BR112019009625A2

BR112019009625A2 - dispositivo para amostragem de fluido intersticial

Info

Publication number: BR112019009625A2
Application number: BR112019009625A
Authority: BR
Inventors: Garcia Perez Alejandro; Haeggström Edward; Nieminen Heikki
Original assignee: Glucomodicum Oy
Priority date: 2016-11-21
Filing date: 2017-11-08
Publication date: 2019-10-08
Also published as: KR20190085478A; FI20165876L; ES2733315T3; CN109414230B; CA3019678A1; AU2017361905B2; MX2019005866A; TR201906599T4; CN109414230A; PT3422936T; RU2018134709A3; BR112019009625A8; WO2018091771A1; EP3422936A1; IL262397A; AU2017361905B9; KR102414156B1; JP7004674B2; US10945645B2; AU2017361905A1

Abstract

o pedido se refere a um dispositivo (100) para amostrar não invasivamente fluido intersticial que compreende um ou mais analitos da derme (101a) para a superfície da pele (101b) com o uso do efeito magneto-hidrodinâmico. o dispositivo compreende um primeiro eletrodo (102a) e um segundo eletrodo (102b) adaptados para serem posicionados adjacentes à superfície da pele, sendo o primeiro eletrodo separado do segundo eletrodo por uma distância (103), uma fonte de alimentação (104) adaptada para induzir uma corrente elétrica através do primeiro eletrodo, do fluido intersticial e do segundo eletrodo, e também um ímã (105) adaptado para produzir um campo magnético para o fluido intersticial. a direção do campo magnético e a direção da corrente elétrica produzida pelo ímã e a fonte de alimentação, respectivamente, é de modo que a força de lorenz dirija o fluido da derme em direção à superfície da pele.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “DISPOSITIVO PARA AMOSTRAGEM DE FLUIDO INTERSTICIAL”

CAMPO [001] Essa invenção refere-se a dispositivos com base em magnetohidrodinâmica (MHD) para extrair fluido que compreende um ou mais analitos de um alvo, em particular, fluido intersticial de pele.

ANTECEDENTES [002] O fluido intersticial (IF) é uma solução aquosa que serve como um meio de transporte para, por exemplo, glicose e eletrólitos entre as células e o sistema circulatório. Portanto, a concentração de solutos diferentes, tais como glicose e ácido lático, em IF e no sangue exibe uma correlação substancial. Isso torna a análise de IF relevante para muitos campos de desenvolvimento, que incluem, diagnóstico médico, detecção precoce de doenças, farmacocinética, e tecnologias utilizáveis junto ao corpo pequenas. Além disso, um forte interesse comercial e científico promove pesquisa sobre métodos de amostragem de IF indolores e não invasivos.

[003] O documento US2002/0002328A1 revela um dispositivo e método para amostragem de IF não invasivo de substâncias tais como glicose através de pele por iontoforese reversa. O dispositivo é projetado para monitorar níveis de glicose no sangue em pessoas com diabetes. O dispositivo não é considerado uma substituição, mas uma adição ao monitoramento de glicose no sangue invasivo convencional.

[004] O documento W02010001122A2 revela um emplastro para amostragem de um ou mais analitos através da pele de um paciente. O emplastro compreende uma camada de eletrodo que é posicionada adjacente à pele de um paciente, e meios para atuar uma camada de eletrodo para induzir a retirada de analito através da pele por iontoforese reversa. O emplastro compreende câmaras de reservatório contendo um meio condutor elétrico para induzir o processo de iontoforese. De acordo com o documento, a presença de um eletrólito em forma líquida garante boa condutividade entre os eletrodos e a pele, o que aumenta a eficácia do processo de iontoforese reversa.

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2/16 [005] Os dispositivos do estado da técnica discutidos acima para monitoramento de glicose não invasivo têm como base o aproveitamento de fluxo osmótico ou eletroforese. Nesses dispositivos, a extração ocorre localmente na interface eletrodopele. Consequentemente, pode ser extraído e analisado um volume limitado de fluido, o qual, por sua vez, exige detecção sensível e técnicas de análise.

[006] Portanto, ainda existe a necessidade por dispositivos adicionais para amostragem de analitos através da pele com eficácia e taxa de extração melhoradas.

SUMÁRIO [007] A presente invenção é com base na observação de que pelo menos alguns dos problemas do estado da técnica relacionados à amostragem de um ou mais analitos da pele podem ser solucionados ou pelo menos atenuados explorando-se o fenômeno magneto-hidrodinâmico (MHD).

[008] Consequentemente, é um objetivo da presente invenção fornecer um dispositivo para amostragem de fluido intersticial que compreende um ou mais analitos da derme para a superfície da pele de uma maneira não invasiva, sendo que o dispositivo compreende

- um primeiro eletrodo e um segundo eletrodo adaptados para serem posicionados adjacentes à superfície da pele, sendo o primeiro eletrodo separado do segundo eletrodo por uma distância,

- uma fonte de alimentação adaptada para induzir corrente elétrica através do primeiro eletrodo, do fluido intersticial e do segundo eletrodo, e

- um ou mais ímãs adaptados para induzir campo magnético para o fluido intersticial.

[009] De acordo com o dispositivo da presente invenção a direção do campo magnético produzido pelo um ou mais ímãs, e a direção da corrente elétrica produzida pela fonte de alimentação são adaptadas para serem de modo que a força de Lorentz produzida pelo campo magnético e a corrente elétrica seja adaptada para conduzir o fluido intersticial da derme substancialmente em direção à superfície da pele.

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3/16 [010] De acordo com o dispositivo da presente invenção, o IF pode ser amostrado a partir da pele não apenas localmente na interface eletrodo-pele como no estado da técnica, mas também entre os eletrodos, em que um volume adicional de IF esteja disponível. Além disso, MHD adiciona um componente de força que aumenta a taxa de extração sob um eletrodo negativo.

[011] Objetivos adicionais da presente invenção são descritos nas reivindicações dependentes anexas.

[012] Modalidades exemplificativas e não limitantes da invenção, tanto como para construções quanto para métodos de operação, juntamente com objetivos e vantagens adicionais da mesma, são mais bem entendidos a partir da descrição a seguir de modalidades exemplificativas específicas quando lida em conexão com os desenhos anexos.

[013] Os verbos “compreender” e “incluir” são usados em esse documento como limitações abertas que nem excluem tampouco exigem a existência de recursos não enumerados. Os recursos enumerados nas reivindicações dependentes anexas são mútua e livremente combináveis a menos que indicado de outra forma explicitamente. Além disso, deve-se compreender que o uso de “um” ou “uma”, isto é, uma forma singular, ao longo deste documento não exclui uma pluralidade.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [014] A Figura 1 ilustra o princípio do dispositivo de acordo com a presente invenção para amostragem, por exemplo, extração de um analito tal como glicose (pontos pretos) da pele; (+): o primeiro eletrodo; (-): o segundo eletrodo; seta tracejada: direção de corrente elétrica; (B): campo magnético; camada superior: a epiderme; camada central: derme; camada inferior: hipoderme; setas brancas: deslocamento de fluido na direção da força de Lorentz; setas pretas: direção de eletroforese,

A Figura 2 ilustra um dispositivo não limitante exemplificativo de acordo com a presente invenção,

A Figura 3 ilustra formatos de eletrodo não limitantes exemplificativos,

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A Figura 4 ilustra uma matriz de ímãs exemplificativa adequada para uso no dispositivo de acordo com a presente invenção,

A Figura 5 ilustra uma vista esquemática de um dispositivo exemplificativo não limitante em forma de uma pulseira de acordo com a presente invenção, e

A Figura 6 ilustra resultado de tratamento de uma amostra de pele com o uso de um dispositivo exemplificativo da presente invenção (MHD à esquerda) e com o uso de um dispositivo de acordo com o estado da técnica (eletroforese à direita).

DESCRIÇÃO [015] De acordo com uma modalidade, a presente invenção diz respeito a um dispositivo para amostragem de IF de uma maneira não invasiva. O IF compreende um ou mais analitos a serem analisados. De acordo com a invenção, o IF é extraído da pele explorando-se o fenômeno de MHD.

[016] A Figura 1 mostra o princípio de trabalho da presente invenção. Na Figura, o dispositivo serve para extrair IF da pele. Consequentemente, uma corrente elétrica produzida por uma fonte de alimentação é estabelecida através de um par de eletrodos (marcados com + e -) e a pele. O campo magnético (B) é produzido por um ímã. A densidade de corrente na camada de pele central (derme) é substancialmente mais alta do que nas camadas de pele interna (hipoderme) ou externa (epiderme) devido ao conteúdo mais alto de IF na derme oferecer um trajeto elétrico de impedância inferior. Quando o dispositivo está em operação, a direção do campo magnético é substancialmente perpendicular à superfície da pele, particularmente dentro da distância e na localização dos eletrodos, e substancialmente perpendicular à direção desejada de deslocamento de fluido da derme para a superfície da pele. Portanto, o fluido portador de corrente no campo magnético experimenta uma força de Lorentz em direção à superfície da pele. Essa força serve para conduzir IF para fora da pele. A força de direcionamento exercida no fluido é descrita pela equação F = J x B; em que F, J, e B são a vetores de força, densidade de corrente e campo magnético respectivamente, e x indica um produto cruzado. Com base em essa equação, os vetores de força de Lorentz, corrente elétrica, e campo magnético são todos perpendiculares entre si. Além disso, a distribuição de força é definida pela distribuição da corrente elétrica e do campo magnético. A distribuição de força de

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Lorentz no fluido portador de corrente permite condução direcional do IF para fora da pele ao longo do trajeto de corrente completo/inteiro, isto é, ao longo da distância entre os eletrodos. O deslocamento de fluido na direção da força de Lorentz é indicado com setas brancas grandes. Os analitos relevantes contendo IF, tal como glicose, mostrados como pontos pretos na Figura, são extraídos também ao longo da distância entre os eletrodos e não apenas sob o eletrodo negativo em que eletroforese também (setas pretas pequenas) promove movimento de fluido em direção à interface eletrodo-pele.

[017] Um dispositivo exemplificative de acordo com a presente invenção é mostrado na Figura 2. Consequentemente, um dispositivo 100 para amostragem de IF que compreende um ou mais analitos de derme 101a para superfície da pele 101b compreende

- um primeiro eletrodo 102a e um segundo eletrodo 102b adaptados para serem posicionados adjacentes à superfície da pele, sendo o primeiro eletrodo separado do segundo eletrodo por uma distância 103,

- uma fonte de alimentação 104 adaptado para induzir uma corrente elétrica através do primeiro eletrodo, do fluido intersticial e do segundo eletrodo, e

- um ímã 105 adaptado para induzir um campo magnético para o fluido intersticial, em que a direção do campo magnético produzido pelo ímã e a direção da corrente elétrica produzida pela fonte de alimentação são de modo que a força de Lorentz seja adaptada para conduzir o fluido intersticial da derme substancialmente em direção à superfície da pele ao longo do trajeto de corrente inteiro, em particular, dentro da distância e no eletrodo (-).

[018] Quando o dispositivo está em operação, a corrente elétrica flui substancialmente em três direções diferentes conforme descrito pela seta tracejada na Figura 2: inicialmente do primeiro eletrodo em direção à pele, em particular em direção à derme que compreende o IF, em seguida, dentro da distância entre os eletrodos, substancialmente paralela à superfície da pele, e, por fim, da derme em direção ao segundo eletrodo (isto é, o eletrodo (-)), isto é, nas direções y, x e y, respectivamente do sistema de coordenadas 199 da Figura 2. Consequentemente, a corrente elétrica contribui para conduzir um certo volume de IF em direção ao segundo

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[019] A fim de produzir uma força de Lorentz no IF portador de corrente na pele em direção à superfície da pele, o ímã deve produzir um campo magnético que seja substancialmente na direção z do sistema de coordenadas 199. Consequentemente, o efeito MHD produzido pelo campo magnético e a corrente elétrica conduza o IF que compreende o um ou mais analitos da derme substancialmente em direção à superfície da pele dentro da distância e abaixo do eletrodo (-) 102b. Consequentemente, a direção do fluxo do IF é substancialmente na direção y do sistema de coordenadas 199.

[020] De acordo com uma modalidade exemplificativa o primeiro eletrodo, e o segundo eletrodo são eletrodos de prata-cloreto de prata (Ag-AgCI) para evitar eletrólise de água e desvios de pH. No entanto, outros materiais inertes e não ferromagnéticos também são adequados. Materiais exemplificativos adicionais são carbono, ouro e platina.

[021] Os eletrodos podem ser revestidos com materiais diferentes, por exemplo, enzimas e catalisadores tais como glicose oxidase, desidrogenase e azul da Prússia. Além disso, materiais diferentes ou combinação de materiais podem ser usados como uma interface entre os eletrodos e a pele, por exemplo, para reduzir a impedância elétrica, para proteger o revestimento do eletrodo e para facilitar a análise das amostras de IF extraídas. Materiais adequados para esse propósito incluem membranas biocompatíveis (isto é, permeáveis ou semipermeáveis) produzidas de celulose regenerada, silicone e pano monofilamento de poliamida.

[022] A interface serve para manter uma impedância elétrica baixa entre os eletrodos e a pele, para facilitar o transporte de analitos em direção ao dispositivo, para preservar condições eletroquímicas (por exemplo, pH) e atividade da enzima. Em uma modalidade, a interface eletrodo-pele é preferencialmente um gel ou hidrogel. Em outra modalidade preferencial, a interface eletrodo-pele é uma membrana que é permeável ou semipermeável, condutora elétrica, e hipoalergênica. Materiais exemplificativos adequados para esse propósito incluem membranas biocompatíveis

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7/16 (isto é, permeáveis ou semipermeáveis) produzidas de celulose regenerada, silicone e pano monofilamento de poliamida. Essas membranas podem ser tratadas com agentes que trabalham como umectantes (isto é, glicerol, agarose gel e solução salina tamponada com fosfato) para ajudar a manter a estrutura que se deseja apresentar e a aumentar sua condutividade elétrica. As membranas também podem ser carregadas com agentes, tais como corticosteroides e outros fármacos, para impedir ou reduzir potenciais reações da pele induzidas pelo procedimento de extração.

[023] De acordo com a modalidade exemplificativa mostrada na Figura 2, o primeiro eletrodo 102a atua como um eletrodo positivo e o segundo eletrodo 102b atua como um eletrodo negativo. Deve ser compreendido que a polaridade dos eletrodos pode ser invertida e que outras configurações são possíveis. O primeiro eletrodo e o segundo eletrodo são, de modo preferencial, substancialmente paralelos entre si. O dispositivo pode incluir uma pluralidade de primeiros eletrodos e uma pluralidade de segundos eletrodos. Os eletrodos podem ser iguais ou diferentes.

[024] O primeiro eletrodo e o segundo eletrodo compreendem uma superfície de contato. As superfícies de contato são mostradas na Figura 2 com numerais de referência 106a e 106b para o primeiro eletrodo e o segundo eletrodo, respectivamente. De acordo com uma modalidade exemplificativa, a superfície de contato dos eletrodos é plana e circular, por exemplo, em formato de disco, retangular, elíptica ou piramidal. De acordo com outra modalidade a superfície de contato é adaptada ao formato da superfície da pele. Por exemplo, caso a pele esteja em um dedo ou no pulso, a superfície de contato pode ser substancialmente curva para permitir contato mecânico e elétrico máximo com a pele. A superfície de contato pode compreender extrusões e/ou protrusões para facilitar aderência máxima à superfície da pele.

[025] A área da superfície de contato de cada eletrodo é, preferencialmente, entre 0,01 cm² e 9 cm², e mais preferencialmente, entre 0,15 cm² e 1 cm². A distância entre o primeiro eletrodo e o segundo eletrodo é, preferencialmente, entre 1 mm e 5 cm e, mais preferencial mente, entre 5 mm e 3 cm. De acordo com uma modalidade exemplificativa a distância é 1 cm.

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8/16 [026] De acordo com uma modalidade, o formato da superfície de contato dos eletrodos é elíptico, e o eixo geométrico maior da elipse é substancialmente maior do que o eixo geométrico menor. Isso permite definir uma densidade de corrente maior através da derme sem aumentar a densidade de corrente na interface eletrodo-pele. Formatos de eletrodo exemplificativos são mostrados na Figura 3. Essa Figura retrata cinco casos que ilustram configurações de eletrodo diferentes (primeiro eletrodo à esquerda, e segundo eletrodo à direita). A densidade de corrente através do alvo tal como pele pode ser diferente em todos os casos mesmo se a área de contato dos eletrodos for a mesma. O formato de eletrodo pode alterar a distribuição de corrente elétrica na pele e, portanto, a densidade de corrente local para aumentar a força de Lorentz e a taxa de extração de IF. Por este motivo, os formatos de eletrodo elípticos ilustrados no caso 3 são preferenciais.

[027] A fonte de alimentação 104 pode ser uma fonte de alimentação de corrente contínua (CC) e/ou uma fonte de alimentação de corrente alternada (CA) que limite e regule a energia, isto é, a intensidade da corrente elétrica e/ou tensão entregue através dos eletrodos. De acordo com uma modalidade exemplificativa, a fonte de alimentação é uma fonte de corrente flutuante que fornece meios para estabelecer uma corrente contínua elétrica, preferencialmente, na faixa de 10 μΑ a 10 mA e, mais preferencialmente, na faixa de 0,1 mA a 1 mA. A densidade de corrente no eletrodoalvo, tal como interface da pele é, preferencialmente, entre 1 μΑ/cm² e 10 mA/cm² e, mais preferencialmente, entre 0,1 mA/cm² e 1 mA/ cm². A tensão fornecida pela fonte de corrente é preferencialmente entre 1 e 100 V.

[028] Em uma modalidade particular, a corrente elétrica estabelecida pela fonte de corrente flutuante exibe uma forma de onda unipolar (unidirecional) ou bipolar (por exemplo, bidirecional ou alternada). A frequência do sinal elétrico é, preferencialmente, entre 0,1 Hz e 100 kHz e, mais preferencialmente, entre 10 Hz e 10 kHz. O sinal elétrico pode ser modulado em amplitude e/ou frequência, e pode ter formas de onda diferentes, por exemplo, senoidal, quadrada, pulsada (por exemplo retangular), triangular e dente de serra. Além disso, o sinal pode ser modulado por rajada e/ou por ciclo de trabalho.

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9/16 [029] O ímã 105 pode ser um ímã permanente ou um eletroímã. A intensidade do campo magnético na superfície do ímã é, preferencialmente, entre 0,01 mT e 2 T e, mais preferencialmente, entre 0,1 mT e 500 mT. A distância entre o ímã e os eletrodos é, preferencialmente, menor do que 5 cm, mais preferencialmente, menor do que 3 cm e, mais preferencialmente, menor do que 1 cm. De acordo com uma modalidade exemplificativa, o campo magnético é fornecido por um ímã de neodímio localizado 0,5 cm afastado da superfície da pele quando o dispositivo estiver em sua posição operacional. Além disso, quando o dispositivo está em sua posição operacional, a direção do campo magnético é substancialmente perpendicular à superfície da pele dentro da distância e substancialmente perpendicular à direção desejada de deslocamento de fluido da derme para a superfície da pele. Consequentemente, o IF dérmico é conduzido em direção à superfície da pele.

[030] De acordo com outra modalidade o dispositivo compreende uma pluralidade de ímãs. De acordo com uma modalidade exemplificativa, o campo magnético é fornecido por uma matriz de ímãs ou eletroímãs. Uma matriz exemplificativa é uma matriz de Halbach 211 mostrada na Figura 4. Dois dos ímãs são mostrados com os numerais de referência 205a e 205b. Os campos magnéticos sobrepostos dos ímãs na matriz combinam para produzir um campo magnético resultante que atua em uma direção marcada com a letra B. Os eletrodos (não mostrados) são posicionados no interior da matriz para que o campo elétrico E seja como mostrado no sistema de coordenadas 299. Consequentemente, a direção de extração de IF pode ser adaptada para ser em direção à superfície da pele.

[031] O uso de matrizes de ímãs permite modular (isto é, aumentar, diminuir ou cancelar) o campo magnético direcional ou localmente. Por exemplo, uma matriz de Halbach circular que consiste em um cilindro composto de ímãs de neodímio pode ser usada para produzir um campo magnético intenso confinado dentro do cilindro. Além disso, a matriz de ímãs pode ser posicionada envolvendo o eletrodo e o local de extração, por exemplo, em um anel ou pulseira, em que os eletrodos são dispostos no interior do cilindro. Isso permite ter um campo magnético forte no local de extração ao mesmo tempo em que mantendo um campo magnético fraco em outro local.

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10/16 [032] De acordo com uma modalidade o dispositivo compreende meios 107 adaptados para armazenar (por exemplo, coletar) e/ou meios 108 adaptados para analisar o IF que compreende um ou mais analitos extraídos da pele. De acordo com uma modalidade exemplificativa, os meios de armazenamento compreendem um ou mais capilares localizados dentro da distância 103. O um ou mais capilares são, preferencialmente, coaxiais com os eletrodos, e uma extremidade dos capilares é localizada para que o IF extraído da pele se mova para dentro do um ou mais capilares. De acordo com uma modalidade particular, os meios adaptados para armazenar o fluido, tais como o um ou mais capilares ou um reservatório, atuam também como meios adaptados para transferir o fluido para o meio 108 adaptado para analisar o um ou mais analitos. Alternativamente, o meio 108 é adaptado para gravar um ou mais sinais derivados do um ou mais analitos e enviar o um ou mais sinais para meios adaptados para analisá-los. De acordo com uma modalidade exemplificativa, os meios 107 e/ou 108 compreendem meio tal como gel ou líquido que compreende glicose oxidase adaptada para formar peróxido de hidrogênio, cuja concentração é determinada de forma eletroquímica e/ou óptica. Os meios 107 e 108 são, preferencialmente, localizados dentro da distância e/ou sob um ou mais eletrodos. De acordo com outra modalidade, o dispositivo compreende meios para armazenar e analisar fluido intersticial. De acordo com ainda outra modalidade, o meio de análise é separado do dispositivo.

[033] De acordo com uma modalidade exemplificativa, o dispositivo compreende um suporte 109 adaptado para posicionar os eletrodos, a fonte de alimentação, e o ímã, e quaisquer meios adicionais do dispositivo tais como os meios de armazenamento de energia (tal como uma batería), o meio de armazenamento de IF e o meio de análise de IF. A superfície de contato do primeiro eletrodo, a superfície de contato do segundo eletrodo e, preferencialmente, também os meios adaptados para armazenar e/ou analisar o um ou mais analitos estão na superfície do suporte adaptado para estarem em contato direto ou indireto com a superfície da pele.

[034] De acordo com outra modalidade o suporte do dispositivo é de tamanho de bolso.

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11/16 [035] De acordo com uma modalidade exemplificativa, o dispositivo de MHD da presente invenção é combinado com outras abordagens, tais como sonoporação, laserporação, eletroporação e pressão hidráulica, para aumentar a permeabilidade da pele. As abordagens de aumento de permeabilidade diferentes podem ser usadas para interromper as propriedades mecânicas da camada superior da pele (por exemplo, o estrato córneo) temporária ou permanentemente. Isso pode facilitar a extração de IF. Por exemplo, sonoporação pode ser aplicada antes ou durante a extração de IF com o dispositivo da presente invenção (por exemplo, de forma constante ou recorrente). Consequentemente, o dispositivo da presente invenção pode compreender um ou mais meios 110 selecionados a partir de meios para geração de ultrassom, meios para geração de luz de laser, meios para geração de eletroporação, meios para geração de pressão hidráulica.

[036] Outro dispositivo não limitante exemplificativo 300 de acordo com a presente invenção é mostrado na Figura 5. O suporte do dispositivo é na forma de uma pulseira 309. O dispositivo mostrado ali compreende um primeiro eletrodo 302a e um segundo eletrodo 302b adaptados para serem posicionados adjacentes à superfície da pele. O primeiro eletrodo e o segundo eletrodo são separados por uma distância 303. O dispositivo também compreende uma fonte de alimentação 304 adaptada para induzir uma corrente elétrica através do primeiro eletrodo, do fluido intersticial e do segundo eletrodo quando o dispositivo estiver em sua posição operacional. O dispositivo também compreende um ímã 305 adaptado para induzir um campo magnético para o IF. A direção do campo magnético e a direção da corrente elétrica são de modo que a força de Lorentz seja adaptada para conduzir o IF de derme substancialmente em direção à superfície da pele. O campo magnético também pode ser produzido por uma pluralidade de ímãs, tal como uma matriz de ímãs conforme mostrado na Figura 4.

[037] A fim de produzir força de Lorentz no IF portador de corrente na pele dentro da distância e abaixo do eletrodo negativo em direção à superfície da pele, o ímã 305 deve produzir um campo magnético que seja substancialmente na direção z do sistema de coordenadas 399. Consequentemente, o efeito MHD gerado pelo campo magnético produzido pelo ímã 305 ou pluralidade de ímãs e a corrente elétrica

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12/16 estabelecida pela fonte de alimentação 304 conduzem o IF que compreende o um ou mais analitos de derme substancialmente em direção à superfície da pele. Consequentemente, a direção do fluxo do IF é substancialmente na direção y do sistema de coordenadas 399. A localização da fonte de alimentação e do ímã na Figura 5 são apenas ilustrativas.

[038] As vantagens de essa modalidade são que a pulseira pode oferecer meios para posicionar o primeiro eletrodo e o segundo eletrodo em contato com a pele, por exemplo, com o uso de materiais adesivos, força pneumática e/ou pressão mecânica. De acordo com a modalidade mostrada na Figura, um ímã permanente é disposto na pulseira próximo ao local alvo de extração de fluido intersticial, para que o campo magnético seja substancialmente perpendicular à superfície da pele dentro da distância e substancial mente perpendicular à direção de fluido da derme para a superfície da pele. Para conseguir isso, a pulseira pode ter partes móveis tais como um suporte de ímã retrátil. Além disso, a pulseira pode oferecer meios para coletar, transportar, armazenar e/ou analisar a amostra de fluido intersticial (não mostrados na Figura 5). Além disso, a pulseira pode ser provida de uma interface de usuário eletrônica ou eletromecânica que compreende, por exemplo, um visor 310, tal como uma tela sensível ao toque, botões de pressão, e indicadores mecânicos, visuais e/ou audíveis (por exemplo, diodos emissores de luz, alto-falante e alarmes de vibratórios). Além disso, a pulseira pode ter meios para armazenar dados tais como um circuito eletrônico e meios para enviar dados, preferencialmente, por tecnologia sem fio, para outro dispositivo eletrônico tal como um telefone celular, um computador do tipo tablet, um computador ou uma bomba de insulina. Além disso, o dispositivo pode ter meios para se conectar à Internet. Um circuito eletrônico na pulseira também pode servir para monitorar a corrente elétrica e/ou tensão aplicada à pele para avaliar o contato elétrico eletrodo-pele. A energia exigida para a operação do circuito eletrônico pode ser fornecida por, por exemplo, uma batería recarregável adaptada na pulseira. Em uma modalidade particular da invenção, a pulseira abrange um ou mais capilares produzidos de materiais orgânicos ou inorgânicos (por exemplo, polifluorocarbono, polietileno, cloreto de polivinila, e vidro de borossilicato) para coletar a amostra de fluido intersticial. A ponta dos capilares é disposta próxima ou em contato com o local de extração. Por exemplo, as mesmas podem ser dispostas na lacuna de eletrodo

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13/16 e/ou integradas no primeiro eletrodo e/ou no segundo eletrodo. Outros elementos adequados para coletar as amostras de IF extraídas ou compostos nas amostras de IF incluem materiais elétrica e/ou magneticamente carregados, materiais hidrofóbicos e/ou hidrofílicos, e materiais absorventes. Em outra modalidade particular da invenção, os eletrodos são revestidos com uma substância ou mistura que reage (por exemplo, química ou fisicamente) ou que se liga a um ou mais constituintes da amostra de IF. Revestimentos de eletrodo exemplificativos incluem géis, tais como hidrogéis e géis poliméricos, em que os géis podem ser carregados adicionalmente com reagentes tais como enzimas, por exemplo, glicose oxidase. O revestimento de eletrodo pode servir para coletar a amostra de fluido intersticial ou componentes particulares da amostra e permitir análise adicional da amostra, por exemplo, para medir o conteúdo de glicose, ácido lático ou outros compostos na amostra de IF aplicando-se corrente tecnologias atuais ou tecnologias desenvolvidas no futuro. Além disso, em seres humanos, essa invenção também pode ser implantada em partes diferentes do corpo, que incluem (porém, sem limitações) a cabeça, lóbulo da orelha, olhos, pescoço, nariz, boca, peito, abdômen, braços, antebraços, pernas, dedos (por exemplo, como em um anel), pés e dedos do pé. Além disso, a invenção pode ser usada em qualquer organismo biológico vivo ou morto, incluindo, porém, sem limitações, seres humanos e animais (por exemplo, nas orelhas, pernas, ou na cauda de cachorros ou ratos).

[039] O dispositivo da presente invenção é adequado para amostragem de um ou mais analitos que podem ser retirados da pele com o uso do fenômeno MHD. Analitos não limitantes exemplificativos compreendem aminoácidos, açúcares, ácidos graxos, coenzimas, hormônios, neurotransmissores, ácido lático, e fármacos. Um analito particular é glicose. Outro analito particular é ácido lático.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1 [040] A eficácia do dispositivo de acordo com a presente invenção para extrair IF dérmico foi comparada à eletroforese. Amostras de pele de porco abdominal post mortem (3 cm χ 3 cm) dissecadas de tecido adjacente foram tratadas com 1) o dispositivo de acordo com a presente invenção e 2) o dispositivo de acordo com a

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14/16 presente invenção, mas omitindo-se o campo magnético. Consequentemente, no experimento 1) e no experimento 2) a amostragem foi realizada por MHD e eletroforese, respectivamente.

[041] Os dois experimentos foram executados simultaneamente e aplicando-se a mesma parametrização e configuração de eletrodo. Em ambos os casos, o primeiro eletrodo e o segundo eletrodo foram produzidos de grafite. A superfície de contato de todos os eletrodos era plana e redonda (diâmetro = 7 mm). Uma fonte de corrente única foi usada para estabelecer uma 0.4 mA corrente elétrica contínua serialmente nos dois tratamentos. A densidade de corrente estimada na interface eletrodo-pele foi 1 mA/cm². A separação entre o primeiro eletrodo e o segundo eletrodo em ambos os experimentos foi 1 cm. Para o dispositivo de acordo com a presente invenção exclusivamente, um ímã de neodímio permanente com um campo magnético de 0,8 T em sua superfície foi disposto na distância de 1 cm do local de extração. O ímã foi disposto de uma forma tal que o campo magnético foi estabelecido em uma direção substancialmente perpendicular à superfície da pele dentro da distância e substancialmente perpendicular à desejada direção de deslocamento de fluido da derme para a superfície da pele. Consequentemente, uma força de Lorentz foi gerada em direção à superfície da pele no fluido portador de corrente na pele. Um tempo de exposição ao tratamento de 1 hora revelou uma clara diferença no volume de IF dérmico extraído pelos dois métodos. Como visto na Figura 6, o fluido extraído com o dispositivo de acordo com a presente invenção forma uma gota (marcada com uma seta na Figura 6, esquerda) que pode ser vista a olho nu e cujo volume é substancialmente maior do que o volume de fluido extraído por eletroforese, o qual não é suficientemente grande para ser distinguido a olho nu. Considerando-se que o fluido extraído é sujeito à evaporação, o acúmulo de fluido observado na amostra tratada com o dispositivo de acordo com a presente invenção é um forte indicador que esse método é substancialmente mais rápido do que eletroforese.

EXEMPLO 2 [042] A concentração de glicose em fluido intestinal e sangue foi medida com o uso de um dispositivo de acordo com a presente invenção e com o uso de um instrumento de punção na ponta dos dedos convencional em um grupo de seres

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15/16 humanos adultos saudáveis (n = 11).

[043] Para cada medição, amostras pareadas de fluido intersticial e sangue foram obtidas concorrentemente com o uso tanto do dispositivo de acordo com a presente invenção quanto do instrumento de punção na ponta dos dedos convencional (CareSensTMN; modelo GM505PAD, i-SENSm inc, Seul, Coréia), respectivamente. A concentração de glicose nas amostras de fluido intersticial foi medida com o uso de um kit de ensaio comercial (AB65333, Abeam Cambridge, Reino Unido). Os resultados mostraram uma relação direta entre a concentração de glicose nas amostras de fluido intersticial e sangue. Os resultados confirmam que a concentração de glicose nas amostras extraídas com um dispositivo de acordo com a presente invenção pode ser usada para estimar a glicose no sangue. Além disso, nenhuma dor, reações da pele ou ruptura evidente da amostra foram induzidas pelo procedimento de extração.

[044] A concentração de glicose no fluido intersticial correlaciona com a concentração de glicose em sangue. Em uma modalidade preferencial, uma vez que a concentração de glicose na amostra de fluido intersticial é medida, um algoritmo matemático ou modelo matemático pode ser usado para estimar o nível correspondente de glicose no sangue. Esse algoritmo matemático pode consistir em operações aritméticas, funções estatísticas e até mesmo algoritmos de inteligência artificial.

[045] Modalidades adicionais são reveladas nas cláusulas numeradas a seguir.

1. Um método para amostragem de fluido intersticial que compreende um ou mais analitos de derme para superfície da pele, sendo que o método compreende as etapas de:

- posicionar um primeiro eletrodo e um segundo eletrodo adjacentes à superfície da pele,

- induzir uma corrente elétrica através do primeiro eletrodo, do fluido intersticial e do segundo eletrodo, e

- induzir um campo magnético para o fluido intersticial que compreende o um ou mais analitos, em que a direção do campo magnético e a corrente elétrica são de modo que a força de Lorentz conduza o fluido intersticial da derme

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16/16 substancialmente em direção à superfície da pele.

2. O método de acordo com a cláusula 1, que compreende tratar a superfície da pele por um ou mais dentre: ultrassom, luz de laser, pressão hidráulica, campo elétrico.

3. O método de acordo com a cláusula 1 ou 2 que compreende armazenar e/ou coletar o fluido intersticial que compreende o um ou mais analitos amostrados de pele.

4. O método de acordo com a cláusula 1 ou 2 que compreende transportar o fluido intersticial que compreende um ou mais analitos retirados de pele para uma localização em que o um ou mais analitos são analisados.

5. O método de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 4, em que o um ou mais analitos compreendem aminoácidos, açúcares, ácidos graxos, coenzimas, hormônios, neurotransmissores, ácido lático, fármacos.

6. O método de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 5 em que o analito é glicose, proteínas e/ou ácido lático.

7. O método de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 6, em que o método compreende adicionalmente analisar o um ou mais analitos.

[046] Os exemplos específicos fornecidos na descrição dada acima não devem ser interpretados como limitantes ao escopo e/ou à aplicabilidade das reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Dispositivo (100, 300) para amostragem de fluido intersticial que compreende um ou mais analitos da derme (101a) para a superfície da pele (101 b), sendo que o dispositivo compreende

- um primeiro eletrodo (102a, 302a) e um segundo eletrodo (102a, 302b) adaptados para serem posicionados adjacente à superfície da pele, sendo o primeiro eletrodo separado do segundo eletrodo por uma distância (103, 303),

- uma fonte de alimentação (104, 304) adaptada para induzir uma corrente elétrica através do primeiro eletrodo, do fluido intersticial e do segundo eletrodo, sendo que o dispositivo é caracterizado por compreender adicionalmente

- um ou mais ímãs (105, 205a,b, 305) adaptado para induzir campo magnético para o fluido intersticial, e em que a direção do campo magnético produzido pelo um ou mais ímãs, e a direção da corrente elétrica produzida pela fonte de alimentação são adaptadas para serem de modo que a força de Lorentz produzida pelo campo magnético e a corrente elétrica seja adaptada para conduzir o fluido intersticial da derme substancialmente em direção à superfície da pele.
2. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o dispositivo compreender um ímã.
3. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o dispositivo compreender uma pluralidade de ímãs (205 a,b).
4. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o campo magnético ser adaptado para ser substancial mente na direção z, o campo elétrico ser adaptado para ser substancialmente na direção x, e a superfície da pele ser adaptada para ser substancialmente perpendicular à direção y do sistema de coordenadas (199, 399), dentro da distância, o primeiro eletrodo e o segundo eletrodo, quando o dispositivo estiver em sua posição operacional.
5. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,

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2/3 caracterizado por compreender um suporte (109, 309) adaptado para posicionar o primeiro eletrodo, o segundo eletrodo, a fonte de alimentação e o um ou mais ímãs.
6. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o primeiro eletrodo e o segundo eletrodo serem adaptados para estarem substancialmente perpendiculares à superfície da pele quando o dispositivo estiver em sua posição operacional.
7. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por a distância ser de 1 mm a 5 cm, preferencialmente, 5 mm a 3 cm.
8. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por o dispositivo compreender meios (107) adaptados para coletar e/ou armazenar o um ou mais analitos amostrados da derme.
9. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por o dispositivo compreender meios (108) adaptados para analisar o um ou mais analitos.
10. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

9, caracterizado por a superfície de contato (106a) do primeiro eletrodo e/ou a superfície de contato (106b) do segundo eletrodo ser elíptica.
11. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

10, caracterizado por a superfície de contato (106a) do primeiro eletrodo e/ou a superfície de contato (106b) do segundo eletrodo compreenderem extrusões e/ou protrusões.
12. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o suporte ser em forma de pulseira, anel.
13. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por

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3/3 o suporte ser na forme de pulseira, e a pulseira compreender um ou mais dentre: interface de usuário, meios adaptados para armazenar dados, meios adaptados para enviar e receber dados, meios adaptados para fornecer energia para a fonte de alimentação.
14. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por compreender meios (110) selecionados a partir de um ou mais dentre: meios para geração de ultrassom, meios para geração de luz de laser, meios para geração de eletroporação e meios para geração de pressão hidráulica.
15. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5,12 ou 13, caracterizado por o suporte compreender material adesivo adaptado para ser posicionado em contato com a pele.
16. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 -15, caracterizado por o primeiro eletrodo e/ou o segundo eletrodo ser/serem revestidos com uma ou mais enzimas e/ou um ou mais catalisadores.
17. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 -16, caracterizado por o dispositivo compreende uma membrana e/ou material condutor elétrico adaptado para ser posicionado entre o primeiro eletrodo e a pele, e entre o segundo eletrodo e a pele.