BR112018008085B1

BR112018008085B1 - Forma de dosagem sólida, fármaco embalado que compreende a mesma, usos terapêuticos e profiláticos da mesma e método para produzir a dita forma de dosagem sólida

Info

Publication number: BR112018008085B1
Application number: BR112018008085-3A
Authority: BR
Inventors: Wei Tian; Richard ZAJICEK
Original assignee: Avaxzipen Limited
Priority date: 2015-10-20
Filing date: 2016-10-20
Publication date: 2024-04-24

Abstract

FORMULAÇÃO SÓLIDA. Uma forma de dosagem sólida para injeção e um método para preparar a referida forma de dosagem, em que a forma de dosagem tem um teor de umidade de 5% em (p/p) ou menos. A forma de dosagem sólida compreende uma matriz seca incluindo um primeiro excipiente e 0,01 a 50% em (p/p) ou mais de 50% e até 80% em (p/p) de um peptídeo terapêutico; e um ou mais excipientes adicionais e, pelo menos, 5% em (p/p) de CMC, com base no peso total da forma de dosagem sólida, em que a forma de dosagem tem uma largura de 0,5 mm a 2 mm

Description

FORMULAÇÃO

[001]A presente invenção refere-se a formas de dosagem sólidas para administração parenteral de peptídeos terapêuticos. Em particular, as formas de dosagem sólidas compreendem o excipiente de carboximetilcelulose (CMC) que aumenta a resistência, por exemplo, a resistência à compressão da formulação. As formas de dosagem sólidas têm resistência suficiente para penetrar na pele de um indivíduo sem o uso de uma agulha ou cânula.

FUNDAMENTO

[002]Várias publicações e documentos de patentes são referenciados neste pedido, de modo a descrever mais detalhadamente o estado da técnica ao qual esta invenção pertence. A descrição de cada uma destas publicações e documentos é aqui incorporada por referência.

[003]A injeção de soluções aquosas de produtos farmacêuticos usando uma agulha e seringa é o método mais comum para a administração de produtos farmacêuticos pela via parenteral. Esta via de administração é utilizada particularmente para fármacos, tais como proteínas biológicas e peptídeos terapêuticos que normalmente seriam pouco absorvidos utilizando outras vias, destruídos no estômago ou onde uma administração rápida for necessária.

[004]No entanto, mais de um terço dos fármacos listados na Farmacopeia dos E.U.A. e cerca de 50% das novas moléculas de fármaco são insolúveis e, portanto, não podem ser facilmente formuladas para administração com uma agulha e seringa ou para administração de fármaco transdérmico. Como um resultado, muitos fármacos atualmente têm uma formulação subótima e muitos compostos promissores nunca chegaram ao mercado.

[005]Portanto, formas sólidas de fármacos foram desenvolvidas para tentar superar as deficiências de administração aquosa por agulha e seringa.

[006]O documento WO94/022423 (Bukh Meditec) descreve corpos de uma composição farmacêutica sólida com uma forma e/ou resistência para permitir a penetração da pele não-quebrada ou mucosa de um ser humano ou um animal para administrar uma substância ativa, por exemplo, um peptídeo. Os corpos são exemplificados por composições compreendendo os excipientes de gelatina, agarose e gelano. Não há menção ao uso de carboximetilcelulose.

[007]O documento WO96/08289 (SCRAS) descreve hastes em forma “de palito” para administração parenteral com uma resistência ao esmagamento de 8 milipoise [sic]. O pedido descreve o uso de métodos convencionais de fabricação mas não discute especificamente as técnicas ou refere-se ao uso de carboximetilcelulose para proporcionar integridade estrutural.

[008]O documento WO96/03978 (Quadrant Holdings) descreve formas de dosagem sólidas vítreas ou “de vidro” para administração parenteral. As formas de dosagem são preparadas aquecendo as composições a altas temperaturas suficientes para a fusão e a formação de uma matriz amorfa, não-cristalina.

[009]O documento WO01/26602 (Novo Nordisk) descreve um método alternativo para produzir formulações de fármacos alongados para administração parenteral. O pedido descreve que é necessário um processo de produção alternativo utilizando resistências de alta compressão para conferir resistência satisfatória a essas formulações. Não há descrição do uso de excipientes sozinho para transmitir resistência mecânica.

[010]O documento WO03/051328 (Novo Nordisk) descreve composições para administração parenteral compreendendo revestimentos impermeáveis à água para controlar a taxa de liberação de constituintes ativos.

[011]O documento WO03/023773 (Caretek Medical Limited, agora Glide Pharmaceutical Technologies Limited) descreve o uso de hastes sólidas ou fragmentos de um composto terapêutico para administração de fármaco parenteral. O pedido ainda descreve o uso de "projéteis pioneiros" para facilitar a administração de fármaco através da via parenteral. O documento não descreve o uso de carboximetilcelulose para aumentar a resistência mecânica.

[012]O documento WO2004/075875 (Alkabello A/S) descreve formas de dosagem sólidas de rápida dispersão não-comprimidas compreendendo uma matriz de sacarídeo para administração bucomucosal.

[013]O documento WO2008/102136 (Glide Pharmaceutical Technologies Ltd) descreve corpos alongados e formulações sólidas para injeção parenteral. O documento não descreve o uso de carboximetilcelulose para aumentar a resistência mecânica.

[014]O documento EP2533814 (Ablynx NV e Glide Pharmaceutical Technologies Limited) descreve formulações para administração de domínios variáveis de imunoglobulina que podem ser sólidos. O documento não descreve o uso de carboximetilcelulose, em uma formulação com excipientes adicionais, para aumentar a resistência mecânica.

[015]O uso de tais formas de dosagem sólidas para administração de fármaco parenteral tem várias vantagens sobre outras formas de administração. No entanto, embora o uso de hastes e fragmentos de fármaco geralmente tão pequenos ou menores que um grão de arroz seja vantajoso, há um compromisso com a quantidade de peptídeo terapêutico que pode ser incorporada enquanto se mantém a resistência necessária para a penetração na pele. A espessura e resistência da pele variam de uma região do corpo para outra. Da mesma forma, a espessura, a dureza, o teor de umidade e a composição do tecido subcutâneo subjacente também variam, dependendo do sexo, localização no corpo ou idade, por exemplo. Portanto, enquanto algumas formulações de dosagem sólida, particularmente aquelas com mais altos níveis de peptídeo, podem ser capazes de penetrar na pele em algumas áreas, elas podem não ser capazes de serem administradas na forma parenteral em outras, onde elas são necessárias.

[016]Assim, existe uma necessidade para formas de dosagem sólidas que permitam uma faixa de proporções de peptídeos terapêuticos a ser incorporada, mantendo ou tendo uma resistência à compressão aumentada para a penetração na pele, permitindo assim uma administração confiável do peptídeo terapêutico.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[017]Os inventores fizeram a descoberta surpreendente de que a adição do excipiente de carboximetilcelulose (CMC) a formulações de dosagem sólidas, especialmente quando a formulação é substancialmente seca, produz formas de dosagem sólidas que têm resistência suficiente para administração parenteral.

[018]Assim, em um primeiro aspecto da invenção é proporcionada uma forma de dosagem sólida para injeção com um teor de umidade de 5% em (p/p) ou menos, a forma de dosagem sólida compreendendo: uma matriz seca incluindo um primeiro excipiente e 0,01 a 50% em (p/p) de um peptídeo terapêutico; e um ou mais excipientes adicionais e, pelo menos, 5% em (p/p) de CMC, com base no peso total da forma de dosagem sólida, em que a forma de dosagem tem uma largura de 0,5 mm a 2 mm.

[019]Em algumas modalidades, dependendo da natureza do peptídeo terapêutico, as formas de dosagem sólidas da invenção podem compreender um total de 0,5 a 30% em (p/p) de peptídeo terapêutico, por exemplo, 0,7 a 15% em (p/p) ou 0,80 a 10% em (p/p), com base no peso total da forma de dosagem sólida. Alternativamente, as formas de dosagem sólidas da invenção podem compreender mais altos níveis de peptídeo terapêutico, por exemplo, 30 a 50% em (p/p) ou 40 a 50% em (p/p), com base no peso total da forma de dosagem sólida.

[020]Além disso, níveis ainda mais elevados de peptídeo terapêutico são considerados e demonstraram ser possíveis, por exemplo, em relação ao octreotídeo ou liraglutídeo. Em alguns casos, a forma de dosagem sólida compreende uma percentagem mais alta de um peptídeo terapeuticamente eficaz, por exemplo, mais de 50% em (p/p) e até 80% ou mais, de preferência, mais de 50% e até 72% em (p/p) ou mais de 50% e até 60% em (p/p).

[021]Assim, em um aspecto adicional da invenção, é proporcionada uma forma de dosagem sólida para injeção com um teor de umidade de 5% em (p/p) ou menos, a forma de dosagem sólida compreendendo: uma matriz seca incluindo um primeiro excipiente e 50 a 80% em (p/p) de um peptídeo terapeuticamente eficaz; e um ou mais excipientes adicionais e, pelo menos, 5% em (p/p) de CMC, com base no peso total da forma de dosagem sólida. De preferência, a forma de dosagem tem uma largura de 0,5 mm a 2 mm.

[022]As formas de dosagem sólidas da invenção compreendem, pelo menos, 5% em (p/p) de excipiente de CMC, por exemplo, 5 a 90% em (p/p), 5 a 70% em (p/p), 5 a 60% em (p/p), 5 a 40% em (p/p), mais particularmente 10 a 30% em (p/p), com base no peso total da forma de dosagem sólida. Quantidades particulares de CMC incluem 5% em (p/p), 7% em (p/p), 10% em (p/p), 15% em (p/p), 20% em (p/p), 25% em (p/p), 30% em (p/p), 35% em (p/p), 40% em (p/p), 45% em (p/p), 50% em (p/p), 55% em (p/p), 60% em (p/p), 65% em (p/p), 70% em (p/p), 75% em (p/p), 80% em (p/p), 85% em (p/p), 90 % em (p/p), com base no peso total da forma de dosagem sólida.

[023]De preferência, o um ou mais excipientes adicionais é um agente de volume. O agente de volume pode ser selecionado a partir de um ou mais dos seguintes: poliol, por exemplo, manitol ou sorbitol; açúcares, por exemplo, dextrano ou sacarose; e aminoácidos.

[024]Particularmente preferido é quando o agente de volume é manitol.

[025]A forma de dosagem sólida pode ainda compreender um ou mais excipientes selecionados a partir do grupo compreendendo tensoativos, açúcares, aminoácidos, EDTA e agentes estabilizantes.

[026]As formas de dosagem sólidas podem compreender um total de 50 a 99,99% em peso de excipientes, incluindo CMC.

[027]O termo "peptídeo terapêutico" é utilizado para referir-se a qualquer peptídeo fisiologicamente ou farmaceuticamente ativo que possa ser administrado a partir da forma de dosagem sólida através da via parenteral para produzir um efeito terapêutico localizado ou sistêmico em um ser humano ou animal.

[028]As classes principais de peptídeos terapêuticos incluem somatostatinas, vasopressinas, inibidores de agregados de plaquetas, calicitoninas, hormônios de incretina, incluindo peptídeos do tipo glucagon e agonistas de GNRH/LHRH.

[029]As formas de dosagem sólidas da presente invenção são, portanto, úteis no tratamento ou prevenção de doenças ou desordens que são tratadas/prevenidas pela administração de peptídeos terapêuticos incluindo, mas não limitados aqueles descritos acima.

[030]De preferência, o peptídeo terapêutico consiste em 100 monômeros de aminoácidos ou menos, por exemplo, 5 a 60 monômeros de aminoácidos, de preferência, 8 a 45 monômeros de aminoácidos.

[031]Alternativamente, os peptídeos terapêuticos aqui descritos podem incluir peptídeos quimicamente modificados, por exemplo, peptídeos modificados por acetilação, PEGuilação, metilação, hidroxilação e modificação de albumina. Outros exemplos de modificações químicas serão conhecidos por aqueles versados na técnica.

[032]O peptídeo terapêutico pode ser octreotídeo. O octreotídeo é utilizado para tratar a diarreia grave e outros sintomas que ocorrem com certos tumores intestinais ou tumores carcinoides metastáticos. Octreotídeo também é usado para tratar acromegalia.

[033]Alternativamente, o peptídeo terapêutico pode ser um hormônio de paratiróide (PTH) ou um fragmento do mesmo, tal como PTH 1-34, também conhecido como teriparatídeo, que é uma sequência terminal N sintética ou recombinante humana de 1-34 aminoácidos de hormônio de paratiróide. PTH 1-34 é usado para tratar cistos ósseos solitários e hipoparatireoidismo.

[034]Alternativamente, o peptídeo terapêutico pode ser exenatídeo ou liraglutídeo que são agonistas do receptor do peptídeo-1 do tipo glucagon, ligando-se aos mesmos receptores que o hormônio metabólico endógeno GLP-1 que estimula a secreção de insulina. Tais peptídeos podem ser usados para tratar diabetes mellitus tipo 2.

[035]O termo "administração parenteral" como aqui utilizado significa que a forma de dosagem sólida é administrada através da pele. A administração parenteral inclui administração subcutânea e intramuscular, por exemplo.

[036]Será também evidente que as formas de dosagem sólidas aqui descritas também podem ser administradas intradermicamente, isto é, na pele em vez de inteiramente através da mesma, ou através de uma membrana mucosa.

[037]As formas de dosagem sólidas da invenção podem também ser administradas por cirurgia ou trocarte.

[038]As formas de dosagem sólidas podem ser produzidas por extrusão. Alternativamente, as formas de dosagem sólidas podem ser produzidas por moldagem ou formação. As formas de dosagem sólidas podem também ser produzidas por uma combinação de extrusão e moldagem ou extrusão e formação ou extrusão e corte. Alternativamente, as formas de dosagem podem ser produzidas por granulação ou liofilização.

[039]Em certas modalidades, as formas de dosagem sólidas são esterilizadas por irradiação ionizante, por exemplo, feixe de elétrons ou irradiação gama. Alternativamente, os componentes da formulação são processados assepticamente antes da formação das formas de dosagem sólidas.

[040]De acordo com um segundo aspecto da invenção, são proporcionados dispositivos de administração de fármacos ou fármacos embalados para uso com um dispositivo de administração de fármaco que compreende formas de dosagem sólidas de acordo com o primeiro aspecto.

[041]De acordo com um terceiro aspecto da invenção, é fornecida uma forma de dosagem sólida de acordo com o primeiro aspecto para uso no tratamento de uma doença ou desordem em um indivíduo, em que a doença ou desordem é tratável por administração parenteral de um peptídeo terapêutico incluindo mas não limitado aos descritos acima.

[042]Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso de uma forma de dosagem sólida como aqui descrito para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma ou mais condições que podem ser tratáveis pela administração parenteral de um peptídeo terapêutico incluindo mas não limitado aos descritos acima.

[043]Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de tratamento de uma ou mais condições tratáveis pelos peptídeos terapêuticos acima mencionados, o qual compreende a administração a um indivíduo de uma forma de dosagem sólida da descrição.

[044]O termo “tratamento” destina-se a abranger a profilaxia, bem como, o tratamento terapêutico. O tratamento de condições ou desordens também abrange o tratamento de exacerbações dos mesmos.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[045]A prevalência de fobia por injeção, geralmente definida em termos de capacidade de receber uma injeção, foi estimada entre 7% e 22% na população geral e representa um sério desafio para os profissionais de saúde. A sensação física de uma picada com uma injeção de agulha e seringa é seguida pelas sensações do volume de fluido sendo empurrado para dentro e a agulha sendo retirada. Geralmente, cada etapa da administração também é visível.

[046]Em termos de eficiência de administração, após administração, formas de dosagem sólidas permitem que 100% de um material ativo seja biodisponível. Em contraste, existe sempre algum nível de desperdício com uma agulha e seringa, pelo menos uma quantidade do material ativo que fica na seringa. Isso permite que a tecnologia sem agulha seja usada para fármacos de alto custo, onde o desperdício mínimo do fármaco ativo é desejado.

[047]O uso de formas de dosagem sólidas administradas como injeções livres de agulha ou sem agulhas é, portanto, vantajoso uma vez que são muito mais rápidas de administrar do que a agulha e seringa tradicionais. No contexto da presente invenção, uma característica generalizada das formas de dosagem sólidas é que elas são capazes de penetrar na pele de um indivíduo por si só, substituindo a necessidade de uma agulha. Essencialmente, a forma de dosagem sólida toma o lugar da agulha.

[048]Em termos da sensação de pele sentida durante a injeção de agulha e seringa, isso se deve principalmente ao tamanho da agulha necessária e ao grande volume de líquido administrado.

[049]Em um ensaio clínico de Fase I, a sensação sentida durante a administração de uma forma de dosagem sólida preparada pelos Requerentes foi considerada equivalente à sensação sentida durante a penetração na pele com uma agulha de calibre 27 (um dos tamanhos de agulha padrão normalmente utilizado para vacinações). No entanto, após esta sensação, a injeção sem agulha terminou quase instantaneamente porque o dispositivo empurra a forma de dosagem sólida para a pele muito rapidamente.

[050]Formas de dosagem sólidas e composições da presente invenção têm, de preferência, um diâmetro máximo ou largura de 2 mm na sua parte mais larga. Particularmente, a largura é menos de 2 mm, menos de 1 mm, particularmente entre 0,50 e 0,90 mm, por exemplo, entre 0,80 e 0,90 mm. De preferência, a largura é de 0,85 mm com uma tolerância de ± 5%. Como um resultado disto, determinou-se que tais formas de dosagem sólidas podem ser injetadas essencialmente sem ou com muito pouca sensação. Se o diâmetro das formas de dosagem sólidas for muito pequeno, torna-se muito frágil e difícil de manusear, bem como, não sendo suficientemente forte para penetrar na pele.

[051]Embora as composições possam ser fabricadas em qualquer comprimento para a maioria das aplicações, o comprimento da forma de dosagem, de preferência, uma forma de dosagem em forma de haste, é particularmente menos de 15 mm, menos de 10 mm, menos de 8 mm e ainda mais particularmente menos de 6 mm, por exemplo, de 2 a 6 mm, em particular, 4 mm. De preferência, o comprimento da forma de dosagem sólida é de 4 mm com uma tolerância de ± 5%.

[052]No entanto, essas formas de dosagem sólidas de pequena escala são limitadas na quantidade de material ativo que as mesmas podem conter. Por exemplo, as formas de dosagem sólidas atualmente muito finas requerem uma composição muito longa, a fim de conter a quantidade predeterminada de material ativo. Isto também reduz a resistência à compressão da composição e pode causar a sua quebra na administração. Assim, as dimensões das formas de dosagem sólidas atuais são determinadas pela dose do material ativo e da quantidade de excipientes necessários para proporcionar resistência suficiente necessária para a penetração na pele.

[053]O uso do termo "resistência" significa que a composição tem resistência à compressão suficiente para penetrar na pele de um ser humano ou animal. Foi determinado experimentalmente que é necessária uma força de pressão de, pelo menos, 80 MPa para penetrar de forma confiável na epiderme de um ser humano com a composição reivindicada. Esta especificação foi obtida calculando que a força de pressão média menos 3o (isto é, três desvios padrão) deve ser igual a, pelo menos, 80 MPa. Portanto, composições para injeção parenteral devem ser capazes de suportar tal força de pressão.

[054]Resistência à compressão pode ser testada em uma máquina de teste de tração Shimadzu. Os testes são realizados formulando a composição como uma forma de dosagem na forma de uma haste e aplicando uma força de pressão à forma de dosagem. A força de pressão é aumentada até a dosagem se romper. O instrumento registra a força de pressão necessária para esmagar a forma de dosagem. Esse parâmetro é chamado de resistência à compressão e deve ser entendido como a resistência à ruptura sob compressão. Os testes devem ser realizados em formas de dosagem que são substancialmente secas.

[055]As formas de dosagem sólidas da presente invenção são capazes de suportar uma força de pressão de, pelo menos, 80 MPa, por exemplo, pelo menos, 100 MPa, pelo menos, 120 MPa, pelo menos, 130 MPa, ou pelo menos, 140 MPa. Tipicamente, as medições são feitas em formulações com um diâmetro de aproximadamente 0,85 mm. Tipicamente, as medições são feitas em formas de dosagem sólidas de aproximadamente 2 mm para assegurar que os resultados sejam comparáveis entre as formulações.

[056]Os inventores fizeram a descoberta surpreendente de que as formas de dosagem sólidas contendo CMC têm uma resistência à compressão que é superior à esperada, especialmente quando as formas de dosagem estão substancialmente secas.

[057]O uso do termo “substancialmente seco” significa que a forma de dosagem sólida tem níveis mínimos de umidade na formulação. O teor de umidade na dosagem sólida final pode ser 5% em (p/p) ou menos, de preferência, 3% em (p/p) ou menos, mais particularmente, entre 1 e 5% em (p/p), entre 1 e 3% em (p/p), de preferência, entre 2 e 3% em (p/p), com base no peso total da forma de dosagem sólida. Os métodos para analisar o teor de umidade na forma de dosagem final serão conhecidos por aquele versado na técnica. Os métodos adequados incluem análise termogravimétrica (TGA), Karl Fisher (KF) e análises de infravermelho. A presente umidade na dosagem sólida pode ser água. Uma forma de dosagem substancialmente seca pode ser alcançada submetendo a forma de dosagem sólida à secagem por convecção, por exemplo, utilizando um forno de convenção Memmert UF750 ou equivalente, seguido por secagem a vácuo, por exemplo, utilizando uma estufa a vácuo Memmert VO500 ou equivalente. Outros métodos de secagem serão conhecidos daquele versado na técnica, por exemplo, secando o CMC antes de formar a forma de dosagem sólida. Os outros materiais presentes na forma de dosagem podem também ser secos antes da mistura. A umidade presente na forma de dosagem sólida é integral à formulação e não é considerada um ingrediente ativo discreto. Por esta razão, a umidade, ou água, não está listada como um ingrediente nas formulações exemplificadas que listam apenas a relação de ingredientes usados para preparar as formas de dosagem sólidas. A água pode ser introduzida antes da extrusão, a fim de formar uma pasta para facilitar a extrusão. Esta umidade é, em seguida, seca como detalhado aqui. Também como mencionado aqui, o nível de umidade no produto final pode ser medido como um % em (p/p) com base no peso total da forma de dosagem sólida. Será entendido, portanto, que quando se refere a um % em (p/p) de umidade, este não é uma quantidade de ingrediente utilizada para fazer a forma de dosagem mas um meio de quantificar o nível de umidade na forma de dosagem sólida. Por conseguinte, as formas de dosagem sólidas aqui descritas incluirão peptídeo terapêutico, CMC, um ou mais excipientes adicionais, e uma certa quantidade de umidade.

[058]As formas de dosagem da presente invenção são, de preferência, estáveis no sentido de que não mudam significativamente após a fabricação em relação às propriedades físicas e químicas, por exemplo, potência de robustez mecânica ativa e propriedades organolépticas como aparência visual da forma de dosagem.

[059]A estabilidade de uma forma de dosagem sólida, de modo a assegurar uma vida útil suficiente do produto final pode ser medida com referência às propriedades físicas e/ou químicas da forma de dosagem sólida ou dos seus constituintes individuais. Com a maioria das dosagens injetáveis que são administradas através de uma agulha e seringa, a formulação é armazenada em um líquido. No entanto, muitos fármacos e vacinas não são suficientemente estáveis em uma formulação líquida, mesmo se forem armazenadas em um refrigerador. Nestes casos, o fármaco é, em seguida, armazenado como um pó e reconstituída com um diluente (tipicamente água, solução salina ou tampão) imediatamente antes da injeção. Este processo é complicado e, em alguns casos de emergência, tal como no caso do glucagon para o tratamento da hipoglicemia, há casos em que o doente ou o prestador de cuidados injetou os diluentes sem incluir o fármaco ativo.

[060]O armazenamento das formulações em uma forma de dosagem sólida pode fornecer estabilidade de prateleira aprimorada, evitar a necessidade de armazenamento em cadeia fria e pode fornecer uma vida útil prolongada. Os excipientes podem ser adicionados para proporcionar maior estabilidade além de apenas transformar uma formulação de uma solução para um sólido. As formulações de doses sólidas podem ter maior estabilidade contra a degradação térmica, bem como, maior estabilidade para resistir à degradação da radiação ionizante, tal como durante a esterilização.

[061]O termo “excipiente” pode incluir aglutinantes, desintegrantes, deslizantes, lubrificantes, conservantes, sorventes e veículos. Excipientes preferidos utilizados em combinação com CMC incluem: poliol, por exemplo, manitol e sorbitol; açúcares, por exemplo, dextrano e sacarose; tensoativos; açúcares; aminoácidos; agentes EDTA e estabilizantes. As formas de dosagem sólidas aqui descritas podem compreender manitol em combinação com CMC. O dextrano também pode ser usado em combinação com manitol e CMC.

[062]As formas de dosagem sólidas da invenção podem compreender octreotídeo como o peptídeo terapêutico. A forma de dosagem sólida de octreotídeo compreenderá ainda CMC e um ou mais dos excipientes adicionais aqui descritos. Por exemplo, a forma de dosagem sólida pode compreender entre 1 e 50% em (p/p) de octreotídeo, em particular, 1 e 10% em (p/p), de preferência, 2 a 5% em (p/p) de octreotídeo, para além de 20 a 40% em (p/p), de preferência, 30 a 40% em (p/p) de CMC, e 40 a 80% em (p/p), de preferência, 50 a 70% em (p/p) de um ou mais excipientes adicionais. Alternativamente, a forma de dosagem sólida pode compreender mais do que 50% em (p/p) e até 80% de octreotídeo ou mais de preferência, mais de 50% e até 72% em (p/p) ou mais de 50% e até 60% em (p/p) de octreotídeo.

[063]Em particular, o um ou mais excipientes adicionais é um agente de volume, que pode estar presente em uma faixa de 20 a 50% em (p/p), de preferência, 30 a 40% em (p/p). Mais preferido é quando o agente de volume é manitol. Além disso, a forma de dosagem sólida de octreotídeo pode ter um teor de umidade total de 5% em (p/p) ou menos, de preferência, entre 2 e 3% em (p/p). Todos os pesos são com base no peso total da forma de dosagem sólida. A forma de dosagem sólida de octreotídeo pode ter, pelo menos, uma extremidade pontiaguda e um corpo alongado e será apreciado que a forma de dosagem sólida pode ter qualquer um dos pesos e dimensões aqui descritos.

[064]Alternativamente, as formas de dosagem sólidas da invenção podem compreender PTH 1-34 como o peptídeo terapêutico. A forma de dosagem sólida de PTH 1-34 compreenderá ainda CMC e um ou mais dos excipientes adicionais aqui descritos. Por exemplo, a forma de dosagem sólida pode compreender entre 0,1 e 5% em peso, de preferência, 0,5 a 2,5% em (p/p) de PTH 1-34, além de 5 a 20% em (p/p), de preferência, 7 a 15% em (p/p) de CMC e 80 a 99% em (p/p), de preferência, 85 a 95% em (p/p) de um ou mais excipientes adicionais. Em particular, o um ou mais excipientes adicionais é um agente de volume, que pode estar presente em uma faixa de 20 a 60% em (p/p). O agente de volume pode ser manitol e/ou dextrano. Além disso, a forma de dosagem sólida de PTH 1-34 pode ter um teor de umidade total de 5% ou menos (p/p), de preferência, entre 2 e 3% em (p/p). Todos os pesos são com base no peso total da forma de dosagem sólida. A forma de dosagem sólida de PTH 1-34 pode ter, pelo menos, uma extremidade pontiaguda e um corpo alongado e será apreciado que a forma de dosagem sólida pode ter qualquer um dos pesos e dimensões aqui descritos.

[065]Alternativamente, as formas de dosagem sólidas da invenção podem compreender exenatídeo como o peptídeo terapêutico. A forma de dosagem sólida de exenatídeo compreenderá ainda CMC e um ou mais dos excipientes adicionais aqui descritos. Por exemplo, a forma de dosagem sólida pode compreender entre 0,1 e 5% em peso, de preferência, 0,2 a 2,5% em (p/p) de exenatídeo, além de 5 a 20% em (p/p), de preferência, 7 a 15% (p/p w) de CMC e 80 a 99% em (p/p), de preferência, 85 a 95% em (p/p) de um ou mais excipientes adicionais. Em particular, o um ou mais excipientes adicionais é um agente de volume, que pode estar presente em uma faixa de 20 a 60% em (p/p). O agente de volume pode ser manitol e/ou dextrano. Além disso, a forma de dosagem sólida de exenatídeo pode ter um teor total de umidade de 5% ou menos (p/p), de preferência, entre 2 e 3% em (p/p). Todos os pesos são com base no peso total da forma de dosagem sólida. A forma de dosagem sólida de exenatídeo pode ter, pelo menos, uma extremidade pontiaguda e um corpo alongado e será apreciado que a forma de dosagem sólida pode ter qualquer um dos pesos e dimensões aqui descritos.

[066]Idealmente, todos os excipientes utilizados são aprovados para administração parenteral ou Geralmente Considerados como Seguros (GRAS).

[067]A forma de dosagem sólida da invenção proporciona um perfil de liberação que é substancialmente bioequivalente ao perfil de liberação de um material ativo administrado com uma agulha e seringa padrão.

[068]A taxa de liberação do ingrediente ativo a partir de uma formulação dependerá, em certa medida, da solubilidade do ingrediente ativo. A forma de dosagem sólida pode compreender um ingrediente ativo ou excipiente de dissolução lenta que também produz uma liberação controlada do ingrediente ativo para a circulação sistêmica. O peptídeo terapêutico pode ser escolhido para o seu perfil de liberação particular.

[069]A adição de um ou mais desintegrantes ou agentes de liberação controlada à formulação podem ser vantajosos. Desintegrantes e agentes de liberação controlada adequados serão conhecidos por aquele versado na técnica.

[070]As misturas de excipientes desta invenção são utilizadas em quantidades que variam de 50 a 99,99%, de preferência, 90% a 99,95%, com base no peso total da forma de dosagem sólida.

[071]As misturas de excipientes podem ser preparadas como misturas secas ou combinando soluções aquosas ou adicionando uma das duas a uma solução aquosa da outra.

[072]A dosagem sólida pode ser formada a partir de uma preparação de massa compreendendo uma matriz seca em combinação com um ou mais excipientes. A matriz seca compreende o peptídeo terapêutico em combinação com um ou mais excipientes, por exemplo, manitol. A matriz seca pode compreender até 80% em (p/p) de peptídeo terapêutico, por exemplo, entre 1 e 80% em (p/p), com base no peso total da matriz seca. A massa restante da matriz seca é constituída por um ou mais excipientes, por exemplo, estabilizadores, que podem ajudar a estabilizar a proteína terapêutica.

[073]A preparação de massa pode compreender até 90% em (p/p) da matriz seca. Por exemplo, a preparação de massa pode compreender entre 10 a 90% em (p/p), 20 a 80% em (p/p), 25 a 75% em (p/p) ou 30 a 65% em (p/p) da matriz seca com a massa restante sendo composta por CMC e um ou mais excipientes adicionais. Assim, se a matriz seca compreende 80% de peptídeo e 90% da matriz seca é utilizada na formulação de preparação de massa final, o restante sendo constituído por CMC e outros excipientes, a composição final da forma de dosagem sólida compreenderá 72% de peptídeo. No entanto, se apenas 75% da mesma mistura de matriz seca for utilizada na composição final, a forma de dosagem sólida compreenderá 60% de peptídeo.

[074]A dosagem sólida pode ser formada a partir de uma preparação de massa compreendendo uma matriz liofilizada em combinação com um ou mais excipientes. A matriz liofilizada compreende o peptídeo terapêutico em combinação com um ou mais excipientes. A matriz liofilizada pode compreender até 80% em (p/p) de peptídeo terapêutico, por exemplo, entre 1 e 20% em (p/p), com base no peso total da matriz liofilizada. A massa restante da matriz liofilizada é constituída por um ou mais excipientes, por exemplo, estabilizadores, que podem ajudar a estabilizar a proteína terapêutica.

[075]A preparação de massa pode compreender até 90% em (p/p) da matriz liofilizada. Por exemplo, a preparação de massa pode compreender entre 10 a 90% em (p/p), 20 a 80% em (p/p), 25 a 75% em (p/p) ou 30 a 65% em (p/p) da matriz liofilizada com a massa restante sendo composta de CMC e opcionalmente um ou mais excipientes adicionais.

[076]Geralmente, as formas de dosagem sólidas da presente invenção terão um peso total de menos de 10 mg, normalmente menos de 5 mg, por exemplo, de 1 mg a 5 mg, particularmente na faixa de 1,8 a 3,2 mg.

[077]De preferência, as formas de dosagem sólidas compreendem entre 0,01 e 50% em (p/p) de peptídeo terapêutico, mais de preferência, entre 0,05 e 30% em (p/p), com base no peso total da forma de dosagem sólida. O peso do material ativo pode estar na faixa de 3 μg a 1,5 mg. Pesos particulares de material ativo incluem 1 mg, 0,5 mg, 100 μg, 50 μg, 20 μg, 10 μg e 3 μg ou qualquer faixa entre os mesmos.

[078]O termo "forma de dosagem sólida" refere-se a uma forma de dosagem que não é nem líquida, nem pó, por exemplo, um pó liofilizado, mas está na forma de uma formulação sólida.

[079]Formas de dosagem sólidas da presente invenção incluem hastes, péletes, grãos, grânulos e lascas. A seção transversal pode ser circular, substancialmente circular, elipsoide, triangular, quadrada, ou poligonal ou uma combinação das mesmas. A forma tridimensional das formas de dosagem sólidas pode ser cilíndrica, cônica ou poliédrica, tal como na forma de um cuboide, prisma ou pirâmide, ou uma combinação das mesmas. De preferência, as formas de dosagem sólidas terão, pelo menos, uma extremidade pontiaguda para facilitar a penetração na pele. A extremidade pontiaguda pode ser formada como um cone ou ponta biselada formada a partir de duas ou mais superfícies de intersecção similares a um cinzel, por exemplo.

[080]Quando duas superfícies se encontram em um ponto comum (vértice), o ângulo entre as mesmas, o ângulo incluso, é particularmente entre 10 e 110o, particularmente 10 e 90o, ainda mais particularmente entre 20 e 65o ou entre 40o e 60o. Quando a ponta está na forma de um cone, o raio superior da ponta é, de preferência, abaixo da metade do diâmetro da composição como tal, mais de preferência, abaixo de um quarto do diâmetro da composição como tal.

[081]De preferência, as formulações de dosagem sólidas da presente invenção são cristalinas em vez de amorfas ou vítreas. Em certos casos, as formas de dosagem sólidas podem têm ou irão compreender superfícies ásperas ou têm uma geometria de superfície particular que confere uma textura de superfície à forma de dosagem. Em outras palavras, elas não serão suaves e sem características na forma de uma superfície de vidro.

[082]As formas de dosagem sólidas da invenção podem ter tempos de desintegração variando de 30 segundos a 1 dia. A combinação de excipientes na forma de dosagem sólida pode ser modificada para alterar o tempo de desintegração.

[083]Para exercer uma ação terapêutica ideal, uma porção ativa deve ser administrada ao seu local de ação em uma concentração eficaz durante o período desejado. Para permitir uma previsão confiável do efeito terapêutico, o desempenho da forma de dosagem contendo a substância ativa deve ser bem caracterizado.

[084]De preferência, as formas de dosagem sólidas da invenção são administradas utilizando uma tecnologia que permite uma dose repetida de fármaco a cada administração, independentemente do tipo ou localização da pele. Sistemas de administração adequados são descritos nos pedidos anteriores do Requerente publicados como documentos WO03/023773, WO04/014468 e WO06/082439, aqui incorporados por referência. Por exemplo, as formas de dosagem sólidas da invenção são administradas a e penetram na pele a uma baixa velocidade. Particularmente, as formas de dosagem sólidas estão percorrendo a uma baixa velocidade antes de entrar em contato e penetrar na pele.

[085]As formas de dosagem sólidas da presente invenção podem ser formadas por métodos conhecidos na técnica.

[086]Resumidamente, as formas de dosagem sólidas da invenção podem ser produzidas por um método compreendendo as seguintes etapas: (a) misturar junto peptídeo terapêutico seco, CMC e um ou mais excipientes adicionais para criar uma mistura; (b) adicionar água à mistura para fazer uma pasta (antes ou durante a extrusão); (c) extrusão da pasta para formar um produto extrudado; (d) secar o produto extrudado; (e) cortar o produto extrudado para formar uma forma de dosagem sólida.

[087]Em vez de extrudir a pasta, a pasta pode ser moldada ou formada antes da secagem. Alternativamente, a pasta pode ser tanto extrudada como moldada antes da secagem ou a pasta pode ser tanto extrudada como formada antes da secagem. Alternativamente, o peptídeo terapêutico seco misturado, CMC e um ou mais excipientes adicionais (cada um na forma de pó) podem ser comprimidos na forma.

[088]O método acima pode ser descrito mais detalhadamente da seguinte maneira: 1) O peptídeo terapêutico é liofilizado para produzir uma matriz liofilizada. Um ou mais dos excipientes adicionais podem também ser liofilizados com o peptídeo terapêutico; 2) A matriz liofilizada é, em seguida, adicionada a CMC, e opcionalmente um ou mais dos excipientes adicionais, e em seguida, misturados; 3) A mistura é misturada com água em uma extrusora de parafuso duplo com uma matriz do diâmetro requerido para produzir um extrudado; 4) O extrudado é cortado em hastes e seco em um forno de convecção. As hastes podem ser secas durante cerca de 1 a 5 horas, por exemplo, cerca de 3 horas. O forno de convecção pode estar a uma temperatura de cerca de 30 a 60 °C, por exemplo, cerca de 50 °C. De preferência, as hastes são secas em um forno de convecção durante cerca de 3 horas a uma temperatura de cerca de 50 °C; 5) As hastes são, em seguida, secas em um forno à vácuo a uma temperatura de cerca de 30 °C a 70 °C, de preferência, 60 °C, até que seja atingida uma resistência à compressão adequada, isto é, uma resistência à compressão de, pelo menos, 80 MPa. As hastes secas resultantes são substancialmente secas. 6) As hastes são ainda cortadas para formar formas de dosagem individuais de comprimento desejado, por exemplo, de 2 a 6 mm.

[089]Foi observada uma correlação tal que quanto menor o nível de umidade na forma de dosagem seca, maior é a resistência à compressão da forma de dosagem.

Exemplos

[090]Os exemplos seguintes descrevem as formas de dosagem sólidas da presente invenção como descrito acima. Exemplo 1 - Formulação de Octreotídeo Mistura de componentes usada para preparar a matriz liofilizada (FDM): Preparação de massa:

[091]As formas de dosagem sólidas de octreotídeo foram produzidas pelo seguinte método: 1. Octreotídeo foi liofilizado com os agentes estabilizantes (histidina, metionina e ácido cítrico) e manitol como um agente de volume, para produzir uma matriz liofilizada; 2. A matriz liofilizada (30,25% em p/p) foi adicionada a CMC (35% em p/p) e manitol (35,75% em p/p) e misturada com saco para produzir uma mistura; 3. A mistura foi misturada com água em uma extrusora de parafuso duplo com um molde de diâmetro requerido para produzir um extrudado; 4. O extrudado foi cortado em hastes longas (cerca de 10 cm de comprimento) e seco durante 3 horas em um forno de convecção a 50 °C; 5. As hastes foram, em seguida, ainda secas em um forno à vácuo a 60 °C até ser atingida uma resistência à compressão adequada; 6. As hastes foram ainda cortadas para formar formas de dosagem individuais de 4 mm de comprimento.

[092]Este método produziu formas de dosagem com uma resistência à compressão de > 130 MPa quando seco a vácuo durante, pelo menos, 48 horas. Tabela 1: Dados de secagem para Octreotídeo

[093]Para obter os dados de secagem na Tabela 1, a etapa 6 do método acima foi realizada após variados tempos de secagem no forno à vácuo (etapa 5) e formas de dosagem de 2 mm de comprimento (em vez de 4 mm) foram obtidas como resistência à compressão foi testada em amostras de 2 mm. Para medir a resistência à compressão, as amostras de octreotídeo com 2 mm de comprimento foram comprimidas entre duas placas de metal e a força necessária para quebrar a amostra foi medida e registrada. Os dados na Tabela 1 mostram que, como a umidade no produto, como medida pela análise termogravimétrica (TGA), é reduzida à medida que a resistência à compressão aumenta. Ao medir a umidade por TGA, a perda de peso de cada amostra durante uma rampa de temperatura é monitorada. Exemplo 2 - Formulação PTH 1-34 Mistura de component es usada para produzir matriz liofilizada (FDM): Preparação de massa:

[094]As formas de dosagem sólidas de PTH 1-34 foram produzidas pelo seguinte método: 1. PTH 1-34 foi liofilizado com os agentes estabilizantes (histidina, metionina, EDTA, NaOH, cisteína e monohidrato de ácido cítrico) e manitol como um agente de volume, para produzir uma matriz liofilizada; 2. A matriz liofilizada (35% em p/p) foi adicionada a CMC (10% em p/p), manitol (24%), dextrano (30% em p/p) e Tween 20 (1% em p/p) e saco misturado para produzir uma mistura; 3. A mistura foi misturada com água em uma extrusora de parafuso duplo com um molde do diâmetro requerido para produzir um extrudado; 4. O extrudado foi cortado em hastes e seco durante 3 horas em um forno de convecção a 50 °C; 5. As hastes foram, em seguida, ainda secas em um forno à vácuo a 60 °C até ser atingida uma resistência à compressão adequada; 6. As hastes foram ainda cortadas para formar formas de dosagem individuais de 4 mm de comprimento.

[095]Este método produziu formas de dosagem com uma resistência à compressão de > 100 MPa quando seco a vácuo durante, pelo menos, 41 horas. Tabela 2: Dados de secagem para PTH 1-34

[096]Para obter os dados de secagem na Tabela 1, a etapa 6 do método acima foi realizada após variados tempos de secagem no forno à vácuo (etapa 5) e formas de dosagem de 2 mm de comprimento (em vez de 4 mm) foram obtidas como resistência à compressão foi testada em amostras de 2 mm. Para medir a resistência à compressão, as amostras de PTH 1-34 com 2 mm de comprimento foram comprimidas entre duas placas de metal e a força necessária para quebrar a amostra como medida e registada. Os dados da Tabela 2 mostram que à medida que a umidade no produto, como medida pela análise termogravimétrica (TGA), é reduzida, a resistência à compressão aumenta. Ao medir a umidade por TGA, a perda de peso de cada amostra durante uma rampa de temperatura é monitorada. Exemplo 3 - Formulação de Exenatídeo Mistura de componentes usada para produzir mal triz liofilizada (FDM): Preparação de massa:

[097]As formas de dosagem sólidas de exenatídeo foram produzidas pelo seguinte método: • Exenatídeo foi liofilizado com os agentes estabilizantes (histidina, metionina, EDTA, NaCl e cisteína) e manitol como um agente de volume, para produzir uma matriz liofilizada; • A matriz liofilizada (35% em p/p) foi adicionada a CMC (10% em p/p), manitol (25%), dextrano (30% em p/p) e misturada com saco para produzir uma mistura; • A mistura foi misturada com água em uma extrusora de parafuso duplo com uma matriz do diâmetro requerido para produzir um extrudado; • O extrudado foi cortado em hastes e seco por 3 horas em forno de convecção a 50 °C; • As hastes foram, em seguida, ainda secas em um forno a vácuo a 60 °C até que uma resistência à compressão adequada for alcançada; • As hastes foram ainda cortadas para formar formas de dosagem individuais de 4 mm de comprimento. Exemplo 4 - Formulação de Octreotídeo Mistura de componentes usada para preparar a matriz seca (DM): Preparação de massa 1. Octreotídeo (80%) foi seco com excipientes (20%) - manitol com um ou mais outros excipientes opcionais dentro de 20%, para produzir uma matriz seca (100%). 2. A matriz seca (90% em p/p) foi adicionada a CMC (5% em p/p) e manitol (5% em p/p) e misturada com saco para produzir uma mistura de forma de dosagem sólida (100% em p/p - formulação total) com 72% de peptídeo. Exemplo 5 - Formulação de Liraglutídeo Mistura de componentes usada para preparar a matriz seca (DM): Preparação de massa: 1. O liraglutídeo (80%) foi seco com excipientes (20%) - manitol com um ou mais excipientes opcionais dentro de 20%, para produzir uma matriz seca (100%). 2. A matriz seca (90% em p/p) foi adicionada a CMC (5% em p/p) e manitol (5% em p/p) e misturada com saco para produzir uma mistura de forma de dosagem sólida (100% em p/p - formulação total) com 60% de peptídeo.

Claims

1. Forma de dosagem sólida para injeção sem agulha CARACTERIZADA pelo fato de que tem um teor de umidade de 5% (p/p) ou menos, a forma de dosagem sólida compreendendo: uma matriz seca incluindo pelo menos um primeiro excipiente e 0,01 a 50% (p/p) ou mais do que 50% e até 80% (p/p) de uma proteína terapêutica; e um ou mais excipientes adicionais e pelo menos 5% (p/p) , com base no peso total da forma de dosagem sólida, de carboximetilcelulose (CMC) misturada na forma de dosagem, em que a forma de dosagem tem uma largura de 0,5 mm a 2 mm, em que a resistência à compressão da forma de dosagem é pelo menos 80 MPa.

2. Forma de dosagem sólida, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o teor de umidade está entre 2% e 3% (p/p).

3. Forma de dosagem sólida, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o primeiro excipiente é um agente de volume.

4. Forma de dosagem sólida, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o um ou mais excipientes adicionais é um agente de volume.

5. Forma de dosagem sólida, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente de volume é um poliol.

6. Forma de dosagem sólida, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente de volume é manitol.

7. Forma de dosagem sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a largura da forma de dosagem é de 1 mm ou menos.

8. Forma de dosagem sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimento da forma de dosagem é de 2 a 6 mm.

9. Forma de dosagem sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADA pelo fato de que a resistência à compressão da forma de dosagem é pelo menos 100 MPa.

10. Forma de dosagem sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o peso total da forma de dosagem sólida é 5 mg ou menos.

11. Forma de dosagem sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a proteína é um peptídeo.

12. Forma de dosagem sólida, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que o peptídeo é selecionado dentre octreotídeo, PTH 1-34, exenatídeo ou liraglutídeo.

13. Uso de uma forma de dosagem sólida, como definida na reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de tumores intestinais ou tumores carcinóides metastáticos ou acromegalia, em que o peptídeo é octreotídeo.

14. Uso de uma forma de dosagem sólida, como definida na reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de cistos ósseos solitários ou hipoparatiroidismo, em que o peptídeo é PTH ou um fragmento do mesmo.

15. Uso de uma forma de dosagem sólida, como definida na reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção do diabetes mellitus tipo 2, em que o peptídeo é exenatídeo ou liraglutídeo.

16. Fármaco embalado para uso com um dispositivo de distribuição de fármaco CARACTERIZADO pelo fato de que compreende uma forma de dosagem sólida, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.

17. Método para produzir a forma de dosagem sólida, como definida na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de: produzir uma matriz seca compreendendo pelo menos um primeiro excipiente e 0,01 a 50% (p/p) ou mais do que 50% e até 80% (p/p) de uma proteína terapêutica; adicionar pelo menos 5% (p/p) de carboximetilcelulose (CMC) com base no peso total da forma de dosagem sólida e um ou mais excipientes adicionais para criar uma mistura; adicionar água à mistura para preparar uma pasta; extrudir a pasta para formar um produto extrudado; secar o produto extrudado; e cortar o produto extrudado para formar uma forma de dosagem sólida com uma largura de 0,5 mm a 2 mm.