BR112019016097A2 - dispositivo e método para vedar uma membrana - Google Patents

Abstract

as modalidades descritas referem-se a um dispositivo de fechamento de membrana (100) para fechar uma perfuração em uma membrana (10), compreendendo: um mecanismo de guia de remendo (110) para guiar pelo menos um remendo expansível (120) para um local de perfuração (12) de uma membrana (10); e um mecanismo de entrega de fixador (130, 330) para entregar um fixador (140) ao local de perfuração (12) e para fixar pelo menos um remendo expansível pelo fixador (140) à membrana (10) para vedar a perfuração na membrana (10) através do pelo menos um remendo expansível (120).

Description

DISPOSITIVO DE FECHAMENTO DE MEMBRANA E MÉTODO PARA FECHAR UMA PERFURAÇÃO

CAMPO TÉCNICO E ANTECEDENTES [001] As modalidades descritas na presente invenção referem-se, em geral, a dispositivos e métodos para a vedação de uma membrana, como uma membrana fetal.

[002] A membrana fetal é uma camada de tecido relativamente fina que tem uma espessura de algumas centenas de micron que circunda o feto durante o desenvolvimento. A membrana fetal contém fluido amniótico e cria uma barreira física, por exemplo, para proteger o feto contra infecções e fornecer sinalização parácrina entre a mãe e o embrião. As membranas fetais intactas são de importância central para uma gravidez. A ruptura Pré-parto pré-termo de membranas fetais (PPROM) inicia a concepção na maioria dos casos, que é uma complicação grave no início da gravidez. De fato, o nascimento pré-termo traz um grande risco de complicação que varia de doenças incuráveis diminuindo a expectativa e/ou qualidade de vida e variam de paralisia cerebral, habilidades cognitivas prejudicadas, problemas de visão, problemas de audição, problemas comportamentais, psicológicos bem como de saúde crônicos até morbidez.

[003] Com os avanços em diagnóstico fetal e terapias, fetoscopia tornou-se uma rotina clínica. Esta técnica cirúrgica visa o tratamento de doenças que ameaçam potencialmente a vida durante a gravidez através de intervenção invasiva na cavidade amniótica. As indicações médicas exemplificadoras incluem a síndrome de transfusão de gêmeo a gêmeo (TTTS), os gêmeos monocoriônicos discordantes com uma anomalia letal, a perfusão arterial inversa (TRAP) bem como a hérnia diafragmática congênita severa (CDH). Dependendo do tipo de intervenção, a lesão ou perfuração criada pela fetoscopia pode induzir uma PPROM iatrogênica (iPPROM) em 6 a 45% dos casos. Este problema clínico não

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2/55 resolvido compromete os benefícios da intervenção cirúrgica e bloqueia tremendamente os avanços em tecnologias de tratamento.

[004] Uma vez que as membranas fetais têm um potencial de cicatrização espontânea limitado, a aplicação de materiais naturais e sintéticos para fechar o defeito foi estudada no passado. Tais abordagens falharam em provar a relevância clínica devido à estabilidade inadequada do material ou à ausência de fatores indutores de cicatrização.

[005] A descrição acima é apresentada como uma visão geral da técnica relacionada neste campo e não deve ser interpretada como admissão de que qualquer uma das informações que contém constitui técnica anterior em relação ao presente pedido de patente.

DESCRIÇÃO GERAL DA INVENÇÃO [006] As modalidades da presente invenção são direcionadas a superar algumas das desvantagens associadas à aplicação de, por exemplo, material de colagem biomimético polimérico como cola de mexilhão para a vedação de membranas fetais. O potencial no uso de tal material de colagem biomimético polimérico para a vedação de membranas foi descrito em Lee et al, Nature 2007, 448. 338-41, e adicionalmente em Bilicl et al, American Journal of Obstetrics and Gynecology 2010, 202. 85 el-9. Adicionalmente, Haller et al descrevem em Acta biomaterialia 2012, 8. 4365-70 que cola de mexilhão é não tóxica, adere firmemente a membranas fetais e suporta deformação e/ou pressão substancial de membranas fetais.

[007] Entretanto, alguns dos problemas que foram encontrados em todos os estudos acima mencionados foram à dificuldade de entregar o material de colagem ao local desejado e a falta de um método reproduzível e robusto para aplicar o material de colagem no local desejado para fechar a membrana perfurada.

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3/55 [008] Dispositivos e métodos de acordo com as modalidades da presente invenção podem superar pelo menos alguns dos problemas acima mencionados.

[009] A descrição a seguir de dispositivos e métodos da invenção é dada com referência a exemplos específicos, com a compreensão de que tais dispositivos e métodos não estão limitados a estes exemplos.

[0010] As modalidades reveladas referem-se a dispositivos de fechamento de membrana e métodos para o reparo de uma membrana perfurada (também: rompida). Tal membrana pode, por exemplo, incluir uma membrana fetal, membrana vascular, membrana cardiovascular e/ou membrana timpânica. Em conjunto com as membranas fetais, a perfuração pode ser infligida com o propósito, por exemplo, a fim de conduzir a fetoscopia. A ruptura da membrana fetal após fetoscopia prévia ou procedimento de outro modo invasivo é referida como uma ruptura prematura iatrogênica previsível de membranas (ou IPPROM).

[0011] Aplicações não médicas podem, por exemplo, incluir a vedação de membranas em aplicações industriais ou ambientes como automotivos, engenharia de processo, construção, mecânica de precisão, e/ou similares. Correspondentemente, embora as modalidades aqui descritas se refiram ao reparo de membrana de tecido vivo, isto não deve ser interpretado como limitação. Por conseguinte, os dispositivos e métodos descritos na presente invenção podem ser aplicáveis a qualquer tipo de membrana ou camada perfurada, seja viva ou não viva.

[0012] De acordo com algumas modalidades, o dispositivo de fechamento de membrana é configurado ou adaptado para permitir, por exemplo, entrega direcionada de cola para emplastro para a colagem instantânea do mesmo a uma membrana fetal, sem exigir fixadores mecânicos adicionais ou elementos como grampos, presilhas, grampeadores, suturas e/ou similares, que poderíam

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4/55 perfurar, furar, romper, ou de outra forma danificar a membrana. Os dispositivos e métodos da presente invenção permitem a vedação de uma membrana com um único emplastro. Os métodos podem desse modo incluir a entrega e/ou utilização de um único emplastro para a vedação de uma membrana a partir de seu lado inferior. As modalidades dos dispositivos e métodos permitem a vedação unilateral de uma membrana.

[0013] Em uma modalidade, o emplastro não requer uma camada adesiva, uma vez que uma cola é provida separada do emplastro para fixação do mesmo à membrana. Em outras palavras, o emplastro pode ser livre de uma camada adesiva durante a sua entrega ao local da perfuração. Opcionalmente, a cola pode compreender um agente bioativo. Opcionalmente, o emplastro pode compreender um agente bioativo. Opcionalmente, apenas a cola pode compreender um agente bioativo.

[0014] De acordo com algumas modalidades, o dispositivo de fechamento de membrana para fechar uma perfuração em uma membrana, compreende um mecanismo de entrega de emplastro para entregar e implantar um ou mais emplastros (por exemplo, expansíveis) em um local de perfuração da membrana. O dispositivo de fechamento de membrana compreende ainda um mecanismo de entrega de fixador para a entrega de um fixador ao local de perfuração para fixação de um ou mais emplastros expansíveis, à membrana para vedar a perfuração na membrana. Tal fixador pode ser, por exemplo, um vedante, um material de indução de vedação, material de indução de cicatrização, um tampão e/ou uma solda. A espessura do emplastro pode variar, por exemplo, de cerca de 50 micra a cerca de 1 mm. Opcionalmente, o mecanismo de entrega de fixador pode incluir o mecanismo de entrega de emplastro, ou vice-versa. Opcionalmente, pelo menos uma porção do mecanismo de entrega de fixador pode constituir o mecanismo de entrega de emplastro, ou vice-versa.

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5/55 [0015] De acordo com algumas modalidades, o mecanismo de entrega de fixador compreende um ou mais corpos de seringas operáveis para receber cola e que são ainda operáveis para receber um ou mais respectivos êmbolos para empurrar a cola ou os componentes de cola através de uma ou mais extremidades distais correspondentes de um ou mais corpos de seringa para uma cavidade de retenção formada pelo emplastro quando na configuração expandida.

[0016] O dispositivo de fechamento de membrana pode ser operável para acessar o local de perfuração a partir de um lado proximal do mesmo para prender de modo vedante o emplastro com cola ao lado inferior ou lado distai do local de perfuração. O dispositivo de fechamento de membrana pode ser operável para prender vedantemente o emplastro ao lado inferior do local de perfuração sem exigir o uso de grampos, grampeadores e/ou outros elementos que perfurariam ou de outro modo danificariam a membrana fetal. Em outras palavras, o dispositivo de fechamento de membrana permite prender o emplastro à perfuração em um modo isento de grampo/grampeador. Além disso, o dispositivo de fechamento de membrana permite que o usuário posicione de modo operável o emplastro sem exigir um campo de visão (FOV) da perfuração a partir do lado inferior da membrana, de modo que, por exemplo, acesso para fetoscopia e para entrega do emplastro pode ser obtido através da mesma perfuração. Opcionalmente, nenhuma técnica de imageamento (por exemplo, imageador de ultrassom) pode ter de ser empregada enquanto aplica o emplastro para prender vedantemente o emplastro ao local de perfuração. Consequentemente, somente uma perfuração pode ser necessária para permitir a realização de fetoscopia e vedar o lado inferior da perfuração por empregar o dispositivo de fechamento de membrana. Por exemplo, o dispositivo de fechamento de membrana foi inserido imediatamente após fetoscopia através

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6/55 do exato mesmo cateter usado para a intervenção para assegurar colocação precisa no local de furação. Aspectos de modalidades podem se referir a um fetoscópio que é configurado para compreender o dispositivo de fechamento de membrana.

[0017] Opcionalmente, um ou mais corpos expansíveis (por exemplo, balões) podem ser empregados para permitir estabilizar a membrana fetal entre tal corpo expansível e o emplastro expandido enquanto puxa o emplastro contra a membrana fetal. Um ou mais corpos expansíveis podem permitir a aplicação de uma contra força em uma direção distai enquanto, ao mesmo tempo, puxa o emplastro contra a membrana fetal em uma direção proximal. O dispositivo de fechamento de membrana pode ser operável de modo que a contra força aumenta em resposta a um aumento na força de tração. O emplastro e/ou as unidades expansíveis são seletivamente expansíveis.

[0018] Meramente para simplificar a discussão que se segue, sem ser interpretada como limitadora, os termos fixador, cola e vedante podem ser usados na presente invenção de modo intercambiável.

[0019] O dispositivo de fechamento de membrana compreende um corpo no formato de tubo (também: tubo) tendo uma extremidade distai e uma proximal. O corpo no formato de tubo define interno ao tubo uma passagem de entrega de emplastro (também: canal de operação) para entregar o emplastro expansível em uma configuração estreita (por exemplo, frisada ou dobrada), através do tubo, a partir da extremidade proximal para a distai para ligar o emplastro expansível, usando o fixador, na configuração expandida a uma superfície (por exemplo, superfície distai) da membrana.

[0020] O termo posicionai relativo proximal como usado na presente invenção se refere a um local que está situado mais próximo de um usuário do dispositivo durante uso normal do dispositivo do que um local que está distai

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7/55 do usuário durante tal uso normal. Por exemplo, uma extremidade proximal é um ponto extremo do tubo situado mais próximo ao usuário do dispositivo e uma extremidade distai é um ponto final situado mais distante do usuário.

[0021] Uma superfície de membrana externa de uma membrana é uma superfície que tem de ser engatada primeiramente pelo dispositivo para obter acesso a, por exemplo, uma cavidade amniótica fechada pela membrana. Uma superfície de membrana interna pode se referir à superfície que está em contato direto com o conteúdo, por exemplo, da cavidade amniótica e que pode estar engatada somente após engate do dispositivo com a superfície externa. Observa-se que as superfícies de membrana externa e interna não têm necessariamente que pertencer a membranas amnióticas, porém também podem pertencer a outras membranas ou tecido, por exemplo, de mamíferos.

[0022] Meramente para simplificar a discussão que se segue, o termo superfície de membrana proximal pode aqui também ser mencionada como superfície externa ou superfície superior. De modo correspondente, o termo superfície de membrana interna pode ser aqui também mencionado como superfície interna ou superfície inferior.

[0023] No contexto da presente invenção, uma direção longitudinal do tubo estende a partir de sua extremidade proximal ao longo de um eixo longitudinal até a extremidade distal. A direção de latitude é perpendicular ao eixo longitudinal, ao longo de um eixo de latitude do tubo.

[0024] Quando na configuração dobrada, o emplastro pode deslizar (por exemplo, por aplicar uma força de empurrar e/ou puxar) através do tubo ao longo de seu eixo longitudinal a partir da extremidade distai até a proximal. Após sair da extremidade distal do tubo, o emplastro é ajustado na configuração expandida (por exemplo, por expandir na direção de latitude) para cobrir a perfuração.

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8/55 [0025] O termo usuário como usado na presente invenção pode incluir, por exemplo, um médico ou doutor. O termo paciente como usado aqui se refere à pessoa que é submetida a procedimentos para fechar uma membrana perfurada no corpo do paciente.

[0026] Os termos mencionados acima indicam também suas variações gramaticais.

[0027] Meramente, para brevidade e clareza e, portanto, sem ser interpretado como limitador, na presente invenção, um dispositivo de fechamento de membrana é aqui exemplificado para uso durante uma cirurgia minimamente invasiva (MIS).

[0028] O diâmetro externo das porções do corpo no formato de tubo perfurando a membrana para, por exemplo, fetoscopia - que pode ser realizada em um estágio gestacional variando, por exemplo, da semana 17 até a semana 27 - pode variar, por exemplo, de 1,7 mm a 4 mm. O diâmetro pode depender, entre outras coisas, do procedimento de fetoscopia exigido ser realizado. Procedimentos de fetoscopia podem incluir, por exemplo, cirurgia placental a laser, entrega de um balão na traqueia para ocluir a via aérea para o tratamento de hérnia diafragmática congênita, desvio e/ou qualquer outro tratamento fetal. O emplastro na configuração dobrada é adaptado ou configurado para encaixar de modo deslizável na passagem de entrega de emplastro, que é interna ao corpo no formato de tubo. Na configuração expandida, o diâmetro do emplastro pode, por exemplo, ser pelo menos 2, 3, 4 ou 5 vezes maior que o diâmetro externo do corpo no formato de tubo. O diâmetro do emplastro, na configuração expandida, pode, por exemplo, variar de 5 mm a 30 mm).

[0029] O emplastro, quando afixado ou fixo na membrana, pode ser adaptado ou configurado para resistir, por exemplo, até o nascimento no caso de fetoscopia, uma certa faixa de forças de cisalhamento e pressão que podem

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9/55 ser transmitidas em uma direção perpendicular à superfície do emplastro. Por exemplo, a faixa de pressão de fluido amniótico que pode atuar ou ser transmitida perpendicular à superfície de emplastro pode variar de 9 mmHg em estágio gestacional de semana 10 a 5 mmHg em 30 semanas. Em TTTS, a pressão amniótica que o emplastro tem de resistir até nascimento pode subir também a 20 mmHg.

[0030] As figuras ilustram, em geral, como exemplo, porém não como limitação, várias modalidades dos dispositivos e/ou métodos discutidos no presente documento.

[0031] Por simplicidade e clareza de ilustração, elementos mostrados nas figuras não foram necessariamente desenhados em escala. Por exemplo, as dimensões de alguns dos exemplos podem ser exageradas em relação a outros elementos para clareza de apresentação. O número de elementos mostrados nas figuras não deve de modo algum ser interpretado como limitador e é somente para fins ilustrativos. Além disso, numerais de referência, podem ser repetidos entre as figuras para indicar elementos correspondentes ou análogos. Referências a elementos anteriormente apresentados são implícitas sem necessariamente citar adicionalmente o desenho ou descrição na qual aparecem. As figuras são listadas abaixo.

[0032] A figura 1 é uma vista em seção transversal esquemática de uma porção de uma camada amniótica rompida vedada com um vedante, de acordo com algumas modalidades;

A figura 2A é uma ilustração de montagem esquemática de um dispositivo de fechamento de membrana, de acordo com algumas modalidades;

A figura 2B é uma ilustração esquemática de um emplastro em uma configuração dobrada localizada na extremidade distal do dispositivo de fechamento de membrana, de acordo com algumas modalidades;

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A figura 2C é uma ilustração de desmontagem esquemática do dispositivo de fechamento de membrana, de acordo com algumas modalidades;

A figura 2D é uma ilustração esquemática do emplastro em uma configuração expandida após entrega através da extremidade distal do dispositivo de fechamento de membrana, de acordo com algumas modalidades;

A figura 2E é uma ilustração esquemática de uma estrutura de suporte de um emplastro, de acordo com uma modalidade;

A figura 2F é uma ilustração esquemática de uma estrutura de suporte de um emplastro, de acordo com uma modalidade alternativa;

Afigura 2G é uma ilustração esquemática de medidas de exemplo de uma pétala ou lóbulo da estrutura de suporte da figura 2F de acordo com algumas modalidades;

A figura 2H é uma ilustração esquemática de uma estrutura de suporte, de acordo com algumas outras modalidades;

As figuras 3A e 3B são ilustrações esquemáticas mostrando um método de uso o dispositivo de fechamento de membrana, de acordo com algumas modalidades;

A figura 3C é uma ilustração esquemática do emplastro em uma configuração expandida, de acordo com algumas modalidades;

A figura 4A é uma ilustração esquemática de um mecanismo de entrega de fixador do dispositivo de fechamento de membrana, de acordo com algumas outras modalidades;

A figura 4B é uma ilustração esquemática de uma extremidade distal do mecanismo de entrega de fixador da figura 4A;

A figura 5 é uma ilustração esquemática de uma câmara de mistura do mecanismo de entrega de fixador, de acordo com algumas modalidades;

A figura 6A é uma ilustração esquemática mostrando o emplastro em um

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11/55 estado retido, de acordo com algumas modalidades;

A figura 6B é uma ilustração esquemática mostrando o emplastro em um estado liberado, de acordo com algumas modalidades;

A figura 7 é um diagrama de fluxograma de um método para fechar uma membrana perfurada, de acordo com algumas modalidades;

As figuras 8A a 8D mostram imagens de uma implementação de exemplo de um dispositivo de fechamento de membrana;

As figuras 9A a 9F mostram imagens de outra implementação de exemplo de um dispositivo de fechamento de membrana;

As figuras 10A a 10D mostram imagens de uma aplicação in-vitro de exemplo usando o dispositivo de fechamento de membrana mostrado nas figuras 8A a 8D;

As figuras 11A a 11B mostram fotografia de vista lateral e superior de um receptor no formato de guarda-chuva sem (esquerdo) e com (direito) cobertura de membrana Degrapol®, como usado nos experimentos;

A figura 11C mostra o protótipo de aplicador (também: protótipo de dispositivo de fechamento de membrana) em sua configuração expandida, como usado nos experimentos;

A figura 12A mostra uma imagem de vista lateral de um modelo de membrana fetal ex vivo fixado em um cilindro de alumínio;

A figura 12B mostra uma imagem de vista superior do tecido fixado no cilindro de alumínio;

A figura 12C mostra uma vista inferior do tecido fixado no cilindro de alumínio;

A figura 13A mostra uma imagem de um receptor no formato de guardachuva com membrana Degrapol® no músculo de porcino (superfície mole) antes do teste de tração;

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A figura 13B mostra uma imagem do receptor no formato de guarda-chuva durante o teste de tração;

A figura 13C mostra histogramas das Forças necessárias para achatar o receptor;

Afigura 14A mostra histograma de resistências de adesão de guarda-chuvas colados em membranas fetais;

A figura 14B mostra uma imagem de um guarda-chuva colado em um modelo de defeito de membrana fetal com cola de mexilhão;

A figura 14C mostra uma imagem de um guarda-chuva colado em um modelo de defeito de membrana fetal com cola de Fibrina;

A figura 14D mostra uma imagem de um guarda-chuva colado em um modelo de defeito de membrana fetal usando Histoacryl®; e

As figuras 15A a 15D mostram imagens que foram registradas por uma câmera endoscópica de puxar um guarda-chuva contra uma membrana fetal, seguido por injeção decola, liberação do guarda-chuva e remoção do aplicador bem como do cateter.

[0033] Com referência à figura 1, uma membrana 10 consistindo em tecido de membrana 11 é mostrada como fechando uma cavidade amniótica 20. A membrana 10 evita que fluido contido na cavidade amniótica vaze para fora para o entorno 30 da membrana. A membrana 10 tem um local de perfuração 12 que se estende a partir de uma superfície de membrana proximal 14 até uma superfície de membrana interna 16 do tecido de membrana 11. O local de perfuração 12 pode ser vedado em um modo impermeável a fluido por empregar um dispositivo de fechamento de membrana 100, por exemplo, como delineado abaixo, o termo fluido como usado aqui pode abranger líquido, gás e/ou ar. Em algumas modalidades, um emplastro 120 e/ou um fixador 140 pode ser permeável a gás e/ou ar, porém impermeável a líquido. Opcionalmente, o

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13/55 emplastro 120 e/ou fixador 140 podem ser semi-impermeável, por exemplo, permeável para permitir que fluido permeie do entorno 30 para dentro da cavidade amniótica 20, porém impermeável para que fluido flua da cavidade amniótica 20 para o entorno 30. Opcionalmente, o emplastro 120 e/ou fixador 140 pode ser semi-impermeável a líquido e permeável a gás, e/ou ar. Opcionalmente, o emplastro 120 e/ou fixador 140 pode ser semi-impermeável a gás e/ou ar. Em algumas modalidades, uma pluralidade de emplastros pode ser implantável no mesmo local de perfuração em um dado procedimento por dispositivo de fechamento de membrana 100, sem exigir remoção do mesmo. Opcionalmente, o dispositivo de fechamento de membrana 100 pode ser operável para conter e implantar sequencialmente uma pluralidade de emplastros.

[0034] O dispositivo de fechamento de membrana 100 compreende um mecanismo de entrega de emplastro 110 que compreende um corpo no formato de tubo 111 para guiar de modo deslizável um emplastro 120 até o local de perfuração 12 e adicionalmente, um mecanismo de entrega de fixador 130 para entregar um fixador 140 no local de perfuração 12. Em algumas modalidades, lubrificantes (por exemplo, óleo) podem ser empregados para facilitar o deslizamento de um emplastro 120 ao longo da passagem de entrega de emplastro.

[0035] Como exemplificado na figura 1, o emplastro 120 e fixador 140 podem ser empregados para vedar o local de perfuração 12. Por exemplo, o emplastro 120 pode ser disposto em uma configuração expandida (por exemplo, expandindo de modo latitudinal) sobre uma superfície interna 16 da membrana 10 para cobrir o local de perfuração 12 e fixo em posição por um fixador 140 para vedar a perfuração. Dito de outro modo, o fixador 140 pode ser empregado para prender ou ligar fixadamente o emplastro 120 em configuração expandida sobre

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14/55 uma superfície da membrana 10 para vedar o local de perfuração 12. Por conseguinte, o fixador 140 pode ser operativo para fixar vedantemente o emplastro 120 na membrana 10 para vedar o local de perfuração 12. Em geral, um ou mais emplastros podem ser fixados vedantemente sobre a superfície externa 14 e/ou superfície de membrana interna 16 da membrana 10. Por exemplo, um primeiro emplastro pode ser preso vedantemente sobre a superfície de membrana interna 16 e um segundo emplastro pode ser preso vedantemente à superfície de membrana externa 14. Entretanto, meramente para simplificar a discussão da presente invenção, sem ser interpretado como limitador, exemplos e/ou modalidades descritas em combinação com as figuras em anexo se referem a prender vedantemente o emplastro 120 na superfície de membrana interna 16.

[0036] Em uma modalidade, o emplastro 120 compreende uma folha de fechamento 121 que inclui, por exemplo, uma esponja de auto crescimento, tecido nativo, tecido vivo, Politetrafluoroetileno (PTFE), Politetrafluoroetileno expandido (ePTFE) fabricado, por exemplo, por empregar eletro-fiação; membrana baseada em silicone. Tal membrana baseada em silicone pode, por exemplo, ser acoplada a estruturas consistindo, por exemplo, em material de polímero sintético; material de polímero natural, metal; e/ou qualquer outra matéria adequada, ou composição de matéria. As membranas baseadas em silicone podem ser tratadas, por exemplo, usando revestimento por imersão para produzir membranas instrutivas de célula.

[0037] O fixador 140 pode compreender, por exemplo, tecido nativo, uma cola e/ou vedante como, por exemplo, um adesivo biocompatível e/ou um vedante biocompatível. De modo exemplar, cola que pode ser empregada pode incluir cola de mexilhão, cola de agarose, cola de fibrina, plasma rico em plaqueta, preparados comerciais contendo trombina, colágeno, pasta de

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15/55 colágeno, esponjas de gelatina, matrigel e/ou qualquer outra matéria adequada.

[0038] Opcionalmente, a cola e/ou vedante pode ter um fator de crescimento (Por exemplo, ativação com fator de crescimento epidérmico solúvel (EGF) e/ou fator de crescimento de ligação de insulina 1 (ILGF-1); e/ou compreender uma célula instrutiva tipo andaime, por exemplo, uma membrana amniótica descelularizada. Opcionalmente, a célula instrutiva de andaime pode ser colado (por exemplo, com fibrina) e, por exemplo, carregado de beta-TGF ou beta-FGF solúvel, misturado.

[0039] Em algumas modalidades, o fixador 140 compreende uma solda produzida, por exemplo, por uma fonte de laser.

[0040] Referência adicional é feita às figuras 2A e 2B. em uma modalidade, o mecanismo de entrega de emplastro 110 compreende um corpo no formato de tubo 111 tendo uma extremidade proximal 112 e uma extremidade distai 113 e definindo interno ao corpo uma passagem de entrega de emplastro. O mecanismo de entrega de emplastro 110 pode compreender um dispositivo propulsor de emplastro 114 que é adaptado ou configurado para ser empregável pelo usuário do dispositivo de fechamento de membrana 100 para empurrar o emplastro 120 através da passagem de entrega de emplastro a partir de sua extremidade proximal 112 até sua distai 113.

[0041] Em uma modalidade, o dispositivo propulsor de emplastro 114 pode compreender um corpo alongado 115 que pode ser introduzido no corpo no formato de tubo 111 e que é longo o bastante para se projetar para fora da extremidade distal do corpo no formato de tubo 111. Em uma modalidade, o dispositivo propulsor de emplastro 114 compreende ainda um mecanismo de acionamento 116 que compreende, por exemplo, um botão de pressionar 118 e um dispositivo de armazenagem de energia 119 (por exemplo, um dispositivo de armazenagem de energia mecânica como uma mola de compressão) para reter

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16/55 o corpo alongado 115, e consequentemente o emplastro 120, por padrão em uma posição retraída de modo que o emplastro seja retido no interior do corpo no formato de tubo 111. O dispositivo de armazenagem de energia 119 é disposto e configurado ou adaptado para reter o botão de pressionar 118 e consequentemente, o corpo alongado 115 e emplastro 120 no mesmo por padrão, na posição retraída. Por exemplo, o dispositivo de armazenagem de energia 119 pode ser disposto entre ressaltos proximais do corpo no formato de tubo 111 e ressaltos do botão de pressionar 118. Evidentemente, o dispositivo propulsor de emplastro 114 pode empregar mecanismos adicionais ou alternativos para reter o emplastro 120 por padrão na posição retraída e para acionar a entrega de emplastro 120 no local de perfuração 12. O dispositivo propulsor de emplastro 114 pode compreender, por exemplo, mecanismo eletrônico, magnético, pneumático, hidráulico e/ou qualquer outro adequado.

[0042] Quando o usuário engata de modo operativo com o mecanismo de punho (por exemplo, pressiona manualmente sobre o botão de pressionar), energia adicional é armazenada pelo dispositivo de armazenagem de energia, o corpo alongado 115 avança e empurra o emplastro 120 para fora do corpo no formato de tubo 111 de modo que o emplastro 120 se projeta para fora da extremidade distal do corpo no formato de tubo 113. Enquanto sendo empurrado através do corpo no formato de tubo 111, o emplastro 120 está em uma configuração estreita. O emplastro 120 na configuração estreita é esquematicamente e exemplarmente mostrado nas figuras 2A e 2B na passagem de entrega de emplastro do corpo no formato de tubo 111, em sua extremidade distai 113. Uma vez que o emplastro 120 é empurrado para fora e não mais ser confinado na passagem de entrega de emplastro se estendendo ao longo do corpo no formato de tubo 111, o emplastro pode assumir a configuração expandida. Quando o usuário então libera a pressão aplicada sobre o botão de

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17/55 pressionar, energia adicionada é liberada fazendo com que o botão de pressionar retraia para sua posição padrão, inicial. Evidentemente, o mecanismo de entrega de emplastro pode empregar mecanismos de punho adicionais e/ou alternativos para manualmente, automaticamente ou semi-automaticamente propelir o emplastro 120 incluindo, por exemplo, saliências rotativas, alavancas e/ou punhos.

[0043] Referência adicional é feita às figuras 2C e 2D, mostrando o emplastro 120 na configuração expandida. Por exemplo, a figura 2C mostra o emplastro 120 na configuração expandida antes de ser empurrado para dentro do corpo no formato de tubo 111, e a figura 2D mostra uma vista mais detalhada do emplastro 120 mostrado na figura 2C. como mostrado esquematicamente na figura 2D, o dispositivo de fechamento de membrana 100 compreende, em uma modalidade, uma disposição de manipulação de emplastro, por exemplo, para empurrar o emplastro 120 contra a superfície interna da membrana 16 e para evitar que o emplastro 120 caia para dentro da cavidade amniótica 20, por exemplo, devido à gravitação, após sair da extremidade distai 113. Tal disposição de manipulação de emplastro pode, por exemplo, compreender um elemento de retenção de emplastro 117A que pode compreender uma pega 335 compreendendo uma haste que estende dentro do corpo no formato de tubo 111. A haste da pega 335 pode se projetar para fora da fenda proximal 333 de modo que possa ser segura pelo usuário. Uma extremidade distai da haste de pega pode ser acoplada ao elemento de retenção de emplastro 117A. o elemento de retenção de emplastro 117A pode compreender um laço para engatar de forma de encaixe com um laço de fio 117B que é afixado à folha de fechamento 121. Opcionalmente, o elemento de retenção de emplastro 117A pode ser sutura ou fio que pode ser usado para sutura de emplastro 120 à membrana 10. Em algumas modalidades, o dispositivo de fechamento de

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18/55 membrana 100 pode compreender um mecanismo de desacoplamento de emplastro (não mostrado) compreendendo, por exemplo, um elemento de corte (não mostrado), para cortar fios 117A e/ou 117B para abrir, permitindo tanto que o mecanismo de entrega de emplastro 110 e mecanismo de entrega de fixador 130 seja removido do local de perfuração 12.

[0044] Referência adicional é feita às figuras 2E e 2F. O emplastro expansível 120 (que pode ser auto-expansível) compreende ainda uma estrutura de suporte 123. As figuras 2E e 2F mostram, esquematicamente, modalidades diferentes de tal estrutura de suporte 123, respectivamente referenciadas por designações alfanuméricas 123A e 123B.

[0045] Em geral, a estrutura de suporte 123 é adaptada ou configurada para suportar a folha de fechamento 121. O emplastro 120 pode ser um dispositivo expansível (por exemplo, semelhante ao guarda-chuva) que pode ser modificado de uma configuração estreita para uma expandida. Opcionalmente, a estrutura de suporte 123 é adaptada ou configurada para permitir que o emplastro 120 seja acionado para expandir automaticamente de uma configuração estreita para uma configuração expandida. O emplastro expansível 120 pode assumir a configuração expandida após ser propelido (por exemplo, empurrado e/ou puxado) através do corpo no formato de tubo 111 na configuração estreita e após sair da extremidade distai 113 para fechar o local de perfuração 12.

[0046] Em algumas modalidades, a estrutura de suporte 123 armazena mais energia mecânica na configuração dobrada ou estreita do que na configuração expandida. Por conseguinte, após a estrutura de suporte 123 não mais é confinada na passagem de entrega de emplastro estendendo ao longo do corpo no formato de tubo 111, a estrutura de suporte 123 pode obter a configuração expandida.

[0047] Em algumas modalidades, a estrutura de suporte 123 pode ter de

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19/55 ser acionada para obter a configuração expandida. Por exemplo, a estrutura de suporte 123 pode ser feita de um material de memória de formato (SMA) como nitinol, e pode ter um estado de martensita de baixa temperatura, com uma temperatura de transição de martensita abaixo da temperatura do corpo, e um estado de austenita de temperatura comparativamente alta em ou acima da temperatura do corpo. Abaixo da temperatura do corpo, a estrutura de suporte 123 pode estar em seu estado martensítico, que é relativamente mole, plástico e fácil de moldar. Em seu estado austenita, a estrutura de suporte 123 pode assumir um estado de material mais duro memorizado no qual a estrutura de suporte 123 é mais difícil de deformar do que no estado martensítico. Em algumas modalidades, para que o emplastro 120 obtenha automaticamente o formato desejado na configuração expandida, os materiais empregados para produzir a estrutura de suporte 123 podem ser submetidos a ajuste de formato baseado em temperatura. O aquecimento da folha de fechamento 121 até acima da temperatura do corpo onde pode assumir seu estado de austenita com seu estado de material mais duro memorizado pode, em algumas modalidades, ser empregado incluindo, por exemplo, corrente/carga elétrica fluindo através de um circuito elétrico/fio (não mostrado) (possivelmente feito de cobre) ou por outro meio como luz laser que se propaga através do corpo no formato de tubo 111.

[0048] De acordo com algumas modalidades, a estrutura de suporte 123, quando na configuração expandida, pode ser resistente a forças de flexão de, por exemplo, pelo menos 1 Newton, 2 Newton, 5 Newton, ou pelo menos 10 Newton.

[0049] Durante a transição a partir da configuração estreita para a expandida, a estrutura de suporte 123 induz a folha de fechamento 121 a desdobrar.

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20/55 [0050] Em uma modalidade, a folha de fechamento 121 pode ser afixada à estrutura de suporte 123. Opcionalmente, a estrutura de suporte 123 pode ser incorporada (parcialmente ou totalmente) na folha de fechamento 121, colada à folha de fechamento 121 e/ou de outro modo afixada à folha de fechamento 121. Opcionalmente, na configuração expandida, a folha de fechamento 121 pode ser acoplada de modo estirável à estrutura de suporte 123.

[0051] Em uma modalidade, a estrutura de suporte 123 compreende escoras que podem, por exemplo, ser feitos de fios ou bobinas.

[0052] Como mostrado esquematicamente na figura 2E, a estrutura de suporte 123A pode, por exemplo, compreender pelo menos dois fios 124A e 124B que assumem, na configuração expandida, uma forma no formato de S. Na configuração expandida, pelo menos dois fios no formato de S 124A e 124B podem ser girados um em relação ao outro em seus pontos médios 125 de modo que as porções arqueadas dos fios no formato de S complementam, uma porção de escora semelhante a circular se estendendo ao longo da borda externa da folha de fechamento 121. Opcionalmente, uma estrutura de suporte 123 pode compreender fios que assumem na configuração expandida, formato de T, formato de U, formato de C, fios longitudinais e/ou qualquer outra forma desejada.

[0053] Como mostrado esquematicamente na figura 2F, a estrutura de suporte 123B pode compreender fios que delineiam na configuração expandida, o formato de uma pluralidade de pétalas ou lóbulos 126.

[0054] Em geral, uma pétala pode assumir, na configuração estendida, qualquer formato poligonal e, portanto, tem vértices e/ou bordas curvas e/ou retas. Por exemplo, uma pétala 126 pode ter um formato triangular ou substancialmente triangular.

[0055] Em uma modalidade, um fio de estrutura de suporte 123B pode

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21/55 delinear uma curva que lembra o formato de flor com pétala ou ter um formato semelhante a trevo. A curva delineada pela estrutura de suporte 123B pode ser denominada, de modo exemplar, rhodonea ou curva de rosa e pode ser construída usando, por exemplo, uma das seguintes equações polares (1) ou (2): r=a sin (nô) (1) ou r=a cos (nô) (2) [0056] Como mostrado, de modo exemplificador, na figura 2F, n=4, resultando em que a rosa tem 8 pétalas. Deve ser observado que abordagens adicionais ou alternativas ou formulas matemáticas podem ser empregadas para chegar a uma estrutura de suporte 123B delineando, por exemplo, uma curva ou contorno em pétala como mostrado de modo exemplificador na figura 2F, e que o número de pétalas ou lóbulos mostrados na figura 2F não deve ser de modo algum interpretado em um modo limitador. Opcionalmente, uma geometria no formato de lóbulo ou pétala tendo a forma de uma pétala 126 pode ser (virtualmente) girada em torno do ponto médio 125 para construir uma estrutura de flor com pétalas.

[0057] Referência adicional é feita à figura 2G. Um lóbulo 126 que pode ser feito de um fio, pode ter as medidas (em milímetros) como indicado, por exemplo, na figura 2G.

[0058] Cada lóbulo 126 pode compreender duas porções radiais 160A e 160B virtualmente se originando do ponto médio 125 e terminando em uma curva convexa distal 132A tendo um raio R. Opcionalmente, um lóbulo 126 pode compreender uma curva convexa 132B que está proximal ao ponto médio 125. Opcionalmente, dois lóbulos vizinhos 126 podem ser acoplados entre si em porções radiais adjacentes 160. Opcionalmente, as porções de radiação adjacentes 160 de dois lóbulos vizinhos 126 podem se encostar uma contra a

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22/55 outra, ainda assim ser desprendidas uma da outra.

[0059] Em uma modalidade, pelo menos um lóbulo 126 da estrutura de suporte 123B pode compreender elementos de acoplamento 127, por exemplo, para acoplar a estrutura de suporte 123B com o elemento de retenção de emplastro 117A, que é exemplificado e esquematicamente ilustrado nas figuras 6A e 6B. opcionalmente, o elemento de acoplamento 127 pode ser localizado proximal ao ponto médio geométrico 125 da estrutura de suporte 123B. Opcionalmente, o lóbulo 126 pode compreender uma base 128 que está proximal ao ponto médio 125. Opcionalmente, a base 128 pode compreender o elemento de acoplamento 127. Opcionalmente, os elementos de acoplamento 127 podem estar localizados distais do ponto médio geométrico 125 de uma estrutura de suporte, por exemplo, no contorno externo da mesma.

[0060] Opcionalmente, dois elementos de acoplamento 127 dos lóbulos respectivos 126 podem estar localizados opostos entre si. Opcionalmente, um elemento de acoplamento 127 pode compreender um ilhó, um gancho e/ou qualquer outra configuração adequada para permitir que o acoplamento da estrutura de suporte 123B e desse modo do emplastro 120, com corpo alongado 115 do dispositivo propulsor de emplastro 114.

[0061] Opcionalmente, dois lóbulos 126 que estão localizados opostos entre si podem cada um incluir um elemento de acoplamento 127. Em modalidades onde o número de lóbulos 126 é igual, somente cada segundo lóbulo 126 pode compreender um elemento de acoplamento 127. Em algumas modalidades, lóbulos 126 podem ter uma geometria substancialmente simétrica, por exemplo, como mostrado nas figuras 2F e 2G. Em algumas outras modalidades, lóbulos 126 podem ter uma geometria não simétrica (não mostrada).

[0062] Ainda com referência à figura 2H, uma estrutura de suporte 123C

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23/55 pode ter uma configuração similar à estrutura de suporte 123B mostrada na figura 2F, com a diferença opcional de que pelo menos dois ou cada dois lóbulos vizinhos 126 são separados entre si por um grau angular, aqui designado por referência alfanumérica R. mais especificamente, duas porções radiais justapostas de dois lóbulos vizinhos podem definir um ângulo da magnitude R. O ângulo R pode, por exemplo, variar de aproximadamente 5 graus a aproximadamente 25 graus. Opcionalmente, o ângulo R pode, por exemplo, ser aproximadamente 7,5 graus ou aproximadamente 15 graus. Por exemplo, os lóbulos de uma estrutura de suporte tendo seis lóbulos podem, por exemplo, ser separados entre si, por, por exemplo, 15 graus. Em outro exemplo, os lóbulos de uma estrutura de suporte tendo 12 lóbulos podem, por exemplo, ser separados entre si, por exemplo, por 7,5 graus. Números alternativos de lóbulos e/ou distâncias angulares do que aquelas exemplificadas aqui podem ser empregadas para implementar uma estrutura de suporte.

[0063] Opcionalmente, duas porções radiais do mesmo lóbulo de um emplastro podem radialmente estender a partir de um ponto central para definir um ângulo U que varia, por exemplo, de aproximadamente 22 a 45 graus. Opcionalmente, as escoras podem ter uma espessura T e V variando, por exemplo, de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 300 pm. opcionalmente, uma escora que define um lóbulo pode ter espessura variável. Opcionalmente, as escoras podem ter uma espessura de aproximadamente 200 pm. Opcionalmente, as escoras podem ter uma espessura de aproximadamente 150 pm. Opcionalmente, uma distância S entre dois elementos de acoplamento 127 pode variar, por exemplo, de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 0,3 mm. Opcionalmente, a distância S pode ter uma magnitude de aproximadamente 0,117 mm ou de aproximadamente 0,383 mm. Opcionalmente, os elementos de acoplamento 127 podem ter um diâmetro Q

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24/55 que varia, por exemplo, de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,5. Opcionalmente, os elementos de acoplamento 127 podem ter um diâmetro Q de aproximadamente 0,556 mm. Opcionalmente, um comprimento W de uma porção radial pode variar, por exemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 mm. Opcionalmente, uma porção radial pode ter um comprimento W de aproximadamente 3,5 mm ou de aproximadamente 5,282 mm. Em algumas modalidades, a porção radial pode ter um comprimento W que é adequado para acomodar um emplastro tendo uma configuração expandida um diâmetro de, por exemplo, até 30 mm. Por exemplo, a porção radial pode ter um comprimento W de, por exemplo, pelo menos 12 mm, ou pelo menos 15 mm.

[0064] Em algumas modalidades, a estrutura de suporte 123 pode ser fabricada, por exemplo, de uma folha de liga de memória de formato (por exemplo, Nitinol) por empregar tecnologias de corte a laser, e/ou por soldagem e/ou trançamento de fios. A estrutura de suporte 123 pode ser, em algumas modalidades, no formato semelhante a cesto.

[0065] Referência adicional é feita às figuras 3A e 3B, que mostram esquematicamente um método de usar o dispositivo de fechamento de membrana, de acordo com algumas modalidades. Mais especificamente, um exemplo de implantação in vitro de emplastro 120 pelo usuário é esquematicamente ilustrado. A figura 3A mostra o emplastro 120 no corpo no formato de tubo 111 na configuração dobrada, e a figura 3B mostra o emplastro 120 na configuração expandida.

[0066] Referência adicional é feita à figura 3C. de acordo com algumas modalidades, o emplastro 120 pode formar, na configuração expandida, uma superfície côncava ou uma aproximadamente côncava 122 de altura (H_patch) que pode, por exemplo, ser definida como a distância entre o aro 129 e o

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25/55 ápice A formado pela folha de fechamento 121 (cf. as figura 1 e 2D).

[0067] A superfície côncava do emplastro 122 pode facilitar a coleta ou retenção de cola e/ou vedante 140 pela folha de fechamento 121, como mostrado esquematicamente na figura 1, e evitar que a cola e/ou vedante 140 derrame para dentro da cavidade amniótica 20.

[0068] Quando o emplastro expandido 120 está em uma posição operável, a superfície côncava 122 pode estar voltada para a superfície de membrana interna 16, desse modo formando uma cavidade de retenção 150 que é adaptada ou configurada para receber a composição de matéria (por exemplo, cola 140) que pode assumir ou que tem características adesivas, de modo que o emplastro 120 pode acoplar de modo adesivo à superfície de membrana interna 16, por exemplo, devido à polimerização da composição de matéria.

[0069] Na configuração expandida, o emplastro 120 pode, por exemplo, assumir uma altura que varia de aproximadamente 1,5 mm a aproximadamente 5 mm. Opcionalmente, o emplastro 120 pode assumir na configuração expandida uma altura de aproximadamente 3 mm.

[0070] Opcionalmente, a cola 140 pode assumir propriedades adesivas somente após ser entregue na cavidade de retenção 150. Opcionalmente, a cola 140 pode já ter propriedades adesivas antes de ser entregue na cavidade de retenção 150. A resistência adesiva que pode ser transmitida pela cola 140 quando o emplastro 120 é acoplado de modo adesivo à membrana 10 pode variar, por exemplo, de aproximadamente 0,5 Newton a aproximadamente 1,5 Newton, ou de aproximadamente 0,5 Newton a aproximadamente 5 Newton.

[0071] De acordo com algumas modalidades, o volume de uma cavidade dentro do mecanismo de entrega de fixador 130 para receber cola 140 pode corresponder ou ser menor que o volume de cavidade de retenção 150 (figura 3C). De modo correspondente, em algumas modalidades, o mecanismo de

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26/55 entrega de fixador 130 pode ser configurado ou adaptado de modo que a quantidade de cola 140 que pode ser entregue desse modo na cavidade de retenção 150 durante um procedimento não exceda a quantidade de adesivo que pode ser recebida pela cavidade de retenção. Em outras palavras, o dispositivo de fechamento de membrana 100 pode ser operável para assegurar que haja para um dado procedimento, um volume morto na cavidade de retenção 150, isto é, certo volume de cavidade de retenção 150 permanece vazio de cola 140. Configurada desse modo, a entrega de adesivo em excesso e, portanto, o derramamento do mesmo para dentro da cavidade amniótica 20 podem ser evitados. Em algumas modalidades, a diferença entre um volume de cola que pode ser entregue pelo mecanismo de entrega de fixador 130 e um volume de cola que pode ser recebido pela cavidade de retenção 150 pode ser, por exemplo, pelo menos aproximadamente 100 μΙ, pelo menos aproximadamente 200 μΙ, pelo menos aproximadamente 300 μΙ, pelo menos aproximadamente 400 μΙ, ou pelo menos aproximadamente 500 μΙ.

[0072] Opcionalmente, o emplastro 120 pode ter de ser puxado ou retido contra a superfície de membrana interna 16 fazendo uma circunferência no local de perfuração 12 por 5 a 180 segundos, para assegurar que o emplastro seja preso vedantemente à membrana 10. Após o emplastro 120 ser preso de modo que o local de perfuração 12 seja tampado de modo vedante, o elemento de retenção de emplastro 117A pode ser desacoplado (por exemplo, cortado ou liberado por empregar de modo operativo o mecanismo de desacoplamento de emplastro (não mostrado)). O elemento de retenção de emplastro 117A e fio 117B podem ser biocompatíveis e, opcionalmente biodegradáveis e/ou bioadsorvíveis.

[0073] Como já brevemente delineado aqui, o dispositivo de fechamento de membrana 100 compreende um mecanismo de entrega de fixador 130 para

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27/55 entregar um fixador 140 no local de perfuração 12. O mecanismo de entrega de fixador pode ser manualmente, automaticamente ou semi-automaticamente operável.

[0074] Em algumas modalidades, um mecanismo de entrega de fixador pode ser um dispositivo que é separado e independentemente operável a partir de um dispositivo propulsor de emplastro. Em algumas outras modalidades, um mecanismo de entrega de fixador pode ser integrado a um dispositivo propulsor de emplastro. Embora a discussão que segue com relação às figuras em anexo se refira a modalidades onde um mecanismo de entrega de fixador seja integrado a um dispositivo propulsor de emplastro, isso não deve ser de modo algum interpretado como limitador.

[0075] De acordo com algumas modalidades, o mecanismo de entrega de fixador 130 é adaptado ou configurado para permitir a entrega de modo controlável de cola 140, por exemplo, após o emplastro 120 ser implantado no local de perfuração 12 e, opcionalmente, após assumir a configuração expandida, para fixar o emplastro 120 com a cola entregue 140 na membrana 10. Por exemplo, o mecanismo de entrega de fixador 130 pode compreender um mecanismo de injeção de cola (não mostrado). Por exemplo, o mecanismo de injeção de cola pode compreender uma cavidade definindo corpo interno ou alongado 115 uma passagem de entrega de fixador que é adaptada ou configurada para receber cola 140. Em uma modalidade, o mecanismo de injeção de cola pode compreender ainda um êmbolo (não mostrado) que é fornecido na extremidade dianteira do mesmo com um pistão que é móvel de modo deslizável nas cavidades do corpo alongado 115 para pressionar cola 140 para fora da passagem de entrega de fixador.

[0076] Referência adicional é feita às figuras 4A e 4B. Em algumas modalidades, um mecanismo de entrega de fixador 330 pode ter uma

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28/55 configuração bifurcada ou no formato de Y e pode compreender em suas porções de extremidade distai bifurcada uma pluralidade de corpos (por exemplo, corpos 331A e 331B) de um mecanismo de injeção de cola (não mostrado). A pluralidade de corpos pode convergir para uma porção de corpo alongado compartilhada 350 onde estão em comunicação de fluido separada com uma pluralidade de passagens de entrega de fixador (por exemplo, passagens 341A e 341B) se estendendo ao longo da porção de corpo alongado 350 para a entrega separada e, opcionalmente, mistura de uma pluralidade correspondente de composições de cola de matérias (por exemplo, dois componentes de cola). O mecanismo de injeção de cola pode, por exemplo, compreender, análogo às modalidades discutidas nas figuras 2A e 2B, uma pluralidade de êmbolos (não mostrados) que são individualmente fornecidos na extremidade dianteira do mesmo com um pistão (não mostrado). O pistão (não mostrado) pode ser móvel de modo deslizável nas cavidades de corpo alongado de corpos 331A e 331B para prensar cola 140 para fora das passagens de aplicação de fixador.

[0077] Em algumas modalidades, o mecanismo de entrega de fixador 330 pode funcionar também como um dispositivo propulsor de emplastro 314. O dispositivo propulsor de emplastro 314 pode, por exemplo, ser segurável de modo deslizável para dentro do corpo no formato de tubo 111 para empurrar o emplastro 120 para fora da extremidade distal do corpo no formato de tubo 111.

[0078] Referência adicional é feita à figura 5. Em algumas modalidades, o mecanismo de entrega de fixador 330 pode compreender um misturador 360 operativo para misturar dois ou mais componentes adesivos entre si para produzir um adesivo. Em algumas modalidades, a porção de corpo alongado 350 pode terminar no misturador 360. Opcionalmente, o misturador 360 pode ser implementado como um misturador dinâmico ou estático.

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29/55 [0079] O misturador 360 pode, por exemplo, compreender um corpo de mistura 361 que define no mesmo uma cavidade de mistura 362. Aletas 363 podem se projetar para dentro da cavidade de mistura 362 para a mistura de matéria de composição adesiva diferente. Em uma modalidade, aletas 363 são dispostas de modo alternado opostas entre si ao longo do eixo longitudinal do corpo de mistura 361. Em uma modalidade, aletas 363 são dispostas em uma progressão semelhante a parafuso ao longo do corpo de mistura no formato de tubo.

[0080] Referência adicional é feita às figuras 6A e 6B. Como já delineado brevemente aqui, a disposição de manipulação de emplastro do dispositivo de fechamento de membrana 100 pode compreender, por exemplo, um elemento de retenção de emplastro 117A que estende dentro do corpo no formato de tubo 111 e termina em sua extremidade distai que é acoplada de modo liberável com o emplastro 120. Em uma modalidade, o elemento de retenção de emplastro 117A pode ser uma haste (não mostrada) que engata em forma de encaixe com um fio em laço ou rosca 117B que é afixado ao emplastro 120, como uma trava ou êmbolo. Em outra modalidade, o elemento de retenção de emplastro 117A pode compreender um fio ou rosca que, opcionalmente, estende dentro da porção de corpo alongada 350 e sai a partir da mesma através de uma fenda distai 334 para reter o emplastro 120 e pode compreender ainda uma haste que é acoplada de modo liberável a uma porção de laço do fio.

[0081] De qualquer modo, uma extremidade proximal do elemento de retenção de emplastro 117A pode ser acoplada a uma pega 335 que se projeta a partir da passagem de entrega de fixador, por exemplo, através de uma fenda proximal 333, para permitir que o usuário retenha o mesmo para manipulação da extremidade distal do elemento de retenção de emplastro 117A. A figura 6A mostra esquematicamente o emplastro 120 em um estado retido, por exemplo,

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30/55 ligado ao elemento de retenção de emplastro 117A. a figura 6B mostra esquematicamente o emplastro 120 em um estado não acoplado ou liberado a partir do elemento de retenção de emplastro 117A. de acordo com a primeira modalidade mencionada acima, o emplastro 120 pode ser liberado por elevar a haste, fazendo com que, de modo exemplar, a rosca desacople da porção de corpo alongada 350. Opcionalmente, a rosca pode ser liberada de um estado de acoplamento de encaixe de forma e/ou friccional a partir da extremidade distai da porção de corpo alongada 350. De acordo com algumas modalidades, após liberação da rosca, uma porção restante da mesma (não mostrada) pode ser recebida na cavidade de retenção 150 e extremidade distai da porção de corpo alongada 350 pode ser removida na direção proximal do local de perfuração 12 de modo que a perfuração estendendo a partir da superfície de membrana proximal (também: externa) 14 até a superfície de membrana distai (também: interna) 16 (figura 1) é livre de ou não contém nenhum dos seguintes: uma porção da rosca, um elemento de emplasto 120, um elemento de mecanismo de entrega de emplastro 110, e um elemento do mecanismo de entrega de fixador 130. Isso permite que a membrana fetal 10 deslize em relação ao útero (não mostrado) reduzindo o risco ou sem o risco de infligir dano a qualquer um que de outro modo estaria presente se um elemento rígido fosse estender através da perfuração. A própria perfuração pode ser opcionalmente cheia essencialmente somente com cola 140.

[0082] Em outra modalidade, o emplastro 120 pode ser acoplado à parte distai da porção de corpo alongado 350 do mecanismo de entrega de fixador 130. Opcionalmente, a porção de corpo alongada 350 pode ser deslizável de uma posição retraída para uma estendida, por exemplo, por elevar ou abaixar a pega 335 que é acoplado ao elemento de retenção de emplastro 117A. Em algumas modalidades, a pega 335 pode ser uma extensão do elemento de retenção de

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31/55 emplastro 117A. Opcionalmente, a pega 335 se projeta para fora da fenda proximal 333.

[0083] As modalidades descritas aqui podem ser combinadas com técnicas de fechamento de ferimento adicionais incluindo, por exemplo, técnicas de reticulação e/ou cicatrização de membrana através de estimulação biológica.

[0084] Referência adicional é feita agora à figura 7. Como indicado pela etapa 710, um método para fechar uma membrana perfurada compreende, em uma modalidade, implantar pelo menos um emplastro expansível em um local de perfuração. Opcionalmente, o implante de pelo menos um emplastro expansível pode incluir puxar ou empurrar o emplastro contra a superfície da membrana na qual o emplastro será afixado. Por exemplo, com referência à figura 1, o emplastro 120 pode ser puxado em direção proximal no sentido da superfície interna.

[0085] Como indicado pela etapa 720, o método pode incluir ainda entregar um fixador no local de perfuração. Como indicado pela etapa 730, o método pode incluir fixar pelo menos um emplastro expansível em uma configuração expandida, pelo fixador, na membrana para vedar a perfuração.

Exemplos [0086] A presente invenção pode ser entendida melhor por referência ao Exemplo que é oferecido como ilustração. A presente invenção não é limitada ao Exemplo dado aqui.

[0087] As figuras 8A a 8D mostram de modo exemplificador imagens de uma implementação de exemplo de um dispositivo de fechamento de membrana. Mais especificamente, a figura 8A mostra de modo exemplificador uma imagem do corpo alongado ou cilindro de empurrar de um dispositivo propulsor de emplastro responsável por empurrar o emplastro para fora e reter o mesmo para seu posicionamento sobre a parede uterina. A figura 8B mostra

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32/55 de modo exemplificador uma imagem do fechamento de membrana com ο emplastro carregado no interior do mesmo. A figura 8C é uma imagem mostrando de modo exemplificador uma vista mais detalhada de empurrar o cilindro interno com o fio retendo o emplasto quando implantado e um compartimento interno para injeção de cola. A figura 8D mostra de modo exemplificador que a aparência transparente do emplastro no estado dobrado é devido ao emprego de óleo que foi necessário para carregar o emplastro no tubo.

[0088] As figuras 9A a 9F mostram imagens de outra implementação de exemplo de um dispositivo de fechamento de membrana. Mais especificamente, a figura 9A mostra uma imagem de um cilindro interno de exemplo responsável por empurrar o emplastro para fora e reter o mesmo para seu posicionamento sobre a parede uterina. A figura 9B é uma imagem mostrando de modo exemplificador uma imagem de dois tubos menores que se estendem por toda a construção inteira do cilindro de empurrar para entregar um vedante composto de dois componentes. As figuras 9C e 9D são imagens de modo exemplificador mostrando o dispositivo de fechamento de membrana com o emplastro afixado ao mesmo através de um laço de fio de sutura e retido por um fio controlado no topo aqui em seu estado fechado. As figuras 9E-9F mostram, de modo exemplificador esse mesmo fio em seu estado aberto (elemento de retenção de emplastro 117A é desacoplado do laço de fio 117B) para liberar o emplastro.

[0089] As figuras 10A e 10B mostram imagens de uma aplicação in vitro de exemplo do dispositivo de fechamento de membrana mostrado nas figuras 8A a 8D. Mais especificamente, as figuras 10A e 10B mostram a implantação do emplastro em um recipiente úmido.

[0090] As figuras 10C e 10D mostram vistas diferentes do emplastro afixado

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33/55 a uma superfície úmida com cola Agarose.

[0091] Os dispositivos de fechamento de membrana e componentes mostrados nas figuras 8A a 10D se encaixaram perfeitamente nos instrumentos usados em clínicas para fetoscopia como testado diretamente em cateteres fornecidos pelo departamento obstétrico. Um molde metálico para fabricação rigorosa de receptor reprodutível foi produzido e uma série de guarda-chuvas foi eletrofiada. Sua compatibilidade com os dispositivos de fechamento de membrana foi verificada pela simples inserção no mesmo e sua implantação testada em água. Um teste de exequibilidade incluiu injetar cola de fibrina através da seringa de duas câmaras na superfície côncava do emplastro. A capacidade de recepção foi confirmada por esse experimento. Uma base de guarda-chuva de nitinol foi fabricada por MeKo™. A base de guarda-chuva de nitinol foi incorporada em uma folha de silicone (a folha de fechamento). Opcionalmente, a base de guarda-chuva de nitinol pode ser revestida pela membrana eletrofiada.

[0092] Em um exemplo adicional, um dispositivo de fechamento de membrana foi empregado que compreende um receptor no formato de guardachuva (também: emplastro expansível) e um aplicador (também: mecanismo de entrega de emplastro). O receptor foi empurrado através de um cateter pelo aplicador e expandido automaticamente quando empurrado para dentro da cavidade amniótica. O receptor foi então posicionado e colado contra o âmnio no local de defeito (também: local de perfuração). A resistência à adesão de múltiplas colas foi testada. Adicionalmente, a exequibilidade e reprodutibilidade dessa abordagem de vedação de membrana fetal foi testada em um modelo ex vivo. O receptor abriu em todos os testes e seu posicionamento não mostrou dificuldades específicas (n = 10). Quando aplicado através do procedimento invasivo mínimo, receptores foram colados de modo eficiente sobre a

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34/55 membrana e todos eles cobriram totalmente o defeito (n = 5). O tempo necessário para o procedimento inteiro foi ligeiramente acima de 3 minutos.

[0093] O receptor para a coleta de materiais adesivos, ii) o aplicador para introduzir o receptor (também: emplastro ou guarda-chuva) e iii) o sistema de injeção (também: mecanismo de entrega de fixador) para entregar os materiais adesivos dentro do receptor foram montados em um dispositivo único e permitidos realizar o procedimento de vedação em cinco etapas curtas. A ideia foi (1) inserir o receptor através do cateter de fetoscopia, (2) implantar o mesmo dentro da cavidade amniótica, (3) puxar o mesmo para trás contra a parede interna da membrana fetal e (4) colar o guarda-chuva sobre a membrana fetal. (5) O cateter é então removido enquanto o guarda-chuva é deixado colado à membrana até sair com o nascimento do bebê.

[0094] O aplicador mostrado é responsável por empurrar o guarda-chuva para dentro do introdutor French 10 (não mostrado). O mecanismo de injeção de cola (também: mecanismo de entrega de fixador) é o local de entrada para a cola, que foi entregue no guarda-chuva com o auxílio de um tubo chanfrado duplo colocado dentro do aplicador. Um mecanismo de liberação do guardachuva é controlado por um fio metálico pequeno através do aplicador (Trava). Quando na posição travada, o fio aprisiona o fio de sutura conectado ao guardachuva. Quando na posição destravada, o fio de sutura não mais é retido e o guarda-chuva pode ser desconectado do aplicador.

[0095] Componentes que foram usados nos experimentos para a vedação preventiva de membranas fetais [0096] Receptor no formato de guarda-chuva para a coleta de materiais de vedação:

Referência é feita às figuras 11A-11B. O receptor compreendia dois elementos: uma base de nitinol e uma membrana cobrindo aquela base para

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35/55 coletar os adesivos. A espessura das faixas de nitinol foi ajustada em 200 pm e a altura no formato de guarda-chuva em 3 mm. O receptor era composto de 8 escoras ovais idênticos cada conectado a um vizinho, formando um formato circular. A conexão de todas as partes pequenas de cada oval formou um círculo pequeno com um diâmetro menor que o cateter French 10 na parte proximal do guarda-chuva (figura 11A). Os mesmos foram produzidos por corte a laser seguido por ajuste de formato.

[0097] Degrapol® foi escolhido devido a sua disponibilidade de produção em casa e sua capacidade de estiramento similar. Além disso, foi previamente mostrada uma capacidade de integrar em membranas fetais de coelho e promover a reepitelização. (Ochsenbein-Kolble, N etal Enhancing sealing of fetal membrane defects using tissue engineered native amniotic scaffold in the rabbit model. American journal of obstetrics and gynecology 196, 263 e261-267 (2007).

[0098] Para produzir essas folhas, 600 mg de Degrapol® liofilizado foram dissolvidos em 3,52 g de clorofórmio e 0,88 g de Hexafluoroisopropanol para fazer 5 g de mistura de Degrapol® a 12%. A solução foi deixada em temperatura ambiente durante a noite e 2 ml dessa solução foram eletrofiados em uma taxa de 1 ml por hora em 12 lâminas de vidro girando no coletor. A distância entre a agulha da seringa e o coletor foi de 10 cm. As folhas de Degrapol® resultantes de aproximadamente 150 pm de espessura foram removidas das lâminas de vidro por imersão em etanol a 30%. A base de nitinol foi inserida entre duas folhas de Degrapol® que foram pressionadas juntas para fundir as mesmas.

[0099] Aplicador e injetor:

Referência adicional é feita à figura 11C. Um tubo de aço inoxidável com um diâmetro externo de 2,9 mm e diâmetro interno de 2,7 mm foi projetado e fabricado. Esse tubo deslizou livremente no cateter French 10 e ficou justo o suficiente para empurrar o receptor (figura 11C, Receptor) através do cateter.

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Um injetor de câmara dupla (Duplocath 180, Baxter AG, Volketswill, Suíça) do pacote de cola Tisseel® foi inserido no tubo oco a partir da extremidade proximal até a distal para assegurar que os dois substratos de cola somente fundem na extremidade distal do tubo para dentro do receptor. A extremidade proximal consistiu em dois locais de entrada para duas seringas, cada para um componente de uma cola de dois precursores.

[00100] O receptor teve de permanecer ligado ao aplicador para evitar a perda do mesmo na cavidade amniótica após implantação e permitir puxar contra o defeito de membrana fetal. Para fazer isso, uma rosca foi fixada ao receptor no formato de guarda-chuva e conectada o mesmo a um sistema de travamento na parte distal do aplicador. Após destravar esse sistema pelo usuário, a rosca foi liberada e o receptor foi desprendido do aplicador.

Bioadesivos:

[00101] Para testar o procedimento de vedação de membrana fetal Histoacryl® (B.Braun Surgical AG, Melsungen, Suíça), cola de fibrina (Tisseel®, Baxter AG, Volketswil, Suíça), e cola de mexilhão foram empregadas (Brubaker, C.E., Kissler, H, Wang, L.J., Kaufman, D.B. & Messersmith, P.B. Biological Performance of mussel-inspired adhesive in extrahepheptic islet transplantation. Biomaterials 31, 420-427 (2010); Burke, S.A., Ritter-Jones, M. Lee, B.P. & Messersmith, P.B. Thermal gelation and tissue adhesion of biomimetic hydrogels. Biomedical materials 2, 203-210 (2007); Lee, B.P., Dalsin, J.L. & Messersmith, P.B. Synthesis and gelation of DOPA-modified poly (ethylene glycol) hydrogels. Biomacromolecules 3, 1038-1047 (2002); Lee, H, Lee, B.P. & Messersmith, P.B. A reversible wet/dry adhesive inspired by mussels and geckos. Nature 448, 338-341 (2007); Lee, H, Scherer, N.F. & Messersmith, P.B. Singlemolecule mechanical of mussel adhesion. Proc Natl Acad Sci U.S.A 103, 1299913003 (2006).

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37/55 [00102] Histoacryl® é uma cola de um componente baseada em cianoacrilato, aprovada por Federal Drug Administration (FDA) que polimeriza após contato com íons de hidroxila presentes em ambientes úmidos. Devido a sua capacidade de colagem forte, é usado para aplicação como fixação de rede para hérnia inguinal. 27 Histoacryl® foi diretamente transferido de sua ampola para um tubo de seringa antes da aplicação. Fibrina é outro vedante de tecido comumente usado que mostrou capacidade de ligação potencialmente boa para membranas fetais. 21 Cola Fibrina é composta de dois precursores, Proteína Vedadora (plasma humano) e Trombina, que são injetados simultaneamente dentro do tubo injetor de duas câmaras e polimerizam instantaneamente quando coletados no receptor. O mecanismo de ação replica a formação de coágulo de sangue no sistema vascular onde a trombina ativa a cascata de coagulação.

[00103] Cola de mexilhão é um vedante que prontamente polimeriza após mistura do precursor de polímero com seu ativador e foi mostrado ter propriedades muito boas para a vedação de membranas fetais em condições úmidas. 20 Como anteriormente descrito o substrato de polímero é dissolvido em 2x PBS e misturado em uma razão de volume 1:1 para 12 mg/ml de periodato de sódio para uma concentração final de cola de mexilhão de 150 mg/ml.

Membranas fetais humanas:

[00104] Membranas fetais humanas foram coletadas de pacientes com consentimento por escrito seguindo a decisão do Comitê de Ética do Distrito de Zurique (estudo Stv22/2006). Membranas fetais foram colhidas após cesariana a termo (entre 37 e 39 semanas) e congeladas a -80²C até uso. Todas elas foram selecionadas negativamente em relação a HIV, hepatite A e B, diabetes mellitus, clamídia, citomegalia e estreptococos B.

Teste mecânico

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Estabilidade mecânica do receptor [00105] A estabilidade mecânica do receptor foi avaliada por medir a força necessária para achatar totalmente o receptor. Uma rosca foi fixada no cume central do receptor com sua parte oca voltada para baixo. A rosca foi puxada então até o receptor ser achatado e a força necessária para fazer isso foi medida com um dinamômetro. Receptores com e sem membrana Degrapol® foram puxados em superfícies sólidas (prato Petri) e macias (músculo de porco com 1,5 cm de espessura).

Resistência de adesão fornecida por bioadesivos para colar o receptor em membranas fetais intactas [00106] Membranas fetais intactas foram achatadas em um prato Petri com o âmnio voltado para cima. Os receptores foram colocados no topo da membrana seguido pela injeção de 500 μΙ de cola no interior dos receptores através de uma seringa e por 5 minutos de tempo de polimerização. A resistência à adesão fornecida pelas colas foi medida com um dinamômetro (Pesola AG, Schindellegi, Suíça, ref. DO29/FH27 por puxar os receptores perpendicularmente para a superfície da membrana.

Aplicação e colagem de receptor em membranas fetais furadas

Condições experimentais secas [00107] Uma membrana fetal foi montada sobre um copo de plástico com o âmnio voltado para baixo para o interior do copo. Uma membrana elastomérica de ligação muito alta (3M AG, Ruschlikon, Suíça) foi perfurada com um furador de biópsia com 6 mm de diâmetro e depositada sobre a membrana fetal. Um obturador afiado (Anklin AG, Suíça) foi usado para furar através da membrana fetal para criar o defeito. Um cateter French 10 (Check-Flo Performer® Introduter, Cook Medical, Bloomington, IN, EUA) foi introduzido no defeito e o receptor foi introduzido através do mesmo no interior do copo. O

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39/55 receptor foi retido por 5 minutos contra a membrana fetal após injeção de Cola de mexilhão, Fibrina ou Histoacryl®. As membranas foram desmontadas do copo de plástico e viradas de cabeça para baixo. O guarda-chuva foi puxado perpendicularmente até a superfície da membrana e a força necessária para remover o receptor da membrana foi medida com um dinamômetro.

Modelo de defeito de membrana fetal ex vivo completo [00108] Referência é feita agora às figuras 12A-12C. A figura 12A mostra uma imagem de vista lateral de um modo de membrana fetal ex vivo fixado em um cilindro de alumínio; a figura 12B mostra uma imagem de vista superior do tecido fixado no cilindro de alumínio; e a figura 12C mostra uma vista inferior do tecido fixado no cilindro de alumínio. Pele de porcino contendo uma camada de músculo pequena com uma espessura total de 0,5 cm foi escolhida para simular a parede abdominal superior. Um músculo porcino de 1 cm de espessura e uma membrana fetal humana foram adicionados sob a simulação de parede abdominal para reproduzir a camada de útero. Essas três camadas foram colocadas juntas, estiradas, colocadas sobre um cilindro de alumínio com 8 cm de diâmetro e fixadas de modo apertado por atarraxar apertadamente um anel no topo. A construção tem um fundo transparente para fins de visualização e era hermética à água. Duas entradas no cilindro permitiram que o cilindro enchesse com soluções reproduzindo o fluido amniótico. Outra entrada permitiu a inserção de uma câmera endoscópica para ter um feedback visual do interior da cavidade.

[00109] Um corte de 5 mm foi feito com um escalpelo na simulação de pele para facilitar a introdução de um obturador sharpp (Anklin AG, Suíça), que foi usado para furar através da simulação de parede uterina e abdominal bem como através da membrana fetal. Um cateter French 10 (Check-Flo Performer® Introducer, Cook Medical, Bloomington, IN, EUA) usado em intervenções

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40/55 fetoscópicas foi introduzido ao mesmo tempo por montagem do mesmo no obturador. O receptor foi frisado e inserido no cateter antes de empurrar o mesmo para dentro da cavidade cheia de solução salina. O receptor foi puxado contra a membrana e 500 μΙ de cola (100 μΙ correspondendo ao volume morto do canal de injeção de câmara dupla mais 400 μΙ de adesivo) foi submetida à perfusão através do injetor para dentro do receptor usando seringas conectadas às entradas de injeção. A polimerização foi permitida por 1 minuto enquanto o receptor foi retido contra a membrana fetal em sua conformação no formato de guarda-chuva. Um sistema de vídeo-intubação (Acutronice Medical Systems AG, Suíça) permitiu o controle visual em relação à colocação do receptor. Um total de 4 defeitos foram vedados em um modelo. Após o procedimento as membranas foram liberadas do fixador de cilindro e desmontadas do copo plástico ou dispositivos de cilindro e viradas de cabeça para baixo para avaliações adicionais.

Resultados:

[00110] Como a parte central da estratégia explicada aqui, o receptor foi projetado de modo que encaixe através do cateter, implante em um formato predefinido, maior, colete o adesivo no local do defeito e permaneça colado no âmnio até o parto. Uma estrutura circular foi adotada, cuja estrutura era feita de Nitinol, que permite frisar para dentro do cateter e implantação espontânea no formato original depois de saída do cateter. Essa base metálica foi integrada em uma membrana elástica de Degrapol® para confinar os adesivos dentro do receptor e limitar a troca com o fluido amniótico. Adicionalmente, para permitir que o usuário sinta uma resistência antes de seu achatamento ou mesmo reversão, o receptor tem uma curvatura de 3 mm. O aplicador, pelo qual o receptor é empurrado através do cateter para dentro da cavidade amniótica, foi feito a partir de um tubo com um diâmetro externo (3 mm) e um comprimento

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41/55 excedendo o tamanho do cateter em 10 mm. 0 aplicador foi mostrado deslizar através do cateter French 10 com uma força mínima (0.2N ± 0.02N) e acesso ao interior da cavidade amniótica.

[00111] A resistência de receptores com ou sem Degrapol® foi comparada uma contra a outra para avaliar a contribuição da membrana à estabilidade do receptor. Além disso, um ensaio foi realizado em um prato Petri plástico ou em uma camada de músculo com 1,5 cm de espessura, cujo ensaio foi direcionado à determinação do impacto do suporte no qual o receptor é medido.

[00112] É feita referência às figuras 13A a 13C. a figura 13A mostra uma imagem de um receptor no formato de guarda-chuva com membrana de Degrapol® sobre o músculo de porcino (superfície macia) antes do teste de tração. A figura 13B mostra uma imagem do receptor no formato de guardachuva durante o teste de tração. A figura 13C mostra histogramas das Forças necessárias para achatar o receptor.

[00113] Embora a base sobre a superfície rígida e macia deformada em forças quase idênticas de 0.21 ± 0,02 N e 0,2 ± 0,02 N, respectivamente, a resistência à deformação do guarda-chuva total foi significativamente aumentada em substratos tanto macios quanto rígidos. A força para o achatamento foi significativamente maior no substrato sólido (0,33 ± 0,02 N) em comparação com o substrato macio (0,25 ± 0,02 N). Isto indica que o receptor precisa ser testado com a membrana sobre um tecido mole para assegurar a relevância do ensaio para a sua aplicação in vivo.

Resistência à adesão do receptor em membranas fetais intactas [00114] É feita referência adicional às Figuras 14A a 14D. A Figura 14A mostra o histograma das resistências de adesão de guarda-chuvas coladas a membranas fetais. A Figura 14B mostra uma imagem de um guarda-chuva colado a um modelo de defeito de membrana fetal com cola de mexilhão. A

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Figura 14C mostra uma imagem de um guarda-chuva colado a um modelo de defeito de membrana fetal com cola de fibrina. A Figura 14D mostra uma imagem de um guarda-chuva colado a um modelo de defeito de membrana fetal utilizando-se Histoacryl®. As barras pretas da ilustração do histograma na Figura 14 A representam os casos em que os receptores foram colados diretamente em membranas fetais intactas. Barras cinzentas representam os casos quando os receptores foram aplicados através do defeito e colados sobre a membrana fetal em condições secas.

[00115] Na primeira etapa, avaliamos o potencial de três candidatos adesivos para colar os receptores revestidos de Degrapol® à membrana fetal. Para isso, o receptor foi depositado em membranas fetais intactas e o adesivo foi injetado no receptor utilizando uma seringa. Após 5 minutos de polimerização, a força para desprender o receptor da membrana foi medida. Enquanto a cola de mexilhão atingiu forças de adesão similares a Histoacryl® (0,83 ± 0,2 N e 1, 1 ± 0. 17 respectivamente, N = 5), a adesão de fibrina com 0,2 ± 0, 14N (n = 5) foi muito fraca (figura 14A, barras pretas). Como uma desvantagem, Histoacryl® teve o efeito de secar tanto as membranas fetais como as de Degrapol®.

Aplicação e colagem do receptor sobre os defeitos de membrana fetal em condições experimentais secas [00116] A seguir, avaliamos a capacidade de o receptor ser empurrado através do cateter, para implantar, para ser posicionado e colado na membrana fetal. Isto foi feito em um modelo consistindo em uma membrana fetal furada e uma membrana elastomérica transparente em condições experimentais secas. Em todos os testes (n = 13), os guarda-chuvas implantados em seu formato inicial, foram colocados firmemente sobre a membrana fetal e nenhum vazamento da cola foi observado após injeção. Além disso, todos os receptores

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43/55 aderiram à membrana fetal após a adesão e a liberação. Entretanto, todas as colas mostraram diferentes valores de resistência à adesão. Histoacryl® resistiu até 0,96 ± 0, 38N (n = 3) de força de tração até desprendimento, comparado a 0,35 ± 0, 12N (n = 5) e 0,17 ± 0, 18N (n = 5) para cola de mexilhão e Fibrina, respectivamente (figura 14A, barras cinza).

Procedimento de vedação de defeito de membrana fetal em modelo ex vivo completo [00117] Para concluir a prova de viabilidade da abordagem, um modelo fisiologicamente relevante foi criado para a simulação do cateterismo e a vedação da membrana fetal com o nosso dispositivo. Um modelo ex vivo foi estabelecido para simular as camadas abdominal, útero e de membrana fetal pela montagem da pele de porcino contendo um músculo pequeno, músculo de porcino e uma membrana fetal humana. A cavidade fechada resultante foi então preenchida com solução salina, que simulou o fluido amniótico e forneceu um valor mais realista para o modelo ex vivo. A simulação do tecido tinha uma espessura comparável à morfologia humana e além de conferir um modelo fisiologicamente mais relevante também teve uma maior estabilidade mecânica, o que contribui para a força à resistência ao puxar o receptor contra a membrana. Para quantificar a estabilidade mecânica, a força necessária para puxar o centro do modelo em 1,5 cm foi medida. O modelo ex vivo requereu 1 N para este deslocamento, comparado com 0,1 N no modelo onde a membrana fetal foi somente suportada por uma membrana elastomérica.

Vedação de defeitos ex vivo [00118] Cola de mexilhão foi assumida como o adesivo de escolha a ser testado no modelo ex vivo. Uma incisão de 5 mm foi feita sobre a pele para facilitar a perfuração através das camadas de tecido. O cateter French 10 foi montado no obturador e inserido através da simulação de tecido em um ângulo

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44/55 de 45°. 0 obturador foi removido e o cateter deixado no defeito. O receptor foi frisado, inserido no cateter e empurrado com o aplicador até a implantação dentro da cavidade. O guarda-chuva foi puxado contra a membrana fetal, seguido por injeção de cola, liberação do guarda-chuva e remoção do aplicador bem como do cateter. O procedimento foi registrado por uma câmera endoscópica, cujas etapas do procedimento são mostradas nas imagens das Figuras 15A a 15E.

[00119] Mais especificamente, as figuras 15A a 15E ilustram o procedimento a partir de dentro do cilindro, reproduzindo da visão a partir da cavidade amniótica, em que a Figura 15A mostra o acesso do cateter (tubo azul) logo após a perfuração através da construção para criar o defeito, na Figura 15B, o elemento branco mostra o guarda-chuva em sua conformação frisada sendo introduzido. A Figura 15C, quando implantada e a Figura 15D, quando puxada contra a membrana fetal. A Figura 15E mostra uma imagem quando a cola de mexilhão foi absorvida pelo Degrapol®, alterando sua cor para vermelho. Afigura também mostra o guarda-chuva colado sobre a membrana fetal após a desmontagem.

[00120] Em todos os testes (n = 5), o receptor abriu em seu formato original e foi adequadamente colocado sobre o defeito. A cola foi bem confinada no guarda-chuva apesar de algumas observações de vazamento mínimo. Estes eram principalmente devido à leve permeabilidade do Degrapol®, mas nunca prejudicaram a adesão do receptor às membranas fetais. De fato, todos os receptores ficaram retidos sobre as membranas fetais após a liberação e a remoção do aplicador. A resistência na qual os mesmos foram colados à membrana foi então avaliada da mesma maneira como descrito nos dois modelos anteriores. Em média, 0,13 ± 0,04N foi necessário para desprender o receptor das membranas fetais.

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Tempo de procedimento [00121] 0 tempo necessário para cada etapa do procedimento foi reportado, o qual pode ser uma limitação potencial para a adoção de nosso método. Esses intervalos de tempo foram resumidos na Tabela 1. Aplicação do dispositivo, que incluiu frisar o receptor e colocação do mesmo sobre a membrana fetal, foi a etapa mais longa do procedimento com uma média de 1 minuto e 28 ± 43 segundos. O tempo de injeção de cola teve um período de polimerização de 1 minuto constante em todos os testes, aos quais 27 ± 7 segundos foram necessários para colocar as seringas nas entradas de injeção de cola e aplicar a cola. Finalmente, foram adicionados 13 ± 9 segundos para ativar o sistema de travamento e liberar o receptor. Em resumo, o tempo médio total para o procedimento inteiro foi de 3 minutos e 08 segundos, o que representa um aumento insignificante de tempo para a fetoscopia.

[00122] Tabela 1: Estatísticas do procedimento de vedação de membrana fetal em um modelo exvivo

	Tempo (min:s)	Comentário	Taxa de sucesso
Aplicação do dispositivo	1:28 ±0.43	Guarda-chuva implantado e foi colocado no defeito em cada teste.	5/5 (100%)
Injeção de cola	1:27 + 0.07	A injeção foi direta. Um pouco de vazamento através de Degrapol® foi observado devido à permeabilidade desse material, sem prejudicar a capacidade de colagem.	5/5 (100%)
Liberação de guarda-chuva	0:13 + 0:09	Todos os guarda-chuvas permaneceram fixados na membrana após liberação.	5/5 (100%)
Forças adesivas de guarda-chuvas colados [N]	0:13 + 0:04

Discussão dos experimentos:

[00123] Os experimentos provaram a viabilidade de nosso método para a

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46/55 aplicação precisa de vedantes de tecido no local do defeito da membrana fetal. Para este fim, o modelo que foi desenvolvido reproduziu condições anatômicas próximas a reais para permitir a simulação realística do procedimento ex vivo. Com relação ao método para vedar o defeito, um dispositivo foi projetado e produzido que facilita a deposição precisa de bioadesivos no local rompido, o que se acredita ser uma razão significativa para o sucesso limitado das tentativas anteriores de vedar a membrana.

[00124] A escolha deliberada de materiais de vedação diversos - colas de dois componentes como fibrina ou a cola de mexilhão e Histoacryl®- foi feita para demonstrar a compatibilidade de nosso método a materiais de diferentes naturezas e para realçar a relevância de nosso método para o teste daqueles candidatos injetáveis.

Exemplos adicionais:

[00125] O exemplo 1 inclui um dispositivo de fechamento de membrana para fechar uma perfuração em uma membrana, compreendendo: um mecanismo de entrega de emplastro para guiar pelo menos um emplastro expansível até um local de perfuração de uma membrana; e um mecanismo de entrega de fixador para entregar um fixador ao local de perfuração e fixar o pelo menos um emplastro expansível pelo fixador à membrana para vedar a perfuração na membrana por pelo menos um emplastro expansível.

[00126] O exemplo 2 inclui a matéria reivindicada do exemplo 1 e, opcionalmente, pelo menos um tubo ou corpo no formato de tubo que tem uma extremidade distai e uma extremidade proximal para a entrega de pelo menos um emplastro expansível em uma configuração dobrada através do tubo a partir da extremidade distai até a proximal para fixar o pelo menos um emplastro expansível em uma configuração expandida a uma superfície interna da membrana.

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47/55 [00127] O exemplo 3 inclui a matéria reivindicada do exemplo 1 ou 2 e, opcionalmente, em que pelo menos um emplastro expansível é um emplastro auto expansível.

[00128] O exemplo 4 inclui a matéria reivindicada do exemplo 3 e, opcionalmente, em que o emplastro auto expansível é um dispositivo semelhante a guarda-chuva compreendendo escoras e uma folha de fechamento afixada às escoras.

[00129] O exemplo 5 inclui a matéria reivindicada do exemplo 4 e, opcionalmente, em que as escoras compreendem pelo menos dois fios em forma de S.

[00130] O exemplo 6 inclui a matéria reivindicada do exemplo 5 e, opcionalmente, em que as escoras compreendem material de memória de formato composto de, por exemplo, Nitinol.

[00131] O exemplo 7 inclui a matéria reivindicada de qualquer um dos exemplos 1 a 6 e, opcionalmente, em que pelo menos um emplastro expansível, na configuração expandida, tem uma superfície côncava voltada para a membrana para recebimento de cola.

[00132] O exemplo 8 inclui a matéria reivindicada de qualquer um dos exemplos 2 a 7 e, opcionalmente, em que o mecanismo de entrega de fixador compreende pelo menos um tubo para entregar o fixador no local de perfuração.

[00133] O exemplo 9 inclui a matéria reivindicada de qualquer um dos exemplos 2 a 7 e, opcionalmente, em que o mecanismo de entrega de fixador compreende pelo menos outro tubo, diferente do pelo menos um tubo, para entregar o fixador ao local de perfuração.

[00134] O exemplo 10 inclui a matéria reivindicada de qualquer um dos exemplos 1 a 9 e, opcionalmente, em que o fixador compreende qualquer um dos seguintes: adesivo biocompatível, vedante biocompatível, material indutor

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48/55 de vedação e/ou solda.

[00135] O exemplo 11 inclui a matéria reivindicada de qualquer um dos exemplos 1 a 10 e, opcionalmente, em que o mecanismo de entrega de fixador compreende uma fonte de energia como, por exemplo, uma fonte de laser.

[00136] O exemplo 12 inclui a matéria reivindicada de qualquer um dos exemplos 1 a 11 e, opcionalmente, em que o mecanismo de entrega de fixador compreende uma câmara de mistura de adesivo.

[00137] O exemplo 13 inclui a matéria reivindicada do exemplo 12 e, opcionalmente, em que a câmara de mistura de adesivo compreende um corpo em forma de tubo e aletas, em que as aletas se projetam para dentro, para dentro do corpo em forma de tubo para a mistura de diferentes matérias adesivas da composição.

[00138] O exemplo 14 inclui a matéria reivindicada do exemplo 13 e, opcionalmente, em que as aletas são dispostas alternadamente opostas entre si ao longo do eixo longitudinal do tubo.

[00139] O exemplo 15 inclui a matéria reivindicada dos exemplos 13 ou 14 e, opcionalmente, em que as aletas são dispostas em uma progressão semelhante a um parafuso ao longo do corpo em forma de tubo.

[00140] O exemplo 16 inclui a matéria reivindicada de qualquer um dos exemplos 1 a 15 e, opcionalmente, compreendendo um mecanismo de desacoplamento de emplastro para liberar ou cortar o pelo menos um emplastro expansível a partir do dispositivo de fechamento de membrana após a fixação do pelo menos um emplastro expansível à superfície interna da membrana do local de perfuração da membrana.

[00141] O exemplo 17 inclui a matéria reivindicada de qualquer um dos exemplos 1 a 16 e, opcionalmente, em que o fixador compreende qualquer um dos seguintes: um fator de crescimento e/ou uma célula instrutiva tipo andaime,

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49/55 por exemplo, uma membrana amniótica descelularizada.

[00142] O exemplo 18 inclui o dispositivo de fechamento de membrana de acordo com qualquer um dos exemplos 1 a 17 para utilização no tratamento de uma perfuração de uma membrana fetal, para utilização no tratamento de uma perfuração de uma membrana vascular, para utilização no tratamento de uma perfuração de uma membrana cardiovascular e/ou para o uso no tratamento de uma membrana timpânica.

[00143] O exemplo 19 inclui um método para o fechamento de uma perfuração em uma membrana por um dispositivo de fechamento de membrana, compreendendo:

entrega de pelo menos um emplastro expansível em um local de perfuração; entrega de um fixador no local de perfuração; e fixação de pelo menos um emplastro expansível pelo fixador em uma configuração expandida à membrana para vedar a perfuração.

[00144] O exemplo 20 inclui a matéria reivindicada do exemplo 19 e, opcionalmente, implantar de modo operacional uma pluralidade de emplastros.

[00145] O exemplo 21 se refere a um dispositivo de fechamento de membrana para fechar uma perfuração em uma membrana que tem um lado proximal e um lado distai, o dispositivo de fechamento de membrana compreendendo: um emplastro que é seletivamente expansível a partir de uma configuração estreita para uma expandida e tendo na configuração expandida uma superfície côncava que define uma cavidade de retenção para receber cola; um mecanismo de entrega de emplastro para guiar o emplastro através de uma perfuração da membrana a partir de um lado proximal para um lado distal do mesmo; um mecanismo de entrega de fixador operável para conter cola e ainda operável para entregar a cola contida no mesmo a partir do lado proximal até o lado distai da membrana para fixar o emplastro na configuração expandida, pela

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50/55 cola, no lado distal da membrana para vedar a perfuração.

[00146] O exemplo 22 inclui a matéria reivindicada do exemplo 21 e, opcionalmente, em que a cavidade de retenção define um volume que é maior do que um volume de cola que pode estar contido, em qualquer momento, pelo mecanismo fixador.

[00147] O exemplo 23 inclui a matéria reivindicada do exemplo 21 ou do exemplo 22 e, opcionalmente, pelo menos um tubo tendo uma extremidade distai e uma extremidade proximal para entregar o emplastro expansível em uma configuração dobrada através do tubo a partir da extremidade distai até a extremidade proximal para fixar o emplastro expansível em uma configuração expandida a uma superfície interna da membrana.

[00148] O exemplo 24 inclui a matéria reivindicada de qualquer um dos exemplos 21 a 23, em que o emplastro expansível é um emplastro auto expansível.

[00149] O exemplo 25 inclui a matéria reivindicada do exemplo 24 e, opcionalmente, em que o emplastro auto expansível é um dispositivo semelhante a guarda-chuva compreendendo uma estrutura de suporte incluindo escoras e uma folha de fechamento afixada às escoras.

[00150] O exemplo 26 inclui a matéria reivindicada do exemplo 25 e, opcionalmente, em que as escoras compreendem pelo menos dois fios que assumem, na configuração expandida, uma forma no formato de S ou a forma ou contorno de uma flor com pétala.

[00151] O exemplo 27 inclui a matéria reivindicada do exemplo 26 e, opcionalmente, em que as escoras compreendem material de memória de formato composto de uma liga de memória de formato como, por exemplo, Nitinol.

[00152] O exemplo 28 inclui a matéria reivindicada de qualquer um dos

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51/55 exemplos 21 a 27 e, opcionalmente, em que a cola compreende um adesivo biocompatível, um vedante biocompatível, um material indutor de vedação e/ou um material indutor de cicatrização.

[00153] O exemplo 29 inclui a matéria reivindicada de qualquer um dos exemplos 21 a 28 e, opcionalmente, em que o mecanismo de entrega de fixador compreende um misturador que é incluído no corpo em forma de tubo para a mistura de componentes para produzir um adesivo.

[00154] O exemplo 30 inclui a matéria reivindicada do exemplo 29 e, opcionalmente, em que o misturador compreende um corpo de mistura e aletas, em que as aletas se projetam para dentro, para o interior do corpo de mistura para a mistura de matéria adesiva diferente de composição.

[00155] O exemplo 31 inclui a matéria reivindicada de qualquer um dos exemplos 21 a 30 e, opcionalmente, um mecanismo de desacoplamento de emplastro para liberar pelo menos um emplastro expansível do dispositivo de fechamento de membrana após a fixação do emplastro expansível à superfície interna da membrana de um local de perfuração da membrana.

[00156] O exemplo 32 inclui a matéria reivindicada de qualquer um dos exemplos 21 a 31 e, opcionalmente, em que o fixador compreende qualquer um dos seguintes: um fator de crescimento e/ou uma célula instrutiva tipo andaime, por exemplo, uma membrana amniótica descelularizada.

[00157] O exemplo 33 inclui a matéria reivindicada de qualquer um dos exemplos 21 a 32 para utilização no tratamento de uma perfuração de uma membrana fetal, para utilização no tratamento de uma perfuração de uma membrana vascular, para utilização no tratamento de uma perfuração de uma membrana cardiovascular e/ou para o uso no tratamento de uma membrana timpânica.

[00158] O exemplo 34 refere-se a um método para o fechamento de uma

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52/55 perfuração em uma membrana por um dispositivo de fechamento de membrana, o método compreendendo: a entrega de um emplastro expansível a um local de perfuração; a entrega de um fixador ao local de perfuração; e fixação do emplastro expansível pelo fixador em uma configuração expandida à membrana para vedar a perfuração.

[00159] O exemplo 35 inclui a matéria reivindicada do exemplo 34 e, opcionalmente, a implantação de modo operacional de uma pluralidade de emplastros.

[00160] A menos que especificado de outra forma, o uso da expressão e/ou entre os dois últimos membros de uma lista de opções para seleção indica que uma seleção de uma ou mais das opções listadas é apropriada e pode ser feita.

[00161] Nas reivindicações ou no relatório descritivo do presente pedido, a menos que estabelecido de outra forma, adjetivos como substancialmente e aproximadamente modificando uma condição ou característica de relação de um aspecto ou aspectos de uma modalidade da invenção, são entendidos como significando que a condição ou característica é definida nas tolerâncias que são aceitáveis para a operação da modalidade para uma aplicação para a qual se destina.

[00162] Deve ser entendido que quando as reivindicações ou relatório descritivo referem-se a um ou uma elemento e/ou aspecto, tal referência não deve ser interpretada como sendo apenas um desse elemento e/ou aspecto.

[00163] Os termos usados no singular devem também incluir o plural, exceto onde expressamente especificado de outra forma ou onde o contexto de outra forma requeira.

[00164] Na descrição e reivindicações do presente pedido, cada um dos verbos, compreende, inclui e tem, e seus conjugados, são usados para

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53/55 indicar que o objeto ou objetos do verbo não são necessariamente uma listagem completa de componentes, elementos ou partes do sujeito ou sujeitos do verbo.

[00165] Os vários aspectos e etapas discutidas acima podem ser misturadas e combinadas por uma pessoa versada na técnica de acordo com os princípios aqui descritos.

[00166] Embora a invenção tenha sido fornecida no contexto de certas modalidades e exemplos, será entendido por aqueles versados na técnica que a invenção se estende além das modalidades especificamente descritas a outras modalidades e/ou usos alternativos e modificações óbvias e equivalentes das mesmas. Consequentemente, não se pretende que a invenção seja limitada pelas invenções específicas de modalidades da presente invenção.

[00167] Na descrição, a menos que estabelecido de outra forma, adjetivos como substancialmente e aproximadamente que modificam uma condição ou característica de relação de um aspecto ou aspectos de uma modalidade da invenção, devem ser entendidos como significando que a condição ou característica é definida nas tolerâncias que são aceitáveis para a operação da modalidade para uma aplicação para a qual se destina.

[00168] É reconhecido que certos aspectos da invenção, que são, por clareza, descritas no contexto de modalidades separadas ou exemplos, podem também ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Inversamente, vários aspectos da invenção, que são, por brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada ou, como adequado, em qualquer outra modalidade descrita da invenção. Certos aspectos descritos no contexto de várias modalidades não devem ser considerados aspectos essenciais daquelas modalidades, a menos que a modalidade seja inoperante sem aqueles elementos.

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54/55 [00169] É importante observar que os métodos aqui discutidos não são limitados a esses diagramas ou às descrições correspondentes. Por exemplo, os métodos podem incluir processos adicionais ou mesmo menos ou operações em comparação com o que é descrito nas figuras. Além disso, as modalidades do método não são necessariamente limitadas à ordem cronológica conforme ilustrada e descrita aqui.

[00170] Em todo este pedido, várias modalidades desta invenção podem ser apresentadas em um formato de faixa. Deve ser entendido que a descrição em formato de faixa é meramente para conveniência e brevidade e não deve ser interpretada como uma limitação inflexível no escopo da invenção. Consequentemente, a descrição de uma faixa deve ser considerada como apresentando especificamente todas as possíveis sub-faixas, bem como valores numéricos individuais dentro daquela faixa. Por exemplo, a descrição de uma faixa como de 1 a 6 deve ser considerada como tendo sub-faixas especificamente descritas como de 1 a 3, de 1 a 4, de 1 a 5, de 2 a 4, de 2 a 6, de 3 a 6, etc., bem como números individuais compreendidos nessa faixa, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 e 6. Isto se aplica independentemente da amplitude da faixa.

[00171] Sempre que uma faixa numérica for aqui indicada, pretende-se que inclua qualquer número citado (fracional ou integral) compreendido na faixa indicada. As frases variando/varia entre um primeiro número indicado e um segundo número indicado e variando/varia de um primeiro número indicado até um segundo número indicado são usados aqui de forma intercambiável e pretendem incluir os primeiro e segundo números indicados e todos os números fracionais e integrais entre os mesmos.

[00172] A não ser que especificado de outra forma, os termos aproximadamente' e/ou 'próximo' com relação a uma magnitude ou um valor numérico pode implicar em estar compreendido em uma faixa inclusiva de -10%

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55/55 a +10% da respectiva magnitude ou valor.

[00173] Observa-se que os termos operável para podem abranger ο significado do termo adaptado ou configurado para. Em outras palavras, uma máquina, por exemplo, que é operável para executar uma tarefa, pode em algumas modalidades, abranger uma mera capacidade (por exemplo, adaptada) para realizar a função e, em algumas outras modalidades, uma máquina que é realmente feita (por exemplo, configurada) para realizar a função.

[00174] Como usado aqui, a frase A, B, C ou qualquer combinação dos acima mencionados deve ser interpretada como significando todos os seguintes: (i) A ou B ou C ou qualquer combinação de A, B e C, (ii) pelo menos um dentre A, B e C; e (iii) A E/ou B e/ou C. Este conceito é ilustrado para três elementos (Isto é, A, B,C), mas se estende até números menores e maiores de elementos (por exemplo, A, B, C, D, etc.).

[00175] Embora a invenção tenha sido descrita com relação a um número limitado de modalidades, estas não devem ser interpretadas como limitações do escopo da invenção, mas, ao invés disso, como exemplificações de algumas das modalidades.

Claims (16)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Dispositivo de fechamento de membrana (100) caracterizado por fechar uma perfuração em uma membrana (10) tendo um lado proximal e um lado distai, o dispositivo de fechamento de membrana (100) compreendendo:

   um emplastro (120) que é expansível seletivamente a partir de uma configuração estreita para uma expandida e tendo na configuração expandida uma superfície côncava (122) definindo uma cavidade de retenção (150) para receber cola (140);

   um mecanismo de entrega de emplastro (110) para guiar o emplastro (120) através de uma perfuração da membrana (10) a partir de um lado proximal para um distal do mesmo;

   um mecanismo de entrega de fixador (130, 330) operável para conter cola (140) e adicionalmente operável para entregar a cola (140) contida no mesmo a partir do lado proximal para o lado distai da membrana (10) para fixar o emplastro (120) na configuração expandida, pela cola (140), ao lado distai da membrana (10) para vedar a perfuração.
2. 2. Dispositivo de fechamento de membrana (100), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a cavidade de retenção (150) define um volume que é maior que um volume de cola (140) que pode ser contida, em qualquer momento dado, pelo mecanismo de entrega de fixador (130, 330).
3. 3. Dispositivo de fechamento de membrana (100), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um tubo tendo uma extremidade distai e uma extremidade proximal para entregar o emplastro (120) em uma configuração dobrada através de pelo menos um tubo a partir da extremidade distai até a extremidade proximal para fixar o emplastro (120) em uma configuração expandida a uma superfície interna

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   2/4 (16) da membrana (10).
4. 4. Dispositivo de fechamento de membrana (100), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o emplastro (120) é um emplastro auto expansível (120).
5. 5. Dispositivo de fechamento de membrana (100), de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o emplastro auto expansível (120) é um dispositivo semelhante a guarda-chuva compreendendo uma estrutura de suporte (123A, 123B) incluindo escoras e uma folha de fechamento (121) afixada às escoras.
6. 6. Dispositivo de fechamento de membrana (100), de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que as escoras compreendem pelo menos dois fios (124A, 124B) que assumem, na configuração expandida, uma forma no formato de S ou a forma ou contorno de uma flor de pétala.
7. 7. Dispositivo de fechamento de membrana (100), de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que as escoras compreendem material de memória de formato composto, por exemplo, de Nitinol.
8. 8. Dispositivo de fechamento de membrana (100), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a cola (140) compreende um adesivo biocompatível, um vedante biocompatível, um material indutor de vedante e/ou um material indutor de cicatrização.
9. 9. Dispositivo de fechamento de membrana (100), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o mecanismo de entrega de fixador (130, 330) compreende um misturador (360) que é incluído em um corpo no formato de tubo (111) do dispositivo para mistura de componentes para produzir um adesivo.
10. 10. Dispositivo de fechamento de membrana (100), de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o misturador (360) compreende

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    3/4 um corpo de mistura (361) e aletas (363), em que as aletas (363) se projetam para dentro do corpo de mistura (361) para mistura de matéria adesiva diferente de composição.
11. 11. Dispositivo de fechamento de membrana (100), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que compreende um mecanismo de desacoplamento de emplastro para liberar o emplastro (120) a partir do dispositivo de fechamento de membrana após fixação do emplastro (120) na superfície interna (16) de um local de perfuração (12) da membrana (10).
12. 12. Dispositivo de fechamento de membrana (100), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a cola (140) compreende qualquer um dos seguintes: um fator de crescimento e/ou uma célula instrutiva tipo andaime, por exemplo, a uma membrana amniótica descelularizada.
13. 13. Dispositivo de fechamento de membrana (100), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de perfuração de uma membrana fetal, para uso no tratamento de uma perfuração de uma membrana vascular, para uso no tratamento de uma perfuração de uma membrana cardiovascular e/ou para uso no tratamento de uma membrana timpânica.
14. 14. Dispositivo de fechamento de membrana (100), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o emplastro, quando afixado à membrana, está livre de elementos de fixador mecânico que exigem perfuração e/ou furação da membrana.
15. 15. Método para fechar uma perfuração em uma membrana (10) por um dispositivo de fechamento de membrana (100), caracterizado pelo fato de que compreende:

    Petição 870190097920, de 30/09/2019, pág. 67/69 ¢/4 entregar um emplastro (120) em um local de perfuração (12);

    entregar uma cola (140) ao local de perfuração (12); e fixar o emplastro (120) pela cola (140) em uma configuração expandida à membrana (10) para vedar a perfuração.
16. 16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que compreende implantar de modo operável uma pluralidade de emplastros (120).