -(CH2)aPO4H2-, -(CH2)aPO4 3-, (CH2)aPO3H2, -(CH2)aPO3H’ e -(CH2)aPO3 2’; AA é uma cadeia peptídica compreendendo um ou mais aminoácidos selecionados do grupo consistindo em aminoácidos naturais ou não naturais, unidos por ligações peptídicas ou amida e cada caso de AA pode ser igual ou diferente do outro caso; PS é uma cadeia de polissacarídeo sulfatada ou não sulfatada compreendendo uma ou mais unidades monossacarídeo conectadas por ligações glicosídicas; e 'a' é um número de a partir de 1 a 10, 'c' é um número de a partir de 1 a 100 e cada um de 'm' e 'n' é independentemente um número de a partir de 1 a 3.
[0015] Em um outro aspecto, é descrito aqui um sistema para determinação de uma GFR em um paciente com necessidade do mes
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7/97 mo. O sistema compreende um dispositivo de computação, um dispositivo de exibição comunicativamente acoplado ao dito dispositivo de computação, uma fonte de energia que é operativamente acoplada ao dito dispositivo de computação e mantém isolamento elétrico do sistema de fontes de energias externas, um ou mais cabeçotes sensores acoplados operativamente ao dito dispositivo de computação e pelo menos um agente rastreador configurado para emitir energia espectral quando exposto à radiação eletromagnética. O dispositivo de computação é configurado para operar e controlar os ditos cabeçotes sensores, registrar uma ou mais medições enviadas a partir dos cabeçotes sensores e calcular a GFR do dito paciente com base nas ditas medições. O um ou mais cabeçotes sensores compreendem pelo menos uma fonte de radiação eletromagnética e são configurados para gerar e aplicar radiação eletromagnética, detectar e medir a energia espectral emitida pelo dito agente rastreador e transmitir a dita medição emitida pelo dito agente rastreador para o dito dispositivo de computação. O agente rastreador é configurado para ser administrado ao dito paciente e emitir energia espectral que é detectável pelos ditos cabeçotes sensores quando exposto à radiação eletromagnética.
[0016] Em ainda um outro aspecto, é descrito aqui um sistema para determinar transdermalmente uma GFR normalizada pelo tamanho do corpo em um paciente. O sistema compreende um dispositivo de computação, um dispositivo de exibição acoplado comunicativamente ao dito dispositivo de comunicação, uma fonte de energia que é operativamente acoplada ao dito dispositivo de computação e mantém isolamento elétrico do sistema de fontes de energia externas, um ou mais cabeçotes sensores operativamente acoplados ao dito dispositivo de computação e pelo menos um agente rastreador configurado para emitir energia espectral quando exposto à radiação eletromagnética. O um ou mais cabeçotes sensores compreendem pelo menos uma fonte de
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8/97 radiação eletromagnética e são configurados para gerar e aplicar radiação eletromagnética, detectar e medir a energia espectral emitida pelo dito agente rastreador e transmitir a dita medição emitida pelo dito agente rastreador para o dito dispositivo de computação. O agente rastreador é configurado para ser administrado ao dito paciente e emitir energia espectral que é detectável pelos ditos cabeçotes sensores quando exposto à radiação eletromagnética. O dispositivo de computação é configurado para operar e controlar os ditos cabeçotes sensores, registrar uma ou mais medições enviadas a partir dos ditos cabeçotes sensores, determinar um parâmetro de declínio a partir da energia espectral medida durante uma janela de tempo de medição, determinar uma métrica de qualidade associada com a energia espectral medida na janela de tempo de medição, usar a métrica de qualidade para avaliar se a determinação do parâmetro de declínio é suficientemente precisa, e se não, aumentar a janela de tempo de medição até que a avaliação da métrica de qualidade indique precisão suficiente, converter o parâmetro de declínio em um corrigido pelo tamanho do corpo ou volume de distribuição (Vd) da medição normalizada do agente rastreador de GFR e relatar o resultado no mostrador.
[0017] Em ainda um outro aspecto, é descrito aqui um método para determinação de uma taxa de filtragem glomerular (GFR) em um paciente com necessidade do mesmo. O método compreende administrar ao dito paciente um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, medição de uma concentração do composto de Fórmula I no dito paciente durante uma janela de tempo de medição, e determinação da GFR no dito paciente, em que no composto de Fórmula I, cada um de X1 e X2 é independentemente
Fórmula I
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[0018] -CO2R1, -CONR1R2, -CO(AA) ou -CONH(PS); cada um de
Y1 e Y2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em NR1R2e ,(CH2)m
-N 'z1 (0η2)/
J
[0019] Z1 é uma ligação simples, -CR1R2-, -O-, -NR1-, -NCOR1-, -S-, -SO- ou -SO2-; cada um de R1 a R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -CH2(CHOH)aH, -CH2(CHOH)aCH3, CH2(CHOH)aCO2H, -(CHCO2H)aCO2H, -(CH2CH2O)cH, (CH2CH2O)cCH3, -(CH2)aSO3H, -(CH2)aSO3-, -(CH2)aSO2H, -(CH2)aSO2·, -(CH2)aNHSO3H, -(CH2)aNHSO3-, -(CH2)aNHSO2H, -(CH2)aNHSO2·,(CH2)aPO4H3, -(CH2)aPO4H2-, -(CH2)aPO4H2-, -(CH2)aPO4 3-, (CH2)aPO3H2, -(CH2)aPO3H- e -(CH2)aPO3 2’; AA é uma cadeia peptídica compreendendo um ou mais aminoácidos selecionados do grupo consistindo em aminoácidos naturais ou não naturais, unidos por ligações peptídicas ou amida e cada caso de AA pode ser igual ou diferente do outro caso; PS é uma cadeia de polissacarídeo sulfatada ou não sulfatada compreendendo uma ou mais unidades monossacarídeo conectadas por ligações glicosídicas; e 'a' é um número de a partir de 1 a 10, 'c' é um número de a partir de 1 a 100 e cada um de 'm' e 'n' é independentemente um número de a partir de 1 a 3.
[0020] Em ainda um outro aspecto, é descrito aqui um método de avaliação de função renal em um paciente. O método compreende administração de um composto fluorescente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao dito paciente, exposição do dito composto fluorescente à radiação eletromagnética, desta maneira fazendo com que energia espectral emane a partir do dito composto fluorescente; detecção da energia espectral emanada a partir do dito composto fluorescente; e avaliação da função renal do paciente com base na energia espectral detectada.
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BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0021] A Figura 1 ilustra vários agentes de contraste conhecidos para monitoramento da função renal.
[0022] A Figura 2 é uma ilustração de um sistema para monitoramento da GFR em um paciente.
[0023] As Figuras 3A, 3B, 3C e 3D são gráficos da eliminação de MB-102 ilustrando um modelo farmacocinético de dois compartimentos em quatro pacientes diferentes tendo valores de GFR diferentes variando de 120 mL/min (3A) e 25 mL/min (3D).
[0024] A Figura 4 é um gráfico de comparação da GFR determinada usando MB-102 comparado com Omnipaque®.
[0025] A Figura 5 é um gráfico em barras da recuperação percentual de MB-102 a partir da urina de pacientes humanos após 12 horas.
[0026] A Figura 6 é um gráfico em barras da meia-vida da concentração no plasma de MB-102 em pacientes humanos.
[0027] A Figura 7 é um gráfico mostrando a correlação com o tempo entre a concentração no plasma de MB-102 e a intensidade de fluorescência transdermal, em um paciente com uma GFR de 117 mL/min/1,73 m2.
[0028] A Figura 8 é um gráfico mostrando a correlação com o tempo entre a concentração no plasma de MB-102 e a intensidade de fluorescência transcutânea, em um paciente com uma GFR de 61 mL/min/1,73 m2.
[0029] A Figura 9 é um gráfico mostrando a correlação com o tempo entre a concentração no plasma de MB-102 e a intensidade de fluorescência transcutânea em um paciente com uma GFR de 23 mL/min/1,73 m2.
[0030] A Figura 10 é um gráfico correlacionando a GFR transdermalmente prevista com a GFR medida no plasma determinada usando MB-102 e normalizada para área de superfície corporal do indivíduo
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11/97 (método de exclusão de discrepante 1; método de deslocamento híbrido).
[0031] A Figura 11 é um gráfico correlacionando a GFR transdermalmente prevista com a GFR medida no plasma determinada usando MB-102 e normalizada para o volume de distribuição do agente rastreador dentro do indivíduo (método de exclusão de discrepante 1; método de deslocamento híbrido).
[0032] A Figura 12 é um gráfico correlacionando a GFR determinada no plasma com a taxa de eliminação de fluorescência transcutânea: GFR por loexol, Não normalizada (Nenhuma exclusão de discrepante; método de ajuste de deslocamento fixo).
[0033] A Figura 13 é um gráfico correlacionando a GFR determinada no plasma com a taxa de eliminação de fluorescência transcutânea: GFR por loexol, Normalizada para BSA (Nenhuma exclusão de discrepante; método de ajuste de deslocamento fixo).
[0034] A Figura 14 é um gráfico correlacionando a GFR determinada no plasma com a taxa de eliminação de fluorescência transcutânea: GFR por loexol, Normalizada para Vd (Método 1) (Nenhuma exclusão de discrepante; método de ajuste de deslocamento fixo).
[0035] A Figura 15 é um gráfico correlacionando a GFR determinada no plasma com a taxa de eliminação de fluorescência transcutânea: GFR por MB-102, Não normalizada (Nenhuma exclusão de discrepante; método de ajuste de deslocamento fixo).
[0036] A Figura 16 é um gráfico correlacionando a GFR determinada no plasma com a taxa de eliminação de fluorescência transcutânea: GFR por MB-102, Normalizada para BSA (Sem exclusão de discrepante; método de ajuste de deslocamento fixo).
[0037] A Figura 17 é um gráfico correlacionando a GFR determinada no plasma com a taxa de eliminação de fluorescência transcutânea: GFR por MB-102, Normalizada para Vd, Método 1 (nenhuma ex
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12/97 clusão de discrepante; método de ajuste de deslocamento fixo).
[0038] A Figura 18 é um gráfico correlacionando a GFR determinada no plasma com a taxa de eliminação de fluorescência transcutânea: GFR por MB-102, Normalizada para Vd, Método 2 (Nenhuma exclusão de discrepante; método de ajuste de deslocamento fixo).
[0039] A Figura 19 é um gráfico correlacionando a GFR determinada no plasma com a taxa de eliminação de fluorescência transcutânea: Método de Deslocamento Variável (Nenhuma exclusão de discrepante; determinação de GFR através de MB-102 com normalização de Vd método 2).
[0040] A Figura 20 é um gráfico correlacionando a GFR determinada no plasma com a taxa de eliminação de fluorescência transcutânea: Método de Deslocamento Híbrido (Nenhuma exclusão de discrepante; determinação de GFR através de MB-102 com normalização para Vd método 2).
[0041] A Figura 21 é um gráfico correlacionando a GFR determinada no plasma com a taxa de eliminação de fluorescência transcutânea: Método de Exclusão de Discrepante 1 (Método de Deslocamento Híbrido; determinação de GFR através de MB-102 normalizada para BSA).
[0042] A Figura 22 é um gráfico correlacionando a GFR determinada no plasma com a taxa de eliminação de fluorescência transcutânea: Método de Exclusão de Discrepante 1 (Método de Deslocamento Híbrido; determinação de GFR através de MB-102 com normalização para Vd método 2).
[0043] A Figura 23 é um gráfico correlacionando a GFR determinada no plasma com a taxa de eliminação de fluorescência transcutânea: Método de Exclusão de Discrepante 2 (Método de Deslocamento Híbrido; determinação de GFR através de MB-102 normalizada para BSA).
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[0044] A Figura 24 é um gráfico correlacionando a GFR determinada no plasma com a taxa de eliminação de fluorescência transcutânea: Método de Exclusão de Discrepante 2 (Método de Deslocamento Híbrido; determinação de GFR através de MB-102 com normalização para Vd método 2).
[0045] A Figura 25 é um gráfico sumarizando a otimização da transição de RDTC para determinação do método de deslocamento usado no ajuste de RDTC.
[0046] A Figura 26 é um gráfico sumarizando a otimização do Limiar de Erro Discrepante para a Constante de Taxa de Declínio de Fluorescência.
[0047] A Figura 27 é um gráfico sumarizando otimização do Limiar de Erro Discrepante para GFR determinada no plasma.
[0048] A Figura 28 é uma ilustração gráfica dos 5 estágios de doença renal crônica através de GFR.
[0049] A Figura 29a é um gráfico de eGFR vs. GFR determinada por PK no plasma, normalizada para área de superfície corporal do indivíduo (nGFR). Superposta no gráfico está uma grade de erro, indicando precisão de diagnóstico, pelo número de estágios de CKD. Medições se encaixando em uma grade com apenas lados verdes seriam corretamente diagnosticadas por eGFR. Medições se encaixando em uma grade com ambos os lados verde e amarelo seriam diagnosticadas incorretamente por eGFR por um estágio de CKD. Medições se encaixando em uma grade com ambos os lados amarelo e vermelho seriam incorretamente diagnosticadas por eGFR por dois estágios de CKD.
[0050] A Figura 29b é um gráfico de GFR determinada transdermalmente (tGFR) vs. GFR determinada PK no plasma, normalizada para área de superfície corporal do indivíduo (nGFR). Superposta sobre o gráfico está uma grade de erro, indicando precisão de diagnósti
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14/97 co, pelo número de estágios de CKD. Medições se encaixando em uma grade com apenas lados verdes seriam corretamente diagnosticadas por tGFR. Medições se encaixando em uma grade com ambos os lados verde e amarelo seriam incorretamente diagnosticadas por tGFR por um estágio de CKD. Medições se encaixando em uma grade com ambos os lados amarelo e vermelho seriam incorretamente diagnosticadas por tGFR por dois estágios de CKD.
[0051] A Figura 29c é um gráfico de GFR determinada transdermalmente (tGFR) vs. GFR determinada por PK no plasma, normalizada para o volume de distribuição do agente rastreador dentro do indivíduo (nGFR). Superposta sobre o gráfico está uma grade de erro, indicando precisão de diagnóstico, pelo número de estágios de CKD. Medições se encaixando em uma grade com apenas lados verdes seriam corretamente diagnosticadas por tGFR. Medições se encaixando em uma grade com ambos os lados verde e amarelo seriam incorretamente diagnosticadas por tGFR por um estágio de CKD. Medições se encaixando em uma grade com ambos os lados amarelo e vermelho seriam incorretamente diagnosticadas por tGFR por dois estágios de CKD.
[0052] A Figura 30 é um gráfico de GFR medida transdermalmente determinada automaticamente em dois sítios de corpo em tempo real.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0053] Todas as referências aqui à pirazina, derivado de pirazina, molécula de pirazina, composto pirazina ou análogo de pirazina se aplicam a todos os compostos de Fórmula I. Adicionalmente cada referência à pirazina inclui todos os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma a menos que especificamente de outro modo declarado. Formas de sal podem ser carregadas ou não carregadas, e podem ser protonadas para formar o cátion apropriado ou desprotonadas para formar o ânion apropriado. Todos os aspectos e modalidades
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15/97 descritos aqui são aplicados a compostos de Fórmula I, e exemplos específicos são ilustrativos e não limitantes para o escopo da descrição.
[0054] Em um aspecto, é descrito aqui um derivado de pirazina de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Fórmula I
[0055] em que cada um de X1 e X2 é independentemente -CO2R1, CONR1R2, -CO(AA) ou -CONH(PS); cada um de Y1 e Y2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -NR1R2 e ,(CH2)m
-N V (CH2)/ J
[0056] Z1 é uma ligação simples, -CR1R2-, -O-, -NR1-, -NCOR1-, -S, -SO- ou -SO2-; cada um de R1 a R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -CH2(CHOH)aH, -CH2(CHOH)aCH3, CH2(CHOH)aCO2H, -(CHCO2H)aCO2H, -(CH2CH2O)cH, (CH2CH2O)cCH3, -(CH2)aSO3H, -(CH2)aSO3-, -(CH2)aSO2H, -(CH2)aSO2·, -(CH2)aNHSO3H, -(CH2)aNHSO3-, -(CH2)aNHSO2H, -(CH2)aNHSO2·,(CH2)aPO4H3, -(CH2)aPO4H2-, -(CH2)aPO4H2-, -(CH2)aPO4 3-, (CH2)aPO3H2, -(CH2)aPO3H- e -(CH2)aPO3 2’; AA é uma cadeia peptídica compreendendo um ou mais aminoácidos selecionados do grupo consistindo em aminoácidos naturais ou não naturais, unidos por ligações peptídicas ou amida e cada caso de AA pode ser igual ou diferente do outro caso; PS é uma cadeia de polissacarídeo sulfatada ou não sulfatada compreendendo uma ou mais unidades monossacarídeo conectadas por ligações glicosídicas; e 'a' é um número de a partir de 1 a 10, 'c' é um número de a partir de 1 a 100 e cada um de 'm' e 'n' é independentemente um número de a partir de 1 a 3. Em um outro aspecto,
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16/97 'a' é um número de a partir de 1 a 10. Em ainda um outro aspecto, 'a' é 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.
[0057] Em alguns aspectos, pelo menos um de X1 e X2 é -CO(PS) ou -CO(AA). Em ainda um outro aspecto, X1 e X2 são -CO(AA).
[0058] (AA) é uma cadeia peptídica compreendendo um ou mais aminoácidos naturais ou não naturais unidos por ligações peptídicas. A cadeia peptídica (AA) pode ser um aminoácido único, uma cadeia homopolipeptídica ou uma cadeia heteropolipeptídica, e pode ser de qualquer comprimento apropriado. Em algumas modalidades, o aminoácido natural ou não natural é um α-aminoácido. Em ainda um outro aspecto, o α-aminoácido é um D-a-aminoácido ou um L-a-aminoácido. Em uma cadeia polipeptídica compreendendo dois ou mais aminoácidos, cada aminoácido é selecionado independentemente do(s) outro(s) em todos os aspectos, incluindo, mas não limitado a, a estrutura da cadeia lateral e a estereoquímica. Por exemplo, em algumas modalidades, a cadeia peptídica pode incluir 1 a 100 aminoácidos, 1 a 90 aminoácidos, 1 a 80 aminoácidos, 1 a 70 aminoácidos, 1 a 60 aminoácidos, 1 a 50 aminoácidos, 1 a 40 aminoácidos, 1 a 30 aminoácidos, 1 a 20 aminoácidos ou até mesmo 1 a 10 aminoácidos. Em algumas modalidades, a cadeia peptídica pode incluir 1 a 100 a-aminoácidos, 1 a 90 a-aminoácidos, 1 a 80 a-aminoácidos, 1 a 70 a-aminoácidos, 1 a 60 a-aminoácidos, 1 a 50 a-aminoácidos, 1 a 40 a-aminoácidos, 1 a 30 a-aminoácidos, 1 a 20 α-aminoácidos ou até mesmos 1 a 10 aaminoácidos. Em algumas modalidades, o aminoácido é selecionado do grupo consistindo em D-alanina, D-arginina, D-asparagina, ácido Daspártico, D-cisteína, ácido D-glutâmico, D-glutamina, glicina, Dhistidina, D-homosserina, D-isoleucina, D-leucina, D-lisina, Dmetionina, D-fenilalanina, D-prolina, D-serina, D-treonina, D-triptofano, D-tirosina e D-valina. Em algumas modalidades, os α-aminoácidos da cadeia peptídica (AA) são selecionados do grupo consistindo em argi
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17/97 nina, asparagina, ácido aspártico, ácido glutâmico, glutamina, histidina, homosserina, lisina e serina. Em algumas modalidades, os aaminoácidos da cadeia peptídica (AA) são selecionados do grupo consistindo em ácido aspártico, ácido glutâmico, homosserina e serina. Em algumas modalidades, a cadeia peptídica (AA) refere-se a um amino único (por exemplo, ácido D-aspártico ou D-serina).
[0059] Em algumas modalidades, (AA) é um aminoácido único selecionado do grupo consistindo em 21 aminoácidos essenciais. Em outros aspectos, AA é selecionado do grupo consistindo em Darginina, D-asparagina, ácido D-aspártico, ácido D-glutâmico, Dglutamina, D-histidina, D-homosserina, D-lisina e D-serina. Preferivelmente, AA é ácido D-aspártico, glicina, D-serina ou D-tirosina. Sobretudo preferivelmente, AA é D-serina.
[0060] Em algumas modalidades, (AA) é um β-aminoácido. Exemplos de β-aminoácidos incluem, mas não estão limitados a, βfenilalanina, β-alanina, ácido 3-amino-3-(3-bromofenil)propiônico, ácido
3-aminobutanoico, ácido cis-2-amino-3-ciclopenteno-1-carboxílico, ácido trans-2-amino-3-ciclopenteno-1-carboxílico, ácido 3aminoisobutírico, ácido 3-amino-2-fenilpropiônico, ácido 3-amino-4-(4bifenil)butírico, ácido cis-3-amino-cicloexanocarboxílico, ácido trans-3amino-cicloexanocarboxílico, ácido 3-amino-ciclopentanocarboxílico, ácido 3-amino-2-hidróxi-4-fenilbutírico, ácido 2(aminometil)fenilacético, ácido 3-amino-2-metilpropiônico, ácido 3amino-4-(2-naftil)butírico, ácido 3-amino-5-fenilpentanoico, ácido 3amino-2-fenilpropiônico, 4-bromo^-Phe-OH, 4-cloro^-Homofe-OH, 4cloro^-Phe-OH, 2-ciano^-Homofe-OH, 2-ciano^-Homof-OH, 4-cianoβ-Homof-OH, 3-ciano^-Phe-OH, 4-ciano^-Phe-OH, 3,4-dimetóxi^Phe-OH, Y,Y-difeni^-Homoala-OH, 4-fluor^-Phe-OH, β-Gln-OH, βHomoala-OH, β-Homoarg-OH, β-Homogln-OH, β-Homoglu-OH, βHomohip-OH, β-Homoleu-OH, β-Homolis-OH, β-Homomet-OH, β2
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18/97 homofenilalanina, β-Homofe-OH, p3-Homopro-OH, β-Homoser-OH, βHomotr-OH, β-Homotrp-OH, β-Homotrp-OMe, β-Homotir-OH, β-LeuOH, β-Leu-OH, β-Ι_γ8(Ζ)-ΟΗ, 3-metóxi^-Phe-OH, 3-metóxi^-Phe-OH,
4-ΓΠθίόχί-β-ΡίΊθ-ΟΗ, 4-meti^-Homofe-OH, 2-metil^-Phe-OH, 3-metilβ-Phe-OH, 4-ΓΠθίίΙ-β-ΡίΊθ-ΟΗ, β-Phe-OH, 4-(4-piridil)^-Homoala-OH,
2-(trifluormetil)^-Homofe-OH, 3-(trifluormetil)^-Homof-OH, 4(trifluormetil)^-Homofe-OH, 2-(trifluormetil)^-Phe-OH, 3-(trifluormetil)β-Phe-OH, 4-(trifluormetil)^-Phe-OH, β-Tyr-OH, 3(benzilamino)propionato de etila, β-Ala-OH, ácido 3-(amino)-5hexenoico, ácido 3-(amino)-2-metilpropiônico, ácido 3-(amino)-2metilpropiônico, ácido 3-(amino)-4-(2-naftil)butírico, 3,4-difluor^Homofe-OH, γ,γ-όίίθηίΙ-β-ΗοιτιοθΙθ-ΟΗ, 4-fluor^-Homofe-OH, β-GlnOH, β-Homoala-OH, β-Homoarg-OH, β-Homogln-OH, β-Homoglu-OH, β-Homohip-OH, β-Homoile-OH, β-Homoleu-OH, β-Homolis-OH, βHomomet-OH, β-Homofe-OH, β3-ήοπορΓθΙίη3, β-Homotr-OH, βHomotrp-OH, β-Homotir-OH, β-Leu-OH, 2-metil^-Homofe-OH, 3-metilβ-Homofe-OH, β-Phe-OH, 4-(3-piridil)^-Homoala-OH, 3-(trifluormetil)β-Homof-OH, ácido β-Glutâmico, β-Homoalanina, ácido βHomoglutâmico, β-Homoglutamina, β-Homoidroxiprolina, βHomoisoleucina, β-Homoleucina, β-Homometionina, βHomofenilalanina, β-Homoprolina, β-Homosserina, β-Homotreonina, βHomotriptofano, β-Homotirosina, β-Leucina, β-Fenilalanina, ácido pirrolidino-3-carboxílico e β-Dab-OH.
[0061] (PS) é uma cadeia de polissacarídeo sulfatada ou não sulfatada incluindo uma ou mais unidades monossacarídeo conectadas por ligações glicosídicas. A cadeia de polissacarídeo (PS) pode ser de qualquer comprimento apropriado. Por exemplo, em algumas modalidades, a cadeia de polissacarídeo pode incluir 1 a 100 unidades monossacarídeo, 1 a 90 unidades monossacarídeo, 1 a 80 unidades monossacarídeo, 1 a 70 unidades monossacarídeo, 1 a 60 unidades mo
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19/97 nossacarídeo, 1 a 50 unidades monossacarídeo, 1 a 40 unidades monossacarídeo, 1 a 30 unidades monossacarídeo, 1 a 20 unidades monossacarídeo ou até mesmo 1 a 10 unidades monossacarídeo. Em algumas modalidades, a cadeia de polissacarídeo (PS) é uma cadeia de homopolissacarídeo consistindo em unidades monossacarídeo ou pentose ou hexose. Em outras modalidades, a cadeia de polissacarídeo (PS) é uma cadeia de heteropolissacarídeo consistindo em uma ou ambas unidades monossacarídeo pentose e hexose. Em algumas modalidades, as unidades monossacarídeo da cadeia de polissacarídeo (PS) são selecionadas do grupo consistindo em glicose, frutose, manose, xilose e ribose. Em algumas modalidades, a cadeia de polissacarídeo (PS) se refere a uma unidade monossacarídeo única (por exemplo, ou glicose ou frutose). Em ainda um outro aspecto, a cadeia de polissacarídeo é um açúcar amino onde um ou mais dos grupos hidróxi no açúcar foram substituídos por um grupo amina. A conexão ao grupo carbonila pode ser ou através da amina ou um grupo hidróxi. [0062] Em algumas modalidades, para o derivado de pirazina de Fórmula I, pelo menos um ou de Y1 ou Y2 é ,(CH2)m —N χΐ \ch2)/
J
[0063] em que Z1 é uma ligação simples, -CR1R2-, -O-, -NR1-, NCOR1-, -S-, -SO- ou -SO2-; e cada um de R1 a R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -CH2(CHOH)aH, CH2(CHOH)aCH3, -CH2(CHOH)aCO2H, -(CHCO2H)aCO2H, (CH2CH2O)cH, -(CH2CH2O)cCH3, -(CH2)aSO3H, -(CH2)aSO3-, (CH2)aSO2H, -(CH2)aSO2·, -(CH2)aNHSO3H, -(CH2)aNHSO3-, (CH2)aNHSO2H, -(CH2)aNHSO2-,-(CH2)aPO4H3, -(CH2)aPO4H2·, (CH2)aPO4H2-, -(CH2)aPO4 3-, -(CH2)aPO3H2, -(CH2)aPO3H- e (CH2)aPO3 2’; a, c, m e n são como descrito em outro ponto aqui.
[0064] Em ainda um outro aspecto, pelo menos um de Y1 e Y2 é
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NR1R2, e R1 e R2 são como acima descrito. Em ainda um outro aspecto, ambos Y1 e Y2 são -NR1R2, e R1 a R2 são como acima descrito. Alternativamente, R1 e R2 são ambos independentemente selecionados do grupo consistindo em H, -CH2(CHOH)aCH3, -(ChkjaSOsH, (ChkjaNHSOsH e -(CH2)aPO3H2. Em ainda um outro aspecto, R1 e R2 são hidrogênio.
[0065] Em qualquer aspecto do composto pirazina, um ou mais átomos podem ser alternativamente substituídos com um átomo isotopicamente marcado do mesmo elemento. Por exemplo, um átomo de hidrogênio pode ser isotopicamente marcado com deutério ou trítio; um átomo de carbono pode ser isotopicamente marcado com 13C ou 14C; um átomo de nitrogênio pode ser isotopicamente marcado com 14N ou 15N. Um marcador isotópico pode ser um isótopo estável ou pode ser um isótopo instável (isto é, radioativo). A molécula de pirazina pode conter um ou mais marcadores isotópicos. O marcador isotópico pode ser parcial ou completo. Por exemplo, uma molécula de pirazina pode ser marcada com deutério 50% desta maneira dando à molécula uma assinatura que pode ser prontamente monitorada através de espectrometria de massa ou outra técnica. Como um outro exemplo, a molécula de pirazina pode ser marcada com trítio desta maneira dando à molécula uma assinatura radioativa que pode ser monitorada ambos in vivo e ex vivo usando técnicas conhecidas no campo.
[0066] Sais farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos na técnica. Em qualquer aspecto aqui, a pirazina pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. A título de exemplo e não limitação, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles como descrito em Berge e outros em J. Pharm. Sei., 66(1), 1 (1977), que é incorporado a título de referência em sua totalidade por seus ensinamentos. O sal pode ser catiônico ou aniônico. Em algumas modalidades, o contraíon para o sal farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo consis
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21/97 tindo em acetato, benzenossulfonato, benzoato, besilato, bicarbonate, bitartrato, brometo, cálcio, Edetato, camsilato, carbonato, cloreto, citrato, dicloridrato, Edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptate, gluconate, glutamate, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabramina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelate, mesilato, brometo de metila, nitrate de metila, sulfato de metila, mucato, napsilato, nitrate, pamoato, pantotenato, fosfato, difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinate, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, trietiodeto, adipato, alginato, aminosalicilato, anidrometilenocitrato, arecolina, aspartate, bissulfato, brometo de butila, canforato, digluconato, dibromidrato, dissuccinato, glicerofosfato, jemisulfate, judrofluoride, judroiodide, metilenobis(salicilato), napadisilato, oxalato, pectinate, persulfate, feniletilbarbarbiturato, picrato, propionate, tiocianato, tosilato, undecanoato, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaina, benetamina, clemizol, dietilamina, piperazina, trometamina, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, zinco de sódio, bário e bismuto. Qualquer grupo funcional no derivado de pirazina capaz de formação de um sal pode formar opcionalmente um usando métodos conhecidos na técnica. A título de exemplo e não limitação, sais de cloridrato de amina podem ser formados através da adição de ácido clorídrico à pirazina. Sais de fosfato podem ser formados através da adição de um tampão de fosfato à pirazina. Qualquer ácido funcionalmente presente, tal como um ácido sulfônico, um ácido carboxílico ou um ácido fosfônico, pode ser desprotonado com uma base adequada e um sal formado. Alternativamente, um grupo amina pode ser protonado com um ácido apropriado para formar o sal de amina. A forma de sal pode ser carregada uma única vez, duplamente carregada ou até mesmo carregada três vezes, e quando mais de um contraíon está presente, cada contraíon pode ser igual ou diferente de cada um dos
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22/97 outros.
[0067] Em ainda um outro aspecto, é descrito aqui um método para medição da taxa de filtragem glomerular renal (GFR) em um paciente com necessidade do mesmo. O método compreende administrar a um paciente um composto pirazina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, medição da fluorescência transdermal no dito paciente durante um período de tempo e determinação da GFR no dito paciente. O período de tempo usado para determinar uma medição única de GFR é referido aqui como a Janela de Tempo de Medição. Em muitas situações, será clinicamente útil ter uma avaliação em tempo real de GFR com o tempo. Desta maneira, em alguns aspectos da descrição, avaliações sequenciais múltiplas de GFR são providas. Em alguns aspectos, as estimativas de GFR sequenciais múltiplas são providas após uma administração única do outro agente rastreador. A duração de tempo total que as medições de GFR são providas após uma injeção única será referida aqui como o Período de Relato de Injeção Única. Em alguns aspectos, há sobreposição temporal entre as Janelas de Tempo de Medição. Em tais casos, o intervalo de tempo no qual GFR é relatada (o Intervalo de Tempo de Relato) não é necessariamente igual ao da Janela de Tempo de Medição. Por exemplo, em uma modalidade, Janelas de Tempo de Medição adjacentes se sobrepõem 50% e o Intervalo de Tempo de Relato é metade da Janela de Tempo de Medição. Em alguns aspectos, as Janeles de Tempo de Medição têm comprimento variável. Em uma modalidade preferida, se Janelas de Tempo de Medição temporariamente adjacentes forem de comprimento diferente, então o período de tempo de sobreposição é selecionado ser 50% da menor das duas Janelas de Tempo de Medição. Em alguns aspectos, a GFR de um paciente é determinada usando o sistema descrito em algum outro ponto aqui.
[0068] Em ainda um outro aspecto, a Janela de Tempo de Medi
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23/97 ção é automaticamente ajustada de acordo com uma métrica relacionada com a qualidade do sinal (daqui em diante referida como Métrica de Qualidade). A Métrica de Qualidade pode ser baseada em estimativas da razão de sinal-para-ruído (SNR) de fluorescência, razão de sinal-para-base (SBR), métrica de qualidade de ajuste, coeficiente de correlação ou qualquer combinação dos mesmos. Em um aspecto, uma linha é ajustada para o log da intensidade de fluorescência vs. tempo na Janela de Tempo de Medição (ou equivalentemente, um exponential único é ajustado para a intensidade de fluorescência vs. tempo). A diferença entre a linha ajustada e dados (Residual de Ajuste) é usada para estimar o Ruído. Em um aspecto, o Ruído é a raiz quadrada média (RMS) do Residual de Ajuste. Em um outro aspecto, o Ruído é o desvio absoluto médio (MAD) do Residual de Ajuste. O Sinal pode ser definido como a amplitude do exponential único derivado do ajuste. Em um outro aspecto, o sinal é escolhido como a diferença entre a fluorescência ajustada no início e no final da Janela de Tempo de Medição. Em um outro aspecto, o nível de sinal de fluorescência de pré-injeção é usado para determinar uma Base, e a SBR é computada dividindo a Base no Nível de Sinal. Quando usando ou a SNR ou SBR como a Métrica de Qualidade, um limiar mínimo pode ser definido e apenas se a Métrica de Qualidade exceder este limiar o ajuste será considerado válido para o propósito de determinação de GFR. Em um outro aspecto, o erro estimado da constante de tempo ou taxa determinada pelo ajuste para fluorescência vs. tempo é usado como a Métrica de Qualidade. Neste caso, o ajuste pode ser considerado válido apenas se a Métrica de Qualidade computada estiver abaixo de um valor limiar predeterminado. Em alguns outros aspectos, a constante de tempo ou taxa ajustada é definida como o Sinal e o erro estimado do ajuste é definido como o Ruído, e esta versão de SNR é usada como a Métrica de Qualidade. Qualquer um de vários métodos conheci
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24/97 dos na técnica para computação do coeficiente de correlação pode ser empregado, tal como o coeficiente de correlação de Pearson ou o coeficiente de correlação de concordância. Em ainda um outro aspecto, uma combinação de Métricas de Qualidade diferentes é combinada em uma métrica única, ou o resultado ajustado é apenas considerado válido para o propósito de determinação de GFR se todas das Métricas de Qualidade selecionadas forem passadas.
[0069] Em um outro aspecto, uma Janela de Tempo de Medição mínima é definida, e uma Métrica de Qualidade é usada para determinar se relatar a GFR ou estender o tempo da Janela de Tempo de Medição. Em uma modalidade do tipo, a duração da Janela de Tempo de Medição é automaticamente aumentada até que a Métrica de Qualidade atinja um limiar, ponto no qual a GFR é relatada. Em um outro aspecto, ajustes preliminares são usados para a constante de tempo ou taxa, ou GFR predita, e são usados para ajustar a Janela de Tempo de Medição por uma duração predeterminada. Em uma modalidade, o tempo de Medição mínimo é ajustado para 60 minutos, ponto no qual um ajuste é realizado e uma estimativa preliminar de GFR é feita. Se a estimativa preliminar de GFR for igual a mais do que 75 mL/min/1,73 m2, então o resultado é relatado para o usuário, e a Janela de Tempo de Medição é mantida em 60 minutos. No entanto, se a estimativa preliminar de GFR estiver abaixo de 75 mL/min/1,73 m2, então o resultado não é relatado para o usuário, e a Janela de Tempo de Medição é aumentada para 120 minutos.
[0070] Em um outro aspecto, o Período de Relato de Injeção Única restante é estimado e provido ao usuário periodicamente. A base para estimativa do Período de Relato de Injeção Única restante pode ser a SNR, SBR, ou erro de ajuste estimado, tais como os métodos descritos acima para determinação de uma Métrica de Qualidade, mas a Métrica de Qualidade usada para determinar a Janela de Tempo de Me
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25/97 dição e a Métrica de Qualidade usada para determinar o Período de Relato de Injeção Única restante podem ser iguais ou diferentes. Em alguns aspectos, em adição à Métrica de Qualidade, uma constante de tempo ou taxa de declínio de fluorescente ajustada é usada para estimar o Período de Relato de Injeção Única restante. Em uma modalidade, a constante de tempo de declínio de fluorescência ajustada e a SNR são combinadas para predizer o Período de Relato de Injeção Única restante. A SNR é aumentada para variar entre valores mínimos e máximos de 0 e 1, e é multiplicada com a constante de tempo de declínio de fluorescência. O produto é então aumentado para predizer o Período de Relato de Injeção Única. O fator de escala é um fator de calibragem que é determinado através de análise de dados coletados previamente em pacientes humanos, animais, estudos in vitro, simulações ou qualquer combinação dos mesmos.
[0071] Em ainda um outro aspecto, filtragem e/ou rejeição de discrepante são aplicados aos dados de fluorescência antes do ajuste dentro da Janela de Tempo de Medição. Exemplos de filtros apropriados incluem: um filtro de média boxcar, um filtro de função de resposta infinita, um filtro mediano, um filtro mediano recortado. Exemplos de métodos de rejeição de discrepante incluem todas das Métricas de Qualidade acima, mas aplicadas a um subconjunto da Janela de Tempo de Medição.
[0072] Em alguns aspectos, a Métrica de Qualidade é computada a partir da energia de emissão medida do agente rastreador como uma função de tempo em uma janela de tempo de medição. A Métrica de Qualidade pode ser usada para determinar se ou não relatar a GFR computada. Em outros aspectos, a Métrica de Qualidade é usada para decidir se expandir a janela de tempo de medição. Por exemplo, a janela de tempo de medição pode ser automaticamente expandida até que a métrica de qualidade passe um limiar predeterminado, momento
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26/97 no qual a GFR é relatada.
[0073] GFR normalizada para o tamanho do corpo do paciente é determinada através do ajuste da energia de emissão medida do agente rastreador como uma função de tempo com relação a uma janela de tempo medida para um parâmetro de declínio. Em alguns aspectos, o parâmetro de declínio é a constante da taxa (ou seu inverso, referido como a constante de tempo) de um ajuste exponencial único. Em alguns aspectos o deslocamento da função ajustada é fixo em zero; e outros aspectos o deslocamento é um termo variável no ajuste; em ainda outros aspectos, se o deslocamento é fixo ou permitido variar depende de uma avaliação preliminar do parâmetro de declínio. A janela de tempo de medição é escolhida começar após o agente rastreador ter equilibrado no corpo, durante o período quando o declínio da intensidade de emissão é devido à eliminação renal do agente rastreador. A constante de taxa ajustada é multiplicada por uma inclinação de calibragem para determinar a GFR normalizada para o tamanho do corpo do paciente. A inclinação de calibragem é determinada através da análise de dados coletados previamente em pacientes humanos, animais, estudos in vitro, simulações ou qualquer combinação dos mesmos.
[0074] Devido ao fato do tamanho físico de um paciente poder afetar a avaliação do funcionamento dos rins, em alguns aspectos, uma métrica de tamanho de corpo é usada para normalizar o cálculo de GFR para melhorar mais a medição. Em alguns aspectos, a métrica de tamanho do corpo usada para normalização da GFR é a área de superfície corporal (BSA). Em outros aspectos, a métrica de tamanho do corpo é o volume de distribuição (Vd) do agente rastreador.
[0075] O método e sistema descritos aqui também permitem o monitoramento em tempo real de GFR em um paciente. Ainda, medições ou determinações de GFR múltiplas podem ser feitas com uma
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27/97 administração única de um agente rastreador. Em alguns aspectos, uma medição de GFR única é determinada após administração do agente rastreador. Em outros aspectos, medições de GFR múltiplas são determinadas após administração do agente rastreador, provendo uma tendência de GFR em tempo real. Em alguns aspectos do tipo, é provida uma estimativa do tempo restante durante o qual a concentração restante de agente rastreador será suficiente para continuar a determinação de GFR.
[0076] Em ainda um outro aspecto, é descrito aqui um método para medição da taxa de filtragem glomerular renal (GFR) em um paciente com necessidade do mesmo. O método compreende administração a um paciente de um composto pirazina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, medição da fluorescência transdermal no dito paciente em uma Janela de Tempo de medição, e determinação da GFR no dito paciente. Em alguns aspectos, a GFR de um paciente é determinada usando o sistema descrito em um outro ponto aqui.
[0077] Em ainda um outro aspecto, é descrito aqui um método para determinação da FGR em um paciente com necessidade do mesmo. O método compreende administração ao dito paciente de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmaceuticamente aceitável do mesmo, medição da concentração do composto de Fórmula I no dito paciente em uma Janela de Tempo de Medição,e determinação da GFR no dito paciente.
[0078] Em alguns aspectos e ainda em referência ao método mencionado acima, medição da concentração da pirazina inclui monitoramento da fluorescência transdermal no paciente. Em ainda um outro aspecto, medição da concentração da pirazina inclui obtenção de alíquotas de sangue do paciente e medição da concentração da pirazina através de HPLC ou outros métodos como são conhecidos na técnica.
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Por exemplo, uma pirazina pode incorporar um radioisótopo que pode ser quantificado. Em ainda um outro aspecto, medição da concentração de pirazina pode incluir coleta da urina do paciente durante um período de tempo para determinar a taxa na qual os rins eliminam o composto do corpo do paciente.
[0079] Em ainda um outro aspecto e ainda em referência ao método mencionado acima, a concentração da pirazina no paciente é monitorada através de fluorescência transdermal. Isso pode incluir contato de um dispositivo médico com a pele do paciente em que o dito dispositivo médico é configurado para causar uma reação fluorescente no composto de Fórmula I, e detecção da dita reação. O dispositivo médico pode contatar a pele do paciente em qualquer local adequado. Locais específicos conhecidos ser adequados são o esterno, esterno inferior, peitoral maior, triângulo occipital, fronte, queixo, quadril superior e quadril inferior. Outros locais em um paciente podem ser usados conforme determinado por conveniência, projeto do dispositivo médico e/ou necessidade médica. Em alguns aspectos, este método usa o sistema descrito em outro ponto aqui.
[0080] Em um aspecto do método mencionado acima, um mostrador é usado para avisar ao usuário para pôr o sensor em um ou mais sítios do corpo particulares. Em uma modalidade do tipo, uma interface de tela de toque é usada, e o usuário é instruído a tocar uma parte do local do sítio do corpo na qual o sensor foi posto, a fim de ir para uma próxima etapa no processo de ajuste de medição. Isso tem o benefício de desencorajar a colocação do sensor em sítios do corpo que não são apropriados ou ótimos para a determinação de GFR.
[0081] Em um outro aspecto, a etapa seguinte é ajuste dos níveis de saída de fonte de luz e dos níveis de ganho de detector. Em um aspecto do tipo, os níveis de ganho de detector e níveis de fonte de luz são ambos inicialmente ajustados para um estado baixo e então os
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29/97 níveis de fonte de luz são sequencialmente aumentados até que um nível de sinal-alvo seja atingido. Em uma modalidade, a fonte de luz é a fonte de excitação para o agente de GFR fluorescente, e a corrente de acionamento da fonte é aumentada até que ou um sinal fluorescente-alvo seja atingido ou uma corrente máxima predefinida seja obtida. [0082] Em alguns aspectos, medição da refletância difusa da pele é feita em adição à medição de fluorescência da pele e agente de GFR. Em aspectos do tipo, o sinal de refletância difusa pode ser usado para determinar os níveis de potência de fonte e ganho de detector ótimos. Em aspectos adicionais, medições de refletância difusa são feitas dentro das faixas de comprimento de onda para excitação e emissão do agente de GFR fluorescente. Em aspectos do tipo, ajuste dos níveis de fonte de LED e ganhos de detector pode ser realizado usando a refletância difusa ao invés dos níveis de sinal de fluorescência para guiar os ajustes. Em um aspecto do tipo, os níveis-alvo ou os sinais de refletância difusa estão entre 15% e 35% do nível de sinal no qual efeitos de saturação de detector ou amplificador são observados. Isso provê espaço para flutuações de sinal que podem estar associadas com movimento do paciente ou outra variação fisiológica. Os procedimentos descritos para otimização da potência da fonte de luz e/ou ganhos de detecção têm o benefício que eles proveem um meio de compensação de variações fisiológicas em pacientes diferentes ou em sítios do corpo diferentes no mesmo paciente. Em um aspecto, um fator principal que é compensado é o teor de melanina da pele. Outros fatores fisiológicos que podem requerer compensação incluem teor de sangue, teor de água e difração dentro do volume de tecido que é opticamente examinado pelo sensor. Em um outro aspecto, se os alvos de sinal desejados não forem atingidos, o usuário é impedido de prosseguir com a medição. Desta maneira, o relato de resultados imprecisos é impedido.
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[0083] Uma vez os níveis de sinal desejados tendo sido atingidos com sucesso, em um outro aspecto, um sinal de linha basal é registrado. Em um aspecto do tipo, a estabilidade da linha basal é avaliada, tal como através do ajuste de uma inclinação para o sinal com o tempo, e a linha basal não é aceita como válida a menos que a inclinação com o tempo esteja abaixo de um limiar predeterminado. Em alguns aspectos, um mostrador instrui o usuário a não prosseguir com administração do agente rastreador até que uma linha basal estável tenha sido obtida. Desta maneira, medição é impedida se o sensor não tiver sido apropriadamente posicionado ou preso. Ainda, o usuário pode ser impedido de prosseguir com uma medição se o agente rastreador de uma injeção anterior não tiver sido eliminado do corpo ainda para um grau desejado.
[0084] Uma vez sendo adquirida uma linha basal estável, em um outro aspecto do método mencionado acima, o agente rastreador é injetado no espaço vascular do paciente. A administração do agente rastreador é automaticamente detectada como um aumento rápido na fluorescência transdermal do paciente conforme medido por um ou mais sensores. Um limiar predeterminado para a taxa de mudança, mudança de sinal absoluto ou mudança de sinal relativo pode ser empregado para este propósito. A detecção do agente automática pode ser relatada para o usuário em um dispositivo de exibição, tal como um monitor de toque na tela. Em um outro aspecto, uma vez o agente rastreador sendo detectado, um limiar adicional é usado para determinar se agente rastreador suficiente está presente para iniciar uma medição de GFR. Em um aspecto do tipo, medições de fluorescência (Fmeas) e refletância difusa (DR) são combinadas de uma maneira que reduz a influência de variação fisiológica no resultado combinado (daqui em diante referida como Fluorescência ou IF), de modo que, por exemplo, a influência da cor da pele na medição é compensada. A eficiência do
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31/97 agente rastreador é então avaliada comparando a IF com um limiar predeterminado. Em alguns aspectos a IF é determinada usando uma fórmula da forma:
IF =
Equação (1)
[0085] onde os subscritos nos termos DR se referem a medições coletadas dentro das faixas de comprimento de onda de excitação (ex) e emissão (em) do agente rastreador, com ambos os detectores filtrados e não filtrados, e os sobrescritos nos termos DR são coeficientes de calibragem que podem ser determinados através de análise de dados coletados previamente em pacientes humanos, animais, estudos in vitro, simulações ou qualquer combinação dos mesmos. Desta maneira, se agente rastreador insuficiente tiver sido administrado para uma avaliação de GFR precisa, o profissional médico administrando a medição pode ser provido com a oportunidade de administrar mais agente rastreador ou descontinuar a medição.
[0086] Uma vez o agente rastreador tendo sido administrado, em um outro aspecto, o equilíbrio do agente rastreador no espaço extracelular é monitorado. Em um aspecto, a Janela de Tempo de Medição não começa até ser determinado que equilíbrio esteja suficientemente completo. Um ajuste para uma função exponencial pode ser usado para avaliar progresso de equilíbrio. Por exemplo, a mudança em intensidade de fluorescência com o tempo pode ser ajustada para uma função exponencial única, e apenas uma vez a constante de tempo ajustada sendo estável, o equilíbrio é considerado estar completo. Em um aspecto do tipo, uma estimativa de execução de quando a primeira determinação de GFR será disponibilizada é provida ao usuário. Em um outro aspecto, o usuário é impedido de prosseguir para a fase de medição até ou a menos que equilíbrio suficiente tenha sido obtido. Em um aspecto do tipo, o tempo de equilíbrio é comparado com um limiar predeterminado, e se o tempo de equilíbrio exceder o limiar, o
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32/97 usuário é impedido de prosseguir com a determinação de GFR. Desta maneira, se o sensor estiver localizado em um sítio que é em troca pobre com o sistema circulatório, a avaliação de GFR é impedida.
[0087] Em alguns aspectos, o Intervalo de Tempo de Relato, Janela de Tempo de Medição e/ou Período de Relato de Injeção Única são baseados na avaliação médica específica sendo realizada e pode variar de acordo. Por exemplo, para pacientes com insuficiência renal crônica, uma determinação de GFR única pode ser suficiente. No entanto, para pacientes com ou sob risco de insuficiência renal aguda, uma avaliação em tempo real ou tendência de GFR provê benefício potencial grande. Em alguns aspectos o dito Intervalo de Tempo de Relato será aproximadamente 15 minutos. Em outros aspectos o dito Intervalo de Tempo de Relato será de aproximadamente 30 minutos, aproximadamente uma hora, aproximadamente duas horas, aproximadamente três horas, aproximadamente cinco horas, aproximadamente oito horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 72 horas, aproximadamente 96 horas ou aproximadamente 168 horas. Em alguns aspectos o Intervalo de Tempo de Relato será entre 15 minutos e 168 horas. Em alguns aspectos o Período de Relato de Injeção Única será baseado na meia-vida de eliminação do composto pirazina. A dita meia-vida de eliminação pode ser ou determinada previamente no dito paciente, estimada com base na condição médica do dito paciente ou determinada transdermalmente usando os métodos descritos aqui. Em alguns aspectos o dito Período de Relato de Injeção Única é uma meia-vida de eliminação, duas meias-vidas de eliminação, três meiasvidas de eliminação, quatro meias-vidas de eliminação, cinco meiasvidas de eliminação, seis meias-vidas de eliminação, oito meias-vidas de eliminação ou dez meias-vidas de eliminação. O Período de Relato
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33/97 de Injeção Única máximo é tal de modo que a pirazina não é mais detectável na corrente sanguínea do dito paciente. Não detectável como aqui usado significa que a concentração da pirazina não é mais detectável através do método usado para fazer a determinação. Em alguns casos, quando o nível de detecção do instrumento faz isso um período de tempo extremamente longo (por exemplo, durante uma semana), não detectável significa que o nível de concentração caiu abaixo de 0,39% (isto é, oito meias-vidas de eliminação). Em ainda um outro aspecto, o Intervalo de Tempo de Relato é entre aproximadamente 1 e 168 horas e todos os aumentos de uma hora intermediários. [0088] Da mesma maneira, a Janela de Tempo de Medição pode variar de acordo com as necessidades médicas específicas do paciente e pode variar de acordo. Em alguns aspectos será aproximadamente 15 minutos. Em outros aspectos a dita Janela de Tempo de Medição será de aproximadamente 30 minutos, aproximadamente uma hora, aproximadamente duas horas, aproximadamente três horas, aproximadamente cinco horas, aproximadamente oito horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 72 horas, aproximadamente 96 horas ou aproximadamente 168 horas. Em alguns aspectos a Janela de Tempo de Medição será entre 15 minutos e 168 horas. Pode haver uma ou uma pluralidade de Janeles de Tempo de Medição durante cada Período de Relato de Injeção Única. Em alguns aspectos, o Período de Relato de Injeção Única é dividido em Janelas de Tempo de Medição múltiplas onde cada Janela de Tempo de Medição é igual. Em ainda um outro aspecto, o Período de Relato de Injeção Única é dividido em Janelas de Tempo de Medição onde cada Janela de Tempo de Medição é selecionada independentemente das outras e pode ser igual ou diferente das outras Janelas de Tempo de Medição.
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[0089] Os métodos e sistema descritos aqui têm o benefício de automaticamente ajustar o teor de melanina da pele, de modo que a determinação de GFR é precisa em uma ampla gama de tipos de pele e níveis de pigmentação. A escala Fitzpatrick é um esquema de classificação numérica para cor de pele humana. Ela é amplamente conhecida como uma ferramenta útil para pesquisa dermatológica em pigmentação de pele humana. As classificações variam de tipo I (pele muito boa com pigmentação mínima) a tipo VI (profundamente pigmentada e marrom-escuro). Os sistemas e métodos descritos aqui são adequados para uso com todas as seis categorias de pigmentação de pele na escala Fitzpatrick. Especificamente, os sistemas e métodos descritos aqui são adequados para uso com pigmentação de pele do tipo I, tipo II, tipo II, tipo IV, tipo V e tipo VI.
[0090] Em ainda um outro aspecto, a pirazina é combinada com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Os ditos excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados do grupo consistindo em solventes, agentes de juste do pH, agentes de tamponamento, antioxidantes, agentes de modificação da tonicidade, agentes de ajuste osmótico, conservantes, agentes antibacterianos, agentes estabilizadores, agentes de ajuste da viscosidade, tensoativos e combinações dos mesmos.
[0091] Solventes farmaceuticamente aceitáveis podem ser soluções, suspensões, emulsões aquosas ou não aquosas ou combinações apropriadas das mesmas. Exemplos não limitantes de solventes não aquosos são propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais tal como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis tal como oleato de etila. Exemplos de carreadores aquosos são água, soluções, emulsões ou suspensões alcoólicas/aquosas, incluindo solução salina e meios tamponados.
[0092] A título de exemplo e não limitação, tampões farmaceuti
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35/97 camente aceitáveis incluem acetato, benzoato, carbonato, citrato, dihidrogeno fosfato, gluconato, glutamato, glicinato, hidrogeno fosfato, lactato, fosfato, tartrato, Tris-HCI ou combinações dos mesmos tendo um pH entre 4 e 9, preferivelmente entre 5 e 8, sobretudo preferivelmente entre 6 e 8, mais preferivelmente ainda entre 7,0 e 7,5. Em ainda um outro aspecto, o pH está entre 6,7 e 7,7. Outros tampões, como são conhecidos na técnica, podem ser selecionados com base na forma de sal específica do derivado de pirazina preparado ou na aplicação médica específica. Um tampão preferido é solução salina tamponada com fosfato em pH fisiológico (aproximadamente 7,2).
[0093] Exemplos do agente de modificação de tonicidade são glicerol, sorbitol, sacarose ou, preferivelmente, cloreto de sódio e/ou manitol. Exemplos do agente de ajuste da viscosidade incluem bentonita, silicato de cálcio e magnésio e similar. Exemplos do diluente incluem etanol, metanol e similar. Exemplos do antimicrobiano incluem cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, etilparabeno, metilparabeno e similar. Exemplos dos agentes de ajuste osmótico incluem aminoetanol, cloreto de cálcio, colina, dextrose, dietanolamina, solução de Ringer lactada, meglumina, cloreto de potássio, solução de Ringer, bicarbonate de sódio, cloreto de sódio, lactato de sódio, TRIS ou combinações dos mesmos. Esses exemplos são para ilustração apenas e não pretendem ser exaustivos ou limitantes.
[0094] É também descrito aqui um método de avaliação da função renal em um paciente com necessidade do mesmo, o dito método compreende administração de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente, exposição do dito paciente à radiação eletromagnética desta maneira fazendo com que energia espectral emane a partir do dito composto de Fórmula I, detecção da energia espectral emanada a partir do composto e avaliação
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36/97 da função renal do paciente com base na energia espectral detectada. [0095] Em alguns aspectos, o composto de Fórmula I não é metabolizado pelo paciente; ao invés disso, ele é totalmente eliminado por excreção renal sem ser metabolizado (por exemplo, nenhuma oxidação, glucuronidação ou outra conjugação). Em alguns aspectos, pelo menos 95% do composto de Fórmula I não são metabolizados pelo paciente antes da excreção renal. Em alguns aspectos, pelo menos 96% do composto de Fórmula I não são metabolizados pelo paciente antes da excreção renal. Em alguns aspectos, pelo menos 97% do composto de Fórmula I não são metabolizados pelo paciente antes da excreção renal. Em alguns aspectos, pelo menos 98% do composto de Fórmula I não são metabolizados pelo paciente antes da excreção renal. Em alguns aspectos, pelo menos 99% do composto de Fórmula I não são metabolizados pelo paciente antes da excreção renal. Em algumas modalidades, o dito composto é totalmente eliminado pelo dito paciente em menos do que um período de tempo predeterminado. Em alguns aspectos, avaliação da função renal em um paciente pode incluir também determinação da GFR no paciente.
[0096] A pirazina pode ser administrada através de qualquer método adequado. O método será baseado nas necessidades médicas do paciente e selecionado pelo profissional médico administrando a pirazina ou conduzindo o procedimento. Exemplos de métodos de administração incluem, mas não estão limitados a, administração transdermal, oral, parenteral, subcutânea, enteral ou intravenosa. Preferivelmente o composto pirazina será administrado usando métodos intravenosos ou transdermais. Em algumas modalidades, a pirazina é administrada através de uma injeção de bolo intravenosa única. Em ainda uma outra modalidade, a pirazina é administrada através de injeções de bolo intravenosas múltiplas. Como usado aqui, transcutânea e transdermal ambas se referem à administração através da pele de
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37/97 um paciente e são usados intercomutavelmente.
[0097] Como usado aqui, administração enteral refere-se a qualquer método de administração que aplica um medicamento diretamente ou indiretamente ao paciente usando o trato gastrintestinal. Exemplos de administração enteral incluem, mas não estão limitados a, oral, sublingual, bucal e retal. Como aqui usado, administração parenteral refere-se a qualquer método de administração que aplica um medicamento diretamente ou indiretamente ao paciente através de injeção ou infusão. Exemplos de administração parenteral incluem, mas não estão limitados a, intravenosa, intra-arterial, intradermal, transdermal, subcutânea ou intramuscular.
[0098] É também aqui revelada uma composição parenteral, estável, compreendendo um derivado de pirazina de Fórmula I e um agente de tamponamento farmaceuticamente aceitável. A composição tem uma tonicidade adequada para administração a um paciente através de administração parenteral. A tonicidade da composição parenteral pode ser ajustada usando um agente de ajuste de tonicidade como descrito em um outro ponto aqui. A composição tem um pH adequado para administração a um paciente com necessidade do mesmo e pode ser ajustada usando um tampão ou outro agente de ajuste de pH como descrito em um outro ponto aqui. A composição tem uma osmolaridade adequada para administração a um paciente com necessidade do mesmo, e a osmolaridade da composição pode ser ajustada usando um agente de ajuste de osmolaridade como descrito em um outro ponto aqui. A composição é embalada em um recipiente selado e submetida à esterilização terminal para reduzir ou eliminar a carga microbiológica da formulação. A composição é estável contra degradação e outras reações químicas adversas, e possui uma vida de prateleira farmaceuticamente aceitável.
[0099] Estável, como aqui usado, significa permanecer em um
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38/97 estado ou condição que é adequado para administração a um paciente. Formulações de acordo com a presente invenção são verificadas ser estáveis quando mantidas em temperatura ambiente por pelo menos 12 meses, e são geralmente estáveis em temperatura ambiente por 12 a 24 meses.
[00100] Uma composição estéril, como aqui usado, significa uma composição que foi trazida para um estado de esterilidade e não foi subsequentemente exposta à contaminação microbiológica, isto é, o recipiente contendo a composição estéril não foi comprometido. Composições estéreis são geralmente preparadas por fabricantes farmacêuticos de acordo com regulações de Boa Prática de Fabricação atual (cGMP) do U.S. Food and Drug Administration. Em alguns aspectos, a composição é embalada em um recipiente esterilizado com calor. O recipiente pode ser qualquer recipiente adequado para uso em um cenário médico, exemplos incluem, mas não estão limitados a, um frasco, uma ampola, uma bolsa, uma garrafa e uma seringa.
[00101] Em algumas modalidades, a composição toma a forma de uma formulação estéril, pronta-para-uso, para administração parenteral. Isso evita a inconveniência de diluição de uma formulação parenteral concentrada em diluentes de infusão antes da infusão ou injeção, bem como reduzindo o risco de contaminação microbiológica durante manuseamento asséptico e qualquer cálculo potencial ou erro de diluição. Alternativamente, a formulação pode ser uma formulação sólida que é diluída antes da administração ao paciente.
[00102] A composição farmacêutica estéril, aquosa, revelada aqui é adequada para administração parenteral a um paciente com necessidade da mesma. Por exemplo, a composição pode ser administrada na forma de uma injeção de bolo ou infusão intravenosa. Vias adequadas para administração parenteral incluem intravenosa, subcutânea, intradermal, intramuscular, intra-articular e intratecal. A formulação
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39/97 pronta-para-uso revelada aqui é preferivelmente administrada através de injeção de bolo. Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração transdermal na epiderme ou derme de um paciente. Métodos e dispositivos de administração transdermal são conhecidos na técnica e usam uma variedade de métodos para administrar a composição farmacêutica ao paciente.
[00103] A composição farmacêutica estéril, aquosa, é formulada em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis como discutido em um outro ponto aqui. A composição farmacêutica estéril, aquosa, é formulada de modo que ela é adequada para administração a um paciente com necessidade da mesma. A tonicidade, osmolaridade, viscosidade e outros parâmetros podem ser ajustados usando agentes e métodos como descrito em um outro ponto aqui. [00104] Em ainda um outro aspecto, é revelada aqui uma composição farmacêutica estéril, aquosa, para administração parenteral. A composição compreende de a partir de cerca de 0,1 a 50 mg/mL de composto pirazina de Fórmula I. Ela também compreende de a partir de cerca de 0,01 a 2 M de agentes de tamponamento como descrito em um outro ponto aqui. Ela também compreende de a partir de cerca de 0-500 mg/mL de agente de ajuste osmótico e de a partir de cerca de 0-500 mg/mL de um agente de ajuste de tonicidade. A composição farmacêutica estéril, aquosa, pode também incluir opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais. Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados do grupo consistindo em solventes, agentes de ajuste do pH, agentes de tamponamento, antioxidantes, agentes de modificação da tonicidade, agentes de ajuste de osmolaridade, conservantes, agentes antibacterianos, agentes de estabilização, agentes de ajuste da viscosidade, tensoativos e combinações dos mesmos. Exemplos específicos de excipientes são descritos em um outro ponto aqui.
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[00105] O composto pirazina usado na composição farmacêutica estéril, aquosa, é qualquer composto descrito aqui. Exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, todos os compostos preparados nos Exemplos. Um exemplo preferido é ácido (2R,2'R)-2,2-((3,6diaminopirazina-2,5-dicarbonil)bis(azanodiil))bis (3-hidróxi-propanoico) que é a molécula ilustrada no Exemplo 12 (também identificada como MB-102 ou 3,6-Diamino-N2,N5-bis (D-serina)-pirazina-2,5dicarboxamida).
[00106] O pH da composição farmacêutica estéril, aquosa, é adequado para administração a um paciente. Em alguns aspectos o pH é entre 4 e 9, preferivelmente entre 5 e 8, sobretudo preferivelmente entre 6 e 8, mais preferivelmente ainda entre 7,0 e 7,5. Em ainda um outro aspecto, o pH é entra 6,7 e 7,7. Ainda mais preferivelmente, o pH é aproximadamente 7,2 em solução salina tamponada com fosfato.
[00107] Em alguns aspectos, a pirazina é administrada a um paciente suspeito ou conhecido ter pelo menos uma questão médica com seus rins, e os métodos descritos aqui são usados para determinar o nível de prejuízo ou deficiência renal presente no dito paciente. Em alguns aspectos, o dito paciente tem uma GFR estimada (eGFR) ou GFR determinada anteriormente de menos do que 100, menos do que 90, menos do que 60, menos do que 30 ou menos do que 15. A eGFR de um paciente é determinada usando técnicas médicas padrão, e tais métodos são conhecidos na técnica. Em alguns aspectos um paciente não terá ou será suspeito de ter questões médicas com seus rins. O monitoramento de GFR pode ser feito como parte de uma avaliação de saúde geral ou de rotina de um paciente ou como uma avaliação de precaução.
[00108] Como é conhecido na técnica, a taxa na qual um paciente elimina refugo de sua corrente sanguínea (isto é, meia-vida de eliminação) é dependente da saúde e funcionalidade apropriada de seu
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41/97 sistema renal. Totalmente eliminado como usado neste contexto significa que o nível da pirazina na corrente sanguínea caiu para menos de 0,39% (isto é, oito meias-vidas). A meia-vida de eliminação dependerá da GFR do paciente e fica bem lenta conforme o funcionamento do sistema renal degrada devido à doença, idade ou outros fatores fisiológicos. Em um paciente sem quaisquer fatores de risco associados com CKD, tendo uma GFR normal e/ou uma eGFR normal, o Período de Relato de Injeção Única é 24 horas. Em alguns aspectos, o Período de Relato de Injeção Única para um paciente com uma GFR ou eGFR abaixo de 110 é 24 horas. Para um paciente com uma GFR ou eGFR abaixo de 90, o Período de Relato de Injeção Única é 24 horas. Para um paciente com uma GFR ou eGFR abaixo de 60, o Período de Relato de Injeção Única é 48 horas. Para um paciente com uma GFR ou eGFR abaixo de 30, o Período de Relato de Injeção Única é 48 horas. Em alguns aspectos, o Período de Relato de Injeção Única para um paciente com uma GFR ou eGFR abaixo de 110 é igual a oito meiasvidas de eliminação. Para um paciente com uma GFR ou eGFR abaixo de 90, o Período de Relatório de Injeção Única é igual a oito meiasvidas de eliminação. Para um paciente com uma GFR ou eGFR abaixo de 60, o Período de Relatório de Injeção Única é igual a oito meiasvidas de eliminação. Para um paciente com uma GFR ou eGFR abaixo de 30, o Período de Relatório de Injeção Única é igual a oito meiasvidas de eliminação.
[00109] Devido ao fato que um aumento de concentração de proteína na urina de um paciente poder sugerir alguma maneira de prejuízo ou deficiência renal, os métodos descritos aqui são adequados para pacientes cuja urinálise mostra um aumento em níveis de proteína. Em alguns aspectos, o paciente tem um nível aumentado de proteína em sua urina conforme determinado através de testes médicos padrão (por exemplo, um teste de vareta). A título de exemplo e não limitação,
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42/97 a urinálise de um paciente pode mostrar um aumento em albumina, um aumento em creatinina, um aumento em nitrogênio ureia no sangue (isto é, o teste BUN) ou qualquer combinação dos mesmos.
[00110] Ainda se referindo ao método mencionado acima, o derivado pirazina é exposto à radiação eletromagnética tal como, mas não limitado a, luz visível, ultravioleta e/ou infravermelha. Esta exposição da pirazina à radiação eletromagnética pode ocorrer em qualquer momento apropriado, mas ocorre preferivelmente enquanto o derivado de pirazina está localizado dentro do corpo do paciente. Devido a esta exposição da pirazina à radiação eletromagnética, a pirazina emana energia espectral (por exemplo, luz visível, ultravioleta e/ou infravermelha) que pode ser detectada através de equipamento de detecção apropriado. A energia espectral emanada do derivado de pirazina tende a exibir uma faixa de comprimento de onda maior do que uma faixa de comprimento de onda adsorvida. A título de exemplo e não limitação, se uma modalidade do derivado pirazina absorver luz de cerca de 440 nm, o derivado pirazina pode emitir luz de cerca de 560 nm.
[00111] Detecção da pirazina (ou mais especificamente, da energia espectral emanando da mesma) pode ser obtida através de técnicas de fluorescência óptica, absorbância ou difração de luz. Em alguns aspectos, a energia espectral é fluorescência. Em algumas modalidades, detecção da energia espectral emanada pode ser caraterizada como uma coleta da energia espectral emanada e a geração de um sinal elétrico indicativo da energia espectral coletada. O(s) mecanismo(s) utilizado para detectar a energia espectral a partir do derivado de pirazina presente no corpo de um paciente pode(m) ser projetado(s) para detectar apenas comprimentos de onda selecionados (ou faixas de comprimento de onda) e/ou podem incluir um ou mais filtros espectrais apropriados. Vários cateteres, endoscópios, grampos para orelha, faixas para a cabeça, bobinas de superfície, sondas para os dedos e ou
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43/97 tros dispositivos médicos podem ser utilizados para expor o derivado de pirazina à radiação eletromagnética e/ou detectar a energia espectral emanando a partir do mesmo. O dispositivo que expõe a pirazina à radiação eletromagnética e detecta a energia espectral emanada a partir da mesma pode ser igual ou diferente. Isto é, um ou dois dispositivos podem ser usados. A detecção de energia espectral pode ser realizada em uma ou mais vezes intermitentemente ou pode ser substancialmente contínua.
[00112] Função renal, ou GFR, do paciente é determinada com base na energia espectral detectada. Isso é obtido usando dados indicativos da energia espectral detectada e gerando um perfil de intensidade/tempo indicativo de uma eliminação do derivado de pirazina do corpo do paciente. Este perfil pode ser correlacionado a uma condição fisiológica ou patológica. Por exemplo, os perfis de eliminação e/ou taxas de eliminação do paciente podem ser comparados com perfis e/ou taxas de eliminação conhecidos para avaliar a função renal do paciente e diagnosticar a condição fisiológica do paciente. No caso de análise da presença do derivado de pirazina em fluidos corporais, curvas de concentração/tempo podem ser geradas e analisadas (preferivelmente em tempo real) a fim de avaliar a função renal. Alternativamente, o perfil de eliminação do paciente pode ser comparado com um ou mais perfis de eliminação anteriormente medidos do mesmo paciente para determinar se a função renal do dito paciente mudou com o tempo. Em alguns aspectos, avaliação da função renal é feita usando o sistema descrito em um outro ponto aqui.
[00113] Função fisiológica pode ser avaliada através de: (1) comparação das diferenças de maneiras que células ou órgãos normais e prejudicados eliminam o derivado de pirazina da corrente sanguínea;
(2) medição de uma taxa de eliminação ou acúmulo da pirazina nos órgãos ou tecidos de um paciente; e/ou (3) obtenção de imagens to
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44/97 mográficas de órgãos ou tecidos tendo uma pirazina associada com os mesmos. Por exemplo, eliminação de pool de sangue pode ser medida não invasivamente dos capilares da superfície tais como aqueles em um lóbulo da orelha ou um dedo, ou ela pode ser medida invasivamente usando um instrumento apropriado tal como um cateter endovascular. Fluorescência transdermal pode ser também monitorada não invasivamente no corpo do dito paciente. Muitos locais na epiderme de um paciente podem ser adequados para monitoramento não invasivo da fluorescência transdermal. O sítio no paciente é preferivelmente um onde vasculatura para equilíbrio de tecido ocorre relativamente rapidamente. Exemplos de sítios adequados em um paciente incluem, mas não estão limitados ao, esterno, o esterno inferior, peitoral maior, o triângulo occipital, a fronte, o queixo, o quadril superior e o quadril inferior. Acúmulo de um derivado de pirazina dentro de células de interesse pode ser avaliado de uma maneira similar.
[00114] Um cateter de artéria pulmonar modificado pode ser também utilizado para, inter alia, fazer as medições desejadas de energia espectral emanando do derivado de pirazina. A habilidade de um cateter pulmonar detectar energia espectral emanando da dita pirazina é um aperfeiçoamento nítido com relação a cateteres da artéria pulmonar atuais que medem apenas pressões intravasculares, débito cardíaco e outras medidas derivadas de fluxo sanguíneo. Tradicionalmente, pacientes criticamente doentes foram tratados usando apenas os parâmetros listados acima, e seu tratamento tendeu a ser dependente de amostragem de sangue intermitente e teste para avaliação de função renal. Esses parâmetros tradicionais proveem dados descontínuos e são frequentemente enganadores em muitas populações de paciente. [00115] Modificação de cateter da artéria pulmonar padrão requer apenas produção de um sensor de fibra ótica do mesmo específico de comprimento de onda. Cateteres que incorporam tecnologia de fibra
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45/97 ótica para medição de saturação de oxigênio venoso misto existem atualmente. Em uma caracterização, um cateter de artéria pulmonar modificado incorpora um sensor ótico específico de comprimento de onda em uma ponta de um cateter da artéria pulmonar padrão. Este sensor ótico específico de comprimento de onda é utilizado para monitorar eliminação específica da função renal de uma entidade química oticamente detectável projetada tais como os derivados de pirazina descritos aqui. Desta maneira, função renal em tempo real pode ser monitorada pelo desaparecimento/eliminação de um composto detectado oticamente.
[00116] Em alguns aspectos, o composto pirazina é administrado a um paciente em que o dito paciente foi previamente diagnosticado com CKD pelo menos de Estágio 1. Em outros aspectos, o dito paciente foi previamente diagnosticado com CKD de Estágio 3, CKD de Estágio 4 ou CKD de Estágio 5. Em ainda um outro aspecto, o paciente não foi ainda diagnosticado com CKD, mas tem um ou mais fatores de risco associados com CKD. Em ainda um outro aspecto, o paciente não tem quaisquer fatores de risco para CKD.
[00117] Administração do composto pirazina é feita através de qualquer método adequado com base no teste médico sendo realizado e as necessidades médicas do paciente. Métodos adequados são descritos em um outro ponto aqui. Preferivelmente, a pirazina é administrada ou através de administração transdermal ou intravenosa.
[00118] É também descrito aqui um sistema para determinação da GFR ou avaliação da função renal em um paciente com necessidade do mesmo. O sistema compreende um dispositivo de computação, um dispositivo de exibição acoplado comunicativamente ao dito dispositivo de computação, uma fonte de energia que é operativamente acoplada ao dito dispositivo de computação e mantém isolamento elétrico do sistema de fontes de energia externas, um ou mais cabeçotes senso
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46/97 res operativamente acoplados ao dito dispositivo de computação e pelo menos um agente rastreador configurado para emitir luz quando exposto à radiação eletromagnética. O dispositivo de computação é configurado para operar e controlar os cabeçotes sensores, registrar uma ou mais medições de luz enviadas dos ditos cabeçotes sensores e calcular a GFR do dito paciente com base nas ditas medições de luz. [00119] Em alguns aspectos, o um ou mais cabeçotes sensores compreendem pelo menos uma fonte de radiação eletromagnética, geram e aplicam radiação eletromagnética à pele do dito paciente, detectam e medem radiação eletromagnética emitida pelo dito agente rastreador e transmitem a dita medição de radiação eletromagnética emitida pelo dito agente rastreador para o dito dispositivo de computação. Em um sistema com mais de um cabeçote sensor, cada cabeçote sensor pode ser igual ou diferente e a radiação eletromagnética emitida a partir dele pode ser igual ou diferente. Em alguns aspectos os cabeçotes sensores são configurados para se prenderem à pele do dito paciente. A título de exemplo e não limitação, em um sistema com dois cabeçotes sensores, um cabeçote sensor pode emitir e monitorar um comprimento de onda de radiação eletromagnética enquanto o segundo cabeçote sensor pode emitir e monitorar um comprimento de onda diferente. Isso permitiría que os dados fossem comparados para aumentar a precisão da determinação de GFR e a informação disponível para o profissional médico administrando a avaliação. Em ainda um outro exemplo não limitante, em um sistema com dois cabeçotes sensores, os dois cabeçotes sensores são usados para separar a cinética de equilíbrio local da cinética de fase terminal. Isso permite que um profissional médico determine quando equilíbrio está completo e reduz artefatos devido a movimento local dos sensores.
[00120] Em alguns aspectos, o agente rastreador é configurado para ser administrado ao dito paciente através de administração intrave
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47/97 nosa ou transdermal, ser eliminado apenas por filtragem glomerular nos rins do dito paciente e emitir luz que é detectável pelos ditos cabeçotes sensores quando exposto à radiação eletromagnética. Em alguns aspectos, o agente rastreador é um composto pirazina de Fórmula I como descrito em um outro ponto aqui. Preferivelmente o agente rastreador é um composto preparado em um dos Exemplos. Sobretudo preferivelmente, o agente rastreador é ácido (2R,2'R)-2,2'-((3,6diaminopirazina-2,5-dicarbonil)bis(azanodiil)bis (3-hidroxipropanoico) (também chamado MB-102 ou 3,6-diamino-N2,N5-bis(D-serina)pirazina-2,5-dicarboxamida). Em alguns aspectos, o agente rastreador é o derivado de pirazina em uma formulação adequada para administração a um paciente com necessidade do mesmo. Tais formulações são descritas em um outro ponto aqui.
[00121] O sistema para determinação da GFR ou avaliação da função renal em um paciente pode ser configurado para realizar os métodos descritos aqui em um paciente com necessidade do mesmo. O dispositivo de computação no sistema pode ser qualquer computador padrão tendo todas das capacidades implícitas no mesmo, especificamente incluindo, mas não limitado a, uma memória permanente, um processador capaz de cálculos matemáticos complexos, um teclado e/ou um mouse para interação com o computador e um mostrador acoplado comunicativamente com o dispositivo de computação. Desta maneira, a memória permanente do dispositivo de computação pode armazenar qualquer informação, programas e dados necessários para realizar as funções do sistema para determinação da GFR ou avaliação da função renal em um paciente. Tais informação, programas e dados podem ser padrão e/ou controle que podem ser usados para comparar valores de fluorescência transdermal coletados por um ou mais cabeçotes sensores com valores conhecidos. Em alguns aspectos, o dispositivo de computação pode salvar resultados de uma avali
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48/97 ação anterior ou determinação de GFR em um paciente de modo que os resultados obtidos em um momento posterior possam ser comparados. Isso permitiría que um profissional médico monitorasse a saúde dos rins de um paciente com o tempo. Em alguns aspectos, o dispositivo de computação é um computador laptop. Em alguns aspectos, o dispositivo de exibição inclui uma tela de toque.
[00122] Ainda, o dispositivo de computação é configurado para calcular a constante de tempo para declínio renal durante um período de tempo predeterminado. Em um aspecto, os dados de fluorescência transdermal em um paciente são coletados durante um período de tempo predeterminado, e um gráfico é preparado de tempo (eixo x) versus fluorescência (eixo y). A taxa de declínio pode ser curvada ou linear e uma constante de tempo para a taxa de declínio é calculada. Em um aspecto, uma taxa de declínio é linear para um gráfico semilog(y). A constante de tempo é comparada com valores conhecidos, desta maneira determinando a GFR no paciente. Em alguns aspectos, a taxa de declínio corresponde à cinética de primeira ordem padrão. Em ainda um outro aspecto, a taxa de declínio pode exibir um modelo farmacocinético de multicompartimento. As Figuras 3A a 3D ilustram farmacocinética de dois compartimentos através da qual software farmacocinético padrão é capaz de determinar a constante de tempo para declínio renal.
[00123] Determinação de GFR é feita usando regressão linear, exclusão de discrepante, cálculo do coeficiente de correlação (R2) e erro padrão de calibragem e descrita mais completamente nos Exemplos.
[00124] A presente descrição escrita usa exemplos para revelar a invenção, incluindo o melhor modo, e também para permitir que qualquer versado na técnica pratique a invenção, incluindo fazer e usar quaisquer dispositivos ou sistemas e realização de quaisquer métodos incorporados. Qualquer aspecto ou modalidade descrito aqui pode ser
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49/97 usado em combinação com qualquer outro aspecto ou modalidade como seria compreendido por um versado na técnica. Outros exemplos pretendem estar dentro do escopo das reivindicações se eles tiverem elementos estruturais que não sejam diferentes da linguagem literal das reivindicações, ou se eles incluírem elementos estruturais equivalentes com diferenças não substanciais das linguagens literais das reivindicações.
[00125] Uma mistura de ácido 3,6-diaminopirazina-2,5-dicarboxílico (200 mg, 1,01 mmol), bis-2-(metoxietil)amina (372 μΙ_, 335,5 mg, 2,52 mmol), HOBt hbO (459 mg, 3,00 mmol) e EDC HCI (575 mg, 3,00 mmol) foi agitada em DMF (20 mL) por 1 h em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi dividido com EtOAc e água. As camadas foram separadas e a solução de EtOAc lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. A solução foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografia flash radial (SiO2, CHCh-MeOH 10/1) proveu 228,7 mg (53% de rendimento) de Exemplo 1 como uma espuma laranja: 1H RMN (300MHz, CDCh), δ 4,92 (s, 4 H), 3,76 (t aparente, J = 5,4 Hz, 4 H), 3,70 (t aparente, J = 5,6 Hz, 4 H), 3,64 (t aparente, J = 5,4 Hz, 4 H), 3,565 (t aparente, J = 5,4 Hz), 3,67 (s, 6 H), 3,28 (s, 6 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh) δ 167,6 (s), 145,6 (s), 131,0 (s), 72,0 (t), 70,8 (t), 59,2 (q),
49,7 (t), 47,1 (t). LCMS (gradiente de 5-95% de acetonitrila em TFA 0,1% durante 10 min), tempo de retenção de pico único = 3,14 min em coluna de 30 mm, (M+H)+ = 429, UV/vis (100 μΜ em PBS) Àabs = 394
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50/97 nm. Fluorescência (100 nm) λθχ = 394 nm Àem = 550 nm.
Exemplo 2 3,6-diamino-N2,N5-bis(2,3-di-hidroxipropil)pirazina-2,5dicarboxamida o
o
[00126] Etapa 1. Síntese de 3,6-diamino-N2,N5-bis((2,2-dimetil-1,3 dioxolan-4-il)metil)pirazina-2,5-dicarboxamida.
o
o
[00127] Uma mistura de ácido 3,6-diaminopirazina-2,5-dicarboxilico (350 mg, 1,77 mmol), (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina racêmica (933 μΙ_, 944 mg, 7,20 mmol), HOBt hkO (812 mg, 5,3 mmol) e EDC HCI (1,02 g, 5,32 mmol) foi agitada em DMF (20 mL) por 16 h em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi dividido com EtOAc e água. A mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi dividido com EtOAc e água. As camadas foram separadas e a solução de EtOAc foi lavada com NaHCOs saturado e salmoura. A solução foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para prover 665 mg (88% de rendimento) do par diastereomérico de bis-amida como um sólido amarelo. 1RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,38 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 6,55 (s, 4 H), 4,21 (quinteto, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,98 (dd, J = 8,4 Hz, 6,3 Hz, 2 H), 3,65 (dd, J = 8,4 Hz, J = 5,8 Hz, 2 H),
3,39 (quarteto aparente - mistura diastereotópica, J = 5,9 Hz, 4 H),
1,35 (s, 6 H), 1,26 (s, 6 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh) δ 165,7 (s),
146,8 (s), 126,8 (s), 109,2 (s), 74,8 (d), 67,2 (t), 42,2, 41,1 (t - pardiastereotópico), 27,6 (q), 26,1 (q).
[00128] Etapa 2. O produto da Etapa 1 foi dissolvido em THF (100
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51/97 mL) e tratado com HCI 1,0 N (2 mL). Após hidrólise estar completa, a mistura foi tratada com K2CO3 (1 g) e agitada por 1 h e filtrada em um tampão de C18 usando metanol. O filtrado foi concentrado até secagem e 0 resíduo foi triturado com MeOH (50 mL). Os sólidos foram filtrados e descartados e 0 resíduo foi tratado com éter (50 mL). O precipitado foi coletado através de filtragem e seco em vácuo alto. Este material foi purificado através de cromatografia flash radial para prover 221 mg (36% de rendimento) do Exemplo 2 como um sólido laranja: 1RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (m amplo, 6 H), 5,39 (s amplo, 2 H), 4,88 (s amplo, 2 H), 3,63-3,71 (m complexo, 2 H), 3,40 (dd, J = 11,1, 5,10 Hz, 2 H), 3,28 (dd, J = 11,1, 6,60 Hz, 2 H), 2,92 (dd, J = 12,6, 3,3 Hz, 2 H), 2,65 (dd, J = 12,6, 8,4 Hz, 2 H). LCMS (gradiente de
5-95% de acetonitrila em TFA 0,1% durante 10 min), tempo de retenção de pico único = 4,13 min em coluna de 30 mm, (M+H)+ = 345, UV/vis (100 μΜ em H2O) Àabs = 432 nm. Fluorescência λθχ = 432 nm, Àem = 558 nm.
Exemplo 3 Ácido (2S,2'S)-2,2'-((3,6-djamjnopjrazjna-2,5dicarbonil)bis(azanodiil))bis(3-hidroxipropanoico)
HCX
HO.
ΌΗ
ΌΗ
[00129] Etapa 1. Síntese de 2,2'-((3,6-diaminopirazina-2,5dicarbonil)bis(azanodiil))(2S,2'S)-bis(3-(benzilóxi)propanoato) de dimetila
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[00130] Uma mistura de 3,6-diaminopirazina-2,5-dicarboxilato de sódio (300 mg, 1,24 mmol), sal de L-Ser(OBn)-OMe HCI (647 mg, 2,64 mmol), HOBt hbO (570 mg, 3,72 mmol) e EDC HCI (690 mg, 3,60 mmol) em DMF (25 mL) foi tratada com TEA (2 mL). A mistura resultante foi agitada por 16 h e concentrada. Processamento como no Exemplo 1 proveu 370 mg (51% de rendimento) da bis-amida como um pó amarelo brilhante: 1RMN (300 MHz, CDCh): δ 8,47 (d, J = 8,74 Hz, 2 H), 7,25-7,37 (m complexo, 10 H), 5,98 (s amplo, 4 H), 4,85 (dt, J = 8,7, 3,3 Hz, 2 H), 4,56 (ABq, J = 12,6, Hz, Δα = 11,9 Hz, 4 H), 3,99 (metade de um ABq de d, J = 8,7, 3,3, Δα obscurecido, 2 H), 3,76-3,80 (metade de um ABq - obscurecido, 2 H), 3,78 (s, 6 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh) δ 170,5 (s), 165,1 (s), 146,8 (s), 138,7 (s) 128,6 (d), 128,1 (d), 127,8 (d), 126,9 (s), 73,5 (t), 69,8 (t), 53,0 (q), 52,9 (q). LCMS (gradiente de 5-95% de acetonitrila em TFA 0,1% durante 10 min), tempo de retenção de pico único = 4,93 min em coluna de 30 mm, (M+H)+ = 581.
[00131] Etapa 2. Síntese de ácido (2S,2'S)-2,2'-((3,6diaminopirazina-2,5-dicarbonil)-bis(azanodiil))bis(3(benzilóxi)propanoico
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[00132] O produto da etapa 1 (370 mg, 0,64 mmol) em THF (10 mL) foi tratado com hidróxido de sódio 1,0 N (2,5 mL). Após agitar em temperatura ambiente por 30 min, a reação foi julgada completa através de TLC. O pH foi ajustado para aproximadamente 2 através da adição de HCI 1,0 N e a solução resultante foi extraída (3x) com EtOAc. As camadas foram combinadas, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para prover 353 mg (100% de rendimento) do diácido como uma espuma laranja: LCMS (gradiente de 5-95% de acetonitrila em TFA 0,1% durante 10 min), tempo de retenção = 4,41 min em coluna de 30 mm, (M+H)+ = 553.
[00133] Etapa 3. Ao produto da etapa 2 (353 mg, 0,64 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado Pd 5%/C (300 mg) e formiato de amônio (600 mg). A reação resultante foi aquecida em refluxo por 2 h. A reação foi esfriada para temperatura ambiente, filtrada em um tampão de celite e concentrada. O resíduo foi recristalizado a partir de metanol-éter para prover 191 mg (80% de rendimento) do Exemplo 3 como uma espuma amarela: 1RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 8,48 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 6,72 (s amplo, 4 H), 3,95 (quarteto aparente, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,60 (ABq aparente de dupletos; grupo down-field centrado em 3,71, J = 9,9, 5,1 Hz, 2H; grupo up-field centrado em 3,48, J = 9,9, 6,3 Hz, 2 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh) δ 172,9 (s), 164,9 (s), 147,0 (s), 127,0 (s), 62,9 (d), 55,7 (t). LCMS (gradiente de 5-95% de acetonitrila em TFA 0,1% durante 10 min), tempo de retenção de pico único = 1,45
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54/97 min em coluna de 30 mm, (M+H)+ = 373, UV/vis (100 μΜ in PBS) Àabs = 434 nm. Fluorescência λθχ = 449 nm , Aem = 559 nm.
Exemplo 4 Sal de bis(TFA) 3,6-bis(bis(2-metoxietil)amino)-N2,N2,N5,N5tetracis(2-metoxietil)pirazina-2,5-dicarboxamida och3
[00134] Etapa 1. Síntese de ácido 3,6-dibromopirazina-2,5dicarboxilico o
o
[00135] Ácido 3,6-diaminopirazina-2,5-dicarboxilico (499 mg, 2,52 mmol) foi dissolvido em ácido bromidrico 48% (10 mL) e esfriado para 0° C em um banho de gelo-salgado. A esta mistura agitada foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (695 mg, 10,1 mmol) em água (10 mL) em gotas de modo que a temperatura permanece abaixo de 5o C. A mistura resultante foi agitada por 3 h a 5-15° C, tempo durante o qual a mistura vermelha se tornou uma solução amarela. A solução amarela foi despejada em uma solução de brometo cúprico (2,23 g,
10,1 mmol) em água (100 mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após mais 3 h, a mistura aquosa foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para prover 440 mg (54% de rendimento) de ácido 3,6-dibromopirazina-2,5-dicarboxílico como um sólido amarelo pálido. 13C RMN (75 MHz, CDCh) δ 164,3 (s), 148,8 (s), 134,9 (s). HPLC (gradiente de 5-95% de acetonitrila em TFA 0,1% TFA durante 10 min),
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55/97 tempo de retenção de pico único = 2,95 min em coluna de 250 mm. [00136] Etapa 2. Síntese de 3-(Bis(2-metoxietil)amino)-6-bromoN2,N2,N5,N5-tetracis(2-metoxietil)pirazina-2,5-dicarboxamida
[00137] O produto da etapa 1 (440 mg, 1,36 mmol) foi dissolvido em DMF 25 mL), tratado com HOBt hkO (624 mg, 4,08 mmol) e EDC HCI (786 mg, 4,10 mmol) e agitado por 30 min em temperatura ambiente. Bis(2-metoxietil)amina (620 mL, 559 mg, 4,20 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h e concentrada. O resíduo foi dividido com água e EtOAc. A camada de EtOAc foi separada e a aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCI 0,5 N, bicarbonate de sódio saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para prover 214 mg de 3-(bis(2-metoxietil)amino)-
6-bromo-N2,N2,N5,N5-tetracis(2-metoxietil)pirazina-2,5-dicarboxamida (26% de rendimento) como um óleo marrom: LCMS (gradiente de 595% de acetonitrila em TFA 0,1% durante 10 min), tempo de retenção de pico único = 3,85 min em coluna de 30 mm, (M+H)+ = 608.
[00138] Etapa 3. Ao produto da etapa 2 (116 mg, 0,19 mmol) foram adicionadas bis(2-metoxietil)amina (3,0 mL, 2,71 g, 20,3 mmol) e uma ponta de espátula de Pd(PPh3)4. A mistura resultante foi aquecida para 140° C por 2 h. A reação foi esfriada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash (S1O2, CHCh-MeOH 10/1). O material resultante foi purificado novamente através de cromatografia de pressão média de fase reversa (C18, gradiente manual de acetonitrila 10-50% de acetonitrila em TFA 0,1%) para prover 12 mg (10% de rendimento) do Exemplo 4 como uma película laranja-marrom: LCMS
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56/97 (gradiente de 15-95% de acetonitrila em TFA 0,1% durante 10 min), tempo de retenção de pico único = 3,85 min em coluna de 250 mm, (M+H)+ = 661. UV/vis (100 μΜ em PBS) Àabs = 434 nm. Fluorescência Aex = 449 nm , Aem = 559 nm.
[00139] Etapa 1. Síntese de 3,6-diamino-N2,N5-bis[2-(ferc butoxicarbonil)-aminoetil]pirazina-2,5-dicarboxamida
[00140] Uma mistura de 3,6-diaminopirazina-2,5-dicarboxilato de sódio (500 mg, 2,07 mmol), 2-aminoetilcarbamato de ferc-butila (673 mg, 4,20 mmol), HOBt hkO (836 mg, 5,46 mmol) e EDC HCI (1,05 g, 5,48 mmol) em DMF (25 mL) foi agitada por 16 h e concentrada. Processamento como no Exemplo 1 proveu 770 mg (76% de rendimento) da bisamida como uma espuma laranja: 1RMN (300 MHz, DMSO-de) conformador principal, δ 8,44 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 6,90 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 6,48 (s amplo, 4 H), 2,93-3,16 (m complexo, 8 H), 1,37 (s, 9 H),
1,36 (s, 9 H). 13C RMN (75 MHz, DMSO-de), isômeros conformacionais δ 165,1 (s), 155,5 (s amplo), 155,4 (s amplo), 146,0 (s), 126,2 (s), 77,7 (s amplo), 77,5 (s amplo), 45,2 (t amplo), 44,5 (t amplo), 28,2 (q).
[00141] Etapa 2. Ao produto da etapa 1 (770 mg, 1,60 mmol) em cloreto de metileno (100 mL) foi adicionado TFA (25 mL) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi concentrada e o resíduo absorvido em metanol (15 mL). Éter (200 mL) foi adicionado
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57/97 e o precipitado sólido laranja foi isolado através de filtragem e seco em vácuo alto para prover 627 mg (77% de rendimento) do Exemplo 5 como um pó laranja. 1RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 8,70 (t, J = 6 Hz, 2 H), 7,86 (s amplo, 6 H), 6,50 (s amplo, 4 H), 3,46-3,58 (m, 4 H), 3,26-3,40 (m, 4 H). 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 166,4 (s), 146,8 (s), 127,0 (s), 39,4 (t), 37,4 (t). LCMS (gradiente de 5-95% acetonitrila em TFA 0,1% durante 10 min), tempo de retenção de pico único = 3,62 min em coluna de 30 mm, (M+H)+ = 283, UV/vis (100 μΜ in PBS) Àabs = 435 nm. Fluorescência (100 nM) Àex = 449 nm, Àem = 562 nm.
Exemplo 6 3,6-Diamino-N2,N5-bis (D-aspartato)-pirazina-2,5-dicarboxamida
OH
O
OH
[00142] Etapa 1. Síntese de 3,6-Diamino-N2,N5-bis (D-O-benzilaspartato de benzila)-pirazina-2,5-dicarboxamida
OBz
O
II H H II ° H2N jC>Bz °
OBz
[00143] Uma mistura de 3,6-diaminopirazina-2,5-dicarboxilato de sódio (600 mg, 2,48 mmol), sal de Asp(OBn)-OMe-p-TosH (2,43 g, 5,00 mmol), HOBt H2O (919 mg, 6,00 mmol) e EDC HCI (1,14 g, 5,95 mmol) em DMF (50 mL) foi tratada com TEA (4 mL). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dividido com água e EtOAc. A camada de EtOAc foi separada e lavada sucessivamente
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58/97 com bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura. A solução de EtOAc foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash (S1O2, 50/1 CHCh-MeOH para 10/1) para prover 1,15 g da bis-amida (58% de rendimento) como uma espuma amarela: 1RMN (500 MHz, CDCh) δ 8,61 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,29-7,39 (m, 20 H), 5,85 (s amplo, 4 H), 5,22 (ABq, J = 10,0 Hz, Δα =
17,3 Hz, 4 H), 5,10 (ABq, J = 12,2 Hz, Δα = 34,3 Hz, 4 H), 5,06 - 5,09 (m obs, 2 H), 3,11 (ABq de d, J = 17,0, 5,14 Hz, Δα = 77,9 Hz, 4 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh) δ 170,7 (s), 170,7 (s), 165,4 (s), 147,0 (s),
135,7 (s), 135,6 (s), 129,0 (d), 128,9 (d), 128,8 (d), 128,75 (d), 128,7 (d), 126,9 (s), 68, 0 (t), 67,3 (t), 49,1 (d), 37,0 (t). LCMS (gradiente de 50-95% de acetonitrila em TFA 0,1% durante 10 min), tempo de retenção de pico único = 5,97 min em coluna de 250 mm, (M+H)+ = 789.
[00144] Etapa 2. Ao produto da etapa 1 (510 mg, 0,65 mmol) foram adicionados THF (20 mL) e água (10 mL). À mistura agitada foram adicionados Pd 10%/C (500 mg) e formiato de amônio (1 g). A mistura resultante foi aquecida para 60° C por 2 h e deixada esfriar para temperatura ambiente. A mistura foi filtrada em celite e concentrada. O material resultante foi purificado novamente através de cromatografia de pressão média de fase reversa (C18, gradiente manual 10-70% de acetonitrila em TFA 0,1) para prover 137,8 mg (54% de rendimento do Exemplo 6 como um sólido laranja: 1RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 8,62 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,67 (s amplo, 4 H), 4,725 (dt, J = 8,4, 5,4 Hz, 2 H), 2,74-2,88 (m complexo, 4 H). 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ
172,6 (s), 165,2 (s), 147,0 (s), 126,6 (s), 60,8 (t), 49,1 (d). LCMS (gradiente de 5-95% de acetonitrila em TFA 0,1% durante 10 min), tempo de retenção de pico único = 4,01 min em coluna de 250 mm, (M+H)+ = 429, UV/vis (100 μΜ in PBS) Àabs = 433 nm. Fluorescência (100 nM) Àex = 449 nm , Àem = 558 nm.
Exemplo 7
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3,6-Diamino-N2,N5-bis(14-oxo-2,5,8,11 -tetraoxa-15-azaeptadecan 17-il)pirazina-2,5-dicarboxamida
[00145] A uma solução do Exemplo 5 (77,4 mg, 0,15 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados TEA (151 mg, 1,49 mmol) e 2,5,8,11tetraoxatetradecan-14-oato de 2,5-dioxopirrolidina (113 mg, 0,34 mmol) e a reação foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. A reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de fase reversa de pressão média (LiChroprep RP-18 Lobar (B) 25 x 310 mm - EMD chemicals 40-63 pm, ~70 g, TFA 0,1% -ACN 90/10 a 80/20) para prover 37,4 mg (35% de rendimento) do exemplo 7 como uma película laranja: 1RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 7,96 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,20-3,60 (m complexo, 36 H), 3,47 (s, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 2,30 (t, J = 6,3 Hz, 4 H). 13C RMN (75 MHz, DMSOd6) δ 170,2 (s), 165,1 (s), 146,0 (s), 126,2 (s), 71,2 (t), 69,7 (t), 69,6 (t),
69,5 (t), 69,4 (t), 66,7 (t), 58,0 (q), 38,2 (t), 36,2 (t). LCMS (gradiente de 5-95% de acetonitrila em TFA 0,1% duranteW min), tempo de retenção de pico único = 4,01 min coluna de 250 mm, (M+H)+ = 719, (M+Na)+ = 741, UV/vis (100 pM em PBS) Àabs = 437 nm. Fluorescência (100 nM) Àex = 437 nm , Àem = 559 nm.
Exemplo 8 3,6-Diamino-N2,N5-bis(26-oxo-2,5,8,11,14,17,20,23-octaoxa-27azanonacosan-29-il)pirazina-2,5-dicarboxamida
[00146] A uma solução do Exemplo 5 (50,3 mg, 0,10 mmol) em
DMF (5 mL) foram adicionados TEA (109 mg, 1,08 mmol) e
2,5,8,11,14,17,20,23-octaoxaexacosan-26-oato de 2,5-dioxopirrolidinPetição 870190100195, de 07/10/2019, pág. 74/151
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1-ila (128 mg, 0,25 mmol) e a reação foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. A reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de fase reversa de pressão média (LiChroprep
RP-18 Lobar (B) 25 x 310 mm - EMD chemicals 40-63 pm, ~70 g, TFA 0,1%-ACN 90/10 a 80/20) para prover 87,9 mg (82% de rendimento) de exemplo 8 como uma película laranja: 1RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 8,46 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 7,96 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,16-3,73 (m complexo, 74 H), 2,28-2,32 (m, 2 H). 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) - conformações múltiplas - δ 170,1 (s), 169,9 (s)169,8 (s), 165,1 (s), 146,0 (s) , 126,2 (s). 71,2 (t), 69,7 (t), 69,6 (t), 69,5 (t), 66,7 (t), 58,0 (q), 38,2 (t) , 36,2 (t). LCMS (gradiente de 15-95% de acetonitrila em TFA 0,1% durante 10 min), tempo de retenção de pico único = 5,90 min coluna de 250 mm, (M+H)+ = 1071, (M+2H)2+ = 536, UV/vis (100 μΜ in PBS) Àabs = 438 nm. Fluorescência (100 nM) Àex = 438 nm, Àem = 560 nm.
Exemplo 9 3,6-Diamino-N2,N5-bis(38-oxo-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35dodecaoxa-39-azaentetracontan-41-il)pirazina-2,5-dicarboxamida
[00147] A uma solução do Exemplo 5 (53,1 mg, 0,10 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados TEA (114 mg, 1,13 mmol) e
2,5,8,11,14,17,20,23,26, 29,32,35-dodecaoxaoctatriacontan-38-oato de 2,5-dioxopirrolidin-1 -ila (144 mg, 0,21 mmol) em DMF (2,0 mL) e a mistura resultante foi agitada por 16 h em seguida. A reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de fase reversa de pressão média (LiChroprep RP-18 Lobar (B) 25 x 310 mm EMD chemicals 40-63 pm, ~70 g, TFA 0,1%-ACN90/10 a 80/20) para prover 87,5 mg (61% de rendimento) de exemplo 9 como uma película laranja: 1RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 7,96 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 7,80-7,86 (m, 2 H), 5,94 (m amplo, 2 H), 3,30-3,60 (m
Petição 870190100195, de 07/10/2019, pág. 75/151
61/97 complexo, 106 H), 2,26-2,33 (m, 4 H). 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ
170,2 (s), 165,1 (s), 146,0 (s), 126,2 (s), 71,2 (t), 69,7 (t), 69,6 (t), 69,5 (t), 66,7 (t), 58,0 (q), 38,2 (t), 36,2 (t). LCMS (gradiente de 15-95% de acetonitrila em TFA 0,1% durante 10 min), tempo de retenção de pico único = 5,90 min coluna de 250 mm, (M+2H)2+ = 712, UV/vis (100 μΜ in PBS) Àabs = 449 nm. Fluorescência (100 nM) λθχ = 449 nm, Àem = 559 nm.
Exemplo 10
6-(2-(3,6-Diamino-5-(2-aminoetilcarbamoil) pirazina-2carboxamido)etilamino)-6-oxoexano-1,5-diildicarbamato de bis(2(PEG-5000)etila) o
NH2 h2n
PM total -11.000
[00148] Uma solução do Exemplo 5 (25 mg, 0,049 mmol) em DMF (30 mL) foi tratada com TEA (1 mL) e m-PEG2-NHS (1 g, 0,1 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 48 h em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi parcialmente purificado através de cromatografia de filtragem em gel (resina G-25, água). O produto foi concentrado e purificado mais através de cromatografia de pressão média de fase reversa (C18, gradiente manual de 10-70% de acetonitrila em TFA 0,1%) para prover 137,8 mg (54% de rendimento) de Exemplo 10 como um sólido ceroso castanho: Maldi MS m/z = 11393.
Exemplo 11
Ácido (R)-2-(6-(bis(2-metoxietil)amino)-5-ciano-3morfolinopirazina-2-carboxamido)succinico
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[00149] Etapa 1. Síntese de 2-amino-5-bromo-3,6-dicloropirazina
[00150] Uma solução de 2-amino-6-cloropirazina (25 g, 193,1 mmol) em MeOH (500 mL) foi tratada com NBS (34,3 g, 193,1 mmol), em porções, durante 1 hora. A mistura resultante foi agitada por 16 horas em seguida. Análise TLC neste momento mostra uma quantidade pequena de material de partida restante. Mais 1,4 g de NBS adicionado e a reação aquecida para 50° C por 2 horas. A mistura foi então esfriada para 38° C e tratada com NCS (25,8 g, 193,1 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 50° C por 16 horas em seguida. A mistura foi então esfriada para a temperatura ambiente e tratada com água (500 mL). O precipitado foi coletado através de filtragem e seco em um dissecador a vácuo para prover 45,4 g (97% de rendimento) de 2-amino5-bromo-3,6-dicloropirazina como um sólido branco. 13C RMN (75 MHz, CDCh) δ 149,9 (s), 145,6 (s), 129,6 (s), 121,5 (s). LCMS (gradiente de 15-95% de acetonitrila em TFA 0,1% durante 10 min), tempo de retenção de pico único = 4,51 min em coluna de 30 mm, (M+H)+ = 244, (M+H+ACN)+ = 285.
[00151] Etapa 2. Síntese de 5-amino-3,6-dicloropirazina-2carbonitrila
NC^ /l\L /Cl ci nh2
[00152] Uma mistura de CuCN (8,62 g, 96,3 mmol) e NaCN (4,72 g,
96,3 mmol) foi aquecida sob vácuo alto a 90° C. A mistura resultante
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63/97 foi submetida a três ciclos de Argônio/Vácuo e posta sob uma pressão positiva final de Argônio. A mistura foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e DMF (150 mL) foi adicionado. A mistura heterogênea foi aquecida para 130° C por 2,5 horas. À mistura homogênea resultante de dicianocuprato de sódio foi adicionada uma solução do produto da etapa 1 (15,6 g, 64,2 mmol) dissolvido em DMF (150 mL), em gotas, durante 1 hora. A temperatura foi gradualmente aumentada para 150° Cea mistura resultante foi agitada nesta temperatura por 10 horas em seguida. A reação foi então deixada esfriar para a temperatura ambiente e despejada em água (1 L). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3x) e os extratos combinados foram filtrados para remover um sólido escuro floculento, lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados novamente e concentrados. Purificação através de cromatografia de coluna flash (S1O2, 10/1 hexanos-EtOAc para 3/1) para prover 6,70 g (55% de rendimento) do produto de nitrila como um sólido castanho: 13C RMN (75 MHz, CDCh) δ 153,9 (s), 149,1 (s),
131,7 (s), 115,4 (s), 111,0 (s). GCMS (Temperatura de injeç. = 280 °C, taxa de fluxo de hélio de 1,0 mL/min, programa de temperatura: 100 °C (manter 2 min), aumentar para 300 °C @ 10 °C/min (manter 2 min), tempo de retenção de pico principal = 16,556 min, m/z (El) = 188, 190. [00153] Etapa 3. Síntese de 5-amino-3-(bis(2-metoxietil)amino)-6cloropirazina-2-carbonitrila
NC. JDI
OCH3
[00154] Ao produto da etapa 2 (1,00 g, 5,29 mmol) em ACN (20 mL) foi adicionada bis(2-metoxietil)amina (3,0 mL, 2,71 g, 20,3 mmol) e a mistura de reação foi aquecida para 70° C por 16 horas em seguida. A reação foi esfriada e concentrada. O resíduo foi dividido com EtOAc e água. A camada orgânica foi separada e a aquosa foi extraída nova
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64/97 mente com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. Purificação através de cromatografia flash (S1O2, 10/1 hexanos-EtOAc para 1/1) proveu 950 mg (63% de rendimento) do aduto desejado como um sólido amarelo: 1RMN (300 MHz, CDCh) δ 7,47 (s amplo, 2 H), 3,77 (t, J =
5,7 Hz, 4 H), 3,52 (t, J = 5,4 Hz, 4 H), 3,25 (s, 6 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh) δ 154,7 (s), 152,0 (s), 120,9 (s), 119,5 (s), 95,8 (s), 71,0 (t),
59,1 (q), 50,0 (t). LCMS (gradiente de 50-95% de acetonitrila em TFA 0,1% durante 10 min), tempo de retenção de pico único = 4,91 min coluna de 250 mm, (M+H)+ = 286, (M+Na)+ = 308, (M+Na+ACN)+ = 349.
[00155] Etapa 4. Síntese de 3-(bis(2-metoxietil)amino)-5-bromo-6cloropirazina-2-carbonitrila
NC^N^CI
H CO /.II 3 N N Br
OCH3
[00156] Ao produto da etapa 3 (1,39 g, 4,88 mmol) em ácido bromídrico 48% (20 mL) a 0o C (banho de gelo-sal) foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (673 mg, 9,75 mmol) em água (10 mL) em gotas durante 30 min. A mistura resultante foi agitada a 0~5° C por 1 h e despejada em uma solução agitada de CuBr2 (1,64 g, 7,34 mmol) em água (100 mL). A mistura resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambiente em seguida. A mistura foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna flash (S1O2, 50/1 CHCh-MeOH) proveu 1,00 g (58 % de rendimento) do bromo como um sólido laranja-marrom: 1RMN (300 MHz, CDCh) δ 3,99 (t, J = 5,4 Hz, 4 H), 3,64 (t, J = 5,4 Hz, 4 H), 3,35 (s, 6 H). 13C RMN (75 MHz, CDCh) δ 152,8 (s), 140,8 (s), 133,4 (s), 117,2 (s), 108,3 (s), 70,4 (t), 59,1 (t), 50,5 (q). LCMS (gradiente de 50-95% de acetonitrila em TFA 0,1% duranteW min), tempo de retenção de pico único =
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4,55 min coluna de 250 mm, (M+H)+ = 349, 351.
[00157] Etapa 5. Síntese de 3-(bis(2-metoxietil)amino)-6-cloro-5(furan-2-il)pirazina-2-carbonitrila
[00158] Uma mistura do produto da etapa 4 (1,0 g, 2,87 mmol), ácido 2-furanoborônico (643 mg, 5,75 mmol), CS2CO3 (3,31 g, 10,2 mmol), TFP (35 % em mol, 236 mg, 1,02 mmol) e Pd2dba3-CHCh (5 % em mol, 10 % em mol Pd, 150 mg) foi submetida a 3 ciclos de vácuo/Argônio e posta sob uma pressão positiva de Argônio. Dioxana anidra (50 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida para 75° C por 16 h em seguida. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 mL) e filtrada em uma frita média. Concentração e purificação do resíduo através de cromatografia flash (S1O2, 50/1 CHCh-MeOH) proveram os 757 mg do aduto furano (78% de rendimento) como um pó castanho: LCMS (gradiente de 5-95% de acetonitrila em TFA 0,1% durante 10 min), tempo de retenção de pico único = 6,41 min coluna de 250 mm, (M+H)+ = 337.
[00159] Etapa 6. Síntese de ácido 6-(bis(2-metoxietil)amino)-3cloro-5-cianopirazina-2-carboxílico
NC^N^CI
H,CO^ I X 3 N N CO2H
OCH3
[00160] A uma mistura bem agitada de ACN (11 mL), CCL (7 mL) e água (11 mL) foram adicionados periodato de sódio (1,07 g, 5,00 mmol) e RUO2.H2O (13,3 mg, 0,10 mmol), sequencialmente. A mistura resultante foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente por 30 min e tratada com bicarbonato de sódio (2,10 g, 25,0 mmol) seguido
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66/97 por água (5 mL). Agitação vigorosa por mais 15 minutos foi seguida pela adição de uma solução do produto da Etapa 5 (276 mg, 0,82 mmol) dissolvido em ACN (1 mL). A mistura verde foi agitada em temperatura ambiente por 5,5 h. A mistura foi transferida para um funil de separação e extraída com EtOAc. A camada aquosa foi ajustada para pH~3,5 e extraída novamente com EtOAc (2x). Os extratos combinados foram lavados com bissulfito de sódio 20% e salmoura e secos (Na2SO4). Filtragem e concentração proveram 140 mg (rendimento de 54%) de ácido carboxílico como um sólido amarelo-pálido:LCMS (gradiente de 5-95% de acetonitrila em TFA 0,1% durante 10 min), tempo de retenção de pico único = 5,05 min coluna de 250 mm, (M+H)+ = 315,
[00161] Etapa 7. Síntese de 2-(6-(bis(2-metoxietil)amino)-3-cloro-5cianopirazina-2-carboxamido)succinato de (R)-dibenzila och3 o
[00162] Uma mistura do produto da etapa 6 (140 mg, 0,45 mmol), EDCHCI (128 mg, 0,67 mmol) e HOBtH2O (102 mg, 0,67 mol) em DMF anidro (25 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A esta mistura agitada foi adicionado sal de p-TsOH de (R)-dibenzil-2aminossuccinato (213 mg, 0,44 mmol) seguido por TEA (1 mL). A mistura resultante foi agitada por 16 h em seguida. A mistura de reação foi concentrada e dividida com EtOAc e solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada de EtOAc foi separada e lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para prover 240 mg (88% de rendimento) da pirazina amida como uma espuma laranja: LCMS (gradiente de 15-95% de acetonitrila em TFA 0,1% durante 10 min), tempo de retenção de pico único = 8,76 min co
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67/97 luna de 250 mm, (M+H)+ = 610, (M+Na)+ = 632.
[00163] Etapa 8. (2-(6-(Bis(2-metoxietil)amino)-5-ciano-3morfolinopirazina-2-carboxamido)succinato de (R)-dibenzila o
[00164] Ao produto da etapa 7 (240 mg, 0,39 mmol) foi adicionada morfolina (5 mL). A mistura de reação foi aquecida para 70° C por 2 h. A mistura foi esfriada e concentrada. O resíduo foi dividido em EtOAc e água. A camada de EtOAc foi separada e lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A camada de EtOAc foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografia de coluna flash (S1O2, 3:1 a 1:1 hexanos-EtOAc) proveu 199 mg (75% de rendimento) do aduto de morfolino como uma espuma laranja: LCMS (gradiente de 15-95% de acetonitrila em TFA 0,1% durante), tempo de retenção de pico único = 8,76 min coluna de 250 mm, (M+H)+ = 661, (M+Na)+ = 683.
[00165] Etapa 9. Síntese do Exemplo 11 r^°
NC N N^1
CO2H
[00166] A éster de dibenzila (115 mg, 0,17 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado hidróxido de sódio 1,0 N (4 mL). A mistura foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. O pH foi ajustado para ~2 com HCI 1,0 N e a solução foi concentrada. Purificação do resíduo através de cromatografia de fase reversa de pressão média (LiChroprep RP-18
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Lobar (B) 25 x 310 mm - EMD chemicals 40-63 pm, ~70 g, TFA 0,1 %ACN 90/10 a 50/50) proveu 32 mg (27 % de rendimento) de exemplo 11 como um sólido laranja LCMS (gradiente de 15-95% de acetonitrila em TFA 0,1% durante 10 min), tempo de retenção de pico único = 4,47 min em coluna de 250 mm, (M+H)+ = 481, UV/vis (100 μΜ in PBS) Àabs = 438 nm. Fluorescência (100 nM) Àex = 449 nm, Àem = 570 nm.
Exemplo 12
Ácido (2R,2'R)-2,2,-((3,6-diaminopirazina-2,5dicarbonil)bis(azanodiil))bis(3-hidroxipropanoico) (Isômero de DSerina ou MB-102) ho2c h2n
[00167] Etapa 1: formação de 2,2'-((3,6-diaminopirazina-2,5dicarbonil) bis(azanodiil))(2R,2'R)-bis(3-hidroxipropanoato) de dibenzila [00168] Um frasco de fundo redondo de 500 mL equipado com um adaptador Claisen e um funil de adição foi carregado com cloridrato de benzil éster de D-serina (24,33, 105,0 mmol) e DMF anidro foi adicionado através de cânula. A solução foi esfriada em um banho gelado e agitada por 15 min sob atmosfera de N2. DIPEA (19,16 mL, 110,0 mmol) foi adicionado em gotas através de funil de adição durante um período de 30 min, e depois de mais 30 min, o banho de resfriamento foi removido e diácido (9,91 g, 50,0 mmol) foi adicionado em uma porção. A suspensão vermelho-tijolo foi agitada por 30 min e HOBt H2O (17,61 g, 115,0 mmol) foi adicionado em uma porção. Após 15 min, o
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69/97 frasco de reação foi esfriado em um banho gelado e EDC HCI (22,05 g, 115,0 mmol) foi adicionado em porções durante 15 minutos. A suspensão resultante foi lentamente deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro (cerca de 17 h) sob N2.
[00169] A solução escura foi concentrada para um resíduo de xarope sob vácuo alto (temp, do banho 60° C) que foi dividido entre EtOAc e H2O milli-Q (400 mL cada um). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL). Os extratos de EtOAc combinados foram sucessivamente lavados com KHSO4 0,50
M, NaHCOs saturado, H2O e salmoura (250 mL cada um). Remoção do solvente sob pressão reduzida proveu 23,7 g de um sólido laranja. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílicagel usando um gradiente de CHCl2:MeOH para prover bis-amida (19,6 g, 71%) como um sólido laranja. 1H RMN (DMSO-de) δ 8,56 (d, J = 8,0 Hz, 2 H, permutável com D2O), 7,40 - 7,33 (m, 10 H), 6,76 (s, 4 H, permutável D2O), 5,37 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 5,20 (m, 4 H), 4,66-4,63 (dt, J = 8,0, 4,0 Hz, 2 H), 3,97 - 3,93 (m, 2 H), 3,81 - 3,77 (m, 2 H). 13C RMN (DMSO-de) δ 170,1, 164,9, 146,4, 135,8, 128,4, 128,0, 127,6, 125,9, 66,2, 61,1, 54,4, RP-LC/MS (ESI) m/z 553,3 (M + H)+ (tR = 4,44 min, 5-95% B/6 min). Anal. Calc, para C26H28N6O8: C, 56,52; H, 5,11;
N, 15,21, Encontrado: C, 56,39; H, 5,11; N, 14,99.
[00170] Etapa 2. Formação de ácido (2R,2’R)-2,2'-((3,6diaminopirazina-2,5-dicar-bonil)bis(azanodiil))bis(3-hidroxipropanoico) [00171] A bisamida (7,74 g, 14,0 mmol) foi hidrogenada na presença de Pd 10%/C (0,774 g) em EtOH:H2O (560 mL; 3:1, v/v). A mistura de reação foi purgada com argônio e agitada sob atmosfera de hidrogênio (borbulhamento lento) em temperatura ambiente por 5,5 h. A mistura de reação foi novamente purgada com Ar e 0 catalisador foi removido através de filtragem em Celite. O leito foi lavado com EtOH:H2O (400 mL; 1:1, v/v) e os filtrados combinados foram concen
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70/97 trados a vácuo. O produto foi seco sob vácuo alto. O resíduo foi triturado com CH3CN para prover 0 isômero de D-serina (4,89 g, 94%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,46 (d, J = 8,3 Hz, 2 H, trocável com D2O), 6,78 (s amplo, 4 H, trocável com D2O), 4,48 - 4,45 (dt, J = 8,1, 3,9 Hz, 2H), 3,88 (dd, J = 11,1, 3,9 Hz, 2 H), 3,74 (dd, J = 11,1, 3,7 Hz, 2 H). 13C RMN (DMSO-d6) δ 171,6, 164,7, 146,4, 125,9, 61,2, 54,3, RP-LC/MS (ESI) m/z 373,2 (M + H)+ (tR = 2,86 min, 5_95% B/6 min). Anal. Cale, para C^HwNeOe: C, 38,71; H, 4,33; N, 22,57. Encontrado: C, 38,44; H, 4,51: N, 22,33.
Exemplo 13 Ácido (2R,2'R)-2,2'-((3,6-diaminopirazina-2,5dicarbonil)bis(azanodiil)) dipropiônico (Isômero de D-Alanina)
[00172] Etapa 1. Formação de 2,2'-((3,6-diaminopirazina-2,5dicarbonil) bis(azanodiil))(2R,2'R)-dipropionato de dietila
[00173] Sob uma atmosfera inerte, um frasco de fundo redondo seco por chama (100 mL) equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com ácido 3,6-diaminopirazina-2,5-dicarboxílico (1,0 g), cloridrato de etil éster de D-alanina (1,86 g), EDC.HCI (2,70 g), HOBt.H2O (2,65 g) e Et3N (2,0 mL) em DMF (anidro, 80 mL). Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida a 50° C para gerar um semissólido escuro. Após resfriamento, acetonitrila (~100 mL) foi adicionada e solução deixada descansar por cerca de uma hora. Um precipitado vermelho foi isolado através de centrifugação, lavado com EtOAc e seco. O peso total de 1,30 gm de diéster (3,06 mmol, 60,6% de ren
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71/97 dimento isolado). Este material (1,3 g) foi levado adiante sem purificação adicional.
[00174] Etapa 2. Formação de ácido (2R,2'R)-2,2'-((3,6diaminopirazina-2,5-dicarbonil) bis(azanodiil)) dipropiônico
[00175] O diéster da Etapa 1 (1,0 g) e LiOH (4 equivs.) em THF/água foram combinados e agitados em temperatura ambiente por várias horas. HPLC indicou hidrólise completa. O pH foi tornado ácido através da adição de TFA, e a mistura de reação deixada descansar de um dia para o outro em temperatura ambiente. O diácido foi obtido através de purificação da mistura de reação através de RPHPLC preparativa. Programa: 99:1 A:B por 5 minutos, então 5:95 A:B em 27 minutos @ 50 mL/min. Lambda UV 264 nm e fluorescência; λχ= 440 nm, Àm= 565 nm. Frações contendo produto desejado foram combinadas e liofilizadas (-85° C, 15 mtorr) para obter um sólido laranja (0,821 g, 2,41 mmol, 95,6% de rendimento isolado). M/z 341,13. RMN de próton e carbono estavam de acordo com a estrutura proposta.
[00176] Etapa 1. Formação de 3,3'-((3,6-diaminopirazina-2,5 dicarbonil) bis(azanodiil))dipropionato de dibenzila
[00177] Sob uma atmosfera inerte, um frasco de fundo redondo seco por chama (100 mL) foi carregado com ácido 3,6-diaminopirazina-
2,5-dicarboxílico (0,30 g), 3-aminopropanoato p-tolueno sulfonato de
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72/97 benzila (1,08 g), EDC HCI (0,590 g), HOBt H2O (0,582 g) e Et3N (1,50 g) em DMF (anidro, 40). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente e concentrada a vácuo para cerca de 10 mL. O DMA restante foi removido através de azeótropo de tolueno. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (3 x 125 mL) e NaHCO3 saturado (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com ácido cítrico (aquoso 10%, 100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi removida, seca (Na2SO4 anidro) e concentrada a vácuo para prover um sólido cristalino, 0,58 g. TLC (silica em vidro, EtOAc:hexanos 1:1) Rf = 0,22. O produto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel para prover 0,49 g de produto. Espectro de massa (ES+) 521,36 (100 %), 522,42 (30%), 523,34 (aprox. 6%). RMN, 1H (DMSO-d6), 400 MHz: 2,55 (4H, m), 3,41 (4H, m) 5,01 (4H, s), 6,44 (4H, s), 7,21 (10H, m), 8,41 (2H, m); 13C (DMSOd6): 34,18, 35,33, 66,19, 126,74, 128,52, 128,92, 136,56, 146,75, 165,63, 171,90.
[00178] Etapa 2. Formação de ácido 3,3'-((3,6-diaminopirazina-2,5dicarbonil)bis(azanodiiol))dipropiônico
[00179] O éster de dibenzila na Etapa 1 (0,92 g) foi combinado com EtOH (abs., 75 mL) e transferido para uma garrafa de pressão FischerPorter 177,441 ml (6 onças) equipada com válvulas de entrada e saída, um gauge de pressão (0-100 psig) e uma barra de agitação magnética revestida com Teflon. Água (25 mL) e Pd 10% sobre carbono (0,2 g, Degussa/Aldrich úmido) foram adicionados e o frasco de reação vedado. Seguindo três ciclos de vácuo/Ar, H2 (g) foi introduzido a partir de uma garrafa de leitura a 10 psig em uma solução vigorosamente agitada. Após 3,5 horas, a reação foi filtrada em uma almofada de celite e o leito de celite/catalisador resultante foi enxaguado com cerca de 500 mL de EtOH:H2O 1:1 para obter uma solução que foi concentrada a vácuo. 0,424 g de um sólido foi isolado (70,5% de rendimento isola
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73/97 do). HPLC/MS proveu apenas um pico único em 9,3 minutos. Espectro de massa (ES+) 341,32 (100 %), 342,37 (30 %), 344,29 (18 %), 270,30 (62 %). RMN, Ή (DMSO-d6), 400 MHz: 2,54 (2H, m), 3,42 (2H, m), 6,52 (2H, s), 7,21 (4H, m), 8,38 (2H, m), 11,9 (2H, s amplo); 13C (DMSO-d6): 34,20, 35,33, 126,77, 146,75, 165,55, 173,57.
Exemplo 15 Ácido 2,2'-((3,6-diaminopirazina-2,5dicarbonil)bis(azanodiil))diacético (Isômero de Glicina)
HO2C N. NH2 h2n
co2h
.o.
.OH ‘O'
HO' ? h2Y? jvAá ^ny\Anh2 ° ho^nyÁAnh2 0 o o
[00180] Etapa 1. Formação de 2,2'-((3,6-diaminopirazina-2,5dicarbonil) bis(azanodiil))diacetato de dietila
[00181] Um frasco de fundo redondo (300 mL) equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com ácido 3,6diaminopirazina-2,5-dicarboxílico (5,0 g), cloridrato de glicinato de etila (5,04 g), EDC HCI (8,1 g), HOBt.H2O (8,0 g) e DIPEA (5,9 g) em DMF (anidro, 200 mL). Uma atmosfera de argônio seca foi mantida durante o curso da reação. A pirazina foi combinada com glicinato e DMF foi adicionado com agitação, sob uma atmosfera inerte. A isso foram adicionados base e HOBt. Após cerca de 15 minutos, EDC foi adicionado em porções durante 45 min e a reação agitada em temperatura ambiente sob Ar de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada a vácuo até que um semissólido, viscoso, foi obtido. O semissólido foi tratado com tolueno (cerca de 30 mL) e voláteis removidos a vácuo. Após esfriamento um sólido se formou. O produto bruto foi dissolvido em 500 mL de EtOAc e misturado até que duas camadas se forma
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74/97 ram. A solução foi lavada com salmoura e NaHCOs saturado e a camada aquosa foi removida. A camada aquosa foi lavada (EtOAc 2x, 150 mL) e as camadas orgânicas combinadas. A camada orgânica foi lavada com NaHSO4 aquoso, salmoura saturada, seca em Na2SO4 e concentrada para prover um sólido. Rendimento isolado: 5,46 g. Análise de HPLC 96,9%. M/z 369,2. 1H e 13C RMN de acordo com a estrutura proposta. Este produto foi levado adiante sem purificação adicional. [00182] Etapa 2. Formação de ácido 2,2'-((3,6-diaminopirazina-2,5dicarbonil) bis(azanodiil))diacético
[00183] O produto bruto da Etapa 1 (700 mg) foi dissolvido em 40 mL de THF com água 10 mL (Dl). LiOH (4,2 equivalentes) foi adicionado e a mistura agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte. Análise de HPLC indicou conversão completa para o diácido desejado (M/z = 313,3). A mistura de reação foi centrifugada (3000 rpm por 3 minutos) e o sobrenadante checado através de HPLC e descartado. O sólido restante foi convertido no sal de dissódio através de tratamento com NaOH (6,25 N, 2 equivalentes) e a solução resultante filtrada (0,22 micron). A solução foi liofilizada para prover um sólido que era >95% puro através de HPLC. O sal de dissódio foi convertido em diácido adicionando levemente mais de dois equivalentes de TFA seguido por coluna preparativa de fase reversa. RMN de próton e carbono estavam de acordo com a estrutura proposta.
Exemplo 16 Ácido (2S,2'S)-2,2'-((3,6-djamjnopjrazjna-2,5dicarbonil)bis(azanodiil)) dipropiônico (Isômero de L-Alanina)
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HO2C N. NH2 h2n
co2h
[00184] Etapa 1. Formação de 2,2'-((3,6-diaminopirazina-2,5dicarbonil)bis (azanodiil))(2S,2'S)-dipropionato de dietila
[00185] Sob uma atmosfera inerte, um frasco de fundo redondo seco por chama (100 mL) foi carregado com ácido 3,6-diaminopirazina-
2,5-dicarboxílico (1,0 g), cloridrato de L-alaninato de etila (1,86 g), EDCHCI (2,70 g), HOBt H2O (2,65 g) em DMF (anidro, 80 mL). Trietilamina foi adicionada (1,50 g). Após 16 horas em temperatura ambiente, os voláteis de reação foram removidos a vácuo. Um semissólido foi isolado. Água foi adicionada (70 mL) e a mistura foi deixada descansar por cerca de uma hora. Durante este tempo um precipitado se formou de modo que a mistura foi centrifugada, e um sólido isolado que foi seco ao ar de um dia para o outro. Este material foi dissolvido em EtOAc e lavado com água, ácido cítrico e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica seca (sulfato de sódio anidro) e concentrada a vácuo para prover um produto sólido (1,38 g). Pureza de HPLC > 95% de pureza. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00186] Etapa 2. Formação de ácido (2S,2'S)-2,2'-((3,6diaminopirazina-2,5-dicarbonil)bis (azanodiil)) dipropiônico
[00187] O produto bruto da Etapa 1 (1,0 g) foi dissolvido em THF (30 mL) e LiOH.H2O (4 equiv.) dissolvido em água (10 mL) foi adicionado em temperatura ambiente. Após uma hora, os voláteis foram removidos a vácuo. O produto foi purificado através de HPLC de fase reversa preparativa e liofilizado para obter um sólido com >95% de pu
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76/97 reza de produto de diácido desejado. RMN de próton e carbono estavam de acordo com a estrutura proposta.
Exemplo 17 Ácido 2,2'-((3,6-djamjnopjrazjna-2,5-djcarbonjl)bjs(azanodjjl))bjs(2metilpropanoico) (Isómero de Dimetil Glicina) ho2c nh2 h2n n co2h
o
[00188] Etapa 1. Formação de 2,2'-((3,6-diaminopirazina-2,5dicarbonil)bis (azanodiil))bis(2-metilpropanoato) de dietila
[00189] Sob uma atmosfera inerte, um frasco de fundo redondo seco por chama (100 mL) foi carregado com ácido 3,6-diaminopirazina-
2,5-dicarboxílico (1,0 g), cloridrato do ácido gem-dimetil 3-amino propanoico de etila (1,86 g), EDC HCI (2,70 g), HOBtH2O (2,65 g) em DMF (anidro, 80 mL). A reação foi iniciada através da adição de trietilamina (1,50 g) e mantida em temperatura ambiente por 72 h. Os voláteis foram removidos a vácuo. Um líquido viscoso escuro foi isolado. Após esfriamento, ele foi absorvido em acetonitrila (cerca de 100 mL) e deixado descansar por cerca de uma hora. Um precipitado se formou, o qual foi isolado através de centrifugação e seco para obter 1,30 g de éster de dietila (61%) tendo uma pureza de RPHPLC >95%. Este produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte.
[00190] Etapa 2. Formação de ácido 2,2'-((3,6-diaminopirazina-2,5dicarbonil)bis (azanodiil))bis(2-metilpropanoico)
[00191] O produto bruto da Etapa 1 (1,0 g) foi dissolvido em THF:água (40 mL:5 mL). A isso foi adicionado LiOH em água (2,5 equivalentes em 0,5 mL de água Dl). Mais dois equivalentes de LiOH
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77/97 foram adicionados à mistura de reação e a reação deixada prosseguir de um dia para o outro em temperatura ambiente. Quando do término a mistura de reação foi acidificada com TFA até que o pH de cerca de 4 fosse atingido. O produto foi isolado através de RPHPLC preparativa. M/z 369,13. RMN de próton e carbono estavam de acordo com a estrutura proposta.
Exemplo 18 3,6-diamino-N2,N5-bis((1R,2S,3R,4R)-1,2,3,4,5-pentaidroxipentil) pirazina-2,5-dicarboxamida o
o
OH OH O
[00192] Um frasco de fundo redondo (100 mL) equipado com uma barra e agitação magnética foi carregado com ácido 3,6diaminopirazina-2,5-dicarboxílico (0,535 g, 2,70 mmol), (1R,2S,3R,4R)-
1-aminopentano-1,2,3,4,5-pentaol (0,978 g, 5,40 mmol, 2,0 equiv.) e DMF ( 40 mL). A isto foram adicionados trietilamina (0,546 g, 0,76 mL,
5,40 mmol, 2,0 equiv.) e PyBop (3,1 g, 5,94 mmol, 2,2 equiv.). Após uma hora a reação foi terminada através de análise de HPLC e concentrada a vácuo mantendo a temperatura abaixo de 40° C. A mistura foi absorvida em água (10 mL), passada por uma coluna Sephadex G10 e frações contendo um produto fluorescente coletadas e liofilizadas para obter um sólido impuro. O produto-alvo, 3,6-diamino-N2,N5bis(( 1 R,2S,3R,4R)-1,2,3,4,5-pentaidroxipentil)pirazina-2,5dicarboxamida, foi obtido através de RPHPLC C-18 preparativa: 160 mg, HRMS (teórico) M + Na = 547,1970; HRMS (Observado) M + Na = 547,1969.
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Exemplo 19 Protocolo para Avaliação de Função Renal
[00193] Um exemplo de uma montagem de monitoramento renal in vivo 10 é mostrado na Figura 2 e inclui uma fonte de luz 12 e um sistema de processamento de dados 14. A fonte de luz 12 geralmente inclui ou está interconectada com um dispositivo apropriado para exposição de pelo menos uma porção do corpo de um paciente à luz a partir da mesma. Exemplos de dispositivos apropriados que podem ser interconectados com ou ser parte da fonte de luz 12 incluem, mas não estão limitados a, cateteres, endoscópios, fibras óticas, grampos para a orelha, faixas para a mão, faixas para a cabeça, sensores para a fronte, bobinas de superfície e sondas para o dedo. Na verdade, qualquer um de vários dispositivos capazes de emitir luz visível e/ou próximo do infravermelho da fonte de luz pode ser empregado na montagem de monitoramento renal 10. Em um aspecto, as fontes de luz são LEDs onde um dos LEDs emite luz próximo do máximo de absorbância do agente rastreador enquanto o segundo LED emite luz próximo do máximo de emissão de fluorescência do agente rastreador. Por exemplo, um LED emite luz a 450 nm enquanto o segundo LED emite luz a 560 nm.
[00194] Ainda com referência à Figura 2, o sistema de processamento de dados 14 da montagem de monitoramento renal pode ser qualquer sistema apropriado capaz de detectar energia espectral e processamento de dados indicativo da energia espectral. Por exemplo, o sistema de processamento de dados 14 pode incluir uma ou mais lentes (por exemplo, para direcionar ou focar energia espectral), um ou mais filtros (por exemplo, ajustar comprimentos de onda indesejados de energia espectral), um fotodiodo ou fotomultiplicador (por exemplo, para coletar a energia espectral e converter a mesma em sinal elétrico indicativo da energia espectral detectada), um amplificador (por exem
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79/97 pio, para amplificar sinal elétrico do fotodiodo ou fotomultiplicador) e uma unidade de processamento (por exemplo, para processar o sinal elétrico do fotodiodo ou fotomultiplicador). O sistema de processamento de dados 14 é preferivelmente configurado para manipular dados espectrais coletados e gerar um perfil de intensidade/tempo e/ou uma curva de concentração/tempo indicativa de eliminação renal de um derivado de pirazina da presente descrição do paciente 20. Na verdade, o sistema de processamento de dados 14 pode ser configurado para gerar dados de função renal apropriados comparando diferenças em maneiras que células normais e prejudicadas removem o derivado de pirazina da corrente sanguínea, determinar uma taxa ou acúmulo do derivado de pirazina em órgãos ou tecidos do paciente 20 e/ou prover imagens tomográficas de órgãos ou tecidos tendo o derivado de pirazina associado com os mesmos.
[00195] A título de exemplo e não limitação, em um aspecto o sistema compreende dois fotomultiplicadores de silício. O primeiro fotomultiplicador inclui um filtro de passe longo enquanto o segundo fotomultiplicador é não filtrado. Este arranjo permite que ambas a emissão de fluorescência e refletância difusa nos comprimentos de onda de excitação e emissão sejam medidas. Em uma modalidade do tipo, medições de fluorescência e refletância difusa são combinadas em uma medição de Fluorescência Intrínseca que é compensada por variações em propriedades ópticas de tecido. Uma fórmula exemplar para combinação das medições é provida na Equação 1.
[00196] Em um aspecto para determinação da função renal, uma quantidade eficaz de um derivado de pirazina é administrada a pacientes com necessidade do mesmo (por exemplo, na forma para uma composição farmaceuticamente aceitável). Pelo menos uma porção do corpo do paciente 20 é exposta à luz visível e/ou próximo do infravermelho a partir da fonte de luz 12 como indicado pela seta 16. Por
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80/97 exemplo, a luz a partir da fonte de luz 12 pode ser administrada através de uma fibra ótica que é afixada a uma orelha do paciente 20. O paciente pode ser exposto à luz a partir da fonte de luz 12 antes ou após administração do derivado de pirazina ao paciente 20. Em alguns casos, pode ser benéfico gerar uma leitura de base ou linha basal de luz sendo emitida a partir do corpo do paciente 20 (devido à exposição à luz a partir da fonte de luz 12) antes da administração do derivado de pirazina ao paciente 20. Quando o derivado de pirazina que está no corpo do paciente 20 é exposto à luz a partir da fonte de luz 12, o derivado de pirazina emana luz (indicado pela seta 18) que é detectada/coletada pelo sistema de processamento de dados 14. Inicialmente, administração do derivado de pirazina ao paciente 20 geralmente permite um sinal espectral inicial indicativo do teor inicial do derivado de pirazina no paciente 20. O sinal espectral então tende a decair como uma função de tempo conforme o derivado de pirazina é eliminado do paciente 20. Este declínio no sinal espectral como uma função de tempo é indicativo da função renal do paciente. Ainda, se o agente rastreador for injetado no espaço vascular de um paciente, a cinética inicial reflete o equilíbrio do agente rastreador no espaço extracelular inteiro do paciente. Em alguns aspectos, este equilíbrio está completo em menos de 2 horas.
[00197] Por exemplo, em um primeiro paciente exibindo função renal saudável/normal, o sinal espectral pode decair de volta para uma linha basal em um momento de T. No entanto, um sinal espectral indicativo de um segundo paciente exibindo função renal deficiente pode decair de volta para uma linha basal em um tempo de T + 4 horas. A extensão de prejuízo ou deficiência renal afetará a extensão de tempo requerida para o sinal decair de volta para a linha basal. Um grau maior de prejuízo renal necessitará um período de tempo mais longo. Desta maneira, o paciente 20 pode ser exposto à luz a partir da fonte de
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81/97 luz 12 por qualquer quantidade de tempo apropriada para provisão dos dados de função renal desejados. Da mesma maneira, o sistema de processamento de dados 14 pode ser permitido coletar/detectar energia espectral por qualquer quantidade de tempo apropriada para provisão dos dados de função renal desejados.
[00198] Ainda, determinação de GFR em um paciente não é limitada a uma determinação única com base em uma administração única do agente rastreador. O tempo entre administração do agente rastreador e quando ele se torna não detectável no paciente pode ser subdividido em segmentos menores múltiplos, e a GFR do paciente calculada para cada segmento menor. Em alguns aspectos os segmentos de tempo podem se sobrepor. A título de exemplo e não limitação, se o período de tempo inteiro antes do agente rastreador se tornar não detectável for 24 horas, então o período de tempo pode ser dividido em quatro segmentos iguais de seis horas; cada novo segmento de tempo começando no final do segmento anterior. Em ainda um outro aspecto, o segmento de tempo pode se sobrepor. Por exemplo, cada segmento de tempo individual pode ser de quatro horas de duração, mas um novo segmento de tempo podería começar a cada duas horas. Isso geraria segmentos de sobreposição durante a medição. Para ilustrar mais integralmente este exemplo não limitante, se o agente rastreador foi administrado em um momento igual a 0 e se tornou não detectável em tempo igual a 24 horas, então os segmentos de tempo que seguem podem ser gerados: 0-4 horas, 2-6 horas, 4-8 horas, 6-10 horas, 8-12 horas, 10-14 horas, 12-16 horas, 14-18 horas, 16-20 horas 18-22 horas e 20-24 horas. A GFR do paciente pode ser calculada em cada segmento de tempo individualmente. Esses dados seriam então usados para avaliar mais integralmente a saúde dos rins de um paciente. O segmento de tempo pode ser qualquer duração que permita determinação de GFR e pode ser 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1
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82/97 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas ou 12 horas. Ainda, os segmentos de tempo não têm que ser idênticos durante a medição. A duração de cada segmento de tempo é selecionada individualmente sem considerar nenhum outro segmento de tempo.
Resultados de Estudo de Farmacocinética
[00199] Em um estudo clínico, 60 pacientes humanos foram administrados com MB-102 (ácido ((2R,2'R)-2,2-((3,6-diaminopirazina-2,5dicarbonil)bis(azanodiil))bis(3-hidroxipropanoico)) preparado no Exemplo 12) intravenosamente. Sangue e urina foram coletados em adição aos métodos e técnicas descritos aqui. Dados farmacocinéticos padrão foram coletados e comparação foi feita entre os métodos e técnicas descritos aqui com Omnipaque® (ioexol), um agente de contraste conhecido usado para determinação de GFR.
[00200] São mostrados nas Figuras 3A a 3D dados coletados dos 60 pacientes humanos testados com MB-102. Dados farmacocinéticos no plasma foram coletados e analisados usando métodos conhecidos na técnica e comparados com os dados medidos usando os métodos e técnicas descritos aqui.
[00201] As Figuras 3A a 3D ilustram um modelo farmacocinético de dois compartimentos para a eliminação de MB-102. O modelo é consistente para pacientes sem importar seus valores de GFR. A Figura 3A é para pacientes tendo função renal normal tendo uma GFR medida (mGFR) de 120 mL/min. A Figura 3B é para pacientes tendo uma mGFR de 81 mL/min. A Figura 3C é para pacientes tendo uma mGFR de 28 mL/min. A Figura 3D é para pacientes tendo uma mGFR de 25 mL/min. O primeiro compartimento no modelo de dois compartimentos é o equilíbrio vascular para tecido enquanto o segundo compartimento ilustra excreção renal apenas. Em média, o tempo para equilíbrio é cerca de uma hora, e é dependente do indivíduo.
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[00202] São mostrados na Figura 4 dados comparativos para a GFR medida usando Omnipaque® usando métodos tradicionais em comparação com MB-102, usando os métodos descritos aqui para pacientes tendo uma eGFR variando de a partir de cerca de 20 a cerca de 140. Os dados mostram um coeficiente de correlação de 0,97. Isso indica que o método para determinação de GFR de paciente usado aqui provê resultados similares comparado com métodos conhecidos.
[00203] Como parte do estudo clínico 1 para MB-102, urina foi coletada de pacientes por 12 horas para determinar a quantidade recuperada e grau de metabolismo secundário. Como mostrado na Figura 5, para pacientes tendo uma eGFR maior do que 60, mais de 99% de MB-102 foram recuperados não metabolizados após 12 horas. Para pacientes tendo um valor de mGFR abaixo de 60, uma porcentagem menor de MB-102 foi recuperada, mas da mesma maneira ele era não metabolizado. Para pacientes tendo função renal de estágio 1 e estágio 2 normal, tempo de coleta de 12 horas foi suficiente para mais de 99% de recuperação de MB-102. Em vista dos dados farmacocinéticos e da determinação da meia-vida no plasma, coleta menos do que completa é prontamente compreendida para pacientes tendo prejuízo da função renal mais sério.
[00204] É mostrada na Figura 6 a meia-vida de concentração no plasma de MB-102 para pacientes tendo ou função renal normal, prejuízo renal de estágio 1, prejuízo renal de estágio 2, prejuízo renal de estágio 3, prejuízo renal de estágio 4. Com base nesses dados, está claro que no estudo de coleta de urina acima, mais de 24 horas serão necessárias para eliminar todos MB-102 da corrente sanguínea de um paciente. O grupo de função renal normal tem uma meia-vida no plasma média de duas horas, desta maneira o tempo de coleta de 12 horas é cerca de 6 meias-vidas e é tempo suficiente para excretar a maior parte da dose injetada. Os grupos de estágios 2 e 3 têm uma meia
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84/97 vida no plasma média de 2,5 horas, resultando em cerca de 5 meiasvidas de tempo de excreção que é também suficiente para coleta da maior parte da dose injetada. No entanto, a meia-vida de 4 horas para estágio 3 e meia-vida de 8 horas para estágio 4 não permitem que toda a dose injetada seja coletada na janela de 12 horas para o estudo clínico.
[00205] Em um estudo clínico, a farmacocinética no plasma estava relacionada como uma função de tempo (começando 2 horas após injeção do agente rastreador e continuando até o final do período de estudo de 12 h) com a farmacocinética de fluorescência transdermal medida no esterno dos pacientes. Correlações altas entre as concentrações no plasma e intensidade de fluorescência foram observadas para pacientes abrangendo uma faixa ampla de valores de GFR. São mostrados nas Figuras 7, 8 e 9 três pacientes individuais com valores de GFR entre 23 mL/min/1,73 m2 (estágio de prejuízo renal 3b) a 117 mL/min/1,73 m2 (função renal normal). Desta maneira, as farmacocinéticas no plasma estão relacionadas com a fluorescência transdermal para MB-102, para pacientes abrangendo uma faixa de GFR ampla.
Determinação de GFR Transdermal (Ajustes ao Conjunto de Dados Inteiro)
[00206] Análise cinética foi feita usando LabView, Matlab, WinNonlin e Microsoft Excel, versão 2010, como segue. Os dados de fluorescência transdermal foram ajustados a uma função exponencial única entre 2 horas (em relação ao tempo de injeção, assegurando que o agente rastreador tenha equilibrado através do espaço extracelular) e o final dos dados disponíveis (tipicamente cerca de 12 horas). Para cada indivíduo dois ajustes foram confirmados: (1) com o deslocamento fixo em zero, (2) com o deslocamento permitido variar. A constante de tempo exponencial determinada a partir dos ajustes é referida como a constante de tempo de declínio renal (RDTC).
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[00207] Regressão linear, exclusão de discrepante e cálculo do coeficiente de correlação (R2) e erro padrão de calibragem (SEC) foram realizados em Microsoft Excel, versão 2010. O inverso da RDTC foi correlacionado com GFR usando 4 métodos diferentes de determinação de GFR.
[00208] Não normalizada - a GFR, conforme determinado através da análise de PK no plasma de ambos loexol e MB-102.
[00209] Normalizada para BSA - a altura e o peso foram usados para estimar cada área de superfície do corpo do indivíduo (BSA), de acordo com o método de Mosteller (N. Eng. J. Med., 1987; 317(17)). A GFR determinada através de análise de PK no plasma foi dividida pela razão da BSA computada para 1,73 m2 (a BSA para um paciente dimensionado padrão).
[00210] Normalizada para Vd (Método 1) - a GFR determinada através de análise de PK no plasma foi dividida pela razão do volume de distribuição (Vd) (também determinada a partir da análise de PK) para 14,760 mL, o Vd para um paciente dimensionado padrão. O Vd para um paciente dimensionado padrão foi determinado forçando a nGFR média em todos os pacientes do Grupo 1 ser igual para os métodos de normalização de Vd e BSA. nGFR é usado aqui para se referir a métodos generalizados (incluindo ambos BSA e Vd) em que GFR é normalizada para tamanho do corpo.
[00211] Normalizada para Vd (Método 2) - um exponencial único, com deslocamento fixo em zero, foi ajustado para as concentrações no plasma de MB-102 vs. tempo, entre 2 e 12 horas (em relação ao tempo de injeção de agente rastreador). O inverso da constante de tempo ajustada foi multiplicado por 14.760 mL (o Vd para um paciente dimensionado padrão; vide acima), resultando em GFR normalizada pelo volume de distribuição.
[00212] Coeficientes de correlação (R2) e erros padrão de calibra
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86/97 gem (SEC) para gráficos de GFR derivada de plasma vs. taxa de eliminação renal transcutânea são sumarizados na Tabela 2 e Figuras 12 a 18. Em concordância com as constatações anteriores de Rabito (J. Nucl. Med., 1993; 34(2):199-207), normalização da GFR por BSA aumenta R2 e diminui SEC, confirmando a hipótese que a taxa de eliminação renal de MB-102 provê uma medida da eficiência renal que é independente do tamanho do corpo. Ainda, esses resultados mostram que o volume de distribuição (Vd) do agente rastreador é também eficaz para normalização da GFR para um tamanho de corpo padrão. Como pode ser visto na Tabela 2, a BSA e o segundo Vd, métodos de normalização de tamanho do corpo foram igualmente eficazes quando quaisquer métodos de exclusão de discrepante foram aplicados, e o deslocamento para os ajustes de RDTC foi fixo em zero.
Tabela 2
Composto GFR | Mét. Norm. GFR | Método de Exclusões | R2 | N | SEC | ||
Deslocamento | de Discrepantes | Absoluto (mL/min) | Relativo (%) | ||||
loexol | nenhum | Fixo em 0 | Nenhuma | 0,6494 | 55 | 19,0 | 25,1% |
loexol | BSA | Fixo em 0 | Nenhuma | 0,7804 | 55 | 13,5 | 19,1% |
loexol | vd | Fixo em 0 | Nenhuma | 0,7978 | 55 | 14,3 | 21,0% |
MB-102 | nenhum | Fixo em 0 | Nenhuma | 0,6911 | 55 | 21,0 | 24,7% |
MB-102 | BSA | Fixo em 0 | Nenhuma | 0,8242 | 55 | 13,7 | 18,0% |
MB-102 | Vd(1) | Fixo em 0 | Nenhuma | 0,8016 | 55 | 15,8 | 20,1% |
MB-102 | Vd(2) | Fixo em 0 | Nenhuma | 0,8211 | 55 | 14,1 | 19,3% |
Método de Deslocamento de Ajuste de RDTC
[00213] As cinéticas de fluorescência transdermal foram ajustadas através de dois métodos de deslocamento diferentes: (1) deslocamento fixo em zero e (2) deslocamento permitido variar. As Figuras 18 e 19 mostram os gráficos de correlação resultantes para os métodos de deslocamento fixos e variáveis, respectivamente. Notar que quando o deslocamento é fixo em zero (Figura 18), os dados são agrupados mais firmemente na região de GFR baixa do gráfico de correlação, en
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87/97 quanto quando o deslocamento é permitido variar (Figura 19), o agrupamento de dados é mais firme na região de GFR alta.
[00214] Esta observação aponta para instabilidade na fluorescência de linha basal. Em indivíduos saudáveis com uma constante de taxa alta para eliminação renal, o agente de fluorescência foi eliminado antes do final do período de coleta de dados de 12 horas. Nesses indivíduos foi observado que o nível de platô final da fluorescência não correspondeu sempre perfeitamente à fluorescência de linha basal de pré-injeção inicial. Permitir que o deslocamento variasse nos primeiros ajustes para esses indivíduos saudáveis permitiu que os ajustes compensassem esta incerteza da linha basal, desta maneira melhorando a confiabilidade da constante de taxa de eliminação extraída. No entanto, em muitos indivíduos com função renal comprometida, o agente não foi eliminado totalmente dentro da janela de 12 horas em que as medições foram coletadas. Nesses indivíduos, incluir um deslocamento variável nos ajustes foi verificado aumentar a incerteza na constante de taxa de eliminação ajustada. Ao fixar o deslocamento em zero, a confiabilidade da constante de taxa melhorou.
[00215] Com base nessas observações, um método de deslocamento híbrido foi desenvolvido. No método híbrido, se um ajuste com o deslocamento fixo indicar que a constante de taxa é alta (isto é, função renal saudável), então o deslocamento é deixado variar; de outro modo (isto é, função renal comprometida) o deslocamento é fixo. O ponto de transição ótimo foi selecionado para maximizar R2 e minimizar SEC, como mostrado na Figura 25. O ponto de transição mostrado no eixo x é expresso como uma constante de tempo (em unidades de horas), que é o inverso da constante da taxa de eliminação. Como pode ser visto na figura, a constante de tempo ótima estava na faixa de 3,5 a
4,5 horas. Um gráfico de correlação empregando o método de deslocamento hibrido (ponto de transição: 3,5 horas) é mostrado na Figura
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20. Uma comparação dos métodos de deslocamento fixo, variável e híbrido, providos na Tabela 3, mostra que o método de deslocamento híbrido resulta em aumento substancial em R2 e diminuição em SEC comparado com os outros métodos.
Tabela 3
Com- | Mét. | Método de Exclusões | R2 | N | SEC | ||
posto | Norm. | Desloca- | de Dis- | Absoluto Relativo | |||
GFR | GFR | mento | crepantes | (mL/min) | (%) | ||
MB-102 | BSA | Fixo em 0 | nenhuma | 0,8242 | 55 | 13,7 | 18,0% |
MB-102 | BSA | Variável | nenhuma | 0,7721 | 55 | 15,7 | 38,0% |
MB-102 | BSA | Híbrido | nenhuma | 0,8278 | 55 | 13,6 | 16,8% |
MB-102 | Vd(1) | Fixo em 0 | nenhuma | 0,8016 | 55 | 15,8 | 20,1% |
MB-102 | Vd(1) | Variável | nenhuma | 0,8554 | 55 | 13,5 | 39,3% |
MB-102 | Vd(1) | Híbrido | nenhuma | 0,9165 | 55 | 10,3 | 15,4% |
MB-102 | Vd(2) | Fixo em 0 | nenhuma | 0,8211 | 55 | 14,1 | 19,3% |
MB-102 | Vd(2) | Variável | nenhuma | 0,8699 | 55 | 12,0 | 38,1% |
MB-102 | Vd(2) | Híbrido | nenhuma | 0,9199 | 55 | 9,4 | 14,5% |
Exclusões de Dados
[00216] Para alguns dos indivíduos clínicos, o sensor não permaneceu totalmente preso à pele durante todas as 12 horas do estudo. Reposição do sensor pós-injeção frequentemente resultou em uma mudança significante no nível de sinal. Isso podería ser devido a: (1) não homogeneidade na autofluorescência da pele, (2) não homogeneidade na fração de fluido intersticial na pele ou (3) mudanças em eficiência de acoplamento da luz dentro e fora da pele. Para se endereçar a isso no futuro, o sensor foi redesenhado para ter uma pegada menor e ser mais aderente ao paciente. A fim de fazer uso dos dados clínicos, algumas exclusões de dados foram aplicadas.
[00217] Cinco dos 60 indivíduos clínicos foram totalmente excluídos da análise cinética de fluorescência: (1) o indivíduo 1 foi excluído porque o sensor superaqueceu repetidamente (em todos os indivíduos subsequentes o nível de potência de LED azul máximo permitido foi
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89/97 reduzido em 60%), (2) os indivíduos 8, 37 e 49 foram excluídos porque o sensor saiu totalmente da pele e o nível de sinal original não pôde ser restaurado por reposição, (3) o indivíduo 46 foi excluído porque a maioria dos dados foi excluída durante a etapa de pré-processamento (a causa provável foi uma mudança não intencional na potência de LED ou ganho de detector após injeção de agente rastreador.
[00218] Métricas diferentes para exclusão adicional de dados do indivíduo foram testadas, incluindo: (1) coeficiente de correlação entre a IF e ajuste; (2) erro de raiz quadrada média (RMSE) da IF em relação ao ajuste: (3) a diferença entre a RDTC determinada a partir de um ajuste de exponencial um e um de exponencial dois; (4) a razão de sinal-para-ruído, computada como a amplitude do termo exponencial ajustado dividido pelo RMSE; (5) o coeficiente de variação (CV) da constante de taxa, quando ajustado em segmentos de tempo mais curtos múltiplos (por exemplo, 1-2 horas) dentro do conjunto de dados de 12 horas inteiro; (6) o erro estimado da constante de taxa ajustada para a IF; e (7) o erro estimado da GFR determinada a partir de dados no plasma. Nenhuma dessas métricas inclui uma informação a priori sobre o coeficiente de correlação ou SEC.
[00219] Em um aspecto, usando o método de exclusão de dados (6) acima, o erro estimado da constante de taxa ajustada para IF, dividido pela constante de taxa (expressa como um erro relativo), deu os resultados mostrados na Figura 26. Ao excluir indivíduos para os quais o erro relativo da constante de taxa era maior do que 1,4-1,8%, melhoras significantes em R2 e SEC foram observadas. Escolhendo 1,75% como a métrica de corte, dez dos 55 indivíduos foram excluídos. Os gráficos de correlação resultante são mostrados nas Figuras 21 e 22.
[00220] Este método foi aplicado mais como uma métrica de exclusão para testar se erro nas determinações de GFR derivadas do plasma estão também contribuindo para a difração de dados nos gráficos
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90/97 de correlação. A Figura 27 mostra a otimização desta métrica. Ao selecionar 5% como o corte para aceitabilidade das GFRS, uma ligeira melhora em R2 e SEC foi observada. No entanto, isso necessitou a exclusão de mais 10 indivíduos, reduzindo os indivíduos restante para 35. Os gráficos de correlação resultantes são mostrados nas Figuras 23 e 24. Um sumário numérico de aplicação de métricas de exclusão de dados diferentes é provido na Tabela 4.
Tabela 4
Com- | Mét. | Método de Métodos de | R2 | N | SEC | ||
posto GFR | Norm. GFR | Deslocamento | Exclusão de Discrepantes | Absoluto Relativo (mL/min) (%) | |||
MB-102 | BSA | Híbrido | none | 0,8278 | 55 | 13,6 | 16,8% |
MB-102 | BSA | Híbrido | (1) | 0,8906 | 45 | 11,0 | 15,0% |
MB-102 | BSA | Híbrido | (2) | 0,8716 | 35 | 12,0 | 14,5% |
MB-102 | Vd(1) | Híbrido | nenhuma | 0,9165 | 55 | 10,3 | 15,4% |
MB-102 | Vd(1) | Híbrido | (1) | 0,9575 | 45 | 7,4 | 14,1% |
MB-102 | Vd(1) | Híbrido | (2) | 0,9614 | 35 | 7,0 | 10,2% |
MB-102 | Vd(2) | Híbrido | Nenhuma | 0,9199 | 55 | 9,4 | 14,5% |
MB-102 | Vd(2) | Híbrido | (1) | 0,9575 | 45 | 7,0 | 13,3% |
MB-102 | Vd(2) | Híbrido | (2) | 0,9597 | 35 | 7,7 | 9,6% |
[00221] A inclinação de calibragem determinada a partir dos métodos descritos acima pode ser aplicada para gerar medições transcutânea de GFR corrigida pelo tamanho do corpo (daqui em diante referida como tGFR). A Figura 10 mostra a correlação entre os valores de GFR previstos e no plasma com normalização de BSA. A precisão de calibragem pode ser mostrada através da representação em gráfico da tGFR contra a determinação de padrão ouro de GFR corrigida pelo tamanho do corpo, derivada da análise de PK no plasma. A Figura 10 mostra a correlação resultante quando os valores de GFR determinados no plasma foram normalizados para a área de superfície do corpo do paciente (BSA), para a qual o coeficiente de correlação (R2) é 0,89.
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Emprego do volume de distribuição (Vd) para corrigir o tamanho do corpo ao invés de BSA resultou em uma correlação substancialmente melhorada de 0,96 (Figura 11).
[00222] Quando comparado com o método mais comumente usado para estimativa de GFR em prática clínica, eGFR, esses resultados de tGFR demonstram um potencial para precisão substancialmente melhorada. Precisão alta é importante na orientação de decisões clínicas. A Figura 28 e a Tabela 1 ilustram os 5 estágios de doença renal crônica (CKD). Diagnóstico errôneo da CKD pode afetar o curso do tratamento clínico. Um gráfico de grade de erro foi construído para prover visualização de diagnóstico errôneo de CKD de medições de GFR em relação a um padrão ouro, como mostrado nas Figuras 29a-c. Medições se encaixando em uma caixa com todas as bordas veres são corretamente classificadas por estágio de CKD. Medições contidas dentro de bordas amarelas e verdes são diagnosticadas erroneamente por um estágio de CKD. Medições contidas dentro de bordas vermelhas e amarelas são diagnosticadas erroneamente por dois estágios de CKD. A Figura 29A mostra a grade de erro de eGFR para o mesmo grupo de indivíduos que foi usado na análise descrita acima. Neste caso, 2 dos 60 indivíduos foram diagnosticados erroneamente por 2 estágios de CKD, 16 indivíduos foram diagnosticados erroneamente por 1 estágio; e 41 indivíduos foram corretamente diagnosticados. A Tabela 5 provê um sumário dos erros de diagnóstico e CKD como uma porcentagem de medições totais. As Figuras 29b e c proveem os gráficos de grade de erro para determinação de GFR transdermal (tGFR). Importante, as grades de erro de tGFR não contêm quaisquer diagnósticos errôneos por 2 estágios de CKD. Ainda, tGFR através do método de normalização por Vd mostra uma redução substancial em diagnósticos errôneos por 1 estágio, quando comparado com eGFR (vide Tabela 5).
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Tabela 5
Método de GFR % de Medições por Erro de Diagnóstico de Estágio de CKD ±1 ±2
eGFR | 70% | 27% | 3% |
tGFR, norm. BSA | 71% | 29% | 0% |
tGFR, norm. Vd | 84% | 16% | 0% |
Determinação de GFR transdermal (Ajustes de Janela)
[00223] No exemplo acima, os conjuntos de dados disponíveis inteiros (isto é, seguindo administração do agente rastreador e equilíbrio, 10 horas de declínio de fluorescência) foram usados para determinação da GFR. Isso pode ser apropriado para pacientes com função renal estável, mas para pacientes com ou sob risco de lesão renal aguda, uma avaliação repetida mais rápida e em tempo real de tendência de GFR é necessária. Mesmo para pacientes com função renal estável, esperar por 12 horas para a determinação da GFR pode ser inconveniente. As Tabelas 6 e 7 mostram os resultados de variação da Janela de Tempo de Medição e Período de Relato de Injeção Única para o mesmo grupo de indivíduo já descrito acima.
[00224] As Janelas de Tempo de Medição (coluna 1 nas Tabelas 6 e 7) eram não sobrepostas neste exemplo, de maneira que o Número de Janelas (coluna 2 nas Tabelas 6 e 7) multiplicado pelas Janelas de Tempo de Medição indica o número total de horas após equilíbrio durante o qual estimativas de GFR foram feitas. Os melhores resultados foram obtidos quando a Janela de Tempo de Medição foi longa o suficiente de modo que a intensidade de fluorescência declina substancialmente. O tempo necessário para atingir a mesma fração de declínio de intensidade de fluorescência variará de acordo com a saúde do rim. Desta maneira, o deslocamento foi fixo em zero, exceto pelas Janelas de Tempo Medidas mais amplas em indivíduos com rins saudáveis. O Erro Padrão de Calibragem é sumarizado para todos os indivíduos (co
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93/97 luna 5 nas Tabelas 6 e 7), bem como para subconjuntos de indivíduos com nGFR abaixo ou acima de 75 mL/min.
[00225] Usando GFR normalizada para BSA como a comparação de referência (Tabela 6), para indivíduos com NGFR acima de 75, uma Janela de Tempo de Medição de pelo menos cerca de 1,5 hora foi usada a fim de obter uma precisão de calibragem de nGFR abaixo de 15 mL/min. Para indivíduos com nGFR abaixo de 75, uma Janela de Tempo de Medição de pelo menos cerca de 3 horas foi usada a fim de obter uma precisão de calibragem de nGFR abaixo de 10 mL/min. Usando GFR normalizada com Vd como a comparação de referência (Tabela 7), precisão de calibragem de nGFR equivalente foi obtida com Janelas de Tempo de Medição de 0,5 hora e 2 horas, respectivamente. Com pode ser visto nas Tabelas 6 e 7, os alvos de precisão de calibragem declarados acima foram mantidos em pelo menos 2 Janelas de Tempo de Medição de não sobreposição. No entanto, um aumento significante no SEC foi tipicamente observado quando predições foram estendidas através de 3 ou 4 Janelas de Tempo de Medição. Ao aumentar (por exemplo, duplicar ou triplicar) o Tempo da Janela de Medição daquele usado para as duas primeiras medições de GFR, pelo menos uma terceira medição de GFR proveu precisão equivalente. Esses resultados mostram a utilidade de provisão de uma Janela de Tempo de Medição de ajuste automático, não apenas para dar conta de pacientes diferentes em SNR diferentes, mas também para dar conta da diminuição de SNR com o tempo, conforme o agente rastreador é progressivamente eliminado pelos rins.
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Tabela 6
Janela Janelas Método de N SEC (mL/min/1,73 m2)
Med. (hrs) | Numéricas | Deslocamento | Todos | nGFR < 75 | nGFR > 75 | |
0,5 | 1 | Fixo | 44 | 18,8 | 19,0 | 18,2 |
0,5 | 2 | Fixo | 44 | 20,8 | 21,0 | 20,2 |
0,5 | 3 | Fixo | 44 | 21,0 | 20,8 | 21,5 |
0,5 | 4 | Fixo | 44 | 23,4 | 20,9 | 27,5 |
1 | 1 | Fixo | 44 | 16,0 | 16,4 | 15,1 |
1 | 2 | Fixo | 44 | 17,3 | 16,0 | 19,6 |
1 | 3 | Fixo | 44 | 17,4 | 16,2 | 19,5 |
1 | 4 | Fixo | 44 | 19,5 | 16,1 | 24,8 |
1,5 | 1 | Fixo | 45 | 12,0 | 11,2 | 13,3 |
1,5 | 2 | Fixo | 45 | 12,9 | 11,8 | 14,7 |
1,5 | 3 | Fixo | 45 | 17,4 | 12,4 | 24,0 |
1,5 | 4 | Fixo | 45 | 23,7 | 12,6 | 35,9 |
1,5 | 5 | Fixo | 45 | 28,5 | 18,3 | 41,1 |
1,5 | 6 | Fixo | 45 | 41,0 | 20,4 | 63,0 |
2 | 1 | Fixo | 45 | 11,4 | 10,3 | 13,0 |
2 | 2 | Fixo | 45 | 13,7 | 11,6 | 16,8 |
2 | 3 | Fixo | 45 | 21,1 | 12,1 | 31,4 |
2 | 4 | Fixo | 45 | 28,2 | 19,2 | 39,7 |
3 | 1 | Fixo | 45 | 10,7 | 9,4 | 12,7 |
3 | 2 | Fixo | 45 | 19,2 | 9,9 | 29,2 |
3 | 3 | Fixo | 45 | 29,6 | 16,5 | 44,4 |
4 | 1 | Fixo | 45 | 10,6 | 9,3 | 12,5 |
4 | 2 | Fixo | 45 | 53,3 | 11,4 | 88,0 |
5 | 1 | Fixo | 45 | 10,6 | 8,4 | 13,6 |
5 | 2 | Fixo | 45 | 19,5 | 15,6 | 25,2 |
5 | 1 | Variável | 45 | 24,9 | 28,2 | 17,3 |
5 | 1 | Híbrido | 45 | 13,9 | 11,6 | 17,3 |
5 | 2 | Híbrido | 45 | 20,2 | 14,6 | 27,6 |
10 | 1 | Fixo | 45 | 11,6 | 8,1 | 16,0 |
10 | 1 | Variável | 45 | 15,4 | 14,9 | 16,3 |
10 | 1 | Híbrido | 45 | 11,1 | 6,8 | 16,3 |
Petição 870190100195, de 07/10/2019, pág. 109/151
95/97
Tabela 7
Compri- Janelas Método de N SEC (mL/min/1,476e4 mL)
mento da Janela (hrs) | Num. | Deslocamento | Todos | nGFR < 75 | nGFR > 75 | |
0,5 | 1 | Fixo | 44 | 17,4 | 19,5 | 11,5 |
0,5 | 2 | Fixo | 44 | 20,2 | 22,7 | 12,8 |
0,5 | 3 | Fixo | 44 | 20,4 | 21,9 | 16,8 |
0,5 | 4 | Fixo | 44 | 22,1 | 21,8 | 22,8 |
1 | 1 | Fixo | 44 | 14,9 | 16,7 | 10,3 |
1 | 2 | Fixo | 44 | 15,6 | 15,6 | 15,4 |
1 | 3 | Fixo | 44 | 16,8 | 15,8 | 18,8 |
1 | 4 | Fixo | 44 | 19,5 | 15,7 | 25,8 |
1,5 | 1 | Fixo | 45 | 10,4 | 11,5 | 8,0 |
1,5 | 2 | Fixo | 45 | 12,6 | 12,1 | 13,6 |
1,5 | 3 | Fixo | 45 | 17,2 | 12,6 | 24,0 |
1,5 | 4 | Fixo | 45 | 25,4 | 13,3 | 39,8 |
1,5 | 5 | Fixo | 45 | 29,7 | 18,8 | 44,1 |
1,5 | 6 | Fixo | 45 | 41,1 | 20,7 | 65,0 |
2 | 1 | Fixo | 45 | 8,9 | 9,6 | 7,5 |
2 | 2 | Fixo | 45 | 14,0 | 10,8 | 18,9 |
2 | 3 | Fixo | 45 | 22,3 | 12,5 | 34,3 |
2 | 4 | Fixo | 45 | 30,7 | 20,2 | 44,9 |
3 | 1 | Fixo | 45 | 8,9 | 8,8 | 9,1 |
3 | 2 | Fixo | 45 | 19,1 | 10,6 | 29,5 |
3 | 3 | Fixo | 45 | 32,3 | 17,9 | 50,0 |
4 | 1 | Fixo | 45 | 9,5 | 8,6 | 11,1 |
4 | 2 | Fixo | 45 | 53,4 | 12,4 | 90,9 |
5 | 1 | Fixo | 45 | 9,8 | 8,0 | 12,7 |
5 | 2 | Fixo | 45 | 20,8 | 16,7 | 27,3 |
5 | 1 | Variável | 45 | 23,2 | 27,3 | 11,5 |
5 | 1 | Híbrido | 45 | 11,0 | 10,8 | 11,5 |
5 | 2 | Híbrido | 45 | 19,1 | 13,8 | 26,8 |
10 | 1 | Fixo | 45 | 12,4 | 9,0 | 17,3 |
10 | 1 | Variável | 45 | 11,6 | 13,0 | 7,9 |
10 | 1 | Híbrido | 45 | 7,0 | 6,6 | 7,9 |
Petição 870190100195, de 07/10/2019, pág. 110/151
96/97
Medição de GFR Transdermal em Tempo Real
[00226] Os métodos descritos aqui permitem determinação de GFR transdermal em tempo real em pacientes. Após injeção intravascular do agente rastreador no indivíduo, um período de espera de duas horas foi usado para permitir equilíbrio do agente rastreador no espaço extravascular. Após a marca de duas horas dados foram acumulados por mais uma hora antes da realização de um primeiro ajuste para o RDTC. O primeiro ajuste de RDTC foi realizado com o termo de deslocamento fixo em zero. Se o RDTC foi menos de 3,5 horas o ajuste foi repetido, permitindo que a inclinação variasse, de outro modo o RDTC original (com deslocamento fixo) foi retido. O erro estimado do RDTC foi então dividido pelo RDTC. Se o erro relativo resultante foi menos de 1,7%, o RDTC foi convertido em GFR normalizada para BSA ao inverter o RDTC e multiplicar a inclinação mostrada na Figura 23; de outro modo, a GFR não foi relatada. Após o primeiro ajuste de RDTC, o procedimento de ajuste foi repetido em intervalos de aproximadamente 3 segundos, com os ajustes subsequentes incorporando todos os dados que estavam no primeiro ajuste bem como todos os dados que tinham sido subsequentemente acumulados (em intervalos de tempo de cerca de um segundo). O mesmo procedimento foi aplicado aos dados coletados por dois sensores: um posto no manúbrio do esterno e o segundo posto no peitoral maior. Os resultados gerados em tempo real durante a medição são exibidos na Figura 30. Durante todo o curso do estudo, a concordância entre o tGFR relatado pelos dois sensores e a variação na tGFR reportada por cada sensor estava dentro de 2 mL/min/1,73 m2.
Teste de Estabilidade de MB-102
[00227] Amostras de MB-102 foram preparadas e armazenadas a 25° C e umidade relativa de 60% por 24 meses. Avaliação de HPLC de cada amostra foi realizada em vários pontos de tempo para avaliar a
Petição 870190100195, de 07/10/2019, pág. 111/151
97/97 estabilidade das amostras. Os resultados são mostrados na Tabela 8.
Tabela 8
Meses | Pureza |
0 | > 99% |
6 | > 99% |
12 | 98,9% |
18 | 98,3% |
24 | 97,8% |
[00228] Quando introduzindo elementos da presente descrição ou modalidades da mesma, os artigos um, uma e o e a e dito e dita pretendem significar que há um ou mais dos elementos. Os termos compreendendo, incluindo e tendo pretendem ser inclusivos e significam que pode haver elementos adicionais que não os elementos listados.
[00229] Em vista do acima, será visto que as várias vantagens da descrição são obtidas e outros resultados vantajosos obtidos. Como várias mudanças poderíam ser feitas nos processos e compósitos acima sem se afastar do escopo da descrição, é pretendido que toda a matéria contida na descrição acima e mostrada nos desenhos acompanhantes deva ser interpretada como ilustrativa e não em um sentido limitante.
Claims (15)
- REIVINDICAÇÕES1. Método para determinação de uma taxa de filtragem glomerular (GFR) em um paciente com necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que compreende:administrar ao dito paciente um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, medir uma concentração do composto de Fórmula I no dito paciente durante uma janela de tempo de medição, e determinar a GFR no dito paciente;em que no composto de Fórmula I, xI^n^/Y2 υ'^ν^χ2Fórmula I cada um de X1 e X2 é independentemente -CO2R1, -CONR1R2, -CO(AA) ou -CONH(PS);cada um de Y1 e Y2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -NR1R2 e ,(CH2)m-N 'z1 (CH2)/ JZ1 é uma ligação simples, -CR1R2-, -O-, -NR1-, -NCOR1-, -S-, -SO- ou -SO2-;cada um de R1 a R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -CH2(CHOH)aH, -CH2(CHOH)aCH3, CH2(CHOH)aCO2H, -(CHCO2H)aCO2H, -(CH2CH2O)cH, (CH2CH2O)cCH3, -(CH2)aSO3H, -(CH2)aSO3-, -(CH2)aSO2H, -(CH2)aSO2·, -(CH2)aNHSO3H, -(CH2)aNHSO3-, -(CH2)aNHSO2H, -(CH2)aNHSO2·,(CH2)aPO4H3, -(CH2)aPO4H2-, -(CH2)aPO4H2-, -(CH2)aPO4 3-, (CH2)aPO3H2, -(CH2)aPO3H- e -(CH2)aPO3 2-;Petição 870190100195, de 07/10/2019, pág. 149/151
- 2/3AA é uma cadeia peptídica compreendendo um ou mais aminoácidos selecionados do grupo consistindo em aminoácidos naturais ou não naturais, unidos por ligações peptídicas ou amida e cada caso de AA pode ser igual ou diferente do outro caso;PS é uma cadeia de polissacarídeo sulfatada ou não sulfatada compreendendo uma ou mais unidades monossacarídeo conectadas por ligações glicosídicas; e 'a' é um número de a partir de 1 a 10, 'c' é um número de a partir de 1 a 100 e cada um de 'm' e 'n' é independentemente um número de a partir de 1 a 3.2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a janela de tempo de medição é cerca de 48 horas.
- 3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é combinado com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo consistindo em agentes antibacterianos, antioxidantes, agentes de tamponamento, agentes de ajuste da osmolaridade, agentes de ajuste do pH, conservantes, solventes, agentes de estabilização, tensoativos, agentes de modificação da tonicidade, agentes de ajuste da viscosidade e combinações dos mesmos.
- 4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é solução salina tamponada com fosfato.
- 5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é administrado ao dito paciente através de administração enteral, intravenosa, oral, parenteral, subcutânea ou transdermal.
- 6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito paciente tem uma GFR abaixo de 90 conforme determinado em uma medição anterior.Petição 870190100195, de 07/10/2019, pág. 150/1513/3
- 7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito paciente tem um nível aumentado de proteína na urina do próprio.
- 8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o nível aumentado de proteína é devido a um nível elevado de albumina na urina do dito paciente.
- 9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de X1 e X2 é -CO(PS) ou -CO(AA).
- 10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ambos X1 e X2são -CO(AA).
- 11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que cada caso de AA é um ou mais de D-aaminoácidos.
- 12. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que cada caso de AA é um D-a-aminoácido único.
- 13. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que AA é selecionado do grupo consistindo em Dalanina, D-arginina, D-asparagina, ácido D-aspártico, D-cisteína, ácido D-glutâmico, D-glutamina, glicina, D-histidina, D-homosserina, Disoleucina, D-leucina, D-lisina, D-metionina, D-fenilalanina, D-prolina, D-serina, D-treonina, D-triptofano, D-tirosina e D-valina.
- 14. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que AA é selecionado do grupo consistindo em ácido D-aspártico e D-serina.
- 15. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que AA é D-serina, Y1 e Y2 são, cada um, -NR1R2 e R1 = R2 = H.
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