BR112016006200B1 - Uso de dispositivo de distribuição transdérmica para tratar síndrome de abstinência - Google Patents

Abstract

MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA O TRATAMENTO DE SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA USANDO COMPOSIÇÕES TRANSDÉRMICAS DE DEXMEDETOMIDINA NÃO SEDATIVAS. A presente invenção refere-se aos métodos de tratamento da síndrome de abstinência mediante aplicação de um dispositivo de distribuição transdérmica contendo uma composição de dexmedetomidina formulada para distribuir uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina a um sujeito diagnosticado como tendo síndrome de abstinência. Na prática dos métodos de acordo com certas modalidades, um dispositivo de distribuição transdérmica que tem uma composição de dexmedetomidina é aplicado a um sujeito e é mantido em contato com o sujeito de uma maneira suficiente para administrar uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina para tratar a síndrome de abstinência no sujeito. Também são fornecidos dispositivos de distribuição transdérmica configurados p ara administrar uma quantidade não sedativa da suficiente de dexmedetomidina para praticar os métodos da presente invenção, assim como kits contendo os dispositivos de distribuição transdérmica.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Nos termos de 35 U.S.C. §119(e), esse pedido reivindica prioridade da data de deposito do Pedido Provisório de n° de Série U.S. 61/887.871 depositado em 7 de outubro de 2013, cuja descrição é aqui incorporada por referência.

Introdução

[002] A síndrome de abstinência é o grupo de sintomas que ocorre após a cessação ou redução do uso de uma substância fisiologicamente ativa (por exemplo, psicoativa) que foi tomada repetidamente, geralmente por um período de tempo prolongado ou em doses elevadas. A síndrome de abstinência é tipicamente acompanhada por sinais de perturbação fisiológica. A aparição e o curso da síndrome de abstinência são de tempo limitado e estão relacionados ao tipo de substância e a dose sendo tomada imediatamente antes da cessação ou redução de uso. Muitas vezes, as características de uma síndrome de abstinência são opostas daquelas de intoxicação aguda, como por exemplo, tremor, sudorese, ansiedade, agitação, depressão, náuseas, mal-estar, delírio, dores, contrações musculares, distorções perceptivas, cólicas abdominais e psicológica instabilidade. Tratamento de síndromes de abstinência no ambiente clínico inclui as doses indutoras de sedação dos sedativos ou hipnóticos, bem como restrições físicas para controlar confusão, delírio, psicose e agitação.

[003] A dexmedetomidina é o S-enantiômero de medetomidina e é um agonista de a2-receptores adrenérgicos que é usado como um medicamento sedativo em unidades de cuidados intensivos e por anestesistas para pacientes entubados e não entubados que necessitam de sedação para cirurgia ou procedimentos de curto prazo. O α2-receptor adrenérgico é um receptor acoplado a proteína G associada ao Gi heterotrimérica proteína G que inclui três subtipos altamente homólogos, incluindo α2a, α2b e a2c-receptores adrenérgicos. Os agonistas do a2-receptor adrenérgico estão implicados na sedação, analgesia e relaxação muscular por meio dos efeitos no sistema nervoso central.

[004] A dexmedetomidina é utilizado em ambientes clínicos como um sedativo através da administração parenteral, intravenosa e oral e, portanto, necessita de uma supervisão estrita de um profissional de cuidados de saúde em um ambiente hospitalar. A dexmedetomidina é atualmente empregada para sedação de sujeitos entubados ou mecanicamente ventilados em um ambiente clínico (por exemplo, hospitalar) assim como para a sedação de sujeitos não entubados como parte da anestesia monitorada durante cirurgia, radiografia ou procedimentos de diagnóstico. A dexmedetomidina também está aprovado para infusão intravenosa contínua de indivíduos não entubados desde que não altere a respiração.

SUMÁRIO

[005] Os aspectos da invenção incluem métodos de tratamento da síndrome de abstinência mediante aplicação de um dispositivo de distribuição transdérmica contendo uma composição de dexmedetomidina formulada para distribuir uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina a um sujeito diagnosticado como tendo síndrome de abstinência. Na prática dos métodos de acordo com certas modalidades, um dispositivo de distribuição transdérmica que tem uma composição de dexmedetomidina é aplicado a um sujeito e é mantido em contato com o sujeito de uma maneira suficiente para administrar uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina para tratar a síndrome de abstinência no sujeito. Também são fornecidos dispositivos de distribuição transdérmica configurados para administrar uma quantidade não sedativa da suficiente de dexmedetomidina para praticar os métodos da presente invenção, assim como kits contendo os dispositivos de distribuição transdérmica.

Breve Descrição das Figuras

[006] A Figura 1 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função de tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição transdérmica de dexmedetomidina com adesivo de poli- isobutileno/polibuteno e polivinilpirrolidona reticulada de acordo com uma modalidade.

[007] A Figura 2A mostra um exemplo de quantidade distribuída de dexmedetomidina cumulativa com o tempo de acordo com uma modalidade. A Figura 2B mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição transdérmica de dexmedetomidina com um adesivo de acrilato não funcionalizado de acordo com uma modalidade. A Figura 2C mostra um exemplo de utilização da dexmedetomidina com o tempo de acordo com uma modalidade.

[008] A Figura 3 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição transdérmica de dexmedetomidina com um adesivo de acrilato não funcionalizado de acordo com uma modalidade.

[009] A Figura 4 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição transdérmica de dexmedetomidina com um adesivo de acrilato hidroxil funcionalizado contendo vinil acetato de acordo com uma modalidade.

[0010] A Figura 5 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição transdérmica de dexmedetomidina com um adesivo de acrilato hidroxil funcionalizado de acordo com outra modalidade.

[0011] A Figura 6 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição transdérmica de dexmedetomidina com adesivo de acrilato hidroxil funcionalizado e um adesivo de acrilato hidroxil funcionalizado contendo vinil acetato de acordo com outra modalidade.

[0012] A Figura 7A-7B mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para composições transdérmicas de dexmedetomidina com adesivo de acrilato não funcionalizado, um adesivo de acrilato hidroxil funcionalizado e um adesivo de acrilato hidroxil funcionalizado contendo vinil acetato de acordo com outra modalidade.

[0013] A Figura 8 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição transdérmica de dexmedetomidina com um adesivo de acrilato ácido carboxílico funcionalizado de acordo com outra modalidade.

[0014] A Figura 9 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição transdérmica de dexmedetomidina com o adesivo acrílico com grupo carboxila e grupo hidroxila como grupo funcional contendo acetato de vinil de acordo com outra modalidade.

[0015] A Figura 10 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição transdérmica de dexmedetomidina tendo um adesivo de poli- isobutileno/polibuteno com um adesivo de acrilato ácido carboxílico funcionalizado de acordo com outra modalidade.

[0016] A Figura 11 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição transdérmica de dexmedetomidina tendo um adesivo de poli- isobutileno/polibuteno com ácido levulínico acentuador de solubilidade de acordo com outra modalidade.

[0017] A Figura 12 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição transdérmica de dexmedetomidina tendo um adesivo de poli- isobutileno/polibuteno com lactato de lauril acentuador de solubilidade de acordo com outra modalidade.

[0018] A Figura 13 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição transdérmica de dexmedetomidina tendo um adesivo de poli- isobutileno/polibuteno com propileno glicol monolaurato acentuador de solubilidade de acordo com outra modalidade.

[0019] A Figura 14A mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição trans- dérmica de dexmedetomidina com um adesivo de acrilato hidroxil funcionalizado contendo vinil acetato com ácido levulínico de acordo com uma modalidade.

[0020] A Figura 14B mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição transdérmica de dexmedetomidina com um adesivo de acrilato hidroxil funcionalizado contendo vinil acetato com polivinilpirrolidona de acordo com uma modalidade.

[0021] A Figura 14C mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição transdérmica de dexmedetomidina com um adesivo de acrilato hidroxil funcionalizado contendo vinil acetato com um adesivo de acrilato funcionalizado de ácido carboxílico de acordo com uma modalidade.

[0022] A Figura 15 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função de tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição transdérmica de dexmedetomidina com adesivo sensível à pressão de acrilato na ausência e na presença de ácido levulínico, ácido oleico ou um adesivo de acrilato de ácido carboxílico funcionalizado de acordo para uma modalidade.

[0023] A Figura 16 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição transdérmica de dexmedetomidina com um adesivo de acrilato hidroxil funcionalizado contendo vinil acetato com um adesivo de acrilato funcionalizado de ácido carboxílico de acordo com outra modalidade.

[0024] A Figura 17 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição transdérmica de dexmedetomidina com um adesivo de acrilato hidroxil funcionalizado contendo vinil acetato com um adesivo de acrilato funcionalizado de ácido carboxílico ou ácido oleico de acordo com outra modalidade.

[0025] A Figura 18 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição transdérmica de dexmedetomidina com um adesivo de acrilato hidroxil funcionalizado contendo vinil acetato com acentuadores de solubilidade tal como um adesivo de acrilato funcionalizado de ácido carboxílico, lactato de lauril ou ácido oleico de acordo com outra modalidade.

[0026] A Figura 19 mostra o fluxo médio na pele in vitro dexmedetomidina em função do tempo das várias formulações.

[0027] As Figuras 20 e 21 mostram o fluxo em duas amostras diferentes da pele das várias formulações.

Descrição Detalhada

[0028] Os aspectos da invenção incluem métodos de tratamento da síndrome de abstinência mediante aplicação de um dispositivo de distribuição transdérmica contendo uma composição de dexmedetomidina formulada para distribuir uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina a um sujeito diagnosticado como tendo síndrome de abstinência. Na prática dos métodos de acordo com certas modalidades, um dispositivo de distribuição transdérmica que tem uma composição de dexmedetomidina é aplicado a um sujeito e é mantido em contato com o sujeito de uma maneira suficiente para administrar uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina para tratar a síndrome de abstinência no sujeito. Também são fornecidos dispositivos de distribuição transdérmica configurados para administrar uma quantidade não sedativa da suficiente de dexmedetomidina para praticar os métodos da presente invenção, assim como kits contendo os dispositivos de distribuição transdérmica.

[0029] Antes de a presente invenção ser descrita mais detalhadamente, é para ser entendido que esta invenção não é limitada a determinadas modalidades descritas, como tal, é claro, variam. Também deve ser entendido que a terminologia usada neste documento tem a finalidade de descrever modalidades particulares somente, e não pretende ser limitante, uma vez que o escopo da presente invenção será limitado somente pelas reivindicações emendadas.

[0030] Onde uma faixa de valores é provida, entende-se que cada valor interveniente, ao décimo da unidade do limite inferior, a menos que o contexto dite claramente de outra forma, entre os limites superior e inferior da faixa e qualquer outro valor estabelecido ou interveniente nessa faixa estabelecida está englobado na invenção. Os limites superior e inferior dessas faixas menores podem independentemente ser incluídos nas escalas menores e também são englobados na invenção, sujeitos a qualquer limite especificamente excluído na faixa indicada. Onde a faixa estabelecida inclui um ou ambos os limites, as faixas excluindo qualquer um ou ambos os limites incluídos também são incluídas na invenção.

[0031] Certas faixas são apresentadas aqui com valores numéricos sendo precedido pelo termo "cerca". O termo "cerca de" é utilizado aqui para fornecer suporte literal para a quantidade exata que precede, assim como um número que é próximo a ou aproximadamente o número que o termo precede. Para determinar se um número é próximo a ou aproximadamente um número especificamente citadas, o número de aproximação ou próximo não citado pode ser um número que, no contexto em que é apresentado, fornece o equivalente substancial do número especificamente citado.

[0032] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado conforme comumente entendido por um versado na técnica ao qual esta invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes para os descritos neste documento também podem ser usados na prática ou teste da presente invenção, materiais e métodos ilustrativos representativos agora são descritos.

[0033] Todas as publicações e patentes citadas nesta especificação neste documento são incorporadas por referência, como se cada publicação individual ou patente foram especificamente e individualmente indicada para serem incorporadas por referência e é incorporada a adendo por referência a divulgar e descrever os métodos e/ou materiais em relação aos quais as publicações são citadas. A menção de qualquer publicação é para a sua descrição antes da data de depósito e não deve ser interpretada como uma admissão de que a presente invenção não é o direito de anteceder tal publicação em virtude de invenção prévia. Adicionalmente, as datas de publicação providas podem ser diferentes das datas de publicação reais que podem precisar serem confirmadas de forma independente.

[0034] Isto deve ser observado que como usado neste documento e na reivindicação acrescentada, as formas singulares "um", "uma", e "o" incluem referência plural, a menos que o contexto claramente dite de outra forma. É observado, adicionalmente, que as reivindicações podem ser redigidas para excluir qualquer elemento opcional. Como tal, esta declaração destina-se a servir como base antecedente para o uso de tal terminologia exclusiva como "unicamente," "somente" e afins em conexão com a recitação de elementos de reivindicação, ou uso de uma limitação "negativa".

[0035] Assim como pode ser aparente aos versados na técnica ao ler esta descrição, cada um das modalidades individuais descrito e ilustrado neste documento tem componentes discretos e recursos que podem ser prontamente separados ou combinados com as características de qualquer uma das outras várias modalidades sem partir do escopo ou o sentido da presente invenção. Pode efetuar-se qualquer método recitado na ordem dos eventos recitados ou em qualquer outra ordem que é logicamente possível.

[0036] Ao descrever adicionalmente várias modalidades da invenção, os métodos para aplicar a um sujeito diagnosticado como tendo uma síndrome de abstinência de um dispositivo de distribuição transdérmica que tem uma composição de dexmedetomidina e mantendo o dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito de um modo suficiente para distribuir uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina à distribuição são primeiro analisados em maior detalhes. Em seguida, os dispositivos de distribuição transdérmica adequados para praticar os presentes métodos são descritos. Kits que incluem dispositivos de distribuição transdérmica de interesse são revisados.

Métodos para Tratar Sindrome de Abstinência com Dispositivos De Distribuição Transdérmica tendo uma Composição de Dexmedetomidina Formulada para Fornecer uma Quantidade Não sedativa de Dexmedetomidina

[0037] Os aspectos da invenção incluem métodos de tratamento da síndrome de abstinência mediante aplicação de um dispositivo de distribuição transdérmica contendo uma composição de dexmedetomidina formulada para distribuir uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina a um sujeito diagnosticado como tendo síndrome de abstinência. Na prática dos métodos de acordo com as modalidades da invenção, um dispositivo de distribuição transdérmica que tem uma composição de dexmedetomidina é aplicado a um sujeito e é mantido em contato com o sujeito de uma maneira suficiente para administrar uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina ao sujeito. O termo "transdérmico" é utilizado no seu sentido convencional para referir a via de administração onde um agente ativo (isto é, fármaco) é distribuído através da pele (por exemplo, administração tópica) ou membrana mucosa para distribuição sistêmica. Como tal, as composições transdérmicas de dexmedetomidina conforme descrito aqui, incluem composições que são distribuídas ao sujeito através de um ou mais dentre subcutâneo, derme e epiderme, incluindo o estrato córneo, estrato germinativo, estrato espinhoso e estrato basal. Por conseguinte, os dispositivos de distribuição transdérmica estendida contendo uma composição transdérmica de dexmedetomidina podem ser aplicados em qualquer local conveniente, tal como, por exemplo, braços, pernas, nádegas, abdômen, costas, pescoço, escroto, vagina, cara, por detrás da orelha, bucalmente, assim como por via sublingual. Ao descrever os métodos da presente invenção, o termo "sujeito" destina-se a pessoa ou organismo ao qual a composição transdérmica é aplicada e mantida em contato. Como tal, os sujeitos do invento podem incluir, mas não se limitam a, mamíferos, por exemplo, seres humanos e outros primatas, tais como chimpanzés e outros macacos e espécies de macacos; e similares, em que em certas modalidades o sujeito são os seres humanos. O termo sujeito pretende também incluir uma pessoa ou organismo de qualquer idade, peso ou outras características físicas, em que os sujeitos podem ser um adulto, uma criança, um bebê ou um recém-nascido.

[0038] A administração transdérmica de dexmedetomidina pode ser passiva ou ativa. Por transporte "passivo" quer-se dizer que a composição de dexmedetomidina é distribuída através da pele ou membrana mucosa, na ausência de energia aplicada (por exemplo, fricção ou calor) e está principalmente dependente da permeabilidade da barreira (por exemplo, pele ou membrana mucosa) e pela entropia de entrega. No entanto, a administração transdérmica de acordo com certas modalidades, também pode incluir o transporte ativo da composição de dexmedetomidina através da pele ou membrana mucosa. O transporte ativo pode ser qualquer protocolo conveniente, suficiente para transportar a composição através da pele ou membrana mucosa em conjunto com a energia aplicada e podem incluir, mas não se limita a, distribuição de microagulhas, difusão facilitada, gradientes produzidos eletroquimicamente, sistemas iontoforéticos, entre outros protocolos.

[0039] Nas modalidades da invenção, os métodos incluem a aplicação de um dispositivo de distribuição transdérmico que tem uma composição de dexmedetomidina a um sujeito diagnosticado como tendo síndrome de abstinência e mantendo o dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito de um modo suficiente para administrar uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina ao sujeito. Por "não sedativo" quer-se dizer que a composição de dexmedetomidina é formulada para distribuir uma quantidade de dexmedetomidina ao sujeito que não provoca sedação completa do sujeito. Em outras palavras, um sujeito permanece consciente e responsivo ao longo de todo o tempo que a dexmedetomidina é administrada transdermicamente ao sujeito. Em certos casos, durante a sua administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito permanece em um estado cooperativo, orientado e tranquilo. Em outros casos, durante a administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito permanece alerta e capaz de responder a comandos (por exemplo, comandos orais ou escritos). Ainda em outros casos, durante a administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito está em um estado alerta, cooperativo, orientado e tranquilo e é capaz de responder a comandos (por exemplo, comandos orais ou escritos).

[0040] Os protocolos adequados para a determinação do nível da sedação podem incluir, mas não estão limitados a, Escala de Sedação de Ramsay, a Escala de Recuperação de Sedativo Vancouver, Escala de Coma de Glasgow modificada por Cook e Palma, Escala de Conforto, Nova Escala de Sedação de Sheffield, Escala de Sedação e Agitação, e Escala de Avaliação da Atividade Motora, entre outros protocolos convenientes para a determinação do nível de sedação.

[0041] Em algumas modalidades, os métodos podem ainda incluir a avaliação do nível de sedação do sujeito para determinar se qualquer redução na capacidade de resposta ou cognitiva ou atividade motora resultou da administração de um dispositivo de distribuição transdérmica formulada para administrar uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina. O nível de sedação pode ser avaliada por qualquer protocolo conveniente, tal como mencionado acima. Em certas modalidades, o nível de sedação é avaliado utilizando a Escala de Sedação de Ramsey, (como foi descrito em Ramsay, et al. Controlled sedation with alphaxalone-alphadolone, British Med Journal1974; 2:656-659, cuja descrição é aqui incorporada por referência). Por exemplo, cada sujeito pode ser avaliado por um profissional de saúde qualificado e atribuído uma pontuação para o nível de sedação de acordo com a Escala de Sedação de Ramsey, sumarizado a seguir. Escala de Sedação de Ramsay

[0042] Em algumas modalidades, durante a administração as composições transdermais de dexmedetomidina ao sujeito o nível de sedação de um sujeito é avaliada e o sujeito é atribuída uma pontuação de Ramsey de 4 ou menos, tal como uma pontuação de Ramsey de 3 ou menos, tal como uma pontuação de Ramsey de 2 ou menos e que inclui o sujeito sendo atribuído uma pontuação de Ramsey de 1. Em certos casos, durante a administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito apresenta resposta brusca a batida suave glabelar ou alto estímulo auditivo. Em outros casos, durante a sua administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito é responsivo aos comandos orais. Em ainda outros casos, durante a sua administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito é cooperativo, orientado e tranquilo. Em ainda outros casos, durante a sua administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito é ansioso, agitado ou inquieto.

[0043] O nível de sedação de um sujeito pode ser avaliado em qualquer momento durante os métodos. Em alguns casos, o nível de sedação é avaliado enquanto se mantém o dispositivo de distribuição transdérmica estendida em contato com o sujeito em intervalos regulares, por exemplo, a cada 0,25 horas, cada 0,5 horas, a cada 1 hora, a cada 2 horas, a cada 4 horas ou algum outro intervalo. Por exemplo, o nível de sedação pode ser avaliada enquanto se mantém o dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito, tal como 15 minutos após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 30 minutos após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 1 hora após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 2 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 4 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica incluindo 8 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica.

[0044] O nível de sedação do sujeito pode ser avaliado uma ou mais vezes durante um intervalo de dosagem, tal como 2 ou mais vezes, tais como 3 ou mais vezes, incluindo 5 ou mais vezes antes, durante ou depois de um intervalo de dosagem. Um limite superior para a quantidade de vezes que o sujeito pode ser avaliado durante um intervalo de dosagem é, em alguns casos, 10 vezes ou menos, tal como 7 vezes ou menos, tal como 5 vezes ou menos, tal como 3 vezes ou menos e incluindo 2 vezes ou menos. Em certas modalidades, a quantidade de vezes que o sujeito pode ser avaliado durante um intervalo de dosagem varia, tal como de 2 vezes a 10 vezes, tal como de 3 vezes a 9 vezes, tal como de 4 vezes a 8 vezes e incluindo de 5 vezes a 7 vezes.

[0045] Em certas modalidades, o nível de sedação pode ser monitorado durante o tempo que o dispositivo de distribuição transdérmica é mantido em contato com o sujeito, tal como através de monitores de ritmo cardíaco, monitores de respiração ou por observação visual, incluindo com o auxílio de um monitor de vídeo.

[0046] Em algumas modalidades, o sujeito sendo tratado está em um estado não sedado e está acordado, alerta, orientado, coerente e capaz de responder a comandos verbais ou escritos, incluindo perguntas ou pedidos. Por exemplo, o sujeito pode estar em um estado não sedado quando a administração começar. Em outras modalidade, o sujeito está em um estado não sedado quando a administração tem início e permanece num estado não sedados durante um ou mais intervalos de dosagem (isto é, o período de tempo dos dispositivos de distribuição transdérmica de dexmedetomidina de interesse são mantidos em contato com o sujeito). Em ainda outras modalidades, o sujeito está num estado não sedado quando a administração tem início e permanece em um estado não sedado durante todo o protocolo de tratamento.

[0047] Tal como sumarizado acima, na prática dos métodos de acordo com modalidades da invenção, um dispositivo de distribuição transdérmica que tem uma composição de dexmedetomidina é aplicado a um sujeito e é mantido em contato com o sujeito de um modo suficiente para administrar uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina para tratar a síndrome de abstinência no sujeito. O termo "síndrome de abstinência" é usado no seu sentido convencional para se referir ao grupo de sintomas que ocorrem após a cessação ou redução do uso de uma substância fisiologicamente ativo (por exemplo, psicoativa) que pode ter sido tomada repetidas vezes, geralmente por um período de tempo prolongado ou em doses elevadas. A abstinência pode ser dependência fisiológica, tal como onde o corpo se ajustou para incorporar a substância no funcionamento normal que resulta em tolerância aumentada e experiências de abstinência pelo sujeito. Da mesma forma, a síndrome de abstinência também pode ser psicológica, tal como onde a dependência é um vício comportamental. As síndromes de abstinência de acordo com as modalidades da invenção podem incluir, mas não se limitam a, síndrome de abstinência do álcool, síndrome de abstinência de benzodiazepina, dependência de opioides, síndrome de abstinência de cannabis, síndrome de abstinência neonatal, síndrome de abstinência de nicotina e síndrome de abstinência de antidepressivos (por exemplo, inibidores de recaptação de serotonina seletivos).

[0048] Em certas modalidades, os métodos incluem o tratamento de um sujeito para a síndrome de abstinência de álcool.

[0049] Em outras modalidades, os métodos incluem o tratamento de um sujeito para a síndrome de abstinência de benzodiazepina. O termo "benzodiazepina" é usado no seu sentido convencional para se referir à classe de fármacos psicoativos que têm uma estrutura de anel fundido de benzeno e diazepina que exercem ação farmacológica melhorando-se o ácido gama-aminobutírico (GABA) no receptor GABAA. As benzodiazepinas de exemplo incluem, mas não se limitam a, Alprazolam, Bretazenila, Bromazepam, Brotizolam, Clordiazepóxido, Cinolazepam, Clobazam, Clonazepam, Clorazepato, Clotiazepam, Cloxazolam, Delorazepam, Diazepam, DMCM (metil-6,7-dimetoxi-4-etil- beta-carbolina-3-carboxilato), Estazolam, Eszopiclona, Etizolam, Etil loflazepato, Flumazenila, Flunitrazepam, 5-(2-bromofenil)-7-fluor-1H- benzo[e] [1,4] diazepin-2(3H)-ona, Flurazepam, Flutoprazepam, Halazepam, Cetazolam, Loprazolam, Lorazepam, Lormetazepam, Medazepam, Midazolam, Nimetazepam, Nitrazepam, Nordazepam, Oxazepam, Fenazepam, Pinazepam, Prazepam, Premazepam, Pirazolam, Quazepam, Temazepam, Tetrazepam, Triazolam, Zaleplon, Zolpidem, Zopiclona, entre outras benzodiazepinas.

[0050] Em certas modalidades, os métodos incluem o tratamento de um sujeito para a dependência de opioides. O termo "dependência de opioide" é usado no seu sentido convencional para referir ao diagnóstico médico caracterizado pela incapacidade de um sujeito para interromper o uso de um composto da classe de opioides dos compostos, mesmo quando o uso continuado resultar em efeitos fisiológicos ou psicológicos adversos para o sujeito. A dependência de opioides de acordo com modalidades da invenção pode ser dependência fisiológica, tal como quando o corpo for ajustado para incorporar o opioide em funcionamento normal, resultando no aumento da tolerância e experiências de abstinência de opioides pelo sujeito. Da mesma forma, a dependência de opioides também pode ser psicológica, tal como onde a dependência de opioides é uma dependência comportamental.

[0051] O termo "opioide" é usado aqui no seu sentido convencional para se referir a substâncias químicas que ocorrem naturalmente ou sintéticas que exercem ação farmacológica através da interação de receptores opioides (isto é, receptores de opioides μ, K e δ). Em certas modalidades os opioides são alcaloides benzilisoquinolina biossintéticos e podem ser agonistas de receptores de opioides, antagonistas e agonistas inversos. Os exemplos de opioides podem incluir, mas não estão limitados a, codeína, morfina, oripavina, pseudomorfina, tebaína, 14-didroximorfina, 2,4-dinitrofenilmorfina, 6- metildi-hidromorfina, 6-metilenodi-hidrodesoximorfina, 6-acetildi- hidromorfina, azidomorfina, clornaltrexamina, cloroximorfamina, desomorfina (di-hidrodesoximorfina), di-hidromorfina, etildi- hidromorfina, hidromorfinol, metildesorfina, N-fenetilnormorfina, RAM- 378, 6-nicotinoildi-hidromorfina, acetilpropionilmorfina, diacetildi- hidromorfina (di-hidroheroína, acetilmorfinol), dibutirilmorfina, dibenzoilmorfina, diformilmorfina, dipropanoilmorfina, heroína (diacetilmorfina), nicomorfina, 6-monoacetilcodeina, benzilmorfina, codeína metilbromida, desocodeína, dimetilmorfina (6-O-metilcodeína), etildi-hidromorfina, metildi-hidromorfina (di-hidroheterocodeína), etilmorfina (dionina), heterocodeína, isocodeína, folcodina (morfoliniletilmorfina), mirofina, nalodeína (N-alil-norcodeína), transisocodeína, 14-cinnamoiloxicodeinona, 14-etoximatopon, 14- metoximatopon, 14-fenilpropoximatopon, 7-spiroindaniloximorfona, 8,14-di-hidroxidi-hidromorfinona, acetilcodona, acetilmorfona, α- hidrocodol, bromoisopropropildi-hidromorfinona, codeinona, codorfona, codol, codoxima, IBNtxA, acetildi-hidrocodeinona, di-hidrocodeinona enol acetato, hidrocodona, hidromorfona, hidroxicodeina, metildi- hidromorfinona, morfenol, morfinona, morfol, N-fenetil-14-etoximatopon, oxicodona, oximorfol, oximorfona, pentamorfona, semorfona, α- clorocodida, β-clorocodida, α-cloromorfida, bromocodida, bromomorfida, clorodi-hidrocodida, cloromorfida, codida, 14-hidroxidi- hidrocodeína, acetildi-hidrocodeína, di-hidrocodeína, di- hidrodesoxicodeína, di-hidroisocodeína, nicocodeína, nicodicodeína, 1- nitrocodeína, codeina-N-oxida, morfina-N-oxida, oximorfazona, 1- bromocodeina, 1-clorocodeína, 1-iodomorfina, codeína-N-oxida, heroína-7,8-oxida, morfina-6-glucuronida, 6-monoacetilmorfina, morfina-N-oxida, naltrexol, norcodeína, normorfina, 4-clorofenilpi- ridomorfinan, ciclorfan, dextrallorfan, levargorfan, levorfanol, levofenacilmorfan, levometorfan, norlevorfanol, N-metilmorfinan, oxilorfan, fenomorfan, metorfan, morfanol, Ro4-1539, estefodelina, Xorfanol, 1-nitroacnadinina, 14-episinomenina, 5,6-di- hidronorsalutaridina, 6-ceto nalbufina, acnadinina, butorfanol, cefacicina, cefasamina, ciprodima, drotebanol, fenfangjina G, nalbufina, sinococulina, sinomenina, tannagina, 5,9 alfa-dietil-2- hidroxibenzomorfan (5,9-DEHB), 8-carboxamidociclazocina (8-CAC), alazocina, anazocina, bremazocina, butinazocina, carbazocina, cogazocina, ciclazocina, dezocina, eptazocina, etazocina, etilcetociclazocina, fedotozina, fluorofen, gemazocina, ibazocina, cetazocina, metazocina, moxazocina, pentazocina, fenazocina, quadazocina, tiazocina, tonazocina, volazocina, zenazocina, 4- fluoromeperidina, alilnorpetidina, anileridina, benzetidina, carperidina, difenoxin, difenoxilato, etoxeridina, carbetidina, furetidina, hidroxipetidina, bemidona, morferidina, meperidina-N-oxida, oxfeneridina, carbametidina, petidina, meperidina, norpetidina, ácido petidinico, feneridina, fenoperidina, piminodina, properidina, ipropetidina, sameridina, alilprodina, (α/β)-meprodina, desmetilprodina (MPPP), PEPAP, (α/β)-prodina, prosidol, trimeperidina (promedol), acetoxicetobemidona, droxipropina, cetobemidona, metilcetobemidona, propilcetobemidona, alvimopan, loperamida, picenadol, dextrometadona, dipipanona, isometadona, levoisometadona, levometadona, metadona, normetadona, norpipanona, fenadoxona (heptazona), pipidona (6-piperidina-4,4-difenil-5-metil-hexanona-3 hidroclorida), alfaacetilmetadol, dimefeptanol (racemetadol), levacetilmetadol, noracetilmetadol, desmetilmoramida, dextromoramida, levomoramida, moramida intermediate, racemoramida, dietiltiambuteno, dimetiltiambuteno, etilmetiltiambuteno, piperidiltiambuteno, pirrolidiniltiambuteno, tiambuteno, tipepidina, dextropropoxifeno (propoxifeno), dimenoxadol, dioxafetil butirate, levopropoxifeno, norpropoxifeno, diampromida, fenampromida, propiram, IC-26, isoaminila, lefetamina, R-4066, 3-alilfentanila, 3- metilfentanila, 3-metiltiofentanila, 4-fenilfentanila, alfentanila, alfametilacetilfentanila, alfametilfentanila, alfametiltiofentanila, benzilfentanila, betahidroxifentanila, betahidroxitiofentanila, betametilfentanila, brifentanila, carfentanila, fentanila, lofentanila, mirfentanila, ocfentanila, ohmefentanila, parafluorofentanila, fenaridina, remifentanila, sufentanila, tenilfentanila, tiofentanila, trefentanila, 7-PET, acetorfina, alletorfina (N-alil-noretorfina), BU-48, dexmedetomidina, ciprenorfina, di-hidroetorfina, etorfina, homprenorfina, 18,19- dehidrodexmedetomidina, N-ciclopropilmetilnoretorfina, nepentona, nordexmedetomidina, tevinona, tienorfina, etoheptazina, meptazinol, meteptazina, metetoheptazina, proheptazina, bezitramida, piritramida, clonitazeno, etonitazeno, nitazeno, 18-metoxicoronaridina, 7- acetoximitraginina, 7-hidroximitraginina, acuammidina, acuammina, eserolina, hodgcinsina, mitraginina, pericina, pseudoacuammigina, BW373U86, DPI-221, DPI-287, DPI-3290, SNC-80, dinorfin A, dinorfin B, β-endorfin, α-endorfin, y-endorfin • α-neo-endorfin • β-neo-endorfin, DADLE, DAMGO, dermencefalin, met-encefalin, leu-encefalin, adrenorfin, amidorfin, casomorfin, DALDA (Tir-D-Arg-Fe-Lis-NH2), deltorfin, dermorfin, DPDPE, endomorfin, gliadorfin, morficeptin, nociception, octreotida, opiorfin, rubiscolin, TRIMU 5, 3-(3-metoxifenil)- 3-etoxicarboniltropane, AD-1211, AH-7921, azaprocin, BDPC, bisnortilidina, BRL-52537, bromadolina, C-8813, ciramadol, doxpicomina, enadolina, faxeladol, GR-89696, hercinorin, ICI-199,441, ICI-204,448, J-113,397, JTC-801, cetamina, KNT-42, LPK-26, metofolina, MT-45, desmetilclozapina, NNC 63-0532, nortilidina, O- desmetiltramadol, fenadona, fenciclidina, prodilidina, profadol, Ro64- 6198, salvinorin A, SB-612,111, SC-17599, RWJ-394,674, TAN-67, tapentadol, oxicodona, tifluadom, tilidina, tramadol, trimebutina, U- 50,488, U-69,593, viminol, 1-(4-nitrofeniletil)piperidilidane-2-(4- clorofenil)sulfonamida (W-18), 5'-guanidinonaltrindole, β- funaltrexamina, 6β-naltrexol, alvimopan, binaltorfimina, clornaltrexamina, clocinnamox, ciclazocina, ciprodima, diacetilnalorfina, difenamizole, diprenorfina, fedotozina, JDTic, levallorfan, metocinnamox, metilnaltrexona, nalfurafina, nalmefeno, nalmexona, naloxazona, naloxonazina, naloxona, naloxona benzoilhidrazona, nalorfina, naltrexona, naltriben, naltrindole, norbinaltorfimina, oxilorfan, S-alil-3-hidroxi-17-tioniamorfinan, alimadol, anilopam HCl, asimadolina, FE 200665, fedotozina, MCOPPB, nalfurafina, nalorfina, nalorfina dinicotinate, SoRI-9409, entre outros opióides.

[0052] Em certas modalidades, os métodos incluem a desintoxicação de opioides. O termo "desintoxicação de opioides" é utilizado no seu sentido convencional para referir a remoção fisiológica ou medicinal dos metabolitos opioides ou opioides no sujeito e inclui o período de retirada durante o qual o sujeito retorna para a homeostase. Dependendo da fisiologia do sujeito, idade, tipo de opioide e o curso do tratamento conforme determinado por um profissional de cuidados qualificados saúde ou intervenção farmacológica, dispositivos de distribuição transdérmica de dexmedetomidina de interesse podem ser utilizados num protocolo de desintoxicação de opioide, que podem incluir, mas não se limita a, desintoxicação médica crônica, desintoxicação médica aguda, desintoxicação rápida, desintoxicação rápida em etapas, desintoxicação ultrarrápida, assim como desintoxicação de intervalo (por exemplo, ambulatório). Ao pôr em prática os métodos da desintoxicação de opioides ,de acordo com certos casos, um ou mais dispositivos de distribuição transdérmica tendo uma composição de dexmedetomidina são aplicados a um sujeito e mantido em contato com o sujeito de um modo suficiente para administrar uma quantidade de dexmedetomidina para realizar a desintoxicação de opioides no sujeito.

[0053] Em alguns casos, a quantidade de dexmedetomidina distribuída pelos dispositivos de distribuição transdérmica de sujeito para executar a desintoxicação de opioides no sujeito é uma quantidade sedativa. Tal como usado aqui, por "sedativo" entende-se que a composição de dexmedetomidina é formulada para distribuir uma quantidade de dexmedetomidina ao sujeito que causa, pelo menos, sedação parcial. Por exemplo, em alguns casos, os métodos inclui distribuir uma quantidade de dexmedetomidina ao sujeito de tal modo que o sujeito é caracterizado como estando em um estado onde o sujeito pode exibir resposta brusca a batida suave glabelar ou estímulos auditivos altos. Em outros casos, os métodos inclui distribuir uma quantidade de dexmedetomidina ao sujeito de tal modo que o sujeito é caracterizado como estando em um estado onde o sujeito exibe uma resposta lenta a batida suave glabelar ou estímulos auditivos altos. Em certos casos, as composições de dexmedetomidina de interesse são formuladas para entregar uma quantidade de dexmedetomidina que é totalmente sedativa e o sujeito é caracterizado como estando em um estado onde o sujeito exibe sem nenhuma resposta ao toque ou estímulo auditivo. Como discutido acima, um protocolo adequado para determinar o nível de sedação inclui a Escala de Sedação de Ramsey. Nas modalidades em que os dispositivos de distribuição transdérmica de dexmedetomidina estão configurados para distribuir uma quantidade sedativa de dexmedetomidina para executar a desintoxicação de opioide no sujeito, o sujeito pode ser atribuído uma pontuação de Ramsey de 2 ou superior, tal como 3 ou superior, tal como 4 ou superior e incluindo uma pontuação de Ramsey de 5. Por exemplo, os métodos podem incluir distribuir de uma quantidade de dexmedetomidina ao sujeito de uma maneira suficiente para manter uma pontuação de Ramsay entre 2 e 5 no sujeito, tal como entre 3 e 5 e incluindo a pontuação de Ramsay entre 4 e 5. Em certos casos, durante a administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito apresenta resposta brusca a batida suave glabelar ou alto estímulo auditivo. Em outros casos, durante a administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito apresenta uma resposta fraca a batida suave glabelar ou estímulos auditivos altos. Em ainda outros casos, durante a administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito é totalmente sedados e não exibe nenhuma resposta ao toque ou estímulo auditivo.

[0054] Conforme discutido acima, os métodos incluem aplicar a uma superfície da pele de um sujeito não sedado diagnosticado como tendo síndrome de abstinência um dispositivo de distribuição transdérmica que tem uma composição de dexmedetomidina que contém dexmedetomidina e um adesivo sensível à pressão e mantendo o dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito de um modo suficiente para administrar uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina durante um período de tempo para tratar a síndrome de abstinência no sujeito. Por "tratar síndrome de retirada" ou "tratamento de síndrome de abstinência" quer-se dizer, pelo menos, uma supressão ou melhoria dos sintomas associados à condição que afetam o sujeito, onde a supressão ou melhoria é usada em um sentido amplo para se referir a, pelo menos, uma redução na magnitude de um parâmetro, por exemplo, sintoma, associado à síndrome de abstinência. Como tal, o tratamento da síndrome de abstinência inclui situações em que a síndrome de abstinência é completamente inibida, por exemplo, impedida de acontecer, ou interrompida, por exemplo, terminada, de modo que o sujeito não experimente a síndrome de abstinência. Por exemplo, o tratamento de acordo com as modalidades da invenção pode incluir tanto a prevenção e como gerenciamento da dependência de opioides com uma composição transdérmica não opioide.

[0055] Em algumas modalidades, os métodos incluem a entrega transdérmica de dexmedetomidina estendida ao sujeito. Por "distribuição transdérmica estendida" quer-se dizer que a administração transdérmica é formulada para fornecer a distribuição da composição de dexmedetomidina durante um período de tempo estendido, tal como ao longo de horas, dias e incluindo semanas, incluindo 1 hora ou mais, tais como 2 horas ou mais, tais como 4 horas ou mais, tal como 8 horas ou mais, tal como 12 horas ou mais, tal como 24 horas ou mais, tal como 48 horas ou mais, tal como 72 horas ou mais, tal como 96 horas ou mais, tal como 120 horas ou mais, tal como 144 horas ou mais e incluindo 168 horas ou mais. Para os intervalos acima um período de tempo limite superior é, em alguns casos, de 168 horas ou menos, como 144 horas ou menos, tais como 120 horas ou menos, tal como 96 horas ou menos, tal como 72 horas ou menos, tal como 48 horas ou menos e incluindo 24 horas ou menos. Em certas modalidades, a entrega transdérmica estendida varia tal como de 0,5 horas a 168 horas, tal como de 1 hora a 144 horas, tal como de 1,5 horas a 120 horas, tal como de 2 horas até 96 horas, tal como de 2,5 horas a 72 horas, tal como de 3 horas a 48 horas, tal como de 3,5 horas a 24 horas, tal como de 4 horas e 12 horas e incluindo de 5 horas a 8 horas.

[0056] Em algumas modalidades, a administração transdérmica de distribuição prolongada da composição de dexmedetomidina inclui distribuir de múltiplos dias de uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo de dexmedetomidina é aplicado à pele de um sujeito. Por entrega de múltiplos dias quer-se dizer que a composição transdérmica é formulada para fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz a um sujeito quando o dispositivo de distribuição transdérmica é aplicado na pele de um sujeito durante um período de tempo que é de 1 dia ou mais, tal como 2 dias ou mais, tal como 4 dias ou mais, tal como 7 dias ou mais, tal como 14 dias e incluindo 30 dias ou mais. Em certas modalidades, os dispositivos de distribuição transdérmica fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz de dexmedetomidina a um sujeito durante um período de 10 dias ou mais. Para a entrega de múltiplos dias, um período de tempo limite superior é, em alguns casos, de 30 dias ou mais, tais como 28 dias ou mais, tais como 21 dias ou mais, tal como 14 dias ou mais, tais como 7 dias ou mais e incluindo 3 dias ou mais. Em certas modalidades, a distribuição transdérmica de múltiplos dias varia, tais como de 2 dias a 30 dias, tal como de 3 dias a 28 dias, tal como de 4 dias a 21 dias, tal como de 5 dias a 14 dias e incluindo de 6 dias a 10 dias.

[0057] Dependendo do protocolo específico empregado, o tratamento da síndrome de abstinência de acordo com as modalidades da invenção pode incluir um ou mais intervalos de dosagem de tratamento. O termo "intervalo de dosagem" é usado aqui no seu sentido convencional para significar a duração de uma única administração de aplicar e manter o dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito. Em outras palavras, um intervalo de dosagem começa com a aplicação da composição transdérmica de dexmedetomidina à pele ou membrana mucosa do sujeito e termina com a remoção da composição transdérmica de dexmedetomidina do contato com o sujeito. Como tal, um intervalo de dosagem é o período de tempo que uma quantidade de dexmedetomidina está em contato com a pele ou membrana mucosa do sujeito e pode durar cerca de 0,5 hora ou mais, tais como 1 hora ou mais, tal como 2 horas ou mais , tal como 4 horas ou mais, tal como 8 horas ou mais, tal como 12 horas ou mais, tal como 16 horas ou mais, tal como 20 horas ou mais, tal como 24 horas ou mais tempo, tal como cerca de 48 horas ou mais longos , tal como cerca de 72 horas ou mais, tal como 96 horas ou mais, tal como 120 horas ou mais, tal como 144 horas ou mais e incluindo cerca de 168 horas ou mais. Um período de tempo limite superior para a duração de intervalos de dosagem é, em alguns casos, de 168 horas ou menos, como 144 horas ou menos, tais como 120 horas ou menos, tal como 96 horas ou menos, tal como 72 horas ou menos, tal como 48 horas ou menos e incluindo 24 horas ou menos. Em certas modalidades, a duração dos intervalos de dosagem varia, tal como de 0,5 horas a 168 horas, tal como de 1 hora a 144 horas, tal como de 1,5 horas a 120 horas, tal de 2 horas até 96 horas, tal como de 2,5 hora a 72 horas, tal como de 3 horas a 48 horas, tal como de 3,5 hora a 24 horas, tal como de 4 horas e 12 horas e incluindo de 5 horas até 8 horas.

[0058] O termo "protocolo de tratamento" como utilizado aqui refere- se a um ou mais intervalos de dosagem sequenciais suficientes para produzir o efeito terapêutico desejado da composição transdérmica de dexmedetomidina. Em determinadas modalidades, os protocolos podem incluir intervalos de dosagem múltipla. Por "intervalos de dosagem múltipla" entende-se mais do que um dispositivo de distribuição transdérmica é aplicado e mantido em contato com o sujeito de uma maneira sequencial. Assim, um dispositivo de distribuição transdérmica é removido do contato com o sujeito e um novo dispositivo de distribuição transdérmica é reaplicado ao sujeito. Ao pôr em prática os métodos da invenção, os regimes de tratamento podem incluir dois ou mais intervalos de dosagem, três ou mais intervalos de dosagem, quatro ou mais intervalos de dosagem, cinco ou mais intervalos de dosagem, incluindo dez ou mais intervalos de dosagem.

[0059] A duração entre os intervalos de dosagem em um protocolo de tratamento de múltiplos intervalos de dosagem pode variar, dependendo da fisiologia do sujeito ou protocolo de tratamento, tal como determinado por um profissional de cuidados de saúde. Por exemplo, a duração entre os intervalos de dosagem em um protocolo de tratamento de múltiplas dosagem pode ser predeterminado e seguir intervalos regulares. Como tal, o tempo entre os intervalos de dosagem pode variar e pode ser de 1 dia ou mais tempo, tal como 2 ou mais dias, tal como 3 dias ou mais, tal como 4 dias ou mais, tal como 5 dias ou mais, tal como 6 dias ou mais, tal como 7 dias ou mais, tal como 10 dias ou mais incluindo 30 dias ou mais. Um período de tempo limite superior entre intervalos de dosagem é, em alguns casos, de 30 dias ou mais, tais como 28 dias ou mais, tais como 21 dias ou mais, tal como 14 dias ou mais, tais como 7 dias ou mais e incluindo 3 dias ou mais. Em certas modalidades, o tempo entre os intervalos de dosagem varia, tais como de 2 dias a 30 dias, tal como de 3 dias a 28 dias, tal como de 4 dias a 21 dias, tal como de 5 dias a 14 dias e incluindo de 6 dias a 10 dias.

[0060] Em certos casos, a duração entre os intervalos de dosagem pode depender da concentração de plasma de dexmedetomidina durante o tempo que o dispositivo de distribuição transdérmica não está em contato com o sujeito entre os intervalos de dosagem. Por exemplo, um intervalo de dose subsequente pode começar quando a concentração de plasma de dexmedetomidina chega abaixo de um determinado limite.

[0061] Em certas modalidades, os dispositivos de distribuição trans- dérmica fornecer uma quantidade não sedativa terapeuticamente eficaz de dexmedetomidina a um sujeito durante um período de 10 dias.

[0062] Como descrito acima, os aspectos da invenção incluem o tratamento da síndrome de abstinência num sujeito através da aplicação de um dispositivo de distribuição transdérmica contendo uma composição de dexmedetomidina a um sujeito formulada para administrar uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina para tratar a síndrome de abstinência. Em algumas modalidades, os métodos incluem a manutenção do dispositivo de distribuição transdérmica em contato com um sujeito de um modo suficiente para distribuir uma dosagem não sedativa alvo de dexmedetomidina para tratar o síndrome de abstinência no sujeito, tal como, por exemplo, distribuir uma dosagem alvo conforme determinado pela exposição ao fármaco total ou por exposição média ao fármaco diariamente que tratará a síndrome de abstinência. O termo de dosagem alvo entende-se a quantidade desejada de dexmedetomidina permeada. Dependendo do efeito terapêutico desejado da composição transdérmica de dexmedetomidina, o protocolo de tratamento, a fisiologia do sujeito e o nível de sedação no sujeito no momento da administração, a exposição ao fármaco para o tratamento da síndrome de abstinência podem variar. Em certas modalidades, a exposição ao fármaco alvo de dexmedetomidina é uma quantidade que está na janela terapêutica não sedativa do sujeito. O termo "janela terapêutica não sedativa" é utilizado aqui para se referir à faixa de dosagem de dexmedetomidina que é terapeuticamente eficaz no tratamento de um sujeito para a síndrome de abstinência que resulta em pouca, se houver, sedação. Em outras palavras, a janela terapêutica não sedativa de dexmedetomidina para um sujeito individual específico sendo tratado para a síndrome de abstinência é a faixa de concentrações de dexmedetomidina definida como abaixo de uma quantidade considerada como sendo "totalmente sedativa" ou "indutora de sedação total" e acima de uma quantidade considerada como sendo "ineficaz" para tratar a síndrome de abstinência no sujeito em certas modalidades da invenção, uma quantidade terapeuticamente sedativa não eficaz fornece uma quantidade sistêmica de dexmedetomidina que habilita o tratamento desejado enquanto se mantém a Escala de Ramsay 4 ou menos no sujeito. Por exemplo, no tratamento de retirada em um assunto dosagem alvo não sedativo de dexmedetomidina síndrome pode variar de 50 μg/dia a 350 μg/dia, tal como de 100 μg/dia a 340 μg/dia, tal como de 145 μg/dia a 330 μg/dia, tal como de 155 μg/dia a 320 μg/dia, tal como de 165 μg/dia a 310 μg/dia, tal como de 175 μg/dia a 300 μg/dia, tal como de 185 μg/dia a 290 μg/dia, tal como de 195 μg/dia a 280 μg/dia e incluindo de 50 μg/dia a 250 μg/dia ao longo do curo de um intervalo de dosagem (por exemplo, um intervalo de dosagem de 168 hora). Em certas modalidades, a dosagem alvo de dexmedetomidina varia de 147 μg/dia a 290 μg/dia ao longo de um intervalo de dosagem (por exemplo, um intervalo de dosagem de 168 horas ou mais).

[0063] Em algumas modalidades, a dosagem alvo é uma quantidade que, quando aplicada a um sujeito fornece uma quantidade sistêmica de dexmedetomidina que rende uma concentração plasmática média desejada de dexmedetomidina em tempos específicos durante o tratamento de síndrome de abstinência. Em outras modalidades, a dosagem alvo é uma quantidade que, quando aplicada a um sujeito, fornece um concentração média de plasma de estado estável da dexmedetomidina durante um intervalo de dosagem ou protocolo de tratamento. Em outras modalidade, a dosagem alvo é uma quantidade que, quando aplicada a um sujeito, fornece uma determinada taxa de distribuição de dexmedetomidina ao sujeito in vivo.

[0064] Em algumas modalidades, a aplicação e a manutenção de um dispositivo de distribuição transdérmica contendo uma composição de dexmedetomidina em contato com um sujeito inclui distribuição de uma quantidade alvo de dexmedetomidina, como, por exemplo, uma quantidade cumulativa média de dexmedetomidina distribuída ao longo de um intervalo de dosagem (por exemplo, 7 dias ou mais). O termo "quantidade cumulativa alvo" quer-se dizer a quantidade total de dexmedetomidina que é distribuída ao sujeito através da pele e pode variar devido à permeabilidade de pele ou membrana mucosa e a atividade metabólica do local de aplicação. Em algumas modalidades, a quantidade média cumulativa de dexmedetomidina pode ser 5 μg/cm2 ou mais, tal como 25 μg/cm2 ou mais, tal como 50 μg/cm2 ou mais ao longo de um intervalo de administração de 7 dias, tal como 75 μg/cm2 ou mais, tal como 100 μg/cm2 ou mais, tal como 125 μg/cm2 ou mais e incluindo 200 μg/cm2 ou mais ao longo do intervalo de dosagem. Por quantidade cumulativa média da distribuição de dexmedetomidina ao longo de um intervalo de dosagem, um limite superior é, em algumas instâncias, 500 μg/cm2 ou menos, tais como 400 μg/cm2 ou menos, tais como 300 μg/cm2 ou menos, tais como 200 μg/cm2 ou menos, tais como 100 μg/cm2 ou menos e incluindo 50 μg/cm2 ou menos. Em certas modalidades, a quantidade cumulativa média de distribuição de dexmedetomidina ao longo de um intervalo de dosagem varia tal como de 5 μg/cm2 a 500 μg/cm2, tal como de 25 μg/cm2 a 400 μg/cm2 e incluindo de 50 μg/cm2 a 300 μg/cm2.

[0065] Métodos de acordo com certas modalidades poderão incluir aplicar ao sujeito um dispositivo de distribuição transdérmica contendo uma composição de dexmedetomidina e manter a composição transdérmica de dexmedetomidina em contato com o sujeito de um modo suficiente para fornecer uma concentração média no plasma que varia de 0,05 ng/mL a 0,5 ng/mL ao longo de um intervalo de dosagem, tal como de 0,1 ng/mL a 0,45 ng/ml, tal como de 0,15 ng/mL a 0,4 ng/ml, tal como de 0,2 ng/mL a 0,35 ng/mL e incluindo de 0,25 ng/mL a 0,3 ng/mL. Por exemplo, o dispositivo de distribuição transdérmica pode ser mantido em contato com o sujeito de um modo suficiente para fornecer uma concentração média no plasma que varia de 0,16 ng / mL a 0,36 ng / ml ao longo de um intervalo de dosagem (por exemplo, um intervalo de dosagem de 168 horas ou mais). Em outras modalidades, os métodos incluem manter a composição transdérmica de dexmedetomidina em contato com o sujeito de um modo suficiente para fornecer uma concentração média no plasma que varia de 0,05 ng/mL a 0,5 ng/mL ao longo de todo o curso do protocolo de tratamento (isto é, ao longo um ou mais intervalos de dosagem), tal como de 0,1 ng/mL a 0,45 ng/ml, tal como de 0,15 ng/mL a 0,4 ng/ml, tal como de 0,2 ng/mL a 0,35 ng/mL e incluindo de 0,25 ng/mL a 0,3 ng/mL ao longo de todo o protocolo de tratamento. Por exemplo, o dispositivo de distribuição transdérmica pode ser mantido em contato com o sujeito de um modo suficiente para fornecer uma concentração média no plasma que varia de 0,16 ng/mL a 0,36 ng/ml ao longo de todo o protocolo de tratamento.

[0066] Em certas modalidades, os métodos também podem incluir determinar a concentração de plasma de dexmedetomidina no sujeito durante o tratamento da síndrome de abstinência no sujeito. A concentração de plasma pode ser determinada utilizando qualquer protocolo conveniente, como, por exemplo, por espectrometria de massa de cromatografia de líquido (LCMS). A concentração de plasma de dexmedetomidina pode ser determinada em qualquer momento desejado. Em algumas modalidades, a concentração de plasma de dexmedetomidina pode ser monitorada ao longo de todo o tempo que o dispositivo de distribuição transdérmica é mantido em contato com o sujeito, tal como a coleção de dados em tempo real. Em outros casos, a concentração de plasma de dexmedetomidina é monitorada enquanto se mantém o dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito coletando-se os dados em intervalos regulares, por exemplo, coletando os dados a cada 0,25 hora, cada 0,5 hora, cada 1 hora, cada 2 horas, cada 4 horas, cada 12 horas, cada 24 horas, incluindo cada 72 horas ou algum outro intervalo. Em ainda outros casos, a concentração de plasma de dexmedetomidina é monitorada enquanto se mantém o dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito coletando-se os dados de acordo com um cronograma específico após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito. Por exemplo, a concentração de plasma de dexmedetomidina pode ser determinada 15 minutos após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 30 minutos após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 1 hora após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 2 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 4 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 8 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 12 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 24 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 48 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 72 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 76 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 80 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 84 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 96 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 120 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito e incluindo 168 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito.

[0067] Em certas modalidades, a concentração de plasma de dexmedetomidina é determinada antes do dispositivo de distribuição transdérmica é aplicado a um sujeito, tal como, por exemplo, para determinar a concentração de plasma basal da dexmedetomidina. Por exemplo, a concentração de plasma pode ser determinada 5 minutos antes da aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, tal como 10 minutos antes, tal como 30 minutos antes, tal como 60 minutos antes, tal como 120 minutos antes, tal como 240 minutos antes e incluindo 480 minutos antes da aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica. Como detalhe descrito abaixo, os métodos podem incluir múltiplos intervalos de dosagem em que aplicar e manter o dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito podem ser repetidos. Nessas modalidades, a concentração de plasma pode ser determinada após um primeiro dispositivo de distribuição transdérmica ser removido e antes de um segundo dispositivo de distribuição transdérmica ser aplicado.

[0068] A concentração de plasma sanguíneo de dexmedetomidina pode ser determinado uma ou mais vezes em qualquer dado período de medição, como 2 ou mais vezes, 3 ou mais vezes, inclusive 5 ou mais vezes em cada período de medição. Um limite superior para a quantidade de vezes que a concentração de plasma sanguíneo de dexmedetomidina é determinada em qualquer dado período de mediação é, em alguns casos, 10 vezes ou menos, tal como 7 vezes ou menos, tal como 5 vezes ou menos, tal como 3 vezes ou menos e incluindo 2 vezes ou menos. Em certas modalidades, a quantidade de vezes que a concentração de plasma sanguíneo de dexmedetomidina é determinada em qualquer dado período de mediação varia, tal como de 2 vezes a 10 vezes, tal como de 3 vezes a 9 vezes, tal como de 4 vezes a 8 vezes e incluindo de 5 vezes a 7 vezes.

[0069] Métodos para o tratamento de síndrome de abstinência de acordo com certas modalidades podem incluir a aplicação ao sujeito um dispositivo de distribuição transdérmica contendo uma composição de dexmedetomidina e a manutenção da composição transdérmica de dexmedetomidina em contato com o sujeito de uma maneira suficiente para manter um fluxo transdérmico de dexmedetomidina que está dentro de 30% ou mais do fluxo transdérmico dexmedetomidina de pico depois de chegar no fluxo transdérmico de pico. Como tal, uma vez que os dispositivos de distribuição transdérmica de interesse chega no fluxo transdérmica de dexmedetomidina de pico, o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para manter um fluxo de dexmedetomidina ao sujeito que é pelo menos de 30% do fluxo de pico durante o curso de qualquer dado intervalo de dosagem, tal como pelo menos 35%, tal como pelo menos 40% e incluindo, pelo menos, 50% do fluxo de pico durante o curso de qualquer dado intervalo de dosagem. Em outras palavras, uma vez que o fluxo de pico é alcançado pelo dispositivo de distribuição transdérmica de acordo com essas modalidades particulares, o fluxo transdérmico de dexmedetomidina ao sujeito não caia abaixo de 30% ou mais do fluxo de pico em qualquer momento durante o intervalo de dosagem.

[0070] Por exemplo, a composição transdérmica de dexmedetomidina pode ser mantida em contato com o sujeito de uma maneira suficiente para manter o fluxo transdérmico de dexmedetomidina que está dentro de 80% ou mais do fluxo transdérmico de dexmedetomidina de pico, tal como dentro de 85% ou mais, tal como dentro de 90% ou mais, tal como dentro de 95% e incluindo dentro de 99% do fluxo transdérmica de dexmedetomidina de pico depois de atingir o fluxo transdérmico de pico. Em certas modalidades, o fluxo transdérmico de dexmedetomidina não diminui depois de atingir o pico de fluxo e mantém uma taxa de 100% do fluxo de dexmedetomidina de pico a partir do momento em que atinge o fluxo de pico até o fim de um dado intervalo de dosagem.

[0071] O fluxo de um agente ativo através da administração transdérmica é a taxa de penetração do agente ativo através da pele ou da membrana mucosa do sujeito. Em alguns casos, o fluxo de dexmedetomidina pode ser determinado pela equação: Jfluxo de pele = P x C

[0072] em que J é o fluxo de pele, C é o gradiente de concentração através da pele ou da membrana mucosa e P é o coeficiente de permeabilidade. O fluxo de pele é a mudança na quantidade cumulativa de fármaco que entra no corpo através da pele ou membrana mucosa em relação ao tempo.

[0073] Em alguns casos, a composição transdérmica de dexmedetomidina é mantida em contato com o sujeito de um modo suficiente para fornecer um fluxo de pico de 0,05 μg/cm2/H ou maior, tal como 0,1 μg/cm2/H ou maior, tal como 0,5 μg/cm2/H ou maior, tal como 1 μg/cm2/H, tal como 2 μg/cm2/H, tal como 3 μg/cm2/H ou maior, tal como 5 μg/cm2/H ou maior, tal como 7,5 μg/cm2/H ou maior e incluindo manter a composição transdérmica de dexmedetomidina de camada única em contato com o sujeito de um modo suficiente para fornecer um fluxo de pico de 10 μg/cm2/H ou maior. Para o fluxo de pico de distribuição transdérmica de dexmedetomidina, um limite superior é, em alguns casos, 10 μg/cm2/H ou menos, ou, tal como 9 μg/cm2/H ou menos, ou, tal como 8 μg/cm2/H ou menos, ou, tal como 7 μg/cm2/H ou menos ou, 6 μg/cm2/H ou menos, ou, tal como 5 μg/cm2/H ou menos, e incluindo 2 μg/cm2/H ou menos. Em certas modalidades, o fluxo de pico de distribuição transdérmica de dexmedetomidina varia tal como de 0,05 μg/cm2/h a 10 μg/cm2/h, tal como de 1 μg/cm2/h a 9 μg/cm2/h e inclusive de 2 μg/cm2/h a 8 μg/cm2/h.

[0074] Como tal, onde a composição transdérmica de dexmedetomidina é mantida em contato com o sujeito de forma suficiente para fornecer um fluxo transdérmico de dexmedetomidina que está dentro de pelo menos 30% do fluxo transdérmico de dexmedetomidina de pico, a composição transdérmica de camada única pode ser mantida em contato com o sujeito de forma suficiente para fornecer um fluxo que é de 0,15 μ g/cm2/h ou maior depois de atingir um fluxo transdérmico de pico de 0,5 μ g/cm2/h, tais como 0,18 μ g/cm2/h ou maior depois de atingir um fluxo transdérmico de pico de 0,6 μ g/cm2/h, tal como 0,225 μ g/cm2/h ou maior depois de atingir um fluxo transdérmico de pico de 0,75 μ g/cm2/h, tal como 0,27 μ g/cm2/h ou maior depois de atingir um fluxo de pico de 0,9 μ g/cm2/h, tal como 0,3 μ g/cm2/h ou maior depois de atingir um fluxo de pico de 1,0 μ g/cm2/h, tal como 1,5 μ g/cm2/h depois de atingir um fluxo de pico de 5 μ /h de2g/cm ou maior incluindo manter a composição transdérmica de dexmedetomidina em contacto com o objeto de um modo suficiente para proporcionar um fluxo que é 3,0 μg/cm2/h ou maior depois de atingir o fluxo de pico de 10,0 μg/cm2/h.

[0075] Dependendo da quantidade de dexmedetomidina presente na composição transdérmica, a fisiologia do sujeito, o local alvo da aplicação, o tempo necessário para atingir o fluxo de dexmedetomidina de pico podem variar. Em alguns casos, o fluxo de dexmedetomidina de pico é atingido 2 horas ou mais após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, tal como 4 horas ou mais, tal como de 6 horas ou mais, tal como 12 horas ou mais, tal como 18 horas ou mais e incluindo a 24 horas ou mais após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito. Em outros casos, o fluxo de dexmedetomidina de pico é atingido, 168 horas ou mais cedo, tal como 144 horas ou mais cedo, tal como 120 horas ou mais cedo, tal como 96 horas ou mais cedo, tal como 72 horas ou mais cedo, tal como 48 horas ou mais cedo, tal como 24 horas ou mais cedo, tal como 12 horas ou mais cedo, tal como 8 horas mais cedo, tal como 4 horas ou mais cedo e incluindo 2 horas ou mais cedo. Em algumas modalidades, o fluxo de dexmedetomidina de pico é alcançado em 24 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito.

[0076] Em certas modalidades, durante o tratamento de síndrome de abstinência no sujeito a composição transdérmica se mantém em contato com o sujeito suficiente para fornecer um fluxo médio de estado estável de dexmedetomidina ao sujeito. O termo "estado constante" é usado em seu sentido convencional para significar que a quantidade de dexmedetomidina libertada da composição transdérmica mantém um fluxo médio substancialmente constante de dexmedetomidina. Como tal, o fluxo de dexmedetomidina dos dispositivos de distribuição transdérmica de interesse aumenta ou diminui em 30% ou menos em qualquer momento enquanto o dispositivo de distribuição transdérmica é mantido em contato com o sujeito, tal como 20% ou menos, tal como 15% ou menos, tal como 12% ou menos, tal como 10% ou menos, tal como de 6% ou menos, tal como 5% ou menos, tal como 4% ou menos, e incluindo 1% ou menos em qualquer momento enquanto o dispositivo de distribuição transdérmica for mantido em contato com o sujeito.

[0077] Quando a composição transdérmica de dexmedetomidina for mantida em contato com o sujeito suficiente para fornecer um fluxo médio de estado estável de dexmedetomidina, o fluxo médio de dexmedetomidina em estado estável pode ser mantido por 0,5 horas ou mais, tal como 1 hora ou mais, tal como 2 horas ou mais, tal como de 3 horas ou mais, tal como 4 horas ou mais, tal como 8 ou mais horas, 12 horas ou mais, tal como 24 horas ou mais, tal como 36 horas ou mais, tal como 48 horas ou mais, tal como 72 horas ou mais, tal como 96 horas ou mais, tal como 120 horas ou mais, tal como 144 horas ou mais e incluindo 168 horas ou mais. Para manter um fluxo médio de dexmedetomidina de estado estável, um limite superior é, em alguns casos, durante 168 horas ou menos, tal como 144 horas ou menos, tal como 120 horas ou menos, tal como 96 horas ou menos, tal como 72 horas ou menos, tal como 48 horas ou menos, tal como 24 horas ou menos, tal como 12 horas ou menos, tal como de 8 horas ou menos, tal como 4 horas ou menos e incluindo 2 horas ou menos.

[0078] Nessas modalidades, o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para fornecer um fluxo constante, tal como mediante introdução de um gradiente de concentração através da pele ou membrana mucosa ou fornecer um excesso na quantidade de dose de dexmedetomidina. Por exemplo, as composições transdérmicas de dexmedetomidina de interesse pode incluir uma dose de dexmedetomidina que é 5% ou mais em excesso da quantidade de dosagem normal, tal como 10% ou mais, tal como 15% ou mais, tal como 20% ou mais e incluindo 25% ou mais em excesso da quantidade de dosagem normal. Por quantidade de excesso de dexmedetomidina presente no dispositivo de distribuição transdérmica para fornecer um fluxo constante, um limite superior é, em alguns casos, de 50% ou menos em excesso, tal como 45% ou menos em excesso, tal como 25% ou menos em excesso, tal como 20% ou menos em excesso e incluindo 10% ou menos em excesso da quantidade de dosagem normal. Embora as composições transdérmicas de dexmedetomidina de interesse possam incluir um excesso de modo a fornecer um fluxo constante, a quantidade de dosagem em excesso não é absorvida como parte do intervalo de dosagem e não é suficiente para resultar numa dosagem que é totalmente sedativa (isto é, a dosagem de dexmedetomidina distribuída ao sujeito continua sendo uma quantidade não sedativa). Como tal, em algumas modalidades em que a composição transdérmica de dexmedetomidina é mantida de um modo suficiente para fornecer um fluxo constante, 25% ou menos da dexmedetomidina disponível na composição transdérmica não podem ser utilizados, tal como 20% ou menos, 15% ou menos, 10% ou menos, 5% ou menos e incluindo 1% ou menos da dexmedetomidina disponível na composição transdérmica não pode ser utilizado durante o intervalo de dosagem.

[0079] Métodos para o tratamento da síndrome de abstinência em um sujeito de acordo com determinadas modalidades podem incluir a aplicação ao sujeito de um dispositivo de distribuição transdérmica contendo uma composição de dexmedetomidina configurada para distribuir uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina e mantendo a composição de dexmedetomidina transdérmica em contato com o sujeito de forma suficiente para fornecer um fluxo médio de dexmedetomidina in vivo de cerca de 0,005 a cerca de 5 μg/cm^hr , tal como cerca de 0,01 a cerca de 4 μg/cmzhr, cerca de 0,02 a cerca de 3 μg/cmzhr, cerca de 0,05 a cerca de 2,5 μg/cmzhr, cerca de 0,1 a cerca de 2 μg/cm^hr e inclusive de cerca de 0,1 a cerca de 1 μg/cmzhr a qualquer momento depois da aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica. Em algumas modalidades, os métodos incluem a aplicação da composição de dexmedetomidina transdérmica ao sujeito e a manutenção da composição transdérmica em contato com o sujeito de um modo suficiente para fornecer um fluxo médio de dexmedetomidina in vivo de cerca de 0,005 a cerca de 2,0 μg / cmzhr 24 horas após a aplicação, tal como cerca de 0,01 a cerca de 1,75 μg / cmzhr, cerca de 0,02 a cerca de 1,5 μg / cm^hr, cerca de 0,05 a cerca de 1,25 μg / cm^hr e incluindo de cerca de 0,1 a cerca de 1 μg / cmzhr 24 horas após a aplicação. Ainda em outras modalidades, os métodos incluem a aplicação da composição de dexmedetomidina transdérmica ao sujeito e a manutenção da composição transdérmica em contato com o sujeito de um modo suficiente para fornecer um fluxo médio de dexmedetomidina in vivo de cerca de 0,005 a cerca de 2,0 μg/cmzhr 168 horas após a aplicação, de cerca de 0,01 a cerca de 1,75 μg/cmzhr, de cerca de 0,02 a cerca de 1,5 μg/cm^hr, de cerca de 0,05 a cerca de 1,25 μg/cmzh e incluindo de cerca de 0,1 a cerca de 1 μg/cm^h 168 horas após a aplicação.

[0080] Em determinadas modalidades, os métodos incluem a determinação do fluxo transdérmico de dexmedetomidina. O fluxo transdérmico de dexmedetomidina pode ser determinada utilizando qualquer protocolo conveniente como, por exemplo, protocolos que empregam pele de cadáver humano com camadas epidérmicas (estrato córneo e epiderme) em uma célula de Franz com os lados do doador e do receptor unidos e solução receptora contendo tampão fosfato. A quantidade de dexmedetomidina permeada pode ser caracterizada ainda por cromatografia líquida. O fluxo transdérmico de dexmedetomidina pode ser determinado em qualquer momento durante os métodos da invenção. Em algumas modalidades, o fluxo transdérmico de dexmedetomidina pode ser monitorado durante todo o tempo em que a composição transdérmica de dexmedetomidina for mantida em contato com a barreira de permeação (por exemplo, pele de cadáver humano), como por coleta de dados em tempo real. Em outros casos, o fluxo transdérmico de dexmedetomidina é monitorado pela coleta de dados em intervalos regulares, por exemplo, coleta de dados a cada 0,25 horas, a cada 0,5 horas, a cada 1 hora, a cada 2 horas, a cada 4 horas, a cada 12 horas, a cada 24 horas, incluindo a cada 72 horas, ou alguns outros intervalos regulares ou irregulares. Ainda em outros casos, o fluxo transdérmico de dexmedetomidina é monitorado pela coleta de dados de acordo com um horário específico. Por exemplo, o fluxo transdérmico de dexmedetomidina pode ser determinado 15 minutos após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 30 minutos após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 1 hora após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 2 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 4 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 8 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 12 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 24 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 48 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 72 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 76 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 80 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 84 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 96 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 120 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica e inclusive 168 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica.

[0081] O fluxo transdérmico de dexmedetomidina pode ser determinado uma ou mais vezes em qualquer dado período de medição, como 2 ou mais vezes, 3 ou mais vezes, inclusive 5 ou mais vezes em cada período de medição. Um limite superior para a quantidade de vezes que o fluxo transdérmico de dexmedetomidina é determinado é, em alguns casos, 10 vezes ou menos, tal como 7 vezes ou menos, tal como 5 vezes ou menos, tal como 3 vezes ou menos e incluindo 2 vezes ou menos. Em certas modalidades, a quantidade de vezes que o fluxo transdérmico de dexmedetomidina é determinado varia, tal como de 2 vezes a 10 vezes, tal como de 3 vezes a 9 vezes, tal como de 4 vezes a 8 vezes e incluindo de 5 vezes a 7 vezes.

[0082] Em algumas modalidades, ao manter a composição transdérmica de dexmedetomidina em contato com o sujeito a quantidade cumulativa média de dexmedetomidina permeada aumenta a uma velocidade substancialmente linear ao longo do intervalo de dosagem (por exemplo, 7 dias ou mais). Por "substancialmente linear" significa que a quantidade cumulativa de dexmedetomidina liberada a partir da composição transdérmica aumenta a uma velocidade substancialmente constante (ou seja, definida por uma cinética de ordem zero). Como tal, a mudança na velocidade de aumento da dexmedetomidina permeada cumulativa aumenta ou diminui em 10% ou menos em qualquer dado momento, mantendo a composição transdérmica em contato com o sujeito, tal como 8% ou menos, 7% ou menos, 6% ou menos, 5% ou menos, 3% ou menos, 2,5% ou menos, 2% ou menos, e incluindo 1% ou menos em qualquer momento durante a manutenção da composição transdérmica de dexmedetomidina em contato com o sujeito.

[0083] Como descrito acima, os aspectos da invenção incluem a síndrome da retirada do tratamento em um sujeito que aplica um dispositivo de distribuição transdérmica contendo uma composição de dexmedetomidina em contato com o sujeito por um período suficiente para distribuir uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina ao sujeito. Em algumas modalidades, os métodos para tratamento da síndrome de abstinência incluem a manutenção de uma composição transdérmica de dexmedetomidina em contato com o sujeito de um modo suficiente para distribuir uma quantidade predeterminada de dexmedetomidina ao sujeito. Se os protocolos incluem a distribuição de uma quantidade predeterminada de dexmedetomidina ao sujeito, a quantidade de dexmedetomidina nas composições transdérmicas de dexmedetomidina de interesse podem variar de 0,001 mg a 50 mg, de 0,005 a 40 mg, de 0,01 mg a 30 mg, de 0,05 a 20 mg, de 0,1 mg a 15 mg, de 0,5 mg a 12,5 mg e inclusive de 0,5 mg a 10 mg.

[0084] Em determinadas modalidades, a quantidade predeterminada de dexmedetomidina distribuída ao sujeito pode ser uma porcentagem da quantidade total de dexmedetomidina presente nas composições transdérmicas de dexmedetomidina. Por exemplo, a quantidade predeterminada de dexmedetomidina distribuída ao sujeito pode ser 1% ou maior do que a quantidade total de dexmedetomidina presente na composição transdérmica de dexmedetomidina, tal como 2% ou maior, 5% ou maior, 10% ou maior, 25% ou maior e incluindo 50% ou maior do que a quantidade total de dexmedetomidina presente na composição transdérmica de dexmedetomidina. Em outras palavras, os métodos para tratamento das síndromes de abstinência incluem a manutenção de uma composição transdérmica de dexmedetomidina em contato com o sujeito de um modo suficiente para distribuir 5% ou mais de dexmedetomidina na composição transdérmica de dexmedetomidina ao sujeito ao longo do intervalo da dosagem individual. Nestas modalidades, a porcentagem de utilização de dexmedetomidina é 5% ou mais durante o tempo em que o dispositivo de distribuição transdérmica é mantido em contato com o sujeito. Como tal, 95% ou menos da quantidade original de dexmedetomidina permanece na composição transdérmica de dexmedetomidina após um intervalo de dosagem. Tal como descrito com mais detalhes abaixo, os dispositivos de distribuição transdérmica do sujeito são capazes de porcentagem de utilização elevada. Em outras palavras, os dispositivos de distribuição transdérmica do sujeito são capazes de distribuir dexmedetomidina ao sujeito deixando um pouco de dexmedetomidina residual no dispositivo de distribuição transdérmica, após um determinado intervalo de dosagem. A porcentagem de utilização pode ser 5% ou superior ao longo do intervalo de dosagem, tal como 10% ou mais, 25% ou mais, 40% ou mais, 45% ou mais e incluindo 50% ou mais de dexmedetomidina ao longo do intervalo de dosagem. Para a porcentagem de utilização, um limite superior ao longo de intervalo de dosagem é, em alguns casos, 90% ou menos, 50% ou menos, 25% ou menos e inclusive 5% ou menos, ao longo do intervalo de dosagem.

[0085] Por exemplo, se a composição transdérmica de dexmedetomidina do sujeito contém 1 mg de dexmedetomidina, métodos para o tratamento da síndrome de abstinência podem incluir a manutenção do dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito de um modo suficiente para distribuir 0,05 mg ou mais de dexmedetomidina na composição transdérmica de dexmedetomidina ao longo do intervalo de dosagem (por exemplo, 7 dias ou mais), como 0,1 mg ou mais, 0,25 mg ou mais, 0,4 mg ou mais, 0,45 mg ou mais e incluindo a manutenção do dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito de uma maneira suficiente para distribuir 0,5 mg ou mais de dexmedetomidina na composição de dexmedetomidina. Como tal, 0,95 mg ou menos de dexmedetomidina permanece na composição transdérmica de dexmedetomidina após 7 dias ou mais, tal como 0,9 mg ou menos, 0,75 mg ou menos, 0,6 mg ou menos e inclusive 0,5 mg ou menos de dexmedetomidina permanece na composição transdérmica de dexmedetomidina após o intervalo de dosagem.

[0086] Conforme descrito com mais detalhes abaixo, em determinadas modalidades os dispositivos de distribuição transdérmica incluem uma composição de dexmedetomidina da matriz da camada individual que é configurada para distribuir uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina a um sujeito. Assim, os métodos de acordo com um determinado caso incluem a aplicação a um sujeito de um dispositivo de distribuição transdérmica com uma composição de dexmedetomidina de matriz de camada individual e manutenção de uma composição de dexmedetomidina de matriz de camada individual em contato com o sujeito por um período suficiente para distribuir uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina ao sujeito.

[0087] Em determinadas modalidades, cada um dos métodos objeto descritos com mais detalhes abaixo, pode incluir ainda a etapa de remoção do dispositivo de distribuição transdérmica do contato com o sujeito na conclusão de um intervalo de dosagem. Por exemplo, o dispositivo de distribuição transdérmica pode ser removido do contato com o sujeito após a manutenção do dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito por 0,5 hora ou mais, 1 hora ou mais, 2 horas ou mais, 4 horas ou mais, 8 horas ou mais, 12 horas ou mais, 24 horas ou mais, 36 horas ou mais, 48 horas ou mais, 60 horas ou mais, 72 horas ou mais, 96 horas ou mais, 120 horas ou mais inclusive 144 horas ou mais e inclusive 168 horas ou mais. Um limite superior para a quantidade de tempo que o dispositivo de distribuição transdérmica é mantido em contato com um sujeito antes da remoção é, em alguns casos, de 168 horas ou menos, 144 horas ou menos, 120 horas ou menos, 96 horas ou menos, 72 horas ou menos, 48 horas ou menos, 24 horas ou menos, 12 horas ou menos, 8 horas ou menos, 4 horas ou menos e inclusive 2 horas ou menos.

[0088] Entende-se por "remoção" do dispositivo de distribuição transdérmica do contato com o sujeito que nenhuma quantidade de dexmedetomidina da composição transdérmica permanece em contato com o sujeito, incluindo qualquer quantidade residual de dexmedetomidina deixada na superfície da pele ou membrana mucosa quando o dispositivo de distribuição transdérmica foi aplicado. Em outras palavras, quando o dispositivo de distribuição transdérmica for removido todos os vestígios de dexmedetomidina não estão mais na superfície da pele ou membrana mucosa no local da aplicação, resultando num fluxo transdérmico de dexmedetomidina igual a zero no sujeito.

[0089] Como descrito acima, um intervalo de dosagem é uma administração individual, aplicação e manutenção do dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito que começa com a aplicação da composição transdérmica de dexmedetomidina na pele ou membrana mucosa do sujeito e termina com a remoção do dispositivo de distribuição transdérmica do contato com o sujeito. Em determinadas modalidades, os protocolos podem incluir intervalos de dosagem múltipla. Por "intervalos de dosagem múltipla" entende-se mais do que um dispositivo de distribuição transdérmica é aplicado e mantido em contato com o sujeito de uma maneira sequencial. Assim, um dispositivo de distribuição transdérmica é removido do contato com o sujeito e um novo dispositivo de distribuição transdérmica é reaplicado ao sujeito. Ao pôr em prática os métodos da invenção, os regimes de tratamento podem incluir dois ou mais intervalos de dosagem, três ou mais intervalos de dosagem, quatro ou mais intervalos de dosagem, cinco ou mais intervalos de dosagem, incluindo dez ou mais intervalos de dosagem.

[0090] O local no sujeito para reaplicar os próximos dispositivos de distribuição transdérmica em regimes de tratamento de dosagem múltipla pode ser o mesmo ou diferente do local no sujeito de onde o dispositivo de distribuição transdérmica anterior foi removido. Por exemplo, se um primeiro dispositivo de distribuição transdérmica é aplicado e mantido na perna do sujeito, um ou mais dispositivos de distribuição transdérmica subsequentes podem ser reaplicados na mesma posição na perna do sujeito. Por outro lado, se um primeiro dispositivo de distribuição transdérmica foi aplicado e mantido na perna do sujeito, um ou mais dispositivos de distribuição transdérmica subsequentes podem ser reaplicados em uma posição diferente, como abdômen ou costas do sujeito. As dosagens subsequentes aplicadas em regimes de intervalo de dosagem múltipla podem ter uma formulação de dexmedetomidina igual ou diferente. Em certos casos, um intervalo de dosagem subsequente em um regime de tratamento pode conter uma concentração de dexmedetomidina maior ou menor do que o intervalo de dosagem anterior. Por exemplo, a concentração de dexmedetomidina pode ser maior nos intervalos de dosagem subsequentes em 10% ou mais, 20% ou mais, 50% ou mais, 75% ou mais, 90% ou mais e inclusive 100% ou mais. Um limite superior para o aumento da concentração de dexmedetomidina em intervalos de dosagem subsequentes é, em alguns casos, 10 vezes ou menos, 5 vezes ou menos, 2 vezes ou menos, 1 vez ou menos, 0,5 vez ou menos e inclusive 0,25 vez ou menos.

[0091] Por outro lado, a concentração de dexmedetomidina pode ser menor nos intervalos de dosagem subsequentes em 10% ou mais, 20% ou mais, 50% ou mais, 75% ou mais, 90% ou mais e inclusive 100% ou mais. Um limite superior para a diminuição da concentração de dexmedetomidina em intervalos de dosagem subsequentes é, em alguns casos, 10 vezes ou menos, 5 vezes ou menos, 2 vezes ou menos, 1 vez ou menos, 0,5 vez ou menos e inclusive 0,25 vez ou menos.

[0092] Em outros casos, um intervalo de dosagem subsequente pode conter uma formulação de dexmedetomidina diferente da do intervalo de dosagem anterior, como um adesivo sensível à pressão diferente ou a presença ou ausência de potencializadores de permeação, conforme descrito acima.

[0093] Em determinadas modalidades, as composições da invenção podem ser administradas antes, concorrentemente ou subsequente a outros agentes terapêuticos para o tratamento da mesma condição ou de uma condição não relacionada. Se for fornecido ao mesmo tempo em que outro agente terapêutico, as composições de dexmedetomidina objeto podem ser administradas na mesma composição ou em composição diferente. Assim, as composições de dexmedetomidina de interesse e outros agentes terapêuticos podem ser administrados ao sujeito por meio de terapia concomitante. Por "terapia concomitante" se refere à administração a um sujeito de modo que o efeito terapêutico da combinação das substâncias seja causado no sujeito submetido à terapia. Por exemplo, a terapia concomitante pode ser obtida pela administração das composições da dexmedetomidina da invenção com uma composição farmacêutica com pelo menos um outro agente, como um analgésico (como um opioide), anestésico, anti- hipertensivo, quimioterapêutico, entre outros tipos de agentes terapêuticos, que em combinação formam uma dose terapeuticamente eficaz, de acordo com um regime de dosagem particular. A administração das composições farmacêuticas separadas podem ser realizadas simultaneamente ou em momentos diferentes (isto é, sequencialmente, em qualquer ordem, no mesmo dia, ou em dias diferentes), desde que o efeito terapêutico da combinação destas substâncias seja causado no sujeito submetido à terapia.

[0094] Sempre que a dexmedetomidina é administrada concomitantemente com um segundo agente terapêutico para tratar a mesma condição, a razão em peso entre a dexmedetomidina e o segundo agente terapêutico pode variar de 1:2 e 1:2,5; 1:2,5 e 1:3; 1:3 e 1:3,5; 1:3,5 e 1: 4; 1:4 e 1:4,5; 1:4,5 e 1:5; 1:5 e 1:10; e 1:10 e 1:25 ou outra variação. Por exemplo, a razão em peso entre dexmedetomidina e o segundo agente terapêutico pode variar de 1:1 e 1:5; 1:5 e 1:10; 1:10 e 1:15; ou 1:15 e 1:25. Alternativamente, a razão em peso entre o segundo agente terapêutico e a dexmedetomidina varia entre 2:1 e 2,5:1 ;2,5:1 e 3:1; 3:1 e 3,5:1; 3,5:1 e 4:1; 4:1 e 4,5:1; 4,5:1 e 5:1; 5:1 e 10:1; e 10:1 e 25:1 ou outra variação. Por exemplo, a razão entre o segundo agente terapêutico e dexmedetomidina pode variar entre 1:1 e 5:1; 5:1 e 10:1; 10:1 e 15:1; ou 15:1 e 25:1.

Dispositivos de Distribuição Transdérmica de Dexmedetomidina Contendo uma Composição de Dexmedetomidina para o Tratamento de um Sujeito com Síndrome de Abstinência

[0095] Aspectos da invenção incluem também dispositivos de distribuição transdérmica de dexmedetomidina para a distribuição de uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina a um sujeito adequado para praticar os métodos objeto. Os dispositivos de distribuição transdérmica de interesse incluem uma composição com dexmedetomidina e um adesivo sensível à pressão. A dexmedetomidina é o S-enantiômero de medetomidina descrito pela fórmula:

[0096] A dexmedetomidina de acordo com modalidades da invenção pode estar na forma de uma base livre, sal, solvato, hidrato ou complexo. Por exemplo, a dexmedetomidina pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável incluindo, entre outros, um mesilato, maleato, fumarato, tartarato, cloridrato, bromidrato, esilato, p-toluenos- sulfonato, benzoato, acetato, fosfato e sal de sulfato. A dexmedetomidina de acordo com algumas modalidades pode ser uma base livre. Em outros casos, a dexmedetomidina pode formar um complexo.

[0097] Dependendo do local de aplicação, o tipo de síndrome de abstinência que está sendo tratada e da fisiologia do sujeito (por exemplo, massa corporal), a quantidade de dexmedetomidina em composições de interesse pode variar, em alguns casos, a quantidade de dexmedetomidina varia de 0,001 mg a 50 mg, de 0,005 mg a 40 mg, de 0,01 a 30 mg, de 0,05 a 20 mg e inclusive de 0,1 mg a 10 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de dexmedetomidina na composição transdérmica varia de 0,1% a 20% p/p, 0,5% a 18% p/p, 1% a 15%, 2% a 12,5% p/p e inclusive 3% a 10% p/p. Em outras modalidades, a quantidade de dexmedetomidina nas composições transdérmicas objeto é 10% em peso ou menos do peso total da composição transdérmica, 9%, em peso ou menos, 8% em peso ou menos, 7% em peso ou menos, 6% em peso ou menos, 5% em peso ou menos e inclusive 3% em peso ou menos do peso total da composição transdérmica. Em determinadas modalidades, as composições de dexmedetomidina incluem uma quantidade que é inferior ao ponto de saturação da dexmedetomidina. Em outras modalidades, as composições de dexmedetomidina incluem uma quantidade saturada de dexmedetomidina. Ainda em outras modalidades, as composições de dexmedetomidina incluem uma quantidade supersaturada de dexmedetomidina.

[0098] Em modalidades da invenção, as composições de dexmedetomidina descritas neste documento são formuladas para distribuir uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina. Conforme descrito acima, por não sedativo quer-se dizer que a composição de dexmedetomidina é formulada para distribuir uma quantidade de dexmedetomidina ao sujeito que não provoca sedação completa do sujeito. Em outras palavras, um sujeito permanece consciente e responsivo ao longo de todo o tempo em que a dexmedetomidina é administrada transdermicamente ao sujeito. Em certos casos, durante a sua administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito permanece em um estado cooperativo, orientado e tranquilo. Em outros casos, durante a administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito permanece alerta e capaz de responder a comandos (por exemplo, comandos orais ou escritos). Ainda em outros casos, durante a administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito está em um estado alerta, cooperativo, orientado e tranquilo e é capaz de responder a comandos (por exemplo, comandos orais ou escritos).

[0099] Conforme descrito com mais detalhes abaixo, em algumas modalidades, as composições transdermais de dexmedetomidina de interesse são formuladas de modo que ao longo da administração transdérmica o sujeito possa ser avaliado de acordo com a Escala de Sedação de Ramsey e que seja atribuída uma pontuação de Ramsey de 4 ou menos, uma pontuação de Ramsey de 3 ou menos, uma pontuação de Ramsey de 2 ou menos e inclusive que seja atribuída uma pontuação de Ramsey de 1 ao sujeito. Em certos casos, durante a administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito apresenta uma resposta brusca à batida suave glabelar ou estímulos auditivos altos. Em outros casos, durante a administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito responde a comandos orais. Ainda em outros casos, durante a sua administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito é cooperativo, orientado e tranquilo. Ainda em outros casos, durante a sua administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito é ansioso, agitado ou inquieto.

[00100] Nas modalidades da presente invenção, as composições transdérmicas de dexmedetomidina incluem também um adesivo sensível à pressão. Os adesivos sensíveis à pressão podem incluir, entre outros, adesivos de poli-isobuteno, adesivos de poli-isobutileno, misturas de adesivo de poli-isobuteno/poli-isobutileno, polímeros carboxilados, copolímeros acrílicos ou de acrilato, como copolímeros de acrilato carboxilado.

[00101] Se o adesivo sensível à pressão inclui polibuteno, o polibuteno pode ser polibuteno saturado. Alternativamente, o polibuteno pode ser polibuteno insaturado. Além disso, o polibuteno pode ser uma mistura ou combinação de polibuteno saturado e polibuteno insaturado. Em algumas modalidades, o adesivo sensível à pressão pode incluir uma composição que é, ou é substancialmente a mesma que a composição de Indopol® G-2, G-3 Indopol®, Indopol® L-6, Indopol® G- 8, Indopol ® G-14, Indopol® H-7, Indopol® H-8, Indopol® H-15, Indopol® H-25, Indopol® H-35, Indopol® H-50, Indopol® H-100, Indopol® H -300, Indopol® H-1200, Indopol® H-1500, Indopol® H-1900, Indopol® H-2100, Indopol® H-6000, Indopol® H-18000, Panalane® G- 14E, Panalane® H-300E e suas combinações. Em determinadas modalidades, o adesivo sensível à pressão do polibuteno Indopol® H- 1900. Em outras modalidades, o adesivo sensível à pressão de polibuteno é Panalane® H-300E.

[00102] Os copolímeros de acrilato de interesse incluem copolímeros de vários monômeros, como monômeros "macios", monômeros "duros" ou monômeros "funcionais". Os copolímeros de acrilato podem ser compostos por um copolímero incluindo biopolímero (isto é, feitos com dois monômeros), um terpolímero (isto é, feito com três monômeros), ou um tetrapolímero (isto é, feito com quatro monômeros), ou copolímeros com um maior número de monômeros. Os copolímeros de acrilato podem ser reticulados ou não reticulados. Os polímeros podem ser reticulados por meio de métodos conhecidos para fornecer polímeros desejados. Os monômeros provenientes dos copolímeros de acrilato podem incluir pelo menos dois ou mais componentes exemplares selecionados dentre o grupo que inclui ácidos acrílicos, acrilatos de alquila, metacrilatos, monômeros secundários copolimerizáveis ou monômeros com grupos funcionais. Os monômeros (monômeros "macio" e "duros") podem ser acrilato de metoxietila, acrilato de etila, acrilato de butila, metacrilato de butila, acrilato de hexila, metacrilato de hexila, acrilato de 2-etilbutila, metacrilato de 2-etilbutila, acrilato de iso-octila, metacrilato de isooctila, acrilato de 2-etil-hexila, metacrilato de 2-etil-hexila, acrilato de decila, metacrilato de decila, acrilato de dodecila, metacrilato de dodecila, acrilato de tridecila, metacrilato de tridecila, acrilonitrila, acrilato de metoxietila, metacrilato de metoxietil e similares. Exemplos adicionais de monômeros de adesivo acrílico são descritos em Satas, "Acrylic Adhesives", Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2a ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, Nova York (1989), cuja descrição é incorporada a este instrumento por referência. Em algumas modalidades, o adesivo sensível à pressão é um copolímero de acetato de vinil-acrilato. Em algumas modalidades, o adesivo sensível à pressão pode incluir uma composição que é, ou é substancialmente a mesma que a composição de Duro-Tak® 87-9301, Duro-Tak® 87-200A, Duro-Tak®87-2353, Duro -Tak®87-2100, Duro-Tak®87-2051, Duro- Tak®87-2052, Duro-Tak®87-2194, Duro-Tak®87-2677, Duro-Tak®87- 201A, Duro-Tak ®87-2979, Duro-Tak®87-2510, Duro-Tak®87-2516, Duro-Tak®87-387, Duro-Tak®87-4287, Duro-Tak®87-2287 e Duro-Tak® 87-2074 e suas combinações. O termo "substancialmente o mesmo" utilizado neste documento refere-se a uma composição que é um copolímero de acetato de vinil-acrilato numa solução de solvente orgânico. Em determinadas modalidades, o adesivo sensível à pressão acrílico é Duro-Tak® 87-2054.

[00103] Em determinadas modalidades, o adesivo sensível à pressão é um adesivo de acrilato que é um acrilato não funcionalizado, acrilato funcionalizado de hidroxila ou um acrilato funcionalizado de ácido. Por exemplo, o adesivo de acrilato pode ser um adesivo acrílico com um ou mais grupos funcionais -OH. Quando o adesivo acrílico tem um ou mais grupos funcionais -OH, em alguns casos, o adesivo sensível à pressão pode ser uma composição que é, ou é substancialmente a mesma que a composição de Duro-Tak® 87-4287, Duro-Tak® 87-2287, Duro-Tak® 872510 e Duro-Tak® 87-2516 e suas combinações. O adesivo de acrilato pode, alternativamente, ser um adesivo acrílico com um ou mais grupos funcionais -COOH. Quando o adesivo acrílico tem um ou mais grupos funcionais -COOH, em alguns casos, o adesivo sensível à pressão pode ser uma composição que é, ou é substancialmente a mesma que a composição de Duro-Tak® 87-387, Duro-Tak® 87 -2979 e Duro-Tak® 872353 e suas combinações. Adicionalmente, o adesivo de acrilato pode ser um adesivo acrílico não funcionalizado. Quando o adesivo acrílico é não funcionalizado, em alguns casos, o adesivo sensível à pressão pode ser uma composição que é, ou é substancialmente a mesma que a composição de Duro-Tak® 87-9301.

[00104] A quantidade do adesivo sensível à pressão em composições de dexmedetomidina transdérmicas de interesse pode variar, a quantidade de adesivo sensível à pressão que varia de 0,1 mg a 2000 mg, 0,5 mg a 1500 mg, 1 a 1000 mg, 10 a 750 mg e inclusive de 10 mg a 500 mg. Assim, a quantidade de adesivo sensível à pressão na composição transdérmica varia de 1% a 99% p/p, 5% a 95% p/p, 10% a 95%, 15% a 90% p/p e incluindo 20% a 85% p/p. Em outras modalidades, a quantidade de adesivo sensível à pressão nas composições transdérmicas objeto é 70% em peso ou maior do peso total da composição transdérmica, 75% em peso ou maior, 80% em peso ou maior, 85% em peso ou maior, 90% em peso ou maior, 95% em peso ou maior e incluindo 97% em peso ou maior do peso total da composição transdérmica.

[00105] A razão do peso entre o adesivo sensível à pressão e dexmedetomidina nas composições objeto pode variar de 1:2 e 1:2,5; 1:2,5 e 1:3; 1:3 e 1:3,5 1:3,5 e 1:4; 1:4 e 1:4,5; 1:4,5 e 1:5; 1:5 e 1:10; 1:10 e 1:25; 1:25 e 1:50; 1:50 e 1:75; e 1:75 e 1:99 ou outra variação. Por exemplo, a razão do peso entre o adesivo sensível à pressão e dexmedetomidina em composições de interesse pode variar entre 1:1 e 1:5; 1:5 e 1:10; 1:10 e 1:15; 1:15 e 1:25; 1:25 e 1:50; 1:50 e 1:75 ou 1:75 e 1:99. Alternativamente, a razão do peso entre dexmedetomidina e adesivo sensível à pressão nas composições objeto varia entre 2:1 e 2,5:1; 2,5:1 e 3:1; 3:1 e 3,5:1; 3,5:1 e 4:1; 4:1 e 4,5:1; 4,5:1 e 5:1; 5:1 e 10:1; 10:1 e 25:1; 25:1 e 50:1; 50:1 e 75:1; e 75:1 e 99:1 ou outra variação. Por exemplo, a razão entre dexmedetomidina e adesivo sensível à pressão em composições de interesse pode variar entre 1:1 e 5:1; 5:1 e 10:1; 10:1 e 15:1; 15:1 e 25:1; 25:1 e 50:1; 50:1 e 75:1; ou 75:1 e 99:1.

[00106] Em algumas modalidades, as composições de dexmedetomidina transdérmicas podem incluir ainda um ou mais polímeros hidrofílicos reticulados. Por exemplo, o polímero reticulado pode ser um polímero hidrofílico contendo amina. Os polímeros contendo amina podem incluir, entre outros, polietilenoimina, óxido de polietileno terminado em amina, óxido de polietileno/polipropileno terminado em amina, polímeros de metacrilato de dimetilaminoetil e copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetil e vinil-pirrolidona. Em determinadas modalidades, o polímero reticulado é polivinilpirrolidona reticulada como, por exemplo, PVP-CLM.

[00107] A matriz pode conter outros aditivos que dependem do adesivo utilizado. Por exemplo, materiais como PVP-CLM, K17 PVP, PVP K30, K90 PVP, que inibem a cristalização da droga, têm propriedades higroscópicas que melhoram a duração de desgaste e melhoram as propriedades físicas, por exemplo, fluxo frio, aderência, resistência coesiva do adesivo.

[00108] A quantidade de polímero reticulado nas composições de dexmedetomidina de interesse pode variar, a quantidade de polímero reticulado que varia de 0,1 mg a 500 mg, como 0,5 mg a 400 mg, 1 a 300 mg, 10 a 200 mg e incluindo 10 mg a 100 mg. Assim, a quantidade de polímero reticulado na composição transdérmica varia de 2% a 30% p/p, como 4% a 30% p/p, 5% a 25%, como 6% a 22,5% p/p e incluindo 10% a 20% p/p. Em outras modalidades, a quantidade de polímero reticulado nas composições transdérmicas objeto é de 8% em peso ou maior do peso total da composição transdérmica, como 10% em peso ou maior, 12% em peso ou maior, 15% em peso ou maior, 20% em peso ou maior, 25% em peso ou maior e incluindo 30% em peso do polímero reticulado ou maior do peso total da composição transdérmica.

[00109] Em determinadas modalidades, as composições de dexmedetomidina transdérmicas objeto incluem ainda um potencializador de solubilidade de dexmedetomidina. Por "potencializador de solubilidade" entende-se um composto ou composição que aumenta a solubilidade da dexmedetomidina nas composições objeto como, por exemplo, para evitar qualquer cristalização não desejada de dexmedetomidina na composição. O potencializador de solubilização de dexmedetomidina é incorporado à composição de dexmedetomidina numa quantidade que varia de 0,01% a 20% (p/p), de 0,05% a 15% (p/p), como de 0,1% a 10% (p/p), 0,5% a 8% (p/p) e incluindo de 1% a 5% (p/p).

[00110] Os potencializadores de solubilidade exemplares incluem, mas não se limitam aos ácidos, incluindo ácido linoleico, ácido oleico, ácido linolênico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, ácido levulínico, ácido palmítico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido tetradecanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico (isto é, ácido esteárico), N-lauroil sarcosina, ácido L-piroglutâmico, ácido láurico, ácido succínico, ácido pirúvico, ácido glutárico, ácido sebácico, ácido ciclopentano-carboxílico; aminoácidos acilados. Outros potencializadores de solubilidade de interesse podem incluir, mas não se limitam a alcoóis alifáticos, como alcoóis superiores saturados ou insaturados com 12 a 22 átomos de carbono (por exemplo, álcool oleílico ou álcool laurílico); ésteres de ácidos graxos, como miristato de isopropila, adipato de di-isopropila, lauril lactato, propil laurato, oleato de etila, palmitato de isopropil; aminas de álcool como trietanolamina, cloridrato de trietanolamina e di-isopropanolamina; éteres de alquil de álcool poli-hídrico, como éteres alquil de alcoóis poli-hídricos como glicerol, etilenoglicol, propilenoglicol, 1,3-butileno glicol, diglicerol, poliglicerol, dietilenoglicol, polietilenoglicol, dipropilenoglicol, polipropilenoglicol, polipropileno glicolmonolaurato, sorbitano, sorbitol, isossorbida, glucósido de metila, oligossacarídeos e oligossacarídeos redutores, onde o número de átomos de carbono da unidade do grupo alquil nos éteres de alquil de álcool poli-hídrico é, preferencialmente, 6 a 20; éteres de alquil de polioxietileno, como éteres de alquil de polioxietileno em que o número de átomos de carbono da unidade do grupo alquil é 6 a 20 e o número de unidades de repetição (por exemplo - O - CH2CH2-) da cadeia de polioxietileno é 1 a 9 tal como, entre outros, éter lauril de polioxietileno, éter cetílico de polioxietileno, éter estearílico de polioxietileno e éter oleílico de polioxietileno; glicerídeos (isto é, ésteres de ácidos graxos de glicerol), como ésteres de glicerol de ácidos graxos com 6 a 18 átomos de carbono, onde os glicerídeos podem ser monoglicerídeos (isto é, molécula de glicerol covalentemente ligada a uma cadeia de ácido graxo por uma ligação de éster), diglicerídeos (isto é, molécula de glicerol covalentemente ligada a duas cadeias de ácido graxo por uma ligação de éster), triglicerídeos (isto é, molécula de glicerol covalentemente ligada a três cadeias de ácido graxo por uma ligação de éster) ou suas combinações, onde os componentes de ácido graxo que formam os glicerídeos incluem ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido tetradecanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico (isto é, ácido esteárico) e ácido oleico; ésteres de ácido graxo de cadeia média de alcoóis poli-hídricos; ésteres de alquil de ácido lático; ésteres de alquil de ácido dibásico; aminoácidos acilados; pirrolidona; derivados de pirrolidona e suas combinações. Tipos adicionais de potencializadores de solubilidade podem incluir ácido láctico, ácido tartárico, 1,2,6-hexanotriol, álcool benzílico, lanolina, hidróxido de potássio (KOH), tris(hidroximetil)aminometano, mono-oleato de glicerol (GMO), monolaurato de sorbitano (SML), mono-oleato de sorbitano (SMO), laureth-4 (HTL) e suas combinações. Em determinadas modalidades, o potencializador de absorção de solubilidade é o ácido levulínico, lactato de lauril ou propileno glicolmonolaurato.

[00111] A formulação da composição de dexmedetomidina transdérmica objeto pode variar. Por exemplo, as composições da invenção podem estar na forma de uma solução ou suspensão líquida, xarope, gel, espuma ou qualquer combinação dos mesmos para a aplicação pelo dispositivo de distribuição transdérmica.

[00112] Em algumas modalidades, o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para incluir uma única composição de dexmedetomidina de matriz de camada individual. Por "camada individual" entende-se que o dispositivo de distribuição transdérmica inclui apenas uma camada individual da composição de dexmedetomidina disposta na superfície de um substrato do dispositivo de distribuição transdérmica e não inclui camadas distintas separadas para o adesivo sensível à pressão, composição de dexmedetomidina transdérmica, ou se presente, quaisquer potencializadores de solubilidade. Da mesma forma, os dispositivos de distribuição transdérmica de camada individual da presente invenção não incluem ainda um reservatório de dexmedetomidina separado (isto é, reservatório de agente ativo) separado do adesivo sensível à pressão. Assim, os dispositivos de distribuição transdérmica de camada individual da presente invenção podem incluir em uma matriz individual uma quantidade de cada componente das composições de dexmedetomidina transdérmicas necessárias para a prática de métodos objeto, como descrito em maiores detalhes abaixo. Por exemplo, em algumas modalidades, os dispositivos de distribuição transdérmica de interesse incluem uma matriz de camada individual de dexmedetomidina e um adesivo sensível à pressão que é configurado para distribuir uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina a um sujeito. Em outra modalidade, os dispositivos de distribuição transdérmica de camada individual de interesse incluem uma matriz de camada individual de dexmedetomidina, um adesivo sensível à pressão e um potencializador de solubilidade que é configurado para distribuir uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina a um sujeito. Em outra modalidade, os dispositivos de distribuição transdérmica de camada individual de interesse incluem uma matriz de camada individual de dexmedetomidina, um adesivo sensível à pressão e um éster de ácido graxo que é configurado para distribuir uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina a um sujeito. Em determinadas modalidades, os dispositivos de distribuição transdérmica de camada individual de interesse incluem uma matriz individual apenas com dexmedetomidina e um adesivo sensível à pressão. Dependendo da duração do intervalo de dosagem e da dosagem alvo desejada, a espessura das matrizes de camada individual de interesse pode variar, em alguns casos, variando em espessura de 10 a 260 micra, como de 15 a 250 micra, de 25 a 225 micra, de 50 a 200 micra, de 75 a 175 micra e incluindo de 20 a 130 micra, como de 35 a 110 micra.

[00113] O tamanho dos dispositivos de distribuição transdérmica objeto podem variar, em alguns casos, para cobrir todo o local de aplicação no sujeito. Assim, o dispositivo de distribuição transdérmica pode ter um comprimento que varia de 1 a 100 cm, como de 1 a 60 cm e uma largura que varia de 1 a 100 cm, como de 1 a 60 cm. Como tal, a área do dispositivo de distribuição transdérmica pode variar de 4 cm2 a 10.000 cm2, como de 5 centímetros2 a 1.000 cm2, como de 10 cm2 a 100 cm2, como de 15 cm2 a 50 cm2 e incluindo de 20 cm2 a 40 cm2. Em determinadas modalidades, o dispositivo de distribuição transdérmica é dimensionado para ter uma área de 30 cm2. Em certos casos, o dispositivo de distribuição transdérmica é insolúvel em água. Por insolúvel em água, entende-se que o dispositivo de distribuição transdérmica pode ser imerso em água por um período de 1 dia ou mais, tal como 1 semana ou mais, incluindo 1 mês ou mais, e exibe pouca ou nenhuma dissolução, por exemplo, nenhuma dissolução observável.

[00114] Em determinadas modalidades, o dispositivo de distribuição transdérmica, conforme descrito acima, inclui ainda uma camada de suporte sobreposto. O suporte sobreposto pode ser flexível, de modo que ele possa ser colocado em contato próximo com o local de aplicação desejado no sujeito. O suporte de sobreposição pode ser fabricado com um material que não absorve a dexmedetomidina e não possibilita que a dexmedetomidina seja lixiviada a partir da matriz. As camadas de suporte sobreposto de interesse podem incluir, entre outros, não tecidos, tecidos, películas (incluindo folhas), corpos porosos, corpos em espuma, papel, materiais compósitos obtidos pela laminação de uma película em um não tecido ou tecido e suas combinações.

[00115] Tecido não tecido pode incluir resinas de poliolefinas, como polietileno e polipropileno; resinas de poliéster como tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno e naftalato de polietileno; rayon, poliamida, poli(éter de éster), poliuretano, resinas poliacrílicas, álcool polivinílico, copolímeros de estireno-isopreno-estireno e copolímeros de estireno-etileno-propileno-estireno; e suas combinações. Tecidos podem incluir algodão, raiom, resinas poliacrílicas, resinas de poliéster, álcool polivinílico e suas combinações. As películas podem incluir resinas de poliolefinas como polietileno e polipropileno; resinas de poliacrílico como polimetacrilato de metil e metacrilato de polietil; resinas de poliéster como tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno e naftalato de polietileno; além de celofane, álcool polivinílico, copolímeros de etileno vinil álcool, cloreto de polivinila, poliestireno, poliuretano, poliacrilonitrila, fluororesinas, copolímeros de estireno- isopreno-estireno, borracha de estireno-butadieno, polibutadieno, copolímeros de etileno-acetato de vinila, poliamida e polissulfona; e suas combinações. Os papéis podem incluir papel impregnado, papel revestido, papel sem madeira, papel Kraft, papel japonês, papel cristal, papel sintético e suas combinações.

[00116] Dependendo do intervalo de dosagem e da dosagem alvo desejada, o tamanho do suporte sobreposto pode variar e, em alguns casos, é dimensionado para cobrir a totalidade do local de aplicação no sujeito. Assim, a camada de suporte pode ter um comprimento que varia de 2 a 100 cm, como de 4 a 60 cm e uma largura que varia de 2 a 100 cm, como de 4 a 60 cm. Em certos casos, a camada de suporte sobreposto pode ser insolúvel em água. Por insolúvel em água, entende-se que a camada de suporte pode ser imersa em água por um período de 1 dia ou mais, tal como 1 semana ou mais, incluindo 1 mês ou mais, e exibe pouca ou nenhuma dissolução, por exemplo, nenhuma dissolução observável .

[00117] Dispositivos de distribuição transdérmica com uma composição de dexmedetomidina, de acordo com as modalidades da invenção, são não irritáveis à pele do sujeito no local da aplicação. A irritação da pele é referida neste documento em seu sentido geral como se referindo a efeitos adversos, descoloração ou danos à pele, tais como, por exemplo, vermelhidão, dor, inchaço ou secura. Como tal, na prática de métodos com os dispositivos de distribuição transdérmica ao sujeito, a qualidade da pele permanece normal e a distribuição transdérmica é consistente por todo o intervalo de dosagem.

[00118] Em algumas modalidades, a irritação da pele é avaliada para determinar a qualidade e cor da pele no local de aplicação e para determinar se qualquer dano, dor, inchaço ou secura resultou de se manter a composição transdérmica em contato com o sujeito. A pele pode ser avaliada para a irritação por qualquer protocolo conveniente, tal como, por exemplo, usando a escala de Draize, como divulgado em Draize, J. H., Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics, pp. 46-49, The Association of Food and Drug Officials of the United States: Austin, Texas, cuja descrição está incorporada neste documento por referência. Em particular, a pele pode se avaliada no local de aplicação transdérmica para eritema ou edema. Por exemplo, os graus de eritema e edema podem ser atribuídos com base na observação visual ou palpação:

[00119] Eritema: 0 = sem vermelhidão visível; 1 = vermelhidão muito leve (apenas perceptível); 2 = vermelhidão leve, mas definida; 3 = vermelhidão moderadamente intensa; 4 = eritema grave (descoloração vermelha escura da pele) 5 = formação de escaras

[00120] Edema: 0 = nenhuma reação visível ou inchaço; 1 = edema muito leve (inchaço apenas perceptível); 2 = edema leve (cantos da área são bem definidos devido ao inchaço); 3 = edema moderado (inchaço de até 1 mm); 4 = edema grave (inchaço de mais de 1 mm).

[00121] O local de aplicação pode ser avaliado para a irritação da pele em qualquer momento durante os métodos do sujeito. Em alguns casos, a pele é avaliada para a irritação enquanto mantém o dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito por observação ou palpação da pele em intervalos regulares, por exemplo, a cada 0,25 hora, a cada 0,5 hora, a cada 1 hora, a cada 2 horas, a cada 4 horas, a cada 12 horas, a cada 24 horas, incluindo a cada 72 horas, ou algum outro intervalo. Por exemplo, o local de aplicação pode ser avaliado para a irritação da pele enquanto mantém o dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito, tal como 15 minutos após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 30 minutos após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 1 hora após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 2 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 4 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 8 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 12 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 24 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 48 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 72 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 76 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 80 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 84 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 96 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 120 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, incluindo 168 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica.

[00122] Em outras modalidades, o local da aplicação transdérmica é avaliado para a irritação da pele após o dispositivo de distribuição transdérmica ter sido removido do contato com o sujeito. Por exemplo, o local de aplicação pode ser avaliado para a irritação da pele 30 minutos após a remoção do dispositivo de distribuição transdérmica, tal como 1 hora após a remoção do dispositivo de distribuição transdérmica, tal como 2 horas após a remoção do dispositivo de distribuição transdérmica, tal como 4 horas após a remoção do dispositivo de distribuição transdérmica, tal como 8 horas após a remoção do dispositivo de distribuição transdérmica, tal como 12 horas após a remoção do dispositivo de distribuição transdérmica, tal como 24 horas após a remoção do dispositivo de distribuição transdérmica, tal como 48 horas após a remoção do dispositivo de distribuição transdérmica, incluindo 72 horas após a remoção do dispositivo de distribuição transdérmica.

[00123] Em algumas modalidades, o local da aplicação transdérmica é avaliado para a irritação da pele antes do dispositivo de distribuição transdérmica ser aplicado a um sujeito, tal como registro da cor e da textura da pele antes de se iniciar um intervalo de dosagem. Por exemplo, o local da aplicação pode ser avaliado para a irritação da pele 5 minutos antes da aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, tal como 10 minutos, tal como 30 minutos, tal como 60 minutos, tal como 120 minutos, tal como 240 minutos, e incluindo 480 minutos antes da aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica. Sempre que os métodos incluírem vários intervalos de dosagem aplicados sequencialmente, o local da aplicação poderá ser avaliado para a irritação da pele após cada dispositivo de distribuição transdérmica ser removido e antes do dispositivo de distribuição transdérmica subsequente ser aplicado. Por exemplo, quando um primeiro dispositivo de distribuição transdérmica é removido, o local da aplicação pode ser avaliado para a irritação da pele 2 horas, 24 horas e 48 horas após a remoção e antes da aplicação de um segundo dispositivo de distribuição transdérmica. Um dispositivo de distribuição transdérmica subsequente pode ser aplicado ao local de aplicação anterior imediatamente após a avaliação da pele para a irritação ou pode ser aplicado após um tempo predeterminado após a avaliação da pele para a irritação, tal como 4 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 120 horas, 144 horas ou 168 horas após a avaliação da pele para a irritação.

[00124] O local da aplicação pode ser avaliado para a irritação da pele uma ou mais vezes antes, durante ou após um intervalo de dosagem, tal como 2 ou mais vezes, tal como 3 ou mais vezes, incluindo 5 ou mais vezes antes, durante ou após um intervalo de dosagem. Um limite superior para o número de vezes que o local da aplicação pode ser avaliado para a irritação da pele antes, durante ou após um intervalo de dosagem é, em alguns casos, 10 vezes ou menos, tal como 7 vezes ou menos, tal como 5 vezes ou menos, tal como 3 vezes ou menos, e incluindo 2 vezes ou menos. Em certas modalidades, o número de vezes que o local da aplicação pode ser avaliado para a irritação da pele antes, durante ou após um intervalo de dosagem varia, tal como de 2 vezes a 10 vezes, tal como de 3 vezes a 9 vezes, tal como de 4 vezes a 8 vezes, e incluindo de 5 vezes a 7 vezes. Em certas modalidades, a irritação da pele pode ser monitorada por todo o tempo em que o dispositivo de distribuição transdérmica for mantido em contato com o sujeito, tal como por monitoramento por vídeo.

Kits

[00125] Os kits para uso na prática de certos métodos descritos neste documento também são fornecidos. Em certas modalidades, os kits incluem um ou mais dispositivos de distribuição transdérmica contendo uma composição de dexmedetomidina com uma quantidade de dexmedetomidina e adesivo sensível à pressão, como descrito acima. Em certas modalidades, os kits incluem uma cobertura adesiva, como descrito acima. Em um determinado kit que inclui dois ou mais dos dispositivos de distribuição transdérmicas ao sujeito, as composições podem ser embaladas individualmente ou apresentadas dentro de um recipiente comum.

[00126] Em certas modalidades, os kits incluirão ainda instruções para a prática dos métodos do sujeito ou de meios de obtenção dos mesmos (por exemplo, uma URL de um website que direciona o usuário para uma página da web que forneça as instruções), onde essas instruções podem ser impressas em um substrato, onde o substrato pode ser um ou mais dentre: uma bula, a embalagem, recipientes de reagente e similares. Nos kits dos sujeitos, o um ou mais componentes estão presentes nos mesmos recipientes ou em recipientes diferentes, como pode ser conveniente ou desejável.

[00127] Os seguintes exemplos são oferecidos a título de ilustração e não a título de limitação. Especificamente, os seguintes exemplos são de modalidades específicas para a realização da presente invenção. Os exemplos são apresentados para fins ilustrativos apenas, e não se destinam a limitar o escopo da presente invenção de nenhuma forma. Esforços têm sido feitos para garantir a precisão no que diz respeito aos números usados (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros e desvios experimentais devem ser, obviamente, considerados.

Experimentos Materiais e Métodos Preparação de Formulações Transdérmicas de Dexmedetomidina Exemplares

[00128] As formulações foram preparadas por mistura de dexmedetomidina e um adesivo sensível à pressão em solventes orgânicos (por exemplo, 30-60% em peso de teor de sólidos em acetato de etila, álcool isopropílico, hexano, ou heptano), seguido por mistura. Uma vez que uma mistura homogênea tenha sido formada, a solução foi fundida em um papel antiaderente (folhas de poliéster revestidas com poliéster siliconizado ou fluoropolímero de 2-3 mils) e seca a 60o - 80oC por 10-90 minutos. As películas adesivas de camada única foram então laminadas em um suporte de PET, cortadas no tamanho desejado, e ensacadas. Em alguns casos, polivinilpirrolidona reticulada (PVP-CLM), polivinilpirrolidona K90 (PVP K90), ácido levulínico (LA), ácido oleico (OA), lauril lactato (LL), e propileno glicolmonolaurato (PGML) foram adicionadas à composição adesiva.

Testes de Fluxo Transdérmico

[00129] Pele de cadáver humano foi usada e as camadas epidérmicas (estrato córneo e epiderme viável) foram separadas da pele de espessura completa como uma membrana da pele. As amostras foram cortadas por molde com um perfurador em arco para um diâmetro final de cerca de 2,0 cm2. O papel antiaderente foi removido e o sistema foi colocado no topo da epiderme/estrato córneo com a camada adesiva de dexmedetomidina voltada para a superfície externa do estrato córneo. Uma leve pressão foi aplicada para realizar um bom contato entre a camada adesiva e o estrato córneo. Os lados doador e receptor da célula de Franz foram grampeados e a solução do receptor contendo um tampão fosfato em pH 6,5 e 0,01% de gentamicina foi adicionada à célula de Franz. As células foram mantidas a 32oC -35oC pela duração do experimento. As amostras da solução do receptor foram tiradas em intervalos regulares e a concentração do agente ativo foi medida por HPLC. A solução do receptor removida foi substituída por solução fresca para manter as condições de imersão. O fluxo foi calculado a partir da inclinação do gráfico da quantidade cumulativa de droga permeada para dentro do compartimento receptor versus o tempo.

Exemplos Exemplo 1 Fluxo in-vitro obtido a partir de formulações de composição transdérmica de dexmedetomidina em polímeros de PIB/PB

[00130] Os adesivos sensíveis à pressão usados neste exemplo são adesivos de poli-isobutileno/polibuteno (PIB/PB). Os adesivos de PIB/PB são misturas de PIB de alto peso molecular (5% de Oppanol B100), PIB de baixo peso molecular (25% de Oppanol B12) e um agente aderente de polibuteno, por exemplo, Indopol H1900 ou Panalane H-300e (20%) em solvente orgânico, por exemplo, heptano (50%). A combinação foi misturada por cerca de 3 dias, até que a mistura ficasse homogênea. As formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina exemplares são mostradas nas Tabelas 1 e 2.

[00131 ] Um estudo de fluxo de pele in-vitro foi realizado como descrito acima com os dispositivos de distribuição transdérmica com concentrações diferentes de dexmedetomidina, como mostrado na Tabela 1. O fluxo de pele in-vitro de dexmedetomidina médio em relação ao tempo é ilustrado na Figura 1. Como representado na Figura 1, o fluxo de pele in- vitro de dexmedetomidina foi alto nas horas iniciais no caso de 1% de formulação (Formulação 1) em comparação a maior carga da droga (Formulações 2 e 3). Descobriu-se que as Formulações 2 e 3 têm cristais de dexmedetomidina semelhantes a agulhas e, portanto, o perfil do fluxo é constante e não se altera com a carga da droga. No entanto, não foram observados cristais na Formulação 1. A Formulação 1 inclui uma quantidade saturada ou supersaturada de dexmedetomidina.

[00132] A formulação transdérmica de dexmedetomidina também foi feita usando PIB feito de Indopol H1900, como mostrado na Tabela 2. Os resultados da permeação in-vitro de dexmedetomidina de 1% da formulação de dexmedetomidina feita com 20% d ePVP-CLM no adesivo de PIB/PB (Formulação 4) através da pele que tem permeabilidade da pele diferentes são ilustrados na Figura 2. A Figura 2(A) mostra a quantidade distribuída de dexmedetomidina cumulativa com o tempo. A permeação in-vitro da dexmedetomidina foi desviada dependendo da permeabilidade da pele. A quantidade distribuída de dexmedetomidina in-vitro poderia variar de 4-35 ug/cm2 a 8 horas e 1567 ug/cm2 a 24 horas. A Figura 2(B) mostra o fluxo ou o derivado da quantidade distribuída da droga cumulativa em relação ao tempo. A taxa de distribuição da dexmedetomidina a partir da Formulação 2 atingiu o máximo em cerca de 5-7 horas, em seguida permaneceu constante por pelo menos 24 horas. No caso de pele altamente permeável (Pele#14), o fluxo pode estar diminuído devido ao esgotamento. A Figura 2(C) mostra a % da droga que permanece no adesivo com o tempo. Como representado na Figura 2(C), a utilização da dexmedetomidina obtida a partir da Formulação 4 foi de 20-70% após a aplicação do adesivo por 24 h. Tabela 1 Tabela 2

Exemplo 2 Fluxo in-vitro obtido a partir de formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina em polímeros de acrilato não funcionalizados

[00133] O fluxo in-vitro de dexmedetomidina foi medido usando adesivo de acrilato não funcionalizado. Um exemplo de um adesivo de acrilato não funcionalizado usado experimentalmente inclui o polímero de acrilato não funcionalizado Duro-Tak 87-9301. Um estudo de fluxo de pele in-vitro foi realizado como descrito acima com dispositivos de distribuição transdérmica com diferentes concentrações de dexmedetomidina no Duro-Tak 87-9301 não funcional. As formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina são mostradas na Tabela 3. O fluxo in-vitro de dexmedetomidina médio em relação ao tempo é ilustrado na Figura 3. Como representado na Figura 3, uma maior carga de dexmedetomidina gerou um fluxo de pele in-vitro aumentado. Tabela 3

Exemplo 3 Fluxo in-vitro obtido a partir de formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina em polímeros de acrilato de hidroxila (-OH) funcionalizados

[00134] O fluxo in-vitro de dexmedetomidina foi medido usando adesivos de acrilato de hidroxila (-OH) funcionalizados. Exemplos de um adesivo de acrilato funcionalizado com hidroxila usado experimentalmente incluem polímeros de acrilato funcionalizado com hidroxila, por exemplo, Duro-Tak 87-4287, Duro-Tak 387/87-2510, Duro-Tak 387/87-2287 e Duro-Tak 387/87-2516. Um estudo de fluxo de pele in-vitro foi realizado como descrito acima com dispositivos de distribuição transdérmica com diferentes concentrações de dexmedetomidina com diferentes adesivos de acrilato funcionalizados com hidroxila.

[00135] As Tabelas 4 e 5 mostram as formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina com diferentes concentrações de dexmedetomidina em Duro-Tak 87-4287 (polímero de acrilato-acetato de vinil) ou Duro-Tak 387/87-2510 (polímero de acrilato). Os fluxos in- vitro de dexmedetomidina médios são ilustrados nas Figuras 4 e 5. Como representado nas Figuras 4 e 5, o fluxo in-vitro de dexmedetomidina aumentou com a carga de dexmedetomidina na formulação. Tabela 4 Tabela 5

[00136] A Tabela 6 mostra as formu ações da composição transdérmica de dexmedetomidina contendo 1% de dexmedetomidina em outros polímeros de acrilato funcionalizados com hidroxila contendo acetato de vinila, por exemplo, Duro-Tak 87-2287 (nenhum polímero reticulador adicional) e Duro-Tak 87-2516 (polímero reticulador adicionado). Os fluxos in-vitro de dexmedetomidina são ilustrados na Figura 6. Como representado na Figura 6, o fluxo in-vitro obtido pelo Duro-Tak 387/87-2287 foi ligeiramente maior que o obtido pelo Duro-Tak 387/87-2516, resultando possivelmente das propriedades de maior aderência do Duro-Tak 387/87-2287 em comparação com o Duro-Tak 387/87-2516. Tabela 6

Exemplo 4 Fluxo in-vitro obtido a partir de formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina a 1% em polímeros de acrilato não funcionalizados ou de hidroxila (-OH) funcionalizados

[00137] Outro conjunto de exemplo de formulações transdérmicas de dexmedetomidina são as composições transdérmicas que incluem 1% p/p de dexmedetomidina com polímero de acrilato não funcionalizado (Duro-Tak 87-9301, Formulação 5), polímero de acrilato funcionalizado com hidroxila (Duro-Tak 387/87-2510, Formulação 11) e polímero de acrilato funcionalizado com hidroxila contendo acetato de vinil (Duro- Tak 87-4287, Formulação 8). Os experimentos de fluxo in-vitro foram realizados por 3 dias e 1 dia e os resultados são mostrados na Figura 7A e 7B, respectivamente. Como representado em ambas as Figuras 7A e 7B, o fluxo in-vitro de dexmedetomidina foi menor nos adesivos não funcionais em comparação aos adesivos funcionalizados com hidroxila com a mesma carga de droga.

Exemplo 5 Fluxo in-vitro obtido a partir de formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina em polímeros de acrilato de ácido (-COOH) funcionalizados ou funcionalizados com ácido/hidroxila (-COOH/OH)

[00138] O fluxo in-vitro de dexmedetomidina foi medido usando adesivos de acrilato de ácido (-COOH) funcionalizados ou funcionalizados com ácido/hidroxila (-COOH/OH). Exemplos de adesivo de acrilato de ácido (-COOH) funcionalizado usado neste estudo é o Duro-Tak 387/87-2353 (nenhum polímero reticulador de acrilato adicionado). O adesivo de acrilato funcionalizado com ácido/hidroxila (- COOH/OH) usado neste estudo é o Duro-Tak 87-2979 (polímero reticulador de acrilato-acetato de vinil adicionado).

[00139] As Tabelas 7 e 8 mostram as formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina com diferentes polímeros de acrilato de ácido (-COOH) funcionalizados ou funcionalizados com ácido/hidroxila (-COOH/OH). A concentração de dexmedetomidina nas formulações foi selecionada com base na solubilidade da dexmedetomidina em cada adesivo. Encontrou-se que a solubilidade da dexmedetomidina no Duro-Tak 387/87-2353 foi de cerca de 1015%, enquanto que encontrou-se no Duro-Tak 87-2979 como sendo de cerca de menos que 2%. A solubilidade da droga em adesivos de acrilato funcionalizados com ácido foi maior do que nos adesivos de acrilato não funcionalizados ou funcionalizados com hidroxila.

[00140] O estudo de fluxo de pele in-vitro foi realizado como descrito acima. Os fluxos in-vitro de dexmedetomidina médios são ilustrados nas Figuras 8 e 9. Tabela 7 Tabela 8

Exemplo 6 Fluxo in-vitro obtido a partir das formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina em polímeros de PIB/PB contendo PVP-CLM e Duro-Tak 387/87-2353

[00141] Outro exemplo de formulação da composição transdérmica de dexmedetomidina é mostrado na Tabela 9. A fim de aumentar a solubilidade da droga no adesivo de PIB/PB (por exemplo, Indopol H- 1900), foram usados PVP-CLM e polímero de acrilato de ácido (- COOH) funcionalizado (Duro-Tak 387/87-2353) . As Formulações 18 a 21 foram preparadas com diferentes cargas de Duro-Tak 387/872353.

[00142] Como representado na Figura 10, as Formulações contendo polímero de acrilato de ácido (-COOH) funcionalizado (Duro-Tak 387/87-2353), as Formulações 19, 20 e 21, parecem ter um fluxo inicial menor em comparação com as Formulações sem o Duro-Tak 2353 (Formulação 18). O fluxo in-vitro da dexmedetomidina não se alterou com 3% e 6% do adesivo funcionalizado com ácido, no entanto, a 9% de adesivo funcionalizado com ácido, uma ligeira diminuição foi observada no fluxo in-vitro. Tabela 9

Exemplo 7 Fluxo in-vitro obtido a partir das formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina em polímeros de PIB/PB contendo PVP-CLM e ácido levulínico

[00143] Outro exemplo de formulação da composição transdérmica de dexmedetomidina é mostrado na Tabela 10. A fim de aumentar a solubilidade da droga no adesivo de PIB/PB (por exemplo, Indopol H- 1900) na presença de 20% de PVP-CLM, várias concentrações de ácido foram usadas para testar a maior solubilidade da dexmedetomidina. As Formulações 22 a 25 foram preparadas com diferentes cargas de ácido levulínico. Tabela 10

[00144] Como representado na Figura 11, o fluxo in-vitro da dexmedetomidina foi reduzido drasticamente quando a formulação incluía 6,9% de ácido levulínico. No entanto, numa concentração de 1,75% de ácido levulínico, o fluxo in-vitro foi comparável a concentrações menores de ácido levulínico (isto é, 0,6% e 0,9%). O fluxo inicial obtido a partir das formulação contendo ácido levulínico (Formulação 22, 23, 24 e 25) foi menor que o da formulação sem ácido levulínico (Formulação 18). No entanto, após 24 horas, o fluxo obtido a partir das formulações contendo ácido levulínico (Formulações 22, 23, 24 e 25) parece ser maior que o da formulação sem ácido levulínico (Formulação 17). Cristais de dexmedetomidina foram observados em concentrações de ácido levulínico de 1,75% e menores.

Exemplo 8 Fluxo in-vitro obtido a partir das formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina em polímeros de PIB/PB contendo PVP-CLM e lauril lactato ou propileno glicolmonolaurato

[00145] Outro exemplo de formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina são mostrados nas Tabelas 11 e 12. A dexmedetomidina tem uma solubilidade de 5 a 10% em lauril lactato e propileno glicolmonolaurato. Cada um dentre lauril lactato e propileno glicolmonolaurato aumenta a solubilidade da dexmedetomidina no adesivo de PIB/PB nas formulações do sujeito. Os perfis de fluxo in-vitro das Formulações 26 a 28 são mostrados na Figura 12. Os perfis de fluxo in-vitro das Formulações 29 a 31 são mostrados na Figura 13. Descobriu-se que as Formulações 26 a 31 têm cristais de dexmedetomidina semelhantes a agulha. Tabela 11 Tabela 12

Exemplo 9 Fluxo in-vitro obtido a partir de formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina em polímeros de Duro-Tak 387/872287 contendo ácido levulínico, PVP K90 ou Duro-Tak 387/87-2353

[00146] Outro conjunto de exemplos da formulação transdérmica de dexmedetomidina inclui composições transdérmicas com 1% p/p de dexmedetomidina com um solubilizante para melhorar a estabilidade física da composição. Nessas formulações, foram empregados ácido levulínico, PVP K90 e Duro-Tak 87-2353. As composições da formulação são mostradas nas Tabelas 13, 14 e 15. Os perfis do fluxo in-vitro para as composições transdérmicas com 1% de dexmedetomidina com 0,3% e 0,6% de ácido levulínico são mostrados na Figura 14(A). Os perfis do fluxo in-vitro para as composições transdérmicas com 1% de dexmedetomidina com 5% e 10% de PVP K90 são mostrados na Figura 14(B). Os perfis do fluxo in-vitro para as composições transdérmicas com 1% de dexmedetomidina com 2% ou 3% de Duro-Tak 387/87-2353 são mostrados na Figura 14(C). A partir dos perfis do fluxo in-vitro, o ácido levulínico aumentou a permeação após a aplicação por 15 horas, o PVP K90 retardou o fluxo transdérmico da dexmedetomidina, enquanto o Duro-Tak 2353 reduziu ligeiramente o fluxo transdérmico. Tabela 13 Tabela 14 Tabela 15

Exemplo 10 Fluxo in-vitro obtido a partir de formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina em polímeros de Duro-Tak 879301 contendo lauril lactato, ácido oleico ou Duro-Tak 387/87-2353

[00147] Outro conjunto de exemplos da formulação transdérmica de dexmedetomidina inclui as composições transdérmicas com 3% p/p de dexmedetomidina e polímero de acrilato não funcionalizado de Duro- Tak 87-9301 em combinação com 3,3% de ácido levulínico, 5% de ácido oleico ou 15% de Duro-Tak 387/87-2353. As composições da formulação são mostradas na Tabela 16. Perfis de fluxo in-vitro para essas formulações (Formulações 38, 39 e 40), em comparação com 3% de dexmedetomidina no polímero de acrilato não funcionalizado de Duro-Tak 87-9301 sem aditivo (Formulação 7) são ilustrados na Figura 15. As composições com apenas 3% de dexmedetomidina e polímero de acrilato não funcionalizado de Duro-Tak 87-9301 foram supersaturadas. O ácido levulínico e o ácido oleico foram usados como um solubilizante e potencializador de permeação e maior fluxo no início do fluxo in-vitro, mas diminuindo com o tempo. Assim como com as composições de dexmedetomidina a 1%, o Duro-Tak 87-2353 reduziu o fluxo. Tabela 16

Exemplo 11 Permeação in-vitro de dexmedetomidina obtida de dexmedetomidina a 1%, 2%, 3% e 4% na mistura de adesivos (15% de Duro-Tak2353 no Duro-Tak 2287)

[00148] As formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina contendo a mistura de polímero de acrilato funcionalizado com hidroxila (por exemplo, Duro-Tak 87-2287) e polímero de acrilato funcionalizado com ácido (por exemplo, Duro-Tak 87-2353) estão resumidas na Tabela 17. As Formulações 41 a 44 foram preparadas com diferentes cargas de dexmedetomidina. Tabela 17

[00149] Como representado na Figura 16, o fluxo in-vitro da dexmedetomidina aumentou com o aumento do percentual de carga de dexmedetomidina.

Exemplo 12 Permeação in-vitro da dexmedetomidina obtida a partir das formulações de dexmedetomidina contendo ácido oleico

[00150] Outro exemplo de formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina está resumido na Tabela 18. A fim de aumentar a solubilidade da dexmedetomidina no polímero de acrilato funcionalizado com hidroxila (por exemplo, Duro-Tak 87-2287), foi usado ácido oleico. As Formulações 45 a 47 foram preparadas com diferentes cargas de ácido oleico e dexmedetomidina. Tabela 18

[00151] Como representado na Figura 17, a dexmedetomidina nas formulações contendo ácido oleico tem um maior fluxo do que uma composição de dexmedetomidina (por exemplo, Formulação 43) que não contém ácido oleico. O ácido oleico aumentou a permeação da dexmedetomidina através da pele. Um aumento de ácido oleico de 5% a 7% (por exemplo, Formulação 46) não mostrou um efeito de aumento em comparação à formulação contendo 5% de ácido oleico (por exemplo, Formulação 45). Isto pode ser o resultado da contribuição do ácido oleico no aumento da solubilidade da dexmedetomidina na composição. Uma comparação da Formulação 45 e Formulação 47 mostra que o fluxo in-vitro aumenta com o aumento do percentual da carga de droga.

Exemplo 13 Permeação in-vitro da dexmedetomidina obtida a partir das formulações de dexmedetomidina contendo ácido levulínico

[00152] As formulações transdérmicas de dexmedetomidina também foram preparadas com ácido levulínico. A composição é mostrada na Tabela 19. Tabela 19

[00153] Como mostrado na Figura 18, o fluxo in-vitro da dexmedetomidina nas formulações contendo ácido levulínico (Formulações 48 e 49) aumentou com o percentual da carga de dexmedetomidina. O efeito do aumento de ácido levulínico na permeação da dexmedetomidina através da pele foi maior do que do ácido oleico.

[00154] Os resultados do percentual da penetração in-vitro da dexmedetomidina nas Formulações 43, 45 e 48 em relação à quantidade de dexmedetomidina no adesivo estão resumidos na Tabela 20. As Formulações 45 e 48, que contêm ácido levulínico e ácido oleico, demonstram uma melhora substancial na permeação da dexmedetomidina sob condições in-vitro. Tabela 20

[00155] A solubilidade da dexmedetomidina no polímero de acrilato funcionalizado com hidroxila foi menor que 1%. A fim de aumentar a dexmedetomidina, foram usados um polímero de acrilato funcionalizado com ácido (por exemplo, Duro-Tak2353), ácido oleico e ácido levulínico. A solubilidade da dexmedetomidina no Duro-Tak2353, ácido oleico e ácido levulínico foi de cerca de 10-15%, 40% e 60% respectivamente. A quantidade de ácido adicionada à formulação foi ajustada de acordo com a solubilidade de cada componente na formulação.

[00156] Após a preparação, a presença de cristal foi examinada usando um microscópio. Os resultados obtidos a partir deste exame com microscópio indicaram que todas as formulações (Formulações 41 a 48) não continham cristais.

[00157] O perfil de fluxo de todas as formulações (Formulações 41 a 48) mostrou uma clara tendência crescente no fluxo com o tempo durante as primeiras 24 horas (Figuras 16 a 18). Isto é seguido por uma diminuição gradual no fluxo com o tempo. Como tal, o aumento no fluxo durante as primeiras 24 horas pode, em certos casos, ser útil para atingir rapidamente uma maior concentração terapêutica inicial no corpo. Sempre que há uma diminuição no fluxo com o tempo, a diminuição no fluxo pode ser devida à cristalização da droga no adesivo induzida pela água absorvida no adesivo.

Exemplo 14 Fluxo in-vitro obtido de diferentes suportes

[00158] Os adesivos sensíveis à pressão usados neste exemplo são adesivos de poli-isobutileno/polibuteno (PIB/PB). Os adesivos de PIB/PB são misturas de PIB de alto peso molecular (5% de Oppanol B100), PIB de baixo peso molecular (25% de Oppanol B12) e um agente aderente de polibuteno, por exemplo, Indopol H1900 ou Panalane H- 300e (20%), em um solvente orgânico, por exemplo, heptano (50%). A combinação foi misturada por cerca de 3 dias, até que a mistura ficasse homogênea. As formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina exemplares são mostradas na Tabela 21. A mesma formulação foi revestida no papel antiaderente, mas laminada com três materiais de suporte diferentes: o suporte 1 tem um valor MVTR (g/m2/24hr) em torno de 10, o suporte 2 tem um valor MVTR em torno de 50 (g/m2/24hr), e o suporte 3 tem um valor MVTR em torno de 150(g/m2/24hr).

[00159] O fluxo de pele in-vitro de dexmedetomidina médio em relação ao tempo é ilustrado na Figura 19. Como representado na Figura 19, o fluxo de pele in-vitro da dexmedetomidina foi semelhante para o suporte 1 e 2. Mas é significativamente menor com o suporte 3. Tabela 21

Exemplo 15 Fluxo in-vitro obtido a partir de formulações com lauril lactato como potencializador

[00160] Outro conjunto de exemplos da formulação transdérmica de dexmedetomidina inclui as composições transdérmicas com 2-4% p/p de dexmedetomidina com um potencializador para melhorar a permeabilidade da pele. Nessas formulações, foram empregados lauril lactato (LL) e Duro-Tak 87-2287. As composições da formulação são mostradas na Tabela 22. Perfis de fluxo in-vitro para composições transdérmicas. As Figuras 20 e 21 mostram o fluxo em duas amostras de pele diferentes. Pelos perfis de fluxo in-vitro, LL mostra seu efeito de aumento da permeabilidade da pele. O fluxo também é proporcional à carga de API. Tabela 22

[00161] Apesar das cláusulas anexas, a descrição estabelecida neste documento também é definida pelas seguintes cláusulas:

[00162] 1. Método de tratamento de uma síndrome de abstinência em um sujeito, o método compreendendo a aplicação a uma superfície da pele de um sujeito não sedado diagnosticado como tendo a síndrome de abstinência de um dispositivo de distribuição transdérmica que compreende:

[00163] uma composição de dexmedetomidina, a composição de dexmedetomidina compreendendo:

[00164] dexmedetomidina; e

[00165] um adesivo sensível à pressão; e

[00166] uma camada de suporte,

[00167] em que a composição de dexmedetomidina é formulada para distribuir uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina para tratar a síndrome de abstinência no sujeito.

[00168] 2. Método, de acordo com a cláusula 1, em que a síndrome de abstinência é selecionada do grupo consistindo em síndrome de abstinência alcoólica, síndrome de abstinência de benzodiazepinas, dependência de opioides, síndrome de abstinência de cannabis, síndrome de abstinência neonatal, síndrome de abstinência de nicotina, síndrome de abstinência de antidepressivos.

[00169] 3. Método, de acordo com a cláusula 2, em que a síndrome de abstinência é a dependência de opioides.

[00170] 4. Método, de acordo com a cláusula 2, em que a síndrome de abstinência é síndrome de abstinência alcoólica.

[00171] 5. Método, de acordo com a cláusula 2, em de que a síndrome de abstinência é a síndrome de abstinência de benzodiazepinas.

[00172] 6. Método, de acordo com a cláusula 1, caracterizado pelo fato de que o método compreende a distribuição de uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina ao sujeito por 1 dia ou mais.

[00173] 7. Método, de acordo com a cláusula 1, em que o método compreende a distribuição de uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina ao sujeito por 3 dia ou mais.

[00174] 8. Método, de acordo com a cláusula 1, em que o método compreende a distribuição de uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina ao sujeito por 7 dia ou mais.

[00175] 9. Método, de acordo com a cláusula 1, em que o método compreende a distribuição de uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina ao sujeito de uma forma suficiente para manter a Escala de Ramsay não maior que 3 no sujeito.

[00176] 10. Método, de acordo com a cláusula 1, em que o método compreende a distribuição de uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina ao sujeito de uma forma suficiente para manter a Escala de Ramsay não maior que 2 no sujeito.

[00177] 11. Método, de acordo com a cláusula 1, em que o sujeito está alerta e capaz de responder a comandos orais.

[00178] 12. Método, de acordo com a cláusula 1, em que o método compreende a distribuição de dexmedetomidina ao sujeito com o dispositivo de distribuição transdérmica a uma taxa variando de cerca de 5 μg/dia a cerca de 500 μg/dia.

[00179] 13. Método, de acordo com a cláusula 12, em que o método compreende a distribuição de dexmedetomidina ao sujeito com o dispositivo de distribuição transdérmica a uma taxa variando de 145 μg/dia a cerca de 300 μg/dia.

[00180] 14. Método, de acordo com a cláusula 1, em que o método compreende a distribuição de dexmedetomidina ao sujeito de uma forma suficiente para manter uma concentração plasmática média da dexmedetomidina no sujeito de cerca de 0,01 ng/mL a cerca de 0,4 ng/mL.

[00181] 15. Método, de acordo com a cláusula 1, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero de vinila.

[00182] 16. Método, de acordo com a cláusula 15, em que o polímero de vinil é selecionado do grupo consistindo em polietileno, polipropileno, poli-isobutileno, polibuteno, poliestireno, cloreto de polivinila, acetato de polivinila, álcool polivinílico, e organossilicones e combinações dos mesmos.

[00183] 17. Método, de acordo com a cláusula 15, em que o adesivo sensível à pressão compreende poli-isobutileno ou polibuteno e combinações dos mesmos.

[00184] 18. Método, de acordo com a cláusula 17, em que o adesivo sensível à pressão compreende polibuteno saturado.

[00185] 19. Método, de acordo com a cláusula 17, em que o adesivo sensível à pressão compreende polibuteno insaturado.

[00186] 20. Método, de acordo com a cláusula 1, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero acrílico, copolímero de acrilato, copolímero de acrilato-acetato de vinil ou poliacrilonitrila e combinações dos mesmos.

[00187] 21. Método, de acordo com a cláusula 1, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero não funcionalizado.

[00188] 22. Método, de acordo com a cláusula 21, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero de acrilato não funcionalizado.

[00189] 23. Método, de acordo com a cláusula 1, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero funcionalizado com ácido carboxílico ou com hidroxila e combinações dos mesmos.

[00190] 24. Método, de acordo com a cláusula 23, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero funcionalizado com ácido carboxílico.

[00191] 25. Método, de acordo com a cláusula 24, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero de acrilato funcionalizado com ácido carboxílico.

[00192] 26. Método, de acordo com a cláusula 23, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero funcionalizado com hidroxila.

[00193] 27. Método, de acordo com a cláusula 26, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero de acrilato funcionalizado com hidroxila.

[00194] 28. Método, de acordo com a cláusula 1, em que o adesivo sensível à pressão compreende uma mistura de um polímero funcionalizado com hidroxila e um polímero funcionalizado com ácido carboxílico.

[00195] 29. Método, de acordo com a cláusula 28, em que o adesivo sensível à pressão compreende uma mistura de polímero de acrilato funcionalizado com hidroxila e um polímero de acrilato funcionalizado com ácido carboxílico.

[00196] 30. Método, de acordo com a cláusula 1, em que o adesivo sensível à pressão é substancialmente igual ou é selecionado do grupo consistindo em Duro-Tak® 87-9301, Duro-Tak®87-2353, Duro-Tak®87- 2510, Duro-Tak®87-2516 e Duro-Tak®87-4287. Duro-Tak®87-2052, Duro-Tak®87-2194, Duro-Tak®87-2677, Duro-Tak®87-201A, Duro- Tak®87-2979, e Duro-Tak®87-2074.

[00197] 31. Método, de acordo com a cláusula 1, em que o adesivo sensível à pressão compreende polivinilpirrolidona reticulada ou ácido poliacrílico reticulado.

[00198] 32. Método, de acordo com a cláusula 1, em que o dispositivo de distribuição transdérmica compreende uma matriz de camada única que compreende a composição de dexmedetomidina, a matriz de camada única sendo formulada para distribuir uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina ao sujeito.

[00199] 33. Método, de acordo com a cláusula 1, em que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para distribuir 30% ou mais da dexmedetomidina na composição de dexmedetomidina.

[00200] 34. Método, de acordo com a cláusula 1, em que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para distribuir 50% ou mais da dexmedetomidina na composição de dexmedetomidina.

[00201] 35. Método, de acordo com a cláusula 1, em que a quantidade de dexmedetomidina na composição é de 3% p/p ou menos.

[00202] 36. Método, de acordo com a cláusula 1, em que a composição de dexmedetomidina consiste na dexmedetomidina e no adesivo sensível à pressão.

[00203] 37. Dispositivo de distribuição transdérmica para tratamento de um sujeito para a síndrome de abstinência, o dispositivo de distribuição transdérmica compreendendo:

[00204] uma composição de dexmedetomidina formulada para distribuir uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina a um sujeito, em que a composição de dexmedetomidina compreende:

[00205] dexmedetomidina; e

[00206] um adesivo sensível à pressão; e

[00207] uma camada de suporte.

[00208] 38. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 37, em que a composição de dexmedetomidina é formulada para distribuir a dexmedetomidina a um sujeito por 6 horas ou mais.

[00209] 39. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 37, em que a composição de dexmedetomidina é formulada para distribuir a dexmedetomidina a um sujeito por 1 dia ou mais.

[00210] 40. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 37, em que a composição de dexmedetomidina é formulada para distribuir a dexmedetomidina a um sujeito por 7 dias ou mais.

[00211] 41. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 37, em que a quantidade de dexmedetomidina na composição é de 20% p/p ou menos.

[00212] 42. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 37, em que a quantidade de dexmedetomidina na composição é de 10% p/p ou menos.

[00213] 43. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 37, em que a composição de dexmedetomidina compreende uma quantidade saturada de dexmedetomidina.

[00214] 44. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 37, em que a composição de dexmedetomidina compreende uma quantidade supersaturada de dexmedetomidina.

[00215] 45. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 37, em que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para distribuir uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina a um sujeito a uma taxa variando de cerca de 10 μg/dia a cerca de 1000 μg/dia.

[00216] 46. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 37, em que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para distribuir uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina a um sujeito a uma taxa variando de cerca de 145 μg/dia a cerca de 300 μg/dia.

[00217] 47. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 37, em que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para distribuir a dexmedetomidina de uma forma suficiente para manter uma concentração plasmática média de dexmedetomidina em um sujeito de cerca de 0,01 ng/mL a cerca de 0,4 ng/mL.

[00218] 48. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 37, em que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para distribuir a dexmedetomidina a um sujeito de uma forma suficiente para manter uma atribuição de uma Escala de Ramsay não maior que 2 ou 3 no sujeito.

[00219] 49. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 48, em que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para distribuir a dexmedetomidina a um sujeito de uma forma suficiente para manter uma atribuição de uma Escala de Ramsay não maior que 2.

[00220] 50. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 48, em que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para distribuir a dexmedetomidina a um sujeito de uma forma suficiente para manter uma atribuição de uma Escala de Ramsay não maior que 3.

[00221] 51. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 37, em que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para distribuir 30% ou mais da dexmedetomidina ao sujeito ao longo de um período prolongado de tempo.

[00222] 52. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 37, em que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para distribuir 90% ou mais da dexmedetomidina ao sujeito ao longo de um período prolongado de tempo.

[00223] 53. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 37, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero de vinila.

[00224] 54. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 53, em que o polímero de vinil é selecionado do grupo consistindo em polietileno, polipropileno, poli-isobutileno, polibuteno, poliestireno, cloreto de polivinila, acetato de polivinila, álcool polivinílico, e organossilicones e combinações dos mesmos.

[00225] 55. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 54, em que o adesivo sensível à pressão compreende poli- isobutileno ou polibuteno e combinações dos mesmos.

[00226] 56. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 55, em que o adesivo sensível à pressão compreende polibuteno saturado.

[00227] 57. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 55, em que o adesivo sensível à pressão compreende polibuteno insaturado.

[00228] 58. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 37, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero acrílico, copolímero de acrilato, copolímero de acrilato-acetato de vinil ou poliacrilonitrila e combinações dos mesmos.

[00229] 59. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 58, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero não funcionalizado.

[00230] 60. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 59, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero de acrilato não funcionalizado.

[00231] 61. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 58, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero funcionalizado com ácido carboxílico ou com hidroxila e combinações dos mesmos.

[00232] 62. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 61, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero funcionalizado com ácido carboxílico.

[00233] 63. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 62, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero de acrilato funcionalizado com ácido carboxílico.

[00234] 64. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 61, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero funcionalizado com hidroxila.

[00235] 65. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 64, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero de acrilato funcionalizado com hidroxila.

[00236] 66. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 58, em que o adesivo sensível à pressão compreende uma mistura de um polímero funcionalizado com hidroxila e um polímero funcionalizado com ácido carboxílico.

[00237] 67. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 58, em que o adesivo sensível à pressão compreende uma mistura de um polímero de acrilato funcionalizado com hidroxila e um polímero de acrilato funcionalizado com ácido carboxílico.

[00238] 68. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 37, em que o adesivo sensível à pressão é substancialmente igual ou é selecionado do grupo consistindo em Duro-Tak® 87-9301, Duro-Tak®87-2353, Duro-Tak®87-2510, Duro-Tak®87-2516, Duro- Tak®87-4287, Duro-Tak®87-2287, Duro-Tak®87-2052, Duro-Tak®87- 2194, Duro-Tak®87-2677, Duro-Tak®87-201A, Duro-Tak®87-2979, e Duro-Tak®87-2074.

[00239] 69. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 37, em que o adesivo sensível à pressão compreende polivinilpirrolidona reticulada ou ácido poliacrílico reticulado.

[00240] 70. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 37, em que a composição de dexmedetomidina compreende polivinilpirrolidona, PVP K90, ácido levulínico, ácido oleico, PGML, lauril lactato ou misturas dos mesmos.

[00241] 71. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 37, em que o dispositivo de distribuição transdérmica compreende uma composição de dexmedetomidina de matriz de camada única.

[00242] 72. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a cláusula 37, em que a composição de dexmedetomidina consiste em dexmedetomidina e no adesivo sensível à pressão.

[00243] 73. Kit que compreende:

[00244] dois ou mais dispositivos de distribuição transdérmica, em que cada dispositivo de distribuição transdérmica compreende: uma composição de dexmedetomidina formulada para distribuir uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina a um sujeito, a composição de dexmedetomidina compreendendo: dexmedetomidina; e um adesivo sensível à pressão; e uma camada de suporte.

[00245] Embora a invenção exposta acima tenha sido descrita em detalhes a título de ilustração e exemplo para fins de clareza de compreensão, é facilmente perceptível aos versados na técnica à luz dos ensinamentos desta invenção que certas alterações e modificações podem ser feitas sem se desviar do espírito ou do escopo das reivindicações anexas.

[00246] Nesse sentido, o exposto anteriormente ilustra meramente os princípios da invenção. Será percebido que os versados na técnica serão capazes de planejar vários arranjos que, embora não explicitamente descritos ou mostrados neste documento, incorporam os princípios da invenção e estão incluídos dentro de seu espírito e escopo. Além disso, todos os exemplos e a linguagem condicional relatados neste documento destinam-se, principalmente, a auxiliar o leitor na compreensão dos princípios da invenção e dos conceitos contribuídos pelos inventores para promover a técnica, e devem ser interpretados como sendo sem limitação a tais exemplos e condições especificamente relatados. Além disso, todas as declarações neste documento que relatam princípios, aspectos e modalidades da invenção, bem como seus exemplos específicos, se destinam a abranger seus equivalentes estruturais e funcionais. Além disso, pretende-se que tais equivalentes incluam os equivalentes conhecidos atualmente e os equivalentes desenvolvidos no futuro, isto é, quaisquer elementos desenvolvidos que realizam a mesma função, independentemente da estrutura. O escopo da presente invenção, portanto, não se destina a estar limitado às modalidades exemplares mostradas e descritas neste documento. Pelo contrário, o escopo e o espírito da presente invenção estão incorporados pelas reivindicações anexas.

Claims (18)

1. Uso de uma composição de dexmedetomidina, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um dispositivo de distribuição transdérmica para tratar síndrome de abstinência em um sujeito, em que o sujeito é um sujeito não sedado diagnosticado como tendo a síndrome de abstinência, o dispositivo de distribuição transdérmica compreendendo: uma composição de dexmedetomidina, em que a composição de dexmedetomidina compreende: dexmedetomidina em uma quantidade de 0,1% p/p a 10% p/p; um acentuador de solubilidade em uma quantidade de 0,1% p/p a 10% p/p; e um adesivo sensível à pressão; e uma camada de suporte em contato com a composição de dexmedetomidina, em que a composição de dexmedetomidina é formulada para distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de dexmedetomidina.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a síndrome de abstinência é selecionada dentre o grupo que consiste em síndrome de abstinência alcoólica, síndrome de abstinência de benzodiazepina, dependência de opiáceos, síndrome de abstinência de cannabis, síndrome de abstinência neonatal, síndrome de abstinência de nicotina e síndrome de abstinência de antidepressivo.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a síndrome de abstinência é a dependência de opiáceos.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a síndrome de abstinência é síndrome de abstinência alcoólica.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a síndrome de abstinência é síndrome de abstinência benzodiazepina.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para distribuir uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina ao sujeito durante 1 dia ou mais.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para distribuir uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina ao sujeito durante 3 dia ou mais.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para distribuir uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina ao sujeito durante 7 dia ou mais.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para distribuir uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina ao sujeito de uma maneira suficiente para manter a Escala de Ramsay inferior a 3 no sujeito.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para distribuir uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina ao sujeito de uma maneira suficiente para manter a Escala de Ramsay inferior a 2 no sujeito.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sujeito está alerta e capaz de responder a comandos orais.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para distribuir dexmedetomidina ao sujeito a uma taxa que varia de 5 μg/dia a 500 μg/dia.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero de vinila.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de distribuição transdérmica consiste em: uma composição de dexmedetomidina consistindo em: dexmedetomidina em uma quantidade de 0,1% p/p a 10% p/p; um acentuador de solubilidade em uma quantidade de 0,1% p/p a 10% p/p; e um adesivo de acrilato sensível à pressão com grupos funcionais hidroxila pendentes; e uma camada de suporte.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o acentuador de solubilidade é um composto selecionado do grupo consistindo em lactato de lauril, propilenoglicolmonolaurato, ácido linólico, ácido oleico, ácido linolênico, ácido esteárico, ácido isoestárico, ácido levulínico, ácido palmítico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido tetradecanóico, ácido hexadecanóico, ácido esteárico, N-lauroil sarcosina, ácido L-piroglutâmico, ácido láurico, ácido succínico, ácido pirúvico, ácido glutárico, ácido sebático e ácido ciclopentano- carboxílico.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o acentuador de solubilidade é ácido levulínico.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o acentuador de solubilidade é lactato de lauril.

18. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a dexmedetomidina está presente na composição em uma quantidade de 2% p/p a 3% p/p e o acentuador de solubilidade está presente na composição em uma quantidade de 1% p/p a 5% p/p.