BR112019020080A2

BR112019020080A2 - novos compostos de n?-hidroxicarbamimidoil-1,2,5-oxadiazol substituídos como inibidores de indoleamina 2,3-dioxigenase (ido)

Info

Publication number: BR112019020080A2
Application number: BR112019020080A
Authority: BR
Inventors: Achab Abdelghani; Li Derun; Li Guoqing; Zhang Hongjun; Kozlowski Joseph; Liu Kun; Guo Liangqin; Pu Qinglin; Nargund Ravi; He Shuwen; Yu Wensheng; Han Yongxin
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 2017-03-29
Filing date: 2018-03-23
Publication date: 2020-04-28
Also published as: EP3600299A4; CA3057312A1; EP3600299B1; CN110461326A; EP3600299A1; US20200102278A1; RU2019130589A; KR20190133171A; WO2018183097A1; RU2019130589A3; US11034661B2; JP2020515528A; AU2018243640A1; MX2019011558A; RU2765371C2

Abstract

divulgado na presente invenção é um composto da fórmula (i), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. também divulgados na presente invenção são usos dos compostos divulgados aqui no tratamento potencial ou prevenção de uma doença ou transtorno associados a ido. também divulgadas na presente invenção são composições compreendendo um composto divulgado aqui. ainda divulgados na presente invenção são os usos das composições no tratamento potencial ou prevenção de uma doença ou transtorno associados a ido.

Description

NOVOS COMPOSTOS DE N'-HIDROXICARBAMIMIDOIL-1,2,5-OXADIAZOL SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORES DE INDOLEAMINA 2,3-DIOXIGENASE (IDO)

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [001] Triptofano (Trp) é um aminoácido essencial necessário para a biossíntese de proteínas, niacina e o neurotransmissor 5-hidroxitriptamina (serotonina). A enzima indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) catalisa a etapa primária e limitante de taxa na degradação de L-triptofano a N-formilquinurenina. Em células humanas, uma supressão de Trp que resulta da atividade de IDO é um mecanismo efetor antimicrobiano induzível por interferon gama (EFN-γ) proeminente. A estimulação de IFN- γ induz a ativação de IDO, que leva a uma supressão de Trp, parando desse modo o crescimento de patógenos intracelulares dependentes de Trp tais como Toxoplasma gondii e Chlamydia trachomatis. A atividade de IDO também tem um efeito antiproliferativo sobre muitas células tumorais e a indução de IDO foi observada in vivo durante a rejeição de tumores alogênicos, indicando um possível papel para esta enzima no processo de rejeição ao tumor (Daubener, et al, 1999, Adv. Exp. Med. Biol, 467: 517 - 24; Taylor, et al, 1991, FASEB J., 5: 2516 - 22).

[002] Foi observado que células HeLa cocultivadas com linfócitos do sangue periférico (PBLs) adquirem um fenótipo imuno-inibitório através da supraregulação da atividade de IDO. Acreditou-se que uma redução na proliferação de PBL durante o tratamento com interleucina-2 (IL2) resultasse da IDO liberada pelas células tumorais em resposta à secreção de IFN- γ pelos PBLs. Este efeito foi revertido por tratamento com 1-metil-triptofano (IMT), um inibidor de IDO específico. Foi proposto que a atividade de IDO em células tumorais pode servir para enfraquecer respostas antitumorais (Logan, et al, 2002, Immunology, 105: 478 - 87).

[003] Várias linhas de evidência sugerem que IDO está envolvida na indução

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2/88 de tolerância imunológica. Estudos de gestação mamífera, resistência ao tumor, infecções crônicas e doenças autoimunes mostraram que células que expressam IDO podem suprimir respostas de célula T e promovem tolerância. O catabolismo de Trp acelerado foi observado em doenças e transtornos associados com ativação imune celular, tal como infecção, malignidade, doenças autoimunes e AIDS, assim como durante a gestação. Por exemplo, níveis aumentados de IFNs e níveis elevados de metabólitos de Trp urinários foram observados em doenças autoimunes; foi postulado que a supressão sistêmica ou local de Trp ocorrendo em doenças autoimunes pode se relacionar à degeneração e aos sintomas debilitantes destas doenças. Em apoio a esta hipótese, níveis altos de IDO foram observados em células isoladas da sinóvia de articulações artríticas. IFNs também são elevados em pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) e níveis de IFN crescentes são associados com um prognóstico de piora. Assim, foi proposto que IDO é induzida cronicamente por infecção por HIV e é aumentada ainda por infecções oportunistas e que a perda crônica de Trp inicia mecanismos responsáveis por caquexia, demência e diarréia e possivelmente imunossupressão de pacientes com AIDS (Brown, et al., 1991, Adv. Exp. Med. Biol, 294: 425 - 35). Para esta finalidade, foi recentemente mostrado que a inibição de IDO pode realçar os níveis de células T específicas de vírus e, concomitantemente, reduzir o número de macrófagos viralmente infectados em um modelo de camundongo de HIV (Portula et al., 2005, Blood, 106: 2382 - 90).

[004] Acredita-se que IDO desempenhe um papel nos processos imunossupressores que previnem a rejeição fetal no útero. Mais de 40 anos atrás, foi observado que, durante a gestação, o feto mamífero geneticamente díspar sobrevive apesar do que seria prognosticado por imunologia de transplante tecidual (Medawar, 1953, Symp. Soc. Exp. Biol. 7: 320 - 38).

[005] A separação anatômica da mãe e feto e a imaturidade antigênica do

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3/88 feto não pode explicar completamente a sobrevivência fetal ao alotransplante. Atenção recente tem focado na tolerância imunológica da mãe. Porque IDO é expressa por células de sinciciotrofoblasto humanas e a concentração de triptofano sistêmico cai durante a gestação normal, foi hipotetizado que a expressão de IDO na interface materno-fetal é necessária para prevenir a rejeição imunológica dos aloenxertos fetais. Para testar esta hipótese, camundongos prenhes (carregando fetos singênico ou alogênicos) foram expostos a IMT e uma rejeição induzida por célula T, rápida de toda concepção alogênica foi observada. Assim, catabolizando-se triptofano, o feto mamífero parece suprimir a atividade de célula T e defende-se contra rejeição e bloqueando-se o catabolismo de triptofano durante a gestação de murino permite que células T maternas provoquem rejeição fetal ao aloenxerto (Moan, etal., 1998, Science, 281: 1191 - 3).

[006] Outra evidência para um mecanismo de resistência imune tumoral com base na degradação de triptofano por IDO vem da observação de que a maioria dos tumores humanos constitutivamente expressa IDO e que a expressão de IDO por células tumorais de camundongo imunogênico previne sua rejeição por camundongos pré-imunizados. Este efeito é acompanhado por uma carência de acúmulo de células T específicas no sítio tumoral e pode ser parcialmente revertido por tratamento sistêmico de camundongos com um inibidor de IDO, na ausência de toxicidade notável. Assim, foi sugerido que a eficácia da vacinação terapêutica de pacientes com câncer poderia ser melhorada por administração concomitante de um inibidor de IDO (Uyttenhove etal., 2003, Nature Med., 9: 1269 - 74). Também foi mostrado que o inibidor de IDO, 1-MT, pode sinergizar com agentes quimioterápicos para reduzir o crescimento do tumor em camundongos, sugerindo que a inibição de IDO também pode realçar a atividade antitumoral de terapias citotóxicas

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4/88 convencionais (Muller et al, 2005, Nature Med., 11: 312 - 9).

[007] Um mecanismo que contribui para falta de responsividade imunológica para tumores pode ser a apresentação de antígenos tumorais por APCs tolerogênicas do hospedeiro. Um subconjunto de células apresentadoras de antígeno (APCs) que expressam IDO humana que coexpressaram CD 123 (IL3RA) e CCR6 e inibiram a proliferação de célula T também foi descrito. Tanto células dendríticas positivas para CD123 maduras quanto imaturas suprimiram a atividade de célula T e esta atividade supressora de IDO foi bloqueada por 1MT (Munn, et al, 2002, Science, 297: 1867 - 70). Também foi demonstrado que linfonodos drenantes de tumor (TDLNs) de camundongo contêm um subconjunto de células dendríticas plasmacitoides (pDCs) que constitutivamente expressam níveis imunossupressores de IDO. Apesar de compreender apenas 0,5 % de células de linfonodo, in vitro, estas pDCs suprimiram potencialmente as respostas de célula T a antígenos apresentados pelas pDCs por si só e também, em uma forma dominante, suprimiram respostas de célula T a antígenos de terceiros apresentados por APCs não supressoras. Dentro da população de pDCs, a maioria da atividade supressora mediada por IDO funcional segregou com um novo subconjunto de pDCs que coexpressam o marcador de linhagem-B CD19. Assim, foi hipotetizado que a supressão mediada por IDO por pDCs em TDLNs cria um microambiente local que é potencialmente supressor de respostas de célula T antitumorais do hospedeiro (Munn, et al., 2004, J. Clin. Invest, 114(2): 280-90).

[008] IDO degrada a porção indol de triptofano, serotonina e melatonina e inicia a produção de metabólitos neuroativos e imunorreguladores, coletivamente conhecidos como quinureninas. Suprimindo-se localmente triptofano e aumentando-se quinureninas pró-apoptóticas, IDO expressapor células dendríticas (DCs) pode afetar muito a proliferação e sobrevivência de

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5/88 célula T. A indução de IDO em DCs pode ser um mecanismo comum de tolerância supressional conduzida por células T reguladoras. Porque tais respostas tolerogênicas podem ser esperadas operar em uma variedade de condições fisiopatológicas, o metabolismo de triptofano e a produção de quinurenina poderíam representar uma interface crucial entre os sistemas imunes e nervosos (Grohmann, et al, 2003, Trends Immunol, 24: 242 - 8). Em estados de ativação imune persistente, a disponibilidade de Trp sérico livre é diminuída e, como uma consequência de produção reduzida de serotonina, funções serotonérgicas também podem ser afetadas (Wirleitner, etal., 2003, Curr. Med. Chem., 10:1581 -91).

[009] À luz dos dados experimentais indicando um papel para IDO na imunossupressão, resistência e/ou rejeição ao tumor, infecções crônicas, infecção por HIV, AIDS (incluindo suas manifestações tais como caquexia, demência e diarréia), doenças ou transtornos autoimunes (tais como artrite reumatoide) e tolerância imunológica e prevenção de rejeição fetal no útero, agentes terapêuticos destinados à supressão da degradação de triptofano inibindo-se a atividade de IDO são desejáveis. Inibidores de IDO podem ser usados para ativar células T e, portanto, realçar a ativação de célula T quando as células T são suprimidas pela gestação, malignidade ou um vírus tal como HIV. A inibição de IDO também pode ser uma importante estratégia de tratamento para pacientes com doenças ou transtornos neurológicos ou neuropsiquiátricos tais como depressão. Os compostos divulgados na presente invenção são úteis no tratamento ou prevenção potencial de doenças relacionadas à IDO.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [010] Divulgados na presente invenção são novos compostos da fórmula (I) que são inibidores da enzima IDO. Também divulgados na presente invenção são os usos do mesmos compostos no tratamento ou prevenção potencial de uma

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6/88 doença ou transtorno associados com IDO. Também divulgadas na presente invenção são composições compreendendo um ou mais dos compostos. Ainda divulgados na presente invenção são os usos destas composições na prevenção ou tratamento potenciais de uma doença ou transtorno associados à IDO.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [011] Divulgado na presente invenção é um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

em que: m é 0, 1, 2, 3 ou 4; n é 1, 2 ou 3; p é 0, 1, 2 ou 3;

W é selecionado a partir de (a) -CR^aR^b- e (b) -NR^a-; em que cada R^a e R^b é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio, (b) halogênio e (c) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com -OH ou halogênio;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(a) hidrogênio;

(b) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i) -OH, (ii) halogênio e (iii) -NH2;

(c) cicloalquila C3-6, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i) -OH e (ii) -alquila Ci-e, opcionalmente substituída com -OH;

(d) -(C=O)-(NH)_q-R^c, em que q é 0 ou 1; e R^c é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(i) hidrogênio,

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7/88 (ii) -alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio, (2) -OH, (3) -O-metila, (4) - cicloalquila C3-6, (5) -CN, (6) -S(O)2-alquila Ci-6e (7) heterociclila, (iii) -O-alquila Ci-e, (iv) -OH, (v) - cicloalquila C3-6, opcionalmente substituída com -OH ou -alquila Ci-e, e (vi) uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio, (2) alquila Ci-6e (3) -OH;

(e) -S(O)2-NR^dR^e; cada um de R^d e R^eé independentemente hidrogênio ou alquila Ci-e;

(f) -S(O)2-alquila Ci-e;

(g) cicloalquenila C4-5, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i) oxo, (ii) -alquila Ci-6e (iii) -NH-alquila Ci-e; e (h) uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i) halogênio, (ii) alquila Ci-e, (iii) oxo e (iv) -C(O)-alquila Ci-e, opcionalmente substituída com -OH;

cada ocorrência de R¹ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio, (b) halogênio, (c) -CN, (d) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios e (e) -O-alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três halogênios;

cada ocorrência de R² é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio, (b) halogênio, (c) -OH e (d) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com -OH;

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8/88 ou, alternativamente, dois grupos R² junto com o carbono ao qual eles são ligados formam uma cicloalquila C3-6OU heterociclo de 4, 5 ou 6 membros;

ou, alternativamente, R² e R^a de W junto com os átomos de carbono e/ou nitrogênio aos quais eles são ligados formam um carbociclo ou heterociclo de 4, 5 ou 6 membros;

cada ocorrência de R³ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio, (b) halogênio, (c) alquila Ci-6e (d) -O-alquila Ci-e; e

R⁴ é selecionado a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila Ci-e.

[012] Em uma modalidade do composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

m é 1 ou 2; n é 1 ou 2; e p é 0, 1 ou 2;

W é selecionado de (a) -CR^aR^b- e (b) -NR^a-; em que cada ocorrência de R^a e R^b é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com -OH;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(a) hidrogênio;

(b) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i) -OH e (ii) halogênio;

(c) cicloalquila C3-6, opcionalmente substituída com -OH;

(i) hidrogênio, (ii) -alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio,

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9/88 (2) -OH, (3) -O-metila e (4) -cicloalquila C3-6, (iii) -O-alquila Ci-e, e (iv) uma heterociclila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio, (2) alquila Ci-6e (3) -OH;

(e) -S(O)₂-NH₂;

(f) -S(O)₂-alquila Ci-e; e (g) uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i) halogênio, (ii) alquila Ci-e, (iii) oxo e (iv) -C(O)-alquila Ci-e, opcionalmente substituída com -OH;

cada ocorrência de R¹ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio, (b) halogênio e (c) -CN;

cada ocorrência de R² é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) -OH;

ou alternativamente, dois grupos R² junto com o carbono ao qual eles são ligados formam uma cicloalquila C3-6 ou um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros;

ou alternativamente, R² e R^a de W junto com os átomos de carbono e/ou nitrogênio aos quais eles são ligados formam um carbociclo ou heterociclo de 4, 5 ou 6 membros;

cada ocorrência de R³ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila Ci-e; e

[013] Em uma modalidade do composto descrito acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

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10/88 (a) hidrogênio;

(b) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três -OH;

(c) cicloalquila C3-6, opcionalmente substituída com -OH;

(i) hidrogênio, (ii) -alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio, (2) -OH e (3) heterociclila, (iii) -O-alquila Ci-e, e (iv) uma heterociclila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio, (2) alquila Ci-6e (3) -OH;

(e) -S(O)₂-NH₂;

(f) -S(O)₂-alquila C1-4; e (g) uma heterociclila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i) halogênio, (ii) alquila Ci-6e (iii) oxo; e cada ocorrência de R^a e R^b é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila C1-4, opcionalmente substituída com -OH.

[014] Em uma modalidade do composto descrito acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é uma heterociclila de 5 ou 6 membros selecionada a partir do grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, piperidinila, pirrolidinila, triazolila e tiazolila; em que a heterociclila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i) alquila

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11/88

Ci-6e (ii) oxo.

[015] Em uma	modalidade do composto descrito acima ou um sal
farmaceuticamente	aceitável do mesmo, cada ocorrência de R¹ é
independentemente	selecionada a partir do grupo consistindo em (a)

hidrogênio e (b) halogênio.

[016] Em uma	modalidade do composto descrito acima ou um sal
farmaceuticamente	aceitável do mesmo, cada ocorrência de R² é
independentemente	selecionada a partir do grupo consistindo em (a)

hidrogênio e (b) -OH.

[017] Em uma	modalidade do composto descrito acima ou um sal
farmaceuticamente	aceitável do mesmo, cada ocorrência de R³ é
independentemente	selecionada a partir do grupo consistindo em (a)

hidrogênio e (b) alquila C1-4.

[018] Em uma modalidade do composto descrito acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, m é 1 ou 2; n é 1; e p é 0, 1 ou 2;

W é selecionado de (a) -CR^aR^b- e (b) -NR^a-; em que cada ocorrência de R^a e R^b é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (i) hidrogênio e (ii) alquila C1-4;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(a) hidrogênio;

(b) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três -OH;

(c) cicloalquila C3-6, opcionalmente substituída com -OH;

(i) hidrogênio, (ii) -alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três -OH, (iii) -O-alquila Ci-e, e

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12/88 (iv) uma heterociclila de 5 ou 6 membros selecionada a partir do grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, piperidinila, pirrolidinila, triazolila e tiazolila;

(e) -S(O)₂-NH₂;

(f) -S(O)₂-alquila C1-4; e (g) uma heterociclila de 5 ou 6 membros selecionada a partir do grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, piperidinila, pirrolidinila, triazolila e tiazolila;

cada ocorrência de R¹ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) halogênio;

ou alternativamente, dois grupos R² junto com o carbono ao qual eles são ligados formam uma cicloalquila C3-6 ou heterociclo de 4, 5 ou 6 membros;

cada ocorrência de R³ é hidrogênio; e

R⁴ é selecionado a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila C1-4.

[019] Em uma modalidade, um composto da fórmula (I) tem a fórmula (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

R

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13/88 em que: m é 1, 2 ou 3; n é 1 ou 2; p é 0 ou 1;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(a) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i) -OH e (ii) halogênio, (b) cicloalquila C3-6, opcionalmente substituída com -OH, (c) -(C=O)-(NH)_q-R^c, em que q é 0 ou 1; e R^c é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(i) hidrogênio, (ii) -alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio, (2) -OH e (3) heterociclila, (iii) -O-alquila Ci-e, (iv) - cicloalquila C3-6, opcionalmente substituída com -OH, e (v) uma heterociclila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio, (2) alquila Ci-6e (3) -OH;

(d) -S(O)2-NR^dR^e; cada um de R^d e R^eé independentemente hidrogênio ou alquila Ci-e;

(e) -S(O)2-alquila Ci-e; e (f) uma heterociclila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i) halogênio e (ii) alquila Ci-e;

R^a é selecionado a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com -OH, cada ocorrência de R¹ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio, (b) halogênio e (c) alquila Ci-e;

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14/88 cada ocorrência de R² é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio, (b) -OH e (c) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com -OH; e cada ocorrência de R³ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila Ci-e.

[020] Em uma modalidade do composto da fórmula (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

m é 1 ou 2; n é 1; p é 0 ou 1;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(a) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i) -OH e (ii) halogênio, (b) -(C=O)-(NH)_q-R^c, em que q é 0 ou 1; e R^c é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(i) hidrogênio, (ii) -alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio e (2) -OH, (iii) -cicloalquila C3-6, opcionalmente substituída com -OH, e (iv) uma heterociclila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio, (2) alquila Ci-6e (3) -OH;

(c) -S(O)₂-NH₂;

(d) -S(O)₂-alquila Ci-e; e (e) uma heterociclila de 5 ou 6 membros selecionada de piridinila, pirimidinila, piperidinila, pirrolidinila, triazolila e tiazolila;

R^a é selecionado a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b)

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15/88 alquila C1-4, opcionalmente substituída com -OH;

cada ocorrência de R¹ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio, (b) halogênio e (c) alquila C1-4;

cada ocorrência de R² é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio, (b) -OH e (c) alquila C1-4, opcionalmente substituído com -OH; e cada ocorrência de R³ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila C1-4.

[021] Em uma modalidade, um composto da fórmula (I) tem a fórmula (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

R¹

^H°^Z (Ib), em que: m é 1 ou 2;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(a) -(C=O)-(NH)_q-R^c, em que q é 0 ou 1; e R^c é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(i) hidrogênio, (ii) -alquila C1-4, opcionalmente substituída com um a dois -OH, (iii) - cicloalquila C3-6, opcionalmente substituída com -OH; e (b) -S(O)₂-NH₂; e (c) -S(O)₂-alquila C1-4;

cada ocorrência de R¹ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) halogênio; e cada ocorrência de R² é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) -OH.

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16/88 [022] Em uma modalidade do composto da fórmula (lb) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

m é 2;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) -S(O)2-NH2, (b) -S(O)2CH₃, (c) -S(O)2-CH₂CH3 e (d) -S(O)₂-CH2CH2CH₃

R¹ é selecionado a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio, (b) -F e (c) -Cl; e cada ocorrência de R² é hidrogênio.

[023] Em uma modalidade, um composto da fórmula (I) tem a fórmula (Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

em que: n é 1 ou 2; p é 0 ou 1; q é 0, 1 ou 2; r é 1 ou 2; t é 0, 1 ou 2;

W é N ou CR^a; contanto que quando W for N, p é 0;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(a) hidrogênio, (b) -(C=O)-R^C, em que R^c é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(i) hidrogênio, (ii) -alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio e (2) -OH, (iii) -O-alquila Ci-e, e (iv) uma heterociclila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo

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17/88 consistindo em (1) halogênio, (2) alquila Ci-e e (3) -OH;

(c) -S(O)2-NR^dR^e; cada um de R^d e R^eé independentemente hidrogênio ou alquila Ci-e; e (d) -S(O)2-alquila Ci-e;

cada ocorrência de R^a e R^b é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com -OH;

cada ocorrência de R² é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) -OH; e cada ocorrência de R³ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila Ci-e.

[024] Em uma modalidade do composto da fórmula (Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

n é 1 ou 2; p é 0 ou 1; q é 0; r é 1 ou 2; t é 0, 1 ou 2;

W é N ou CR^a; contanto que quando W for N, p é 0;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(i) hidrogênio, (ii) -alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio e (2) -OH, (iii) -O-alquila Ci-e, e (iv) uma heterociclila de 5 ou 6 membros selecionada de piridinila, pirimidinila, piperidinila, pirrolidinila, triazolila e tiazolila;

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18/88 (c) -S(O)₂-NH₂; e (d) -S(O)₂-alquila C1-4;

cada ocorrência de R^a e R^b é hidrogênio;

cada ocorrência de R² é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) -OH; e cada ocorrência de R³ é hidrogênio.

[025] Em uma modalidade, um composto da fórmula (I) tem a fórmula (Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

R¹

em que: r é 1 ou 2; t é 1 ou 2;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(a) hidrogênio;

(b) -(C=O)-R^C, em que R^c é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(i) hidrogênio, (ii) -alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio e (2) -OH, (iii) -O-alquila Ci-e, e (iv) uma heterociclila de 5 ou 6 membros selecionada de piridinila, pirimidinila, piperidinila, triazolila e tiazolila;

(c) -S(O)₂-NH₂; e (d) -S(O)₂-alquila C1-4;

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19/88 cada ocorrência de R^a e R^b é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila C1-4;

[026] Em uma modalidade, um composto da fórmula (I) tem a fórmula (le) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

R

em que: n é 1 ou 2; p é 0 ou 1; r é 1 ou 2; t é 0, 1 ou 2;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(i) hidrogênio, (ii) -alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio e (2) -OH, (iii) -O-alquila Ci-e, e (iv) uma heterociclila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio, (2) alquila Ci-e e (3) -OH;

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20/88 cada ocorrência de R^a e R^b é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com -OH;

[027] Em uma modalidade, um composto da fórmula (I) tem a fórmula (If) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

R

(If), em que: r é 1 ou 2; t é 0, 1 ou 2;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(c) -S(O)₂-NH₂; e

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21/88 (d) -S(0)2-alquila Ci-e;

cada ocorrência de R^a e R^b é hidrogênio;

cada ocorrência de R¹ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) halogênio; e cada ocorrência de R² é hidrogênio.

[028] Em uma modalidade, um composto divulgado na presente invenção é selecionado a partir do grupo consistindo nos compostos exemplificados nos exemplos 1 a 67; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[029] Também divulgada na presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I, (Ia) ou (lb) e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.

[030] Também divulgado na presente invenção é um método de inibir a atividade de indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) compreendendo contatar IDO com um composto da fórmula I, (Ia) ou (lb) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[031] Também divulgado na presente invenção é um método de inibir a imunossupressão em um paciente compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I, (Ia) ou (lb) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[032] Também divulgado na presente invenção é um método de tratar câncer, infecção viral, depressão, um transtorno neurodegenerativo, trauma, catarata relacionada à idade, rejeição ao transplante de órgãos ou uma doença autoimune em um paciente compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I, (Ia) ou (lb) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[033] Também divulgado na presente invenção é um método de tratar melanoma em um paciente compreendendo administrar ao referido paciente

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22/88 uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[034] Ainda divulgado na presente invenção é um composto da fórmula I, (Ia) ou (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso em terapia. Em uma modalidade, divulgado na presente invenção é o uso de um composto da fórmula I, (Ia) ou (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o uso em terapia.

[035] Como usado na presente invenção, alquenila refere-se tanto a grupos hidrocarboneto alifático insaturado de cadeia ramificada quanto linear de 2 a 12 átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação dupla carbonocarbono. Grupos alquenila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes como definido na presente invenção. Exemplos de tais grupos incluem, mas não são limitados a, etenila, propenila, n-butenila, 3-metilbut-2enila, n-pentenila, octenila e decenila. Alquenila C2-6 refere-se a um grupo alquenila como definido na presente invenção tendo 2 a 6 átomos de carbono.

[036] Alquila refere-se tanto a grupos hidrocarboneto alifático saturado de cadeia ramificada quanto de cadeia linear de 1 a 18 átomos de carbono ou mais especificamente, 1 a 12 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem, mas não são limitados a, metila (Me), etila (Et), n-propila (Pr), n-butila (Bu), n-pentila, n-hexila e os isômeros do mesmos tais como isopropila (i-Pr), isobutila (i-Bu), sec-butila (s-Bu), terc-butila (t-Bu), isopentila e isoexila. Grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes como definido na presente invenção. Alquila Ci-e refere-se a um grupo alquila como definido na presente invenção tendo 1 a 6 átomos de carbono.

[037] Arila refere-se a uma porção de anel monocíclico ou multicíclico aromático compreendendo 6 a 14 átomos de carbono no anel ou mais especificamente, 6 a 10 átomos de carbono no anel. Anéis de arila monocíclicos

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23/88 incluem, mas não são limitados a, fenila. Anéis multicíclicos incluem, mas não são limitados a, naftila e anéis bicíclicos em que fenila é fundido a um anel de cicloalquila C5-7 ou cicloalquenila C5-7. Grupos arila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes como definido na presente invenção. A ligação pode ser através de qualquer um dos átomos de carbono de qualquer anel.

[038] Halo ou halogênio refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo, a menos que de outro modo observado.

[039] Heterociclo ou heterociclila refere-se a uma porção de anel saturado, parcialmente insaturado ou aromático tendo pelo menos um anel heteroátomo e pelo menos um átomo de carbono no anel. Em uma modalidade, o heteroátomo é oxigênio, enxofre ou nitrogênio. Um heterociclo contendo mais do que um heteroátomo pode conter diferentes heteroátomos. Porções heterociclila incluem tanto porções de anel monocíclico quanto multicíclico (por exemplo, bicíclico). Porções de anel bicíclico incluem anéis fundidos, espirocíclicos e bicíclicos ligados em ponte e podem compreender um ou mais heteroátomos em qualquer um dos anéis. O anel ligado ao restante da molécula pode conter ou não um heteroátomo. Qualquer anel de um heterociclo bicíclico pode ser saturado, parcialmente insaturado ou aromático. O heterociclo pode ser ligado ao restante da molécula por intermédio de um átomo de carbono no anel, um átomo de oxigênio no anel ou um átomo de nitrogênio no anel. Exemplos não limitantes de heterociclos são descritos abaixo.

[040] Em uma modalidade, porções de heterociclila monocíclica de 4 a 7 membros parcialmente insaturada e aromático incluem, mas não são limitadas a, 2,3-di-hidro-l,4-dioxinila, di-hidropiranila, di-hidropirazinila, di-hidropiridazinila, di-hidropiridinila, di-hidropirimidinila, di-hidro-triazolila, furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazolila, oxoimidazolidinila,

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24/88 piranila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, tetraidropirazinila, tetraidropiridazinila, tetraidropiridinila, tetraidro-pirimidinila, tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila, tienila, tiofenila, e triazolila.

[041] Em uma modalidade, porções de heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros incluem, mas não são limitadas a, azetidinila, 1,4-dioxanila, hexaidroazepinila, morfolinila, 1,4-oxazepanila, oxazolidinila, oxetanila, piperazinila, piperidinila, piridin-2-onila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tiomorfolinila, tetraidrotienila e tetraidrotiofenila. Em uma modalidade, uma heterociclila monociclico de 4 a 7 membros saturada é azetidinila.

[042] Grupos heterocíclicos podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes como definido na presente invenção.

[043] Opcionalmente substituído refere-se a não substituído ou substituído e portanto, as fórmulas estruturais genéricas descritas na presente invenção abrangem compostos contendo o(s) substituinte(s) opcional(is) específico(s) assim como compostos que não contêm o(s) substituinte(s) opcional(is). Cada substituinte é independentemente definido cada vez que ele ocorre dentro das definições de fórmula estrutural genérica.

Polimorfismo [044] Um composto da fórmula (I), incluindo um sal ou solvato do mesmo, pode existir na forma cristalina, forma não cristalina ou uma mistura dos mesmos. Um composto ou um sal ou solvato do mesmo também pode exibir polimorfismo, isto é, a capacidade de ocorrer em formas cristalinas diferentes. Estas formas cristalinas diferentes são tipicamente conhecidas como polimorfos. Polimorfos têm a mesma composição química mas diferem em empacotamento, arranjo geométrico e outras propriedades descritivas de estado sólido cristalino. Polimorfos, portanto, podem ter diferentes

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25/88 propriedades físicas tais como forma, densidade, dureza, deformabilidade, estabilidade e propriedades de dissolução. Polimorfos tipicamente exibem diferentes pontos de fusão, espectros IV e padrões de difração de pó de raio X, todos os quais podem ser usados para identificação. Um técnico no assunto avaliará que diferentes polimorfos podem ser produzidos, por exemplo, mudando-se ou ajustando-se as condições usadas em cristalizar/recristalizar um composto da fórmula (I).

Isômeros Ópticos - Diastereoisômeros - Isômeros Geométricos Tautômeros [045] Incluídos na presente invenção estão vários isômeros dos compostos da fórmula (I). O termo isômeros refere-se a compostos que têm a mesma composição e peso molecular mas diferem em propriedades físicas e/ou químicas. A diferença estrutural pode estar em constituição (isômeros geométricos) ou na capacidade de girar o plano de luz polarizada (estereoisômeros).

[046] Com referência aos estereoisômeros, um composto da fórmula (I) pode ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e pode ocorrer como misturas (tal como uma mistura racêmica) ou como enantiômeros ou diastereisômeros individuais. Todas as tais formas isoméricas são incluídas na presente invenção, incluindo misturas destas. Se um composto da fórmula (I) contém uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se um composto da fórmula (I) contém uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte de cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também são intencionadas a serem incluídas.

[047] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono) de um composto da fórmula (I), pode estar presente em mistura racêmica ou ser enantiomericamente enriquecido, por exemplo a configuração -(R), -(S) ou -(R,S).

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Em certas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50 % de excesso enantiomérico, pelo menos 60 % de excesso enantiomérico, pelo menos 70 % de excesso enantiomérico, pelo menos 80 % de excesso enantiomérico, pelo menos 90 % de excesso enantiomérico, pelo menos 95 % de excesso enantiomérico ou pelo menos 99 % de excesso enantiomérico na configuração (R) ou -(S). Substituintes em átomos com ligações duplas insaturadas podem, se possível, estar presentes na forma cis-(Z) ou trans-(E).

[048] Um composto da fórmula (I) pode estar na forma de um dos isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros possíveis ou misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros geométricos substancialmente puros (cis ou trans), diastereoisômeros, isômeros ópticos (antípodas), racematos ou misturas do mesmos.

[049] Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser separadas na base das diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros ópticos ou geométricos puros ou substancialmente puros, diastereoisômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada.

[050] Quaisquer racematos resultantes dos compostos finais dos exemplos ou intermediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos sais diastereoméricos do mesmos, obtidos com um ácido ou base opticamente ativos e liberando-se o composto ácido ou básico opticamente ativo. Em particular, uma porção básica pode, assim, ser utilizada para resolver os compostos da presente invenção em seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Compostos racêmicos também podem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo,

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27/88 cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) usando um adsorvente quiral.

[051] Alguns dos compostos descritos na presente invenção podem existir com diferentes pontos de ligação de hidrogênio, referidos como tautômeros. Por exemplo, compostos incluindo grupos carbonila -CH2C(O)- (formas ceto) podem sofrer tautomerismo para formar grupos hidroxila -CH=C(OH)- (formas enol). Tanto as formas ceto quanto enol, individualmente assim como misturas destas, são incluídas dentro do escopo da presente invenção.

Variações Isotópicas [052] Os compostos da fórmula (I), incluem formas não rotuladas, assim como formas isotopicamente rotuladas. Compostos isotopicamente rotulados têm estruturas representadas pelas formulas fornecidas na presente invenção exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionados. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos divulgados na presente invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, iodo e cloro, tais como ²H (isto é, Deutério ou D), ³H, ^1:LC, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ¹²³l, ¹²⁵l e ³⁶CI. A invenção inclui vários compostos isotopicamente rotulados como definido na presente invenção, por exemplo aqueles em que isótopos radioativos, tais como ³H e ¹⁴C ou aqueles em que isótopos não radioativos, tais como ²H e ¹³C estão presentes. Tais compostos isotopicamente rotulados são úteis em estudos metabólicos (com ¹⁴C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo ²H ou ³H), técnicas de detecção ou imagiologia, tais como tomografia de emissão positrônica (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição tecidual de fármaco ou substrato ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, a substituição com isótopos de emissão positrônica, tais como ^1:LC, ¹⁸F, ¹⁵O e ¹³N, pode ser particularmente desejável para estudos de

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PETou SPECT.

[053] Os compostos isotopicamente rotulados da fórmula (I), podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais conhecidas por técnicos no assunto. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, ²H ou D) pode fornecer certas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica, por exemplo meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos ou uma melhoria no índice terapêutico.

Sais farmaceuticamente aceitáveis [054] O termo sal farmaceuticamente aceitável refere-se a um sal preparado a partir de uma base ou ácido não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo base inorgânica ou orgânica e ácido inorgânico ou orgânico. Sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, férricos, ferrosos, lítio, magnésio, mangânicos, manganosos, potássio, sódio, zinco e semelhantes. Modalidades particulares incluem amônio, sais de cálcio, magnésio, potássio e sódio. Sais na forma sólida podem existir em mais do que uma estrutura cristalina e também podem estar na forma de hidratos. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas e resinas de troca de íon básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N^?dibenziletileno-diamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamino, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e semelhantes.

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29/88 [055] Quando um composto da fórmula (I), for básico, um sal pode ser preparado a partir de um ácido não tóxico farmaceuticamente aceitável, incluindo um ácido inorgânico e orgânico. Tais ácidos incluem ácido acético, benzenossulfônico, benzoico, canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glicônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamoico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfônico, ácido trifluoroacético (TFA) e semelhantes. Modalidades particulares incluem os ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico, tartárico e trifluoroacético. Será entendido que, como usado na presente invenção, referências aos compostos divulgados na presente invenção são significadas como também incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmos.

Métodos de Uso [056] Os compostos da invenção podem inibir a atividade da enzima indoleamina-2,3-dioxigenase (IDO). Por exemplo, os compostos divulgados na presente invenção podem ser potencialmente usados para inibir a atividade de IDO na célula ou em um indivíduo em necessidade de modulação da enzima administrando-se uma quantidade eficaz de um composto. Ainda divulgados na presente invenção são métodos de inibir a degradação de triptofano em um sistema contendo células que expressam IDO tal como um tecido, organismo vivo ou cultura celular. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece métodos de alterar (por exemplo, aumentar) níveis de triptofano extracelulares em um mamífero administrando-se uma quantidade eficaz de um composto ou composição fornecidos na presente invenção. Métodos de medir níveis de triptofano e degradação de triptofano são rotineiros na técnica.

[057] Também divulgados na presente invenção são métodos de inibir a imunossupressão tal como imunossupressão mediada por IDO em um paciente

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30/88 administrando-se ao paciente uma quantidade eficaz de um composto ou composição relatados na presente invenção. A imunossupressão mediada por IDO foi associada com, por exemplo, cânceres, crescimento tumoral, metástase, infecção viral, replicação viral, etc.

[058] Também divulgados na presente invenção são métodos de tratar doenças associadas com atividade ou expressão, incluindo atividade anormal e/ou super-expressão, de IDO em um indivíduo (por exemplo, paciente) administrando-se ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz ou dose de um composto divulgado na presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. Exemplos de doenças podem incluir qualquer doença, transtorno ou condição que pode ser diretamente ou indiretamente ligada à expressão ou atividade da enzima IDO, tal como superexpressão ou atividade anormal. Uma doença associada a IDO também pode incluir qualquer doença, transtorno ou condição que pode ser prevenida, melhorada ou curada modulando-se a atividade enzimática. Exemplos de doenças associadas a IDO incluem câncer, infecção viral tal como HIV e HCV, depressão, transtornos neurodegenerativos tais como doença de Alzheimer e doença de Huntington, trauma, catarata relacionada à idade, transplante de órgãos (por exemplo, rejeição ao transplante de órgãos) e doenças autoimunes incluindo asma, artrite reumatoide, esclerose múltipla, inflamação alérgica, doença inflamatória intestinal, psoríase e lúpus eritematoso sistêmico. Exemplos de câncer potencialmente tratáveis pelos métodos na presente invenção incluem câncer do cólon, pâncreas, mama, próstata, pulmão, cérebro, ovário, colo do útero, testículos, renal, cabeça e pescoço, linfoma, leucemia, melanoma e semelhantes. Os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento de obesidade e isquemia. Como usado na presente invenção, o termo célula destina-se a referir-se a uma célula que está in vitro, ex vivo ou in

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31/88 vivo. Em algumas modalidades, uma célula ex vivo pode ser parte de uma amostra de tecido excisada de um organismo tal como um mamífero. Em algumas modalidades, uma célula in vitro pode ser uma célula em uma cultura celular. Em algumas modalidades, uma célula in vivo é uma célula existente em um organismo tal como um mamífero.

[059] Como usado na presente invenção, o termo contato refere-se à junção de porções indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, contatar a enzima IDO com um composto divulgado na presente invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, tal como um ser humano, assim como, por exemplo, introduzir um composto da invenção em uma amostra contendo uma preparação celular ou purificada contendo a enzima IDO.

[060] Um indivíduo administrado com um composto divulgado na presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é geralmente um mamífero, tal como um ser humano, masculino ou feminino. Um indivíduo também refere-se a vacas, ovelha, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixes e aves. Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano.

[061] Como usado na presente invenção, os termos tratamento e tratando referem-se a todos os processos em que pode haver uma redução, interrupção, suspensão, controle ou parada da progressão de uma doença ou transtorno que pode ser associada com a atividade de enzima IDO. Os termos não necessariamente indicam uma eliminação total de todos os sintomas da doença ou transtorno. Os termos também incluem a terapia profilática potencial das condições mencionadas, particularmente em um indivíduo que é predisposto a tal doença ou transtorno.

[062] Os termos administração de e ou administrando um composto devem ser entendidos a incluir fornecer um composto descrito na presente

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32/88 invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e composições do precedente a um indivíduo.

[063] A quantidade de um composto administrado a um indivíduo é uma quantidade suficiente para inibir a atividade de enzima IDO no indivíduo. Em uma modalidade, a quantidade de um composto pode ser uma quantidade eficaz, em que o composto objeto é administrado em uma quantidade que evocará uma resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo procurado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. Uma quantidade eficaz não necessariamente inclui considerações de toxicidade e segurança relacionadas à administração de um composto. É reconhecido que um técnico no assunto pode afetar transtornos fisiológicos associados com uma atividade de enzima IDO tratando-se um indivíduo presentemente afligido com os transtornos ou tratando-se profilaticamente um indivíduo provável de ser afligido com os transtornos, com uma quantidade eficaz de um composto divulgado na presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[064] Uma quantidade eficaz de um composto variará com o composto particular escolhido (por exemplo, considerando a potência, eficácia, e/ou meiavida do composto); a via de administração escolhida; a condição sendo tratada; a severidade da condição sendo tratada; a idade, tamanho, peso e condição física do indivíduo sendo tratado; o histórico médico do indivíduo sendo tratado; a duração do tratamento; a natureza de uma terapia concomitante; o efeito terapêutico desejado; e fatores semelhantes e pode ser rotineiramente determinada por um técnico no assunto.

[065] Os compostos divulgados na presente invenção podem ser administrados por qualquer via adequada incluindo administração oral e parenteral. A administração parenteral é tipicamente por injeção ou infusão e

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33/88 inclui injeção ou infusão intravenosa, intramuscular e subcutânea.

[066] Os compostos divulgados na presente invenção podem ser administrados uma vez ou de acordo com um regime de dosagem em que várias doses são administradas em intervalos de tempo variados por um dado período de tempo. Por exemplo, doses podem ser administradas uma, duas, três ou quatro vezes por dia. Doses podem ser administradas até que o efeito terapêutico desejado seja obtido ou indefinidamente para manter o efeito terapêutico desejado. Regimes de dosagem adequados para um composto divulgado na presente invenção dependem das propriedades farmacocinéticas do mesmo composto, tais como absorção, distribuição e meia-vida que podem ser determinadas por um técnico no assunto. Além disso, regimes de dosagem adequados, incluindo a duração em que tais regimes são administrados, para um composto divulgado na presente invenção dependem da doença ou condição sendo tratada, da severidade da doença ou condição, da idade e condição física do indivíduo sendo tratado, do histórico médico do indivíduo sendo tratado, da natureza da terapia concomitante, do efeito terapêutico desejado e fatores semelhantes dentro do conhecimento e experiência do técnico no assunto. Será entendido ainda por tais técnicos no assunto que regimes de dosagem adequados podem requerer ajuste dada a resposta de um indivíduo ao regime de dosagem ou com o passar do tempo conforme o indivíduo precise mudar. Dosagens diárias típicas podem variar dependendo da via de administração particular escolhida. Dosagens diárias típicas para administração oral, a um ser humano pesando aproximadamente 70 kg variariam de cerca de 0,1 mg a cerca de 2 gramas ou mais especificamente, 0,1 mg a 500 mg ou ainda mais especificamente, 0,2 mg a 100 mg, de um composto da fórmula (I).

[067] Uma modalidade da presente invenção leva em consideração um método de tratar uma doença ou transtorno associados com atividade de

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34/88 enzima IDO compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) a um indivíduo em necessidade de tratamento do mesmo. Em uma modalidade, a doença ou transtorno associados com uma enzima IDO é um transtorno de proliferação celular.

[068] Em uma modalidade, divulgado na presente invenção é o uso de um composto da fórmula (I) em uma terapia. O composto pode ser útil em um método de inibir a atividade de enzima IDO em um indivíduo, tal como um mamífero em necessidade de tal inibição, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto ao indivíduo.

[069] Em uma modalidade, divulgada na presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento potencial de um transtorno ou doença relacionados à atividade de enzima IDO.

Composições [070] O termo composição como usado na presente invenção é intencionado a abranger uma forma de dosagem compreendendo um composto específico em uma quantidade específica, assim como qualquer forma de dosagem que resulta, direta ou indiretamente, da combinação de um composto específico em uma quantidade específica. Tal termo é intencionado a abranger uma forma de dosagem compreendendo um composto da fórmula I, (Ia) ou (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Consequentemente, as composições da presente invenção abrangem qualquer composição fabricada administrandose um composto da presente invenção e um ou mais carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Por farmaceuticamente aceitável entende-se que os carreadores ou excipientes são compatíveis com o composto divulgado na presente invenção e com outros ingredientes da composição.

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35/88 [071] Em uma modalidade, divulgada na presente invenção é uma composição compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A composição pode ser preparada e empacotada em forma a granel em que uma quantidade eficaz de um composto da invenção pode ser extraída e depois fornecida a um indivíduo, tal como com pós ou xaropes. Alternativamente, a composição pode ser preparada e empacotada na forma de dosagem unitária em que cada unidade fisicamente separada contém uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I). Quando preparada na forma de dosagem unitária, a composição da invenção tipicamente contém de cerca de 0,1 mg a 2 gramas ou mais especificamente, 0,1 mg a 500 mg ou ainda mais especificamente, 0,2 mg a 100 mg, de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[072] Um composto divulgado na presente invenção e um carreador ou excipiente(s) farmaceuticamente aceitável tipicamente será formulado em uma forma de dosagem adaptada para administração a um indivíduo por uma via de administração desejada. Por exemplo, formas de dosagem incluem aquelas adaptadas para (1) administração oral, tais como comprimidos, cápsulas, caplets, pílulas, trociscos, pós, xaropes, elixires, suspensões, soluções, emulsões, sachês e hóstias; e (2) administração parenteral, tais como soluções, suspensões e pós estéreis para reconstituição. Carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados variarão dependendo da forma de dosagem particular escolhida. Além disso, carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser escolhidos para uma função particular de que eles podem servir na composição. Por exemplo, certos carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos quanto à sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Certos carreadores ou

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36/88 excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos quanto à sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem estáveis. Certos carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos quanto à sua capacidade de facilitar o carregamento ou transporte de um composto divulgado na presente invenção, uma vez administrado ao indivíduo, de um órgão ou porção do corpo a um outro órgão ou uma outra porção do corpo. Certos carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos quanto à sua capacidade de realçar a adesão do paciente.

[073] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes: diluentes, lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes, enchedores, deslizantes, agentes granuladores, agentes de revestimento, agentes umectantes, solventes, co-solventes, agentes de suspensão, emulsionantes, adoçantes, agentes flavorizantes, agentes mascaradores de sabor, agentes corantes, agentes anti-empelotamento, hemectantes, agentes quelantes, plasticizadores, agentes aumentadores de viscosidade, antioxidantes, preservantes, estabilizadores, tensoativos e agentes tamponantes.

[074] Um técnico no assunto possui o conhecimento e habilidade na técnica de selecionar carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados em quantidades apropriadas para o uso na invenção. Além disso, existem vários recursos disponíveis ao técnico no assunto, que descrevem carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser úteis em selecionar carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Exemplos incluem Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) e The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).

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37/88 [075] As composições da invenção são preparadas usando técnicas e métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. Alguns métodos comumente usados na técnica são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).

[076] Em uma modalidade, a invenção é dirigida a uma forma de dosagem oral sólida tal como um comprimido ou cápsula compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção e um diluente ou enchedor. Diluentes e enchedores adequados incluem lactose, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido prégelatinizado), celulose e seus derivados, (por exemplo, celulose microcristalina), sulfato de cálcio e fosfato de cálcio dibásico. A forma de dosagem sólida oral pode compreender ainda um aglutinante. Aglutinantes adequados incluem amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado) gelatina, acácia, alginato de sódio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona e celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina). A forma de dosagem sólida oral pode compreender ainda um desintegrante. Desintegrantes adequados incluem crospovidona, amidoglicolato de sódio, croscarmelose, ácido algínico e carboximetil celulose sódica. A forma de dosagem sólida oral pode compreender ainda um lubrificante. Lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco.

[077] Onde apropriado, formulações unitárias de dosagem para administração oral podem ser microencapsuladas. A composição também pode ser preparada para prolongar ou sustentar a liberação como, por exemplo, revestindo-se ou embutindo-se o material particulado em polímeros, cera ou semelhantes.

[078] Os compostos divulgados na presente invenção também podem ser

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38/88 ligados com polímeros solúveis como carreadores medicamentosos alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, pirancopolímero, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, poli-hidroxietilaspartamidafenol ou polietilenooxidopolilisina substituído com resíduos de palmitoíla. Além disso, os compostos da invenção podem ser ligados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis em obter a liberação controlada de um fármaco, por exemplo ácido poliláctico, poli épsilon caprolactona, ácido polihidróxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianacrilatos e copolímeros em bloco reticulados ou antipáticos de hidrogéis.

[079] Em uma modalidade, a invenção é dirigida a uma forma de dosagem líquida oral. Líquidos orais tais como solução, xaropes e elixires podem ser preparados em forma unitária de dosagem de modo que uma quantidade dada contém uma quantidade predeterminada de um composto divulgado na presente invenção. Xaropes podem ser preparados dissolvendo-se o composto da invenção em uma solução aquosa adequadamente flavorizada; enquanto elixires são preparados através do uso de um veículo alcoólico não tóxico. Suspensões podem ser formuladas dispersando-se um composto divulgado na presente invenção em um veículo não tóxico. Solubilizadores e emulsionantes tais como álcoois isoestearílicos etoxilados e éteres de polióxi etileno sorbitol, preservantes, aditivos de sabor tais como óleo de hortelã-pimenta ou outros adoçantes naturais ou sacarina ou outros adoçantes artificiais e semelhantes também podem ser adicionados.

[080] Em uma modalidade, a invenção é dirigida a composições para administração parenteral. Composições adaptadas para administração parenteral incluem soluções para injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor intencionado; e suspensões

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39/88 estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As composições podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou de doses múltiplas, por exemplo ampolas e frascos selados e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofilizada) que requer apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções para injeção e suspensões extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.

Combinações [081] Um composto divulgado na presente invenção pode ser usado em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais, incluindo mas não limitados a, outros agentes anticâncer, que são usados na prevenção, tratamento, controle, melhora ou redução do risco de uma doença ou condição particular (por exemplo, transtornos de proliferação celular). Em uma modalidade, um composto divulgado na presente invenção é combinado com um ou mais agentes anticâncer adicionais para o uso na prevenção, tratamento, controle, melhora ou redução do risco de uma doença ou condição particular para a qual os compostos divulgados na presente invenção são úteis. Tais agentes ativos adicionais podem ser administrados, por uma via e em uma quantidade comumente usada para tal, contemporaneamente ou sequencialmente com um composto da presente invenção.

[082] Quando um composto divulgado na presente invenção é usado contemporaneamente com um ou mais agentes ativos adicionais, uma composição contendo tais agentes ativos adicionais além do composto divulgado na presente invenção é considerada. Consequentemente, as composições da presente invenção incluem aquelas que também contêm um ou mais ingredientes ativos adicionais, além de um composto divulgado na presente

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40/88 invenção. Um composto divulgado na presente invenção pode ser administrado simultaneamente com ou antes ou depois de, um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Um composto divulgado na presente invenção pode ser administrado separadamente, pelo mesma via de administração ou diferente ou juntamente na mesma composição farmacêutica como o(s) outro(s) agente(s).

[083] Produtos fornecidos como uma preparação combinada incluem uma composição compreendendo um composto da fórmula (I) e um ou mais agentes ativos adicionais juntamente na mesma composição farmacêutica ou um composto da fórmula (I) e um ou mais agentes terapêuticos adicionais em forma separada, por exemplo, na forma de um kit.

[084] A razão em peso de um composto divulgado na presente invenção para um segundo agente ativo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada agente. Geralmente, uma dose eficaz de cada será usada. Assim, por exemplo, quando um composto divulgado na presente invenção é combinado com um outro agente, a razão em peso do composto divulgado na presente invenção para o outro agente geralmente variará cerca de 1000:1 para cerca de 1:1000, tal como cerca de 200:1 para cerca de 1:200. Combinações de um composto divulgado na presente invenção e outros agentes ativos geralmente também estarão dentro da faixa anteriormente mencionada, mas em cada caso, uma dose eficaz de cada agente ativo deve ser usada. Em tais combinações, o composto divulgado na presente invenção e outros agentes ativos podem ser administrados separadamente ou em combinação. Além disso, a administração de um elemento pode ser anterior, concomitante ou subsequente à administração de outro(s) agente(s).

[085] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto da fórmula (I) e pelo menos um outro agente terapêutico como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado

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41/88 ou sequencial em terapia. Em uma modalidade, a terapia é o tratamento de uma doença ou transtorno associados com atividade de enzima IDO.

[086] Em uma modalidade, a invenção fornece um kit compreendendo duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto da fórmula (I). Em uma modalidade, o kit compreende meios para reter separadamente as referidas composições, tais como um recipiente, frasco dividido ou embalagem com folha dividida. Um exemplo de um tal kit é uma embalagem blister, como tipicamente usado para o empacotamento de comprimidos, cápsulas e semelhantes.

[087] Um kit divulgado na presente invenção pode ser usado para administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em diferentes intervalos de dosagem ou para titular as composições separadas umas contra as outras. Para auxiliar com a adesão, um kit da invenção tipicamente compreende instruções para administração.

[088] Divulgado na presente invenção é um uso de um composto da fórmula (I), para tratar uma doença ou transtorno associados com atividade de enzima IDO, em que o medicamento é preparado para administração com um outro agente ativo. A invenção também fornece o uso de um outro agente ativo para tratar uma doença ou transtorno associados com uma enzima IDO, em que o medicamento é administrado com um composto da fórmula (I).

[089] A invenção também fornece o uso de um composto da fórmula (I) para tratar uma doença ou transtorno associados com atividade de enzima IDO, em que o paciente foi previamente (por exemplo, dentro de 24 horas) tratado com um outro agente ativo. A invenção também fornece o uso de um outro agente terapêutico para tratar uma doença ou transtorno associados com atividade de enzima IDO, em que o paciente foi previamente (por exemplo,

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42/88 dentro de 24 horas) tratado com um composto da fórmula I, (Ia) ou (Ib). O segundo agente pode ser aplicado uma semana, várias semanas, um mês ou vários meses depois da administração de um composto divulgado na presente invenção.

[090] Em uma modalidade, o outro agente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em inibidores do receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), inibidores de topoisomerase II, inibidores de suavização, agenetes alquilantes, antibióticos antitumorais, antimetabólitos, retinoides, agentes imunomoduladores incluindo mas não limitados a vacinas anticâncer, CTLA-4, LAG-3 e antagonistas de PD-1.

[091] Exemplos de inibidores do receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) incluem, mas não são limitados a, bevacizumabe (vendido sob a marca registrada AVASTIN da Genentech/Roche), axitinibe, (Nmetil-2-[[3-[([libra])-2-piridin-2-iletenil]-lH-indazol-6-il]sulfanil] benzamida, também conhecido como AG013736 e descrito na Publicação PCT N- WO 01/002369), Alaninato de brivanibe ((S)-((R)-l-(4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5ilóxi)-5-metilpirrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-ilóxi)propan-2-il)2-aminopropanoato, também conhecido como BMS-582664), motesanibe (N-(2,3-di-hidro-3,3dimetil-lH-indoi-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridinocarboxamida, e descrito na Publicação PCT N² WO 02/068470), pasireotida (também conhecido como SO 230 e descrito na Publicação PCT N² WO 02/010192) e sorafenibe (vendido sob o nome comercial NEXAVAR).

[092] Exemplos de inibidores de topoisomerase II, incluem mas não são limitados a, etoposido (também conhecido como VP-16 e fosfato de etoposido, vendido sob os nomes comerciais TOPOSAR, VEPESID e ETOPOPHOS) e teniposido (também conhecido como VM-26, vendido sob o nome comercial VUMON).

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43/88 [093] Exemplos de agentes alquilantes, incluem mas não são limitados a, 5azacitidina (vendido sob o nome comercial VIDAZA), decitabina (vendido sob o nome comercial de DECOGEN), temozolomida (vendido sob os nomes comerciais TEMODAR e TEMODAL por Schering-Plough/Merck), dactinomicina (também conhecido como actinomicina-D e vendido sob o nome comercial COSMEGEN), melfalano (também conhecido como L-PAM, L-sarcolisina e mostarda de fenilalanina, vendido sob o nome comercial ALKERAN), altretamina (também conhecido como hexametilmelamina (HMM), vendido sob o nome comercial HEXALEN), carmustina (vendido sob o nome comercial BCNU), bendamustina (vendido sob o nome comercial TREANDA), bussulfano (vendido sob os nomes comerciais BUSULFEX e MYLERAN), carboplatina (vendido sob o nome comercial PARAPLATIN), lomustina (também conhecido como CCNU, vendido sob o nome comercial CeeNU), cisplatina (também conhecido como CDDP, vendido sob os nomes comerciais PLATINOL e PLATINOL-AQ), clorambucil (vendido sob o nome comercial LEUKERAN), ciclofosfamida (vendido sob os nomes comerciais CYTOXAN e NEOSAR), dacarbazina (também conhecido como DTIC, DIC e imidazol carboxamida, vendido sob o nome comercial DTIC-DOME), altretamina (também conhecido como hexametilmelamina (HMM) vendido sob o nome comercial HEXALEN), ifosfamida (vendido sob o nome comercial IFEX), procarbazina (vendido sob o nome comercial MATULANE), mecloretamina (também conhecido como mostarda de nitrogênio, mustina e cloridreto de mecloroetamina, vendido sob o nome comercial MUSTARGEN), estreptozocina (vendido sob o nome comercial ZANOSAR), tiotepa (também conhecido como tiofosfoamida, TESPA e TSPA e vendido sob o nome comercial THIOPLEX).

[094] Exemplos de antibióticos antitumorais incluem, mas não são limitados a, doxorrubicina (vendido sob os nomes comerciais ADRIAMICINA e RUBEX), bleomicina (vendido sob o nome comercial LENOXANE), daunorrubicina

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44/88 (também conhecido como cloridreto de dauorrubicina, coridreto de daunomicina e rubidomicina, vendido sob o nome comercial CERUBIDINE), daunorrubicina lipossomal (lipossoma citrato de daunorrubicina, vendido sob o nome comercial DAUNOXOME), mitoxantrona (também conhecido como DHAD, vendido sob o nome comercial NOVANTRONE), epirrubicina (vendido sob o nome comercial ELLENCE), idarrubicina (vendido sob os nomes comerciais IDAMYCIN, IDAMYCIN PFS) e mitomicina C (vendido sob o nome comercial MUTAMYCIN).

[095] Exemplos de antimetabólitos incluem, mas não são limitados a, claribina (2-clorodesoxiadenosine, vendido sob o nome comercial LEUSTATIN),

5-fluorouracila (vendido sob o nome comercial ADRUCIL), 6-tioguanina (vendido sob o nome comercial PURINETHOL), pemetrexed (vendido sob o nome comercial ALIMTA), citarabina (também conhecido como arabinosilcitosina (AraC), vendido sob o nome comercial Cytosar-U), citarabina lipossomal (também conhecido como Ara-C Lipossômico, vendido sob o nome comercial DEPOCYT), decitabina (vendido sob o nome comercial DACOGEN), hidroxiureia (vendido sob os nomes comerciais HYDREA, DROXIA e MYLOCEL), fludarabina (vendido sob o nome comercial FLUDARA), floxuridina (vendido sob o nome comercial FUDR), cladribina (também conhecido como 2-clorodesoxiadenosina (2-CdA) vendido sob o nome comercial LEUSTATIN), metotrexato (também conhecido como ametopterina, metotrexato sódico (MTX), vendido sob os nomes comerciais RHEUMATREX e TREXALL) e pentostatina (vendido sob o nome comercial NIPENT).

[096] Exemplos de retinoides incluem, mas não são limitados a, alitretinoína (vendido sob o nome comercial Panretin), tretinoina (ácido all-trans retinóico, também conhecido como ATRA, vendido sob o nome comercial VESANOID), Isotretinoina (ácido 13-c/s-retinóico, vendido sob os nomes

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45/88 comerciais ACCUTANE, AMNESTEEM, CLARAVIS, CLARUS, DECUTAN, ISOTANE, IZOTECH, ORATANE, ISOTRET e SOTRET) e bexaroteno (vendido sob o nome comercial TARGRETIN).

[097] Antagonista de PD-1 significa qualquer composto químico ou molécula biológica que bloqueia a ligação de PD-L1 expressa em uma célula cancerígena a PD-1 expressa em uma célula imune (célula T, célula B ou célula NKT) e preferivelmente também bloqueia a ligação de PD-L2 expressa em uma célula cancerígena ao PD-1 expressa em célula imune. Nomes alternativos ou sinônimos para PD-1 e seus ligantes incluem: PDCD1, PD1, CD279 e SLEB2 para PD-1; PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 e B7-H para PD-L1; e PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc e CD273 para PD-L2. Em qualquer um dos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção em que um indivíduo humano está sendo tratado, o antagonista de PD-1 bloqueia a ligação de PD-L1 humana a PD1 humana e preferivelmente bloqueia a ligação tanto de PD-L1 quanto PD-L2 humanas à PD-1 humana. Sequências de aminoácido de PD-1 humana podem ser encontradas no Loco de NCBI N-: NP_005009. Sequências de aminoácido de PD-L1 e PD-L2 humanas podem ser encontradas no Loco de NCBI N-: NP_054862 e NP 079515, respectivamente.

[098] Antagonistas de PD-1 úteis em qualquer um dos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem um anticorpo monoclonal (mAb) ou fragmento de ligação com o antígeno do mesmo, que especificamente se liga a PD-1 ou PD-L1 e preferível e especificamente se liga a PD-1 humana ou PD-L1 humana. O mAb pode ser um anticorpo humano, um anticorpo humanizado ou um anticorpo quimérico e pode incluir uma região constante humana. Em algumas modalidades a região constante humana é selecionada a partir do grupo consistindo em regiões constantes de IgG 1, lgG2, lgG3 e lgG4 e em modalidades preferidas, a região constante humana é uma

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46/88 região constante de IgGl ou lgG4. Em algumas modalidades, o fragmento de ligação a antígeno é selecionado a partir do grupo consistindo em fragmentos Fab, Fab'-SH, F(ab')₂, scFv e Fv. Exemplos de antagonistas de PD-1 incluem, mas não são limitados a, pembrolizumabe (vendido sob o nome comercial KEYTRUDA) e nivolumabe (vendido sob o nome comercial OPDIVO).

[099] Exemplos de mAbs que se ligam a PD-1 humana e úteis no método de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção, são descritos em US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, W02004/004771, W02004/072286, W02004/056875 e US2011/0271358.

[0100] Exemplos de mAbs que se ligam a PD-L1 humano e úteis no método de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção, são descritos em W02013/019906, W02010/077634 Al e US8383796. Os mAbs anti-PD-Ll humana específicos úteis como o antagonista de PD-1 no método de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C e um anticorpo que compreende as regiões variáveis de cadeia pesada e cadeia leve da SEQ ID l\P: 24 e SEQ ID l\P: 21, respectivamente, de WQ2013/019906.

[0101] Outros antagonistas de PD-1 úteis em qualquer um dos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem uma imunoadesina que especificamente se liga a PD-1 ou PD-L1 e preferivelmente especificamente se liga a PD-1 humana ou PD-L1 humana, por exemplo, uma proteína de fusão contendo a porção extracelular ou de ligação a PD-1 de PD-L1 ou PD-L2 fundidos a uma região constante tal como uma região Fc de uma molécula de imunoglobulina. Exemplos de moléculas de imunoadesão que especificamente se ligam a PD-1 são descritos em WQ2010/027827 e WQ2011/066342. Proteínas de fusão específicas úteis como o antagonista de PD-1 no método de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção

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47/88 incluem AMP-224 (também conhecido como B7-DCIg), que é uma proteína de fusão de PD-L2-FC e se liga a PD-1 humano.

[0102] Exemplos de outros agentes citotóxicos incluem, mas não são limitados a, trióxido de arsênio (vendido sob o nome comercial TRISENOX), asparaginase (também conhecido como L-asparaginase e L-asparaginase de Erwinia, vendido sob os nomes comerciais ELSPAR e KIDROLASE).

EXPERIMENTAL [0103] Os exemplos seguintes são intencionados a serem ilustrativos apenas e não limitantes de modo algum. As abreviações usadas são aquelas convencionais na técnica ou as seguintes.

ACN acetonitrila °C grau Celsius

DCM diclorometano

DMA dimetilamina

DMF N,N,-dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

EtOAc acetato de etila

EtOH etanol g grama h hora(s)

HPLC cromatografia líquida de alta eficiência kg quilograma

L litro

LC cromatografia líquida

LCMS cromatografia líquida e espectrometria de massas

MeOH metanol

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MS	espectrometria de massas
MTBE	éter metil terc-butílico
min	minutos
mL	mililitro(s)
m/z	razão massa sobre carga
nm	nanometro
nM	nanomolar
N	normal
MR	ressonância magnética nuclear
RT ou rt	temperatura ambiente
sat.	saturada
TEA	trietilamina
FA	ácido trifluoroacético
THF	tetra-hidrofurano

INTERMEDIÁRIOS

Intermediário A: 4-Amino-N'-hidróxi-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida ,°~N

[0104] Malononitrila (15 g, 227 mmol) em HCI a 2N (200 mL) foi agitado até que dissolvesse. Com a temperatura de reação mantida entre 15 °C e 20 °C, uma solução de nitrito de sódio (31,3 g, 454 mmol) em 45 mL de água foi adicionada gota a gota e agitada em ambiente por um adicional de 16 h. Uma solução aquosa de cloridrato de hidroxilamina (35,0 g, 504 mmol) em 25 mL de água foi adicionada e o pH da solução foi levado até cerca de 10 por adição de NaOH a 10 N enquanto mantendo a temperatura abaixo de 20 °C. A temperatura da reação foi levada até 30 °C por 1 h depois submetida ao refluxo por 3 h. O

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49/88 aquecimento foi descontinuado e a reação gradualmente arrefecida até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi arrefecida em um banho de gelo, o pH ajustado para 8 com HCI a 6N e agitado por 30 min. Os sólidos foram filtrados e lavados com agua fria para fornecer o composto do título. MS: 144 (M+l). RMN de ¹³C (500 MHz, CD₃OD): δ 154,5, 144,3, 139,8.

Intermediário B: Cloreto de 4-amino-N-hidróxi-l,2,5-oxadiazol-3carbimidoíla

ΌΗ [0105] A uma solução de 4-amino-N'-hidróxi-l,2,5-oxadiazol-3carboximidamida (5,09 g, 35,6 mmol) em 70 mL de água foi adicionado AcOH (35 mL) e cloreto de hidrogênio a 6N (17,78 mL, 107 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 40 °C até que todos os sólidos fossem dissolvidos. A reação foi arrefecida até ambiente e cloreto de sódio sólido (6,24 g, 107 mmol) foi adicionado, agitado, depois a mistura de reação foi arrefecida até 0 °C. Uma solução de nitrito de sódio (2,5 g, 35,6 mmol) em 8,4 mL de água foi adicionada gota a gota durante 3 h e a reação foi agitada a 0 °C por um adicional de 1,5 h, depois aquecida até 15 °C por 15 min. Os precipitados sólidos foram filtrados e lavados com agua fria para fornecer o produto do título. MS: 163 (M+l). RMN de ¹³C (500 MHz, DMSO-d6): δ 154,4, 142,3, 126,8. RMN de ^ÃH (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,41 (s, 1H), 6,29 (s, 2H).

Intermediário C: Cloridreto de 4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7amina

NH₂ HCI

Etapa 1: 3-(2-bromo-4-fluorofenil)acrilonitrila

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[0106] A uma solução de 2-bromo-4-fluorobenzaldeido (400,0 g, 1,97 mol) e (cianometil)fosfonato de dietila (401,0 g, 2,266 mol) em THF (7 L) foi adicionado 2-metilpropan-2-olato de potássio (254 g, 2,266 mol) às porções a 0 °C. Depois de 16 h a 25 °C, água (2,5 L) foi adicionada e a mistura foi agitada por 10 min adicionais. Camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (1,5 Lx 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2,0 L), secas em NazSCU anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (S1O2, eluindo com petróleo) para fornecer o composto do título.

Etapa 2: 3-(2-bromo-4-fluorofenil)propanonitrila

[0107] A uma solução de 3-(2-bromo-4-fluorofenil)acrilonitrila (160,0 g, 708 mmol) em THF (1,5 L) foi adicionado L1BH4 (30,0 g, 1377 mmol) a 0 °C em porções durante 5 min. A mistura foi agitada a 0 °C por 30 min, seguido pela adição de metanol (20 mL) gota a gota, aquecida até 20 °C e agitada por 16 h. A mistura foi extinta adicionando-se solução aquosa de KH2PO4 2,0 M até o pH~7, extraída com acetato de etila (500 mLx 2). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (sat. 100 mL), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (S1O2, eluindo com éter de petróleo/acetato de etila = 50:1 a 30:1) para fornecer o composto do título como um óleo.

[0108] RMN de ^ÃH (400 MHz, CDCI3) δ 7,28 - 7,40 (m, 2H), 7,04 (td, J =8,0, 2,8 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,2 Hz, 2H).

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Etapa 3: 4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trieno-7-carbonitrila

[0109] A uma solução agitada de di-isopropilamina (0,222 L, 1579 mmol) em THF (1,5 L) foi adicionado n-BuLi (0,631 L, 1579 mmol) (2,5 M, em hexano) gota a gota a -78 °C sob atmosfera de N2. Depois que a adição foi concluída, a reação foi agitada a -78 °C por 30 min antes que 3-(2-bromo-4fluorofenil)propanonitrila (90,0 g, 395 mmol) em THF (500 mL) fosse adicionado gota a gota sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a -78 °C por 3 h, aquecida até a temperatura ambiente, extinta com HCI aq. (1,7 L, 1 M) ao pH~8, extraída por acetato de etila (500 mL x 2). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas em Na2SÜ4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (S1O2, eluindo com éter de petróleo/acetato de etila = 50:1 a 30:1) para fornecer o composto do título como um óleo.

[0110] RMN de ^ÃH (400 MHz, CDCI3) δ 7,04 - 7,16 (m, 2H), 6,92 - 7,00 (m, 1H), 4,21 - 4,25 (m, 1H), 3,62 - 3,68 (m, 1H), 3,45 - 3,53 (m, 1H)

Etapa 4: Ácido 4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trieno-7-carboxílico fVn ^K0H ft

AJ—l \=o

F ^{v x}c_N EtOH, H₂O, 80 °C, 1.5 h /

HO [0111] A uma solução agitada de 4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trieno-7carbonitrila (73,0 g, 496 mmol) em EtOH (700 mL) e água (140 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (97,0 g, 1736 mmol) a 25 °C. Depois que a adição foi concluída, a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 1,5 h, arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (500 mL) e extraído por DCM (300 mL). A fase aquosa foi

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52/88 acidificada adicionando-se HCI aquoso (6M) até um valor de pH de ~3, depois extraída por acetato de etila (800 mL x 2). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (400 mL), secas em NazSCU, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido. RMN de ^ÃH (400 MHz, CDCh) δ 7,04 - 7,07 (m, 1H), 6,92 - 6,97 (m, 2H), 4,30 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,43 - 3,45 (m, 2H).

Etapa 5: (4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)carbamato de tercbutila

[0112] A uma solução agitada de ácido 4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trieno-7-carboxílico (26,0 g, 156 mmol) em t-BuOH (100 mL) foram adicionados trietilamina (32,7 mL, 235 mmol) e fosforazidato de difenila (51,7 g, 188 mmol). A mistura foi agitada a 85 °C por 4 h sob atmosfera de N₂, arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica (éter de petróleo/acetato de etila= 50: 1~ 30:1) para fornecer o composto do título. RMN de ^ÃH (400 MHz,CÜ3OD) δ 7,07 7,14 (m, 1 H), 6,96 - 7,03 (m, 1 H), 6,94 (dd, J = 7,9, 2,2 Hz, 1 H), 5,07 (br s, 1 H), 3,54 (br dd, J = 14,1, 4,4 Hz, 1 H), 2,97 (br d, J = 14,1 Hz, 1 H), 1,49 (s, 9 H).

Etapa 6: Cloridreto de 4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-amina

F—4 HCI/Dioxano f \ r.t., 3 h

NHBoc NH₂ HCI [0113] A uma solução de (4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7il)carbamato de terc-butila (25 g, 105 mmol) em EtOAc (200 mL) foi adicionado HCI (100 mL, 400 mmol) (4 M em dioxano) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2 h na temperatura ambiente (~ 26 ⁰ C). LCMS e TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) não mostraram nenhum material de partida. O

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53/88 precipitado foi coletado por filtração para fornecer cloridreto 4-fluorobiciclo [4.2.0] octa-l,3,5-trien-7-amina (16,0 g, 92 mmol) como um sólido. ESI MS m/z

138,1 [M + H⁺], RMN de ^ÃH (400 MHz, CD₃OD) δ 7,24 - 7,30 (m, 1 H), 7,15 - 7,22 (m, 1 H), 7,12 (dd, J = 7,5, 2,2 Hz, 1 H), 4,79 - 4,84 (m, 1 H), 3,63 - 3,71 (m, 1 H), 3,24 (br d, 7=14,5 Hz, 1 H).

Intermediários D e E: (S)- e (R)-4-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien7-il)-3-(4-nitro-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

Etapa 1: 4-amino-N-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-N'hidróxi-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida

HO [0114] A uma solução de cloridreto de 4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-amina (15 g, 86 mmol) em EtOH (150 mL) foram adicionados cloreto de 4-amino-N-hidróxi-l,2,5-oxadiazol-3-carbimidoíla (16,85 g, 104 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (18,15 g, 216 mmol). A mistura foi agitada a 60 °C por 1 h, arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica (S1O2, éter de petróleo/AcOEt: 10:1 a 4:1) para fornecer o composto do título (18,0 g, 68,4 mmol) como um sólido. LC/MS : MS (ESI) m/z: 264,1 [M+H⁺],

Etapa 2: 3-(4-amino-l,2,5-oxadiazol-3-il)-4-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octal(6),2,4-trien-7-il)-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

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[0115] A uma solução de 4-amino-N-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4trien-7-il)-N'-hidróxi-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida (18,0 g, 68,4 mmol) e CDI (11,09 g, 68,4 mmol) em THF (180 ml) foi adicionado EtsN (19,06 ml, 137 mmol). A mistura de reação foi agitada a 26 °C por 2 h sob atmosfera de N₂(balão), depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre água (300 mL) e DCM (300 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (300 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas em Na₂SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO₂, Éter de pet./acetato de etila 10:1 - 3:1 como eluente) para fornecer o composto do título (16,5 g, 57,0 mmol) como um sólido.

Etapa 3: 4-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-3-(4-nitro-l,2,5oxadiazol-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

[0116] A uma solução agitada de 3-(4-amino-l,2,5-oxadiazol-3-il)-4-(4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il)-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (15 g, 51,9 mmol) em TFA (1000 mL) foi adicionado peróxido de hidrogênio (174 mL, 51,9 mmol, 30 %) a 0 °C. A reação foi agitada a 15 °C por 15 h, extraída com DCM (1500 mL* 8). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (200 ml*3), secas em Na₂SO4, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título (70,2 % de rendimento) como um sólido. RMN de ^ÃH (400 MHz,CD3CI) δ 7,05 (br d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,73 (br d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,65 (br d, J = 3,1 Hz, 1H),

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3,79 (dd, J = 1,5, 5,0, 14,7 Hz, 1H), 3,41 (br d, J = 14,8 Hz, 1H)

Etapa 4: (S)- e (R)-4-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-3-(4nitro-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

[0117] O composto racêmico acima foi submetido à separação quiral com SFC (Coluna OD 250mm*50mm,10um; Fase móvel: A: CO₂B: etanol; Gradiente: 15 % de B; Taxa de fluxo: 180 ml/min). Os dois intermediários quirais F e G foram obtidos como sólidos:

Intermediário F (pico 1): RMN de ^ÃH (400 MHz,CD3CI) δ 7,05 (br d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,73 (br d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,65 (br d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,79 (ddd, J = 1,5, 5,0, 14,7 Hz, 1H), 3,41 (br d, J = 14,8 Hz, 1H)

Intermediário G (pico 2): RMN de ^ÃH (400 MHz,CÜ3CI) δ 7,05 (br d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,73 (br d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,65 (br d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,79 (ddd, J = 1,5, 5,0, 14,7 Hz, 1H), 3,41 (br d, J = 14,8 Hz, 1H)

ESQUEMAS SINTÉTICOS GERAIS [0118] Os compostos da fórmula I, (Ia) ou (Ib) podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica como apresentado em parte pelos esquemas sintéticos e procedimentos sintéticos seguintes e condições para os intermediários e exemplos ilustrativos.

[0119] Nos esquemas descritos abaixo, é bem entendido que os grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são utilizados onde necessário de acordo com princípios ou química gerais. Grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Terceira edição, Wiley, New York 1999). Estes grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese

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56/88 de compostos usando métodos que estão prontamente evidentes a técnicos no assunto.

[0120] Os compostos descritos na presente invenção podem ser fabricados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis ou sintetizados usando processos orgânicos, inorgânicos, e/ou enzimáticos conhecidos.

[0121] Esquemas sintéticos exemplares são descritos abaixo.

Esquema 1.

XZ

N'^;°

Ò':Na ii _Ri

Ri

NafiCOg / água

KOHíágiart

IL

OH {ntsnneáÍáno-Af

NH;

HO”

AcOH / HCI / ágisa’ íní ^slm [W

ΌΗ r<

[0122] No Esquema 1, processos para preparar compostos, por exemplo aqueles nos exemplos 1 a 4, são descritos em mais detalhe abaixo na seção de Exemplos.

EXEMPLOS

Exemplo 1. (S)-N-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-N'-hidróxi4-(2-(sulfamoilamino)etóxi)-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida

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Etapa 1. 2-((terc-butildifenilsilil)óxi)etanamina

[0123] A uma solução agitada de 2-aminoetanol (20,0 g, 327 mmol) e TBDPSCI (100 g, 362 mmol) em DCM (800 mL) foi adicionado lH-imidazol (49 g, 720 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada a 10 °C por 15 h, diluída com água (400 mL), extraída com DCM (500 mL*2). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em NazSCU, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (S1O2, éter de pet./EtOAc 20:1 -10:1 5:1) para fornecer 2-((terc-butildifenilsilil)óxi)etanamina (52 g) como um óleo.

[0124] RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,68 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 4 H), 7,3 -

7,5 (m, 6 H), 3,6 - 3,7 (m, 2 H), 2,8 (t, J = 5,2 Hz, 2 H) 1,1 (s, 9 H) ; ESI MS m/z=

300,1

Etapa 2. N-(2-((terc-butildifenilsilil)óxi)etil)sulfamoilcarbamato de tercbutila

[0125] A uma solução de cloreto sulfurisocianatídico (6,14 g, 43,4 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionada uma solução de t-BuOH (3,22 g, 43,4 mmol) em DCM (50 mL) lentamente a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C por 30 min antes que 2-((terc-butildifenilsilil)óxi)etanamina (10 g, 33,4 mmol) fosse adicionado em

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58/88 pequenas porções para manter a temperatura interna abaixo de 10 °C. A reação foi agitada a 0 °C por 5 min adicionais antes que TEA (10,4 mL, 74,6 mmol) fosse adicionado lentamente para manter a temperatura interna abaixo de 10 °C. A reação foi agitada a 0 °C por 2 h, extinta por solução de NH4CI aquosa saturada (100 mL), depois extraída por DCM ( 250 mL* 3). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas em NazSCU, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (S1O2, éter de petróleo/acetato de etila = 100 % a 50 %) para fornecer N-(2-((tercbutildifenilsilil)óxi)etil)suIfamoilcarbamato de terc-butila (7,5 g) como um sólido. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,67 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 4H), 7,45 - 7,37 (m, 6H), 3,76 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,04 (s, 9H)

Etapa 3. N-(2-hidroxietil)sulfamoilcarbamato de terc-butila

[0126] A uma solução agitada de N-(2-((tercbutildifenilsilil)óxi)etil)suIfamoilcarbamato de terc-butila (7,5 g, 15,67 mmol) em THF (35 mL) sob uma atmosfera de argônio foi adicionado ácido acético (9,41 g, 157 mmol) a 0 °C, seguido por uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (1,0 M, 22 mL, 22,0 mmol) gota a gota. Depois da adição, a reação foi agitada a 10 °C por 15 h, extinta com solução de NH4CI saturada (50 mL), depois extraída por EtOAc (150 mL*2). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SÜ4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (S1O2, éter de petróleo/EtOAc 100 % a 50 %) para fornecer N-(2-hidroxietil)sulfamoilcarbamato de terc-butila (2,81 g) como um sólido. RMN de Ψ (400 MHz, CD3OD) δ 3,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H).

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Etapa 4. N-(2-hidroxietil)sulfamida

HO ^H o

N. // s.

tf NHBoc

HO ^H O // S, ó' ^NH2 [0127] N-(2-hidroxietil)sulfamoilcarbamato de terc-butila (500 mg, 2,08 mmol) foi dissolvido em solução de HCI-metanol (5 mL, 4,0 M, 20,00 mmol). A reação foi agitada a 10 °C por 2 h, depois concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (292 mg) como um óleo.

Etapa 5. (S)-N-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il)-N'-hidróxi-4-(2(sulfamoilamino)etóxi)-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida

[0128] A uma solução agitada de (S)-4-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4trien-7-il)-3-(4-nitro-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (1,33 g, 4,16 mmol) e N-(2-hidroxietil)sulfamida (583 mg, 4,16 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado NaH (499 mg, 60 %, 12,48 mmol) em pequenas porções a 15 °C. Depois que a adição foi concluída, a reação foi agitada a 15 °C por 1 h antes que NaOH aq. (3,0 mL, 3,0 mmol, 3M) fosse adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada a 15 °C por 1 h adicional. A solução aquosa de HCI (6,0 M) depois foi adicionada para ajustar o pH ~5. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC em um instrumento GILSON 281 equipado com uma Waters XSELECT C18 150*30mm*5um usando água (0,1 % de FAJ-CHsCN para fornecer o composto do título (710 mg) como um sólido. RMN de ^ÃH (400 MHz, CD₃OD) δ 7,13 (dd, J = 7,9, 4,0 Hz, 1 H), 6,97 - 7,05 (m, 1 H), 6,90 (br d, J =

7,5 Hz, 1 H), 5,08 (m, 1 H), 4,55 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,49 - 3,55 (m, 3 H), 3,05 - 3,08 (m, 1 H); ESI MS m/z 387,1 [M + H⁺],

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Exemplo 2. (S)-N-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-N'-hidróxi4-((l-(2-hidroxiacetil)azetidin-3-il)óxi)-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida

Etapa 1. (S)-3-((4-(4-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-5-oxo-

4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi)azetidina-l- carboxilato de terc-butila

[0129] A uma solução agitada de 3-hidroxiazetidina-l-carboxilato de tercbutila (163 mg, 0,940 mmol) em THF seco (6,3 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF, 689 pL, 0,689 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por cerca de 2 min antes que (S)(4-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-3-(4-nitro-l,2,5-oxadiazol-3-il)- l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona fosse adicionado (200 mg, 0,627 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h, extinta com adição de HCI (1,0 M em água, 689 μΙ, 0,689 mmol), depois particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc por três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas em NazSCU, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia usando o sistema Isco (coluna RediSep de ouro em silica gel de 40 g, 0 a 60 % de EtOAc/hexano como solvente de eluição) para fornecer o composto do título como um sólido (225 mg). LCMS m/z: 446,1 (M+H).

Etapa 2. (S)-3-(4-(azetidin-3-ilóxi)-l,2,5-oxadiazol-3-il)-4-(4-fluorobiciclo [4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, HCI

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HCI

F

NH ' HCI [0130] Uma mistura de (S)-3-((4-(4-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4trien-7-il)-5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l,2,5-oxadiazol-3il)óxi)azetidina-l-carboxilato de terc-butila (220 mg, 0,494 mmol) em uma solução de HCI dioxano (4,0 M, 6,17 mL, 24,7 mmol) foi agitada na temperatura ambiente por lhe depois concentrada a vácuo para fornecer o produto desejado como um sólido, que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS m/z 346,1 (M+H);.

Etapa 3. (S)-4-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-3-(4-((l-(2hidroxiacetil)azetidin-3-il)óxi)-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

OH [0131] A uma solução agitada de ácido glicólico (19,92 mg, 0,262 mmol), 1hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAt) (23,18 mg, 0,170 mmol) e cloridreto de N-(3dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (EDC, 32,6 mg, 0,170 mmol) em CH2CI2 (1,3 mL) e DMF (0,2 mL) foram adicionados (S)-3-(4-(azetidin-3-ilóxi)-l,2,5oxadiazol-3-il)-4-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-l,2,4-oxadiazol5(4H)-ona, HCI (50 mg, 0,131 mmol) e DIEA (68,6 pL, 0,393 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h, diluída com DCM (10 mL), lavada com HCI aquoso 1,0 a N (~5 mL) e depois NaHCChaquoso sat. (~ 5 mL). Afase orgânica foi seca em NazSCU, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto como um sólido amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS m/z 404,1 (M+H).

Etapa 4. (S)-N-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-N'-hidróxi-4Petição 870190096013, de 25/09/2019, pág. 404/477

62/88 ((l-(2-h idroxiacetil)azetid in-3-il)óxi)-l, 2,5-oxadiazol-3-carboxim idamida

[0132] A uma mistura de (S)-4-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7il)-3-(4-((l-(2-h idroxiacetil)azetidin-3-il)óxi)-l,2,5-oxad iazol-3-il)-l, 2,4oxadiazol-5(4H)-ona (58,5 mg, 0,145 mmol) em THF (1,7 mL) e água (690 μί) foi adicionado NaOH (2 M em água, 218 μί, 0,435 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 60 min, neutralizada com adição de HCI (2,0 M em água, 218 pl, 0,435 mmol) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa dirigida por massa (19x100 mm, coluna Waters CSH C18, tamanho de partícula de 5μ, taxa de fluxo de 25 mL/min, gradiente linear, 8 % de ACN/H2O a 50 % de ACN/H2O, tamponamento com 0,16 % de ácido fórmico) para fornecer o composto do título como um sólido depois da liofilização. LCMS m/z 378,3 (M+H) RMN de ^ÃH (500 MHz, CD3OD): δ 7,11 (dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, 1H); 7,02 - 6,98 (m, 1H); 6,95 - 6,93 (m, 1H); 5,42 - 5,37 (m, 1H); 5,05 (br, s, 1 H); 4,78 - 4,73 (m, 1H); 4,50 - 4,42 (m, 2H); 4,20 - 4,14 (m, 1 H); 4,12 (br, s, 2 H); 3,53(d, J = 15Hz, 1H); 3,09(d, J = 15Hz, 1H)

Exemplo 3. (S)-N-(2-((4-(N-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-N'hidroxicarbamimidoil)-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi)etil)acetamida

ho o

Etapa 1. (S)-N-(2-((4-(4-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-5oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi)etil)acetamida

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[0133] Seguindo um procedimento similar como descrito na Etapa 1 do

Exemplo 2, o composto do título foi obtido como um sólido. LCMS m/z 376,1 (M+H)⁺.

Etapa 2. (S)-N-(2-((4-(N-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-N' hidroxicarbamimidoil)-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi)etil)acetamida

[0134] Seguindo um procedimento similar como descrito na Etapa 4 do Exemplo 2, o composto do título foi obtido como um sólido. LCMS m/z 350,3 (M+H)⁺; RMN de ^ÃH (500 MHz, CD₃OD): δ 7,13 - 7,09 (m, 1H); 7,03 - 6,99 (m, 1H);

6,94 - 6,91 (m, 1H); 5,00 (s, br, 1H); 4,48 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,65 (t, J = 5 Hz, 2H); 3,52 (d, J = 10,0 Hz, 1 H); 3,09 (d, J = 10 Hz, 1H); 1,94 (s, 3H)

Exemplo 4. (S)-2-((4-(N-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-N'hidroxicarbamimidoil)-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi)-N-(2-hidroxietil)acetamida

Etapa 1. (S)-2-((4-(4-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-5-oxo-

4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi)acetato de terc-butila

[0135] A uma solução agitada de 2-hidroxiacetato de terc-butila (267 mg,

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2,02 mmol) em THF seco (16,8 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60 % em óleo) (62,0 mg, 1,55 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por cerca de 2 min antes que (5)-4-(4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-3-(4-nitro-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l,2,4oxadiazol-5(4H)-ona (430 mg, 1,347 mmol) fosse adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, extinta por agua fria (20 mL), extraída com EtOAc (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, secas em Na₂SÜ4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sistema Isco, 80 g de coluna de ouro em gel de silica, 0 a 60 % de EtOAc/Hexano como solvente de eluição) para fornecer o composto do título como um óleo. LCMS m/z 405,0 (M+H)⁺.

Etapa 2. Ácido (S)-2-((4-(4-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-5oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi)acético

OH [0136] Uma mistura de (S)-2-((4-(4-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4trien-7-il)-5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l,2,5-oxadiazol-3il)óxi)acetato de terc-butila (540 mg, 1,335 mmol) em CH₂CI₂ (8,3 mL) e TFA (8,2 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 2 h, depois concentrada a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido. LCMS m/z 349,1 (M+H)⁺.

Etapa 3. (S)-2-((4-(4-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-5-oxo-

4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi)-N-(2hidroxietil)acetamida.

OH

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65/88 [0137] A uma solução agitada de ácido (5)-2-((4-(4-(4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3il)-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi)acético (45 mg, 0,129 mmol), l-hidróxi-7azabenzotriazol (22,86 mg, 0,168 mmol) e EDC (32,2 mg, 0,168 mmol) em CH2CI2 (1,0 mL) foi adicionada uma solução de etanolamina (15,6 μΙ_, 0,25 mmol) em DMF (500 μΙ_). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h, diluída com DCM (10 mL), lavada com água (5 mL) e NaHCOs aquoso sat. (5 mL). A fase orgânica foi separada, seca em Na2SÜ4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto como um sólido, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS m/z 392,1 (M+H)⁺.

Etapa 4. (S)-2-((4-(N-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-N'hidroxicarbamimidoil)-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi)-N-(2-hidroxietil)acetamida

[0138] A uma solução de (S)-2-((4-(4-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4trien-7-il)-5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi)-N-(2hidroxietil)acetamida (50,5 mg) em THF (1 mL), água (0,5 mL) e metanol (0,5 mL) foi adicionado NaOH (2 M em água, 0,323 mL, 0,645 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 h, extinta com adição de TFA (0,080 mL, 1,032 mmol), depois concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa dirigida por massa (19x100 mm, coluna Waters CSH C18, 19x100 mm, tamanho de partícula de 5μ, taxa de fluxo de 25 mL/min, gradiente linear, 20 % de ACN/H2O a 55 % de ACN/H2O, tempo de execução total de 8 min, tamponamento com 0,16 % de TFA) para fornecer o composto do título como um sólido. LCMS m/z (M+H) calculado: 366,1; encontrado (M+H): 366,4. RMN de ¹H (500 MHz, CD3OD): δ 7,13 - 7,10 (m, 1H); 7,03 - 6,93 (m, 2H); 5,20 (br, s, 1H);

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4,94 (br, s, 2 H); 3,66 (m, 2H); 3,57 (d, J = 10 Hz, 1 H); 3,40 (m, 2H), 3,10 (d, J = 10 Hz, 1H).

[0139] Usando a metodologia geral divulgada no Esquema 1, Exemplos 1 a 4 e conhecimento geral em síntese orgânica, os compostos na tabela 1 foram preparados.

Tabela 1.

x LU ^C	Estrutura	Nome	Massa [M+H]+
5	,⁰~N n n ^H ΥΑΤΛ / o γ oh o _H N ^h HO	N-{2-[(4-{N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5- trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxadiazol-3-il)óxi]etil}-2hidroxiacetamida	366,1
6	n'°'.n °<-'P fa-a á-A 'sá. HN-Y _XN HO	N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{2[(metilsulfonil)amino]etóxi}l,2,5-oxadiazol-3carboximidamida	386,1
7	__ _N'°'N HO^{N 0} 4	2-[(4-{N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxadiazol-3-il)óxi]-N-[(2S)-lhidroxipropan-2-il]acetamida	380,1

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x LU ^C	Estrutura	Nome	Massa [M+H]+
8	ho'ⁿ θ r	2-[(4-{N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxadiazol-3-il)óxi]-N-[(2R)-lhidroxipropan-2-il]acetamida	380,1
9	__ _N'°'N ' / V-x ^H OH ^F hn—°^r^N\A _n Jl ''X HO °	2-[(4-{N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxadiazol-3-il)óxi]-N-[(2S)-2hidroxipropil]acetamida	380,1
10	OH ho'^{N 0}	2-[(4-{N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxadiazol-3-il)óxi]-N-[(2R)-2hidroxipropil]acetamida	380,1
11	F-Cb A H *w X Λ ⁰ HO	4-[2-(carbamoilamino)etóxi]- N-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octal,3,5-trien-7-il)-N'-hidróxil,2,5-oxadiazol-3carboximidamida	351,1

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x LU ^C	Estrutura	Nome	Massa [M+H]+
12	^F A? A ^H ^^0H ,N λ-ΝΗ OH HO fT	N-(2,3-di-hidroxipropil)-2-({4- [N-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa- l,3,5-trien-7-il)-N'hidroxicarbamimidoil]-l,2,5oxadiazol-3-il}óxi)acetamida	396,1
13	/A, N o ^OH HO	2-[(4-{N-[(lS)-6-fluoro-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxadiazol-3-il)óxi]-N-(2hidroxietil)acetamida	380,1
14	^F A? A ^ΗΝΎΑ N YnH / ^HO O AÇoh	2-({4-[N-(4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il)-N'hidroxicarbamimidoil]-l,2,5oxadiazol-3-il}óxi)-N-(2hidróxi-2metilpropil)acetamida	394,2
15	O~_N Y^H2 Η N HO	4-{2-[carbamoil(2- hidroxietil)amino]etóxi}-N-(4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il)-N'-hidróxi-l,2,5oxadiazol-3-carboximidamida	395,1
16	fAJ*-L_n -f O-yS OH HO'^N S ^OH	N-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-2- [(4-{N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-	396,1

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x LU ^C	Estrutura	Nome	Massa [M+H]+
		trien-7-il]-N'- hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxadiazol-3-il)óxi]acetamida
17	.o. jCd Va W °A-NH₂ ^h ;n _o ^rHO ^U	2-[(4-{N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxadiazol-3-il)óxi]acetamida	322,1
18	AV-, '°'n fAjq. μ; h nh, HN-ZO-^ 0 N HO	4-[3- (carbamoilamino)propóxi]-N[(75)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-l,2,5oxadiazol-3-carboximidamida	365,1
19	^Hho-ⁿ ° X	2-({4-[N-(4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il)-N'hidroxicarbamimidoil]-l,2,5oxadiazol-3-il}óxi)-N-(2- hidroxietil)-2metilpropanamida	394,2
20	AY-1 N'°'N \ Π Va OYn °^h H > Y^^0H HO 0	(2R)-N-{2-[(4-{N-[(7S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5-	396,1

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x LU ^C	Estrutura	Nome	Massa [M+H]+
		oxad iazol-3-il)óxi] etil}-2,3-d i- hidroxipropanamida
21	ΓΥ1 n'°'n _ fAJM. yj ΓΝΗ θ N HO	4-[(azetid in-3-il)óxi]-N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-l,2,5oxadiazol-3-carboximidamida	320,1
22	N'°'N h F^k-Ά, _ In HN-x; θΆΝ A > _N ^H N-nh HO'	N-{2-[(4-{N-[(7S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxadiazol-3-il)óxi]etil}-lHl,2,4-triazol-3-carboxamida	403,1
23	^F“C Y -o HNYW N VnH HO g OH	2-({4-[N-(4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il)-N'hidroxicarbamimidoil]-l,2,5oxadiazol-3-il}óxi)-N-(2hidroxietil)propanamida	380,1
24	F V o CÁ H °^H HN'S'^NH2 b N^y° Ò-N	N-[(lS)-6-fluoro-2,3-di-hidrolH-inden-l-il]-N'-hidróxi-4-[2(sulfamoilamino)etóxi]-l,2,5oxadiazol-3-carboximidamida	401,1
25	F-ÁV A \=/7 N N ύ⁴ y !i HN-/ ^Ko-k N ?N ^^NyOH HO o	N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5- trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{[(3S)-	392,1

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x LU ^C	Estrutura	Nome	Massa [M+H]+
		l-(hidroxiacetil)pirrolidin-3- il]óxi}-l,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida
26	rtj ⁿmⁿ HO' O	(2S)-N-{2-[(4-{N-[(7S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxad iazol-3-il)óxi] etil}-2,3-dihidroxipropanamida	396,1
27	-O?? N'°'N ÍnYüAXS N ^u HO	N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-4-[2(metilsulfon il)etóxi]-l,2,5oxadiazol-3-carboximidamida	371,1
28	-CTV? N°'N ^F HO'	N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-4-[2-(4Hl,2,4-triazol-4-il)etóxi]-l,2,5oxadiazol-3-carboximidamida	360,1
29	?T /) 7 Νθ'Ν P /V > NH, HN—< O'-/ ² ,N HO	N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-4-(3sulfamoilpropóxi)-l,2,5oxadiazol-3-carboximidamida	386,1

Petição 870190096013, de 25/09/2019, pág. 414/477

72/88

x LU ^C	Estrutura	Nome	Massa [M+H]+
30	YV-, '°'N 2 fAJQ N N hn-( íY' ⁿ'NH zN HO	N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{[l-(lHl,2,4-triazol-3carbonil)azetidin-3-il]óxi}l,2,5-oxadiazol-3carboximidamida	415,1
31	í JJ >Ã 'N'T °5—8 θ Η N 1 N-S-NH₂ HO' ô	N-[(7S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{[(3R)1-sulfamoil pirrol id in-3-il] óxi}l,2,5-oxadiazol-3carboximidamida	413,1
32	í JJ >Ã F'^'''-'—θ'γ-Λ 9 Η N 1 N-S-NH₂ HO' ô	N-[(7S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{[(3S)1-sulfamoil pirrol id in-3-il] óxi}l,2,5-oxadiazol-3carboximidamida	413,1
33	1 n’% Q ij HNY°^[j ho'^N	N-{2-[(4-{N-[(7S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxadiazol-3il)óxi]etil}propanamida	364,1

Petição 870190096013, de 25/09/2019, pág. 415/477

73/88

x LU ^C	Estrutura	Nome	Massa [M+H]+
34	tXjCl N'°'N F^Y>--4 O nh₂ HN-A ,N ⁰ HO	N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-4-(2sulfamoiletóxi)-l,2,5oxadiazol-3-carboximidamida	372,1
35	_FXb. ⁿY hnY°^h N HO	N-{l-[(4-{N-[(7S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxad iazol-3-il)óxi]-2metilpropan-2-il}-2hidroxiacetamida	394,2
36	Λ hn-< °γ\ Λ-. -N N HO H	N-{cis-3-[(4-{N-[(7S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxadiazol-3il)óxi]ciclobutil}acetam ida	376,1
37	Ν’θ',Ν F^V-Υ-ζ 0 HN~< ^0,<\ Λ-Ν ΗΟ Η	N-{trans-3-[(4-{N-[(7S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxadiazol-3il)óxi]ciclobutil}acetam ida	376,1

Petição 870190096013, de 25/09/2019, pág. 416/477

74/88

x LU ^C	Estrutura	Nome	Massa [M+H]+
38	H P'N /^>^N>^oh N_K 11 / / Π ^OH L JO ° ^ZN-4 Η N HO	N-{cis-3-[(4-{N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxadiazol-3-il)óxi]ciclobutil}-2hidroxiacetamida	392,1
39	fY '°'n ,^0H fAjU yr < HO'^N °^Λ·	N-{l-[(4-{N-[(7S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxad iazol-3-il)óxi]-3hidroxipropan-2-il}acetamida	380,1
40	fXjO n^n 0^ ΗΝ^Χ^_Αθ·~Ζ^Η ;n ξ ^H HO	N-{(2S)-2-[(4-{N-[(7S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxadiazol-3il)óxi]propil}acetamida	364,1
41	f-XTjL? ⁿ°^ ?\ / *11 Χθζ HN-^X^AO-^'h ho'ⁿ	{2-[(4-{N-[(7S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxadiazol-3il)óxi]etil}carbamato de metila	366,1

Petição 870190096013, de 25/09/2019, pág. 417/477

75/88

x LU ^C	Estrutura	Nome	Massa [M+H]+
42	N'°'N Vnh₂ L D AÁ Η N HO	4-{[cis-3- (carbamoilamino)ciclobutil]óxi }-N-[(7S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-l,2,5oxadiazol-3-carboximidamida	377,1
43	f^Vl N.°'N _H 1 H__I AyN. _ZNH₂ z _/ O^x/ _zS_s π ° ° HO'	N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{[cis-3(sulfamoilamino)ciclobutil]óxi} -l,2,5-oxadiazol-3carboximidamida	413,1
44	F—V ,O. \=/ 7 N N \z \\ // HN-/ '0—< ,Ν Ί HO O V\_OH	N-[(7S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{2[(3R)-3-h id roxipirrolid in-l-il]2-oxoetóxi}-l,2,5-oxadiazol-3carboximidamida	392,1
45	F—.0. \=/? N N HIN-Z ^XD—< _ZN 1 HO O X>-,_0H	N-[(7S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{2[(3S)-3-h id roxipirrolid in-l-il]-2oxoetóxi}-l,2,5-oxadiazol-3carboximidamida	392,1

Petição 870190096013, de 25/09/2019, pág. 418/477

76/88

x LU ^C	Estrutura	Nome	Massa [M+H]+
46	F-O& Λ yjDH HN-Y^_^O--k'ü _N £ HO	N-{(2S)-2-[(4-{N-[(7S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxadiazol-3-il)óxi]propil}-2hidroxiacetamida	380,1
47	fOO. HN-y O to HO	N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{[l-(lhidroxiciclopropano-1carbonil)azetidin-3-il]óxi}l,2,5-oxadiazol-3carboximidamida	404,1
48	Try? N'°'N ^_klA^OH F-^y>~-J '\jz γ~ν y HN-y O ,N HO	N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-4-({l- [(25)-2- hidroxipropanoil]azetidin-3il}óxi)-l,2,5-oxadiazol-3carboximidamida	392,1
49	O ^H2^N AW N HO	N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-4-[(lsu Ifamoil piperid in-4-il)óxi]l,2,5-oxadiazol-3-	427,1

Petição 870190096013, de 25/09/2019, pág. 419/477

77/88

x LU ^C	Estrutura	Nome	Massa [M+H]+
		carboximidamida
50	-°'N A ^NuA 1 n-A^oh fA_<5A-J nA Η N HO	N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{[l(hidroxiacetil)piperidin-4il]óxi}-l,2,5-oxadiazol-3carboximidamida	406,2
51	/^V~7 -°'m AJO °y- HN-$ θΧ-ΝΗ _ZN c HO HO	N-{(2R)-l-[(4-{N-[(7S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxad iazol-3-il)óxi]-3hidroxipropan-2-il}acetamida	380,1
52	f©Ü_; V °y- N Á HO HO^	N-{(2S)-l-[(4-{N-[(7S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxad iazol-3-il)óxi]-3hidroxipropan-2-il}acetamida	380,1
53	fÁJO Λ ° HN-Xo^^ N _ZN ÕH ^H HO	N-{(2S)-3-[(4-{N-[(7S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxad iazol-3-il)óxi]-2- hidroxipropiljacetamida	380,1

Petição 870190096013, de 25/09/2019, pág. 420/477

78/88

x LU ^C	Estrutura	Nome	Massa [M+H]+
54	O-N n JL /'Yy ^Z/N A oA^OH HO'	N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{[(2S)l-(hidroxiacetil)azetid in-2il]metóxi}-l,2,5-oxadiazol-3carboximidamida	392,1
55	ΧΎί n'°'n <^oh N O HO	N-{(2S)-2-[(4-{N-[(7S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxad iazol-3-il)óxi]-3- hidroxipropiljacetamida	380,1
56	'^O'N N N μ. JYO >A z>-n _o AXf 0-<Z ^H '^N L HO OH	N-{trans-3-[(4-{N-[(7S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5oxadiazol-3-il)óxi]ciclobutil}-2hidroxiacetamida	392,1
57	N°'N V^NH2 JL ]□ M /Y*NH f^^'_Nx o”^y Η N HO'	4-{[trans-3- (carbamoilamino)ciclobutil]óxi }-N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-l,2,5oxadiazol-3-carboximidamida	377,1

Petição 870190096013, de 25/09/2019, pág. 421/477

79/88

x LU ^C	Estrutura	Nome	Massa [M+H]+
58	,0-N ^N \ JL /^\ I \ Έ3. / ^N> Ho'	N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{[(2R)l-(hidroxiacetil)pirrolidin-2il]metóxi}-l,2,5-oxadiazol-3carboximidamida	406,2
59	Xta Λ ΗΝγΟ^ΓΑ _HO-N ^LY™	N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{[l(hidroxiacetil)azetidin-3il]metóxi}-l,2,5-oxadiazol-3carboximidamida	392,1
60	^F—-⁰' \=/7 N N _HNtP><?_nHO' o	N-[(7S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{[(3R)l-(hidroxiacetil)pirrolidin-3il]óxi}-l,2,5-oxadiazol-3carboximidamida	392,1
61	_FXY Λ y-N Y^OH ΗΝγ^ 0 _ZN HO	N-((S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octal(6),2,4-trien-7-il)-N'-hidróxi4-((l-((R)-2hidroxipropanoil)azetidin-3- il)óxi)-l,2,5-oxadiazol-3carboximidamida	392,3

Petição 870190096013, de 25/09/2019, pág. 422/477

80/88

x LU ^C	Estrutura	Nome	Massa [M+H]+
62	n'°'n _zS'° '_NH2ΗΝγ^/ 0 A HO	(S,Z)-N-(4- fluorobiciclo[4.2.0]octal(6),2,4-trien-7-il)-N'-hidróxi4-((l-sulfamoilazetidin-3il)óxi)-l,2,5-oxadiazol-3carboximidamida	399,0
63	O. Ν' N 0 \ H Jl k U_1 \ / Ν-Λ O^x/ nh₂ H 'n HO	(S,Z)-3-((4-(N-(4- fluorobiciclo[4.2.0]octal(6),2,4-trien-7-il)-N'hidroxicarbamimidoil)-l,2,5oxadiazol-3-il)óxi)azetidina-lcarboxamida	363,2
64	/) 7 Ν θ'Ν H AA __/^N'S<^NH2 HN—A Ó^z *0 _ZN HO	(S,Z)-N-(4- fluorobiciclo[4.2.0]octal(6),2,4-trien-7-il)-N'-hidróxi4-(3-(sulfamoilamino)propóxi)l,2,5-oxadiazol-3carboximidamida	401,2
65	/^V-, O- HHO A A //7 N^z N .N- X^a f-yym, u py* y hnYcx^{7 0} A HO	N-((lR,3s)-3-((4-((Z)-N-((S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octal(6),2,4-trien-7-il)-N'hidroxicarbamimidoil)-l,2,5oxad iazol-3-il)óxi)ciclobutil)-lhidroxiciclopropanocarboxamida	418,3

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81/88

x LU ^C	Estrutura	Nome	Massa [M+H]+
66	AY o. hho / Λ ΓΊ N^z N X fAJJ Vj/ ΓΎ* Y \ HO	N-((lR,3s)-3-((4-((Z)-N-((S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octal(6),2,4-trien-7-il)-N'hidroxicarbamimidoil)-l,2,5oxad iazol-3-il)óxi)ciclobutil)-2hidróxi-2-metilpropanamida	420,3
67	/X ___ _N ^z N 1 O YA / Jks. JJ L 7 \ J u F^IÍnV o-VR nh₂ HO ° °	(Z)-N-((S)-4- fluorobiciclo[4.2.0]octal(6),2,4-trien-7-il)-N'-hidróxi4-(((5)-1(sulfamoilamino)propan-2il)óxi)-l,2,5-oxadiazol-3carboximidamida	401,2

Ensaios biológicos

Ensaio de Enzima IDO1 [0140] Os compostos a serem testados foram serialmente diluídos em dez etapas de 3 vezes em DMSO partindo de estoques de DMSO a 10 mM. Diluições de composto ou DMSO sozinho depois foram dispensadas da placa de diluição em uma placa de ensaio de 384 poços pretos Greiner (catálogo #781086) usando um manipulador de líquido acústico Echo 555 (Labcyte).

[0141] A proteína IDO1 rotulada com HIS foi recombinantemente expressa em Escherichia coli usando meio de autoindução de ZYP5052 suplementado com 500 μΜ de ácido aminolevulínico delta por 48 horas em 16 graus Celsius. A proteína IDO1 foi purificada usando resina de afinidade por Ni²⁺ e cromatografia de exclusão por tamanho. A proteína purificada depois foi diluída em tampão de

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82/88 ensaio (50 mM de Tris pH 7,0,1 % de glicerol, 20 μΜ de azul de metileno, 0,05 % de Tween-20, 20 mM de ascorbato de sódio, 100 unidades/mL de catalase para obter uma concentração de IDO1 final de 40 nM. Solução de IDO1 (30 μΜ) ou tampão sozinho (30 μΜ) foi dispensada aos poços da placa de ensaio usando um dispensador de líquido BioRAPTR (Beckman Coulter). Placas de ensaio contendo composto e enzima IDO1 foram incubadas na temperatura ambiente por 30 minutos. Posteriormente, 10 μΙ_ de triptofano a 400 μΜ em tampão de ensaio foram adicionados a cada poço da placa de ensaio usando um dispensador de líquido BioRAPTR. Placas foram incubadas na temperatura ambiente por 60 minutos e as reações foram extintas por adição de 10 μΙ_ de isonipecotato de metila 0,5 M em dimetilsulfóxido. Placas foram seladas e incubadas a 37 graus Celsius por 4 horas ou 50 graus Celsius por 2 horas. As placas são deixadas arrefecer e depois centrifugadas por 1 minuto em lOOOxg. A fluorescência resultante foi medida em um leitor de placa Envision (Perkin Elmer) com um filtro de excitação de 400/25 nm e um filtro de emissão de 510/20 nm.

[0142] A intensidade de fluorescência de cada poço foi corrigida quanto aos fundamentos observados em poços que não receberam IDO1 e foi expressa como uma fração da intensidade observada em poços que receberam enzima IDO1 e DMSO apenas. Potências foram calculadas por ajuste linear de quadrados mínimos para a equação de IC50 logística de quatros parâmetros.

Ensaio Celular IDO1 em Células Hela Estimuladas com IFN γ [0143] Células Hela foram cultivadas em meio de cultura de Hela completo (90 % de EMEM, 10 % de soro bovino fetal inativado por calor) e expandidas para cerca de 1x109 células. As células depois foram coletadas e congeladas em 10x106 células/frasco em 1 mL de meio congelado (90 % de meio de cultura de Hela completo, 10 % de DMSO) [0144] Os compostos a serem testados foram serialmente diluídos em dez

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83/88 etapas de 3 vezes em DMSO partindo de estoques de DMSO a 10 mM em placa(s) de volume baixo Echo. Diluições de composto ou DMSO sozinho depois foram dispensadas da(s) placa(s) de diluição em placa(s) de ensaio de 384 poços pretos Greiner (n² de catálogo 781086, 50 nL/poço) usando um manipulador de líquido acústico Echo 550 (Labcyte).

[0145] Células Hela congeladas foram descongeladas e transferidas em meio de ensaio de Hela (99 % de meio de cultura de Hela completo, 1 % de Pen/Strep) com 20 mL de meio/frasco de células. As células foram centrifugadas em 250 g em uma centrífuga de bancada por 5 min e colocadas em suspensão em mesmo volume de meio de ensaio de Hela. As células depois foram contadas e ajustadas para uma densidade de 2 x 105 células/ml em meio de ensaio de Hela. L-triptofano estéril foi adicionado às células com concentração final de 300 uM de L-triptofano. Uma pequena alíquota (2 mL/placa) de células Hela foi reservada e não foi tratada com IFNy, para servir como o controle Max-E. O restante das células Hela foi adicionado com IFN γ estéril (n² de Cat 285-SE, R & D systems) com uma concentração final de 100 ng/mL.

[0146] Células Hela com e sem IFNy foram dispensadas aos respectivos poços de placas de ensaio de 384 poços contendo os compostos. As placas foram incubadas por cerca de 48 horas em uma incubadora de CO2 a 5%, a 37 °C. Posteriormente, 12 pL de isonipecotato de metila 0,5 M em dimetilsulfóxido foram adicionados em cada poço e as placas foram seladas e incubadas a 37 °C sem CO2 de um dia para o outro. As placas foram centrifugadas por 1 min em 200xg. A fluorescência resultante foi medida em um leitor de placa Spectramax (Molecular Devices) com um filtro de excitação de 400 nm e um filtro de emissão de 510 nm.

[0147] A intensidade de fluorescência de cada poço foi corrigida quanto aos fundamentos observados em poços com células tratadas que não com IFNy e foi

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84/88 expressa como uma fração da intensidade observada em poços de células tratadas com IFNy e DMSO apenas. Potências foram calculadas por ajuste de quadrados mínimos linear para a equação de IC50 logística de quatro parâmetros.

[0148] Os dados de atividade biológica usando o ensaio enzimático IDO1 e ensaio celular IDO1 descritos acima são resumidos na tabela abaixo. Os compostos divulgados na presente invenção geralmente têm IC50 de cerca de 0,1 nM a cerca de 20.000 nM ou mais especificamente, cerca de 1 nM a cerca de 10.000 nM ou mais especificamente, cerca de 5 nM a cerca de 5.000 nM ou mais especificamente, cerca de 10 nM a cerca de 1.000 nM ou ainda mais especificamente, cerca de 10 nM a cerca de 500 nM. Um tal resultado é indicativo da atividade intrínseca dos compostos em uso como um inibidor de uma enzima IDO. Dados de atividade de IC50 específicos para os compostos exemplificados divulgados na presente invenção são fornecidos na tabela seguinte.

N²do	Ensaio de enzima IDO1, IC50,	Ensaio de célula IDO1 HELA, IC50,
Ex.	nM	nM
1	49,34	106,5
2	75,65	93,48
3	58,5	51,39
4	139,2	323,5
5	113,6	321,7
6	48,3	58,26
7	72,05	88,64
8	109,6	416,1
9	413,3	623,5
10	100,3	334,9
11	74,83	194,2
12	700,2	920,1
13	483,4	774
14	985,1	769,6
15	479,4	684,7
16	446,7	509,1

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N-do	Ensaio de enzima IDO1, IC50,	Ensaio de célula IDO1 HELA, IC50,
Ex.	nM	nM
17	185,9	220,5
18	74,73	300,6
19	7789	2851
20	302,2	2363
21	224,2	1783
22	264	307,7
23	1669	1926
24	420,7	1305
25	1205	1996
26	214,1	283,8
27	1483	1329
28	395,6	561,2
29	73,1	146,8
30	55,99	65,93
31	746,6	749,7
32	308	340,4
33	39,78	53,05
34	289,2	870,3
35	2146	2026
36	50,72	42,11
37	83,39	91,29
38	67,82	74,95
39	334,3	446,2
40	2381	1035
41	140,8	180,8
42	48,95	40,02
43	36,6	45,41
44	866,3	1313
45	990,2	1285
46	2454	1644
47	56,58	49,9
48	101,6	88,37
49	10720	7309
50	516,4	822,3
51	1070	1342

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N²do	Ensaio de enzima IDO1, IC50,	Ensaio de célula IDO1 HELA, IC50,
Ex.	nM	nM
52	1810	1294
53	215,5	328,3
54	1493	1338
55	215,5	328,3
56	1493	1338
57	215,5	328,3
58	1493	1338
59	364,3	298,2
60	1386	1441
61	89	99
62	24	44
63	20	36
64	37	66
65	167	280
66	167	287
67	1551	848

Ensaio de sangue total humano de IDO1 [0149] Os compostos a serem testados foram serialmente diluídos em dez etapas de 3 vezes em DMSO partindo de 10 mM. 3 μΙ_ de diluições de composto ou DMSO sozinho depois foram dispensados da placa de diluição em uma placa de ensaio de 96 poços de polipropileno contendo 97 μΙ_ de RPMI usando um manipulador de líquido acústico Echo 555 (Labcyte). LPS e IFNy foram preparados em RPMI a uma conc. final de 10X (1000 ng/mL), a concentração final é 100 ng/mL.

[0150] Sangue total humano foi removido em tubos revestidos com heparina sódica de doadores internos saudáveis. Duzentos e quarenta pL de sangue foram transferidos para cada um dos poços de uma placa de 96 poços de fundo em v. Trinta pL de composto foram transferidos da placa de diluição intermediária e incubados por 15 min. Trinta pL de estimulantes depois foram transferidos para o sangue e misturados completamente. A placa foi coberta

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87/88 com membrana respirável e incubada a 37 °C de um dia para o outro (18 h).

[0151] No dia 2 o padrão rotulado com isótopo de quinurenina e triptofano foi fabricado em água em concentração de lOx e 30 μΙ_ foram adicionados ao sangue em concentração final de 3 μΜ. As placas de ensaio foram centrifugadas em 300xG por 10 min sem nenhum retardo para separar o plasma dos eritrócitos. Sessenta μΙ_ de amostras de plasma foram removidos sem romper os eritrócitos. O plasma foi diluído com RPMI em razão de 1:1 e proteínas foram separadas por precipitação com dois volumes de Acetonitrila. As placas foram centrifugadas em 4000xG por 60 min. Vinte μΙ_ de sobrenadante foram cuidadosamente transferidos para uma placa de 384 poços contendo 40 μΙ_ de ácido fórmico a 0,1 % em água e analisados por LC/MS/MS.

[0152] Análises de LC/MS/MS foram realizadas usando o sistema Thermo Fisher's LX4-TSQ Quantum Ultra. Este sistema consiste em quatro bombas Agilent binárias de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e um instrumento MS/MS de quadrupolo triplo TSQ Quantum Ultra. Para cada amostra, 5 pL foram injetados sobre uma coluna Atlantis T3 (2,1 mm x 150 mm, tamanho de partícula de 3 pm) da Waters. O gradiente de fase móvel bombeado em 0,8 mL/min foi usado para eluir os analitos da coluna a 25 °C. A eluição iniciou em 0 % de B aumentando linearmente para 25 % B em 6,5 min, mantendo em 25 % por 1 min, reequilibrando para 10 min. A fase móvel A consistiu em ácido fórmico a 0,1 % em água. A fase móvel B consistiu em 0,1 % de ácido fórmico em acetonitrila. Dados foram adquiridos em modo positivo usando uma interface HESL Os parâmetros operacionais para o instrumento TSQ Quantum Ultra foram uma voltagem de pulverização de 4000 V, temperatura de capilar de 380 °C, temperatura de vaporizador de 400 °C, gás de bainha de 60 unidades arbitrárias, gás Aux de 20 unidades arbitrárias, lente do tubo 85 e gás de colisão de 1,2 mTorr. Cromatogramas de SRM de quinurenina (Ql: 209,2>Q3:94,0) e padrão interno

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88/88 (QI: 215,3>Q3:98,2) foram coletados por 90 s. A área de pico foi integrada por software Xcalibur Quan. As razões entre a quinurenina gerada na reação e padrão interno reforçado com 2D6-Quinurenina foram usados para gerar valores de porcentagem de inibição e IC50. Os compostos foram titulados e ICso's foram calculadas por fórmula de ajuste de curva sigmoide de 4 parâmetros.

[0153] Os dados da atividade biológica de compostos seletivos usando o ensaio de sangue total humano de IDO1 descrito acima são resumidos na tabela abaixo.

N²do Ex.	Ensaio de sangue total humano de IDO1, IC50, nM
1	666,4
2	232,5
3	185,4
4	1414
5	714,9
6	351,3
7	1176
11	262,4
30	665,5
33	503,3
36	314,2
38	518,6
42	387,6
43	1440
47	500,6
48	400,3
56	386,1
57	954,9

[0154] Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada com referência a certas modalidades particulares desta, técnicos no assunto avaliarão que várias adaptações, mudanças, modificações, substituições, supressões ou adições de procedimentos e protocolos podem ser feitas sem divergir do espírito e escopo da invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

em que:

m é 0, 1, 2, 3 ou 4; n é 1, 2 ou 3; p é 0, 1, 2 ou 3;

W é selecionado a partir de (a) -CR^aR^b- e (b) -NR^a-; em que cada R^a e R^b é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio, (b) halogênio e (c) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com -OH ou halogênio;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(a) hidrogênio;

(b) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i) -OH, (ii) halogênio e (iii) -NH2;

(c) cicloalquila C3-6, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i) -OH e (ii) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com -OH;

(d) -(C=O)-(NH)_q-R^c, em que q é 0 ou 1; e R^c é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(i) hidrogênio, (ii) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1)

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2/22 halogênio, (2) -OH, (3) -O-metila, (4) cicloalquila C3-6, (5) -CN, (6) -S(O)2-alquila Ci6θ (7) heterociclila, (iii) -O-alquila Ci-e, (iv) -OH, (v) cicloalquila C3-6, opcionalmente substituída com -OH ou alquila Ci-e, e (vi) uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio, (2) alquila Ci-e e (3) -OH;

(e) -S(O)2-NR^dR^e; cada um de R^d e R^eé independentemente hidrogênio ou alquila Ci-e;

(f) -S(O)2-alquila Ci-e;

(g) cicloalquenila C4-5, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i) oxo, (ii) alquila Ci-e e (iii) -NH-alquila Ci-e; e (h) uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i) halogênio, (ii) alquila Ci-e, (iii) oxo e (iv) -C(O)-alquila Ci-e, opcionalmente substituída com -OH;

cada ocorrência de R¹ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio, (b) halogênio, (c) -CN, (d) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios e (e) -O-alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três halogênios;

cada ocorrência de R² é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio, (b) halogênio, (c) -OH e (d) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com -OH;

ou, alternativamente, dois grupos R² junto com o carbono ao qual eles são ligados formam uma cicloalquila C3-6OU heterociclo de 4, 5 ou 6 membros;

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3/22 ou, alternativamente, R² e R^a de W junto com os átomos de carbono e/ou nitrogênio aos quais eles são ligados formam um carbociclo ou heterociclo de 4, 5 ou 6 membros;

cada ocorrência de R³ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio, (b) halogênio, (c) alquila Ci-6e (d) -O-alquila Ci-e; e

R⁴ é selecionado a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila Cl-6.

2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:

m é 1 ou 2; n é 1 ou 2; e p é 0, 1 ou 2;

W é selecionado a partir de (a) -CR^aR^b- e (b) -NR^a-; em que cada ocorrência de R^a e R^b é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com -OH;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(a) hidrogênio;

(b) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i) -OH e (ii) halogênio;

(c) cicloalquila C3-6, opcionalmente substituída com -OH;

(d) -(C=O)-(NH)_q-R^c, em que q é 0 ou 1; e R^c é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(i) hidrogênio, (ii) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio, (2) -OH, (3) -O-metila e (4) cicloalquila C3-6, (iii) -O-alquila Ci-e, e

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4/22 (iv) uma heterociclila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio, (2) alquila Ci-6e (3) -OH;

(e) -S(O)₂-NH₂;

(f) -S(O)₂-alquila Ci-e; e (g) uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i) halogênio, (ii) alquila Ci-e, (iii) oxo e (iv) -C(O)-alquila Ci-e, opcionalmente substituída com -OH;

cada ocorrência de R¹ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio, (b) halogênio e (c) -CN;

cada ocorrência de R² é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) -OH;

ou alternativamente, dois grupos R² junto com o carbono ao qual eles são ligados formam uma cicloalquila C3-6OU um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros;

ou alternativamente, R² e R^a de W junto com os átomos de carbono e/ou nitrogênio aos quais eles são ligados formam um carbociclo ou heterociclo de 4, 5 ou 6 membros;

cada ocorrência de R³ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila Ci-e; e

R⁴ é selecionado a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila Cl-6.

3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que:

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(a) hidrogênio;

(b) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três -OH;

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5/22 (c) cicloalquila C3-6, opcionalmente substituída com -OH;

(d) -(C=O)-(NH)_q-R^c, em que q é 0 ou 1; e R^c é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(i) hidrogênio, (ii) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três -OH, (iii) -O-alquila Ci-e, e (iv) uma heterociclila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio, (2) alquila Ci-e e (3) -OH;

(e) -S(O)₂-NH₂;

(f) -S(O)₂-alquila C1-4; e (g) uma heterociclila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i) halogênio, (ii) alquila Ci-6e (iii) oxo; e cada ocorrência de R^a e R^b é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila C1-4, opcionalmente substituída com -OH.

4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R é uma heterociclila de 5 ou 6 membros selecionada a partir do grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, piperidinila, pirrolidinila, triazolila e tiazolila;

em que a heterociclila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i) alquila Ci-e e (ii) oxo.

5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que cada ocorrência de R¹ é independentemente selecionada a partir do grupo

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6/22 consistindo em (a) hidrogênio e (b) halogênio.

6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que cada ocorrência de R² é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) -OH.
7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que cada ocorrência de R³ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila C1-4.
8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:

m é 1 ou 2; n é 1; e p é 0, 1 ou 2;

W é selecionado a partir de (a) -CR^aR^b- e (b) -NR^a-; em que cada ocorrência de R^a e R^b é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (i) hidrogênio e (ii) alquila C1-4;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(a) hidrogênio;

(b) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três -OH;

(c) cicloalquila C3-6, opcionalmente substituída com -OH;

(d) -(C=O)-(NH)_q-R^c, em que q é 0 ou 1; e R^c é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(i) hidrogênio, (ii) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três -OH, (iii) -O-alquila Ci-e, e (iv) uma heterociclila de 5 ou 6 membros selecionada a partir do grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, piperidinila, triazolila e tiazolila;

(e) -S(O)₂-NH₂;

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7/22 (f) -S(0)2-alquila C1-4; e (g) uma heterociclila de 5 ou 6 membros selecionada a partir do grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, piperidinila, pirrolidinila, triazolila e tiazolila;

cada ocorrência de R¹ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) halogênio;

cada ocorrência de R² é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) -OH;

ou alternativamente, dois grupos R² junto com o carbono ao qual eles são ligados formam uma cicloalquila C3-6OU heterociclo de 4, 5 ou 6 membros;

ou alternativamente, R² e R^a de W junto com os átomos de carbono e/ou nitrogênio aos quais eles são ligados formam um carbociclo ou heterociclo de 4, 5 ou 6 membros;

cada ocorrência de R³ é hidrogênio; e

R⁴ é selecionado a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila C1-4.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

em que:

m é 1, 2 ou 3; n é 1 ou 2; p é 0 ou 1;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(a) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i) -OH e (ii)

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8/22 halogênio, (b) cicloalquila C3-6, opcionalmente substituída com -OH, (c) -(C=O)-(NH)_q-R^c, em que q é 0 ou 1; e R^c é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(i) hidrogênio, (ii) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio, (2) -OH e (3) heterociclila, (iii) -O-alquila Ci-e, (iv) cicloalquila C3-6, opcionalmente substituída com -OH, e (v) uma heterociclila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio, (2) alquila Ci-6e (3) -OH;

(d) -S(O)2-NR^dR^e; cada um de R^d e R^eé independentemente hidrogênio ou alquila Ci-e;

(e) -S(O)2-alquila Ci-e; e (f) uma heterociclila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i) halogênio e (ii) alquila Ci-e;

R^a é selecionado a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila C1-6, opcionalmente substituída com -OH, cada ocorrência de R¹ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio, (b) halogênio e (c) alquila Ci-e;

cada ocorrência de R² é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio, (b) -OH e (c) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com -OH; e cada ocorrência de R³ é independentemente selecionada a partir do grupo

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9/22 consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila Ci-e.
10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que:

m é 1 ou 2; n é 1; p é 0 ou 1;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(a) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (i) -OH e (ii) halogênio, (b) -(C=O)-(NH)_q-R^c, em que q é 0 ou 1; e R^c é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(i) hidrogênio, (ii) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio e (2) -OH, (iii) cicloalquila C3-6, opcionalmente substituída com -OH, e (iv) uma heterociclila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio, (2) alquila Ci-6e (3) -OH;

(c) -S(O)₂-NH₂;

(d) -S(O)₂-alquila Ci-e; e (e) uma heterociclila de 5 ou 6 membros selecionada a partir de piridinila, pirimidinila, piperidinila, triazolila e tiazolila;

R^a é selecionado a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila C1-4, opcionalmente substituído com -OH;

cada ocorrência de R¹ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio, (b) halogênio e (c) alquila C1-4;

cada ocorrência de R² é independentemente selecionada a partir do grupo

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10/22 consistindo em (a) hidrogênio, (b) -OH e (c) alquila C1-4, opcionalmente substituída com -OH; e cada ocorrência de R³ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila C1-4.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

em que:

m é 1 ou 2;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(a) -(C=O)-(NH)_q-R^c, em que q é 0 ou 1; e R^c é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(i) hidrogênio, (ii) alquila C1-4, opcionalmente substituída com um a dois -OH, (iii) cicloalquila C3-6, opcionalmente substituída com -OH; e (b) -S(O)₂-NH₂; e (c) -S(O)₂-alquila C1-4;

cada ocorrência de R¹ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) halogênio; e cada ocorrência de R² é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) -OH.
12. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que:

m é 2;

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11/22

R é selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) -S(O)2-NH2, (b) -S(0)2CH₃, (c) -S(O)2-CH₂CH3 e (d) -S(O)₂-CH2CH2CH₃;

R¹ é selecionado a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio, (b) -F e (c) -Cl; e cada ocorrência de R² é hidrogênio.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

em que:

n é 1 ou 2; p é 0 ou 1; q é 0, 1 ou 2; r é 1 ou 2; t é 0, 1 ou 2;

W é N ou CR^a; contanto que quando W for N, p é 0;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(a) hidrogênio, (b) -(C=O)-R^c, em que R^c é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(i) hidrogênio, (ii) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio e (2) -OH, (iii) -O-alquila Ci-e, e (iv) uma heterociclila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio, (2) alquila Ci-6e (3) -OH;

(c) -S(O)2-NR^dR^e; cada um de R^d e R^eé independentemente hidrogênio ou

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12/22 alquila Ci-e; e (d) -S(0)2-alquila Ci-e;

cada ocorrência de R^a e R^b é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila Ci-e, opcionalmente substituído com -OH;

cada ocorrência de R¹ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) halogênio;

cada ocorrência de R² é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) -OH; e cada ocorrência de R³ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila Ci-e.
14. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que:

n é 1 ou 2; p é 0 ou 1; q é 0; r é 1 ou 2; t é 0, 1 ou 2;

W é N ou CR^a; contanto que quando W for N, p é 0;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(a) hidrogênio, (b) -(C=O)-R^c, em que R^c é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(i) hidrogênio, (ii) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio e (2) -OH, (iii) -O-alquila Ci-e, e (iv) uma heterociclila de 5 ou 6 membros selecionada a partir de piridinila, pirimidinila, piperidinila, pirrolidinila, triazolila e tiazolila;

(c) -S(O)₂-NH₂; e (d) -S(O)₂-alquila C1-4;

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13/22 cada ocorrência de R^a e R^b é hidrogênio;

cada ocorrência de R¹ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) halogênio;

cada ocorrência de R² é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) -OH; e cada ocorrência de R³ é hidrogênio.
15. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

R¹

em que:

r é 1 ou 2; t é 1 ou 2;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(a) hidrogênio;

(b) -(C=O)-R^c, em que R^c é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(i) hidrogênio, (ii) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio e (2) -OH, (iii) -O-alquila Ci-e, e (iv) uma heterociclila de 5 ou 6 membros selecionada a partir de piridinila, pirimidinila, piperidinila, pirrolidinila, triazolila e tiazolila;

(c) -S(O)₂-NH₂; e (d) -S(O)₂-alquila C1-4;

cada ocorrência de R^a e R^b é independentemente selecionada a partir do

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14/22 grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila C1-4;

cada ocorrência de R¹ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) halogênio; e cada ocorrência de R² é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) -OH.
16. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (le) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

em que:

n é 1 ou 2; p é 0 ou 1; r é 1 ou 2; t é 0, 1 ou 2;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(a) hidrogênio, (b) -(C=O)-R^c, em que R^c é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(i) hidrogênio, (ii) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio e (2) -OH, (iii) -O-alquila Ci-e, e (iv) uma heterociclila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio, (2) alquila Ci-6e (3) -OH;

(c) -S(O)2-NR^dR^e; cada um de R^d e R^eé independentemente hidrogênio ou alquila Ci-e; e (d) -S(O)2-alquila Ci-e;

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15/22 cada ocorrência de R^a e R^b é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila Ci-e, opcionalmente substituído com -OH;

cada ocorrência de R¹ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) halogênio;

cada ocorrência de R² é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) -OH; e cada ocorrência de R³ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) alquila Ci-e.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (If) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

em que:

r é 1 ou 2; t é 0, 1 ou 2;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(a) hidrogênio, (b) -(C=O)-R^c, em que R^c é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(i) hidrogênio, (ii) alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (1) halogênio e (2) -OH, (iii) -O-alquila Ci-e, e (iv) uma heterociclila de 5 ou 6 membros selecionado a partir de piridinila, pirimidinila, piperidinila, pirrolidinila, triazolila e tiazolila;

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16/22 (c) -S(O)₂-NH₂; e (d) -S(O)₂-alquila Ci-e;

cada ocorrência de R^a e R^b é hidrogênio;

cada ocorrência de R¹ é independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio e (b) halogênio; e cada ocorrência de R² é hidrogênio.
18. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em:

(S)-N-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-N'-hidróxi-4-(2(sulfamoilamino)etóxi)-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida, (S)-N-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-N'-hidróxi-4-((l-(2hidroxiacetil)azetidin-3-il)óxi)-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida, (S)-N-(2-((4-(N-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-N'hidroxicarbamimidoil)-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi)etil)acetamida, (S)-2-((4-(N-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien-7-il)-N'hidroxicarbamimidoil)-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi)-N-(2-hidroxietil)acetamida,

N-{2-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi]etil}-2-hidroxiacetamida,

N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{2[(metilsulfonil)amino]etóxi}-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida,

2-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi]-N-[(2S)-l-hidroxipropan-2il]acetamida,

2-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi]-N-[(2R)-l-hidroxipropan-2il]acetamida,

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17/22

2-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-l\Thidroxicarbamimidoil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi]-N-[(2S)-2hidroxipropil]acetamida,

2-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi]-N-[(2R)-2hidroxipropil]acetamida,

4-[2-(carbamoilamino)etóxi]-N-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il)N'-hidróxi-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida,

N-(2,3-diidroxipropil)-2-({4-[N-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il)N'-hidroxicarbamimidoil]-l,2,5-oxadiazol-3-il}óxi)acetamida,

2-[(4-{N-[(lS)-6-fluoro-2,3-diidro-lH-inden-l-il]-N'-hidroxicarbamimidoil}-

1.2.5- oxadiazol-3-il)óxi]-N-(2-hidroxietil)acetamida,

2-({4-[N-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il)-N'hidroxicarbamimidoil]-l,2,5-oxadiazol-3-il}óxi)-N-(2-hidróxi-2metilpropil)acetamida,

4-{2-[carbamoil(2-hidroxietil)amino]etóxi}-N-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-

1.3.5- trien-7-il)-N'-hidróxi-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida,

N-[(2R)-2,3-diidroxipropil]-2-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidroxicarbamimidoil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi]acetamida,

2-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi]acetamida,

4-[3-(carbamoilamino)propóxi]-N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5trien-7-il]-N'-hidróxi-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida,

2-({4-[N-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il)-N'hidroxicarbamimidoil]-l,2,5-oxadiazol-3-il}óxi)-N-(2-hidroxietil)-2metilpropanamida, (2R)-N-{2-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-l\TPetição 870190096013, de 25/09/2019, pág. 470/477

18/22 h idroxicarbamim id oil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi] etil}-2,3-d iid roxipropanamida,

4-[(azetidin-3-il)óxi]-N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'hidróxi-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida,

N-{2-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi]etil}-lH-l,2,4-triazol-3carboxamida,

2-({4-[N-(4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il)-N'hidroxicarbamimidoil]-l,2,5-oxadiazol-3-il}óxi)-N-(2-hidroxietil)propanamida,

N-[(lS)-6-fluoro-2,3-diidro-lH-inden-l-il]-N'-hidróxi-4-[2(sulfamoilamino)etóxi]-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida,

N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{[(3S)-l(hidroxiacetil)pirrolidin-3-il]óxi}-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida, (2S)-N-{2-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi]etil}-2,3-diidroxipropanamida,

N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'-hidróxi-4-[2(metilsulfonil)etóxi]-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida,

N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'-hidróxi-4-[2-(4H-

1.2.4- triazol-4-il)etóxi]-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida,

N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'-hidróxi-4-(3sulfamoilpropóxi)-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida,

N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{[l-(lH-

1.2.4- triazol-3-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida,

N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{[(3R)-lsulfamoilpirrolidin-3-il]óxi}-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida,

N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{[(3S)-lsulfamoilpirrolidin-3-il]óxi}-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida,

N-{2-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'

Petição 870190096013, de 25/09/2019, pág. 471/477
19/22 h idroxicarbamim idoil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi] etiljpropanamida,

N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'-hidróxi-4-(2sulfamoiletóxi)-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida,

N-{l-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi]-2-metilpropan-2-il}-2hidroxiacetamida,

N-{cis-3-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi]ciclobutil}acetamida,

N-{trans-3-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi]ciclobutil}acetamida,

N-{cis-3-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi]ciclobutil}-2-hidroxiacetamida,

N-{l-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi]-3-hidroxipropan-2-il}acetamida,

N-{(2S)-2-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi]propil}acetamida, {2-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi]etil}carbamato de metila,

4-{[cis-3-(carbamoilamino)ciclobutil]óxi}-N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa- l,3,5-trien-7-il]-N'-hidróxi-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida,

N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{[cis-3(sulfamoilamino)ciclobutil]óxi}-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida,

N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{2-[(3R)-3hidroxipirrolidin-l-il]-2-oxoetóxi}-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida,

N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{2-[(3S)-3hidroxipirrolidin-l-il]-2-oxoetóxi}-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida,

N-{(2S)-2-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'

Petição 870190096013, de 25/09/2019, pág. 472/477
20/22 hidroxicarbam imidoil}-l,2,5-oxad iazol-3-il)óxi]propil}-2-hidroxiacetamida,

N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{[l-(lhidroxiciclopropano-l-carbonil)azetidin-3-il]óxi}-l,2,5-oxadiazol-3carboxi mid a mid a,

N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'-hidróxi-4-({l-[(2S)-2hidroxipropanoil]azetidin-3-il}óxi)-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida,

N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'-hidróxi-4-[(lsulfamoilpiperidin-4-il)óxi]-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida,

N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{[l(hidroxiacetil)piperidin-4-il]óxi}-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida,

N-{(2R)-l-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi]-3-hidroxipropan-2-il}acetamida,

N-{(2S)-l-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi]-3-hidroxipropan-2-il}acetamida,

N-{(2S)-3-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi]-2-hidroxipropil}acetamida,

N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{[(2S)-l(hidroxiacetil)azetidin-2-il]metóxi}-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida,

N-{(2S)-2-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi]-3-hidroxipropil}acetamida,

N-{trans-3-[(4-{N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'hidroxicarbamimidoil}-l,2,5-oxadiazol-3-il)óxi]ciclobutil}-2-hidroxiacetamida,

4-{[trans-3-(carbamoilamino)ciclobutil]óxi}-N-[(7S)-4fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'-hidróxi-l,2,5-oxadiazol-3carboximidamida,

N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{[(2R)-l(hidroxiacetil)pirrolidin-2-il]metóxi}-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida,

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21/22

N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0] octa-l,3,5-trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{[l(hidroxiacetil)azetidin-3-il]metóxi}-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida, e

N-[(7S)-4-fluorobiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]-N'-hidróxi-4-{[(3R)-l(hidroxiacetil)pirrolidin-3-il]óxi}-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida.

19. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um carreador inerte e um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

20. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno associados a IDO.

21. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 em combinação com um outro agente anticâncer, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou transtorno associados a IDO.
22. Uso de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que a doença ou transtorno associados a IDO é um câncer, infecção viral, infecção por HCV, depressão, transtornos neurodegenerativos, trauma, catarata relacionada à idade, transplante de órgãos, e doenças autoimunes.
23. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer do cólon, pâncreas, mama, próstata, pulmão, cérebro, ovário, colo do útero, testículos, renal, cabeça e pescoço, linfoma, leucemia, e melanoma.
24. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para uso em medicina.
25. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo

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22/22 fato de que compreende um ou mais elementos descritos no pedido de patente.