BR112019019645A2 - derivados de ácido 3-amino-1-propanossulfônico enriquecidos por isótopo e usos dos mesmos - Google Patents

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Abstract

são fornecidos compostos de fórmula (i) (i) enriquecidos por isótopo e sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres dos mesmos, bem como, composições farmacêuticas dos mesmos e métodos de uso dos mesmos para prevenção e tratamento de doenças relacionadas a amiloide-¿, tal como doença de alzheimer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE ÁCIDO 3-AMINO-1-PROPANOSSULFÔNICO ENRIQUECIDOS POR ISÓTOPO E USOS DOS MESMOS.
REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS [001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade ao Pedido Chinês no. 201710168819.2 depositado em 21 de março de 2017, Pedido Norte-americano no. 62/479.875 depositado em 31 de março de 2017, e Pedido Norte-americano no. 15/476.255 depositado em 31 de março de 2017, a íntegra de cada um dos quais é por meio deste incorporada por referência.
CAMPO [002] A presente invenção refere-se ao ácido 3-amino-1-propanossulfônico enriquecido por isótopo (3APS) e derivados, composições do mesmo, e métodos de uso do mesmo em pedidos terapêuticos, tais como, a prevenção e tratamento de doença de Alzheimer. ANTECEDENTES [003] A doença de Alzheimer (DA) é uma doença degenerativa progressiva do cérebro associada principalmente ao envelhecimento. A prevalência de DA nos Estados Unidos em 2000 foi de aproximadamente 4,5 milhões. Estima-se que aproximadamente um em cada dez indivíduos com mais de 65 anos e quase metade daqueles com mais de 85 anos são afetados pela DA. Aproximadamente 360.000 pacientes serão diagnosticados com DA a cada ano nos Estados Unidos.
[004] A apresentação clínica da AD é caracterizada pela perda de memória, cognição, raciocínio, julgamento e orientação. À medida que a doença progride, as habilidades motoras, sensoriais e linguísticas também são afetadas até que haja comprometimento global das múltiplas funções cognitivas. Essas perdas cognitivas ocorrem gradualmente, mas geralmente levam a um comprometimento severo e eventual morte no intervalo de quatro a doze anos.
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2/86 [005] A doença de Alzheimer (AD) é caracterizada por duas observações patológicas principais no cérebro: emaranhados neurofibrilares e placas amiloides beta (ou neuríticas), constituídas predominantemente por um agregado de um fragmento peptídico conhecido como Αβ. Indivíduos com DA exibem depósitos beta-amiloides característicos no cérebro (placas beta amiloides) e em vasos sanguíneos cerebrais (angiopatia beta amiloide), bem como emaranhados neurofibrilares. Os emaranhados neurofibrilares ocorrem não apenas na doença de Alzheimer, mas também em outros distúrbios indutores de demência.
[006] O ácido 3-amino-1-propanossulfônico (também conhecido como 3APS, Tramiprosato, e Alzhemed™) é um produto candidato a pesquisa promissor para o tratamento da doença de Alzheimer. 3APS foi o indivíduo de ensaios clínicos de Fase III na América do Norte e Europa (Wright, T.M., Drugs of Today (2006), 42 (5): 291-298). Os resultados destes estudos clínicos foram publicados (Journal of Nutrition, Health & Aging (2009), 13(6), 550-557; Journal of Nutrition, Health & Aging (2009), 13(9), 808-812; Archives of Medical Science (2011), 7(1), 102-111; Journal of Alzheimers Disease (2016), 50(3), 807-816; Aging: Clinical and Experimental Research (2012), 24(6), 580-587).
[007] Acredita-se que 3APS atue reduzindo a agregação amiloide, deposição e/ou carga de amiloide no cérebro através da sua ligação ao péptido Αβ solúvel. É sabido que o 3APS é metabolizado tanto in vitro como in vivo (Patente dos Estados Unidos No. 8.748.656). O 3APS é extensivamente metabolizado in vivo para produzir três metabolites em potencial: ácido 2-carboxietanossulfônico, ácido 3-hidróxi-1 propanossulfônico, e ácido 3-acetilamino-1-propansulfônico. O único maior metabólito de 3APS produzido em camundongos, ratos, cães, e humanos é o ácido 2-carboxietanossulfônico. Este metabolismo de 3APS tem efeito significativo no seu perfil farmacocinético e de acordo
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3/86 com a sua eficácia farmacêutica. Para aumentar a eficácia terapêutica do 3APS, foram feitas tentativas para aumentar a biodisponibilidade global, por exemplo, aumentando a estabilidade ou reduzindo o metabolismo. Uma dessas abordagens é a utilização de profármacos e derivados de 3APS que gerarão 3APS in vivo após administração a um indivíduo (veja, por exemplo, Patente dos Estados Unidos No. 8.748.656 e Publicação de Pedido Internacional PCT No. WO 2015/143447, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência em sua totalidade).
[008] Substâncias estranhas, incluindo compostos e outros agentes terapêuticos, são frequentemente metabolizadas, para facilitar a sua eliminação do corpo. Por exemplo, várias enzimas, tais como, as enzimas do citocromo P450, esterases, proteases, redutases, desidrogenases, transaminases, e monoamina oxidases, podem reagir com substâncias estranhas e catalisar sua conversão a metabólitos mais polares para excreção renal. Os metabólitos resultantes podem ter perfis farmacocinéticos, farmacodinâmicos, e de toxicidade aguda e de longo prazo substancialmente diferentes em relação aos compostos origem.
[009] Tais reações metabólicas frequentemente envolvem a oxidação de uma ligação carbono-hidrogênio a um carbono-oxigênio ou uma ligação-π carbono-carbono. A resistência da ligação carbonohidrogênio é diretamente proporcional ao valor absoluto da energia vibracional do estado fundamental da ligação. Essa energia vibracional depende da massa dos átomos que formam a ligação e aumenta quando a massa de um ou ambos os átomos preparando a ligação aumenta. Como 0 deutério (D) tem duas vezes a massa de prótio (1H), uma ligação carbono-deutério (C-D) é mais forte que a correspondente ligação carbono-prótio (C-1H). Se uma ligação C-1H é quebrada durante uma etapa determinante de taxa de uma reação metabólica, então a
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4/86 substituição de um deutério por esse prótio causará uma diminuição na taxa de reação.
[0010] Deutério é um isótopo estável e não radioativo de hidrogênio que tem aproximadamente duas vezes a massa de prótio, que é o mais comum isótopo de hidrogênio. Deuteração de produtos farmacêuticos para melhorar farmacocinéticos e farmacodinâmicos foi demonstrada anteriormente. Por exemplo, SD-809, um fármaco deuterado (deutetrabenazina), tem sido usado para o tratamento da doença de Huntington. Tal enriquecimento por isótopo pode potencialmente afetar o metabolismo de um agente terapêutico, a liberação de profármacos e derivados, a absorção e/ou depuração, alterando significativamente o perfil farmacocinético do agente.
SUMÁRIO [0011] É um objetivo da presente invenção melhorar, pelo menos, algumas das deficiências presentes na técnica anterior. Modalidades da presente tecnologia foram desenvolvidas com base na apreciação dos inventores de que é necessário aumentar a eficácia terapêutica de 3APS, por exemplo, aumentando a biodisponibilidade, a estabilidade e/ou reduzindo o metabolismo do composto. Estas e outras necessidades podem ser satisfeitas pela descrição aqui dos derivados do ácido 3-amino-1-propanossulfônico enriquecido por isótopo (3APS) e/ou profármacos, composições farmacêuticas e usos dos mesmos para tratar vários distúrbios relacionados com Αβ.
[0012] Em um primeiro aspecto amplo, são fornecidos compostos de Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres dos mesmos:
r1r2x—cr2—ch2—ch2—so3h (l) onde: R1 e R2 são independentemente um hidrogênio de abundância natural ou um grupo de proteção que é de abundância natural ou enri
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5/86 quecido por isótopo, o grupo de proteção sendo selecionado de grupos acila, carbonila, tiocarbonila, e carbamoíla; X é um nitrogênio de abundância natural, um nitrogênio enriquecido por 15N (15N) ou uma combinação dos mesmos; e R é um hidrogênio de abundância natural, um deutério (D) ou uma combinação dos mesmos; contanto que R1, R2, X e R não sejam todos átomos de abundância natural (em outras palavras, quando R1 e R2 são átomos de abundância natural, X e R não são ambos átomos de abundância natural, isto é, R não é um hidrogênio de abundância natural quando X for um nitrogênio de abundância natural. Em outras palavras, quando R1 e R2 são ambos átomos de abundância natural ou ambos compreendem pelo menos um átomo de abundância natural, somente um de X e R é um átomo de abundância natural: se X for um nitrogênio de abundância natural, em seguida R é D; se R for H, em seguida X é 15N). Em algumas modalidades, R é um hidrogênio de abundância natural e X é 15N. Em algumas modalidades, R é D e X é um nitrogênio de abundância natural. Em algumas modalidades, R é D e X é 15N. Em algumas modalidades, quando X e R são átomos de abundância natural, R1 e R2 não são átomos de abundância natural ou não compreendem somente átomos ou grupos de proteção de abundância natural (isto é, pelo menos um de R1 e R2 é enriquecido por isótopo). Em uma modalidade de Fórmula (I), R1 é um resíduo de aminoácido com ou sem enriquecimento por isótopo e R2 é um hidrogênio de abundância natural.
[0013] Em uma modalidade de Fórmula (I), R é um hidrogênio de abundância natural; X é um nitrogênio de abundância natural; e pelo menos um átomo em R1 e/ou R2 não é de abundância natural.
[0014] Em um segundo aspecto amplo, são fornecidos compostos de Fórmula II, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres dos mesmos:
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6/86 h2x—cr2—ch2—ch2—so3h (II) onde X é um nitrogênio de abundância natural, um nitrogênio enriquecido por isótopo N-15 (também referido aqui como nitrogênio enriquecido por 15N ou 15N) ou uma combinação dos mesmos, e R é um hidrogênio de abundância natural, um deutério (D) ou uma combinação dos mesmos, contanto que X e R não sejam ambos átomos de abundância natural no mesmo momento (em outras palavras, R não é um hidrogênio de abundância natural quando X for um nitrogênio de abundância natural, por exemplo, quando X for um nitrogênio de abundância natural, R é D). Em algumas modalidades, R é um hidrogênio de abundância natural e X é 15N. Em algumas modalidades, R é D e X é um nitrogênio de abundância natural. Em algumas modalidades, R é D e X é 15N.
[0015] Em um terceiro aspecto amplo, são fornecidos compostos de Fórmula III, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres dos mesmos:
R3—Y XH—CR2—CH2—CH2—SO3H
II z (III) onde X e R são como definido acima; Y é um carbono de abundância natural, um carbono enriquecido por 13C (13C) ou uma combinação dos mesmos; Z é um enxofre, um oxigênio de abundância natural, um oxigênio enriquecido por 18O (18O), um oxigênio enriquecido por 17O (17O) ou uma combinação dos mesmos; e R3 é um grupo de substituição selecionado de alquila, arila, amino alquila, amino arilalquila, heterociclila, alcoxila, alquiltio, alquilamino, aciloxila, e tioaciloxila substituídos ou não substituídos; contanto que pelo menos um de X, R, Y e Z não seja um átomo de abundância natural. Em algumas modalidades, R não é um hidrogênio de abundância natural quando X for um nitrogênio de abundância natural.
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7/86 [0016] Em uma modalidade de Fórmula (III), R3, Y, e Z tomados juntos formam um grupo acila conectado a X, formando uma ligação de amida. Em outra modalidade, R3 é um resíduo de aminoácido e R3, Y, e Z tomados juntos formam um grupo acila conectado a X, o grupo acila sendo derivado de um aminoácido. O aminoácido pode ser um Laminoácido, um D-aminoácido, ou uma mistura de formas L e D. O aminoácido pode ser um aminoácido natural ou não natural. Em uma modalidade particular, o aminoácido é um L-aminoácido. Em uma modalidade, o aminoácido é um L-aminoácido de ocorrência natural.
[0017] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos de Fórmulas IV e V, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres dos mesmos:
R4—CH—C*—XH—CD2—CH2—CH2—SO3H
I II NH2 o* (IV)
R4—CH—c*—15NH—CH2—CH2—CH2—SO3H
I II
NH2 o* (V) onde R4 é uma cadeia lateral de um aminoácido natural ou não natural; O* é um átomo de oxigênio de abundância natural, um oxigênio enriquecido por 18O (18O), um oxigênio enriquecido por 17O (17O) ou uma combinação dos mesmos; e C* é um átomo de carbono de abundância natural, um carbono enriquecido por 13C (13C) ou uma combinação dos mesmos. O correspondente aminoácido pode ser um L-aminoácido, um D-aminoácido, ou uma mistura de formas L e D. O correspondente aminoácido pode ser um aminoácido natural ou não natural.
[0018] Em outra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmula VI, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres dos mesmos:
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8/86
R4—CH—C#—NH—CH2—CH2—CH2—SO3H
I II
NH2 0# (VI) onde R4 é uma cadeia lateral de um aminoácido natural ou não natural; O# é um átomo de oxigênio de abundância natural, um oxigênio enriquecido por 18O (18O), um oxigênio enriquecido por 17O (17O) ou uma combinação dos mesmos; e C# é um átomo de carbono de abundância natural, um carbono enriquecido por 13C ou uma combinação dos mesmos; contanto que O# e C# não sejam ambos átomos de abundância natural (em outras palavras, pelo menos um de O# e C#é um átomo enriquecido por isótopo, ou pelo menos um de O# e C#não é um átomo de abundância natural). O correspondente aminoácido pode ser um Laminoácido, um D-aminoácido, ou uma mistura de formas L e D. O correspondente aminoácido pode ser um aminoácido natural ou não natural.
[0019] Compostos em que todos os átomos ou elementos na estrutura são em sua abundância natural (compostos enriquecidos por não isótopo) não são abrangidos pela presente invenção.
[0020] Em algumas modalidades, 0 composto de Fórmula (I), (III), (IV), (V), ou (VI) não é ácido N-acetil-3-amino-1-propanossulfônico.
[0021] Compostos fornecidos aqui, por exemplo, compostos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), ou (VI), podem ser enriquecidos por um ou mais isótopo. Qualquer isótopo farmaceuticamente aceitável ou estável pode ser usado para enriquecer um composto da invenção. Por exemplo, um composto enriquecido por isótopo pode compreender D (2H), 13C, 15N, 17O, e/ou 18O.
[0022] Em algumas modalidades, 0 composto enriquecido por isótopo de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), ou (VI) é um composto mostrado na Tabela 1, Tabela 2, Tabela 3, ou Tabela 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, quelante, hidrato, solvato, estereoisômero,
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9/86 ou forma polimórfica do mesmo.
Tabela 1. Ácido 3,3-djdeutérío-3-amjno-1-propanossulfônjco, ácido 15N-3-amino-1-propanossulfônico e derivados selecionados.
Figure BR112019019645A2_D0001
Tabela 2. Exemplos de profármacos de ácido 3-amino-1propanossulfônico M-(18O- e 17O-aminoacilado).
Figure BR112019019645A2_D0002
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10/86
Figure BR112019019645A2_D0003
Tabela 3. Exemplos de profármacos de ácido /V-(1-13C-aminoacil)-
3-amino-1-propanossulfônico e profármacos enriquecidos por isótopo selecionados.
No. Estrutura No. Estrutura
23 O II x. ^so3h 1 H 3 nh2 28 I O II D2 2ÍC. /C. ηρ ---^SO3H nh2
24 O II HO^ ^SO3H I h nh2 29 I 18O D2 ' ^so3h j H nh2
25 1 0 li JL Jc\ ' ^SO3H nh2 30 I 17O D2 .zk ' ^so3h i H nh2
26 0 II ÍI ΊΓ ^SO3H í T I H U. NH2 31 I 18O II ' ^SO3H i H nh2
27 0 II N. /c\ ιΓ ΊΓ ^hF xso3h < J T H HN^ ” 32 I 18O ΛΑ^/>< 15n so3h Ϊ H nh2
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Tabela 4. Exemplos de ácido 3-(cisteinjlamjno)-1-propanossul· fônico enriquecido por isótopo.
No. Estrutura No. Estrutura
33 O d2 HS^ ^SO3H nh2 38 180 D2 HS^ ^SO3H nh2
34 O 1 H 3 nh2 39 180 í H nh2
35 0 II HS^ ^SO3H i H nh2 40 O II HS^ ^SO3H I h nh2
36 180 1 h nh2 41 o II hs^ ηρ 15t\r ' ^so,h i H nh2
37 170 1 H nh2 42 18q II HS^ ^SO3H nh2
[0023] Em uma modalidade, o composto enriquecido por isótopo é ácido 3-(acilamino)-3,3-dideutério-1-propanossulfônico ou ácido 3(acil(15N-amino))-1-propanossulfônico, onde o grupo acila é selecionado de arginila, aspartila, asparigila, cistila, cisteinila, glutamila, glutaminila, glicila, isoleucila, leucila, lisila, metionila, prolila, selenocistila, treonila, triptofanila, tirosila, e 4-hidróxi-isoleucila; ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, quelante, hidrato, solvato, estereoisômero, ou forma polimórfica dos mesmos.
[0024] Em outra modalidade, o composto enriquecido por isótopo é ácido 3-((1-13C-acil)amino)-1-propanossulfônico, ácido 3-((1-18Oacil)amino)-1-propanossulfônico, ou ácido 3-((1 -17O-acil)amino)-1-propanossulfônico, onde o grupo acila é selecionado de arginila, aspartila, asparigila, cistila, cisteinila, glutamila, glutaminila, glicila, isoleucila, leucila, lisila, metionila, prolila, selenocistila, treonila, triptofanila, tirosi
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12/86 la, e 4-hidróxi-isoleucila; ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, quelante, hidrato, solvato, estereoisômero, ou forma polimórfica dos mesmos.
[0025] Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção são em suas formas de ácido ou base originais, tal como ácido amino sulfônico. Em outras modalidades, os compostos da presente invenção abrangem outras formas farmaceuticamente aceitáveis ou a forma original, tal como, sal inorgânico, sal orgânico, éster, quelante, hidrato, ou solvato. A invenção também abrange diferentes formas polimórficas de compostos de acordo com Fórmulas I a VI e Tabelas 1 a
4.
[0026] Sem querer ser limitado pela teoria, acredita-se que os derivados enriquecidos por isótopo e/ou profármacos de 3APS, podem melhorar a eficácia terapêutica de 3APS, melhorando a sua biodistribuição terapêutica e/ou perfis farmacocinéticos, por exemplo, aumentando a biodisponibilidade do composto, reduzindo o metabolismo do composto, aumentando a estabilidade do composto e/ou alterando a taxa de liberação de 3APS de um profármaco.
[0027] De acordo com outro aspecto amplo, são fornecidos métodos para aumentar a eficácia terapêutica de 3APS compreendendo administrar a um indivíduo, preferivelmente um indivíduo humano, uma quantidade eficaz de um derivado de 3APS enriquecido por isótopo como descrito aqui, ou um profármaco que libera um derivado de 3APS enriquecido por isótopo no indivíduo.
[0028] Em algumas modalidades de métodos fornecidos aqui, o composto é um composto de qualquer uma das Fórmulas (I) - (VI) como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades de métodos fornecidos aqui, o composto é um composto de qualquer uma das Fórmulas (I) - (VI) como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o
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13/86 composto não é ácido N-acetil-3-amino-1-propanossulfônico.
[0029] De acordo com um aspecto, são fornecidos compostos e composições que produzirão ou gerarão 3APS ou 3APS enriquecido por isótopo após administração a um indivíduo. Tais compostos, composições farmacêuticas contendo tais compostos, e métodos empregando tais compostos e composições no tratamento de várias condições e doenças relacionadas com amiloide-β, tal como doença de Alzheimer são fornecidos aqui.
[0030] Em outro aspecto amplo, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo um composto de qualquer uma das Fórmulas l-VI, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo um composto de qualquer uma das Fórmulas l-VI, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que o composto não é ácido N-acetil-3-amino-1-propanossulfônico.
[0031] Em algumas modalidades, compostos de Fórmulas (I) - (VI) podem agir para aumentar a eficácia terapêutica de 3APS em um indivíduo, quando comparados à administração de 3APS que não é enriquecido por isótopo (isto é, em que todos os átomos no composto de 3APS são em sua abundância natural). Em algumas modalidades, compostos de Fórmulas (I) - (VI) podem agir para aumentar a biodisponibilidade de 3APS, o AUC de 3APS, os níveis cerebrais de 3APS, os níveis de CSF de 3APS , O Cmax de 3APS , O Tmax de 3APS, a estabilidade de 3APS, a biodistribuição terapêutica de 3APS, e/ou a bioabsorção de 3APS em um indivíduo, quando comparados à administração de 3APS que não é enriquecido por isótopo. Em algumas modali
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14/86 dades, o nível terapêutico eficaz de 3APS em um tecido humano selecionado, tal como, cérebro ou CSF é aumentado após administração de um composto de qualquer das Fórmulas (I) - (VI), quando comparado à administração de 3APS que não é enriquecido por isótopo. Em algumas modalidades, compostos de Fórmulas (I) - (VI) podem agir para reduzir o metabolismo de 3APS em um indivíduo, quando comparados à administração de 3APS que não é enriquecido por isótopo. Em algumas modalidades, compostos de Fórmulas (I) - (VI) podem agir para reduzir os efeitos colaterais de 3APS em um indivíduo, quando comparados à administração de 3APS que não é enriquecido por isótopo.
[0032] Em algumas modalidades, compostos de Fórmulas (I) - (VI) e composições dos mesmos são usados para prevenir ou tratar uma condição ou diença relacionada à amiloide-β, tal como doença de Alzheimer em um indivíduo. Em algumas modalidades, compostos de Fórmulas (I) - (VI) inibem deposição de amiloide-β, oligomerização, e/ou toxicidade, e/ou melhoram parâmetros clínicos associados com uma condição ou doença relacionada à amiloide-β (tal como, performance sobre testes cognitivos).
[0033] Em algumas modalidades, administração de compostos e composições da invenção pode melhorar a biodistribuição terapêutica de 3APS no indivíduo quando comparada à administração da mesma dose molar equivalente de 3APS não enriquecido por isótopo ou um profármaco não enriquecido por isótopo de 3APS. Por exemplo, a biodisponibilidade de 3APS pode ser melhorada, a estabilidade de 3APS pode ser melhorada, o metabolismo de 3APS pode ser reduzido, ou a taxa de liberação de 3APS de um profármaco pode ser melhorada, quando comparados à administração da mesma dose molar equivalente de 3APS não enriquecido por isótopo ou um profármaco não enriquecido por isótopo de 3APS. Em uma modalidade, o AUC oral de
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3APS no indivíduo é melhorado (por exemplo, aumentada por pelo menos cerca de 2%, cerca de 5%, cerca de 10%, ou cerca de 20%), quando comparado ao AUC oral após administração da mesma dose molar equivalente de 3APS não enriquecido por isótopo ou um profármaco não enriquecido por isótopo de 3APS.
[0034] Em outro aspecto, são fornecidos kits para tratar uma doença relacionada com amiloide-β em um indivíduo em necessidade dos mesmos, compreendendo um composto (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica, como descrito aqui; opcionalmente um ou mais componentes adicionais, tais como, ácidos, bases, agentes de tamponamento, sais inorgânicos, solventes, antioxidantes, conservantes, ou quelantes de metal; e instruções para uso dos mesmos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0035] A patente ou arquivo de pedido contém pelo menos uma figura executada em cores. Cópias desta patente ou publicação de pedido de patente com desenho(s) colorido(s) serão fornecidas pelo Office mediante solicitação e pagamento da taxa necessária.
[0036] Para melhor compreensão da invenção e para mostrar com mais clareza como esta pode ser efetivada, referência agora será feita por meio de exemplo às figuras anexas, que ilustram aspectos e características de acordo com as modalidades da presente invenção, e em que:
[0037] FIG. 1 mostra curvas de tempo-concentração plasmática do composto após uma administração oral de 3APS (não enriquecido por isótopo), composto 1, e composto 4, incluindo a curva de tempoconcentração de composto 4 no mesmo experimento. Curvas marcadas com -♦-, --, e -A- representam concentração de fármaco de plasma após administração de 3APS (de abundância natural), composto 1 e composto 4, respectivamente; e a curva marcada com -x
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16/86 representa concentração de profármaco de plasma após administração de composto 4. A figura mostra que na dose oral mol-equivalente, o composto enriquecido por isótopo 1 tinha um perfil metabólico retardado e uma exposição melhorada comparado ao 3APS, enquanto composto 4 demonstrou melhora ainda maior de exposição de fármaco.
[0038] FIG. 2 mostra a concentração plasmática do metabólito (M, ácido 2-carbóxi-1-etanossulfônico) após uma administração oral de 3APS não enriquecido por isótopo (3APS de abundância natural), composto 1, e composto 4, respectivamente. Curvas marcadas com e -A- representam 3APS (de abundância natural), composto 1, e composto 4, respectivamente. Todos os compostos foram administrados em uma dose molar equivalente (0,72 mmol/kg).
[0039] FIG. 3 mostra as imagens cerebrais de camundongos APP/PS1 tratados com dose baixa e elevada e tratados com solução salina. O cérebro de animal de tipo selvagem tratado com solução salina (canto superior esquerdo) é a imagem de fundo. O painel superior direito é a imagem cerebral do mouse APP/PS1 tratado com solução salina (controle), com quantidade significativa de placa amiloide acumulada em toda a área da fatia. O painel inferior esquerdo mostra a imagem cerebral do camundongo APP/PS1 tratado com composto 4 em uma dose baixa (170 mg/kg). O painel inferior direito mostra a imagem cerebral do camundongo APP/PS1 tratado com composto 4 em dose alta (340 mg/kg).
[0040] FIG. 4 mostra um gráfico que apresenta a dependência temporal das curvas para porcentagem de captação de radioatividade por grama (ID%/g) no cérebro após injeção de 18F-AV45. Linha azul com diamante: animais tipo selvagem tratados com solução salina (WT + solução salina); linha vermelha com quadrado: Controle de APP/PS1 (camundongos APP/PS1 tratados com solução salina); linha cinza com
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17/86 triângulo: camundongo APP/PS1 tratado com composto 4 em uma dose baixa (170 mg/kg); linha verde com círculo: camundongo APP/PS1 tratado com composto 4 em dose alta (340 mg/kg). Como indicado pelo gráfico, os animais de tratados com composto 4 apresentaram baixa captação de radioatividade no cérebro de forma dose-dependente. DESCRIÇÃO DETALHADA [0041] De modo a proporcionar uma compreensão clara e consistente dos termos usados na presente especificação, são apresentadas abaixo algumas definições. Além disso, a menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos como usados aqui têm o mesmo significado que o comumente entendido por alguém versado na técnica a qual esta invenção pertence.
[0042] O uso da palavra um, uma (a) ou um, uma (an) quando usada em conjunto com o termo compreendendo nas reivindicações e/ou na especificação pode significar um, uma (one), mas também é consistente com o significado de um ou mais, pelo menos um, e um ou mais de um. Similarmente, a palavra outro pode significar pelo menos um segundo ou mais.
[0043] Como usado nesta especificação e reivindicação (ões), as palavras compreendendo (e qualquer forma de compreendendo, tal como compreende e compreendem), tendo (e qualquer forma de tendo, tal como tem e têm), incluindo (e qualquer forma de incluindo, tal como inclui e incluem) ou contendo (e qualquer forma de contendo, tal como contém e contêm), são inclusivas ou abertas e não excluem elementos não recitados adicionais ou etapas de processo.
[0044] O termo cerca de é usado para indicar que um valor inclui uma variação inerente de erro para o dispositivo ou o método sendo empregado para determinar o valor.
[0045] O termo derivado como usado aqui, é entendido como
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18/86 sendo uma substância similar em estrutura a outro composto mas diferindo em algum detalhe estrutural ligeiro.
[0046] A presente descrição refere-se a alguns termos químicos e abreviações usadas por aqueles versados na técnica. No entanto, definições de termos selecionados são fornecidas para maior clareza e consistência.
[0047] Como usado aqui, o termo alquila refere-se um hidrocarboneto saturado tendo de um a doze átomos de carbono, incluindo grupos alquila cíclicos, ramificados e lineares. Exemplos de grupos alquila incluem, sem limitação, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, isopropila, terc-butila, sec-butila, isobutila, ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclooctila, e similares. O termo alquila inclui tanto grupos alquila não substituídos quanto grupos alquila substituídos. O termo Ci-Cnalquila, em que n é um número inteiro de 2 a 12, refere-se a um grupo alquila tendo de 1 ao número n indicado de átomos de carbono. Resíduos de alquila podem ser substituídos ou não substituídos. Em algumas modalidades, por exemplo, alquila pode ser substituída por hidroxila, amino, carboxila, éster carboxílico, amida, carbamato, ou aminoalquila.
[0048] Como usado aqui, o termo acíclico refere-se a uma porção orgânica sem um sistema de anel. O termo grupo alifático inclui porções orgânicas caracterizadas por cadeias lineares ou ramificadas, tipicamente tendo entre 1 e 15 átomos de carbono. Os grupos alifáticos incluem grupos alquila não cíclicos, grupos alquenila, e grupos alquinila.
[0049] Como usado aqui, o termo alquenila refere-se a hidrocarboneto não saturado tendo de dois a doze átomos de carbono, incluindo grupos alquenila não aromáticos, cíclicos, lineares e ramificados, e compreendendo entre uma a seis ligações duplas carbono-carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem, sem limitação, vinila, allila, 1
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19/86 propen-2-ila, 1-buten-3-ila, 1-buten-4-ila, 2-buten-4-ila, 1-penten-5-ila,
1,3-pentadien-5-ila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, etilciclopentenila, etilciclo-hexenila, e similares. O termo alquenila inclui tanto grupos alquenila não substituídos quanto grupos alquenila substituídos. O termo C2-Cnalquenila, em que n é um número inteiro de 3 a 12, refere-se a um grupo alquenila tendo de 2 ao número n indicado de átomos de carbono.
[0050] Como usado aqui, o termo alquinila refere-se a hidrocarboneto não saturado tendo de dois a doze átomos de carbono, incluindo grupos alquinila lineares, ramificados, e cíclicos não aromáticos, e compreendendo entre uma a seis ligações triplas carbono-carbono. Exemplos de grupos alquinila incluem, sem limitação, etinila, 1-propin-
3-ila, 1-butin-4-ila, 2-butin-4-ila, 1-pentin-5-ila, 1,3-pentadi-in-5-ila, e similares. O termo alquinila inclui tanto grupos alquinila não substituídos e grupos alquinila substituídos. O termo C2-Cnalquinila, em que n é um número inteiro de 3 a 12, refere-se a um grupo alquinila tendo de 2 ao número n indicado de átomos de carbono.
[0051] A menos que o número de carbonos seja de outro modo especificado, inferior como em alifático inferior, alquila inferior, alquenila inferior, e alquilnila inferior, como usado aqui significa que a porção tem pelo menos um (dois para alquenila e alquinila) e igual ou menos do que 6 átomos de carbono.
[0052] Os termos cicloalquila, alicíclico, carbocíclico e expressões equivalentes referem-se a um grupo compreendendo um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado em um sistema de anel carbocíclico único, espiro (dividindo um átomo), ou fundido (dividindo pelo menos uma ligação) tendo de três a quinze membros de anel. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopenten-1-ila, ciclopenten-2-ila, ciclopenten-3-ila, ciclo-hexila, ciclo-hexen-1-ila, ciclo-hexen-2-ila, ciclo
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20/86 hexen-3-ila, ciclo-heptila, biciclo[4,3,0]nonanila, norbornila, e similares. O termo cicloalquila inclui tanto grupos cicloalquila não substituídos quanto grupos cicloalquila substituídos. O termo Cs-Cncicloalquila, em que n é um número inteiro de 4 a 15, refere-se a um grupo cicloalquila tendo de 3 ao número n indicado de átomos de carbono na estrutura de anel. A menos que o número de carbonos seja de outro modo especificado, grupos cicloalquila inferiores como aqui usado, têm pelo menos 3 e igual ou menos do que 8 átomos de carbono em sua estrutura de anel.
[0053] Os resíduos de cicloalquila podem ser saturados ou contêm uma ou mais ligações duplas dentro do sistema de anel. Em particular, eles podem ser saturados ou contêm uma ligação dupla dentro do sistema de anel. Em resíduos de cicloalquila não saturados, as ligações duplas podem estar presentes em quaisquer posições adequadas. Os resíduos de monocicloalquila são, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila, ciclododecila ou ciclotetradecila, que podem também ser substituídos, por exemplo, por C1-4 alquila. Exemplos de resíduos de cicloalquila substituídos são 4-metilciclo-hexila e 2,3-dimetilciclopentila. Exemplos de estruturas origens de sistemas de anel bicíclicos são norbornano, biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2,2]octano e biciclo[3,2,1]octano.
[0054] O termo heterocicloalquila e expressões equivalentes referem-se a um grupo compreendendo um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado em um sistema de anel carbocíclico único, espiro (dividindo um átomo), ou fundido (dividindo pelo menos uma ligação) tendo de três a quinze membros de anel, incluindo um a seis heteroátomos (por exemplo, N, O, S, P) ou grupos contendo tais heteroátomos (por exemplo, NH, NRX (Rx é alquila, acila, arila, heteroarila ou cicloalquila), PO2, SO, SO2, e similares). Os grupos heterocicloal
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21/86 quila podem ser ligados ao C ou ligados ao heteroátomo (por exemplo, por meio de um átomo de nitrogênio) onde tal é possível. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem, sem limitação, pirrolidino, tetrahidrofuranila, tetra-hidroditienila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, dihidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanila, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanila, 3H-indolila, quinolizinila, e açúcares, e similares. O termo heterocicloalquila inclui tanto grupos heterocicloalquila não substituídos quanto grupos heterocicloalquila substituídos. O termo Cs-Cnheterocicloalquila, em que n é um número inteiro de 4 a 15, refere-se a um grupo heterocicloalquila tendo de 3 ao número n indicado de átomos na estrutura de anel, incluindo pelo menos um grupo hetero ou átomo como definido acima. A menos que o número de carbonos seja de outro modo especificado, grupos heterocicloalquila inferiores como aqui usados, têm pelo menos 3 e igual ou menos do que 8 átomos de carbono em sua estrutura de anel. [0055] Os termos arila e anel arila referem-se a grupos aromáticos tendo 4n+2.pi.(pi) elétrons, em que n é um número inteiro de 1 a 3, em um sistema monocíclico ou policíclico conjugado (fundido ou não) e tendo seis a quatorze átomos de anel. Um sistema de anel policíclico inclui pelo menos um anel aromático. Arila pode ser diretamente ligada, ou conectada por meio de um grupo Ci-Csalquila (também referido como arilalquila ou aralquila). Exemplos de grupos arila incluem, sem limitação, fenila, benzila, fenetila, 1 -feniletila, tolila, naftila, bifenila, terfenila, indenila, benzociclo-octenila, benzociclo-heptenila, azulenila, acenaftilenila, fluorenila, fenanternila, antracenila, e similares. O termo
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22/86 arila inclui tanto grupos arila não substituídos quanto grupos arila substituídos. O termo Ce-Cn arila, em que n é um número inteiro de 6 a 15, refere-se a um grupo arila tendo de 6 ao número n indicado de átomos na estrutura de anel, incluindo pelo menos um grupo hetero ou átomo como definido acima.
[0056] Os termos heteroarila e anel heteroarila referem-se a grupos aromáticos tendo 4n+2.pi.(pi) elétrons, em que n é um número inteiro de 1 a 3, em um sistema monocíclico ou policíclico conjugado (fundido ou não) e tendo cinco a quatorze membros de anel, incluindo um a seis heteroátomos (por exemplo, N, O, S) ou grupos contendo tais heteroátomos (por exemplo, NH, NRX (Rx é alquila, acila, arila, heteroarila ou cicloalquila), SO, e similares). Um sistema de anel policíclico inclui pelo menos um anel heteroaromático. Heteroarilas podem ser diretamente ligadas, ou conectadas por meio de um grupo CiCsalquila (também referido como heteroarilalquila ou heteroaralquila). Os grupos heteroarila podem ser ligados ao C ou ligados ao heteroátomo (por exemplo, por meio de um átomo de nitrogênio), onde tal é possível. Exemplos de grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, furila, tienil; iso-oxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, isoindolila, cromenila, isocromenila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotienila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinolizinila, quinolonila, isoquinolonila, quinoxalinila, naftiridinila, furopiridinila, carbazolila, fenantridinila, acridinila, perimidinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, dibenzofurnaila, e similares. O termo heteroarila inclui tanto grupos heteroarila não substituídos quanto grupos heteroarila substituídos. O termo Cs-Cnheteroarila, em que n é um número inteiro de 6 a
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15, refere-se a um grupo heteroarila tendo de 5 ao número n indicado de átomos na estrutura de anel, incluindo pelo menos um grupo hetero ou átomo como definido acima.
[0057] Os termos heterociclo ou heterocíclico incluem grupos heterocicloalquila e heteroarila. Exemplos de heterociclos incluem, sem limitação, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, deca-hidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, di-hidrofuro[2,3-b]tetra-hidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1 H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, metilenodioxifenila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila,
1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxati-inila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, 4-piperidonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, pirido-oxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetrahidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetrazolila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, xantenila, e similares. O termo heterociclo inclui tanto grupos heterocíclicos não substituídos quanto grupos heterocíclicos substituídos.
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24/86 [0058] O termo amina ou amino, como usado aqui, refere-se a uma porção não substituída ou substituída da fórmula --NRaRb, em que Ra e Rb são cada independentemente hidrogênio, alquila, arila, ou heterociclila, ou Ra e Rb, tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico. O termo amino inclui compostos ou porções em que um átomo de nitrogênio é covalentemente ligado a pelo menos um carbono ou heteroátomo. Desse modo, os termos alquilamino e dialquilamino como usados aqui significam um grupo amina tendo respectivamente um e pelo menos dois grupos Ci-Cealquila ligados ao mesmo. O termo arilamino e diarilamino inclui grupos em que o nitrogênio é ligado a pelo menos um ou dois grupos arila, respectivamente. O termo amida ou aminocarbonila inclui compostos ou porções que contêm um átomo de nitrogênio que é ligado ao carbono de um grupo carbonila ou a tiocarbonila. O termo acilamino refere-se a um grupo amino diretamente ligado a um grupo acila como definido aqui.
[0059] O termo nitro significa --NO2; os termos halo e halogênio referem-se a substituintes de bromo, cloro, flúor ou iodo; 0 termo tiol, tio, ou mercapto significa SH; e 0 termo hidroxila ou hidróxi significa --OH. O termo alquiltio refere-se a um grupo alquila tendo um grupo sulfidrila ligado ao mesmo. Adequados grupos alquiltio incluem grupos tendo 1 a cerca de 12 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a cerca de 6 átomos de carbono. O termo alquilcarboxila como usado aqui significa um grupo alquila tendo um grupo carboxila ligado ao mesmo.
[0060] O termo alcóxi ou alcóxi inferior, como usado aqui, significa um grupo alquila tendo um átomo de oxigênio ligado ao mesmo. Os grupos alcóxi representativos incluem grupos tendo 1 a cerca de 6 átomos de carbono, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, terc-butóxi e similares. Exemplos de grupos alcóxi incluem grupos metóxi, etóxi,
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25/86 isopropilóxi, propóxi, butóxi, pentóxi, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorometóxi, diclorometóxi, triclorometóxi e similares. O termo alcóxi inclui ambos os grupos alcóxi não substituídos ou substituídos, etc., bem como, grupos alquilóxi perhalogenados.
[0061] O termo carbonila ou carbóxi inclui compostos e porções que contêm um carbono conectado com a ligação dupla a um átomo de oxigênio. Exemplos de porções que contêm uma carbonila incluem aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anidridos, etc.
[0062] O termo acila refere-se a um grupo carbonila que é ligado através de seu átomo de carbono a um hidrogênio (isto é, formila), um grupo alifático (Ci-Cealquila, Ci-Cealquenila, Ci-Cealquinila, por exemplo, acetila), um grupo cicloalquila (Cs-Cscicloalquila), um grupo heterocíclico (Cs-Csheterocicloalquila e Cs-Ceheteroarila), um grupo aromático (Cearila, por exemplo, benzoíla) e similares. Os grupos acila podem ser grupos acila não substituídos ou substituídos (por exemplo, saliciloíla).
[0063] Deve ser entendido que substituição ou substituído por inclui a condição implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e o substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, isto é, um composto que não se transforma espontaneamente, tal como, por rearranjo, ciclização, eliminação, etc. Como usado aqui, o termo substituído é destinado a incluir todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes permissíveis incluem os substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Os substituintes permissíveis podem ser um ou mais. O termo substituído, quando em associação com qualquer um dos grupos mencionados refere-se a um grupo substituído em uma ou mais posição com substituintes, tais como, acila, amino (incluindo amino simples, mono e
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26/86 dialquilamino, mono e diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo carbamoíla, e ureído), alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, alcoxicarbonila, carbóxi, carboxilato, aminocarbonila, mono e dialquilaminocarbonila, ciano, azido, halogênio, hidroxila, nitro, trifluorometila, tio, alquiltio, ariltio, alquiltiocarbonila, tiocarboxilato, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi inferior, arilóxi, ariloxicarbonilóxi, benzilóxi, benzila, sulfinila, alquilsulfinila, sulfonila, sulfato, sulfonato, sulfonamida, fosfato, fosfonato, fosfinato, oxo, guanidina, imino, formila e similares. Qualquer um dos substituintes acima pode ser também substituído se permitido, por exemplo, se o grupo contém um grupo alquila, um grupo arila, ou outro.
[0064] O termo solvato refere-se a uma associação física de um composto com uma ou mais moléculas de solvente, se orgânicas ou inorgânicas. Essa associação física inclui ligações de hidrogênio. Em certos casos, um solvato será capaz de se isolar, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na treliça de cristal de um sólido cristalino. Solvato abrange ambos os solvatos isoláveis e de fase de solução. Solvatos exemplares incluem, sem limitação, hidratos, etanolatos, metanolatos, hemietanolatos, e similares.
[0065] Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto significa um sal de um composto que é farmaceuticamente aceitável. São desejáveis sais de um composto que retenham ou melhorem a eficácia biológica e propriedades dos ácidos e bases livres do composto origem como definido aqui ou que levem vantagem de uma funcionalidade intrinsecamente básica, acídica ou carregada na molécula e que não sejam biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são também descritos, por exemplo, em Berge etal., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66, 119 (1977). Exemplos não limitantes de tais sais incluem:
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27/86 (1) sais de adição de ácido, formados em uma funcionalidade básica ou positivamente carregada, pela adição de ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido fosfórico, agentes formadores de carbonato, e similares; ou formados com ácidos orgânicos, tais como, ácido acético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido oxálico, glicólico, ácido piválico, ácido t-butilacético, ácido β-hidroxibutírico, ácido valérico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido ciclo-hexilaminossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido sulfanílico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 3-fenil propiônico, ácido lauril sulfônico, ácido lauril sulfúrico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido láurico, ácido embônico (pamoico), ácido palmoico, ácido pantotênico, ácido lactobiônico, ácido algínico, ácido galactárico, ácido galacturônico, ácido glucônico, ácido gluco-heptônico, ácido glutâmico, ácido naftoico, ácido hidroxinaptoico, ácido salicílico, ácido ascórbico, ácido esteárico, ácido mucônico, e similares;
(2) sais de adição de base, formados quando um próton acídico presente no composto origem é substituído por um íon de metal, incluindo um íon de metal de álcali (por exemplo, lítio, sódio, potássio), um íon alcalino terroso (por exemplo, magnésio, cálcio, bário), ou outros íon de metal, tais como, alumínio, zinco, ferro e similares; ou coordenados com uma base orgânica, tais como, amônia, etilamina, dietilamina, etilenodiamina, N, N'-dibenziletilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, pipera
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28/86 zina, cloroprocaína, procaína, colina, lisina e similares.
[0066] Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser sintetizados a partir de um composto origem que contém uma porção básica ou acídica, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais são preparados reagindo as formas livres do ácido ou base de compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Os sais podem ser preparados in situ, durante o isolamento final ou purificação de um composto ou por reagir separadamente um composto em sua forma livre de ácido ou base com a base ou ácido correspondente desejado, e isolando o sal assim formado. O termo sais farmaceuticamente aceitáveis também inclui compostos zwitterionicos contendo um grupo catiônico covalentemente ligado a um grupo aniônico, como são sais internos. Deve-se entender que todo o ácido, sal, base, e outras formas iônicas e não-iônicas de compostos aqui descritos são destinados a ser abrangidos. Por exemplo, se um composto é mostrado como um ácido aqui, as formas de sal do composto são também abrangidas. Do mesmo modo, se um formulário é mostrado como um sal, as formas ácidas e/ou básicas também são abrangidas.
[0067] Os termos Abeta, Αβ, β-amiloide, e amiloide-β são aqui usados indistintamente para referir-se a qualquer peptídeo resultante da divagem mediada por beta-secretase da Proteína Precursora de Amiloide (APP), incluindo, por exemplo, peptídeos de 37, 38, 39, 40, 41,42, e 43 aminoácidos, e estendendo-se do sítio de divagem da beta-secretase até aminoácidos 37, 38, 39, 40, 41, 42, ou 43. Outras formas dos peptídeos acima são também incluídas, por exemplo, espécies truncadas do terminal N, tais como, formas piroglutâmicas pE340, pE3-42, pE3-43, pE11-42, pE11-43, e similares. Por conveniência de nomenclatura, Αβι-42 pode ser aqui referida como Αβ(1-42) ou simplesmente como Αβ42 (e, da mesma forma, para quaisquer outros
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29/86 peptídeos amiloides aqui discutidos). Como usado aqui, os termos Abeta, Αβ, β-amiloide, e amiloide-β são sinônimos, referindo-se coletivamente a espécies peptídicas truncadas e não-truncadas da sequência entre os sítios de divagem de β e γ de APP.
[0068] Os termos doença de amiloide-β e doença relacionada à amiloide-β são utilizados para referir-se a uma variedade de doenças e condições associadas com amiloide-β, incluindo, sem limitação, o comprometimento cognitivo leve (MCI); demência vascular; doença de Alzheimer de início precoce; doença de Alzheimer, incluindo doença de Alzheimer esporádica (não-hereditária), e doença de Alzheimer familiar (hereditária); declínio cognitivo relacionado à idade; angiopatia amiloide cerebral (CAA); hemorragia cerebral hereditária; demência senil; Síndrome de Down; demência degenerativa; demência ou origem vascular e degenerativa mista; demência relacionada com a doença de Parkinson; demência associada com paralisia supranuclear progressiva; demência associada com degeneração corticobasal; demência relacionada com tipo corpo de Lewy difusa de doença de Alzheimer; miosite do corpo de inclusão (IBM); e degeneração macular relacionada à idade (ARMD).
[0069] Como usado aqui, AUC refere-se à área sob uma curva representando a concentração de um composto em uma amostra biológica de um indivíduo como uma função de tempo após administração do composto ao indivíduo. Exemplos não limitantes de tais amostras biológicas incluem fluidos biológicos, tais como, plasma, sangue, fluido cerebroespinhal (CSF), e saliva; homogenatos de órgãos, tais como, cérebro e homogenatos de fígado; e similares. A AUC pode ser determinada medindo-se a concentração de um composto em uma amostra biológica, tais como, o plasma, sangue, CSF ou homogenato cerebral utilizando-se métodos, tal como cromatografia líquida-espectrometria de massas tandem (LC/MS/ MS), em vários intervalos de tempo, e cal
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30/86 culando a área sob a curva de concentração versus tempo. Os métodos adequados para calcular a AUC a partir de uma curva de concentração versus tempo de fármaco são bem conhecidos na técnica. Como relevante para a invenção aqui, uma AUC para 3APS pode ser determinada medindo-se a concentração de 3APS no plasma, sangue, CSF ou homogenato cerebral de um indivíduo após administração oral de um composto descrito aqui a um indivíduo.
[0070] Biodisponibilidade refere-se à taxa e quantidade de um composto que atinge a circulação sistêmica de um indivíduo após administração do composto ou um profármaco do mesmo ao indivíduo e pode ser determinada através da avaliação, por exemplo, do perfil concentração-versus-tempo de sangue ou plasma para o composto. Parâmetros úteis na caracterização de uma curva de concentraçãoversus-tempo de plasma ou plasma incluem a área sob a curva (AUC), o tempo até a concentração máxima (Tmax) e a concentração máxima do composto (Cmax). Cmax é a concentração máxima de um composto na amostra biológica de um indivíduo após administração de uma dose do composto ao indivíduo. Tmax é o tempo para a concentração máxima (Cmax) de um composto na amostra biológica de um indivíduo após administração de uma dose do composto ao indivíduo. A biodisponibilidade é frequentemente expressa como F(%) referente à proporção em porcentagem da AUC do composto para um modo específico de administração (por exemplo, oralmente) sobre AUC do composto após administração intravenosa (IV).
[0071] A bioequivalência refere-se à equivalência da taxa e extensão da absorção de um agente terapêutico, tal como um composto, após administração de doses iguais do agente a um paciente. Como usado aqui, dois perfis de concentração plasmática ou sanguínea são bioequivalentes se o intervalo de confiança de 90% para a relação da resposta média dos dois perfis estiver dentro dos limites de 0,8 e 1,25.
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A resposta média inclui pelo menos um dos parâmetros característicos de um perfil, tais como, Cmax, Tmax, ou AUC.
[0072] Como usado aqui, o termo quantidade eficaz refere-se à quantidade ou dose de um agente terapêutico, tal como um composto, após administração de dose única ou múltipla a um indivíduo, que proporciona o efeito terapêutico, diagnóstico ou prognóstico desejado ao indivíduo. Uma quantidade eficaz pode ser facilmente determinada por um médico assistente ou diagnosticador usando técnicas conhecidas e observando os resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Na determinação da quantidade efetiva ou dose de composto administrada, vários fatores são considerados incluindo, porém, não limitados a: tamanho, idade e saúde geral do indivíduo; a doença específica envolvida; o grau de ou envolvimento ou a gravidade da doença ou condição a ser tratada; a resposta do indivíduo individual; o particular composto administrado; o modo de administração; as características de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dose selecionado; o uso de medicação(oes) concomitante(s); e outras considerações relevantes.
[0073] Como usado aqui, o termo biodistribuição terapêutica de 3APS refere-se a um ou mais parâmetros farmacocinéticos de 3APS que afetam a atividade terapêutica de 3APS. Exemplos de tais parâmetros farmacocinéticos (PK) incluem, porém, não são limitados a: biodisponibilidade de 3APS, AUC de 3APS, níveis cerebrais de 3APS, níveis de CSF de 3APS , Cmax de 3APS , T max de 3APS, e/ou bioabsorção de 3APS, etc.
[0074] Em algumas modalidades, a eficácia terapêutica de 3APS pode ser aumentada aumentando a biodistribuição terapêutica de 3APS, por exemplo, aumentando a biodisponibilidade de 3APS, aumentando a estabilidade de 3APS, reduzindo o metabolismo de 3APS, e/ou aumentando outros parâmetros farmacocinéticos de 3APS após a
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32/86 administração, quando comparada à administração de 3APS não enriquecido por isótopo ou profármacos do mesmo.
[0075] Como usado aqui, os termos eficácia/eficácia terapêutica de 3APS aumentada (ou termos similares, por exemplo, aumentando, aumenta em, etc.) e eficácia terapêutica/eficácia de 3APS realçada (ou termos similares, por exemplo, realçando, realce, etc. refere-se a uma eficácia aumentada de 3APS como medido, por exemplo, por um ou mais parâmetros listados sob biodistribuição terapêutica de 3APS acima, por exemplo, por 5%, 10% , 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 125%, etc., ou ainda mais, por exemplo, 2, ou 4 vezes, ou ainda mais quando administrados a um indivíduo, por exemplo, animal ou humano, cujo aumento é com relação a mesma dose molar equivalente de 3APS não enriquecido por isótopo. Em algumas modalidades, esses aumentos percentuais também são alcançados com relação ao 3APS administrado oralmente na formulação da Tabela 3 da Publicação de Pedido dos Estados Unidos N° 2006-0079578, publicada em 13 de abril de 2016. A eficácia também pode ser medida, por exemplo, por efeito sobre características de uma doença como a doença de Alzheimer, por exemplo, pela redução de placas ou carga de AD no cérebro, ou por uma melhora em manifestações selecionadas da doença, por exemplo, perda de memória, cognição, raciocínio, julgamento, orientação, etc. Tais efeitos podem ser medidos utilizando testes cognitivos, tais como, ADAS-COG, MMSE, CDR, e similares. Veja a publicação de pedido dos Estados Unidos N° 2006-0079578, publicada em 13 de abril de 2016, para obter detalhes sobre como medir os efeitos em características de tais doenças.
[0076] O termo redução do metabolismo de 3APS (ou termos relacionados, tais como, redução, perda, diminuindo, reduzindo, reduzido, etc.) refere-se a uma diminuição do grau ou quantidade de metabolismo de 3APS, por exemplo, metabolismo de primeira passagem no
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33/86 trato gastrointestinal ou fígado de 3APS, por exemplo, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, ou mesmo 100%, cuja diminuição é com relação ao grau ou quantidade de metabolismo do 3APS que ocorre quando a mesma dose molar equivalente de 3APS não enriquecido por isótopo é administrada. Em algumas modalidades, tais diminuições percentuais podem ser alcançadas também com relação ao 3APS administrado oralmente na formulação da Tabela 3 da Publicação do Pedido dos Estados Unidos N°. 2006-0079578, publicada em 13 de abril de 2016.
[0077] O termo redução de efeitos colaterais de 3APS refere-se a diminuição de ou severidade de um ou mais efeitos colaterais de 3APS, por exemplo, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, ou 99,9%, ou mesmo 100%, cuja diminuição é em relação à quantidade de ou severidade de um efeito colateral de 3APS que é exibido quando a mesma dose molar equivalente de 3APS não enriquecido por isótopo é administrada. Em algumas modalidades, essas diminuições percentuais também são alcançadas com relação ao 3APS administrado oralmente nas formulações da Tabela 3 da Publicação de pedido dos Estados Unidos N° 2006-0079578, publicada em 13 de abril de 2016. Mais geralmente, os termos diminuindo etc., aumentando etc., referem-se aqui ao contexto das alterações percentuais, por exemplo, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 125 %, etc., ou mais, por exemplo, 2 ou 4 vezes, ou até mais.
[0078] Em algumas modalidades, AUC de 3APS é aumentado por pelo menos cerca de 20% por administração de um composto da presente invenção quando comparado à administração da mesma dose molar equivalente de 3APS não enriquecido por isótopo ou um profármaco do mesmo. Em algumas modalidades, AUC oral de 3APS é aumentado por pelo menos cerca de 20% por administração de um com
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34/86 posto da presente invenção quando comparado à administração oral da mesma dose molar equivalente de 3APS não enriquecido por isótopo ou um profármaco do mesmo. Em outras modalidades, AUC é aumentado por pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, ou pelo menos cerca de 40%.
[0079] Os conteúdos da publicação do pedido dos Estados Unidos N° 2006-0079578, publicada em 13 de abril de 2016, são aqui incorporados por referência na sua totalidade, incluindo os dados farmacocinéticos neles contidos (tais como, os dados em Exemplo 1 e Tabela 3) para fornecer, inter alia, uma base comparativa dos efeitos alcançados pela administração de compostos fornecidos aqui.
[0080] Farmaceuticamente aceitáveis refere-se aos fármacos, medicamentos, ingredientes inertes, etc., que o termo descreve, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade, incompatibilidade, instabilidade, irritação, reação alérgica e similares, comensuráveis com uma relação benefício/risco razoável. Preferencialmente refere-se a um composto ou composição que seja aprovado ou aprovável por uma agência reguladora do governo federal ou estadual ou listado na Farmacopéia Americana ou em outra farmacopéia geralmente reconhecida para uso em animais e mais particularmente em humanos.
[0081] Veículo farmaceuticamente aceitável refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual um composto é administrado.
[0082] Composição farmacêutica refere-se a pelo menos um composto e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, com os quais o composto é administrado a um paciente.
[0083] Prevenindo ou prevenção destina-se a referir pelo menos a redução da probabilidade do risco de (ou susceptibilidade a) ad
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35/86 quirir uma doença ou distúrbio (isto é, causando pelo menos um dos sintomas clínicos da doença não desenvolver em um paciente que pode ser exposto ou predisposto à doença, mas que ainda não experimentou ou apresenta sintomas da doença).
[0084] Tratar ou tratamento de qualquer doença ou distúrbio refere-se, em algumas modalidades, à melhora de pelo menos uma doença ou distúrbio (isto é, impedindo ou reduzindo o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em certas modalidades, tratar ou tratamento refere-se a melhorar pelo menos um parâmetro físico, que pode ou não ser perceptível pelo paciente. Em certas modalidades, tratar ou tratamento refere-se a inibir a doença ou distúrbio, seja fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em certas modalidades, tratar ou tratamento refere-se a retardar o início da doença ou distúrbio. O termo tratar refere-se a qualquer indício de sucesso no tratamento ou melhora de um dano, patologia ou condição, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo, tal como redução; remissão; diminuição dos sintomas ou tornando o dano, patologia ou condição mais tolerável ao indivíduo; desacelerando na taxa de degeneração ou declínio; tornando o ponto final da degeneração menos debilitante; melhorando o bem-estar físico ou mental do indivíduo; ou, em algumas situações, prevenindo o aparecimento de demência. O tratamento ou melhora dos sintomas pode ser baseado em parâmetros objetivos ou subjetivos; incluindo os resultados de um exame físico, uma avaliação psiquiátrica, ou um teste de cognição como CDR, MMSE, DAD, ADASCog, ou outro teste conhecido na técnica. Por exemplo, os métodos da invenção podem tratar com sucesso a demência de um indivíduo, retardando a taxa ou diminuindo a extensão do declínio cognitivo.
[0085] Quantidade terapeuticamente eficaz significa a quantida
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36/86 de de composto que, quando administrado a um paciente para tratar ou prevenir uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento ou prevenção da doença. A quantidade terapeuticamente eficaz irá variar dependendo do composto, da doença e da sua gravidade, e da idade, peso, etc., do paciente que tem a doença a ser tratada ou prevenida.
[0086] O termo profármaco e expressões equivalentes referemse aos agentes que podem ser convertidos in vitro ou in vivo diretamente ou indiretamente em uma forma ativa (veja, por exemplo, R. B. Silverman, 1992, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Capítulo 8; Bundgaard, Hans; Editor. Neth. (1985), Design of Prodrugs. 360 pp. Elsevier, Amsterdam; Stella, V.; Borchardt, R.; Hageman, M.; Oliyai, R.; Maag, H.; Tilley, J. (Eds.) (2007), Prodrugs: Challenges and Rewards, XVIII, 1470 p. Springer). Os profármacos podem ser usados para alterar a biodistribuição (por exemplo, para permitir agentes que não entrariam tipicamente no sítio reativo da protease) ou os farmacocinéticos para um determinado agente. Uma grande variedade de grupos tem sido usada para modificar compostos para formar profármacos, por exemplo, ésteres, éteres, fosfatos, etc. Quando o profármaco é administrado a um indivíduo, o grupo é clivado, enzimaticamente ou não enzimaticamente, redutivamente, oxidativamente, ou hidroliticamente, ou de outro modo para revelar a forma ativa. Como usado aqui, profármaco inclui sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, bem como, formas cristalinas de qualquer um dos precedentes. Profármacos são frequentemente, embora não necessariamente, farmacologicamente inativos até serem convertidos ao fármaco original.
[0087] O termo éster refere-se aos compostos que podem ser representados pela fórmula RCOOR (éster carboxílico) ou a fórmula
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RSO3R' (éster de sulfonato), onde o grupo R pode ser, por exemplo, 3APS ou a parte de 3-aminopropano do mesmo, e o grupo R’ pode ser outro grupo orgânico. Estes compostos são geralmente respectivamente formados pela reação entre um ácido carboxílico ou sulfônico e um álcool geralmente com a eliminação de água.
[0088] O termo aminoácido geralmente refere-se a um composto orgânico compreendendo tanto um grupo ácido carboxílico quanto um grupo amina. O termo aminoácido inclui ambos os aminoácidos naturais e não naturais ou não naturais. Além disso, o termo aminoácido inclui aminoácidos O-alquilados ou N-alquilados, bem como, aminoácidos tendo cadeias laterais contendo nitrogênio ou oxigênio (tais como, Lys, Cis, ou Ser) em que o átomo de nitrogênio ou oxigênio foi acilado ou alquilado. Aminoácidos podem ser isômeros L ou D puros ou misturas de isômeros L e D, incluindo (porém, não se limitados a) misturas racêmicas.
[0089] O termo aminoácido natural e expressões equivalentes referem-se a L-aminoácidos comumente encontrados em proteínas de ocorrência natural. Exemplos de aminoácidos naturais incluem, sem limitação, alanina (Ala), cisteína (Cis), ácido aspártico (Asp), ácido glutâmico (Glu), fenilalanina (Fe), glicina (Gli), histidina (His), isoleucina (He), lisina (Lys), leucina (Leu), metionina (Met), asparagina (Asn), prolina (Pro), glutamina (Gin), arginina (Arg), serina (Ser), treonina (Thr), valina (Vai), triptofano (Trp), tirosina (Tyr), β-alanina (β-Ala), e ácido yaminobutírico (GABA).
[0090] O termo aminoácido não natural refere-se a qualquer derivado de um aminoácido natural incluindo formas D, e derivados de ae β-aminoácido. Os termos aminoácido não natural (unnatural) e aminoácido não natural (non-natural) são aqui indistintamente utilizados. Note-se que certos aminoácidos, por exemplo, hidroxiprolina, que são classificados como aminoácidos não naturais aqui, podem ser en
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38/86 contrados na natureza em um determinado organismo ou em uma determinada proteína. Aminoácidos com diversos grupos de proteção apropriados para uso imediato em síntese de fase sólida de peptídeos são comercialmente disponíveis. Além dos vinte aminoácidos de ocorrência natural mais comuns, os seguintes exemplos de aminoácidos não naturais e derivados de aminoácido podem ser usados de acordo com a invenção (abreviações comuns entre parênteses): ácido 2aminoadípico (Aad), ácido 3-aminoadípico (β-Aad), ácido 2-aminobutírico (2-Abu), ácido a^-de-hidro-2-aminobutírico (8-AU), ácido 1aminociclopropano-1-carboxílico (ACPC), ácido aminoisobutírico (Aib), ácido 3-aminoisobutírico (β-Aib), ácido 2-amino-tiazolina-4-carboxílico, ácido 5-aminovalérico (5-Ava), ácido 6-amino-hexanoico (6-Ahx), ácido
2-amino-heptanoico (Ahe), ácido 8-amino-octanoico (8-Aoc), ácido 11aminoundecanoico (11-Aun), ácido 12-aminododecanoico (12-Ado), ácido 2-aminobenzoico (2-Abz), ácido 3-aminobenzoico (3-Abz), ácido
4-aminobenzoico (4-Abz), ácido 4-amino-3-hidróxi-6-metilheptanoico (Statine, Sta), ácido amino-oxiacético (Aoa), ácido 2-aminotetralina-2carboxílico (ATC), ácido 4-amino-5-ciclo-hexil-3-hidroxipentanoico (ACHPA), para-aminofenilalanina (4-NH2-Fe), ácido 2-aminopimélico (Apm), bifenilalanina (Bip), para-bromofenilalanina (4-Br-Fe), ortoclorofenilalanina (2-Ci-Fe), meta-clorofenilalanina (3-CI-Fe), para-clorofenilalanina (4-Ci-Fe), meta-clorotirosina (3-Ci-Tyr), para-benzoilfenilalanina (Bpa), terc-butilglicina (TLG), ciclo-hexilalanina (Cha), ciclo-hexilglicina (Chg), desmosina (Des), ácido 2,2-diaminopimélico (Dpm), ácido 2,3-diaminopropiônico (Dpr), ácido 2,4-diaminobutírico (Dbu), 3,4-diclorofenilalanina (3,4-Ci-2-Fe), 3,4-difluororfenilalanina (3,4-F2-Fe), 3,5-diiodotirosina (3,5-h-Tyr), N-etilglicina (EtGli), N-etilasparagina (EtAsn), orto-fluorofenilalanina (2-F-Fe), meta-fluorofenilalanina (3-F-Fe), para-fluorofenilalanina (4-F-Fe), meta-fluorotirosina (3-F-Tyr), homoserina (Hse), homofenilalanina (Hfe), homotirosina
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39/86 (Htyr), hidroxilisina (Hil), allo-hidroxilisina (aHil), 5-hidroxitriptofano (5OH-Trp), 3- ou 4-hidroxiprolina (3- ou 4-Hip), para-iodofenilalanina (4-1Fe), 3-iodotirosina (3-l-Tyr), ácido indolina-2-carboxílico (Ide), isodesmosina (Ide), alo-isoleucina (a-lle), ácido isonipecótico (Inp), Nmetilisoleucina (Melle), N-metillisina (MeLys), meta-metiltirosina (3-MeTyr), N-metilvalina (MeVal), 1-naftilalanina (1-Nal), 2-naftilalanina (2Nal), para-nitrofenilalanina (4-NO2-Fe), 3-nitrotirosina (3-NO2-Tyr), norleucina (Nle), norvalina (Nva), ornitina (Orn), orto-fosfotirosina (H2PO3Tyr), ácido octa-hidroindol-2-carboxílico (Oic), penicilamina (Pen), pentafluorofenilalanina (Fs-Fe), fenilglicina (Phg), ácido pipecólico (Pip), propargilglicina (Pra), ácido piroglutâmico (PGLU), sarcosina (Sar), ácido tetra-hidroisoquinolina-3-carboxílico (Tic), tienilalanina, e ácido tiazolidina-4-carboxílico (tioprolina, Th).
[0091] Onde substituintes múltiplos são indicados como sendo ligados à estrutura, deve ser entendido que os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Desse modo, por exemplo, Rm opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos Rq indica que Rm é substituído com 1,2, ou 3 grupos Rq onde os grupos Rq podem ser os mesmos ou diferentes.
Compostos enriquecidos por isótopo [0092] O enriquecimento isotópico é um processo pelo qual a abundância relativa dos isótopos de um dado elemento é alterada, produzindo desse modo uma forma do elemento que foi enriquecido (isto é, aumentado) em um isótopo particular e reduzido ou esgotado em suas outras formas isotópicas. Como usado aqui, um composto enriquecido por isótopo ou derivativo refere-se a um composto no qual uma ou mais forma isotópica específica foi aumentada, isto é, um ou mais dos elementos foi enriquecido (isto é, aumentado) em um ou mais isótopo particular. Geralmente, em composto enriquecido por isótopo ou derivado, uma forma isotópica específica de um elemento em
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40/86 uma posição específica do composto é aumentada. Deve ser entendido, no entanto, que as formas isotópicas de dois ou mais elementos no composto podem ser aumentadas. Além disso, um composto enriquecido por isótopo pode ser uma mistura de formas enriquecidas por isótopos que são enriquecidas para mais do que um isótopo particular, mais do que um elemento, ou ambos.
[0093] Em condições normais, as abundâncias naturais para deutério (D ou 2H) (um isótopo estável de hidrogênio com uma massa aproximadamente o dobro do isótopo usual), nitrogênio-15 (15N), carbono-13 (13C), oxigênio-18 (18O), e o oxigénio-17 (17O) são 0,016%, 0,37%, 1,11%, 0,204%, e 0,037%, respectivamente. Como usado aqui, um composto enriquecido por isótopos ou derivado possui um nível de uma forma isotópica que é maior do que a abundância natural dessa forma. O nível de enriquecimento por isótopo irá variar dependendo da abundância natural de uma forma isotópica específica. Em algumas modalidades, o nível de enriquecimento por isótopo para um composto ou para um elemento em um composto pode ser de cerca de 2 a 100 por cento molar (%), por exemplo, cerca de 2%, cerca de 5%, cerca de 17%, cerca de 30%, cerca de 51%, cerca de 83%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, superior a cerca de 98%, cerca de 99%, ou 100%. Em uma modalidade, o nível de enriquecimento por isótopo em um composto enriquecido por isótopo da invenção (por exemplo, 3APS, um composto de qualquer das Fórmulas (I) a (VI), etc.) é de cerca de 5% ou superior ou cerca de 10% ou superior. Em outra modalidade, o nível de enriquecimento por isótopo em um composto enriquecido por isótopo da invenção (por exemplo, 3APS, um composto de qualquer das Fórmulas (I) a (VI), etc.) é de cerca de 20% ou superior ou cerca de 50% ou superior. Em ainda outra modalidade, o nível de enriquecimento por isótopo em um composto enriquecido por isótopo da invenção (por exemplo, 3APS,
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41/86 um composto de qualquer das fórmulas (I) a (VI), etc.) é de cerca de 75% ou superior ou cerca de 90% ou superior. Em ainda outra modalidade, o nível de enriquecimento por isótopo em um composto enriquecido por isótopo da invenção (por exemplo, 3APS, um composto de qualquer das Fórmulas (I) a (VI), etc.) é de cerca de 95% ou superior ou 100%. Deve ser entendido que o nível de enriquecimento por isótopo para um composto particular, ou um elemento particular de um composto, será selecionado com base em várias propriedades do composto, tais como, seus perfis químicos, farmacocinéticos e terapêuticos, com o objetivo de melhorar a eficácia terapêutica do composto, biodistribuição terapêutica, biodisponibilidade, metabolismo, estabilidade e/ou perfil farmacocinético.
[0094] Como usado aqui, um elemento de abundância natural e um átomo de abundância natural referem-se ao elemento ou átomo respectivamente tendo a massa atômica mais abundantemente encontrada na natureza. Por exemplo, hidrogênio de abundância natural é 1H (prótio); nitrogênio de abundância natural é 14N; oxigênio de abundância natural é 16O; carbono de abundância natural é 12C; e assim por diante. Um composto não enriquecido por isótopo é um composto em que todos os átomos ou elementos no composto são isótopos de abundância natural, isto é, todos os átomos ou elementos têm a massa atômica mais abundantemente encontrada na natureza. Isto é em contraste a um composto enriquecido por isótopo no qual um ou mais elemento é enriquecido para uma ou mais forma isotópica específica que não é o isótopo de abundância natural. Compostos não enriquecidos por isótopo são excluídos de compostos presente invenção fornecidos aqui.
[0095] Como usado aqui, os termos Compostos da presente invenção, Compostos da invenção e expressões equivalentes referem-se a compostos enriquecidos por isótopo fornecidos aqui como
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42/86 sendo úteis para pelo menos um propósito da invenção, por exemplo, aqueles abrangidos pelas fórmulas estruturais, tais como, (I), (II), (III), (IV), (V), e (VI), e incluem compostos específicos aqui mencionados, tais como, aqueles nas Tabelas 1 a 4, bem como, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, quelatos, hidratos e solvatos.
[0096] As modalidades aqui descritas podem excluir um ou mais dos compostos da invenção. Em algumas modalidades, o ácido Nacetil-3-amino-1-propanossulfônico é excluído de compostos da invenção.
[0097] Como seria entendido pela pessoa versada na técnica, a citação de um composto é destinada a incluir sais, ésteres, solvatos, hidratos, óxidos, e complexos de inclusão daquele composto, bem como, qualquer forma estereoisomérica ou forma polimórfica, ou uma mistura de qualquer uma das formas daquele composto em qualquer proporção. Desse modo, de acordo com algumas modalidades da invenção, um composto como descrito aqui, incluindo nos contextos de composições farmacêuticas e métodos de tratamento é fornecido como a forma de sal.
[0098] Deve ser entendido que os compostos descritos aqui podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, portanto, podem existir como estereoisômeros, tais como, isômeros de ligação dupla (isto é, isômeros geométricos), enantiômeros, ou diastereômeros. As estruturas químicas aqui descritas são destinadas a abranger todos os possíveis enantiômeros e estereoisômeros dos compostos ilustrados incluindo a forma estereoisomeroicamente pura (por exemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura, ou diastereomericamente pura) e misturas enantioméricas e estereoisoméricas. As misturas enantioméricas e estereoisoméricas podem ser resolvidas em seus enantiômeros de componente ou estereoisômeros usando técnicas de separação ou técnicas de síntese quiral bem conhecidas
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43/86 pelo técnico versado, por exemplo, cromatografia quiral (tal como HPLC quiral), técnicas de imunoensaio, ou o uso de reagentes quirais covalentemente (tais como, ésteres de Mosher) e não covalentemente (tais como, os sais quirais) ligados para respectivamente formar uma mistura diastereomérica que pode ser separada por métodos convencionais, tais como, cromatografia, destilação, cristalização ou sublimação, o sal quiral ou éster é então permutado ou clivado por meios convencionais para recuperar os isômeros desejados. Os compostos também podem existir em várias formas tautoméricas, incluindo a forma enol, a forma ceto e as misturas das mesmas. As estruturas químicas aqui descritas também se destinam a abranger todas as possíveis formas tautoméricas dos compostos ilustrados.
[0099] Podem existir compostos em formas não solvatada, assim como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, compostos podem ser hidratados ou solvatados. Certos compostos podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas devem ser abrangidas aqui.
[00100] O termo 3APS é usado para se referir a ácido 3-amino-1propanossulfônico, que é também conhecido por alternar nomes incluindo tramiprosato, Alzhemed™, e homotaurina, em que um ou mais átomos no composto podem ou não estar em forma enriquecida por isótopo. 3APS como usado aqui se refere a qualquer composto tendo a mesma estrutura, independentemente de quantos ou quais átomos estão em forma enriquecida por isótopo. Por exemplo, 3APS é usado aqui para se referir ao composto 1 e composto 7 entre os exemplos da presente invenção.
[00101] Compostos descritos aqui incluem, porém não são limitados a, seus isômeros óticos, racematos, e outras misturas dos mesmos. Nessas situações, os enantiômeros únicos ou diastereômero, isto é, formas oticamente ativas, podem ser obtidas por síntese assimétrica
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44/86 ou por resolução dos racematos. Resolução dos racematos pode ser realizada, por exemplo, por métodos convencionais, tal como cristalização na presença de um agente de resolução, ou cromatografia, usando, por exemplo, uma coluna de cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Além disso, tais compostos incluem formas Z e E (ou formas cis e trans) de compostos com ligações duplas carbonocarbono. Onde compostos descritos aqui existem várias formas tautoméricas, o termo composto é destina-se a incluir todas as formas tautoméricas do composto. Tais compostos também incluem formas de cristal, incluindo polimorfos e clatratos. Similarmente, o termo sal destina-se a incluir todas as formas tautoméricas e formas de cristal do composto.
[00102] A configuração de qualquer ligação dupla carbono-carbono que aparece aqui é selecionada para conveniência somente e não se destina a designar uma configuração particular; desse modo uma ligação dupla carbono-carbono arbitrariamente descrita aqui como E pode ser Z, E, ou uma mistura de das duas em qualquer proporção.
[00103] Para os compostos fornecidos aqui, pretende-se que, em algumas modalidades, sais dos mesmos são também abrangidos, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis. Aqueles versados na técnica apreciarão que muitas formas de sal (por exemplo, sal de TFA, sal de tetrazólio, sal de sódio, sal de potássio, etc,) sejam possíveis; sais apropriados são selecionados com base em considerações conhecidas na técnica. O termo sal farmaceuticamente aceitável refere-se a sais preparados de ácidos ou bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos e bases inorgânicos e ácidos e bases orgânicas. Por exemplo, para compostos que contêm um nitrogênio básico, sais podem ser preparados de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados para os
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45/86 compostos da presente invenção incluem, sem limitação, ácido acético, benzenossulfônico (besilato), benzoico, canforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamoico, pantotênico, fosfórico, sucínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfônico, e similares. Quando os compostos contêm uma cadeia lateral acídica, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados para os compostos da presente invenção incluem, sem limitação, sais metálicos feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos de lisina, N,N'dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina), e procaína.
Composições [00104] Em uma modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção, por exemplo, um composto de qualquer uma das Fórmulas (I) a (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, ou solvato do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto em qualquer uma das Tabelas 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das Fórmulas (I) a (VI) ou um composto em qualquer uma das Tabelas 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável, com a condição de que o composto não seja ácido N-acetil-3-amino-1propanossulfônico.
[00105] A preparação de composições farmacêuticas pode ser realizada como conhecido na técnica (veja, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição, 2000). Por exemplo,
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46/86 um composto e/ou composição terapêutica, junto com um ou mais substâncias veículo farmacêuticas sólidas ou líquidas e/ou aditivos (ou substâncias auxiliares) e, se desejado, em combinação com outros compostos farmaceuticamente ativos tendo ação terapêutica ou profilática, são trazidos em uma forma de administração ou forma de dosagem adequada que pode então ser usada como um produto farmacêutico em medicina humana ou veterinária. Preparações farmacêuticas podem também conter aditivos, dos quais muitos são conhecidos na técnica, por exemplo, cargas, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, agentes umectantes, estabilizantes, emulsificantes, dispersantes, conservantes, adoçantes, corantes, condimentos, aromatizantes, espessantes, diluentes, substâncias tampão, solventes, solubilizantes, agentes para obtenção de um efeito de depósito, sais para alteração da pressão osmótica, agentes de revestimento ou antioxidantes.
[00106] O termo composição farmacêutica significa uma composição compreendendo um composto como descrito aqui e pelo menos um componente compreendendo farmaceuticamente aceitáveis veículos (carriers), diluentes, adjuvantes, excipientes, ou veículos (vehicles), tal como agentes conservantes, cargas, agentes desintegrantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensão, agentes adoçantes, agentes de condimentação, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubrificantes e agentes dispensadores, dependendo da natureza do modo de administração e formas de dosagem.
[00107] O termo veículo (carrier) farmaceuticamente aceitável usado significando qualquer veículo (carrier), diluente, adjuvante, excipiente, ou veículo (vehicle), como descrito aqui. Exemplos de agentes de suspensão incluem álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, ou misturas destas
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47/86 substâncias. Prevenção da ação de micro-organismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e similares. Pode também ser desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio, e similares. Absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser realizada pelo uso de agentes retardantes da absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina. Exemplos de veículos (carriers), diluentes, solvents, ou veículos (vehicles) adequados incluem água, etanol, polióis, adequados misturas dos mesmos, óleos vegetais (tal como óleo de oliva), e ésteres orgânios injetáveis, tal como oleato de etila. Exemplos de excipientes incluem lactose, açúcar de leite, citrato de sódio, carbonato de cálcio, e fosfato de dicálcio. Exemplos de agentes desintegrantes incluem amido, ácidos algínicos, e certos silicatos complexos. Exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio, sódio lauril sulfato, talco, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular.
[00108] O termo farmaceuticamente aceitável significa, dentro do escopo de diagnóstico médico seguro, que é adequado para uso em contato com as células de um indivíduo, por exemplo, humanos e animais, sem a indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica, e similares, e são comensurados com uma relação benefício/risco razoável.
[00109] Um veículo (carrier) farmaceuticamente aceitável pode incluir qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes de retardo da absorção e isotônicos, e similares que são fisiologicamente compatíveis. Em uma modalidade, o veículo é adequado para administração parenteral. Alternativamente, o veículo pode ser adequado para administração intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, sublingual ou oral. Em outras modalidades, o veículo é adequado para administração tópica ou para administração por meio de inalação. Veículos (carriers) farma
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48/86 caeuticamente aceitáveis incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto à media em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o composto ativo, o uso do mesmo nas composições farmacêuticas fornecidas aqui é contemplado. Compostos suplementarmente ativos podem também ser incorporados nas composições. Por exemplo, uma composição farmacêutica fornecida aqui pode também compreender pelo menos um produto terapêutico de doença de Alzheimer, como descrito abaixo.
[00110] Uma composição farmacêutica fornecida aqui pode ser administrada oralmente, por exemplo, na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos com laca, comprimidos revestidos com açúcar, grânulos, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções alcoólicas ou oleosas, aquosas, xaropes, emulsões ou suspensões, ou retalmente, por exemplo, na forma de supositórios. A administração também pode ser realizada parenteralmente, por exemplo, subcutaneamente, intramuscularmente ou intravenosamente na forma de soluções para injeção ou infusão. Outras formas de administração adequadas são, por exemplo, percutaneous ou administração tópica, por exemplo, na forma de unguentos, cremes, tinturas, sprays ou sistemas terapêuticos transdérmicos, ou a administração inalativa na forma de sprays nasais ou misturas aerossóis, ou, por exemplo, microcápsulas, implantes ou wafers.
[00111] Em algumas modalidades, composições farmacêuticas fornecidas aqui são adequadas para administração oral. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser na forma de uma cápsula de gelatina de casca dura, uma cápsula de gelatina de casca macia, um cachet, uma pílula, um comprimido, uma pastilha, um pó, um grânulo, uma pélete, uma pastilha, ou uma drágea. Alternativamente, a compo
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49/86 sição farmacêutica pode ser na forma de uma solução, uma suspensão líquida aquosa, uma suspensão líquida não aquosa, uma emulsão líquida óleo em água, uma emulsão líquida água em óleo, um elixir, ou um xarope. Composições farmacêuticas podem ou não ser entericamente revestidas. Em algumas modalidades, composições farmacêuticas são formuladas para liberação controlada, tal como liberação retardada ou prolongada.
[00112] Em outras modalidades, compostos e composições dos mesmos podem ser formulados em múltiplas formas de dose, isto é, em formas de dosagem multiparticuladas (por exemplo, cásulas de gelatina dura ou comprimidos convencionais preparados usando uma prensa de comprimido rotatória) compreendendo um ou mais populações de contas ou minitab para administração oral. Os comprimidos convencionais rapidamente se dispersão na entrada do estômago. Uma ou mais populações de contas ou minitabs revestidas podem ser prensadas junto com excipientes apropriados em comprimidos (por exemplo, um aglutinante, um diluente/carga, e um desintegrante para comprimidos convencionais.
[00113] Comprimidos, pílulas, contas, ou minitabs dos compostos e composições dos compostos podem ser revestidos ou de outro modo compostos para fornecer uma forma de dosagem que forneça a vantagem de liberação controlada, incluindo liberação retardada ou prolongada, ou para proteger das condições acídicas do estômago. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode incluir um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, a última sendo na forma de um revestimento sobre a primeira. Os dois componentes podem ser separados por uma camada polímera que controla a liberação da dosagem interna.
[00114] Em certas modalidades, a camada pode compreender pelo menos um polímero entérico. Em outras modalidades, a camada pode
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50/86 compreender pelo menos um polímero entérico em combinação com pelo menos um polímero insolúvel em água. Em ainda outras modalidades, a camada pode compreender pelo menos um polímero entérico em combinação com pelo menos um polímero solúvel em água. Em ainda outras modalidades, a camada pode compreender pelo menos um polímero entérico em combinação com um formador de poro.
[00115] Em certas modalidades, a camada pode compreender pelo menos um polímero insolúvel em água. Em ainda outras modalidades, a camada pode compreender pelo menos um polímero insolúvel em água em combinação com pelo menos um polímero solúvel em água. Em ainda outras modalidades, a camada pode compreender pelo menos um polímero insolúvel em água em combinação com um formador de poro.
[00116] Exemplos representativos de polímeros solúveis em água incluem polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropil metilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), polietileno glicol, e similares.
[00117] Exemplos representativos de polímeros entéricos incluem ésteres de celulose e seus derivados (ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, sucinato de hidroxipropil acetato metilcelulose), ftalato de polivinil acetato, copolímeros de metilmetacrilato de ácido metacrílico sensível ao pH e goma-laca. Estes polímeros podem ser usados como um pó seco ou uma dispersão aquosa. Alguns materiais comercialmente disponíveis que podem ser usados são copolímeros de ácido metacrílico vendidos sob a marca comercial Eudragit (LI 00, S I 00, L30D) fabricados por Rohm Pharma, Cellacefate (ftalato de acetato de celulose) de Eastman Chemical Co., Aquateric (dispersão aquosa de ftalato de acetato de celulose) deFMC Corp, e Aqoat (dispersão aquosa de sucinato de acetato e hidroxipropil metilcelulose) de Shin Etsu K.K.
[00118] Exemplos representativos de polímeros insolúveis em água
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51/86 úteis incluem etilcelulose, polivinil acetato (por exemplo, Kollicoat SR#30D de BASF), acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, copolímeros neutros com base em acrilato de etila e metilmetacrilato, copolímeros de ésteres de ácido acrílico e metacrílico com grupos de amônio quaternário, tais como Eudragit NE, RS e RS30D, RL ou RL30D e similares.
[00119] Qualquer um dos polímeros acima mencionados pode também ser plastificado com um ou mais farmaceuticamente aceitáveis plastificantes. Exemplos representativos de plastificantes incluem triacetina, citrato e tributila, citrato de trietila, citrato de acetil tri-n-butila, ftalato de dietila, óleo de rícino, sebacato de dibutila, monoglicerídeo acetilados e similares ou misturas dos mesmos. O plastificante, quando usado, pode compreender cerca de 3 a 30 % em peso e mais tipicamente cerca de 10 a 25 % em peso, com base no polímero. O tipo de plastificante e seu teor depende do polímero ou polímeros e natureza do sistema de revestimento (por exemplo, aquoso ou com base em solvente, com base em solução ou dispersão e os sólidos totais).
[00120] Composições farmacêuticas tipicamente devem ser estéreis e estáveis sob as condições de fabricação e armazenagem. Uma composição pode ser formulada como uma solução, microemulsão, lipossoma, ou outra estrutura ordenada adequada para elevar a concentração de fármaco. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido, e similares), e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. Em muitos casos, será preferível to incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois tais como manitol, sorbitol, ou cloreto de sódio na composição. A absorção prolonga
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52/86 da de composições injetáveis pode ser conseguida incluindo na composição um agente que retarda a absorção, por exemplo, sais de monoestearato e gelatina. Além disso, um composto pode ser administrado em uma formulação de liberação gradativa ao longo do tempo, por exemplo, em uma composição que inclui um polímero de liberação lenta. O composto pode ser preparado com veículos (carriers) que protegerão contra liberação rápida, tal como a formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de liberação microencapsulada. Polímeros biocompatíveis, biodegradáveis podem ser usados, tal como etileno vinil acetato, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, ácido polilático e copolímeros poliláticos, polilgicólicos (PLG).
[00121] Muitos métodos para a preparação de tais formulações são geralmente conhecidos por aqueles versados na técnica. Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando um composto ativo, tal como um composto de Fórmulas (I) - (VI) fornecido aqui, na quantidade requerida em um solvente apropriado com um, ou uma combinação dos ingredientes enumerados acima, como requerido, seguido por esterilização filtrada. Geralmente, dispersões são preparadas incorporando o composto ativo em um veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, métodos comuns de preparação são secagem sob vácuo e secagem por congelamento que produz um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional de uma solução previamente filtrada estéril do mesmo. Compostos podem também, ser formulados com um ou mais compostos adicionais que realçam sua solubilidade.
[00122] É frequentemente vantajoso formular composições (tais como composições parenterais) em forma unitária de dosagem para
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53/86 facilidade de administração e uniformidade de dosagem. O termo forma unitária de dosagem refere-se a uma unidade fisicamente discreta adequada como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros animais, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um veículo (carrier) farmacêutico adequado. A especificação para as formas unitárias de dosagem da invenção pode variar e é ditada por, e diretamente dependente de (a) as características individuais do composto terapêutico e o efeito terapêutico particular a ser obtido, e (b) as limitações inerentes na técnica de composição, tal como um composto terapêutico para a prevenção ou tratamento de uma doença relacionada com amiloide-β. As dosagens são descritas também abaixo.
[00123] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um composto e/ou composição descrito aqui, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, são fornecidas composições farmacêuticas para o tratamento ou prevenção de uma doença relacionada com amiloide-β, compreendendo um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença relacionada com amiloide-β, tal como, doença de Alzheimer, a composição compreendendo um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Métodos de Uso de Compostos e Composições [00124] Em outro aspecto, são fornecidos métodos para prevenção ou tratamento de uma doença relacionada com amiloide-β em um indivíduo administrando uma quantidade eficaz de um composto ou composição descrita aqui. Em um aspecto relacionado, são fornecidos mé
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54/86 todos para prevenção ou tratamento de uma doença relacionada com amiloide-β em um indivíduo em necessidade do mesmo administrando uma quantidade eficaz de um composto ou composição descrita aqui.
[00125] O termo indivíduo inclui organismos vivos com uma doença relacionada com amiloide-β, ou que estão suscetíveis, ou em risco de, uma doença relacionada com amiloide-β, por exemplo, devido a uma predisposição genética ou mutação. Exemplos de indivíduos incluem humanos, macacos, vacas, coelhos, ovelhas, cabras, porcos, cães, gatos, ratos, camundongos, e espécies transgênicas dos mesmos. O termo indivíduo geralmente inclui animais suscetíveis a estados caracterizados por uma doença relacionada com amiloide-β, por exemplo, mamíferos, por exemplo, primatas, por exemplo, humanos. O animal pode também ser um modelo animal para um distúrbio, por exemplo, um modelo de camundongo transgênico, e similares.
[00126] Em algumas modalidades, um indivíduo está em necessidade de tratamento pelos métodos fornecidos aqui, e é selecionado para tratamento com base nesta necessidade. Um indivíduo em necessidade de tratamento é reconhecido na técnica, e inclui indivíduos que foram identificados como tendo uma doença ou condição (por exemplo, comprometimento cognitivo leve (MCI), doença de Alzheimer, demência, etc.), ou tendo um sintoma de tal doença ou condição, ou estando em risco de tal doença ou condição, e seria esperado, com base no diagnóstico, por exemplo, diagnóstico médico, beneficiar-se de tratamento (por exemplo, cura, cicatrização, prevenção, alívio (alleviating), alívio (relieving), alteração, remediação, melhora (ameliorating), melhora (improving), ou afetação da doença ou distúrbio, do sintoma da doença ou distúrbio, ou do risco da doença ou distúrbio).
[00127] Em algumas modalidades, um indivíduo é um indivíduo ApoE4+ (também referido aqui como ApoE4 positivo ou simplesmente ApoE4), isto é, um indivíduo tendo pelo menos um alelo ε4 do ge
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55/86 ne de apolipoproteína E (ApoE). Um indivíduo ApoE4 positivo pode ser portador de uma ou duas cópias do alelo ApoE4. O alelo ε4 de gene de apolipoproteína E é o mais forte fator de risco genético para pacientes com início tardio da doença de Alzheimer (AD). Indivíduos com ApoE4+ com pelo menos um alelo ε4 são responsáveis por 50% a 60% de casos de AD versus 25% de prevalência em indivíduos saudáveis. Pacientes com AD por ApoE4+ presente com idsade reduzida de início, aumentado a severidade e progressão acelerada de AD. Indivíduos com dois alelos ε4 são responsáveis por 10% a 14% de AD e exibem uma uma progressão da doença ainda mais agressiva. O alelo ε4 leva a uma deposição de amiloide Αβ cerebral aumentada, CSF tau e p-tau aumentados, e declínio cognitivo mais rápido. Além disso, pacientes com demência portadores de um ou dois alelos ε4 de ApoE são mais prováveis de ter AD, resultando em taxa significativamente reduzida de diagnóstico errado da doença em estudos clínicos (2% versus 42% em pacientes não ApoE4).
[00128] Em algumas modalidades, tratamento ou prevenção incluem-se no contexto da presente invenção se houver uma diferença mensurável entre os desempenhos de indivíduos tratados pelo uso dos compostos e métodos fornecidos aqui quando comparado aos membros de um grupo de placebo, controle histórico, ou entre subsequentes testes dados ao mesmo indivíduo.
[00129] Deve ser entendido que a dosagem ou quantidade de um composto e/ou composição usada, sozinha ou em combinação com um ou mais compostos ativos a ser administrado, depende do caso individual e é, como é habitual, ser adaptada às circunstâncias individuais para obter um efeito ideal. A dosagem e regimes de administração incluem-se na competência do versado na técnica, e as doses apropriadas dependem de vários fatores dentro do conhecimento do médico, veterinário, ou pesquisador experiente (por exemplo, veja
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Wells et al. eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a. Edição, Appleton e Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Edição Deluxe, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)). Por exemplo, a dosagem e regimes de administração podem depender da natureza e da severidade do distúrbio a ser tratado, e também do sexo, idade, peso e capacidade de resposta individual do humano ou animal a ser tratado, da eficiência e duração de ação dos compostos usados, depender de se a terapia é aguda ou crônica ou profilática, e/ou depender de se outros compostos ativos são administrados em adição a moléculas terapêuticas.
[00130] Desse modo, as doses de um composto ou composição variarão, dependendo de uma variedade de fatores que incluem, porém não estão limitados a: a atividade, propriedades biológicas e farmacocinéticas e/ou efeitos colaterais do composto que está sendo usado; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, e dieta do indivíduo; o tempo de administração, a rotina de administração, a taxa de excreção, e qualquer combinação de fármaco, se aplicável; o efeito que o prático deseja que o composto tenha no indivíduo; e a propriedades do composto que está sendo administrado (por exemplo, biodisponibilidade, estabilidade, potência, toxicidade, etc.). Tais doses apropriadas podem ser determinadas como conhecido na técnica. Quando um ou mais dos compostos da invenção forem administrados a seres humanos, um médico pode, por exemplo, prescrever uma dose relativamente baixa primeiramente, subsequentemente aumentando a dose até uma resposta apropriada ser obtida.
[00131] Não existe nenhuma limitação particular sobre a dose de cada um dos compostos para uso em composições fornecidas aqui. As doses exemplares incluem quantidades de miligrama ou micrograma do composto por quilograma do indivíduo ou peso da amostra (por exemplo, cerca de 50 microgramas por quilograma a cerca de 500 mi
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57/86 ligramas por quilograma, cerca de 1 miligrama por quilograma a cerca de 100 miligramas por quilograma, cerca de 1 miligrama por quilograma a cerca de 50 miligramas por quilograma, cerca de 1 miligrama por quilograma a cerca de 10 miligramas por quilograma, ou cerca de 3 miligramas por quilograma a cerca de 5 miligramas por quilograma). Doses exemplares adicionais incluem doses de cerca de 5 a cerca de 500 mg, cerca de 25 a cerca de 300 mg, cerca de 25 a cerca de 200 mg, cerca de 50 a cerca de 150 mg, ou cerca de 50, cerca de 100, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, ou cerca de 500 mg e, por exemplo, diariamente ou duas vezes por dia, ou quantidades menores ou maiores.
[00132] Em algumas modalidades, a faixa de dose para humanos adultos é geralmente de 0,005 mg a 10 g/dia oralmente. Comprimidos ou outras formas de apresentação fornecidas em unidades discretas podem convenientemente conter uma quantidade de um composto (por exemplo, de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, ou Fórmula VI) que seja eficaz em tal dosagem ou como um múltiplo da mesma, por exemplo, unidades contendo 5 mg a 500 mg, usualmente por volta de 10 mg a 200 mg. Uma unidade de dosagem (por exemplo, uma unidade de dosagem oral) pode incluir de, por exemplo, 1 a 30 mg, 1 a 40 mg, 1 a 100 mg, 1 a 300 mg, 1 a 500 mg, 2 a 500 mg, 3 a 100 mg, 5 a 20 mg, 5 a 100 mg (por exemplo, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, ou 500 mg) de um composto descrito aqui.
[00133] Em algumas modalidades, a faixa de dosagem para administração oral é geralmente cerca de 0,001 mg a cerca de 2000 mg de
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58/86 um composto por kg de massa corporal. Em algumas modalidades, a dose oral é 0,01 mg a 100 mg por kg de massa corporal, 0,1 mg a 50 mg por kg de massa corporal, 0,5 mg a 20 mg por kg de massa corporal, ou 1 mg a 10 mg por kg de massa corporal. Em algumas modalidades, a dose oral é de 5 mg de um composto por kg de massa corporal.
[00134] Em outras modalidades, a dose é de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg, incluindo todas as faixas e subfaixas entre elas, por exemplo, cerca de 10 mg a cerca de 900 mg, cerca de 10 mg a cerca de 800 mg, cerca de 10 a cerca de 700 mg, cerca de 10 mg a cerca de 600 mg, cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, cerca de 10 mg a cerca de 400 mg, cerca de 10 mg a cerca de 300 mg, cerca de 10 mg a cerca de 250 mg, cerca de 10 mg a cerca de 200 mg, cerca de 10 mg a cerca de 150 mg, cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, cerca de 10 mg a cerca de 50 mg, cerca de 50 mg a cerca de 900 mg, cerca de 50 mg a cerca de 800 mg, cerca de 50 a cerca de 700 mg, cerca de 50 mg a cerca de 600 mg, cerca de 50 mg a cerca de 500 mg, cerca de 50 mg a cerca de 400 mg, cerca de 50 mg a cerca de 300 mg , cerca de 50 mg a cerca de 250 mg, cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 100 mg a cerca de 900 mg, cerca de 100 mg a cerca de 800 mg, cerca de 100 a cerca de 700 mg, cerca de 100 mg a cerca de 600 mg, cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, cerca de 100 mg a cerca de 400 mg, cerca de 100 mg a cerca de 300 mg, cerca de 100 mg a cerca de 250 mg, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, cerca de 100 mg a cerca de 150 mg, cerca de 150 mg a cerca de 200 mg, cerca de 150 mg a cerca de 250 mg, cerca de 150 a cerca de 300 mg, cerca de 150 mg a cerca de 400 mg, cerca de 150 mg a cerca de 500 mg, cerca de 200 mg a cerca de 900 mg, cerca de 200 mg a cerca de 800 mg, cerca de 200 a cerca de 700 mg, cerca de 200 mg a cerca de 500 mg, cerca de
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200 mg a cerca de 400 mg, cerca de 200 mg a cerca de 300 mg , cerca de 200 mg a cerca de 250 mg, cerca de 300 mg a cerca de 900 mg, cerca de 300 mg a cerca de 800 mg, cerca de 300 a cerca de 700 mg, cerca de 300 a cerca de 600 mg, cerca de 300 mg a cerca de 500 mg, cerca de 300 mg a cerca de 400 mg, cerca de 400 mg a cerca de 900 mg, cerca de 400 mg a cerca de 800 mg, cerca de 400 a cerca de 700 mg, cerca de 400 a cerca de 600 mg, cerca de 400 mg a cerca de 500 mg, cerca de 500 mg a cerca de 900 mg, cerca de 500 mg a cerca de 800 mg, cerca de 500 a cerca de 700 mg, cerca de 500 a cerca de 600 mg, cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, cerca de 100 mg a cerca de 400 mg, cerca de 100 mg a cerca de 300 mg, ou cerca de 100 mg a cerca de 250 mg. Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 150 mg a cerca de 400 mg.
[00135] Em ainda outras modalidades, a dose é de 10 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg,
150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg,
275 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg,
650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, ou 1000 mg.
[00136] A administração de compostos e composições fornecidos aqui pode ser realizada usando procedimentos conhecidos, em dosagens e durante períodos de tempo eficazes para alcançar um propósito desejado. Os regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta terapêutica ideal. Por exemplo, diversas doses divididas podem ser administradas diariamente ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida como indicado pelas exigências da situação terapêutica. Em algumas modalidades, um composto ou composição é administrado em uma dosagem eficaz suficiente para prevenir ou tratar uma doença relacionada com amiloide-β, por exemplo, doença de Al
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60/86 zheimer, em um indivíduo. Além disso, um composto ou composição pode ser administrado usando qualquer rotina ou meio adequado, tal como sem limitação, por meio de administração oral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, sublingual, topical, ou nasal, por meio de inalação, ou por meio de tais outras rotinas como conhecido na técnica.
[00137] Em algumas modalidades, a eficácia de um composto pode ser determinada através do uso de um teste cognitivo conhecido na técnica, tal como o ADAS-cog (Subescala cognitiva da Escala de Avaliação da doença de Alzheimer). ADAS foi concebido para mensurar a severidade dos sintomas mais importantes da doença de Alzheimer (AD). O ADAS-Cog ajuda a avaliar a cognição e diferenciar entre funcionamento cognitivo normal e funcionamento cognitivo prejudicado. Ele é especialmente útil para a determinação da extensão de declínio cognitivo e pode ajudar a avaliar em que estágio da doença de Alzheimer uma pessoa está, com base em suas respostas e pontuação. O ADAS-Cog pode ser usado experiências clínicas a fim de determinar melhoras incrementais ou declínios em funcionamento cognitivo. Uma pontuação de ADAS-Cog aumentada em comparação com placebo demonstra funcionamento cognitivo melhorado.
[00138] Os compostos e composições fornecidos aqui podem ser administrados uma vez, duas, três ou quatro vezes por dia, usando qualquer modo adequado descrito acima. Além disso, em certas modalidades, administração ou tratamento com os compostos de acordo com quaisquer das fórmulas descritas aqui pode ser continuado por várias semanas; por exemplo, o tratamento comumente continuaria durante pelo menos 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas, 16 semanas, 20 semanas, 24 semanas, 28 semanas, 32 semanas, 36 semanas, 40 semanas, 44 semanas, 48 semanas, 52 semanas, 56 semanas, 60 semanas, 64 semanas, 68 semanas, 72 semanas, 76
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61/86 semanas, 80 semanas, 84 semanas, 88 semanas, 92 semanas, 96 semanas, 100 semanas, ou 104 semanas. Em ainda outras modalidades, administração ou tratamento com os compostos de acordo com quaisquer das fórmulas descritas aqui pode ser continuado por vários meses; por exemplo, o tratamento comumente continuaria durante pelo menos 2 meses, 4 meses, 6 meses, 8 meses, 10 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 20 meses, ou 24 meses. Em ainda outras modalidades, administração ou tratamento com os compostos de acordo com quaisquer das fórmulas descritas aqui pode ser continuado indefinidamente. Em ainda outras modalidades, administração ou tratamento com os compostos de acordo com quaisquer das fórmulas descritas aqui pode ser continuado até a pontuação de ADAS-Cog melhorar em cerca de 1,5 vez a cerca de 4,5 vezes. Em alguns aspectos, a melhora em pontuação é de cerca de 1,5 vez, cerca de 2,0 vezes, cerca de 3,5 vezes, cerca de 4,0 vezes, cerca de 4,5 vezes, cerca de 5,0 vezes, cerca de 7,5 vezes, cerca de 10,0 vezes, cerca de 15,0 vezes. Em aspectos particulares, a melhora é de cerca de 1,5 vez a cerca de 10,0 vezes.
[00139] Deve-se entender que compostos e/ou composições fornecidos aqui pode ser usados sozinhos ou em combinação com outras terapias. Exemplos não limitantes de outras terapias de doença relacionada com amiloide-β incluem realçadores cognitivos (por exemplo, inibidores de acetilcolinesterase, antagonistas de receptor de NMDA), outros compostos de ligação a amiloide-β, e assim por diante. Desse modo, compostos e/ou composições descritos aqui podem ser administrados sozinhos ou em combinação com uma ou mais terapias adicionais, que podem ser de liberação livre ou sob prescrição médica. Os últimos podem ser administrados antes, após ou simultaneamente com a administração dos compostos e/ou composições descritas aqui. A Publicação de Pedido de Patente Norte-americana No.
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2005/0031651 (incorporada aqui por referência) fornece uma longa, porém não exaustiva lista de fármacos terapêuticos que podem ser úteis, em combinação, de acordo com a invenção. Exemplos não limitantes de fármacos terapêuticos a ser usados com os compostos ou composições farmacêuticas fornecidas aqui são fármacos terapêuticos úteis em uma prevenção ou tratamento de doença de Alzheimer (AD) ou seus sintomas, incluindo porém não estão limitados a donepezila (Aricept™), memantina (Namenda™), rivastigmina (Exelon™), Galantamina (Reminil™ e R-flurbiprofeno (Flurizan™). Os compostos e composições de acordo com a invenção podem também ser combinados com vacinas e anticorpos para a prevenção ou tratamento de AD.
Kits [00140] Compostos e composições fornecidos aqui podem ser empacotados como parte de um kit, opcionalmente incluindo um recipiente (por exemplo, pacote, uma caixa, um frasconete, etc). O kit pode ser comercialmente usado de acordo com os métodos descritos aqui e podem incluir instruções para uso em tais métodos. Os componentes adicionais de um kit podem incluir ácidos, bases, agentes de tamponamento, sais inorgânicos, solventes, antioxidantes, conservantes, ou quelantes de metal. Os componentes adicionais do kit podem estar presentes como composições puras, ou como soluções aquosas ou orgânicas que incorporam um ou mais componentes adicionais do kit. Quaisquer ou todos os componentes do kit opcionalmente também compreendem tampões.
EXEMPLOS [00141] A presente invenção será mais facilmente entendida por referência aos exemplos que se seguem, que são fornecidos para ilustrar a invenção e não devem ser construídos como limitantes do escopo da mesma de modo algum.
[00142] A menos que de outro modo definido ou o contexto clara
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63/86 mente dite de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence. Deve ser entendido que quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui podem ser usados na prática ou teste da invenção.
Métodos Gerais para Preparação e Uso de Compostos da Invenção.
Método Geral A. Preparação e uso de sal de sódio de ácido 3amino-1 -propanossulfônico (3APS).
[00143] 3APS de abundância natural ou enriquecido por isótopo foi dissolvido em água, seguido por adição del molar equivalente de hidróxido de sódio. A mistura foi mantida em temperatura ambiente (r.t.) durante 10 min., concentrada até a secura, e também secada sob vácuo. O resíduo sólido foi sal de sódio de 3APS, que foi usado na síntese seguinte sem purificação.
Método Geral B. Dessalinização usando resina de troca de íon.
[00144] Produto bruto contendo cloreto de sódio ou brometo de sódio (por exemplo, 2 mmol) foi dissolvido em água (por exemplo, 5 mL), seguido por adição de Amberlite IR-120 (forma H) (2 mL). A mistura foi agitada durante 3 min. e filtrada. A resina foi lavada com água (por exemplo, 2 mL x 3). O filtrado e lavagens foram combinados e tratados com resina mais uma vez. Um terceiro tratamento opcional com resina foi feito se houve íon de brometo ou cloreto restante na solução. A solução aquosa desse modo obtida foi concentrada até a secura (evaporador rotatório), e também secada para fornecer produto livre de sal.
Exemplo 1. Síntese de ácido 3-amino-3,3-dideutério-1-propanossulfônico (1) e 3-amino-3,3-dideutério-1-propanossulfonato de sódio (1s).
[00145] 3-Hidroxipropanonitrila (26,0 g, 366 mmol, 1,0 eq.) foi disPetição 870190094234, de 20/09/2019, pág. 88/148
64/86 solvido em THF seco (50 mL). A solução foi adicionada gota a gota a uma suspensão em agitação de L1AID4 (10,0 g, 238 mmol, 0,65 eq.) em THF seco (200 mL). Após aquecer ao refluxo durante a noite, a mistura de reação foi hidrolisada em temperatura ambiente por lenta adição de água (4,8 mL), 15% de solução de NaOH (4,8 mL), e água (14,4 mL) subsequentemente. A mistura foi agitada durante 2 horas (h), e filtrada sob pressão reduzida. A fase orgânica da filtração foi evaporada até a secura, fornecendo um material de óleo vermelho, que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
[00146] O material de óleo (10,0 g, 128 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em CHCh (100 mL) e agitado a 0 °C. À mistura agitada foi adicionado gota a gota SOCI2 (18,2 g, 154 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite, e em seguida evaporada até a secura sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel usando 10-30% de MeOH-CH2Cl2 como eluente para fornecer cloridrato de 3-cloro-1,1-dideutério-1-propilamina (10,8 g, 64,4%) como um sólido branco.
[00147] O material sólido branco obtido acima (10,0 g, 76,3 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em água (50 mL), seguido por adição de Na2SOs (9,61 g, 76,3 mmol, 1,0 eq.). A mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite e evaporada até a secura sob pressão reduzida, seguida por adição de HCI concentrado. O material insolúvel (NaCI) foi removido por filtração, e 0 filtrado foi cuidadosamente evaporado até a secura. O resultante foi purificado por recristalização usando H2O e EtOH. O sólido foi coletado por filtração, e em seguida secado para fornecer 0 composto do título (1) como um sólido branco (9,5 g, 88,3 %). 1H RMN (500 MHz, D2O): óppm2,15 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 3,07 (t, J= 7,5 Hz, 2H); 13C RMN (125 MHz, D2O): δ ppm 22,21, 37,74 (m, CD2), 47,87; m/z (ES ) 140,0 (M-H).
[00148] A uma solução de composto 1 em água (10 mL) foi adicio
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65/86 nado NaOH (1,0 eq.), e a mistura foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida até a secura, fornecendo composto 1s, que foi usado para outra reação sem purificação.
Exemplo 2. Síntese de ácido 3-((L-alanil)amino)-3,3-dideutério-1propanossulfônico (2).
[00149] Composto 1s (0,30 g, 1,80 mmol, 1,0 eq.) e ΛΖ-Boc-Lalanina (0,37 g, 2,0 mmol, 1,1 eq.) foram misturados em DMF seco (10 mL) e resfriados para 0°C, seguidos por adição de DCC (0,56 g, 2,7 mmol, 1,5 eq.) e HOBt (0,24 g, 1,80 mmol, 1,0 eq.) a 0 °C. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, seguida por adição de água (2 mL), e agitada durante mais uma hora. O material insolúvel foi removido por filtração, e a fase orgânica do filtrado foi evaporada até a secura. O material residual foi dissolvido em 20 mL de água e lavado com acetato de etila (2 x 20 mL). A camada aquosa foi evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel usando 10 a 30% de MeOH-CH2CI2 como eluente para fornecer ácido 3-((/V-Boc-/_-alanil)amino)-3,3-dideutério-1-propanossulfônico de sódio (0,50 g, 81,3%) como um sólido branco. Este sólido branco (0,50 g, 1,5 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado a HCI a 1 N (10 mL); e a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 horas, e evaporada até a secura. O sal foi removido usando resina de troca de íon (como descrito no Método Geral B acima). O material bruto foi purificado por recristalização (MeOH e acetato de etila). O produto sólido foi coletado por filtração, e secado sob pressão reduzida, fornecendo composto do título (2) (277 mg, 87,3%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, D2O): δ ppm 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,92 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,97-4,07 (m, 1H), 8,34 (s, 1H); 13C RMN (125 MHz, D2O): δ ppm 16,47, 23,71, 48,30, 49,10, 170,69; m/z (ES ) 210,8 (ΜΗ).
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Exemplo 3. Síntese de ácido 3-(L-serilamino)-3,3,-dideutério-1-propanossulfônico (3).
[00150] Composto 1s (806 mg, 5,0 mmol, 1,0 eq.) e /V-Boc-L-serina (1,03 g, 5,0 mmol, 1,0 eq) foram misturados em DMF (5 mL), seguidos por adição de difenilfosforil azida (DPPA) (1,51 g, 5,0 mmol, 1,0 eq) e EtsN (0,77 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH/DCM, 1:4), fornecendo ácido 3-((A/-Boc-/_-seril)amino)-3,3,-dideutério-1 -propanossulfônico de sódio (800 mg, 58,0%) como um sólido branco. O material sólido (250 mg, 0,71 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado em solução aquosa de HCI a 1
N (10 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, concentrada sob pressão reduzida. O sal foi removido usando resina de troca de íon (como descrito no Método Geral B acima). O produto foi secado sob vácuo, fornecendo o composto do título (3) (150 mg, 92,6%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, D2O) δ ppm 1,84-1,94 (m, 2H), 2,78-2,94 (m, 2H), 3,83-3,98 (m, 2H), 4,084,14 (m, 1H); 13C RMN (125 MHz, D2O) δ ppm 23,70, 37,80, 48,30, 54,57, 60,16, 167,59; m/z (ES+) 228,9 (M+H).
Exemplo 4. Síntese de ácido 3-((L-valil)amino)-3,3-dideutério-1propanossulfônico (4).
[00151] Composto 1s (1,63 g, 10,0 mmol, 1,0 eq; preparado de composto 1 e hidróxido de sódio) e /V-Boc-L-valina (2,60 g, 12,0 mmol, 1,2 eq.) foram dissolvidos em DMF seco (20 mL), seguidos por, a 0 °C, adição de Λ/,Λ/'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC, 2,47 g, 12,0 mmol, 1,2 eq.) e hidroxibenzotriazol (HOBt, 1,35 g, 10,0 mmol, 1,0 eq.). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, seguida por adição de água (2 mL), e agitada durante mais uma hora. O material insolúvel foi removido por filtração. A fase orgânica do filtrado foi evapora
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67/86 da até a secura. O material residual foi dissolvido em água (20 mL) e lavado com acetato de etila (2 x 20 mL). A fase aquosa foi evaporada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel usando 10 a 30% de MeOH-CH2CI2 como eluente, fornecendo ácido 3-((/V-Boc-/_-valil)amino)-3,3-dideutério-1 -propanossulfônico de sódio como um sólido branco (3,2 g, 88,3 %).
[00152] O composto protegido por Boc obtido acima (3,2 g, 8,83 mmol, 1,0 eq.) foi agitado em HCI a 1 N (30 mL) a 50°C durante 2 h. A mistura foi evaporada até a secura e o material bruto. O sal foi removido usando resina de troca de íon (Método Geral B) e o bruto foi purificado por recristalização usando MeOH e acetato de etila. O sólido cristalino foi coletado por filtração, secado sob pressão reduzida, fornecendo o composto do título (4) (1,87 g, 88,1%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, D2O): δ ppm 0,92-1,06 (m, 6H) 1,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,17-2,21 (m, 1H), 2,95 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,76 (d, J = 6,5 Hz, 1H); 13C RMN (125 MHz, D2O): δ ppm 17,01, 17,57, 23,73, 29,80, 48,40, 58,78, 169,18; m/z (ES ) 239,1 (M-H).
Exemplo 5. Síntese de ácido 3-((L-fenilalanil)amino)-3,3-dideutério-1-propanossulfônico (5).
[00153] Composto 1s (815 mg, 5,0 mmol, 1,0 eq.) e N-Boc-Lfenilalanina (1,59 g, 6,0 mmol, 1,2 eq.) foram misturados em DMF seco (20 mL). A mistura foi resfriada para 0 °C, seguida por adição de DCC (1,24 g, 6,0 mmol, 1,2 eq.) e HOBt (675 mg, 5,0 mmol, 1,0 eq.) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, seguida por adição de água (2 mL), e em seguida agitada durante 1 h. O material sólido foi removido por filtração, e a fase orgânica do filtrado foi evaporada até a secura. O material residual foi dissolvido em água (20 mL), e a solução aquosa foi lavada com acetato de etila (2 x 20 mL). A fase aquosa foi separada e evaporada até a secura. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica
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68/86 gel (eluente: metanol em CH2CI2, de 10 a 30%), fornecendo ácido 3((/V-Boc-L-fenilalanil)amino)-3,3-dideutério-1 -propanossulfônico de sódio (1,80 g, 87,7 %) como um sólido branco. Este sólido branco (1,80 g, 4,39 mmol, 1,0 eq.) foi tratado com HBr a 1 M (20 mL) a 50 °C durante 2 h, em seguida 0 solvente foi evaporado até a secura. O material residual foi purificado por recristalização (EtOH e acetato de etila). O sólido foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida, fornecendo 0 composto do título 5 (1,07g, 84,5%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, D2O): δ ppm 1,67-1,80 (m, 2H), 2,54-2,68 (m, 2H), 3,05-3,28 (m, 2H), 4,14 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,34-7,47 (m, 3H); 13C RMN (125 MHz, D2O): δ ppm 23,44, 36,87, 37,5 (m, CD2), 48,18, 54,64, 128,04, 129,17, 129,27, 133,86, 168,81; m/z (ES ) 287,0 (M-H).
Exemplo 6. Síntese de cloridrato de ácido 3-((L-histidil)amino)-3,3dideutério-1 -propanossulfônico (6).
[00154] Composto 1s (0,93 g, 5,74 mmol, 1,0 eq.) e N-Boc-Lhistidina (1,47 g, 5,74 mmol, 1,0 eq.) foram misturados em DMF (10 mL), seguidos por adição de DPPA (1,74 g, 1,1 eq.) e EtsN (0,88 mL,
1,1 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após remoção de solvente sob pressão reduzida, 0 material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH/DCM, 1:3), fornecendo ácido 3-((/V-Boc-L-histidil)amino)-3,3-dideutério-1 -propanossulfônico de sódio (1,4 g, 60,9%) como um sólido branco. O sólido foi adicionado em solução aquosa de HBr a 1 N (10 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, concentrada sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por recristalização (EtOH e H2O). O sólido foi coletado por filtração, e secado sob pressão reduzida, fornecendo 0 composto do título (6) (1,25 g, 99,0%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, D2O) δ ppm 1,82 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,37 (s, 2H) , 4,21 (d, J = 6,0 Hz, 1H) ,
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7,44 (s, 1H), 8,71 (s, 1H); 13C RMN (125 MHz, D20) δ ppm 23,55, 25,99, 48,21, 52,30, 118,30, 125,91, 134,32, 167,69; m/z (ES+) 278,9 (M+H).
Exemplo 7. Síntese de ácido 3-(15N-amino)-1-propanossulfônico (7).
[00155] A uma solução de 1,3-propanossulfona (0,61 g, 5,0 mmol, 1,0 eq.) em MeOH (10 ml_) em um tubo selado foram adicionados sulfato de amôno marcado por 15N (1,0 g, 7,5 mmol, 1,5 eq.) e NaOH (0,5 g, 12,5 mmol, 2,5 eq.). A mistura foi agitada durante a noite a 70 °C, seguida por adição de NaHCOs (0,63 g, 7,5 mmol, 1,5 eq.) e di-(tercbutil) dicarbonato (1,64 g, 7,5 mmol, 1,5 eq.). Após aquecer ao refluxo durante 3 h, a mistura de reação foi evaporada até a secura. O material residual foi tratado com MeOH e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado até a secura, e o material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida sobre silica gel (eluente: 30% de MeOH-DCM) para fornecer um sólido ceroso. Este material foi tratado com HBr a 1 N (20 mL) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 horas. A mistura foi evaporada até a secura e o material residual foi purificado por recristalização (EtOH e Η2Ο). O sólido foi coletado por filtração, e secado sob pressão reduzida, fornecendo ácido 3(15N-amino)-1-propanossulfônico (7) (398 mg, 56,8%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, D2O): δ ppm 2,06-2,16 (m, 2H), 3,01 (t, J =
7,5 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 13C RMN (125 MHz, D2O): δ ppm 22,23, 38,17 (d, J= 5,0 Hz), 47,82; m/z (ES+) 140,8 (M+H).
Exemplo 8. Síntese de ácido 3-(L-valil-(15N-amino))-1-propanossulfônico (10).
[00156] A uma solução de 1,3-propanossultona (1,22 g, 10,0 mmol, 1,0 eq.) em 20 mL de ΜβΟΗ/Η2Ο (1:1) em um tubo selado foram adicionados sulfato de amôno marcado por 15N (2,0 g, 15,0 mmol, 1,5 eq.) e NaOH (1,0 g, 25 mmol, 2,5 eq.). A mistura foi agitada durante a noite
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70/86 a 70 °C, seguida por adição de trietilamina (1,51 g, 15,0 mmol, 1,5 eq.) e di-terc-butil dicarbonato (3,27 g, 15,0 mmol, 1,5 eq.). Após aquecer ao refluxo durante 3 h, a mistura de reação foi evaporada até a secura. O material residual foi tratado com MeOH e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado até a secura e o material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida sobre silica gel (eluente: 30% de MeOH-DCM) para fornecer um sólido ceroso. Este material foi tratado com HCI a 1 N (30 mL) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 horas. A mistura foi evaporada até a secura e o material residual, ácido 3-(15N-amino)-1-propanossulfônico (7), foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[00157] A uma solução de composto 7 em 10 mL de H2O foi adicionado NaOH (0,4 g, 10,0 mmol, 1,0 eq.), e a mistura foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi evaporada até a secura para fornecer sal de sódio de 7, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[00158] O sal de sódio de 7 (obtida acima) e N-Boc-L-valina (3,26 g, 15,0 mmol, 1,5 eq.) foram misturados em DMF seco (30 mL), resfriados para 0°C, seguidos por adição de DCC (3,09 g, 15,0 mmol, 1,5 eq.) e HOBt (1,35 g, 10,0 mmol, 1,0 eq.). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, seguida por adição de água (2 mL), e agitada durante 1 hora. O material insolúvel foi removido por filtração, e a camada orgânica do filtrado foi evaporada até a secura. O material residual foi dissolvido em 20 mL de água e a solução aquosa foi lavada com acetato de etila (2 x 20 mL). A fase aquosa foi evaporada até a secura; e 0 material residual foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel (eluente: 10 a 30% de MeOH/ CH2CI2), fornecendo um sólido ceroso, que foi tratado com HCI a 1 N (30 mL) e agitado a 50 °C durante 2 horas. A mistura foi evaporada até a secura e 0 sal foi removido usando resina de troca de íon (Método
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Geral B). O material residual foi purificado por recristalização (EtOH e H2O). O sólido foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida, fornecendo 0 composto do título (10) (1,23 g, 51,4%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, D2O): δ ppm 0,99-1,08 (m, 6H), 1,912,03 (m, 2H), 2,12-2,25 (m, 1H), 2,93 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,32-3,45 (m, 2H), 3,74 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 13C RMN (125 MHz, D2O): δ ppm 16,97, 17,54, 23,88, 29,77, 38,03 (d, J = 8,8 Hz), 48,39, 58,74 (d, J = 8,8 Hz), 169,13 (d, J = 17,5 Hz); m/z (ES ) 237,9 (M-H).
Exemplo 9. Síntese de ácido 3-((18O-L-alanil)amino)-1-propanossulfônico (13).
[00159] L-Alanina (0,91 g, 10,2 mmol, 1 eq.) foi adicionada a uma solução de HCI a 4 M em dioxano (5,2 mL, 20,8 mmol, 2 eq.), seguida por adição deH218O (1,8 mL; enriquecimento por 18O, 98%). A mistura foi agitada em um tubo selado a 100 °C durante 24 h, resfriada para a temperatura ambiente, e evaporada até a secura. O material residual foi apreendido em uma solução de HCI a 4 M em dioxano (2,6 mL, 10,2 mmol, 1 eq.), seguida por adição de Η2 18Ο (1,6 mL, enriquecimento por18O, 98%). A mistura foi agitada em um tubo selado a 100 °C durante 24 horas, resfriada para a temperatura ambiente, e evaporada até a secura sob pressão reduzida, fornecendo L-alanina-18O2 HCI (1,32 g, 100%; enriquecimento por18O, 92%) como um sólido branco. A uma solução de L-alanina-18O2 HCI (1,32 g, 10,2 mmol, 1 eq.) em MeOH (50 mL) foi adicionada A/./V-di-isopropiletilamina (DIPEA) (4,07 mL, 22,5 mmol, 2,2 eq.), seguida por adição de BOC2O (2,55 g, 11,2 mmol, 1,1 eq.). A mistura foi agitada a 50 °C durante 1 hora (a mistura tornou-se clara neste ponto), resfriada para a temperatura ambiente, e concentrada até a secura sob pressão reduzida, fornecendo sal de DIPEA de A/-Boc-L-alanina-18O2 como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. O sal de DIPEA (1 eq., obtido da etapa acima) foi adicionado a uma solução de p-nitrofenol (1,59 g,
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11,22 mmol, 1,1 eq.) em DMF (40 mL), seguido por adição de DCC (3,21 g, 15,3 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (acetato de etila/éter de petróleo, 1:10) para fornecer o correspondente p-nitrofenil éster como um sólido branco. O sólido desse modo obtido foi dissolvido em DMF (30 mL), seguido por adição de 3-amino-1-propanossulfonato de sódio (1,72 g, 10,2 mmol, 1,0 eq.). A mistura foi agitada a 35 °C durante a noite, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM, 1:8), fornecendo ácido
3-((N-Boc-L-18O-alanil)amino)-1-propanossulfônico de sódio (1,5 g, 4,49 mmol; produção totaldas etapas acima, 44%) como um sólido branco. Ácido 3-((N-Boc-L-18O-alanil)amino)-1-propanossulfônico de sódio (1,5 g, 4,49 mmol) foi dissolvido em solução aquosa de HCI a 1 N (20 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, e evaporada até a secura. O sal foi removido usando resina de troca de íon (Método Geral B). O produto foi secado sob vácuo, fornecendo o composto do título (13) (0,78 g, 82,0%) como um sólido branco. Enriquecimento por18O, 92%; 1H RMN (D2O, 500 MHz) δ ppm 1,46-1,51 (m, 2 H), 1,88-1,97 (m, 2 H), 2,86-2,92 (m, 2H), 3,30-3,37 (m, 2H), 4,20 (q, 1H, J = 5 Hz); 13C RMN (D2O, 125 MHz) δ ppm 16,45, 23,88, 38,05, 48,33, 49,08, 170,62; m/z (ES ) 211,0 (M-H).
Exemplo 10. Síntese de ácido 3-((18O-L-valil)amino)-1-propanossulfônico (15).
[00160] A uma solução de L-Valina (1,2 g, 10,2 mmol) em 18O-água (1,5 g, 75,0 mmol, 98 % de átomo de 18O) foi adicionado lentamente HCI a 4 N em 1,4-dioxano (5,1 mL, 20,4 mmol). A mistura foi selada com rolha, aquecida a 100 °C durante 24 horas, e em seguida resfriada para a temperatura ambiente, e evaporada (até 60 °C de temperatu
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73/86 ra de banho) até a secura. O processo acima foi repetido uma vez, fornecendo cloridrato de 18O-L-Valina como um sólido amarelo (1,57 g, 100%, 91,4% de átomo de 18O), que foi usado para a etapa seguinte diretamente.
[00161] A uma solução de cloridrato de 18O-L-Valina (1,57 g, 10,2 mmol, 1,0 eq.) em MeOH (25 mL) foi adicionado DIPEA (2,6 g, 20,4 mmol, 2,0 eq.), seguido por adição de BOC2O (2,2 g, 10,2 mmol, 1,0 eq.). A mistura foi aquecida a 55 °C durante 30 min, resfriada para a temperatura ambiente, e concentrada em vácuo até a secura, fornecendo A/-Boc-L-18O-Valina (usado na etapa seguinte sem purificação). Este material foi apreendido em CH2CI2 (30 mL), e a solução foi resfriada para 0 °C, seguida por adição de 4-nitrofenol (1,5 g, 10,7 mmol, 1,05 eq.) e DCC (2,3 g, 11,2 mmol, 1,1 eq.) a 0°C. A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Análise de TLC (DCM : MeOH = 10 : 1) não mostrou nehum material de partida restante. O material insolúvel foi removido por filtração, e lavado com DCM (30 mL). O filtrado combinado foi concentrado, e purificado por cromatografia de silica gel (EtOAc : hexano, 4:1), fornecendo um líquido amarelo ( 2,8 g, 80,2%). Este líquido (2,2 g, 6,4 mmol, 1,0 eq.) e 3-amino-
1-propanossulfonato de sódio (1,0 g, 6,4 mmol, 1,0 eq.) foram misturados em DMF (22 mL). A mistura foi agitada a 35 °C durante 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (DCM : MeOH, 4:1), fornecendo ácido 3-((/V-Boc-(18O-L-valil))amino)-1-propanossulfônico de sódio como um sólido branco (1,5 g, 65,0%).
[00162] A solução do sólido obtido acima (1,5 g, 4,1 mmol) em HCI a 1 N (20 mL) foi agitada a 60 °C durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O sal foi removido usando resina de troca de íon (Método Geral B). O produto foi secado sob vácuo, fornecendo 0 composto do título 15 (686 mg, 70,0 %) como um sólido branco. En
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74/86 riquecimento por 18O, 94% (por ES-MS); 1H RMN (500 MHz, D2O) δ ppm 0,98-1,10 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 2,20 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,93 (s, 2H), 3,38 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,75 (s, 1H); 13C RMN (126 MHz, D2O) δ ppm 17,05, 17,61, 23,94, 29,82, 38,13, 48,47, 58,78, 169,15; m/z (ES )
238,9 (M-H).
Exemplo 11. Síntese de ácido 3-((18O-L-fenilalanil)amino)-1-propanossulfônico (16).
[00163] A uma mistura de L-fenilalanina (1,0 g, 6,05 mmol, 1,0 eq.) e 18O-água (1,3 mL, 98% de átomo de 18O) foi adicionada uma solução de cloridrato (HCI) saturada em 1,4-dioxano (3,0 mL, 12,0 mmol, 2,0 eq.). A mistura foi agitada a 100 °C durante 24 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente, e evaporada até a secura sob pressão reduzida. Ao material residual foi adicionado 18O-água (1,5 mL, 98 % de átomo de 18O), seguido por adição de solução de HCI em 1,4-dioxano (1,6 mL). A mistura foi agitada a 100 °C durante 24 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente, e evaporada até a secura sob pressão reduzida, fornecendo 18O-L-fenilalanina como um sólido branco (1,0 g, 100%; 96% de enriquecimento por18O).
[00164] À18O-L-fenilalanina (1,0 g, 6,1 mmol, 1,0 eq.) em metanol (20 mL) foram adicionados (Boc)2O (1,45 g, 6,65 mmol, 1,1 eq.) e trietilamina (1,8 g, 18,0 mmol, 3,0 eq.). A mistura foi agitada a 30 °C durante 2 h, em seguida evaporada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 mL), seguido por adição de diciclo-hexilcarbodiimida (1,24 g, 6,1 mmol, 1,0 eq.) e Nhidroxissuccinimida (0,60 g, 6,2 mmol, 1,05 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida.
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75/86 material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida sobre silica gel (eluente: ChkCb/metanol, 10:1), fornecendo um sólido branco (1,4 g). Este sólido branco foi dissolvido em DMF (20 mL), seguido por adição de 3-aminopropano-1-sulfonato de sódio (610 mg, 3,84 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e o solvente foi removido em vácuo. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida sobre silica gel (eluente: CFkCb/metanol, de 10:1 a 5:1), fornecendo ácido 3-((N-Boc-(18O-Lfenilalanil))amino)-1-propanossulfônico de sódio como um sólido branco (1,3 g, 82,0%). O composto obtido foi dissolvido em HCI a 1 N (20 mL). A mistura foi agitada durante 4 horas, e em seguida concentrada em vácuo. O sal foi removido usando resina de troca de íon (Método Geral B). Ao material residual foi adicionado etanol (20 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 min. O sólido foi coletado por filtração, lavado com etanol (5 mL), e secado sob pressão reduzida, fornecendo o composto do título (400 mg, 40,0%) como um sólido branco. Enriquecimento por18O, 87%; 1H RMN (500 MHz, D2O) δ ppm 1,68-1,69 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 2H), 2,53-2,56 (m, 2H), 3,143,24 (m, 2H), 4,06 (t, J = 8,0 Hz, ,1H), 7,21 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,327,37 (m, 3H), 8,09 (s, 1H); 13C RMN (125 MHz, D2O) δ ppm 23,6, 36,8, 38,0, 48,1, 54,6, 128,0, 129,1, 129,2, 133,8, 168,7; m/z (ES+) 288,9 (M+H), 310,9 (M+Na).
Exemplo 12. Síntese de bromidrato de ácido 3-((18O-L-histidil) aminoM -propanossulfônico (17).
[00165] L-Histidina (1,55 g, 10 mmol, 1,0 eq.) foi adicionada a uma solução de HCI a 4 M em dioxano (7,5 mL, 30 mmol, 3,0 eq.), seguida por adição de H218O (2,0 g, 98% de enriquecimento por18O). A mistura foi agitada em um tubo selado a 100 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, e secada sob vácuo. Ao resíduo foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (2,5 mL, 10 mmol, 1,0
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76/86 eq.), seguido por adição de H218O (2,0 g, enriquecimento por 18O, 98%). A mistura foi agitada em um tubo selado a 100 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, evaporada até a secura, e também secada sob vácuo para fornecer LHis-18O2-2HCI (2,32 g, 100%, com 93,8% de enriquecimento por 18O) como um sólido esbranquiçado. O dicloridrato de L-histidina enriquecido por 18O (2,32 g, 10 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em MeOH (50 mL), seguido por adição de EtsN (4,55 g, 45 mmol, 4,5 eq.) e BOC2O (5,45 g, 25 mmol, 2,5 eq.) subsequentemente. A mistura foi agitada a 50 °C durante 1 hora (a mistura tornou-se clara neste ponto) e em seguida foi resfriada para a temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 0 correspondente sal de TEA como um sólido amarelo claro. Este material amarelo claro (1,0 eq.) foi adicionado a uma solução de p-nitrofenol (1,39 g, 10 mmol, 1,0 eq.) em DCM (40 mL), seguida por adição de DCC (2,27 g, 11 mmol, 1,1 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O material insolúvel foi removido por filtração, e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: DCM/EA/PE, 2:1:7) para fornecer 0 correspondente 4nitrofenil éster (3,0 g, 63,0%) como um sólido branco. O éster (3,0 g, 6,27 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em DMF (30 mL), seguido por adição de 3-aminopropano-1-sulfonato de sódio (1,0 g, 6,27 mmol, 1,0 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e 0 material residual foi purificado por cromatografia de coluna rápida (eluente: MeOH/DCM, 1:8) para fornecer ácido 3-((/V, 7-bisBoc-(18O-L-histidil))amino)-1-propanossulfônico de sódio (2,27 g, 72,3%) como um sólido branco. O sólido branco (2,27 g, 4,7 mmol) foi apreendido em solução aquosa de HBr a 1 N (20 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, concentrada sob pressão reduzida, e seca
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77/86 da sob vácuo. O material residual foi purificado por recristalização (EtOH e H2O). O sólido foi coletado por filtração, e secado sob pressão reduzida, fornecendo 0 composto do título (17) (1,5 g, 92,0%) como um sólido branco. Enriquecimento por18O, 93,7%; 1H RMN (D2O, 500 MHz) δ ppm 1,77-1,94 (m, 2 H), 2,72-2,88 (m, 2H), 3,22-3,32 (m, 1H), 3,32-3,46 (m, 3H), 4,18-4,28 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,74 (s, 1H); 13C RMN (D2O, 125 MHz) δ ppm 23,75, 25,98, 38,17, 48,26, 52,33, 118,30, 125,95, 134,34, 167,68; m/z (ES+) 279,0 (M+H).
Exemplo 13. Síntese de ácido 3-((1-13C-L-valil)amino)-1-propanossulfônico (25).
[00166] Ácido 3-amino-1-propanossulfônico de sódio (1,10 g, 6,8 mmol, 1,5 eq.) e A/-Boc-L-Valina-1-13C (1,0 g, 4,61 mmol, 1,0 eq.) foram dissolvidos em DMF seco (10 mL), seguidos por, a 0 °C, adição de Λ/,Λ/'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC, 1,4 g, 6,8 mmol, 1,5 eq.) e hidroxibenzotriazol (HOBt, 0,62 g, 4,61 mmol, 1,0 eq.). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, seguida por adição de água (2 mL), e agitada durante mais uma hora. O material insolúvel foi removido por filtração. A fase orgânica do filtrado foi evaporada até a secura. O material residual foi dissolvido em água (20 mL) e lavado com acetato de etila (2 x 20 mL). A fase aquosa foi evaporada até a secura e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel (eluente, MeOH-CH2Cl2, 10 a 30%), fornecendo ácido 3-((/VBoc-1-13C-L-valil)amino)- 1-propanossulfônico de sódio como um sólido branco (1,2 g, 72,0%).
[00167] O composto protegido por Boc obtido acima (1,2 g, 3,3 mmol, 1,0 eq.) foi agitado em solução aquosa de HCI a 1 N (30 mL) a 50 °C durante 2 horas. A mistura foi evaporada até a secura. O sal foi removido usando resina de troca de íon (Método Geral B). O material residual foi purificado por recristalização (EtOH e H2O). O sólido foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida, fornecendo 0
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78/86 composto do título (25) (0,65 g, 75,4%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, D2O): δ ppm 0,97-1,05 (m, 6H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,21-2,23 (m, 1H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,29-3,43 (m, 2H), 3,693,75(m, 1H), 8,49 (s, 1H); 13C RMN (125 MHz, D2O): δ ppm 16,97, 17,54, 23,87, 29,77, 38,04, 48,39, 58,50, 58,92, 169,14, 169,23; m/z (ES ) 238,0 (M-H).
Exemplo 14. Síntese de ácido 3-((18O-L-valil)amino)-3,3-dideutério1-propanossulfônico (29).
[00168] Composto 1s (250 mg, 1,53 mmol, 1,0 eq.) e 4-notrofenil éster de A/-Boc-L-(1,1-di-18O)-Valina (624 mg, 1,84 mmol, 1,2 eq.) foram misturados em DMF seco (20 mL). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, seguida por evaporação sob pressão reduzida até a secura. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel (eluente: MeOH em CH2CI2, 10 a 30%), fornecendo ácido 3-((/V-Boc-18O-L-valil)amino)-3,3-dideutério-1propanossulfônico de sódio (400 mg, 71,7 %) como um sólido branco. Este material sólido foi misturado com HCI a 1 N (30 mL); e a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 horas. A mistura foi evaporada até a secura. O sal foi removido usando resina de troca de íon (Método Geral B). O material residual foi purificado por recristalização (EtOH e H2O). O sólido foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida, fornecendo 0 composto do título 29 (283 mg, 89,8%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, D2O): δ ppm 1,00-1,08 (m, 6H), 1,97 (t, J =
7,5 Hz, 2H), 2,16-2,26 (m, 1H), 2,94 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 3,75 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H); 13C RMN (125 MHz, D2O): δ ppm 17,03, 17,59, 23,75, 29,81, 37,59 (m, CD2), 48,42, 58,79, 169,16; m/z (ES ) 240,9 (M-H).
Exemplo 15. Síntese de ácido 3-((L-cisteinil)amino-)-3,3-dideutério-1-propanossulfônico (33).
[00169] Composto 1s (0,7 g, 4,3 mmol, 1,0 eq.) e /V-Boc-L-cisteína
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79/86 (1,4 g, 4,3 mmol, 1,0 eq.) foram dissolvidos em DMF seco (15 mL), seguidos por, a 0 °C, adição de DCC (1,4 g, 6,5 mmol, 1,5 eq.) e HOBt (0,6 g, 4,6 mmol, 1,1 eq.). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, seguida por adição de água (2 mL), e agitada durante mais uma hora. O material insolúvel foi removido por filtração. A fase orgânica do filtrado foi evaporada até a secura. O material residual foi dissolvido em água (20 mL) e lavado com acetato de etila (2 x 20 mL). A fase aquosa foi evaporada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel (eluente: MeOHCH2CI2, 10 a 30%), fornecendo ácido A/-Boc-3-((L-cisteinil)amino-)-3,3dideutério-1-propanossulfônico de sódio como um sólido branco (1,2 g, 59,8 %). O composto protegido por Boc obtido acima (1,2 g, 2,57 mmol, 1,0 eq.) foi agitado em HCI a 1 N (30 mL) a 50 °C durante 2 horas. A mistura foi evaporada até a secura. O sal foi removido usando resina de troca de íon (Método Geral B). O material residual foi purificado por recristalização (EtOH e H2O). O sólido cristalino foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida, fornecendo 0 composto do título (33) (0,57 g, 83,3 %) como um sólido branco. 1H RMN (500
MHz, D2O): óppm 1,97 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,01-3,13 (m, 2H), 4,16 (t, J= 6,0 Hz, 1H); 13C RMN (125 MHz, D2O): δ ppm 23,70, 24,73, 48,34, 54,55, 167,83; m/z (ES+) 244,9 (M+H).
Exemplo 16. Exemplo geral para a síntese de ácido 3-((Nsubstituído)amino)-1-propanossulfônico enriquecido por isótopo e seu sal.
[00170] Com procedimentos experimentais descritos nos Exemplos 1 a 15, com ou sem modificação razoável usando experiências na técnica sintéticas gerais, outros compostos representados pelas Fórmulas I a VI podem ser sintetizados. Exemplos de tais compostos incluem, porém não são limitados a, ácido 3-(acilamino)-3,3-dideutério-1-propanossulfônico e ácido 3-(acil(15N-amino))-1-propanossulfônico, onde 0
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80/86 grupo acila é selecionado de arginila, aspartila, asparigila, cistila, cisteinila, glutamila, glutaminila, glicila, isoleucila, leucila, lisila, metionila, prolila, selenocistila, treonila, triptofanila, tirosila, e 4-hidróxi-isoleucila. Similarmente, ácido 3-((1-13C-acil)amino)-1-propanossulfônico, ácido 3-((1 -18O-acil)amino)-1-propanossulfônico, e ácido 3-((1-17O-acil) amino)-1-propanossulfônico de acordo com Fórmulas I e VI podem ser preparados com o mesmo conjunto de grupos acila. Os grupos acila podem tambpem incluir outros aminoácidos naturais e/ou ácidos carboxílicos úteis em preparações farmacêuticas. Os compostos podem também ser preparados em suas formas de éster e sal usando experiências sintéticas gerais.
Exemplo 17. Avaliação de estabilidade de composto em fluido gástrico simulado (SGF).
[00171] Os compostos foram avaliados quanto à estabilidade em fluido gástrico simulado (SGF). Uma solução de um composto em SGF (400 pg/mL) foi incubada a 37 °C durante 4 h. Uma alíquota da amostra foi retirada, no tempo 0 e tempo de 4 horas, para análise de concentração em um instrumento de LC-MS/MS. A concentração inicial (no tempo 0) de um composto foi considerada como 1, e a concentração restante do composto no ponto de tempo de 4 horas foi calculada e expressa como a porcentagem da concentração inicial. Resultados exemplares para compostos 1, 4, 5, 15, 16, e 17 são fornecidos na Tabela 5.
Tabela 5. Estabilidade de composto em SGF.
Composto Restante (%) em 4 h
1 (100)
4 107
5 99
15 104
16 96
17 101
Exemplo 18. Avaliação de estabilidade de composto em sangue
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81/86 de camundongo inteiro.
[00172] Os compostos foram também avaliados quanto à estabilidade em sangue de camundongo inteiro. Uma amostra de composto teste em sangue de camundongo fresco (em uma concentração de 1,44 μΜ) foi incubada a 37 °C durante 4 h. Uma alíquota da amostra foi retirada, no tempo de 5 minutos e tempo de 4 horas, para análise de concentração em um instrumento de LC-MS/MS após converter a amostra de sangue em uma amostra analítica empregando procedimentos de preparação de amostra padrão. A recuperação detalhada do composto não foi totalmente avaliada e otimizada. A amostra foi analisada para o composto origem e o composto terapêutico. A Tabela 6 mostra resultados exemplares para compostos 1, 2, 4, 5, 15, 16, 17 e 29 em que o composto teste e composto 1 foram analisados em 5 min. e/ou 4 horas.
Tabela 6. Estabilidade de composto em sangue de camundongo (concentração inicial a 1,44 μΜ).
Composto Composto conc. (μΜ) em 4 h Composto 1 conc. (pM)
5 min. 4 h
1 0,98 1,40 0,98
2 0,18 N.D. N.D.
4 0,74 0,03 0,29
5 0,03 0,23 0,60
15 0,78 0,01 0,20
16 0,74 0,13 0,39
17 1,20 0,02 0,13
29 0,80 0,02 0,20
N.D. : Não detectado
Exemplo 19. Método Geral para estudo farmacocinético de compostos da invenção.
[00173] Um composto de acordo com a invenção é dissolvido em água em uma concentração determinada pela dose desejada e volume de dosagem para o animal específico ao qual o composto deve ser administrado. Um volume calculado de solução de dosagem é administrado ao animal (PO, SQ, IP, ou IV). Uma amostra de sangue é co
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82/86 letada após administração do composto em pontos de tempo específicos (tais como, 10 min., 30 min., 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, e 12 horas). Uma amostra de sangue é convertida em uma amostra plasmática usando técnicas padrão. Uma amostra cerebral pode também ser coletada após completa perfusão. As amostras plasmáticas e/ou cerebrais são analisadas para determinar a concentração de compostos relevantes (incluindo, por exemplo, compostos administrados, compostos terapêuticos (por exemplo, fármacos) e metabólitos).
Exemplo 20. Estudos farmacocinéticos de compostos da invenção em um camundonqo ICR.
[00174] Quarenta e dois camundongos ICR machos, peso corporal de 19 a 21 g, são randomizados em 7 grupos. Os animais são administrados com uma solução aquosa de um composto teste por sonda oral. Amostras sanguíneas são coletadas em tubos pré-carregados com agente anticoagulante de heparina, no tempo de 0,167, 0,5, 1, 2, 4, 8, e 12 horas após administração. Amostras sanguíneas são centrifugadas, e amostras plasmáticas são isoladas para análise do composto teste (incluindo compostos administrados, metabólitos, e/ou profármacos). Uma amostra de sangue de 400 pl_ é coletada de cada animal, e em seguida o animal é colocado para dormir com anestesia barbitúrica; perfusão é realizada (através da veia principal do coração) com solução salina em uma taxa de 5 mL/min., durante 6 min. O cérebro é coletado e mantido a -40 °C até uma amostra ser analisada. A proteína no plasma é precipitada e a amostra analítica é analisada em um instrumento AB4000-Q-Trap UPLC-MS/MS.
[00175] Os resultados de um estudo farmacocinético exemplar são apresentados nas Figuras 1 e 2. FIG. 1 mostra curvas de tempo de concentração de composto plasmático após uma administração oral de 3APS (de abundância natural, isto é, não enriquecido por isótopo), composto 1 e composto 4. Na figura, curvas marcadas com -♦-, --, e Petição 870190094234, de 20/09/2019, pág. 107/148
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A- representam concentração de fármaco de plasma após administração de 3APS (de abundância natural), compostos 1 e 4, respectivamente; e a curva marcada com -x- representa concentração de profármaco de plasma após administração de 4. Os resultados indicam que na dose oral mol-equivalente, os compostos enriquecidos por isótopo 1 e 4 melhoraram exposição de fármaco de plasma significantemente, com um aumento próximo de 2 vezes de Cmax para a concentração de fármaco após a administração de 4. Além disso, 4 (um profármaco de 1) foi convertido facilmente em 1 no indivíduo (FIG. 1). Além disso, os compostos enriquecidos por isótopo (1 e 4) retardaram metabolismo de fármaco.
[00176] A FIG. 2 mostra a concentração plasmática do metabólito (M, ácido 2-carbóxi-1-etanossulfônico) após uma administração oral de 3APS (de abundância natural), composto 1, e composto 4, com as curvas marcadas com -♦-, --, e - A- representando 3APS (de abundância natural), 1, e 4, respectivamente. No ponto de tempo de 2 horas, por exemplo, concentrações de fármaco de plasma dos compostos 1 e 4 foram maiores do que de 3APS (de abundância natural), enquanto uma concentração de metabólito em plasma foi muito menor após administração de compostos enriquecidos por isótopo comparada à administração de 3APS (de abundância natural).
Exemplo 21. Estudos farmacocinéticos para 3APS (de abundância natural), composto 1 e composto 4 em ratos Spraque-Dawley ÍSDL [00177] Estudos farmacocinéticos foram realizados em ratos Sprague-Dawley (SD). Os experimentos foram feitos usando o mesmo protocolo descrito no Exemplo 21, com 18 animais divididos em três grupos (6 em cada grupo: um grupo para 3APS (de abundância natural), um grupo para composto 1, e o outro grupo para composto 4). Os parâmetros PK primários e resultados do estudo são sumarizados na Ta
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84/86 bela 7.
Tabela 7. Parâmetros PK para 3APS (de abundância natural), composto 1, e composto 4 em ratos SD.
Parâmetro Unidade 3APS Composto 1 (após administração de)
1 4
AUC(O-t) pgh/L 47212 53916 66900
tl/2 h 3,7 3,7 2,4
T max h 0,5 0,5 0,4
Cmax pg /L 18707 23017 32216
Exemplo 22. Estudos farmacocinéticos para compostos em camundonqos C57BI6.
[00178] Estudos farmacocinéticos foram realizados em camundongos C57BI6. Os experimentos foram feitos usando o mesmo protocolo descrito no Exemplo 20. Para cada composto, 42 animais foram usados (6 animais por ponto de tempo, e 7 pontos de tempo distribuídos em 10 min, 0,5, 1, 2, 4, 8 e 12 horas). Os parâmetros PK primários e resultados do estudo são sumarizados na Tabela 8.
Tabela 8. Parâmetros PK de experimentos de camundongo C57BI6.
Compd Fármaco Metabólito Profármaco
AUCt Cmax Tl/2 AUCt Cmax Tl/2 AUCt Cmax Tl/2
1 27915 6685 2,1 22615 2795 12,8 n/a n/a n/a
2 21972 10513 1,8 12573 1751 11,8 348 472 0,6
3 17258 7020 1,9 14302 2018 4,2 44735 22300 1,9
4 38926 15622 2,0 21009 2828 5,7 38009 39483 1,5
5 20031 6426 2,4 2254 347 8,4 782 1092 0,4
6 25379 10013 2,1 24390 3678 3,5 16623 9920 1,4
13 26574 9930 1,9 21342 3576 4,5 1832 672 0,5
16 9391 2590 1,0 2155 273 5,1 11891 3843 1,5
17 31443 13888 2,4 23267 3738 3,6 14236 18983 1,1
n/a: Não aplicável
Exemplo 23. Eficácia de compostos da invenção em um modelo animal de doença de Alzheimer.
[00179] 100 camundongos transgênicos APP/PS1 (7 meses de idade, tanto machos quanto fêmeas) são randomizados em 5 grupos (20 em cada grupo): controle modelo, controle positivo, e grupos teste de
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85/86 baixas, médias e altas doses. Um grupo de 20 camundongos C57BL/ 6J de tipo selvagem (7 meses de idade, machos e fêmeas) também é usado como um controle normal. Após adaptação ambiental em laboratório por 5 dias, os animais são tratados com veículo, composto de controle, e composto teste, respectivamente, através de sonda oral, uma vez ao dia, seis dias por semana, por 3 meses consecutivos. Ao final do tratamento, os animais são submetidos à avaliação comportamental, incluindo o teste do labirinto em Y, o teste do labirinto aquático de Morris, e outros testes destinados a medir a memória de curto e longo prazo. Finalmente, os animais são sacrificados e submetidos a várias avaliações bioquímicas e moleculares, tais como Αβ (incluindo 1-40 e 1-42, solúvel, placa e total), P-tau, Ο8Κ-3β, SYP, PSD95, NMDAR2B, p-NMDAR2B, CaMKII, p-CaMKII, e similares, e vários parâmetros para inflamação e condições fisiológicas relacionadas.
Exemplo 24. Análise de imagem de placa amiloide de cérebro animal de camundongos APP/PSI.
[00180] Dois camundongos transgênicos APP/PS1 (descrição completa: B6/JNju-Tg (APPswe, PSEN1dE9)/Nju, sobre C57BL/6JNju antecedente), 4 meses de idade foram randomizados em grupos. Os animais foram tratados com solução salina, ou composto 4, em doses de 170 mg/kg (baixa dose) ou 340 mg/kg (dose alta) por injeção subcutânea, uma vez ao dia. A duração do tratamento foi de 3 meses. No final do estudo, os animais foram anestesiados, em uma máquina de anestesia de pequenos animais Matrx (VIP 3000®, MIDMARK, EUA), com 1-2% de isoflurano em taxa de fluxo de gás de 400-800 mL/min. Os animais anestesiados foram colocados nos leitos de PET/CT para pequenos animais; e o isoflurano foi continuado a ser fornecido. O 18FAV45 foi diluído com soro fisiológico quando necessário e a solução diluída de 18F-AV45 foi administrada aos animais testados através da injeção da veia caudal. Cada animal recebeu 18F-AV45 na dose de 100
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86/86 ± 20 pCi. A varredura dinâmica de PET/CT foi registrada imediatamente após a injeção e continuou por 30 min, com a janela de energia de varredura ajustada para 350-650 Kev. Os dados brutos coletados foram processados e a reconstrução da imagem foi realizada: algoritmo de reconstrução, OSEM 3D; número de iterações, 2. Em seguida, a imagem e os dados foram processados com o software PMOD. A imagem processada para a região do cérebro foi apresentada como figuras (Figura 3), e os dados calculados para %ID/g (captação de radioatividade percentual por grama) foram dados como gráficos (Figura 4).
[00181] A FIG. 3 mostra que houve claramente muito menos formação de placa amiloide no camundongo APP/PS1 tratado com composto 4 em dose baixa (170 mg/kg), e o efeito da redução da placa amiloide foi amplificado ainda mais em animais tratados com composto 4 em uma dose alta (340 mg/kg).
[00182] A FIG. 4 mostra baixa captação de radioatividade em camundongos APP/PS1 tratados com composto 4, e a redução na captação de radioatividade foi dependente de dose.
[00183] Embora esta invenção seja descrita em detalhe com referência às modalidades da mesma, estas modalidades são oferecidas para ilustrar, mas não para limitar a invenção. É possível preparar outras modalidades que empreguem os princípios da invenção e que caibam dentro do espírito e escopo, conforme definido pelas reivindicações em anexo.
[00184] O teor de todos os documentos e referências aqui citadas é aqui incorporado por referência na sua íntegra.

Claims (42)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo:
    r1r2x—cr2—ch2—ch2—so3h (l) caracterizado pelo fato de que:
    R1 e R2 são independentemente um hidrogênio de abundância natural ou um grupo de proteção, em que referido grupo de proteção é enriquecido por isótopo ou não enriquecido por isótopo, referido grupo de proteção sendo selecionado de grupos acila, carbonila, tiocarbonila, e carbamoíla, onde pelo menos um de R1 e R2 é um grupo de proteção;
    X é um nitrogênio de abundância natural ou 15N, ou uma combinação dos mesmos; e
    R é um hidrogênio de abundância natural, um deutério (D) ou uma combinação dos mesmos;
    contanto que pelo menos um de X, R, R1 e R2 compreenda um átomo que não seja de abundância natural;
    contanto que o composto não seja ácido N-acetil-3-amino1-propanossulfônico.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é um hidrogênio de abundância natural e X é 15N.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é D e X é um nitrogênio de abundância natural.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é D e X é 15N.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é um hidrogênio de abundância natural; X é um nitrogênio de abundância natural; e pelo menos um átomo em R1 e/ou
    Petição 870190094234, de 20/09/2019, pág. 129/148
    2/10
    R2 não é de abundância natural.
  6. 6. Composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo:
    h2x—cr2—ch2—ch2—so3h (II) caracterizado pelo fato de que:
    Xé 15N; e
    R é um hidrogênio de abundância natural, um deutério (D) ou uma combinação dos mesmos.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R é um hidrogênio de abundância natural.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R é D.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo:
    R3—Y--XH—CR2—CH2—CH2—SO3H z
    em que:
    X é um nitrogênio de abundância natural, um 15N ou uma combinação dos mesmos;
    R é um hidrogênio de abundância natural, um deutério (D) ou uma combinação dos mesmos;
    Y é um carbono de abundância natural, um 13C ou uma combinação dos mesmos;
    Z é um enxofre de abundância natural, um oxigênio de abundância natural, um 18O, um 17O ou uma combinação dos mesmos; e
    R3 é um grupo de substituição selecionado de alquila, arila, amino alquila, amino arilalquila, heterociclila, alcoxila, alquiltio, alqui
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    3/10 lamino, aciloxila, e tioaciloxila substituídos ou não substituídos;
    contanto que pelo menos um de X, R, Y e Z não seja um átomo de abundância natural.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R não é um hidrogênio de abundância natural quando X for um nitrogênio de abundância natural.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que R3, Y, e Z tomados juntos formam um grupo acila conectado a X, formando uma ligação de amida.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que R3 é um resíduo de aminoácido natural ou não natural e R3, Y, e Z tomados juntos formam um grupo acila conectado a X, o grupo acila sendo derivado de um aminoácido natural ou não natural.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o aminoácido natural ou não natural é um Laminoácido, um D-aminoácido, ou uma mistura dos mesmos.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o aminoácido natural ou não natural é um Laminoácido natural.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo:
    R4—CH-C*—XH—CD2—CH2—CH2—SO3H
    I II
    NH2 o* (iv) em que:
    R4 é uma cadeia lateral de um aminoácido natural ou não natural;
    O* é um átomo de oxigênio de abundância natural, um 18O,
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    4/10 um 17O ou uma combinação dos mesmos; e
    C* é um átomo de carbono de abundância natural, um 13C ou uma combinação dos mesmos.
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o aminoácido natural ou não natural é um Laminoácido, um D-aminoácido, ou uma mistura dos mesmos.
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o aminoácido natural ou não natural é um Laminoácido natural.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (V), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo:
    R4—CH—C*—15NH—CH2—CH2—CH2—SO3H
    I II
    NH2 o* (V) em que:
    R4 é uma cadeia lateral de um aminoácido natural ou não natural;
    O* é um átomo de oxigênio de abundância natural, um 18O, um 17O ou uma combinação dos mesmos; e
    C* é um átomo de carbono de abundância natural, um 13C ou uma combinação dos mesmos.
  19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o aminoácido natural ou não natural é um Laminoácido, um D-aminoácido, ou uma mistura dos mesmos.
  20. 20. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o aminoácido natural ou não natural é um Laminoácido natural.
  21. 21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (VI), ou
    Petição 870190094234, de 20/09/2019, pág. 132/148
    5/10 um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo:
    R4—CH-C#—NH-CH2-CH2-CH2-SO3H
    I II
    NH2 o# (VI) em que :
    R4 é uma cadeia lateral de um aminoácido natural ou não natural;
    O# é um átomo de oxigênio de abundância natural, um 18O, um 17O ou uma combinação dos mesmos;
    C# é um átomo de carbono de abundância natural, um 13C ou uma combinação dos mesmos;
    contanto que pelo menos um de O# e C# é um átomo enriquecido por isótopo.
  22. 22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o aminoácido natural ou não natural é um Laminoácido, um D-aminoácido, ou uma mistura dos mesmos.
  23. 23. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o aminoácido natural ou não natural é um Laminoácido natural.
  24. 24. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser ácido 3-(15N-amino)-1-propanossulfônico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo.
  25. 25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
    O 0
    Figure BR112019019645A2_C0001
    nh2 nh2
    Figure BR112019019645A2_C0002
    Petição 870190094234, de 20/09/2019, pág. 133/148
    6/10
    Figure BR112019019645A2_C0003
    ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo.
  26. 26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é
    O
    Figure BR112019019645A2_C0004
    Figure BR112019019645A2_C0005
    nh2
    Figure BR112019019645A2_C0006
    Figure BR112019019645A2_C0007
    nh2
    Figure BR112019019645A2_C0008
    Figure BR112019019645A2_C0009
    Figure BR112019019645A2_C0010
    Figure BR112019019645A2_C0011
    Figure BR112019019645A2_C0012
    Petição 870190094234, de 20/09/2019, pág. 134/148
    7/10 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo.
  27. 27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
    Figure BR112019019645A2_C0013
    Petição 870190094234, de 20/09/2019, pág. 135/148
    8/10 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo.
  28. 28. Composto, caracterizado pelo fato de que é ácido 3amino-3,3-dideutério-1-propanossulfônico:
    D2 h2nx Έ03Η
    J ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo.
  29. 29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que 0 nível de enriquecimento de isótopo no composto com isótopos que não são de abundância natural é de cerca de 2% ou mais, cerca de 5% ou mais, cerca de 10% ou mais, cerca de 20% ou mais, cerca de 50% ou mais, cerca de 75% ou mais, cerca de 90% ou mais, cerca de 95% ou mais, ou 100%.
  30. 30. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender 0 composto como definido nas reivindicações 1 a 29, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  31. 31. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para administração oral.
  32. 32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30 ou 31, caracterizada pelo fato de que a composição é na forma de uma cápsula de gelatina de casca dura, uma cápsula de gelatina de casca macia, um cachet, uma pílula, um comprimido, uma pastilha, um pó, um grânulo, uma pélete, uma pastilha, ou uma drágea.
  33. 33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30 ou 31, caracterizada pelo fato de que a composição é na forma de uma solução, uma suspensão líquida aquosa, uma suspensão líquida não aquosa, uma emulsão líquida óleo em água, uma emulsão líquida água em óleo, um elixir, ou um xarope.
  34. 34. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 33, caracterizada pelo fato de que a composi
    Petição 870190094234, de 20/09/2019, pág. 136/148
    9/10 ção é entericamente revestida.
  35. 35. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 34, caracterizada pelo fato de que a composição é formulada para liberação controlada.
  36. 36. Método para prevenção ou tratamento de uma doença relacionada com amiloide-β em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido nas reivindicações 1 a 29, ou composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 30 a 35, de modo que a doença relacionada com amiloide-β seja prevenida ou tratada no indivíduo.
  37. 37. Método de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a doença relacionada com amiloide-β é doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo leve (MCI), síndrome de Down, Hemorragia Cerebral Hereditária com Amiloidose do tipo Dutch, angiopatia amiloide cerebral, uma demência degenerativa, uma demência de origem vascular e degenerativa mista, demência associada com doença de Parkinson, demência associada com paralisia supranuclear progressiva, demência associada com degeneração corticobasal, ou demência associada com corpo de Lewy difuso tipo de doença de Alzheimer.
  38. 38. Método de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a doença relacionada com amiloide-β é doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo leve, angiopatia amiloide cerebral, ou demência degenerativa.
  39. 39. Método de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a doença relacionada com amiloide-β é doença de Alzheimer.
  40. 40. Método de acordo com qualquer uma das reivindica-
    Petição 870190094234, de 20/09/2019, pág. 137/148
    10/10 ções 36 a 39, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ApoE4 positivo.
  41. 41. Método para prevenção ou tratamento de doença de Alzheimer em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de modo que a doença de Alzheimer seja prevenida ou tratada no indivíduo, em que o composto é ácido 3-amino-3,3-dideutério-1-propanossulfônico:
    d2
    H2l\r ^so3h
    J ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo.
  42. 42. Método para prevenção ou tratamento de doença de Alzheimer em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de modo que a doença de Alzheimer seja prevenida ou tratada no indivíduo, em que o composto é ácido 3-(15N-amino)-1-propanossulfônico, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo.
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