BR112016003081B1 - Compostos de ciclobutilcarboxamidas como nematicidas, composição pesticida, método de proteção de culturas e de material de propagação de plantas - Google Patents

Compostos de ciclobutilcarboxamidas como nematicidas, composição pesticida, método de proteção de culturas e de material de propagação de plantas Download PDF

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Olivier Loiseleur
André Jeanguenat
Anthony Cornelius O´Sullivan
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Abstract

resumo "ciclobutilcarboxamidas como nematicidas" compostos da fórmula em que os substituintes são como definidos na reivindicação 1, são adequados para uso como nematicidas.

Description

[001] A presente invenção refere-se a novos compostos carboxamida com anel de 4 membros, um processo para a preparação destes compostos e seu uso como nematicidas.
[002] Ciclobutilcarboxamidas são descritas, por exemplo, em WO 09/043784, WO06/122952, WO06/122955, W005/103006, W005/103004 e W004/014842.
[003] Foram agora descobertas novas carboxamidas com anel de quatro membros caracterizadas por um anel de quatro membros com substituição cis, que exibem boa atividade nematicida.
[004] A presente invenção refere-se assim a compostos da fórmula I
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em que Y é O ou CH2; A representa fenil ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o fenil está opcionalmente substituído com um ou mais R2 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R3; B representa um sistema em anel heteroaromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos, cada um selecionado independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre opcionalmente substituído com um ou mais R4; RI representa hidrogênio, hidróxi, alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilcarbonila C1-C4, alcoxicarbonila C1-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, cianoalquila C1-C4, cicloalquilcarbonila C3-C6, cicloalcoxicarbonila C3-C6 ou benzil; cada R2, independentemente entre si, representa halogénio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi Cl- C4, haloalcoxi C1-C4 ou haloalquiltio C1-C4; cada R3, independentemente entre si, representa halogénio, ciano, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 ou haloalquiltio C1-C4; cada R4, independentemente entre si, representa halogénio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi Cl- C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquenila C2-C6, haloalquinila C2-C6 ou cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R5; cada R5, independentemente entre si, representa halogénio, ciano, alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4; em que B e A-C0-NR1 estão em cis entre si no anel de quatro membros, e tautômeros/isômeros/enantiômeros ou N-óxidos destes compostos.
[005] Nas definições de substituintes dos compostos da fórmula I, cada fração alquila, isoladamente ou como parte de um grupo maior (como alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonila e alquilcarbonila) é uma cadeia linear ou ramificada e é, por exemplo, metil, etil, n-propil, n-butil, isopropil, sec-butil, isobutil, terc-butil, pentil, iso-pentil ou n-hexil. Os grupos alquila são adequadamente grupos alquila C1-C4.
[006] As frações alquenila e alquinila podem estar na forma de cadeias lineares ou ramificadas, e as frações alquenila, quando apropriado, podem ter a configuração (E) ou (Z). Exemplos são vinil, alii e propargil. As frações alquenila e alquinila podem conter uma ou mais ligações duplas e/ou triplas em qualquer combinação. Preferencialmente, as frações alquenila e alquinila contêm 2 a 6, mais preferencialmente 3 ou 4 átomos de carbono.
[007] Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente flúor, cloro ou bromo.
[008] Os grupos haloalquila são grupos alquila substituídos com um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes e são, por exemplo, CF3, CF2C1, CF2H, CC12H, FCH2, C1CH2, BrCH2, CH3CHF, (CH3)2CF, CF3CH2OU CHF2CH2.
[009] Cicloalquila inclui ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclo-hexil. Cicloalquila é preferencialmente ciclopropil ou ciclobutil.
[010] 0 termo "heteroarila", "anel heteroaromático" ou "sistema em anel heteroaromático" se refere a sistemas de anel aromático contendo pelo menos um heteroátomo e consistindo de um único anel ou de dois anéis fundidos. Preferencialmente, anéis únicos conterão até 3 e sistemas bicíclicos até 5 heteroátomos, que serão preferencialmente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de tais grupos incluem furila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4- oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, 1,2,3- triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, benzofurila, benzisofurila, benzotienila, benzisotienila, indolila, isoindolila, indazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzimidazolila, 2,1,3- benzoxadiazolila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, benzotriazinila, purinila, pteridinila e indolizinila.
[O11] Os compostos da fórmula (I) podem ocorrer em pelo menos duas formas enantioméricas: (laa) e (lab) . B e A-C0-NR1 estão em cis um em relação ao outro em cada um destes enantiômeros (laa) e (lab). As ligações em cunha mostradas, por exemplo, nos compostos da fórmula (laa) e (lab) representam estereoquímica absoluta, ao passo que ligações retas grossas, como as mostradas para os compostos da fórmula (I), representam estereoquímica relativa em compostos racêmicos. Isto se aplica a todo o documento. A diferença entre (laa) e (lab) é que os dois átomos de carbono transportando os grupos B e A-C0-NR1 têm cada um a sua estereoquímica absoluta formalmente invertida.
Figure img0002
[012] Um composto racêmico (I) é uma mistura 1:1 dos compostos da fórmula (laa) e (lab). Outras razões de (laa) e (lab) são possíveis e fazem parte da presente invenção. Exemplos de tais razões de (laa) em relação a (lab) são 1:99, 2:98, 5:95, 10:90, 20:80, 30:70, 40:60, 45:55; 55:45; 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 98:2, e 99:1. Em uma modalidade preferencial, a razão de pesos de (laa) em relação a (lab) é ponderada em relação ao composto da fórmula (lab), por exemplo, sendo a razão de (laa) em relação a (lab) 1:99, 2:98, 5:95, 10:90, 20:80, 30:70, 40:60, ou 45:55. Em uma modalidade mais preferencial, o composto da fórmula (I) consiste essencialmente do composto da fórmula (lab); ainda mais preferencialmente, o composto da fórmula (I) é o composto da fórmula (lab). Isto também se aplica a cada intermediário relevante descrito aqui para o mesmo e o enantiômero relevante.
[013] Os isômeros trans dos compostos da fórmula (I) , em que B e A-C0-NR1 estão em trans um em relação ao outro no anel de quatro membros, podem ser formados como subprodutos na síntese de compostos da fórmula (I) . Entende-se que misturas contendo até 50%, preferencialmente até 40%, mais preferencialmente até 30%, especialmente até 20%, vantajosamente até 10%, desejavelmente até 5%, em particular até 3%, do isômero trans também fazem parte desta invenção, como qualquer um dos compostos das fórmulas (I) e (lab) e cada intermediário relevante descrito aqui para o mesmo.
[014] Preferencialmente, a proporção do composto da fórmula (I) para o seu isômero trans é maior do que 1,5:1, mais preferencialmente maior do que 2,5:1, especialmente maior do que 4:1, vantajosamente maior do que 9:1, desejavelmente maior do que 20:1, em particular maior do que 35:1.
[015] Ê possível que compostos da fórmula (I) tenham centros estereoquímicos adicionais em um ou mais dos substituintes. Isômeros adicionais são então possíveis. A invenção abrange todos esses isômeros e suas misturas.
[016] Os compostos da fórmula (I) podem ocorrer em diferentes formas tautoméricas. A invenção abrange todas essas formas tautoméricas e suas misturas.
[017] A lista seguinte proporciona definições, incluindo definições preferenciais, para os substituintes Y, A, B, Rl, R2, R3, R4 e R5 com referência a compostos da fórmula (I) . Estas definições também se aplicam em particular ao composto da fórmula (lab). Para quaisquer desses substituintes, quaisquer das definições apresentadas abaixo podem ser combinadas com qualquer definição de qualquer outro substituinte apresentada abaixo ou em outro local desse documento.
[018] Y representa 0 ou CH2.
[019] Preferencialmente, Y representa CH2.
[020] A representa fenil ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o fenil está opcionalmente substituído com um ou mais R2 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[021] De preferência, A representa fenil, piridila, pirimidila, pirazinila, pirazolila, tienila ou furila, em que o fenil está opcionalmente substituído com um ou mais R2 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[022] De maior preferência, A representa fenil, piridila, pirazinila ou pirazolila, em que o fenil está opcionalmente substituído com um ou mais R2 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[023] De máxima preferência, A representa fenil opcionalmente substituído com um R2, 2-pirazinila, 2-piridila ou 3-piridila, em que a pirazinila e piridila estão opcionalmente substituídas com um R3.
[024] Preferencialmente, nas modalidades descritas acima, A representa 2-piridila, 3-piridila, 2-pirimidila, 4-pirimidila, 2-pirazinila, 4-pirazolila, 2-tienila, 3-tienila, 2-furila ou 3-furila, consoante o apropriado.
[025] Em um caso, existem 1 até 3 substituintes R2 ou R3 em A. Preferencialmente, A está substituído com um ou dois de tais substituintes, de máxima preferência, A está substituído com um substituinte R2 ou R3. 0 ponto ou pontos de ligação preferenciais destes substituintes são orto em relação ao ponto de ligação de A a C(O)NR1.
[026] B representa um sistema em anel heteroaromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos, cada um selecionado independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre, opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[027] De preferência, B representa piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, tienila, pirazolila, tiazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, quinolinila ou imidazopiridinila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[028] De maior preferência, B representa piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, tienila, pirazolila, tiazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila ou imidazopiridinila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[029] De ainda maior preferência, B representa piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, tienila, pirazolila, tiazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila imidazo[4,5 b]piridinila ou imidazo[4,5 c]piridinila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[030] Novamente de maior preferência, B representa piridila, pirazinila, pirimidinila, tienila, pirazolila, tiazolila, 2-benzotiazolila, 2-benzoimidazolila, 2-imidazo[4,5 b]piridinila ou 2-imidazo [4,5 c]piridinila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[031] Ainda mais preferencialmente, B representa piridila, tienila ou pirazolila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[032] Novamente ainda mais preferencialmente, B representa 2-piridila, 3-piridila, 2-tienila, 3-tienila ou 4-pirazolila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[033] B está preferencialmente substituído com 1 até 3 substituintes R4, mais preferencialmente 1 ou 2 substituintes R4. 0 ponto ou pontos de ligação preferenciais destes substituintes são para em relação ao ponto de ligação de B ao anel de quatro membros quando B está substituído com 1 substituinte R4, ou para e orto em relação ao ponto de ligação de B ao anel de quatro membros quando B está substituído com 2 ou 3 substituintes R4. Quando B é piridila, pirazinila ou pirimidinila, então B é preferencialmente substituído com 1 a 3 substituintes R4, mais preferencialmente 1 ou 2 substituintes R4. 0 ponto ou pontos de ligação preferenciais destes substituintes são para em relação ao ponto de ligação de B ao anel de quatro membros quando B está substituído com 1 substituinte R4, ou para e orto em relação ao ponto de ligação de B ao anel de quatro membros quando B está substituído com 2 ou 3 substituintes R4.
[034] Em um grupo de compostos, B representa piridila. Neste grupo de compostos, B está preferencialmente substituído com 1 a 3 substituintes R4, mais preferencialmente 1 ou 2 substituintes R4. 0 ponto ou pontos de ligação preferenciais destes substituintes são para em relação ao ponto de ligação de B ao anel de quatro membros quando B está substituído com 1 substituinte R4, ou para e orto em relação ao ponto de ligação de B ao anel de quatro membros quando B está substituído com 2 ou 3 substituintes R4.
[035] Em outro grupo de compostos, B representa um sistema em anel heteroaromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos, cada um selecionado independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre, opcionalmente substituído com um ou mais R4, desde que B não seja piridila.
[036] De preferência, neste grupo de compostos, B representa pirazinila, piridazinila, pirimidinila, tienila, pirazolila, tiazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila ou imidazopiridinila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[037] De maior preferência, neste grupo de compostos, B representa pirazinila, piridazinila, pirimidinila, tienila, pirazolila, tiazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, imidazo[4,5 b]piridinila ou imidazo[4,5 c]piridinila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[038] De ainda maior preferência, neste grupo de compostos, B representa pirazinila, pirimidinila, tienila, pirazolila, tiazolila, 2-benzotiazolila, 2-benzoimidazolila, 2-imidazo[4,5 b]piridinila ou 2-imidazo [4,5 c]piridinila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[039] Ainda mais preferencialmente, neste grupo de compostos, B representa tienila ou pirazolila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[040] Neste grupo de compostos, quando B é pirazinila, piridazinila ou pirimidinila, então B está preferencialmente substituído com 1 a 3 substituintes R4, mais preferencialmente 1 ou 2 substituintes R4. 0 ponto ou pontos de ligação preferenciais destes substituintes são para em relação ao ponto de ligação de B ao anel de quatro membros quando B está substituído com 1 substituinte R4, ou para e orto em relação ao ponto de ligação de B ao anel de quatro membros quando B está substituído com 2 ou 3 substituintes R4 .
[041] Em outro grupo de compostos, B representa um heterociclo de 6 membros, desde que B não seja piridila.
[042] Neste grupo de compostos, B é preferencialmente pirazinila, piridazinila ou pirimidinila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[043] Neste grupo de compostos, B é mais preferencialmente pirazinila ou pirimidinila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[044] Neste grupo de compostos, B está preferencialmente substituído com 1 a 3 substituintes R4, mais preferencialmente 1 ou 2 substituintes R4. 0 ponto ou pontos de ligação preferenciais destes substituintes são para em relação ao ponto de ligação de B ao anel de quatro membros quando B está substituído com 1 substituinte R4, ou para e orto em relação ao ponto de ligação de B ao anel de quatro membros quando B está substituído com 2 ou 3 substituintes R4.
[045] Em outro grupo de compostos, B representa um heterociclo de 5 membros.
[046] De preferência, neste grupo de compostos, B representa tienila, pirazolila ou tiazolila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[047] Mais preferencialmente, neste grupo de compostos, B representa tienila ou pirazolila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[048] Em outro grupo de compostos, B representa um sistema em anel heteroaromático de 8 a 10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos.
[049] De preferência, neste grupo de compostos, B representa benzotiazolila, benzoimidazolila ou imidazopiridinila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[050] De preferência, neste grupo de compostos, B representa benzotiazolila, benzoimidazolila, imidazo[4,5 b]piridinila ou imidazo[4,5 c]piridinila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[051] RI representa hidrogênio, hidroxi, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, alquilcarbonila C1-C4, alcoxicarbonila C1-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, cianoalquila C1-C4, cicloalquilcarbonila C3-C6, cicloalcoxicarbonila C3-C6 ou benzil.
[052] De preferência, RI representa hidrogênio, alquila Cl- C4, alcoxicarbonila C1-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, cianoalquila C1-C4, cicloalquilcarbonila C3-C6, cicloalcoxicarbonila C3-C6 ou benzil.
[053] Mais preferencialmente, RI é hidrogênio.
[054] Cada R2, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi Cl- C4, haloalcoxi C1-C4 ou haloalquiltio C1-C4.
[055] Preferencialmente, cada R2, independentemente entre si, representa halogênio, metil, difluorometil ou trifluorometil.
[056] Mais preferencialmente, cada R2, independentemente entre si, representa halogénio, difluorometil ou trifluorometil.
[057] Ainda mais preferencialmente, cada R2, independentemente entre si, representa halogénio ou trifluorometil.
[058] De ainda maior preferência, cada R2, independentemente entre si, representa trifluorometil.
[059] Em outro grupo de compostos, cada R2 é de máxima preferência halogénio.
[060] Cada R3, independentemente entre si, representa halogénio, ciano, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 ou haloalquiltio C1-C4.
[061] Preferencialmente, cada R3, independentemente entre si, representa halogénio, alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4.
[062] Mais preferencialmente, cada R3, independentemente entre si, representa halogénio, alquila C1-C2 ou haloalquila C1-C2.
[063] Ainda mais preferencialmente, cada R3, independentemente entre si, representa cloro, bromo, metil ou trifluorometil.
[064] De máxima preferência, cada R3, independentemente entre si, representa cloro ou trifluorometil.
[065] Cada R4, independentemente entre si, representa halogénio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi Cl- C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquenila C2-C6, haloalquinila C2-C6 ou cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R5. De preferência, cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, haloalquila C1-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquenila C2-C6 ou cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R5.
[066] De maior preferência, cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, haloalquila C1-C4, haloalcoxi C1-C4 ou cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R5.
[067] Ainda mais preferencialmente, cada R4, independentemente entre si, representa halogênio ou trifluorometil.
[068] De máxima preferência, cada R4, independentemente entre si, representa halogênio.
[069] Cada R5, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4 ou alcoxicarbonila C1-C4.
[070] Preferencialmente, cada R5, independentemente entre si, representa halogênio, alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4.
[071] Mais preferencialmente, cada R5, independentemente entre si, representa halogênio ou trifluorometil.
[072] Em um grupo de compostos, RI é hidrogênio. Neste grupo de compostos, A, B, Y, Rl, R2, R3, R4 e R5 são como descritos no presente documento para um composto da fórmula (I) .
[073] Em outro grupo de compostos, Y representa O ou CH2; A representa fenil, piridila, pirimidila, pirazinila, pirazolila, tienila ou furila, em que o fenil está opcionalmente substituído com um ou mais R2 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R3; B representa um sistema em anel heteroaromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos, cada um selecionado independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre, opcionalmente substituído com um ou mais R4; RI representa hidrogênio; cada R2, independentemente entre si, representa halogénio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi Cl- C4, haloalcoxi C1-C4 ou haloalquiltio C1-C4; cada R3, independentemente entre si, representa halogénio, alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4; cada R4, independentemente entre si, representa halogénio, ciano, haloalquila C1-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquenila C2-C6 ou cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R5; cada R5, independentemente entre si, representa halogénio, alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4.
[074] Preferencialmente neste grupo de compostos, A representa fenil, 2-piridila, 3-piridila, 2-pirimidila, 2- pirazinila, 2-tienila, 3-tienila, 2-furila ou 3-furila, em que o fenil está opcionalmente substituído com um ou mais R2 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[075] Em outro grupo de compostos, A representa fenil, piridila, pirimidila, pirazinila, pirazolila, tienila, tiazolila ou furila, em que o fenil está opcionalmente substituído com um ou mais R2 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R3; B representa um sistema em anel heteroaromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos, cada um selecionado independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre, opcionalmente substituído com um ou mais R4; RI representa hidrogênio,- cada R2, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi Cl- C4, haloalcoxi C1-C4 ou haloalquiltio C1-C4; cada R3, independentemente entre si, representa halogênio, alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4; cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, haloalquila C1-C4, haloalcoxi C1-C4 ou cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R5; cada R5, independentemente entre si, representa selecionado de halogênio, alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4.
[076] Preferencialmente neste grupo de compostos, A representa fenil, 2-piridila, 3-piridila, 2-pirimidila, 2- pirazinila, 2-tienila, 3-tienila, 2-furila ou 3-furila, em que o fenil está opcionalmente substituído com um ou mais R2 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R3.
[077] Em outro grupo de compostos, Y representa 0 ou CH2; A representa fenil, piridila, pirimidila, pirazinila, pirazolila, tienila ou furila, em que o fenil está opcionalmente substituído com um ou mais R2 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R3; B representa um sistema em anel heteroaromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos, cada um selecionado independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre opcionalmente substituído com um ou mais R4; RI representa hidrogênio; cada R2, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi Cl- C4, haloalcoxi C1-C4 ou haloalquiltio C1-C4; cada R3, independentemente entre si, representa halogênio, alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4; cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, haloalquila C1-C4, haloalcoxi C1-C4 ou cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R5; cada R5, independentemente entre si, representa halogênio, alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4.
[078] Preferencialmente neste grupo de compostos, A representa fenil, 2-piridila, 3-piridila, 2-pirimidila, 4- pirimidila, 2-pirazinila, 2-tienila, 3-tienila, 4-pirazolila, 2-furila ou 3-furila, em que o fenil está opcionalmente substituído com um até três R2 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um até três R3;
[079] B representa um sistema em anel heteroaromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos, cada um selecionado independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre, opcionalmente substituído com um a três R4 .
[080] Mais preferencialmente, neste grupo de compostos, B representa 2-piridila, 3-piridila, 2-tienila, 3-tienila ou 4- pirazolila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais R4 .
[081] Em outro grupo de compostos, Y representa CH2; A representa fenil, piridila, pirazinila ou pirazolila, em que o fenil está opcionalmente substituído com um ou mais R2 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R3; B representa um sistema em anel heteroaromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos, cada um selecionado independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre opcionalmente substituído com um ou mais R4; RI representa hidrogênio; cada R2, independentemente entre si, representa halogénio, difluorometil ou trifluorometil; cada R3, independentemente entre si, representa halogénio, alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4; cada R4, independentemente entre si, representa halogénio ou trifluorometil.
[082] Preferencialmente neste grupo de compostos, A representa fenil, 2-piridila, 3-piridila, 2-pirazinila ou 4- pirazolila, em que o fenil está opcionalmente substituído com um ou dois R2 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um até três R3; B representa um sistema em anel heteroaromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos, cada um selecionado independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre, opcionalmente substituído com um ou dois R4 .
[083] Mais preferencialmente, neste grupo de compostos, B representa 2-piridila, 3-piridila, 2-tienila, 3-tienila ou 4- pirazolila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais R4 .
[084] Preferencialmente neste grupo de compostos, cada R2, independentemente entre si, representa halogênio ou trifluorometil.
[085] Em outro grupo de compostos Y representa CH2; A representa fenil, 2-piridila, 3-piridila, 2- pirazinila ou 4-pirazolila, em que o fenil está opcionalmente substituído com um ou mais R2 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um até três R3; B representa um sistema em anel heteroaromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos, cada um selecionado independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre, opcionalmente substituído com um ou dois R4; RI representa hidrogênio; cada R2, independentemente entre si, representa halogênio, difluorometil ou trifluorometil; cada R3, independentemente entre si, representa halogênio, alquila C1-C2 ou haloalquila C1-C2; cada R4, independentemente entre si, representa halogénio ou trifluorometil.
[086] Preferencialmente neste grupo de compostos, cada R2, independentemente entre si, representa halogénio ou trifluorometil.
[087] Mais preferencialmente neste grupo de compostos, Y representa CH2; A representa fenil, 2-piridila, 3-piridila, 2- pirazinila ou 4-pirazolila, em que o fenil está opcionalmente substituído com um R2 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um até três R3; B representa um sistema em anel heteroaromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos, cada um selecionado independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre, opcionalmente substituído com um ou dois R4; RI representa hidrogênio; cada R2, independentemente entre si, representa halogénio ou trifluorometil; cada R3, independentemente entre si, representa halogénio, metil ou trifluorometil; cada R4, independentemente entre si, representa halogénio ou trifluorometil.
[088] Mais preferencialmente neste grupo de compostos, B representa 2-piridila, 3-piridila, 2-tienila, 3-tienila ou 4- pirazolila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[089] Em outro grupo de compostos, Y representa CH2; A representa fenil, piridila, pirazinila ou pirazolila, em que o fenil está opcionalmente substituído com um ou mais R2 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R3; B representa um sistema em anel heteroaromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos, cada um selecionado independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre opcionalmente substituído com um ou mais R4; RI representa hidrogênio; cada R2 representa trifluorometil; cada R3, independentemente entre si, representa halogênio, alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4; cada R4, independentemente entre si, representa halogênio.
[090] Preferencialmente neste grupo de compostos, A representa fenil, 2-piridila, 3-piridila, 2-pirazinila ou 4- pirazolila, em que o fenil está opcionalmente substituído comum ou dois R2 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um até três R3; B representa um sistema em anel heteroaromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos, cada um selecionado independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre, opcionalmente substituído com um ou dois R4.
[091] Em outro grupo de compostos Y representa CH2; A representa fenil, 2-piridila, 3-piridila, 2- pirazinila ou 4-pirazolila, em que o fenil está opcionalmente substituído com um ou mais R2 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um até três R3; B representa um sistema em anel heteroaromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos, cada um selecionado independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre, opcionalmente substituído com um ou dois R4; RI representa hidrogênio,- cada R2 representa trif luorometil,- cada R3, independentemente entre si, representa halogênio, alquila C1-C2 ou haloalquila C1-C2; cada R4, independentemente entre si, representa halogênio.
[092] Preferencialmente neste grupo de compostos, Y representa CH2; A representa fenil, 2-piridila, 3-piridila, 2- pirazinila ou 4-pirazolila, em que o fenil está opcionalmente substituído com um R2 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um até três R3,- B representa um sistema em anel heteroaromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos, cada um selecionado independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre, opcionalmente substituído com um ou dois R4; RI representa hidrogênio; cada R2 representa trif luorometil,- cada R3, independentemente entre si, representa halogênio, metil ou trifluorometil,- cada R4, independentemente entre si, representa halogênio.
[093] Mais preferencialmente neste grupo de compostos, B representa 2-piridila, 3-piridila, 2-tienila, 3-tienila ou 4- pirazolila, cada um opcionalmente substituído com um ou mais R4 .
[094] Certos intermediários que podem ser usados para preparar compostos da fórmula (I) são novos e, como tal, também fazem parte da invenção.
[095] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona os compostos racêmicos da fórmula (II)
Figure img0003
em que Y, B e RI são como definidos no presente documento para um composto da fórmula (I) desde que B e NHR1 estejam em cis um em relação ao outro no anel de quatro membros.
[096] As definições preferenciais de Y, Be RI definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (II).
[097] As definições mais preferenciais de Y e B são aquelas encontradas na Tabela P.
[098] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XIII)
Figure img0004
[099] Em que B é como definido no presente documento para um composto da fórmula (I), Prot é um grupo protetor e Prot' é hidrogênio ou um grupo protetor. De preferência Prot' representa H.
[0100] As definições preferenciais de B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XIII).
[0101] As definições mais preferenciais de B são aquelas encontradas na Tabela P.
[0102] Exemplos de grupo protetor adequado para compostos da fórmula (XIII) são carbamatos, amidas, imidas cíclicas, sulfonamidas, grupos silila e grupos benzila.
[0103] Assim, nos compostos da fórmula (XIII), Prot e Prot', independentemente entre si, representam, por exemplo, carbamatos da fórmula:
Figure img0005
em que R8 representa alquila C1-C4, haloalquila Cl- C4, alquenila C2-C4, benzila, 4-metoxibenzila, 4-nitrobenzila, 4-clorobenzila, 2,4-diclorobenzila, 4-bromobenzila; ou amidas da fórmula:
Figure img0006
em que R9 representa hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxilalquila C1-C4, alquenila C2-C4, benzila, fenil opcionalmente substituído com um ou mais R10; em que cada R10, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi Cl- C4, haloalcoxi C1-C4 haloalquiltio C1-C4, ou nitro; ou imidas cíclicas da fórmula:
Figure img0007
em que o anel fenil está opcionalmente substituído com um ou mais RIO como previamente definido; ou sulfonamidas da fórmula:
Figure img0008
em que o anel fenil está opcionalmente substituído com um ou mais RIO como previamente definido; ou grupos silila da fórmula:
Figure img0009
em que cada Rll, independentemente entre si, representa alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alquenila C2-C4, benzila, fenil opcionalmente substituído com um ou mais RIO como previamente descrito; ou grupos benzila da fórmula:
Figure img0010
em que o anel fenil está opcionalmente substituído com um ou mais RIO como previamente definido; em que a posição benzílica está substituída com R9 como previamente descrito;
[0104] Preferencialmente para compostos da fórmula (XIII), Prot representa carbamatos da fórmula:
Figure img0011
em que R8 representa alquila C1-C4, haloalquila Cl- C4, alquenila C2-C4, benzila, 4-metoxibenzila, 4-nitrobenzila, 4-clorobenzila, 2,4-diclorobenzila, 4-bromobenzila; ou amidas da fórmula:
Figure img0012
em que R9 representa hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxilalquila C1-C4, alquenila C2-C4, benzila, fenil opcionalmente substituído com um ou mais R18; em que cada R18, independentemente entre si, representa halogénio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi Cl- C4, haloalcoxi C1-C4 haloalquiltio C1-C4, ou nitro.
[0105] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (VI)
Figure img0013
em que Y e B são como definidos no presente documento para um composto da fórmula (I).
[0106] As definições preferenciais de Y e B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (VI).
[0107] As definições mais preferenciais de Y e B são aquelas encontradas na Tabela P. Uma modalidade preferencial do composto da fórmula (VI) é o composto da fórmula (XIX) , sendo este um composto da fórmula (VI) em que Y é CH2.
[0108] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (IX)
Figure img0014
Em que A e B são como definidos no presente documento para um composto da fórmula (I) . As definições preferenciais de A e B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (IX).
[0109] As definições preferenciais de A e B são aquelas encontradas nos itens relevantes nas Tabelas 1 a 112.
[0110] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XIV)
Figure img0015
em que B é como definido no presente documento para um composto da fórmula (I), e Prot e Prot' são como definidos no presente documento para os compostos da fórmula (XIII). As definições preferenciais de B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XIV) . As definições preferenciais de Prot e Prot' definidas relativamente a compostos da fórmula (XIII) também se aplicam a compostos da fórmula (XIV). As definições mais preferenciais de B são aquelas encontradas na Tabela P.
[0111] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XVI)
Figure img0016
em que B é como definido no presente documento para um composto da fórmula (I) . As definições preferenciais de B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XVI). As definições mais preferenciais de B são aquelas encontradas na Tabela P.
[0112] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (X)
Figure img0017
em que A é como definido no presente documento para um composto da fórmula (I) . As definições preferenciais de A definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (X).
[0113] As definições mais preferenciais de A são aquelas encontradas nas Tabelas 1 a 56.
[0114] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XI)
Figure img0018
em que A é como definido no presente documento para definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XI).
[0115] As definições mais preferenciais de A são aquelas encontradas nas Tabelas 1 a 56.
[0116] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XII)
Figure img0019
em que A é como definido no presente documento para um composto da fórmula (I) e Xa é halogênio. As definições preferenciais de A definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XII). As definições mais preferenciais de A são aquelas encontradas nas Tabelas 1 a 56. Xa é preferencialmente brometo ou iodeto.
[0117] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XX)
Figure img0020
em que Prot e Prot' são como definidos no presente documento para um composto da fórmula (XIII). As definições preferenciais de Prot e Prot' definidas relativamente a compostos da fórmula (XIII) também se aplicam a compostos da fórmula (XX).
[0118] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XXI)
Figure img0021
em que Prot e Prot'são como definidos no presente documento para um composto da fórmula (XIII) e Xa é halogênio. As definições preferenciais de Prot e Prot' definidas relativamente a compostos da fórmula (XIII) também se aplicam a compostos da fórmula (XXI). As definições preferenciais de Xa definidas relativamente ao composto (XII) também se aplicam a compostos da fórmula (XXI).
[0119] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XXIII)
Figure img0022
[0120] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XXIV)
Figure img0023
[0121] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XXV)
Figure img0024
em que A é como definido no presente documento para um composto da fórmula (I). As definições preferenciais de A definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (II).
[0122] As definições mais preferenciais de A e B são aquelas encontradas nas Tabelas 1 a 112.
[0123] Determinados compostos da fórmula B-M são novos. Em conformidade, em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XXVII)
Figure img0025
em que Ma representa um metal, um haleto metálico, um alquilmetal C1-C4, um tri(alquil Cl-C4)metal, um tri(alquil C1-C4)silano, um éster borônico, ou um borato de lítio. De preferência, Ma representa um haleto de magnésio, um haleto de zinco, alquil(C1-C4)zinco, tri(alquil C1-C4)estanano, tri(alquil C1-C4)silano, boronato de pinacol, éster borônico do ácido N-metiliminodiacético (MIDA) ou um tri(alquil Cl- C4)borato de lítio. ESQUEMA 1
Figure img0026
[0124] 0 Esquema 1 proporciona métodos de fornecimento dos compostos da fórmula (I) e da fórmula (lab) . Cada um destes métodos faz parte da invenção.
Etapa (a)
[0125] Compostos da fórmula (I) podem ser preparados fazendo reagir um composto da fórmula (II) com um agente acilante da fórmula (IV) A-C(=O)-R* (IV), em que A é como definido para a fórmula I, e R* é halogênio, hidroxila ou alcóxi Ci_6, preferencialmente cloro, na presença de uma base, tal como trietilamina, base de Hunig, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, piridina ou quinolina, mas preferencialmente trietilamina, e geralmente em um solvente, tal como éter dietílico, TBME, THF, diclorometano, clorofórmio, DMF ou NMP, durante um período entre 10 minutos e 48 horas, preferencialmente 12 a 24 horas, e entre 0 °C e o refluxo, preferencialmente 20 a 25°C.
[0126] Quando R* é hidroxila, pode ser usado um agente acoplador, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio, cloreto do ácido bis-(2-oxo- 3-oxazolidinil)-fosfínico (BOP-C1), N,N'- diciclohexilcarbodiimida (DCC) ou 1,1'-carbonil-diimidazol (GDI) .
Etapa (b)
[0127] Compostos da fórmula (lab) ou (laa), preferencialmente compostos da fórmula (lab), podem ser preparados por resolução de um composto da fórmula (I), por métodos conhecidos, por exemplo, por recristalização a partir de um solvente opticamente ativo, por cromatografia em adsorventes quirais, por exemplo, cromatografia liquida de alta eficiência (HPLC) em acetilcelulose, com o auxílio de microrganismos adequados, por clivagem com enzimas específicas, através da formação de compostos de inclusão, por exemplo usando éteres coroa quirais, onde somente um enantiômero forma um complexo, ou por conversão em sais diastereoisoméricos, por exemplo por reação de um racemato de produto final básico com um ácido opticamente ativo, tal como um ácido carboxílico, por exemplo, ácido canfórico, tartárico ou málico, ou ácido sulfônico, por exemplo, ácido canforsulfônico, e separação da mistura de diastereoisômeros que pode ser obtida deste modo, por exemplo, por cristalização fracionada com base nas suas solubilidades diferentes, para dar os diastereoisômeros, a partir dos quais o enantiômero desejado pode ser liberado pela ação de agentes adequados, por exemplo, agentes básicos. ESQUEMA 2
Figure img0027
[0128] 0 esquema 2 proporciona métodos de fornecimento dos compostos da fórmula (le), sendo estes um composto da fórmula (I) em que Y é 0 e RI é H, e compostos da fórmula (labe) , sendo estes um composto da fórmula (lab) em que Y é 0 e RI é H. Cada um destes métodos forma parte da invenção.
Etapa (c)
[0129] Os compostos da fórmula (le) podem ser preparados por cicloadição 2+2 de aldeídos da fórmula (VIII) em que B é definido conforme a fórmula (I) e enamidas da fórmula (XXVI) em que A é definido conforme a fórmula (I) . Isto pode ser efetuado com o auxílio de radiação UV como descrito por Bach et al. (Journal of Organic Chemistry (1999), 64(4), 1265- 1273). Os compostos da fórmula (le) podem ser acompanhados pelos seus isômeros trans.
Etapa (d)
[0130] Compostos da fórmula (labe), ou seja um composto da fórmula (lab) em que Y é 0 e RI é H, podem ser preparados por resolução de um composto da fórmula (le), por métodos conhecidos, por exemplo, por recristalização a partir de um solvente opticamente ativo, por cromatografia em adsorventes quirais, por exemplo, cromatografia liquida de alta eficiência (HPLC) em acetilcelulose, com o auxílio de microrganismos adequados, por clivagem com enzimas específicas, através da formação de compostos de inclusão, por exemplo usando éteres coroa quirais, onde somente um enantiômero forma um complexo, ou por conversão em sais diastereoisoméricos, por exemplo por reação de um racemato de produto final básico com um ácido opticamente ativo, tal como um ácido carboxílico, por exemplo, ácido canfórico, tartárico ou málico, ou ácido sulfônico, por exemplo, ácido canforsulfônico, e separação da mistura de diastereoisômeros que pode ser obtida deste modo, por exemplo, por cristalização fracionada com base nas suas solubilidades diferentes, para dar os diastereoisômeros, a partir dos quais o enantiômero desejado pode ser liberado pela ação de agentes adequados, por exemplo, agentes básicos. ESQUEMA 3
Figure img0028
[0131] O Esquema 3 proporciona métodos de fornecimento dos compostos da fórmula (lc), sendo estes um composto da fórmula (I) em que Y é CH2 e RI é H, compostos da fórmula (labb), sendo estes um composto da fórmula (lab) em que Y é CH2 e RI é H, compostos da fórmula (IX), compostos da fórmula (XII), compostos da fórmula (XI), compostos da fórmula (X) , compostos da fórmula (XXV), compostos da fórmula (XXIV) e compostos da fórmula (XXIII) . Cada um destes métodos forma parte da invenção.
Etapa (e)
[0132] Compostos da fórmula (IX) podem ser preparados a partir de cetonas da fórmula (V) por tratamento com tetralcóxido de titânio e amónia seguido de tratamento com um cloreto de ácido da fórmula A-CO-C1, em que A é como definido no presente documento para um composto da fórmula (I).
Etapa (f)
[0133] 0 composto da fórmula (lc) pode ser preparado por redução do composto da fórmula (IX) . 0 uso de um catalisador racêmico ou aquiral origina um composto da fórmula (lc).
Etapa (g)
[0134] 0 composto da fórmula (labb) pode ser preparado por redução do composto da fórmula (IX) . Um catalisador quiral ou enantioenriquecido pode ser usado para preparar os compostos da fórmula (labb).
Etapa (h)
[0135] Compostos da fórmula (labb) podem ser preparados por resolução de um composto da fórmula (lc) por métodos conhecidos, por exemplo, por recristalização a partir de um solvente opticamente ativo, por cromatografia em adsorventes quirais, por exemplo, cromatografia liquida de alta eficiência (HPLC) em acetilcelulose, com o auxilio de microrganismos adequados, por clivagem com enzimas específicas, através da formação de compostos de inclusão, por exemplo usando éteres coroa quirais, onde somente um enantiômero forma um complexo, ou por conversão em sais diastereoisoméricos, por exemplo por reação de um racemato de produto final básico com um ácido opticamente ativo, tal como um ácido carboxílico, por exemplo, ácido canfórico, tartárico ou málico, ou ácido sulfônico, por exemplo, ácido canforsulfônico, e separação da mistura de diastereoisômeros que pode ser obtida deste modo, por exemplo, por cristalização fracionada com base nas suas solubilidades diferentes, para dar os diastereoisômeros, a partir dos quais o enantiômero desejado pode ser liberado pela ação de agentes adequados, por exemplo, agentes básicos.
Etapa (i)
[0136] Compostos da fórmula (IX) também podem ser formados por tratamento de compostos da fórmula (XII) , em que Xa é um halogénio, preferencialmente cloro, bromo ou iodo, e A é como definido no presente documento para compostos da fórmula (I), com um agente de heteroarilação da fórmula B-M, em que B é como definido no presente documento para compostos da fórmula (I) e M é um metal ou metaloide. Exemplos de B-M são heteroaril-lítio, Grignard de heteroarila, haleto de heteroaril-zinco, boronato ou ácido borônico de heteroarila ou heteroariltrimetilsilano ou heteroarilestananos ou boronatos de heteroaril-lítio. A preparação dos ésteres borônicos de heteroarila tais como boronatos de pinacol ou ésteres borônicos do ácido N-metiliminodiacético (MIDA) e boratonatos de heteroaril-lítio são descritos por Burke et al. em Angewandte Chemie 2012, 51, páginas 2667 a 2672.
[0137] 0 acoplamento de B-M com (XII) é auxiliado por catálise. Catalisadores típicos são catalisadores de metais de transição. Catalisadores típicos de metais de transição são sais de paládio, níquel, cobalto, ou ferro. Estes sais são muitas vezes complexados com ligantes como fosfinas, aminas ou carbenos.
Etapa (j)
[0138] Compostos da fórmula (XII) podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula (XI) , em que A é como definido no presente documento para os compostos da fórmula (I) , com um agente de halogenação. Agentes de halogenação comuns são N-bromossuccinimida, N-clorossuccinimida, N- iodossuccinimida, C12, Br2 e 12.
Etapa (k)
[0139] Compostos da fórmula (XI) podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula (X) , em que A é como definido no presente documento para os compostos da fórmula (I) , com uma base. Bases típicas que podem ser usadas para esta transformação são alcóxidos metálicos, hidretos metálicos e amidas metálicas. Bases preferenciais são alcóxidos metálicos, em particular alcóxido de sódio, muito particularmente t-butóxido de sódio.
Etapa (l)
[0140] Compostos da fórmula (X) podem ser preparados por acilação de 1-ciano-ciclobutanamina com um agente acilante da fórmula (IV), usando metodologia descrita acima para a síntese de compostos da fórmula (I) a partir de compostos da fórmula (II) .
Etapa (m)
[0141] Compostos da fórmula (XI) também podem ser preparados por hidrólise seletiva de compostos da fórmula (XXV) usando uma base. Bases típicas que podem ser usadas para esta transformação são alcóxidos metálicos, carbonatos metálicos. Alternativamente, compostos da fórmula (XXV) podem ser aquecidos em álcoois como etanol ou isopropanol.
Etapa (n)
[0142] Compostos da fórmula (XXV) podem ser preparados por acilação de compostos da fórmula (XXIV) com um agente acilante da fórmula (IV), usando metodologia descrita acima na etapa (a) .
Etapa (o)
[0143] 0 composto da fórmula (XXIV) pode ser preparado por tratamento de compostos da fórmula (XXIII) usando uma base. Bases típicas que podem ser usadas para esta transformação são alcóxidos metálicos, hidretos metálicos e amidas metálicas. Bases preferenciais são alcóxidos metálicos, em particular alcóxido de sódio, muito particularmente t-butóxido de sódio.
Etapa (p)
[0144] 0 composto da fórmula (XXIII) pode ser preparado por hidrólise do composto conhecido 1- (1- isocianociclobutil)sulfonil-4-metil-benzeno usando um ácido. Ácidos típicos que podem ser usados para esta transformaçao são ácidos minerais, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácidos carboxílicos, como ácido acético ou ácido cítrico. ESQUEMA 4
Figure img0029
[0145] O Esquema 4 proporciona métodos de fornecimento dos compostos da fórmula (Ic), compostos da fórmula (labb), compostos da fórmula (IIc) que são um composto da fórmula (II) em que Y é CH2 e RI é H, compostos da fórmula (XIX) , que são um composto da fórmula (VI) em que Y é CH2, compostos da fórmula (XV) em que Prot e Prot' são como definidos no presente documento para um composto da fórmula (XIII), compostos da fórmula (XIV), compostos da fórmula (XVI), compostos da fórmula (XIII), compostos da fórmula (XXI), compostos da fórmula (XX) e compostos da fórmula (XXII) em que Prot e Prot' são como definidos no presente documento para um composto da fórmula (XIII). Cada um destes métodos forma parte da invenção.
Etapa (q)
[0146] Compostos da fórmula (Ic) também podem ser formados por tratamento de aminas da fórmula (lie) com um agente acilante da fórmula (IV) usando metodologia descrita acima na etapa (a).
Etapa (r)
[0147] Compostos da fórmula (IIc) podem ser preparados por redução do composto da fórmula (XIX) em que B é definido conforme a fórmula (I) . D. E. Nichols et al. (J. Med. Chem 1984, 27, 1108-11) descreve métodos para esta redução. Determinados métodos podem originar isômeros trans como produtos secundários.
Etapa (s)
[0148] Compostos da fórmula (XIX) podem ser preparados a partir do composto da fórmula (V) pela ação de hidroxilamina, ou pela combinação de um sal de hidroxilamina e uma base.
Etapa (t)
[0149] Aminas da fórmula (IIc) também podem ser formadas por desproteção de compostos da fórmula (XV) . Grupos amina protegidos são bem conhecidos, por exemplo, em P. G. M. Wuts e T. W. Greene em Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4a Edição. Wiley 2007. páginas 696 a 926. Os métodos de desproteção dependem do grupo protetor e são bem conhecidos e estão descritos em Wuts e Greene. Grupos protetores preferenciais são amidas e carbamatos.
Etapa (u)
[0150] Os compostos da fórmula (XV) são preparados por redução dos compostos da fórmula (XIII). Esta redução é preferencialmente realizada com hidrogênio molecular, preferencialmente na presença de um catalisador. 0 catalisador é preferencialmente um sal metálico ou complexo metálico, em que o metal é preferencialmente um metal de transição (por exemplo, Ir, Rh, Pd, Ni e Ru) . Aquirais ou racêmicos resultarão em compostos da fórmula (XV).
Etapa (v)
[0151] Compostos da fórmula (labb) também podem ser formados por tratamento de aminas da fórmula (XVI) , em que B é como definido no presente documento para um composto da fórmula (I) , com um agente acilante da fórmula (IV) usando metodologia descrita acima na etapa (a).
Etapa (w)
[0152] Compostos da fórmula (XVI) são formados por desproteção de compostos da fórmula (XIV) usando a metodologia descrita na etapa (t).
Etapa (x)
[0153] Os compostos da fórmula (XIV) são preparados por redução dos compostos da fórmula (XIII). Esta redução é preferencialmente realizada com hidrogênio molecular, preferencialmente na presença de um catalisador. 0 catalisador é preferencialmente um sal metálico ou complexo metálico, em que o metal é preferencialmente um metal de transição (por exemplo, Ir, Rh, Pd, Ni e Ru) . Catalisadores enantioenriquecidos resultam em compostos da fórmula (XIV).
Etapa (y)
[0154] Compostos da fórmula (XIII) podem ser preparados por tratamento dos compostos da fórmula (V) com amónia e tetralcóxido de titânio seguido de tratamento com um agente de derivatização. Agentes de derivatização preferenciais são cloreto de ácido e anidridos. Exemplos desta metodologia são descritos em Reeves et al, Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 1400-1404.
Etapa (z)
[0155] Compostos da fórmula (XIII) também podem ser formados por tratamento dos compostos da fórmula (XIX) com um agente redutor na presença de um agente acilante. Agentes redutores preferenciais são ferro metálico, um sal de ferro II ou uma fosfina. 0 agente de acilação preferencial é anidrido acético. Exemplos desta metodologia podem ser encontrados em Guan, Z-H. et al. J. Org. Chem. (2011), 76(1), 339-341, e referências aí citadas.
Etapa (aa)
[0156] Compostos da fórmula (XIII) também podem ser formados por tratamento de compostos da fórmula (XXI) com um agente arilante da fórmula B-M, em que B é como definido na fórmula I, e M é um metal ou metaloide. Exemplos de B-M são heteroaril-lítio, Grignard de heteroarila, haleto de heteroaril-zinco, boronato ou ácido borônico de heteroarila, heteroarilestananos ou heteroariltrimetilsilano. 0 acoplamento de B-M com (XXI) é auxiliado por catálise. Catalisadores típicos são catalisadores de metais de transição. Catalisadores típicos de metais de transição são sais de paládio, níquel, cobalto, ou ferro. Estes sais são muitas vezes complexados com ligantes como fosfinas, aminas ou carbenos.
Etapa (bb)
[0157] Compostos da fórmula (XXI) podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula (XX) com um agente de halogenação. Agentes de halogenação comuns são N- bromossuccinimida, N-clorossuccinimida, N-iodossuccinimida, C12, Br2, e 12.
Etapa (cc)
[0158] Compostos da fórmula (XX) podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula (XXII) com uma base. Bases típicas que podem ser usadas para esta transformação são alcóxidos metálicos, hidretos metálicos e amidas metálicas. Bases preferenciais são alcóxidos metálicos, em particular alcóxido de sódio, muito particularmente t-butóxido de sódio.
Etapa (dd)
[0159] Compostos da fórmula (XXII) podem ser preparados por proteção de 1-ciano-ciclobutanamina com grupos protetores Prot e Prot'. Grupos amina protegidos são bem conhecidos, por exemplo, em P. G. M. Wuts e T. W. Greene em Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4a Edição. Wiley 2007. páginas 696 a 926. Os métodos de proteção dependem do grupo protetor e são bem conhecidos e estão descritos em Wuts e Greene. Grupos protetores preferenciais são amidas e carbamatos.
[0160] Para preparar todos os compostos adicionais da fórmula (I) funcionalizados de acordo com as definições de A, B, Y, RI, R2, R3, R4, R5 e R6 existe um número grande de métodos comuns conhecidos adequados, como alquilação, halogenação, acilação, amidação, oximação, oxidação e redução. A escolha dos métodos de preparação que são adequados depende das propriedades (reatividade) dos substituintes nos intermediários.
[0161] Os reagentes podem reagir na presença de uma base. Exemplos de bases adequadas são hidróxidos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, hidretos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, amidas de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, alcóxidos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, acetatos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, carbonatos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, dialquilamidas de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos ou alquilsililamidas de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, alquilaminas, alquilenodiaminas, cicloalquilaminas saturadas ou insaturadas livres ou N- alquiladas, heterociclos básicos, hidróxidos de amónio e aminas carbociclicas. Exemplos que podem ser mencionados são o hidróxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio, metóxido de sódio, acetato de sódio, carbonato de sódio, terc-butóxido de potássio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, hidreto de potássio, diisopropilamida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, hidreto de cálcio, trietilamina, diisopropiletilamina, trietilenodiamina, ciclohexilamina, N-ciclohexil-N,N-dimetilamina, N,N- dietilanilina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, quinuclidina, N-metilmorfolina, hidróxido de benziltrimetilamônio e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
[0162] Os reagentes podem ser reagidos uns com os outros como tal, isto é, sem adição de um solvente ou diluente. Na maioria dos casos, entretanto, é vantajoso adicionar um solvente ou diluente inerte ou uma mistura destes. Se a reação for realizada na presença de uma base, as bases que são utilizadas em excesso, tais como trietilamina, piridina, N- metilmorfolina ou N,N-dietilanilina, podem também agir como solventes ou diluentes.
[0163] A reação é realizada vantajosamente em uma faixa de temperatura de aproximadamente -80 °C até aproximadamente +140 °C, de preferência de aproximadamente -30 °C até aproximadamente +100 °C, e em muitos casos na faixa entre a temperatura ambiente e aproximadamente +80 °C.
[0164] Um composto da fórmula (I) pode ser convertido por um modo conhecido per se em outro composto da fórmula (I) por substituição de um ou mais substituintes do composto de partida da fórmula (I) do modo habitual por outro(s) substituinte(s) de acordo com a invenção.
[0165] Dependendo das condições das reações e materiais de partida escolhidos, que são apropriados para cada caso, é possível, por exemplo, em uma etapa da reação substituir apenas um substituinte por outro substituinte de acordo com a invenção, ou uma pluralidade de substituintes pode ser substituída por outros substituintes de acordo com a invenção na mesma etapa da reação.
[0166] Os sais dos compostos da fórmula (I) podem ser preparados por um modo conhecido per se. Assim, por exemplo, sais de adição de ácidos dos compostos da fórmula (I) são obtidos por tratamento com um ácido adequado ou um reagente de troca iônica adequado e sais com bases são obtidos por tratamento com uma base adequada ou um reagente de troca iônica adequado. Um sal é escolhido dependendo das suas tolerâncias quanto ao uso do composto, tais como tolerância agrícola ou fisiológica.
[0167] Os sais dos compostos da fórmula (I) podem ser convertidos do modo habitual nos compostos I livres, os sais de adição de ácidos, por exemplo, por tratamento com um composto básico adequado ou com um reagente de troca iônica adequado e os sais com bases, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado ou com um reagente de troca iônica adequado.
[0168] Os sais dos compostos da fórmula (I) podem ser convertidos de um modo conhecido per se em outros sais dos compostos da fórmula (I), os sais de adição de ácidos, por exemplo, em outros sais de adição de ácidos, por exemplo, por tratamento de um sal de ácido inorgânico tal como cloridrato com um sal de metal apropriado tal como um sal de sódio, bário ou prata, de um ácido, por exemplo com acetato de prata, em um solvente adequado no qual um sal inorgânico que se forme, por exemplo cloreto de prata, é insolúvel e assim precipita a partir da mistura reacional.
[0169] Dependendo do procedimento ou das condições reacionais, os compostos da fórmula (I), que têm propriedades de formação de sais, podem ser obtidos na forma livre ou na forma de sais.
[0170] As misturas de diastereoisômeros ou misturas de racematos dos compostos da fórmula (I), na forma livre ou na forma de sal, que podem ser obtidas dependendo de quais materiais de partida e procedimentos foram escolhidos, podem ser separadas de um modo conhecido nos diastereoisômeros puros ou racematos com base nas diferenças físicoquímicas dos componentes, por exemplo, por cristalização fracionada, destilação e/ou cromatografia.
[0171] As misturas de enantiômeros, tais como racematos, que podem ser obtidas de um modo similar, podem ser resolvidas nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo por recristalização a partir de um solvente opticamente ativo, por cromatografia em adsorventes quirais, por exemplo cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) em acetilcelulose, com o auxílio de microrganismos adequados, por clivagem com enzimas imobilizadas, específicas, através da formação de compostos de inclusão, por exemplo usando éteres coroa quirais, onde somente um enantiômero forma um complexo, ou por conversão em sais diastereoisoméricos, por exemplo por reação de um racemato de produto final básico com um ácido opticamente ativo tal como um ácido carboxílico, por exemplo ácido canfórico, tartárico ou málico, ou ácido sulfônico, por exemplo ácido canforsulfônico, e separação da mistura de diastereoisômeros que pode ser obtida deste modo, por exemplo por cristalização fracionada com base nas suas solubilidades diferentes, para dar os diastereoisômeros, a partir dos quais o enantiômero desejado pode ser liberado pela ação de agentes adequados, por exemplo agentes básicos.
[0172] Diastereoisômeros ou enantiômeros puros podem ser obtidos de acordo com a invenção não apenas por separação de misturas de isômeros apropriadas, mas também por métodos geralmente conhecidos de síntese diastereosseletiva ou enantiosseletiva, por exemplo, ao realizar o processo de acordo com a invenção com materiais de partida apresentando estereoquímica apropriada.
[0173] Os N-óxidos podem ser preparados por reação de um composto de fórmula (I) com um agente oxidante adequado, por exemplo o aduto de H2O2/ureia na presença de um anidrido ácido, p.ex. anidrido trifluoracético. Tais oxidações são conhecidas da literatura, por exemplo, de J. Med. Chem., 32 (12), 2561-73, 1989 ou WO 00/15615 ou C. White, Science, volume 318, página 783, 2007.
[0174] Os compostos da fórmula (I) e, onde apropriado, os seus tautômeros, em cada caso na forma livre ou na forma de sal, podem, se apropriado, ser também obtidos na forma de hidratos e/ou incluir outros solventes, por exemplo aqueles que podem ter sido usados para a cristalização de compostos que estão presentes na forma sólida.
Tabelas 1 até 112: Compostos da fórmula (Ia) e compostos da fórmula (Ib)
[0175] A invenção é adicionalmente ilustrada disponibilizando os seguintes compostos individuais da fórmula (Ia) listados abaixo nas Tabelas 1 até 56 e os seguintes compostos individuais da fórmula (Ib) listados abaixo nas Tabelas 57 até 112.
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[0176] Cada uma das Tabelas 1 até 56, que se seguem à Tabela P abaixo, disponibiliza 15 compostos da fórmula (Ia) em que Y e B são os substituintes definidos na Tabela P e A é o substituinte definido na Tabela 1 até 56 relevante. Assim, a Tabela 1 individualiza 15 compostos da fórmula (Ia) em que, para cada linha da Tabela P, o substituinte A é como definido na Tabela 1; de modo similar, a Tabela 2 individualiza 15 compostos da fórmula (Ia) em que, para cada linha da Tabela P, o substituinte A é como definido na Tabela 2; e assim por diante para as Tabelas 3 até 56.
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[0177] Cada uma das Tabelas 57 até 112, que se seguem à Tabela P abaixo, disponibiliza 15 compostos da fórmula (Ib) em que Y e B são os substituintes definidos na Tabela P e A é o substituinte definido na Tabela 57 até 112 relevante. Assim, a Tabela 57 individualiza 15 compostos da fórmula (Ib) em que, para cada linha da Tabela P, o substituinte A é como definido na Tabela 57; de modo similar, a Tabela 58 individualiza 15 compostos da fórmula (Ib) em que, para cada linha da Tabela P, o substituinte A é como definido na Tabela 58; e assim por diante para as Tabelas 59 até 112. Tabela P
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[0178] A Tabela 1 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia), em que A é
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(2,6-difluorofenil) em que a linha tracejada indica o ponto de ligação do grupo A ao grupo amida, e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P. Por exemplo, o compost 1.001 tem a seguinte estrutura:
Figure img0035
[0179] A Tabela 2 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-cloro-3-pirazinila (A2) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0036
[0180] A Tabela 3 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 3-trifluorometil-2-piridila (A3) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0037
[0181] A Tabela 4 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 3-cloro-2-piridila (A4) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0038
[0182] A Tabela 5 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-trifluorometil-3-piridila (A5) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0039
[0183] A Tabela 6 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-trifluorometil-fenil (A6) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0040
[0184] A Tabela 7 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-cloro-3-piridila (A7) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0041
[0185] A Tabela 8 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-fluoro-6-trifluorometil-fenil (A8) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0042
[0186] A Tabela 9 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-tolila (A9) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0043
[0187] A Tabela 10 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-pirimidinila (AIO) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0044
[0188] A Tabela 11 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 3-metil-2-piridila (All) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0045
[0189] A Tabela 12 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-fluorofenil (A12) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0046
[0190] A Tabela 13 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-clorofenil (A13) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0047
[0191] A Tabela 14 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-bromofenil (A14) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0048
[0192] A Tabela 15 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-iodofenil (A15) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0049
[0193] A Tabela 16 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2,6-diclorof enil (A16) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0050
[0194] A Tabela 17 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-cloro-6-f luoro-fenil (A17) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0051
[0195] A Tabela 18 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2,4,6 - trif luorof enil (A18) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0052
[0196] A Tabela 19 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-trifluorometoxi-fenil (A19) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0053
[0197] A Tabela 20 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-f luoro-6-metil-fenil (A20) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0054
[0198] A Tabela 21 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2 -fluoro-6-metoxi -fenil (A21) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0055
[0199] A Tabela 22 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-metil-3-piridila (A22) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0056
[0200] A Tabela 23 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 3-fluoro-2-piridila (A23) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0057
[0201] A Tabela 24 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 3-metil-2-pirazinila (A24) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0058
[0202] A Tabela 25 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 3-bromo-2-pirazinila (A25) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0059
[0203] A Tabela 26 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 3-trifluorometil-2-pirazinila (A26) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0060
[0204] A Tabela 27 proporciona 15 em que A é 2-metil-3-furila (A27) e em cada linha da Tabela P.
Figure img0061
[0205] A Tabela 28 proporciona 15 em que A é 5-cloro-4-pirimidinila (A28) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0062
[0206] A Tabela 29 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-cianofenil (A2 9) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0063
[0207] A Tabela 30 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-trifluorometiltio-fenil (A30) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0064
[0208] A Tabela 31 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 3-bromo-2-piridila (A31) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0065
[0209] A Tabela 32 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 5-bromo-4-tiazolila (A32) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0066
[0210] A Tabela 33 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-trifluorometil-3-tienila (A33) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0067
[0211] A Tabela 34 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-iodo-3-tienila (A34) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0068
[0212] A Tabela 35 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-cloro-3-tienila (A35) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0069
[0213] A Tabela 36 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 3-bromo-2-tienila (A36) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0070
[0214] A Tabela 37 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 3-cloro-2-tienila (A37) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0071
[0215] A Tabela 38 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-bromo-3-tienila (A38) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0072
[0216] A Tabela 39 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 4-metil-5-[1,2,3] -tiadiazolila (A39) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0073
[0217] A Tabela 40 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 4-ciclopropil-5-[1,2,3]-tiadiazolila (A40) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0074
[0218] A Tabela 41 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 3-metil-4-isotiazolila (A41) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0075
[0219] A Tabela 42 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 5-metil-4-isoxazolila (A42) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0076
[0220] A Tabela 43 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 5-ciclopropil-4-isoxazolila (A43) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0077
[0221] A Tabela 44 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-(trifluorometil) furan-3-ila (A44) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0078
[0222] A Tabela 45 proporciona 14 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-bromofuran-3-ila (A45) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0079
[0223] A Tabela 46 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 4-(trifluorometil)piridazin-3-ila (A46) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0080
[0224] A Tabela 47 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 3,6-difluoro-2-(trifluorometil)fenil (A47) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0081
[0225] A Tabela 48 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-bromo-3,6-dif luorof enil (A48) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0082
[0226] A Tabela 49 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-cloro-3,6-dif luorofenil (A49) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0083
[0227] A Tabela 50 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 4-(trifluorometil)pirimidin-5-ila (A50) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0084
[0228] A Tabela 51 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 4-(trif luorometil) pirid-3-ila (A51) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0085
[0229] A Tabela 52 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 3-(difluorometil)-1-metil-pirazol-4-ila (A52) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0086
[0230] A Tabela 53 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 4-metiloxazol-5-ila (A53) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0087
[0231] A Tabela 54 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 3-metoxipirid-2-ila (A54) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0088
[0232] A Tabela 55 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-clorofuran-3-ila (A55) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0089
[0233] A Tabela 56 proporciona 15 compostos da fórmula (Ia) em que A é 2-iodofuran-3-ila (A56) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0090
[0234] A Tabela 57 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib), em que A é 2,6-dif luorof enil (Al como definido na Tabela 1) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0235] A Tabela 58 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 2-cloro-3-pirazinila (A2 como definido na Tabela 2) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0236] A Tabela 59 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 3-trifluorometil-2-piridila (A3 como definido na Tabela 3) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0237] A Tabela 60 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 3-cloro-2-piridila (A4 como definido na Tabela 4) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0238] A Tabela 61 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 2-trifluorometil-3-piridila (A5 como definido na Tabela 5) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0239] A Tabela 62 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 2-trifluorometil-fenil (A6 como definido na Tabela 6) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0240] A Tabela 63 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 2-cloro-3-piridila (A7 como definido na Tabela 7) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0241] A Tabela 64 proporciona 15 compostos da fórmula (lb) em que A é 2-fluoro-6-trifluorometil-fenil (A8 como definido na Tabela 8) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0242] A Tabela 65 proporciona 15 compostos da fórmula (lb), em que A é 2-tolila (A9 como definido na Tabela 9) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0243] A Tabela 66 proporciona 15 compostos da fórmula (lb), em que A é 2-pirimidinila (AIO como definido na Tabela 10) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0244] A Tabela 67 proporciona 15 compostos da fórmula (lb) em que A é 3-metil-2-piridila (All como definido na Tabela 11) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0245] A Tabela 68 proporciona 15 compostos da fórmula (lb), em que A é 2-fluorofenil (A12 como definido na Tabela 12) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0246] A Tabela 69 proporciona 15 compostos da fórmula (lb), em que A é 2-clorofenil (A13 como definido na Tabela 13) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0247] A Tabela 70 proporciona 15 compostos da fórmula (lb), em que A é 2-bromofenil (A14 como definido na Tabela 14) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0248] A Tabela 71 proporciona 15 compostos da fórmula (lb), em que A é 2-iodofenil (A15 como definido na Tabela 15) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0249] A Tabela 72 proporciona 15 compostos da fórmula (lb), em que A é 2,6-diclorofenil (Al 6 como definido na Tabela 16) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0250] A Tabela 73 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 2-cloro-6-fluoro-fenil (A17 como definido na Tabela 17) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0251] A Tabela 74 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib), em que A é 2,4,6 - trif luorof enil (A18 como definido na Tabela 18) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0252] A Tabela 75 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 2-trifluorometoxi-fenil (A19 como definido na Tabela 19) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0253] A Tabela 76 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 2-fluoro-6-metil-fenil (A20 como definido na Tabela 20) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0254] A Tabela 77 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 2-fluoro-6-metoxi-fenil (A21 como definido na Tabela 21) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0255] A Tabela 78 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 2-metil-3-piridila (A22 como definido na Tabela 22) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0256] A Tabela 79 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 3-fluoro-2-piridila (A23 como definido na Tabela 23) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0257] A Tabela 80 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 3-metil-2-pirazinila (A24 como definido na Tabela 24) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0258] A Tabela 81 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 3-bromo-2-pirazinila (A25 como definido na Tabela 25) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0259] A Tabela 82 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 3-trifluorometil-2-pirazinila (A26 como definido na Tabela 26) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0260] A Tabela 83 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 2-metil-3-furila (A27 como definido na Tabela 27) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0261] A Tabela 84 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 5-cloro-4-pirimidinila (A28 como definido na Tabela 28) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0262] A Tabela 85 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 2-cianofenil (A29 como definido na Tabela 29) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0263] A Tabela 86 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 2-trif luorometiltio-fenil (A30 como definido na Tabela 30) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0264] A Tabela 87 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 3-bromo-2-piridila (A31 como definido na Tabela 31) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0265] A Tabela 88 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 5-bromo-4-tiazolila (A32 como definido na Tabela 32) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0266] A Tabela 89 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 2-trifluorometil-3-tienila (A33 como definido na Tabela 33) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0267] A Tabela 90 proporciona 15 compostos da fórmula (lb) em que A é 2-iodo-3-tienila (A34 como definido na Tabela 34) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0268] A Tabela 91 proporciona 15 compostos da fórmula (lb) em que A é 2-cloro-3-tienila (A35 como definido na Tabela 35) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0269] A Tabela 92 proporciona 15 compostos da fórmula (lb) em que A é 3-bromo-2-tienila (A36 como definido na Tabela 36) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0270] A Tabela 93 proporciona 15 compostos da fórmula (lb) em que A é 3-cloro-2-tienila (A37 como definido na Tabela 37) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0271] A Tabela 94 proporciona 15 compostos da fórmula (lb) em que A é 2-bromo-3-tienila (A38 como definido na Tabela 38) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0272] A Tabela 95 proporciona 15 compostos da fórmula (lb) em que A é 4-metil-5-tiadiazolila (A39 como definido na Tabela 39) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0273] A Tabela 96 proporciona 15 compostos da fórmula (lb) em que A é 4-ciclopropil-5-tiadiazolila (A40 como definido na Tabela 40) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0274] A Tabela 97 proporciona 15 compostos da fórmula (lb) em que A é 3-metil-4-isotiazolila (A41 como definido na Tabela 41) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0275] A Tabela 98 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 5-metil-4-isoxazolila (A42 como definido na Tabela 42) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0276] A Tabela 99 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 5-ciclopropil-4-isoxazolila (A43 como definido na Tabela 43) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0277] A Tabela 100 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 2-(trifluorometil)furan-3-ila (A44 como definido na Tabela 44) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0278] A Tabela 101 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 2-bromofuran-3-ila (A45 como definido na Tabela 45) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0279] A Tabela 102 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 4-(trifluorometil)piridazin-3-ila (A46 como definido na Tabela 46) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0280] A Tabela 103 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 3,6-difluoro-2-(trifluorometil)fenil (A47 como definido na Tabela 47) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0281] A Tabela 104 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 2-bromo-3,6-dif luorof enil (A48 como definido na Tabela 48) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0282] A Tabela 105 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 2-cloro-3,6-dif luorof enil (A49 como definido na Tabela 49) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0283] A Tabela 106 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 4-(trifluorometil)pirimidin-5-ila (A50 como definido na Tabela 50) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0284] A Tabela 107 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 4-(trifluorometil)pirid-3-ila (A51 como definido na Tabela 51) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0285] A Tabela 108 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 3-(difluorometil)-1-metil-pirazol-4-ila (A52 como definido na Tabela 52) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0286] A Tabela 109 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 4-metiloxazol-5-ila (A53 como definido na Tabela 53) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0287] A Tabela 110 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 3-metoxipirid-2-ila (A54 como definido na Tabela 54) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0288] A Tabela 111 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 2-clorofuran-3-ila (A55 como definido na Tabela 55) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0289] A Tabela 112 proporciona 15 compostos da fórmula (Ib) em que A é 2-iodofuran-3-ila (A56 como definido na Tabela 56) e Y e B são como definidos em cada linha da Tabela P.
[0290] Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados para controle ou destruição de pragas, como insetos e/ou fungos que ocorrem em particular em plantas, especialmente em plantas úteis e plantas ornamentais em agricultura, em horticultura e em florestas, ou em órgãos, tais como frutos, flores, folhagem, caules, tubérculos, sementes ou raízes, de tais plantas, e em alguns casos mesmo órgãos de plantas que são formados em um momento posterior permanecem protegidos contra estas pragas. Os compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção são ingredientes ativos preventivamente e/ou curativamente valiosos na área do controle de pragas, mesmo a baixas taxas de aplicação, que podem ser usados contra pragas resistentes a pesticidas, como insetos e fungos, sendo que estes compostos da fórmula (I) têm um espectro biocida muito favorável e são bem tolerados por espécies de sangue quente, peixes e plantas. Em conformidade, a presente invenção também disponibiliza uma composição pesticida compreendendo compostos da invenção, como da fórmula (I) .
[0291] Foi agora descoberto que os compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção têm, para propósitos práticos, um espectro muito vantajoso de atividades para proteção de animais e plantas úteis contra ataque e danos por nematódeos. Em conformidade, a presente invenção também disponibiliza uma composição nematicida compreendendo compostos da invenção, como da fórmula (I).
[0292] Os compostos da fórmula (I) são especialmente úteis para o controle de nematódeos. Assim, em um aspecto adicional, a invenção também se refere a um método de controle de danos em plantas e suas partes por nematódeos parasitários de plantas (nematódeos endoparasitários, semiendoparasitários e ectoparasitários), especialmente nematódeos parasitários de plantas tais como nematódeos do nódulo da raiz, Meloidogyne hapla, Meloidogyne incognita, Meloidogyne j avanica, Meloidogyne arenaria e outras espécies de Meloidogyne; nematódeos formadores de cistos, Globodera rostochiensis e outras espécies de Globodera; Heterodera avenae, Heterodera glycines, Heterodera schachtii, Heterodera trifolii, e outras espécies de Heterodera; Nematódeos das galhas de sementes, espécies de Anguina; Nematódeos dos caules e foliares, espécies de Aphelenchoides; Nematódeos dos estiletes das raízes, Eelonolaimus longicaudatus e outras espécies de Belonolaimus; Nematódeos dos pinheiros, Bursaphelenchus xylophilus e outras espécies de Bursaphelenchus; Nematódeos anelados, espécies de Criconema, espécies de Criconemella, espécies de Criconemoides, espécies de Mesocriconema; Nematódeos dos caules e bulbos, Ditylenchus destructor, Ditylenchus dipsaci e outras espécies de Ditylenchus; Nematódeos em forma de sovela, espécies de Dolichodorus; Nematódeos espiralados, Heliocotylenchus multicinctus e outras espécies de Helicotylenchus; Nematódeos com bainha e "sheathoid", espécies de Hemicycliophora e espécies de Hemicriconemoides; espécies de Hirshmanniella; Nematódeos lanceolados, espécies de Hoploaimus; Nematódeos falsos das galhas radiculares, espécies de Nacobbus; Nematódeos em forma de agulha, Longidorus elongatus e outras espécies de Longidorus; Nematódeos de estilete, espécies de Pratylenchus; Nematódeos formadores de lesões, Pratylenchus neglectus, Pratylenchus penetrans, Pratylenchus curvitatus, Pratylenchus goodeyi eoutras espécies de Pratylenchus;Nematódeos cavernicolas, Radopholus similis eoutras espécies de Radopholus;Nematódeos reniformes, Rotylenchus robustus, Rotylenchus reniformis e outras espécies de Rotylenchus; espécies de Scutellonema;Nematódeos de encurtamento e engrossamento da raiz, Trichodorus primitivus eoutras espécies de Trichodorus,espécies de Paratrichodorus; Nematódeos do enfezamento, Tylenchorhynchus claytoni, Tylenchorhynchus dubius e outras espécies de Tylenchorhynchus; Nematódeos dos citrinos, espécies de Tylenchulus;Nematódeos em forma de adaga, espécies de Xiphinema; eoutras espécies de nematódeos parasitários de plantas, tais como Subanguina spp., Hypsoperine spp., Macroposthonia spp., Melinius spp., Punctodera spp., e Quinisulcius spp.
[0293] Particularmente, as espécies de nematódeos Meloidogyne spp., Heterodera spp., Rotylenchus spp. e Pratylenchus spp. podem ser controladas por compostos da invenção.
[0294] Geralmente, um composto da presente invenção é usado na forma de uma composição (p.ex. formulação) contendo um transportador. Um composto da invenção e suas composições podem ser usados em várias formas, tais como doseador de aerossol, suspensão de cápsulas, concentrado de nebulização a frio, pó polvilhável, concentrado emulsionável, emulsão óleo em água, emulsão água em óleo, grânulo encapsulado, grânulo fino, concentrado apto a fluir para tratamento de sementes, gás (sob pressão), produto gerador de gás, grânulo, concentrado de nebulização a quente, macrogrânulo, microgrânulo, pó dispersível em óleo, concentrado apto a fluir miscível em óleo, líquido miscível em óleo, pasta, pauzinhos de planta, pó para tratamento de sementes a seco, semente revestida com um pesticida, concentrado solúvel, pó solúvel, solução para tratamento de sementes, concentrado em suspensão (concentrado apto a fluir), líquido de volume ultra baixo (ulv), suspensão de volume ultra baixo (ulv), grânulos ou comprimidos dispersíveis em água, pó dispersível em água para tratamento com pastas, grânulos ou comprimidos solúveis em água, pó solúvel em água para tratamento de sementes e pó molhável.
[0295] Uma formulação compreende tipicamente um transportador líquido ou sólido e opcionalmente um ou mais auxiliares da formulação habituais, que podem ser auxiliares sólidos ou líquidos, por exemplo, óleos vegetais não epoxidados ou epoxidados (por exemplo, óleo de coco, óleo de colza ou óleo de soja epoxidado), antiespumantes, por exemplo, óleo de silicone, conservantes, argilas, compostos inorgânicos, reguladores da viscosidade, surfatante, aglutinantes e/ou promotores da adesividade. A composição pode também compreender adicionalmente um fertilizante, um doador de micronutrientes ou outras preparações que influenciam o crescimento de plantas, bem como compreendendo uma combinação contendo o composto da invenção com um ou mais outros agentes biologicamente ativos, tais como bactericidas, fungicidas, nematocidas, ativadores de plantas, acaricidas, e inseticidas.
[0296] Assim, a presente invenção também disponibiliza uma composição compreendendo um composto da invenção e um transportador agronômico e opcionalmente um ou mais auxiliares da formulação habituais.
[0297] As composições são preparadas de um modo conhecido per se, na ausência de auxiliares, por exemplo, por trituração, crivagem e/ou compressão de um composto sólido da presente invenção e na presença de pelo menos um auxiliar, por exemplo, por mistura intima e/ou trituração do composto da presente invenção com o auxiliar (auxiliares) . No caso de compostos sólidos da invenção, a trituração/moagem dos compostos é para assegurar tamanho de partículas específico. Estes processos para a preparação das composições e o uso dos compostos da invenção para a preparação destas composições são também um objeto da invenção.
[0298] Exemplos de composições para uso na agricultura são concentrados emulsionáveis, concentrados em suspensão, microemulsões, dispersíveis em óleo, soluções diretamente pulverizáveis ou que são diluídas, pastas que podem ser espalhadas, emulsões diluídas, pós solúveis, pós dispersíveis, pós molháveis, poeiras, grânulos ou encapsulações em substâncias poliméricas, que compreendem - pelo menos - um composto de acordo com a invenção e o tipo de composição é para ser selecionado para se adequar aos objetivos pretendidos e às circunstâncias prevalecentes.
[0299] Exemplos de transportadores líquidos adequados são hidrocarbonetos aromáticos não hidrogenados ou parcialmente hidrogenados, preferencialmente as frações C8 a C12 de alquilbenzenos, tais como misturas de xileno, naftalenos alquilados ou tetraidronaftaleno, hidrocarbonetos alifáticos ou cicloalifáticos, tais como parafinas ou cicloexano, álcoois tais como etanol, propanol ou butanol, glicois e seus éteres e ésteres tais como propilenoglicol, éter dipropilenoglicólico, etilenoglicol ou éter etilenoglicol monometílico ou éter etilenoglicol monoetílico, cetonas, tais como cicloexanona, isoforona ou álcool diacetônico, solventes fortemente polares, tais como N-metilpirrolid-2-ona, sulfóxido de dimetila ou N,N- dimetilformamida, água, óleos vegetais não epoxidados ou epoxidados, tais como óleo de colza, rícino, coco ou soja não epoxidado ou epoxidado, e óleos de silicone.
[0300] Exemplos de transportadores sólidos que são usados, por exemplo, para poeiras e pós dispersíveis são, como regra, minerais naturais triturados tais como calcita, talco, caulim, montmorilonita ou atapulgita. Para melhorar as propriedades físicas, é também possível adicionar sílicas altamente dispersíveis ou polímeros absorvíveis altamente dispersíveis. Os transportadores absorvíveis particulados adequados para grânulos são do tipo poroso, tais como pedra-pomes, brita de tijolo, sepiolita ou bentonita, e materiais transportadores não absorvíveis adequados são calcita ou areia. Adicionalmente, um grande número de materiais granulados de natureza orgânica ou inorgânica pode ser usado, em particular dolomita ou resíduos cominuídos de plantas.
[0301] Os compostos surfatantes adequados são, dependendo do tipo de ingrediente ativo a ser formulado, surfatantes não iônicos, catiônicos e/ou aniônicos ou misturas de surfatantes que tenham boas propriedades emulsificantes, dispersantes e molhantes. Os surfatantes mencionados abaixo são somente para serem considerados como exemplos; um grande número de surfatantes adicionais convencionalmente usados na técnica de formulação e adequados de acordo com a invenção é descrito na literatura relevante.
[0302] Surfatantes não iônicos adequados são, especialmente, derivados de éter poliglicólico de álcoois alifáticos ou cicloalifáticos, de ácidos graxos saturados ou insaturados, ou de alquilfenóis que podem conter aproximadamente 3 a aproximadamente 30 grupos de éter glicólico e aproximadamente 8 a aproximadamente 20 átomos de carbono no radical de hidrocarboneto (ciclo)alifático ou aproximadamente 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono na fração alquilica dos alquilfenóis. Também são adequados adutos de óxido de polietileno solúveis em água com polipropilenoglicol, etilenodiaminopolipropilenoglicol ou alquilpolipropilenoglicol tendo 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono na cadeia de alquila e aproximadamente 20 a aproximadamente 250 grupos de éter etilenoglicólico e aproximadamente 10 a aproximadamente 100 grupos de éter propilenoglicólico. Normalmente, os compostos mencionados acima contêm de 1 a aproximadamente 5 unidades de etilenoglicol por unidade de propilenoglicol. Exemplos que podem ser mencionados são nonilfenoxipolietoxietanol, éter poliglicólico de óleo de rícino, adutos de polipropilenoglicol/poli(óxido de etileno), tributilfenoxipolietoxietanol, polietilenoglicol ou octilfenoxipolietoxietanol. São também adequados ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitana, tais como trioleato de polioxietileno sorbitana.
[0303] Os surfatantes catiônicos são, especialmente, sais de amónio quaternário que têm geralmente pelo menos um radical alquila de aproximadamente 8 a aproximadamente 22 átomos de C como substituintes, e como substituintes adicionais, radicais benzílicos ou hidroxialquílicos ou alquílicos de cadeia curta (halogenados ou não halogenados) . Os sais estão preferencialmente na forma de haletos, metilsulfatos ou etilsulfatos. Exemplos são cloreto de esteariltrimetilamônio e brometo de benzilbis(2-cloroetil)etilamônio.
[0304] Exemplos de surfatantes aniônicos adequados são sabões solúveis em água ou compostos surfatantes sintéticos solúveis em água. Exemplos de sabões apropriados são os sais de amónio (substituídos ou não substituídos), alcalinoterrosos ou alcalinos de ácidos graxos tendo aproximadamente 10 a aproximadamente 22 átomos de C, tais como os sais de sódio ou potássio do ácido oleico ou esteárico, ou de misturas de ácidos graxos naturais que são obteníveis, por exemplo, a partir de óleo de coco ou pinho; tem de ser feita também menção aos tauratos de metila de ácidos graxos. No entanto, os surfatantes sintéticos são usados mais frequentemente, em particular os sulfonatos graxos, sulfatos graxos, derivados de benzimidazol sulfonados ou sulfonatos de alquilarila. Em regra, os sulfonatos graxos e sulfatos graxos estão presentes na forma de sais alcalinos, alcalinoterrosos ou de amónio (substituídos ou não substituídos) e têm geralmente um radical alquila de aproximadamente 8 a aproximadamente 22 átomos de C, alquila também deve ser entendida como incluindo a fração alquila de radicais acila; exemplos que podem ser mencionados são os sais de sódio ou cálcio do ácido lignossulfônico, do éster dodecilsufúrico ou de uma mistura de sulfatos de álcoois graxos preparada a partir de ácidos graxos naturais. Este grupo inclui também os sais dos ésteres sulfúricos e ácidos sulfônicos de adutos de álcool graxo/óxido de etileno. Os derivados de benzimidazol sulfonados contêm preferencialmente 2 grupos sulfonila e um radical de ácido graxo de aproximadamente 8 a aproximadamente 22 átomos de C. Exemplos de alquilarilsulfonatos são os sais de sódio, cálcio ou trietanolamônio do ácido decilbenzenossulfônico, do ácido dibutilnaftalenossulfônico ou de um condensado de ácido naftalenossulfônico/formaldeído. São também possíveis, além do mais, fosfatos adequados, tais como sais do éster fosfórico de um aduto de p-nonilfenol/(4-14)óxido de etileno, ou fosfolipídeos.
[0305] Em regra, as composições compreendem 0,1 a 99%, em especial 0,1 a 95%, do composto de acordo com a presente invenção ela 99,9%, em especial 5 a 99,9%, de pelo menos um transportador sólido ou líquido, sendo possível, em regra, que 0 a 25%, em especial 0,1 a 20%, da composição consista de surfatantes (% em cada caso significando porcentagem em peso). Enquanto que composições concentradas tendem a ser preferenciais para bens comerciais, o consumidor final usa em regra composições diluídas que têm concentrações do ingrediente ativo significativamente mais baixas.
[0306] Exemplos de tipos de formulação foliar para composições de pré-mistura são: GR: Grânulos WP: pós molháveis WG: grânulos dispersíveis em água (pós) SG: grânulos solúveis em água SL: concentrados solúveis EC: concentrado emulsionável EW: emulsões, óleo em água ME: micro-emulsão SC: concentrado aquoso em suspensão CS: suspensão aquosa de cápsulas OD: concentrado em suspensão à base de óleo, e SE: suspoemulsão aquosa. Ao passo que exemplos de tipos de formulação de tratamento de sementes para composições de pré- mistura são: WS: pós molháveis para pasta de tratamento de sementes LS: solução para tratamento de sementes ES: emulsões para tratamento de sementes FS: concentrado em suspensão para tratamento de sementes WG: grânulos dispersíveis em água, e CS: suspensão aquosa de cápsulas.
[0307] Exemplos de tipos de formulação adequados para composições de mistura de tanque são soluções, emulsões diluídas, suspensões, ou uma mistura destas, e poeiras.
[0308] Tal como a natureza das formulações, os métodos de aplicação, tais como foliar, submersão, pulverização, atomização, polvilhação, espalhamento, revestimento ou vazamento, são escolhidos de acordo com os objetivos pretendidos e as circunstâncias prevalecentes.
[0309] As composições de mistura de tanque são geralmente preparadas por diluição com um solvente (por exemplo, água) de uma ou mais composições de pré-mistura contendo diferentes pesticidas, e opcionalmente auxiliares adicionais.
[0310] Transportadores e adjuvantes adequados podem ser sólidos ou líquidos e são as substâncias comumente empregues na tecnologia da formulação, por exemplo, substâncias minerais naturais ou regeneradas, solventes, dispersantes, agentes molhantes, agentes de pegajosidade, espessantes, aglutinantes ou fertilizantes.
[0311] Geralmente, uma formulação de mistura de tanque para aplicação foliar ou ao solo compreende 0,1 a 20%, especialmente 0,1 a 15%, dos ingredientes desejados, e 99,9 a 80%, especialmente 99,9 a 85%, de auxiliares sólidos ou líquidos (incluindo, por exemplo, um solvente, tal como a água), em que os auxiliares podem consistir em um surfatante em uma quantidade de 0 a 20%, especialmente de 0,1 a 15%, com base na formulação de mistura de tanque.
[0312] Tipicamente, uma formulação de pré-mistura para a aplicação foliar compreende 0,1 a 99,9%, especialmente 1 a 95%, dos ingredientes desejados, e 99,9 a 0,1%, especialmente 99 a 5%, de um adjuvante sólido ou líquido (incluindo, por exemplo, um solvente, tal como a água) , em que os auxiliares podem consistir em um surfatante em uma quantidade de 0 a 50%, especialmente 0,5 a 40%, com base na formulação de pré- mistura .
[0313] Normalmente, uma formulação de mistura de tanque para aplicação de um tratamento de sementes compreende 0,25 a 80%, especialmente 1 a 75%, dos ingredientes desejados e 99,75 a 20%, especialmente 99 a 25%, de auxiliares sólidos ou líquidos (incluindo, por exemplo, um solvente, tal como a água), em que os auxiliares podem consistir em um surfatante em uma quantidade de 0 a 40%, especialmente 0,5 a 30%, com base na formulação de mistura de tanque.
[0314] Tipicamente, uma formulação de pré-mistura para a aplicação no tratamento de sementes compreende 0,5 a 99,9%, especialmente 1 a 95%, dos ingredientes desejados, e 99,5 a 0,1%, especialmente 99 a 5%, de um adjuvante sólido ou líquido (incluindo, por exemplo, um solvente, tal como a água), em que os auxiliares podem consistir em um surfatante em uma quantidade de 0 a 50%, especialmente 0,5 a 40%, com base na formulação de pré-mistura.
[0315] Não obstante os produtos comerciais serem preferencialmente formulados como concentrados (por exemplo, composição de pré-mistura (formulação)), o usuário final empregará normalmente formulações diluídas (por exemplo, composição de mistura de tanque).
[0316] As formulações de pré-mistura para tratamento de sementes preferidas são concentrados em suspensão aquosa. A formulação pode ser aplicada às sementes utilizando técnicas e máquinas de tratamento convencionais, tais como técnicas de leito fluidizado, o método do moinho de cilindros, depuradores de semente rotoestáticos, e revestidores de tambor. Outros métodos tais como leitos de jorro podem também ser úteis. As sementes podem ser previamente dimensionadas antes do revestimento. Após o revestimento, as sementes são tipicamente secas e depois transferidas para uma máquina de dimensionamento para dimensionamento. Tais procedimentos são conhecidos na técnica. Os compostos da presente invenção são particularmente adequados para uso em solo e aplicações de tratamento de sementes.
[0317] Em geral, as composições de pré-mistura da invenção contêm 0,5 a 99,9, especialmente de 1 a 95, vantajosamente de 1 a 50%, em massa, dos ingredientes desejados, e 99,5 a 0,1, especialmente de 99 a 5%, em massa, de um adjuvante sólido ou líquido (incluindo, por exemplo, um solvente, tal como a água), em que os auxiliares (ou adjuvante) podem consistir em um surfatante em uma quantidade de 0 a 50, especialmente 0,5 a 40%, em massa, com base na massa da formulação de pré-mistura.
[0318] Um composto da fórmula (I) em uma modalidade preferencial, independentemente de quaisquer outras modalidades, está na forma de uma composição de tratamento (ou proteção) de material de propagação de plantas, em que a referida composição de proteção de material de propagação de plantas pode compreender adicionalmente um agente corante. A composição ou mistura de proteção de material de propagação de plantas pode também compreender pelo menos um polímero partindo de polímeros formadores de película solúveis em água e dispersíveis em água que melhoram a aderência dos ingredientes ativos ao material de propagação de plantas tratado, sendo que o polímero tem geralmente um peso molecular médio de, pelo menos, 10.000 a cerca de 100.000.
[0319] Exemplos de métodos de aplicação para os compostos da invenção e suas composições, isto é, os métodos de controle de pragas na agricultura, são pulverização, atomização, empoeiramento, escovação em, tratamento, dispersão ou derramamento - que devem ser selecionados para se adequarem aos objetivos pretendidos das circunstâncias prevalecentes.
[0320] Um método de aplicação na agricultura é aplicação à folhagem das plantas (aplicação foliar), sendo possível selecionar a frequência e taxa de aplicação para corresponderem aos perigos de infestação com a praga/fungo em questão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode alcançar as plantas através do sistema de raízes (ação sistêmica), por aplicação do composto ao local das plantas, por exemplo, por aplicação de uma composição líquida do composto no solo (por encharcamento), ou por aplicação de uma forma sólida do composto na forma de grânulos ao solo (aplicação no solo). No caso de culturas de arroz em arrozais, tais grânulos podem ser doseados nos arrozais inundados. A aplicação dos compostos da presente invenção no solo é um método de aplicação preferencial.
[0321] Taxas de aplicação por hectare típicas são geralmente 1 a 2000 g de ingrediente ativo por hectare, em particular 10 a 1000 g/ha, preferencialmente 10 a 600 g/ha, tal como 50 a 300 g/ha.
[0322] Os compostos da invenção e suas composições são também adequadas para a proteção de material de propagação de plantas, por exemplo sementes, tais como fruto, tubérculos ou grãos, ou plantas em viveiros, contra pragas do tipo acima mencionado. 0 material de propagação pode ser tratado com o composto antes do plantio, por exemplo, uma semente pode ser tratada antes da semeadura. Alternativamente, o composto pode ser aplicado aos grãos de sementes (revestimento) , ou por embebição dos grãos em uma composição líquida ou por aplicação de uma camada de uma composição sólida. É também possível aplicar as composições quando o material de propagação é plantado no local da aplicação, por exemplo no sulco da semente durante o processo de formação de fileiras. Estes métodos de tratamento para o material de propagação de plantas e o material de propagação de plantas assim tratado são assuntos adicionais da invenção. As taxas de tratamento típicas dependem da planta e praga/fungos a serem controlados e se encontram, em geral, entre 1 e 200 gramas por 100 kg de sementes, preferencialmente entre 5 e 150 gramas por 100 kg de sementes, tal como entre 10 e 100 gramas por 100 kg de sementes. A aplicação dos compostos da presente invenção em sementes é um método de aplicação preferencial.
[0323] 0 termo semente abrange sementes e propágulos de plantas de todos os tipos incluindo mas não se limitando a sementes verdadeiras, pedaços de sementes, rebentos, calos, bulbos, frutos, tubérculos, grãos, rizomas, estacas, brotos de estacas e similares e significa em uma modalidade preferencial sementes verdadeiras.
[0324] A presente invenção compreende também sementes revestidas ou tratadas com ou contendo um composto da fórmula I. 0 termo "revestidas ou tratadas com e/ou contendo" significa geralmente que o ingrediente ativo está majoritariamente na superfície da semente aquando da aplicação, embora uma parte maior ou menor do ingrediente possa penetrar no material de semente, dependendo do método de aplicação. Quando o referido produto de semente é (re)plantado, pode absorver o ingrediente ativo. Em uma modalidade, a presente invenção torna disponível um material de propagação de plantas ao qual está aderido um composto da fórmula (I) . Adicionalmente, é por este meio tornada disponível uma composição compreendendo um material de propagação de plantas tratado com um composto da fórmula (I).
[0325] 0 tratamento de sementes compreende todas as técnicas de tratamento de sementes adequadas conhecidas na técnica, tais como tratamento de sementes, revestimento de sementes, empoeiramento de sementes, embebição de sementes e peletização de sementes. A aplicação de tratamento de sementes do composto da fórmula I, que é um método de aplicação preferencial, pode ser realizada por quaisquer métodos conhecidos, tais como pulverização ou por empoeiramento das sementes antes da semeadura ou durante a semeadura/plantio das sementes.
[0326] Plantas alvo adequadas são, em particular, cereais, como trigo, cevada, centeio, aveia, arroz, milho ou sorgo; beterraba, como beterraba sacarina ou forrageira; frutos, por exemplo, fruto pomáceo, fruto de caroço ou frutos macios, como maçãs, peras, ameixas, pêssegos, amêndoas, cerejas ou bagas, por exemplo, morangos, framboesas ou amoras; plantas leguminosas, como feijões, lentilhas, ervilhas ou soja; plantas oleaginosas, como colza, mostarda, papoilas, azeitonas, girassóis, coco, rícino, cacau ou amendoins; cucurbitáceas, como abóboras, pepinos ou melões; plantas de fibras, como algodão, linho, cânhamo ou juta; citrinos, como laranjas, limões, toranja ou tangerinas; vegetais, como espinafre, alface, aspargos, repolhos, cenouras, cebolas, tomates, batatas ou pimentões; Lauraceae, como abacate, Cinnamonium ou cânfora; e também tabaco, nozes, café, berinjelas, cana-de-açúcar, chá, pimenta, videiras, lúpulo, a familia das bananas, plantas de látex e plantas ornamentais (como flores, e gramado ou turfa).
[0327] Em uma modalidade, a planta é selecionada de cereais, milho, soja, arroz, cana-de-açúcar, vegetais e plantas oleaginosas.
[0328] 0 termo "planta" deve ser entendido como incluindo também plantas que foram transformadas utilizando técnicas de DNA recombinante de modo que sejam capazes de sintetizar uma ou mais toxinas com ação seletiva, tais como as conhecidas, por exemplo, de bactérias produtoras de toxinas, especialmente aquelas do gênero Bacillus.
[0329] As toxinas que podem ser expressas por tais plantas transgênicas incluem, por exemplo, proteínas inseticidas de Bacillus cereus ou Bacillus popilliae; ou proteínas inseticidas de Bacillus thuringiensis, tais como δ-endotoxinas, p.ex., CrylAb, CrylAc, CrylF, CrylFa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bbl ou Cry9C, ou proteínas inseticidas vegetativas (Vip), p.ex., Vipl, Vip2, Vip3 ou Vip3A; ou proteínas inseticidas de bactérias colonizadoras de nematódeos, por exemplo Photorhabdus spp. ou Xenorhabdus spp., tais como Photorhabdus luminescens, Xenorhabdus nematophilus; toxinas produzidas por animais, tais como toxinas de escorpiões, toxinas de aracnídeos, toxinas de vespas e outras neurotoxinas específicas de insetos; toxinas produzidas por fungos, tais como toxinas de Streptomyces, lectinas de plantas, tais como lectinas de ervilha, lectinas de cevada ou lectinas de campânulas brancas; aglutininas; inibidores de proteinases, tais como inibidores de tripsina, inibidores de serina proteases, inibidores de patatina, cistatina, papaína; proteínas inativadoras de ribossomo (RIP), tais como ricina, RIP de milho, abrina, lufina, saporina ou briodina; enzimas do metabolismo de esteroides, tais como 3-hidroxiesteroide- oxidase, ecdisteroide-UDP-glicosil-transferase, colesterol oxidases, inibidores da ecdisona, HMG-COA-reductase, bloqueadores de canais iônicos, tais como bloqueadores de canais de sódio ou cálcio, esterase do hormônio juvenil, receptores de hormônio diurético, estilbeno sintase, bibenzil sintase, quitinases e glucanases.
[0330] No contexto da presente invenção são para serem entendidas por δ-endotoxinas, por exemplo CrylAb, CrylAc, CrylF, CrylFa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bbl ou Cry9C, ou proteínas inseticidas vegetativas (Vip), por exemplo Vipl, Vip2, Vip3 ou Vip3A, também expressamente toxinas híbridas, toxinas truncadas e toxinas modificadas. Toxinas híbridas são recombinantemente produzidas por uma nova combinação de diferentes domínios dessas proteínas (ver, por exemplo, WO 02/15701). Toxinas truncadas, por exemplo uma CrylAb truncada, são conhecidas. No caso de toxinas modificadas, um ou mais aminoácidos da toxina que ocorre naturalmente são substituídos. Em tais substituições de aminoácidos, preferencialmente sequências de reconhecimento de proteases não naturalmente presentes são inseridas na toxina, tal como, por exemplo, no caso de Cry3A055, uma sequência de reconhecimento da catepsina G é inserida em uma toxina Cry3A (ver WO 03/018810).
[0331] Exemplos de tais toxinas ou plantas transgênicas capazes de sintetizar tais toxinas são divulgados, por exemplo, em EP-A-0 374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, EP-A-0 427 529, EP-A-451 878 e WO 03/052073.
[0332] Os processos de preparação dessas plantas transgênicas são geralmente conhecidos do perito na técnica e estão descritos, por exemplo, nas publicações mencionadas acima. Os ácidos desoxirribonucleicos do tipo Cryl e sua preparação são conhecidos, por exemplo, de WO 95/34656, EP-A-0 367 474, EP-A-0 401 979 e WO 90/13651.
[0333] A toxina contida nas plantas transgênicas confere às plantas tolerância a insetos prejudiciais. Tais insetos podem ocorrer em qualquer grupo taxonômico de insetos, mas são especialmente de forma habitual encontrados nos besouros (Coleoptera), insetos de duas asas (Diptera) e borboletas (Lepidoptera) .
[0334] São conhecidas plantas transgênicas que contêm um ou mais genes que codificam uma resistência inseticida e expressam uma ou mais toxinas, e algumas delas estão comercialmente disponíveis. Exemplos de tais plantas são: YieldGard® (variedade de milho que expressa uma toxina CrylAb); YieldGard Rootworm® (variedade de milho que expressa uma toxina Cry3Bbl); YieldGard Plus® (variedade de milho que expressa uma toxina CrylAb e Cry3Bbl); Starlink® (variedade de milho que expressa uma toxina Cry9C); Herculex I® (variedade de milho que expressa uma toxina CrylFa2 e a enzima fosfinotricina-N-acetiltransferase (PAT) para alcançar tolerância ao herbicida glufosinato de amónio); NuCOTN 33B® (variedade de algodão que expressa uma toxina CrylAc); Bollgard I® (variedade de algodão que expressa uma toxina CrylAc); Bollgard II® (variedade de algodão que expressa uma toxina CrylAc e Cry2Ab); VipCot® (variedade de algodão que expressa uma toxina Vip3A e CrylAb); NewLeaf® (variedade de batata que expressa uma toxina Cry3A); NatureGard®, Agrisure® GT Advantage (característica de tolerância ao glifosato GA21), Agrisure® CB Advantage (característica para broca do milho Btll (CB)) e Protecta®.
[0335] Exemplos adicionais de tais plantas transgênicas são:
[0336] 1. Milho Btll da Syngenta Seeds SAS, Chemin de 1'Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, França, número de registro C/FR/96/05/10. Zea maysgeneticamente modificado que foi tornado resistente ao ataque pela broca europeia do milho (Ostrinia nubilalis e Sesamia nonagrioides) por expressão transgênica de uma toxina CrylAb truncada. 0 milho Btll também expressa transgenicamente a enzima PAT para alcançar tolerância ao herbicida glufosinato de amónio.
[0337] 2. Milho Btl76 da Syngenta Seeds SAS, Chemin de 1'Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, França, número de registro C/FR/96/05/10. Zea maysgeneticamente modificado que foi tornado resistente ao ataque pela broca europeia do milho {Ostrinia nubilalis e Sesamia nonagrioides) por expressão transgênica de uma toxina CrylAb. 0 milho Btl76 também expressa transgenicamente a enzima PAT para alcançar tolerância ao herbicida glufosinato de amónio.
[0338] 3. Milho MIR604 da Syngenta Seeds SAS, Chemin de 1'Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, França, número de registro C/FR/96/05/10. Milho que foi tornado resistente a insetos através da expressão transgênica de uma toxina Cry3A modificada. Esta toxina é Cry3A055 modificada por inserção de uma sequência de reconhecimento da protease catepsina G. A preparação de tais plantas de milho transgênicas é descrita em WO 03/018810.
[0339] 4. Milho MON 863 da Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruxelas, Bélgica, número de registro C/DE/02/9. 0 MON 863 expressa uma toxina Cry3Bbl e tem resistência a certos insetos Coleoptera.
[0340] 5. Algodão IPC 531 da Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruxelas, Bélgica, número de registro C/ES/96/02.
[0341] 6. Milho 1507 da Pioneer Overseas Corporation, Avenue Tedesco, 7 B-1160 Bruxelas, Bélgica, número de registro C/NL/00/10. Milho geneticamente modificado para a expressão da proteína CrylF de modo a alcançar resistência a certos insetos Lepidoptera, e da proteína PAT de modo a alcançar tolerância ao herbicida glufosinato de amónio.
[0342] 7. Milho NK603 x MON 810 da Monsanto Europe S.A. 270- 272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruxelas, Bélgica, número de registro C/GB/02/M3/03. Consiste em variedades de milho híbrido convencionalmente melhoradas por cruzamento das variedades geneticamente modificadas NK603 e MON 810. 0 milho NK603 x MON 810 expressa transgenicamente a proteína CP4 EPSPS, obtida a partir da cepa CP4 de Agrobacteriumsp., que confere tolerância ao herbicida Roundup® (contém glifosato), e também uma toxina CrylAb obtida a partir da Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki que fornece tolerância a certos Lepidoptera, incluindo a broca europeia do milho.
[0343] Os compostos desta invenção são eficazes para controle de nematódeos, insetos, pragas de ácaros e/ou patógenos fúngicos de plantas agronômicas, em crescimento e coletadas, quando empregues sozinhos, eles podem ser também usados em combinação com outros agentes ativos biológicos usados na agricultura, tais como um ou mais nematicidas, inseticidas, acaricidas, fungicidas, bactericidas, ativador de plantas, moluscicida, e feromônios (químicos ou biológicos). A mistura dos compostos da invenção ou das suas composições na forma de uso como pesticidas com outros pesticidas resulta frequentemente em um espectro pesticida mais amplo de ação. Por exemplo, os compostos de fórmula (I) desta invenção podem ser usados de forma eficaz em conjunto ou combinação com piretroides, neonicotinoides, macrólidos, diamidas, fosfatos, carbamatos, ciclodienos, formamidinas, compostos de fenol e estanho, hidrocarbonetos clorados, benzoil-fenil-ureias, pirróis e similares.
[0344] A atividade das composições de acordo com a invenção pode ser ampliada consideravelmente, e adaptada a circunstâncias prevalecentes, por adição, por exemplo, de um ou mais outros agentes ativos em termos inseticidas, acaricidas, nematicidas e/ou fungicidas. As combinações de compostos da fórmula (I) com outros agentes ativos em termos inseticidas, acaricidas, nematicidas e/ou fungicidas podem também ter vantagens surpreendentes adicionais, que podem ser também descritas, em um sentido mais amplo, como atividade sinérgica. Por exemplo, melhor tolerância por plantas, fitotoxicidade reduzida, as pragas ou os fungos podem ser controlados nas suas diferentes etapas de desenvolvimento ou melhor comportamento durante a sua produção, por exemplo durante trituração ou mistura, durante seu armazenamento ou durante seu uso.
[0345] A seguinte lista de pesticidas em conjunto com os quais os compostos de acordo com a invenção podem ser usados se destina a ilustrar as possíveis combinações a título de exemplo.
[0346] A seguinte combinação dos compostos da fórmula (I) com outros compostos ativos são preferidas (a abreviatura "TX" significa um composto da fórmula I, de preferência, um composto selecionado entre os compostos descritos nas Tabelas 1 a 112 mostrada acima e mais preferencialmente, nas Tabelas 116 e 118 mostradas abaixo):
[0347] um adjuvante selecionado do grupo de substâncias consistindo em óleos de petróleo (nome alternativo) (628) + TX,
[0348] um acaricida selecionado do grupo de substâncias consistindo de 1,1-bis(4-clorofenil)-2-etoxietanol (nome IUPAC) (910) + TX, benzenossulfonato de 2,4-diclorofenila (nome IUPAC/do Chemical Abstracts) (1059) + TX, 2-fluoro-Nmetil-N-1-naftilacetamida (nome IUPAC) (1295) + TX, sulfona de 4-clorofenila e fenila (nome IUPAC) (981) + TX, abamectina (1) + TX, acequinocil (3) + TX, acetoprol [CCN] + TX, acrinatrina (9) + TX, aldicarbe (16) + TX, aldoxicarbe (863) + TX, alfacipermetrina (202) + TX, amidition (870) + TX, amidoflumete [CCN] + TX, amidotioato (872) + TX, amiton (875) + TX, hidrogenoxalato de amiton (875) + TX, amitraz (24) + TX, aramita (881) + TX, óxido arsenioso (882) + TX, AVI 382 (código do composto) + TX, AZ 60541 (código do composto) + TX, azinfós etílico (44) + TX, azinfós metílico (45) + TX, azobenzeno (nome IUPAC) (888) + TX, azociclotina (46) + TX, azotoato (889) + TX, benomil (62) + TX, benoxafós (nome alternativo) [CCN] + TX, benzoximato (71) + TX, benzoato de benzila (nome IUPAC) [CCN] + TX, bifenazato (74) + TX, bifentrina (76) + TX, binapacril (907) + TX, brofenvalerato (nome alternativo) + TX, bromocicleno (918) + TX, bromofós (920) + TX, bromofós etílico (921) + TX, bromopropilato (94) + TX, buprofezina (99) + TX, butocarboxim (103) + TX, butoxicarboxim (104) + TX, butilpiridabeno (nome alternativo) + TX, polissulfeto de cálcio (nome IUPAC) (111) + TX, camfeclor (941) + TX, carbanolato (943) + TX, carbaril (115) + TX, carbofurano (118) + TX, carbofenotiona (947) + TX, CGA 50'439 (código de desenvolvimento) (125) + TX, quinometionato (126) + TX, clorbensida (959) + TX, clordimeform (964) + TX, cloridrato de clordimeform (964) + TX, clorfenapir (130) + TX, clorfenetol (968) + TX, clorfenson (970) + TX, sulfeto de clorfen (971) + TX, clorfenvinfós (131) + TX, clorobenzilato (975) + TX, cloromebuform (977) + TX, clorometiuron (978) + TX, cloropropilato (995) + TX, clorpirifós (145) + TX, clorpirifós metílico (146) + TX, clortiofós (994) + TX, cinerina I (696) + TX, cinerina II (696) + TX, cinerinas (696) + TX, clofentezina (158) + TX, closantel (nome alternativo) [CCN] + TX, coumafós (174) + TX, crotamitona (nome alternativo) [CCN] + TX, crotoxifós (1010) + TX, cufranebe (1013) + TX, ciantoato (1020) + TX, ciflumetofeno (No. Reg. CAS: 400882-07-7) + TX, cialotrina (196) + TX, cihexatina (199) + TX, cipermetrina (201) + TX, DCPM (1032) + TX, DDT (219) + TX, demefion (1037) + TX, demefion-O (1037) + TX, demefion-S (1037) + TX, demeton (1038) + TX, Demeton metílico (224) + TX, demeton-O (1038) + TX, demeton-O-metil (224) + TX, demeton-S (1038) + TX, demeton-S-metil (224) + TX, demeton-Smetilsulfona (1039) + TX, diafentiuron (226) + TX, dialifós (1042) + TX, diazinon (227) + TX, diclofluanida (230) + TX, diclorvós (236) + TX, diclifós (nome alternativo) + TX, dicofol (242) + TX, dicrotofós (243) + TX, dienoclor (1071) + TX, dimefox (1081) + TX, dimetoato (262) + TX, dinactina (nome alternativo) (653) + TX, dinex (1089) + TX, dinex-diclexina (1089) + TX, dinobuton (269) + TX, dinocape (270) + TX, dinocape-4 [CCN] + TX, dinocape-6 [CCN] + TX, dinocton (1090) + TX, dinopenton (1092) + TX, dinossulfona (1097) + TX, dinoterbon (1098) + TX, dioxationa (1102) + TX, difenilssulfona (nome IUPAC) (1103) + TX, dissulfiram (nome alternativo) [CCN] + TX, dissulfoton (278) + TX, DNOC (282) + TX, dofenapin (1113) + TX, doramectina (nome alternativo) [CCN] + TX, endossulfan (294) + TX, endotion (1121) + TX, EPN (297) + TX, eprinomectina (nome alternativo) [CCN] + TX, etion (309) + TX, etoato metílico (1134) + TX, etoxazol (320) + TX, etrimfós (1142) + TX, fenazaflor (1147) + TX, fenazaquina (328) + TX, óxido de fenbutatina (330) + TX, fenotiocarbe (337) + TX, fenpropatrina (342) + TX, fenpirad (nome alternativo) + TX, fenpiroximato (345) + TX, fenson (1157) + TX, fentrifanil (1161) + TX, fenvalerato (349) + TX, fipronil (354) + TX, fluacripirim (360) + TX, fluazurona (1166) + TX, flubenzimina (1167) + TX, flucicloxuron (366) + TX, flucitrinato (367) + TX, fluenetil (1169) + TX, flufenoxuron (370) + TX, flumetrina (372) + TX, fluorbenside (1174) + TX, fluvalinato (1184) + TX, FMC 1137 (código de desenvolvimento) (1185) + TX, formetanato (405) + TX, cloridrato de formetanato (405) + TX, formotion (1192) + TX, formparanato (1193) + TX, gama-HCH (430) + TX, gliodina (1205) + TX, halfenprox (424) + TX, heptenofós (432) + TX, ciclopropanocarboxilato de hexadecila (nome IUPAC/do Chemical Abstracts) (1216) + TX, hexitiazox (441) + TX, iodometano (nome IUPAC) (542) + TX, isocarbofós (nome alternativo) (473) + TX, O- (metoxiaminotiofosforil)salicilato de isopropila (nome IUPAC) (473) + TX, ivermectina (nome alternativo) [CCN] + TX, jasmolina I (696) + TX, jasmolina II (696) + TX, jodfenfós (1248) + TX, lindano (430) + TX, lufenuron (490) + TX, malation (492) + TX, malonobeno (1254) + TX, mecarbam (502) + TX, mefosfolan (1261) + TX, messulfeno (nome alternativo) [CCN] + TX, metacrifós (1266) + TX, metamidofós (527) + TX, metidation (529) + TX, metiocarbe (530) + TX, metomil (531) + TX, brometo de metila (537) + TX, metolcarbe (550) + TX, mevinfós (556) + TX, mexacarbato (1290) + TX, milbemectina (557) + TX, milbemicina oxima (nome alternativo) [CCN] + TX, mipafox (1293) + TX, monocrotofós (561) + TX, morfotion (1300) + TX, moxidectina (nome alternativo) [CCN] + TX, nalede (567) + TX, NC-184 (código do composto) + TX, NC-512 (código do composto) + TX, nifluridida (1309) + TX, nicomicinas (nome alternativo) [CCN] + TX, nitrilacarbe (1313) + TX, complexo de nitrilacarbe 1:1 cloreto de zinco (1313) + TX, NNI-0101 (código do composto) + TX, NNI-0250 (código do composto) + TX, ometoato (594) + TX, oxamil (602) + TX, oxideprofós (1324) + TX, oxidissulfoton (1325) + TX, pp'-DDT (219) + TX, paration (615) + TX, permetrina (626) + TX, óleos de petróleo (nome alternativo) (628) + TX, fencapton (1330) + TX, fentoato (631) + TX, forato (636) + TX, fosalona (637) + TX, fosfolan (1338) + TX, fosmet (638) + TX, fosfamidon (639) + TX, foxim (642) + TX, pirimifós metílico (652) + TX, policloroterpenos (nome tradicional) (1347) + TX, polinactinas (nome alternativo) (653) + TX, proclonol (1350) + TX, profenofós (662) + TX, promacil (1354) + TX, propargita (671) + TX, propetamfós (673) + TX, propoxur (678) + TX, protidation (1360) + TX, protoato (1362) + TX, piretrina I (696) + TX, piretrina II (696) + TX, piretrinas (696) + TX, piridabeno (699) + TX, piridafention (701) + TX, pirimidifen (706) + TX, pirimitato (1370) + TX, quinalfós (711) + TX, quintiofós (1381) + TX, R-1492 (código de desenvolvimento) (1382) + TX, RA-17 (código de desenvolvimento) (1395) + TX, rotenona (722) + TX, scradano (1389) + TX, sebufós (nome alternativo) + TX, selamectina (nome alternativo) [CCN] + TX, SI-0009 (código do composto) + TX, sofamida (1402) + TX, espirodiclofeno (738) + TX, espiromesifeno (739) + TX, SSI-121 (código de desenvolvimento) (1404) + TX, sulfiram (nome alternativo) [CCN] + TX, sulfluramida (750) + TX, sulfotepe (753) + TX, enxofre (754) + TX, SZI-121 (código de desenvolvimento) (757) + TX, taufluvalinato (398) + TX, tebufenpirade (763) + TX, TEPP (1417) + TX, terbam (nome alternativo) + TX, tetraclorvinfós (777) + TX, tetradifon (786) + TX, tetranactina (nome alternativo) (653) + TX, tetrasul (1425) + TX, tiafenox (nome alternativo) + TX, tiocarboxima (1431) + TX, tiofanox (800) + TX, tiometon (801) + TX, tioquinox (1436) + TX, turingiensina (nome alternativo) [CCN] + TX, triamifós (1441) + TX, triarateno (1443) + TX, triazofós (820) + TX, triazuron (nome alternativo) + TX, triclorfon (824) + TX, trifenofós (1455) + TX, trinactina (nome alternativo) (653) + TX, vamidotion (847) + TX, vaniliprol [CCN] e YI-5302 (código do composto) + TX,
[0349] um algicida selecionado do grupo de substâncias consistindo em betoxazina [CCN] + TX, dioctanoato de cobre (nome IUPAC) (170) + TX, sulfato de cobre (172) + TX, cibutrina [CCN] + TX, diclona (1052) + TX, diclorofeno (232) + TX, endotal (295) + TX, fentina (347) + TX, cal hidratada [CCN] + TX, nabam (566) + TX, quinoclamina (714) + TX, quinonamida (1379) + TX, simazina (730) + TX, acetato de trifenilestanho (nome IUPAC) (347) e hidróxido de trifenilestanho (nome IUPAC) (347) + TX,
[0350] um anti-helmíntico selecionado do grupo de substâncias consistindo em abamectina (1) + TX, crufomato (1011) + TX, doramectina (nome alternativo) [CCN] + TX, emamectina (291) + TX, benzoato de emamectina (291) + TX, eprinomectina (nome alternativo) [CCN] + TX, ivermectina (nome alternativo) [CCN] + TX, milbemicina oxima (nome alternativo) [CCN] + TX, moxidectina (nome alternativo) [CCN] + TX, piperazina [CCN] + TX, selamectina (nome alternativo) [CCN] + TX, espinosade (737) e tiofanato (1435) + TX,
[0351] um avicida selecionado do grupo de substâncias consistindo em cloralose (127) + TX, endrina (1122) + TX, fention (346) + TX, piridin-4-amina (nome IUPAC) (23) e estricnina (745) + TX,
[0352] um bactericida selecionado do grupo de substâncias consistindo em 1-hidroxi-1H-piridina-2-tiona (nome IUPAC) (1222) + TX, 4-(quinoxalin-2-ilamino)benzenossulfonamida (nome IUPAC) (748) + TX, sulfato de 8-hidroxiquinolina (446) + TX, bronopol (97) + TX, dioctanoato de cobre (nome IUPAC) (170) + TX, hidróxido de cobre (nome IUPAC) (169) + TX, cresol [CCN] + TX, diclorofeno (232) + TX, dipiritiona (1105) + TX, dodicina (1112) + TX, fenaminosulf (1144) + TX, formaldeído (404) + TX, hidrargafeno (nome alternativo) [CCN] + TX, casugamicina (495) + TX, cloridrato de casugamicina hidratado (483) + TX, bis(dimetilditiocarbamato) de níquel (nome IUPAC) (1308) + TX, nitrapirina (580) + TX, octilinona (590) + TX, ácido oxolínico (606) + TX, oxitetraciclina (611) + TX, hidroxiquinolinasulfato de potássio (446) + TX, probenazol (658) + TX, estreptomicina (744) + TX, sesquissulfato de estreptomicina (744) + TX, tecloftalam (766) + TX, e tiomersal (nome alternativo) [CCN] + TX,
[0353] um agente biológico selecionado do grupo de substâncias consistindo em Adoxophyes orana GV (nome alternativo) (12) + TX, Agrobacterium radiobacter (nome alternativo) (13) + TX, Amblyseius spp. (nome alternativo) (19) + TX, Anagrapha falcifera NPV (nome alternativo) (28) + TX, Anagrus atomus (nome alternativo) (29) + TX, Aphelinus abdominalis (nome alternativo) (33) + TX, Aphidius colemani (nome alternativo) (34) + TX, Aphidoletes aphidimyza (nome alternativo) (35) + TX, Autographa californica NPV (nome alternativo) (38) + TX, Bacillus firmus (nome alternativo) (48) + TX, Bacillus sphaericus Neide (nome científico) (49) + TX, Bacillus thuringiensis Berliner (nome científico) (51) + TX, Bacillus turingiensis subsp. aizawai (nome científico) (51) + TX, Bacillus turingiensis subsp. israelensis (nome científico) (51) + TX, Bacillus thuringiensis subsp. japonensis (nome científico) (51) + TX, Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki (nome científico) (51) + TX, Bacillus thuringiensis subsp. tenebrionis (nome científico) (51) + TX, Beauveria bassiana (nome alternativo) (53) + TX, Beauveria brongniartii (nome alternativo) (54) + TX, Chrysoperla carnea (nome alternativo) (151) + TX, Cryptolaemus montrouzieri (nome alternativo) (178) + TX, Cydia pomonella GV (nome alternativo) (191) + TX, Dacnusa sibirica (nome alternativo) (212) + TX, Diglyphus isaea (nome alternativo) (254) + TX, Encarsia formosa (nome científico) (293) + TX, Eretmocerus eremicus (nome alternativo) (300) + TX, Helicoverpa zea NPV (nome alternativo) (431) + TX, Heterorhabditis bacteriophora e H. megidis (nome alternativo) (433) + TX, Hippodamia convergens (nome alternativo) (442) + TX, Leptomastix dactylopii (nome alternativo) (488) + TX, Macrolophus caliginosus (nome alternativo) (491) + TX, Mamestra brassicae NPV (nome alternativo) (494) + TX, Metaphycus helvolus (nome alternativo) (522) + TX, Metarhizium anisopliae var. acridum (nome científico) (523) + TX, Metarhizium anisopliae var. anisopliae (nome científico) (523) + TX, Neodiprion sertifer NPV e N. lecontei NPV (nome alternativo) (575) + TX, Orius spp. (nome alternativo) (596) + TX, Paecilomyces fumosoroseus (nome alternativo) (613) + TX, Pasteuria penetrans + TX, Pasteuria thornei + TX, Pasteuria nishizawae + TX, Pasteuria ramosa + TX, Phytoseiulus persimilis (nome alternativo) (644) + TX, vírus da poliedrose nuclear multicapsídeo de Spodoptera exigua (nome científico) (741) + TX, Steinernema bibionis (nome alternativo) (742) + TX, Steinernema carpocapsae (nome alternativo) (742) + TX, Steinernema feltiae (nome alternativo) (742) + TX, Steinernema glaseri (nome alternativo) (742) + TX, Steinernema riobrave (nome alternativo) (742) + TX, Steinernema riobravis (nome alternativo) (742) + TX, Steinernema scapterisci (nome alternativo) (742) + TX, Steinernema spp. (nome alternativo) (742) + TX, Trichogramma spp. (nome alternativo) (826) + TX, Typhlodromus occidentalis (nome alternativo) (844) e Verticillium lecanii (nome alternativo) (848) + TX,
[0354] urn esterilizante do solo selecionado do grupo de substâncias consistindo em iodometano (nome IUPAC) (542) e brometo de metila (537) + TX,
[0355] um quimioesterilizante selecionado do grupo de substâncias consistindo em afolato [CCN] + TX, bisazir (nome alternativo) [CCN] + TX, bussulfan (nome alternativo) [CCN] + TX, diflubenzuron (250) + TX, dimatif (nome alternativo) [CCN] + TX, hemel [CCN] + TX, hempa [CCN] + TX, metepa [CCN] + TX, metiotepa [CCN] + TX, afolato de metila [CCN] + TX, morzide [CCN] + TX, penfluron (nome alternativo) [CCN] + TX, tepa [CCN] + TX, tiohempa (nome alternativo) [CCN] + TX, tiotepa (nome alternativo) [CCN] + TX, tretamina (nome alternativo) [CCN] e uredepa (nome alternativo) [CCN] + TX,
[0356] um feromônio de inseto selecionado do grupo de substâncias consistindo em acetato de (E)-dec-5-en-l-ila com (E)-dec-5-en-l-ol (nome IUPAC) (222) + TX, acetato de (E)- tridec-4-en-l-ila (nome IUPAC) (829) + TX, (E)-6-metil-hept-2- en-4-ol (nome IUPAC) (541) + TX, acetato de (E,Z)-tetradeca- 4,10-dien-l-ila (nome IUPAC) (779) + TX, acetato de (Z)-dodec- 7-en-l-ila (nome IUPAC) (285) + TX, (Z)-hexadec-ll-enal (nome IUPAC) (436) + TX, acetato de (Z)-hexadec-11-en-1-ila (nome IUPAC) (437) + TX, acetato de (Z)-hexadec-13-en-ll-in-l-ila (nome IUPAC) (438) + TX, (Z)-icos-13-en-10-ona (nome IUPAC) (448) + TX, (Z)-tetradec-7-en-l-al (nome IUPAC) (782) + TX, (Z)-tetradec-9-en-l-ol (nome IUPAC) (783) + TX, acetato de (Z)-tetradec-9-en-l-ila (nome IUPAC) (784) + TX, acetato de (7E,9Z)-dodeca-7,9-dien-l-ila (nome IUPAC) (283) + TX, acetato de (9Z,11E)-tetradeca-9,11-dien-1-ila (nome IUPAC) (780) + TX, acetato de (9Z,12E)-tetradeca-9,12-dien-l-ila (nome IUPAC) (781) + TX, 14-metiloctadec-l-eno (nome IUPAC) (545) + TX, 4- metilnonan-5-ol com 4-metilnonan-5-ona (nome IUPAC) (544) + TX, alfa-multistriatina (nome alternativo) [CCN] + TX, brevicomina (nome alternativo) [CCN] + TX, codlelure (nome alternativo) [CCN] + TX, codlemona (nome alternativo) (167) + TX, cuelure (nome alternativo) (179) + TX, disparlure (277) + TX, acetato de dodec-8-en-l-ila (nome IUPAC) (286) + TX, acetato de dodec-9-en-l-ila (nome IUPAC) (287) + TX, dodeca-8 + TX, acetato de 10-dien-l-ila (nome IUPAC) (284) + TX, dominicalure (nome alternativo) [CCN] + TX, 4-metiloctanoato de etila (nome IUPAC) (317) + TX, eugenol (nome alternativo) [CCN] + TX, frontalina (nome alternativo) [CCN] + TX, gossyplure (nome alternativo) (420) + TX, grandlure (421) + TX, grandlure I (nome alternativo) (421) + TX, grandlure II (nome alternativo) (421) + TX, grandlure III (nome alternativo) (421) + TX, grandlure IV (nome alternativo) (421) + TX, hexalure [CCN] + TX, ipsdienol (nome alternativo) [CCN] + TX, ipsenol (nome alternativo) [CCN] + TX, japonilure (nome alternativo) (481) + TX, lineatina (nome alternativo) [CCN] + TX, litlure (nome alternativo) [CCN] + TX, looplure (nome alternativo) [CCN] + TX, medlure [CCN] + TX, ácido megatomoico (nome alternativo) [CCN] + TX, eugenol de metila (nome alternativo) (540) + TX, muscalure (563) + TX, acetato de octadeca-2,13-dien-l-ila (nome IUPAC) (588) + TX, acetato de octadeca-3,13-dien-l-ila (nome IUPAC) (589) + TX, orfralure (nome alternativo) [CCN] + TX, orictalure (nome alternativo) (317) + TX, ostramona (nome alternativo) [CCN] + TX, siglure [CCN] + TX, sordidina (nome alternativo) (736) + TX, sulcatol (nome alternativo) [CCN] + TX, acetato de tetradec-ll-en-l-ila (nome IUPAC) (785) + TX, trimedlure (839) + TX, trimedlure A (nome alternativo) (839) + TX, trimedlure Bl (nome alternativo) (839) + TX, trimedlure B2 (nome alternativo) (839) + TX, trimedlure C (nome alternativo) (839) e trunc-call (nome alternativo) [CCN] + TX,
[0357] um repelente de insetos selecionado do grupo de substâncias consistindo em 2 -(octiltio)etanol (nome IUPAC) (591) + TX, butopironoxil (933) + TX, butoxi(polipropilenoglicol) (936) + TX, adipato de dibutila (nome IUPAC) (1046) + TX, ftalato de dibutila (1047) + TX, succinato de dibutila (nome IUPAC) (1048) + TX, dietiltoluamida [CCN] + TX, carbato de dimetila [CCN] + TX, ftalato de dimetila [CCN] + TX, hexanodiol de etila (1137) + TX, hexamida [CCN] + TX, metoquina-butil (12 76) + TX, metilneodecanamida [CCN] + TX, oxamato [CCN] e picaridina [CCN] + TX,
[0358] um inseticida selecionado do grupo de substâncias consistindo em 1-dicloro-1-nitroetano (nome IUPAC/do Chemical Abstracts) (1058) + TX, 1,1-dicloro-2,2-bis(4-etilfenil)etano (nome IUPAC) (1056), + TX, 1,2-dicloropropano (nome IUPAC/do Chemical Abstracts) (1062) + TX, 1,2-dicloropropano com 1,3- dicloropropeno (nome IUPAC) (1063) + TX, l-bromo-2-cloroetano (nome IUPAC/do Chemical Abstracts) (916) + TX, acetato de 2,2,2-tricloro-1-(3,4-diclorofenil)etila (nome IUPAC) (1451) + TX, fosfato de 2,2-diclorovinil 2-etilsulfiniletila e metila (nome IUPAC) (1066) + TX, dimetilcarbamato de 2-(1,3-ditiolan- 2-il)fenila (nome IUPAC/do Chemical Abstracts) (1109) + TX, tiocianato de 2 -(2-butoxietoxi)etila (nome IUPAC/do Chemical Abstracts) (935) + TX, metilcarbamato de 2-(4,5-dimetil-l,3-  dioxolan-2-il)fenila (nome IUPAC/do Chemical Abstracts) (1084) + TX, 2-(4-cloro-3,5-xililoxi)etanol (nome IUPAC) (986) + TX, fosfato de 2-clorovinil dietila (nome IUPAC) (984) + TX, 2- imidazolidona (nome IUPAC) (1225) + TX, 2-isovalerilindan-1,3 - diona (nome IUPAC) (1246) + TX, metilcarbamato de 2- metil(prop-2-inil)aminofenila (nome IUPAC) (1284) + TX, laurato de 2-tiocianatoetila (nome IUPAC) (1433) + TX, 3- bromo-1-cloroprop-1-eno (nome IUPAC) (917) + TX, dimetilcarbamato de 3-metil-l-fenilpirazol-5-ila (nome IUPAC) (1283) + TX, metilcarbamato de 4-metil(prop-2-inil)amino-3,5- xilila (nome IUPAC) (1285) + TX, dimetilcarbamato de 5,5- dimetil-3-oxociclohex-l-enila (nome IUPAC) (1085) + TX, abamectina (1) + TX, acefato (2) + TX, acetamiprida (4) + TX, acetion (nome alternativo) [CCN] + TX, acetoprol [CCN] + TX, acrinatrina (9) + TX, acrilonitrila (nome IUPAC) (861) + TX, alanicarbe (15) + TX, aldicarbe (16) + TX, aldoxicarbe (863) + TX, aldrina (864) + TX, aletrina (17) + TX, alosamidina (nome alternativo) [CCN] + TX, alixicarbe (866) + TX, alfa- cipermetrina (202) + TX, alfa-ecdisona (nome alternativo) [CCN] + TX, fosfeto de alumínio (640) + TX, amidition (870) + TX, amidotioato (872) + TX, aminocarbe (873) + TX, amiton (875) + TX, hidrogenoxalato de amiton (875) + TX, amitraz (24) + TX, anabasina (877) + TX, atidation (883) + TX, AVI 382 (código do composto) + TX, AZ 60541 (código do composto) + TX, azadiractina (nome alternativo) (41) + TX, azametifós (42) + TX, azinfós etílico (44) + TX, azinfós metilico (45) + TX, azotoato (889) + TX, delta endotoxinas de Bacillus hexafluorossilicato de bário (nome alternativo) [CCN] + TX, polissulfeto de bário (nome IUPAC/do Chemical Abstracts) (892) + TX, bartrina [CCN] + TX, Bayer 22/190 (código de desenvolvimento) (893) + TX, Bayer 22408 (código de desenvolvimento) (894) + TX, bendiocarbe (58) + TX, benfuracarbe (60) + TX, bensultape (66) + TX, beta-ciflutrina (194) + TX, beta-cipermetrina (203) + TX, bifentrina (76) + TX, bioaletrina (78) + TX, isômero S-ciclopentenil de bioaletrina (nome alternativo) (79) + TX, bioetanometrina [CCN] + TX, biopermetrina (908) + TX, bioresmetrina (80) + TX, éter de bis(2-cloroetila) (nome IUPAC) (909) + TX, bistrifluron (83) + TX, bórax (86) + TX, brof envalerato (nome alternativo) + TX, bromfenvinfós (914) + TX, bromocicleno (918) + TX, bromo-DDT (nome alternativo) [CCN] + TX, bromofós (920) + TX, bromofós etilico (921) + TX, bufencarbe (924) + TX, buprofezina (99) + TX, butacarbe (926) + TX, butatiofós (927) + TX, butocarboxim (103) + TX, butonato (932) + TX, butoxicarboxim (104) + TX, butilpiridabeno (nome alternativo) + TX, cadusafós (109) + TX, arseniato de cálcio [CCN] + TX, cianeto de cálcio (444) + TX, polissulfeto de cálcio (nome IUPAC) (111) + TX, camfeclor (941) + TX, carbanolato (943) + TX, carbaril (115) + TX, carbofurano (118) + TX, dissulfeto de carbono (nome IUPAC/do Chemical Abstracts) (945) + TX, tetracloreto de carbono (nome IUPAC) (946) + TX, carbofenotiona (947) + TX, carbossulfan (119) + TX, cartape (123) + TX, cloridrato de cartap (123) + TX, cevadina (nome alternativo) (725) + TX, clorbicicleno (960) + TX, clordano (128) + TX, clordecona (963) + TX, clordimeform (964) + TX, cloridrato de clordimeform (964) + TX, cloretoxifós (129) + TX, clorfenapir (130) + TX, clorfenvinfós (131) + TX, clorfluazuron (132) + TX, clormefós (136) + TX, clorofórmio [CCN] + TX, cloropicrina (141) + TX, clorfoxim (989) + TX, clorprazofós (990) + TX, clorpirifós (145) + TX, clorpirifós metílico (146) + TX, clortiofós (994) + TX, cromafenozida (150) + TX, cinerina I (696) + TX, cinerina II (696) + TX, cinerinas (696) + TX, cis-resmetrina (nome alternativo) + TX, cismetrina (80) + TX, clocitrina (nome alternativo) + TX, cloetocarbe (999) + TX, closantel (nome alternativo) [CCN] + TX, clotianidina (165) + TX, acetoarsenito de cobre [CCN] + TX, arseniato de cobre [CCN] + TX, oleato de cobre [CCN] + TX, coumafós (174) + TX, coumitoato (1006) + TX, crotamitona (nome alternativo) [CCN] + TX, crotoxifós (1010) + TX, crufomato (1011) + TX, criolita (nome alternativo) (177) + TX, CS 708 (código de desenvolvimento) (1012) + TX, cianofenfós (1019) + TX, cianofós (184) + TX, ciantoato (1020) + TX, cicletrina [CCN] + TX, cicloprotrina (188) + TX, ciflutrina (193) + TX, cialotrina (196) + TX, cipermetrina (201) + TX, cifenotrina (206) + TX, ciromazina (209) + TX, citioato (nome alternativo) [CCN] + TX, d-limoneno (nome alternativo) [CCN] + TX, d- tetrametrina (nome alternativo) (788) + TX, DAEP (1031) + TX, dazomete (216) + TX, DDT (219) + TX, decarbofurano (1034) + TX, deltametrina (223) + TX, demefion (1037) + TX, demefion-0 (1037) + TX, demefion-S (1037) + TX, demeton (1038) + TX, demeton metílico (224) + TX, demeton-0 (1038) + TX, demeton-O- metil (224) + TX, demeton-S (1038) + TX, demeton-S-metil (224) + TX, demeton-S-metilsulfona (1039) + TX, diafentiuron (226) + TX, dialifós (1042) + TX, diamidafós (1044) + TX, diazinon (227) + TX, dicapton (1050) + TX, diclofention (1051) + TX, diclorvós (236) + TX, diclifós (nome alternativo) + TX, dicresil (nome alternativo) [CCN] + TX, dicrotofós (243) + TX, diciclanil (244) + TX, dieldrina (1070) + TX, fosfato de dietil 5-metilpirazol-3-ila (nome IUPAC) (1076) + TX, diflubenzuron (250) + TX, dilor (nome alternativo) [CCN] + TX, dimeflutrina [CCN] + TX, dimefox (1081) + TX, dimetan (1085) + TX, dimetoato (262) + TX, dimetrina (1083) + TX, dimetilvinfos (265) + TX, dimetilan (1086) + TX, dinax (1089) + TX, dinex- diclexina (1089) + TX, dinoprope (1093) + TX, dinosam (1094) + TX, dinosebe (1095) + TX, dinotefurano (271) + TX, diofenolan (1099) + TX, dioxabenzofós (1100) + TX, dioxacarbe (1101) + TX, dioxationa (1102) + TX, dissulfoton (278) + TX, diticrofós (1108) + TX, DNOC (282) + TX, doramectina (nome alternativo) [CCN] + TX, DSP (1115) + TX, ecdisterona (nome alternativo) [CCN] + TX, El 1642 (código de desenvolvimento) (1118) + TX, emamectina (291) + TX, benzoato de emamectina (291) + TX, EMPC (1120) + TX, empentrina (292) + TX, endossulfan (294) + TX, endotion (1121) + TX, endrina (1122) + TX, EPBP (1123) + TX, EPN (297) + TX, epofenonano (1124) + TX, eprinomectina (nome alternativo) [CCN] + TX, esfenvalerato (302) + TX, etafós (nome alternativo) [CCN] + TX, etiofencarbe (308) + TX, etion (309) + TX, etiprol (310) + TX, etoato metflico (1134) + TX, etoprofós (312) + TX, formato de etila (nome IUPAC) [CCN] + TX, etil-DDD (nome alternativo) (1056) + TX, dibrometo de etileno (316) + TX, dicloreto de etileno (nome químico) (1136) + TX, óxido de etileno [CCN] + TX, etofenprox (319) + TX, etrimfós (1142) + TX, EXD (1143) + TX, famfur (323) + TX, fenamifós (326) + TX, fenazaflor (1147) + TX, fenclorfós (1148) + TX, fenetacarb (1149) + TX, fenflutrina (1150) + TX, fenitrotion (335) + TX, fenobucarbe (336) + TX, fenoxacrim (1153) + TX, fenoxicarbe (340) + TX, fenpiritrina (1155) + TX, fenpropatrina (342) + TX, fenpirad (nome alternativo) + TX, fensulfotion (1158) + TX, fention (346) + TX, fention etílico [CCN] + TX, fenvalerato (349) + TX, fipronil (354) + TX, flonicamida (358) + TX, flubendiamida (No. Reg. CAS. : 272451- 65-7) + TX, flucofuron (1168) + TX, f lucicloxuron (366) + TX, flucitrinato (367) + TX, fluenotil (1169) + TX, flufenorim [CCN] + TX, flufenoxuron (370) + TX, flufenprox (1171) + TX, flumetrina (372) + TX, fluvalinato (1184) + TX, FMC 1137 (código de desenvolvimento) (1185) + TX, fonofós (1191) + TX, formetanato (405) + TX, cloridrato de formetanato (405) + TX, formotion (1192) + TX, formparanato (1193) + TX, fosmetilan (1194) + TX, fospirato (1195) + TX, fostiazato (408) + TX, fostietano (1196) + TX, furatiocarbe (412) + TX, furetrina (1200) + TX, gama-cialotrina (197) + TX, gama-HCH (430) + TX, guazatina (422) + TX, acetatos de guazatina (422) + TX, GY-81 (código de desenvolvimento) (423) + TX, halfenprox (424) + TX, halofenozida (425) + TX, HCH (430) + TX, HEOD (1070) + TX, heptaclor (1211) + TX, heptenofós (432) + TX, heterofós [CCN] + TX, hexaflumuron (439) + TX, HHDN (864) + TX, hidramet ilnon (443) + TX, cianeto de hidrogênio (444) + TX, hidropreno (445) + TX, hiquincarb (1223) + TX, imidacloprida (458) + TX, imiprotrina (460) + TX, indoxacarbe (465) + TX, iodometano (nome IUPAC) (542) + TX, IPSP (1229) + TX, isazofós (1231) + TX, isobenzano (1232) + TX, isocarbofós (nome alternativo) (473) + TX, isodrina (1235) + TX, isofenfós (1236) + TX, isolano (1237) + TX, isoprocarbe (472) + TX, 0- (metoxiaminotiofosforil)salicilato de isopropila (nome IUPAC) (473) + TX, isoprotiolano (474) + TX, isotioato (1244) + TX, isoxation (480) + TX, ivermectina (nome alternativo) [CCN] + TX, jasmolina I (696) + TX, jasmolina II (696) + TX, jodfenfós (1248) + TX, hormônio juvenil I (nome alternativo) [CCN] + TX, hormônio juvenil II (nome alternativo) [CCN] + TX, hormônio juvenil III (nome alternativo) [CCN] + TX, kelevan (1249) + TX, quinopreno (484) + TX, lambda-cialotrina (198) + TX, arseniato de chumbo [CCN] + TX, lepimectina [CCN] + TX, leptofós (1250) + TX, lindano (430) + TX, lirimfos (1251) + TX, lufenuron (490) + TX, litidation (1253) + TX, metilcarbamato de m-cumenila (nome IUPAC) (1014) + TX, fosfeto de magnésio (nome IUPAC) (640) + TX, malation (492) + TX, malonobeno (1254) + TX, mazidox (1255) + TX, mecarbam (502) + TX, mecarfon (1258) + TX, menazona (1260) + TX, mefosfolan (1261) + TX, cloreto mercuroso (513) + TX, mosulfenfós (1263) + TX, metaf lumizona [CCN] + TX, metam (519) + TX, metam- potássio (nome alternativo) (519) + TX, metam-sódio (519) + TX, metacrifós (1266) + TX, metamidofós (527) + TX, fluoreto de metanossulfonila (nome IUPAC/do Chemical Abstracts) (1268) + TX, metidation (529) + TX, metiocarbe (530) + TX, metocrotofós (1273) + TX, metomil (531) + TX, metopreno (532) + TX, metoquina-butil (1276) + TX, metotrina (nome alternativo) (533) + TX, metoxicloro (534) + TX, metoxif enozida (535) + TX, brometo de metila (537) + TX, isotiocianato de metila (543) + TX, metilclorofórmio (nome alternativo) [CCN] + TX, cloreto de metileno [CCN] + TX, metoflutrina [CCN] + TX, metolcarbe (550) + TX, metoxadiazona (1288) + TX, mevinfós (556) + TX, mexacarbato (1290) + TX, milbemectina (557) + TX, milbemicina oxima (nome alternativo) [CCN] + TX, mipafox (1293) + TX, mirex (1294) + TX, monocrotofós (561) + TX, morfotion (1300) + TX, moxidectina (nome alternativo) [CCN] + TX, naftalofós (nome alternativo) [CCN] + TX, nalede (567) + TX, naftaleno (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (1303) + TX, NC-170 (código de desenvolvimento) (1306) + TX, NC-184 (código do composto) + TX, nicotina (578) + TX, sulfato de nicotina (578) + TX, nifluridida (1309) + TX, nitenpiram (579) + TX, nitiazina (1311) + TX, nitrilacarbe (1313) + TX, complexo de nitrilacarbe 1:1 cloreto de zinco (1313) + TX, NNI-0101 (código do composto) + TX, NNI-0250 (código do composto) + TX, nornicotina (nome tradicional) (1319) + TX, novaluron (585) + TX, noviflumuron (586) + TX, etilfosfonotioato de 0-5-dicloro-4-iodofenila e O-etila (nome IUPAC) (1057) + TX, fosforotioato de 0,0-dietila e O-4-metil- 2-oxo-2H-cromen-7-ila (nome IUPAC) (1074) + TX, fosforotioato de 0,0-dietila e 0-6-metil-2-propilpirimidin-4-ila (nome IUPAC) (1075) + TX, ditiopirofosfato de 0,0,0',0'-tetrapropila (nome IUPAC) (1424) + TX, ácido oleico (nome IUPAC) (593) + TX, ometoato (594) + TX, oxamil (602) + TX, oxidemeton metílico (609) + TX, oxideprofós (1324) + TX, oxidissulfoton (1325) + TX, pp'-DDT (219) + TX, para-diclorobenzeno [CCN] + TX, paration (615) + TX, paration metílico (616) + TX, penfluron (nome alternativo) [CCN] + TX, pentaclorofenol (623) + TX, laurato de pentaclorofenila (nome IUPAC) (623) + TX, permetrina (626) + TX, óleos de petróleo (nome alternativo) (628) + TX, PH 60-38 (código de desenvolvimento) (1328) + TX, fencapton (1330) + TX, fenotrina (630) + TX, fentoato (631) + TX, forato (636) + TX, fosalona (637) + TX, fosfolan (1338) + TX, fosmet (638) + TX, fosnicloro (1339) + TX, fosfamidon (639) + TX, fosfina (nome IUPAC) (640) + TX, foxim (642) + TX, foxim metflico (1340) + TX, pirimetafós (1344) + TX, pirimicarbe (651) + TX, pirimifós etílico (1345) + TX, pirimifós metílico (652) + TX, isômeros de policlorodiciclopentadieno (nome IUPAC) (1346) + TX, policloroterpenos (nome tradicional) (1347) + TX, arsenito de potássio [CCN] + TX, tiocianato de potássio [CCN] + TX, praletrina (655) + TX, precoceno I (nome alternativo) [CCN] + TX, precoceno II (nome alternativo) [CCN] + TX, precoceno III (nome alternativo) [CCN] + TX, primidofós (1349) + TX, profenofós (662) + TX, proflutrina [CCN] + TX, promacil (1354) + TX, promecarbe (1355) + TX, propafós (1356) + TX, propetamfós (673) + TX, propoxur (678) + TX, protidation (1360) + TX, protiofós (686) + TX, protoato (1362) + TX, protrifenbuto [CCN] + TX, pimetrozina (688) + TX, piraclofós (689) + TX, pirazofós (693) + TX, piresmetrina (1367) + TX, piretrina I (696) + TX, piretrina II (696) + TX, piretrinas (696) + TX, piridabeno (699) + TX, piridalil (700) + TX, piridafention (701) + TX, pirimidifen (706) + TX, pirimitato (1370) + TX, piriproxifen (708) + TX, quássia (nome alternativo) [CCN] + TX, quinalfós (711) + TX, quinalfós metflico (1376) + TX, quinotion (1380) + TX, quintiofós (1381) + TX, R-1492 (código de desenvolvimento) (1382) + TX, rafoxanida (nome alternativo) [CCN] + TX, resmetrina (719) + TX, rotenona (722) + TX, RU 15525 (código de desenvolvimento) (723) + TX, RU 25475 (código de desenvolvimento) (1386) + TX, riania (nome alternativo) (1387) + TX, rianodina (nome tradicional) (1387) + TX, sabadila (nome alternativo) (725) + TX, scradano (1389) + TX, sebufós (nome alternativo) + TX, selamectina (nome alternativo) [CCN] + TX, SI-0009 (código do composto) + TX, SI-0205 (código do composto) + TX, SI-0404 (código do composto) + TX, SI-0405 (código do composto) + TX, silafluofeno (728) + TX, SN 72129 (código de desenvolvimento) (1397) + TX, arsenito de sódio [CCN] + TX, cianeto de sódio (444) + TX, fluoreto de sódio (nome lUPAC/Chemical Abstracts) (1399) + TX, hexafluorossilicato de sódio (1400) + TX, pentaclorofenóxido de sódio (623) + TX, selenato de sódio (nome IUPAC) (1401) + TX, tiocianato de sódio [CCN] + TX, sofamida (1402) + TX, espinosade (737) + TX, espiromesifeno (739) + TX, espirotetramat [CCN] + TX, sulcofuron (746) + TX, sulcofuron-sódio (746) + TX, sulfluramida (750) + TX, sulfotepe (753) + TX, fluoreto de sulfurila (756) + TX, sulprofós (1408) + TX, óleos de alcatrão (nome alternativo) (758) + TX, tau-f luvalinato (398) + TX, tazimcarbe (1412) + TX, TDE (1414) + TX, tebufenozida (762) + TX, tebuf enpirade (763) + TX, tebupirimfós (764) + TX, tef lubenzuron (768) + TX, teflutrina (769) + TX, temefós (770) + TX, TEPP (1417) + TX, teraletrina (1418) + TX, terbam (nome alternativo) + TX, terbufós (773) + TX, tetracloroetano [CCN] + TX, cipermetrina (204) + TX, tiacloprida (791) + TX, tiafenox (nome alternativo) + TX, tiametoxam (792) + TX, ticrofós (1428) + TX, tiocarboxima (1431) + TX, tiociclam (798) + TX,hidrogenoxalato de tiociclam (798) + TX, tiodicarbe (799) + TX, tiofanox (800) + TX, tiometon (801) + TX, tionazina (1434) + TX, tiosultap (803) + TX, tiosultap-sódio (803) + TX, turingiensina (nome alternativo) [CCN] + TX, tolfenpirade (809) + TX, tralometrina (812) + TX, transf lutrina (813) + TX, transpermetrina (1440) + TX, triamifós (1441) + TX, triazamato (818) + TX, triazofós (820) + TX, triazuron (nome alternativo) + TX, triclorfon (824) + TX, triclormetafós-3 (nome alternativo) [CCN] + TX, tricloronat (1452) + TX, trifenofós (1455) + TX, triflumuron (835) + TX, trimetacarbe (840) + TX, tripreno (1459) + TX, vamidotion (847) + TX, vaniliprol [CCN] + TX, veratridina (nome alternativo) (725) + TX, veratrina (nome alternativo) (725) + TX, XMC (853) + TX, xililcarbe (854) + TX, YI-5302 (código do composto) + TX, zeta- cipermetrina (205) + TX, zetametrina (nome alternativo) + TX, fosfeto de zinco (640) + TX, zolaprofós (1469) e ZXI 8901 (código de desenvolvimento) (858) + TX, ciantraniliprole [736994-63-19] + TX, clorantraniliprole [500008-45-7] + TX, cienopirafeno [560121-52-0] + TX, ciflumetofeno [400882-07-7] + TX, pirifluquinazon [337458-27-2] + TX, espinetoram [187166- 40-1 + 187166-15-0] + TX, espirotetramat [203313-25-1] + TX, sulfoxaflor [946578-00-3] + TX, flufiprol [704886-18-0] + TX, meperflutrina [915288-13-0] + TX, tetrametilflutrina [84937- 88-2] + TX,
[0359] um moluscicida selecionado do grupo de substâncias consistindo em óxido de bis(tributilestanho) (nome IUPAC) (913) + TX, bromoacetamida [CCN] + TX, arseniato de cálcio [CCN] + TX, cloetocarbe (999) + TX, acetoarsenito de cobre [CCN] + TX, sulfato de cobre (172) + TX, fentina (347) + TX, fosfato férrico (nome IUPAC) (352) + TX, metaldeído (518) + TX, metiocarbe (530) + TX, niclosamida (576) + TX, niclosamida-olamina (576) + TX, pentaclorofenol (623) + TX, pentaclorofenóxido de sódio (623) + TX, tazimcarbe (1412) + TX, tiodicarbe (799) + TX, óxido de tributilestanho (913) + TX, trifenmorf (1454) + TX, trimetacarbe (840) + TX, acetato de trifenilestanho (nome IUPAC) (347) e hidróxido de trifenilestanho (nome IUPAC) (347) + TX, piriprole [394730-71- 3] + TX,
[0360] um nematicida selecionado do grupo de substâncias consistindo em AKD-3088 (código do composto) + TX, 1,2- dibromo-3-cloropropano (nome IUPAC/do Chemical Abstracts) (1045) + TX, 1,2-dicloropropano (nome IUPAC/do Chemical Abstracts) (1062) + TX, 1,2-dicloropropano com 1,3- dicloropropeno (nome IUPAC) (1063) + TX, 1,3-dicloropropeno (233) + TX, 1,1-dióxido de 3,4-diclorotetraidrotiofeno (nome IUPAC/do Chemical Abstracts) (1065) + TX, 3-(4-clorofenil)-5- metilrodanina (nome IUPAC) (980) + TX, ácido 5-metil-6-tioxo1,3,5-tiadiazinan-3-ilacético (nome IUPAC) (1286) + TX, 6- isopentenilaminopurina (nome alternativo) (210) + TX, abamectina (1) + TX, acetoprol [CCN] + TX, alanicarbe (15) + TX, aldicarbe (16) + TX, aldoxicarbe (863) + TX, AZ 60541 (código do composto) + TX, benclotiaz [CCN] + TX, benomil (62)
[0361] um inibidor de nitrificação selecionado do grupo de substâncias consistindo em etilxantato de potássio [CCN] e nitrapirina (580) + TX,
[0362] um ativador de plantas selecionado do grupo de substâncias consistindo em acibenzolar (6) + TX, acibenzolar- S-metil (6) + TX, probenazol (658) e extrato de Reynoutria sachalinansis (nome alternativo) (720) + TX,
[0363] um rodenticida selecionado do grupo de substâncias consistindo em 2-isovalerilindan-1,3-diona (nome IUPAC) (1246) + TX, 4-(quinoxalin-2-ilamino)benzenossulfonamida (nome IUPAC) (748) + TX, alf a-cloridrina [CCN] + TX, fosfeto de alumínio (640) + TX, antu (880) + TX, óxido arsenioso (882) + TX, carbonato de bário (891) + TX, bistiosemi (912) + TX, brodifacoum (89) + TX, bromadiolona (91) + TX, brometalina (92) + TX, cianeto de cálcio (444) + TX, cloralose (127) + TX, clorofacinona (140) + TX, colecalciferol (nome alternativo) (850) + TX, coumaclor (1004) + TX, coumafuril (1005) + TX, coumatetralil (175) + TX, crimidina (1009) + TX, difenacoum (246) + TX, difetialona (249) + TX, difacinona (273) + TX, ergocalciferol (301) + TX, flocoumafeno (357) + TX, fluoroacetamida (379) + TX, flupropadina (1183) + TX, cloridrato de flupropadina (1183) + TX, gama-HCH (430) + TX, HCH (430) + TX, cianeto de hidrogênio (444) + TX, iodometano (nome IUPAC) (542) + TX, lindano (430) + TX, fosfeto de magnésio (nome IUPAC) (640) + TX, brometo de metila (537) + TX, norbormida (1318) + TX, fosacetim (1336) + TX, fosfina (nome IUPAC) (640) + TX, fósforo [CCN] + TX, pindona (1341) + TX, arsenito de potássio [CCN] + TX, pirinuron (1371) + TX, scilirosida (1390) + TX, arsenito de sódio [CCN] + TX, cianeto de sódio (444) + TX, f luoroacetato de sódio (735) + TX, estricnina (745) + TX, sulfato de tálio [CCN] + TX, warfarina (851) e fosfeto de zinco (640) + TX,
[0364] um agente sinérgico selecionado do grupo de substâncias consistindo em piperonilato de 2-(2- butoxietoxi)etila (nome IUPAC) (934) + TX, 5 -(1,3-benzodioxol- 5-il)-3-hexilciclohex-2-enona (nome IUPAC) (903) + TX, farnesol com nerolidol (nome alternativo) (324) + TX, MB-599 (código de desenvolvimento) (498) + TX, MGK 264 (código de desenvolvimento) (296) + TX, butóxido de piperonila (649) + TX, piprotal (1343) + TX, isômero de propil (1358) + TX, S421 (código de desenvolvimento) (724) + TX, sesamex (1393) + TX, sesasmolina (1394) e sulfóxido (1406) + TX,
[0365] um repelente animal selecionado do grupo de substâncias consistindo em antraquinona (32) + TX, cloralose (127) + TX, naftenato de cobre [CCN] + TX, oxicloreto de cobre (171) + TX, diazinon (227) + TX, diciclopentadieno (nome químico) (1069) + TX, guazatina (422) + TX, acetatos de guazatina (422) + TX, metiocarbe (530) + TX, piridin-4-amina (nome IUPAC) (23) + TX, tiram (804) + TX, trimetacarbe (840) + TX, naftenato de zinco [CCN] e ziram (856) + TX,
[0366] um virucida selecionado do grupo de substâncias consistindo em imanina (nome alternativo) [CCN] e ribavirina (nome alternativo) [CCN] + TX,
[0367] um protetor de feridas selecionado do grupo de substâncias consistindo em óxido mercúrico (512) + TX, octilinona (590) e tiofanato metilico (802) + TX,
[0368] e compostos biologicamente ativos selecionados do grupo consistindo em azaconazol (60207-31-0] + TX, bitertanol [70585-36-3] + TX, bromuconazol [116255-48-2] + TX, ciproconazol [94361-06-5] + TX, difenoconazol [119446-68-3] + TX, diniconazol [83657-24-3] + TX, epoxiconazol [106325-08-0] + TX, fenbuconazol [114369-43-6] + TX, fluquinconazol [136426- 54-5] + TX, flusilazol [85509-19-9] + TX, flutriafol [76674- 21-0] + TX, hexaconazol [79983-71-4] + TX, imazalil [35554-44- 0] + TX, imibenconazol [86598-92-7] + TX, ipconazol [125225- 28-7] + TX, metconazol [125116-23-6] + TX, miclobutanil [88671-89-0] + TX, pefurazoato [101903-30-4] + TX, penconazol [66246-88-6] + TX, protioconazol [178928-70-6] + TX, pirifenox [88283-41-4] + TX, procloraz [67747-09-5] + TX, propiconazol [60207-90-1] + TX, simeconazol [149508-90-7] + TX, tebuconazol [107534-96-3] + TX, tetraconazol [112281-77-3] + TX, triadimefon [43121-43-3] + TX, triadimenol [55219-65-3] + TX, triflumizol [99387-89-0] + TX, triticonazol [131983-72-7] + TX, ancimidol [12771-68-5] + TX, fenarimol [60168-88-9] + TX, nuarimol [63284-71-9] + TX, bupirimato [41483-43-6] + TX, dimetirimol [5221-53-4] + TX, etirimol [23947-60-6] + TX, dodemorfe [1593-77-7] + TX, fenpropidina [67306-00-7] + TX, fenpropimorfe [67564-91-4] + TX, espiroxamina [118134-30-8] + TX, tridemorfe [81412-43-3] + TX, ciprodinil [121552-61-2] + TX, mepanipirim [110235-47-7] + TX, pirimetanil [53112-28-0] + TX, fenpiclonil [74738-17-3] + TX, fludioxonil [131341-86-1] + TX, benalaxil [71626-11-4] + TX, furalaxil [57646-30-7] + TX, metalaxil [57837-19-1] + TX, R-metalaxil [70630-17-0] + TX, ofurace [58810-48-3] + TX, oxadixil [77732-09-3] + TX, benomil [17804-35-2] + TX, carbendazim [10605-21-7] + TX, debacarbe [62732-91-6] + TX, fuberidazol [3878-19-1] + TX, tiabendazol [148-79-8] + TX, clozolinato [84332-86-5] + TX, diclozolina [24201-58-9] + TX, iprodiona [36734-19-7] + TX, miclozolina [54864-61-8] + TX, procimidona [32809-16-8] + TX, vinclozolina [50471-44-8] + TX, boscalida [188425-85-6] + TX, carboxina [5234-68-4] + TX, fenfuram [24691-80-3] + TX, flutolanil [66332-96-5] + TX, mepronil [55814-41-0] + TX, oxicarboxina [5259-88-1] + TX, pentiopirade [183675-82-3] + TX, tifluzamida [130000-40-7] + TX, guazatina [108173-90-6] + TX, dodina [2439-10-3] [112-65-2] (base livre) + TX, iminoctadina [13516- 27-3] + TX, azoxistrobina [131860-33-8] + TX, dimoxistrobina [149961-52-4] + TX, enostroburina {Proc. BCPC, Int. Congr., Glasgow, 2003, 1, 93} + TX, fluoxastrobina [361377-29-9] + TX, cresoxim metílico [143390-89-0] + TX, metominostrobina [133408-50-1] + TX, trifloxistrobina [141517-21-7] + TX, orizastrobina [248593-16-0] + TX, picoxistrobina [117428-22-5] + TX, piraclostrobina [175013-18-0] + TX, ferbam [14484-64-1] + TX, mancozebe [8018-01-7] + TX, manebe [12427-38-2] + TX, metiram [9006-42-2] + TX, propinebe [12071-83-9] + TX, tiram [137-26-8] + TX, zinebe [12122-67-7] + TX, ziram [137-30-4] + TX, captafol [2425-06-1] + TX, captana [133-06-2] + TX, diclofluanida [1085-98-9] + TX, fluoroimida [41205-21-4] + TX, folpet [133-07-3] + TX, tolilfluanida [731-27-1] + TX, mistura de bordeaux [8011-63-0] + TX, hidróxido de cobre [20427-59-2] + TX, oxicloreto de cobre [1332-40-7] + TX, sulfato de cobre [7758-98-7] + TX, óxido de cobre [1317-39-1] + TX, mancobre [53988-93-5] + TX, oxina-cobre [10380-28-6] + TX, dinocape [131-72-6] + TX, nitrotal-isopropil [10552-74-6] + TX, edifenfós [17109-49-8] + TX, iprobenfós [26087-47-8] + TX, isoprotiolano [50512-35-1] + TX, fosdifeno [36519-00-3] + TX, pirazofós [13457-18-6] + TX, tolclofós metflico [57018-04-9] + TX, acibenzolar-S-metil [135158-54-2] + TX, anilazina [101-05- 3] + TX, bentiavalicarbe [413615-35-7] + TX, blasticidina-S [2079-00-7] + TX, quinometionato [2439-01-2] + TX, cloronebe [2675-77-6] + TX, clorotalonil [1897-45-6] + TX, ciflufenamida [180409-60-3] + TX, cimoxanil [57966-95-7] + TX, diclona [117- 80-6] + TX, diclocimet [139920-32-4] + TX, diclomezina [62865- 36-5] + TX, dicloran [99-30-9] + TX, dietofencarbe [87130-20- 9] + TX, dimetomorfe [110488-70-5] + TX, SYP-LI90 (Flumorf) [211867-47-9] + TX, ditianon [3347-22-6] + TX, etaboxam [162650-77-3] + TX, etridiazol [2593-15-9] + TX, famoxadona [131807-57-3] + TX, fenamidona [161326-34-7] + TX, fenoxanil [115852-48-7] + TX, fentina [668-34-8] + TX, ferimzona [89269- 64-7] + TX, fluazinam [79622-59-6] + TX, fluopicolida [239110- 15-7] + TX, flusulfamida [106917-52-6] + TX, fenhexamida [126833-17-8] + TX, fosetil-alumínio [39148-24-8] + TX, himexazol [10004-44-1] + TX, iprovalicarbe [140923-17-7] + TX, IKF-916 (Ciazofamida) [120116-88-3] + TX, kasugamicina [6980- 18-3] + TX, metassulfocarbe [66952-49-6] + TX, metrafenona [220899-03-6] + TX, pencicuron [66063-05-6] + TX, ftalida [27355-22-2] + TX, polioxinas [11113-80-7] + TX, probenazol [27605-76-1] + TX, propamocarbe [25606-41-1] + TX, proquinazida [189278-12-4] + TX, piroquilon [57369-32-1] + TX, quinoxifeno [124495-18-7] + TX, quintozeno [82-68-8] + TX, enxofre [7704-34-9] + TX, tiadinil [223580-51-6] + TX, triazóxido [72459-58-6] + TX, triciclazol [41814-78-2] + TX, triforina [26644-46-2] + TX, validamicina [37248-47-8] + TX, zoxamida (RH7281) [156052-68-5] + TX, mandipropamida [374726- 62-2] + TX, isopirazam [881685-58-1] + TX, sedaxano [874967- 67-6] + TX, (9-diclorometileno-1,2,3,4-tetraidro-1,4-metano- naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-l-metil-lH- pirazol-4-carboxílico (divulgada em WO 2007/048556) + TX, [2- (2,4-diclorofenil)-2-metoxi-l-metil-etil]-amida do ácido 3- difluorometil-1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (divulgada em WO 2008/148570) + TX, 1- [4- [4- [ (5S)5-(2,6-difluorofenil)-4,5- diiidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il]piperidin-l-il]-2-[5- metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il]etanona + TX, 1-[4- [4- [5-(2,6-difluorofenil)-4,5-diidro-1,2-oxazol-3-il] -1,3- tiazol-2-il]piperidin-l-il]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-l-il]etanona [1003318-67-9], ambos divulgados em WO 2010/123791, WO 2008/013925, WO 2008/013622 e WO 2011/051243 página 20) + TX, e (3',4',5'-trifluoro-bifenil-2-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (divulgada em WO 2006/087343) + TX.
[0369] As referências entre parênteses retos por detrás dos ingredientes ativos, por exemplo, [3878-19-1], referem-se ao Número de Registro do Chemical Abstracts. Os parceiros de mistura acima descritos são conhecidos. Quando os ingredientes ativos estão incluídos no "The Pesticide Manual" [The Pesticide Manual - A World Compendium; Décima Terceira Edição; Editor: C. D. S. Tomlin; The British Crop Protection Council], são descritos aí com o número de entrada dado entre parênteses curvos aqui acima para o composto particular; por exemplo, o composto "abamectina" é descrito sob o número de entrada (1) . Quando "[CCN]" é adicionado acima no presente documento ao composto particular, o composto em questão está incluído no "Compendium of Pesticide Common Names", que é acessado pela internet [A. Wood; "Compendium of Pesticide Common Names", Copyright ® 1995-2004] ; por exemplo, o composto "acetoprol"está descrito no endereço da internet: http://www.alanwood.net/pesticides/acetoprole.html.
[0370] No presente documento, a maioria dos ingredientes ativos descritos acima são denominados por um dito "nome comum", o "nome comum ISO" relevante ou um outro "nome comum" que é usado em casos particulares. Se a designação não for um "nome comum", a natureza da designação alternativa usada é dada entre parênteses para o composto particular; neste caso, é usado o nome IUPAC, o nome IUPAC/do Chemical Abstracts, um "nome químico", um "nome tradicional", um "nome do composto" ou um "código de desenvolvimento" ou, se nenhuma dessas designações nem um "nome comum" for usado, é usado um "nome alternativo". "CAS Reg. N°" Designa o Número de Registro no Chemical Abstracts.
[0371] A razão em massa de qualquer dos dois ingredientes em cada combinação é selecionada para dar, por exemplo, a desejada ação sinérgica. Em geral, a razão em massa iria variar dependendo do ingrediente específico e de quantos ingredientes estão presentes na combinação. Geralmente, a razão em massa entre quaisquer dois ingredientes em qualquer combinação da presente invenção, um independentemente do outro, é de 100:1 a 1:100, incluindo de 99:1, 98:2, 97:3, 96:4, 95:5, 94:6, 93:7, 92:8, 91:9, 90:10, 89:11, 88:12, 87:13, 86:14, 85:15, 84:16, 83:17, 82:18, 81:19, 80:20, 79:21, 78:22, 77:23, 76:24, 75:25, 74:26, 73:27, 72:28, 71:29, 70:30, 69:31, 68:32, 67:33, 66:34, 65:45, 64:46, 63:47, 62:48, 61:49, 60:40, 59:41, 58:42, 57:43, 56:44, 55:45, 54:46, 53:47, 52:48, 51:49, 50:50, 49:51, 48:52, 47:53, 46:54, 45:55, 44:56, 43:57, 42:58, 41:59, 40:60, 39:61, 38:62, 37:63, 36:64, 35:65, 34:66, 33:67, 32:68, 31:69, 30:70, 29:71, 28:72, 27:73, 26:74, 25:75, 24:76, 23:77, 22:78, 21:79, 20:80, 19:81, 18:82, 17:83, 16:84, 15:85, 14:86, 13 : 87 , 12:88 , 11:89 , 10:90 , 9 : 91 , 8:92, 7:93, 6:94, 5:95, 4:96, 3:97, 2:98, a 1:99 Razões em massa preferenciais entre quaisquer dois componentes da presente invenção são de 75:1 a 1:75, mais preferencialmente, 50:1 a 1:50, especialmente 25:1 a 1:25, vantajosamente 10:1 a 1:10, tal como 5:1 a 1:5, por exemplo 1:3 a 3:1. As razões de mistura são entendidas como incluindo, por um lado, razões em massa, e também, por outro lado, razões molares.
[0372] As combinações da presente invenção (isto é, aquelas compreendendo um composto da presente invenção e um ou mais outros agentes ativos biológicos) podem ser aplicadas simultaneamente ou sequencialmente.
[0373] No caso de os ingredientes de uma combinação serem aplicados sequencialmente (ou seja, um após o outro), os ingredientes são aplicados sequencialmente no espaço de um período razoável um do outro para atingir desempenho biológico, tal como no espaço de algumas horas ou dias. A ordem de aplicação dos ingredientes na combinação, ou seja, se os compostos da fórmula (I) devem ser aplicados primeiramente ou não, não é essencial para o trabalho da presente invenção.
[0374] No caso de os ingredientes das combinações serem aplicados simultaneamente na presente invenção, podem ser aplicados como uma composição contendo a combinação, caso em que (A) o composto da fórmula (I) e o um ou mais outros ingredientes nas combinações podem ser obtidos a partir de fontes de formulação separadas e misturados em conjunto (conhecida como uma mistura de tanque, pronta a aplicar, caldo de pulverização, ou pasta) , ou (B) o composto da fórmula (I) e o um ou mais outros ingredientes podem ser obtidos como fonte de mistura de formulação única (conhecida como uma pré- mistura, mistura pronta, concentrado, ou produto formulado).
[0375] Em uma modalidade, independente de outras modalidades, um composto de acordo com a presente invenção é aplicado como uma combinação. Conformemente, a presente invenção proporciona também uma composição compreendendo um composto de acordo com a invenção como aqui descrito e um ou mais outros agentes ativos biológicos, e opcionalmente um ou mais auxiliares da formulação habituais; que podem estar na forma de uma mistura de tanque ou composição de pré-mistura.
[0376] Os compostos da fórmula (I) são particularmente úteis para controle e prevenção de infestações e infecções endo- e ectoparasitárias por helmintos e nematódeos em animais de sangue quente tais como gado bovino, ovelhas, suínos, camelos, veado, cavalos, aves domésticas, peixe, coelhos, cabras, marta, raposa, chinchilas, cães e gatos, bem como humanos.
[0377] No contexto de controle e prevenção de infestação e infecções em animais de sangue quente, os compostos da invenção são especialmente úteis para o controle de helmintos e nematódeos. Exemplos de helmintos são membros da classe Trematoda, comummente conhecidos como vermes ou platelmintos, especialmente membros dos gêneros Fasciola, Fascioloides, Paramphistomu, Dicrocoelium, Eurytrema, Ophisthorchis, Fasciolopsis, Echinostoma e Paragonimus. Nematódeos que podem ser controlados pelos compostos da fórmula (I) incluem os gêneros Haemonchus, Ostertagia, Cooperia, Oesphagastomu, Nematodirus, Dictyocaulus, Trichuris, Dirofilaria, Ancyclostoma, Ascaria e similares.
[0378] Para administração oral a animais de sangue quente, os compostos da invenção podem ser formulados como rações para animais, pré-misturas de rações para animais, concentrados de rações para animais, pílulas, soluções, pastas, suspensões, poções, géis, comprimidos, bólus e cápsulas. Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser administrados aos animais na sua água de beber. Para administração oral, a forma de dosagem escolhida deve proporcionar ao animal cerca de 0,01 mg/kg a 100 g/kg de peso corporal do animal por dia do composto da invenção.
[0379] Alternativamente, os compostos da invenção podem ser administrados a animais por via parenteral, por exemplo, por injeção intrarruminal, intramuscular, intravenosa ou subcutânea. Os compostos da invenção podem ser dispersos ou dissolvidos em um transportador fisiologicamente aceitável para injeção subcutânea. Alternativamente, os compostos da invenção podem ser formulados em um implante para administração subcutânea. Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser administrados por via transdérmica aos animais. Para administração parenteral, a forma de dosagem escolhida deve proporcionar ao animal cerca de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal do animal por dia do composto da invenção.
[0380] Os compostos da invenção podem ser também aplicados topicamente aos animais na forma de imersões, poeiras, pós, colares, medalhões, pulverizadores e formulações de derramamento. Para aplicação tópica, as imersões e os pulverizadores contêm cerca de 0,5 ppm a 5.000 ppm e preferencialmente cerca de 1 ppm a 3.000 ppm do composto da invenção. Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser formulados como marcas auriculares para animais, particularmente quadrúpedes, tais como gado bovino e ovelhas.
[0381] Em uma modalidade, independentemente de quaisquer outras modalidades, um composto da fórmula (I) é um composto anti-helmíntico.
[0382] Em uma modalidade, independentemente de quaisquer outras modalidades, um composto da fórmula (I) é um composto pesticida, preferencialmente um composto nematicida.
[0383] Em cada aspecto e modalidade da invenção, "consistindo essencialmente" e suas inflexões são uma modalidade preferida de "compreendendo" e suas inflexões, e "consistindo em" e suas inflexões são uma modalidade preferida de "consistindo essencialmente em" e suas inflexões.
[0384] Os seguintes Exemplos servem para ilustrar a invenção. Eles não limitam a invenção. As temperaturas são dadas em graus Celsius; as razões de mistura de solventes são dadas em partes por volume. Exemplos de preparação ExemploPl:Preparação decis-N- [2- (5-fluoro-2- piridil)oxetan-3-il]-2-(trifluorometil)benzamida racêmica:
Figure img0091
[0385] Uma solução de 5-fluoropiridina-2-carbaldeído (1,163 g, 9,29 mmol) e 2-(trifluorometil)-N-vinil-benzamida (2,0 g, 9,29 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi irradiada em um reator Rayonet com luz de 3 00 nm. Após 16 horas de irradiação, o solvente foi evaporado para obter 3,05 g de produto bruto, que foi submetido a cromatografia em sílica gel com um gradiente de acetato de etila/hexano para fornecer 970 mg de produto bruto, que foi submetido a cromatografia novamente com um gradiente de acetato de etila/hexano para fornecer cis-N-[2- (5-fluoro-2-piridil)oxetan-3-il]-2-(trifluorometil)benzamida racêmica na forma de uma goma. XH RMN (CDC13, 400MHz) δ 4,78 (dd, J = 7 e 7); 5,16 (dd, J = 7 e 7) (em conjunto CH2O); 5,67 (dddd, 7 e 7 e 7 e 7, CH-N) ; 5,97 (d, J = 7, HC-piridina); 7,03 (d 1, J = 7, NH) 7,2 - 7,7 (6H, aromático), 8,50 (1H, s) Exemplo P2 :Preparação de cis-N- [2- (3-metil-2- tienil)ciclobutil]-2-(trifluorometil)benzamida racêmica:
Figure img0092
Etapa a. Preparação de 2-(ciclopropilidenometil)-3-metil- tiofeno
[0386] A uma suspensão de brometo de (3- bromopropil)trifenilfosfônio (20,8 g, 44,0 mmol) em THF anidro (140 mL) adicionou-se t-butóxido de potássio (10,1 g, 88,0 mmol) em 4 porções separadas com um intervalo de 15 minutos entre cada porção. A mistura foi então aquecida ao refluxo por 10 minutos, e adicionou-se 3-metiltiofeno-2-carbaldeído (4,79 mL, 40,0 mmol) em THF anidro (10 mL) gota a gota, e depois o refluxo foi continuado por 4 horas. A mistura reacional foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com hexanos e filtrada por uma almofada de Celite. 0 filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexanos), dando origem a 2- (ciclopropilidenometil)-3-metiltiofeno na forma de um óleo amarelo claro. RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,06 (d, 1H) , 6,98 - 6,93 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,35 - 1,23 (m, 4H) ppm.
Etapa b. Preparação de 2-(3-metil-2-tienil)ciclobutanona racêmica
[0387] A uma solução de 2-(ciclopropilidenometil)-3-metil- tiofeno (3,71 g, 24,7 mmol) em CH2C12 (125 mL) adicionou-se ácido m-cloroperbenzoico (ca. 75%, 5,69 g, 24,7 mmol) a 0 °C. Após agitação a 0 °C por 3 horas, a mistura reacional foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada.
[0388] Ao produto bruto em CH2C12 (85 mL) adicionou-se uma solução aquosa a 10% de HBF4 (49 mL) . Após agitação à temperatura ambiente por 16 horas, a mistura foi extraída com CH2C12, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexanos:EtOAc 9:1), dando origem a 2-(3-metil-2- tienil)ciclobutanona na forma de um óleo amarelo. XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,09 (d, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 4,72 (ddt, 1H) , 3,24 (dddd, 1H) , 3,08 (dddd, 1H) , 2,69 - 2,52 (m, 1H), 2,25 - 2,09 (m, 4H) ppm.
Etapa c. Preparação de uma mistura racêmica (E/Z) de oximas de 2- (3-metil-2-tienil)ciclobutanona
[0389] A uma solução de 2-(3-metil-2-tienil)ciclobutanona (3,05 g, 18,4 mmol) em metanol (36 mL), adicionaram-se acetato de sódio (1,71 g, 20,2 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (1,42 g, 20,2 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura reacional foi concentrada. Ao material bruto adicionou-se água (100 mL) e as oximas foram isoladas por extração com diclorometano (2 x 100 mL). A camada orgânica foi finalmente lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexanos:Et2O 1:1), dando origem a uma mistura racêmica de (E) - e (Z)-oximas de 2-(3-metil-2- tienil)ciclobutanona na forma de um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDC13) isômero majoritário δ 7,08 (d, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 4,63 (m, 1H) , 3,08 (m, 1H) , 2,93 (dd, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (m, 1H).
Etapa d. Preparação de cloridrato de cis-2-(3-metil-2- tienil)ciclobutanamina racêmica
[0390] A uma solução de uma mistura racêmica (E/Z) de oximas de 2-(3-metil-2-tienil)ciclobutanona (1,80 g, 9,93 mmol) em metanol (40 mL) adicionou-se cloreto de níquel hexahidratado (118 mg, 0,50 mmol) e a mistura foi esfriada até -10 °C. Boroidreto de sódio (0,77 g, 19,9 mmol) foi adicionado em pequenas porções durante 1 hora. Após agitação por 30 minutos a -10 °C, permitiu-se que a mistura reacional esquentasse lentamente até a temperatura ambiente ao longo da noite. A mistura reacional foi concentrada. Ao material bruto adicionou-se água (100 mL), depois foi basificado com solução aquosa de NaOH 1 M (cerca de 14 mL) e a amina foi isolada por extração com diclorometano (2 x 100 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Et2O:hexanos:Et3N 9:3:0,1), dando origem a ciclobutanamina livre na forma de um óleo marrom claro.
[0391] A uma solução desta ciclobutanamina livre em CH2C12 (18 mL) adicionou-se gota a gota HCI 4 M em dioxano (12,2 mL, 48,7 mmol) a 0 °C sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 4,5 horas. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi triturado com Et2O:CH2Cl2 (10:1 mL) ao longo da noite à temperatura ambiente, depois a suspensão foi resfriada em um banho de gelo e um precipitado foi removido por filtração, lavado com uma quantidade pequena de Et2O e seco sob vácuo para fornecer cloridrato de cis-2-(3-metil-2-tienil)ciclobutanamina racêmica na forma de um sólido quase branco. p.f. 181 °C (com dec.)
Etapa e. Preparação de cis-N-[2-(3-metil-2-tienil)ciclobutil]- 2-(trifluorometil)benzamida racêmica
[0392] Ao cloridrato de cis-2-(3-metil-2- tienil)ciclobutanamina racêmica (129 mg, 0,60 mmol) e trietilamina (0,21 mL, 1,50 mmol) em THF anidro (5 mL) adicionou-se gota a gota cloreto de 2-(trifluorometil)benzoíla (0,10 mL, 0,66 mmol) em THF anidro (2 mL) a 0 °C sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente ao longo da noite. Cloridrato de trietilamina foi removido por filtração, lavado com uma quantidade pequena de Et2O. 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexanos:Et2O 1:1), seguido por purificação em TLC preparativa (hexanos:EtOAc 7:1), dando origem a cis-N-[(2-(3-metil-2-tienil)ciclobutil]-2-  (trifluorometil)benzamida racêmica na forma de um sólido branco. p.f. 111-112°C Exemplo P3 :N- [2- (benzotiofen-2-il) ciclobutil] -2- (trifluorometil)benzamida
Figure img0093
Etapa a .Preparação de N- (1-cianociclobutil) -2- (trifluorometil)benzamida
[0393] Cloreto de 1-cianociclobutanamina (1 g, 7,54 mmol) foi suspenso em 10 mL de água. Adicionou-se com agitação carbonato de sódio (1,60 g, 15,1 mmol) seguido de cloreto de 2-(trifluorometil)benzoíla (1,57 g, 7,54 mmol). A mistura reacional foi agitada por uma hora e então foi sacudida entre acetato de etila e HCI 2 M, depois foi lavada com carbonato de sódio 2 M, e então com salmoura saturada. A camada orgânica resultante foi seca em MgSO4 e concentrada. 0 sólido resultante foi triturado com éter dietílico frio para fornecer N-(1- cianociclobutil)-2-(trifluorometil)benzamida pura. Ponto de fusão: 148-154°C. RMN (CDC13, 400MHz) δ 7,75 (d, J=10Hz, 1H) , 7,60 (m, 3H), 6,15 (s 1, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (m, 2H) ppm
Etapab.PreparaçãodeN- (ciclobuten-l-il) -2- (trifluorometil)benzamida
[0394] N-(1-cianociclobutil)-2-(trifluorometil)benzamida (268 mg, 1 mmol) foi dissolvida em 1 ml de THF anidro em um frasco seco sob argônio. tBuONa (2 M em THF) (0,75 ml, 0,5 mmol) foi então adicionado e agitado à temperatura ambiente por quatro dias. A reação foi diluída com tBuOMe e então interrompida com solução 1 M de NaHC03, seguido de uma solução de salmoura saturada. A camada orgânica resultante foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada, dando origem a 245 mg do material bruto, que foi submetido a cromatografia em sílica para obter N-(ciclobuten-l-il)-2-(trifluorometil)benzamida pura. Ponto de fusão: 129-133°C. XH RMN (CDC13, 400MHz) δ 7,75 (d, J=10Hz, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,15 (s 1, 1H), 5,6 (s, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,45 (m, 2H) ppm
Etapa c. Preparação de N-(2-iodociclobuten-l-il)-2- (trifluorometil)benzamida
[0395] N-(ciclobuten-l-il)-2-(trifluorometil)benzamida (15 mg, 0,0622 mmol) foi dissolvida em 0,200 mL de diclorometano. Adicionou-se trietilamina (0,0105 mL, 0,0746 mmol, 7,63 mg). Sob agitação adicionou-se N-iodossuccinimida (14,4 mg, 0,0622 mmol). Dissolveu-se rapidamente. TLC (50% EtOAc/cicloexano) após 10 minutos à TA mostrou que a reação havia sido completada. A mistura reacional foi sacudida entre tBuOMe e NaHCO3 1 M, foi seca com MgSCU, e evaporada. Cromatografia em sílica com um gradiente de 0 até 50% EtOAc/cicloexano originou N- (2-iodociclobuten-l-il)-2-(trifluorometil)benzamida pura. 1H-RMN (CDC13) 2,78 (2H, t); 3,42 (2H, t) ; 7,20 (s 1, NH) ; 7,61 (3H, m); 7,73 (1H, s).
Etapa d. Preparação de N-(2-bromociclobuten-l-il)-2- (trifluorometil)benzamida
[0396] N-(ciclobuten-l-il)-2-(trifluorometil)benzamida (3,86 g, 16 mmol) foi agitada em diclorometano (cerca de 30 mL) a cerca de 10 °C. Adicionou-se Na2CO3 (2 M aq., cerca de 20 mL) e adicionou-se iPr2NEt (2,09 g, 16 mmol, 2,82 mL) , seguido de N- bromossuccinimida (2,85 g). A fase orgânica foi então seca com MgSO4, e evaporada, dando origem ao produto bruto, que foi submetido a cromatografia em sílica (120 g) com um gradiente de 0 até 50% de EtOAc em cicloexano, dando origem a N-(2- bromociclobuten-l-il)-2-(trifluorometil)benzamida.. p.f. 112- 113-5 °C. XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,74 (d, 1H) , 7,60 (m, 3H) , 7,28 (s 1, 1H), 3,21 (t, 2H), 2,78 (t, 2H) ppm
Etapa e .N- [2- (benzotiofen-2-il) ciclobuten-l-il] -2- (trifluorometil)benzamida (89-1)
[0397] A uma solução de N-(2-bromociclobuten-l-il)-2- (trifluorometil)benzamida (60 pmol) em THF (0,7 mL) adicionaram-se sucessivamente ácido benzotiofen-2-ilborônico (120 pmol), uma solução de fosfato de potássio (25,5 mg) em água (0,3 mL) e uma solução de cloro(2-diciclohexilfosfino- 2 ',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil) [2-(2'-amino-1,1'- bifenil) ] paládio (II) (4,7 mg; 6 pmol) em THF (0,2 mL) . A mistura reacional foi purgada com argônio e foi agitada a 110 °C por 30 minutos em um forno de micro-ondas. 0 THF foi então evaporado. A mistura bruta foi diluída com acetato de etila (2 ml) , lavada 3 vezes com água (2 ml) e a fase orgânica foi concentrada. 0 material bruto foi purificado por cromatografia dando origem a N-[2-(benzotiofen-2-il)ciclobuten-l-il]-2- (trifluorometil)benzamida.
[0398] Esse método foi usado para preparar todos os compostos da Tabela 115, com exceção dos compostos 115-30 a 115-34.
Etapa f .N- [2- (benzotiofen-2-il) ciclobutil] -2- (trifluorometil)benzamida (90-24)
[0399] A uma solução de N-[2-(benzotiofen-2-il)ciclobuten-l- il] -2-(trifluorometil)benzamida (22,3 mg) em metanol (2 mL) adicionou-se tetrafluoroborato de (1,1'-bis(di-i- propilfosfino)ferroceno(1,5'-ciclo-octadieno)ródio (I) (4,3 mg) sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi colocada em uma autoclave de aço inoxidável e foi hidrogenada a 50 bar e temperatura ambiente por 22 horas. A mistura bruta foi concentrada. 0 material bruto foi purificado por cromatografia dando origem a N-[2-(benzotiofen-2-il)ciclobutil]-2- (trifluorometil)benzamida. 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): 7,80-7,05 (m, 9H), 5,75(d, 1H), 5,04 (m, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 2,65 (m, 1H) , 2,45 (m, 1H) , 2,25 (m, 2H) ppm.
[0400] Esse método foi usado para preparar os compostos N.°s 116-24 a 116-35 e 116-44 a 116-48 da Tabela 116. Exemplo P4 :Preparação de N- (ciclobuten-l-il) -2- (trifluorometil)benzamida
Figure img0094
Etapa a. Preparação de 1-isociano-l-(4-metilfenil)sulfonil- ciclobutano
[0401] Hidreto de sódio (3,1 g, 57% em óleo, 74 mmol) foi lavado com hexano sob argônio. Adicionou-se uma mistura 3:1 de DMSO e éter dietflico (50 mL). Este sistema foi bem agitado e adicionou-se gota a gota uma solução de 1,3-dibromopropano (3,1 mL, 6,1 g, 31 mmol) e 1-(isocianometilsulfonil)-4-metil- benzeno (5,0 g, 2 6 mmol) em uma mistura 3:1 de DMSO e éter dietflico (30 mL) , causando uma exotermia até 43 °C. A adição demorou cerca de 30 minutos. Após uma hora de agitação surgiu um precipitado de NaBr, e a temperatura caiu para a TA. Adicionou-se lentamente água (60 mL) , e a mistura bruta foi extraída com éter dietflico, que foi então seca em Na2SO4 e evaporada, dando origem ao material bruto. Este foi agitado com éter, esfriado em um banho de gelo, e os cristais foram removidos por filtração, dando origem a 1-isociano-l-(4- metilfenil)sulfonil-ciclobutano na forma de cristais de cor clara. p.f. 94-97 °C.
Etapa b.Preparação de N- (1- (4- metilfenil)sulfonilciclobutil)formamida
[0402] Adicionou-se ácido clorídrico (19 mL, 2 M, 36 mmol) a uma solução de 1-(1-isocianociclobutil)sulfonil-4-metil- benzeno (8,5 g, 3 6 mmol) em THF (50 mL) a 0-5 °C, que foi esfriada em um banho de água gelada. Depois de TLC em EtOAc a 50% em hexano ter mostrado que a reação havia sido completada, adicionou-se NaHCO3 (1 M) para tornar a mistura ligeiramente básica. A mistura foi extraída com tBuOMe, foi seca com Na2SO4, e evaporada, dando origem ao produto bruto, que foi agitado em éter e deixado no refrigerador a cerca de 0 até 5 °C. 0 sólido resultante foi removido por filtração, dando origem a N-(1-(4- metilfenil)-sulfonil-ciclobutil)formamida na forma de cristais beges. p.f. 83-88 °C.
Etapa c. Preparação de N-(ciclobuten-l-il)formamida
[0403] Uma solução de N-[1-(p- tolilsulfonil)ciclobutil]formamida (500 mg, 1,97 mmol) em THF (3 mL) foi esfriada para 0 °C sob argônio. Adicionou-se lentamente uma solução de NaOtBu em THF (2,96 mL, 2 M, 5,92 mmol, 3 equiv.) . Após 30 minutos a 0 °C, a mistura foi extraída entre éter dietílico e NaHCO3 (aq) . E a fase de éter foi evaporada, dando origem a N-(ciclobuten-l-il)formamida na forma de um óleo. 1H-RMN exibiu um mistura de rotâmeros. XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,33 (d, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 5,45 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,38 (m, 2H).
Etapa d. Preparação de N-(ciclobuten-l-il)-N-formil-2- (trifluorometil)benzamida
[0404] Uma solução de N-(ciclobuten-l-il)formamida (190 mg, 1,956 mmol) em éter e THF, na forma de uma solução obtida como acima antes de evaporação, foi esfriada para 0 °C. Adicionaram-se Et3N (300 mg, 2,935 mmol) e DMAP (23,9 mg, 0,1956 mmol) e então adicionou-se gota a gota cloreto de 2- (trifluorometil)benzoíla (449 mg, 2,152 mmol). Ocorreu uma exotermia para 7 °C e um precipitado saiu da solução. 0 banho frio foi removido e a mistura foi agitada por 2 horas, depois foi sacudida entre EtOAc e NaHCO3 (aq.), lavada com salmoura, seca em Na2SO4, e evaporada, dando origem a N- (ciclobuten-l- il) -N-formil-2-(trifluorometil)benzamida na forma de um produto bruto. XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,88 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,38 (t, 2H)
Etapa e .Preparação de N- (ciclobuten-l-il) -2-(trifluorometil)benzamida
[0405] N-(ciclobuten-l-il)-N-formil-2- (trifluorometil)benzamida (63 mg, 0,26 mmol) foi dissolvida em THF (1 mL) e esfriada para 0 °C. Adicionou-se NaOH (2 M, 1,2 equiv.) e o sistema foi agitado por 30 minutos a 0 °C, depois foi sacudido entre EtOAc e água, seco com Na2SO4, e evaporado, dando origem a N-(ciclobuten-1-il)-2-(trifluorometil)benzamida bruta. XH RMN (CDC13, 400MHz) δ 7,75 (d, J=10Hz, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,15 (s 1, 1H), 5,6 (s, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,45 (m, 2H) ppm ExemploP5 :PreparaçãodeN- (2-iodociclobuten-l- il)formamida
Figure img0095
[0406] Uma solução de N-(ciclobuten-1-il)formamida (82 mg, 0,8443 mmol) em éter e THF preparada como descrito acima no exemplo P3 foi esfriada para 0 °C. Adicionou-se uma solução de K2CO3 (0,844 mL, 1,689 mmol, 2 M, aq.) e adicionou-se iPr2NEt (109 mg, 0,8443 mmol). Sob agitação adicionou-se iodo (214 mg, 0,8443 mmol). Após efetuar um exame de TLC com 50% de EtOAc/cicloexano, a mistura foi sacudida entre EtOAc e água, foi lavada com NaS2O3 (aq.), depois HCI (aq), depois NaHCO3 (aq), depois salmoura. Foi seca com Na2SO4, e evaporada, dando origem ao produto bruto, que foi submetido a cromatografia em sílica com EtOAc/cicloexano, dando origem a N-(2- iodociclobuten-1-il)formamida. 1H RMN (CDC13, 400MHz, mistura de dois rotâmeros δ 8,43 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 3,30 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,74 (m, 2H). Exemplo P6: Preparação de N-(ciclobuten-l-il)-4-metoxi- benzamida
Figure img0096
Etapa a. Preparação de N-(1-cianociclobutil)-4-metoxi- benzamida
[0407] Cloridrato de 1-cianociclobutanamina (200 mg, 1,5084 mmol) foi dissolvido em THF, a solução foi então esfriada para 0 °C. Depois adicionou-se Et3N (305 mg, 3,0168 mmol) e foi agitada por 15 minutos. Subsequentemente adicionou-se cloreto de 4-metoxibenzoíla (257 mg, 1,5084 mmol) e a mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente. Passadas 17 horas, a mistura é uma suspensão. Foi sacudida entre EtOAc e água, lavada com NaHCO3 (1 M, aq) e salmoura, foi seca em MgSO4 e evaporada, dando origem a 255 mg de produto bruto, que foi submetido a cromatografia em sílica com EtOAc/cicloexano, dando origem a N-(1-cianociclobutil)-4-metoxi-benzamida na forma de um sólido branco. 1H RMN (CDC13, 400MHz) δ 7,75 (d, J=10Hz, 2H) , 6,95 (d, J=10Hz, 2H), 6,38 (s 1, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,15 (m, 1H)
Etapa b. Preparação de N-(ciclobuten-l-il)-4-metoxi- benzamida
[0408] Adicionou-se uma solução de NaOtBu em THF (0,938 mL, 2 M, 1,876 mmol) a uma solução de N-(1-cianociclobutil)-4- metoxi-benzamida (144 mg, 0,6253 mmol) em THF (3 mL) . Após 24 horas à TA, a mistura foi sacudida entre tBuOMe e NaHCO3 (1 M, aq.), foi seca com MgSO4 e o solvente foi evaporado, dando origem ao produto bruto, que foi submetido a cromatografia em sílica, dando origem a N-(ciclobuten-l-il)-4-metoxi-benzamida na forma de um sólido branco. p.f. 79-85°C XH RMN (CDCI3, 400MHz) δ 7,75 (d, J=10Hz, 2H) , 7,5 (s 1, 1H), 6,95 (d, J=10Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 2,45 (m, 2H) . Exemplo P7: Preparação de N-(ciclobuten-1-il)acetamida
Figure img0097
Etapa a. Preparação de N-(1-cianociclobutil)acetamida
[0409] Preparada de acordo com o exemplo P3 etapa a, dando origem a N-(1-cianociclobutil)acetamida na forma de um sólido castanho. Ponto de fusão: 70-72°C. 1H RMN (CDC13, 400MHz) δ 5,85 (s 1, 1H) , 2,7 (m, 2H) , 2,3 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,95 (s, 3H)
Etapa b. Preparação de N-(ciclobuten-1-il)acetamida
[0410] Preparada de acordo com o exemplo P3 etapa b, dando origem a N-(ciclobuten-1-il)acetamida na forma de um sólido amarelo claro. 1H RMN (CDC13, 400MHz) δ 6,98 (s 1, 1H), 5,40 (s, 1H), 2,68 (t, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,01 (s 3H) Exemplo P8 : Preparação de cis-N-[2-(2-piridil)ciclobutil]- 2-(trifluorometil)benzamida racêmica
Figure img0098
Etapa a. Preparação de N-[2-(2-piridil)ciclobuten-l-il]-2- (trifluorometil)benzamida
[0411] N-(2-iodociclobuten-l-il)-2-(trifluorometil)benzamida (0,272 mmol, 0,100 g) foi introduzida em um balão de fundo redondo de 25 mL de três tubuladuras e dissolvida em tetraidrofurano anidro (5 mL) . A mistura reacional foi purgada três vezes com ciclos de vácuo/argônio e submetida a uma atmosfera de argônio. Adicionaram-se em uma porção acetato de paládio(II) (0,00535 mmol, 0,00120 g) e XPhos (2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil, 0,0108 mmol, 0,00520 g) , depois adicionou-se gota a gota brometo de 2- piridilzinco recém-aberto em THF (0,5 M; 0,409 mmol, 0,8 g, 0,8 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro (21 horas) , depois a 50 °C durante 5 horas. Adicionou-se mais brometo de 2-piridilzinco em THF (0,5 M; 0,136 mmol, 0,27 mL) e a mistura reacional foi agitada a 50 °C de um dia para o outro (18 horas) . Neste estado, havia ocorrido conversão total do material de partida. A mistura reacional foi esfriada até a temperatura ambiente, interrompida por despejamento em água e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas, dando origem a um óleo escuro. A mistura bruta foi purificada por cromatografia, dando origem a um óleo pegajoso acastanhado. 1H RMN (CDC13, 400MHz) δ 9,94 (1 H, s 1), 8,31 - 8,45 (1 H, m) , 7,53 - 7,81 (5 H, m) , 6,91 - 7,03 (2 H, m) , 3,34 (2 H, t), 2,73, (2 H, t) .
Etapa b. Preparação de cis-N-[2 -(2-piridil)ciclobutil]-2 - (trifluorometil)benzamida racêmica
[0412] Preparada de acordo com o exemplo P3 etapa f, dando origem a uma goma amarela clara.
[0413] Caracterização por LCMS na Tabela 116 (composto 116-49). Exemplo P9 :Preparação de cis-N- [2- (3-cloro-2-piridil)ciclobutil]-2-(trifluorometil)benzamida racêmica
Figure img0099
Etapa a. Preparação de N-[2-(3-cloro-2-piridil)ciclobuten- l-il] -2-(trifluorometil)benzamida
[0414] N-(2-iodociclobuten-l-il)-2-(trifluorometil)benzamida (0,817 mmol, 0,300 g) e tributil-(3-cloro-2-piridil)estanano (1,02 mmol, 0,411 g) foram introduzidos em um frasco de fundo redondo de 25 mL e dissolvidos em N,N-dimetilformamida anidra e desgaseificada (2 mL) . Em um frasco de fundo redondo de 10 mL separado, introduziu-se N,N-dimetilformamida anidra e desgaseificada (3 mL) . Complexo de diacetonitrila e cloreto de paládio (II) (0,204 mmol, 0,0539 g), iodeto de cobre (I) (0,817 mmol, 0,156 g, 0,0277 ml) e trifenilarsina (0,817 mmol, 0,250 g) foram adicionados subsequentemente em uma porção e a mistura foi agitada sob atmosfera de argônio por 2 minutos. A mistura ficou escura logo após a adição de iodeto de cobre (I). A solução de catalisador foi então adicionada gota a gota ao frasco da mistura reacional sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio de um dia para o outro (18 horas) . A mistura reacional foi diluída em acetato de etila, filtrada por Celite e uma camada pequena de sílica. Esta solução orgânica foi lavada com água para remover uma parte da DMF, depois lavada com uma solução aquosa de fluoreto de potássio. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada, dando origem a um sólido escuro. A mistura bruta foi purificada por cromatografia, dando origem a um sólido laranja que foi triturado com um volume pequeno de cicloexano. Um sólido laranja foi obtido. 1H RMN (CDC13, 400MHz) δ 10,35 (s 1, 1 H) 8,25 (d, 1 H) 7,77 (d, 1 H) 7,55 - 7,73 (m, 4 H) 6,91 (dd, 1 H) , 3,33 (m, 2 H) 3,11 (t, 2 H).
[0415] Esse método foi usado para preparar os compostos N.°s 115-31 a 115-33 da Tabela 115.
Etapa b.Preparação de cis-N- [2- (3-cloro-2- piridil)ciclobutil]-2-(trifluorometil)benzamida racêmica
[0416] Preparada de acordo com o exemplo P3 etapa f exceto pelo fato de que o tempo da reação foi estendido para 51 horas. Um óleo viscoso incolor foi obtido. 1H RMN (CDC13, 400MHz) δ 8,38 (dd, 1 H) 7,78 (d, 1 H) 7,69 (dd, 1 H) 7,61 - 7,67 (m, 1 H) 7,45 -7,55 (m, 2 H) 7,29 - 7,36 (m, 1 H) 7,12 (dd, 1 H) 5,06 - 5,28 (m, 1 H) 4,35 - 4,52 (m, 1 H) 2,48 - 2,63 (m, 1 H) 2,28 - 2,44 (m, 2 H) 2,13 - 2,24 (m, 1 H)
[0417] Esse método foi usado para preparar os compostos N.°s 116-50 e 116-51. Exemplo P10: Preparação de N-[(IS,2R)-2-(3-cloro-2- piridil)ciclobutil]-2-(trifluorometil)benzamida
Figure img0100
[0418] (R)-1-[(S)-2-(Di-terc-butilfosfino)ferrocenil]-etil- di-2-metilfenilfosfina (SL-J505-1, 0,0427 mmol, 0,0251 g) e trifluorometanossulfonato de bis(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) (0,0388 mmol, 0,0182 g) foram pesados e transferidos para um frasco em uma atmosfera inerte. Metanol foi desgaseifiçado ao ser purgado várias vezes com ciclos de vácuo/argônio. Metanol desgaseifiçado (7 ml) foi então introduzido em um frasco de fundo redondo de 25 ml contendo N-[2-(3-cloro-2- piridil)ciclobuten-1-il]-2 -(trifluorometil)benzamida (0,388 mmol, 0,137 g) , seguido pela adição do catalisador e ligante, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio até a mistura reacional se tornar homogênea (15 minutos). A solução foi então canulada em uma autoclave de 100 mL previamente tornada inerte com argônio. A autoclave foi fechada de modo estanque e submetida a pressão de hidrogênio (50 bar) a 50 °C de um dia para o outro (17 horas). A autoclave foi esfriada, tornada inerte com argônio, e aberta. A mistura reacional foi filtrada por Celite e uma camada pequena de sílica, lavada com metanol e concentrada para fornecer um sólido acastanhado. A mistura bruta foi purificada por cromatografia, dando origem a um óleo viscoso laranja: Foi analisado por HPLC quiral (método F) que exibiu um ee de 33% favorecendo o enantiômero desejado, eluindo aos 4,66 minutos (enantiômero minoritário eluindo aos 6,38 minutos). 1H RMN (CDC13, 400MHz) δ 8,38 (dd, 1 H) 7,78 (d, 1 H) 7,69 (dd, 1 H) 7,61 - 7,67 (m, 1 H) 7,45 -7,55 (m, 2 H) 7,29 - 7,36 (m, 1 H) 7,12 (dd, 1 H) 5,06 - 5,28 (m, 1 H) 4,35 - 4,52 (m, 1 H) 2,48 - 2,63 (m, 1 H) 2,28 - 2,44 (m, 2 H) 2,13 - 2,24 (m, 1 H) Exemplo P11: Preparação de cis-N-[2-(3,5-dicloro-2- piridil)ciclobutil]-2-(trifluorometil)benzamida racêmica
Figure img0101
Etapa a. Preparação de tributil-(3,5-dicloro-2- piridil)estanano
[0419] 2-bromo-3,5-dicloro-piridina (2,20 mmol, 0,500 g) foi introduzida em um frasco de fundo redondo de 50 mL de três tubuladuras e dissolvida em tetraidrofurano anidro (10 mL) . A mistura reacional foi purgada três vezes com ciclos de vácuo/argônio, submetida a uma atmosfera de argônio e esfriada até -78 °C com uma pasta semifluida de acetona/gelo seco. A - 78 °C, adicionou-se n-butil-lítio em hexano (1,6 M; 2,42 mmol, 1,5 ml) gota a gota durante 5 minutos. A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 1 hora. Adicionou-se então tributil(cloro)estanano (2,64 mmol, 0,861 g, 0,717 mL) e o banho frio foi removido. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora, periodo em que voltou lentamente à temperatura ambiente. A mistura reacional foi interrompida com solução de cloreto de amónio saturado e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas, dando origem a um líquido escuro. A mistura bruta foi purificada por cromatografia, dando origem a um líquido amarelo claro que foi caracterizado como o produto desejado. 1H RMN (CDC13, 400MHz) δ 8,34 - 8,37 (m, 2 H) 1,50 - 1,60 (m, 6 H) 1,32 - 1,40 (m, 6 H) 1,28 - 1,32 (m, 6 H) 0,90 (t, 9 H) .
Etapa b .Preparação de N- [2- (3,5-dieloro-2- piridil)ciclobuten-l-il]-2-(trifluorometil)benzamida
[0420] Preparada de acordo com o exemplo P9 etapa a exceto pelo fato de que o tempo da reação foi diminuído para 3 horas, dando origem a um óleo viscoso âmbar. 1H RMN (CDC13, 400MHz) δ 8,41 (s, 2 H) 7,74 (d, 1 H) 7,56 - 7,67 (m, 3 H) 7,47 (s 1, 1 H) 3,25 (t, 2 H) 2,99 (t, 2 H).
Etapa c .Preparação de cis-N- [2 - (3,5-dicloro-2- piridil)ciclobutil]-2-(trifluorometil)benzamida racêmica
[0421] Aos Josiphos (R)-1-[(SP)-2-(difenilfosfino) ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina (SL-J002-1, 2,4 mg, 0,03 eq.) e (S)-1-[(RP)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-terc- butilfosfina (SL-J002-2, 2,4 mg, 0,03 eq.) adicionou-se lentamente MeOH desgaseifiçado (1,5 mL). A suspensão foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente sob argônio e depois adicionou-se hidrato do dímero Ru(COD)(OOCCF3)2 (3,2 mg, 0,05 eq.). A suspensão foi agitada por mais 15 minutos sob argônio. A mistura reacional se tornou homogênea. Esta solução amarela foi adicionada a N-[2-(3,5-dicloro-2- piridil)ciclobuten-l-il]-2-(trifluorometil)benzamida (28 mg, 1 eq.) . A mistura reacional foi agitada por 20 minutos sob argônio. Foi então transferida para uma autoclave de 100 mL sob atmosfera de argônio. A autoclave foi fechada de modo estanque, purgada com hidrogênio e colocada sob 50 bars de hidrogênio. Foi então aquecida a 50 °C com agitação (1000 rpm) por 3 dias. A autoclave foi esfriada até a temperatura ambiente, purgada com argônio, e a mistura reacional foi concentrada sob vácuo (40 °C, 30 mbar) . 0 material bruto foi purificado por cromatografia. Caracterização por LCMS na Tabela 116 (composto 116-61) . Exemplo Pil:Preparação de N- [2- [3-cloro-5- (trifluorometil)-2-piridil]ciclobuten-l-il] -2- (trifluorometil)benzamida
Figure img0102
Etapa a .Preparação de 3-cloro-2-iodo-5- (trifluorometil)piridina
[0422] 2,3-dicloro-5-(trifluorometil)piridina (11,8 g, 54,6 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (80 mL), depois iodeto de sódio (12,4 g, 81,9 mmol) foi adicionado em uma porção. Cloreto de acetila (5,89 mL, 81,9 mmol) foi adicionado lentamente. A suspensão branca se tornou um amarelo intenso e a mistura reacional foi agitada no refluxo por 4 horas. Virou uma suspensão marrom escuro. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em sílica gel, dando origem a um óleo incolor. 1H RMN (CDC13, 400MHz) δ 8,52 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H).
Etapa b.Preparação de tributil- [3-cloro-5- (trifluorometil)-2-piridil]estanano
[0423] 3-Cloro-2-iodo-5-(trifluorometil)piridina (1,7 g, 5,5 mmol) foi dissolvida em tolueno anidro (8 mL) e esfriada até - 75 °C. Adicionou-se butil-lítio em hexanos (1,6 M; 5,5 mmol, 3,5 mL) lentamente por meio de uma seringa, dando origem a uma solução levemente amarela. A mistura reacional foi agitada a - 75 °C por 1 hora. A solução ficou verde escuro. Cloreto de tributilestanho (6,1 mmol, 1,6 mL) foi adicionado lentamente a -75 °C e a mistura foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi despejada em uma solução aquosa saturada de NH4C1 (50 mL) e extraída com tBuOMe, seca com Na2SO4 e evaporada, dando origem a uma mistura escura que foi purificada por cromatografia em sílica gel, dando origem ao produto desejado na forma de um óleo incolor. 1H RMN (CDC13, 400MHz) δ 8,87 (dd, 1 H) 7,73 (d, 1 H) 1,53 - 1,62 (m, 6 H) 1,28 - 1,39 (m, 6 H) 1,21 - 1,28 (m, 6 H) 0,90 (t, 9 H)
Etapa c. Preparação de N-[2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2- piridil]ciclobuten-l-il]-2-(trifluorometil)benzamida
[0424] Preparada de acordo com o exemplo P9 etapa a exceto pelo fato de que o tempo da reação foi estendido para 2 dias, dando origem ao produto desejado na forma de um óleo incolor.
[0425] Caracterização por LCMS na Tabela 115 (composto 115- 34) .
Tabela 113: Compostos da fórmula (II)
[0426] A Tabela 113 mostra dados de pontos de fusão selecionados, HPLC-MS selecionados, GC-MS selecionados e RMN selecionados para compostos (II) ou seu sal cloridrato da presente invenção. CDC13 foi usado como o solvente para medições de RMN, a não ser que indicado de outro modo. Não são feitas tentativas de listar todos os dados caracterizadores em todos os casos.
Figure img0103
[0427] Na Tabela 113 e em toda a descrição que segue, as temperaturas são apresentadas em graus Celsius; "RMN"significa espectro de ressonância magnética nuclear; HPLC é cromatografia líquida de alta pressão; GC designa cromatografia gasosa, MS designa espectro de massa; "%" é percentagem em peso, a menos que concentrações correspondentes estejam indicadas em outras unidades. As seguintes abreviaturas são usadas ao longo desta descrição: p.f = ponto de fusão [°C] p.e.= ponto de ebulição. s = singleto 1 = largo d = dubleto dd = dubleto de dubletos t = tripleto q = quarteto m = multipleto ppm = partes por milhão
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Figure img0105
*Sal HCl Tabela 114: Isômeros trans de compostos (II)
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Figure img0108
Tabela 115: Compostos da fórmula (IX)
[0428] A Tabela 115 mostra dados de pontos de fusão selecionados, HPLC-MS selecionados, e RMN selecionados para compostos (IX ) da presente invenção . CDCI3 foi usado como 0 solvente para medições de RMN, a não ser que indicado de outro modo. Não são feitas tentativas de listar todos os dados caracterizadores em todos os casos.
Figure img0109
Figure img0110
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*Método E usado ** FFMétodo A usado
Tabela 116: Compostos da fórmula (I)
[0429] A Tabela 116 mostra dados de pontos de fusão selecionados, HPLC-MS selecionados, e RMN selecionados para compostos (I) da presente invenção. CDC13 foi usado como o solvente para medições de RMN, a não ser que indicado de outro modo. Não são feitas tentativas de listar todos os dados caracterizadores em todos os casos.
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Tabela 117: Isômeros trans de (I)
[0430] A Tabela 117 mostra pontos de fusão selecionados, HPLC-MS selecionados para isômeros trans de compostos (I) da presente invenção. Não são feitas tentativas de listar todos os dados caracterizadores em todos os casos.
[0431] TR refere-se ao tempo de retenção do método de HPLC- MS e TR' refere-se ao tempo de retenção do enantiômero desejado no método de HPLC quiral.
Figure img0127
Figure img0128
*Método A
Tabela 118: Compostos da fórmula (Iab)
[0432] A Tabela 118 mostra pontos de fusão selecionados, HPLC-MS selecionados para compostos da presente invenção. Não são feitas tentativas de listar todos os dados caracterizadores em todos os casos.
[0433] TR refere-se ao tempo de retenção do método de HPLCMS e TR' refere-se ao tempo de retenção do enantiômero desejado no método de HPLC quiral. Os compostos 118-1 e 118-3 foram obtidos por resolução de racematos por HPLC quiral preparative
Figure img0129
Figure img0130
*Método A Método A
[0434] Os espectros foram registrados em um Espectrômetro de Massa da Waters (Espectrômetro de massa de quadrupolo simples SQD ou ZQ) equipado com uma fonte de eletropulverização (Polaridade: ions positivos ou negativos, Capilar: 3,00 kV, Gama do cone: 30-60 V, Extrator: 2,00 V, Temperatura da Fonte: 150 °C, Temperatura de Dessolvatação: 350 °C, Fluxo do Gás no Cone: 0 L/hora, Fluxo do Gás de Dessolvatação: 650 L/hora, Gama de massas: 100 até 900 Da) e um UPLC Acquity da Waters: Bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detector de arranjo de díodos. Desgaseificador de solvente, bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detector de arranjo de díodos. Coluna: Waters UPLC HSS T3, 1,8 pm, 30 x 2,1 mm, Temp: 60 °C; Intervalo de comprimentos de onda do DAD (nm) : 210 até 500, Gradiente de Solventes: A = água + 5% de MeOH + 0,05% de HCOOH, B = Acetonitrila + 0,05% de HCOOH: gradiente: gradiente: 0 minutos 0% de B, 100% de A; 1,2-1,5 minutos 100% de B; Fluxo (mL/min) 0,85
Método B (quiral)
[0435] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[0436] Coluna: Chiralpak IC, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (p) 3, comprimento de onda (nm) : 240 nm, solvente: Heptano: EtOH 80:20 isocrático, volume de injeção 2 pL, fluxo (mL/min) 1,0
Método C (GC-MS)
[0437] A GC-MS foi conduzida em um Thermo, MS: ISQ e GC: TRACE GC ULTRA com uma coluna da Zebron phenomenex: Fase ZB- 5ms 15 m, diâmetro: 0,25 mm, 0,25 pm, fluxo de H2 1,7 mL/min, temp injetor: 250 °C, temperatura do detector: 220 °C, método: começar a 70 °C, 25 °C/min até 320 °C, manter 2 minutos a 320 °C, tempo total 12 minutos.
[0438] Gás reagente de CI: Metano, fluxo 1 mL/min Método D Espectrômetro de Massa ACQUITY SQD da Waters (Espectrômetro de massa de quadrupolo simples) Método de ionização: Eletropulverização Polaridade: ions positivos Capilar (kV) 3,00, Cone (V) 20,00, Extrator (V) 3,00, Temperatura da Fonte (°C) 150, Temperatura de Dessolvatação (°C) 400, Fluxo de Gás no Cone (L/hora) 60, Fluxo do Gás de Dessolvatação (L/hora) 700 Gama de massas: 100 a 800 Da Gama de Comprimentos de onda do DAD (nm): 210 a 400 Método UPLC ACQUITY da Waters com as seguintes condições de gradiente de HPLC (Solvente A: Água/Metanol 9:1, ácido fórmico a 0,1% e Solvente B: Acetonitr ila, ácido fórmico a 0,1%)
Figure img0131
[0439] Tipo de coluna: UPLC ACQUITY HSS T3 da Waters; Comprimento da coluna: 30 mm; Diâmetro interno da coluna: 2,1 mm; Tamanho das Partículas: 1,8 microns; Temperatura: 60 °C.
Método E
[0440] Espectrômetro de Massa ACQUITY SQD da Waters (Espectrômetro de massa de quadrupolo simples) Método de ionização: Eletropulverização Polaridade: íons positivos Capilar (kV) 3,00, Cone (V) 20,00, Extrator (V) 3,00, Temperatura da Fonte (°C) 150, Temperatura de Dessolvatação (°C) 400, Fluxo de Gás no Cone (L/hora) 60, Fluxo do Gás de Dessolvatação (L/hora) 700 Gama de massas: 100 a 800 Da Gama de Comprimentos de onda do DAD (nm): 210 a 400
[0441] Método UPLC ACQUITY da Waters com as seguintes condições de gradiente de HPLC (Solvente A: Água/Metanol 9:1, ácido fórmico a 0,1% e Solvente B: Acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%)
Figure img0132
[0442] Tipo de coluna: UPLC ACQUITY HSS T3 da Waters; Comprimento da coluna: 30 mm; Diâmetro interno da coluna: 2,1 mm; Tamanho das Partículas: 1,8 microns; Temperatura: 60 °C.
Método F (quiral)
[0443] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[0444] Coluna: Chiralpak IC, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (p) 3, comprimento de onda (nm) : 272 nm, solvente: Isocrático heptano:iPrOH 80:20, volume de injeção 2 pL, fluxo (mL/min) 1,0
Método G (quiral)
[0445] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[0446] Coluna: Chiralpak IC, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (p) 3, comprimento de onda (nm) : 265 nm, solvente: Isocrático heptano:iPrOH 70:30, volume de injeção 2 pL, fluxo (mL/min) 1,0
Exemplos biológicos: Meloidogyne spp. (nematódeo das galhas radiculares)
[0447] Nematicida, atividade de contato, preventivo.
[0448] Papéis de filtro (9 cm x 4,5 cm) com um pequeno bolso foram colocados em bolsas de plástico (12 cm x 6 cm) . Uma semente de pepino cv. Toshka foi colocada no centro do bolso do papel de filtro de todas as bolsas necessárias para um teste. As sementes de pepino nas bolsas foram tratadas com soluções de teste a 200 ppm por pipetagem da solução diretamente sobre a semente de pepino no bolso do papel de filtro na bolsa. Antes da aplicação, a solução de composto foi preparada a duas vezes a concentração requerida e a suspensão de ovos é preparada com solução de nutrientes FORL com 3000 ovos/0,5 mL. Após aplicação de todos os tratamentos, 3000 ovos (em 0,5 mL de solução nutriente FORL) foram pipetados nas bolsas. As bolsas foram incubadas em uma câmara de umidade durante doze dias e foram regadas regularmente para manter boa umidade do papel de filtro, essencial para o crescimento do sistema radicular do pepino. Após este período, o papel de filtro contendo a plântula de pepino germinada foi removida da bolsa de plástico, para avaliar o número de galhas causadas por Meloidogyne spp. por sistema radicular.
[0449] Os seguintes compostos mostraram uma redução maior do que 80% de galhas em comparação com o controle não tratado: 116-2, 116-3, 116-5, 116-6, 116-7, 116-8, 116-9, 116-10, 116- 11, 116-12, 116-13, 116-14, 116-20, 116-21, 116-22, 116-23. Heterodera schachtii (nematódeo formador de cistos da beterraba sacarina), Nematicida, atividade de contato
[0450] A taxa de aplicação testada de cada composto era 20 ppm. Todas as soluções foram ajustadas para uma concentração de 40 ppm, respectivamente, sendo subsequentemente diluídas por adição de quantidade equivalente de água contendo nematódeos juvenis. Após preparação das suspensões, 1 ml de cada suspensão e concentração foi transferido para placas de ensaio de 16 poços com um total de três réplicas por tratamento. Cerca de 500 juvenis de Heterodera schachtii foram adicionados em 1 ml de água em cada poço. Nematódeos em água serviram como os controles. As placas foram colocadas em uma caixa escura e mantidas à temperatura ambiente. A paralisia de nematódeos foi determinada após incubação por 24 horas a 25 °C no escuro. Os nematódeos que não apresentaram nenhum movimento eram considerados imóveis.
[0451] Os seguintes compostos mostraram uma imobilização de nematódeos superior a 75% em comparação com o controle não tratado: 116-2, 116-3, 116-4, 116-6, 116-7, 116-8, 116-9, 116- 10, 116-11, 116-12, 116-13, 116-14, 116-17, 116-19, 116-21, 116-22, 116-26, 116-35, 116-48, 116-50, 116-51, 118-1, 118-2.
Meloidogyne spp. (nematódeo das galhas radiculares) Nematicida, atividade de contato, preventivo
[0452] Sementes de pepino cv. Toshka foram semeadas diretamente em vasos cheios com um substrato arenoso. Seis dias depois, cada um dos vasos foi tratado com 5 mL de uma suspensão WP10 do composto de teste. De seguida, os vasos foram inoculados com 3000 ovos de M. incognita.0 ensaio foi coletado catorze dias após aplicação e inoculação do ensaio. A formação de galhas radiculares foi avaliada de acordo com o índice de galhas de Zeck (Zeck W.M. (1971) Ein Bonitierungsschema zur Feldauswertung von Wurzelgallenbefall. Pflanzenschutznachrichten Bayer 24,1: 144-147). Os seguintes compostos mostraram uma redução maior do que 80% de galhas em comparação com o controle não tratado: 116-3, 116-4, 116-5, 116-6, 116-7, 116-8, 116-10, 116-11, 116-12, 116-13, 116-14, 116-15, 116-16, 116-19, 116-21, 116-22, 116-23, 116-40, 116- 42 .
Ensaio in vivo de C. elegans:
[0453] C. elegans foram cultivados usando condições padrão como descrito em "The nematode Caenorhabditis elegans" (W. B. Wood, Cold Spring Harbor Laboratory Press 1988) . Ovos foram isolados de uma cepa mutante de C. elegans hipersensivel a fármacos. Os ovos foram colocados em soluções de compostos de teste numa concentração de 50 ppm. Os testes foram realizados em duplicata. Os ovos foram incubados a 2 5 °C por 72 horas. 0 desenvolvimento de ovos foi avaliado visualmente após 72 horas e registrado fotograficamente.
[0454] Os seguintes compostos apresentaram uma inibição total do desenvolvimento de ovos: 118-3.

Claims (11)

1. Compostos da fórmula I,
Figure img0133
caracterizadospelo fato de que Y representa 0 ou CJR; A representa fenil ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o fenil está opcionalmente substituído com um ou mais R2 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais Rs; B representa um sistema em anel heteroaromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos, cada um selecionado independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre, opcionalmente substituído com um ou mais R4; Ri representa hidrogênio, alquila C1-C4, alcoxi(Ci- C4)carbonila, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, cianoalquila Ci- C4 ou cicloalquil (CJ-CG) carbonila, cicloalcoxi (C3-C0) carbonila ou benzila; cada R2, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 ou haloalquiltio C1-C4; cada R3, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 ou haloalquiltio C1-C4; cada Ro independentemente entre si, representa halogênio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquenila C2-C0, haloalquinila C2-C6 ou cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rs; cada Rs, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4 ou alquil(Ci- C4) oxicarbonila; ou um tautômero, enantiômero, sal ou N-óxido destes compostos.
2. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri é hidrogênio.
3. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Y representa 0 ou CHs; A representa fenil, piridila, pirimidila, pirazinila, pirazolila, tienila, tiazolila ou furila, em que o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais R2 e o anel heteroaromático é opcionalmente substituído com um ou mais R3; B representa um sistema em anel heteroaromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos, cada um selecionado independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre, opcionalmente substituído com um ou mais R4; Ri representa hidrogênio; cada R2, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 ou haloalquiltio C1-C4; cada Ra, independentemente entre si, representa halogénio, alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4; cada R4, independentemente entre si, representa halogénio, ciano, haloalquila C1-C4, haloalcoxi C1-C4 ou cicloalquila Ca-Ce opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rs,' cada R5, independentemente entre si, representa halogénio, alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4.
4. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Y representa CHa; A representa fenil, piridila, pirazinila ou pirazolila, em que o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais Ra e o anel heteroaromático é opcionalmente substituído com um ou mais Ra; B representa um sistema em anel heteroaromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos, cada um selecionado independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre, opcionalmente substituído com um ou mais R4; Ri representa hidrogênio; cada Ra, independentemente entre si, representa halogénio, difluorometil ou trifluorometil; cada Ra, independentemente entre si, representa halogénio, alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4; cada R4, independentemente entre si, representa halogénio ou trifluorometil.
5. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Y representa CH2; A representa fenil, 2-piridila, 3-piridila, 2- pirazinila ou 4-pirazolila, em que o fenil é opcionalmente substituído com um ou mais R2 e o anel heteroaromático é opcionalmente substituído com um a três R3; B representa um sistema em anel heteroaromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1 a 5 heteroátomos, cada um selecionado independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre, opcionalmente substituído com um ou dois R4; Ri representa hidrogênio; cada R2, independentemente entre si, representa halogénio, difluorometil ou trifluorometil; cada Ra, independentemente entre si, representa halogénio, alquila C1-C2 ou haloalquila C1-C2; cada R4, independentemente entre si, representa halogénio ou trifluorometil.
6. Composto da fórmula (lab)
Figure img0134
Y O caracterizado pelo fato de que Y, A, B e Ri são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
7. Composição pesticida, caracterizada pelo fato de que, além de compreender adjuvantes de formulação, compreende uma quantidade eficaz de nematicida de um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou o composto da fórmula (lab) como definido na reivindicação 6.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um ou mais agentes ativos em termos inseticidas, acaricidas, nematicidas e/ou fungicidas.
9. Método de proteção de culturas de plantas úteis contra danos causados por pragas de nematódeos, caracterizado pelo fato de que compreende tratar as plantas ou seu local com uma composição como definida na reivindicação 7 ou 8.
10. Método de proteção de material de propagação de plantas contra danos causados por pragas de nematódeos, caracterizado pelo fato de que compreende tratar este material com uma composição como definida na reivindicação 7 ou 8.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para controle e prevenção de infestações e infecções de nematódeos endo- e ectoparasitários em animais de sangue quente.
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