BR112018008795B1

BR112018008795B1 - Método e dispositivo de fabricação de uma suspensão de micropartículas distribuídas de modo homogêneo em um veículo líquido aquoso

Info

Publication number: BR112018008795B1
Application number: BR112018008795-5A
Authority: BR
Inventors: Laurent Jakob; Frédéric Rivas
Original assignee: Bracco Suisse S.A.
Priority date: 2015-12-29
Filing date: 2016-12-21
Publication date: 2022-12-06
Also published as: AU2016383487A1; RU2018127320A3; ZA201802837B; KR20180099667A; KR102621452B1; CA3002503A1; NZ741899A; WO2017114706A1; CN108472431A; JP2021130008A; CN108472431B; BR112018008795A2; JP2019500086A; AU2016383487B2; JP7161576B2; US11235296B2; CA3002503C; US20180361331A1; RU2018127320A; RU2735993C2

Abstract

MÉTODO E DISPOSITIVO DE FABRICAÇÃO DE UMA SUSPENSÃO DE MICROPARTÍCULAS DISTRIBUÍDAS DE MODO HOMOGÊNEO EM UM VEÍCULO LÍQUIDO AQUOSO Trata-se de um método de mistura de uma composição líquida, em que a dita composição líquida compreende micropartículas dispersas em um veículo líquido aquoso e em que a dita composição líquida está contida em um receptáculo que tem um eixo geométrico longitudinal, o método compreende: uma primeira etapa de pré-mistura em que o receptáculo é oscilado ao redor do dito eixo geométrico longitudinal no sentido horário e anti-horário a partir de um primeiro ponto de referência através de um primeiro ângulo de rotação por um primeiro período de tempo e em uma primeira velocidade angular; uma segunda etapa de pré-mistura em que o receptáculo é oscilado ao redor do dito eixo geométrico longitudinal no sentido horário e anti-horário a partir de um segundo ponto de referência através de um segundo ângulo de rotação por um segundo período de tempo e em uma segunda velocidade angular; e em que o dito primeiro ângulo de rotação é menor que o dito segundo ângulo de rotação, e o dito primeiro período de tempo é mais curto do que o (...).

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se, em geral, à administração por meio de injeção ou infusão de uma composição líquida. A compo-sição líquida pode ser, por exemplo, um medicamento líquido. Alternativamente, a composição líquida pode ser, por exemplo, um agente de contraste ativo em termos de diagnóstico. Mais em particular, a presente invenção se refere a um método e dispositivo para disponibilizar, em um curto período de tempo, uma suspensão de micropartículas distribuídas de modo homogêneo em um veículo líquido, de preferência, um veículo líquido aquoso. Em uma modalidade, a suspensão de micropartículas distribuída de modo homogêneo pode ser injetada ou infundida em um corpo de paciente, tipicamente um vaso sanguíneo do paciente que chega a uma porção do corpo a ser tratada, ou um órgão do corpo do paciente a ser tratado.

ESTADO DA TÉCNICA

[0002] O documento EP 1 035 882 B1 revela um método de admi-nistração a pacientes por meio de injeção ou infusão de uma suspensão de micropartículas distribuída de modo homogêneo em um veículo líquido aquoso por meio de um sistema de injetor que compreende uma seringa que contém a dita suspensão e um pistão acionado por energia para injetar a dita suspensão em um paciente. De acordo com o método, a suspensão na seringa é submetida a um movimento de rotação ou balanço mantendo, desse modo, a dita suspensão homogênea impedindo-se a segregação das micropartículas por meio de gravidade ou flutuação, sendo que isso é sem danificar as ditas partículas ou perturbar sua distribuição.

[0003] O documento EP 1 561 483 A1 revela uma bomba de infusão para seringas que compreende uma estrutura de suporte, um su-porte para uma seringa, que pode ser associada de modo rígido à seringa e pode ser associada à estrutura de suporte para que possam girar alternativamente ao redor de um eixo geométrico que é substancialmente perpendicular ao eixo geométrico longitudinal da seringa, e uma primeira atuação para atuar a rotação alternante e uma segunda atuação para atuar o deslizamento do êmbolo da seringa, que coopera funcionalmente com a primeira atuação.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0004] Embora o aparelho e método do documento EP 1 035 882 tenham bom desempenho, a Depositante investigou e aprimorou ainda mais a fase de mistura que é realizada antes de começar a fase de infusão em um paciente.

[0005] De acordo com os ensinamentos da dita patente e o uso prático da mesma, a infusão ou injeção em um paciente ocorre após uma fase de mistura inicial que dura pelo menos cerca de 90 segun-dos. Essa fase de mistura inicial da composição líquida permite que as micropartículas presentes na composição líquida sejam adequadas e uniformemente ressuspensas. Quando essa condição for vantajosamente obtida, a fase de injeção/infusão pode ser iniciada enquanto a fase de mistura inicial ainda é realizada, isto é, a fase de mistura inicial não é interrompida durante toda a fase de injeção/infusão e é realizada nas mesmas condições operacionais que não são variadas durante todas as fases de mistura e injeção/infusão.

[0006] Embora a duração do tempo da fase de mistura inicial seja julgada pelos operadores técnicas como substancialmente aceitável para obter uma suspensão suficientemente homogênea antes da fase de infusão/injeção ser iniciada, consiste em um objetivo da presente invenção reduzir vantajosamente esse tempo de mistura inicial sem afetar a homogeneidade da suspensão. Um objetivo adicional da presente invenção não é apenas reduzir vantajosamente o empo de mistura inicial antes da fase de injeção/infusão ser iniciada, mas também aprimora a homogeneidade da suspensão de micropartículas.

[0007] De acordo com a presente invenção, uma fase de pré- mistura é planejada, a qual compreende duas etapas de pré-mistura, isto é, uma primeira etapa de pré-mistura e uma segunda etapa de pré-mistura, durante a qual o receptáculo (isto é, uma seringa) contendo a suspensão de micropartículas é oscilado ao redor do eixo geométrico longitudinal do receptáculo de acordo com parâmetros giratórios específicos.

[0008] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um método de mistura de uma composição líquida, em que a dita composição líquida compreende micropartículas dispersas em um veículo líquido aquoso e em que a dita composição líquida está contida em um receptáculo que tem um eixo geométrico longitudinal, sendo que o método compreende:

[0009] uma primeira etapa de pré-mistura em que o receptáculo é oscilado ao redor do dito eixo geométrico longitudinal no sentido horário e anti-horário a partir de um primeiro ponto de referência, através de um primeiro ângulo de rotação por um primeiro período de tempo e em uma primeira velocidade angular;

[0010] uma segunda etapa de pré-mistura em que o receptáculo é oscilado ao redor do dito eixo geométrico longitudinal no sentido horário e anti-horário a partir de um segundo ponto de referência, através de um segundo ângulo de rotação por um segundo período de tempo e em uma segunda velocidade angular; e

[0011] em que o dito primeiro ângulo de rotação é menor que o dito segundo ângulo de rotação, e o dito primeiro período de tempo é mais curto do que o dito segundo período de tempo.

[0012] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o segundo ponto de referência coincide com o primeiro ponto de refe-rência.

[0013] De acordo com uma modalidade alternativa da presente in-venção, o segundo ponto de referência é diferente do primeiro ponto de referência.

[0014] De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção fornece um dispositivo de bomba de infusão para misturar uma com-posição líquida, em que a dita composição líquida compreende micro- partículas dispersas em um veículo líquido aquoso e em que a dita composição líquida está contida em um receptáculo que tem um barril, um êmbolo e um eixo geométrico longitudinal, em que o barril é sustentado de uma maneira giratória por uma disposição de apoio, em que o êmbolo é deslizável dentro do barril e em que o movimento deslizante do êmbolo dentro do barril é controlado por uma unidade de acionamento de energia, ainda, em que o dispositivo compreende uma disposição de motor para oscilar o barril,

[0015] em que a dita disposição de motor é configurada para, em uma primeira etapa de pré-mistura, oscilar o receptáculo ao redor do dito eixo geométrico longitudinal no sentido horário e anti-horário a partir de um primeiro ponto de referência através de um primeiro ângulo de rotação por um primeiro período de tempo e em uma primeira velocidade angular; e

[0016] em que a dita disposição de motor é configurada para, em uma segunda etapa de pré-mistura, oscilar o receptáculo ao redor do dito eixo geométrico longitudinal no sentido horário e anti-horário a partir de um segundo ponto de referência através de um segundo ângulo de rotação por um segundo período de tempo e em uma segunda velocidade angular; e

[0017] em que o dito primeiro ângulo de rotação é menor que o dito segundo ângulo de rotação, e o dito primeiro período de tempo é mais curto do que o dito segundo período de tempo.

[0018] De acordo com modalidades preferenciais, o método e o dispositivo de bomba podem ter um ou mais dos recursos seguintes:

[0019] • o segundo ângulo de rotação é pelo menos três vezes o dito primeiro ângulo de rotação;

[0020] • o primeiro ângulo de rotação (δ nas Figuras 2.2 e 3.2) é entre 20 ° e 60 °;

[0021] • o segundo ângulo de rotação (Y nas Figuras 2.3 e 3.3) é entre 90° e 160°;

[0022] • o primeiro período de tempo é 1 a 3 segundos e o dito se gundo período de tempo é 10 a 15 segundos;

[0023] • a primeira velocidade angular é igual a dita segunda velo cidade angular;

[0024] • a primeira velocidade angular e a segunda velocidade an gular são compreendidas entre 800 °/s e 2.200 °/s;

[0025] • fornece-se uma etapa de injeção/infusão e mistura combi nada em que a dita composição líquida é injetada enquanto uma fase de mistura é realizada, em que o receptáculo é oscilado ao redor do dito eixo geométrico longitudinal através de um terceiro ângulo de rotação a partir de um terceiro ponto de referência e em uma terceira velocidade angular, sendo que a etapa de injeção/infusão e mistura combinada é realizada após a dita segunda etapa de pré-mistura. De acordo com uma modalidade da invenção, o terceiro ponto de referência é diferente do primeiro ponto de referência e do segundo ponto de referência; alternativamente, o terceiro ponto de referência coincide com o primeiro ponto de referência e/ou o segundo ponto de referência. De preferência, a fase de mistura é continuamente realizada por toda a duração da fase de injeção/infusão;

[0026] • a etapa de injeção/infusão e mistura combinada é realiza- da imediatamente após a dita segunda etapa de pré-mistura;

[0027] • a etapa de injeção/infusão e mistura combinada é realiza da para que a fase de injeção/infusão seja iniciada simultaneamente com a fase de mistura; alternativamente, a fase de injeção/infusão da etapa de injeção/infusão e mistura combinada é atrasada em relação à fase de mistura. É importante que a função de mistura geral (primeira e segunda etapas de pré-mistura, e fase de mistura da etapa de inje- ção/infusão e mistura combinada) seja ininterrupta e sem parar;

[0028] • a primeira etapa de pré-mistura compreende uma etapa de inverter o receptáculo ao girar o último ao redor do eixo geométrico longitudinal de cerca de 180 °;

[0029] • as etapas de inverter a rotação do receptáculo compreen dem uma etapa de pausa antes de cada inversão da direção de rotação do receptáculo;

[0030] • a etapa de pausa compreende parar a rotação do receptá culo por um período de tempo de cerca de 0,1 s; e

[0031] • o receptáculo compreende uma seringa e a composição líquida compreende um agente de contraste de ultrassom.

[0032] Vantajosamente, a fase de pré-mistura da presente invenção é mais curta em tempo em relação à fase de mistura inicial da téc-nica anterior que ocorre antes da fase de injeção/infusão ser iniciada, por exemplo, a fase de mistura inicial que é realizada de acordo com os ensinamentos do documento EP 1 035 882 mencionados acima.

[0033] De acordo com a presente invenção, os termos micropartí- culas, microbolhas, microbalões ou microesferas são intercambiáveis.

[0034] As partículas da composição líquida usadas na presente invenção podem ser de vários tipos e envolvem, por exemplo, microes- feras que contêm ar aprisionado ou outros gases usados na ecografia. Essas microesferas podem estar ligadas por meio de uma interface de líquido e gás (microbolhas), ou podem ter um envelope de membrana tangível, por exemplo, produzido a partir de polilactídeos sintéticos ou polímero natural como proteína desnaturada como albumina (microba- lões). O líquido veículo para as suspensões em microbolhas compreendem tensoativos, de preferência fosfolipídeos saturados na forma laminar ou lamelar como derivados de diacilfosfatidila em que o grupo acila é um resíduo de C16 ou de ácido graxo superior.

[0035] Os gases usados nas microbolhas ou microbalões são gases puros ou misturas de gases incluindo pelo menos um gás haloge- nado fisiologicamente aceitável. Esse gás halogenado é, de preferência, selecionado dentre CF4, C2F6, C3F8, C4F8 C4F10, C5F12, C6F14 ou SF6. As misturas de gases também podem conter gases como ar, oxigênio, nitrogênio, hélio, xenônio ou dióxido de carbono. De fato, em vários casos, as microbolhas ou os microbalões conterão misturas de nitrogênio ou ar com pelo menos um gás perfluorado em porções que podem variar entre 1 e 99%.

[0036] Nos microbalões, a membrana é produzida a partir de um material biodegradável como polímeros biodegradáveis, triglicerídeos ou proteínas sólidos e são, de preferência, selecionados a partir dos polímeros de ácido poliláctico ou poliglicólico e seus copolímeros, albumina sérica desnaturada, hemoglobina desnaturada, policianoacrila- tos de alquila inferiores, e ésteres de ácido poliglutâmico e poliaspárti- co, tripalmitina ou tristearina, etc. Em uma modalidade, os microbalões são cheios com C3Fg e o envelope de material é produzido a partir de albumina.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0037] A presente invenção se tornará totalmente clara a partir da descrição detalhada a seguir, dada a título de exemplo, e não de limitação, para ser lida com referência às Figuras seguintes, em que:

[0038] - a Figura 1 mostra um dispositivo de bomba de infusão usado para realizar o método da presente invenção;

[0039] - a Figura 2 mostra um gráfico de uma etapa de pré-mistura de acordo com um exemplo do método da presente invenção (em que o segundo ponto de referência coincide com o primeiro ponto de referência), seguido por uma etapa de infusão/injeção e mistura que é apenas parcialmente representada (em que o terceiro ponto de referência coincide com tanto o primeiro ponto de referência quanto o segundo ponto de referência);

[0040] - as Figuras 2.1, 2.2 e 2.3 mostram, de uma maneira dia- gramática, uma etapa de pré-mistura de acordo com o exemplo da Figura 2;

[0041] - a Figura 3 mostra um gráfico de uma etapa de pré-mistura de acordo com um exemplo adicional do método da presente invenção (em que o segundo ponto de referência é diferente do primeiro ponto de referência), seguido por uma etapa de infusão/injeção e mistura que é apenas parcialmente representada (em que o terceiro ponto de referência é diferente do primeiro ponto de referência e do segundo ponto de referência);

[0042] - as Figuras 3.1, 3.2 e 3.3 mostram, de uma maneira dia- gramática, uma etapa de pré-mistura de acordo com o exemplo da Figura 3;

[0043] - as Figuras 4a, 4b e 4c são gráficos que apresentam as características de suspensão líquida durante a etapa de pré-mistura de acordo com uma configuração preferencial da presente invenção; e

[0044] - as Figuras 5a, 5b e 5c são gráficos que comparam uma etapa de pré-mistura de acordo com a presente invenção (sendo que a dita etapa de pré-mistura é seguida por uma etapa de infusão/injeção e mistura) com uma solução da técnica anterior de acordo com a qual uma fase de infusão/injeção nominal é mostrada durante a qual uma fase de mistura é realizada por toda a duração da fase de infu- são/injeção nominal.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0045] A fim de investigar adequadamente os parâmetros de etapa de pré-mistura de acordo com a presente invenção, o dispositivo de bomba de infusão mostrado na Figura 1 foi usado para realizar vários testes.

[0046] Em detalhes, o dispositivo de bomba de infusão 10 mostrado uma Figura 1 compreende uma placa-base 12 e uma seringa 14 que tem um barril 16 e um êmbolo 18. De preferência, um eixo geomé-trico longitudinal X-X da seringa 14 é substancialmente horizontal. De preferência, o barril 16 é sustentado de uma maneira giratória por uma disposição de apoio 20. De preferência, o êmbolo 18 é deslizante dentro do barril 16 e o deslocamento do êmbolo no mesmo é controlado por uma unidade de acionamento de energia 22 com capacidade de mover para frente e para trás em engate com a extremidade do impulsor traseiro do êmbolo 18.

[0047] A unidade de acionamento de energia 22 compreende um meio de motor (não mostrado), uma rosca sem fim 22a e um bloco de pressionamento 22b. Os meios de motor giram a rosca sem fim 22a, que, por sua vez, translada o bloco de pressionamento 22b durante a fase de injeção ou infusão. Desse modo, o êmbolo 18 (cuja extremidade dotada de um flange é engatada pelo bloco de pressionamento 22b) é movido dentro do barril de seringa 16, e a composição líquida contida no mesmo é empurrada para fora e injetada/infundida em um paciente. O movimento do êmbolo 18 durante a fase de inje- ção/infusão é indicado pela seta 22c. Quando a fase de inje- ção/infusão for terminada, a rosca sem fim é movida de volta para a posição de partida.

[0048] A disposição de apoio 20 compreende um primeiro suporte 20a e um segundo suporte 20b, que contribui com o suporte do barril de seringa em uma posição alinhada adequada entre um braço de su- porte 30 e uma unidade de acionamento de motor 24. Em detalhes, o segundo suporte 20b é estendido longitudinalmente e sustenta longitudinalmente o barril de seringa 16 pela maior parte de sua extensão longitudinal. O primeiro suporte 20a é posicionado na extremidade axial do barril de seringa (isto é, na saída do bocal da seringa) e o mesmo circunda a maior parte da superfície externa cilíndrica do barril para engatar e bloquear o barril de seringa durante seu movimento giratório.

[0049] Mais especificamente, o apoio 20 é girado (isto é, oscilado) ao redor do eixo geométrico longitudinal X-X da seringa 14. A rotação pode compreender uma rotação inicial a partir de uma posição de repouso (ponto de partida A das Figuras 2.1 e 3.1) para uma primeira posição de referência (primeiro ponto de referência B das Figuras 2.1, 2.2 e 3.1, 3.2). A dita rotação inicial de cerca de 180 ° é realizada para produzir uma inversão do apoio da seringa a fim de iniciar o destacamento das microbolhas de suspensão líquida da parede da seringa. Então, a rotação compreende adicionalmente pelo menos um movimento oscilante a partir da dita primeira posição de referência (ao redor da mesma).

[0050] O termo "movimento oscilante" na presente descrição e nas reivindicações se destina a significar um movimento repetitivo no sentido horário - no sentido anti-horário ao redor de uma posição de referência. Um exemplo compreende:

[0051] i. um movimento no sentido horário (ou no sentido anti- horário) de um ponto de referência para um primeiro ponto de rotação máxima em +δ graus (por exemplo, ponto B’ da Figura 2.2) a partir do ponto de referência (por exemplo, ponto B da Figura 2.2);

[0052] ii. um movimento no sentido anti-horário (ou no sentido ho-rário) do primeiro ponto de rotação máxima (por exemplo, ponto B’ da Figura 2.2) para um segundo ponto de rotação máxima em - δ graus (por exemplo, ponto B’’ da Figura 2.2) do ponto de referência (por exemplo, ponto B da Figura 2.2);

[0053] iii. um movimento no sentido horário (ou no sentido anti- horário) do segundo ponto de rotação máxima para um primeiro ponto de rotação máxima em +δ graus do ponto de referência.

[0054] Tipicamente, um movimento oscilante compreende várias oscilações de acordo com ii. e iii., e é identificado por um ângulo de rotação ao redor do ponto de referência. Por exemplo, o termo "±40 °" indica um movimento oscilante giratório de 40 ° ao redor do ponto de referência. Isso significa que, em regime, fornece-se uma rotação no sentido horário - rotação no sentido anti-horário que tem uma extensão angular geral de 80 °.

[0055] De preferência, as rotações no sentido horário e no sentido anti-horário são realizadas na mesma velocidade angular.

[0056] A rotação movimento pode ser contínua, isto é, sem qualquer pausa antes de a rotação em uma direção oposta ser iniciada. Alternativamente, uma pausa é fornecida antes de a rotação em uma direção oposta ser iniciada. Na Figura 1, o movimento no sentido horário é indicado pela seta CLK; semelhantemente, o movimento no sentido anti-horário é indicado pela seta CCLK.

[0057] De preferência, o dispositivo de bomba 10 compreende adi-cionalmente um dispositivo de controle para processar sinais de um detector de laser projetado para ler uma marca de identificação na seringa. Essa marca é projetada para prevenir erros na seleção da seringa. O código da marca pode estar de acordo com os códigos de barras ou códigos de cor padrão.

[0058] Em sua extremidade axial o barril de seringa tem uma ponta ou bocal para conectar a uma tubulação de dispensação de líquido para administrar adequadamente a composição líquida. A administração da composição líquida pode ser a um paciente.

[0059] Embora o dispositivo de bomba de infusão seja, em uma modalidade, configurado para liberar quaisquer Agentes de Contraste de Ultrassom (USCA) em um modo de injeção/infusão contínuo e/ou como um bolo, SonoVue™ tem sido usado ao longo dos testes a seguir.

[0060] Em detalhes, os testes foram realizados para otimizar o perfil da fase de pré-mistura assim como a frequência da fase de mistura que é realizada durante a fase de injeção/infusão. Depois disso, os testes verificaram o perfil sequencial completo da fase de pré-mistura seguido pela fase de mistura e demonstraram uma re-homogenização muito boa de suspensão SonoVue™ durante a fase de pré-mistura assim como perfis de preservação de SonoVue™ muitos satisfatórios e estáveis em termos de concentração de microbolhas e distribuição de tamanho durante toda a fase de injeção/infusão.

[0061] A fim de aprimorar a mistura de uma suspensão decantada, o método de injeção/infusão de acordo com a presente invenção com-preende uma fase de pré-mistura que é dividida em duas etapas de pré-mistura sequenciais:

[0062] - uma primeira etapa de pré-mistura, visada no destaca mento das microbolhas (ou micropartículas) da suspensão líquida do barril de parede da seringa, e

[0063] - uma segunda etapa de pré-mistura, visada na obtenção de uma distribuição uniforme das microbolhas (ou micropartículas) antes de iniciar a fase de infusão/injeção, sendo que essas microbolhas foram desobstruídas do barril de parede da seringa durante a etapa de inversão de seringa e a primeira etapa de pré-mistura.

[0064] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a primeira etapa de pré-mistura compreende um movimento oscilante (isto é, uma sequência de rotações sucessivas no sentido horário e anti-horário) ao redor de um primeiro ponto de referência seguido pela segunda etapa de pré-mistura que é um movimento oscilante ao redor de um segundo ponto de referência, em que o segundo ponto de referência coincide com o primeiro ponto de referência (vide Figura 2). De acordo com a invenção, a amplitude geral do movimento oscilante (isto é, a extensão angular geral) do (cerca de) dito segundo ponto de referência é maior que a amplitude geral do movimento oscilante a partir do dito primeiro ponto de referência.

[0065] Essa modalidade é esquematicamente mostrada nas Figuras 2.1, 2.2 e 2.3.

[0066] Em detalhes, a Figura 2.1 mostra um apoio (exemplificado pelo círculo 16) que é girado em 180 ° para mover d o ponto de partida A para o primeiro ponto de referência B. Essa etapa da inversão corresponde à etapa 1 da Figura 2.

[0067] A Figura 2.2 representa a primeira etapa de pré-mistura de acordo com a qual o apoio 16 é oscilado do primeiro ponto de referência B. Em particular, os diagramas da Figura 2.2 mostram a sequência de rotações sucessivas no sentido horário e anti-horário em torno do ponto de referência B de um ângulo ±δ (primeiro ângulo de rotação). Em mais detalhes, no exemplo, uma rotação no sentido horário de +δ do ponto de referência B para o ponto B’ é seguida por uma rotação no sentido anti-horário do ponto B’ para o ponto B’’. Sucessivamente, uma rotação no sentido horário do ponto B’’ para o ponto B’ é realizado. Essa alteração de rotações opostas é feita mais vezes dentro do primeiro período de tempo definido da primeira etapa de pré-mistura, que corresponde à etapa 2 da Figura 2.

[0068] A Figura 2.3 representa a segunda etapa de pré-mistura de acordo com a qual o apoio 16 é oscilado do segundo ponto de referência C que, nesse exemplo, corresponde ao (coincide com) primeiro ponto de referência B. Em particular, os diagramas da Figura 2.3 mostram a sequência de rotações sucessivas no sentido horário e anti- horário ao redor do ponto de referência B=C de um ângulo ±Y (segun- do ângulo de rotação). Em mais detalhes, no exemplo mostrado, uma rotação no sentido horário de +Y do ponto de referência B=C ao ponto C’ é seguida por uma rotação no sentido anti-horário de ponto C’ para ponto C’’. Sucessivamente, uma rotação no sentido horário do ponto C’’ para o ponto C’ é realizado. Essa alteração de rotações opostas é feita mais vezes dentro do segundo período de tempo definido da segunda etapa de pré-mistura, que corresponde à etapa 3 da Figura 2.

[0069] De acordo com uma modalidade alternativa da presente in-venção, a primeira etapa de pré-mistura compreende um movimento oscilante ao redor de um primeiro ponto de referência seguido pela segunda etapa de pré-mistura que é um movimento oscilante ao redor de um segundo ponto de referência, em que o segundo ponto de referência é diferente do primeiro ponto de referência (vide Figura 3). De acordo com a invenção, a amplitude geral do movimento oscilante (isto é, a extensão angular geral) do (cerca de) dito segundo ponto de referência é maior que a amplitude geral do movimento oscilante a partir do dito primeiro ponto de referência.

[0070] Essa modalidade é esquematicamente mostrada nas Figuras 3.1, 3.2 e 3.3.

[0071] Em detalhes, a Figura 3.1 mostra um apoio (exemplificado pelo círculo 16) que é girado em 180 ° para mover d o ponto de partida A para o primeiro ponto de referência B. Essa etapa da inversão corresponde à etapa 1 da Figura 3.

[0072] A Figura 3.2 representa a primeira etapa de pré-mistura de acordo com a qual o apoio 16 é oscilado do primeiro ponto de referência B. Em particular, os diagramas da Figura 3.2 mostram a sequência de rotações sucessivas no sentido horário e anti-horário em torno do ponto de referência B de um ângulo ±δ (primeiro ângulo de rotação). Em mais detalhes, no exemplo, uma rotação no sentido horário de +δ do ponto de referência B para o ponto B’ é seguida por uma rotação no sentido anti-horário do ponto B’ para o ponto B’’ (e, então, o ângulo geral de rotação é igual a 2δ). Sucessivamente, uma rotação no sentido horário do ponto B’’ para o ponto B’ é realizado. Essa alteração de rotações opostas é feita mais vezes dentro do primeiro período de tempo definido da primeira etapa de pré-mistura, que corresponde à etapa 2 da Figura 3.

[0073] A Figura 3.3 representa a segunda etapa de pré-mistura de acordo com a qual o apoio 16 é oscilado do segundo ponto de referência D, que é diferente do primeiro ponto de referência B da primeira etapa de pré-mistura. Em particular, os diagramas da Figura 3.3 mostram uma primeira rotação no sentido anti-horário a partir do ponto B’ (em que, de acordo com esse exemplo, o apoio é posicionado na extremidade da primeira etapa de pré-mistura) até o ponto de partida A. Então, uma sequência de rotações sucessivas no sentido horário e anti-horário em torno do ponto de referência D de um ângulo ±Y (segundo ângulo de rotação) é iniciada. Em mais detalhes, no exemplo mostrado, uma rotação no sentido horário do ponto de referência A para o ponto D’ (sendo que o ângulo geral de rotação é igual a 2 Y) é seguida por uma rotação no sentido anti-horário do ponto D’ para o ponto D’’ (que, nesse exemplo, coincide com o ponto de partida A). Sucessivamente, uma rotação no sentido horário do ponto D’’ para o ponto D’ é realizado. Essa alteração de rotações opostas é feita mais vezes dentro do segundo período de tempo definido da segunda etapa de pré-mistura, que corresponde à etapa 3 da Figura 3.

[0074] Na primeira e na segunda etapas de pré-mistura, as varia-ções do ângulo de rotação, velocidade angular e duração de tempo foram investigadas completamente.

[0075] Na presente descrição, as expressões seguintes foram usadas:

[0076] "referência" ou "amostra de referência" para indicar uma amostra de suspensão extraída a partir do barril de seringa antes de iniciar qualquer teste (experimento) e sem ser submetido a qualquer mistura ou decantação; a mesma corresponde à concentração nominal (real) e distribuição das microbolhas;

[0077] "conc. de microbolhas total" (conc.= concentração) para in-dicar a porcentagem da concentração de microbolhas total de uma dada amostra de suspensão em comparação com o valor da concentração de microbolhas total na referência;

[0078] "2 a 8 μm" ou "2 a 8 μm de concentração de microbolhas" para indicar a porcentagem das microbolhas que tem um diâmetro entre 2 μm e 8 μm por ml de uma dada amostra de suspensão em comparação com a mesma concentração de faixa de diâmetro de microbo- lhas na referência;

[0079] "MVC" ou "concentração de volume de microbolhas" para indicar a porcentagem de volume de microbolhas total (em microlitros) por ml (mililitros) de uma dada amostra de suspensão em comparação com o volume de microbolhas total (em microlitro) por ml (mililitros) na referência.

[0080] Na presente descrição e reivindicações, a menos que seja especificado de outro modo, os tempos são expressos em segundos (também indicado com "s" ou "seg"). As medições de ângulo são expressas em graus (também indicado com "deg" ou "°"). As velocidades angulares são expressas em graus/segundos (também indicadas com "°/s").

1. VARIAÇÃO DOS PARÂMETROS RELEVANTES NA PRIMEIRA ETAPA DE PRÉ-MISTURA 1.1 EXPERIMENTO PRELIMINAR

[0081] Para todos os testes, o tempo zero foi medido com o apoio parado por 30 minutos e antes de a fase de infusão ser iniciada (sendo que a fase de mistura não é realizada durante a fase de infusão). As amostras de tempo zero representaram o pior caso de decantação e foram coletadas e analisadas em comparação com as amostras de referência.

1.2 VELOCIDADE ANGULAR DA ROTAÇÃO DURANTE A PRIMEIRA ETAPA DE PRÉ-MISTURA

[0082] Uma série de testes foi realizada para estabelecer a veloci-dade angular adequada do dispositivo de bomba de infusão para a primeira etapa de pré-mistura.

[0083] Os testes foram realizados em uma velocidade angular de 820 °/s e em uma velocidade angular de 2.000 °/s, r espectivamente.

[0084] Os resultados obtidos foram comparados entre essas duas velocidades angulares por uma duração de tempo de primeira etapa de pré-mistura de 5 segundos, enquanto não variam os parâmetros da segunda etapa de pré-mistura.

[0085] A experimentação foi repetida três vezes (frascos 1 a 3 nas tabelas). Os resultados foram calculados como % em relação às amostras de referência, e as médias foram apresentadas em porcentagem.

[0086] As Tabelas 1.1 e 1.2 a seguir apresentam a evolução das características de suspensão líquida (focadas na concentração de mi- crobolhas total, 2 a 8 μm de concentração de microbolhas e concentração de volume de microbolhas (MVC)).

[0087] O primeiro teste dessa série foi realizado ao oscilar (girar) o apoio da seringa entre ± 30 ° (primeiro ângulo de r otação δ) em uma velocidade angular de cerca de 820 °/s por um perío do de tempo de 5 s (sendo que essa etapa é a primeira etapa de pré-mistura e que corresponde, por exemplo, à Figura 3.2), seguido por uma etapa em que o apoio da seringa foi oscilado em 225 ° (amplitude geral da segunda rotação, isto é, que corresponde a 2 Y) em uma velocidade angular de cerca de 820 °/s (sendo que essa etapa é a segunda etapa de pré- mistura e corresponde, por exemplo, à Figura 3.3). Essa segunda eta- pa de pré-mistura foi realizada de acordo com a modalidade mostrada nas Figuras 3.1, 3.2 e 3.3, isto é, o segundo ponto de referência era diferente do primeiro ponto de referência. Entre cada inversão do movimento giratório (do sentido horário para o sentido anti-horário ou vice-versa), o apoio foi mantido parado por cerca de 0,1 s (isto é, uma primeira pausa de cerca de 0,1 s foi definida no lado superior do ciclo que corresponde a 225 °, indicado como "h" na tabel a, e uma segunda pausa de cerca de 0,1 s foi definida no lado inferior do ciclo que corresponde a 0 °, indicado como "b" na tabela). Mante ndo-se o apoio parado (por um dado tempo de pausa) entre cada apoio, a inversão é opcional e não foi considerada como uma modalidade preferencial.

TABELA 1.1

[0088] O segundo teste dessa série foi realizado ao oscilar (girar) o apoio da seringa entre ± 30 ° (primeiro ângulo de r otação δ) em uma velocidade angular de cerca de 2.000 °/s por um per íodo de tempo de 5 s (sendo que essa etapa é a primeira etapa de pré-mistura e que corresponde, por exemplo, à Figura 3.2), seguido por uma etapa em que o apoio da seringa foi oscilado (girado) em 225 ° (amplitude geral da segunda rotação, isto é, que corresponde a 2 Y) em uma velocidade angular de cerca de 820 °/s (sendo que essa etapa é a segunda etapa de pré-mistura e corresponde, por exemplo, à Figura 3.3). Essa se- gunda etapa de pré-mistura foi realizada de acordo com a modalidade mostrada nas Figuras 3.1, 3.2 e 3.3, isto é, o segundo ponto de referência era diferente do primeiro ponto de referência. Entre cada inversão do movimento giratório o apoio foi mantido parado por cerca de 0,1 s (isto é, uma primeira pausa foi definida no lado superior do ciclo que corresponde a 225 °, indicado como "h" na tabel a, e uma segunda pausa foi definida no lado inferior do ciclo que corresponde a 0 °, indicado como "b" na tabela). Mantendo-se o apoio parado (por um dado tempo de pausa) entre cada apoio, a inversão é opcional e não foi considerada como uma modalidade preferencial.

TABELA 1.2

[0089] Essa primeira série de testes mostrou que os resultados com a velocidade angular de 2.000 °/s eram ligeiramente melhores que aqueles na velocidade angular de 820 °/s.

1.3 ÂNGULO DE ROTAÇÃO DURANTE A PRIMEIRA ETAPA DE PRÉ-MISTURA

[0090] As Tabelas 2.1 a 2.5 a seguir apresentam as características de suspensão líquida (focadas na concentração de microbolhas total, 2 a 8 μm de concentração de microbolhas e concentração de volume de microbolhas (MVC)) em diferentes primeiros ângulos de rotação δ durante a primeira etapa de pré-mistura. Os ângulos de rotação δ testados eram ± 20 °, ± 30 °, ± 40 °, ± 50 °, ± 60 °. Para c ada ângulo de rotação, a montagem de apoio e seringa foi oscilada (girada) em 2.000 °/s por um tempo de duração de 5 segundos (primeira etapa de pré-mistura) e, então, oscilado (girado) em 225 ° (amplitude geral da segunda rotação, isto é, que corresponde a 2 Y) em 820 °s (segunda etapa de pré- mistura). Essa segunda etapa de pré-mistura foi realizada de acordo com a modalidade mostrada nas Figuras 3.1, 3.2 e 3.3, isto é, o segundo ponto de referência era diferente do primeiro ponto de referência.

[0091] Todos os resultados obtidos foram comparados com as amostras de referência e apresentados em porcentagem.

[0092] O primeiro teste dessa série foi realizado ao oscilar o apoio da seringa de ± 20 ° (primeiro ângulo de rotação δ) por 5 segundos em uma velocidade angular de cerca de 2.000 °/s (sendo que essa etapa é a primeira etapa de pré-mistura e que corresponde, por exemplo, à fase da Figura 3.2), seguida por uma etapa em que o apoio da seringa foi oscilado de 225 ° (amplitude geral da segunda r otação, isto é, que corresponde a 2 y) em uma velocidade angular de cerca de 820 °/s (sendo que essa etapa é a segunda etapa de pré-mistura e que corresponde, por exemplo, à Figura 3.3). Entre cada inversão do movimento giratório o apoio foi mantido parado por cerca de 0,1 s (isto é, uma primeira pausa foi definida no lado superior do ciclo que corresponde a 225 °, indicado como "h" nas tabelas, e uma segunda pausa foi definida no lado inferior do ciclo que corresponde a 0 °, indicado como "b" nas tabelas). Mantendo-se o apoio parado (por um dado tempo de pausa) entre cada apoio, a inversão é opcional e não foi considerada como uma modalidade preferencial.

TABELA 2.1

[0093] O segundo teste dessa série foi realizado ao oscilar o apoio da seringa de ± 30 ° (primeiro ângulo de rotação δ) pelo mesmo tempo que o primeiro teste e na mesma velocidade angular. Todas as outras condições foram mantidas inalteradas.

TABELA 2.2

[0094] O terceiro teste dessa série foi realizado ao oscilar o apoio da seringa de ± 40° (primeiro ângulo de rotação δ) pelo mesmo tempo que o primeiro teste e na mesma velocidade angular. Todas as outras condições foram mantidas inalteradas.

TABELA 2.3

[0095] O quarto teste dessa série foi realizado ao oscilar o apoio da seringa de ± 50° (primeiro ângulo de rotação δ) pelo mesmo tempo que o primeiro teste e na mesma velocidade angular. Todas as outras condições foram mantidas inalteradas.

TABELA 2.4

[0096] O quinto teste dessa série foi realizado ao oscilar o apoio da seringa de ± 60° (primeiro ângulo de rotação δ) pelo mesmo tempo que o primeiro teste e na mesma velocidade angular. Todas as outras condições foram mantidas inalteradas.

TABELA 2.5

[0097] Pode ser visto a partir dos dados nas tabelas que as melho-res condições foram obtidas com um ângulo de rotação de 40 ° a 60 °. Os ângulos de rotação menores que 40 ° forneceram r esultados menos satisfatórios, especialmente em termos de concentração de micro- bolhas total e porcentagem de microbolhas que tem um tamanho entre 2 μm e 8 μm.

1.4 DURAÇÃO DE TEMPO DA PRIMEIRA ETAPA DE PRÉ- MISTURA

[0098] A Depositante investigou ainda mais a primeira etapa de pré-mistura a fim de estabelecer qual é a melhor duração de tempo da primeira etapa de pré-mistura.

[0099] As Tabelas 3.1 a 3.3 apresentam os resultados de teste fo-cados na concentração de microbolhas total, 2 a 8 μm de concentra-ção de microbolhas e concentração de volume de microbolhas (MVC)) em diferentes durações de tempo. O objetivo dos testes era ter uma primeira etapa de pré-mistura com uma duração de tempo tão curta quanto possível, seguida por uma segunda etapa de pré-mistura que foi realizada em parâmetros opcionais diferentes daqueles da primeira etapa de pré-mistura.

[00100] Todos os resultados obtidos foram comparados com as amostras de referência e apresentados em porcentagem. Cada ponto das curvas representado nas Figuras 4a a 4c é uma média de pelo menos três medidas. Essas curvas são obtidas a partir dos dados listados na Tabela 3.3.

[00101] O estudo mostrou que 2 segundos para a primeira etapa de pré-mistura foram eficazes o suficiente para descolar as microbolhas do barril de parede da seringa e, então, obter uma suspensão bem misturada na seringa. Ademais, um primeiro ângulo de rotação de 40 ° foi mostrado como mais eficaz em comparação com um primeiro ângulo de rotação de 60 °.

[00102] Em mais detalhes, em um primeiro teste (vide Tabela 3.1), as condições seguintes foram testadas: primeiro ângulo de rotação δ de ± 60 °, velocidade angular de 2.000 °/s, duração de tempo da pri-meira etapa de pré-mistura de 3 seg. Essa primeira etapa de pré- mistura foi seguida por uma segunda etapa de pré-mistura com uma amplitude geral da segunda rotação de 225 ° (= 2 Y) e uma velocidade angular de 2.000 °/s. Entre cada inversão do movime nto giratório o apoio foi mantido parado por cerca de 0,1 s (isto é, uma primeira pausa foi definida no lado superior do ciclo que corresponde a 225 °, indicado como "h" nas tabelas, e uma segunda pausa foi definida no lado inferior do ciclo que corresponde a 0 °, indicado como "b" nas tabelas). Mantendo-se o apoio parado (por um dado tempo de pausa) entre cada apoio, a inversão é opcional e não foi considerada como uma modalidade preferencial.

TABELA 3.1

[00103] Em um segundo teste (vide Tabela 3.2), as condições se-guintes foram testadas: primeiro ângulo de rotação δ de ± 60 °, velocidade angular de 2.000 °/s, duração de tempo da prim eira etapa de pré- mistura de 2 seg. Essa primeira etapa de pré-mistura foi seguida por uma segunda etapa de pré-mistura com uma amplitude geral da segunda rotação de 225 ° (= 2 Y) e uma velocidade angular de 2.000 °/s.

TABELA 3.2

[00104] Em um terceiro teste (vide Tabela 3.3), as condições se- guintes foram testadas: primeiro ângulo de rotação δ de ± 40 °, veloci-dade angular de 2.000 °/s, duração de tempo da prim eira etapa de pré- mistura de 2 seg. Essa primeira etapa de pré-mistura foi seguida por uma segunda etapa de pré-mistura com uma amplitude geral da segunda rotação de 225 ° (= 2 Y) e uma velocidade angular de 2.000 °/s. Esses valores são aqueles exemplificados na Figura 3.

TABELA 3.3

[00105] De cima, segue-se que as melhores condições para a primeira etapa de pré-mistura eram um primeiro ângulo de rotação de 40 °, uma velocidade angular de 2.000 °/s e um tempo de duraç ão de 2 seg.

2. VARIAÇÃO DOS PARÂMETROS NA SEGUNDA ETAPA DE PRÉ- MISTURA

[00106] Após a primeira etapa de pré-mistura, as microbolhas resul- taram como sendo destacadas do barril de parede da seringa, mas a Depositante realizou testes adicionais para estabelecer as melhores condições para a segunda etapa de pré-mistura que é visada na ob-tenção de uma distribuição uniforme das microbolhas (que foram des-tacadas do barril de parede da seringa durante a primeira etapa de pré-mistura).

2.1 ÂNGULO DE ROTAÇÃO DURANTE A SEGUNDA ETAPA DE PRÉ-MISTURA

[00107] As Tabelas 4.1 a 4.3 mostram os valores das características da suspensão líquida (focada na concentração de microbolhas total, 2 a 8 μm de concentração de microbolhas e concentração de volume de microbolhas (MVC)) para diferentes segundos ângulos de rotação durante a segunda etapa de pré-mistura.

[00108] Para esse teste, a primeira etapa de pré-mistura foi definida para zero, isto é, nenhuma primeira etapa de pré-mistura foi realizada (isto é, nenhuma fase 2 nas Figuras 2 e 3). Em todos os testes, a velocidade angular foi definida para 2.000 °/s.

[00109] Conforme mostrado nas tabelas relatadas abaixo, as melho-res condições (isto é, chegar tão rápido quanto possível dos 100% de concentração de microbolhas total) foram obtidas com uma amplitude geral da segunda rotação de 225 ° (= 2 Y). Conforme nos testes anteriores descritos acima, entre cada inversão do movimento giratório o apoio foi mantido parado por cerca de 0,1 s (isto é, uma primeira pausa foi definida no lado superior do ciclo que corresponde a 225 °, indicado como "h" nas tabelas, e uma segunda pausa foi definida no lado inferior do ciclo que corresponde a 0 °, indicado como "b" nas tabelas). Mantendo-se o apoio parado (por um dado tempo de pausa) entre cada apoio, a inversão é opcional e não foi considerada como uma modalidade preferencial.

TABELA 4.3

[00110] Conforme já mencionado acima, a suspensão SonoVue™ se assenta de modo relativamente rápido se não for misturada. De acordo com soluções da técnica anterior, conforme indicado anteriormente, uma fase de mistura inicial foi disposta a fim de ressuspender as microbolhas da suspensão líquida antes de começar uma fase de infusão ou uma de injeção e, então, a mesma fase de mistura inicial foi realizada também durante a fase de infusão/injeção. A fase de mistura inicial (que ocorre antes da fase de infusão/injeção ser iniciada) foi realizada em uma única etapa que dura pelo menos cerca de 90 segundos. A Depositante percebeu que essa duração de tempo, antes de uma fase de injeção/infusão poder ser efetivamente realizada, era muito longa e visava tornar a fase de mistura mais eficaz que ocorre antes da fase de infusão/injeção ser iniciada a fim de reduzir a duração de tempo da fase de mistura.

[00111] Portanto, de acordo com a presente invenção, uma fase de pré-mistura é realizada, a qual é dividida em duas etapas de pré- mistura distintas que são realizadas de acordo com diferentes parâmetros operacionais (pré-mistura). Em detalhes, a fase de pré-mistura compreende uma primeira etapa de pré-mistura de acordo com os primeiros parâmetros operacionais seguidos por uma segunda etapa de pré-mistura de acordo com os segundos parâmetros operacionais. Muito embora a primeira e a segunda etapas de pré-mistura não sejam separadas e sejam realizadas em sequência sem qualquer pausa entre as mesmas, a fase de pré-mistura de acordo com a presente invenção é considerada como uma fase de pré-mistura de duas etapas.

[00112] De acordo com os testes realizados pela Depositante com o uso de SonoVue™ como um agente de contraste, a primeira etapa de pré-mistura deve ser curta em tempo e deve ser realizada ao reciprocar a seringa com um primeiro ângulo de rotação em uma primeira velocidade angular, enquanto a segunda etapa de pré-mistura deve ser mais longa em tempo do que a primeira etapa de pré-mistura e deve ser realizada ao reciprocar a seringa com um segundo ângulo de rotação em uma segunda velocidade angular.

[00113] Portanto, de acordo com uma modalidade da presente in-venção, a primeira duração de tempo t1 que corresponde à primeira etapa de pré-mistura é mais curta do que a segunda duração de tempo t2 que corresponde à segunda etapa de pré-mistura. De preferência, a segunda duração de tempo t2 é pelo menos 3 a 4 vezes mais longa do que a primeira duração de tempo t1.

[00114] De acordo com uma modalidade, a primeira duração de tempo t1 é cerca de 1 a 3 segundos. De preferência, a primeira duração de tempo t1 é cerca de 2 segundos.

[00115] De acordo com uma modalidade, a segunda duração de tempo t2 é cerca de 10 a 20 segundos. De preferência, a segunda duração de tempo t2 é cerca de 11 a 16 segundos. Com mais preferência, a segunda duração de tempo t2 é cerca de 12 a 15 segundos. Ainda com mais preferência, a segunda duração de tempo t2 é cerca de 12 a 13 segundos.

[00116] De acordo com uma modalidade, o primeiro ângulo de rota-ção δ da primeira etapa de pré-mistura é entre cerca de 20 ° e 60 °. De preferência, o primeiro ângulo de rotação δ é entre cerca de 30 ° e 50°. Com mais preferência, o primeiro ângulo de rotação δ é igual a cerca de 40 °.

[00117] De preferência, o segundo ângulo de rotação Y da segunda etapa de pré-mistura é maior que o primeiro ângulo de rotação δ. Com mais preferência, o segundo ângulo de rotação y é entre três e cinco vezes maior que o primeiro ângulo de rotação δ.

[00118] De acordo com uma modalidade, o segundo ângulo de ro-tação y é entre cerca de 90 ° e 160 °. De preferência, o s egundo ângulo de rotação y é entre cerca de 105 ° e 115 °. Com mais preferênc ia, o segundo ângulo de rotação y é igual a cerca de 112,5 °.

[00119] De preferência, a velocidade angular w (isto é, a velocidade de rotação) da seringa é maior que 1.000 °/s. Com m ais preferência, a velocidade angular w é cerca de 2.000 °/s.

[00120] Conforme já antecipado acima, as Figuras 2 e 3 mostram, de uma maneira diagramática, a fase de pré-mistura de acordo com a presente invenção assim como uma primeira porção da fase de inje- ção/infusão e mistura sucessiva (isto é, a etapa de mistura que é realizada durante toda a duração da etapa de injeção). O gráfico representa um típico perfil de pré-mistura (ângulo de rotação de apoio em função do tempo) com as duas (primeira e segunda) etapas de pré- mistura seguidas pela fase de injeção/infusão que inclui uma fase de mistura.

[00121] Em detalhes, as Figuras 2 e 3 mostram as etapas e fases seguintes de acordo com uma modalidade da presente invenção:

[00122] Fase 1: representa a inversão do apoio da seringa que é obtida ao girar o apoio por 180 ° (vide Figuras 2, 2.1 e 3, 3.1);

[00123] Fase 2: representa a primeira etapa de pré-mistura para destacar as microbolhas da parede da seringa (vide Figuras 2, 2.2 e 3, 3.2);

[00124] Fase 3: representa a segunda etapa de pré-mistura para distribuir uniformemente as microbolhas dentro do barril de seringa (vide Figuras 2, 2.3 e 3, 3.3);

[00125] Fase 4: representa a sequência geral de inversão de apoio e pré-mistura (isto é, a combinação das Fases 1 a 3) (vide Figuras 2 e 3);

[00126] Fase 5: representa a fase de mistura que é realizada duran-te a fase de injeção/infusão (vide Figuras 2 e 3).

[00127] As Figuras 4a, 4b e 4c são obtidas a partir dos dados mos-trados na Tabela 3.3. Esses gráficos representam a evolução das características da suspensão (focada na concentração de microbolhas total, 2 a 8 μm de concentração de microbolhas e concentração de volume de microbolhas (MVC)) de uma suspensão decantada (30 minutos sem mistura) com uma configuração preferencial de acordo com a presente invenção. Conforme pode ser visto, nessas condições (isto é, os parâmetros operacionais definidos na Figura 3), uma suspensão de SonoVue™ deixada em repouso por 30 minutos é bem ressuspensa em aproximadamente 15 segundos.

[00128] As Figuras 5a, 5b e 5c são gráficos que comparam os resul-tados obtidos com um método de acordo com a técnica anterior e os resultados obtidos com um método de acordo com a presente inven-ção.

[00129] Com a primeira referência à Figura 5a, é evidente que, de acordo com o método da técnica anterior, uma porcentagem aceitável de concentração de microbolhas é obtida apenas após um tempo de cerca de 90 segundos. Antes desse momento, a porcentagem de concentração de microbolhas está bem abaixo de 100%. Em particular, após cerca de 15 segundos, a porcentagem de concentração de mi- crobolhas é cerca de 70% a 75%.

[00130] Do contrário, de acordo com o método da presente inven-ção, uma porcentagem total de concentração de microbolhas maior que 100% é obtida em cerca de 15 segundos e esse valor de concentração é substancialmente mantido por toda a fase de infusão nominal. A curva que representa o método da presente invenção está acima da curva que representa o método da técnica anterior durante toda a fase de infusão nominal. Portanto, o método de acordo com a presente invenção resulta em um desempenho melhor em termos de porcentagem total de concentração de microbolhas assim como em termos de redução do tempo de duração da fase de pré-mistura antes de iniciar a fase de infusão.

[00131] A Figura 5b é indicativa da porcentagem de 2 μm a 8 μm de concentração de microbolha em relação à curva obtida com o método da técnica anterior.

[00132] Em detalhes, a curva obtida de acordo com o método da técnica anterior mostra que, após um período de 15 segundos, a porcentagem de microbolhas que tem um tamanho entre 2 μm e 8 μm é em torno de 50%. Essa porcentagem aumenta um tanto rapidamente nos 20 segundos seguintes e chega a um valor de cerca de 90% a cerca de 60 segundos. Então, a porcentagem aumenta lentamente e chega a um valor próximo de 100% (mas ainda abaixo disso) após um tempo total de cerca de 90 segundos a partir do começo da fase de mistura inicial. Durante a fase de infusão nominal, o valor de porcentagem é cerca de 100%. Portanto, conforme dito anteriormente, o tempo de duração da fase de mistura inicial antes de começar a fase de infusão é muito longo e, às vezes, é considerado como não conveniente para os operadores.

[00133] Do contrário, de acordo com o método da presente inven-ção, a porcentagem de microbolhas que têm um tamanho entre 2 μm e 8 μm aumenta rapidamente para um valor maior que 100% após apenas 10 segundos. Em 15 segundos a partir do começo da fase de pré- mistura, o valor de porcentagem está bem acima de 100% (cerca de 115%). Portanto, a fase de infusão nominal pode começar mais cedo, por exemplo, após 10 a 15 segundos. Após a fase de pré-mistura, a porcentagem de 2 a 8 μm de microbolhas é mantida ainda mais alta do que 100% por cerca de 120 segundos e, então, é estável perto de 100% pelo período de tempo (duração de tempo) restante da fase de infusão.

[00134] A Figura 5c é indicativa da porcentagem de concentração de volume de microbolhas em relação à curva obtida com o método da técnica anterior. As curvas do método da técnica anterior e do método de acordo com a invenção são semelhantes às curvas mostradas na Figura 5b.

[00135] Portanto, pode-se concluir que a fase de pré-mistura se-quencial completa de acordo com a presente invenção (que compre-ende a primeira etapa de pré-mistura e a segunda etapa de pré- mistura) demonstrou uma re-homogenização muito boa da suspensão de agente de contraste durante a fase de pré-mistura e perfis de preservação de agente de contraste muito satisfatórios e estáveis em termos de concentração de microbolhas e distribuição de tamanho durante toda a fase de infusão.

Claims

1. Método de mistura de uma composição líquida, em que a dita composição líquida compreende micropartículas dispersas em um veículo líquido e em que a dita composição líquida está contida em um receptáculo que tem um eixo geométrico longitudinal (X-X), sendo que o método é caracterizado pelo fato de que compreende: uma primeira etapa de pré-mistura em que o receptáculo é oscilado ao redor do dito eixo geométrico longitudinal no sentido horário e anti-horário a partir de um primeiro ponto de referência (B), através de um primeiro ângulo de rotação (δ) por um primeiro período de tempo e em uma primeira velocidade angular; uma segunda etapa de pré-mistura em que o receptáculo é oscilado ao redor do dito eixo geométrico longitudinal no sentido horário e anti-horário a partir de um segundo ponto de referência (C; D), através de um segundo ângulo de rotação (Y) por um segundo período de tempo e em uma segunda velocidade angular; e em que o dito primeiro ângulo de rotação é menor que o dito segundo ângulo de rotação, e o dito primeiro período de tempo é mais curto do que o dito segundo período de tempo.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito segundo ponto de referência (C) coincide com o dito primeiro ponto de referência (B).

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito segundo ponto de referência (D) é diferente do dito primeiro ponto de referência (B).

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito segundo ângulo de rotação (y) é pelo menos três vezes o dito primeiro ângulo de rotação (δ).

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o dito primeiro ângulo de rotação (δ) está entre 20 ° e 60 °.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o dito segundo ângulo de rotação (Y) está entre 90 ° e 160 °.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o dito primeiro período de tempo é de 1 a 3 segundos e o dito segundo período de tempo é de 10 a 15 segundos.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a dita primeira velocidade angular é igual à dita segunda velocidade angular.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as ditas primeira velocidade angular e segunda velocidade angular são compreendidas entre 800 °/ e 2.2 00 °/s.

10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente uma etapa de inje- ção/infusão e de mistura combinadas em que a dita composição líquida é submetida a uma fase de injeção/infusão enquanto uma fase de mistura é realizada, em que o receptáculo é oscilado em torno do dito eixo geométrico longitudinal através de um terceiro ângulo de rotação e em uma terceira velocidade angular, a etapa de injeção/infusão e mistura combinadas é realizada após a dita segunda etapa de pré- mistura.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a etapa de injeção/infusão e mistura combinadas é realizada imediatamente após a dita segunda etapa de pré-mistura.

12. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a fase de injeção/infusão da etapa de inje- ção/infusão e mistura combinadas é iniciada simultaneamente à fase de mistura ou em que a fase de injeção/infusão da etapa de inje ção/infusão e mistura combinadas é atrasada em relação à fase de mistura.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções anteriores, caracterizado pelo fato de que a primeira etapa de pré-mistura compreende uma etapa de inverter o receptáculo ao girar o último ao redor do eixo geométrico longitudinal de cerca de 180°.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções anteriores, caracterizado pelo fato de que uma etapa de pausa é realizada antes de cada inversão da direção de rotação do receptáculo que ocorre durante a primeira e a segunda etapas de pré-mistura.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a etapa de pausa compreende parar a rotação do receptáculo por um período de tempo de cerca de 0,1 s.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o dito receptáculo compreende uma seringa e a dita composição líquida compreende um agente de contraste de ultrassom.

17. Dispositivo de bomba de infusão (10) para misturar uma composição líquida, caracterizado pelo fato de que a dita composição líquida compreende micropartículas dispersas em um veículo líquido e em que a dita composição líquida está contida em um receptáculo (14) que tem um barril (16), um êmbolo (18) e um eixo geométrico longitudinal, em que o barril (16) é sustentado de uma maneira giratória por uma disposição de apoio (20), em que o êmbolo (18) é deslizável dentro do barril (16) e em que o movimento deslizante do êmbolo dentro do barril é controlado por uma unidade de acionamento de energia (22), ainda, em que o dispositivo (10) compreende uma unidade de acionamento de motor (24) para oscilar o barril (16), em que a dita unidade de acionamento de motor (24) é configurada para, em uma primeira etapa de pré-mistura, oscilar o recep- táculo ao redor do dito eixo geométrico longitudinal (X-X) no sentido horário e anti-horário a partir de um primeiro ponto de referência (B), através de um primeiro ângulo de rotação (δ) por um primeiro período de tempo em uma primeira velocidade angular; e em que a dita unidade de acionamento de motor (24) é configurado para, em uma segunda etapa de pré-mistura, oscilar o receptáculo ao redor do dito eixo geométrico longitudinal (X-X) no sentido horário e anti-horário a partir de um segundo ponto de referência (C; D), através de um segundo ângulo de rotação (Y) por um segundo período de tempo e em uma segunda velocidade angular; e em que o dito primeiro ângulo de rotação é menor que o dito segundo ângulo de rotação, e o dito primeiro período de tempo é mais curto do que o dito segundo período de tempo.

18. Dispositivo (10), de acordo com a reivindicação 17, ca-racterizado pelo fato de que o dito primeiro ângulo de rotação tem (δ) entre 20 ° e 60 °.

19. Dispositivo (10), de acordo com a reivindicação 17, ca-racterizado pelo fato de que o dito segundo ângulo de rotação (y) tem entre 90 ° e 160 °.

20. Dispositivo (10), de acordo com a reivindicação 17, ca-racterizado pelo fato de que o dito primeiro período de tempo é 1 a 3 segundos e o dito segundo período de tempo é 10 a 15 segundos.

21. Dispositivo (10), de acordo com a reivindicação 17, ca-racterizado pelo fato de que a dita primeira velocidade angular e segunda velocidade angular são compreendidas entre 800 °/s e 2.200 °/s.