BR112012020306B1

BR112012020306B1 - METHOD FOR PRODUCING CARBOXYLIC PYRROLIDONE ACID OR A SALT THEREOF

Info

Publication number: BR112012020306B1
Application number: BR112012020306-1A
Authority: BR
Inventors: Takahashi Satoji; Noguchi Yasunobu; Yumioka Ryosuke; Ogawa Chika; Ito Mika
Original assignee: Ajinomoto Co., Inc.
Priority date: 2010-02-16
Filing date: 2011-02-16
Publication date: 2018-01-09
Also published as: JP5935689B2; JPWO2011102395A1; FR2957076B1; FR2957076A1; BR112012020306A8; BR112012020306A2; WO2011102395A1

Abstract

método para produzir ácido pirrolidona carboxílico ou um sal do mesmo, ácido pirrolidona carboxílico ou um sal do mesmo, e, cosmético. é provido um método para produzir ácido pirrolidona carboxílico ou um sal do mesmo com pureza óptica e química elevada eficientemente em um tempo curto sob pressão normal de uma maneira industrialmente simples por ciclização por aquecimento de ácido glutâmico em uma solução contendo ácido pirrolidona carboxílico.method for producing pyrrolidone carboxylic acid or a salt thereof, pyrrolidone carboxylic acid or a salt thereof, and cosmetic. A method is provided for producing pyrrolidone carboxylic acid or a salt thereof with high optical and chemical purity efficiently in a short time under normal pressure in an industrially simple manner by cyclization by heating glutamic acid in a solution containing pyrrolidone carboxylic acid.

Description

(54) Título: MÉTODO PARA PRODUZIR ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO OU UM SAL DO MESMO (51) lnt.CI.: C07D 207/28; A61K 8/49; A61Q 19/00; C11D 3/28; C11D 7/32 (52) CPC: A61K 8/4913,A61Q 19/10,C07D 207/24,C11D 17/08,C11D 3/28,A61Q 19/00 (30) Prioridade Unionista: 16/02/2010 JP 2010-031056 (73) Titular(es): AJINOMOTO CO., INC.(54) Title: METHOD TO PRODUCE CARBOXYLIC ACID PIRROLIDONE OR A SALT OF THE SAME (51) lnt.CI .: C07D 207/28; A61K 8/49; A61Q 19/00; C11D 3/28; C11D 7/32 (52) CPC: A61K 8/4913, A61Q 19/10, C07D 207/24, C11D 17/08, C11D 3/28, A61Q 19/00 (30) Unionist Priority: 16/02/2010 JP 2010-031056 (73) Owner (s): AJINOMOTO CO., INC.

(72) Inventor(es): SATOJI TAKAHASHI; YASUNOBU NOGUCHI; RYOSUKE YUMIOKA; CHIKA OGAWA; MIKA ITO “MÉTODO PARA PRODUZIR ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO OU UM SAL DO MESMO”(72) Inventor (s): SATOJI TAKAHASHI; YASUNOBU NOGUCHI; RYOSUKE YUMIOKA; CHIKA OGAWA; MIKA ITO "METHOD TO PRODUCE CARBOXYLIC ACID PYRROLIDONE OR A SALT OF THE SAME"

Campo TécnicoTechnical Field

A presente invenção se refere a um método de produção de 5 ácido pirrolidona carboxílico ou um sal do mesmo.The present invention relates to a method of producing pyrrolidone carboxylic acid or a salt thereof.

Fundamentos da TécnicaFundamentals of Technique

Ácido pirrolidona carboxílico (PCA) é um composto utilizável não apenas como um material cosmético, mas também como um material de partida de produtos farmacêuticos e similares. O ácido pirrolidona carboxílico é sintetizado pelo aquecimento de ácido glutâmico para permitir uma reação de auto-ciclização. Como um método de produção, um método de aquecimento direto sem solvente, um método de alta pressão e alto aquecimento na presença de um solvente, um método de aquecimento e pressão supercrítica, e um método de ciclização enzimática são conhecidos.Pyrrolidone carboxylic acid (PCA) is a compound usable not only as a cosmetic material, but also as a starting material for pharmaceuticals and the like. Pyrrolidone carboxylic acid is synthesized by heating glutamic acid to allow an auto-cyclization reaction. As a production method, a direct heating method without solvent, a high pressure and high heating method in the presence of a solvent, a heating method and supercritical pressure, and an enzymatic cyclization method are known.

JP-A-1-132560 (documento de patente 1) descreve o método de aquecimento direto sem solvente. O método de aquecimento direto sem solvente inclui aquecer um sal de metal alcalino terroso monovalente de ácido glutâmico em uma forma sólida para uma temperatura entre 120°C e 250°C até a eliminação completa da água da reação da condensação intramolecular. O método de aquecimento direto sem solvente é aparentemente industrialmente conveniente com eficiência elevada de produção. Neste método de produção, entretanto, o material em fusão se toma xaroposo durante a reação, e é rapidamente solidificado na superfície da parede do aparelho após o resfriamento. Por esse motivo, este método de produção não é necessariamente conveniente no manuseio do produto da reação. Além disso, é sabido que, quando aquecido, o ácido pirrolidona carboxílico sólido obtido produz anidrido piroglutâmico (impureza) como um subproduto (ver JP-B-4119431 (documento de patente 2)), e este método de produção não é superiorJP-A-1-132560 (patent document 1) describes the method of direct heating without solvent. The solvent-free direct heating method includes heating a monovalent alkaline earth metal salt of glutamic acid in a solid form to a temperature between 120 ° C and 250 ° C until the complete elimination of the water from the intramolecular condensation reaction. The solvent-free direct heating method is apparently industrially convenient with high production efficiency. In this production method, however, the molten material becomes syrupy during the reaction, and is quickly solidified on the surface of the device wall after cooling. For this reason, this method of production is not necessarily convenient in handling the reaction product. Furthermore, it is known that when heated, the obtained solid carboxylic pyrrolidone acid produces pyroglutamic anhydride (impurity) as a by-product (see JP-B-4119431 (patent document 2)), and this method of production is not superior

Petição 870170074350, de 02/10/2017, pág. 10/14 na obtenção de ácido pirrolidona carboxílico com pureza química elevada.Petition 870170074350, of 10/02/2017, p. 10/14 in obtaining high chemical purity pyrrolidone carboxylic acid.

JP-B-37-17959 (documento de patente 3) descreve um método de obter ácido pirrolidona carboxílico dissolvendo ácido L-glutâmico aquecendo para de 190 a 200°C e removendo a água gerada, e um método de aquecer ainda ácido pirrolidona carboxílico para dar um racemato. JP-A2003-34680 (documento de patente 4) descreve um método de reagir ácido glutâmico com alta temperatura e água de elevada pressão. Nestes métodos de produção, uma autoclave e similares são usados para suportar a alta temperatura e alta pressão. Por esse motivo, estes métodos de produção não são apropriados para obter versatilmente ácido pirrolidona carboxílico tendo elevada pureza química e elevada pureza óptica, já que uma instalação convencional desprovida de resistência a pressão não pode ser usada para a produção, e o controle da reação é difícil já que a reação prossegue mesmo durante o vácuo-resfriamento do vaso de reação.JP-B-37-17959 (patent document 3) describes a method of obtaining pyrrolidone carboxylic acid by dissolving L-glutamic acid by heating to 190 to 200 ° C and removing the water generated, and a method of still heating pyrrolidone carboxylic acid to give a racemate. JP-A2003-34680 (patent document 4) describes a method of reacting glutamic acid with high temperature and high pressure water. In these production methods, an autoclave and the like are used to withstand high temperature and high pressure. For this reason, these production methods are not suitable for obtaining versatile pyrrolidone carboxylic acid having high chemical purity and high optical purity, since a conventional installation without pressure resistance cannot be used for production, and the reaction control is difficult as the reaction proceeds even during vacuum-cooling of the reaction vessel.

JP-A-10-66566 (documento de patente 5) descreve um método de ciclização enzimática. Ele descreve um método de obter ácido pirrolidona carboxílico a partir de ácido glutâmico com uma taxa de reação alta sob pressão normal em faixas de pH moderado e temperatura moderada em água através de uma reação de enzimas. Entretanto, como descrito no Exemplo 5 de JP-A-10-66566, este método produz ácido pirrolidona carboxílico apenas com um rendimento de cerca de 0,4 mg, 300 nmol por 10 ml de mistura da reação, e não é apropriado para produção industrial.JP-A-10-66566 (patent document 5) describes an enzymatic cyclization method. It describes a method of obtaining pyrrolidone carboxylic acid from glutamic acid with a high reaction rate under normal pressure in moderate pH ranges and moderate temperature in water through an enzyme reaction. However, as described in Example 5 of JP-A-10-66566, this method produces pyrrolidone carboxylic acid only in a yield of about 0.4 mg, 300 nmol per 10 ml of the reaction mixture, and is not suitable for production industrial.

documento de patente 1: JP-A-1-132560 documento de patente 2: JP-B-41-19431 documento de patente 3: JP-B-37-17959 documento de patente 4: JP-A-2003-34680 documento de patente 5: JP-A-10-66566patent document 1: JP-A-1-132560 patent document 2: JP-B-41-19431 patent document 3: JP-B-37-17959 patent document 4: JP-A-2003-34680 patent 5: JP-A-10-66566

Sumário da InvençãoSummary of the Invention

Problemas a serem Resolvidos pela InvençãoProblems to be solved by the invention

A presente invenção tem o objetivo de prover um método para produzir ácido pirrolidona carboxílico ou um sal do mesmo tendo elevada pureza química e elevada pureza óptica convenientemente industrialmente sob pressão normal.The present invention aims to provide a method for producing pyrrolidone carboxylic acid or a salt thereof having high chemical purity and high optical purity conveniently industrially under normal pressure.

Meios de Resolver os ProblemasWays to Solve Problems

Como um resultado de estudos intensos, os presentes inventores descobriram que os problemas mencionados acima podem ser resolvidos aquecendo ácido glutâmico sob pressão normal em uma solução contendo ácido pirrolidona carboxílico para permitir a ciclização, e que a produção contínua é possível, o que resultou no término da presente invenção.As a result of intensive studies, the present inventors have found that the problems mentioned above can be solved by heating glutamic acid under normal pressure in a solution containing pyrrolidone carboxylic acid to allow cyclization, and that continuous production is possible, which resulted in termination of the present invention.

Consequentemente, a presente invenção inclui as formas de realização seguintes.Accordingly, the present invention includes the following embodiments.

[1] Um método para produzir ácido pirrolidona carboxílico ou um sal do mesmo, compreendendo aquecer ácido glutâmico para ciclização sob pressão normal em uma solução aquosa contendo ácido pirrolidona carboxílico.[1] A method for producing pyrrolidone carboxylic acid or a salt thereof, comprising heating glutamic acid for cyclization under normal pressure in an aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid.

[2] Um método para produzir ácido pirrolidona carboxílico ou um sal do mesmo, compreendendo uma primeira etapa de preparar uma solução aquosa contendo ácido pirrolidona carboxílico, uma segunda etapa de adicionar ácido glutâmico e aquecer a mistura para ciclização sob pressão normal, e uma terceira etapa de remover a solução da reação contendo o ácido pirrolidona carboxílico produzido.[2] A method for producing pyrrolidone carboxylic acid or a salt thereof, comprising a first step of preparing an aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid, a second step of adding glutamic acid and heating the mixture for cycling under normal pressure, and a third step of removing the reaction solution containing the produced pyrrolidone carboxylic acid.

[3] Um método para produzir ácido pirrolidona carboxílico ou um sal do mesmo, continuamente, compreendendo realizar da primeira a terceira etapa de [2] como um ciclo, e usar a solução da reação restante após a remoção parcial da solução da reação na terceira etapa para a primeira etapa do próximo ciclo.[3] A method for continuously producing pyrrolidone carboxylic acid or a salt thereof, comprising performing from the first to the third step of [2] as a cycle, and using the remaining reaction solution after partial removal of the reaction solution in the third step to the first step of the next cycle.

[4] O método de [2] ou [3], em que a concentração de ácido pirrolidona carboxílico na solução aquosa contendo ácido pirrolidona carboxílico preparada na primeira etapa não é menor do que 60 % em peso e menor do que 100 % em peso.[4] The method of [2] or [3], wherein the concentration of pyrrolidone carboxylic acid in the aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid prepared in the first step is not less than 60% by weight and less than 100% by weight .

[5] O método de qualquer um de [1] a [4], em que a temperatura da ciclização por aquecimento é de 105°C a 150°C.[5] Any method from [1] to [4], where the temperature of the heating cyclization is 105 ° C to 150 ° C.

[6] O método de qualquer um de [2] a [4], em que a proporção de peso de ácido glutâmico a ser adicionado na segunda etapa é de 10% a 500% relativa ao peso de ácido pirrolidona carboxílico na solução aquosa contendo ácido pirrolidona carboxílico.[6] The method of any of [2] to [4], in which the weight ratio of glutamic acid to be added in the second step is 10% to 500% relative to the weight of pyrrolidone carboxylic acid in the aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid.

[7] O método de qualquer um de [1] a [6], em que uma parte ou todo do ácido glutâmico é sal de ácido glutâmico.[7] The method of any one of [1] to [6], in which some or all of the glutamic acid is glutamic acid salt.

[8] O método de qualquer um de [1] a [7], em que uma parte ou todo do ácido pirrolidona carboxílico é sal de ácido pirrolidona carboxílico.[8] The method of any one of [1] to [7], in which some or all of the pyrrolidone carboxylic acid is pyrrolidone carboxylic acid salt.

[9] O método de [7] ou [8], em que a razão (razão molar de 15 ácido) de “componente ácido (ácido glutâmico e ácido pirrolidona carboxílico)” relativa ao número total de moles de “ácido glutâmico e um sal do mesmo, e ácido pirrolidona carboxílico e um sal do mesmo” durante a reação de ciclização é de 90% a 10%.[9] The method of [7] or [8], in which the ratio (molar ratio of 15 acid) to “acid component (glutamic acid and pyrrolidone carboxylic acid)” relative to the total number of moles of “glutamic acid and a salt thereof, and pyrrolidone carboxylic acid and a salt thereof ”during the cyclization reaction is 90% to 10%.

[10] O método de qualquer um de [2] a [9], em que a razão do 20 peso a ser removido (taxa de remoção) como um produto resultante relativa ao peso total de ácido pirrolidona carboxílico é de 10% a 100%.[10] The method of any one from [2] to [9], in which the ratio of the weight to be removed (removal rate) as a resulting product relative to the total weight of pyrrolidone carboxylic acid is 10% to 100 %.

[11] O método de qualquer um de [1] a [10], para a produção de ácido pirrolidona carboxílico opticamente ativo ou um sal do mesmo usando ácido pirrolidona carboxílico opticamente ativo e ácido glutâmico opticamente ativo.[11] The method of any one of [1] to [10], for the production of optically active pyrrolidone carboxylic acid or a salt thereof using optically active pyrrolidone carboxylic acid and optically active glutamic acid.

[12] Ácido pirrolidona carboxílico ou um sal do mesmo tendo uma pureza óptica de 100% a 92%, que é obtido pelo método de [11].[12] Pyrrolidone carboxylic acid or a salt thereof having an optical purity of 100% to 92%, which is obtained by the method of [11].

[13] Um cosmético compreendendo o ácido pirrolidona carboxílico ou um sal do mesmo de [12].[13] A cosmetic comprising pyrrolidone carboxylic acid or a salt thereof [12].

[14] O método de [7], em que a razão em peso de ácido glutâmico e sal de ácido glutâmico éde50:50a0:100.[14] The method of [7], wherein the weight ratio of glutamic acid to glutamic acid salt is 50: 50 to 0: 100.

[15] O método de [8], em que a razão em peso de ácido pirrolidona carboxílico e sal de ácido pirrolidona carboxílico é de 100:0 a[15] The method of [8], wherein the weight ratio of pyrrolidone carboxylic acid to pyrrolidone carboxylic acid salt is 100: 0 to

50:50.50:50.

Efeito da InvençãoEffect of the Invention

A presente invenção toma possível produzir ácido pirrolidona carboxílico tendo elevada pureza química e elevada pureza óptica convenientemente industrialmente sob pressão normal em um tempo curto.The present invention makes it possible to produce pyrrolidone carboxylic acid having high chemical purity and high optical purity conveniently industrially under normal pressure in a short time.

Breve Descrição dos DesenhosBrief Description of Drawings

A Fig. 1 é um diagrama do fluxo mostrando o método de produção contínuo.Fig. 1 is a flow diagram showing the continuous production method.

A Fig. 2 é um gráfico mostrando a relação entre a concentração de ácido pirrolidona carboxílico e a temperatura de ebulição (temperatura do início da ebulição e temperatura de ebulição estável).Fig. 2 is a graph showing the relationship between the concentration of pyrrolidone carboxylic acid and the boiling temperature (temperature at the beginning of boiling and stable boiling temperature).

A Fig. 3 é um gráfico mostrando a relação entre a temperatura da reação, e tempo de reação e taxa da reação.Fig. 3 is a graph showing the relationship between the reaction temperature, and reaction time and reaction rate.

A Fig. 4 é um gráfico mostrando a relação entre a razão molar de ácido, e tempo de reação e taxa de reação.Fig. 4 is a graph showing the relationship between the molar ratio of acid, and reaction time and reaction rate.

Descrição das Formas de RealizaçãoDescription of Forms of Realization

A presente invenção é explicada em detalhes no seguinte.The present invention is explained in detail in the following.

O método de produção da presente invenção é um método para produzir ácido pirrolidona carboxílico ou um sal do mesmo, que compreende aquecer ácido glutâmico para ciclização sob pressão normal em uma solução aquosa contendo ácido pirrolidona carboxílico (daqui em diante referido como um “método de produção de pressão normal” no presente relatório). A reação de ciclização por aquecimento na presente invenção pode ser realizada sob pressão normal. No presente relatório, a “pressão normal” é uma condição onde pressurização e redução de pressão não são particularmente realizadas, e é idêntica a pressão atmosférica.The production method of the present invention is a method for producing pyrrolidone carboxylic acid or a salt thereof, which comprises heating glutamic acid for cyclization under normal pressure in an aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid (hereinafter referred to as a “production method pressure ”in this report). The heating cyclization reaction in the present invention can be carried out under normal pressure. In this report, “normal pressure” is a condition where pressurization and pressure reduction are not particularly carried out, and are identical to atmospheric pressure.

O método de produção de pressão normal da presente invenção pode produzir ácido pirrolidona carboxílico continuamente ou um sal do mesmo reutilizando uma parte do ácido pirrolidona carboxílico produzido como uma solução aquosa contendo ácido pirrolidona carboxílico (daqui em diante referido como “método de produção contínuo” no presente relatório).The normal pressure production method of the present invention can continuously produce pyrrolidone carboxylic acid or a salt thereof by reusing part of the pyrrolidone carboxylic acid produced as an aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid (hereinafter referred to as “continuous production method” in this report).

O método de produção contínuo da presente invenção não é particularmente limitado à medida que ele é uma forma de realização compreendendo a reutilização de parte ou todo do ácido pirrolidona carboxílico produzido pelo método de pressão normal. Em uma forma de realização preferível, um ciclo consiste de uma primeira etapa de preparar uma solução aquosa contendo ácido pirrolidona carboxílico, uma segunda etapa de adicionar ácido glutâmico e aquecer a mistura para ciclização sob pressão normal, e uma terceira etapa de remover a solução da reação contendo o ácido pirrolidona carboxílico produzido, e o ciclo é repetido para realizar continuamente a produção. A Fig. 1 mostra o método de produção contínua desta forma de realização.The continuous production method of the present invention is not particularly limited as it is an embodiment comprising the reuse of some or all of the pyrrolidone carboxylic acid produced by the standard pressure method. In a preferable embodiment, a cycle consists of a first step of preparing an aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid, a second step of adding glutamic acid and heating the mixture for cycling under normal pressure, and a third step of removing the solution from the reaction containing the produced pyrrolidone carboxylic acid, and the cycle is repeated to continuously produce. Fig. 1 shows the method of continuous production of this embodiment.

Embora uma forma de realização preferível da presente invenção seja explicada abaixo, o método de produção de pressão normal da presente invenção não é limitado à mesma.Although a preferred embodiment of the present invention is explained below, the method of producing normal pressure of the present invention is not limited thereto.

A primeira etapa da presente invenção é explicada agora. A primeira etapa inclui dissolver ácido pirrolidona carboxílico em água para preparar uma solução aquosa contendo ácido pirrolidona carboxílico em uma concentração desejada e uma temperatura desejada. Quando a presente invenção é realizada continuamente, a primeira etapa no segundo ciclo e dos ciclos seguintes é uma etapa para ajustar a solução da reação restante contendo ácido pirrolidona carboxílico da etapa prévia (terceira etapa) para uma concentração desejada e temperatura desejada. Quando a solução de ácido pirrolidona carboxílico restante da etapa prévia (terceira etapa) é usada diretamente, a primeira etapa no segundo ciclo e dos ciclos seguintes pode ser omitida.The first stage of the present invention is explained now. The first step includes dissolving pyrrolidone carboxylic acid in water to prepare an aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid at a desired concentration and a desired temperature. When the present invention is carried out continuously, the first step in the second and subsequent cycles is a step to adjust the remaining reaction solution containing pyrrolidone carboxylic acid from the previous step (third step) to a desired concentration and desired temperature. When the remaining pyrrolidone carboxylic acid solution from the previous step (third step) is used directly, the first step in the second and subsequent cycles can be omitted.

Exemplos específicos de água incluem água da torneira, água industrial, água de troca iônica, água destilada e similares. Para diminuir os componentes acompanhantes do sistema de reação, água de troca iônica e água destilada são mais preferíveis.Specific examples of water include tap water, industrial water, ion exchange water, distilled water and the like. To decrease the accompanying components of the reaction system, ion exchange water and distilled water are more preferable.

O ácido pirrolidona carboxílico a ser usado pode ser qualquer um de uma forma opticamente ativa (forma-L e forma-D) e um racemato (forma-DL). Ser “opticamente ativo” no presente pedido significa que a quantidade de um da forma-L e forma-D é maior do que a do outro, e nega um racemato contendo quantidades equivalentes da forma-L e forma-D. Além disso, a “pureza óptica” no caso da forma-L, por exemplo, se refere a porcentagem de forma-L relativa ao total de forma-L e forma-D.The pyrrolidone carboxylic acid to be used can be any of an optically active form (L-form and D-form) and a racemate (DL-form). Being "optically active" in this application means that the amount of one of the L-form and the D-form is greater than that of the other, and negates a racemate containing equivalent amounts of the L-form and the D-form. In addition, “optical purity” in the case of the L-shape, for example, refers to the percentage of L-shape relative to the total of L-shape and D-shape.

Ácido pirrolidona carboxílico obtenível como um produto comercialmente disponível pode ser usado. Ácido pirrolidona carboxílico obtenível como um produto comercialmente disponível é da forma-L, e a pureza óptica do mesmo é de 100% a 50%. Para obter ácido pirrolidona carboxílico tendo pureza óptica elevada, ácido pirrolidona carboxílico mostrando uma pureza óptica mais elevada é mais preferível para uso, onde a pureza óptica é, por exemplo, preferivelmente não menor do que 60%, mais preferivelmente não menor do que 70%, ainda preferivelmente não menor do que 80%, e particularmente preferivelmente não menor do que 90%.Pyrrolidone carboxylic acid obtainable as a commercially available product can be used. Pyrrolidone carboxylic acid obtainable as a commercially available product is of the L-form, and its optical purity is 100% to 50%. To obtain pyrrolidone carboxylic acid having high optical purity, pyrrolidone carboxylic acid showing a higher optical purity is more preferable for use, where the optical purity is, for example, preferably not less than 60%, more preferably not less than 70% , still preferably not less than 80%, and particularly preferably not less than 90%.

Como a solução aquosa contendo ácido pirrolidona carboxílico a ser usada na primeira etapa no segundo ciclo e nos ciclos seguintes, a solução obtida na terceira etapa do ciclo prévio pode ser usada. O ácido pirrolidona carboxílico a ser usado na primeira etapa preferivelmente mostra uma pureza óptica na forma-L, que é, por exemplo, preferivelmente de 100% a 60%, mais preferivelmente de 100% a 70%, ainda preferivelmente de 100% a 80%, ainda mais preferivelmente de 100% a 90%, especificamente preferivelmente de 100% a 92%, particularmente preferivelmente de 100% a 95%, e mais preferivelmente de 100% a 97%.As the aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid to be used in the first step in the second cycle and in the following cycles, the solution obtained in the third step of the previous cycle can be used. The pyrrolidone carboxylic acid to be used in the first step preferably shows an optical purity in the L-form, which is, for example, preferably from 100% to 60%, more preferably from 100% to 70%, still preferably from 100% to 80 %, even more preferably from 100% to 90%, specifically preferably from 100% to 92%, particularly preferably from 100% to 95%, and more preferably from 100% to 97%.

Através do uso de ácido pirrolidona carboxílico tendo uma pureza óptica elevada na primeira etapa, ácido pirrolidona carboxílico tendo uma pureza elevada e/ou um sal do mesmo pode ser obtido na terceira etapa. A pureza óptica do ácido pirrolidona carboxílico e/ou um sal do mesmo obtido na terceira etapa é, por exemplo, preferivelmente de 100% a 60%, mais preferivelmente de 100% a 70%, ainda preferivelmente de 100% a 80%, ainda mais preferivelmente de 100% a 90%, especificamente preferivelmente deThrough the use of pyrrolidone carboxylic acid having a high optical purity in the first step, pyrrolidone carboxylic acid having a high purity and / or a salt thereof can be obtained in the third step. The optical purity of the pyrrolidone carboxylic acid and / or a salt thereof obtained in the third step is, for example, preferably from 100% to 60%, more preferably from 100% to 70%, still preferably from 100% to 80%, still more preferably from 100% to 90%, specifically preferably from

100% a 92%, particularmente preferivelmente de 100% a 95%, e mais preferivelmente de 100% a 97%.100% to 92%, particularly preferably from 100% to 95%, and more preferably from 100% to 97%.

A temperatura durante a preparação da solução aquosa contendo ácido pirrolidona carboxílico não é particularmente limitada à medida que o ácido pirrolidona carboxílico pode ser uniformemente dissolvido. Para alcançar uma rápida dissolução, ela é preferivelmente não menor do que 105°C, mais preferivelmente não menor do que 108°C, ainda preferivelmente não menor do que 110°C, ainda mais preferivelmente não menor do que 113°C, e mais preferivelmente não menor do que 115°C. Já que um aparelho específico não é exigido e a degradação da instalação da reação não prossegue facilmente, ela é preferivelmente não mais do que 200°C, mais preferivelmente não mais do que 180°C, ainda preferivelmente não mais do que 150°C, ainda mais preferivelmente não mais do que 140°C, e mais preferivelmente não mais do que 135°C. A temperatura durante a preparação e a temperatura da reação de ciclização na segunda etapa pode ser ajustada para a mesma temperatura.The temperature during the preparation of the aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid is not particularly limited as the pyrrolidone carboxylic acid can be uniformly dissolved. To achieve rapid dissolution, it is preferably not less than 105 ° C, more preferably not less than 108 ° C, still preferably not less than 110 ° C, even more preferably not less than 113 ° C, and more preferably not less than 115 ° C. Since a specific device is not required and the degradation of the reaction facility does not proceed easily, it is preferably not more than 200 ° C, more preferably not more than 180 ° C, still preferably not more than 150 ° C, still more preferably not more than 140 ° C, and more preferably not more than 135 ° C. The temperature during preparation and the temperature of the cyclization reaction in the second stage can be adjusted to the same temperature.

A “concentração de ácido pirrolidona carboxílico na solução aquosa contendo ácido pirrolidona carboxílico” significa uma porcentagem do peso de ácido pirrolidona carboxílico relativo ao peso total de ácido pirrolidona carboxílico e água contida no sistema de reação, e pode ser peso de ácido pirrolidona carboxilico peso de ácido pirrolidona r«nrknvil τ π + ηρ«3Π r? es a m i a calculado a partir da fórmula (1) seguinte.The "concentration of pyrrolidone carboxylic acid in the aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid" means a percentage of the weight of pyrrolidone carboxylic acid relative to the total weight of pyrrolidone carboxylic acid and water contained in the reaction system, and can be weight of pyrrolidone carboxylic acid by weight pyrrolidone acid r «nrknvil τ π + ηρ« 3Π r? es a m i a calculated from the following formula (1).

[fórmula 1] concentração (S em peso) de ácido pirrolidona carboxílico na soluçad = 10D χ aquosa contendo ácido pirrolidona carboxílico[formula 1] concentration (S by weight) of pyrrolidone carboxylic acid in solution = 10D aqueous χ containing pyrrolidone carboxylic acid

Desse modo, por exemplo, mesmo quando a solução da reação contém ácido glutâmieo derivado de ácido glutâmico adicionado na segunda etapa, o peso de ácido glutâmico não é considerado.Thus, for example, even when the reaction solution contains glutamic acid derived from glutamic acid added in the second step, the weight of glutamic acid is not considered.

Além disso, a “concentração de ácido pirrolidona carboxílico na solução aquosa contendo ácido pirrolidona carboxílico” pode ser uma concentração imediatamente antes ou após a adição de ácido glutâmico, e adicionalmente, pode ser uma concentração no momento da partida da reação de ciclização por aquecimento ou qualquer ponto no tempo durante o progresso da reação.In addition, the "concentration of pyrrolidone carboxylic acid in the aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid" can be a concentration immediately before or after the addition of glutamic acid, and in addition, it can be a concentration at the time of starting the heating cyclization reaction or any point in time during the progress of the reaction.

Para um progresso eficiente da reação de ciclização por aquecimento, a reação é preferivelmente controlada pela concentração imediatamente antes ou após a adição de ácido glutâmico, ou no momento da partida da reação de ciclização por aquecimento.For an efficient progress of the heating cyclization reaction, the reaction is preferably controlled by the concentration immediately before or after the addition of glutamic acid, or at the moment of starting the heating cyclization reaction.

A concentração de ácido pirrolidona carboxílico na solução aquosa contendo ácido pirrolidona carboxílico não é particularmente limitada à medida que a reação de ciclização por aquecimento prossegue. Em consideração a eficiência da reação, a concentração é preferivelmente maior do que 50 % em peso, mais preferivelmente não menor do que 55 % em peso, ainda preferivelmente não menor do que 60 % em peso, ainda mais preferivelmente não menor do que 65 % em peso, muito mais preferivelmente não menor do que 70 % em peso, particularmente preferivelmente não menor do que 75 % em peso, e especificamente preferivelmente não menor do queThe concentration of pyrrolidone carboxylic acid in the aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid is not particularly limited as the heating cyclization reaction proceeds. In consideration of the efficiency of the reaction, the concentration is preferably greater than 50% by weight, more preferably not less than 55% by weight, still preferably not less than 60% by weight, even more preferably not less than 65% by weight, much more preferably not less than 70% by weight, particularly preferably not less than 75% by weight, and specifically preferably not less than

80 % em peso. Além disso, já que uma concentração levada exige tempo para dissolução, ela é preferivelmente menor do que 100 % em peso, mais preferivelmente não mais do que 98 % em peso, ainda preferivelmente não mais do que 95 % em peso, ainda mais preferivelmente não mais do que 93 % em peso, e mais preferivelmente não mais do que 90 % em peso.80% by weight. In addition, since a concentration taken requires time to dissolve, it is preferably less than 100% by weight, more preferably not more than 98% by weight, still preferably not more than 95% by weight, even more preferably not more than 93% by weight, and more preferably not more than 90% by weight.

Em uma forma de realização da presente invenção, uma parte 5 ou todo do ácido pirrolidona carboxílico pode ser um sal de ácido pirrolidona carboxílico. Exemplos de sal possíveis incluem sais de metal alcalino tais como sal de sódio, sal de potássio e similares, sais de metal alcalino terroso tais como sal de sódio, sal de magnésio e similares, sal de zinco, sais de bases orgânicas tais como sal de etanolamina sal, sal de dietanolamina e similares, sais de aminoácido básicos tais como sal de lisina, sal de arginina etc., e similares, preferivelmente sais de metal alcalino tais como sal de sódio, sal de potássio e similares, mais preferivelmente sal de sódio. Uma mistura de um ou mais tipos destes sais pode também ser usada. A razão em peso de ácido pirrolidona carboxílico e um sal de ácido pirrolidona carboxílico pode ser deIn an embodiment of the present invention, a part or all of the pyrrolidone carboxylic acid may be a pyrrolidone carboxylic acid salt. Examples of possible salt include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and the like, alkaline earth metal salts such as sodium salt, magnesium salt and the like, zinc salt, organic base salts such as salt of ethanolamine salt, diethanolamine salt and the like, basic amino acid salts such as lysine salt, arginine salt etc., and the like, preferably alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and the like, more preferably sodium salt . A mixture of one or more types of these salts can also be used. The weight ratio of pyrrolidone carboxylic acid and a pyrrolidone carboxylic acid salt can be

100:0 a 0:100, preferivelmente de 100:0 a 20:80, mais preferivelmente de100: 0 to 0: 100, preferably from 100: 0 to 20:80, more preferably from

100:0 a 35:65, anidra mais preferivelmente de 100:0 a 40:60, mais preferivelmente de 100:0 a 50:50.100: 0 to 35:65, anhydrous more preferably from 100: 0 to 40:60, more preferably from 100: 0 to 50:50.

Quando uma parte ou todo do ácido pirrolidona carboxílico é um sal de ácido pirrolidona carboxílico, o “peso de ácido pirrolidona carboxílico” na fórmula (1) mencionada acima é o peso total de ácido pirrolidona carboxílico na forma livre e um sal de ácido pirrolidona carboxílico, e o “número de moles de ácido pirrolidona carboxílico” na fórmula (2) a ser mencionada mais tarde é o número total de moles de ácido pirrolidona carboxílico na forma livre e um sal de ácido pirrolidona carboxílico. Além disso, o número de moles de um sal de metal polivalente tal como sal de zinco é com base no número de íon pirrolidona carboxilato.When some or all of the pyrrolidone carboxylic acid is a salt of pyrrolidone carboxylic acid, the "weight of pyrrolidone carboxylic acid" in formula (1) mentioned above is the total weight of free pyrrolidone carboxylic acid and a salt of pyrrolidone carboxylic acid , and the "number of moles of pyrrolidone carboxylic acid" in formula (2) to be mentioned later is the total number of moles of pyrrolidone carboxylic acid in free form and a salt of pyrrolidone carboxylic acid. In addition, the number of moles of a polyvalent metal salt such as zinc salt is based on the number of pyrrolidone carboxylate ion.

A segunda etapa da presente invenção é explicada agora. A segunda etapa inclui adicionar ácido glutâmico para uma solução aquosa contendo ácido pirrolidona carboxílico e aquecer a mistura para ciclização sob pressão normal.The second stage of the present invention is explained now. The second step includes adding glutamic acid to an aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid and heating the mixture for cyclization under normal pressure.

Embora o peso de ácido glutâmico a ser adicionado não seja particularmente limitado à medida que a capacidade de fluxo do sistema pode ser mantida, ele é de 10% a 500% relativo ao peso de ácido pirrolidona carboxílico na solução aquosa contendo ácido pirrolidona carboxílico. Quando o peso de ácido glutâmico é relativamente alto para o peso de ácido pirrolidona carboxílico, a capacidade de fluxo do sistema é degradada e a reação é atrasada. Por esse motivo, ele é preferivelmente não mais do que 300%, e mais preferivelmente não mais do que 200%. Quando o peso é pequeno, a quantidade de ácido pirrolidona carboxílico a ser obtida diminui. Por esse motivo, ele é preferivelmente não menor do que 30%, mais preferivelmente não menor do que 50%, e mais preferivelmente não menor do que 70%. Para a produção contínua, a quantidade de ácido glutâmico a ser adicionado pode ser controlada com base no teor de ácido glutâmico não reagido no ciclo prévio que pode ser quantificado por HPLC e similares.Although the weight of glutamic acid to be added is not particularly limited as the flow capacity of the system can be maintained, it is 10% to 500% relative to the weight of pyrrolidone carboxylic acid in the aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid. When the weight of glutamic acid is relatively high for the weight of pyrrolidone carboxylic acid, the flow capacity of the system is degraded and the reaction is delayed. For this reason, it is preferably not more than 300%, and more preferably not more than 200%. When the weight is small, the amount of pyrrolidone carboxylic acid to be obtained decreases. For this reason, it is preferably not less than 30%, more preferably not less than 50%, and more preferably not less than 70%. For continuous production, the amount of glutamic acid to be added can be controlled based on the content of unreacted glutamic acid in the previous cycle that can be quantified by HPLC and the like.

O ácido glutâmico a ser usado pode ser qualquer ácido glutâmico opticamente ativo na forma-L ou forma-D, e ácido glutâmico racêmico na forma-DL. A pureza óptica do ácido glutâmico na forma-L é preferivelmente mais elevada, por exemplo, preferivelmente de 100% a 60%, mais preferivelmente de 100% a 70%, ainda preferivelmente e 100% a 80%, ainda mais preferivelmente de 100% a 90%, especificamente preferivelmente de 100% a 92%, particularmente preferivelmente de 100% a 95%, e mais preferivelmente de 100% a 97%.The glutamic acid to be used can be any optically active glutamic acid in the L-form or the D-form, and racemic glutamic acid in the DL-form. The optical purity of the glutamic acid in the L-form is preferably higher, for example, preferably from 100% to 60%, more preferably from 100% to 70%, still preferably and 100% to 80%, even more preferably from 100% at 90%, specifically preferably from 100% to 92%, particularly preferably from 100% to 95%, and more preferably from 100% to 97%.

Em uma forma de realização da presente invenção, uma parte ou todo do ácido glutâmico pode ser um sal de ácido glutâmico. Exemplos dos sais possíveis incluem sais de metal alcalino tais como sal de sódio, sal de potássio e similares, sais de metal alcalino terroso tais como sal de cálcio, sal de magnésio e similares, sais de base orgânica tais como sal de etanolamina, sal de dietanolamina e similares, sais de aminoácidos básicos tais como sal de lisina, sal de arginina etc., e similares, preferivelmente sais de metal alcalino tais como sal de sódio, sal de potássio e similares, mais preferivelmente sal de sódio. Uma mistura de um ou mais tipos destes sais pode também ser usada. A razão em peso de ácido glutâmico e um sal de ácido glutâmico pode ser deIn an embodiment of the present invention, some or all of the glutamic acid can be a salt of glutamic acid. Examples of possible salts include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and the like, alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and the like, organic base salts such as ethanolamine salt, salt of diethanolamine and the like, basic amino acid salts such as lysine salt, arginine salt etc., and the like, preferably alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and the like, more preferably sodium salt. A mixture of one or more types of these salts can also be used. The weight ratio of glutamic acid and a salt of glutamic acid can be

100:0 a 0:100, preferivelmente de 80:20 a 0:100, mais preferivelmente de100: 0 to 0: 100, preferably from 80:20 to 0: 100, more preferably from

65:35 a 0:100, ainda mais preferivelmente de 60:40 a 0:100, mais preferivelmente de50:50a0:100.65:35 to 0: 100, even more preferably from 60:40 to 0: 100, more preferably from 50: 50 to 0: 100.

Quando uma parte ou todo do ácido glutâmico é um sal de ácido glutâmico, o “número de moles de ácido glutâmico” na fórmula (2) a ser mencionada mais tarde é o número total de moles de ácido glutâmico na forma livre e um sal de ácido glutâmico.When some or all of the glutamic acid is a salt of glutamic acid, the “number of moles of glutamic acid” in formula (2) to be mentioned later is the total number of moles of glutamic acid in free form and a salt of glutamic acid.

O progresso da reação de ciclização por aquecimento é afetado pela razão molar de ácido. No presente relatório, a razão molar de ácido significa a razão do número de moles do “componente ácido (ácido glutâmico e ácido pirrolidona carboxílico)” relativo ao número total de moles de “ácido glutâmico e um sal do mesmo, e ácido pirrolidona carboxílico e um sal do mesmo” presente durante a reação de ciclização.The progress of the heating cyclization reaction is affected by the molar ratio of acid. In this report, the molar ratio of acid means the ratio of the number of moles of the “acid component (glutamic acid and pyrrolidone carboxylic acid)” to the total number of moles of “glutamic acid and a salt thereof, and pyrrolidone carboxylic acid and a salt of it ”present during the cyclization reaction.

A razão molar de ácido pode ser calculada pela fórmula (2) seguinte.The molar ratio of acid can be calculated by the following formula (2).

[fórmula 2] número molar total de ácido relação molar _ glutâmico e ácido pirrolidona carboxílico de ácido Í8) - 100 x --—---—-número molar total de ácido glutâmico e sal do mesmo, e ácida pirrolidona carboxílico e sal do mesmo[formula 2] total molar number of molar ratio _ glutamic acid and pyrrolidone carboxylic acid (8) - 100 x --—---—- total molar number of glutamic acid and its salt, and pyrrolidone carboxylic acid and salt of same

Embora a reação prossiga mesmo quando a razão molar de ácido é 100%, para assegurar um progresso mais rápido da reação, a razão molar de ácido é preferivelmente não mais do que 90%, mais preferivelmente não mais do que 80%, ainda preferivelmente não mais do que 75%, ainda mais preferivelmente não mais do que 70%, especificamente preferivelmente não mais do que 65%, e particularmente preferivelmente não mais do queAlthough the reaction proceeds even when the molar ratio of acid is 100%, to ensure a faster progress of the reaction, the molar ratio of acid is preferably not more than 90%, more preferably not more than 80%, still preferably not more than 75%, even more preferably not more than 70%, specifically preferably not more than 65%, and particularly preferably not more than

60%. Além disso, do aspecto de operabilidade da reação, ela é preferivelmente não menor do que 10%, mais preferivelmente não menor do que 20, ainda preferivelmente não menor do que 25%, ainda mais preferivelmente não menor do que 30%, especificamente preferivelmente não menor do que 35%, e particularmente preferivelmente não menor do que 40%.60%. In addition, from the operability aspect of the reaction, it is preferably not less than 10%, more preferably not less than 20, still preferably not less than 25%, even more preferably not less than 30%, specifically preferably not less than 35%, and particularly preferably not less than 40%.

No método de produção com pressão normal ou o primeiro ciclo do método de produção contínua, a razão molar de ácido na reação de ciclização por aquecimento pode ser ajustada controlando apropriadamente a quantidade de ácido pirrolidona carboxílico ou um sal do mesmo a ser usada na primeira etapa, e/ou a quantidade de ácido glutâmico ou um sal do mesmo a ser usada na segunda etapa. Por exemplo, qualquer forma de realização de (1) em que ácido pirrolidona carboxílico na forma livre é usado na primeira etapa, e ácido glutâmico e/ou um sal do mesmo são/é adicionado na segunda etapa, uma forma de realização de realização de (2) em que ácido pirrolidona carboxílico e/ou um sal do mesmo são/é usado na primeira etapa, e apenas ácido glutâmico na forma livre é adicionado na segunda etapa, e uma forma de realização de (3) em que ácido pirrolidona carboxílico e/ou um sal do mesmo são/é usado na primeira etapa, e ácido glutâmico e/ou um sal do mesmo são/é adicionado na segunda etapa pode ser empregada.In the normal pressure production method or the first cycle of the continuous production method, the molar ratio of acid in the heating cyclization reaction can be adjusted by appropriately controlling the amount of pyrrolidone carboxylic acid or a salt thereof to be used in the first step , and / or the amount of glutamic acid or a salt thereof to be used in the second step. For example, any embodiment of (1) in which free pyrrolidone carboxylic acid is used in the first step, and glutamic acid and / or a salt thereof is / is added in the second step, an embodiment of (2) in which pyrrolidone carboxylic acid and / or a salt thereof are / is used in the first step, and only glutamic acid in free form is added in the second step, and an embodiment of (3) in which pyrrolidone carboxylic acid and / or a salt of the same healthy / is used in the first step, and glutamic acid and / or a salt of the same healthy / is added in the second step can be used.

No segundo ciclo e os ciclos seguintes do método de produção contínua, ácido pirrolidona carboxílico e/ou um sal do mesmo, e/ou ácido glutâmico e/ou um sal do mesmo podem ser usados de modo que uma razão molar de ácido apropriada é alcançada levando em consideração a razão molar de ácido da solução da reação obtida na terceira etapa do ciclo prévio. Por exemplo, quando a razão molar de ácido da solução da reação obtida na terceira etapa do ciclo prévio é muito alta, ácido pirrolidona carboxílico e/ou ácido glutâmico na forma livre podem ser usados em uma quantidade mais alta do que um sal do mesmo, e quando a razão molar de ácido da solução da reação obtida na terceira etapa é muito baixa, um sal de ácido pirrolidona carboxílico e/ou ácido glutâmico pode ser usado em uma quantidade mais alta do que a forma livre. Além disso, para manter a razão molar de ácido em uma faixa apropriada durante a reação, uma forma livre de ácido pirrolidona carboxílico e/ou ácido glutâmico e/ou um sal do mesmo pode ser adicionada durante a reação.In the second cycle and the following cycles of the continuous production method, pyrrolidone carboxylic acid and / or a salt thereof, and / or glutamic acid and / or a salt thereof can be used so that an appropriate molar ratio of acid is achieved taking into account the acid molar ratio of the reaction solution obtained in the third stage of the previous cycle. For example, when the acid molar ratio of the reaction solution obtained in the third step of the previous cycle is very high, pyrrolidone carboxylic acid and / or glutamic acid in free form can be used in a higher amount than a salt thereof, and when the acid molar ratio of the reaction solution obtained in the third step is very low, a salt of pyrrolidone carboxylic acid and / or glutamic acid can be used in a higher amount than the free form. In addition, to keep the acid molar ratio in an appropriate range during the reaction, a free form of pyrrolidone carboxylic acid and / or glutamic acid and / or a salt thereof can be added during the reaction.

Ácido glutâmico pode ser adicionado em porções múltiplas onde necessárias para assegurar a capacidade de fluxo do sistema. A frequência de adição é preferivelmente de uma a 10 vezes, mais preferivelmente de uma a 5 vezes, e particularmente preferivelmente de uma a 3 vezes. Ácido glutâmico também pode ser adicionado continuamente à medida que a reação prossegue.Glutamic acid can be added in multiple portions where necessary to ensure the flow capacity of the system. The frequency of addition is preferably from 1 to 10 times, more preferably from 1 to 5 times, and particularly preferably from 1 to 3 times. Glutamic acid can also be added continuously as the reaction proceeds.

A temperatura da reação da segunda etapa não é particularmente limitada à medida que a reação pode prosseguir. Para encurtar o tempo de reação, ela é preferivelmente não menor do que 105°C, mais preferivelmente não menor do que 108°C, ainda preferivelmente não menor do que 110°C, ainda mais preferivelmente não menor do que 113°C, e mais preferivelmente não menor do que 115°C. Já que um aparelho específico não é exigido e a degradação da instalação da reação não prossegue facilmente, ela é preferivelmente não mais do que 200°C, mais preferivelmente não mais do que 180°C, ainda preferivelmente não mais do que 150°C, ainda mais preferivelmente não mais do que 140°C, e mais preferivelmente não mais do que 135°C. Para alcançar uma boa eficiência térmica, é preferível controlar a temperatura durante a reação (em temperatura máxima) enquanto mantendo o estado de ebulição do sistema.The reaction temperature of the second step is not particularly limited as the reaction can proceed. To shorten the reaction time, it is preferably not less than 105 ° C, more preferably not less than 108 ° C, still preferably not less than 110 ° C, even more preferably not less than 113 ° C, and more preferably not less than 115 ° C. Since a specific device is not required and the degradation of the reaction facility does not proceed easily, it is preferably not more than 200 ° C, more preferably not more than 180 ° C, still preferably not more than 150 ° C, still more preferably not more than 140 ° C, and more preferably not more than 135 ° C. To achieve good thermal efficiency, it is preferable to control the temperature during the reaction (at maximum temperature) while maintaining the boiling state of the system.

O tempo de reação é de 10 minutos a 40 horas. Embora o tempo de reação varie dependendo da temperatura da reação e razão molar de ácido, ele é preferivelmente não menor do que 30 minutos, mais preferivelmente não menor do que 1 hora, ainda mais preferivelmente não menor do que 2 horas, e especialmente preferivelmente não menor do que 6 horas. Por outro lado, para suprimir a racemização como uma reação lateral, ele é preferivelmente dentro de 20 horas, mais preferivelmente dentro der 14 horas, ainda preferivelmente dentro de 12 horas, especialmente preferivelmente dentro de 10 horas, e mais preferivelmente dentro de 8 horas.The reaction time is 10 minutes to 40 hours. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature and molar ratio of acid, it is preferably not less than 30 minutes, more preferably not less than 1 hour, even more preferably not less than 2 hours, and especially preferably not less than 6 hours. On the other hand, to suppress racemization as a side reaction, it is preferably within 20 hours, more preferably within 14 hours, still preferably within 12 hours, especially preferably within 10 hours, and most preferably within 8 hours.

A terceira etapa de presente invenção é explicada agora. A terceira etapa inclui remover uma quantidade particular de uma solução da reação contendo o ácido pirrolidona carboxílico obtido como um produto resultante, e usando o restante da solução para a primeira etapa do próximo ciclo. Quando o método de produção contínua não é empregado, toda a solução da reação contendo ácido pirrolidona carboxílico pode ser removida.The third stage of the present invention is explained now. The third step includes removing a particular amount of a solution from the reaction containing the obtained pyrrolidone carboxylic acid as a resulting product, and using the rest of the solution for the first step of the next cycle. When the continuous production method is not employed, the entire reaction solution containing pyrrolidone carboxylic acid can be removed.

A proporção de peso a ser removida como um produto resultante relativa ao peso total de ácido pirrolidona carboxílico presente no sistema (daqui em diante sendo descrita como “taxa de remoção”) pode ser apropriadamente calculada a partir da quantidade de ácido glutâmico a ser adicionada e da taxa de reação. Já que uma quantidade maior de ácido pirrolidona carboxílico a ser retirada produz um rendimento maior por ciclo, ela é preferivelmente maior, e mais preferivelmente 100%. Por outro lado, para deixar uma quantidade necessária para ciclos contínuos, a taxa de remoção é preferivelmente não mais do que 90%, mais preferivelmente não mais do que 80%, e ainda preferivelmente não mais do que 70%.The proportion of weight to be removed as a resulting product relative to the total weight of pyrrolidone carboxylic acid present in the system (hereinafter being described as the “removal rate”) can be appropriately calculated from the amount of glutamic acid to be added and reaction rate. Since a greater amount of pyrrolidone carboxylic acid to be removed produces a higher yield per cycle, it is preferably greater, and more preferably 100%. On the other hand, to leave an amount necessary for continuous cycles, the removal rate is preferably not more than 90%, more preferably not more than 80%, and still preferably not more than 70%.

O método de remoção não é particularmente limitado, e a solução pode ser apropriadamente removida de acordo com o aparelho de remoção a ser usado. Por exemplo, quando um aparelho tendo um dreno na parte interior do vaso de reação é usado, uma quantidade particular pode ser removida do vaso pela abertura do dreno. Altemativamente, ela é removida a partir de uma parte aberta na parte superior do aparelho de reação usando uma bomba.The method of removal is not particularly limited, and the solution can be appropriately removed according to the removal apparatus to be used. For example, when a device having a drain inside the reaction vessel is used, a particular amount can be removed from the vessel by opening the drain. Alternatively, it is removed from an open part at the top of the reaction apparatus using a pump.

O produto resultante removido na terceira etapa pode ser apropriadamente purificado usando uma resina de troca iônica e recristalização de acordo com método convencional. Além disso, o produto pode ser adicionado a um cosmético e similares sem purificação adicional.The resulting product removed in the third step can be appropriately purified using an ion exchange resin and recrystallization according to the conventional method. In addition, the product can be added to a cosmetic and the like without further purification.

Quando o ácido pirrolidona carboxílico é obtido em uma 5 forma livre na terceira etapa, ele pode ser convertido para um sal de ácido pirrolidona carboxílico de acordo com um método convencional. Quando um sal de ácido pirrolidona carboxílico é obtido, ele pode ser convertido para uma forma livre de ácido pirrolidona carboxílico de acordo com método convencional. Além disso, quando uma mistura de uma forma livre e um sal de ácido pirrolidona carboxílico é obtida, todos eles podem ser convertidos para uma forma livre ou sal de ácido pirrolidona carboxílico de acordo com um método convencional.When pyrrolidone carboxylic acid is obtained in a free form in the third step, it can be converted to a pyrrolidone carboxylic acid salt according to a conventional method. When a pyrrolidone carboxylic acid salt is obtained, it can be converted to a free form of pyrrolidone carboxylic acid according to the conventional method. In addition, when a mixture of a free form and a pyrrolidone carboxylic acid salt is obtained, all of them can be converted to a free form or pyrrolidone carboxylic acid salt according to a conventional method.

Quando um sal de ácido pirrolidona carboxílico é obtido, exemplos do sal incluem sais de metal alcalino tais como sal de sódio, sal de potássio e similares, sais de metal alcalino terroso tais como sal de cálcio, sal de magnésio e similares, sal de zinco, sais de base orgânica tais como sal de etanolamina, sal de dietanolamina e similares, sais de aminoácido básico tais como sal de lisina, sal de arginina etc., e similares.When a pyrrolidone carboxylic acid salt is obtained, examples of the salt include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and the like, alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and the like, zinc salt , organic based salts such as ethanolamine salt, diethanolamine salt and the like, basic amino acid salts such as lysine salt, arginine salt etc., and the like.

Em uma forma de realização da presente invenção, a concentração sob pressão reduzida pode ser realizada opcionalmente antes ou após a terceira etapa. Embora a temperatura para concentração reduzida não seja particularmente limita, ela é de 40°C a 100°C. Já que a concentração leva tempo à baixa temperatura, a temperatura é preferivelmente não menor do que 50°C, mais preferivelmente não menor do que 60°C, o que permite a concentração em um tempo curto. Embora o nível de pressão reduzida não seja particularmente limitado à medida que a água pode ser evaporada, ele é preferivelmente não mais do que 50 kPa. Para assegurar a pressão reduzida mesmo sem uma instalação especial, ela é preferivelmente não menor do que 5 kPa, mais preferivelmente não menor do que 10 kPa, e ainda preferivelmente não menor do que 30 kPa.In an embodiment of the present invention, concentration under reduced pressure can optionally be carried out before or after the third step. Although the temperature for reduced concentration is not particularly limited, it is 40 ° C to 100 ° C. Since the concentration takes time at low temperature, the temperature is preferably not less than 50 ° C, more preferably not less than 60 ° C, which allows concentration in a short time. Although the level of reduced pressure is not particularly limited as the water can be evaporated, it is preferably no more than 50 kPa. To ensure the reduced pressure even without a special installation, it is preferably not less than 5 kPa, more preferably not less than 10 kPa, and still preferably not less than 30 kPa.

Embora o teor de água não seja particularmente limitado à medida que o sistema tem capacidade fluxo, ele é de 1 % em peso a 30 % em peso. Já que o teor de água tende a causar dificuldade em assegurar a capacidade de fluxo, ele é preferivelmente não menor do que 4 % em peso, mais preferivelmente não menor do que 6 % em peso, and ainda preferivelmente não menor do que 8 % em peso.Although the water content is not particularly limited as the system has a flow capacity, it is from 1% by weight to 30% by weight. Since the water content tends to cause difficulty in ensuring the flow capacity, it is preferably not less than 4% by weight, more preferably not less than 6% by weight, and still preferably not less than 8% by weight. Weight.

A solução da reação restante na terceira etapa pode ser usada como uma solução aquosa contendo ácido pirrolidona carboxílico na primeira etapa. Neste caso, a adição de ácido pirrolidona carboxílico, adição de água ou concentração sob pressão reduzida pode ser realizada como necessário para alcançar uma concentração apropriada de ácido pirrolidona carboxílico como explicado acima. O método de concentração sob pressão reduzida é como explicado acima.The remaining reaction solution in the third step can be used as an aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid in the first step. In this case, the addition of pyrrolidone carboxylic acid, addition of water or concentration under reduced pressure can be performed as necessary to achieve an appropriate concentration of pyrrolidone carboxylic acid as explained above. The method of concentration under reduced pressure is as explained above.

O uso da primeira a terceira etapa como um ciclo, e através da repetição do ciclo, ácido pirrolidona carboxílico ou um sal do mesmo tendo uma pureza química elevada e uma pureza óptica elevada pode ser continuamente obtido convenientemente industrialmente sob pressão normal.The use of the first to third stage as a cycle, and by repeating the cycle, pyrrolidone carboxylic acid or a salt thereof having a high chemical purity and a high optical purity can be continuously obtained conveniently industrially under normal pressure.

No método de produção da presente invenção, um co20 componente pode ser adicionado à água à medida que ele não iniba a reação de ciclização. O co-componente não é particularmente limitado à medida que ele não reage com o substrato sob condições da reação e exemplos específicos incluem alcoóis tais como metanol, etanol, t-butanol, propileno glicol e similares; cetones tais como acetona, metiletil cetona etc.; e similares. Uma mistura de um ou mais tipos destes pode ser usada.In the production method of the present invention, a component can be added to the water as long as it does not inhibit the cyclization reaction. The co-component is not particularly limited as it does not react with the substrate under reaction conditions and specific examples include alcohols such as methanol, ethanol, t-butanol, propylene glycol and the like; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone etc .; and the like. A mixture of one or more of these types can be used.

O ácido pirrolidona carboxílico ou um sal do mesmo obtido pela presente invenção pode ser misturado em cosméticos tais como de lavagem facial, sabonete, espuma de limpeza, loção para a pele, loção para a pele, soro, creme de beleza, xampu, creme de enxágue para cabelo, condicionador de cabelo, esmalte, base, gloss, pó facial, pó, máscara facial, perfume, colônia, dentiffício e similares.Pyrrolidone carboxylic acid or a salt thereof obtained by the present invention can be mixed in cosmetics such as facial wash, soap, cleansing foam, skin lotion, skin lotion, serum, beauty cream, shampoo, cream hair rinse, hair conditioner, enamel, foundation, gloss, face powder, powder, face mask, perfume, cologne, toothpaste and the like.

Componentes convencionais geralmente usados para cosméticos e preparações externas para a pele podem ser usados como um aditivo. Exemplos dos componentes geralmente usados para cosméticos e preparações externas para a pele incluem antioxidante, agente antiinflamatório, absorvedor de UV, agente de branqueamento, fármaco para crescimento de cabelo, ativador celular, agente hidratante, agente quelante de metal, material de partida oleoso, tensoativo, solvente, substância polímero, substância em pó, corante, aroma, promotor de absorção transdérmica, antiséptico, preventivos de descoloração, tampões, medicamentos para acne vulgaris, anticaspas ou antipruriginosos, desodorante antiperspirante, medicamento para queimadura, acaricidas ou pediculicidas, amaciantes de queratina, medicamentos para xerodermia, agentes antivírus, hormônios, vitaminas, aminoácidos, peptídeos, proteínas, adstringentes, refrigerantes ou estimuladores, componentes derivados de animal ou planta, antibióticos, agentes antifungos e similares.Conventional components generally used for cosmetics and external skin preparations can be used as an additive. Examples of components commonly used for cosmetics and external skin preparations include antioxidant, anti-inflammatory agent, UV absorber, bleaching agent, hair growth drug, cell activator, moisturizing agent, metal chelating agent, oily starting material, surfactant , solvent, polymeric substance, powdered substance, dye, aroma, transdermal absorption promoter, antiseptic, discoloration preventives, tampons, acne vulgaris medications, anti-dandruff or antipruritic agents, antiperspirant deodorant, burn medicine, carcinogens or pediculicides, keratin softeners , xeroderma drugs, antivirus agents, hormones, vitamins, amino acids, peptides, proteins, astringents, soft drinks or stimulants, animal or plant derived components, antibiotics, antifungal agents and the like.

A presente invenção é explicada agora em maiores detalhes a seguir pela referência dos Exemplos, que não são planejados como limitativos.The present invention is now explained in greater detail below by reference to the Examples, which are not intended to be limiting.

Exemplos [Método de análise de quantificação de pureza óptica]Examples [Method of analysis of quantification of optical purity]

Ácido pirrolidona carboxílico e ácido glutâmico foram quantificados por cromatografia líquida de alto desempenho (coluna quiral:Pyrrolidone carboxylic acid and glutamic acid were quantified by high performance liquid chromatography (chiral column:

“SUMICHIRAL ΘΑ-5500” fabricada pela Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., temperatura da coluna: 25°C, eluente: 2 mmoles de solução de sulfato de cobre aquoso (II), fluxo: 1 ml/min., detecção: UV 254 nm). Soluções padrão de ácido L-glutâmico (fabricadas pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) e ácido pirrolidona carboxílico (fabricado pela Ajinomoto“SUMICHIRAL ΘΑ-5500” manufactured by Sumika Chemical Analysis Service, Ltd., column temperature: 25 ° C, eluent: 2 mmoles of aqueous copper (II) sulfate solution, flow: 1 ml / min., Detection: UV 254 nm). Standard solutions of L-glutamic acid (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and pyrrolidone carboxylic acid (manufactured by Ajinomoto

Co., Inc.) foram preparadas, e os teores foram calculados a partir da área relativa. Além disso, a pureza óptica do ácido pirrolidona carboxílico foi expressa pela razão L/L+D com base na razão da área detectada.Co., Inc.) were prepared, and the contents were calculated from the relative area. In addition, the optical purity of the pyrrolidone carboxylic acid was expressed by the L / L + D ratio based on the detected area ratio.

Exemplo Experimental 1 [Relação entre a concentração de ácido pirrolidona carboxílico e temperatura interna do sistema]Experimental Example 1 [Relationship between the concentration of pyrrolidone carboxylic acid and the internal temperature of the system]

Em um tubo de teste de 20-ml foram colocados ácido pirrolidona carboxílico e água para dar soluções aquosas de 50, 60, 80, 88, 90 e 95 % em peso. Uma barra compacta do agitador magnético foi fixada no tubo de teste, e um termômetro digital foi inserido sem contato com a superfície interna e do fundo. O tubo foi aquecido em um banho de óleo, e a temperatura do início da ebulição (a temperatura em que a liberação de gás do sistema começa) e a temperatura de ebulição estável (temperatura em que o estado de ebulição foi estavelmente mantido) foram medidas. Os resultados são mostrados na Fig. 2.In a 20-ml test tube, pyrrolidone carboxylic acid and water were placed to give aqueous solutions of 50, 60, 80, 88, 90 and 95% by weight. A compact bar of the magnetic stirrer was attached to the test tube, and a digital thermometer was inserted without contact with the inner and bottom surfaces. The tube was heated in an oil bath, and the temperature of the start of boiling (the temperature at which the gas release from the system begins) and the stable boiling temperature (temperature at which the boiling state was steadily maintained) were measured. . The results are shown in Fig. 2.

A partir dos resultados da Fig. 2, foi esclarecido que o ponto de ebulição excedeu 105°C quando a concentração de ácido pirrolidona carboxílico na solução aquosa contendo ácido pirrolidona carboxílico era não menor do que 60 % em peso, e o ponto de ebulição excedeu 110°C quando a concentração era não menor do que 80 % em peso.From the results of Fig. 2, it was clarified that the boiling point exceeded 105 ° C when the concentration of pyrrolidone carboxylic acid in the aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid was not less than 60% by weight, and the boiling point exceeded 110 ° C when the concentration was not less than 80% by weight.

Exemplo Experimental 2 [Relação entre temperatura da reação, e tempo de reação e taxa de reação]Experimental Example 2 [Relationship between reaction temperature, reaction time and reaction rate]

As mudanças no curso de tempo da taxa de reação de ácido Lglutâmico para ácido L-pirrolidona carboxílico em cada temperatura da reação foram medidas. Ácido pirrolidona carboxílico (50 g) foi dissolvido em água (7 g), ácido L-glutâmico (50 g) foi adicionado, e a mistura foi reagida em um aparelho de refluxo sob pressão normal. A temperatura do banho de óleo foi ajustada para de 120 a 145°C para controlar a temperatura no tubo de teste para 100, 110, 115, 120 e 136°C. A taxa da reação foi expressa pela proporção de ácido L-pirrolidona carboxílico obtido pela reação relativa ao ácido L-glutâmico adicionado. Os resultados são mostrados na Fig. 3.The changes in the time course of the reaction rate from Lglutamic acid to L-pyrrolidone carboxylic acid at each reaction temperature were measured. Pyrrolidone carboxylic acid (50 g) was dissolved in water (7 g), L-glutamic acid (50 g) was added, and the mixture was reacted in a reflux apparatus under normal pressure. The oil bath temperature was adjusted to 120 to 145 ° C to control the temperature in the test tube to 100, 110, 115, 120 and 136 ° C. The rate of the reaction was expressed by the proportion of L-pyrrolidone carboxylic acid obtained by the reaction relative to the added L-glutamic acid. The results are shown in Fig. 3.

Como é claro a partir da Fig. 3, a velocidade da reação foi dramaticamente melhorada à medida que a temperatura da reação aumentou, e o tempo de reação foi confirmado como sendo drasticamente encurtado. Exemplo Experimental 3 [Avaliação da operabilidade da reação, eficiência da reação e pureza óptica]As is clear from Fig. 3, the reaction speed has been dramatically improved as the reaction temperature has increased, and the reaction time has been confirmed to be drastically shortened. Experimental Example 3 [Evaluation of reaction operability, reaction efficiency and optical purity]

Ácido pirrolidona carboxílico (de 0 a 70 g) foi adicionado a água (7 g), e a mistura foi aquecida para dissolução. Após a dissolução, ácidoPyrrolidone carboxylic acid (from 0 to 70 g) was added to water (7 g), and the mixture was heated to dissolve. After dissolution, acid

L-glutâmico foi adicionado e, sob pressão normal, a mistura foi reagida com controle de temperatura enquanto mantendo o estado de ebulição e usando um aparelho de refluxo. A taxa da reação foi expressa pela proporção de ácido Lpirrolidona carboxílico obtido pela reação relativa ao ácido L-glutâmico adicionado.L-glutamic was added and, under normal pressure, the mixture was reacted with temperature control while maintaining the boiling state and using a reflux apparatus. The rate of the reaction was expressed by the proportion of Lpirrolidone carboxylic acid obtained by the reaction relative to the added L-glutamic acid.

os critérios da operabilidade da reação são como se segue.the criteria for the reaction's operability are as follows.

Θ: todo o sistema é sempre escoável durante a reação O: embora capacidade de fluxo seja obtida em quase todo sistema durante a reação, a capacidade de fluxo tópica é observada imediatamente após a adição divisional dos materiais de partidaΘ: the entire system is always flowable during the reaction O: although flow capacity is obtained in almost any system during the reaction, the topical flow capacity is observed immediately after divisional addition of the starting materials

Δ: embora capacidade de fluxo seja obtida em quase todo sistema durante a reação, temporariamente a capacidade de fluxo com agitação tópica é observada apenas após a adição divisional dos materiais de partida x: nenhuma capacidade de fluxo em todo o sistema e a agitação não é possívelΔ: although flow capacity is obtained in almost any system during the reaction, temporarily the flow capacity with topical agitation is observed only after divisional addition of the starting materials x: no flow capacity in the entire system and agitation is not possible

Como para a eficiência da reação, o tempo necessário para alcançar a taxa de reação de 90% foi medido, e avaliado como se segue.As for the efficiency of the reaction, the time required to achieve the 90% reaction rate was measured, and evaluated as follows.

Θ: menor do que 5 horasΘ: less than 5 hours

O: não menor do que 5 horas e menor do que 8 horasO: not less than 5 hours and less than 8 hours

Δ: não menor do que 8 horas e menor do que 10 horas x: não menor do que 10 horasΔ: not less than 8 hours and less than 10 hours x: not less than 10 hours

A pureza óptica foi avaliada como se segueOptical purity was assessed as follows

Θ: porcentagem presente da forma-L de não menor do queΘ: present percentage of the L-shape of not less than

95%95%

O: porcentagem presente da forma-L de não menor do que 92% e menor do que 95%O: percentage present of the L-form of not less than 92% and less than 95%

Δ: porcentagem presente da forma-L de não menor do que 89% e menor do que 92% x: porcentagem presente da forma-L de menor do que 89%Δ: L-shape percentage of not less than 89% and less than 92% x: L-shape percentage of less than 89%

Tabela 1Table 1

Ex. Comp. 2 Ex. Comp. 2 Ο_Λ oΟ _Λ o I 0‘0 I 0’0 7,0 1 7.0 1 0‘0 0 ' 107,0 | 107.0 | o O 1 1 1 1 X X X X 1 1 1 1 1 1 Ex. Comp. 1 Ex. Comp. 1 o o O O O θ' O θ ' 7,0 | 7.0 | 0,0 0.0 50,0 1 50.0 1 0,34 | 0.34 | 1 1 1 1 X X X X 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Ex. 5 Ex. 5 70,0 | 70.0 | 0,54 | 0.54 | 7,0 | 7.0 | 90,9 90.9 27,0 | 27.0 | 0,18 | 0.18 | 38,6 38.6 não medido unmeasured ® ® não medido unmeasured | não medido | unmeasured 1 não medido 1 unmeasured não medido unmeasured não medido unmeasured 1 25,3 1 25.3 Ex. 4 Ex. 4 30,0 | 30.0 | 0,23 Π 0.23 Π 7,0 Π 7.0 Π oo oo 73,0 Π 73.0 Π 0,50 Π 0.50 Π 243,3 243.3 123- 129°C 123- 129 ° C 0 1 © 0 1 © o O 1 95,0 1 95.0 6h 95,0 6 am 95.0 ® vs Os ® vs Os ^-1 OO S© ^ -1 OO S © Ex. 3 Ex. 3 70,0 | 70.0 | 0,54 | 0.54 | Ο_Λ Ο _Λ 90,9 90.9 50,0 | 50.0 | 0,34 J 0.34 J 71,4 71.4 131 136°C 131 136 ° C Θ Θ © © ©\ of cs © \ of cs 2h 91,6% 2 am 91.6% o (94,2) O (94.2) (£‘96) © (£ 96) © QG ns HQ ns Ex. 2 Ex. 2 O θ' vs O θ ' vs | 6£‘O | 6 £ ‘O 7,0 ! 7.0! r- 00 r- 00 50,0 | 50.0 | ns o ns O 100,0 100.0 115 - 137°C 115 - 137 ° C ® ® © © 1 94,6 1 94.6 4h 94,2% 4 am 94.2% o (94,4) O (94.4) © (95,8) © (95.8) 1 46,7 1 46.7 Ex. 1 Ex. 1 30,0 I 30.0 I 0,23 I 0.23 I o O 00 00 50,0 I 50.0 I cc θ' cc θ ' 166,7 166.7 υ O 1 O C4 υ O 1 O C4 ® ® o O 1 79,6 1 1 79.6 1 7h 92,6%_ 7am 92.6% _ © (96,8) © (96.8) c7 Θ ''O OS c7 Θ '' O THE Os vs The vs I Ácido pirrolidona carboxílico peso (g) 1 I Pyrrolidone carboxylic acid weight (g) 1 o ε O ε Água (g) peso (g) 1 Water (g) weight (g) 1 Concentração de ácido pirrolidona carboxílico % em peso Concentration of pyrrolidone carboxylic acid% by weight 1 Ácido L-glutâmico peso (g) 1 1 L-glutamic acid weight (g) 1 © ε © ε Peso relativo ao ácido pirrolidona carboxílico % em peso Weight relative to pyrrolidone carboxylic acid% by weight Temperatura da reação Reaction temperature Operabilidade da reação _ Reaction operability _ I Eficiência da reação I Reaction efficiency Taxa de reação (%) 6 h Reaction rate (%) 6 h Tempo de reação (h) e taxa de reação (%) quando a taxa de reação alcançou não menor do que 90% Reaction time (h) and reaction rate (%) when the reaction rate has reached not less than 90% Pureza óptica 6 h Optical purity 6 h Pureza óptica quando a taxa de reação alcançou não menor do que 90% Optical purity when the reaction rate has reached not less than 90% | taxa de remoção assumida | assumed removal rate

Nos exemplos de 1 a 5, ácido pirrolidona carboxílico tendo uma pureza óptica elevada e pureza química elevada pode ser obtido sob pressão normal de modo superior em operabilidade da reação e eficiência da reação. Nos Exemplos Comparativos 1 e 2, a capacidade de fluxo foi ruim e a reação não pode progredir.In examples 1 to 5, pyrrolidone carboxylic acid having a high optical purity and high chemical purity can be obtained under normal pressure in a superior way in reaction operability and reaction efficiency. In Comparative Examples 1 and 2, the flow capacity was poor and the reaction could not progress.

Exemplo Experimental 4 [Relação entre a razão de ácido pirrolidona carboxílico e sal de ácido pirrolidona carboxílico, e temperatura interna do sistema]Experimental Example 4 [Relationship between the ratio of pyrrolidone carboxylic acid and pyrrolidone carboxylic acid salt, and internal system temperature]

Em um tubo de teste (20 ml) foram colocados ácido 10 pirrolidona carboxílico, pirrolidona carboxilato de sódio e água para dar uma solução aquosa com 90 % em peso. Uma barra compacta do agitador magnético foi fixada no teste de tubo, e um termômetro digital foi inserido sem contato com a superfície interna e do fundo do tubo. O tubo foi aquecido em um banho de óleo, e a temperatura de ebulição estável foi medida. Os resultados são mostrados na Tabela 2.In a test tube (20 ml) 10 pyrrolidone carboxylic acid, sodium pyrrolidone carboxylate and water were placed to give a 90% by weight aqueous solution. A compact bar of the magnetic stirrer was attached to the tube test, and a digital thermometer was inserted without contact with the inner surface and the bottom of the tube. The tube was heated in an oil bath, and the stable boiling temperature was measured. The results are shown in Table 2.

Tabela 2Table 2

Temperatura de ebulição estável Stable boiling temperature o o O O 1 123 | 1 123 | 1 122 1 1 122 1 1 123 1 1 123 1 1 123 1 1 123 1 Peso total Weight total 3 3 00 05 00 05 00 σΓ 00 σΓ 00 oT 00 oT 1 9,8 1 9.8 Quantidade Amount Água Water s s 0,98 0.98 86‘0 86’0 [ 0,98 [0.98 I 0,98 I 0.98 Pirrolidona carboxilato de sódio Sodium pyrrolidone carboxylate ©í © í O O oi Hi 1 5,5 1 5.5 Ácido pirrolidona carboxílico Acid pyrrolidone carboxylic s s 00 Λ 00 00 Λ 00 6,6 6.6 [ 3,3 [3.3 Razão em peso Weight ratio Pirrolidona carboxilato de sódio Sodium pyrrolidone carboxylate o O ό 04 ό 04 o O 50 50 Ácido pirrolidona carboxílico Acid pyrrolidone carboxylic o o O O Ό) O Ό) O O Ό O Ό Ο- Ο- Concentração Concentration I (% em peso) 1 I (% by weight) 1 1 06 1 1 06 1 o 05 O 05 O 05 O 05 o 05 O 05

Os resultados da Tabela 2 mostram que mesmo quando pirrolidona carboxilato de sódio foi usado em vez de ácido pirrolidona carboxílico, as soluções eram estáveis em ebulição quase na mesma temperatura.The results in Table 2 show that even when sodium pyrrolidone carboxylate was used instead of pyrrolidone carboxylic acid, the solutions were boiling stable at almost the same temperature.

Exemplo Experimental 5 [Relação entre razão molar de ácido, e operabilidade da reação, eficiência da reação e pureza óptica]Experimental Example 5 [Relationship between molar ratio of acid, and reaction operability, reaction efficiency and optical purity]

A relação entre o tempo de reação e a taxa de reação foi medido mudando as quantidades de ácido pirrolidona carboxílico, ácido L10 glutâmico e um sal do mesmo. Para ser especifico, uma solução aquosa de ácido pirrolidona carboxílico foi preparada de acordo com a Tabela 3. Em seguida, de acordo com a Tabela 3, ácido L-glutâmico e/ou sal monossódico de ácido glutâmico mono-hidratado foram/foi adicionado, e a mistura foi reagida em um aparelho de refluxo a 120°C sob pressão normal. A troca da taxa de reação sob cada condição foi monitorada. A taxa da reação era a proporção de ácido L-pirrolidona carboxílico obtido pela reação relativa ao ácido L-glutâmico adicionado ou um sal do mesmo. A Fig. 4 mostra as mudanças no curso do tempo da taxa de reação.The relationship between reaction time and reaction rate was measured by changing the amounts of pyrrolidone carboxylic acid, L10 glutamic acid and a salt thereof. To be specific, an aqueous solution of pyrrolidone carboxylic acid was prepared according to Table 3. Then, according to Table 3, L-glutamic acid and / or monosodium glutamic acid monohydrate salt were / was added, and the mixture was reacted in a reflux apparatus at 120 ° C under normal pressure. The change in the rate of reaction under each condition was monitored. The reaction rate was the proportion of L-pyrrolidone carboxylic acid obtained by the reaction relative to the added L-glutamic acid or a salt thereof. Fig. 4 shows the changes over the course of the reaction rate.

A operabilidade da reação, eficiência da reação e pureza óptica foram avaliadas com base nos mesmos critérios como no Exemplo Experimental 3.The reaction operability, reaction efficiency and optical purity were evaluated based on the same criteria as in Experimental Example 3.

I—* cn σ3I— * cn σ3

T3T3

Ex. 11 Ex. 11 CM CM 0,20 0.20 29,64 29.64 0,20 0.20 Γ- Γ- 24,99 24.99 o O 31,8 31.8 0,17 0.17 cc cc u O O CM u O O CM ® (97,9) ® (97.9) ® ® ® ® Ex. 10 Ex. 10 iri CM iri CM 0,19 0.19 1 1 1 1 O O o O 100 100 0,53 0.53 r- CM r- CM o o O CM O O O CM © (99,01) © (99.01) ® ® O O Ex. 9 Ex. 9 00 CM 00 CM 0,22 0.22 1 1 1 1 - - 0,07 0.07 CM 00 CM 00 Tl· O Tl · O o Tl· O Tl · 120°C 120 ° C ® (98,7) ® (98.7) ® ® O O Ex. 8 Ex. 8 50 50 0,39 0.39 1 1 1 1 r- r- o O O O 64 64 0,34 0.34 rc rc 120°C 120 ° C ΟΊ Os ΟΊ The ® ® ® ® Ex. 7 Ex. 7 O O 0,39 0.39 1 1 l> l> ΙΖΊ CM ΙΖΊ CM 0,17 0.17 CM CC CM CC 0,17 0.17 r- r- r- r- υ o O CM υ O O CM cc ® irf Os cc ® irf The ® ® O O Ex. 6 Ex. 6 o •o O •O 6£‘O 6 £ ‘O 1 1 O «r> O «R> 0,34 0.34 O O O O 100 100 ω o O CM ω O O CM O (94,3) O (94.3) ® ® < < Peso (g) Mol Weight (g) Mol Peso _(g)__ Weight _ (g) __ Mol Mol o 2 ω) O 2 ω) o _ 2 bí o _ 2 bí Mol Mol Peso _(g)_ Weight _ (g) _ Mol Mol Razão molar de ácido (%) Molar ratio of acid (%) Temperatura de reação Reaction temperature Pureza forma-L L-shape purity Operabilidade da reação Reaction operability Eficiência de reação Reaction efficiency Ácido pirrolidona carboxílico Pyrrolidone carboxylic acid Pirrolidona carboxilato de sódio Sodium pyrrolidone carboxylate água Water Ácido L-glutâmico L-glutamic acid Mono-hidrato monossódico de ácido L-glutâmico L-glutamic acid monosodium monohydrate Primeira etapa First step Segunda etapa Second stage

Nos Exemplos de 6 a 11, ácido pirrolidona carboxílico tendo uma pureza óptica elevada e pureza química elevada, ou um sal do mesmo pode ser produzido sob pressão normal superiormente com operabilidade da reação e eficiência da reação. Entre as relações molares de ácido avaliadas, foi confirmado que a reação prossegue mais rapidamente a 53%.In Examples 6 to 11, pyrrolidone carboxylic acid having a high optical purity and high chemical purity, or a salt thereof can be produced under normal pressure with superior reaction operability and reaction efficiency. Among the acid molar ratios evaluated, it was confirmed that the reaction proceeds faster at 53%.

ÍProdução Contínua Exemplo 11Continuous Production Example 11

O primeiro ciclo da reação contínua foi realizado como se segue.The first cycle of the continuous reaction was carried out as follows.

Como a primeira etapa, para um frasco com quatro gargalos de 10 200 ml foram adicionados ácido pirrolidona carboxílico (40 g, teor na formaL 97,7%) e água (5,6 g), e a mistura foi dissolvida por aquecimento a 120°C. Como a segunda etapa, ácido L-glutâmico (45,6 g) como um material de partida foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 120°C durante 8 horas. Como a terceira etapa, água (cerca de 6,1 g) foi removida reduzindo a pressão a uma temperatura da mistura da reação de 100 a 115°C, e mantendo a mistura a 120°C durante 1 hora para dar uma solução aquosa de ácido pirrolidona carboxílico (81 g). Neste ponto no tempo, a porcentagem de teor de ácido pirrolidona carboxílico era 98,1%, a pureza óptica era 96,3%, e o teor de ácido glutâmico não reagido era 1,9%. 40 g da solução aquosa de ácido pirrolidona carboxílico obtida foram usadas como a solução para a primeira etapa do segundo ciclo da reação contínua.As the first step, to a flask with four necks of 10 200 ml, pyrrolidone carboxylic acid (40 g, content in the form 97.7%) and water (5.6 g) were added, and the mixture was dissolved by heating at 120 ° C. As the second step, L-glutamic acid (45.6 g) as a starting material was added, and the mixture was heated at 120 ° C for 8 hours. As the third step, water (about 6.1 g) was removed by reducing the pressure to a temperature of the reaction mixture from 100 to 115 ° C, and keeping the mixture at 120 ° C for 1 hour to give an aqueous solution of pyrrolidone carboxylic acid (81 g). At this point in time, the percentage of pyrrolidone carboxylic acid content was 98.1%, the optical purity was 96.3%, and the unreacted glutamic acid content was 1.9%. 40 g of the aqueous solution of pyrrolidone carboxylic acid obtained were used as the solution for the first stage of the second cycle of the continuous reaction.

O segundo ciclo da reação contínua foi realizado como se segue.The second cycle of the continuous reaction was carried out as follows.

Como a primeira etapa, a solução aquosa de ácido pirrolidona carboxílico (40,1 g) obtida no primeiro ciclo foi colocada em um frasco com quatro gargalos de 200 ml, e dissolvida por aquecimento a 120°C. Como a segunda etapa, ácido L-glutâmico (38,5 g) como um material de partida e ainda, água (2 g) foram adicionados, e a concentração do sistema foi ajustada. Depois disso, a mistura foi aquecida a 120°C durante 9 horas. Agua (cerca deAs the first step, the aqueous solution of pyrrolidone carboxylic acid (40.1 g) obtained in the first cycle was placed in a flask with four 200 ml necks, and dissolved by heating to 120 ° C. As the second step, L-glutamic acid (38.5 g) as a starting material and water (2 g) were added, and the system concentration was adjusted. After that, the mixture was heated to 120 ° C for 9 hours. Water (about

5,7 g) foi removida reduzindo a pressão a uma temperatura da mistura da reação de 100 a 115°C, e mantendo a mistura a 120°C durante 3 horas para dar uma solução aquosa contendo ácido pirrolidona carboxílico (71,7 g). Quando a reação estava terminada, a taxa de reação com ácido pirrolidona carboxílico no sistema era 99,2%, a pureza óptica era 94,7%, e o teor de ácido glutâmico era 0,8%. Os teores do Exemplo de produção contínua 1 são resumidos na Tabela 3.5.7 g) was removed by reducing the pressure to a temperature of the reaction mixture from 100 to 115 ° C, and keeping the mixture at 120 ° C for 3 hours to give an aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid (71.7 g) . When the reaction was complete, the rate of reaction with pyrrolidone carboxylic acid in the system was 99.2%, the optical purity was 94.7%, and the glutamic acid content was 0.8%. The contents of Example of continuous production 1 are summarized in Table 3.

A partir destes resultados, foi verificado que a realização contínua do ciclo de reação similar pode produzir ácido pirrolidona carboxílico tendo uma pureza química elevada e uma pureza óptica elevada convenientemente industrialmente sob pressão normal.From these results, it was found that the continuous realization of the similar reaction cycle can produce pyrrolidone carboxylic acid having a high chemical purity and a high optical purity conveniently industrially under normal pressure.

[Tabela 4][Table 4]

Observações Comments Concentração de ácido pirrolidona carboxílico: 87,7% em peso Concentration of pyrrolidone carboxylic acid: 87.7% by weight 1 1 Relativo ao peso para ácido pirrolidona carboxílico: 114% Relative to weight for pyrrolidone acid carboxylic: 114% Razão molar de ácido: 100% Molar ratio of acid: 100% Taxa de remoção: 50% em peso Removal rate: 50% by weight 1 1 Concentração de ácido pirrolidona carboxílico: 92% em peso Concentration of pyrrolidone acid carboxylic: 92% by weight 1 1 Relativo ao peso para ácido pirrolidona carboxílico: 100% Relative to weight for pyrrolidone acid carboxylic: 100% 1 1 Pureza óptica de ácido pirrolidona carboxílico (%) Optical purity of pyrrolidone carboxylic acid (%) 00 00 - - - - - - O\ O\ 96 96 —► —► - - - - 95 95 95 95 Ácido pirrolidona carboxílico/(ácido pirrolidona carboxílico+ácido glutâmico) (% mol) Pyrrolidone carboxylic acid / (pyrrolidone carboxylic acid + glutamic acid) (mol%) 100,0 100.0 - - - - 50,0 50.0 93,4 93.4 98,3 98.3 98,3 98.3 - - —► —► 53,0 53.0 92,8 92.8 99,4 99.4 peso do componente component weight Água Water 1 1 0£> £ 0> —► —► - - - - - - - - bJO rí bJO laugh - - - - - - - - Ácido glutâmico i 1_ Acid glutamic i 1_ 1 1 1 1 1 1 45,6 g (0,31 mol) 45.6 g (0.31 mol) - - - - o O - - 1 1 39,3 g (0,27 mol) 39.3 g (0.27 mol) —► —► - - Ácido pirrolidona carboxílico Acid pyrrolidone carboxylic 40 g (0,31 mol) 40 g (0.31 mol) - - - - —> -> - - - - O© <2 The © <2 - - - - —► —► - - —> -> Peso total (g) Weight total (g) 40,0 g 40.0 g 45,6 g 45.6 g 45,6 g 45.6 g 91,2 g 91.2 g 87,3 g 87.3 g bD 00 bD 00 40,1 g 40.1 g 00 ci Tj- 00 ci Tj- 45,6 g 45.6 g 80,6 g 80.6 g bJQ r-f t- bJQ r-f t- bo r- bo r- Operação Operation Adicionar ácido pirrolidona carboxílico Add pyrrolidone carboxylic acid Adicionar água Add water Dissolução por aquecimento Dissolution by heating Adicionar ácido glutâmico Add glutamic acid Término da reação End of reaction Remoção por desidratação Dehydration removal Adicionar produto desidratado do primeiro ciclo Add dehydrated product from the first cycle Adicionar dissolução da água por aquecimento Add dissolving water by heating Dissolução por aquecimento Dissolution by heating Adicionar ácido glutâmico Add glutamic acid Término da reação End of reaction Remoção por desidratação Dehydration removal Etapa Stage Primeira etapa First stage Segunda etapa Monday stage Terceira etapa Third stage Primeira etapa First stage Segunda etapa Monday stage Terceira etapa Third stage Primeiro ciclo First cycle Segundo ciclo Second cycle

Formulação do Exemplo 1 Creme [Tabela 5]Formulation of Example 1 Cream [Table 5]

Solução aquosa contendo ácido pirrolidona carboxílico obtido no Exemplo 1 de produção contínua(segundo ciclo)Aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid obtained in Example 1 of continuous production (second cycle)

5 5 0,02% 0.02% resorcinol resorcinol 0,1% 0.1% Ácido ascórbico Ascorbic acid 5,0% 5.0% Ácido esteárico Stearic acid 2,0% 2.0% polioxietileno (25) cetil éter polyoxyethylene (25) cetyl ether 3,0% 3.0% 10 10 monoestearato de glicerila glyceryl monostearate 2,0% 2.0% octildodecanol octyldodecanol 10,0% 10.0% cetanol Kethanol 6,0% 6.0% lanolina reduzida reduced lanolin 4,0% 4.0% esqualano squalane 9,0% 9.0% 15 15 1,3-butileno glicol 1,3-butylene glycol 6,0% 6.0% polietileno glicol (1500) polyethylene glycol (1500) 4,0% 4.0% conservante preservative e.q. e.q. aroma aroma e.q. e.q. água purificada purified water resto rest 20 20 total total 100 % em massa 100% by mass

Formulação do Exemplo 2 Sabonete líquido para as mãos [Tabela 6]Formulation of Example 2 Liquid hand soap [Table 6]

Solução aquosa contendo ácido pirrolidona carboxílico obtida no Exemplo 1 de Produção Contínua (segundo ciclo)Aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid obtained in Example 1 of Continuous Production (second cycle)

0,1% lauril sulfato de sódio 30,0% betaína 3,0% éster de ácido graxo de glicerol 1,0% fenóxietanol 1,0%0.1% sodium lauryl sulfate 30.0% betaine 3.0% glycerol fatty acid ester 1.0% phenoxyethanol 1.0%

EDTA água purificadaEDTA purified water

0,1% resto total 100% em massa0.1% total rest 100% by mass

Aplicabilidade IndustrialIndustrial Applicability

Um método para obter eficientemente ácido pirrolidona carboxílico ou um sal do mesmo tendo uma pureza química elevada e uma pureza óptica elevada convenientemente industrialmente sob pressão normal em um tempo curto pode ser provido.A method for efficiently obtaining pyrrolidone carboxylic acid or a salt thereof having a high chemical purity and a high optical purity conveniently industrially under normal pressure in a short time can be provided.

Este pedido é com base no pedido de patente N°. 031056/2010 depositado no Japão, os conteúdos do qual são incorporados aqui completamente.This application is based on patent application no. 031056/2010 deposited in Japan, the contents of which are fully incorporated here.

Claims

1. Method for producing pyrrolidone carboxylic acid or a salt thereof, characterized by the fact that it comprises heating glutamic acid for cyclization under normal pressure in an aqueous solution

5 containing pyrrolidone carboxylic acid, where:

the concentration of pyrrolidone carboxylic acid in the aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid is not less than 60% by weight and less than 100% by weight;

the heating cyclization temperature is 105 ° C at

10 150 ° C; and the weight ratio of glutamic acid is 10% to 500% relative to the weight of pyrrolidone carboxylic acid in the aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid.

2. Method for producing pyrrolidone carboxylic acid or a salt thereof, characterized by the fact that it comprises a first step of preparing an aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid, a second step of adding glutamic acid and heating the mixture for cycling under normal pressure , and a third step of removing the reaction solution containing the produced pyrrolidone carboxylic acid, in which:

20 the concentration of pyrrolidone carboxylic acid in the aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid prepared in the first step is not less than 60% by weight and less than 100% by weight;

the heating cyclization temperature is 105 ° C at

150 ° C; and

The weight ratio of glutamic acid to be added in the second step is 10% to 500% relative to the weight of pyrrolidone carboxylic acid in the aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid.

3. Method for continuously producing pyrrolidone carboxylic acid or a salt thereof, characterized by the fact that it comprises

Petition 870170074350, of 10/02/2017, p. 11/14 performing the third step as defined in claim 2 from the first as a cycle, and using the remaining reaction solution after partial removal of the reaction solution in the third step to the first step of the next cycle, where:

5 the concentration of pyrrolidone carboxylic acid in the aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid prepared in the first step is not less than 60% by weight and less than 100% by weight;

the heating cyclization temperature is 105 ° C at

150 ° C; and

10 the weight ratio of glutamic acid to be added in the second step is 10% to 500% relative to the weight of pyrrolidone carboxylic acid in the aqueous solution containing pyrrolidone carboxylic acid.

Method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that part or all of the glutamic acid is

15 salt of glutamic acid.

Method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that part or all of the pyrrolidone carboxylic acid is pyrrolidone carboxylic acid salt.

Method according to claim 4 or 5, characterized in that the ratio (molar ratio of acid) of “acid component (glutamic acid and pyrrolidone carboxylic acid)” relative to the total number of moles of “glutamic acid and a salt of it, and pyrrolidone carboxylic acid and a salt of it ”during the cyclization reaction is 90% to 10%.

7. Method according to any of the claims of

25 2 to 6, characterized by the fact that the ratio of the weight to be removed (removal rate) as a resulting product relative to the total weight of pyrrolidone carboxylic acid is 10% to 100%.

8. Method according to any one of claims 1 to 7, characterized in that it is for the production of pyrrolidone acid

Petition 870170074350, of 10/02/2017, p. 12/14 optically active carboxylic acid or a salt thereof using optically active pyrrolidone carboxylic acid and optically active glutamic acid.

9. Method according to claim 4, characterized by the fact that the weight ratio of glutamic acid and glutamic acid salt is

5 50:50 to 0: 100.

Method according to claim 5, characterized in that the weight ratio of pyrrolidone carboxylic acid and pyrrolidone carboxylic acid salt is from 100: 0 to 50:50.

Petition 870170074350, of 10/02/2017, p. 13/14

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