KR20100007666A - 피라진 유도체, 사용 방법 및 그의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 피라진 유도체, 피라진 유도체의 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다.
피라진 유도체, 가시광, 근적외선, 스펙트럼 에너지, 신장 기능의 모니터링
Description
<관련 출원에 대한 상호참조>
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본 발명은 가시광 및/또는 근적외선 스펙트럼 영역의 스펙트럼 에너지를 흡수 및 발산할 수 있는 피라진 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신장 기능의 모니터링에 있어 앞서 언급한 피라진 유도체와 같은 비방사성의 외생성 작용제의 사용 방법에 관한 것이다. 상기 피라진 유도체의 제조 방법이 제공된다.
<도입부>
병원에서 사구체 여과율 (GFR)을 통해 신장 기능을 지속적으로 모니터링하는 능력은 현재는 미충족된 의학적 요구사항이다 [1-5]. 신장 기능의 모니터링은 임상적, 생리학적 및 병리학적 증상에 의해 야기되는 급성 신부전의 위험성을 감소시키는데 중요하다. 중병 또는 중상 환자는 다발성 장기 부전 및 사망의 위험에 자주 직면하기 쉬우므로, 상기 환자의 경우에는 특히 중요하다 [6, 7].
현재, 신장 기능의 가장 흔한 측정 방법은 빈번한 간격으로 24시간에 걸친 혈청 크레아티닌의 측정이다 [8, 9]. 연령, 수화상태, 신관류, 근량, 식단 및 여타 다수의 인체측정학적 및 임상적 변수가 상기 농도에 영향을 미치는 것을 미루어 볼 때, 상기의 결과는 종종 잘못된다 [10].
외생성 마커를 사용하는 신배출율(renal excretion rate)의 정확한 실시간 측정은 현재의 관행에 비해 실질적인 향상을 나타낼 것이다. 또한, 연령, 근량, 혈압 등에 기초하여 덜 주관적으로 해석되는 방법을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 인슐린, 요오탈라메이트(iothalamate), 51Cr-EDTA, Gd-DTPA 및 99mTc-DTPA와 같은 외생성 마커를 사용하여 GFR을 측정할 수 있다 [11-13]. o-요오도히퓨레이트로 표지된 123I 및 125I, 또는 99mTcMAG3와 같은 여타의 마커를 사용하여 세뇨관 분비 과정을 평가할 수 있다 [14]. 불행하게도, 상기 마커 및 방법은 방사능 및/또는 전리방사선의 사용과 같은 단점이 있다. 이러한 한계로 인하여 그들은 다수의 의학적 용도 (예를 들어, 실시간의 병상 신장 기능 모니터링)에는 바람직하지 못하다.
<발명의 개요>
본 발명의 다양한 영역 중에는, 생체 내에서 검출될 수 있고, 다수의 의학적 처치 (예를 들어, 신장 기능 모니터링)에 사용할 수 있는 피라진 유도체가 있다. 특정 이론에 구속됨이 없이, 본원에 기재된 피라진 유도체를 친수성이고/거나 경직성 관능기(rigid functionality)를 갖도록 디자인할 수 있으며, 따라서 신장 기능을 모니터링하는데 있어 희망하는 약물동력학적 특성을 제공하면서도 신속한 신장 청소율(renal clearance)이 허용된다.
본 발명의 한 영역은 피라진 고리를 갖는 화합물에 관한 것이다. 피라진 고리의 1개 이상의 탄소에는 우레아, 아미드, 술폰아미드, 티오우레아, 카르바메이트 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 기를 포함하는 그에 결합된 치환기를 가진다. 상기 화합물에서, 상기 각각의 기는 그 치환기가 결합된 피라진 고리의 탄소로부터 2개 이상의 원자에 의해 분리되어 있다.
앞서 언급한 화합물의 일부 측면에서, 피라진 고리의 제1 탄소 및 제2 탄소 각각에는 우레아, 아미드, 술폰아미드, 티오우레아, 카르바메이트 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 그에 결합된 치환기를 가진다. 제1 및 제2 탄소의 위치는 피라진 고리 상의 임의의 적당한 위치일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 피라진 고리의 제1 탄소는 그 피라진 고리의 제2 탄소에 대해 파라 위치일 수 있다. 다른 실시양태에서, 피라진 고리의 제1 탄소는 그 피라진 고리의 제2 탄소에 대해 메타 위치일 수 있다.
상기 화합물의 일부 측면에서, 피라진 고리의 1개 이상의 탄소에는 1개 이상의 우레아기를 포함하는 그에 결합된 치환기를 가진다. 상기 측면에서, 각각의 우레아기는 그 치환기가 결합된 피라진 고리의 탄소로부터 2개 이상의 원자에 의해 분리되어 있다. 상기 측면의 일부 실시양태에서, 피라진 고리의 제1 탄소 및 제2 탄소 각각에는 우레아기를 포함하는 그에 결합된 치환기를 가진다. 상기 실시양태에서, 피라진 고리의 제1 탄소는 그 피라진 고리의 제2 탄소에 대해 파라 또는 메타 위치일 수 있다.
상기 화합물의 일부 측면에서, 피라진 고리의 1개 이상의 탄소에는 1개 이상 의 아미드기를 포함하는 그에 결합된 치환기를 가진다. 상기 측면에서, 각각의 아미드기는 그 치환기가 결합된 피라진 고리의 탄소로부터 2개 이상의 원자에 의해 분리되어 있다. 상기 측면의 일부 실시양태에서, 피라진 고리의 제1 탄소 및 제2 탄소 각각에는 아미드기를 포함하는 그에 결합된 치환기를 가진다. 상기 실시양태에서, 피라진 고리의 제1 탄소는 그 피라진 고리의 제2 탄소에 대해 파라 또는 메타 위치일 수 있다.
하기 화학식 I 또는 II의 화합물은 앞서 언급한 1종 이상의 화합물의 예시이다.
[화학식 I]
[화학식 II]
화학식 I 또는 II와 관련하여, X1 및 X2는 -CO2R1, -COR2, -SOR3, -SO2R4, -SO2OR5, -PO3R6R8 및 -CONR7R9를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R1 내지 R7은 -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR10CONR11(CH2)d(CH2CH2O)eR20, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR12CSNR13(CH2)d(CH2CH2O)eR21, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cCONR14(CH2)d(CH2CH2O)eR22, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR15SO2(CH2)d(CH2CH2O)eR23, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cSO2NR16(CH2)d(CH2CH2O)eR24, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR17CO(CH2)d(CH2CH2O)eR25, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR18CO2(CH2)d(CH2CH2O)eR26, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cOC(O)NR19(CH2)d(CH2CH2O)eR27 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R8 내지 R19는 -H 및 -CH3를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R20 내지 R27은 -H, -CH3, -(CH2)fNR28C(O)NR29(CH2)g(CH2CH2O)hR38, -(CH2)fNR30CSNR31(CH2)g(CH2CH2O)hR39, -(CH2)fC(O)NR32(CH2)g(CH2CH2O)hR40, -(CH2)fS(O)2NR33(CH2)g(CH2CH2O)hR41, -(CH2)fNR34S(O)2(CH2)g(CH2CH2O)hR42, -(CH2)fNR35C(O)(CH2)g(CH2CH2O)hR43, -(CH2)fNR36C(O)O(CH2)g(CH2CH2O)hR44, -(CH2)fOC(O)NR37(CH2)g(CH2CH2O)hR45, -CO(AA), -CONH(PS) 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R28 내지 R37은 -H 및 -CH3를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R38 내지 R45는 -H, -CH3, -CO(AA) 및 -CONH(PS)를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 측면에서, Y1 및 Y2는 -OR46, -SR47, -NR48R49, -N(R50)COR51, -P(R52)3, -P(OR53)3 및 
를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. Z1은 단일 결합, -CR54R55, -O, -NR56, -NCOR57, -S, -SO 또는 -SO2일 수 있다. R46 내지 R57은 -H, -(CH2)cOR68, -CH2(CHOH)cR69, -CH2(CHOH)cCO2H, -(CHCO2H)cCO2H, -(CH2)cNR70R71, -CH[(CH2)fNH2]cCO2H, -CH[(CH2)fNH2]cCH2OH, -CH2(CHNH2)cCH2NR72R73, -(CH2CH2O)eR74, -(CH2)cCO(CH2CH2O)eR75, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kNR58C(O)NR59(CH2)l(CH2CH2O)oR76, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kNR60C(S)NR61(CH2)l(CH2CH2O)oR77, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kC(O)NR62(CH2)l(CH2CH2O)oR78, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kS(O)2NR63(CH2)l(CH2CH2O)oR79, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kNR64S(O)2(CH2)l(CH2CH2O)oR80, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kNR65C(O)(CH2)l(CH2CH2O)oR81, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kNR66C(O)O(CH2)l(CH2CH2O)oR82, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kOC(O)NR67(CH2)l(CH2CH2O)oR83, -(CH2)aSO3H, -(CH2)aSO3 -, -(CH2)aOSO3H, -(CH2)aOSO3 -, -(CH2)aNHSO3H, -(CH2)aNHSO3 -, -(CH2)aPO3H2, -(CH2)aPO3H-, -(CH2)aPO3 =, -(CH2)aOPO3H2, -(CH2)aOPO3H-, -(CH2)aOPO3 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R58 내지 R67은 -H 및 -CH3를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R68 내지 R83은 -H, -CH3, -(CH2)pNR81C(O)NR82(CH2)q(CH2CH2O)sR77, -(CH2)pC(O)NR83(CH2)q(CH2CH2O)sR79, -(CH2)pS(O)2NR84(CH2)q(CH2CH2O)sR81, -(CH2)pNR85S(O)2(CH2)q(CH2CH2O)sR83, -(CH2)pNR86C(O)(CH2)q(CH2CH2O)sR85, -(CH2)pNR86C(O)O(CH2)q(CH2CH2O)sR87, -(CH2)pOC(O)NR88(CH2)q(CH2CH2O)sR89 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R81 내지 R89는 -H 및 -CH3를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 측면에서, (AA)는 펩티드 결합으로 함께 연결된 하나 이상의 천연 또는 비천연 α-아미노산을 포함하는 폴리펩티드 쇄이다. (PS)는 글리코시드 결합으로 연결된 하나 이상의 단당류 단위를 포함하는 황산화 또는 비황산화 다당류 쇄이다. 'a', 'd', 'g', 'i', 'l' 및 'q'는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; 'c', 'f', 'k' 및 'p'는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; 'b' 및 'j'는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100이고; 'e', 'h', 'o' 및 's'는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100이며; 'm' 및 'n'은 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
추가의 측면에 따라, X1 및 X2는 -CO2R1 및 -CONR7R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
추가의 측면에 따라, Y1 및 Y2는 -NR48R49 및 
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
추가의 측면에 따라, Z1은 -O-, -NR56, -S, -SO 또는 -SO2일 수 있다.
또다른 측면에 따라, Z1은 -O- 또는 -NR56이다.
또다른 측면에 따라, R1 내지 R6은 -(CH2)aNR10CONR11(CH2)b(CH2CH2O)cR20, -(CH2)aCONR14(CH2)b(CH2CH2O)cR22, -(CH2)aSO2NR15(CH2)b(CH2CH2O)cR23, -(CH2)aSO2NR16(CH2)b(CH2CH2O)cR24, -(CH2)aNR17CO(CH2)b(CH2CH2O)cR25, -(CH2)aNR18CO2(CH2)b(CH2CH2O)cR26 및 -(CH2)aOC(O)NR19(CH2)b(CH2CH2O)cR27로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
또다른 측면에 따라, R1 내지 R6은 -(CH2)aNR10CONR11(CH2)b(CH2CH2O)cR20이다.
또다른 측면에 따라, 'a' 및 'd'는 독립적으로 1 내지 6이다.
또다른 측면에 따라, 'c' 및 'f'는 1 내지 20이다.
또다른 측면에 따라, 'm' 및 'n'은 독립적으로 1 또는 2일 수 있다.
또다른 측면에 따라, 폴리펩티드 쇄 (AA) 중 하나 이상의 α-아미노산은 아스파르트산, 아스파리긴, 아르기닌, 히스티딘, 라이신, 글루탐산, 글루타민, 세린 및 호모세린으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또다른 측면에 따라, 폴리펩티드 쇄 (AA) 중 하나 이상의 α-아미노산은 아스파르트산, 글루탐산, 세린 및 호모세린으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또다른 측면에 따라, 폴리펩티드 쇄 (AA)는 동종폴리펩티드 쇄이다.
또다른 측면에 따라, 폴리펩티드 쇄 (AA)는 이종폴리펩티드 쇄이다.
또다른 측면에 따라, 폴리펩티드 쇄 (AA)는 아스파르트산 또는 세린 중에서 선택된다.
또다른 측면에 따라, 다당류 쇄 (PS) 중 하나 이상의 단당류 단위는 글루코스, 프럭토스, 만노스, 크실로스 및 리보스로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있 다.
또다른 측면에 따라, 다당류 쇄 (PS)는 글루코스 및 프럭토스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에 따라, 다당류 쇄 (PS)는 펜토스 또는 헥소스 단당류 단위를 포함하는 동종다당류 쇄이다.
또다른 측면에 따라, 다당류 쇄 (PS)는 펜토스 및 헥소스 단당류 단위 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 이종다당류 쇄이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 상기 화학식 I 또는 II의 화합물 (여기서, X1 및 X2는 -CO2R1, -COR2, -SOR3, -SO2R4, -SO2OR5, -PO3R6R8 및 -CONR7R9를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있음)을 제공한다. 이러한 화합물에서, R1 내지 R7은 -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR12CSNR13(CH2)d(CH2CH2O)eR21, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cCONR14(CH2)d(CH2CH2O)eR22, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR15SO2(CH2)d(CH2CH2O)eR23, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cSO2NR16(CH2)d(CH2CH2O)eR24, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR18CO2(CH2)d(CH2CH2O)eR26 및 -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cOC(O)NR19(CH2)d(CH2CH2O)eR27를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 추가로, R8 내지 R19는 -H 및 -CH3을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 또한, R20 내지 R27은 -H, -CH3, -(CH2)fNR30CSNR31(CH2)g(CH2CH2O)hR39, -(CH2)fC(O)NR32(CH2)g(CH2CH2O)hR40, -(CH2)fS(O)2NR33(CH2)g(CH2CH2O)hR41, -(CH2)fNR34S(O)2(CH2)g(CH2CH2O)hR42, -(CH2)fNR36C(O)O(CH2)g(CH2CH2O)hR44, -(CH2)fOC(O)NR37(CH2)g(CH2CH2O)hR45, -CO(AA) 및 -CONH(PS)를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R28 내지 R37은 -H 및 -CH3을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R38 내지 R45는 -H, -CH3, -CO(AA) 및 -CONH(PS)를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. Y1 및 Y2는 -OR46, -SR47, -NR48R49, -N(R50)COR51, -P(R52)3, -P(OR53)3 및 
를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. Z1은 단일 결합, -CR54R55, -O, -NR56, -NCOR57, -S, -SO 또는 -SO2이다. R46 내지 R57은 -H, -(CH2)cOR68, -CH2(CHOH)cR69, -CH2(CHOH)cCO2H, -(CHCO2H)cCO2H, -(CH2)cNR70R71, -CH[(CH2)fNH2]cCO2H, -CH[(CH2)fNH2]cCH2OH, -CH2(CHNH2)cCH2NR72R73, -(CH2CH2O)eR74, -(CH2)cCO(CH2CH2O)eR75, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kNR58C(O)NR59(CH2)l(CH2CH2O)oR76, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kNR60C(S)NR61(CH2)l(CH2CH2O)oR77, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kC(O)NR62(CH2)l(CH2CH2O)oR78, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kS(O)2NR63(CH2)l(CH2CH2O)oR79, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kNR64S(O)2(CH2)l(CH2CH2O)oR80, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kNR65C(O)(CH2)l(CH2CH2O)oR81, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kNR66C(O)O(CH2)l(CH2CH2O)oR82, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kOC(O)NR67(CH2)l(CH2CH2O)oR83, -(CH2)aSO3H, -(CH2)aSO3 -, -(CH2)aOSO3H, -(CH2)aOSO3 -, -(CH2)aNHSO3H, -(CH2)aNHSO3 -, -(CH2)aPO3H2, -(CH2)aPO3H-, -(CH2)aPO3 =, -(CH2)aOPO3H2, -(CH2)aOPO3H- 및 -(CH2)aOPO3을 포함하는 군으로부터 선택 될 수 있다. R58 내지 R67은 -H 및 -CH3을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R68 내지 R83은 -H, -CH3, -(CH2)pNR81C(O)NR82(CH2)q(CH2CH2O)sR77, -(CH2)pC(O)NR83(CH2)q(CH2CH2O)sR79, -(CH2)pS(O)2NR84(CH2)q(CH2CH2O)sR81, -(CH2)pNR85S(O)2(CH2)q(CH2CH2O)sR83, -(CH2)pNR86C(O)(CH2)q(CH2CH2O)sR85, -(CH2)pNR86C(O)O(CH2)q(CH2CH2O)sR87 및 -(CH2)pOC(O)NR88(CH2)q(CH2CH2O)sR89를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R81 내지 R89는 -H 및 -CH3을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. (AA)는 펩티드 결합으로 함께 연결된 하나 이상의 천연 또는 비천연 α-아미노산을 포함하는 폴리펩티드 쇄이다. (PS)는 글리코시드 결합으로 연결된 하나 이상의 단당류 단위를 포함하는 황산화 또는 비황산화 다당류 쇄이다. 'a', 'd', 'g', 'i', 'l' 및 'q'는 독립적으로 0 내지 10이고, 'c', 'f', 'k' 및 'p'는 독립적으로 1 내지 10이고, 'b' 및 'j'는 독립적으로 0 내지 100이고, 'e', 'h', 'o' 및 's'는 독립적으로 1 내지 100이고, 'm' 및 'n'은 독립적으로 1 내지 3이다.
또다른 측면에 따라, 본원에 기재된 피라진 화합물 1종 이상을 신장 기능을 분석하는데 사용한다.
본 발명의 또다른 측면은, 본원에 기재된 피라진 유도체 1종 이상을 각각 포 함하는 제약상 허용가능한 조성물에 관한 것이다. 본원에서 문구 "제약상 허용가능한"이란, 문자 그대로 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 동물의 관련 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 물질을 지칭하고, 합리적인 유익/유해 비율과 잘 맞는다. 이러한 제3 측면의 조성물은 1종 이상의 적절한 부형제, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니지만, 적합한 희석제, 보존제, 용해화제, 유화제, 아쥬반트 및/또는 담체를 포함할 수 있다. 이러한 측면의 일례의 조성물은 화학식 I의 피라진 유도체 1종 이상 및 화학식 II의 피라진 유도체 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 영역은, 상기 기술된 것들 (예를 들어, 화학식 I 및 II와 관련된 것들)과 같은 피라진 유도체를 사용하여 신장 기능을 측정하는 방법에 관한 것이다. 이들 방법에서, 유효량의 피라진 유도체를 환자 (예를 들어, 인간 또는 동물과 같은 포유 동물) 몸에 투여한다. 아울러, 본원에서 "유효량"이란 일반적으로 신장 청소율을 분석하기에 충분한 피라진 유도체의 양을 지칭한다. 환자 몸 내의 피라진 유도체는 가시광 및 근적외광 중 하나 이상에 노출된다. 이러한 가시광 및/또는 적외광에의 피라진 유도체의 노출로 인해, 피라진 유도체는 적절한 검출 장비로 검출될 수 있는 분광 에너지를 발산한다. 피라진 유도체로부터 발산되는 이러한 분광 에너지는, 침습적 또는 비(非)침습적 광학 프로브와 같은 적절한 검출 메카니즘을 사용하여 검출할 수 있다. 본원에서, "발산"이란, 피라진 유도체로부터 방출되고/되거나 형광을 내는 분광 에너지를 지칭한다. 신장 기능은 검출되는 분광 에너지를 기초로 하여 측정될 수 있다. 예를 들면, 환자 몸에 존재하는 피라 진 유도체의 초기 량은, (예를 들어, 혈류에서) 검출되는 피라진 유도체로부터 발산되는 광의 크기/강도에 의해 결정될 수 있다. 피라진 유도체가 몸에서 제거되는 경우, 검출되는 광의 크기/강도는 일반적으로 감소한다. 따라서, 이렇게 검출되는 광의 크기가 감소하는 비율은 환자의 신장 청소 속도와 상관관계를 가질 수 있다. 이러한 검출은 주기적으로, 또는 실질적으로 실시간으로 (실질적으로 신장 기능의 연속적 모니터링을 할 수 있음) 행할 수 있다. 사실상, 본 발명의 방법으로, 몸에 잔류하는 피라진 유도체의 비율로부터 검출되는 분광 에너지의 크기 (제거되지 않은 피라진 유도체의 양을 나타냄)의 변화 및 변화 속도 중 하나 또는 이 둘 모두를 검출하는 것을 통해 신장 기능/청소율을 측정할 수 있다. 본 측면을 본 발명의 단일 피라진 유도체의 사용과 관련하여 기술하였지만, 본 측면의 몇몇 측면은 본원에 기재된 1종 이상의 피라진 유도체를 포함할 수 있는 본 발명의 조성물의 사용을 포함한다는 것을 참고하여야 한다.
본 발명의 또다른 분야는 화합물 (예를 들면, 피라진 유도체)을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법에서, 아미노피라진 화합물 및 카르보닐 화합물은 환원제의 존재하에서 조합된다.
상기 방법의 일부 측면에서, 아미노피라진 화합물은 디아미노피라진이고, 상기 화합물은 N,N'-알킬화된 디아미노피라진이다.
상기 방법의 일부 측면에서, 아미노피라진 화합물, 카르보닐 화합물, 및 용매는 환원제의 존재하에서 조합될 수 있다.
상기 방법의 일부 측면에서, 아미노피라진 화합물 및 카르보닐 화합물은 약 -20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 조합될 수 있다. 예를 들면, 일부 측면에서, 이러한 조합은 약 -5℃ 내지 약 30℃의 온도에서 일어날 수 있다.
이 방법에 사용되는 카르보닐 화합물은 임의의 적절한 카르보닐 화합물일 수 있다. 예를 들면, 일부 측면에서, 카르보닐 화합물은 하기 화학식 III의 화합물일 수 있다.
[화학식 III]
상기 화학식 III에서, 각 R1 및 R2는 독립적으로, 수소, C1-C10 알킬, C5-C20 아르알킬, C1-C20 히드록시알킬, C2-C20 폴리히드록시알킬, -(CH2)nCO2R3, -(CH2CH2O)mR4, 또는 1 내지 50개의 단위를 함유하는 다당류 또는 단당류이다.
화학식 III의 R1 및 R2에 관하여, m 및 n은 임의의 적절한 정수일 수 있다. 예를 들면, 일부 측면에서, 각 m 및 n은 독립적으로 1 내지 50의 정수이다. 일부 측면에서, 각 m 및 n은 독립적으로 1 내지 30의 범위일 수 있다. 또다른 측면에서, m 및 n은 독립적으로 1 내지 20의 범위일 수 있다. 또다른 측면에서, m 및 n은 독립적으로 1 내지 10의 범위일 수 있다.
또한, 화학식 III의 R1 및 R2에 관하여, 각 경우에 R3 및 R4는 독립적으로 수 소, C1-C10 알킬, C5-C20 아르알킬, C1-C10 아실, C1-C20 히드록시알킬, C2-C20 폴리히드록시알킬, 또는 1 내지 50개의 단위를 함유하는 다당류 또는 단당류이다. 예를 들면, 일부 측면에서, 각 R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C1-C20 히드록시알킬, 또는 C2-C20 폴리히드록시알킬이다.
이 방법에 사용되는 아미노피라진 화합물은 임의의 적절한 아미노피라진 화합물일 수 있다. 예를 들면, 사용되는 아미노피라진 화합물은 하기 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물일 수 있다.
[화학식 IV]
[화학식 V]
상기 화학식 IV 및 화학식 V에 관하여, 각 X 및 Y는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, -OR5, -SR6, -NR7R8, -N(R9)COR10, 할로, 트리할로알킬, -CN, -NO2, -CO-Z-R11, -SOR12, -SO2R13, -SO2OR14, 또는 -PO3R15R16이다. Z는 단일 결합, -O-, -NR17-, -NH(CH2)pNH-, -NH(CH2)pO-, -NH(CH2)pCO-, -NH(CH2)pNHCO-, -NH(CH2)pCONH-, -NH(CH2)pNHCONH-, -NH(CH2)pNHCSNH-, 또는 -NH(CH2)pNHCO2-이다. 각 R5 내지 R17은 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C5-C20 아르알킬, C1-C10 아실, C1-C20 히드록시알킬, C2-C20 폴리히드록시알킬, -(CH2CH2O)qR18, 또는 1 내지 50개의 단위를 함유하는 다당류 또는 단당류이다. R18은 수소, C1-C10 알킬, C5-C20 아르알킬, C1-C10 아실, C1-C20 히드록시알킬, C2-C20 폴리히드록시알킬, 또는 1 내지 50개의 단위를 가지는 다당류 또는 단당류이다. 정수 p는 0 내지 6의 범위이고, 정수 q는 1 내지 50의 범위이다.
상기 화학식 IV 및 화학식 V의 일부 화합물에서, 각 X 및 Y는 일부 측면에서는 -CN일 수 있고, 다른 측면에서는 -CO-Z-R11일 수 있다. R11을 포함하는 화학식 IV 및 화학식 V의 화합물의 측면에서, 일부 측면에서의 R11은 수소, C1-C10 알킬, C1-C20 히드록시알킬, 또는 C2-C20 폴리히드록시알킬일 수 있다. 각 X 및 Y가 -CO-Z-R11인 경우, Z는 일부 측면에서는 -NR17-일 수 있고, 다른 측면에서는 -NH(CH2)pNH-일 수 있으며, 또다른 측면에서 -NH(CH2)pCO-일 수 있다. Z가 -NR17-인 경우, 일부 측면에서 R17은 수소 또는 C1-C10 알킬일 수 있다. Z가 NH(CH2)pNH- 또는 -NH(CH2)pCO- 인 경우, 일부 측면에서 정수 p는 0 내지 4의 범위일 수 있다.
이 방법에서 사용되는 환원제는 임의의 적절한 환원제일 수 있다. 예를 들면, 일부 측면에서, 환원제는 암모늄 포르메이트, 디이미드, Zn/HCl, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 수소화붕소나트륨, 피리딘/보란, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소리튬, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 아말감, H2/Pd/C, H2/Pt/C, H2/Rh/C, H2/라니(Raney)(등록상표) 니켈, 또는 그의 임의의 조합물이다. 일부 측면에서, 환원제에는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드가 포함되거나, 환원제가 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드이다. 일부 측면에서, 환원제에는 나트륨 시아노보로히드라이드가 포함되거나, 환원제가 나트륨 시아노보로히드라이드이다.
이 방법에 용매가 사용되는 경우, 용매는 임의의 적절한 용매, 예컨대 물, C1-C8 알코올, C1-C8 에테르, C1-C8 에스테르, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 디메틸 술폭시드, 또는 그의 임의의 조합물일 수 있다. 일부 측면에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 글라임(glyme), 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드, 또는 그의 임의의 조합물일 수 있다.
본 발명의 관련 분야는 본원에 기재한 방법을 이용하여 제조한 아미노피라진 화합물에 관한 것이다. 본원에 기재한 방법을 이용하여 제조한 화합물은 다수의 적절한 방법 및 절차 (예를 들면, 의료 절차)에 사용될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재한 방법을 이용하여 제조한 화합물은 의료 환자의 신장 기능을 평가하는데 사용되고/거나, 화합물 및/또는 조성물 (예를 들면, 의료 환자의 신장 기능을 평가하기 위한 용도)을 제조하는 방법에서의 중간체로서 사용될 수 있다.
본 발명의 이러한 특성 및 그 밖의 특성, 측면 및 장점들은 이하의 상세한 설명, 실시예 및 첨부하는 청구항을 참고하면 보다 잘 이해될 것이다.
약어 및 정의
발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 본원에서 사용되는 다수의 용어 및 약어를 다음과 같이 아래에서 정의한다:
약물동력학: 본원에서 사용되는 용어 "약물동력학"이란 화합물이 신체에 의해 어떻게 흡수되고, 분포되고, 대사되고, 제거되는지를 말하는 것이다.
반감기: 본원에서 사용되는 용어 "반감기"란 신체 내에서 화합물의 양이 반으로 되기까지 요구되는 시간을 말한다.
청소율: 본원에서 사용되는 용어 "청소율"이란 신체에서의 화합물의 제거 효율을 말한다.
피라진 유도체, 피라진 유도체의 사용 방법 및 피라진 유도체의 제조 방법
본 발명은 신속한 신장 청소를 야기하는 친수성 및 경직성 관능기와 결합된 하기 화학식 I 및 화학식 II의 피라진 유도체를 제공하며, 이것은 신장 기능을 모니터링하기에 바람직한 광학적 및 약물동력학적 특성을 모두 제공한다. 당업자는 본원에서 또다른 용도를 의도하고 있음을 인식할 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 본원에 그 전체가 참고문헌으로 도입되는 특허 출원 PCT/US2006/039732에 서 제공하는 방법에 따라 사용될 수 있다.
<화학식 I>
<화학식 II>
전자기 스펙트럼의 가시적인, NIR 또는 긴-파장 (UV-A, 300 nm 초과) 영역에서 흡수되거나, 방사되거나, 산란되는 분자는 광학적 측정에 유용하다. 형광 현상과 관련이 있는 고감도는 방사능 또는 전리 방사선의 부정적인 효과없이 정량을 가능하게 한다. 하기 화학식 A 및 화학식 B의 피라진은 생물의학적 광학적 적용에 바람직한 광물리학적 특성을 가진 소수 계열의 소분자 중 하나이다.
[화학식 A]
[화학식 B]
이들 화합물은 전자기 스펙트럼의 황색 내지 적색 영역에서 놀랍게도 밝은 방사를 하는 매우 작은 분자량의 형광성 골격 시스템이다. 특히, 2,5 위치에서 전 자 공여기 (EDG) 및 3,6 위치에서 전자 유인기(EWG)를 함유하는 피라진 유도체 A는 큰 스톡스 이동과 함께 가시 영역에서의 흡수 및 방사를 나타낸다 [15-18]. 이러한 특성은 양 쪽 모두에서의 유연성이 분자를 목적으로 하는 파장으로 조율하게 하고, 다양한 치환기를 도입하여 청소율 특성이 개선되도록 한다.
신장 모니터링 용으로 설계된 분자는 신장을 통해 신체로부터 제거되어야 한다. 친수성이고 음이온인 물질이 일반적으로 신장에 의해 배설될 수 있다 [19]. 신장 청소는 전형적으로 두 개의 경로: 사구체 여과 및 세뇨관 분비를 통해 일어난다. 세뇨관 분비는 능동 수송 프로세스를 특징으로 하고, 이 경로를 통해 제거되는 물질은 크기, 전하 및 친지성에 있어서 독특한 특성을 나타낸다. 신장을 통과하는 물질의 대부분은 사구체 (신장의 말피기소체 내에 모세혈관들이 얽혀있는 작은 그룹)를 통해 여과된다. 일반적으로, 매우 친수성이고 작은 (크레아티닌, 분자량 = 113) 크기 내지 중간 크기 (이눌린, 분자량 약 5500)의 분자가 사구체 여과에 의해 체순환으로부터 급속히 제거된다 [20].
이들 특성 이외에도, 이상적 GFR 제제는 세뇨관에 의해 재흡수되지도 분비되지도 않고, 혈장 단백질에 잘 결합하지 않으며, 매우 낮은 독성을 가져야 한다. 이들 모든 요건을 충족하는 광학 프로브는 화합물의 광물리학적 특성과 분자 크기 및 소수성 사이의 균형을 이루게 한다.
이들 목적을 달성하기 위해, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 단위를 피라진 코어에 삽입시킨다. PEG 기는 매우 가용성인 올리고머이며, 에틸렌 글리콜의 중합체이다. 이들은 고도로 생체적합성이고, 비-면역원성이며, 무독성이다. PEG 중합체는 주로 생체내 약물동력학적 성능의 향상을 위해 치료적 단백질을 개질시키는데 사용되어 왔다. PEG 기는 일반적으로 고분자량 (20 내지 500 kDal)이며, 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다. 페길화는 접합된 약물 화합물의 외관상 크기 (스토크스-아인슈타인(Stokes-Einstein) 반경 또는 유체역학적 부피)를 상당히 증가시키는 것으로 공지되어 있다. 일부 치료적 분자의 경우, 접합체의 매우 큰 유체역학적 부피가 신장 청소율을 늦추고, 약물동력학적 반감기를 연장시키는 것으로 밝혀졌다. 이카다(Ikada)는 정맥 주사후 PEG의 생체분포에 대해 연구하였고, PEG 분자량이 6,000에서 190,000로 증가함에 따라 순환시 최종 반감기가 18분에서 1일로 연장된다는 것을 밝혀내었다.[21] 이 범위의 하한은 신장 기능 제제로서 허용가능하다. 저분자량 PEG 쇄 (적어도 6,000 미만)는 사구체에 의해 여과되어 세뇨관에 의해 재흡수되지 않는 것으로 공지되어 있다.[21]
또한, PEG 단위들 사이에 경직성 관능기를 삽입하는 것은 신장 모니터링 제제의 약물동력학적 성능을 추가로 개선시킨다. 이들 경직성 기로는 우레아, 아미드, 및 카르바메이트가 있다. 이들 각각의 기는 양호한 수소 결합 공여자 및 수용자일 뿐만 아니라, 하나 이상의 질소-카르보닐 탄소 결합을 함유한다. 이들 결합은 부분 이중 결합 특성을 가지며, 이는 상기 결합 주변에서의 자유 회전을 제한하고, 관능기에 평면 기하학을 부여한다. 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 이들 경직성 기는 생성된 피라진 유도체의 외관상 부피를 증가시키고 응집을 조절함으로써 신장 제제의 약물동력학적 특성을 개선시키는 것으로 여겨진다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I 또는 II의 피라진 유도체를 제공하는 것 이다.
<화학식 II>
<화학식 III>
화학식 I 또는 II와 관련하여, X1 및 X2는 -CO2R1, -COR2, -SOR3, -SO2R4, -SO2OR5, -PO3R6R8, 및 -CONR7R9를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R1 내지 R7은
-(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR10CONR11(CH2)d(CH2CH2O)eR20,
-(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR12CSNR13(CH2)d(CH2CH2O)eR21,
-(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cCONR14(CH2)d(CH2CH2O)eR22,
-(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR15SO2(CH2)d(CH2CH2O)eR23,
-(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cSO2NR16(CH2)d(CH2CH2O)eR24,
-(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR17CO(CH2)d(CH2CH2O)eR25,
-(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR18CO2(CH2)d(CH2CH2O)eR26,
-(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cOC(O)NR19(CH2)d(CH2CH2O)eR27, 및
이들의 조합을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R8 내지 R19는 -H 및 -CH3를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R20 내지 R27은 -H, -CH3, -(CH2)fNR28C(O)NR29(CH2)g(CH2CH2O)hR38, -(CH2)fNR30CSNR31(CH2)g(CH2CH2O)hR39, -(CH2)fC(O)NR32(CH2)g(CH2CH2O)hR40, -(CH2)fS(O)2NR33(CH2)g(CH2CH2O)hR41, -(CH2)fNR34S(O)2(CH2)g(CH2CH2O)hR42, -(CH2)fNR35C(O)(CH2)g(CH2CH2O)hR43, -(CH2)fNR36C(O)O(CH2)g(CH2CH2O)hR44, 및 -(CH2)fOC(O)NR37(CH2)g(CH2CH2O)hR45, -CO(AA), -CONH(PS), 및 이들의 조합물을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R28 내지 R37은 -H 및 -CH3을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R38 내지 R45는 -H, -CH3, -CO(AA), 및 -CONH(PS)를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 측면에서, Y1 및 Y2는 -OR46, -SR47, -NR48R49, -N(R50)COR51, -P(R52)3, -P(OR53)3, 및 
을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. Z1은 단일 결합, -CR54R55, -O, -NR56, -NCOR57, -S, -SO, 또는 -SO2일 수 있다. R46 내지 R57은 -H, -(CH2)cOR68, -CH2(CHOH)cR69, -CH2(CHOH)cCO2H, -(CHCO2H)cCO2H, -(CH2)cNR70R71, -CH[(CH2)fNH2]cCO2H, -CH[(CH2)fNH2]cCH2OH, -CH2(CHNH2)cCH2NR72R73, -(CH2CH2O)eR74, -(CH2)cCO(CH2CH2O)eR75, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kNR58C(O)NR59(CH2)l(CH2CH2O)oR76, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kNR60C(S)NR61(CH2)l(CH2CH2O)oR77, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kC(O)NR62(CH2)l(CH2CH2O)oR78, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kS(O)2NR63(CH2)l(CH2CH2O)oR79, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kNR64S(O)2(CH2)l(CH2CH2O)oR80, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kNR65C(O)(CH2)l(CH2CH2O)oR81, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kNR66C(O)O(CH2)l(CH2CH2O)oR82, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kOC(O)NR67(CH2)l(CH2CH2O)oR83, -(CH2)aSO3H, -(CH2)aSO3 -, -(CH2)aOSO3H, -(CH2)aOSO3 -, -(CH2)aNHSO3H, -(CH2)aNHSO3 -, -(CH2)aPO3H2, -(CH2)aPO3H-, -(CH2)aPO3 =, -(CH2)aOPO3H2, -(CH2)aOPO3H-, -(CH2)aOPO3, 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R58 내지 R67은 -H 및 -CH3를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R68 내지 R83은 -H, -CH3, -(CH2)pNR81C(O)NR82(CH2)q(CH2CH2O)sR77, -(CH2)pC(O)NR83(CH2)q(CH2CH2O)sR79, -(CH2)pS(O)2NR84(CH2)q(CH2CH2O)sR81, -(CH2)pNR85S(O)2(CH2)q(CH2CH2O)sR83, -(CH2)pNR86C(O)(CH2)q(CH2CH2O)sR85, -(CH2)pNR86C(O)O(CH2)q(CH2CH2O)sR87, -(CH2)pOC(O)NR88(CH2)q(CH2CH2O)sR89, 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R81 내지 R89는 -H 및 -CH3를 포함하는 군으로부터 독립적으 로 선택될 수 있다. (AA)는 펩티드 결합에 의해 함께 연결된 하나 이상의 천연 또는 비천연 α-아미노산을 포함하는 폴리펩티드 쇄이다. (PS)는 글리코시드 연결에 의해 연결된 하나 이상의 단당류 단위를 포함하는 황산화 또는 비-황산화 다당류 쇄이다. 'a', 'd', 'g', 'i', 'l', 및 'q'는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고; 'c', 'f', 'k', 및 'p'는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고; 'b' 및 'j'는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100이고; 'e', 'h', 'o', 및 's'는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100이고; 'm' 및 'n'은 독립적으로 1, 2, 또는 3이다.
추가의 측면에 따라, X1 및 X2는 -CO2R1 및 -CONR7R9을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
추가의 측면에 따라, Y1 및 Y2는 -NR48R49 및 
를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
추가의 측면에 따라, Z1은 -O-, -NR56, -S, -SO, 또는 -SO2일 수 있다.
추가의 측면에 따라, Z1은 -O- 또는 -NR56이다.
추가의 측면에 따라, R1 내지 R6은 -(CH2)aNR10CONR11(CH2)b(CH2CH2O)cR20, -(CH2)aCONR14(CH2)b(CH2CH2O)cR22, -(CH2)aSO2NR15(CH2)b(CH2CH2O)cR23, -(CH2)aSO2NR16(CH2)b(CH2CH2O)cR24, -(CH2)aNR17CO(CH2)b(CH2CH2O)cR25, -(CH2)aNR18CO2(CH2)b(CH2CH2O)cR26, 및 -(CH2)aOC(O)NR19(CH2)b(CH2CH2O)cR27를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
추가의 측면에 따라, R1 내지 R6은 -(CH2)aNR10CONR11(CH2)b(CH2CH2O)cR20이다.
추가의 측면에 따라, 'a' 및 'd' 독립적으로 1 내지 6이다.
추가의 측면에 따라, 'c' 및 'f'는 1 내지 20이다.
추가의 측면에 따라, 'm' 및 'n'은 독립적으로 1 또는 2일 수 있다.
추가의 측면에 따라, 폴리펩티트 쇄 (AA)의 하나 이상의 α-아미노산은 아스파르트산, 아스파라긴, 아르기닌, 히스티딘, 리신, 글루탐산, 글루타민, 세린 및 호모세린을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
추가의 측면에 따라, 폴리펩티트 쇄 (AA)의 하나 이상의 α-아미노산은 아스파르트산, 글루탐산, 세린 및 호모세린을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
추가의 측면에 따라, 폴리펩티드 쇄 (AA)는 동종폴리펩티드 쇄이다.
추가의 측면에 따라, 폴리펩티드 쇄 (AA)는 이종폴리펩티드 쇄이다.
추가의 측면에 따라, 폴리펩티드 쇄 (AA)는 아스파르트산 또는 세린으로부터 선택된다.
추가의 측면에 따라, 다당류 쇄 (PS)의 하나 이상의 단당류 단위는 글루코스, 프럭토스, 만노스, 크실로스 및 리보스를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
추가의 측면에 따라, 다당류 쇄 (PS)는 글루코스 및 프럭토스를 포함하는 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에 따르면, 다당류 쇄(PS)는 펜토스 또는 헥소스 단당류 단위를 포함하는 동종다당류 쇄이다.
또다른 측면에 따르면, 다당류 쇄(PS)는 펜토스 및 헥소스 단당류 단위 중 하나 또는 둘다를 포함하는 이종다당류 쇄이다.
또다른 측면에 따르면, 신장 기능의 평가에 사용하기 위한 본원에 기재된 1 종 이상의 피라진 화합물의 용도이다.
본 발명에 따르면, 체세포의 생리학적 기능의 평가를 위한 하나의 프로토콜은 화학식 I 또는 II로 나타내지는 피라진 유도체의 유효량을 환자의 신체에 투여하는 것을 포함한다. 환자에게 투여되는 피라진 유도체의 적합한 투여량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 고려되는 임상 절차에 따라 일반적으로 약 1 나노몰 내지 약 100 마이크로몰 범위로 변할 수 있다. 피라진 유도체를 환자에게 투여하는 것은 (1) 정맥내, 복강내 또는 피하 주사 또는 주입; (2) 경구 투여; (3) 피부를 통한 경피 흡수; 및 (4) 흡입을 비롯한, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌 임의의 다수의 적합한 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명의 피라진 유도체는 당업계에 공지된 대부분의 제약학적으로 허용가능한 정맥내 비히클 중 용액으로 투여될 수 있다. 당업자에게 널리 공지되어 있는 제약학적으로 허용가능한 비히클로는 0.01 내지 0.1 M 포스페이트 완충액 또는 0.8% 염수를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 제약학적으로 허용가능한 담체는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 이들의 적절한 조합일 수 있다. 비수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물유, 예컨대 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트가 있다. 수성 담체의 예로는 물, 알코올/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액 (염수 및 완충된 매질 포함)이 있다. 예시적인 비경구 비히클로는 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트화된 링거유 또는 고정유를 들 수 있다. 예시적인 정맥내 비히클로는 체액 및 영양 보충제, 전해질 보충제, 예컨대 링거 덱 스트로스 등을 기재로 한 것을 들 수 있다. 또한, 방부제 및 다른 첨가제, 예를 들어 항균제 및 산화 방지제, 대조제(collating agent), 불활성 기체 등이 존재할 수 있다.
적합한 희석제, 방부제, 용해제, 유화제, 보조제 및/또는 담체 또한 적합한 부형제이다. 이러한 조성물은 액체이거나 동결건조되거나, 건조된 제제이며, 다양한 완충제 함유물 (예를 들어, 트리스-HCl, 아세테이트, 포스페이트), pH 및 이온 강도의 희석액, 표면에 대한 흡수 방지를 위한 알부민 또는 젤라틴과 같은 첨가제, 세정제 (예를 들어, 트윈(Tween) 20, 트윈 80, 플루로닉(Pluronic) F68, 담즙산염), 용해제 (예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤), 산화 방지제 (예를 들어, 아스코르브산, 나트륨 메타비술파이트), 방부제 (예를 들어, 티메로살, 벤질 알코올, 파라벤), 벌킹(bulking) 물질 또는 긴장성 개질제 (예를 들어, 락토스, 만니톨), 금속 이온과의 착물 또는 물질의 중합체 화합물, 예컨대 폴리락트산, 폴리글리콜산, 히드로겔 등의 미립자 제제내로 또는 제제 상으로, 또는 리포솜, 마이크로에멀젼, 마이셀, 단층 또는 다층 소포, 혈영 또는 스페로플라스트 상으로의 혼입물을 들 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 물리적 상태, 가용성, 안정성, 생체내 방출 속도 및/또는 생체내 청소율에 영향을 미칠 수 있다.
상기한 프로토콜을 참고하여, 피라진 유도체를 가시광선 및/또한 근적외선 광에 노출시킨다. 피라진 유도체를 광에 노출시키는 것은 임의의 적절한 시점에 수행할 수 있지만, 피라진 유도체가 체내에 위치하는 동안 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 가시광선 및/또는 적외선 광에 대한 피라진 유도체의 노출로 인하여, 피라진 유도체는 적절한 검출 장비에 의해 검출될 수 있는 스펙트럼 에너지 (예를 들어, 가시광선 및/또는 근적외선 광)를 발산한다. 피라진 유도체로부터 발산되는 스펙트럼 에너지는 피라진 유도체에 의해 흡수된 파장 범위보다 더 높은 파장 범위를 나타내는 경향이 있다. 예를 들어, 피라진 유도체의 한 실시양태가 약 700 nm의 광을 흡수할 경우, 피라진 유도체는 약 745 nm의 광을 방출할 수 있다.
피라진 유도체 (또는 보다 특별하게는, 피라진 유도체로부터 발산하는 광)의 검출은 당업계에 공지된 광학 형광, 흡수 또는 광 산란 절차를 통해 수행될 수 있다. 일 실시양태에서, 이러한 발산된 스펙트럼 에너지의 검출은 발산된 스펙트럼 에너지의 수집 및 수집된 스펙트럼 에너지를 나타내는 전기 신호의 발생을 특징으로 할 수 있다. 체내에 존재하는 피라진 유도체로부터의 스펙트럼 에너지를 검출하기 위해 사용되는 메카니즘(들)은 단지 선택된 파장 (또는 파장 범위)만을 검출하도록 설계될 수 있고/있거나 하나 이상의 적절한 스펙트럼 필터를 포함할 수 있다. 다양한 카테터, 내시경, 이어 클립(ear clip), 핸드 밴드, 헤드 밴드, 표면 코일, 핑거 프로브(finger probe) 등을 사용하여 피라진 유도체를 광에 노출시키고/시키거나 그로부터 발산되는 광을 검출할 수 있다 [22]. 이러한 스펙트럼 에너지의 검출은 1회 이상 간헐적으로 수행하거나 실질적으로 연속적으로 수행될 수 있다.
환자의 신장 기능은 검출된 스펙트럼 에너지를 기초로 측정될 수 있다. 이것은 검출된 스펙트럼 에너지를 나타내는 데이터를 사용하고, 체내로부터 피라진 유도체의 제거를 나타내는 강도/시간 프로필을 생성함으로써 수행될 수 있다. 이 러한 프로필을 생리학적 또는 병리학적 증상과 서로 관련시킬 수 있다. 예를 들어, 환자의 청소 프로필 및/또는 청소율을 공지된 청소 프로필 및/또는 청소율과 비교하여 환자의 신장 기능을 평가하고, 환자의 생리학적 증상을 진단할 수 있다. 체액 중 피라진 유도체의 존재를 분석할 경우, 신장 기능을 진단하기 위한 적절한 마이크로프로세서를 사용하여 (바람직하게는 실시간으로) 농도/시간 곡선을 생성하고 분석할 수 있다.
생리학적 기능은 (1) 정상 및 손상 세포가 혈류로부터 본 발명의 피라진 유도체를 제거하는 방법의 차이 비교; (2) 기관 또는 조직에서 본 발명의 피라진 유도체의 비율 또는 축적 측정; 및/또는 (3) 그와 관련된 본 발명의 피라진 유도체를 갖는 기관 또는 조직의 단층 촬영 이미지 수득에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 혈액 풀 제거는 귓볼 또는 손가락에서 발견되는 것과 같은 편리한 표면 모세혈관으로부터 비침습적으로 측정되거나, 혈관내 카테터와 같은 적절한 기구를 사용하여 침습적으로 측정될 수 있다. 관심 세포내에 본 발명의 피라진 유도체의 축적은 유사한 방식으로 평가될 수 있다.
또한 개질된 폐동맥 카테터를 사용하여 특히 본 발명의 피라진 유도체로부터 발산하는 스펙트럼 에너지의 목적하는 측정을 수행할 수 있다 [23]. 본 발명의 피라진 유도체로부터 발산하는 스펙트럼 에너지를 검출하는 폐 카테터의 능력은 단지 혈관내압, 심박출량 및 그 밖의 유도된 혈류의 측정만을 측정하는 현재의 폐동맥 카테터에 비해 명백히 개선된 것이다. 전통적으로, 위독한 병에 걸린 환자는 단지 상기한 파라미터만을 사용하여 관리되었으며, 그의 치료는 간헐적인 혈액 채취 및 신장 기능 평가를 위한 시험에 의존하는 경향이 있었다. 이러한 전통적인 파라미터는 불연속적인 데이터를 제공하며 종종 다수의 환자 집단으로 잘못 이끈다.
표준 폐동맥 카테터의 개질은 단지 그의 광섬유 센서(fiber optic sensor)를 파장-특이적으로 만드는 것을 필요로 한다. 혼합된 정맥 산소 포화도를 측정하기 위한 광섬유 기술을 도입한 카테터는 현재 존재한다. 하나의 특징으로, 개질된 폐동맥 카테터는 파장-특이적 광 센서를 표준 폐동맥 카테터의 첨단에 도입할 수 있다. 이러한 파장-특이적 광 센서를 사용하여 본 발명의 피라진 유도체와 같은 계획적인 광학적으로 검출가능한 화학적 실체의 신장 기능-특이적 제거를 모니터할 수 있다. 따라서, 염료 희석 곡선과 유사한 방법을 사용하여, 광학적으로 검출되는 화합물의 소멸/제거에 의해 실시간 신장 기능을 모니터할 수 있다.
본 발명은 N,N'-알킬화된 디아미노피라진 화합물과 같은 화합물의 제조 방법을 개시한다. 이 방법에서, 아미노피라진 화합물 및 카르보닐 화합물 (및 임의로 용매)을 환원제의 존재하에 조합한다. 조합되는 다양한 성분들은 방법 동안 (예를 들어, 조합 동안) 임의의 적절한 온도일 수 있다. 또한, 방법 또는 그의 일부분 (예를 들어, 다양한 성분의 실제 조합)은 임의의 적절한 온도의 환경하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 조합 동안 하나 이상의 다양한 성분 및/또는 환경의 온도는 -20℃ 내지 50℃ (포함) 범위내일 수 있다. 다른 실시양태에서, 조합 동안 하나 이상의 다양한 성분 및/또는 환경의 온도는 -5℃ 내지 30℃ (포함) 범위내일 수 있다.
한 실시양태는 하기 화학식 III의 카르보닐 화합물을 제공한다.
<화학식 III>
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C5-C20 아르알킬, C1-C20 히드록시알킬, C2-C20 폴리히드록시알킬, -(CH2)nCO2R3, -(CH2CH2O)mR4 및 1 내지 50개의 단위체를 함유하는 다당류 또는 단당류를 포함하는 군으로부터 선택되며; n은 1 내지 50의 정수이며; m은 1 내지 50의 정수이며; R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C5-C20 아르알킬, C1-C10 아실, C1-C20 히드록시알킬, C2-C20 폴리히드록시알킬 및 1 내지 50개의 단위체를 함유하는 다당류 또는 단당류를 포함하는 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C5-C20 아르알킬, C1-C20 히드록시알킬, C2-C20 폴리히드록시알킬, -(CH2)nCO2R3, -(CH2CH2O)mR4 및 1 내지 10개의 단위체를 함유하는 다당류 또는 단당류를 포함하는 군으로부터 선택되며; n은 1 내지 30의 정수이며; m은 1 내지 30의 정수이며; R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C1-C20 히드록시알킬 및 C2-C20 폴리히드록시알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
또한 또다른 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C5-C20 아르알킬, C1-C20 히드록시알킬, C2-C20 폴리히드록시알킬, -(CH2)nCO2R3, -(CH2CH2O)mR4 및 1 내지 10개의 단위체를 함유하는 다당류 또는 단당류를 포함하는 군으로부터 선택되며; n은 1 내지 20의 정수이며; m은 1 내지 20의 정수이며; R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C1-C20 히드록시알킬 및 C2-C20 폴리히드록시알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
또한 또다른 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C5-C20 아르알킬, C1-C20 히드록시알킬, C2-C20 폴리히드록시알킬, -(CH2)nCO2R3, -(CH2CH2O)mR4 및 1 내지 10개의 단위체를 함유하는 다당류 또는 단당류를 포함하는 군으로부터 선택되며; n은 1 내지 10의 정수이며; m은 1 내지 10의 정수이며; R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C1-C20 히드록시알킬 및 C2-C20 폴리히드록시알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
상기한 아미노피라진 화합물은 하기 화학식 IV 및 V의 화합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
<화학식 IV>
<화학식 V>
상기 식들에서, X 및 Y는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, -OR5, -SR6, -NR7R8, -N(R9)COR10, 할로, 트리할로알킬, -CN, -NO2, -CO-Z-R11, -SOR12, -SO2R13, -SO2OR14 및 PO3R15R16이며; Z는 단일 결합, -O-, -NR17-, -NH(CH2)pNH-, -NH(CH2)pO-, -NH(CH2)pCO-, -NH(CH2)pNHCO-, -NH(CH2)pCONH-, -NH(CH2)pNHCONH-, -NH(CH2)pNHCSNH- 및 -NH(CH2)pNHCO2-를 포함하는 군으로부터 선택되며; p는 0 내지 6의 정수이며; R5 내지 R17은 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C5-C20 아르알킬, C1-C10 아실, C1-C20 히드록시알킬, C2-C20 폴리히드록시알킬, -(CH2CH2O)qR18 및 1 내지 50개의 단위체를 함유하는 다당류 또는 단당류를 포함하는 군으로부터 선택되며; q는 1 내지 50의 정수이며; R18은 수소, C1-C10 알킬, C5-C20 아르알킬, C1-C10 아실, C1-C20 히드록시알킬, C2-C20 폴리히드록시알킬 및 1 내지 50개의 단위체를 함유하는 다당류 또는 단당류를 포함하는 군으로부터 선택된다.
상기 화학식 IV 및 V의 일부 실시양태에서, X 및 Y는 -CO-Z-R11이며; Z는 -NR17-이며; R17은 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되며; R11은 수소, C1-C10 알킬, C1-C20 히드록시알킬 및 C2-C20 폴리히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 화학식 IV 및 V의 다른 실시양태에서, X 및 Y는 -CO-Z-R11이며; Z는 -NH(CH2)pNH-이며; p는 0 내지 4의 정수이며; R11은 수소, C1-C10 알킬, C1-C20 히드록시알킬 및 C2-C20 폴리히드록시알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
상기 화학식 IV 및 V의 또한 다른 실시양태에서, X 및 Y는 -CO-Z-R11이며; Z는 -NH(CH2)pCO-이며; p는 0 내지 4의 정수이며; R11은 수소, C1-C10 알킬, C1-C20 히드록시알킬 및 C2-C20 폴리히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 화학식 IV 및 V의 또한 다른 실시양태에서, X 및 Y는 -CN이다.
한 실시양태에서, 환원제는 암모늄 포르메이트, 디이미드, Zn/HCl, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 수소화붕소나트륨, 피리딘/보란, 수소화리튬알루미 늄, 수소화붕소리튬, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 아말감, H2/Pd/C, H2/Pt/C, H2/Rh/C 및 H2/라니(등록상표) 니켈, 및 이의 임의의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 환원제는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드이다.
또한 또다른 실시양태에서, 환원제는 시아노보로히드라이드이다.
한 실시양태에서, 용매는 물, C1-C8 알코올, C1-C8 에테르, C1-C8 에스테르, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 디메틸 술폭사이드 및 이의 임의의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 글라임, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭사이드 및 이의 임의의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 용매는 물, C1-C8 알코올, C1-C8 에테르, C1-C8 에스테르, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 디메틸 술폭사이드 및 이의 조합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 사용될 수 있는 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 글라임, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭사이드 및 이의 조합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 환원제는 보로히드라이드, 트리아세 톡시보로히드라이드, 시아노보로히드라이드, 수소 및 귀금속 촉매, 암모늄 포르메이트 및 팔라듐 촉매, 균질 수소화 촉매, 디이미드, 및 용해성(dissolving) 금속, 예컨대 아연, 주석 및 철을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 시약의 첨가 순서는 사용되는 출발 물질의 특성에 따라 다양할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 방법은 아민 및 카르보닐 화합물의 혼합물에 환원제를 첨가하는 것, 마찬가지로 아민 및 환원제의 혼합물에 카르보닐 화합물을 첨가하는 것 또는 카르보닐 화합물 및 환원제의 혼합물에 아민을 첨가하는 것을 수행하되, 단 환원제는 카르보닐 화합물을 실질적으로 분해시키지 않아야 한다. 임의의 적합한 첨가 순서가 사용될 수 있다.
하기 화합물 18은 본원에 기재하는 방법을 사용하여 제조되며 신장 기능을 평가하는데 사용될 수 있는 N,N'-알킬화 디아미노피라진이다.
<실시예>
달리 명시하지 않는 한, 모든 시약은 공급되는 대로 사용하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상으로 건조시키고, 주름 여과지 (P8)를 사용하여 여과하였다. 감압 하에서 회전 증발기에서 용매를 제거하였다. BDS 하이퍼실(Hypersil) C18 3 ㎛ (50 mm×4.6 mm) 또는 써모일렉트론 하이퍼실 골드(ThermoElectron Hypersil Gold) C18 3 ㎛ (4.6 mm×50 mm) 컬럼을 사용하는 PDA 검출기가 구비된 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ 시스템에서, RP-LC/MS (ESI, 양이온 모드) 분석을 수행하였다. 1 mL/분의 유속으로 구배 조건 (5％에서 50 내지 95％까지의 B/6분)을 사용하여 화합물을 주입하였다 (이동 상 A는 H2O 중 0.05％ TFA이며, 이동 상 B는 CH3CN 중 0.05％ TFA였음). 내부 표준물로서의 TMS (δ=0)에 대한 백만부 당 부 단위로 화학적 이동 (δ)을 나타내고, 커플링 상수 (J)를 Hz 단위로 기록하였다.
실시예 1 - [신장 기능을 평가하기 위한 프로토콜]
생체내 신장 모니터링 조립체 (10)의 예는 도 1에 나타내었고, 광원 (12) 및 데이타 프로세싱 시스템 (14)를 포함한다. 광원 (12)는 일반적으로 환자 신체의 적어도 일부를 노출시킬 광을 송출하는 적절한 장치를 포함하거나 그와 상호연결되어 있다. 광원 (12)와 상호연결되어 있거나 그의 일부일 수 있는 적절한 장치의 예로는 카테터, 내시경, 광섬유, 이어 클립, 핸드 밴드, 헤드 밴드, 전방 센서, 표면 코일, 및 핑거 프로브 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 사실, 광원의 가시광 및/또는 근적외선광을 방출할 수 있는 수많은 장치 중 임의의 것을 신장 모니터링 조립체 (10)에 사용할 수 있다.
도 1을 참고할 때, 신장 모니터링 조립체 (10)의 데이타 프로세싱 시스템 (14)는 스펙트럼 에너지를 검출하고 스펙트럼 에너지의 지표인 데이타를 프로세싱할 수 있는 임의의 적절한 시스템일 수 있다. 예를 들어, 데이타 프로세싱 시스템 (14)는 1개 이상의 렌즈 (예를 들어, 스펙트럼 에너지를 송출하고/하거나 스펙트럼 에너지에 초점을 맞추기 위한 것), 1개 이상의 필터 (예를 들어, 원치않는 파장의 스펙트럼 에너지를 여과해 내기 위한 것), 포토다이오드 (예를 들어, 스펙트럼 에너지를 모아서 검출된 스펙트럼 에너지의 지표인 전기 신호로 변환시키기 위한 것), 증폭기 (예를 들어, 포토다이오드로부터의 전기 신호를 증폭시키기 위한 것) 및 프로세싱 유닛 (예를 들어, 포토다이오드로부터의 전기 신호를 프로세싱하기 위한 것)을 포함할 수 있다. 이러한 데이타 프로세싱 시스템 (14)는 수집된 스펙트럼 데이타를 조작하고 환자 (20)에서 본 발명의 피라진 유도체의 신장 제거에 대한 지표인 강도/시간 프로파일 및/또는 농도/시간 곡선을 생성하도록 구성된다. 사실, 데이타 프로세싱 시스템 (14)는 정상 세포와 손상을 받은 세포가 혈류로부터 피라진 유도체를 제거하는 방식에 있어서의 차이를 비교하여 적절한 신장 기능 데이타를 생성하도록 구성되어, 환자 (20)의 장기 또는 조직 중 피라진 유도체의 비율 또는 축적을 결정하고/하거나 장기 또는 조직과 관련된 피라진 유도체를 가진 장기 또는 조직의 단층촬영 화상을 제공할 수 있다.
도 2는 스프래그-돌리 래트에서 하기에서 보다 상세하게 기재한 화합물인 본 발명의 화합물 18에 대한 제거 곡선을 제공한다. 4 마리의 스프래그-돌리 래트를 사용하여 도 2에 도시한 실험 결과를 얻었고, 그래프의 4개 선 각각은 개개의 래트에서 얻은 데이타를 대표한다. 상기 래트에게 인산염 완충 염수 (PBS) 중 화합물 18의 2 mmol 용액 1 mL를 정맥내 주사하였고, 이때 각 동물에서 화합물 18의 최종 농도는 대략 6 ㎛ol/kg이 되도록 하였다. 동물 각각에서 화합물 18의 존재를 시간 에 따라 모니터링하고 상대적 형광 유닛 (Relative Fluorescence Unit, RFU)으로 측정하였다. 도 2의 제거 곡선은 4 마리 래트 각각에 대하여 시간에 따른 RFU를 제공한다. 도 2에서 나타난 바와 같이, 화합물 18의 제거는 각 동물에서 신속하게 시작되었고, 약 제250분에서 약 제750분까지는 신속한 페이스로 진행되었다. 이후에는 제거 속도가 일정해지기 시작했고, 대략 제6000분에서는 화합물 18이 완전히 제거되었다.
도 3은 이오탈라메이트 참조 표준물의 제거 속도와 화합물 18의 제거 속도에 대한 막대 그래프 비교를 제공한다. 스프래그-돌리 래트를 제거 속도 연구용 동물 모델로 다시 사용하였다. 이오탈라메이트 제거 속도는 5 마리의 래트에서 측정하였고, 화합물 18의 제거 속도는 6 마리의 래트에서 측정하였다. 제거 속도는 도 3에서 1분 당 밀리리터로 나타냈다. 상기 도면에서 알 수 있는 바와 같이, 이오탈라메이트의 제거 속도와 화합물 18의 제거 속도는 사실상 동일한 것으로 관찰되었다. 따라서, 화합물 18은 허용되는 이오탈라메이트 표준물과 유사한 제거 속도를 제공하지만, 이오탈라메이트 사용시에 통상적으로 이용되는 방사선 또는 다른 유해한 화상형성 방법은 필요가 없다.
신장 기능을 결정하는 한 프로토콜에서는, 유효량의 본 발명의 피라진 유도체를 환자에게 (예를 들어 제약상 허용가능한 조성물의 형태로) 투여한다. 환자 (20) 신체의 적어도 일부를 화살표 (16)으로 표시한 바와 같이 광원 (12)로부터의 가시광 및/또는 근적외선광에 노출시킨다. 예를 들어, 광원 (12)로부터의 광은 환자 (20)의 귀에 고정된 광섬유를 통해 전달될 수 있다. 피라진 유도체를 환자 (20)에게 투여하기 전 또는 투여한 후에 상기 환자를 광원 (12)로부터의 광에 노출시킬 수 있다. 일부 경우에서는, 피라진 유도체를 환자 (20)에게 투여하기 전에 환자 (20)의 신체에서 방출된 광 (광원 (12)로부터의 광에 노출되기 때문)의 백그라운드(background) 또는 기준선 판독치를 생성하는 것이 유익할 수 있다. 환자 (20)의 신체 내에 있는 피라진 유도체가 광원 (12)로부터의 광에 노출되는 경우, 상기 피라진 유도체는 데이타 프로세싱 시스템 (14)에 의해 검출/수집되는 광을 발산한다 (화살표 (18)로 표시함). 처음에는, 환자 (20)에게 상기 피라진 유도체를 투여함으로써, 일반적으로 환자 (20) 내 피라진 유도체의 초기 함량의 지표인 초기 스펙트럼 신호가 생성되도록 할 수 있다. 이후에는 피라진 유도체가 환자 (20)로부터 제거됨에 따라 상기 스펙트럼 신호가 시간의 함수로서 감소하는 경향이 있다. 스펙트럼 신호에 있어서 시간의 함수로서의 이러한 감소는 환자의 신장 기능에 대한 지표이다. 예를 들어, 건강한/정상적인 신장 기능을 나타내는 첫번째 환자에서는 스펙트럼 신호가 시간 T에서 기준선으로 다시 감소될 수 있다. 그러나, 신장 기능에 결함을 나타내는 두번째 환자의 지표인 스펙트럼 신호는 T + 4시간에서 기준선으로 다시 감소될 수 있다. 이와 같이, 원하는 신장 기능 데이타를 제공하기에 적절한 임의의 시간 동안에 환자 (20)을 광원 (12)로부터의 광에 노출시킬 수 있다. 유사하게, 데이타 프로세싱 시스템 (14)는 원하는 신장 기능 데이타를 제공하기에 적절한 임의의 시간 동안에 스펙트럼 에너지를 수집/검출하도록 할 수 있다.
실시예 2 - [대표적인 피라진 PEG 유사체의 합성]
달리 나타내지 않는다면, 본 실시예에서의 모든 시약은 시판되는 것을 사용하였다. 유기 추출물들은 무수 Na2SO4에서 건조시키고 주름 여과지 (P8)로 여과하였다. 용매는 회전 증발기에서 감압하에 제거하였다. RP-LC/MS (ESI, 양이온 방식) 분석은, BDS 하이퍼실(Hypersil) C18 3 ㎛ (50 mm×4.6 mm) 컬럼 또는 써모일렉트론(ThermoElectron) 하이퍼실 골드(Gold) C18 3 ㎛ (4.6 mm×50 mm) 컬럼을 사용하는 PDA 검출기가 장착되어 있는 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ 시스템에서 수행하였다. 화합물을 구배 조건 (5→50％에서 95％의 B/6분)을 이용하여 1 mL/분의 유속으로 주입하였다 (이동상 A: H2O 중 0.05％ TFA, 이동상 B: CH3CN 중 0.05％ TFA). 화학적 이동은 내부 표준물로서의 TMS (δ = 0)에 대하여 백만분율 (δ)로 표현하였고, 커플링 상수 (J)는 Hz로 보고하였다.
A. 디에틸 3,6-비스(벤질아미노)피라진-2,5-디카르복실레이트 (7)
무수 1,2-디클로로에탄 (DCE, 20 mL) 중 디에틸 3,6-디아미노피라진-2,5-디카르복실레이트 (0.127 g, 0.500 mmol)2의 잘 교반된 적색 현탁액에 벤즈알데히드 (0.202 mL, 2.00 mmol)를 첨가하고, 반응 플라스크를 빙조에 담궜다. 이어서, HOAc (0.115 mL, 2.00 mmol)를 첨가한 후에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.424 g, 2.00 mmol)를 15분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 생성된 현탁액이 서서히 실온으로 가온되도록 하고, 아르곤 대기하에서 밤새 교반하였다 (약 16시간. RP-LC/MS 분석은 일부 물질이 존재함을 나타내었음). 이 단계에서, 상기 반응 혼합물에 추가의 벤즈알데히드 (0.202 mL, 2.00 mmol), HOAc (0.115 mL, 2.00 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.424 g, 2.00 mmol)를 상기한 바와 같이 처리하고, 반응이 밤새 계속되도록 하였다 (약 24시간. RP-LC/MS 분석은 반응의 완결을 나타내었음). 반응물을 0℃에서 교반하면서 포화 NaHC03 (20 mL)을 서서히 첨가하여 켄칭(quenching)시켰다. 상기 2상 혼합물을 30분 동안 교반하고, CHCl3 (3×25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 포화 NaHC03, H2O 및 염수 (각각 30 mL씩)로 연속적으로 세척하였다. 용매를 제거하여 적색 고체 0.200 g을 수득하였고, 이것을 실리카겔에서 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography) (CHCl3)시켜 실시예 1의 화합물 (0.174 g, 80％)을 짙은 적색 분말로서 수득하였다:
B. 3,6-비스(프로필아미노)-N
2
,N
5
-비스[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸]피라진-2,5-디카르복스아미드 (8)
무수 DCE (20 mL) 중 부분적으로 용해된 3,6-디아미노-N2,N5-비스[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸]피라진-2,5-디카르복스아미드 (0.483 g, 1.00 mmol)8의 황색 현탁액에 프로피온알데히드 (0.290 mL, 4.02 mmol) 및 HOAc (0.290 mL, 5.03 mmol)를 첨가하며 아르곤 대기하에 0℃에서 교반하였다. 이로써 생성된 약간 더 밝은 현탁액이 5분 동안 교반되도록 한 후에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.848 g, 4.00 mmol)를 10분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 상기 적색빛 현탁액이 서서히 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 (약 19시간) 아르곤 대기하에 교반되도록 하였다. 반응물을 0℃에서 포화 NaHC03 (20 mL)을 서서히 첨가하여 켄칭시켰다. 상기 2상 혼합물을 30분 동안 교반하고, CHCl3 (3×25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 H2O 및 염수 (각각 50 mL씩)로 연속적으로 세척하였다. 용매를 제거하여 적색 고체 0.680 g을 수득하였고, 이것을 실리카겔에서 플래쉬 크로마토그래피 [CH2Cl2-EtOAc (17:3→3:1, v/v)]시켜 실시예 2의 화합물 (0.454 g, 80％)을 진홍빛 적색 고체로서 수득하였다:
C. 3,6-비스(벤질아미노)-N
2
,N
5
-비스[2-(tert 부톡시카르보닐)아미노에틸]피라진-2,5-디카르복스아미드 (9)
DCE (10 mL) 중 HOAc (0.058 mL, 1.00 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.212 g, 1.00 mmol)의 존재하에서 3,6-디아미노-N2,N5-비스[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸]피라진-2,5-디카르복스아미드 (0.121 g, 0.250 mmol)8와 벤즈알데히드 (0.101 mL, 1.00 mmol)의 반응을 실시예 2의 제조에 기재된 바와 같이 밤새 수행하였다 (약 16시간). 통상의 후처리 후, 적벽돌색 조 생성물 (0.240 g)을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하고 [CHCl3-EtOAc (4:1, v/v)], 잔류물을 무수 Et2O로 분쇄하여 실시예 3 (0.119 g, 72%)을 주황색 분말로서 수득하였다:
D. 3,6-비스(4-메톡시벤질아미노)-N
2
,N
5
-비스[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸]피라진-2,5-디카르복스아미드 (10)
DCE (25 mL) 중 HOAc (0.230 mL, 4.00 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.848 g, 4.00 mmol)의 존재하에서 3,6-디아미노-N2,N5-비스[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸]피라진-2,5-디카르복스아미드 (0.483 g, 1.00 mmol)8와 4-메톡시벤즈알데히드 (0.485 mL, 4.00 mmol)의 반응을 실시예 2의 제조에 기재된 바와 같이 밤새 수행하였다. 통상의 후처리 후, 적벽돌색 조 생성물 (1.14 g)을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하고 [CHCl3-EtOAc (3:1, v/v)], 얻어진 물질을 EtOAc-Et2O로부터 재결정화하여 실시예 4 (0.615 g, 85%)를 주황빛 적색 미세결정질 고체로서 수득하였다:
E. 3,6-비스(4-니트로벤질아미노)-N
2
,N
5
-비스[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸]피라진-2,5-디카르복스아미드 (11)
DCE (10 mL) 중 HOAc (0.058 mL, 1.00 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.212 g, 1.00 mmol)의 존재하에서 3,6-디아미노-N2,N5-비스[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸]피라진-2,5-디카르복스아미드 (0.121 g, 0.250 mmol)8와 4-니트로벤즈알데히드 (0.151 mL, 1.00 mmol)의 반응을 실시예 2의 제조에 기재된 바와 같이 밤새 수행하였다 (약 18시간). 통상의 후처리 후, 적벽돌색 조 생성물 (0.260 g)을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하고 [CHCl3-EtOAc (7:3, v/v)], 잔류물을 EtOAc-Et2O로부터 재결정화하여 실시예 5 (0.155 g, 82%)를 주황색 미세결정질 고체로서 수득하였다:
F. 3,6-비스(시클로헥실아미노)-N
2
,N
5
-비스[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸]피라진-2,5-디카르복스아미드 (12)
무수 DCE (10 mL) 중 3,6-디아미노-N2,N5-비스[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸]피라진-2,5-디카르복스아미드 (0.121 g, 0.250 mmol)8의 부분적으로 용해된 황색 현탁액에 시클로헥사논 (0.104 mL, 1.00 mmol)을 첨가하고, 반응 플라스크를 얼음조에 담갔다. 이어서 HOAc (0.058 mL, 1.00 mmol)를 첨가한 후 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.212 g, 1.00 mmol)를 10분에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 현탁액을 천천히 실온으로 가온하고 N2 분위기에서 밤새 교반하였다 (약 17시간; RP-LC/MS 분석은 무손상 기질을 나타냄). 이 단계에서, 반응 혼합물을 더 많은 시클로헥사논 (0.104 mL, 1.00 mmol), HOAc (0.058 mL, 1.00 mmol), 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.212 g, 1.00 mmol)로 상기 기재된 바와 같이 처리하고, 반응을 48시간 동안 계속하였다 (RP-LC/MS 분석은 소량의 기질을 나 타냄). 유사한 양의 시약을 다시 한 번 첨가하고 주말에 걸쳐 반응을 계속하였다 (RP-LC/MS 분석은 완전한 반응을 나타냄). 실시예 2에 기재된 통상의 후처리 후, 얻어진 조 생성물 (0.456 g)을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 [CHCl3에서 CHCl3-EtOAc (17:3, v/v)로] 실시예 6 (0.075 g, 46%)을 심홍색 분말로서 수득하였다:
반응의 부산물, 0.040 g (27%)의 3-(시클로헥실아미노)-6-(에틸아미노)-N2,N5-비스[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸]피라진-2,5-디카르복스아미드
및 0.010 g (7%)의 3,6-비스(에틸아미노)-N2,N5-비스[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸]피라진-2,5-디카르복스아미드
를 또한 상기 크로마토그래피에서 단리하였다.
G. 디메틸 4,4'-[3,6-비스{2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸카르바모일}피 라진-2,5-디일]비스(아잔디일)디부타노에이트 (13)
DCE (40 mL) 중 HOAc (0.460 mL, 7.98 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.70 g, 8.00 mmol)의 존재하에서 3,6-디아미노-N2,N5-비스[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸]피라진-2,5-디카르복스아미드 (0.965 g, 2.00 mmol)8와 메틸 4-옥소부타노네이트 (0.838 mL, 8.00 mmol)의 반응을 실시예 2의 제조에 기재된 바와 같이 밤새 수행하였다 (약 20시간). 통상의 후처리 후, 주황색 조 생성물 (1.74 g)을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 [CHCl3-EtOAc (7:3, v/v)] 실시예 7 (1.30 g, 95%)을 주황빛 적색 분말로서 수득하였다:
H. 3,6-비스[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸아미노]-N
2
,N
5
-비스[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸]피라진-2,5-디카르복스아미드 (14)
무수 DCE (20 mL) 중 3,6-디아미노-N2,N5-비스[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸]피라진-2,5-디카르복스아미드 (0.483 g, 1.00 mmol)8의 부분적으로 용해된 황색 현탁액에 N-Boc-2-아미노아세트알데히드 (0.382 g, 2.40 mmol)를 첨가하고, 반응 플라스크를 얼음조에 담갔다. 이어서 HOAc (0.120 mL, 2.08 mmol)를 첨가한 후 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.636 g, 3.00 mmol)를 15분에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 불그스름한 현탁액을 천천히 실온으로 가온하고 아르곤 분위기에서 밤새 교반하였다 (약 16시간; RP-LC/MS 분석은 일부 기질을 나타냄). 이 단계에서, 반응 혼합물을 더 많은 N-Boc-2-아미노아세트알데히드 (0.191 g, 1.20 mmol), HOAc (0.120 mL, 2.08 mmol), 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.212 g, 1.00 mmol)로 상기 기재된 바와 같이 처리하고, 반응을 밤새 계속하였다 (약 25시간; RP-LC/MS 분석은 완전한 반응을 나타냄). 실시예 2에 기재된 통상의 후처리 후, 얻어진 조 생성물 (1.04 g)을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 [CHCl3-EtOAc (1:1, v/v)] 실시예 8 (0.813 g, 정량)을 적벽돌색 고체로서 수득하였다:
I. 3,6-비스[3-벤질옥시카르보닐아미노)프로필아미노]-N
2
,N
5
-비스[2-벤질옥시카르보닐)아미노에틸]피라진-2,5-디카르복스아미드 (16)
단계 1. 3,6-디아미노-N2,N5-비스[2-(벤질옥시카르보닐)아미노에틸]피라진-2,5-디카르복스아미드 (15)의 합성.
무수 DMF (100 mL) 중 N-카르보벤족시-1,2-디아미노에탄 히드로클로라이드 (4.61 g, 20.0 mmol)의 현탁액을 DIPEA (3.50 mL, 20.1 mmol)와 N2 분위기에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3,6-디아미노피라진-2,5-디카르복실산 (1.98 g, 10.0 mmol)을 첨가하고, 15분 후 HOBt.H2O (3.37 g, 22.0 mmol) 및 EDC.HCl (4.22 g, 22.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 암색 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다 (약 16 시간). 대부분의 DMF를 고 진공하에서 제거하고, 슬러리를 무수 Et2O-MeOH (1:3, v/v; 200 mL)와 약 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, MeOH 및 무수 Et2O로 철저히 세척하고, 고 진공 하에서 건조하여 황색 분말로서 비스아미드 15 (4.37 g, 79％)를 수득하였다:
단계 2. 무수 DCE (50 mL) 중 상기 비스아미드 15 (1.10 g, 2.00 mmol)의 황색 현탁액에 3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]프로피온알데히드 (1.24 g, 6.00 mmol)을 첨가하고, 반응 플라스크를 얼음조에 담갔다. 이어서, HOAc (0.340 mL, 5.90 mmol)를 첨가한 후 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.27g, 6.00 mmol)를 30분에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 적색 현탁액을 천천히 실온으로 가온하고 N2 분위기에서 밤새 교반하였다 (약 40 시간; RP-LC/MS 분석은 일부 기질을 나타냄). 이 단계에서, 반응 혼합물을 무수 DCE (30 mL)로 희석하고, 상기 기술된 바와 같이 3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]프로피온알데히드 (0.414 g, 2.00 mmol), HOAc (0.12 mL, 2.08 mmol), 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.424 g, 2.00 mmol)로 처리하고, 반응을 주말에 걸쳐서 지속하였다 (RP-LC/MS 분석은 단지 극미량의 기질을 나타냄). 실시예 2에서 기술된 통상적인 후처리 후, 수득된 조 생성물을 CH3CN-무수 Et2O (1:1, v/v; 100 mL)에서 현탁시키고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, CH3CN-무수 Et2O로 세척하고, 고 진공 하에서 건조하여 실시예 9 (1.35 g)를 주황빛 적색 분말로서 얻었다. 여액을 농축시키고 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 [CHCl3-MeOH (49:1, v/v)] 0.09 g의 추가 생성물을 수득하였고, 전체 수율은 1.44 g (77％)이 되었다: Rf 0.42 [CHCl3-MeOH (19:1, v/v)];
J. 디에틸 3,6-비스(2-메톡시에틸아미노)피라진-2,5-디카르복실레이트 (17)
DCE (20 mL) 중 HOAc (0.115 mL, 2.00 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.424 g, 2.00 mmol)의 존재하에서의 디에틸 3,6-디아미노피라진-2,5-디카르복실레이트 (0.127 g, 0.500 mmol)2와 메톡시아세트알데히드 (0.148 g, 2.00 mmol)의 반응을 실시예 1의 제조에서 기술된 바와 같이 수행하였다. 그러나, 여기서 제2 배치(batch)의 시약은 21 시간 후 첨가하였고 반응의 전체 시간은 68 시간이었음을 언급해야 한다. 통상적인 후처리 후, 적색 조 생성물 (0.210 g)을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 [CH2Cl2에서 CH2Cl2-EtOAc (9:1, v/v)로] 실시예 10 (0.075 g, 41％)을 적갈색 고체로서 수득하였다: Rf 0.29 [CHCl3-EtOAc (19:1, v/v)];
K. 3,6-비스(38-옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-도데카옥사-39-아자헨테-트라콘탄-41-일아미노)-N
2
,N
5
-비스(38-옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-도데카옥사-39-아자헨테트라콘타-41-일)피라진-2,5-디카르복스아미드 (18).
상기 화합물 18은 보다 긴 파장의 화합물이다 (여기 ~500 nm, 방출 ~600 nm 주황색). 여기 및 방출 파장 모두의 적색 이동을 달성하기 위해서, 피라진 고리 질소 상에서의 알킬 치환에 의해 고리로의 전자 공여를 증가시켰다. 이들 보다 긴 파장의 유사물을 위한 합성 전략은 카르복실을 우선 상기 기술된 아미드 화학물질을 통해 관능화시키고 피라진 아미노기를 환원 아민화시키는 것을 포함한다. 따라서, 상기 화합물 18의 합성은 하기와 같다. MP-3064를 EDC법을 사용하여 Boc-에틸렌디아민과 커플링하여 MP-3183을 수득하였다. 이어서, 이 물질을 Boc-2-아미노아세트알데히드 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 사용한 환원 아민화에 의해서 MP-3216으로 전환시켰다. MP3216을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 TFA로 탈보호하여 상응하는 테트라아민염을 수득하였다. 이어서 이 물질을 NHS-m-dPEG12로 아실화하고 HPLC로 정제하여 화합물 18을 수득하였다:
3,6-비스(38-옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-도데카옥사-39-아자헨테트라콘탄-41-일아미노)-N2,N5-비스(38-옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-도데카옥사-39-아자헨테트라콘탄-41-일)피라진-2,5-디카르복스아미드 (MP-3217)
DMF (25 mL) 중 나트륨 3,6-디아미노피라진-2,5-디카르복실레이트 (500 mg, 2.07 mmol), tert-부틸 2-아미노에틸카르바메이트 (673 mg, 4.20 mmol), HOBt-H2O (836 mg, 5.46 mmol) 및 EDC-HCl (1.05 g, 5.48 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 1 N NaHSO4 (200 mL)와 EtOAc (200 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 (200 mL), 포화 NaHCO3 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. EtOAc 용액을 건조 (Mg2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 주황색 포말체로서 3,6-디아미노-N 2 ,N 5 -비스(2-(tert-부톡시카르보닐아미노에틸))피라진-2,5-디카르복스아미드 (MP-3183) 770 mg (76％ 수율)을 수득하였다: 1NMR (300 MHz, DMSO-d6) 주요 이형태체, δ 8.44 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.48 (bs, 4 H), 2.93-3.16 (복잡한 m, 8 H), 1.37 (s, 9 H), 1.36 (s, 9 H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 형태 이성질체, δ 165.1 (s), 155.5 (bs), 155.4 (bs), 146.0 (s), 126.2 (s), 77.7 (bs), 77.5 (bs), 45.2 (bt), 44.5 (bt), 28.2 (q). LCMS (10분에 걸쳐 0.1％ TFA 중의 15 내지 95％ ACN 구배), 단일 피크 체류 시간 = 30 mm 컬럼 상에서 7.18분, (M+H)+ = 483.
무수 DCE (20 mL) 중 MP-3183 (0.483 g, 1.00 mmol)의 부분적으로 용해된 황색 현탁액에 N-Boc-2-아미노아세트알데히드 (0.382 g, 2.40 mmol)를 첨가하고, 반응 플라스크를 빙욕조 안에 넣어 잠기게 하였다. 이어서 HOAc (0.120 mL, 2.08 mmol)를 첨가한 후에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.636 g, 3.00 mmol)를 15분에 걸쳐 소량씩 나누어 첨가하였다. 생성된 적색 현탁액을 서서히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다 (약 16시간; LC/MS 분석은 일부 기질을 나타냄). 이 단계에서, 반응 혼합물을 상기 기재된 바와 같이 추가의 N-Boc-2-아미노아세트알데히드 (0.191 g, 1.20 mmol), HOAc (0.120 mL, 2.08 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.212 g, 1.00 mmol)로 처리하고, 반응을 밤새 계속하였다 (약 25시간; RP-LC/MS 분석은 반응의 완료를 나타냄). 0℃에서 포화 NaHCO3 (30 mL)을 천천히 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 2상 혼합물을 30분 동안 교반하고, CHCl3 (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수 (각각 50 mL)로 세척하였다. 용매를 제거하여 적색 고체 1.04 g을 제공하였고, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래프하여 [CHCl3-EtOAc (1:1, v/v)] 벽돌색 고체로서 MP-3216 (0.813 g, 정량적)을 수득하였다: Rf 0.27; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.81 (t, 2, J = 5.9), 7.95 (t, 2, J = 5.9), 6.96 (t, 2, J = 5.6), 6.86 (br t, 2, J = 5.1), 3.41 (q, 4, J = 6.4), 3.35 (q, 4, J = 6.2), 3.15-3.08 (오중항, 8), 1.38 (s, 18), 1.35 (s, 18); 13C NMR (DMSO-d6) δ 165.43, 155.79, 155.50, 145.03, 125.70, 77.67, 77.52, 40.24 (용매와 겹침), 39.05 (용매와 겹침); LC/MS (ESI) m/z 769.3 (M+H)+, 791.3 (M+Na)+ (tR = 5.10분, 15-95％ B). HRMS (ESI) m/z C34H61N10O10 (M+H)+에 대한 계산치: 769.4567, 실측치: 769.4567.
무수 CH2Cl2 (15 mL) 중 MP-3216 (0.769 g, 1.00 mmol)의 적색 현탁액에 TFA (15 mL)를 빙욕조 온도에서 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 반응물은 즉각적으로 연황색으로 균질하게 되었고, 수분 후에 적색으로 변하였다. 0℃에서 30분 후, 냉각조를 제거하고, 반응을 N2 분위기 하에서 1.5시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 점성의 잔류물을 CH2Cl2 (5 x 25 mL)와 함께 공-증발시킨 후에 고진공 하에서 밤새 건조시켜 적갈색 고체로서 MP-3216-tfa 염 (0.886 g, 테트라-TFA 염에 대해 107％)을 제공하였다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.75 (t, 2, J = 6.1), 8.06 (br t, 2), 7.97 (br s, 4), 7.86 (br s, 4), 3.73 (br q, 4), 3.55 (q, 4, J = 6.3), 3.04-2.95 (m, 8); RP-LC/MS (ESI) m/z 369.4 (M+H)+, 737.4 (2M+H)+ (tR = 1.09분, H2O 중의 5 내지 95％ ACN, 0.1％ TFA).
DMF (8 mL) 중 MP-3216-tfa 염 (0.543 g 조, 0.50 mmol)의 적색 용액에 0℃에서 NMM (1.10 mL, 10.0 mmol)을 첨가하고, N2 분위기 하에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 CH2Cl2 (2 mL) 중 NHS-m-dPEG™12 (7, 1.58 g, 2.30 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 (약 14시간) 교반하였다. 용매 대부분을 고진공 하에서 제거하고, 적색 시럽에 분취용 HPLC [컬럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) (상표명) 분취용 C18 OBD (상표명) 5 ㎛ 10 x 150 mm; λmax: PDA (200-600 nm); 유속: 50 mL/분; 구배: 5-50％ B/10분 (이동상 A: H2O 중의 0.1％ TFA; 이동상 B: CH3CN 중의 0.1％ TFA)]를 적용하여 벽돌색 슬러시로서 MP-3217 (0.443 g, 33％)을 제공하였다: 1H NMR (DMSO-d6) 폴리(에틸렌 글리콜) 부분에 대해 δ 3.50에서 br s 및 δ 3.23에서 s 특성; HPLC (254 nm) 89％ [tR = 14.4분, 20분에 걸쳐 H2O 중의 20 내지 80％ ACN, 0.1％ TFA (컬럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 5 ㎛ C18(2) 100 Å 250 x 4.6 mm; 유속: 1 mL/분; 이동상 A: H2O 중의 0.1％ TFA; 이동상 B: CH3CN 중의 0.1％ TFA]; LC/MS (ESI) m/z 884.3 (M+3H)3+, 1325.4 (M+2H)2+ (tR = 3.81분, 5-95％ B). HRMS (ESI) m/z C118H231N10O54 (M+3H)3+에 대한 계산치: 884.1874, 실측치: 884.1872; C118H230N10O54 (M+2H)2+에 대한 계산치: 1325.7774, 실측치: 1325.7769.
기타 실시양태
상기 기재된 상세한 설명은 본 발명을 실시하는데 있어 당업자를 돕기 위해 제공된다. 그러나, 본원에 개시된 특정 실시양태는 본 발명의 다수 측면의 예시로서 의도되는 것이기 때문에, 기재 및 청구된 본 발명은 이들 실시양태에 의해 범위가 제한되지 않는다. 임의의 등가의 실시양태는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 실제로, 본원에 제시 및 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형은 본 발명의 발견의 취지 또는 범위를 벗어나지 않음이 상기 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
인용된 참고문헌
본원에서 참고문헌의 인용은 본 발명에 대한 선행 기술이라고 자인(admission)한 것으로 해석되어서는 안 된다.
당업자는 이하에 기재하는 도면이 설명만을 위한 목적임을 이해할 것이다. 이들 도면은 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
도 1은 신장 기능을 평가하기 위한 어셈블리의 입체 도식이다.
도 2는 화합물 18 (화학식 VI)의 청소율 곡선을 나타낸다.
도 3은 화합물 18과 요오탈라메이트(isothalanate) 표준 제품의 비교를 나타낸다.
Claims (58)
- 피라진 고리를 포함하며, 여기서 피라진 고리의 탄소는 우레아, 아미드, 술폰아미드, 티오우레아, 카르바메이트 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 기를 포함하는 그에 결합된 치환기를 가지고, 상기 기는 치환기가 결합된 피라진 고리의 탄소로부터 2개 이상의 원자에 의해 분리되어 있는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 피라진 고리의 제1 탄소 및 제2 탄소가 각각 우레아, 아미드, 술폰아미드, 티오우레아, 카르바메이트 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 기를 각각 포함하는 그에 결합된 치환기를 가지며, 여기서 각각의 기는 상응하는 치환기가 결합된 피라진 고리의 탄소로부터 2개 이상의 원자에 의해 분리되어 있는 것인 화합물.
- 제2항에 있어서, 피라진 고리의 제1 탄소가 피라진 고리의 제2 탄소에 대해 파라 위치인 화합물.
- 제2항에 있어서, 피라진 고리의 제1 탄소가 피라진 고리의 제2 탄소에 대해 메타 위치인 화합물.
- 피라진 고리를 포함하며, 여기서 피라진 고리의 탄소는 우레아 기를 포함하 는 그에 결합된 치환기를 가지고, 상기 우레아 기는 치환기가 결합된 피라진 고리의 탄소로부터 2개 이상의 원자에 의해 분리되어 있는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 피라진 고리의 제1 탄소 및 제2 탄소가 각각 우레아 기를 각각 포함하는 그에 결합된 치환기를 가지며, 여기서 각각의 우레아 기는 상응하는 치환기가 결합된 피라진 고리의 탄소로부터 2개 이상의 원자에 의해 분리되어 있는 것인 화합물.
- 제6항에 있어서, 피라진 고리의 제1 탄소가 피라진 고리의 제2 탄소에 대해 파라 위치인 화합물.
- 제6항에 있어서, 피라진 고리의 제1 탄소가 피라진 고리의 제2 탄소에 대해 메타 위치인 화합물.
- 피라진 고리를 포함하며, 여기서 피라진 고리의 탄소는 아미드 기를 포함하는 그에 결합된 치환기를 가지고, 상기 아미드 기는 치환기가 결합된 피라진 고리의 탄소로부터 2개 이상의 원자에 의해 분리되어 있는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 피라진 고리의 제1 탄소 및 제2 탄소가 각각 아미드 기를 각각 포함하는 그에 결합된 치환기를 가지며, 여기서 각각의 아미드 기는 상응하는 치환기가 결합된 피라진 고리의 탄소로부터 2개 이상의 원자에 의해 분리되어 있는 것인 화합물.
- 제10항에 있어서, 피라진 고리의 제1 탄소가 피라진 고리의 제2 탄소에 대해 파라 위치인 화합물.
- 제10항에 있어서, 피라진 고리의 제1 탄소가 피라진 고리의 제2 탄소에 대해 메타 위치인 화합물.
- 하기 화학식 I 또는 II의 화합물.<화학식 I>
<화학식 II>
식 중,X1 및 X2는 -CO2R1, -COR2, -SOR3, -SO2R4, -SO2OR5, -PO3R6R8 및 -CONR7R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R1 내지 R7은 -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR10CONR11(CH2)d(CH2CH2O)eR20, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR12CSNR13(CH2)d(CH2CH2O)eR21, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cCONR14(CH2)d(CH2CH2O)eR22, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR15SO2(CH2)d(CH2CH2O)eR23, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cSO2NR16(CH2)d(CH2CH2O)eR24, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR17CO(CH2)d(CH2CH2O)eR25, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR18CO2(CH2)d(CH2CH2O)eR26, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cOC(O)NR19(CH2)d(CH2CH2O)eR27 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R8 내지 R19는 -H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R20 내지 R27은 -H, -CH3, -(CH2)fNR28C(O)NR29(CH2)g(CH2CH2O)hR38, -(CH2)fNR30CSNR31(CH2)g(CH2CH2O)hR39, -(CH2)fC(O)NR32(CH2)g(CH2CH2O)hR40, -(CH2)fS(O)2NR33(CH2)g(CH2CH2O)hR41, -(CH2)fNR34S(O)2(CH2)g(CH2CH2O)hR42, -(CH2)fNR35C(O)(CH2)g(CH2CH2O)hR43, -(CH2)fNR36C(O)O(CH2)g(CH2CH2O)hR44, -(CH2)fOC(O)NR37(CH2)g(CH2CH2O)hR45, -CO(AA), -CONH(PS) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R28 내지 R37은 -H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R38 내지 R45는 -H, -CH3, -CO(AA) 및 -CONH(PS)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;Y1 및 Y2는 -OR46, -SR47, -NR48R49, -N(R50)COR51, -P(R52)3, -P(OR53)3,및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z1은 단일 결합, -CR54R55, -O, -NR56, -NCOR57, -S, -SO 또는 -SO2이고;R46 내지 R57은 -H, -(CH2)cOR68, -CH2(CHOH)cR69, -CH2(CHOH)cCO2H, -(CHCO2H)cCO2H, -(CH2)cNR70R71, -CH[(CH2)fNH2]cCO2H, -CH[(CH2)fNH2]cCH2OH, -CH2(CHNH2)cCH2NR72R73, -(CH2CH2O)eR74, -(CH2)cCO(CH2CH2O)eR75, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kNR58C(O)NR59(CH2)l(CH2CH2O)oR76, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kNR60C(S)NR61(CH2)l(CH2CH2O)oR77, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kC(O)NR62(CH2)l(CH2CH2O)oR78, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kS(O)2NR63(CH2)l(CH2CH2O)oR79, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kNR64S(O)2(CH2)l(CH2CH2O)oR80, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kNR65C(O)(CH2)l(CH2CH2O)oR81, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kNR66C(O)O(CH2)l(CH2CH2O)oR82, -(CH2)i(CH2CH2O)j(CH2)kOC(O)NR67(CH2)l(CH2CH2O)oR83, -(CH2)aSO3H, -(CH2)aSO3 -, -(CH2)aOSO3H, -(CH2)aOSO3 -, -(CH2)aNHSO3H, -(CH2)aNHSO3 -, -(CH2)aPO3H2, -(CH2)aPO3H-, -(CH2)aPO3 =, -(CH2)aOPO3H2, -(CH2)aOPO3H-, -(CH2)aOPO3 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R58 내지 R67은 -H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R68 내지 R83은 -H, -CH3, -(CH2)pNR81C(O)NR82(CH2)q(CH2CH2O)sR77, -(CH2)pC(O)NR83(CH2)q(CH2CH2O)sR79, -(CH2)pS(O)2NR84(CH2)q(CH2CH2O)sR81, -(CH2)pNR85S(O)2(CH2)q(CH2CH2O)sR83, -(CH2)pNR86C(O)(CH2)q(CH2CH2O)sR85, -(CH2)pNR86C(O)O(CH2)q(CH2CH2O)sR87, -(CH2)pOC(O)NR88(CH2)q(CH2CH2O)sR89 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R81 내지 R89는 -H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;(AA)는 펩티드 결합으로 함께 연결된 하나 이상의 천연 또는 비천연 α-아미노산을 포함하는 폴리펩티드 쇄이고;(PS)는 글리코시드 결합으로 연결된 하나 이상의 단당류 단위를 포함하는 황산화 또는 비황산화 다당류 쇄이고;'a', 'd', 'g', 'i', 'l' 및 'q'는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;'c', 'f', 'k' 및 'p'는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;'b' 및 'j'는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100이고;'e', 'h', 'o' 및 's'는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100이며;'m' 및 'n'은 독립적으로 1, 2 또는 3이다. - 제13항에 있어서, X1 및 X2가 -CO2R1 및 -CONR7R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, Y1 및 Y2가 -NR48R49 및로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -O-, -NR56, -S, -SO 또는 -SO2인 화합물.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -O- 또는 -NR56인 화합물.
- 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1 내지 R7이 -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR10CONR11(CH2)d(CH2CH2O)eR20, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cCONR14(CH2)d(CH2CH2O)eR22, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR15SO2(CH2)d(CH2CH2O)eR23, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cSO2NR16(CH2)d(CH2CH2O)eR24, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR17CO(CH2)d(CH2CH2O)eR25, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR18CO2(CH2)d(CH2CH2O)eR26, -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cOC(O)NR19(CH2)d(CH2CH2O)eR27 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
- 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1 내지 R7이 -(CH2)a(CH2CH2O)b(CH2)cNR10CONR11(CH2)d(CH2CH2O)eR20인 화합물.
- 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 'c', 'f', 'k' 및 'p'가 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 화합물.
- 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 'a', 'd', 'g', 'i', 'l' 및 'q'가 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 화합물.
- 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 'e', 'h', 'o' 및 's'가 1 내지 20인 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 'b' 및 'j'가 0 내지 20인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 'm' 및 'n'이 독립적으로 1 또는 2인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 쇄 (AA)의 하나 이상의 α-이미노산이 아스파르트산, 아스파라긴, 아르기닌, 히스티딘, 리신, 글루탐산, 글루타민, 세린 및 호모세린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 쇄 (AA)의 하나 이상의 α-이미노산이 아스파르트산, 글루탐산, 세린 및 호모세린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 쇄 (AA)가 동종폴리펩티드 쇄인 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 쇄 (AA)가 이종폴리펩티드 쇄인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 쇄 (AA)가 아스파르트산 또는 세린으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 다당류 쇄 (PS)의 하나 이상의 단당류 단위가 글루코스, 프럭토스, 만노스, 크실로스 및 리보스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 다당류 쇄 (PS)가 글루코스 및 프럭토스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 다당류 쇄 (PS)가 펜토스 또는 헥소스 단당류 단위로 이루어진 동종다당류 쇄인 화합물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 다당류 쇄 (PS)가 펜토스 및 헥소스 단당류 단위 중 하나 또는 둘 모두로 이루어진 이종다당류 쇄인 화합물.
- 하기 화합물 18.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 신장 기능 평가에 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물.
- 아미노피라진 화합물과 카르보닐 화합물을 환원제의 존재하에 조합하는 것을 포함하는, 화합물의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 아미노피라진 화합물이 디아미노피라진이고, 화합물이 N,N'-알킬화 디아미노피라진인 방법.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 조합이 아미노피라진 화합물, 카르보닐 화합물 및 용매를 환원제의 존재하에 조합하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 조합이 약 -20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 일어나는 것인 방법.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 조합이 약 -5℃ 내지 약 30℃의 온도에서 일어나는 것인 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 카르보닐 화합물이 하기 화학식 III의 화합물인 방법.<화학식 III>
식 중,R1 및 R2는 수소, C1-C10 알킬, C5-C20 아르알킬, C1-C20 히드록시알킬, C2-C20 폴리히드록시알킬, -(CH2)nCO2R3, -(CH2CH2O)mR4, 및 1 내지 50개의 단위를 함유하는 다당류 또는 단당류로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;n은 1 내지 50의 정수이고;m은 1 내지 50의 정수이며;R3 및 R4는 수소, C1-C10 알킬, C5-C20 아르알킬, C1-C10 아실, C1-C20 히드록시알킬, C2-C20 폴리히드록시알킬, 및 1 내지 50개의 단위를 함유하는 다당류 또는 단당류로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제6항에 있어서, m 및 n이 각각 독립적으로 1 내지 30의 범위인 방법.
- 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 수소, C1-C10 알킬, C1-C20 히드록시알킬 및 C2-C20 폴리히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 디아미노피라진 화합물이 하기 화학식 IV 또는 V의 화합물인 방법.<화학식 IV>
<화학식 V>
식 중,X 및 Y는 수소, C1-C10 알킬, -OR5, -SR6, -NR7R8, -N(R9)COR10, 할로, 트리할로알킬, -CN, -NO2, -CO-Z-R11, -SOR12, -SO2R13, -SO2OR14 및 -PO3R15R16으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;Z는 단일 결합, -O-, -NR17-, -NH(CH2)pNH-, -NH(CH2)pO-, -NH(CH2)pCO-, -NH(CH2)pNHCO-, -NH(CH2)pCONH-, -NH(CH2)pNHCONH-, -NH(CH2)pNHCSNH- 및 -NH(CH2)pNHCO2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;p는 0 내지 6의 정수이고;R5 내지 R17은 수소, C1-C10 알킬, C5-C20 아르알킬, C1-C10 아실, C1-C20 히드록시알킬, C2-C20 폴리히드록시알킬, -(CH2CH2O)qR18, 및 1 내지 50개의 단위를 함유하는 다당류 또는 단당류로 이루어진 군으로부터고 독립적으로 선택되고;q는 1 내지 50의 정수이며;R18은 수소, C1-C10 알킬, C5-C20 아르알킬, C1-C10 아실, C1-C20 히드록시알킬, C2-C20 폴리히드록시알킬, 및 1 내지 50개의 단위를 함유하는 다당류 또는 단당류로 이루어진 군으로부터고 독립적으로 선택된다. - 제11항에 있어서, X 및 Y가 각각 -CO-Z-R11인 방법.
- 제11항에 있어서, R11이 수소, C1-C10 알킬, C1-C20 히드록시알킬 또는 C2-C20 폴리히드록시알킬인 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, Z가 -NR17-인 방법.
- 제14항에 있어서, R17이 수소 또는 C1-C10 알킬인 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, Z가 -NH(CH2)pNH-인 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, Z가 -NH(CH2)pCO-인 방법.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, p가 0 내지 4의 정수인 방법.
- 제11항에 있어서, X 및 Y가 -CN인 방법.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 암모늄 포르메이트, 디이미드, Zn/HCl, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 수소화붕소나트륨, 피리딘/보란, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소리튬, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 아말감, H2/Pd/C, H2/Pt/C, H2/Rh/C 및 H2/라니(Raney)(등록상표) 니켈, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 나트륨 시아노보로히드라이드를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 물, C1-C8 알콜, C1-C8 에테르, C1-C8 에스테르, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 디메틸 술폭시드 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 글라임, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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