BR112014030085B1 - Procedimento de preparação de uma composição veterinária oral agradável ao paladar; e composição veterinária oral agradável ao paladar - Google Patents

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Abstract

PROCEDIMENTO DE PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO VETERINÁRIA ORAL AGRADÁVEL AO PALADAR; E COMPOSIÇÃO VETERINÁRIA ORAL AGRADÁVEL AO PALADAR. A presente invenção refere-se a composições veterinárias orais agradáveis ao paladar elaboradas a partir de um ou mais princípios ativos farmacêuticos que têm um olor e/ou um sabor que é repulsivo para animais, e a um método para a preparação de ditas composições veterinárias orais.

Description

[001] A presente invenção tem como objetivo composições veterinárias orais agradáveis ao paladar elaboradas a partir de um ou mais princípios ativos farmacêuticos que têm um olor e/ou um sabor que é repulsivo para animais, assim como a um método para a preparação de ditas composições veterinárias orais.
[002] A administração de princípios ativos farmacêuticos cujo sabor e/ou olor são repulsivos sempre é problemático no caso dos animais, e em geral requer a adição de um agente de palatabilidade com a finalidade de mascarar o mal sabor ou o olor desagradável destas substâncias farmacêuticas e evitar deste modo o olfato desenvolvido pelos animais.
[003] Os agentes de palatabilidade usados são em geral aromas, leveduras, proteínas, hidrolisados de proteínas, gelatina, etc., e o mais com frequência são produtos higroscópicos com um conteúdo elevado de água residual superior a 3 %. Portanto, surgem problemas importantes de incompatibilidade e de instabilidade quando se trata de sua formulação com princípios ativos farmacêuticos sensíveis à umidade.
[004] Para resolver este problema, o técnico no assunto se orienta a uma separação física do princípio ativo farmacêutico e o agente de palatabilidade, por exemplo, revestindo o princípio com os princípios ativos com uma película protetora. Este revestimento também permite mascarar o sabor do princípio ativo farmacêutico, limitando deste modo as quantidades de fator de palatabilidade a incorporar. Esta estratégia necessita a introdução de uma etapa adicional no procedimento de fabricação, assim como um custo adicional associado.
[005] A Solicitante descobriu que seria suficiente obter uma taxa de água livre residual inferior a um limite de um 1,5 % para superar os problemas de incompatibilidade entre o agente de palatabilidade denominado « úmido » ou higroscópico e o princípio ativo farmacêutico, e obter deste modo uma estabilidade ótima depois da formulação deste último.
[006] Sumário da invenção
[007] Portanto, a presente invenção tem como objetivo um procedimento de preparação um procedimento de preparação de uma composição veterinária oral agradável ao paladar, que compreende uma etapa de mistura de um ou vários princípios ativos farmacêuticos que têm um olor e/ou um sabor repulsivo para os animais com pelo menos um agente de palatabilidade, e uma etapa de secagem posterior da mistura com a finalidade de obter uma quantidade de água livre residual na mistura depois da secagem compreendida entre 0 e 1,5 % em peso.
[008] O conteúdo de água livre residual é determinado preferentemente com o método de valoração de Karl Fisher depois da possível redução da quantidade de água unida (ou água de cristalização) dos ingredientes da composição :
[009] Água livre residual = água total de Karl Fisher - água unida
[010] A presente invenção se refere do mesmo modo a uma composição veterinária oral agradável ao paladar que compreende pelo menos um princípio ativo farmacêutico que tem um olor e/ou um sabor repulsivo para os animais e pelo menos um agente de palatabilidade, estando compreendido a porcentagem de água livre residual de dita composição veterinária entre 0 e 1,5 % em peso.
[011] Breve descrição das Figuras
[012] Figura 1: é um gráfico que mostra a influência da água livre residual sobre a quantidade dos produtos de degradação gerados no transcurso do armazenamento de uma composição de HCl de benazepril.
[013] Figura 2: é um gráfico que mostra a influência da água livre residual sobre a quantidade dos produtos de degradação (canrenona) gerados no transcurso do armazenamento de uma composição de espironolactona.
[014] Descrição detalhada da invenção
[015] Portanto, a presente invenção refere-se a um procedimento de preparação de uma composição veterinária oral agradável ao paladar, que compreende (i) uma etapa de mistura de um ou vários princípios ativos farmacêuticos que têm um olor e/ou um sabor repulsivo para os animais com pelo menos um agente de palatabilidade, e (ii) uma etapa de secagem posterior da mistura com a finalidade de que a água livre residual da mistura depois da etapa de secagem posterior esteja compreendida entre 0 e 1,5 %, com respeito ao peso total da composição.
[016] A água livre residual determina-se preferentemente por meio da valoração de Karl Fisher deduzindo a quantidade de água unida opcionalmente presente na composição.
[017] De fato, a presente invenção se baseia no descobrimento da existência de um valor crítico de água livre residual da composição veterinária oral abaixo do qual se resolvem os problemas de incompatibilidade entre o agente de palatabilidade e higroscópico e o princípio ativo farmacêutico, e de instabilidade deste último. De forma mais precisa, o princípio ativo farmacêutico permanece estável depois da formulação com o agente de palatabilidade quando a água livre residual obtida depois da secagem seja inferior a 1,5 %.
[018] O método de valoração de Karl Fisher é um método eficaz, rápido, fiável destinado à determinação da quantidade de água dentro de uma grande diversidade de amostras ou de princípios ativos farmacêuticos e sobre uma grande gama de concentrações. Baseia-se na reação de oxidação do dióxido de enxofre com iodo dissolvido em metanol e uma base tal como a piridina, de acordo com a seguinte reação:
[019] SO2 + I2 + H2O ^ H2SO4 + HIa pH compreendido entre 5 e 7
[020] Nesta reação, o ácido sulfúrico SO2 e o ácido iodídrico I2 não reagem mais que na presença de água. O iodo que participa na reação é gerado diretamente na célula de valoração por meio de uma oxidação eletroquímica do iodeto até que não se detecta o iodo não reativo. O ponto final é determinado por calorimetria ou por amperometria. Este método é usado em particular para garanir a regularidade na fabricação dos medicamentos liofilizados.
[021] No mercado existem numerosos dispositivos com a finalidade de facilitar tais ensaios. Podem ser mencionados como exemplos, o avaliador volumétrico de Karl Fischer TIM550® comercializado pela sociedade Radiometer analytical, Titrino KF®, Titrando KF®, ou Colorímetro KF®.
[022] A água unida ou água de cristalização pode ser determinada de forma experimental com a ajuda, por exemplo, de uma análise termogravimétrica (medição direta das variações de massa em função da temperatura). Portanto, a água livre é eliminada a temperaturas inferiores a aproximadamente 100 °C enquanto que a água unida não é eliminada mais que a temperaturas superiores a 100 °C. A água unida ou água de cristalização também pode ser determinada de forma teórica, quando se conhece o grau de hidratação de uma molécula.
[023] De acordo com o procedimento da presente invenção, o conteúdo de água livre residual do agente de palatabilidade higroscópico pode ser superior a 1,5 % em peso com respeito ao peso total da composição.
[024] O procedimento de acordo com a presente invenção é particularmente útil para a formulação de composições veterinárias orais agradáveis ao paladar que compreendem um ou vários princípios ativos farmacêuticos que têm um olor e/ou um sabor repulsivo. Por exemplo, estes são os antagonistas da aldosterona, os inibidores de enzimas de conversão da angiotensina, os antagonistas do receptor AT-1 da angiotensina II, os inótropos, os inodilatadores, os vasos dilatadores, os diuréticos, os agentes digitálicos, os beta bloqueadores e/ou os antagonistas do cálcio. O procedimento é igualmente vantajoso quando ditos princípios ativos farmacêuticos são instáveis e sensíveis à umidade.
[025] Entre os antagonistas da aldosterona, pode ser mencionada a espironolactona e a eplerenona, ou os metabólitos destes compostos, que compreendem entre outros canrenona, ácido canrenoico, 15β-OH canrenona, 21-OH canrenona, canrenoato de potássio, 7α-tio-espironolactona, 7α-tiometil-espironolactona, ou 6-β-hidroxi-7-α-tiometil espironolactona.
[026] Entre os inibidores de enzima de conversão da angiotensina, podem ser mencionados alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, fosinopril, imidapril, idrapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, acetato de saralasina, temocapril, trandolapril, ceranapril, moexipril, espirapril e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis destes compostos, tais, em particular as sais e os ésteres.
[027] Entre os inodilatadores, podem ser mencionados pimobendano ou levosimendano.
[028] Os princípios ativos farmacêuticos são preferentemente a espironolactona e/ou o benazepril e/ou o enalapril.
[029] Estas composições são particularmente úteis para tratar os animais não humanos que sofrem de insuficiência cardíaca tais como as cardiopatias congénitas ou as cardiopatias adquiridas tal como a que são descritas em particular na publicação internacional WO2009/000843. Portanto, a presente invenção tem igualmente por objeto as composições veterinárias tal como foi descrito anteriormente, para uso no tratamento e/ou a prevenção de insuficiência cardíaca em animais não humanos.
[030] As composições veterinárias de acordo com a presente invenção podem compreender então, por exemplo, dose diárias terapêuticas eficazes de um antagonista do receptor da aldosterona, tal como a espironolactona e/ou seus derivados ou metabólitos, compreendidas entre aproximadamente 0,88 e 5 mg/kg/dia (preferentemente aproximadamente 2 mg/kg/dia) e dose de inibidores de enzima de conversão da angiotensina, tal como o benazepril, compreendidas entre 0,1 e 0,6 mg/kg/dia (preferentemente aproximadamente 0,25 mg/kg/dia).
[031] Por exemplo, outros princípios ativos são compostos que têm uma atividade antiparasitária, contra os endoparasitas e/ou os endoparasitas. Estes incluem, por exemplo, as lactonas macrocíclicas: as avermectinas e as milbemicinas, tais como, preferentemente, ivermectina, eprinomectina, selamectina, moxidectina, oxima de milbemicina; os benzimidazois; os imidazotiazois; as tetrahidropirimidinas; os organofosfatos; as piperazinas; os agentes antimicrobianos; ou inclusive os agentes antibióticos, tais como, preferentemente, a amoxicilina.
[032] Outros princípios ativos farmacêuticos podem ser escolhidos entre os compostos organossulfurados, tais como o omeprazol, destinados a reduzir as secreções ácidas do estômago.
[033] Os agentes de palatabilidade suscetíveis de uso no procedimento de acordo com a presente invenção são igualmente bem conhecidos na técnica. Estes são, por exemplo, aromas, leveduras, proteínas, hidrolisados de proteínas, gelatina, amido ou amido pré-gelatinizado, compostos a base de ácido fosfórico, pirofosfato dissódico, pirofosfato tetrassódico, etc...
[034] A etapa de secagem posterior pode ser realizada por meio de todos os meios em conhecidos na técnica, por exemplo, colocando a composição a vácuo parcial para acelerar a secagem, ou inclusive por adição de um agente secante ou dessecante, tal como, por exemplo, gel de sílica ou sílica gel, agentes dessecantes do tipo cloreto de cálcio anidro, peneiras moleculares, túneis de secagem, sistemas de secagem por micro-ondas, etc...
[035] Preferentemente, as composições são preparadas e/ou acondicionadas com umidade reduzida.
[036] De acordo com o procedimento da invenção, o conteúdo de água livre residual depois da etapa de secagem se mantém preferentemente entre 0 e 1,5 % em peso com respeito ao peso total da composição.
[037] Este conteúdo de água residual é determinado preferentemente por meio da valoração de Karl Fisher a partir do qual se deduz a quantidade de água unida em ocasiões, presente nos ingredientes da composição.
[038] As composições veterinárias orais obtidas por meio do procedimento que foi descrito anteriormente apresentam propriedades superiores de palatabilidade, estas são preferentemente superiores a 50 % de toma espontânea.
[039] As composições veterinárias orais mencionadas podem ser apresentadas em todas as formas apropriadas para uma administração por via oral. Portanto, podem ser apresentadas em forma sólida ou semissólida, pós, comprimidos, cápsulas, grânulos, drágeas, cápsulas de gelatina, pulverizações, tabletes, pílulas, pastilhas, ou pastas.
[040] As composições veterinárias orais obtidas por meio do procedimento que foi descrito anteriormente apresentam, além disso, uma estabilidade melhor depois do armazenamento. De fato, são estáveis durante pelo menos 24 meses sem condição particular de armazenamento no sentido das recomendações publicadas o 20 de maio de 1999 pelo comitê VICH com o título VICH GL3 (Estabilidade 1) « Stability Testing of New Veterinary Drug Substances and Medicinal Products ». De fato, tal como se demostra nos exemplos que seguem a seguir, se degrada menos de 3 % depois de 24 meses de armazenamento a temperaturas de 25-30 °C e com uma umidade relativa de 60-65 % (HR).
[041] De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção tem como objetivo composições veterinárias orais agradáveis ao paladar, que compreendem um ou vários princípios ativos farmacêuticos que têm um olor e/ou um sabor repulsivo para os animais, pelo menos um agente de palatabilidade higroscópico, e em ocasiones excipientes que podem presentar uma porcentagem de água livre residual superior a um 1,5 %. Preferentemente, o conteúdo de água livre residual nas composições veterinárias está compreendido entre 0 e 1,5 % em peso.
[042] Os princípios ativos farmacêuticos e os agentes de palatabilidade são tal como foram descritos anteriormente.
[043] As composições veterinárias orais de acordo com este aspecto da presente invenção são particularmente vantajosas já que permitem obter de maneira simples uma palatabilidade superior a 50 % de toma espontânea. Além disso, estas apresentam características de estabilidade durante o armazenamento a longo prazo, superiores às composições nas que a água livre residual é superior a um 1,5 %.
[044] Do mesmo modo, as composições de acordo com a invenção podem compreender qualquer outro excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como açúcares (lactose, mono-hidrato de lactose, sacarose, dextrose, glicose, etc.), celulose ou amidos, um agente de desagregação, lubrificantes, aglutinantes, diluentes, antioxidantes, agentes de fluxo, agentes formadores de complexos, agentes conservantes, corantes, ou agentes de taponamento, etc...
[045] Como lubrificante, pode ser usado ácido esteárico, estearato de magnésio, sílica coloidal ou, por exemplo, tribehenato de glicerol. Como agente de desagregação, pode ser usada croscarmelose, crospovidona, derivados de amidos. Os exemplos de aglutinantes incluem metilcelulose, hidroxietilcelulose, goma de xantana, povidona, celulose microcristalina, etc....
[046] EXEMPLOS
[047] Exemplo 1: Preparação de composições veterinárias agradáveis ao paladar de espironolactona.
[048] Foram preparados comprimidos de espironolactona de acordo com um procedimento com duas etapas principais: granulação em úmido seguido de uma compressão.
[049] Etapa 1: granulação
[050] Durante a etapa de granulação, os ingredientes que que são listados na tabela 1 que segue foram misturados em seco, foram granulados em água em um granulador de alto cizalhamento DIOSNA e depois foram secos na autoclave.
Figure img0001
Figure img0002
Etapa 2: compressão
[051] Os grânulos obtidos ao final da etapa 1 foram misturados a seguir com excipientes de compressão e os agentes agradáveis ao paladar foram comprimidos a seguir com a ajuda de uma prensa FROGERAIS. A composição final de dois comprimidos de 250 mg é proporcionada na Tabela 2 que segue.
Figure img0003
[052] Exemplo 2: Preparação de composições veterinárias agradáveis ao paladar de benazepril
[053] Foram preparados comprimidos de HCl de benazepril de acordo com um procedimento com duas etapas principais : granulação em úmido seguido de uma compressão.
[054] Etapa 1: granulação
[055] Depois da etapa de granulação, os ingredientes que são listados na tabela 3 que segue foram misturados em seco, foram granulados com etanol em um granulador de alto cizalhamento DIOSNA e depois foram secos a vácuo.
Figure img0004
[056] Etapa 2: compressão
[057] Os grânulos obtidos ao final da etapa 1 foram misturados a seguir com excipientes de compressão e os agentes agradáveis ao paladar foram comprimidos a seguir com a ajuda de uma prensa FROGERAIS. A composição final de dois comprimidos de 200 mg é proporcionada na Tabela 4 que segue.
Figure img0005
[058] O mono-hidrato de lactose que contém 5 % de água unida. Os comprimidos do Exemplo 2 contêm, portanto, 1,5 % de água unida aportada pelo mono-hidrato de lactose.
[059] Exemplo 3: Preparação de composições veterinárias agradáveis ao paladar de espironolactona e de HCl de benazepril
[060] Foram preparados comprimidos combinados que contêm tanto espironolactona como HCl de benazepril de acordo com um procedimento com duas etapas.
[061] A composição dos comprimidos combinados é proporcionada na Tabela 5 que segue:
Figure img0006
[062] Exemplo 4: Ensaios de estabilidade e de umidade livre residual
[063] Os comprimidos do Exemplo 3 foram colocados em caixas de comprimido de polietileno de alta densidade (PEHD) e foram armazenados em câmaras climáticas a 25 °C/60 % de HR e 30 °C/65 % de HR. Foram realizadas análises regularmente durante 2 anos. Os resultados são proporcionados na Tabela 6 que segue.
Figure img0007
Figure img0008
[064] Os conteúdos de impurezas totaispermanecem em níveis muito baixos (< 3 %) depois de 2 anos de armazenamento embora a umidade livre nos comprimidos permanece baixa.
[065] Exemplo 5: Contraexemplo
[066] Foram armazenados comprimidos de composição idêntica à do Exemplo 3 a 25 °C/60 % de HR com a finalidade de obter comprimidos com conteúdo de água livre residual elevados (contraexemplo) ou baixos de acordo com a presente invenção. As análises a 3 e 6 meses mostraram que a evolução dos produtos de degradação era elevada embora o conteúdo de água livre fosse superior no umbral de um 1,5 %. A longo prazo, os comprimidos que têm uma umidade livre residual elevada não eram o suficientemente estáveis.
Figure img0009

Claims (10)

1. PROCEDIMENTO DE PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO VETERINÁRIA ORAL AGRADÁVEL AO PALADAR, que compreende uma etapa de mistura de um ou vários princípios ativos farmacêuticos que têm um olor e/ou um sabor repulsivo para os animais selecionados entre espironolactona e/ou benazepril com um agente de palatabilidade higroscópico tendo um conteúdo de água livre residual superior a 1,5% em peso com respeito ao peso total da composição, e uma etapa de secagem posterior da mistura, caracterizado pelo conteúdo de água livre residual da composição, depois da etapa de secagem posterior, estar compreendido entre 0 e 1,5% em peso com respeito ao peso total da composição.
2. PROCEDIMENTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela composição veterinária conter ainda pelo menos um excipiente e/ou um agente lubrificante.
3. PROCEDIMENTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pela etapa de secagem posterior ser realizada por meio da adição de um agente secante ou de um dessecante.
4. PROCEDIMENTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo agente secante ou dessecante ser a sílica gel.
5. PROCEDIMENTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pela composição veterinária oral agradável ao paladar ser estável durante pelo menos 24 meses sem condição particular de armazenamento.
6. PROCEDIMENTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por menos de 3% do princípio ativo farmacêutico ser degradado depois de 24 meses de armazenamento a temperaturas de 25-30 °C e com uma umidade relativa de 60-65%.
7. COMPOSIÇÃO VETERINÁRIA ORAL AGRADÁVEL AO PALADAR, caracterizada por ser obtida pelo processo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6.
8. COMPOSIÇÃO VETERINÁRIA ORAL AGRADÁVEL AO PALADAR, caracterizada por compreender um ou vários princípios ativos farmacêuticos que têm um olor e/ou um sabor repulsivo para os animais selecionados entre espironolactona e/ou benazepril, e um agente de palatabilidade higroscópico tendo um conteúdo de água livre residual superior a 1,5% em peso, com respeito ao peso total da composição, e por dita composição apresentar um conteúdo de água livre residual depois da secagem posterior compreendido entre 0 e 1,5% em peso com respeito ao peso total da composição.
9. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pela composição veterinária conter ainda pelo menos um excipiente e/ou um agente lubrificante.
10. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 ou 9, caracterizada pela composição se apresentar em forma sólida ou semissólida, pós, comprimidos, cápsulas, grânulos, drágeas, cápsulas de gelatina, pulverizações, tabletes, pílulas, pastilhas ou pastas.
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