BR112018000786B1 - Uso de b. longum atcc baa-999 na preparação de composição comestível para tratar depressão - Google Patents
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Abstract
MÉTODOS E COMPOSIÇÕES USANDO BIFIDOBACTERIUM LONGUM PARA MODULAR A REATIVIDADE EMOCIONAL E TRATAR OU EVITAR PERTURBAÇÕES SUBCLÍNICAS DO ESTADO DE HUMOR. A presente invenção refere- se a composições e métodos que utilizam Bifidobacterium longum NCC3001 (ATCC BAA-999) para estabilizar ou melhorar o estado de humor, modular a angústia emocional excessiva, reduzir a ansiedade e/ou reduzir o estresse. Em uma modalidade, a composição pode ser administrada diariamente durante ao menos três semanas.
Description
[001] A presente descrição se refere, de modo geral, a bactérias probióticas. Especificamente, as composições e os métodos descritos que usam Bifidobacterium longum NCC3001 (ATCC BAA-999) para estabilizar ou melhorar o estado de humor e/ou modular a excessiva angústia emocional.
[002] Os distúrbios de ansiedade afetam cerca de 40 milhões de adultos americanos com 18 anos de idade ou mais. Isto representa, em média, cerca de 18% da população adulta. Um breve período de ansiedade pode ser causado, por exemplo, por eventos estressantes, como exames, ou circunstâncias que são consideradas ligeiramente embaraçosas. Entretanto, a ansiedade pode ter uma duração muito mais longa, como ao menos metade de um ano, e as condições de ansiedade podem persistir e se tornar mais graves e incapacitantes se não forem tratadas. Distúrbios de ansiedade podem ocorrer também durante o curso de outras doenças mentais ou físicas, incluindo abuso de álcool ou drogas. Distúrbios de ansiedade típicos são distúrbios do pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo (DOC), distúrbio de estresse pós-traumático (DEPT), fobia social (ou distúrbio de ansiedade social), fobias específicas e transtorno de ansiedade generalizada (TAG).
[003] Algumas terapias para distúrbios relacionados à ansiedade estão disponíveis hoje. Em geral, distúrbios de ansiedade são tratados com medicamentos como antidepressivos, fármacos antiansiedade ou betabloqueadores. Os medicamentos alteram a química do cérebro e às vezes têm efeitos colaterais graves. Eles também podem ter interações indesejáveis com outros medicamentos frequentemente tomados.
[004] Os presentes inventores verificaram surpreendentemente que a Bifidobacterium longum ATCC BAA-999 reduz a atividade emocional do cérebro em pacientes que recebem essa bactéria. Conforme descrito em mais detalhes a seguir na presente invenção, os presentes inventores conduziram um estudo clínico randomizado, duplo-cego e placebo-controlado. A psicopatologia (alta incidência de ansiedade) desempenha um papel central na síndrome do intestino irritável (DII), então essa condição foi usada como um modelo para o teste clínico. Os resultados demonstraram que o tratamento de seis semanas com B. longum ATCC BAA-999 melhorou os sintomas depressivos comórbidos, os sintomas gastrointestinais gerais e a qualidade de vida em pacientes com DII.
[005] Especificamente, o estudo revelou que a administração de B. longum ATCC BAA-999 modula o comportamento por meio da sinalização entre o trato gastrointestinal e o cérebro. Estes efeitos parecem ser mediados através da regulação negativa das áreas do cérebro envolvidas com o controle das emoções. Tratamentos de seis semanas com B. longum ATCC BAA-999 em pacientes com DII sem constipação melhoraram os escores de depressão, obtiveram um alívio adequado dos sintomas de DII, melhoraram os escores físicos de qualidade de vida e regularam negativamente os centros cerebrais envolvidos no controle das emoções e do estado de humor (amígdala e regiões fronto-límbicas) em resposta a estímulos de medo.
[006] Sem o desejo de se vincular à teoria, os inventores acreditam atualmente que o mecanismo dos tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos subjacentes da B. longum ATCC BAA-999 está relacionado à modulação do eixo bidirecional microbial-trato gastrointestinal- cérebro, possivelmente significativamente associado a fatores psicológicos. Nesse sentido, acredita-se que a DII seja resultado da interação de fatores fisiológicos e psicológicos do trato gastrointestinal alterados através do eixo trato gastrointestinal-cérebro, onde os sintomas cerebrais e gastrointestinais são reciprocamente influenciados um pelo outro. A microbiota intestinal desempenha uma função central neste "diálogo" entre o trato gastrointestinal e o cérebro.
[007] Consequentemente, em uma modalidade genérica, a presente descrição fornece um método para estabilização e/ou melhora do estado de humor. O método compreende a administração de uma composição comestível que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de B. longum ATCC BAA-999 a um indivíduo que precisa da mesma.
[008] Em uma modalidade, o método compreende a identificação de um indivíduo que esteja precisando de um estado de humor estabilizado e/ou melhorado.
[009] Em uma modalidade, a composição compreende adicionalmente um ingrediente selecionado do grupo que consiste em uma gordura, uma proteína, um carboidrato e combinações dos mesmos.
[010] Em uma modalidade, a composição compreende um prebiótico. O prebiótico pode ser selecionado do grupo que consiste em um oligossacarídeo, uma fibra dietética e uma combinação dos mesmos.
[011] Em uma modalidade, a composição é administrada ao indivíduo todos os dias em um período de tempo que é de ao menos três semanas.
[012] Em uma modalidade, ao menos uma porção da B. longum ATCC BAA-999 está viva. A composição pode compreender de 104 a 1011 ufc da B. ATCC BAA-999 por grama de peso seco da composição. A composição pode ser administrada ao indivíduo em uma dose diária compreendendo entre 104 e 1012 ufc da B. ATCC BAA-999. A dose diária pode ser administrada ao indivíduo todos os dias em um período de tempo que é de ao menos três semanas.
[013] Em uma modalidade, ao menos uma porção da B. longum ATCC BAA-999 é de células não replicantes. A composição pode compreender entre 102 e 108 de células não replicantes de B. longum ATCC BAA-999 por grama de peso seco da composição. A composição pode ser administrada ao indivíduo em uma dose diária compreendendo entre 104 e 1010 de células não replicantes de B. longum ATCC BAA- 999. A dose diária pode ser administrada ao indivíduo todos os dias em um período de tempo que é de ao menos três semanas.
[014] Em uma modalidade, o método é uma terapia natural.
[015] Em uma outra modalidade, a presente descrição fornece um método para a modulação da angústia emocional excessiva. O método compreende administrar, a um indivíduo que precisa da mesma, uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de B. longum ATCC BAA-999.
[016] Em uma modalidade, o indivíduo tem uma condição selecionada do grupo que consiste em uma fobia social, uma fobia específica e combinações das mesmas.
[017] Em uma modalidade, o método compreende a identificação de um indivíduo como tendo angústia emocional excessiva.
[018] Em uma outra modalidade, a presente descrição fornece um método para a fabricação de uma composição comestível para alcançar um efeito selecionado do grupo que consiste na estabilização ou melhora do estado de humor, modulação da angústia emocional excessiva, redução da ansiedade, redução do estresse e combinações dos mesmos. O método compreende a incorporação de uma quantidade terapeuticamente eficaz ou uma quantidade profilaticamente eficaz de B. longum ATCC BAA-999 em um produto alimentício que compreende ao menos um ingrediente selecionado do grupo que consiste em uma gordura, uma proteína e um carboidrato.
[019] Em uma outra modalidade, a presente descrição fornece um método para a suplementação de um regime para alcançar um efeito selecionado do grupo que consiste na estabilização do estado de humor, melhora do estado de humor, modulação da angústia emocional excessiva, redução da ansiedade, redução do estresse e combinações dos mesmos. O regime que é suplementado compreende administrar, a um indivíduo que precisa ou que está em risco de vir a precisar, uma composição farmacêutica. O método compreende administrar uma composição comestível que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz ou uma quantidade profilaticamente eficaz de B. longum ATCC BAA-999 ao indivíduo em adição à composição farmacêutica.
[020] Em uma outra modalidade, a presente descrição fornece uma composição para alcançar um efeito selecionado do grupo que consiste na estabilização do estado de humor, melhora do estado de humor, modulação da angústia emocional excessiva, redução da ansiedade, redução do estresse e combinações dos mesmos. A composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz ou uma quantidade profilaticamente eficaz de B. longum ATCC BAA-999.
[021] Uma vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente descrição é uma composição que compreende uma cepa bacteriana que é eficaz, está facilmente disponível, é de baixo custo, segura para administrar e não tem efeitos colaterais indesejáveis, que pode ser usada para estabilizar ou melhorar o estado de humor e/ou modular a angústia emocional excessiva.
[022] Uma outra vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente descrição é estabilizar ou melhorar o estado de humor e/ou modular a angústia emocional excessiva usando uma cepa bacteriana que está comercialmente disponível e já foi testada e determinada como sendo aceitável para a adição a produtos alimentícios.
[023] Uma vantagem adicional de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente descrição é o uso de uma terapia natural para regular negativamente as respostas emocionais a estímulos de medo e/ou a estímulos estressantes.
[024] Ainda outra vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente descrição é o uso de uma terapia natural para melhorar a qualidade de vida, em particular, a vitalidade e a saúde emocional.
[025] Outra vantagem de uma ou mais modalidades apresentadas na presente descrição é fornecer um perfil de segurança melhor em relação aos compostos reguladores de humor conhecidos.
[026] Uma vantagem adicional de uma ou mais modalidades oferecidas pela presente descrição é minimizar ou evitar completamente os efeitos colaterais dos compostos reguladores de humor conhecidos.
[027] Uma vantagem adicional de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente descrição é melhorar o efeito e/ou reduzir a dose de um ou mais compostos reguladores de humor conhecidos que são coadministrados com a composição aqui revelada.
[028] Ainda outra vantagem de uma ou mais modalidades apresentadas na presente descrição é minimizar ou evitar completamente os custos desnecessários relacionados à assistência para cuidados com a saúde.
[029] Uma vantagem adicional de uma ou mais modalidades apresentadas na presente descrição é o uso para estabilizar ou melhorar o estado de humor e/ou modular a angústia emocional excessiva usando uma cepa bacteriana que oferece também outros benefícios para a saúde.
[030] Características e vantagens adicionais são descritas no presente documento e se tonarão evidentes a partir da descrição detalhada a seguir e das Figuras.
[031] A Figura 1 mostra o desenho do teste clínico aqui descrito.
[032] A Figura 2 mostra gráficos que demonstram o resultado primário da administração de B. longum ATCC BAA-999 e a melhora dos escores dicotômicos de depressão e de ansiedade.
[033] A Figura 3 mostra gráficos que demonstram os resultados secundários da administração de B. longum ATCC BAA-999 e a melhora dos escores dicotômicos de depressão e de ansiedade.
[034] As Figuras 4 e 5 mostram, respectivamente, gráficos e uma tabela que demonstram que a administração de B. longum ATCC BAA- 999 melhorou significativamente o domínio global físico, além da saúde física geral (funcionamento físico) e dos problemas com atividades diárias de trabalho (papel físico), e resultou em uma tendência de melhora dos subdomínios mentais de vitalidade e função emocional.
[035] A Figura 6 mostra imagens de fIRM que demonstram um maior envolvimento da associação visual e de córtices parietais no grupo que recebeu a administração de B. longum ATCC BAA-999 em relação ao grupo do placebo e um menor engajamento dos centros cerebrais envolvidos na emoção e no humor (amígdala e região fronto- límbica) no grupo que recebeu a administração de B. longum ATCC BAA-999 em relação ao grupo do placebo.
[036] Como usadas nesta descrição e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem as referências no plural a não ser que o contexto determine claramente o contrário. Dessa forma, por exemplo, a referência a "uma cepa bacteriana" ou "a cepa bacteriana" inclui duas ou mais cepas bacterianas.
[037] As palavras "compreender", "compreende" e "compreendendo" serão interpretadas inclusivamente em vez de exclusivamente. De modo semelhante, os termos "incluem", "que inclui(em)" e "ou" devem todos ser interpretados como inclusivos, a menos que tal interpretação esteja claramente excluída pelo contexto.
[038] No entanto, as composições aqui descritas podem não conter algum elemento que não esteja especificamente descrito. Dessa forma, uma descrição de uma modalidade usando o termo "que compreende" inclui uma descrição de modalidades "que consistem essencialmente em" e "que consiste em" os componentes mencionados. De modo similar, os métodos descritos na presente invenção podem ser desprovidos de qualquer etapa que não seja especificamente aqui descrita. Dessa forma, uma descrição de uma modalidade que usa o termo "que compreende" inclui uma descrição de modalidades "que consistem essencialmente em/nas" e "que consiste em/nas" etapas mencionadas.
[039] O termo "e/ou" utilizado no contexto de "X e/ou Y" deve ser interpretado como "X," ou "Y," ou "X e Y." Quando aqui utilizados, os termos "exemplo" e "como," particularmente quando seguidos de uma relação de termos, são meramente exemplificadores e ilustrativos, e não devem ser considerados exclusivos ou compreensivos. Qualquer modalidade aqui descrita pode ser combinada com qualquer outra modalidade aqui descrita, salvo explicitamente indicado em contrário.
[040] Como usado aqui, "cerca de" e "aproximadamente" são entendidos como se referindo aos números em um intervalo de numerais, por exemplo, a faixa de -10% a +10% do número de referência, de preferência, dentro de -5% a +5% do número de referência, com mais preferência, dentro de -1% a +1% do número de referência, com a máxima preferência, dentro de -0,1% a +0,1% do número de referência.
[041] Além disso, todas as faixas numéricas do presente documento devem ser entendidas para incluir todos os números inteiros, fracionários ou não fracionários, dentro da faixa. O termo "entre" inclui os pontos finais da faixa identificada. Além disso, estas faixas numéricas devem ser interpretadas como respaldando uma reivindicação direcionada a qualquer número ou subconjunto de números que está naquela faixa. Por exemplo, uma descrição de 1 a 10 deve ser interpretada como abrangendo uma faixa de 1 a 8, de 3 a 7, de 1 a 9, de 3,6 a 4,6, de 3,5 a 9,9, e assim por diante.
[042] O termo "animal" inclui, mas não se limita a, mamíferos, o que inclui, mas não se limita a, roedores, mamíferos aquáticos, animais domésticos, como cães e gatos, animais de fazenda, como ovelhas, porcos, vacas e cavalos, e seres humanos. Onde os termos "animal", "mamífero" ou uma forma plural dos mesmos forem usados, estes termos também se aplicam a qualquer animal que é capaz do efeito apresentado ou intencionado a ser apresentado pelo contexto da passagem. Como usado aqui, os termos "indivíduo" e "paciente" são entendidos como incluindo um animal, especialmente um mamífero, e mais especialmente, um ser humano, que está recebendo ou que está destinado a receber um tratamento, sendo o termo "tratamento" conforme definido na presente invenção. Embora os termos "indivíduo" e "paciente" sejam frequentemente usados na presente invenção para se referirem a um ser humano, a presente descrição não é assim limitada. Consequentemente, os termos "indivíduo" e "paciente" se referem a qualquer animal, mamífero ou ser humano que pode se beneficiar do tratamento.
[043] Os termos "tratamento" e "tratar" incluem qualquer efeito que resulte na melhora da condição ou do distúrbio, por exemplo, diminuição, redução, modulação ou eliminação da condição ou do distúrbio. O termo não necessariamente sugere que um indivíduo seja tratado até a recuperação total. Exemplos não limitadores de "tratamento" ou "tratar" uma condição ou um distúrbio incluem: (1) inibir a condição ou o distúrbio, isto é, interromper o desenvolvimento da condição ou do distúrbio ou seus sintomas clínicos e (2) aliviar a condição ou o distúrbio, isto é, fazer com que haja regressão temporária ou permanente da condição ou do distúrbio ou de seus sintomas clínicos. Um tratamento pode ser relacionado ao paciente ou ao médico.
[044] Os termos "prevenção" ou "prevenir/evitar" significam fazer com que os sintomas clínicos da condição ou do distúrbio mencionados não se desenvolvam em um indivíduo que pode estar exposto ou predisposto à condição ou ao distúrbio, mas que ainda não experimenta ou apresenta sintomas da condição ou do distúrbio. Os termos "condição" e "distúrbio" significam qualquer doença, condição, sintoma ou indicação.
[045] Os termos relativos "melhorado", "aumentado", "acentuado" e similares se referem aos efeitos da composição que compreende B. longum ATCC BAA-999 (aqui descrita) em relação a uma composição que possui B. longum ATCC BAA-999, mas que é de outra forma idêntica.
[046] Os termos "alimento", "produto alimentício" e "composição alimentícia" significam um produto ou uma composição que é destinada à ingestão por um indivíduo, como um ser humano e que fornece ao menos um nutriente ao indivíduo. As composições da presente descrição, incluindo as muitas modalidades aqui descritas, podem compreender, consistir ou consistir essencialmente nos elementos e nas limitações essenciais aqui descritos, além de quaisquer ingredientes, componentes ou limitações adicionais ou opcionais aqui descritos ou de outro modo úteis em uma dieta.
[047] Como usado na presente invenção, "nutrição completa" contém tipos e níveis suficientes de macronutrientes (proteína, gorduras e carboidratos) e micronutrientes para serem suficientes como uma única fonte de nutrição para o animal ao qual a composição é administrada. Os indivíduos podem receber 100% das suas necessidades nutricionais de tais composições nutricionais completas.
[048] Um aspecto da presente descrição é uma composição que compreende B. longum ATCC BAA-999 em uma quantidade eficaz para estabilizar ou melhorar o estado de humor e/ou modular a angústia emocional excessiva (por exemplo, evitar ou tratar uma fobia) em um indivíduo, de preferência, um ser humano. A B. longum ATCC BAA-999 é conhecida, também, como BL999 e NCC3001, e pode ser obtida comercialmente junto a fornecedores especializados, por exemplo, a Morinaga Milk Industry Co. Ltd., Japão, sob a marca registrada BB536. O termo "B. longum ATCC BAA-999" inclui a bactéria, partes da bactéria e/ou um meio de crescimento fermentado pela bactéria. Em uma modalidade, a composição pode ser administrada ao indivíduo diariamente durante um período de tempo que é de ao menos três semanas, ao menos quatro semanas em algumas modalidades, ao menos cinco semanas em outras modalidades e ao menos seis semanas em ainda outras modalidades.
[049] Em algumas modalidades, o método é uma terapia natural. Por exemplo, a composição pode consistir de ingredientes naturais, e de preferência, não é administrada ao indivíduo qualquer composição artificial, como um composto farmacêutico sintético. Em outras modalidades, a composição suplementa um regime no qual uma composição farmacêutica também é administrada.
[050] Conforme observado acima, a composição pode ser administrada para estabilizar e/ou melhorar o estado de humor. O termo "humor" se refere a um estado ou a uma qualidade de sensação (um estado emocional) em um determinado momento. O humor difere de simples emoções no sentido de que ele é menos específico, menos intenso e tem menos probabilidade de ser acionado por um estímulo ou evento específico. O humor, em geral, tem uma valência positiva ou negativa. Um humor melhorado pode compreender um ou mais dentre uma diminuição do nível de depressão, uma diminuição do nível de ansiedade, uma diminuição do nível de estresse, um aumento do nível de energia percebida ("vitalidade"), um estado emocional mais positivo, um aumento de autoestima, uma redução da quantidade e/ou redução da intensidade de pensamentos negativos e/ou tensões negativas, um risco reduzido de oscilações de humor ou de retenção de humor positivo. A depressão clínica e o distúrbio bipolar são exemplos de distúrbios do humor (isto é, perturbações do humor de longo prazo); os distúrbios do humor consistem em um grupo de diagnósticos do sistema de classificação do Manual Estatístico e Diagnóstico de Distúrbios Mentais (em inglês, "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", ou DSM) em que as perturbações de humor são as principais características subjacentes.
[051] Exemplos não limitadores de um indivíduo que esteja precisando de uma melhora no humor incluem um indivíduo envolvido em abuso de drogas; um indivíduo em recuperação do abuso de drogas; um indivíduo que consome benzodiazepinas, por exemplo, diariamente durante ao menos seis meses; e combinações dos mesmos.
[052] Ainda nesse sentido, a composição pode ser administrada para reduzir a ansiedade e/ou para reduzir o estresse em um indivíduo que esteja precisando da mesma. O método pode compreender a identificação do indivíduo como precisando reduzir a ansiedade e/ou reduzir o estresse.
[053] Como usado aqui, "abuso de drogas" é o uso de qualquer substância que o usuário consome em quantidades ou com métodos não supervisionados ou aprovados por profissionais médicos. Um indivíduo envolvido com abuso de drogas consumiu a substância tipicamente no último mês, na última semana ou no dia anterior. Um indivíduo em recuperação de abuso de drogas esteve tipicamente envolvido em abuso de drogas nos últimos dez, cinco, quatro, três, dois anos, ou mesmo no último ano, mas não se envolveu em abuso de drogas durante ao menos uma semana, de preferência, ao menos um mês e, com mais preferência, ao menos um ano.
[054] Exemplos não limitadores de substâncias incluídas no "abuso de drogas" são nicotina, khat (catha edulis), maconha, álcool, ácido gama-hidroxibutírico (GHB, do inglês "gamma-hydroxybutyric acid"), flunitrazepam, nitratos de alquila, 3,4-metilenodioxi-N- metilanfetamina (MDMA ou ecstasy), dietilamida do ácido lisérgico (LSD), opiatos (incluindo opioides), mescalina, psilocibina, metilfenidato, 4-metil-tio-anfetamina (4-MTA), buprenorfina, anfetamina, metanfetamina, cetamina, tiletamina, fenciclidina (PCP), sálvia, dextrometorfano (DXM), benzodiazepinas, barbituratos, remédios para dormir, cocaína, heroína, solventes, gases e esteroides anabólicos.
[055] "Álcool" inclui uma substância que contém álcool etílico. Exemplos não limitadores de "nitratos de alquila" incluem nitrito de isoamila, nitrito de isopentila, nitrito de ciclo-hexila, nitrito de isobutila, nitrito de isopropila e nitrito de butila. Por "opiato" entende-se qualquer preparação ou derivado de ópio, que é uma substância de ocorrência natural extraída da semente de uma papoula (por exemplo, Papaver somniferum) e que contém ao menos um dentre vários alcaloides que incluem morfina, noscapina, codeína, papaverina ou tebaína. A heroína é processada a partir da morfina. Para os propósitos da presente descrição, o termo "opiato" inclui opioides. Exemplos não limitadores de opiatos incluem codeína, oxicodona, hidrocodona, oximorfona, meperidina, propoxifeno, morfina, metadona, fentanila e análogos dos mesmos. Exemplos não limitadores de "solventes" incluem diluentes de tinta, gasolina e colas, e exemplos não limitadores de "gases" incluem butano, propano, propelentes em aerossol e óxido nitroso.
[056] Consequentemente, algumas modalidades dos métodos para estabilização e/ou melhora do humor aqui descritos compreendem o diagnóstico do indivíduo como precisando estabilizar e/ou melhorar o humor, por exemplo, antes de iniciar a administração da composição compreendendo B. longum ATCC BAA-999.
[057] Conforme observado acima, a composição pode ser administrada para modular a angústia emocional excessiva (por exemplo, evitar ou tratar uma fobia). Uma "fobia" é um medo persistente de um objeto ou uma situação que o indivíduo se esforça para evitar desproporcionalmente em relação ao real perigo imposto. Exemplos não limitadores de uma "fobia" que podem ser tratados ou evitados pela composição aqui descrita incluem uma fobia social (por exemplo, um distúrbio de ansiedade social), uma fobia específica (por exemplo, medo de um tipo de animal específico, medo de um tipo de ambiente específico, como alturas, medo de uma situação específica, como um pequeno espaço confinado, e/ou medo de um procedimento médico) e combinações dos mesmos. Consequentemente, algumas modalidades dos métodos de modulação de angústia emocional excessiva aqui descritas compreendem o diagnóstico do indivíduo com angústia emocional excessiva, por exemplo, antes de iniciar a administração da composição compreendendo B. longum ATCC BAA-999.
[058] A B. longum ATCC BAA-999 foi depositada pela cessionária do presente pedido como NCC 3001 em 29 de janeiro de 2001 no Institut Pasteur, 28, Rue du Docteur Roux, F-75024 Paris Cedex 15, França. Todas as restrições de acesso público aos depósitos serão irrevogavelmente removidas mediante a concessão de patente ao presente pedido, e os depósitos serão substituídos, caso amostras viáveis não possam ser dispensadas pelo depositário.
[059] A B. longum ATCC BAA-999 pode ser cultivada de acordo com qualquer método adequado. A B. longum ATCC BAA-999 pode ser adicionada a um produto alimentício em uma forma secada por congelamento ou por atomização, por exemplo, para formar a composição.
[060] A composição pode ser oral e/ou entericamente administrável; por exemplo, na forma de um pó para reconstituição com leite ou água. A composição pode ser selecionada do grupo que consiste em uma composição alimentícia, uma composição alimentícia para animais de estimação, um suplemento dietético, um nutracêutico, uma fórmula nutricional, uma bebida e uma composição médica. Em uma modalidade preferencial, a composição é um produto alimentício destinado a um adulto, como um ser humano adulto.
[061] Uma composição alimentícia tem a vantagem de que pode ser distribuída não apenas por farmácias e drogarias, mas também por supermercados. O sabor genericamente agradável das composições alimentícias contribuirá adicionalmente para a aceitação do produto. Exemplos não limitadores de composições alimentícias adequadas incluem iogurtes, leite, leite flavorizado, sorvete, sobremesas prontas para o consumo, bebidas de malte, pratos prontos para o consumo, pratos instantâneos, bebidas para seres humanos e composições alimentícias que representam uma dieta completa ou parcial.
[062] A composição pode conter, ainda, um ou mais dentre os seguintes: um hidrocoloide protetor (como uma goma, uma proteína, um amido modificado), um aglutinante, um agente formador de filme, um agente de encapsulação, uma parede/material de revestimento, um composto matriz, um revestimento, um emulsificante, um agente ativo de superfície, um agente solubilizante (como um óleo, uma gordura, uma cera, uma lecitina), um adsorvente, um veículo, uma carga, um cocomposto, um agente dispersante, um agente umectante, um auxiliar de processamento (como um solvente), um agente de fluxo, um agente de mascaramento de sabor, um agente de pesagem, um agente gelificante, um agente formador de gel, um antioxidante ou um antimicrobiano. A composição pode conter, também, um aditivo farmacêutico convencional, adjuvante, excipiente ou diluente, incluindo, mas não se limitando a água, gelatina de qualquer origem, gomas vegetais, lignossulfonatos, talco, um açúcar, um amido, goma arábica, um óleo vegetal, polialquileno glicol, um agente flavorizante, um conservante, um estabilizante, um agente emulsificante, um tampão, um lubrificante ou um colorante. Tais componentes adicionais são, de preferência, selecionados levando-se em consideração a adequação destes ao recipiente pretendido. Em uma modalidade, a composição é uma fórmula nutricionalmente completa.
[063] A composição pode compreender uma proteína. Alguns exemplos não limitadores de proteínas adequadas incluem proteínas animais (como proteína do leite, proteína da carne ou proteína do ovo), uma proteína vegetal (como proteína de soja, proteína de trigo, proteína de arroz ou proteína de ervilha); misturas de aminoácidos livres; ou combinações dos mesmos. São particularmente preferenciais as proteínas de leite, como caseína e soro de leite, e as proteínas de soja.
[064] As proteínas podem estar intactas, hidrolisadas ou uma mistura de proteínas intactas e hidrolisadas. Proteínas parcialmente hidrolisadas (grau de hidrólise entre 2% e 20%) podem ser vantajosas para seres humanos e/ou animais em risco de desenvolver alergia ao leite de vaca. Além disso, fontes de proteína pré-hidrolisada são, de modo geral, mais facilmente digeridas e absorvidas por um trato gastrointestinal deficiente.
[065] Se forem usadas proteínas hidrolisadas, o processo de hidrólise pode ser executado conforme desejado e conforme é conhecido na técnica. Por exemplo, um hidrolisado de proteína de soro de leite pode ser preparado por hidrólise enzimática da fração de soro de leite em uma ou mais etapas. Se a fração de soro de leite usada como o material de partida for substancialmente isenta de lactose, a proteína pode sofrer menor bloqueio de lisina durante o processo de hidrólise. Isso possibilita que a extensão do bloqueio de lisina seja reduzida de cerca de 15% em peso do total de lisina para menos de cerca de 10% em peso de lisina; por exemplo, cerca de 7% em peso de lisina, o que melhora muito a qualidade nutricional da fonte de proteína.
[066] A composição pode conter, também, um carboidrato e uma fonte de gordura. Se a composição incluir uma gordura, a gordura fornece, de preferência, de 5% a 40% da energia da composição; por exemplo, de 20% a 30% da energia. Um perfil de gordura adequado pode ser obtido usando-se uma mistura de óleo de canola, óleo de milho e óleo de girassol com alto teor de ácido oleico.
[067] O carboidrato fornece, de preferência, de 40% a 80% da energia da composição. Exemplos não limitadores de carboidratos adequados incluem sacarose, lactose, glicose, frutose, sólidos de xarope de milho, maltodextrinas e misturas dos mesmos. Adicional ou alternativamente, pode ser adicionada uma fibra dietética. As fibras dietéticas passam através do intestino delgado sem serem digeridas por enzimas, e funcionam como um agente avolumador e laxativo natural. A fibra dietética pode ser solúvel ou insolúvel e, em geral, é preferencial uma mistura dos dois tipos. Exemplos não limitadores de fibras dietéticas adequadas incluem soja, ervilha, aveia, pectina, goma guar, goma guar parcialmente hidrolisada, goma arábica, fruto- oligossacarídeos, oligossacarídeos ácidos, galacto-oligossacarídeos e sialil-lactose derivados de leite animal. Uma mistura preferencial de fibras é uma mistura de inulina com fruto-oligossacarídeos de cadeia curta. Em uma modalidade, o teor de fibra está entre 2 e 40 g/L da composição, por exemplo, entre 4 e 10 g/L.
[068] A composição pode compreender minerais e/ou micronutrientes, como elementos-traço e vitaminas, de acordo com as recomendações de órgãos governamentais, como o USRDA. Por exemplo, a composição pode compreender, por dose diária, um ou mais dos seguintes micronutrientes, de preferência, nas faixas dadas: 300 a 500 mg de cálcio, 50 a 100 mg de magnésio, 150 a 250 mg de fósforo, 5 a 20 mg de ferro, 1 a 7 mg de zinco, 0,1 a 0,3 mg de cobre, 50 a 200 μg de iodo, 5 a 15 μg de selênio, 1.000 a 3.000 μg de betacaroteno, 10 a 80 mg de vitamina C, 1 a 2 mg de vitamina B1, 0,5 a 1,5 mg de vitamina B6, 0,5 a 2 mg de vitamina B2, 5 a 18 mg de niacina, 0,5 a 2,0 μg de vitamina B12, 100 a 800 μg de ácido fólico, 30 a 70 μg de biotina, 1 a 5 μg de vitamina D e/ou 3 a 10 μg de vitamina E.
[069] Um ou mais emulsificantes de grau alimentício podem ser incorporados à composição, como ésteres de ácido diacetil tartárico de mono e diglicerídeos, lecitina e/ou mono- e diglicerídeos. Sais e estabilizantes adequados podem ser incluídos.
[070] Em uma modalidade, a composição compreende um micro organismo de grau alimentício adicional (isto é, em adição à B. longum ATCC BAA-999). Micro-organismos "de grau alimentício" são microorganismos que são seguros para uso em alimentos. Os microorganismos de grau alimentício podem compreender leveduras de grau alimentício. As bactérias de grau alimentício podem ser selecionadas do grupo que consiste em bactérias formadoras de ácido lático, bactérias bífidas, propionibactérias e misturas das mesmas. Exemplos não limitadores de leveduras de grau alimentício adequadas incluem Saccharomyces cerevisiae e/ou Saccharomyces boulardii.
[071] As bactérias de grau alimentício podem compreender bactérias probióticas adicionais, embora, em algumas modalidades, a B. longum ATCC BAA-999 seja a única bactéria probiótica na composição. "Probiótico" significa preparações de células microbianas ou componentes de células microbianas com um efeito benéfico na saúde ou no bem-estar do hospedeiro. (Salminen S., Ouwehand A., Benno Y. et al "Probiotics: how should they be defined" Trends Food Sci. Technol. 1999: 10 107-10).
[072] As bactérias probióticas são, de preferência, selecionadas do grupo que consiste em bactérias formadoras de ácido lático, bactérias bífidas, propionibactérias e misturas das mesmas. As bactérias probióticas podem ser qualquer bactéria formadora de ácido lático ou bactérias bífidas com características probióticas estabelecidas. Por exemplo, bactérias probióticas podem ser capazes de promover o desenvolvimento de uma microbiota intestinal bifidogênica.
[073] Exemplos não limitadores de bactérias probióticas incluem bactérias bífidas, lactobacilos, estreptococos, Saccharomyces e misturas das mesmas, em particular selecionadas do grupo que consiste em Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus salivarius, Enterococcus faecium, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus reuteri e misturas das mesmas, de preferência selecionadas do grupo que consiste em Lactobacillus johnsonii (NCC533; CNCM 1-1225), Bifidobacterium longum (NCC490; CNCM 12170), Bifidobacterium longum (NCC2705; CNCM 1-2618), Bifidobacterium lactis (2818; CNCM 1-3446), Lactobacillus paracasei (NCC2461; CNCM 1-2116), Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC53103), Lactobacillus rhamnosus (NCC4007; CGMCC 1.3724), Enterococcus faecium SF 68 (NCIMB10415) e misturas das mesmas.
[074] Em uma modalidade preferencial, a composição compreende ao menos um prebiótico. "Prebiótico" significa uma substância alimentícia destinada a promover o crescimento de bactérias probióticas nos intestinos. Um prebiótico pode promover o crescimento de certas bactérias de grau alimentício, em particular, o crescimento de bactérias probióticas nos intestinos, e pode, dessa forma, acentuar o efeito da B. longum ATCC BAA-999 e de quaisquer bactérias probióticas adicionais. De preferência, o prebiótico é selecionado do grupo que consiste em oligossacarídeos e, opcionalmente, frutose, galactose, manose, soja e/ou inulina; fibras dietéticas; ou suas misturas.
[075] Ao menos uma porção da B. longum ATCC BAA-999 pode ser de bactérias vivas. Adicional ou alternativamente, ao menos uma porção da B. longum ATCC BAA-999 pode ser de bactérias não replicantes inativadas.
[076] "Não replicante" significa que nenhuma célula viável e/ou unidades formadoras de colônia podem ser detectadas por métodos de plaqueamento clássicos. Tais métodos de plaqueamento clássicos são resumidos no livro de microbiologia: James Monroe Jay, Martin J. Loessner, David A. Golden. 2005. Modern food microbiology. 7a edição, Springer Science, New York, N.Y., 790 p. Tipicamente, a ausência de células viáveis pode ser mostrada do seguinte modo: nenhuma colônia visível em placas de ágar ou nenhuma turvação em meio de crescimento líquido após a inoculação com diferentes concentrações de preparações bacterianas (amostras "não replicantes") e incubação sob condições adequadas (atmosfera aeróbica e/ou anaeróbica durante ao menos 24 horas). Em algumas modalidades, como produtos alimentícios ou medicamentos estéreis especiais, uma forma não replicante da B. longum ATCC BAA-999 pode ser preferencial. Por exemplo, ao menos 80%, de preferência, ao menos 90%, com mais preferência, ao menos 95% da B. longum ATCC BAA-999 podem ser não replicantes na composição.
[077] Em uma modalidade, ao menos uma parte da B. longum ATCC BAA-999 está viva na composição e, de preferência, chega viva ao intestino. Por exemplo, ao menos 5%, de preferência, ao menos 10%, com mais preferência, ao menos 15% da B. longum ATCC BAA- 999 podem ser viáveis na composição. Como resultado, a B. longum ATCC BAA-999 viva pode persistir no intestino e pode aumentar sua eficiência por meio de multiplicação. A B. longum ATCC BAA-999 viva pode ser também eficaz pela interação com bactérias comensais e/ou com o hospedeiro.
[078] Em aplicações terapêuticas, a composição é administrada em uma quantidade suficiente para curar ou interromper ao menos parcialmente os sintomas da condição e suas complicações. Uma quantidade adequada para se obter esse propósito é definida como "uma dose terapeuticamente eficaz". Quantidades eficazes para esse propósito dependerão de vários fatores conhecidos daqueles versados na técnica, como a gravidade da condição e o peso e o estado geral do paciente.
[079] Em aplicações profiláticas, a composição pode ser administrada a um paciente suscetível ou de outro modo em risco de uma condição específica em uma quantidade que é suficiente para reduzir ao menos parcialmente o risco de desenvolver a condição. Uma tal quantidade é "uma dose profilaticamente eficaz". Novamente, as quantidades precisas dependem de vários fatores específicos do paciente, como o estado de saúde e o peso do paciente.
[080] A composição é, de preferência, administrada em uma quantidade que fornece uma dose terapeuticamente eficaz e/ou em uma dose profilática efetiva da B. longum ATCC BAA-999. Se ao menos uma porção da B. longum ATCC BAA-999 estiver presente em uma forma viável, a B. longum ATCC BAA-999 será, teoricamente, eficaz em qualquer concentração porque a B. longum ATCC BAA-999 pode colonizar o trato gastrointestinal e lá se multiplicar.
[081] No entanto, a dose diária da composição fornece, de preferência, entre 104 e 1012 ufc (unidades formadoras de colônia) da B. longum ATCC BAA-999, com mais preferência, de 104 a 1011 ufc, com a máxima preferência, de 104 a 1010 ufc. A composição pode compreender entre 102 e 1010 ufc, de preferência, 102 a 109 ufc, com mais preferência, 102 a 108 ufc da B. longum ATCC BAA-999 por grama de peso seco da composição.
[082] No caso de B. longum ATCC BAA-999 inativada e/ou não replicante, a composição pode compreender entre 102 e 1010 de células não replicantes de B. longum ATCC BAA-999 por grama de peso seco da composição, de preferência, de 103 a 108 de células não replicantes por grama de peso seco da composição, com mais preferência, de 105 a 108 de células não replicantes por grama de peso seco da composição.
[083] Micro-organismos não replicantes não formam colônias, de modo que o termo "células" indica a quantidade de micro-organismos não replicantes obtida a partir da quantidade especificada de células bacterianas replicantes. Essa quantidade inclui micro-organismos que são inativados, não viáveis ou mortos ou presentes na forma de fragmentos, como DNA ou materiais da parede celular.
[084] A composição pode ser um pó que tem uma atividade de água menor que 0,2, de preferência, menor que 0,15. A composição pode ser um pó estável durante o armazenamento. A baixa atividade de água pode fornecer essa estabilidade durante o armazenamento e pode assegurar que a B. longum ATCC BAA-999 e qualquer micro-organismo probiótico adicional permaneçam viáveis mesmo após longos tempos de armazenamento. A atividade de água (aw) é uma medição do estado de energia da água em um sistema e é definida como a pressão de vapor da água dividida pela da água pura na mesma temperatura; portanto, a água destilada pura tem uma atividade de água de exatamente um.
[085] Adicional ou alternativamente, a B. longum ATCC BAA-999 e qualquer micro-organismo probiótico adicional podem ser fornecidos em uma forma encapsulada. A encapsulação das bactérias pode ter vantagens técnicas e terapêuticas. Por exemplo, a encapsulação pode aumentar a sobrevivência das bactérias e, portanto, o número de bactérias vivas que chegam ao intestino. Além disso, as bactérias podem ser gradualmente liberadas, permitindo uma ação prolongada das bactérias sobre a saúde do indivíduo. Por exemplo, as bactérias podem ser secas por congelamento ou por atomização e incorporadas em um gel.
[086] Um outro aspecto da presente descrição é um método para a fabricação de uma composição comestível para estabilizar ou melhorar o estado de humor e/ou modular a angústia emocional excessiva. O método pode compreender a incorporação de uma quantidade terapeuticamente eficaz ou de uma quantidade profilaticamente eficaz de B. longum ATCC BAA-999 a um produto alimentício que compreende ao menos um dentre uma proteína, uma gordura e um carboidrato. O produto alimentício pode ser nutricionalmente completo.
[087] O exemplo não limitador a seguir é um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado ilustrativo da redução causada pela B. longum ATCC BAA-999 na reatividade emocional do cérebro.
[088] Introdução: Bactérias probióticas específicas podem melhorar sintomas gastrointestinais de DII, entretanto, sua eficácia no tratamento de ansiedade comórbida ou sintoma depressivo nessa população, é desconhecida. A B. longum ATCC BAA-999 mostrou anteriormente ser capaz de normalizar um comportamento similar ao de ansiedade e os teores de neurotrofinas do hipocampo em modelos murinos de baixo grau de inflamação do trato gastrointestinal. Os presentes inventores também têm dados não publicados de modelos de depressão em camundongos e também mostrando melhores padrões de sono em camundongos.
[089] Objetivos e métodos: Para avaliar os efeitos da B. longum ATCC BAA-999 sobre a ansiedade e os sintomas depressivos em pacientes com DII e para estudar os mecanismos subjacentes, os presentes inventores conduziram um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de centro único com pacientes adultos com DII com diarreia ou padrão de fezes misturadas (critérios de Roma III) e sintoma de ansiedade e/ou depressão leve a moderada. Não houve diferenças demográficas e de dados da linha de base entre os dois grupos, exceto para os escores HAD-D, que foram mais altos no grupo da B. longum (p=0,046).
[090] A B. longum ATCC BAA-999 (1,0E+10 ufc diariamente) ou placebo (maltodextrina) foram administrados diariamente por seis semanas. Foram usados questionários validados para avaliar um sintoma de ansiedade e depressão (escore HAD (ansiedade e depressão hospitalar) e escore STAI (Inventário de Ansiedade Estados- Traço)), sintomas de DII (questão de alívio adequada, escala Birmingham e Bristol de DII), qualidade de vida (SF-36) e somatização (PHQ-15) antes da administração, no final da administração e um mês após o tratamento (acompanhamento). Esse design experimental é mostrado na Figura 1.
[091] Os presentes inventores avaliaram padrões de ativação do cérebro usando o paradigma de medo disfarçado retroativo (fIRM), função cognitiva (memória e concentração), e marcadores inflamatórios e séricos de BDNF e perfis de microbiota intestinal (16S rRNA Illumina). O paradigma fIRM utilizou a ativação do nível de oxigenação sanguínea dependente (BOLD) em resposta à apresentação dos estímulos emocionais (rostos com medo e felizes) que foram disfarçados por um rosto neutro, medido ao longo de quatro aquisições de varredura de fIRM consecutivas no scanner. A amígdala foi selecionada como uma região apriorística de interesse. Essa análise foi realizada em todos os indivíduos.
[092] Resultados: Os presentes inventores selecionaram aleatoriamente 44 pacientes, e 38 deles (B. longum ATCC BAA-999=18, placebo=20) completaram o estudo. Os resultados são mostrados nas Figuras 2 a 6. Em seis semanas, os escores de depressão melhoraram nos pacientes tratados com B. longum ATCC BAA-999 em comparação com placebo (RR 2,94, 95% IC, 1,05 a 8,23, p=0,01), e esse efeito benéfico foi mantido no acompanhamento. Mais pacientes tratados com B. longum ATCC BAA-999 do que com o placebo relataram alívio dos sintomas gerais de DII (RR 2,1, 95% IC, 1,15 a 3,83, p=0,02), mas não foram encontradas mudanças estatisticamente significativas nos escores de Birmingham de DII. O subdomínio físico da qualidade de vida melhorou no grupo tratado com B. longum ATCC BAA-999 em comparação com placebo (p=0,03, U=228,5 Mann-Whitney), com tendências de melhora dos subdomínios mentais de vitalidade e funcionamento do papel emocional.
[093] O efeito benéfico da B. longum ATCC BAA-999 sobre um sintoma depressivo foi mantido um mês após o tratamento, embora os sintomas de DII e a qualidade de vida tenham retornado para a linha de base.
[094] Especificamente, a Figura 2 mostra que o tratamento com B. longum ATCC BAA-999 melhorou os escores de depressão tanto pela análise de intenção de tratar (ITT) como por análise de protocolo (PP). O efeito benéfico da B. longum ATCC BAA-999 foi mantido um mês após o tratamento (visita de acompanhamento, tanto com a análise ITT como PP).
[095] A Figura 3 mostra que, para o ajuste da linha de base, a melhora da depressão como uma variável contínua foi obtida no grupo de B. longum ATCC BAA-999 (ANCOVA, p=0,049). Este efeito benéfico não foi mantido em um mês após o tratamento. O tratamento com B. longum ATCC BAA-999 não melhorou os escores de ansiedade quando analisados como variáveis contínuas.
[096] As Figuras 4 e 5 mostram que houve uma melhora estatisticamente significativa no domínio global físico SF-36, bem como da saúde física geral (funcionamento físico) e de problemas com o trabalho ou outras atividades diárias (função física) no grupo de B. longum ATCC BAA-999 em comparação com o placebo. Foram observadas diferenças não significativas entre os grupos de tratamento no domínio global mental SF-36. Entretanto, por ocasião da análise dos subdomínios mentais, foram observadas tendências não estatisticamente significativas de melhora da vitalidade e da função emocional no grupo tratado com B. longum ATCC BAA-999.
[097] A Figura 6 mostra que a IRM funcional revelou reduções significativas em relação à linha de base em resposta a estímulos emocionais negativos em múltiplas áreas do cérebro envolvidas no processamento das emoções, incluindo a amígdala, regiões frontal e temporal do cérebro (p<0,001), em pacientes tratados com B. longum ATCC BAA-999 em comparação com o placebo. Especificamente, antes do tratamento, não houve diferença importante na resposta a estímulos de medo contra fixação entre os grupos do placebo e da B. longum, exceto pelo maior envolvimento da associação visual e dos córtices parietais no grupo da B. longum. Entretanto, no final do tratamento, houve maior engate da amígdala, frontal, córtices temporal e occipital e reduzido envolvimento das regiões occipitais no grupo de placebo.
[098] Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas em ansiedade, função cognitiva, marcadores inflamatórios, níveis séricos de BDNF ou perfis de microbiota intestinal em pacientes tratados com B. longum ATCC BAA-999 em comparação com o placebo.
[099] Conclusão: Os resultados demonstram que o tratamento de seis semanas com B. longum ATCC BAA-999 melhora os sintomas depressivos comórbidos, os sintomas gastrointestinais gerais e a qualidade de vida em pacientes com DII. Este efeito está associado a alterações dos padrões de ativação do cérebro na amígdala e em regiões fronto-límbicas, sugerindo que a redução da reatividade límbica pode ficar sob o efeito benéfico da B. longum ATCC BAA-999.
Claims (9)
1. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de B. longum ATCC BAA-999, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição comestível para tratar depressão.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida composição é preparada para administração diária durante pelo menos seis semanas, em que a referida composição compreende ainda um ingrediente selecionado dentre o grupo constituído por uma gordura, uma proteína, um carboidrato e combinações dos mesmos.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ainda um prebiótico; sendo que o dito prebiótico é selecionado do grupo que consiste em um oligossacarídeo, uma fibra dietética e uma combinação dos mesmos; e sendo que a dita composição é administrada ao indivíduo todos os dias de um período de tempo que é de ao menos três semanas.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma porção da B. longum ATCC BAA-999 está viva.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende de 104 a 1011 ufc de B. longum ATCC BAA-999 por grama de peso seco da composição.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a referida composição é preparada como uma dose diária, que compreende entre 104 e 1012 ufc da B. longum ATCC BAA-999.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma porção da B. longum ATCC BAA-999 é de células não replicantes.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a referida composição compreende entre 102 e 108 de células não replicantes de B. longum ATCC BAA-999 por grama de peso seco da composição.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a referida composição é preparada como uma dose diária compreendendo entre 104 e 1010 de células não replicantes de B. longum ATCC BAA-999.
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