BR112019008577B1 - Compostos derivativos funcionais de aminoácidos prolina e alanina e composição farmacêutica compreendendo os mesmos - Google Patents

Compostos derivativos funcionais de aminoácidos prolina e alanina e composição farmacêutica compreendendo os mesmos Download PDF

Info

Publication number
BR112019008577B1
BR112019008577B1 BR112019008577-7A BR112019008577A BR112019008577B1 BR 112019008577 B1 BR112019008577 B1 BR 112019008577B1 BR 112019008577 A BR112019008577 A BR 112019008577A BR 112019008577 B1 BR112019008577 B1 BR 112019008577B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
benzyl
compound
oxy
formula
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
BR112019008577-7A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112019008577A2 (pt
Inventor
Ki Duk Park
Yong-Sun Bahn
Jong-seung LEE
Kyung-Tae Lee
Ae Nim Pae
Seul Ki Yeon
Yong Koo Kang
Jong Hyun Park
Siwon Kim
Bo Ko Jang
Ji Won Choi
Original Assignee
Amtixbio Co., Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amtixbio Co., Ltd filed Critical Amtixbio Co., Ltd
Publication of BR112019008577A2 publication Critical patent/BR112019008577A2/pt
Publication of BR112019008577B1 publication Critical patent/BR112019008577B1/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01P—BIOCIDAL, PEST REPELLANT, PEST ATTRACTANT OR PLANT GROWTH REGULATORY ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR PREPARATIONS
    • A01P3/00—Fungicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A presente invenção se refere a novos derivativos funcionais de aminoácidos prolina e alanina. Confirmou-se que os compostos da presente invenção têm um efeito antifúngico e fungicida muito superior. Adicionalmente, confirmou-se que os compostos da presente invenção exibem um efeito sinérgico quando coadministrados com uma preparação antifúngica existente. Ademais, os compostos da presente invenção podem ser amplamente usados em um campo que é requerido o tratamento com uma preparação antifúngica ou fungicida contra infecções por fungo em humanos, infecções por fungo em animais, e fungos fitopatogênicos.

Description

Campo Técnico
[001] A presente invenção se refere a um derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina tendo um aminoácido como um grupo funcional, e uma composição farmacêutica antifúngica compreendendo o mesmo como um ingrediente ativo.
Fundamentos da Técnica
[002] No passado, os fungos frequentemente causavam infecções localizadas, como pé de atleta, tinea cruris e aftas, e raramente causavam infecções fúngicas sistêmicas. No entanto, recentemente, a infecção fúngica sistêmica é comum o suficiente para representar a quarta infecção mais frequente entre todas as infecções adquiridas no hospital. As doenças infecciosas fúngicas humanas podem ser divididas em doenças de pele e doenças sistêmicas. Entre estas, infecções fúngicas sistêmicas são doenças problemáticas. Nas últimas duas décadas, apesar do desenvolvimento da tecnologia médica, as infecções por fungos estão aumentando.
[003] As doenças infecciosas fúngicas ocorrem muito frequentemente em pacientes com função imunológica diminuída devido ao uso excessivo de agentes antibacterianos de amplo espectro, transplante de órgãos, administração prolongada de medicamentos antineoplásicos, envelhecimento, AIDS ou similares, ou em pacientes com função imunológica diminuída devido a procedimentos, tais como cateteres ou dispositivos prostéticos (Beck-Sague, CM et al., J. Infect. Dis., 167, 1247 a 1251, 1993; Diamond, RD, Rev. Infect. Dis., 13, 480 a 486, 1991).
[004] Além disso, as infecções fúngicas sistêmicas estão aumentando muito rapidamente a tal ponto que cerca de 40% dos pacientes que foram hospitalizados devido a infecções morrem de doenças fúngicas. Como patogênios oportunistas típicos, foram reportados Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Cryptococcus neoformans e semelhantes (Strenberg, S., Science, 266, 1632 a 1634, 1994). De acordo com estudos recentes, tem sido relatado que os fungos são detectados em diferentes partes do cérebro de pacientes com demência de Alzheimer e, portanto, as infecções por fungos podem ser uma causa da demência de Alzheimer (Pisa, D. et al. Scientific Reports, 5: 15015).
[005] Enquanto isso, o Cryptococcus neoformans é um patógeno fúngico basidiomiceto que causa encefalomeningite em uma população com imunidade comprometida. Sabe-se que 600.000 ou mais pessoas morrem anualmente em todo o mundo devido a encefalomeningite infecciosa fúngica. No entanto, opções terapêuticas limitadas estão disponíveis para o tratamento da criptococose.
[006] Os agentes antifúngicos desenvolvidos até agora podem ser quimicamente categorizados, em grande parte, em agentes antifúngicos possuindo uma estrutura azol e agentes antifúngicos possuindo uma estrutura biazol. Como agentes antifúngicos à base de em azol, os fármacos típicos incluem cetoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol e semelhantes. Como agentes antifúngicos à base de em biazol, os fármacos típicos incluem terbinafina, flucitosina, anfotericina B, caspofungina e semelhantes.
[007] O cetoconazol, o fluconazol, o itraconazol e o voriconazol, que possuem uma estrutura de azol, possuem mecanismo de ação similar ao da naftifina e da terbinafina, que são medicamentos à base de alilamina. Agentes antifúngicos das duas classes acima exibem uma ação de suprimir enzimas necessárias para um processo em que o lanosterol é convertido em ergosterol, o componente principal da membrana celular fúngica. Os agentes antifúngicos à base de nitrogênio suprimem uma enzima microssomal e os agentes antifúngicos à base de alilamina suprimem a esqualeno epoxidase, exibindo assim o efeito acima. A flucitosina (5-FC) é um antagonista metabólico que suprime a síntese de ácidos nucleicos e exibe uma ação antifúngica, causando a distorção do RNA fúngico e antagonizando a síntese de DNA de maneira não competitiva. A anfotericina B tendo uma estrutura de polieno exibe uma ação antifúngica ligando-se ao ergosterol no interior da membrana celular fúngica de modo a induzir a despolarização da membrana celular e formando um orifício de modo a causar a perda de conteúdos intracelulares. A caspofungina, um agente antifúngico da classe das equinocandinas, tem uma ação de suprimir reversivelmente a formação da parede celular dos fungos e difere dos agentes antifúngicos mencionados acima que atuam na membrana celular por atuarem na parede celular.
[008] Medicamentos à base de azol podem resultar em morte induzida por hepatite quando usados em pacientes com função hepática diminuída. Assim, testes de função hepática devem ser realizados antes da administração do mesmo. Foi relatado que a flucitosina exibe uma ação mielossupressora ou hepatotoxicidade de maneira dependente da dose e pode causar colite no intestino delgado. Tais efeitos colaterais aumentam ainda mais em um caso de diminuição da função renal. Assim, o monitoramento da função renal do paciente é muito importante. Além disso, a flucitosina é contraindicada em mulheres grávidas. A toxicidade típica da anfotericina B é a nefrotoxicidade glomerular devido ao encolhimento da artéria renal, que é dependente da dose. Assim, em um caso em que uma dose cumulativa ao longo da vida de anfotericina B é de 4 g a 5 g ou mais, a incidência de perda permanente da função renal é aumentada. Além disso, a anfotericina B pode gerar toxicidade renal, como perda excessiva de potássio, magnésio e bicarbonato, e diminuição da produção de hormônios hematopoiéticos devido à toxicidade tubular. Além disso, a anfotericina B pode exibir, como reações agudas, sintomas como tromboflebite, tremor e hiperventilação. Como descrito acima, os agentes antifúngicos previamente desenvolvidos têm vários efeitos colaterais dependendo do tipo de fármaco, e há uma necessidade de desenvolver um novo agente terapêutico capaz de aumentar um efeito antifúngico enquanto diminui tais efeitos colaterais.
Problema Técnico
[009] Um objetivo da presente invenção é fornecer um novo derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina, um sal do mesmo e/ou um solvato do mesmo.
[0010] Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica antifúngica compreendendo, como um ingrediente ativo, o derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina da presente invenção, um sal do mesmo e/ou um solvato do mesmo.
[0011] Ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer uma preparação de pesticidas antifúngicos compreendendo, como um ingrediente ativo, o derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina da presente invenção, um sal do mesmo e/ou um solvato do mesmo.
[0012] Ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer uma preparação antifúngica para animais compreendendo, como um ingrediente ativo, o derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina da presente invenção, um sal do mesmo e/ou um solvato do mesmo.
[0013] Ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição antifúngica compreendendo o derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina da presente invenção, um sal do mesmo e/ou um solvato do mesmo.
[0014] Ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição de limpeza do corpo humano, uma composição cosmética, ou uma composição de xampu, compreendendo o derivativo de aminoácido benziloxi- benzilamina da presente invenção, um sal do mesmo e/ou um solvato do mesmo.
[0015] Além disso, ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer um método para preparar o derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina da presente invenção. Solução para o Problema
[0016] De modo a alcançar os objetivos acima, a presente invenção fornece um derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina representado pela seguinte Fórmula 1, um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato do mesmo. [Fórmula 1]
[0017] Na Fórmula 1, R4, ou diferentes entre si, e são selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila C1-7 halogenado, alcóxi C1-7 e alcóxi C1-7 halogenado, e Y é selecionado das seguintes Fórmulas 2 a 4: [Fórmula 2] [Fórmula 3] [Fórmula 4] onde R1 e R3 são iguais ou diferentes entre si, e são cada um independentemente hidrogênio ou alquila C1-7, e R2 é alquila C1-7.
[0018] Na presente invenção, o halogênio pode ser selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo e o alquila C1-6 pode ser um alquila linear, ramificado ou cíclico e pode ser selecionado de metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila, hexila, heptila e octila.
[0019] O grupo alcóxi C1-7 pode ser selecionado de metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi, hexilóxi, heptilóxi e octilóxi.
[0020] O alquila C1-7 halogenado pode ser selecionado de difluorometila, trifluorometila, difluoroetila, trifluoroetila, trifluoropropila, trifluoropentila, trifluoro-hexila e trifluoro-heptila, e o alcóxi C1-7 halogenado pode ser selecionado de difluorometilóxi, trifluorometilóxi, difluoroetilóxi, trifluoroetilóxi, trifluoropropilóxi, trifluoropentilóxi, trifluoro-hexilóxi e trifluoro-heptilóxi.
[0021] De acordo com a presente invenção, na Fórmula 1, em um caso em que qualquer um de R4, R5, R6, R7 e R8 é alquila C1-7, hidroxila, halogênio, alquila C1-7 halogenado, alcóxi C1-7 ou alcóxi C1-7 halogenado, os outros quatro podem ser átomos de hidrogênio.
[0022] O composto representado pela Fórmula 1 pode ser especificamente, por exemplo, qualquer um selecionado dos seguintes compostos, ou uma mistura racêmica da forma R e da forma S do mesmo: cloreto de (R)/(S)-1-((4-((2-(fluorobenzil)oxi) benzil)amino)-1-oxobutano-2-amônio (Composto 17); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((3-(fluorobenzil)oxi) benzil)amino)-1-oxobutano-2-amônio (Composto 18); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((4-(fluorobenzil)oxi) benzil)amino)-1-oxobutano-2-amônio (Composto 19); cloreto de (R)/(S)-1-oxo-1-((4-((2-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)amino)butano-2-amônio (Composto 20); cloreto de (R)/(S)-1-oxo-1-((4-((3-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)amino)butano-2-amônio (Composto 21); cloreto de (R)/(S)-1-oxo-1-((4-((4-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)amino)butano-2-amônio (Composto 22); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((3-(clorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxobutano-2-amônio (Composto 23); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((4-(clorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxobutano-2-amônio (Composto 24); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((3-fluorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxopentano-2-amônio (Composto 25); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((4-(trifluorobenzil)oxi) benzil)amino)-1-oxopentano-2-amônio (Composto 26); (R)/(S)-2-(metilamino)-N-(4-((4-trifluorometil)benzil) oxi)benzil)butanamida (Composto 27); (R)/(S)-N-(4-((3-clorobenzil)oxi)benzil)-2-(metil amino)butanamida (Composto 28); (R)/(S)-N-(4-((4-clorobenzil)oxi)benzil)-2-(metil amino)butanamida (Composto 29); (R)/(S)-2-(metilamino)-N-(4-((4-trifluorometil)benzil) oxi)benzil)pentanamida (Composto 30); (R)/(S)-2-(metilamino)-N-(4-((4-trifluorometil)benzil) oxi)benzil)pentanamida (Composto 31); (R)/(S)-terc-butil-2-((4-((3-fluorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 34); (R)/(S)-terc-butil-2-((4-((4-fluorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 35); (R)/(S)-terc-butil-2-((4-((4-(trifluorometil)benzil) oxi)benzil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 36); (R)/(S)-terc-butil-2-((4-((4-clorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 37); hidrocloreto de (R)/(S)-N-(4-((3-fluorobenzil)oxi) benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto 38) hidrocloreto de (R)/(S)-N-(4-((4-fluorobenzil)oxi) benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto 39); hidrocloreto de (R)/(S)-N-(4-((4-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto 40); hidrocloreto de (R)/(S)-N-(4-((4-clorobenzil)oxi) benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto 41); (R)/(S)-1-metil-N-(4-((3-fluorobenzil)oxi)benzil) pirrolidina-2-carboxamida (Composto 42); (R)/(S)-1-metil-N-(4-((4-(trifluorometil)benzil)oxi) benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto 43); (R)/(S)-1-metil-N-(4-((4-clorobenzil)oxi)benzil) pirrolidina-2-carboxamida (Composto 44); (R)/(S)-terc-butil-3-((4((3-fluorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 46); (R)/(S)-terc-butil-3-((4((4-(trifluorometil)benzil) oxi)benzil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 47); (R)/(S)-terc-butil-3-((4((4-clorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 48); cloreto de (R)/(S)-2-((4-((3-fluorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolid-1-ina (Composto 49); cloreto de (R)/(S)-2-((4-((4-(trifluorometil)benzil) oxi)benzil)carbamoil)pirrolid-1-ina (Composto 50); cloreto de (R)/(S)-2-((4-((4-clorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolid-1-ina (Composto 51); (R)/(S)-1-metil-N-(4-((3-fluorobenzil)oxi)benzil) pirrolidina-3-carboxamida (Composto 52); (R)/(S)-1-metil-N-(4-((4-(trifluorometil)benzil)oxi) benzil)pirrolidina-3-carboxamida (Composto 53); (R)/(S)-1-metil-N-(4-((4-clorobenzil)oxi)benzil) pirrolidina-3-carboxamida (Composto 54); (R)/(S)-terc-butil(1-((4-((3,4-clorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxobuta-2-nil)carbamato (Composto 55); (R)/(S)-terc-butil(1-oxo-1-((4-((4-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)amino)penta-2-nil)carbamato (Composto 56); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((3,4-diclorobenzil)oxi) benzil)amino)-1-oxobutano-2-amônio (Composto 57); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((3,4-diclorobenzil)oxi) benzil)amino)-1-oxopentano-2-amônio (Composto 58); (R)/(S)-2-(dimetilamino)-N-(4-((4-trifluorometil) benzil)oxi)benzil)butanamida (Composto 59); (R)/(S)-N-(4-((3,4-diclorobenzil)oxi)benzil)-2- (dimetilamino)butanamida (Composto 60); (R)/(S)-N-(4-((3,4-diclorobenzil)oxi)benzil)-2- (dimetilamino)butanamida (Composto 61); (R)/(S)-2-(etilamino)-N-(4-((4-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)butanamida (Composto 62); (R)/(S)-N-(4-((3,4-diclorobenzil)oxi)benzil-2-(etil amino)butanamida (Composto 63); (R)/(S)-2-(etilamino)-N-(4-((4-(trifluorometil)benzil) oxi)benzil)pentanamida (Composto 64); (R)/(S)-N-(4-((3,4-diclorobenzil)oxi)benzil-2-(etil amino)pentanamida (Composto 65); (R)/(S)-2-(dietilamino)-N-(4-((4-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)butanamida (Composto 66); (R)/(S)-N-(4-((3,4-diclorobenzil)oxi)benzil-2-(dietil amino)butanamida (Composto 67); (R)/(S)-2-(dietilamino)-N-(4-((4-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)pentanamida (Composto 68); (R)/(S)-N-(4-((3,4-diclorobenzil)oxi)benzil-2-(dietil amino)pentanamida (Composto 69).
[0023] Na presente invenção, o sal farmaceuticamente aceitável não é particularmente limitado desde que seja convencionalmente usado na técnica. Exemplos específicos destes incluem, mas não estão limitados a aqueles capazes de formar um sal com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido brômico, ácido sulfônico, ácido amidossulfúrico, ácido fosfórico ou ácido nítrico, ou um ácido orgânico, tal como ácido carboxílico ou ácido sulfônico.
[0024] Além disso, exemplos do ácido carboxílico podem incluir ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido láctico e semelhantes, e exemplos do ácido sulfônico podem incluir ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico e ácido naftalenodissulfônico. No entanto, os tipos de ácido carboxílico e ácido sulfônico não estão limitados aos compostos acima mencionados.
[0025] O derivativo de aminoácido benziloxi- benzilamina representado pela Fórmula 1 de acordo com a presente invenção atua eficazmente para suprimir o crescimento ou matar os fungos. Por conseguinte, uma composição compreendendo, como um ingrediente ativo, o derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina representado pela Fórmula 1 pode ser utilizada de forma útil como uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar a micose. Adicionalmente, o derivativo de aminoácido benziloxi- benzilamina pode ser preparado como uma composição farmacêutica para administração em combinação com fármacos existentes, e utilizada.
[0026] Na presente invenção, a micose não é limitada desde que a micose seja uma doença causada por fungos. Exemplos dos fungos incluem, mas não estão limitados a, Candida spp., Sporotrichum spp., Malassezia spp., Cryptococcus spp., Aspergillus spp., Pneumocystis jirovecii spp., Mucor spp. e semelhantes.
[0027] Na presente invenção, a micose pode ser uma doença causada por Candida spp., Sporotrichum spp., Malassezia spp., Cryptococcus spp., Aspergillus spp., Pneumocystis jirovecii spp. ou Mucor spp. Exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a encefalomeningite, candidíase da pele, candidíase da mucosa, candidíase visceral, candidíase urinária, endocardite por candida, candidíase da orofaringe, endoftalmite por candida, septicemia por candida, tricofitose, tinea versicolor, esporotricose, abscesso fúngico, granuloma fúngico, granuloma piogênico, maduromicose, pneumonia por Pneumocystis jirovecii, criptococose sistêmica, criptococose da mucosa da pele, aspergilose, cavidade, hemoptises, alergia, tuberculose pulmonar antiga, fibrose pulmonar, quisto pulmonar, febre crônica, tosse, expectoração, expectoração manchada de sangue e zigomicose.
[0028] O derivativo de aminoácido benziloxi- benzilamina de acordo com a presente invenção pode ser preparado por um método que compreende as seguintes etapas: 1) proteger um grupo amino de um aminoácido selecionado das seguintes Fórmulas 5 a 7 com um grupo protetor; 2) reagir o aminoácido que possui um grupo amina protegido com um derivativo de benzilamina, para preparar um derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina em que o grupo amino do aminoácido é protegido com o grupo protetor; e 3) remover o grupo protetor de amina. [Fórmula 5] [Fórmula 6] [Fórmula 7] Nas Fórmulas 5 a 7, R1 é hidrogênio ou alquila C1-7, R2 é alquila C1-7.
[0029] Em primeiro lugar, o grupo amina do aminoácido selecionado das Fórmulas 5 a 7 é protegido com um grupo protetor de amina. Para o grupo protetor de amina, qualquer grupo pode ser utilizado desde que seja convencionalmente utilizado para proteção de amina.
[0030] Em seguida, o aminoácido que possui um grupo amina protegido é reagido com um derivativo de benzilamina para preparar um derivativo de aminoácido benziloxi- benzilamina em que o grupo amina do aminoácido é protegido com o grupo protetor. A reação pode ser realizada em uma etapa ou em duas etapas. Em um caso em que a reação é realizada em uma etapa, o aminoácido que possui um grupo amina protegido pode reagir com um derivativo de benziloxi- benzilamina. Em um caso em que a reação é realizada em duas etapas, o aminoácido que possui um grupo amina protegido pode ser reagido com 4-hidroxibenzilamina para preparar um derivativo de aminoácido 4-hidroxibenzilamina em que o grupo amina do aminoácido é protegido com o grupo de proteção, e depois o resultante pode reagir com um derivativo de brometo de benzila.
[0031] O grupo protetor de amina pode ser removido utilizando um método convencional de remoção de amina. Na presente invenção, o tratamento com ácido perclórico foi usado.
[0032] No derivativo de aminoácido benziloxi- benzilamina de acordo com a presente invenção, a amina do resíduo de aminoácido pode ser primária, secundária ou terciária. Em um caso em que a amina é secundária ou terciária, uma reação de alquilação pode ser realizada para introduzir um grupo alquila.
[0033] De acordo com a presente invenção, o derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser formulado com um método de formulação convencional por ser misturado com um veículo, adjuvante ou diluente convencional e pode ser preparado em uma forma adequada para administração oral ou administração parenteral.
[0034] Exemplos do veículo, adjuvante ou diluente podem incluir lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, amido, alginato, gelatina, fosfato de cálcio, silicato de cálcio, celulose, metilcelulose, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, água, hidroxibenzoato de metila, hidroxibenzoato de propila, talco, estearato de magnésio e óleo mineral.
[0035] Além disso, no caso de se tornar uma preparação, enchimentos convencionais, extensores, aglutinantes, agentes umectantes, desintegrantes, tensoativo e semelhantes podem ser ainda contidos, e lubrificantes, tais como estearato de magnésio e talco podem ser ainda adicionados.
[0036] Para a administração oral, a formulação pode ser preparada na forma de comprimidos, cápsulas, soluções, xaropes, suspensões ou semelhantes. Para a administração parentérica, a formulação pode ser preparada na forma de injeções intraperitoneal, subcutânea, intramuscular ou transdérmica, ou preparações externas.
[0037] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica inibe o crescimento de fungos ou mata fungos. A dose diária eficaz do derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na composição farmacêutica é de 0,01 a 1000 mg/dia em uma base adulta. No entanto, a dose pode variar dependendo da idade do paciente, peso corporal, sexo, forma farmacêutica, estado de saúde e gravidade da doença, e pode ser administrada uma vez ao dia ou dividida em várias vezes ao dia em um determinado intervalo de tempo de acordo com o julgamento de um médico ou farmacêutico.
Efeitos Vantajosos da Invenção
[0038] O derivativo de aminoácido benziloxi- benzilamina de acordo com a presente invenção exibe excelente atividade antifúngica enquanto exibe excelentes propriedades de fármacos na avaliação pelo teste ADME/Tox, e não tem efeitos colaterais aliviados em agentes antifúngicos existentes, tais como hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, neurotoxicidade, erupção cutânea, edema e supressão da medula óssea. Assim, o derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina pode ser utilmente aplicado como um novo agente terapêutico para doenças infecciosas fúngicas.
Breve Descrição dos Desenhos
[0039] A FIG. 1 ilustra um gráfico obtido comparando a atividade supressora do composto da presente invenção com a da anfotericina B (AmpB) e fluconazol (FCZ), contra as cepas Candida albicans SC5314 (ATCC), Candida glabrata BG2 (ATCC), Cryptococcus neoformans var. grubii H99 (ATCC) e Aspergillus fumigatus. Na FIG. 1, KDS1087 representa o Composto 22, KDS1090 representa o Composto 26 e KDS1092 representa o Composto 29. No desenho, do lado esquerdo do gráfico de barras, KDS1087, KDS1090, KDS1092, AmpB e FCZ aparecem nesta ordem.
[0040] A FIG. 2 ilustra um gráfico obtido comparando os resultados do teste de CIM do Composto 22 (1087), do Composto 26 (1090) e do Composto 28 (1092) da presente invenção com o da anfotericina B (AMB), contra vários tipos de cepas de Aspergillus fumigatus (valores médios são indicados). O composto da presente invenção exibiu uma atividade inibitória mais elevada do que a anfotericina B. Nos desenhos, do lado esquerdo do gráfico de barras, KDS1087, KDS1090, KDS1092 e AmpB aparecem nesta ordem.
[0041] A FIG. 3 ilustra valores médios dos resultados do teste de CIM do Composto 22 (1087), do Composto 26 (1090) e do Composto 28 (1092) da presente invenção, contra vários tipos de cepas de Candida albicans. No desenho, do lado esquerdo do gráfico de barras, KDS1087, KDS1090 e KDS1092 aparecem nesta ordem.
[0042] A FIG. 4 ilustra os resultados obtidos identificando a excelente atividade supressora do composto (Composto 26) da presente invenção contra fungos fitopatogênicos como resultado da aplicação do composto aos mesmos.
[0043] A FIG. 5 ilustra os resultados obtidos por comparação da atividade supressora do composto da presente invenção com a do propiconazol, difenoconazol e fludioxonil, contra vários fungos patogênicos.
[0044] A FIG. 6 ilustra os resultados obtidos por avaliação da eficácia do fármaco do composto da presente invenção em um modelo de inseto Galleria mellonella.
Descrição Detalhada da Invenção
[0045] Esquemas para preparar os compostos da presente invenção são os seguintes. Nos esquemas seguintes, números que não são usados em conjunto com letras alfabéticas representam números de compostos preparados na presente invenção. Ou seja, 1 representa o Composto 1: [Esquema 1] [Esquema 2] [Esquema 3] [Esquema 4] [Esquema 5]
[0046] Exemplos de síntese para preparar os compostos da presente invenção são os seguintes: Exemplo de Síntese 1: Proteção do grupo amina do aminoácido [Esquema 6]
[0047] Um aminoácido (1,0 eq.), anidrido de Boc (1,5 eq.) e bicarbonato de sódio (1,5 eq.) foram dissolvidos em um solvente misto de água destilada e metanol (1:1) e deixados reagir à temperatura ambiente durante 36 a 48 horas. Após a conclusão da reação, o resultante foi lavado duas vezes com éter dietílico, e depois o pH da camada aquosa foi ajustado para 2 com ácido clorídrico 1,0 M. Em seguida, a extração com acetato de etila (EA) foi realizada. A camada orgânica obtida foi desidratada utilizando um dessecante (sulfato de sódio) e seca sob pressão reduzida, para obter o composto desejado, um aminoácido do qual um grupo amina foi protegido com um grupo protetor (Boc). Exemplo de Síntese 2: Ligação com 4-hidroxibenzilamina [Esquema 7]
[0048] O composto (0,1 M) sintetizado no Exemplo de Síntese 1 e N-metilmorfolina (NMM) (0,15 M, 1,5 eq.) Foram adicionados a tetrahidrofurano anidro a uma temperatura baixa de -78 °C e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Depois, foi adicionado cloroformato de isobutila (IBCF) (0,13 M, 1,3 eq.) e o resultante foi agitado durante 5 minutos. Em seguida, foi adicionado o derivativo 4- hidroxibenzil amina (0,12 M, 1,2 eq.) E o resultante foi agitado durante 5 minutos. A temperatura da mistura reacional foi aumentada para a temperatura ambiente, e depois foi identificado se a reação prosseguiu durante a realização de agitação durante 30 minutos a 60 minutos. Após a conclusão da reação, a mistura foi filtrada e seca sob pressão reduzida, e depois purificada por cromatografia em coluna de sílica gel. Exemplo de Síntese 3: Reação para ligação ao brometo de benzila [Esquema 8]
[0049] Dissolveu-se o composto (1,0 eq.) do Exemplo de Síntese 2, brometo de benzila (1,0 a 1,2 eq.) e carbonato de potássio (4,0 eq.) em acetona e depois identificou-se se a reação prosseguia durante o refluxo a 50 °C a 60 °C por 4 a 12 horas. Depois de completada a reação, a mistura reacional foi concentrada. Em seguida, a extração com cloreto de metileno foi realizada e a água remanescente na camada orgânica foi removida com um dessecante (sulfato de sódio). A camada orgânica obtida foi concentrada e depois purificada por cromatografia em coluna de sílica gel.
Exemplo de Síntese 4: Remoção do grupo protetor de amina
[0050] O composto obtido no Exemplo de Síntese 3 foi dissolvido em cloreto de metileno. Depois, adicionou-se uma quantidade excessiva (6 a 10 eq.) de ácido clorídrico 4,0 M e agitou-se à temperatura ambiente. Após conclusão da reação, o sólido resultante foi lavado com acetato de etila e depois seco sob vácuo para remover o grupo protetor de amina (boc). Como resultado, foi obtido um derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina contendo a estrutura de amina primária desejada. [Esquema 9] Exemplo de Síntese 5.1: Alquilação 1 [Esquema 10]
[0051] O derivativo de aminoácido benziloxi- benzilamina do qual o aminoácido tem uma estrutura de amina primária foi submetido a alquilação, para ter uma estrutura de amina secundária. Especificamente, dissolveu-se o composto (1,0 eq.) do Exemplo de Síntese 4 e iodometano (10 eq.) em tetrahidrofurano e depois adicionou-se lentamente hidreto de sódio (10 eq.) gota a gota a 0 °C. Então, o resultante foi deixado reagir à temperatura ambiente durante 24 horas. Depois de completada a reação, a mistura reacional foi extraída com cloreto de metileno e desidratada com um agente dessecante (sulfato de sódio). Em seguida, a concentração sob pressão reduzida foi realizada. O concentrado obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel. O composto purificado foi dissolvido em cloreto de metileno e depois o resultante foi agitado enquanto se adicionavam 6,0 a 10,0 eq. de ácido clorídrico 4,0 M. Após conclusão da reação, o resultante foi concentrado sob pressão reduzida e, em seguida, o concentrado foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter um derivativo de aminoácido de benziloxi-benzilamina contendo uma estrutura de amina secundária. Exemplo de Síntese 5.2: Alquilação 2 [Esquema 11]
[0052] O derivativo de aminoácido benziloxi- benzilamina do qual o aminoácido tem uma estrutura primária de amina foi submetido a alquilação, para ter uma estrutura de amina terciária. Especificamente, o composto (1,0 eq.) do Exemplo de Síntese 4 foi dissolvido em metanol. Em seguida, foi adicionado sequencialmente formaldeído (solução a 37% em peso) e catalisador de paládio a 10%, e o resultante foi deixado reagir à temperatura ambiente durante 18 horas. Após a reação, o catalisador foi filtrado com celite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. A mistura reacional foi recristalizada a partir de metanol/éter dietílico para se obter o composto desejado purificado. Exemplo de Síntese 6: Método geral para a etilação e dietilação da amina [Esquema 12]
[0053] O composto (1,0 eq.) obtido no Exemplo de Síntese 4 e iodoetano (0,9 eq.) foram dissolvidos em um solvente de tetrahidrofurano, e adicionou-se hidreto de sódio (10 eq.) dota a gota muito lentamente a 0 °C. Deixou- se o resultante reagir à temperatura ambiente durante 24 horas. Depois de completada a reação, o resultante foi diluído com um solvente de cloreto de dimetila e lavado com água destilada. Em seguida, a água na camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo obtido foi separado e purificado por cromatografia utilizando sílica gel. O produto purificado foi dissolvido em um solvente de cloreto de dimetila e depois adicionou-se ácido clorídrico 4,0 M (6,0 a 10,0 eq.) enquanto se fazia a agitação à temperatura ambiente. Então, a concentração sob vácuo foi realizada. O resíduo obtido foi separado e purificado por cromatografia utilizando sílica gel.
[0054] A seguir, a presente invenção será descrita em maior detalhe com referência aos exemplos preferidos. No entanto, será evidente para as pessoas versadas na técnica que estes exemplos pretendem descrever mais especificamente a presente invenção e o escopo da presente invenção não está limitado por isso.
Exemplos de preparação Ácido (R) / (S)-2-((t erc-butoxicarbonil)amino)butanóico (Composto 3)
[0055] Utilizando o Esquema 6 acima, o Composto 1 (3,00 g, 29,1 mmol), anidrido de Boc (10,00 mL, 43,6 mmol) e NaHCO3 (3,67 g, 43,6 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 3 na forma de pó branco (5,89 g , 100%): Rf = 0,50 (DCM 19 : Metanol 1 e algumas gotas de ácido acético); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 12,40 (C(O)OH), 7,02 (d, J = 7,9 Hz, NH), 3,74-3,82 (m, NHCHCH2), 1,50-1,73 (m, CH2CH3), 1,38 (s, Boc), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, CH2CH3).
Ácido (R) / (S)-2-((t erc-butoxicarbonil)amino)pentanóico (Composto 4)
[0056] Utilizando o Esquema 6 acima, o Composto 2 (3,00 g, 25,6 mmol), anidrido de Boc (8,82 mL, 38,4 mmol) e NaHCO3 (3,24 g, 38,4 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 4 na forma de um pó branco (5,07 g, 91%): Rf = 0,50 (DCM 19 : Metanol 1 e algumas gotas de ácido acético); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 12,38 (C(O)OH), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, NH), 3,81-3,89 (m, NHCHCH2), 1,47-1,64 (m, CH2CH3), 1,38 (s, Boc), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, CH2CH3).
(R)/(S)-terc-butil(1-((4-hidroxibenzil)amino)-1- oxobuta-2-nil)carbamato (Composto 5)
[0057] Utilizando o Esquema 7 acima, o Composto 3 (1,05 g, 5,2 mmol), NMM (0,85 mL, 7,8 mmol), IBCF (0,85 mL, 6,6 mmol) e 4-hidroxibenzil amina (0,76 g, 6,2 mmol) foram reagidos para sintetizar Composto 5 na forma de pó branco claro (1,27 g, 80%): Rf = 0,35 (EtOAc 1 : n-hexano 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 9,27 (s, Ar-OH), 8,15 (t, J = 5,7 Hz, C(O)NH), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, ArH), 6,67 (d , J = 8,0 Hz, ArH), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, Boc-NH), 4,08-4,22 (m, NHCH2), 3,79-3,87 (m, NHCHCH2), 1,45-1,67 (m, CH2CH3), 1,38 (s, Boc), 0,82 (t, J = 7,3 Hz, CH2CH3).
(R) / (S) -terc-butil(1-((4-hidroxibenzil)amino)-1- oxopenta-2-nil)carbamato (Composto 6)
[0058] Utilizando o Esquema 7 acima, o Composto 4 (4,50 g, 20,7 mmol), NMM (3,41 mL, 31,1 mmol), IBCF (3,41 mL, 26,3 mmol) e 4-hidroxibenzil amina (3,06 g, 24,9 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 6 na forma de pó rosa claro (4,09 g, 61%): Rf = 0,45 (EtOAc 1 : n-hexano 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 9,27 (s, Ar-OH), 8,15 (t, J = 5,7 Hz, Boc-NH), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, ArH), 6,67 (d, J = 8,0 Hz, ArH), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, C(O)NH), 4,08-4,22 (m, NHCH2), 3,79-3,87 (m, NHCHCH2), 1,45-1,67 (m, CH2CH3), 1,38 (s, Boc), 0,82 (t, J = 7,3 Hz, CH2CH3).
(R) / (S) -terc-butil(1-((4-((2-fluorobenzil)oxi) -benzil) amino)-1-oxobuta-2-nil)carbamato (Composto 7)
[0059] Utilizando o Esquema 8 acima, o Composto 5 (0,10 g, 0,3 mmol), brometo de 2-fluorobenzila (0,07 g, 0,4 mmol) e K2CO3 (0,18 g, 1,3 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 7 na forma de um pó branco (0,11 g, 81%): Rf = 0,60 (EtOAc 1 : n-hexano 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,22 (t, J = 5,9 Hz, C(O)NH), 7,50-7,57 (m, ArH), 7,38-7,45 (m, ArH), 7,15-7,28 (m, ArH), 6,93-6,98 (m, ArH), 6,78-6,83 (m, Boc-NH), 5,11 (s, OCH2), 4,14-4,27 (m, NHCH2), 3,80-3,87 (m, NHCHCH2), 1,46- 1,67 (m, CH2CH3), 1,38 (s, Boc), 0,82 (t, J = 7,4 Hz, CH2CH3).
(R) / (S) -terc-butil (1-((4- ((3-fluorobenzil) oxi)benzil) amino)-1-oxobuta-2-nil)carbamato (Composto 8)
[0060] Utilizando o Esquema 8 acima, o Composto 5 (0,20 g, 1,0 mmol), brometo de 3-fluorobenzila (0,27 g, 1,2 mmol) e K2CO3 (0,55 g, 4,0 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 8 na forma de um pó branco (0,16 g, 39%): Rf = 0,50 (EtOAc 1 : n-hexano 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,21 (t, J = 5,8 Hz, C(O)NH), 7,39-7,47 (m, ArH), 7,23-7,29 (m , ArH), 7,11-7,20 (m, ArH), 6,91-6,97 (m, ArH), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, Boc-NH), 5,11 (s, OCH2), 4,134,27 (m, NHCH2), 3,80-3,87 (m, NHCHCH2), 1,45-1,67 (m, CH2CH3), 1,37 (s, Boc), 0,82 (t, J = 7,3 Hz, CH2CH3).
(R) / (S) - terc-butil (1-((4- ((4-fluorobenzil) oxi)benzil) amino)-1-oxobuta-2-nil)carbamato (Composto 9)
[0061] Utilizando o Esquema 8 acima, o Composto 5 (0,20 g, 0,7 mmol), brometo de 4-fluorobenzila (0,09 g, 0,7 mmol), e K2CO3 (0,36 g, 2,6 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 9 na forma de um pó branco (0,24 g, 89%): Rf = 0,63 (EtOAc 1 : n-hexano 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,21 (t, J = 4,7 Hz, C (O) NH), 7,44-7,53 (m, ArH), 7,13-7,26 (m , ArH), 6,90-6,97 (m, ArH), 6,80 (d, J = 7,7 Hz, Boc-NH), 5,06 (s, OCH2), 4,13-4,28 (m, NHCH2), 3,79-3,89 (m, NHCHCH2), 1,45-1,69 (m, CH2CH3), 1,37 (s, Boc), 0,82 (t, J = 7,0 Hz, CH2CH3).
(R) / (S)-terc-butil(1-oxo-1- ((4- ((2- (trifluorometil)benzil) oxi)benzil)amino)buta-2-nil)carbamato (Composto 10)
[0062] Utilizando o Esquema 8 acima, o Composto 5 (0,10 g, 0,3 mmol), brometo de 2-(trifluorometil)benzila (0,08 g, 0,4 mmol) e K2CO3 (0,18 g, 1,3 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 10 na forma de um pó branco (0,13 g, 89%): Rf = 0,63 (EtOAc 1 : n-hexano 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,22 (t, J = 5,7 Hz, C(O)NH), 7,687,83 (m, ArH), 7,55-7,62 (m, ArH), 7,16-7,23 (m, ArH), 6,91-6,97 (m, ArH), 6,80 (d, J = 7,9 Hz, Boc-NH), 5,21 (s, OCH2), 4,14-4,29 (m, NHCH2), 3,80-3,88 (m, NHCHCH2), 1,47 1,69 (m, CH2CH3), 1,37 (s, Boc), 0,82 (t, J = 7,2 Hz, CH2CH3).
(R) / (S)-terc-butil(1-oxo-1- ((4- ((3- (trifluorometil)benzil) oxi)benzil)amino)buta-2-nil)carbamato (Composto 11)
[0063] Utilizando o Esquema 8 acima, o Composto 5 (0,30 g, 1,0 mmol), brometo de 3-(trifluorometil)benzila (0,17 mL, 1,1 mmol) e K2CO3 (0,54 g, 3,9 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 11 na forma de um pó branco (0,20 g, 44%): Rf = 0,54 (EtOAc 1 : n-hexano 1) 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,22 (t, J = 5,7 Hz, C(O)NH), 7,577,82 (m, ArH), 7,11-7,21 (m, ArH), 6,90-6,99 (m, ArH), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, Boc-NH), 5,20 (s, OCH2), 4,14-4,28 (m, NHCH2), 3,78-3,88 (m, NHCHCH2), 1,44-1,68 (m, CH2CH3), 1,37 (s, Boc), 0,82 (t, J = 7,2 Hz, CH2CH3).
(R) / (S)-terc-butil(1-oxo-1- ((4- ((4- (trifluorometil)benzil) oxi)benzil)amino)propa-2-nil)carbamato (Composto 12)
[0064] Utilizando o Esquema 8 acima, o Composto 5 (0,30 g, 1,0 mmol), o brometo de 4-(trifluorometil)benzila (0,17 mL, 1,1 mmol) e K2CO3 (0,54 g, 3,9 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 12 na forma de um pó branco (0,44 g, 96%): Rf = 0,24 (EtOAc 1 : n-hexano 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,21 (t, J = 5,8 Hz, C(O)NH), 7,627,80 (m, ArH), 7,14-7,21 (m, ArH), 6,91-6,98 (m, ArH), 6,80 (d, J = 7,9 Hz, Boc-NH), 5,21 (s, OCH2), 4,13-4,28 (m, NHCH2), 3,80-3,87 (m, NHCHCH2), 1,46-1,67 (m, CH2CH3), 1,37 (s, Boc), 0,82 (t, J = 7,3 Hz, CH2CH3).
(R) / (S) -terc-butil(1-((4-((3-clorobenzil)oxi)benzil)amino) -1-oxobuta-2-nil)carbamato (Composto 13)
[0065] Utilizando o Esquema 8 acima, o Composto 5 (0,30 g, 1,0 mmol), brometo de 3-clorobenzila (0,22 g, 1,1 mmol) e K2CO3 (0,54 g, 3,9 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 13 na forma de um pó branco (0,38 g, 89%): Rf = 0,54 (EtOAc 1 : n-hexano 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,21 (t, J = 5,9 Hz, C(O)NH), 7,48-7,51 (m, ArH), 7,35-7,45 (m, ArH), 7,15-7,19 (m, ArH), 6,91-6,96 (m, ArH), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, Boc-NH), 5,21 (s, OCH2), 4,13-4,27 (m, NHCH2), 3,80-3,88 (m, NHCHCH2), 1,45-1,67 (m, CH2CH3), 1,37 (s, Boc), 0,82 (t, J = 7,4 Hz, CH2CH3).
(R)/ (S)-terc-butil(1-((4-(4-clorobenzil)oxi)benzil)amino)- 1-oxobuta—2-nil)carbamato (Composto 14)
[0066] Utilizando o Esquema 8 acima, o Composto 5 (0,20 g, 0,7 mmol), brometo de 4-clorobenzila (0,09 mL, 0,7 mmol) e K2CO3 (0,36 g, 2,6 mmol) foram reagidos para sintetizar um composto na forma de um pó branco (0,28 g, 100%): Rf = 0,50 (EtOAc 1 : n-hexano 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,21 (t, J = 5,9 Hz, C(O)NH), 7,42-7,52 (m, ArH), 7,13-7,20 (m, ArH), 6,90-6,95 (m, ArH), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, Boc-NH), 5,08 (s, OCH2), 4,13-4,27 (m, NHCH2), 3,79-3,87 (m, NHCHCH2), 1,45-1,68 (m, CH2CH3) , 1,37 (s, Boc), 0,82 (t, J = 7,3 Hz, CH2CH3).
(R) / (S) -terc-butil(1- ((4 - (3-fluorobenzil)oxi)benzil)amino) -1-oxopenta-2-nil)carbamato (Composto 15)
[0067] Utilizando o Esquema 8 acima, o Composto 6 (0,50 g, 1,6 mmol), brometo de 3- fluorobenzila (0,31 g, 1,6 mmol) e K2CO3 (0,86 g, 6,2 mmol) foram reagidos para sintetizar um composto na forma de um pó branco (0,62 g, 92%): Rf = 0,33 (EtOAc 1 : n-hexano 3); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,20 (t, J = 5,8 Hz, C(O)NH), 7,39-7,46 (m, ArH), 7,23-7,29 (m, ArH), 7,11-7,18 (m, ArH), 6,91-6,96 (m, ArH), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, Boc-NH), 5,11 (s, OCH2), 4,13-4,25 (m, NHCH2), 3,86-3,94 (m, NHCHCH2), 1,41-1,60 (m, CH2CH2CH3), 1,37 (s, Boc), 1,20-1,32 (m, CH2CH2CH3), 0,84 (t, J = 7,3 Hz, CH2CH2CH3).
(R) / (S)-terc-butil(1-oxo-1- ((4- ((4- (trifluorometil)benzil) oxi)benzil)amino)penta-2-nil) (Composto 16)
[0068] Utilizando o Esquema 8 acima, o Composto 6 (0,50 g, 1,6 mmol), brometo de 4-(trifluorometil)benzila (0,39 g, 1,6 mmol) e K2CO3 (0,86 g, 6,2 mmol) foram reagidos para sintetizar o composto 16 na forma de um pó branco (0,70 g, 94%): Rf = 0,37 (EtOAc 1 : n-hexano 3); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,20 (t, J = 5,9 Hz, C(O)NH), 7,637,78 (m, ArH), 7,13-7,19 (m, ArH), 6,92-6,97 (m, ArH), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, Boc-NH), 5,21 (s, OCH2), 4,13-4,25 (m, NHCH2), 3,86-3,94 (m, NHCHCH2), 1,41-1,60 (m, CH2CH2CH3), 1,37 (s, Boc), 1,18-1,32 (m, CH2CH2CH3), 0,84 (t, J = 7,3 Hz, CH2CH2CH3).
Cloreto de(R) / (S) -1- ((4- ((2 - (fluorobenzil) oxi)benzil) amino)-1-oxobutano-2-amônio (Composto 17)
[0069] Utilizando o Esquema 9 acima, o Composto 7 (0,09 g, 0,22 mmol) e HCl 4,0 M em dioxano (0,38 mL, 10,8 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 17 na forma de um pó branco (0,02 g, 22%): Rf = 0,00 (EtOAc 9 : acetona 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,85 (t, J = 5,3 Hz, C(O)NH), 8,06 (largo, NH3+Cl-), 7,38-7,57 (m, ArH), 7,207,29 (m, ArH), 6,97-7,02 (m, ArH), 5,13 (s, OCH2), 4,22- 4,34 (m, NHCH2), 3,66-3,72 (m, NH3CHCH2), 1,70-1,80 (m, CH2CH3), 0,87 (t , J = 7,5 Hz, CH2CH3).
Cloreto de(R) / (S) -1- ((4- ((3- (fluorobenzil) oxi)benzil) amino)-1-oxobutano-2—amônio (Composto 18)
[0070] Utilizando o Esquema 9 acima, o Composto 8 (0,14 g, 0,36 mmol) e HCl 4,0 M em dioxano (0,63 mL, 18,0 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 18 na forma de um pó branco (0,10 g, 88%): Rf = 0,00 (EtOAc 9 : acetona 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,85 (t, J = 5,3 Hz, C(O)NH), 8,06 (largo, NH3+Cl-), 7,38-7,57 (m, ArH), 7,207,29 (m, ArH), 6,97-7,02 (m, ArH), 5,13 (s, OCH2), 4,224,34 (m, NHCH2), 3,66-3,72 (m, NH3CHCH2), 1,70-1,80 (m, CH2CH3), 0,87 (t , J = 7,5 Hz, CH2CH3).
Cloreto de R)) / (S) -1- ((4- ((4 - (fluorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxobutano-2-amônio (Composto 19)
[0071] Utilizando o Esquema 9 acima, o Composto 9 (0,14 g, 0,36 mmol) e HCl 4,0 M em dioxano (0,63 mL, 18,0 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 19 na forma de um pó branco (0,10 g, 88%): Rf = 0,00 (EtOAc 9 : acetona 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,86 (t, J = 5,7 Hz, C(O)NH), 8,07 (largo, NH3+Cl-), 7,63-7,82 (m, ArH), 7,20 7,24 (m , ArH), 6,97-7,03 (m, ArH), 5,13 (s, OCH2), 4,21-4,34 (m, NHCH2), 3,66-3,72 (m, NH3CHCH2), 1,70-1,82 (m, CH2CH3), 0,86 (t , J = 7,5 Hz, CH2CH3).
Cloreto de (R) / (S)-1-oxo-1-((4-((2-(trifluorometil)benzil) oxi)benzil)amino)butano-2—amônio (Composto 20)
[0072] Utilizando o Esquema 9 acima, o Composto 10 (0,10 g, 0,21 mmol) e HCl 4,0 M em dioxano (0,37 mL, 10,7 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 20 na forma de um pó branco (0,09 g, 99%): Rf = 0,00 (EtOAc 9 : acetona 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,88 (t, J = 5,6 Hz, C(O)NH), 8,15 (largo, NH3+Cl-), 7,69-7,83 (m, ArH), 7,567,62 (m , ArH), 7,22-7,27 (m, ArH), 6,96-7,02 (m, ArH), 5,22 (s, OCH2), 4,22-4,34 (m, NHCH2), 3,68-3,74 (m, NH3CHCH2), 1,72-1,81 (m, CH2CH3), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, CH2CH3).
Cloreto de (R) / (S)-1-oxo-1-((4-((3-(trifluorometil)benzil) oxi)benzil)amino)butano-2-amônio (Composto 21)
[0073] Utilizando o Esquema 9 acima, o Composto 11 (0,09 g, 0,19 mmol) e 4,0 M HCl em dioxano (0,33 mL, 9,7 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 21 na forma de um pó branco (0,07 g, 93%): Rf = 0,00 (EtOAc 9 : acetona 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,86 (t, J = 5,7 Hz, C(O)NH), 8,09 (largo, NH3+Cl-), 7,61-7,82 (m, ArH), 7,207,25 (m, ArH), 6,98-7,03 (m, ArH), 5,21 (s, OCH2), 4,224,34 (m, NHCH2), 3,67-3,72 (m, NH3CHCH2), 1,70-1,80 (m, CH2CH3), 0,86 (t, J = 7,5 Hz, CH2CH3).
Cloreto de R)) / (S)-1-oxo-1-((4-((4-(trifluorometil)benzil) oxi)benzil)amino)butano-2-amônio (Composto 22)
[0074] Utilizando o Esquema 9 acima, o Composto 12 (0,40 g, 0,86 mmol) e HCl 4,0 M em dioxano (1,49 mL, 42,8 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 22 na forma de um pó branco (0,33 g, 97%); Rf = 0,00 (EtOAc 9 : Acetona 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,89 (t, J = 5,7 Hz, C(O)NH), 8,09 (largo, NH3+Cl-), 7,61-7,82 (m, ArH), 7,207,25 (m, ArH), 6,98-7,03 (m, ArH), 5,21 (s, OCH2), 4,224,34 (m, NHCH2), 3,67-3,72 (m, NH3CHCH2), 1,70-1,80 (m, CH2CH3), 0,86 (t, J = 7,5 Hz, CH2CH3).
Cloreto de(R) / (S) -1- ((4 - ((3- (clorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxobutano-2-amônio (Composto 23)
[0075] Utilizando o Esquema 9 acima, o Composto 13 (0,30 g, 0,7 mmol) e HCl 4,0 M em dioxano (1,20 mL, 34,7 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 23 sob a forma de um pó branco (0,25 g, 97%): Rf = 0,00 (EtOAc 9 : acetona 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,91 (t, J = 5,7 Hz, C(O)NH), 8,20 (largo, NH3+Cl-), 7,48-7,51 (m, ArH), 7,36 7,45 (m, ArH), 7,19-7,24 (m, ArH), 6,95-7,00 (m, ArH), 5,12 (s, OCH2), 4,21-4,33 (m, NHCH2), 3,69-3,74 (m, NH3CHCH2), 1,71-1,81 (m, CH2CH3), 0,86 (t, J = 7,5 Hz, CH2CH3).
Cloreto de R)) / (S) -1-((4-((4- (clorobenzil)oxi)benzil) amino)—1—oxobutano—2—amônio (Composto 24)
[0076] Utilizando o Esquema 9 acima, o Composto 14 (0,10 g, 0,2 mmol) e HCl 4,0 M em dioxano (0,40 mL, 11,5 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 24 na forma de um pó branco (0,08 g, 98%): Rf = 0,00 (EtOAc 9 : acetona 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,86 (t, J = 5,8 Hz, C(O)NH), 8,15 (largo, NH3+Cl-), 7,44-7,46 (m, ArH), 7,197,24 (m, ArH), 6,95-7,00 (m, ArH), 5,10 (s, OCH2), 4,214,33 (m, NHCH2), 3,67-3,73 (m, NH3CHCH2), 1,70-1,80 (m, CH2CH3), 0,86 (t , J = 7,5 Hz, CH2CH3).
Cloreto de(R) / (S) -1-((4-((3-fluorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxopentano-2—amônio (Composto 25)
[0077] Utilizando o Esquema 9 acima, o Composto 15 (0,55 g, 1,3 mmol) e HCl 4,0 M em dioxano (2,22 mL, 64,0 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 25 na forma de um pó branco (0,43 g, 92%): Rf = 0,00 (EtOAc 9 : acetona 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,90 (t, J = 5,7 Hz, C(O)NH), 8,16 (largo, NH3+Cl-), 7,40-7,47 (m, ArH), 7,11 7,30 (m , ArH), 6,96-7,01 (m, ArH), 5,13 (s, OCH2), 4,24-4,30 (m, NHCH2), 3,71-3,77 (m, NH3CHCH2), 1,65-1,73 (m, CH2CH2CH3), 1,23-1,35 (m, CH2CH2CH3), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, CH2CH2CH3).
Cloreto de R)) / (S)-1-((4-((4-(trifluorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxopentano-2-amônio (Composto 26)
[0078] Utilizando o Esquema 8 acima, o Composto 16 (0,65 g, 1,4 mmol) e HCl 4,0 M em dioxano (2,34 mL, 67,5 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 26 na forma de um pó branco (0,39 g, 70%): Rf = 0,00 (EtOAc 9 : acetona 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,89 (t, J = 5,7 Hz, C(O)NH), 8,15 (largo, NH3+Cl-), 7,63-7,79 (m, ArH), 7,20 7,25 (m , ArH), 6,96-7,02 (m, ArH), 5,23 (s, OCH2), 4,25-4,29 (m, NHCH2), 3,71-3,77 (m, NH3CHCH2), 1,65-1,72 (m, CH2CH2CH3), 1,23-1,35 (m, CH2CH2CH3), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, CH2CH2CH3).
(R) / (S) -2 - (metilamino) -N- (4-((4-trifluorometil) benzil)oxi) benzil)butanamida (Composto 27)
[0079] Utilizando o Esquema 10 acima, o Composto 12 (0,40 g, 0,86 mmol), NaH (10 eq.) e CH3I (10 eq.) foram reagidos para obter um composto metilado e depois HCl 4,0 M em dioxano (1,49 mL, 42,8 mmol) foi utilizado para remover o grupo Boc, sintetizando assim o Composto 27 (0,30 g); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,89 (t, J = 5,7 Hz, C(O)NH), 8,09 (largo, NH3+Cl-), 7,61-7,82 (m, ArH), 7,20-7,25 (m, ArH), 6,98-7,03 (m, ArH), 5,18 (s, OCH2), 4,22-4,34 (m, NHCH2), 3,67-3,72 (m, NHCHCH2), 2,39 (s, NHCH3), 1,70-1,80 (m, CH2CH3), 0,86 (t, J = 7,5 Hz, CH2CH3).
(R) / (S) -N- (4-((3-clorobenzil) oxi)benzil) -2 - (metilamino) butanamida (Composto 28)
[0080] Utilizando o Esquema 10 acima, o Composto 13 (1 eq.), NaH (10 eq.) e CH3I (10 eq.) foram reagidos para obter um composto metilado e depois HCl 4,0 M em dioxano (6 eq.) foi utilizado para remover o grupo Boc, sintetizando assim o Composto 28; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,92 (t, J = 5,7 Hz, C(O)NH), 8,19 (largo, NH3+Cl-), 7,40- 7,49 (m, ArH), 7,11-7,32 (m, ArH), 6,96-7,03 (m, ArH), 5,14 (s, OCH2), 4,24-4,31 (m, NHCH2), 3,72-3,77 (m, NHCHCH2), 2,38 (s, NHCH3), 1,68-1,79 (m, CH2CH3), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, CH2CH3).
(R) / (S) -N- (4-( (4-clorobenzil)oxi)benzil) -2 - (metilamino) butanamida (Composto 29)
[0081] Utilizando o Esquema 10 acima, o Composto 14 (1 eq.), NaH (10 eq.) e CH3I (10 eq.) foram reagidos para obter um composto metilado e depois HCl 4,0 M em dioxano (6 eq.) foi utilizado para remover o grupo Boc, sintetizando assim o Composto 29; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,88 (t, J = 5,7 Hz, C(O)NH), 8,07 (largo, NH3+Cl-), 7,627,81 (m, ArH), 7,21-7,26 (m, ArH), 6,97-7,04 (m, ArH), 5,13 (s, OCH2), 4,22-4,31 (m, NHCH2), 3,71-3,77 (m, NHCHCH2), 2,40 (s, NHCH3), 1,69-1,79 (m, CH2CH3), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, CH2CH3).
(R)/ (S)-2-(metilamino)-N-(4-(4-trifluorometil)benzil)oxi) benzil)pentanamida (Composto 30)
[0082] Utilizando o Esquema 10 acima, o Composto 12 (0,40 g, 0,86 mmol), NaH (10 eq.) e CH3I (10 eq.) foram reagidos para obter um composto metilado e depois HCl 4,0 M em dioxano (1,49 mL, 42,8 mmol) foi utilizado para remover o grupo Boc, sintetizando assim o Composto 27 (0,30 g); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,89 (t, J = 5,7 Hz, C(O)NH), 8,09 (largo, NH3+Cl-), 7,61-7,82 (m, ArH), 7,20-7,25 (m, ArH), 6,98-7,03 (m, ArH), 5,15 (s, OCH2), 4,22-4,34 (m, NHCH2), 3,67-3,72 (m, NHCHCH2), 2,39 (s, NHCH3), 1,63-1,72 (m, CH2CH2CH3), 1,22-1,35 (m, CH2CH2CH3), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, CH2CH2CH3).
(R) / (S) -2 - (metilamino) -N- (4-( (4-trifluorometil)benzil) oxi) benzil)pentanamida (Composto 31)
[0083] Utilizando o Esquema 11 acima, o Composto 26 (0,31 g, 0,7 mmol), trietilamina (0,10 mL, 0,7 mmol), formaldeído (0,15 mL) e catalisador de paládio (0,15 g) foram reagidos para sintetizar o Composto 31 na forma de um pó branco; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,22 (t, J = 539 Hz, C(O)NH), 7,63-7,79 (m, ArH), 7,17-7,22 (m, ArH), 6,94-6,99 (m, ArH), 5,21 (s, OCH2), 4,19-4,24 (m, NHCH2), 2,70-2,76 (NCH), 2,18 (s, N(CH3)2), 1,65-1,73 (m, CH2CH2CH3), 1,20 1,35 (m, CH2CH2CH3), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, CH2CH2CH3).
(R)/ (S)-terc-butil-2-((4-(3-fluorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 34)
[0084] Utilizando o Esquema 11 acima, o Composto 33 (2,00 g, 9,3 mmol), brometo de 3-fluorobenzila (2,63 g, 11,2 mmol) e K2CO3 (5,14 g, 37,2 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 34 na forma de um pó branco (3,91 g, 98%): Rf = 0,27 (EtOAc 1 : n-hexano 5); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,27 (t, J = 5,8 Hz, C(O)NH), 7,35-7,50 (m, ArH), 7,20-7,30 (m, ArH), 7,10-7,20 (m, ArH), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, Boc-NH), 5,12 (s, OCH2), 4,00-4,30 (m, NCH, NHCH2), 3,02-3,45 (NCHCH2CH2CH2), 1,70-2,15 (m, NCHCH2CH2CH2), 1,30 (s, Boc).
(R) / (S) -terc-butil-2- ((4-( (4-fluorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolidina-1—carboxilato (Composto 35)
[0085] Utilizando o Esquema 11 acima, o Composto 33, o brometo de 4-fluorobenzila e o K2CO3 foram reagidos para sintetizar o Composto 35 na forma de um pó branco; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,27 (t, J = 5,8 Hz, C(O)NH), 7,357,45 (m, ArH), 7,15-7,25 (m, ArH), 7,05-7,10 (m, ArH), 6,85-6,95 (m, ArH), 5,01 (s, OCH2), 4,20-4,60 (m, NCH, NHCH2), 2,10-2,50 (NCHCH2CH2CH2), 1,80-2,00 (m, NCHCH2CH2CH2), 1,25 (s, Boc).
(R) / (S) - terc-butil-2 - ((4-((4- (trifluorometil)benzil)oxi) benzil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 36)
[0086] Utilizando o Esquema 11 acima, o Composto 33, brometo de 4-(trifluorometil)benzila, e K2CO3 foram reagidos para sintetizar o Composto 36 na forma de um pó branco; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,25 (t, J = 5,7 Hz, C(O)NH), 7,70-7,60 (m, ArH), 7,60-7,50 (m, ArH), 7,15-7,25 (m, ArH), 6,85-6,95 (m, ArH), 5,11 (s, OCH2), 4,20-4,60 (m, NCH, NHCH2), 2,10-2,40 (NCHCH2CH2CH2), 1,80-1,95 (m, NCHCH2CH2CH2), 1,25 (s, Boc).
(R) / (S) - terc-butil-2 - ( (4 - (4 - (clorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 37)
[0087] Utilizando o Esquema 11 acima, o Composto 33, o brometo de 4-clorobenzila e o K2CO3 foram reagidos para sintetizar o Composto 37 na forma de um pó branco; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,28 (t, J = 5,9 Hz, C(O)NH), 7,707,60 (m, ArH), 7,60-7,50 (m, ArH), 7,15-7,25 (m, ArH), 6,85-6,95 (m, ArH), 5,11 (s, OCH2), 4,20-4,60 (m, NCH, NHCH2), 2,10-2,40 (NCHCH2CH2CH2), 1,80-1,95 (m, NCHCH2CH2CH2), 1,27 (s, Boc).
Hidrocloreto de (R) / (S) -N-(4-((3-fluorobenzil)oxi)benzil) pirrolidina-2—carboxamida (Composto 38)
[0088] Utilizando o Esquema 9 acima, o Composto 34 (1,00 g, 2,3 mmol) e HCl 4,0 M em dioxano (7,32 mL, 233,0 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 38 na forma de um pó branco (0,77 g, 100%): Rf = 0,00 (EtOAc 9 : acetona 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,99 (t, J = 5,5 Hz, C(O)NH), 8,55 (largo, NH2+Cl-), 7,39-7,47 (m, ArH), 7,237,30 (m, ArH), 7,18-7,23 (m, ArH), 7,10-7,18 (m, ArH), 6,92-7,01 (m, ArH), 5,13 (s, OCH2), 4,23-4,30 (m, NHCH2), 4,11-4,19 (m, NHCH), 3,14-3,27 (m, NHCHCH2CH2CH2), 2,24-2,34 (m, NHCHCH2CHH'CH2), 1,77-1,93 (m, NHCHCH2CHH'CH2).
Hidrocloreto de R)) / (S) -N-(4-((4-fluorobenzil)oxi)benzil) pirrolidina-2—carboxamida (Composto 39)
[0089] Utilizando o Esquema 9 acima, o Composto 35 (1,00 g, 2,3 mmol) e HCl 4,0 M em dioxano (4,05 mL, 117,0 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 39 na forma de um pó branco (0,84 g, 99%): Rf = 0,00 (EtOAc 9 : acetona 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 9,04 (t, J = 5,7 Hz, C(O)NH), 8,55 (largo, NH2+Cl-), 7,46-7,53 (m, ArH), 7,18 7,26 (m , ArH), 6,95-7,01 (m, ArH), 5,08 (s, OCH2), 4,25-4,31 (m, NHCH2), 4,12-4,21 (m, NHCH), 3,13-3,29 (m, NHCHCH2CHHCH2), 2,25-2,35. (m, NHCHCH2CHHCH2), 1,77-1,94 (m, NHCHCH2CHHCH2).
Hidrocloreto de (R) / (S) -N-(4-((4-(trifluorometil)benzil) oxi)benzil)pirrolidina-2—carboxamida (Composto 40)
[0090] Utilizando o Esquema 9 acima, o Composto 36 (1,00 g, 2,09 mmol) e HCl 4,0 M em dioxano (3,63 mL, 104,0 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 40 na forma de um pó branco (0,85 g, 98%): Rf = 0,00 (EtOAc 9 : acetona 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,98 (t, J = 5,8 Hz, C(O)NH), 8,56 (largo, NH2+Cl-), 7,63-7,79 (m, ArH), 7,19 7,25 (m , ArH), 6,97-7,03 (m, ArH), 5,23 (s, OCH2), 4,26-4,30 (m, NHCH2), 4,12-4,18 (m, NHCH), 3,13-3,27 (m, NHCHCH2CH2CH2), 2,23-2,35 (m, NHCHCH2CHH'CH2), 1,77-1,93 (m, NHCHCH2CHH'CH2).
Hidrocloreto de R)) / (S) -N-(4-((4-clorobenzil)oxi)benzil) pirrolidina-2-carboxamida (Composto 41)
[0091] Utilizando o Esquema 9 acima, o Composto 37 (1,00 g, 2,09 mmol) e HCl 4,0 M em dioxano (3,63 mL, 104,0 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 41 na forma de um pó branco (0,85 g, 98%): Rf = 0,00 (EtOAc 9 : acetona 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,97 (t, J = 5,4 Hz, C(O)NH), 8,57 (largo, NH2+Cl-), 7,40-7,48 (m, ArH), 7,207,29 (m, ArH), 7,18-7,23 (m, ArH), 7,08-7,18 (m, ArH), 6,95-7,05 (m, ArH), 5,11 (s, OCH2), 4,20-4,31 (m, NHCH2), 4,09-4,19 (m, NHCH), 3,14-3,27 (m, NHCHCH2CH2CH2), 2,25-2,36 (m, NHCHCH2CHH'CH2), 1,70-1,83 (m, NHCHCH2CHH'CH2).
(R) / (S) -1-metil-N- (4-( (3-fluorobenzil)oxi)benzil) pirrolidina-2—carboxamida (Composto 42)
[0092] Utilizando o Esquema 11 acima, o Composto 38 (0,31 g, 0,7 mmol), formaldeído (0,15 mL) e catalisador de paládio (0,15 g) foram reagidos para sintetizar o Composto 42 na forma de um pó branco; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 7,57 (t, J = 5,2 Hz, C(O)NH), 7,36-7,43 (m, ArH), 7,17-7,28 (m, ArH), 7,01-7,08 (m, ArH), 6,95-7,00 (m, ArH), 5,05 (s, OCH2), 4,33-4,37 (m, NHCH2), 3,10-3,17 (m, NCHCHHCH2CH2), 2,85-2,91 (m, NCHCHHCH2CH2), 2,34 (s, NCH3), 2,17-2,32 (m, NCHCH2CH2CH2), 1,82-1,92 (m, NCHCH2CH2CH2), 1,67-1,82 (m, NCHCH2CH2CH2).
(R) / (S) -1-metil-N- (4 - ( (4 - (trifluorometil)benzil)oxi) benzil)-pirrolidina-2-carboxamida (Composto 43)
[0093] Utilizando o Esquema 11 acima, o Composto 40 (0,31 g, 0,7 mmol), trietilamina (0,10 mL, 0,7 mmol), formaldeído (0,15 mL) e catalisador de paládio (0,15 g) foram reagidos para sintetizar o Composto 43 na forma de pó branco; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 7,62-7,67 (m, ArH), 7,52- 7,62 (t, J = 5,4 Hz, C(O)NH, m, ArH), 7,18-7,23 (m, ArH), 6,90-6,96 (m, ArH), 5,12 (s, OCH2), 4,33-4,45 (m, NHCH2), 3,00-3,10 (m, NCHCH2CH2CH2), 2,90-2,98 (m, NCHCHHCH2CH2), 2,37 (s, NCH3), 2,30-2,40 (m, NCHCH2CH2CH2), 2,18-2,30 (m, NCHCHHCH2CH2).
(R) / (S) -1-metil-N- (4-( (4-clorobenzil)oxi)benzil) pirrolidina-2—carboxamida (Composto 44)
[0094] Utilizando o Esquema 11 acima, o Composto 41 (0,31 g, 0,7 mmol), formaldeído (0,15 mL) e catalisador de paládio (0,15 g) foram reagidos para sintetizar o Composto 44 na forma de um pó branco; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 7,75 (t, J = 5,4 Hz, C(O)NH), 7,60-7,67 (m, ArH), 7,52-7,62 (m, ArH), 7,18-7,23 (m, ArH), 6,90-7,00 (m, ArH), 5,11 (s, OCH2), 4,34-4,45 (m, NHCH2), 3,00-3,09 (m, NCHCH2CH2CH2), 2,90-2,99 (m, NCHCHHCH2CH2), 2,35 (s, NCH3), 2,28-2,40 (m, NCHCH2CH2CH2), 2,18-2,30 (m, NCHCHHCH2CH2).
(R) / (S) -terc-butil-3- ((4((3-fluorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 46)
[0095] Utilizando o Esquema 7 acima, Composto 45 (1,00 g, 4,6 mmol), NMM (0,77 mL, 7,0 mmol), IBCF (0,76 mL, 5,8 mmol) e hidrocloreto de 4-[(3-fluorofenil)metoxi] benzeno-metanoamina (1,47 g, 5,5 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 46 na forma de um pó branco (1,97 g, 99%): Rf = 0,30 (EtOAc 1 : n-hexano 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 7,57 (t, J = 5,2 Hz, C(O)NH), 7,32-7,39 (m, ArH), 7,11-7,24 (m, ArH), 6,89-6,94 (m, ArH), 5,07 (s, OCH2), 4,33-4,37 (m, NHCH2), 3,21-3,68 (m, NCH2CHCH2CH2), 2,85-2,98 (m, NCH2CHCH2CH2), 2,00-2,12 (m, NCH2CHCH2CH2), 1,45 (s, Boc).
(R) / (S) -terc-butil-3- ((4((4- (trifluorometil)benzil)oxi) benzil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 47)
[0096] Utilizando o Esquema 7 acima, Composto 45 (1,00 g, 4,6 mmol), NMM (0,77 mL, 7,0 mmol), IBCF (0,76 mL, 5,8 mmol) e hidrocloreto de 4-[(4-(trifluorometil)fenil) metoxi]-benzeno-metanoamina (1,75 g, 5,5 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 47 na forma de um pó branco (2,20 g, 99%): Rf = 0,33 (EtOAc 1 : n-hexano 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 7,78 (t, J = 5,3 Hz, C(O)NH), 7,637,67 (m, ArH), 7,52-7,57 (m, ArH), 7,18-7,23 (m, ArH), 6,90-6,95 (m, ArH), 5,12 (s, OCH2), 4,37-4,42 (m, NHCH2), 3,53-3,67 (m, NCH2CHCH2CH2), 3,47-3,53 (m, NCH2CHCH2CH2), 2,78-2,89 (m, NCH2CHCH2CH2), 2,06-2,13 (m, NCH2CHCH2CH2), 1,45 (s, Boc).
(R) / (S) - terc-butil-3- ((4 - (4-clorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 48)
[0097] Utilizando o Esquema 7 acima, o Composto 45 (1,00 g, 4,6 mmol), NMM (0,77 mL, 7,0 mmol), IBCF (0,76 mL, 5,8 mmol) e hidrocloreto de 4-[(4-(trifluorometil)fenil) metoxi]-benzeno-metanoamina (1,75 g, 5,5 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 48 na forma de um pó branco (2,20 g, 99%): Rf = 0,33 (EtOAc 1 : n-hexano 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 7,80 (t, J = 5,4 Hz, C(O)NH), 7,637,67 (m, ArH), 7,52-7,57 (m, ArH), 7,18-7,23 (m, ArH), 6,90-6,95 (m, ArH), 5,12 (s, OCH2), 4,37-4,42 (m, NHCH2), 3,53-3,67 (m, NCH2CHCH2CH2), 3,47-3,53 (m, NCH2CHCH2CH2), 2,78-2,89 (m, NCH2CHCH2CH2), 2,06-2,13 (m, NCH2CHCH2CH2), 1,45 (s, Boc).
Cloreto de(R) / (S) -2-((4- ((3-fluorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolidi-1-amônio (Composto 49)
[0098] Utilizando o Esquema 9 acima, o Composto 46 (1,00 g, 2,3 mmol) e HCl 4,0 M em dioxano (4,05 mL, 116,7 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 49 na forma de um pó branco (0,84 g, 99%): Rf = 0,00 (EtOAc 9 : acetona 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 9,13 (largo, NH2+Cl-), 8,65 (t, J = 5,6 Hz, C(O)NH), 7,40-7,48 (m, ArH), 7,23-7,30 (m , ArH), 7,12-7,21 (m, ArH), 6,94-7,00 (m, ArH), 5,12 (s, OCH2), 4,15-4,27 (m, NHCH2), 3,04-3,32 (m, NHCH2CHCH2CH2), 1,88-2,20 (m, NHCH2CHCH2CH2).
Cloreto de (R) / (S)-2-((4-((4-(trifluorometil)benzil)oxi) benzil)carbamoil)pirrolidi-1-amônio (Composto 50)
[0099] Utilizando o Esquema 9 acima, o Composto 47 (1,00 g, 2,09 mmol) e HCl 4,0 M em dioxano (3,63 mL, 104,5 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 50 na forma de um pó branco (0,86 g, 99%): Rf = 0,00 (EtOAc 9 : acetona 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 9,13 (largo, NH2+Cl-), 8,65 (t, J = 5,6 Hz, C(O)NH), 7,60-7,71 (m, ArH), 7,20-7,27 (m , ArH), 6,95-7,01 (m, ArH), 5,20 (s, OCH2), 4,28-4,35 (m, NHCH2), 3,36-3,56 (m, NHCH2CHCH2CH2), 2,27-2,39 (m, NHCH2CHCH2CH2), 2,10-2,20 (m, NHCH2CHCH2CH2).
Cloreto de(R) / (S) -2-( (4 - (4-clorobenzil) oxi)benzil) carbamoil)pirrolidi-1-amônio (Composto 51)
[00100] Utilizando o Esquema 9 acima, o Composto 48 (1,00 g, 2,09 mmol) e HCl 4,0 M em dioxano (3,63 mL, 104,5 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 51 na forma de um pó branco (0,86 g, 99%): Rf = 0,00 (EtOAc 9 : acetona 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 9,12 (largo, NH2+Cl-), 8,63 (t, J = 5,6 Hz, C(O)NH), 7,60-7,70 (m, ArH), 7,20-7,29 (m , ArH), 6,92-7,01 (m, ArH), 5,18 (s, OCH2), 4,27-4,35 (m, NHCH2), 3,38-3,56 (m, NHCH2CHCH2CH2), 2,25-2,40 (m, NHCH2CHCH2CH2), 2,10-2,20 (m, NHCH2CHCH2CH2).
(R) / (S) -1-:metil-N- (4- ( (3-fluorobenzil)oxi)benzil) pirrolidina-3-carboxamida (Composto 52)
[00101] Utilizando o Esquema 11 acima, o Composto 49 (0,14 g, 0,4 mmol), formaldeído (0,03 mL) e catalisador de paládio (0,07 g) foram reagidos para sintetizar o Composto 52 na forma de um pó branco; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 7,57 (t, J = 5,2 Hz, C(O)NH), 7,36-7,43 (m, ArH), 7,16-7,28 (m, ArH), 7,01-7,08 (m, ArH), 6,94-6,99 (m, ArH), 5,11 (s, OCH2), 4,29-4,31 (m, NHCH2), 2,93-3,05 (m, NHCH2CHCH2CH2), 2,78-2,85 (m, NHCH2CHCH2CH2), 2,50-2,64 (m, NHCH2CHCH2CH2), 2,39 (s, NCH3), 2,02-2,15 (m, m, NHCH2CHCH2CH2)
(R) / (S) -1-metil-N- (4 - ( (4 - (trifluorometil)benzil)oxi) benzil)-pirrolidina-3—carboxamida (Composto 53)
[00102] Utilizando o Esquema 11 acima, o Composto 50 (0,14 g, 0,4 mmol), formaldeído (0,03 mL) e catalisador de paládio (0,07 g) foram reagidos para sintetizar o Composto 53 na forma de um pó branco; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 7,62-7,69 (m, ArH), 7,52-7,57 (m, ArH), 7,17-7,23 (m, ArH), 7,02 (t, J = 5,4 Hz, C(O)NH), 6,89-6,95 (m, ArH), 5,12 (s, OCH2), 4,30-4,45 (m, NHCH2), 2,75-2,95 (m, NCH2CH2CHCH2), 2,27-2,50 (m, NCH2CH2CHCH2), 2,35 (s, NCH3), 1,95-2,25 (m, NCH2CHCH2CH2).
(R) / (S) -1-metil-N- (4-( (4-clorobenzil)oxi)benzil) pirrolidina-3-carboxamida (Composto 54)
[00103] Utilizando o Esquema 11 acima, o Composto 51 (0,14 g, 0,4 mmol), formaldeído (0,03 mL) e catalisador de paládio (0,07 g) foram reagidos para sintetizar o Composto 54 na forma de um pó branco; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 7,60-7,69 (m, ArH), 7,50-7,57 (m, ArH), 7,17-7,25 (m, ArH), 7,05 (t, J = 5,4 Hz, C(O)NH), 6,89-6,95 (m, ArH), 5,10 (s, OCH2), 4,32-4,43 (m, NHCH2), 2,75-2,95 (m, NCH2CH2CHCH2), 2,25-2,51 (m, NCH2CH2CHCH2), 2,34 (s, NCH3), 1,94-2,27 (m, NCH2CHCH2CH2).
(R) / (S) -terc-butil(1-((4-((3,4-clorobenzil) oxi) -benzil) amino)-1-oxobuta—2-nil)carbamato (Composto 55)
[00104] Utilizando o Esquema 8 acima, o Composto 5 (0,20 g, 0,7 mmol), brometo de 3,4-clorobenzila (0,09 mL, 0,7 mmol) e K2CO3 (0,36 g, 2,6 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 55 na forma de um pó branco (0,28 g, 100%): Rf = 0,50 (EtOAc 1 : n-hexano 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,21 (t, J = 5,9 Hz, C(O)NH), 7,42-7,52 (m, ArH), 7,13-7,20 (m, ArH), 6,90-6,95 (m, ArH), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, Boc-NH), 5,08 (s, OCH2), 4,13-4,27 (m, NHCH2), 3,79-3,87 (m, NHCHCH2), 1,45-1,68 (m, CH2CH3), 1,37 (s, Boc), 0,82 (t, J = 7,3 Hz, CH2CH3).
(R) / (S)-terc-butil (1-oxo-1- ( (4- ( (4- (trifluorometil)benzil) oxi)-benzil)amino)penta-2-nil)carbamato (Composto 56)
[00105] Utilizando o Esquema 8 acima, o Composto 6 (1,00 g, 3,2 mmol), brometo de 3,4-diclorobenzila (0,57 mL, 3,9 mmol) e K2CO3 (1,79 g, 13,0 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 56 na forma de um pó branco (0,75 g, 50%): Rf = 0,24 (EtOAc 1 : n-hexano 2); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,22 (t, J = 5,9 Hz, C(O)NH), 7,60-7,75 (m, ArH), 7,38-7,48 (m, ArH), 7,10-7,25 (m, ArH), 6,85-6,98 (m, ArH), 6,82 (d, J = 7,8 Hz, Boc-NH), 5,12 (s, OCH2), 4,10-4,30 (m, NHCH2), 3,78-3,90 (m, NHCHCH2), 1,41-1,70 (m, CH2CH3), 1,38 (s, Boc), 0,87 (t, J = 7,8 Hz, CH2CH3).
Cloreto de(R) / (S) -1-((4-(3,4-diclorobenzil) oxi)benzil) amino)-1-oxobutano-2—amônio (Composto 57)
[00106] Utilizando o Esquema 9 acima, o Composto 55 (0,29 g, 0,6 mmol) e HCl 4,0 M em dioxano (1,05 mL, 30,1 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 57 na forma de um pó branco (0,24 g, 95%): Rf = 0,30 (CH2Cl2 9: MeOH 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,85 (t, J = 5,6 Hz, C(O)NH), 8,10 (largo, NH3+Cl-), 7,63-7,75 (m, ArH), 7,40-7,50 (m , ArH), 7,18-7,30 (m, ArH), 6,93-7,03 (m, ArH), 5,13 (s, OCH2), 4,20-4,38 (m, NHCH2), 3,65-3,78 (m, NH3CHCH2), 1,70-1,80 (m, CH2CH3), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, CH2CH3).
Cloreto de R)) / (S)-1-((4-((3,4-diclorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxopentano-2-amônio (Composto 58)
[00107] Utilizando o Esquema 9 acima, o Composto 56 (0,65 g, 1,4 mmol) e HCl 4,0 M em dioxano (2,34 mL, 67,5 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 58 na forma de um pó branco (0,39 g, 70%): Rf = 0,00 (EtOAc 9 : acetona 1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,99 (t, J = 7,3 Hz, C(O)NH), 8,26 (largo, NH3+Cl-), 7,60-7,78 (m, ArH), 7,38 7,48 (m, ArH), 7,10-7,40 (m, ArH), 6,90-7,10 (m, ArH), 5,12 (s, OCH2), 4,18-4,38 (m, NHCH2), 3,70-3,83 (m, NH3CHCH2), 1,60-1,80 (m, CH2CH2CH3), 1,20-1,40 (m, CH2CH2CH3), 0,86 (t, J = 9,6 Hz, CH2CH2CH3).
(R) / (S) -2 - (dimetilamino) -N- (4-( (4-trifluorometil)benzil) oxi)benzil)butanamida (Composto 59)
[00108] Utilizando o Esquema 11 acima, o Composto 22 (0,10 g, 0,2 mmol), trietilamina (0,20 mL, 1,4 mmol), formaldeído (0,03 mL) e catalisador de paládio (0,10 g) foram reagidos para sintetizar o Composto 59 na forma de um pó branco; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,23 (t, J = 5,9 Hz, C(O)NH), 7,73-7,79 (m, ArH), 7,62-7,70 (m, ArH), 7,16-7,23 (m, ArH), 6,93-6,99 (m, ArH), 5,21 (s, OCH2), 4,17-4,24 (m, NHCH2), 2,70-2,76 (NCH), 2,18 (s, N(CH3)2), 1,48-1,63 (m, CH2CH3), 0,78 (t, J = 7,4 Hz, CH2CH3).
(R)/ (S)-N-(4-( (3,4-diclorobenzil)oxi)benzil)-2-(dimetil amino)butanamida (Composto 60)
[00109] Utilizando o Esquema 11 acima, o Composto 57 (0,20 g, 0,5 mmol), trietilamina (0,40 mL, 2,9 mmol), formaldeído (0,11 mL) e catalisador de paládio (0,04 g) foram reagidos para sintetizar o Composto 60 na forma de um pó branco; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,23 (t, J = 5,8 Hz, C(O)NH), 7,63-7,72 (m, ArH), 7,30-7,47 (m, ArH), 7,15-7,22 (m, ArH), 6,93-6,99 (m, ArH), 5,11 (s, OCH2), 4,10-4,30 (m, NHCH2), 2,80-2,90 (NCH), 2,19 (s, N(CH3)2), 1,40-1,63 (m, CH2CH2CH3), 1,25-1,30 (m, CH2CH2CH3), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, CH2CH2CH3).
(R) / (S) -N- (4 - ( (3,4-diclorobenzil)oxi)benzil) -2 - (dimetil amino)butanamida (Composto 61)
[00110] Utilizando o Esquema 11 anterior, o Composto 58 (0,31 g, 0,7 mmol), trietilamina (0,10 mL, 0,7 mmol), formaldeído (0,15 mL) e catalisador de paládio (0,15 g) foram reagidos para sintetizar o Composto 61 na forma de um pó branco; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,23 (t, J = 5,7 Hz, C(O)NH), 7,60-7,72 (m, ArH), 7,30-7,49 (m, ArH), 7,10-7,25 (m, ArH), 6,92-7,00 (m, ArH), 5,15 (s, OCH2), 4,10-4,30 (m, NHCH2), 2,79-2,89 (NCH), 2,18 (s, N(CH3)2), 1,40-1,60 (m, CH2CH2CH3), 1,23-1,31 (m, CH2CH2CH3), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, CH2CH2CH3).
(R) / (S) -2 - (etilamino) -N- (4-( (4-trifluorometil)benzil)oxi) benzil)butanamida (Composto 62)
[00111] Utilizando o Esquema 12 acima, o Composto 22 (0,10 g, 0,3 mmol), trietilamina (0,21 mL, 1,5 mmol) e iodoetano (0,10 mL) foram reagidos para sintetizar o Composto 62 na forma de um pó branco; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 7,61-7,67 (m, ArH), 7,51-7,60 (m, ArH), 7,17-7,25 (m, ArH), 6,89-6,95 (m, ArH), 5,12 (s, OCH2), 4,34-4,45 (m, NHCH2), 3,03-3,09 (NCH), 2,52-2,67 (m, CH2CH2CH3), 1,75-1,87 (m, CHHCH3), 1,55-1,68 (m, CHHCH3, CH2CH2CH3), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, CH2CH3), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, CH2CH2CH3).
(R) / (S) -N- (4 - ( (3,4-diclorobenzil) oxi)benzil-2 - (etilamino) butanamida (Composto 63)
[00112] Utilizando o Esquema 12 acima, o Composto 57 (0,10 g, 0,7 mmol), trietilamina (0,21 mL, 1,5 mmol) e iodoetano (0,10 mL) foram reagidos para sintetizar o Composto 63 na forma de um pó branco; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 7,61-7,70 (m, ArH), 7,50-7,60 (m, ArH), 7,25-7,38 (m, ArH), 6,99-7,15 (m, ArH), 5,10 (s, OCH2), 4,30-4,45 (m, NHCH2), 3,10-3,25 (NCH), 2,48-2,67 (m, CH2CH2CH3), 1,75-1,88 (m, CHHCH3), 1,53-1,69 (m, CHHCH3, CH2CH2CH3), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, CH2CH3), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, CH2CH2CH3).
(R) / (S) -2 - (etilamino) -N- (4 - ( (4 - (trifluorometil)benzil) oxi) benzil)pentanamida (Composto 64)
[00113] Utilizando o Esquema 12 acima, o Composto 26 (0,13 g, 0,3 mmol), trietilamina (0,26 mL, 1,9 mmol) e iodoetano (0,02 mL) foram reagidos para sintetizar o Composto 64 na forma de um pó branco; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 7,63-7,80 (m, ArH), 7,18-7,30 (m, ArH), 6,90-7,00 (m, ArH), 5,20 (s, OCH2), 4,19-4,38 (m, NHCH2), 3,35-3,42 (m, CHCH2CH2CH3), 1,63-1,73 (m, NH), 1,33-1,48 (m, CHHCH2CH3CH2CH3), 1,15-1,19 (m, CHHCH2CH3), 1,10-1,15 (m, CH2CH3), 0,90 (t, J = 7,1 Hz, CH2CH2CH3).
(R) / (S) -N- (4 - ( (3,4-diclorobenzil) oxi)benzil-2 - (etilamino) pentanamida (Composto 65)
[00114] Utilizando o Esquema 12 acima, o Composto 58 (0,20 g, 0,5 mmol), trietilamina (0,40 mL, 2,9 mmol) e iodotetaina (0,04 mL, 0,4 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 65 na forma de um pó branco; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,26 (t, J = 5,9 Hz, C(O)NH), 7,68-7,72 (m, ArH), 7,62-7,68 (m, ArH), 67,40-7,46 (m, ArH), 7,14-7,20 (m, ArH), 6,91-6,99 (m, ArH), 5,11 (s, OCH2), 4,18 4,25 (m, NHCH2), 2,92-2,98 (NCH), 2,31-2,48 (m, CH2CH2CH3), 1,35-1,50 (m, CH2CH3), 1,20-1,35 (m, CH2CH2CH3), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, CH2CH3), 0,84 (t, J = 7,2 Hz, CH2CH2CH3).
(R) / (S) -2 - (dietilamino) -N- (4 - ( (4 - (trifluorometil)benzil) oxi)benzil)butanamida (Composto 66)
[00115] Utilizando o Esquema 12 acima, o Composto 22 (0,10 g, 0,3 mmol), trietilamina (0,21 mL, 1,5 mmol) e iodoetano (0,10 mL) foram reagidos para sintetizar o Composto 66 na forma de um pó branco; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,20 (t, J = 5,4 Hz, NHCH2), 7,57-7,70 (m, ArH), 7,107,22 (m, ArH), 6,88-7,02 (m, ArH), 5,25 (s, OCH2), 4,08 4,23 (m, NHCH2), 3,05-3,13 (m, CHCH2CH3), 2,52-2,63 (m, CH2CH3), 2,35-2,45 (m, CH2CH3), 1,42-1,67 (m, CH2CH3) , 0,93 (t, J = 7,0 Hz, CH2CH3, CH2CH3), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, CH2CH3).
(R) / (S) -N- (4 - ( (3,4-diclorobenzil)oxi)benzil-2 - (dietilamino) butanamida (Composto 67)
[00116] Utilizando o Esquema 12 acima, o Composto 57 (0,10 g, 0,7 mmol), trietilamina (0,21 mL, 1,5 mmol) e iodoetano (0,10 mL) foram reagidos para sintetizar o Composto 67 na forma de um pó branco; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,16 (t, J = 5,3 Hz, NHCH2), 7,57-7,72 (m, ArH), 7,107,25 (m, ArH), 6,93-7,02 (m, ArH), 5,21 (s, OCH2), 4,10- 4,26 (m, NHCH2), 3,10-3,18 (m, CHCH2CH3), 2,50-2,63 (m, CH2CH3), 2,35-2,48 (m, CH2CH3), 1,35-1,55 (m, CH2CH3), 0,92 (t, J = 7,0 Hz, CH2CH3, CH2CH3), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, CH2CH3).
(R) / (S) -2 - (dietilamino) -N- (4 - ( (4 - (trifluorometil)benzil) oxi)benzil)pentanamida (Composto 68)
[00117] Utilizando o Esquema 12 acima, o Composto 26 (0,13 g, 0,3 mmol), trietilamina (0,26 mL, 1,9 mmol) e iodoetano (0,02 mL) foram reagidos para sintetizar o Composto 68 na forma de um pó branco; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,16 (t, J = 5,4 Hz, NHCH2), 7,60-7,80 (m, ArH), 7,157,25 (m, ArH), 6,90-7,00 (m, ArH), 5,21 (s, OCH2), 4,124,26 (m, NHCH2), 3,09-3,15 (m, CHCH2CH2CH3), 2,52-2,63 (m, CH2CH3), 2,38-2,48 (m, CH2CH3), 1,40-1,60 (m, CH2CH2CH3), 1,20-1,31 (m, CH2CH2CH3), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, CH2CH3, CH2CH3), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, CH2CH3).
(R) / (S) -N- (4 - ( (3,4-diclorobenzil)oxi)benzil-2 - (dietilamino) pentanamida (Composto 69)
[00118] Utilizando o Esquema 12 acima, o Composto 58 (0,20 g, 0,5 mmol), trietilamina (0,40 mL, 2,9 mmol) e iodotetaina (0,04 mL, 0,4 mmol) foram reagidos para sintetizar o Composto 69 na forma de um pó branco; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,20 (t, J = 5,4 Hz, NHCH2), 7,60-7,80 (m, ArH), 7,13-7,22 (m, ArH), 6,90-7,02 (m, ArH), 5,20 (s, OCH2), 4,12-4,25 (m, NHCH2), 3,10-3,15 (m, CHCH2CH2CH3), 2.50- 2,63 (m, CH2CH3), 2,37-2,49 (m, CH2CH3), 1,40-1,60 (m, CH2CH2CH3), 1,20-1,33 (m, CH2CH2CH3), 0,92 (t, J = 7,1 Hz, CH2CH3, CH2CH3), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, CH2CH3).
Exemplo de Teste 1: Ensaio de atividade antifúngica (análise CIM)
[00119] A atividade antimicrobiana (CIM) in vitro contra fungos patogênicos humanos foi realizada para os 41 compostos sintetizados nos exemplos de preparação acima, e os resultados são mostrados na Tabela 1 abaixo. Para medir a concentração inibitória mínima (CIM), as cepas Candida albicans SC5314 (ATCC), Candida glabrata BG2 (ATCC) e Cryptococcus neoformans var. Grubii H99 (ATCC) foram utilizadas. Todas as cepas utilizadas nos exemplos de teste da presente invenção foram adquiridas do Centro de Microrganismos da Cultura Coreana (KCCM) e da ATCC, e utilizadas.
[00120] O ensaio de atividade antifúngica foi realizado, de acordo com o método do Comitê Nacional de Padrões Clínicos Laboratoriais (NCCLS), inoculando-se um inóculo de 5 x 102 a 2,5 x 10 células/mL em uma série de diluições duplas da amostra a ser testada, realizando cultura em meio RPMI 1640 (Thermo Fisher) de tal forma que as cepas Candida foram cultivadas por 48 horas e a cepa Cryptococcus neoformans foi cultivada por 72 horas e, então, visualmente observando sua viabilidade. Como grupo controle, foram utilizados anfotericina B e fluconazol, que são conhecidos por terem excelente atividade inibitória antifúngica com um problema de toxicidade humana. Especificamente, a fim de preparar primeiro um meio, adicionaram-se 8,4 g de RPMI-1640 em pó (Sigma; R1383-1L) a 900 ml de água destilada. Em seguida, adicionou-se 34,5 g de MOPS, para levar a concentração final a 0,165 M. Depois, adicionaram-se 100 ml de glicose a 20% e ajustou-se o pH do resultante a 7 utilizando NaOH. Em seguida, após filtração com filtro, o filtrado foi armazenado em condição de refrigeração a 4 °C para uso no próximo experimento. O método experimental e o procedimento para o ensaio CIM foram os seguintes: (a) Uma cultura de Cryptococcus neoformans ou Candida albicans cultivada durante a noite foi diluída para ser OD600 = 1,0, (b) o resultante foi diluído em um meio RPMI-1640 preparado para final OD600 = 0,01 (diluição de 100 vezes); (c) em um caso de Aspergillus fumigatus, um diluente foi preparado na concentração de 1 x 105 conídios/ml; (d) uma placa de 96 poços foi usada e 100 μl da solução foram adicionados a cada poço, de modo que 2 μl do fármaco diluído foram preparados; (e) 200 μl da solução foram adicionados a um poço no qual a concentração mais alta de fármaco foi adicionada, e a diluição foi realizada por diluição seriada; (f) após a realização de cultura estática por 48 horas a 37 °C, um grau de crescimento foi medido em OD600 e uma comparação foi feita. Os resultados são mostrados na Tabela 1 e na FIG. 1. Como pode ser identificado na seguinte Tabela 1 e FIG. 1, os compostos da presente invenção exibiram uma excelente atividade inibitória contra fungos patogênicos utilizados. [Tabela 1] [Tabela 2] [Tabela 3]
[00121] A FIG. 2 ilustra um gráfico obtido comparando os resultados do teste de CIM do Composto 22 (1087), do Composto 26 (1090) e do Composto 28 (1092) da presente invenção com o da anfotericina B (AMB), contra vários tipos de cepas de Aspergillus fumigatus (KCCM32791, KCCM60031, KCCM60293, KCCM60036, KCCM60031 e KCCM60027) (os valores médios são indicados). O composto da presente invenção exibiu uma atividade inibitória mais elevada do que a anfotericina B. A FIG. 3 ilustra valores médios dos resultados do teste de CIM do Composto 22 (1087), do Composto 26 (1090) e do Composto 28 (1092) da presente invenção, contra vários tipos de cepas de Candida albicans (KCCM11282, KCCM11474, KCCM12552, KCCM12554, KCCM50235, KCCM50539, KCCM 50582, KCCM50573 e KCCM12556). Além disso, em um caso em que o composto da presente invenção é aplicado a Cryptococcus neoformans, Candida glabrata, Candida albicans e semelhantes, o composto da presente invenção tem um efeito sinérgico no momento de ser administrado em combinação com itraconazol e voriconazol, que estão comercialmente disponíveis como agentes antifúngicos (resultados não mostrados). Isto sugere a possibilidade de administração combinada com fármacos resistentes, em particular, fármacos baseados em azóis.
Exemplo de Teste 2: Atividade supressora contra fungos fitopatogênicos e Trichophytons
[00122] Fusarium graminearum (KCTC16656) e Fusarium (KSU11480, cepa que produz fumonisina que é uma toxina de cereais), que são fungos fitopatogênicos, foram cultivados em um meio sólido YPD (Sigma-Aldrich) e o composto da presente invenção (Composto 26) foi aplicado a ele. Como resultado, foi identificado que o composto tem uma excelente atividade supressora. Plaquear os fungos patogênicos em um meio sólido e realizar a cultura foi realizado utilizando um método geralmente conhecido e estabelecido. Os resultados são mostrados na FIG. 4. A FIG. 5 ilustra os resultados obtidos por comparação da atividade supressora do composto da presente invenção com os do propiconazol, difenoconazol e fludioxonil. A partir disto, identificou-se que o composto da presente invenção tem um nível de atividade semelhante a estes agentes. A FIG. 6 ilustra os resultados obtidos por cultura das cepas Trichophyton tonsurans (KCCM60442), Trichophyton tonsurans (KCCM11866), Trichophyton rubrum (KCCM60450), Trichophyton mentagrophytes (KCCM11950), Trichophyton mentagrophytes (KCCM60449) e Trichophyton mentagrophytes (KCCM60444) em meio sólido YPD, aplicando o composto da presente invenção (Composto 26), e observando a sua atividade supressora. Como identificado na FIG. 6, o composto da presente invenção também exibiu excelente atividade supressora contra estes Trichophytons.
Exemplo de Teste 3: Avaliação da eficácia do fármaco usando o modelo de inseto Galleria mellonella (in vivo)
[00123] A cepa de Cryptococcus neoformans do tipo selvagem (H99S), que é fungo patogênico, foi inoculada em meio líquido de extrato de levedura, peptona e dextrose (YPD), cultivada por 16 horas, e depois lavada duas vezes com solução salina tamponada com fosfato (PBS), para preparar uma amostra final de 106 células/ml. Como o modelo de inseto, Galleria mellonella, larvas de 7 dias de idade ou mais jovens, que foram entregues pelo fabricante (Vanderhorst, E.U.A.), foram preparados 20 indivíduos que pesam cerca de 200 a 300 mg por grupo experimental de fármacos. Uma suspensão de 4 μl de C. neoformans preparada foi injetada em uma proliferação de larvas, de modo que 4.000 células patogênicas foram infectadas por larva, na qual um injetor automático (PB600-1) fabricado pela Hamilton Company e 100 μl de seringas e agulhas foram utilizados. 3 horas após a infecção do patógeno, injectou- se cada diluente do fármaco (Composto 18 da presente invenção) do mesmo modo, e depois o fármaco foi adicionalmente injectado durante dois dias, uma vez de 24 em 24 horas. Um grupo no qual o PBS sozinho foi injetado cada vez após a infecção com C. neoformans foi testado como um controle positivo, e um grupo no qual tanto a infecção quanto a injeção do fármaco foram substituídas por PBS foi testado como um controle negativo. Após a infecção e a injeção do fármaco, as larvas foram observadas diariamente em uma incubadora a 37 °C em um ambiente onde umidade suficiente poderia ser mantida, e uma taxa de sobrevivência foi registrada. As larvas foram determinadas como mortas em um caso em que as larvas ficaram escuras e não fizeram nenhum movimento. Um gráfico representando as taxas de sobrevivência foi preparado usando o programa GraphPad Prism6. Para significância com os controles, um nível de significância foi determinado usando o método Long-rank (Mantel-Cox).
[00124] Como ilustrado na FIG. 6, para o grupo larva alimentado com PBS sozinho após a infecção fúngica, a taxa de sobrevivência diminuiu para 60% no dia 3 da infecção, e todos morreram no dia 7 da infecção, enquanto que para o grupo larva alimentado com o fármaco de acordo com a presente invenção, todos sobreviveram no dia 3 da infecção e a taxa de sobrevivência de 50% foi exibida no dia 7 da infecção. Por conseguinte, identificou-se que o composto da presente invenção exibe um efeito antifúngico mesmo em um modelo animal e tem uma toxicidade muito baixa.
[00125] O novo composto da presente invenção é um composto com um excelente efeito antifúngico e pode ser utilizado de forma útil para o desenvolvimento de agentes antifúngicos. Além disso, o composto tem ampla atividade fungicida e pode ser utilizado para a prevenção e tratamento de fungos infecciosos humanos, bem como para o desenvolvimento de preparações antifúngicas ou fungicidas para prevenir e destruir de doenças fúngicas infecciosas em animais e fungos fitopatogênicos. Além disso, o composto pode também ser utilizado para o desenvolvimento de preparações para administração em combinação, uma vez que o composto exibe um efeito sinérgico em um caso de ser utilizado em conjunto com um agente antifúngico existente.

Claims (16)

1. Derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina caracterizado por ser representado pela seguinte Fórmula 1, e/ou um sal do mesmo: Fórmula 1 em que na Fórmula 1, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes entre si, e são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquil C1-7, hidroxila, halogênio, alquil C1-7 halogenado, alcóxi C1-7, e alcóxi C1-7 halogenado, e Y é selecionado a partir das seguintes Fórmulas 2 ou 3, Fórmula 2 Fórmula 3 onde R1 e R3 são iguais ou diferentes entre si, e são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil C1-7, e R2 é alquil C1-7, com a condição de que, se R1 e R3 na Fórmula 2 são hidrogênio e R2 é alquil C1-7, então R5 ou R7 na Fórmula 1 não é fluoro; com a condição de que, se qualquer um de R1 ou R3 na Fórmula 2 é hidrogênio e R2 é alquil C1-7, então qualquer um de R4 a R8 na Fórmula 1 não é hidrogênio; e com a condição de que, se R1 na Fórmula 3 é hidrogênio, então qualquer um de R4 a R8 na Fórmula 1 não é hidrogênio e R5 ou R7 não é fluoro nem metil.
2. Derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina e/ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o alquil C1-7 é linear, ramificado, ou alquil cíclico C1-7.
3. Derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina e/ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula 1 é qualquer um selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes compostos, ou uma mistura racêmica de Forma-R e Forma-S dos mesmos: cloreto de (R)/(S)-1-((4-((2-(fluorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxobutano-2-amônio (Composto 17); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((3-(fluorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxobutano-2-amônio (Composto 18); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((4-(fluorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxobutano-2-amônio (Composto 19); cloreto de (R)/(S)-1-oxo-1-((4-((2-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)amino)butano-2-amônio (Composto 20); cloreto de (R)/(S)-1-oxo-1-((4-((3-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)amino)butano-2-amônio (Composto 21); cloreto de (R)/(S)-1-oxo-1-((4-((4-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)amino)butano-2-amônio (Composto 22); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((3-(clorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxobutano-2-amônio (Composto 23); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((4-(clorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxobutano-2-amônio (Composto 24); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((3-fluorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxopentano-2-amônio (Composto 25); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((4-(trifluorobenzil)oxi) benzil)amino)-1-oxopentano-2-amônio (Composto 26); (R)/(S)-2-(metilamino)-N-(4-((4-trifluorometil)benzil) oxi)benzil)butanamida (Composto 27); (R)/(S)-N-(4-((3-clorobenzil)oxi)benzil)-2- (metilamino)butanamida (Composto 28); (R)/(S)-N-(4-((4-clorobenzil)oxi)benzil)-2- (metilamino)butanamida (Composto 29); (R)/(S)-2-(metilamino)-N-(4-((4-trifluorometil)benzil) oxi)benzil)pentanamida (Composto 30); (R)/(S)-2-(metilamino)-N-(4-((4-trifluorometil)benzil) oxi)benzil)pentanamida (Composto 31); (R)/(S)-terc-butil-2-((4-((3-fluorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 34); (R)/(S)-terc-butil-2-((4-((4-fluorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 35); (R)/(S)-terc-butil-2-((4-((4-(trifluorometil)benzil) oxi)benzil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 36); (R)/(S)-terc-butil-2-((4-((4-clorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 37); hidrocloreto de (R)/(S)-N-(4-((3-fluorobenzil)oxi) benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto 38) hidrocloreto de (R)/(S)-N-(4-((4-fluorobenzil)oxi) benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto 39); hidrocloreto de (R)/(S)-N-(4-((4-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto 40); hidrocloreto de (R)/(S)-N-(4-((4-clorobenzil)oxi) benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto 41); (R)/(S)-1-metil-N-(4-((3-fluorobenzil)oxi)benzil) pirrolidina-2-carboxamida (Composto 42); (R)/(S)-1-metil-N-(4-((4-(trifluorometil)benzil)oxi) benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto 43); (R)/(S)-1-metil-N-(4-((4-clorobenzil)oxi)benzil) pirrolidina-2-carboxamida (Composto 44); (R)/(S)-terc-butil-3-((4((3-fluorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 46); (R)/(S)-terc-butil-3-((4((4-(trifluorometil)benzil) oxi)benzil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 47); (R)/(S)-terc-butil-3-((4((4-clorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 48); cloreto de (R)/(S)-2-((4-((3-fluorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolid-1-ina (Composto 49); cloreto de (R)/(S)-2-((4-((4-(trifluorometil)benzil) oxi)benzil)carbamoil)pirrolid-1-ina (Composto 50); cloreto de (R)/(S)-2-((4-((4-clorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolid-1-ina (Composto 51); (R)/(S)-1-metil-N-(4-((3-fluorobenzil)oxi)benzil) pirrolidina-3-carboxamida (Composto 52); (R)/(S)-1-metil-N-(4-((4-(trifluorometil)benzil)oxi) benzil)pirrolidina-3-carboxamida (Composto 53); (R)/(S)-l-metil-N-(4-((4-clorobenzil)oxi)benzil) pirrolidina-3-carboxamida (Composto 54); (R)/(S)-terc-butil(1-((4-((3,4-clorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxobuta-2-nil)carbamato (Composto 55); (R)/(S)-terc-butil(1-oxo-1-((4-((4-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)amino)penta-2-nil)carbamato (Composto 56); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((3,4-diclorobenzil)oxi) benzil)amino)-1-oxobutano-2-amônio (Composto 57); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((3,4-diclorobenzil)oxi) benzil)amino)-1-oxopentano-2-amônio (Composto 58); (R)/(S)-2-(dimetilamino)-N-(4-((4-trifluorometil) benzil)oxi)benzil)butanamida (Composto 59); (R)/(S)-N-(4-((3,4-diclorobenzil)oxi)benzil)-2- (dimetilamino)butanamida (Composto 60); (R)/(S)-N-(4-((3,4-diclorobenzil)oxi)benzil)-2- (dimetilamino)butanamida (Composto 61); (R)/(S)-2-(etilamino)-N-(4-((4-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)butanamida (Composto 62); (R)/(S)-N-(4-((3,4-diclorobenzil)oxi)benzil-2- (etilamino)butanamida (Composto 63); (R)/(S)-2-(etilamino)-N-(4-((4-(trifluorometil)benzil) oxi)benzil)pentanamida (Composto 64); (R)/(S)-N-(4-((3,4-diclorobenzil)oxi)benzil-2- (etilamino)pentanamida (Composto 65); (R)/(S)-2-(dietilamino)-N-(4-((4-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)butanamida (Composto 66); (R)/(S)-N-(4-((3,4-diclorobenzil)oxi)benzil-2- (dietilamino)butanamida (Composto 67); (R)/(S)-2-(dietilamino)-N-(4-((4-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)pentanamida (Composto 68); e (R)/(S)-N-(4-((3,4-diclorobenzil)oxi)benzil-2- (dietilamino)pentanamida (Composto 69).
4. Composição farmacêutica para prevenir ou tratar micose caracterizada pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo: um derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina representado pela seguinte Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula 1 em que na Fórmula 1, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes entre si, e são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquil C1-7, hidroxila, halogênio, alquil C1-7 halogenado, alcóxi C1-7, e alcóxi C1-7 halogenado, e Y é selecionado a partir das seguintes Fórmulas 2 ou 3, Fórmula 2 Fórmula 3 onde R1 e R3 são iguais ou diferentes entre si, e são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil C1-7, e R2 é alquil C1-7, com a condição de que, se R1 e R3 na Fórmula 2 são hidrogênio e R2 é -CH3, então R5 ou R7 na Fórmula 1 não é fluoro; e com a condição de que, se R1 na Fórmula 3 é hidrogênio, então qualquer um de R4 a R8 na Fórmula 1 não é hidrogênio e R5 ou R7 não é fluoro.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que que tem atividade antimicrobiana contra fungos selecionados a partir de Candida spp., Sporotrichum spp., Malassezia spp., Cryptococcus spp., Aspergillus spp., Pneumocystis jirovecii spp. e Mucor spp.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a micose é selecionada a partir de encefalomeningite, encefalite causada por encefalomeningite, candidíase cutânea, candidíase mucocutânea, candidíase visceral, candidíase urinária, endocardite por candida, candidíase orofaríngea, endoftalmite por candida, septicemia por candida, tricofitose, tinea versicolor, esporotricose, abscesso fúngico, granuloma fúngico, granuloma piogênico, maduromicose, pneumonia por Pneumocystis jirovecii, criptococose sistêmica, criptococose da mucosa da pele, aspergilose, cárie, hemoptise, alergia, tuberculose pulmonar antiga (old pulmonary tuberculosis), fibrose pulmonar, cisto pulmonar, febre crônica, tosse, expectoração, expectoração sanguinolenta, tinea cruris, candidíase, demência induzida por infecção fúngica e zigomicose.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o composto representado pela Fórmula 1 é qualquer um selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes compostos, ou uma mistura racêmica de forma-R e forma-S dos mesmos: cloreto de (R)/(S)-1-((4-((2-(fluorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxobutano-2-amônio (Composto 17); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((3-(fluorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxobutano-2-amônio (Composto 18); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((4-(fluorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxobutano-2-amônio (Composto 19); cloreto de (R)/(S)-1-oxo-1-((4-((2-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)amino)butano-2-amônio (Composto 20); cloreto de (R)/(S)-1-oxo-1-((4-((3-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)amino)butano-2-amônio (Composto 21); cloreto de (R)/(S)-1-oxo-1-((4-((4-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)amino)butano-2-amônio (Composto 22); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((3-(clorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxobutano-2-amônio (Composto 23); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((4-(clorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxobutano-2-amônio (Composto 24); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((3-fluorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxopentano-2-amônio (Composto 25); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((4-(trifluorobenzil)oxi) benzil)amino)-1-oxopentano-2-amônio (Composto 26); (R)/(S)-2-(metilamino)-N-(4-((4-trifluorometil)benzil) oxi)benzil)butanamida (Composto 27); (R)/(S)-N-(4-((3-clorobenzil)oxi)benzil)-2- (metilamino)butanamida (Composto 28); (R)/(S)-N-(4-((4-clorobenzil)oxi)benzil)-2- (metilamino)butanamida (Composto 29); (R)/(S)-2-(metilamino)-N-(4-((4-trifluorometil)benzil) oxi)benzil)pentanamida (Composto 30); (R)/(S)-2-(metilamino)-N-(4-((4-trifluorometil)benzil) oxi)benzil)pentanamida (Composto 31); (R)/(S)-terc-butil-2-((4-((3-fluorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 34); (R)/(S)-terc-butil-2-((4-((4-fluorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 35); (R)/(S)-terc-butil-2-((4-((4-(trifluorometil)benzil) oxi)benzil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 36); (R)/(S)-terc-butil-2-((4-((4-clorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 37); hidrocloreto de (R)/(S)-N-(4-((3-fluorobenzil)oxi) benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto 38) hidrocloreto de (R)/(S)-N-(4-((4-fluorobenzil)oxi) benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto 39); hidrocloreto de (R)/(S)-N-(4-((4-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto 40); hidrocloreto de (R)/(S)-N-(4-((4-clorobenzil)oxi) benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto 41); (R)/(S)-1-metil-N-(4-((3-fluorobenzil)oxi)benzil) pirrolidina-2-carboxamida (Composto 42); (R)/(S)-1-metil-N-(4-((4-(trifluorometil)benzil)oxi) benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto 43); (R)/(S)-1-metil-N-(4-((4-clorobenzil)oxi)benzil) pirrolidina-2-carboxamida (Composto 44); (R)/(S)-terc-butil-3-((4((3-fluorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 46); (R)/(S)-terc-butil-3-((4((4-(trifluorometil)benzil) oxi)benzil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 47); (R)/(S)-terc-butil-3-((4((4-clorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (Composto 48); cloreto de (R)/(S)-2-((4-((3-fluorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolid-1-ina (Composto 49); cloreto de (R)/(S)-2-((4-((4-(trifluorometil)benzil) oxi)benzil)carbamoil)pirrolid-1-ina (Composto 50); cloreto de (R)/(S)-2-((4-((4-clorobenzil)oxi)benzil) carbamoil)pirrolid-1-ina (Composto 51); (R)/(S)-1-metil-N-(4-((3-fluorobenzil)oxi)benzil) pirrolidina-3-carboxamida (Composto 52); (R)/(S)-1-metil-N-(4-((4-(trifluorometil)benzil)oxi) benzil)pirrolidina-3-carboxamida (Composto 53); (R)/(S)-l-metil-N-(4-((4-clorobenzil)oxi)benzil) pirrolidina-3-carboxamida (Composto 54); (R)/(S)-terc-butil(1-((4-((3,4-clorobenzil)oxi)benzil) amino)-1-oxobuta-2-nil)carbamato (Composto 55); (R)/(S)-terc-butil(1-oxo-1-((4-((4-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)amino)penta-2-nil)carbamato (Composto 56); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((3,4-diclorobenzil)oxi) benzil)amino)-1-oxobutano-2-amônio (Composto 57); cloreto de (R)/(S)-1-((4-((3,4-diclorobenzil)oxi) benzil)amino)-1-oxopentano-2-amônio (Composto 58); (R)/(S)-2-(dimetilamino)-N-(4-((4-trifluorometil) benzil)oxi)benzil)butanamida (Composto 59); (R)/(S)-N-(4-((3,4-diclorobenzil)oxi)benzil)-2- (dimetilamino)butanamida (Composto 60); (R)/(S)-N-(4-((3,4-diclorobenzil)oxi)benzil)-2- (dimetilamino)butanamida (Composto 61); (R)/(S)-2-(etilamino)-N-(4-((4-(trifluorometil)benzil) oxi)benzil)butanamida (Composto 62); (R)/(S)-N-(4-((3,4-diclorobenzil)oxi)benzil-2- (etilamino)butanamida (Composto 63); (R)/(S)-2-(etilamino)-N-(4-((4-(trifluorometil)benzil) oxi)benzil)pentanamida (Composto 64); (R)/(S)-N-(4-((3,4-diclorobenzil)oxi)benzil-2- (etilamino)pentanamida (Composto 65); (R)/(S)-2-(dietilamino)-N-(4-((4-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)butanamida (Composto 66); (R)/(S)-N-(4-((3,4-diclorobenzil)oxi)benzil-2- (dietilamino)butanamida (Composto 67); (R)/(S)-2-(dietilamino)-N-(4-((4-(trifluorometil) benzil)oxi)benzil)pentanamida (Composto 68); e (R)/(S)-N-(4-((3,4-diclorobenzil)oxi)benzil-2- (dietilamino)pentanamida (Composto 69).
8. Método para preparar um derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina representado pela seguinte Fórmula 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: i) proteger um grupo amina de um aminoácido selecionado a partir das seguintes Fórmulas 5 ou 6, com um grupo protetor; ii) reagir o aminoácido tendo um grupo amina protegido com um derivativo de benzilamina, para preparar um derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina no qual o grupo amina do aminoácido é protegido com o grupo protetor; e iii) remover o grupo protetor de amina, Fórmula 1 Fórmula 5 Fórmula 6 em que na Fórmula 1, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes entre si, e são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquil C1-7, hidroxila, halogênio, alquil C1-7 halogenado, alcóxi C1-7, e alcóxi C1-7 halogenado, e Y é selecionado a partir das seguintes Fórmulas 2 ou 3, Fórmula 2 Fórmula 3 em que nas Fórmulas 2, 3, 5 e 6, R1 e R3 são iguais ou diferentes entre si, e são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil C1-7, e R2 é alquil C1-7, com a condição de que, se R1 e R3 na Fórmula 2 são hidrogênio e R2 é -CH3, então R5 ou R7 na Fórmula 1 não é fluoro; e com a condição de que, se R1 na Fórmula 3 é hidrogênio, então qualquer um de R4 a R8 na Fórmula 1 não é hidrogênio e R5 ou R7 não é fluoro.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a etapa ii) aminoácido tendo um grupo amina protegido com um derivativo de benziloxi-benzilamina.
10. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a etapa ii) inclui reagir o aminoácido tendo um grupo amina protegido com 4- hidroxibenzilamina para preparar um derivativo de aminoácido 4-hidroxibenzilamina, no qual o grupo amina do aminoácido é protegido com um grupo protetor, e então reagir o resultante com um derivativo de brometo de benzila.
11. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a etapa iii) inclui adicionalmente uma etapa de realizar alquilação após remover o grupo protetor de amina.
12. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela Fórmula 1 tem atividade antimicrobiana contra fungos selecionados a partir de Candida spp., Sporotrichum spp., Malassezia spp., Cryptococcus spp., Aspergillus spp., Pneumocystis jirovecii spp., e Mucor spp.
13. Composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma infecção fúngica patogênica animal caracterizada pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo: um derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina representado pela seguinte Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula 1 em que na Fórmula 1, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes entre si, e são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquil C1-7, hidroxila, halogênio, alquil C1-7 halogenado, alcóxi C1-7, e alcóxi C1-7 halogenado, e Y é selecionado a partir das seguintes Fórmulas 2 ou 3, Fórmula 2 Fórmula 3 onde R1 e R3 são iguais ou diferentes entre si, e são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil C1-7, e R2 é alquil C1-7, com a condição de que, se R1 e R3 na Fórmula 2 são hidrogênio e R2 é -CH3, então R5 ou R7 na Fórmula 1 não é fluoro; e com a condição de que, se R1 na Fórmula 3 é hidrogênio, então qualquer um de R4 a R8 na Fórmula 1 não é hidrogênio e R5 ou R7 não é fluoro.
14. Composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma infecção fúngica fitopatogênica caracterizada pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo: um derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina representado pela seguinte Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula 1 em que na Fórmula 1, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes entre si, e são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquil C1-7, hidroxila, halogênio, alquil C1-7 halogenado, alcóxi C1-7, e alcóxi C1-7 halogenado, e Y é selecionado a partir das seguintes Fórmulas 2 ou 3, Fórmula 2 Fórmula 3 onde R1 e R3 são iguais ou diferentes entre si, e são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil C1-7, e R2 é alquil C1-7, com a condição de que, se R1 e R3 na Fórmula 2 são hidrogênio e R2 é -CH3, então R5 ou R7 na Fórmula 1 não é fluoro; e com a condição de que, se R1 na Fórmula 3 é hidrogênio, então qualquer um de R4 a R8 na Fórmula 1 não é hidrogênio e R5 ou R7 não é fluoro.
15. Composição cosmética ou composição de limpeza corporal humana caracterizada pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo: um derivativo de aminoácido benziloxi-benzilamina representado pela seguinte Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula 1 em que na Fórmula 1, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes entre si, e são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquil C1-7, hidroxila, halogênio, alquil C1-7 halogenado, alcóxi C1-7, e alcóxi C1-7 halogenado, e Y é selecionado a partir das seguintes Fórmulas 2 ou 3, Fórmula 2 Fórmula 3 onde R1 e R3 são iguais ou diferentes entre si, e são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil C1-7, e R2 é alquil C1-7, com a condição de que, se R1 e R3 na Fórmula 2 são hidrogênio e R2 é -CH3, então R5 ou R7 na Fórmula 1 não é fluoro; e com a condição de que, se R1 na Fórmula 3 é hidrogênio, então qualquer um de R4 a R8 na Fórmula 1 não é hidrogênio e R5 ou R7 não é fluoro.
16. Uso de um derivativo de aminoácido benziloxi- benzilamina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 4 a 7, 13 ou 14, caracterizado pelo fato de ser para produzir um medicamento para tratar uma infecção fúngica.
BR112019008577-7A 2016-10-28 2017-10-30 Compostos derivativos funcionais de aminoácidos prolina e alanina e composição farmacêutica compreendendo os mesmos BR112019008577B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2016-0142266 2016-10-28
KR1020160142266A KR20180046730A (ko) 2016-10-28 2016-10-28 알라닌 및 프롤린 아미노산의 기능적 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
PCT/KR2017/012108 WO2018080269A1 (ko) 2016-10-28 2017-10-30 알라닌 및 프롤린 아미노산의 기능적 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112019008577A2 BR112019008577A2 (pt) 2019-09-17
BR112019008577B1 true BR112019008577B1 (pt) 2023-11-28

Family

ID=62025284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112019008577-7A BR112019008577B1 (pt) 2016-10-28 2017-10-30 Compostos derivativos funcionais de aminoácidos prolina e alanina e composição farmacêutica compreendendo os mesmos

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20200199065A1 (pt)
EP (1) EP3533782A4 (pt)
JP (1) JP7061317B2 (pt)
KR (3) KR20180046730A (pt)
CN (2) CN110325509B (pt)
AU (1) AU2017351906B2 (pt)
BR (1) BR112019008577B1 (pt)
CA (1) CA3041985C (pt)
WO (1) WO2018080269A1 (pt)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022255801A1 (ko) 2021-06-01 2022-12-08 (주)앰틱스바이오 Tslp/tslpr 신호전달을 조절하는 벤질옥시벤질아미닐 아미노산 유도체

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ334409A (en) * 1996-08-09 2000-06-23 Buckman Labor Inc pharmaceutical composition containing a combination of an anti-fungal compound and an N-alkyl heterocyclic compound, (such as n-dodecyl-morpholine), useful in treating fungal infection where the N-alkyl heterocyclic compound potentiates the antifungal compound
GB0009055D0 (en) 2000-04-13 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
WO2005033079A1 (ja) * 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
UA107865C2 (ru) 2010-10-21 2015-02-25 Байєр Інтелекчуал Проперті Гмбх Гетероциклические карбоксамиды
WO2014098098A1 (ja) * 2012-12-18 2014-06-26 味の素株式会社 複素環アミド誘導体及びそれを含有する医薬
WO2015060378A1 (ja) * 2013-10-25 2015-04-30 日本曹達株式会社 アミノピリジン誘導体および農園芸用殺菌剤

Also Published As

Publication number Publication date
CN110325509B (zh) 2024-02-02
AU2017351906A1 (en) 2019-06-13
CN116836083A (zh) 2023-10-03
CA3041985A1 (en) 2018-05-03
BR112019008577A2 (pt) 2019-09-17
WO2018080269A1 (ko) 2018-05-03
CA3041985C (en) 2024-01-16
JP7061317B2 (ja) 2022-04-28
KR20200066610A (ko) 2020-06-10
KR20180046730A (ko) 2018-05-09
CN110325509A (zh) 2019-10-11
EP3533782A1 (en) 2019-09-04
KR102099980B1 (ko) 2020-04-13
EP3533782A4 (en) 2020-06-10
KR20190016946A (ko) 2019-02-19
US20200199065A1 (en) 2020-06-25
JP2019535814A (ja) 2019-12-12
AU2017351906B2 (en) 2022-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1169338B1 (de) Niedermolekulare inhibitoren von komplementproteasen
Aneja et al. Effect of novel triazole–amino acid hybrids on growth and virulence of Candida species: in vitro and in vivo studies
EP3297992B1 (en) Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
EP3992177A1 (en) Derivative compound introducing biphenyl group into novel aminoalkanoic acid and antifungal pharmaceutical composition comprising same
US6677376B1 (en) Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US20030216453A1 (en) Thiazolidine derivatives and its use as antifungal agent
BR112019008577B1 (pt) Compostos derivativos funcionais de aminoácidos prolina e alanina e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
JP4927566B2 (ja) Ｐａｒ−２アゴニスト
EP1483285B1 (de) HEMMSTOFFE DES GERINNUNGSFAKTORS Xa, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG
JP2019504093A (ja) Ｎｒｆ２活性化化合物およびその使用
DE60013147T2 (de) Caspase-hemmer
EP1036090B1 (fr) Derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme anti-fongiques
WO2023128033A1 (ko) 감염성 진균의 바이오필름 생성을 억제하는 신규한 항진균용 조성물
EP2185525B1 (fr) Dérivés de pyrazole 3,5-carboxylates, leur préparation et leur application en thérapeutique
DE3880348T2 (de) N-substituierte alpha-mercaptomethylbenzenpropanamid-derivate, ihre herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und diese enthaltende zusammensetzungen.
WO2023144737A1 (en) Compositions for preventing or treating heart failure (hf)

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 30/10/2017, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS